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特表2022-535609抗ＣＤ１９抗体薬物複合体とＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む併用治療
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-09
(54)【発明の名称】抗ＣＤ１９抗体薬物複合体とＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む併用治療
(51)【国際特許分類】
A61K 47/68 20170101AFI20220802BHJP
A61K 45/06 20060101ALI20220802BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220802BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220802BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20220802BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20220802BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20220802BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20220802BHJP
A61K 31/69 20060101ALI20220802BHJP
A61K 31/502 20060101ALI20220802BHJP
A61K 31/52 20060101ALI20220802BHJP
A61K 47/65 20170101ALI20220802BHJP
A61K 31/5513 20060101ALI20220802BHJP
C07D 235/16 20060101ALN20220802BHJP
C07D 401/04 20060101ALN20220802BHJP
C07D 237/32 20060101ALN20220802BHJP
C07D 473/34 20060101ALN20220802BHJP
C07D 519/00 20060101ALN20220802BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20220802BHJP
【ＦＩ】
A61K47/68
A61K45/06
A61P43/00 121
A61P35/00
A61P35/02
A61K39/395 L
A61K31/4184
A61K31/454
A61K31/69
A61K31/502
A61K31/52
A61K47/65
A61K31/5513
C07D235/16
C07D401/04
C07D237/32
C07D473/34 311
C07D519/00 311
C07K16/28 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021573165
(86)(22)【出願日】2020-06-08
(85)【翻訳文提出日】2022-02-08
(86)【国際出願番号】 EP2020065880
(87)【国際公開番号】W WO2020249528
(87)【国際公開日】2020-12-17
(31)【優先権主張番号】1908233.8
(32)【優先日】2019-06-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】1908234.6
(32)【優先日】2019-06-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517182365
【氏名又は名称】アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム
(71)【出願人】
【識別番号】506042265
【氏名又は名称】メディミューン リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(74)【代理人】
【識別番号】100135079
【弁理士】
【氏名又は名称】宮崎 修
(72)【発明者】
【氏名】ザンマールキ，フランチェスカ
(72)【発明者】
【氏名】ベルトーニ、フランチェスコ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C072
4C076
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB02
4C063CC11
4C063DD07
4C063EE01
4C072MM01
4C072UU01
4C076AA95
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE41
4C076EE59
4C076FF32
4C076FF34
4C084AA20
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZB26
4C084ZB27
4C084ZC75
4C085AA21
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC22
4C086BC39
4C086BC50
4C086CB07
4C086CB11
4C086DA43
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA09
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、がん等の病態の治療のための併用治療に関する。特に、本開示は、抗ＣＤ１９抗体薬物複合体（抗ＣＤ１９ ＡＤＣ）及びホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤又は二次薬剤による治療を含む併用治療に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に適する個体を選択する方法であって、これまでＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤で治療されたことがある個体を抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に選択する、方法。
【請求項2】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に適する個体を選択する方法であって、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤で治療中である個体を抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に選択する、方法。
【請求項3】
個体が、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療又はさらなる治療に不応性である場合、治療に選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
個体の症状の治療方法であって、前記方法は、以下の：（ｉ）請求項１～３のいずれか一項に記載の方法による治療に適する個体を選択する工程；かつ
（ｉｉ）有効量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣを前記個体に投与する工程；
含む、方法。
【請求項5】
さらに、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤と併用投与する工程を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
有効量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を個体に投与する工程を含む、個体における症状の治療方法。
【請求項7】
個体は、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法による治療に選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の投与前、投与時、又は投与後、に、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを投与することを含む、５～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
治療は、さらに、化学療法剤を投与する工程を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
個体はヒトである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
個体に症状があるか、又は症状があると判定されたことがある、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
個体は、ＣＤ１９又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えばＣＤ１９＋浸潤細胞を発現するがんであるか、又はであると判定されたことがある、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
個体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療中である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
個体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療を受けていたことがある、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
個体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療又はさらなる治療に不応性である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
治療は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ剤又はＰＩ３Ｋ阻害剤若しくは二次薬剤のいずれかを用いた単独治療と比較して、効能が高い、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣはＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
症状は増殖性疾患である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
症状はがんである、請求項１８記載の方法。
【請求項20】
症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病を含む群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
症状はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）であり、場合によっては、前記ＤＬＢＣＬは再発性又は難治性である、請求項１９記載の方法。
【請求項22】
二次薬剤はベンダムスチンである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
二次薬剤はレナリドミドである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
二次薬剤は、プロテアソーム阻害剤である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡである、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである、請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
二次薬剤はＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
ＰＡＲＰｉは、オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
プロテアソーム阻害剤はオラパリブである、請求項２７記載の方法。
【請求項30】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ブパリシブ、アルペリシブ、ウンブラリシブ、ダクトリシブ、又はボキサタリシブである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
ＰＩ３Ｋはイデラリシブである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
ＰＩ３Ｋはコピナリシブである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
請求項４～３２のいずれか一項に記載の方法で用いる抗ＣＤ１９ ＡＤＣ。
【請求項34】
請求項４～３２のいずれか一項に記載の方法で用いる、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む、組成物。
【請求項35】
請求項５～３２のいずれか一項に記載の方法で用いる、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤。
【請求項36】
請求項５～３２のいずれか一項に記載の方法で用いる、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む組成物。
【請求項37】
個体の疾患を治療する医薬の製造における抗ＣＤ１９ ＡＤＣの使用であって、前記治療は請求項４～３２のいずれか一項に記載の方法を含む、使用。
【請求項38】
個体の疾患を治療する医薬の製造におけるＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の使用であって、前記治療は請求項４～３２のいずれか一項に記載の方法を含む、使用。
【請求項39】
以下の：抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第一の薬剤；
請求項４～３２のいずれか一項に記載の方法による前記第一の薬剤の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
【請求項40】
さらに、以下の： ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む第二の薬剤；
を含む、請求項３９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、（１）２０１９年６月１０日に出願された英国出願ＧＢ１９０８２３３．８、及び（２）２０１９年６月１０日に出願された英国出願ＧＢ１９０８２３４．６の２つの出願に基づく優先権を主張する。
本出願は、（１）２０１９年６月１０日に出願された英国出願ＧＢ１９０８２３３．８、及び（２）２０１９年６月１０日に出願された英国出願ＧＢ１９０８２３４．６の２つの出願に基づく優先権を主張する。
【0002】
技術分野
本開示は、がん等の病理学的状態の治療の併用治療に関する。特に、本開示は、抗ＣＤ１９抗体薬物複合体（抗ＣＤ１９ ＡＤＣ）及びホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤又は二次薬剤による治療を含む併用治療に関する。
本開示は、がん等の病理学的状態の治療の併用治療に関する。特に、本開示は、抗ＣＤ１９抗体薬物複合体（抗ＣＤ１９ ＡＤＣ）及びホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤又は二次薬剤による治療を含む併用治療に関する。
【背景技術】
【0003】
〔抗体療法〕
抗体療法は、がん、免疫学的及び血管新生疾患がある被験体の標的治療として確立されている（非特許文献１）。抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、すなわち免疫結合体を用いると、細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を殺傷又は阻害する薬剤を局所的に送達し、薬物部位の腫瘍への送達及びそこでの細胞内蓄積を標的とするものの、当該非結合型薬物の全身投与は、正常細胞では許容できないレベルの毒性を生じうる（非特許文献２～１０）。
抗体療法は、がん、免疫学的及び血管新生疾患がある被験体の標的治療として確立されている（非特許文献１）。抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、すなわち免疫結合体を用いると、細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を殺傷又は阻害する薬剤を局所的に送達し、薬物部位の腫瘍への送達及びそこでの細胞内蓄積を標的とするものの、当該非結合型薬物の全身投与は、正常細胞では許容できないレベルの毒性を生じうる（非特許文献２～１０）。
【0004】
〔ＣＤ１９〕
ＣＤ１９は、Ｂ細胞の分化の初期において発現し、当該Ｂ細胞がトリガーされるまで発現して、最終的に分化させる、９５ｋＤａの膜受容体である（非引用文献１１及び１２）。当該ＣＤ１９細胞外ドメインは、より小さい潜在的ジスルフィド結合ドメインによって分離された、２つのＣ２系免疫グロブリン（ｊＧ）様ドメインを包含する。ＣＤ１９細胞質ドメインは、構造的にユニークであるが、ヒト、マウス、及びモルモットの間で高度に保存される（非特許文献１３）。ＣＤ１９は、Ｂリンパ球の細胞表面に見られるタンパク質複合体の部分である。当該タンパク質複合体としては、ＣＤ１９、ＣＤ２１（補体受容体、２型）、ＣＤ８１（ＴＡＰＡ－１）、及びＣＤ２２５（Ｌｅｕ－１３）があげられる（非特許文献１３）。
ＣＤ１９は、Ｂ細胞の分化の初期において発現し、当該Ｂ細胞がトリガーされるまで発現して、最終的に分化させる、９５ｋＤａの膜受容体である（非引用文献１１及び１２）。当該ＣＤ１９細胞外ドメインは、より小さい潜在的ジスルフィド結合ドメインによって分離された、２つのＣ２系免疫グロブリン（ｊＧ）様ドメインを包含する。ＣＤ１９細胞質ドメインは、構造的にユニークであるが、ヒト、マウス、及びモルモットの間で高度に保存される（非特許文献１３）。ＣＤ１９は、Ｂリンパ球の細胞表面に見られるタンパク質複合体の部分である。当該タンパク質複合体としては、ＣＤ１９、ＣＤ２１（補体受容体、２型）、ＣＤ８１（ＴＡＰＡ－１）、及びＣＤ２２５（Ｌｅｕ－１３）があげられる（非特許文献１３）。
【0005】
ＣＤ１９は、Ｂ細胞における膜貫通シグナルの重要な調節因子である。ＣＤ１９の細胞表面密度の増減は、Ｂ細胞の発生と機能に影響を及ぼし、自己免疫や低ガンマグロブリン血症等の疾患をもたらす。ＣＤ１９複合体は、Ｂ細胞膜上に存在する２つの別個のシグナル伝達複合体の架橋により、生体内での抗原に対するＢ細胞の応答を高める。膜ＩｇＭとＣＤ１９に結合した２つのシグナル伝達複合体は、異なるメカニズムでホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化する。ＣＤ１９とＢ細胞受容体の架橋により、ＰＬＣの活性化に必要なＩｇＭ分子の数が減少する。
ＣＤ１９はまた、Ａｒｃファミリーキナーゼの増幅に特異化されたアダプタータンパク質として機能する（非特許文献１４）。
ＣＤ１９はまた、Ａｒｃファミリーキナーゼの増幅に特異化されたアダプタータンパク質として機能する（非特許文献１４）。
【0006】
ＣＤ１９の結合は、生じる架橋の量に応じて、Ｂ細胞の活性化及び増殖を即真及び抑制することが示されている（非特許文献１２）。ＣＤ１９は、Ｂ細胞リンパ腫の９０％以上で発現しており、インビトロおよびインビボにおいて、リンパ腫の増殖に影響を及ぼすことが予測されている。
【0007】
〔抗ＣＤ１９ ＡＤＣの治療的使用〕
抗ＣＤ１９抗体からなる抗体医薬複合体（抗ＣＤ１９－ＡＤＣ）の、例えばがんの治療における有効性は確立されている－例えば、特許文献２及び３を参照のこと。抗ＣＤ１９－ＡＤＣの効能、忍容性、および臨床的有用性をさらに向上させるために研究が続けられている。このため、本発明者らは、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤と併用投与する臨床的に有利な併用治療を同定してきた。
抗ＣＤ１９抗体からなる抗体医薬複合体（抗ＣＤ１９－ＡＤＣ）の、例えばがんの治療における有効性は確立されている－例えば、特許文献２及び３を参照のこと。抗ＣＤ１９－ＡＤＣの効能、忍容性、および臨床的有用性をさらに向上させるために研究が続けられている。このため、本発明者らは、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤と併用投与する臨床的に有利な併用治療を同定してきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】国際公開第２０１４／０５７１９号
【特許文献2】国際公開第２０１４／０５７１１７号
【特許文献3】国際公開第２０１６／１６６２９８号
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．（２００６）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：３４３－３５７
【非特許文献2】Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．６（３）：２８１－２９１；
【非特許文献3】Ｋｏｖｔｕｎ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（６）：３２１４－３１２１；
【非特許文献4】Ｌａｗ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（４）：２３２８－２３３７；
【非特許文献5】Ｗｕ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１３７－１１４５；
【非特許文献6】Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：５４３－５４９；
【非特許文献7】Ｈａｍａｎｎ Ｐ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１５（９）：１０８７－１１０３；
【非特許文献8】Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ３：２０７－２１２；
【非特許文献9】Ｔｒａｉｌ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８－３３７；
【非特許文献10】Ｓｙｒｉｇｏｓ ａｎｄ Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ１９：６０５－６１４
【非特許文献11】Ｐｅｚｚｕｔｔｏ ｅｔ ａｌ（１９８７），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １３８：２７９３
【非特許文献12】Ｔｅｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９４）ｌｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １５：４３７
【非特許文献13】Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：２６７
【非特許文献14】Ｈａｓｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６７：３１９０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明者らは、個体に対する抗ＣＤ１９ ＡＤＣとＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の併用投与が予想外の臨床的利点をもたらすことを見出した。本発明者らは、さらに、抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療を受けていたか又は治療中の個体へ、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を投与すると、治療効果が相乗的に高まることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【0011】
従って、第一の態様では、本開示は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に適する個体を選択する方法を提供し、ここで、当該個体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療を受けていたか、又は治療中の場合に、抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に選択される。前記個体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤での、治療、又はさらなる治療に不応性である場合、治療に選択されてよい。
【0012】
他の態様では、本開示は、個体における症状の治療方法を提供し、前記方法は、第一の態様の方法によって治療に適した個体を選択する工程、次いで、抗ＣＤ１９ ＡＤＣの有効量を個体に投与する工程を含む。前記治療方法は、さらに、抗ＣＤ１９ ＡＤＣをＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤と併用投与する工程を含む。
【0013】
他の態様では、本開示は、個体における症状の治療方法を提供し、前記方法は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の有効量を個体に投与する工程を含む。前記個体は、第一の態様による方法による治療のために選択され得る。
【0014】
前記症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。
【0015】
抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書に記載されるようにＡＤＣＸ１９であってよい。
【0016】
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ブパリシブ、アルペリシブ、ウンブラリシブ、ダクトリシブ、又はボキサタリシブがあげられる。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブ又はコパンリシブである。
【0017】
二次薬剤は、以下の：
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。当該個体はヒトであってよい。当該個体ががんに罹患している場合でも、又は、がんに罹患していることが決定されていてもよい。当該個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞等）であってよく、又はであることが決定されていてよい。
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。当該個体はヒトであってよい。当該個体ががんに罹患している場合でも、又は、がんに罹患していることが決定されていてもよい。当該個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞等）であってよく、又はであることが決定されていてよい。
【0018】
開示された方法では、当該抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、当該ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の投与前に、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の投与と同時に、又は当該ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の投与後に投与されてよい。開示された方法は、さらに化学療法剤を当該個体に投与する工程を含んでよい。
【0019】
他の態様では、本開示は、本明細書に記載の治療方法で用いる、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ、又は抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む組成物を提供する。
【0020】
一態様では、本開示は、本明細書に記載の治療方法で用いる、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤、又はＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む組成物を提供する。
さらなる態様では、本開示は、個体の症状障害を治療する医薬の製造における抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又はＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の使用を提供し、ここで、当該治療は、本明細書に記載される治療方法を含む。
さらなる態様では、本開示は、個体の症状障害を治療する医薬の製造における抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又はＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の使用を提供し、ここで、当該治療は、本明細書に記載される治療方法を含む。
【0021】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
他の態様では、本開示は、個体の症状の治療方法で用いる抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第１組成物を提供し、ここで、当該治療は、第１組成物を、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む第２組成物と併用投与する工程を含む。
他の態様では、本開示は、個体の症状の治療方法で用いる抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第１組成物を提供し、ここで、当該治療は、第１組成物を、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む第２組成物と併用投与する工程を含む。
【0022】
当該態様ではまた、個体の疾患を治療する方法で用いる、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む第１組成物を提供し、ここで、当該治療は、前記第１組成物を、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第２組成物と併用投与する工程を含む。
【0023】
前記症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。
【0024】
抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書に記載されるようにＡＤＣＸ１９であってよい。
【0025】
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ブパリシブ、アルペリシブ、ウンブラリシブ、ダクトリシブ、又はボキサタリシブがあげられる。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブ又はコパンリシブである。
【0026】
二次薬剤は、以下の：
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。当該個体はヒトであってよい。当該個体ががんに罹患している場合でも、又は、がんに罹患していることが決定されていてもよい。当該個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞等）であってよく、又はであることが決定されていてよい。
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。当該個体はヒトであってよい。当該個体ががんに罹患している場合でも、又は、がんに罹患していることが決定されていてもよい。当該個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞等）であってよく、又はであることが決定されていてよい。
【0027】
当該第１組成物は、前記第２組成物の投与前、前記第２組成物の投与と同時に、又は、前記第２組成物の投与後に投与されてよい。
【0028】
当該治療は、さらなる化学療法剤を当該個体に投与することを含んでよい。
【0029】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
さらなる態様では、本開示は、個体の疾患を治療する医薬の製造における抗ＣＤ１９－ＡＤＣの使用を提供し、ここで、当該医薬は抗ＣＤ１９－ＡＤＣを含み、かつ、当該治療は、当該医薬をＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む組成物と併用投与する工程を含む。
さらなる態様では、本開示は、個体の疾患を治療する医薬の製造における抗ＣＤ１９－ＡＤＣの使用を提供し、ここで、当該医薬は抗ＣＤ１９－ＡＤＣを含み、かつ、当該治療は、当該医薬をＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む組成物と併用投与する工程を含む。
【0030】
当該態様ではまた個体の疾患を治療する医薬の製造におけるＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の使用を提供し、ここで、当該医薬はＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含み、かつ、当該治療は、当該医薬を抗ＣＤ１９－ＡＤＣを含む組成物と併用投与する工程を含む。
【0031】
前記症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。
【0032】
抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書に記載されるようにＡＤＣＸ１９であってよい。
【0033】
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ブパリシブ、アルペリシブ、ウンブラリシブ、ダクトリシブ、又はボキサタリシブがあげられる。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブ又はコパンリシブである。
【0034】
二次薬剤は、以下の：
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。当該個体はヒトであってよい。当該個体ががんに罹患している場合でも、又は、がんに罹患していることが決定されていてもよい。当該個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞等）であってよく、又はであることが決定されていてよい。
当該医薬は、当該組成物の投与前、当該組成物の投与と同時に、又は、当該組成物の投与後に投与されてよい。
当該治療は、さらなる化学療法剤を当該個体に投与することを含んでよい。
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。当該個体はヒトであってよい。当該個体ががんに罹患している場合でも、又は、がんに罹患していることが決定されていてもよい。当該個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞等）であってよく、又はであることが決定されていてよい。
当該医薬は、当該組成物の投与前、当該組成物の投与と同時に、又は、当該組成物の投与後に投与されてよい。
当該治療は、さらなる化学療法剤を当該個体に投与することを含んでよい。
【0035】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本開示の他の態様では、以下の：
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第一の薬剤；
本明細書に開示されるような治療方法により前記第一の薬剤を投与するための指示書を含む添付文書；
を含む、キットを提供する。当該キットは、さらに、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む第二の薬剤を含んでよい。
本開示の他の態様では、以下の：
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第一の薬剤；
本明細書に開示されるような治療方法により前記第一の薬剤を投与するための指示書を含む添付文書；
を含む、キットを提供する。当該キットは、さらに、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む第二の薬剤を含んでよい。
【0036】
本開示の他の態様では、以下の：
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第一の薬剤；
ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む第二の薬剤；及び場合によっては、
症状の治療のために、前記第一の薬剤を第二の薬剤と併用して、個体に投与するための指示書を含む添付文書；
を含む、キットを提供する。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第一の薬剤；
ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む第二の薬剤；及び場合によっては、
症状の治療のために、前記第一の薬剤を第二の薬剤と併用して、個体に投与するための指示書を含む添付文書；
を含む、キットを提供する。
【0037】
当該態様によりさらに、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む薬剤及び、症状の治療のために、個体に前記薬剤を抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む組成物と併用投与するための指示書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。
【0038】
当該態様によりさらに、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む薬剤及び、症状の治療のために、個体に前記薬剤を抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む組成物と併用投与するための指示書を含む添付文書と、を含むキットが提供される。
【0039】
前記症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。
【0040】
抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書に記載されるようにＡＤＣＸ１９であってよい。
【0041】
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ブパリシブ、アルペリシブ、ウンブラリシブ、ダクトリシブ、又はボキサタリシブがあげられる。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブ又はコパンリシブである。
【0042】
二次薬剤は、以下の：
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。当該個体はヒトであってよい。当該個体ががんに罹患している場合でも、又は、がんに罹患していることが決定されていてもよい。当該個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞等）であってよく、又はであることが決定されていてよい。
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。当該個体はヒトであってよい。当該個体ががんに罹患している場合でも、又は、がんに罹患していることが決定されていてもよい。当該個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞等）であってよく、又はであることが決定されていてよい。
【0043】
前記抗ＣＤ１９－ＡＤＣを含む前記薬剤又は組成物は、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む前記薬剤又は組成物の投与前に、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む前記薬剤又は組成物の投与と同時に、又は、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む前記薬剤又は組成物の投与後に投与されてよい。当該治療は、さらなる化学療法剤を当該個体に投与することを含んでよい。
【0044】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
さらにさらなる態様では、本開示は、抗ＣＤ１９－ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む組成物を提供する。
さらにさらなる態様では、本開示は、抗ＣＤ１９－ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む組成物を提供する。
【0045】
本開示の当該態様ではさらに、個体における症状の治療方法が提供され、前記方法は、個体に有効量の抗ＣＤ１９－ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む組成物を投与する工程を含む。
【0046】
本開示の当該態様ではさらに、個体における症状の治療方法で用いられる抗ＣＤ１９－ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む組成物が提供される。
【0047】
本開示の当該態様ではさらに、個体における症状の治療のための薬剤の製造における抗ＣＤ１９－ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む組成物の使用が提供される。
【0048】
本開示の当該態様ではさらに、抗ＣＤ１９－ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む組成物及び症状の治療のための個体への前記薬剤の投与のための指示書のセットを含むキットが提供される。
【0049】
前記症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。
【0050】
抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、本明細書に記載されるようにＡＤＣＸ１９であってよい。
【0051】
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ブパリシブ、アルペリシブ、ウンブラリシブ、ダクトリシブ、又はボキサタリシブがあげられる。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブ又はコパンリシブである。
【0052】
二次薬剤は、以下の：
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。当該個体はヒトであってよい。当該個体ががんに罹患している場合でも、又は、がんに罹患していることが決定されていてもよい。当該個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞等）であってよく、又はであることが決定されていてよい。
当該治療は、さらなる化学療法剤を当該個体に投与することを含んでよい。
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。当該個体はヒトであってよい。当該個体ががんに罹患している場合でも、又は、がんに罹患していることが決定されていてもよい。当該個体は、ＣＤ１９＋がん又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤Ｂ細胞等）であってよく、又はであることが決定されていてよい。
当該治療は、さらなる化学療法剤を当該個体に投与することを含んでよい。
【0053】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
【図面の簡単な説明】
【0054】
【発明を実施するための形態】
【0055】
〔抗体薬物複合体（ＡＤＣ）〕
本開示は、ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の併用の改善された効力に関する。
ＡＤＣは薬物を標的部位に送達しうる。当該標的部位は、好ましくは増殖性細胞集団である。抗体は、増殖性細胞集団上に存在する抗原に対する抗体である一態様では、当該抗原は、非増殖性細胞集団において存在しないか、又は、存在しても、当該増殖性細胞集団、例えば、腫瘍細胞集団に存在する抗原の量と比較して、そのレベルが減少している。
本開示は、ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の併用の改善された効力に関する。
ＡＤＣは薬物を標的部位に送達しうる。当該標的部位は、好ましくは増殖性細胞集団である。抗体は、増殖性細胞集団上に存在する抗原に対する抗体である一態様では、当該抗原は、非増殖性細胞集団において存在しないか、又は、存在しても、当該増殖性細胞集団、例えば、腫瘍細胞集団に存在する抗原の量と比較して、そのレベルが減少している。
【0056】
当該ＡＤＣは、当該表的部位で当該薬物を放出するように切断されてよいリンカーを含んでよい。当該薬物は、ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥから選択される化合物でありうる。すなわち、当該結合体を用いて、化合物ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥを標的部位に選択的に提供しうる。
当該リンカーは当該表的部位に存在する酵素により切断されてよい。
本開示は、具体的には、特許文献１及び本明細書に開示された抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に関する。
当該リンカーは当該表的部位に存在する酵素により切断されてよい。
本開示は、具体的には、特許文献１及び本明細書に開示された抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に関する。
【0057】
〔抗ＣＤ１９ ＡＤＣ〕
本明細書中で用いられる用語「抗ＣＤ１９ ＡＤＣ」又は「ＣＤ１９－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ１９抗体であるＡＤＣをいう。用語「ＰＢＤ－ＡＤＣ」は、当該薬物成分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭であるＡＣＤをいう。用語「抗ＣＤ１９ ＡＤＣ」は、当該抗体成分が抗ＣＤ１９ ＡＤＣ抗体であり、かつ当該薬物成分がＰＢＤ弾頭である、ＡＤＣをいう。
本明細書中で用いられる用語「抗ＣＤ１９ ＡＤＣ」又は「ＣＤ１９－ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ１９抗体であるＡＤＣをいう。用語「ＰＢＤ－ＡＤＣ」は、当該薬物成分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭であるＡＣＤをいう。用語「抗ＣＤ１９ ＡＤＣ」は、当該抗体成分が抗ＣＤ１９ ＡＤＣ抗体であり、かつ当該薬物成分がＰＢＤ弾頭である、ＡＤＣをいう。
【0058】
当該ＡＤＣは、式Ｌ－（ＤＬ）ｐの結合体を含んでよく、ここで、ＤＬは、以下の式Ｉ又はＩＩである：
【0059】
【化1】
（式中、
Ｌは、ＣＤ１９に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり；
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合がある場合、Ｒ１２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１～７アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ１～３アルキレンを含む群から選択される、１又はそれ以上の置換基により置換されるＣ５～１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１～５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３～６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【0060】
【化2】
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１～３飽和アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、Ｒ１２基の炭素原子の総数は５個以下である）；
（ｉｅ）
【0061】
【化3】
（式中、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂの一方がＨであり、他方が、場合によっては、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジルから選択される基により置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択される）；
（ｉｆ）
【0062】
【化4】
（式中、Ｒ２４は、Ｈ；Ｃ１～３飽和アルキル；Ｃ２～３アルケニル；Ｃ２～３アルキニル；シクロプロピル；場合によっては、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジルで選択される基により置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択される）；
からなる群から選択され；
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合がある場合、
Ｒ１２は、以下の：
【0063】
【化5】
（式中、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１～４飽和アルキル、Ｃ２～３アルケニルから選択され、当該アルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ１～４アルキルアミド及びＣ１～４アルキルエステルから選択される基により置換されてよく；又は、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１～４アルキルエステルから選択され）；
Ｒ６及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、場合によっては、置換されたＣ１～１２アルキル、Ｃ３～２０ヘテロシクリル及びＣ５～２０アリール基から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ”は、Ｃ３～１２アルキレン基であり、その鎖は、１又はそれ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２は、Ｈ又はＣ１～４アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンにより中断されてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’は各々、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９と上記同じ基から選択され；
［式Ｉ］
ＲＬ１’は、当該抗体（Ａｂ）に結合するリンカーであり；
Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡであってＲＡはＣ１～４アルキルであり、及びＳＯｚＭであって、ｚは２又は３であり、Ｍは一価の医薬的に許容されるカチオンである、から選択され；
Ｒ２０とＲ２１はともに、それらが結合する窒素原子と炭素原子の間に二重結合を形成するか又は；
Ｒ２０は、Ｈ及びＲＣから選択され、ここでＲＣはキャッピング基であり；
Ｒ２１は、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｃ２とＣ３の間に二重結合がある場合、Ｒ２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１～７アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクリル及びビス－オキシ－Ｃ１～３アルキレンを含む群から選択される、１又はそれ以上の置換基により置換されるＣ５～１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１～５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３～６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【0064】
【化6】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１～３飽和アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ２基中の炭素原子の総数は５個以下である）；
（ｉｅ）
【0065】
【化7】
（式中、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂの一方がＨであり、他方が、場合によっては、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジルから選択される基により置換されてよいフェニル及びチオフェニルから選択される）；
（ｉｆ）
【0066】
【化8】
（式中、Ｒ１４は、Ｈ；Ｃ１～３飽和アルキル；Ｃ２～３アルケニル；Ｃ２～３アルキニル；シクロプロピル；場合によっては、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジルで選択される基により置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択される））；
からなる群から選択され；
Ｃ２とＣ３の間に単結合がある場合、
Ｒ２は、
【0067】
【化9】
（式中、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１～４飽和アルキル、Ｃ２～３アルケニルから選択され、当該アルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ１～４アルキルアミド及びＣ１～４アルキルエステルから選択される基により置換されてよく；又は、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ１～４アルキルエステルから選択される）；
〔式ＩＩ〕
Ｒ２２は、以下の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ又は式ＩＩＩｃであり：
（ａ）
【0068】
【化10】
（式中、Ａは、Ｃ５～７アリール基であり、以下の：
（ｉ）Ｑ１は単結合であり、かつ、Ｑ２は単結合及び－Ｚ－（ＣＨ２）ｎ－から選択され、ここで、当該Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１～３である；か又は、
（ｉｉ）Ｑ１は－ＣＨ＝ＣＨ－、かつ、Ｑ２は単結合である；のいずれかである）；
（ｂ）
【0069】
【化11】
（式中、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、独立して、Ｈ及び非置換Ｃ１～２アルキルから選択される）；
（ｃ）
【0070】
【化12】
（式中、Ｑは、Ｏ－ＲＬ２’、Ｓ－ＲＬ２’及びＮＲＮ－ＲＬ２’から選択され、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択され、
Ｘは、Ｏ－ＲＬ２’、Ｓ－ＲＬ２’、ＣＯ２－ＲＬ２’、ＣＯ－ＲＬ２’、ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲＬ２’、ＮＨＮＨ－ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ－ＲＬ２’、
【0071】
【化13】
、ＮＲＮＲＬ２’を含む群から選択され、ここで、ＲＮは、Ｈ及びＣ１～４アルキルを含む群から選択され；
ＲＬ２’は、抗体（Ａｂ）に結合するリンカーであり；
Ｒ１０及びＲ１１はともに、それらと結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか又は；
Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｒ３０及びＲ３１はともに、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか又は、又は；
Ｒ３０はＨであり、Ｒ３１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択される）である。
【0072】
ある実施形態では、Ｌ－ＲＬ１’又はＬ－ＲＬ２’は以下の基：
【0073】
【化14】
（式中、星印は、ＰＢＤへの接着点を示し、Ａｂは抗体であり、Ｌ１は切断可能なリンカーであり、ＡはＬ１を抗体に連結する連結基であり、Ｌ２は共有結合であるか、又は－ＯＣ（＝Ｏ）－とともに自己非浸透性リンカーを形成する）である。
当該実施形態のいくつかでは、Ｌ１は酵素で切断されうる。
【0074】
当該ＡＤＣが、ＣＤ１９発現がん治療で有用であることは以前に示されている（例えば、その全体が参照により本明細書に援用される特許文献２参照）。
【0075】
用語「抗ＣＤ１９－ＡＤＣ」としては、特許文献２に記載されたいかなる実施形態があげられる。特に、好ましい実施形態では、ＡＤＣには、以下の：
【0076】
【化15】
（式中、当該ＡｂはＣＤ１９抗体であり、ＤＡＲは、１～８である）である
化学構造があってよい。
【0077】
当該抗体は、配列番号１、２、３、４、５、又は６のいずれか１つの配列を有するＶＨドメインを含んでよく、場合によっては、さらに、配列番号７、８、９、１０、１１、又は１２のいずれか１つの配列を有するＶＬドメインを含んでよい。
【0078】
ある態様では、抗ＣＤ１９－ＡＤＣの抗体成分は、各々配列番号１及び配列番号７、配列番号２及び配列番号８、配列番号３及び配列番号９、配列番号４及び配列番号１０、配列番号５及び配列番号１１、又は配列番号６及び配列番号１２の配列を有するＶＨ及びＶＬドメインを含む抗体である。
【0079】
好ましい態様では、抗体は、アミノ酸配列が配列番号２によるＶＨドメインを含む。好ましい態様では、抗体は、アミノ酸配列が配列番号８によるＶＬドメインを含む。
好ましい実施形態では、当該抗体は、配列番号２の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号８の配列を有するＶＬドメインを含む。
ＶＨ及びＶＬドメインは、ＣＤ１９に連結する抗体抗原結合部位を形成するように対合してよい。
ある実施形態では、当該抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含むインタクト抗体であり、当該ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、配列番号２及び配列番号８の配列を有する。
好ましい実施形態では、当該抗体は、配列番号２の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号８の配列を有するＶＬドメインを含む。
ＶＨ及びＶＬドメインは、ＣＤ１９に連結する抗体抗原結合部位を形成するように対合してよい。
ある実施形態では、当該抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含むインタクト抗体であり、当該ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、配列番号２及び配列番号８の配列を有する。
【0080】
ある実施形態では、当該抗体は、配列番号１３の配列を有する長鎖及び配列番号１４の配列を有する軽鎖を含む。
ある実施形態では、当該抗体は完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくは、ＩｇＧ１，κである。
ある実施形態では、当該抗体は特許文献２に記載されたＲＢ４ｖ１．２抗体である。
ある態様では、抗体は、以下に記載される、修飾（又はさらなる修飾）された本明細書に記載される抗体である。ある実施形態では、抗体は、本明細書に開示された抗体はヒト化、脱免疫化、又は再表面化されている。
ある実施形態では、当該抗体は完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくは、ＩｇＧ１，κである。
ある実施形態では、当該抗体は特許文献２に記載されたＲＢ４ｖ１．２抗体である。
ある態様では、抗体は、以下に記載される、修飾（又はさらなる修飾）された本明細書に記載される抗体である。ある実施形態では、抗体は、本明細書に開示された抗体はヒト化、脱免疫化、又は再表面化されている。
【0081】
本開示の当該態様との併用に好ましい抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、以下に記載する、ＡＤＣｘ１９である。
本開示の当該態様との併用に第２の好ましい抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、ＡＤＣＴ－４０２（Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ）である。
本開示の当該態様との併用に第２の好ましい抗ＣＤ１９－ＡＤＣは、ＡＤＣＴ－４０２（Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ）である。
【0082】
ＡＤＣｘ１９
ＡＤＣｘ１９は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合したヒトＣＤ１９に対するヒト化抗体から構成される抗体薬物複合体である。ＡＤＣＸ１９の作用機序はＣＤ１９の結合に依存する。ＣＤ１９特異的抗体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を、ＣＤ１９を発現する細胞に標的化する。結合すると、ＡＤＣは内部に取り込まれ、リソソームに輸送され、そこでプロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内に放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接的な阻害又は関連する転写因子の相互作用の阻害のため、配列選択的に転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんを歪めず、ヌクレオチド除去修復因子が認識しない共有架橋を産生し、より有効期間が長くなり得る（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。
それには、以下の：
ＡＤＣｘ１９は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合したヒトＣＤ１９に対するヒト化抗体から構成される抗体薬物複合体である。ＡＤＣＸ１９の作用機序はＣＤ１９の結合に依存する。ＣＤ１９特異的抗体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を、ＣＤ１９を発現する細胞に標的化する。結合すると、ＡＤＣは内部に取り込まれ、リソソームに輸送され、そこでプロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内に放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接的な阻害又は関連する転写因子の相互作用の阻害のため、配列選択的に転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんを歪めず、ヌクレオチド除去修復因子が認識しない共有架橋を産生し、より有効期間が長くなり得る（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。
それには、以下の：
【0083】
【化16】
化学構造がある。
【0084】
Ａｂは、抗体ＲＢ４ｖ１．２（完全ヒトヒトモノクローナルＩｇＧ１、各々配列番号２及び８であるＶＨ及びＶＬ配列を備えるＫ抗体）を表す。それは特許文献２（ＲＢ４ｖ１．２－Ｅ）に記載されているように合成され、通常、ＤＡＲ（薬物対抗体比）が２．０＋／－０．３である。
【0085】
ＣＤ１９の結合
本明細書で用いる「ＣＤ１９に結合する」とは、抗体が、ウシ血清アルブミン等の非特異的パートナー（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７版（ｖｅｒｓｉｏｎ）番号ＣＡＡ７６８４７．１ＧＩ：３３３６８４２記録更新日２０１１年１月７日午後２時３０分）よりも高い親和性でＣＤ１９に結合することを意味する。ある実施形態では、抗体は、生理学的条件で測定した場合、ＢＳＡに対する抗体の結合定数より少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い結合定数（Ｋａ）で、ＣＤ１９と結合する。本開示の抗体は、高親和性でＣＤ１９に結合しうる。例えば、いくつかの実施形態では、当該抗体は、１×１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又は１０－１４の１以下の、約１０－６Ｍと等しいか又はそれ未満のＫＤでＣＤ１９と結合しうる。
本明細書で用いる「ＣＤ１９に結合する」とは、抗体が、ウシ血清アルブミン等の非特異的パートナー（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７版（ｖｅｒｓｉｏｎ）番号ＣＡＡ７６８４７．１ＧＩ：３３３６８４２記録更新日２０１１年１月７日午後２時３０分）よりも高い親和性でＣＤ１９に結合することを意味する。ある実施形態では、抗体は、生理学的条件で測定した場合、ＢＳＡに対する抗体の結合定数より少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い結合定数（Ｋａ）で、ＣＤ１９と結合する。本開示の抗体は、高親和性でＣＤ１９に結合しうる。例えば、いくつかの実施形態では、当該抗体は、１×１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又は１０－１４の１以下の、約１０－６Ｍと等しいか又はそれ未満のＫＤでＣＤ１９と結合しうる。
【0086】
ある実施形態では、ＣＤ１９ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号． ＮＰ＿００１１７１５６９版番号ＮＰ＿００１１７１５６９．１ ＧＩ：２９６０１０９２１；記録更新日２０１２年９月１０日午前１２時４３分に対応する。
一実施形態では、ＣＤ１９ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ 受託番号． ＮＭ＿００１１７８０９８， 版番号 ＮＭ＿００１１７８０９８．１ Ｇｉ：２９６０１０９２０；記録更新日２０１２年９月１０日午前１２時４３分に対応する。ある実施形態では、ＣＤ１９ポリペプチドは、ユニプロット／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ 受託番号Ｐ１５３９１．に対応する。
一実施形態では、ＣＤ１９ポリペプチドをコードする核酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ 受託番号． ＮＭ＿００１１７８０９８， 版番号 ＮＭ＿００１１７８０９８．１ Ｇｉ：２９６０１０９２０；記録更新日２０１２年９月１０日午前１２時４３分に対応する。ある実施形態では、ＣＤ１９ポリペプチドは、ユニプロット／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ 受託番号Ｐ１５３９１．に対応する。
【0087】
〔ＰＩ３Ｋ阻害剤〕
脊椎動物のＰＩ ３キナーゼ酵素クラスＩファミリーには、約１１０ｋＤａの４種類の異なるタンパク質（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ及びｐ１１０γ）が含まれる。すべてのクラスＩ酵素は、その構造的特徴の大部分と共通の基質特異性を共有している（ＲａｍｅｈおよびＣａｎｔｌｅｙ、１９９９；Ｆｒｙ、２００１；Ｋａｔｓｏら、２００１）。生体外では、全てのクラスＩ ＰＩ ３－キナーゼはＰｔｄＩｎｓをＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐに、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰをＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２に、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３へとリン酸化できる。生体内ではＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２を好ましい脂質基質と見なすことができる。クラスＩ ＰＩ ３－キナーゼは、静止時では主に細胞質側に存在するが、刺激により受容体やアダプタータンパク質との相互作用を介して膜側に動員される。主に細胞膜で機能すると考えられているが、小胞膜や核膜で機能するクラスＩ ＰＩ ３－キナーゼの報告もある （Ｒａｍｅｈ ａｎｄ Ｃａｎｔｌｅｙ，１９９９；Ｆｒｙ，２００１；Ｋａｔｓｏ ｅｔ ａｌ． ２００１）。クラスＩ ＰＩ ３－キナーゼの細胞内での役割は多岐にわたり、多くの異なる種類の細胞において、多くのシグナル伝達系に応答して、細胞サイズ、運動性、生存および増殖に関連する証拠がある（Ｆｒｙ，２００１ Ｋａｔｓｏ ｅｔ ａｌ．，２００１）。クラスＩファミリーは、その制御パートナーと活性化のメカニズムに基づいて、さらに２つのグループに分類される。
脊椎動物のＰＩ ３キナーゼ酵素クラスＩファミリーには、約１１０ｋＤａの４種類の異なるタンパク質（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ及びｐ１１０γ）が含まれる。すべてのクラスＩ酵素は、その構造的特徴の大部分と共通の基質特異性を共有している（ＲａｍｅｈおよびＣａｎｔｌｅｙ、１９９９；Ｆｒｙ、２００１；Ｋａｔｓｏら、２００１）。生体外では、全てのクラスＩ ＰＩ ３－キナーゼはＰｔｄＩｎｓをＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐに、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰをＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２に、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３へとリン酸化できる。生体内ではＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２を好ましい脂質基質と見なすことができる。クラスＩ ＰＩ ３－キナーゼは、静止時では主に細胞質側に存在するが、刺激により受容体やアダプタータンパク質との相互作用を介して膜側に動員される。主に細胞膜で機能すると考えられているが、小胞膜や核膜で機能するクラスＩ ＰＩ ３－キナーゼの報告もある （Ｒａｍｅｈ ａｎｄ Ｃａｎｔｌｅｙ，１９９９；Ｆｒｙ，２００１；Ｋａｔｓｏ ｅｔ ａｌ． ２００１）。クラスＩ ＰＩ ３－キナーゼの細胞内での役割は多岐にわたり、多くの異なる種類の細胞において、多くのシグナル伝達系に応答して、細胞サイズ、運動性、生存および増殖に関連する証拠がある（Ｆｒｙ，２００１ Ｋａｔｓｏ ｅｔ ａｌ．，２００１）。クラスＩファミリーは、その制御パートナーと活性化のメカニズムに基づいて、さらに２つのグループに分類される。
【0088】
ＰＩ３Ｋは当初、２０年前にがん遺伝子との結合及び活性化ＲＴＫによって特徴づけられたが、（Ｚｈａｏ ＪＪ ｅｔ ａｌ．，２００６の総説）、１９９０年代後半に、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮがＰＩ３－脂質ホスファターゼとして作用することが示されるまで、ヒトがんとの関連性は確立されなかった。最近の包括的ながんゲノム解析により、ＰＩ３Ｋ経路の複数の構成要素が、一般的なヒトのがんで頻繁に変異または変化していることが明らかになり、がんにおけるこの経路の重要性が強調されている（Ｗｏｏｄ ＬＤ， ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００７；Ｓａｍｕｅｌｓ Ｙ，ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４参照）。
【0089】
「ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤」（ＰＩ３Ｋ阻害剤）は、本明細書では、ＰＩ３Ｋに特異的に結合し、及び／又はＰＩ３Ｋの生物学的活性を阻害するいかなる薬剤を意味するために用いられる。
【0090】
本明細書で用いる「ＰＩ３Ｋに結合する」とは、薬剤が、ウシ血清アルブミン等の非特異的パートナー（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７版（ｖｅｒｓｉｏｎ）番号ＣＡＡ７６８４７．１ＧＩ：３３３６８４２記録更新日２０１１年１月７日午後２時３０分）よりも高い親和性でＰＩ３Ｋに結合することを意味する。ある実施形態では、当該薬剤は、生理学的条件で測定した場合、ＢＳＡに対する当該薬剤の結合定数より少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い結合定数（Ｋａ）で、ＰＩ３Ｋと結合する。当該薬剤は、高親和性でＰＩ３Ｋに結合しうる。例えば、いくつかの実施形態では、当該薬剤は、１×１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又は１０－１４の１以下の、約１０－６Ｍと等しいか又はそれ未満のＫＤでＰＩ３Ｋと結合しうる。
【0091】
本開示で用いるのに適するＰＩ３Ｋ阻害剤は、以下の通りである：
ａ）コパンリシブ
ａ）コパンリシブ
【0092】
【化17】
ｂ）イデラリシブ
【0093】
【化18】
ｃ）デュベリシブ
【0094】
【化19】
ｄ）タセリシブ
【0095】
【化20】
ｅ）ブパリシブ
【0096】
【化21】
ｆ）アルペリシブ
【0097】
【化22】
ｇ）アンブラリシブ
【0098】
【化23】
ｈ）ダクトリシブ
【0099】
【化24】
ｉ）ヴォクスタリシブ
【0100】
【化25】
好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブ又はコパンリシブである。最も好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブである。
【0101】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
〔二次薬剤〕
抗腫瘍免疫を増強する薬剤の最近の開発により、広範囲のがんの治療が急速に変化してきた。しかしながら、これらの治療は全てのがんに有効ではなく、応答が持続しないことも多く、多くの患者が治療による利益をほとんど、又は全く受けていない。がん領域では、一般に、最終的にがん患者を治癒させることができるのは、免疫療法と他の治療選択肢との併用しかないと考えられている。
〔二次薬剤〕
抗腫瘍免疫を増強する薬剤の最近の開発により、広範囲のがんの治療が急速に変化してきた。しかしながら、これらの治療は全てのがんに有効ではなく、応答が持続しないことも多く、多くの患者が治療による利益をほとんど、又は全く受けていない。がん領域では、一般に、最終的にがん患者を治癒させることができるのは、免疫療法と他の治療選択肢との併用しかないと考えられている。
【0102】
ＡＤＣは、様々な種類のがんにおいて忍容性と活性が高く、奏効率や治療の持続性を高める併用治療の１つの構成要素となる可能性が高いと考えられる。本開示の目的は、ＡＤＣを二次薬剤と併用することである。
【0103】
本明細書に記載される二次薬剤は、免疫腫瘍（ＩＯ）薬であってよい。
免疫腫瘍（ＩＯ）薬は、がんとの闘病に身体の免疫系を用いるがん治療の一種であり、それにより抗腫瘍反応の耐久性が向上することが示されている。ＩＯ剤としては、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＬＴＬ４阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニストなど様々な種類があげられるが、これらに限定されない。単剤免疫療法では治癒せず、最終的に再発する患者が相当数いるため、代替ＩＯ薬又は異なる治療様式との併用治療が必要とされている（ＫＳ Ｐｅｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５７：９－１９［ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５－２２４９．０３９１２．ｘ］；ＤＭ Ｐａｒｄｏｌ ２０１２［ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃ３２３９］を参照）。
免疫腫瘍（ＩＯ）薬は、がんとの闘病に身体の免疫系を用いるがん治療の一種であり、それにより抗腫瘍反応の耐久性が向上することが示されている。ＩＯ剤としては、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＬＴＬ４阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニストなど様々な種類があげられるが、これらに限定されない。単剤免疫療法では治癒せず、最終的に再発する患者が相当数いるため、代替ＩＯ薬又は異なる治療様式との併用治療が必要とされている（ＫＳ Ｐｅｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５７：９－１９［ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５－２２４９．０３９１２．ｘ］；ＤＭ Ｐａｒｄｏｌ ２０１２［ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃ３２３９］を参照）。
【0104】
免疫原性細胞死（ＩＣＤ）は、死細胞抗原（死にゆく細胞が放出するもの）に対する免疫反応を刺激する特殊な細胞死の形態であり、適応免疫応答を誘導して抗がん剤治療の効果を高める最良の方法の一つと考えられている。この過程は最適でない場合があり、治療目的のために細胞死の免疫原性を完全に回復させることを試みる併用戦略が必要である。ＩＣＤを誘発する抗悪性腫瘍剤としては、アントラサイクリン系薬剤（ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン等）、アルキル化剤（オキサリプラチン、シクロホスファミドなど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤ミトキサントン、プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ等があげられ、これらはＩＣＤを誘発することができる。
【0105】
ＰＢＤ弾頭を含む抗体薬物複合体は、従来の化学療法と比較して標的性が高く、オーリスタチン系ＡＤＣで示されているように、浸潤Ｔ細胞への抗原提示を高めることが期待されるため、併用パートナーとして特に適していると考えられる。
【0106】
したがって、ＡＤＣをＩＯと併用すると、ＡＤＣは標的を発現している腫瘍を直接死滅させ、迅速に抗腫瘍活性をもたらす一方、ＡＤＣによる細胞死に起因する免疫原性の細胞死により、ＩＯを単剤投与した場合と比較して、より強力で耐久性のある適応免疫応答が促進されうる。
【0107】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣが二次薬剤と相乗的に機能することを示すために、ＣＤ１９（＋）細胞系のパネルを抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び二次薬剤の濃度を各々変化させて共処理する。陰性対照として、同じパネルの細胞株を、様々な濃度の二次物質、又は様々な濃度の抗ＣＤ１９ ＡＤＣとビヒクルで処理する。インキュベーション後、表面ＣＤ１９の量（フローサイトメトリーにより決定）及び併用時の生体外細胞毒性（ＭＴＳアッセイにより決定）の２つのパラメータを測定する。細胞毒性の測定には、ウェルごとにＭＴＳを添加し、３７℃で４時間インキュベートすることにより、細胞生存率を測定する。細胞生存率は、未処理の対照と比較して計算される。細胞毒性相乗効果は、影響を受けた画分に細胞生存率データを変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ解析プログラムを用いて併用指標を計算して算出する。
二次薬剤は、以下の：
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。
二次薬剤は、以下の：
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。
【0108】
これらのクラスの二次薬剤を各々以下により詳細に記載する。
ベンダムスチン
ベンダムスチンは二官能性のメクロレタミン誘導体で、他の分子と共有結合する求電子性のアルキル基を形成することができる。
ベンダムスチンは、アルキル化剤としての機能により、ＤＮＡ塩基間の鎖内及び鎖間の架橋を誘導し、細胞死をもたらす。
活性細胞、静止細胞のいずれにも活性を示す。ベンダムスチンは、リツキシマブ又はリツキシマブを含むレジメンによる治療中又は治療後６カ月以内に進行した慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び緩慢性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療に用いられることが示される。
ベンダムスチン
ベンダムスチンは二官能性のメクロレタミン誘導体で、他の分子と共有結合する求電子性のアルキル基を形成することができる。
ベンダムスチンは、アルキル化剤としての機能により、ＤＮＡ塩基間の鎖内及び鎖間の架橋を誘導し、細胞死をもたらす。
活性細胞、静止細胞のいずれにも活性を示す。ベンダムスチンは、リツキシマブ又はリツキシマブを含むレジメンによる治療中又は治療後６カ月以内に進行した慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び緩慢性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療に用いられることが示される。
【0109】
【化26】
レナリドミド
レナリドマイドは、免疫調節作用と血管新生作用が強化されたサリドマイド類似化合物であるが、サリドマイド特有の有害事象はほとんどない。
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）では、主にＩＰＳＳの低リスクおよび中リスク－１の設定で用いられている。いくつかの試験で、これらの疾患群に赤血球と細胞遺伝学的反応をともにもたらしうることが示されている。５ｑ 染色体異常の患者を対象とした臨床試験では、レナリドミド治療により、６７％の患者で赤血球輸血が不要となった。さらに、４５％の患者が細胞遺伝学的に完全寛解を達成し、２８％が細胞遺伝学的に軽度の寛解を達成した。この結果は、核型の複雑さとは無関係であった。レナリドマイドは、髄芽細胞数が増加しているｄｅｌ（５ｑ）患者においても、長期の寛解をもたらす可能性がある。非ｄｅｌ（５ｑ）患者では、低リスクおよび中リスクが確認された患者の４３％が輸血自立または治療前の赤血球輸血量の５０％以上の減少を達成した。
【0110】
有害事象はよく見られるが管理可能であり、好中球減少や血小板減少、そう痒症、発疹、下痢などがあげられる。レナリドマイドは、ＭＤＳ治療薬として不可欠な薬剤であることが証明されている。サイトカイン、脱メチル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、又は化学療法との併用治療が研究されており、低リスクと高リスクの両方のＭＤＳにおいてさらなる利益を示す可能性がある（Ｇｉａｇｏｕｎｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．２００７ Ａｕｇ；３（４）：５５３－５６２を参照）。
【0111】
【化27】
プロテアソーム阻害剤
プロテアソームは、細胞内のタンパク質を分解する巨大なタンパク質複合体であり、その分解には代謝エネルギーが必要である。ユビキチンの重合は、プロテアソームと協調して働くことが知られており、多くの標的タンパク質の分解シグナルとして機能し、タンパク質の分解は、Ｅ１（ユビキチン活性化）、Ｅ２（ユビキチン結合）、Ｅ３（ユビキチン連結）酵素等のタンパク質ネットワークの協調作用により、ユビキチンの数コピー（４つ以上のユビキチン分子）からなる鎖の共有結合により開始される。重合したユビキチン鎖は、標的タンパク質をプロテアソームへ輸送するシグナルとして機能し、そこで基質がタンパク質分解される。タンパク質を正確に選択するために、このカスケードシステムには多数の酵素（例えば、ヒトでは２種類のＥ１タンパク質、約３０種類のＥ２タンパク質、５００種以上のＥ３）が動員される。Ｅ３タンパク質のセットは非常に多様であるが、これは各Ｅ３酵素が通常ユビキチン化のためのタンパク質基質を選択的に認識するからである（Ｔａｎａｋａ ２００９，Ｐｒｏｃ Ｊｐｎ Ａｃａｄ Ｓｅｒ Ｂ Ｐｈｙｓ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ．２００９ Ｊａｎ；８５（１）：１２－３６、及びその引用を参照されたい）。
【0112】
ユビキチンプロテアソーム系（ＵＰＳ）は、短寿命の制御タンパク質や構造的に異常なタンパク質を分解することにより、細胞周期、シグナル伝達、細胞死、免疫応答、代謝、タンパク質品質制御、発達等のほとんどすべての基本的細胞過程を制御する。
【0113】
これらのタンパク質調節過程はがんにおいても重要であり、プロテアソームは発がんの重要な調節因子である。がんは、がん幹細胞説によれば、ごく一部のがん幹細胞（別称、腫瘍形成細胞）から派生した様々な細胞を含む。これらの細胞には、様々ながんを増殖させる機能があり、静注療法後に腫瘍を再増殖させるサブセットを構成する。プロテアソームは、がん幹細胞の細胞過程に関与するものの、他のがん細胞と比較してがん幹細胞の細胞過程において機能が低下していることが明らかにされている。特に、プロテアソームは、がん細胞及びがん幹細胞の特徴である増殖及び多能性において関与することが報告されている（Ｖｏｕｔａｄａｋｉｓら、Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２０１７を参照）。
【0114】
本明細書では、「プロテアソーム阻害剤」とは、プロテアソーム成分に特異的に結合する、及び／又はプロテアソーム成分の生物学的活性を阻害するいかなる薬剤を意味するように用いられる。
本明細書で用いる「ＣＤ１９に結合する」とは、当該薬剤が、ウシ血清アルブミン等の非特異的パートナー（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７版（ｖｅｒｓｉｏｎ）番号ＣＡＡ７６８４７．１ＧＩ：３３３６８４２記録更新日２０１１年１月７日午後２時３０分）よりも高い親和性でプロテアソーム成分に結合することを意味する。ある実施形態では、当該薬剤は、生理学的条件で測定した場合、ＢＳＡに対する抗体の結合定数より少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い結合定数（Ｋａ）で、プロテアソーム成分と結合する。本開示の抗体は、高親和性でプロテアソーム成分に結合しうる。例えば、いくつかの実施形態では、当該薬剤は、１×１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又は１０－１４の１以下の、約１０－６Ｍと等しいか又はそれ未満のＫＤでプロテアソーム成分と結合しうる。
本明細書で用いる「ＣＤ１９に結合する」とは、当該薬剤が、ウシ血清アルブミン等の非特異的パートナー（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７版（ｖｅｒｓｉｏｎ）番号ＣＡＡ７６８４７．１ＧＩ：３３３６８４２記録更新日２０１１年１月７日午後２時３０分）よりも高い親和性でプロテアソーム成分に結合することを意味する。ある実施形態では、当該薬剤は、生理学的条件で測定した場合、ＢＳＡに対する抗体の結合定数より少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０４、１０５又は１０６倍高い結合定数（Ｋａ）で、プロテアソーム成分と結合する。本開示の抗体は、高親和性でプロテアソーム成分に結合しうる。例えば、いくつかの実施形態では、当該薬剤は、１×１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又は１０－１４の１以下の、約１０－６Ｍと等しいか又はそれ未満のＫＤでプロテアソーム成分と結合しうる。
【0115】
本開示で用いるのに適するプロテアソーム阻害剤は、以下の通りである：
ａ）ボルテゾミブ
ａ）ボルテゾミブ
【0116】
【化28】
ｂ）カルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）
【0117】
【化29】
ｃ）イクサゾミブ（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）
【0118】
【化30】
ｄ）オプロゾミブ
【0119】
【化31】
ｅ）サリノスポラミドＡ
【0120】
【化32】
ＰＡＲＰ阻害剤
ポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＤＮＡ転写、ＤＮＡ損傷応答、ゲノム安定性維持、細胞周期制御、細胞死など、幅広い細胞機能に関わる酵素ファミリーである。ＰＡＲＰ－１は、このグループの中で最も多く存在し、最もよく特徴付けられているタンパク質である。腫瘍学においては、塩基除去修復（ＢＥＲ）経路を介した一本鎖ＤＮＡ切断（ＳＳＢ）の修復に不可欠な機能が高い関心を集め、いくつかのＰＡＲＰ－１阻害剤（ＰＡＲＰｉ）が開発され（オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、ベリパリブ及びニラパリブを含むが、これらに限定されない）臨床試験が行われている。がん治療薬において、ＰＡＲＰｉはＤＮＡ損傷の修復を阻害することで主に作用し、最終的に細胞死を引き起こす。
【0121】
ＰＡＲＰは、ＤＮＡ結合ドメイン、カスパーゼ切断ドメイン、自動修飾ドメイン、触媒ドメインの４つの注目すべきドメインから構成される。ＤＮＡ結合ドメインは、２つのジンクフィンガーモチーフから構成される。ＤＮＡ結合ドメインは、損傷したＤＮＡ（塩基対が切り取られた状態）が存在すると、ＤＮＡと結合し、構造変化を誘発する。この結合は、他のドメインとは独立して起こることが示されている。これは、ＰＡＲＰのカスパーゼ切断阻害に基づくプログラム細胞死モデルにおいて不可欠である。自動修飾ドメインは、触媒作用の後、タンパク質をＤＮＡから遊離させる機能を担う。また、切断による不活性化においても重要な機能を担う。
【0122】
ＰＡＲＰは、細胞核に存在する。主な機能は、代謝、化学、放射線によって誘発される一本鎖ＤＮＡ切断（ＳＳＢ）を検出し、ＳＳＢの修復に関与する酵素機構にシグナルを送ることによって、即時に細胞応答を開始させることである。ＰＡＲＰは一本鎖切断を検出すると、ＤＮＡに結合して構造を変化させ、アデノシン二リン酸リボース（ポリ（ＡＤＰ）リボース、ＰＡＲ）鎖の合成を開始し、他のＤＮＡ修復酵素へのシグナルとして機能する。標的酵素には、ＤＮＡリガーゼＩＩＩ（ＬｉｇＩＩＩ）、ＤＮＡポリメラーゼベータ（ｐｏｌβ）、Ｘ線相互補完遺伝子１（ＸＲＣＣ１）などの足場タンパク質が含まれる。修復後、ＰＡＲ鎖はポリ（ＡＤＰ－リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）を介して分解される。
【0123】
ＡＤＰリボース単量体を生成するためには、基質としてＮＡＤ＋が必要である。ＰＡＲＰが過剰に活性化されると、グルコースの酸化が阻害されるため、細胞内のＮＡＤ＋が枯渇し、ＡＴＰ枯渇と壊死細胞死を進行させると考えられてきた。しかし、最近になって、ヘキソキナーゼ活性の阻害が解糖の欠陥につながることが示唆された。（Ａｎｄｒａｂｉ， ＰＮＡＳ ２０１４参照）。なお、ＰＡＲＰはプログラム細胞死の際にカスパーゼ３の切断によって不活性化されることを以下に記す。
【0124】
ＰＡＲＰ酵素は、炎症性遺伝子の発現を含む多くの細胞機能において必須である。ＰＡＲＰ１は、ＴＮＦに応答して、平滑筋細胞によるＩＣＡＭ－１遺伝子の発現を誘導するために必要である。
【0125】
ＰＢＤは、放線菌が発見した天然由来の抗腫瘍性抗生物質の一種である。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡの二本の鎖を架橋することにより細胞毒性作用を発揮し、その結果、複製を阻害し、腫瘍細胞を死滅させる。重要なことは、ＰＢＤ二量体によって形成される架橋は、ＤＮＡ構造を比較的歪めないため、正常組織とは対照的にヒト腫瘍でしばしば障害されるＤＮＡ修復機構に隠されていることである。
【0126】
ＰＢＤ系のＡＤＣとＰＡＲＰｉ（オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、ベリパリブ、ニラパリブを含むがこれらに限定されない）の併用は、ＰＢＤダイマーにより誘導されたＤＮＡ損傷の修復がＰＡＲＰ阻害によりブロックされ、結果としてＤＮＡ損傷の蓄積ががん細胞の細胞死を誘導する点で有利に機能する。
【0127】
ＰＢＤ系ＡＤＣとＰＡＲＰｉによる固形がん由来細胞株の治療には相加的又は相乗的な抗腫瘍効果があることを示すために、固形がん由来細胞株のパネルに各ＡＤＣとＰＡＲＰｉの濃度範囲を設定して治療する。インキュベーション後、併用のインビトロ細胞毒性（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）又はＭＴＳアッセイで決定）を測定する。細胞毒性の相乗効果は、細胞生存率データを、影響を受ける分画に変換し、ＣａｌｃｕＳｙｎ解析プログラムを用いて併用指標を計算することにより算出される。
【0128】
「ＰＡＲＰ阻害剤」とは、ＰＡＲＰ活性を低下させる化学化合物又は生体分子を意味する。
【0129】
例えばＰＡＲＰ活性の阻害の程度を検討するため、所定の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、又は生物を含む試料又はアッセイでは、活性化剤又は阻害剤の候補物質で処理され、不活性対照分子で処理した対照試料と比較する。対照試料は相対的な活性値として１００％を割り当てる。対照に対する相対活性値が約９０％以下、通常８５％以下、より通常８０％以下、最も通常７５％以下、一般に７０％以下、より通常６５％以下、最も通常６０％以下、通常５５％以下、通常５０％以下、より通常４５％以下、最も通常４０％以下、好ましくは３５％以下、さらに好ましくは３０％以下、なお一層好ましくは２５％以下、最も好ましくは２０％以下である場合、阻害は達成された、とする。
【0130】
本開示で用いるのに適するＰＡＲＰｉは、以下の通りである。
a）オラパリブ
a）オラパリブ
【0131】
【化33】
ｂ）ＣＥＰ－９７２２
【0132】
【化34】
ｃ）ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ
【0133】
【化35】
ｄ）ルカパリブ
【0134】
【化36】
e）イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１
【0135】
【化37】
ｆ）ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）
【0136】
【化38】
ｇ）ニラパリブ／ＭＫ－４８２７
【0137】
【化39】
ｈ）ＢＧＢ－２９０
【0138】
【化40】
ｉ）３－アミノベンズアミド
【0139】
【化41】
ｊ）Ｅ７０１６
【0140】
【化42】
好ましくは、二次薬剤はオラパリブ又はベンダムスチンである。
【0141】
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
〔本開示の併用の有利な特性〕
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤はともに、単独で単一薬剤として用いる場合、たとえば、がん治療に、臨床的有用性が実証されている。しかしかしながら、本明細書に記載されているように、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の併用は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤単独のいずれかによる治療よりも、以下の１又はそれ以上の利点がもたらされることが期待される：
１）より広い範囲がん治療に効果がある
２）がん等の耐性又は難治性の症状、かつ、寛解期間を経て再発したがん等の症状に罹患した個人の効果的治療、
３）治療に対する奏効率の向上、及び／又は
４）治療の持続性の向上。
〔本開示の併用の有利な特性〕
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤はともに、単独で単一薬剤として用いる場合、たとえば、がん治療に、臨床的有用性が実証されている。しかしかしながら、本明細書に記載されているように、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の併用は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤単独のいずれかによる治療よりも、以下の１又はそれ以上の利点がもたらされることが期待される：
１）より広い範囲がん治療に効果がある
２）がん等の耐性又は難治性の症状、かつ、寛解期間を経て再発したがん等の症状に罹患した個人の効果的治療、
３）治療に対する奏効率の向上、及び／又は
４）治療の持続性の向上。
【0142】
本明細書で用いられる、より広範囲のがんの効果的な治療を意味するのは、当該併用治療後、より広範囲の認識されているがん種で完全な奏効が観察されることを意味する。すなわち、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤単独では完全に奏効しないことが以前に報告されているがん種で完全奏効が観察される。
【0143】
本明細書で用いられるような耐性、難治性、又は再発性症状の効果的な治療とは、当該併用治療後、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤単独での治療に対して部分的または完全に耐性又は難治性である個体（例えば、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の単独治療後に奏効がないか、又は部分的な奏効しか示さない個体、又は症状が再発した個体）において完全な奏効が観察されることを意味する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の併用による治療後の完全奏効は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤単独による治療に対して部分的又は完全に耐性又は難治性である個体の少なくとも１０％で観察される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の併用治療後の完全奏効は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の単独治療に対して部分的又は完全に耐性又は難治性である個体の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の個体で観察される。
【0144】
本明細書で使用される治療に対する奏効率の向上とは、併用治療の後は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の単独治療の後に観察されるよりも、より高い比率の個体で完全奏効が観察されることを意味する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の併用治療後の完全奏効は、治療された個体の少なくとも１０％で観察される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の併用治療後の完全奏効は、治療された個体の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％で観察される。
【0145】
本明細書で用いられるような治療の持続性の向上は、併用治療された個体における完全奏効の平均持続期間が、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の単独治療後に完全奏効を達成する個体よりも長いことを意味する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の併用治療後の完全奏効の平均持続期間は、少なくとも６ヶ月である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の併用治療後の完全奏効の平均持続期間は、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、少なくとも１０年、少なくとも１５年、または少なくとも２０年である。
本明細書における「完全奏効」とは、個体における疾患の臨床的証拠がないことを意味する。
証拠は、当技術分野の適当な方法、例えばＣＴ若しくはＰＥＴスキャン、又は適当な場合には生検を用いて評価することができる。完全奏効を達成するのに必要な投与数は、１回、２回、３回、４回、５回、１０回またはそれ以上であってよい。いくつかの実施形態では、個体は、最初の投与量の投与後６ヶ月以内、３ヶ月以内、１ヶ月以内、２週間以内、または１週間以内等、初回投与から投与後１年以内に完全奏効を達成する。
本明細書における「完全奏効」とは、個体における疾患の臨床的証拠がないことを意味する。
証拠は、当技術分野の適当な方法、例えばＣＴ若しくはＰＥＴスキャン、又は適当な場合には生検を用いて評価することができる。完全奏効を達成するのに必要な投与数は、１回、２回、３回、４回、５回、１０回またはそれ以上であってよい。いくつかの実施形態では、個体は、最初の投与量の投与後６ヶ月以内、３ヶ月以内、１ヶ月以内、２週間以内、または１週間以内等、初回投与から投与後１年以内に完全奏効を達成する。
【0146】
〔治療される疾患〕
本明細書中に記載される併用治療には、抗がん活性を利用するものがあげられる。特に、特定の態様では、治療としては、すなわちリンカーにより共有結合的に、ＰＢＤ薬物部位、すなわち毒素、に結合した抗体があげられる。薬物が抗体に結合していない場合、当該ＰＢＤ薬物には細胞毒性効果がある。ＰＢＤ薬物部位の生物学的活性は、すなわち抗体への結合により調節される。本開示の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、細胞障害性薬剤の有効量を選択的に、より高い選択性、すなわち少ない投与有効量で、腫瘍組織に送達することを達成する。
本明細書中に記載される併用治療には、抗がん活性を利用するものがあげられる。特に、特定の態様では、治療としては、すなわちリンカーにより共有結合的に、ＰＢＤ薬物部位、すなわち毒素、に結合した抗体があげられる。薬物が抗体に結合していない場合、当該ＰＢＤ薬物には細胞毒性効果がある。ＰＢＤ薬物部位の生物学的活性は、すなわち抗体への結合により調節される。本開示の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、細胞障害性薬剤の有効量を選択的に、より高い選択性、すなわち少ない投与有効量で、腫瘍組織に送達することを達成する。
【0147】
したがって、ある態様では、本開示は、治療に用いるＣＤ１９を結合する抗ＣＤ１９ ＡＤＣの投与を含む、複合療法を提供し、ここで、当該方法は、標的タンパク質の発現に基づいて被験体を選択することを含む。
【0148】
一態様では、本開示は、当該療法が、当該使用に適すると決定された被験体で当該使用に適することを特定するラベルを備える併用治療を提供する。当該ラベルは、当該治療が、ＣＤ１９の過剰発現等のＣＤ１９が発現する被験体での使用に適すると特定しうる。当該ラベルは、被験体が特定がん種であると特定しうる。
【0149】
がんは、非ホジキンリンパ腫等のリンパ腫であってよい。当該ラベルは、当該被験体がＣＤ１９＋リンパ腫であると特定しうる。
【0150】
さらなる態様では、また、増殖性疾患の治療において用いる本明細書に記載されるような併用治療が提供される。本開示の他の態様では、増殖性疾患の治療のための医薬の製造における複合体の使用が提供される。
【0151】
当業者であれば、候補となる複合療法が、いかなる特定の細胞種の増殖性疾患を治療するか否かを容易に決定しうる。例えば、特定の化合物がもたらす活性の評価に便利に用いられうるアッセイを以下に記載する。
【0152】
本明細書に記載された併用治療は、増殖性疾患の治療に用いられうる。用語「増殖性疾患」は、インビトロ又はインビボにかかわらず、望ましくない又は制御されていない、過剰又は異常な細胞増殖、例えば、新形成性または過形成性の増殖に関する。
【0153】
増殖状態の例としては、良性、前悪性、及び悪性の細胞増殖があげられるが、これらに限定されず、これらには、新生物及び腫瘍（例えば、組織細胞腫、神経膠腫、星細胞腫、骨腫）、がん（例えば、肺がん、小細胞肺がん、消化管がん、大腸がん、結腸がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、メラノーマ）、リンパ腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織）、およびアテローム性動脈硬化症があげられるが、これらに限定されない
関連するがんとしては、白血病及び卵巣がんがあげられるが、これらに限定されない。
関連するがんとしては、白血病及び卵巣がんがあげられるが、これらに限定されない。
【0154】
いかなる細胞種も治療しうるが、これには、肺、消化管（例えば、大腸、結腸があげられる）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳及び皮膚があげられるが、これらに限定されない。
【0155】
具体的に関連がある増殖性疾患としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病があげられる。［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１０ Ｊａｎ；９５（１）：８－１２］
本開示の併用治療は、例えば、腫瘍抗原の過剰発現により特徴づけられる、様々な疾患又は症状の治療に用いられうることが意図される。例示的な症状又は高増殖性疾患には、良性又は悪性の腫瘍；白血病、血液学的悪性腫瘍、及びリンパ系悪性腫瘍があげられる。その他としては、自己免疫疾患及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む、神経細胞性、グリア性、星細胞性、視床下部、腺性、マクロファガル性、上皮性、間質性、胚盤胞性、炎症性、血管新生性及び免疫性の疾患があげられる。
本開示の併用治療は、例えば、腫瘍抗原の過剰発現により特徴づけられる、様々な疾患又は症状の治療に用いられうることが意図される。例示的な症状又は高増殖性疾患には、良性又は悪性の腫瘍；白血病、血液学的悪性腫瘍、及びリンパ系悪性腫瘍があげられる。その他としては、自己免疫疾患及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む、神経細胞性、グリア性、星細胞性、視床下部、腺性、マクロファガル性、上皮性、間質性、胚盤胞性、炎症性、血管新生性及び免疫性の疾患があげられる。
【0156】
一般に、治療される疾患又は症状は、がん等の高増殖性疾患である。本明細書で治療されるがんの例としては、上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、芽球腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。当該がんのより具体的な例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平上皮がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、消化管がんを含む消化管又は胃のがん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、肝腫、乳がん、結腸がん、直腸がん、大腸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、唾液腺がん、腎臓がん、腎性がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、及び頭頸部がんがあげられる。
【0157】
併用治療を治療に用いることができる自己免疫疾患としては、リウマチ性疾患（関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥやループス腎炎等のループス、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、及び乾癬性関節炎等）、変形性関節症、自己免疫性の消化管及び肝臓の疾患（炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病等）、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及びセリアック病）血管炎（チュルグ＝ストラウス血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ポリアータ炎等のＡＮＣＡ関連血管炎）、自己免疫性神経障害（多発性硬化症、ミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び自己免疫性多発神経障害等）、腎障害（糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、及びベルガー病等）、自己免疫性皮膚疾患（例えば、乾癬、じんま疹、じんましん、尋常性天疱瘡、水疱性天疱瘡、及び皮膚エリテマトーデス等）、血液障害（血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、及び自己免疫性溶血性貧血等）、動脈硬化症、ぶどう膜炎、自己免疫性聴覚疾患（例えば、内耳疾患及び難聴等）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、並びに自己免疫性内分泌疾患（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アジソン病、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、バセドウ病及び甲状腺炎）等の糖尿病関連自己免疫疾患）があげられる。より好ましい当該疾患としては、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、バセドウ病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎があげられる。
【0158】
ある態様では、当該被験体は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病から選択される増殖性疾患である。［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１０ Ｊａｎ；９５（１）：８－１２］
ある態様では、当該被験体は、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫である。
ある態様では、当該被験体は、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫である。
【0159】
〔患者の選択〕
ある態様では、治療投与前に、当該併用治療による治療に適すると考えられる個体が選択される。
本明細書で用いられる、治療に適すると考えられる個体とは、当該治療から利益を得ること、又は治療に奏効すること、が期待される個体である。個体は、がんであるか、またはその疑いがあるか、またはそのリスクがある。個体は、がん診断を受けていてよい。特に、個体がリンパ腫に罹患している、又はその疑いがある、又はそのリスクがあってよい。いくつかの場合、個体は、ＣＤ１９を発現する腫瘍関連非腫瘍細胞、例えばＣＤ１９を発現する浸潤細胞を有する固形がんであるか、又はであることが疑われているか、又はであるリスクがあってよい。
ある態様では、治療投与前に、当該併用治療による治療に適すると考えられる個体が選択される。
本明細書で用いられる、治療に適すると考えられる個体とは、当該治療から利益を得ること、又は治療に奏効すること、が期待される個体である。個体は、がんであるか、またはその疑いがあるか、またはそのリスクがある。個体は、がん診断を受けていてよい。特に、個体がリンパ腫に罹患している、又はその疑いがある、又はそのリスクがあってよい。いくつかの場合、個体は、ＣＤ１９を発現する腫瘍関連非腫瘍細胞、例えばＣＤ１９を発現する浸潤細胞を有する固形がんであるか、又はであることが疑われているか、又はであるリスクがあってよい。
【0160】
いくつかの態様では、個体は、ＣＤ１９の発現量または発現パターンに基づいて選択される。ある態様では、当該選択は、細胞表面におけるＣＤ１９の発現に基づいて行われる。
【0161】
ある態様では、当該標的はＰＩ３Ｋである。
ある態様では、当該選択は、ＰＩ３Ｋの発現に基づく。
いくつかの態様では、当該選択は、細胞表面におけるＣＤ１９及びＰＩ３Ｋの両方のレベルに基づく。
いくつかの場合、関心ある具体的な組織における当該評定の発現が測定される。例えば、リンパ組織又は腫瘍組織の試料中である。
ある態様では、当該選択は、ＰＩ３Ｋの発現に基づく。
いくつかの態様では、当該選択は、細胞表面におけるＣＤ１９及びＰＩ３Ｋの両方のレベルに基づく。
いくつかの場合、関心ある具体的な組織における当該評定の発現が測定される。例えば、リンパ組織又は腫瘍組織の試料中である。
【0162】
いくつかの場合、当該標的の全身的発現が決定される。例えば、血液、血漿、血清又はリンパ液等の循環流体の試料中である。
いくつかの態様では、当該個体は、試料中の標的発現の存在に起因して、治療に適した個体として選択される。それらの場合、標的発現のない個体は、治療に適さないと考えられる。
いくつかの態様では、当該個体は、試料中の標的発現の存在に起因して、治療に適した個体として選択される。それらの場合、標的発現のない個体は、治療に適さないと考えられる。
【0163】
他の態様では、標的発現のレベルは、治療に適する個体の選択に用いられる。当該標的の発現レベルが閾値レベルを超える場合、個体は治療に適すると判断される。
【0164】
いくつかの態様では、試料中のＣＤ１９及び／又は細胞中のＣＤ１９の存在は、当該個体が、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む併用治療に適することを示す。他の態様では、ＣＤ１９及び／又は発現の量は、当該個体が治療に適することを示すには、閾値レベルを超えていなければならない。いくつかの態様では、対照と比較してＣＤ１９及び／又は局在が試料中で変化するという観察は、当該個体は治療に適することが示される。
【0165】
いくつかの態様では、リンパ節又は結節外部位から得られた細胞が、ＣＤ１９に対する抗体と反応する場合、及び／又はＩＨＣにより判断される場合、当該個体は治療に適することが示される。
【0166】
ある態様では、患者は、試料中の全細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はそれ以上がＣＤ１９を発現する場合、治療に適すると判断される。本明細書に開示されるある態様では、試料中の細胞の少なくとも１０％がＣＤ１９を発現する場合、患者は治療に適すると判断される。
【0167】
いくつかの態様では、患者は、試料中の全細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％以上の細胞がＣＤ１９を発現する場合、治療に適すると決定される。本明細書に開示されるいくつかの態様では、患者は、試料中の細胞の少なくとも１０％が発現する場合、治療に適すると判断される。
【0168】
いくつかの態様では、当該個体は、現在又は以前の治療レジームに基づき、治療に適すると選択される。
いくつかの実施形態では、当該個体がＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤で治療されたことがある場合、当該個体は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣでの治療に適すると選択される。いくつかの実施形態では、当該個体が、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤で治療されている場合、当該個体は抗ＣＤ１９ ＡＤＣでの治療に選択される。いくつかの場合、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療（又はさらなる治療）に耐性である場合、当該個体は治療に選択される。ある場合、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブ又はコパンリシブであってよい。ある場合、二次薬剤はベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、オラパリブであってよい。当該個体が、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療を受けている、又は受けたことがある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤と併用して、又はＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を継続的に投与せずに、投与されてよい。
いくつかの実施形態では、当該個体がＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤で治療されたことがある場合、当該個体は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣでの治療に適すると選択される。いくつかの実施形態では、当該個体が、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤で治療されている場合、当該個体は抗ＣＤ１９ ＡＤＣでの治療に選択される。いくつかの場合、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療（又はさらなる治療）に耐性である場合、当該個体は治療に選択される。ある場合、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブ又はコパンリシブであってよい。ある場合、二次薬剤はベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、オラパリブであってよい。当該個体が、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療を受けている、又は受けたことがある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤と併用して、又はＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を継続的に投与せずに、投与されてよい。
【0169】
いくつかの実施形態では、当該抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤と併用して、選択された個体に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を継続的に投与せずに、選択された個体に投与されてよい。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブ又はコパンリシブである。
好ましくは、二次薬剤はオラパリブ又はベンダムスチンである。
好ましくは、二次薬剤はオラパリブ又はベンダムスチンである。
【0170】
本明細書中の用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤（又は二次薬剤）による治療（又はさらなる治療）に不応性」は、単独治療として投与された場合、症状（例えば、がん）がＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の投与に奏効しないか、又は奏効しなくなったことを意味する。いくつかの実施形態では、難治性ＮＨＬである個体は、Ｃｈｅｓｏｎ ａｔ ａｌ．２０１４（Ｓｏｕｔｈ Ａｓｉａｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４Ｊａｎ－Ｍａｒ；３（１）：６６－７０）に開示された奏効基準を用いて同定される。当該文献では、非奏効者は、（ｉ）いかなる以前に同定された異常結節の直径の総和積が直下から５０％を超える増加、又は（ｉｉ）治療中又は治療終了時に、いかなる新たな病変の出現；のいずれかが存在する個体として定義される。いくつかの実施形態では、難治性白血病である個体は、１回の完全な治療サイクルを完了した安定な疾患又は進行性疾患である個体、又は２又はそれ以上の完全な治療サイクルの後に部分奏効を達成した個体として同定される。
【0171】
試料
試料は、以下の：血液の量；フィブリン血栓及び血球を除去した後に得られた血液の流体部分を含む個体の血液に由来する血清の量；膵液の量；組織試料又は生検；又は、前記個体から分離された細胞；を含むか、又はそれに由来してよい。
試料は、以下の：血液の量；フィブリン血栓及び血球を除去した後に得られた血液の流体部分を含む個体の血液に由来する血清の量；膵液の量；組織試料又は生検；又は、前記個体から分離された細胞；を含むか、又はそれに由来してよい。
【0172】
試料は、いかなる組織又は体液から採取されてよい。ある態様では、当該試料は、組織試料、生検、切除、又は前記個体から単離された細胞であるか、又はそれに由来してよい。
【0173】
ある態様では、当該試料は、組織試料である。当該試料は、癌性腫瘍組織等の腫瘍組織の試料であってよい。当該試料は、腫瘍生検により得られたものであってよい。ある態様では、当該試料は、リンパ病変試料又はリンパ節生検等のリンパ組織試料である。いくつかの態様では、当該試料は皮膚生検である。
【0174】
いくつかの態様では、当該試料は体液、より好ましくは体内循環する体液から採取される。すなわち、当該試料は、血液試料又はリンパ液試料であってよい。いくつかの態様では、当該試料は、尿試料又は唾液試料である。
【0175】
いくつかの実施形態では、当該試料は、血液試料又は血液由来試料である。当該血液由来試料は、個体の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分又は血漿画分又は血清画分であってよい。
【0176】
選択された細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核球（ＰＢＣ）及び／又は顆粒球、及び／又は赤血球（ＲＢＣ）を含む、関連する細胞種を含んでよい。すなわち、本開示による方法は、白血球、末梢血単核細胞、顆粒球及び／又は赤血球において、血液中の第１標的ポリペプチド又は核酸を検出する工程を含んでよい。
【0177】
試料は、新鮮であってよく、又は保存されてよい。例えば、保存組織は、個体の初期診断時、又は再発時の生検であってよい。特定の態様では、当該試料は新鮮な生検である。
【0178】
当該第１標的ポリペプチドは、ＣＤ１９であってよい。
【0179】
個体ステイタス
個体は、動物、哺乳類、胎生哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、一頭類（例えば、アヒル科カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例えば、マウス）、ラゴモルフ（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥類）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、馬）、ブタ科（例えば、豚）、ヒツジ科（例えば、羊）、ウシ科（例えば、牛）、霊長類、類人猿（例えば、猿や類人猿）、サル科（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ジボン）、またはヒトのいずれであってよい。
個体は、動物、哺乳類、胎生哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、一頭類（例えば、アヒル科カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例えば、マウス）、ラゴモルフ（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥類）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、馬）、ブタ科（例えば、豚）、ヒツジ科（例えば、羊）、ウシ科（例えば、牛）、霊長類、類人猿（例えば、猿や類人猿）、サル科（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ジボン）、またはヒトのいずれであってよい。
【0180】
さらに、当該個体は、そのいずれの発生形態であってよく、例えば、胎児であってよい。ある好ましい実施形態では、個体はヒトである。本明細書において、用語「被験体」、「患者」及び「個体」は、互換的に用いられる。
【0181】
本明細書に開示されるいくつかの態様では、個体は、がんであるか、又はその疑いがあるか、又はがんのリスクがあると同定されている。本明細書に開示されるいくつかの態様では、個体は、既にがんの診断を受けている。当該個体は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病との診断を受けていてよい。［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１０ Ｊａｎ；９５（１）：８－１２］
いくつかの場合、当該個体は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病との診断を受けていてよい。［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１０ Ｊａｎ；９５（１）：８－１２］
いくつかの場合、当該個体は、ＣＤ１９＋を発現する浸潤細胞を含む固形がんとの診断を受けている。
いくつかの場合、当該個体は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病との診断を受けていてよい。［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１０ Ｊａｎ；９５（１）：８－１２］
いくつかの場合、当該個体は、ＣＤ１９＋を発現する浸潤細胞を含む固形がんとの診断を受けている。
【0182】
当該個体は、そのがんに対する治療的処置を受けているか、又は受けたことがある。当該被験体は、以前にＡＤＣＸ１９を服用しても、又はしていなくてもよい。いくつかの場合、当該がんは、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫である。
【0183】
当該個体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療を受けている、又は受けたことがあってよい。いくつかの場合、当該個体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療（又はさらなる治療）に不応性であってよい。ある場合、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブ又はコパンリシブである。ある場合、二次薬剤はベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、オラパリブであってよい。当該個体が、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療を受けている、又は受けたことがある実施形態では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤と併用して、又はＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を継続的に投与せずに、投与されてよい。
【0184】
対照
いくつかの態様では、個体における標的発現は、対照における標的発現と比較される。対照は、染色の妥当性の支持、及び実験的アーティファクトの同定に有用である。
いくつかの態様では、個体における標的発現は、対照における標的発現と比較される。対照は、染色の妥当性の支持、及び実験的アーティファクトの同定に有用である。
【0185】
いくつかの場合、対照は、対照試料又は対照データセットであってよい。当該対照は、既知の適合性の程度を有する個体から以前に得られた試料であってよい。当該対照は、対照試料を分析して得られたデータセットであってよい。
【0186】
対照は、標的分子が存在するか、若しくは高レベルで発現していることが知られている正の対照、又は標的分子が存在しないか、若しくは低レベルで発現していることが知られている負の対照であってよい。
【0187】
対照は、治療から利益を得ることが知られている個体から採取された組織の試料であってよい。当該組織は、試験される試料と同種であってよい。例えば、個体からの腫瘍組織の試料は、以前に治療に奏効した個体など、治療に適していることが知られている個体からの腫瘍組織の対照試料と比較されてよい。
【0188】
いくつかの実施形態では、対照は、試験試料と同じ個体から得られた試料であってよいが、健常が公知の組織から得られた試料であってよい。このように、個体からのがん組織の試料は、非がん組織試料と比較されてよい。いくつかの場合、当該対照は、細胞培養試料である。
いくつかの場合、抗体とのインキュベーションの前に検査試料を分析して、その試料に固有のバックグラウンド染色のレベルを決定する。
いくつかの場合、アイソタイプ対照が用いられる。アイソタイプ対照は、標的特異的抗体と同じクラスの抗体を用いるものの、試料に対する免疫反応性はない。当該対照は、標的特異的抗体の非特異的相互作用の識別に有用である。
いくつかの場合、抗体とのインキュベーションの前に検査試料を分析して、その試料に固有のバックグラウンド染色のレベルを決定する。
いくつかの場合、アイソタイプ対照が用いられる。アイソタイプ対照は、標的特異的抗体と同じクラスの抗体を用いるものの、試料に対する免疫反応性はない。当該対照は、標的特異的抗体の非特異的相互作用の識別に有用である。
【0189】
当該方法は、形態学及び免疫組織化学の血液病理学者による解釈を含んでよく、検査結果の正確な解釈が確実となる。例えば、ＣＤ１９及び／又はＰＩ３Ｋの発現量を分析する場合、当該方法は、検査試料において、発現が細胞質成分を含む膜染色として観察されることの確認工程を含んでよい。当該方法は、ノイズに対する標的シグナルの比率が閾値レベルを超えていることの確認工程を含み、それにより、特異的なバックグラウンドシグナルと非特異的なバックグラウンドシグナルとが、明確に識別されうる。
【0190】
〔治療方法〕
本明細書において状態を治療するという文脈で用いられる用語「治療」は、一般に、ヒト又は動物（例えば、獣医学的適用において）のいずれの場合でも、何らかの所望の治療効果が達成される、例えば、状態の進行の抑制が達成される、治療及び治療に関連し、かつ、進行の速度の低下、進行速度の停止、状態の退行、状態の改善、及び状態の治癒があげられる。予防手段（すなわち、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ））としての治療もまた、含まれる。
本明細書において状態を治療するという文脈で用いられる用語「治療」は、一般に、ヒト又は動物（例えば、獣医学的適用において）のいずれの場合でも、何らかの所望の治療効果が達成される、例えば、状態の進行の抑制が達成される、治療及び治療に関連し、かつ、進行の速度の低下、進行速度の停止、状態の退行、状態の改善、及び状態の治癒があげられる。予防手段（すなわち、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ））としての治療もまた、含まれる。
【0191】
本明細書で用いられる用語「治療的有効量」又は「有効量」は、所望の治療レジメンにより投与された場合に、合理的な利益／リスク比に見合った、いくつかの所望の治療効果をもたらすのに有効である活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物、又は投与量の量を意味する。同様に、本明細書で用いられる用語「予防的有効量」は、所望の治療レジメンにより投与された場合に、合理的な利益／リスク比に見合った、所望の予防的効果をもたらすのに有効な、活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物又は投与量の量を意味する。
【0192】
本明細書は、治療方法を開示する。治療を必要とする被験体に、治療的有効量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及びＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤を投与する工程を含む治療方法も、また提供される。用語「治療的有効量」とは、被験体に利益を呈示するのに十分な量である。当該利益は、少なくとも１つの症状の少なくとも改善であってよい。実際の投与量、及び投与速度及び時間的経過は、治療される個体の性質及び重症度に依存する。治療法の処方、例えば投与量の決定は、開業医や他の医師の責任の範囲内にある。被験体は、本明細書に開示された方法により治療を受ける適格性の決定のために試験されてよい。当該治療方法は、本明細書に開示された方法により、被験体が治療を受ける適格性があるかを決定する工程を含んでよい。
【0193】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、抗ＣＤ１９抗体を含む。当該抗ＣＤ１９抗体は、ＲＢ４ｖ１．２抗体であってよい。ＡＤＣは、ＰＢＤダイマーである薬物を含んでよい。当該ＡＤＣは、ＡＤＣｘ１９であってよい。当該ＡＤＣは、特許文献１に開示されたＡＤＣであってよい。
【0194】
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ブパリシブ、アルペリシブ、ウンブラリシブ、ダクトリシブ、又はボキサタリシブがあげられる。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブ又はコパンリシブである。
【0195】
二次薬剤は、以下の：
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。
【0196】
治療としては、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ／ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の併用を単独で、又は他の治療剤とのさらなる併用で、治療されるべき状態に依存して、同時に又は順次投与することがあげられる。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ＋ＰＩ３Ｋ阻害剤の併用による治療の例としては、以下の：
（１） イデラリシブ又はコパンリシブのようなＰＩ３Ｋ阻害剤で治療された、又は治療中の個人の同定；
（２） ＡＤＣｘ１９等の抗ＣＤ１９ ＡＤＣの個体への投与；及び場合によっては、
（３） 抗ＣＤ１９ ＡＤＣと併用して（例えば、ＡＤＣと同時に、又はＡＤＣの後に）イデラリシブ又はコパンリシブ等のＰＩ３Ｋ阻害剤の個体への投与；
があげられる。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ＋ＰＩ３Ｋ阻害剤の併用による治療の例としては、以下の：
（１） イデラリシブ又はコパンリシブのようなＰＩ３Ｋ阻害剤で治療された、又は治療中の個人の同定；
（２） ＡＤＣｘ１９等の抗ＣＤ１９ ＡＤＣの個体への投与；及び場合によっては、
（３） 抗ＣＤ１９ ＡＤＣと併用して（例えば、ＡＤＣと同時に、又はＡＤＣの後に）イデラリシブ又はコパンリシブ等のＰＩ３Ｋ阻害剤の個体への投与；
があげられる。
【0197】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣと二次薬剤の併用による治療の例としては、以下の：
（１） ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、オラパリブ等の二次薬剤で治療された、又は治療中の個人の同定；
（２） ＡＤＣｘ１９等の抗ＣＤ１９ ＡＤＣの個体への投与；及び場合によっては、
（３） 抗ＣＤ１９ ＡＤＣと併用して（例えば、ＡＤＣと同時に、又はＡＤＣの後に）ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、又はオラパリブ等の二次薬剤の個体への投与；
があげられる。
（１） ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、オラパリブ等の二次薬剤で治療された、又は治療中の個人の同定；
（２） ＡＤＣｘ１９等の抗ＣＤ１９ ＡＤＣの個体への投与；及び場合によっては、
（３） 抗ＣＤ１９ ＡＤＣと併用して（例えば、ＡＤＣと同時に、又はＡＤＣの後に）ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、又はオラパリブ等の二次薬剤の個体への投与；
があげられる。
【0198】
治療及び治療の例としては、化学療法（化学療法剤等の薬剤を含む活性剤の投与）；手術；及び、放射線療法があげられるが、これらに限定されない。
「化学療法剤」とは、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤のクラスとしては、アルキル化剤、抗代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤があげられるが、これらに限定されない。化学療法剤としては、「標的治療」に用いられる化合物や従来の化学療法に用いられる化合物があげられる。
「化学療法剤」とは、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤のクラスとしては、アルキル化剤、抗代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤があげられるが、これらに限定されない。化学療法剤としては、「標的治療」に用いられる化合物や従来の化学療法に用いられる化合物があげられる。
【0199】
化学療法剤の例としては、以下の：
レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、セルジーン）、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）、メルク）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、ノバルティス）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エベロリムス（ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）、ノバルティス）、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＫＩＳＹＭ（登録商標）、ＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＶＡＣＴ（登録商標）、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、ムンディファーマインターナショナル）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、ジェネンテック／ＯＳＩファーマ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、サノフィ－アベンティス）、５－ＦＵ（フルオロウラシル、５－フルオロウラシル、ＣＡＳ Ｎｏ．５１－２１－８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、リリー）、ＰＤ－０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０－１０－９，ファイザー）、シスプラチン（シス－ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３－２７－１）、カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５－９４－４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ブリストルマイヤーズスクッブオンコロジー、プリンストン）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、テモゾロミド（４－メチル－５－オキソ－２，３，４，６，８－ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ－２，７，９－トリエン－９－カルボキサミド）ＣＡＳ Ｎｏ．８５６２２－９３－１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、シェリングプラウ、タモキシフェン（（Ｚ）－２－［４－（１，２－ジフェニルブタ－１－エニル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標）、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ－１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンがあげられる。
レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、セルジーン）、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）、メルク）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、ノバルティス）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エベロリムス（ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）、ノバルティス）、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＫＩＳＹＭ（登録商標）、ＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＶＡＣＴ（登録商標）、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、ムンディファーマインターナショナル）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、ジェネンテック／ＯＳＩファーマ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、サノフィ－アベンティス）、５－ＦＵ（フルオロウラシル、５－フルオロウラシル、ＣＡＳ Ｎｏ．５１－２１－８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、リリー）、ＰＤ－０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０－１０－９，ファイザー）、シスプラチン（シス－ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３－２７－１）、カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５－９４－４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ブリストルマイヤーズスクッブオンコロジー、プリンストン）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、テモゾロミド（４－メチル－５－オキソ－２，３，４，６，８－ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ－２，７，９－トリエン－９－カルボキサミド）ＣＡＳ Ｎｏ．８５６２２－９３－１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、シェリングプラウ、タモキシフェン（（Ｚ）－２－［４－（１，２－ジフェニルブタ－１－エニル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標）、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ－１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンがあげられる。
【0200】
化学療法剤のさらなる例としては、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、サノフィ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ミレニアム・ファーム）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、ファイザー）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、ノバルティス）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、ＸＬ－５１８（Ｍｅｋ阻害剤、エクセリクシ、国際公開第Ｏ２００７／０４５１５号）、ＡＲＲＹ－８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、アレイバイオファーマ、アストラゼネカ）、ＳＦ－１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、セマフォファーマシューティカル）、ＢＥＺ－２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、ノバルティス）、ＸＬ－１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、エクセリクシ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（ノバルティス）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、アストラゼネカ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、ワイス）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、グラクソスミスクライン）、ロナファリニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（登録商標）、ＳＣＨ ６６３３６、シェリングプラウ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、バイエルラボ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、アストラゼネカ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ－１１、ファイザー）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、ジョンソンエンドジョンソン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォールフリー）、）、パクリタキセルのアルブミン設計ナノ粒子製剤（アメリカンファーマシューティカルパートナーズ、シャウボーグ，イリノイ州）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ，ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標），アストラゼネカ）、クロランブシル、ＡＧ１４７８，ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；スーゲン）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標），ワイス）、パゾパニブ（グラクソスミスクライン）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標），テリク）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標），ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、ブスルファン、インポスルファン、及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドパ、カルボクオン、メトレドパ及びウレドパ等のアジリン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体のトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（アドゼルシン、カルゼルシン及びビゼルシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコディチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸オキシド、メルファラン、ノベビキン、フェンエステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びランヌスチン等のニトロソウレア；エネジイン系抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）等の抗体；ダイネミシン、ダイネミシンＡ；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラミン；同様に、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する発色タンパク質エネジン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルフォリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ユベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸等のフロリン酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ヂアジコン；エルフォルニチン；酢酸エリプティニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダニン；メイタンシン、アンサミトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン、２，２’ ，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等のプラチナ類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤ（登録商標）、ロシュ）；イバンドロン酸；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；及び上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸及び誘導体があげられる。ＣＨＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド）又はＣＨＯＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン）等の薬物を併用しうる。
【0201】
「化学療法剤」の特定としては、以下の：
（ｉ）抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）等の腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン薬であって、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン）があげられる；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬であって、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸塩）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、ファイザー、ホルメスタニー、ファメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；ノバルティス）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ）；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド、ゴセレリン等の抗アンドロゲン剤、並びにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤等のプロテインキナーゼ阻害剤（国際公開第２００７／０４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ及びＨ－Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥＮＳＥ（登録商標）、ゲンタ株式会社）；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２、トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、並びに医薬的に許容される上記いずれかの塩、酸及び誘導体；があげられる。
（ｉ）抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）等の腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン薬であって、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン）があげられる；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬であって、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸塩）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、ファイザー、ホルメスタニー、ファメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；ノバルティス）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ）；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド、ゴセレリン等の抗アンドロゲン剤、並びにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤等のプロテインキナーゼ阻害剤（国際公開第２００７／０４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ及びＨ－Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥＮＳＥ（登録商標）、ゲンタ株式会社）；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２、トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、並びに医薬的に許容される上記いずれかの塩、酸及び誘導体；があげられる。
【0202】
また、「化学療法剤」の特定としては、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、イムクローン）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、アムジェン）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＭ、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、ジェネンテック）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、ＭＤＸ－０６０（Ｍｅｄａｒｅｘ）及び抗体薬物複合体であるゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、ワイス）等の治療用抗体も含まれる。
【0203】
本開示の結合体と併用される化学療法剤としての治療可能性があるヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペセテリズマブ、ラリズマブ、レスリズマブ、レスシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テトリバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビツズマブ、ウルトキサズマブ、及びビジリツズマブがあげられる。
【0204】
本開示による組成物は好ましくは医薬組成物である。本開示による、および本開示に用いる医薬組成物は、活性成分、すなわち、複合体化合物、及び、医薬的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤、又は当業者に公知の他の材料を含んでよい。当該物質は非毒性、かつ、有効成分の効能を阻害しないものでなければならない。担体又は他の材料の正確な性質は、経口、又は例えば皮膚、皮下、若しくは静脈内注射による投与経路によるであろう。
【0205】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液体剤でありうる。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含みうる。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動植物油、鉱油又は合成油等の液体担体を含む。生理食塩水、デキストロース若しくは他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール等のグリコールが含まれうる。カプセルは、ゼラチン等の固体担体を含んでよい。
【0206】
静脈内、皮膚若しくは皮下注射、又は罹患部位への注射の場合、当該活性成分は、発熱物質を含まず、ｐＨ、等張性及び安定性が適当である、非経口的に許容される水溶液の形態であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液等の等張ビヒクルを用いて適当な溶液を調製することができる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／又は他の添加剤が含まれてもよい。
【0207】
〔投与量〕
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び／又はＰＩ３Ｋ阻害剤若しくは二次薬剤の適当な投与量（用量）、及びこれらの活性成分を含む組成物は、被験体ごとに異なることが当業者によって理解されるであろう。最適投与量の決定には、一般に、リスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルを調整する必要がある。選択された投与量レベルは、これらに限定されるわけではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、状態の重症度、並びに対象の種、性、年齢、体重、状態、全身状態、及び既往歴を含む種々の因子に依存する。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師又は臨床医の裁量によるが、一般に、実質的な有害な又は劇的な副作用を誘発せず、所望の効果を達成する作用部位で局所濃度を達成するように投与量を選択する。
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び／又はＰＩ３Ｋ阻害剤若しくは二次薬剤の適当な投与量（用量）、及びこれらの活性成分を含む組成物は、被験体ごとに異なることが当業者によって理解されるであろう。最適投与量の決定には、一般に、リスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルを調整する必要がある。選択された投与量レベルは、これらに限定されるわけではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、状態の重症度、並びに対象の種、性、年齢、体重、状態、全身状態、及び既往歴を含む種々の因子に依存する。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師又は臨床医の裁量によるが、一般に、実質的な有害な又は劇的な副作用を誘発せず、所望の効果を達成する作用部位で局所濃度を達成するように投与量を選択する。
【0208】
ある態様では、抗ＣＤ１９ ＡＤＣの用量は、被験体から得られた試料中で観察されるＣＤ１９の発現によって決定される。すなわち、試料中のＣＤ１９の発現のレベル又は局在は、より高用量又はより低用量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣが必要であることの指標となりうる。例えば、ＣＤ１９の発現レベルが高い場合、より高い用量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣが適当であることを示しうる。ある場合、ＣＤ１９の発現レベルが高い場合、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ及び他の薬剤の投与が必要であることを示しうる。例えば、抗ＣＤ１９ ＡＤＣの化学療法剤との複合投与である。ＣＤ１９の発現レベルが高い場合、より積極的な治療法が示唆される。
【0209】
ある態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の用量は、対象から得られた試料中で観察される発現により決定される。すなわち、試料中の発現のレベル又は局在は、より高用量又はより低用量のＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤が必要であることの指標となりうる。例えば、ＰＩ３Ｋの発現レベルが高い場合、より高用量のＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤が適当であることを示しうる。ある場合、ＰＩ３Ｋの発現レベルが高い場合、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤及び他の薬剤の投与が必要であることを示しうる。例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤と化学療法剤との複合投与である。ＰＩ３Ｋの発現レベルが高い場合、より積極的な治療法が示唆される。
【0210】
投与は、治療過程を通して一投与量を、連続的又は間欠的に（例えば、適当な間隔で分割された用量で）で行うことができる。投与の最も有効な手段及び用量を決定する方法は当業者に周知であり、治療に用いられる処方、治療目的、治療される標的細胞、及び治療される被験体により異なる。単回投与又は複数回投与は、治療する医師、獣医師、又は臨床医が選択する用量レベル及びパターンで行うことができる。
【0211】
一般に、各活性化合物の適当な投与量は、被験体の体重１ｋｇ／日当たり約１００ｎｇ～約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ～約１０ｍｇ）の範囲である。当該活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、投与量は親化合物に基づいて計算されて、用いられる実際の量は比例して増加する。
一実施形態では、各活性化合物は、以下の：約１００ｍｇ、１日３回投与計画により、ヒト被験体に投与される。一実施形態では、各活性化合物は、約１５０ｍｇ、１日２回の投与計画により、ヒト被験体に投与される。
一実施形態では、各活性化合物は、約２００ｍｇ、１日２回の投与計画により、ヒト被験体に投与される。
しかしながら、一実施形態では、各複合体化合物は、以下の：約５０ｍｇ又は約７５ｍｇ、３回又は４回／日投与計画により、ヒト被験体に投与される。
一実施形態では、各複合体化合物は、約１００ｍｇ又は約１２５ｍｇ、１日２回の投与計画により、ヒト被験体に投与される。
一実施形態では、各活性化合物は、以下の：約１００ｍｇ、１日３回投与計画により、ヒト被験体に投与される。一実施形態では、各活性化合物は、約１５０ｍｇ、１日２回の投与計画により、ヒト被験体に投与される。
一実施形態では、各活性化合物は、約２００ｍｇ、１日２回の投与計画により、ヒト被験体に投与される。
しかしながら、一実施形態では、各複合体化合物は、以下の：約５０ｍｇ又は約７５ｍｇ、３回又は４回／日投与計画により、ヒト被験体に投与される。
一実施形態では、各複合体化合物は、約１００ｍｇ又は約１２５ｍｇ、１日２回の投与計画により、ヒト被験体に投与される。
【0212】
ＡＤＣを担持するＰＢＤである抗ＣＤ１９ ＡＤＣの、上記投与量は、複合体（ＰＢＤ部分及び抗体に対するリンカーを含む）又は、例えばリンカーの切断後に放出される化合物の量、をもたらすＰＢＤ化合物の有効量に適用することができる。
【0213】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣは、抗ＣＤ１９抗体を含む。当該抗ＣＤ１９抗体は、ＲＢ４ｖ１．２抗体であってよい。ＡＤＣは、ＰＢＤダイマーである薬物を含んでよい。当該ＡＤＣは、ＡＤＣｘ１９であってよい。当該ＡＤＣは、特許文献１に開示されたＡＤＣであってよい。
【0214】
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ブパリシブ、アルペリシブ、ウンブラリシブ、ダクトリシブ、又はボキサタリシブがあげられる。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブ又はコパンリシブである。
【0215】
二次薬剤は、以下の：
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。
〔抗体〕
本明細書中の用語「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、無傷抗体（「全長」抗体とも記載される）及び抗体断片を、それらが所望の生物学的活性、例えば、ＣＤ１９への結合能を示す限り、最も広い意味で用いられ、かつ、特異的に包含する。（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、であってよく、又は、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、馬若しくはラクダ等の他の種に由来しうる。
（ａ）ベンダムスチン；
（ｂ）レナリドミド；
（ｃ）ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡ等のプロテアソーム阻害剤；又は
（ｄ）オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６等のＰＡＲＰ阻害剤；
であってよい。
〔抗体〕
本明細書中の用語「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、無傷抗体（「全長」抗体とも記載される）及び抗体断片を、それらが所望の生物学的活性、例えば、ＣＤ１９への結合能を示す限り、最も広い意味で用いられ、かつ、特異的に包含する。（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、であってよく、又は、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、馬若しくはラクダ等の他の種に由来しうる。
【0216】
抗体は、特異的抗原を認識し、それに結合しうる免疫系により生成されるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ）。標的抗原には、一般に、エピトープともいう、多数の結合部位があり、複数の抗体上の相補性決定領域（ＣＤＲ）により認識される。異なるエピトープ特異的に結合する抗体の構造は異なる。すなわち、１つの抗原には、対応する抗体が１を超える。抗体は、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、関連する標的の抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位又はその部分を含む分子を含んでよく、当該標的としては、がん細胞又は自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞があげられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子のいかなる系（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）若しくはサブクラス、又はアロタイプ（例えば、ヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［すなわち、Ｇ１ｍ１以外のいかなるアロタイプ］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２、Ｋｍ２、及びＫｍ３）でありえる。当該免疫グロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ由来を含む、いかなる種に由来しうる。
【0217】
「抗体断片」とは、全長抗体の部分、一般に、その抗原結合領域又は可変領域を包含する。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びｓｃＦｖ断片；ダイアボディ；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリー、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ （相補性決定領域）、及び、がん細胞抗原、ウイルス抗原又は微生物抗原、単鎖抗体分子に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片によって産生される断片；並びに抗体断片から形成される多特異的抗体があげられる。
【0218】
本明細書中で用いられる用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体をいい、つまり、集団を含む個々の抗体は、少量で存在しうる天然突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、極めて特異的であり、１つの抗原性エピトープに指向する。さらに、異なる決定因子（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定因子に指向する。当該特異性、及び、モノクローナル抗体は、他の抗体により汚染されずに合成できる点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体の特徴を示し、いかなる特定の方法による抗体の生産が必要であると解釈されることはない。例えば、本開示により用いられるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法か、又は、組換えＤＮＡ法（米国特許第４８１６５６７号参照）により作製しうる。当該モノクローナル抗体はまた、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから、又は、単離しうる。又は完全ヒト免疫グロブリン系を担持するトランスジェニックマウス（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ２０（４）：４５０－４５９）から、単離されてよい。
【0219】
本明細書中のモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の部分が、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同である一方で、その鎖の残部は、それらが所望の生物学的活性を示す限り、他の種に由来する、又は他の抗体クラス若しくはサブクラスに属する他の抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同である、「キメラ」抗体、並びに当該抗体の断片を含む（米国特許第４８１６５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５）。キメラ抗体としては、非ヒト霊長類（例えば、旧世界サル又は類人猿）に由来する可変ドメイン抗原結合配列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を含む。
【0220】
本明細書における「完全抗体」とは、ＶＬドメイン及びＶＨドメイン、並びに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）を含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列変異体であってよい。完全抗体には、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列変異体Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性をいう、１又はそれ以上の「エフェクター機能」があってよい。
抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害性； Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）；食作用；及びＢ細胞受容体及びＢＣＲ等の細胞表面受容体の下方制御があげられる。
抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害性； Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）；食作用；及びＢ細胞受容体及びＢＣＲ等の細胞表面受容体の下方制御があげられる。
【0221】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、完全抗体は、異なる「クラス」に割り当てうる。完全抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つの主要なクラスがあり、かつ、これらのいくつかは、さらに、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２等の「サブクラス」（アイソタイプ）に分けることができる。様々なクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、各々、α、δ、ε、γ、及びμという。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び３次元構造は、周知である。
【0222】
本開示の原理を例示する実施形態及び実験は、添付の図面を参照して、ここで議論される。
本開示は、当該組み合わせが明らかに許容されない、又は明示的に回避される場合を除き、記載された態様及び好ましい特徴の組み合わせを含む。
本明細書で用いられる項目見出しは、構成的な目的のためでしかなく、説明される主題を限定すると解釈すべきではない。
本開示の態様及び実施形態は、添付の図面を参照して、例示的に示される。さらなる態様及び実施形態は、当業者に明らかであろう。本開示で言及されている全ての文書は、参照により本明細書に援用される。
文脈上他に要求されない限り、以下の特許請求の範囲を含め、本明細書全体を通じて用語、「含む」及びその変形は、記載された整数、工程、又は整数若しくは工程の群を含むが、整数、工程、又は整数若しくは工程の群を除外するものではないことを意味すると理解される。本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が他のことを明確に指示しない限り、複数の基準を含むことに留意されたい。範囲は、本明細書中では、ある特定の値から「約」として、及び／又は別の特定の値から「約」として表現することができる。当該範囲が表現される場合、別の実施形態は、ある特定の値及び／又は他の特定の値を含む。同様に、値が近似として表現される場合、先行する「約」を用いて、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
本開示は、当該組み合わせが明らかに許容されない、又は明示的に回避される場合を除き、記載された態様及び好ましい特徴の組み合わせを含む。
本明細書で用いられる項目見出しは、構成的な目的のためでしかなく、説明される主題を限定すると解釈すべきではない。
本開示の態様及び実施形態は、添付の図面を参照して、例示的に示される。さらなる態様及び実施形態は、当業者に明らかであろう。本開示で言及されている全ての文書は、参照により本明細書に援用される。
文脈上他に要求されない限り、以下の特許請求の範囲を含め、本明細書全体を通じて用語、「含む」及びその変形は、記載された整数、工程、又は整数若しくは工程の群を含むが、整数、工程、又は整数若しくは工程の群を除外するものではないことを意味すると理解される。本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が他のことを明確に指示しない限り、複数の基準を含むことに留意されたい。範囲は、本明細書中では、ある特定の値から「約」として、及び／又は別の特定の値から「約」として表現することができる。当該範囲が表現される場合、別の実施形態は、ある特定の値及び／又は他の特定の値を含む。同様に、値が近似として表現される場合、先行する「約」を用いて、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
【0223】
いくつかの実施形態
以下に、本開示のいくつかの特定の実施形態について説明する。
以下に、本開示のいくつかの特定の実施形態について説明する。
【0224】
１．ＡＤＣ×１９、ＡＤＣＴ－４０２又はＡＤＣＴ－４０２による治療に適する個体を選択する方法であって、ここで、イデラリシブ又はコパンリシブで治療されたことがある個体を、ＡＤＣ×１９又はＡＤＣＴ－４０２による治療に選択する、方法。
２．ＡＤＣ×１９又はＡＤＣＴ－４０２による治療に適する個体を選択する方法であって、イデラリシブ又はコパンリシブで治療中の個体をＡＤＣ×１９又はＡＤＣＴ－４０２での治療に選択する、方法。
３．イデラリシブ又はコパンリシブによる、治療又はさらなる治療に不応性である個体が選択される、１又は２に記載の方法。
４．個体の症状の治療方法であって、前記方法は、以下の：
（ｉ） １～３のいずれか一項に記載の方法による治療に適する個体を選択する工程；かつ
（ｉｉ）有効量のＡＤＣ×１９又はＡＤＣＴ－４０２を前記個体に投与する工程；
を含む、方法。
５．さらに、イデラリシブ又はコパンリシブと、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を併用投与する工程を含む、４に記載の方法。
６．個体の症状の治療方法であって、有効量のＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２及びイデラリシブ又はコパンリシブを前記個体に投与する工程を含む、方法。
７．個体は、１～３のいずれか一項に記載の方法による治療のために選択される、６に記載の方法。
８．イデラリシブ又はコパンリシブの投与前、投与時、又は投与後に、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を投与することを含む、５～７のいずれか一項に記載の方法。
９．治療は、さらに、化学療法剤を投与する工程を含む、１～８のいずれか一項に記載の方法。
１０．個体はヒトである、１～９のいずれか一項に記載の方法。
１１．個体に症状があるか、又は症状があると判定されたことがある、１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．個体は、ＣＤ１９又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤細胞等）を発現するがんであるか、又はであると判定されたことがある、１１に記載の方法。
１３．個体は、イデラリシブ又はコパンリシブによる治療中である、１～１２のいずれか一項に記載の方法。
１４．個体はイデラリシブ又はコパンリシブによる治療を受けたことがある、１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．個体は、イデラリシブ又はコパンリシブによる、治療、又はさらなる治療に不応性である、１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．治療は、ＡＤＣｘ１９若しくはＡＤＣＴ－４０２又はイデラリシブ又はコパンリシブのいずれかによる単独治療と比較して、効能が高い、１～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．症状は増殖性疾患である、１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．症状はがんである、１７に記載の方法。
１９．症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病を含む群から選択される、１８に記載の方法。
２０．４～１９のいずれかの方法で用いられるＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２。
２１．段落４～１９のいずれか一項に記載の治療方法で用いる、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を含む、組成物。
２２．５～１９のいずれかの方法で用いる、イデラリシブ又はコパンリシブ。
２３．５～１９のいずれかの方法で用いる、イデラリシブ又はコパンリシブを含む組成物。
２４．個体の疾患を治療する医薬の製造におけるＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２の使用であって、前記治療は４～１９のいずれかの方法を含む、使用。
２５．個体の疾患を治療する医薬の製造におけるイデラリシブ又はコパンリシブの使用であって、前記治療は５～１９のいずれかの方法を含む、使用。
２６．以下の：
ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を含む第一の薬剤；
１又は４～１９のいずれか一項に記載の方法による前記第一の薬剤の投与に関する指示を含む添付文書；を含む、キット。
２７．さらに、以下の：
イデラリシブ又はコパンリシブを含む、二次薬剤；を含む、２６に記載のキット。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
以下のパラグラフは、本開示の抗ＣＤ１９ ＡＤＣ＋二次薬剤の態様のいくつかの特定の実施形態を記載する：
１．ＡＤＣ×１９、ＡＤＣＴ－４０２又はＡＤＣＴ－４０２による治療に適する個体を選択する方法であって、ここでベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブで治療されたことがある個体を、ＡＤＣ×１９又はＡＤＣＴ－４０２による治療に選択する、方法。
２．ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２による治療に適した個体を選択する方法であって、個体が、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブよる治療中の場合、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２による治療に選択される、方法。
３．個体が、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブによる治療又はさらなる治療に耐性である場合、前記個体を選択する１又は２に記載の方法。
４．個体の症状の治療方法であって、前記方法は、以下の：
（ｉ） １～３のいずれか一項に記載の方法による治療に適する個体を選択する工程；かつ
（ｉｉ）有効量のＡＤＣ×１９又はＡＤＣＴ－４０２を前記個体に投与する工程；
含む、方法。
５．さらに、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブと、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を併用投与する工程を含む、４に記載の方法。
６．個体の症状の治療方法であって、有効量のＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２及びベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブを前記個体に投与する工程を含む、方法。
７．個体は、１～３のいずれか一項に記載の方法による治療のために選択される、６に記載の方法。
８．ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブの投与前、投与、又は投与後、に、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を投与することを含む、５～７のいずれか一項に記載の方法。
９．治療は、さらに、化学療法剤を投与する工程を含む、１～８のいずれか一項に記載の方法。
１０．個体はヒトである、１～９のいずれか一項に記載の方法。
１１．個体に症状があるか、又は症状があると判定されたことがある、１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．個体は、ＣＤ１９又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤細胞等）を発現するがんであるか、又はであると判定されたことがある、１１に記載の方法。
１３．個体が、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブによる治療を受けている、１～１２のいずれか一項に記載の方法。
１４．個体が、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブによる治療を受けていた、１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．個体が、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブによる治療、又はさらなる治療に耐性である、１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．治療は、ＡＤＣｘ１９若しくはＡＤＣＴ－４０２又は、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド若しくはコパンリシブのいずれかを単独で用いた単独治療と比較して、効能が高い、１～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．症状は増殖性疾患である、１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．症状はがんである、１７に記載の方法。
１９．症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病を含む群から選択される、１８に記載の方法。
２０．４～１９のいずれかの方法で用いられるＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２。
２１．４～１９のいずれか一項に記載の治療方法で用いる、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を含む、組成物。
５～１９のいずれかの方法で用いる、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブ。
２３．５～１９のいずれかの方法で用いる、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブを含む組成物。
２４．個体の疾患を治療する医薬の製造におけるＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２の使用であって、前記治療は４～１９のいずれかの方法を含む、使用。
２５．個体の疾患を治療する医薬の製造におけるベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブの使用であって、前記治療は５～１９のいずれかの方法を含む、使用。
２６．以下の：
ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を含む第一の薬剤；
１又は４～１９のいずれか一項に記載の方法による前記第一の薬剤の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
２７．さらに、以下の：ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブを含む二次薬剤を含む、２６に記載のキット。
２．ＡＤＣ×１９又はＡＤＣＴ－４０２による治療に適する個体を選択する方法であって、イデラリシブ又はコパンリシブで治療中の個体をＡＤＣ×１９又はＡＤＣＴ－４０２での治療に選択する、方法。
３．イデラリシブ又はコパンリシブによる、治療又はさらなる治療に不応性である個体が選択される、１又は２に記載の方法。
４．個体の症状の治療方法であって、前記方法は、以下の：
（ｉ） １～３のいずれか一項に記載の方法による治療に適する個体を選択する工程；かつ
（ｉｉ）有効量のＡＤＣ×１９又はＡＤＣＴ－４０２を前記個体に投与する工程；
を含む、方法。
５．さらに、イデラリシブ又はコパンリシブと、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を併用投与する工程を含む、４に記載の方法。
６．個体の症状の治療方法であって、有効量のＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２及びイデラリシブ又はコパンリシブを前記個体に投与する工程を含む、方法。
７．個体は、１～３のいずれか一項に記載の方法による治療のために選択される、６に記載の方法。
８．イデラリシブ又はコパンリシブの投与前、投与時、又は投与後に、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を投与することを含む、５～７のいずれか一項に記載の方法。
９．治療は、さらに、化学療法剤を投与する工程を含む、１～８のいずれか一項に記載の方法。
１０．個体はヒトである、１～９のいずれか一項に記載の方法。
１１．個体に症状があるか、又は症状があると判定されたことがある、１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．個体は、ＣＤ１９又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤細胞等）を発現するがんであるか、又はであると判定されたことがある、１１に記載の方法。
１３．個体は、イデラリシブ又はコパンリシブによる治療中である、１～１２のいずれか一項に記載の方法。
１４．個体はイデラリシブ又はコパンリシブによる治療を受けたことがある、１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．個体は、イデラリシブ又はコパンリシブによる、治療、又はさらなる治療に不応性である、１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．治療は、ＡＤＣｘ１９若しくはＡＤＣＴ－４０２又はイデラリシブ又はコパンリシブのいずれかによる単独治療と比較して、効能が高い、１～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．症状は増殖性疾患である、１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．症状はがんである、１７に記載の方法。
１９．症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病を含む群から選択される、１８に記載の方法。
２０．４～１９のいずれかの方法で用いられるＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２。
２１．段落４～１９のいずれか一項に記載の治療方法で用いる、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を含む、組成物。
２２．５～１９のいずれかの方法で用いる、イデラリシブ又はコパンリシブ。
２３．５～１９のいずれかの方法で用いる、イデラリシブ又はコパンリシブを含む組成物。
２４．個体の疾患を治療する医薬の製造におけるＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２の使用であって、前記治療は４～１９のいずれかの方法を含む、使用。
２５．個体の疾患を治療する医薬の製造におけるイデラリシブ又はコパンリシブの使用であって、前記治療は５～１９のいずれかの方法を含む、使用。
２６．以下の：
ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を含む第一の薬剤；
１又は４～１９のいずれか一項に記載の方法による前記第一の薬剤の投与に関する指示を含む添付文書；を含む、キット。
２７．さらに、以下の：
イデラリシブ又はコパンリシブを含む、二次薬剤；を含む、２６に記載のキット。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
以下のパラグラフは、本開示の抗ＣＤ１９ ＡＤＣ＋二次薬剤の態様のいくつかの特定の実施形態を記載する：
１．ＡＤＣ×１９、ＡＤＣＴ－４０２又はＡＤＣＴ－４０２による治療に適する個体を選択する方法であって、ここでベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブで治療されたことがある個体を、ＡＤＣ×１９又はＡＤＣＴ－４０２による治療に選択する、方法。
２．ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２による治療に適した個体を選択する方法であって、個体が、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブよる治療中の場合、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２による治療に選択される、方法。
３．個体が、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブによる治療又はさらなる治療に耐性である場合、前記個体を選択する１又は２に記載の方法。
４．個体の症状の治療方法であって、前記方法は、以下の：
（ｉ） １～３のいずれか一項に記載の方法による治療に適する個体を選択する工程；かつ
（ｉｉ）有効量のＡＤＣ×１９又はＡＤＣＴ－４０２を前記個体に投与する工程；
含む、方法。
５．さらに、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブと、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を併用投与する工程を含む、４に記載の方法。
６．個体の症状の治療方法であって、有効量のＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２及びベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブを前記個体に投与する工程を含む、方法。
７．個体は、１～３のいずれか一項に記載の方法による治療のために選択される、６に記載の方法。
８．ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブの投与前、投与、又は投与後、に、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を投与することを含む、５～７のいずれか一項に記載の方法。
９．治療は、さらに、化学療法剤を投与する工程を含む、１～８のいずれか一項に記載の方法。
１０．個体はヒトである、１～９のいずれか一項に記載の方法。
１１．個体に症状があるか、又は症状があると判定されたことがある、１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．個体は、ＣＤ１９又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤細胞等）を発現するがんであるか、又はであると判定されたことがある、１１に記載の方法。
１３．個体が、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブによる治療を受けている、１～１２のいずれか一項に記載の方法。
１４．個体が、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブによる治療を受けていた、１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．個体が、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブによる治療、又はさらなる治療に耐性である、１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．治療は、ＡＤＣｘ１９若しくはＡＤＣＴ－４０２又は、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド若しくはコパンリシブのいずれかを単独で用いた単独治療と比較して、効能が高い、１～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．症状は増殖性疾患である、１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．症状はがんである、１７に記載の方法。
１９．症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病を含む群から選択される、１８に記載の方法。
２０．４～１９のいずれかの方法で用いられるＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２。
２１．４～１９のいずれか一項に記載の治療方法で用いる、ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を含む、組成物。
５～１９のいずれかの方法で用いる、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブ。
２３．５～１９のいずれかの方法で用いる、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブを含む組成物。
２４．個体の疾患を治療する医薬の製造におけるＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２の使用であって、前記治療は４～１９のいずれかの方法を含む、使用。
２５．個体の疾患を治療する医薬の製造におけるベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブの使用であって、前記治療は５～１９のいずれかの方法を含む、使用。
２６．以下の：
ＡＤＣｘ１９又はＡＤＣＴ－４０２を含む第一の薬剤；
１又は４～１９のいずれか一項に記載の方法による前記第一の薬剤の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
２７．さらに、以下の：ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド又はコパンリシブを含む二次薬剤を含む、２６に記載のキット。
【0225】
発明の記載（１）
１．抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に適する個体を選択する方法であって、個体が抗ＰＩ３Ｋ剤による治療を受けたことがある場合、前記個体を抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に選択する、方法。
２．抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に適する個体を選択する方法であって、個体が抗ＰＩ３Ｋ剤による治療中の場合、前記個体を抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に選択する、方法。
３．個体が、前記抗ＰＩ３Ｋ剤による治療又はさらなる治療に不応性である場合、前記治療に選択される、１又は２に記載の方法。
４．個体の症状の治療方法であって、前記方法は、以下の：
（ｉ） １～３のいずれか一項に記載の方法による治療に適する個体を選択する工程；かつ
（ｉｉ）有効量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣを前記個体に投与する工程；
含む、方法。
５．治療方法は、さらに、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを抗ＰＩ３Ｋ剤と併用投与する工程を含む、４に記載の方法。
６．個体における症状の治療方法であって、ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＰＩ３Ｋ剤の有効量を前記個体に投与する工程を含む、方法。
７．個体は、１～３のいずれか一項に記載の方法による治療のために選択される、６に記載の方法。
８．抗ＰＩ３Ｋ剤の投与前、投与時、又は投与後に、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを投与することを含む、５～７のいずれか一項に記載の方法。
９．治療は、さらに、化学療法剤を投与する工程を含む、１～８のいずれか一項に記載の方法。
１０．個体はヒトである、１～９のいずれか一項に記載の方法。
１１．個体に症状があるか、又は症状があると判定されたことがある、１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．個体は、ＣＤ１９又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤細胞等）を発現するがんであるか、又はであると判定されたことがある、１１に記載の方法。
１３．個体が、抗ＰＩ３Ｋ剤による治療中である、１～１２のいずれか一項に記載の方法。
１４．個体が抗ＰＩ３Ｋ剤による治療を受けていたことがある、１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．個体が、抗ＰＩ３Ｋ剤による治療、又はさらなる治療に不応性である、１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．治療は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＰＩ３Ｋ剤のいずれかを単独で用いた単独治療と比較して、効能が高い、１～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．抗ＣＤ１９ ＡＤＣはＡＤＣｘ１９である、１～３のいずれか１項に記載の方法。
１７ａ．抗ＣＤ１９ ＡＤＣはＡＤＣＴ－４０２である、１～３のいずれか１項に記載の方法。
１８．症状は増殖性疾患である、１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１９．症状はがんである、１８に記載の方法。
２０．症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病を含む群から選択される、１９に記載の方法。
２０ａ．症状は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）であり、場合によっては、前記ＤＬＢＣＬは再発性又は難治性である、１９記載の方法。
２１．ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ブパリシブ、アルペリシブ、ウンブラリシブ、ダクトリシブ、又はボキサタリシブである、１～２１のいずれか一項に記載の方法。
２２．ＰＩ３Ｋはイデラリシブである、１～９のいずれか一項に記載の方法。
２３．ＰＩ３Ｋはコパンリシブである、１～９のいずれか一項に記載の方法。
２４．４～２３のいずれか一項による治療方法に用いる、抗ＣＤ１９－ＡＤＣ。
２５．４～２３のいずれか一項による治療方法に用いる、抗ＣＤ１９－ＡＤＣを含む、組成物。
２６．５～２３のいずれか一項による治療方法に用いる、抗ＰＩ３Ｋ剤。
２７．４～２３のいずれか一項による治療方法に用いる、抗ＰＩ３Ｋ剤を含む、組成物。
２８．個体の症状を治療する医薬の製造における抗ＣＤ１９ ＡＤＣの使用であって、前記治療が、４～２３のいずれか一項に記載の方法を含む、使用。
２９．個体の症状を治療する医薬の製造における抗ＰＩ３Ｋ剤の使用であって、前記治療が、５～２３のいずれか一項に記載の方法を含む、使用。
３０．以下の：
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第一の薬剤；
４～２３のいずれか一項に記載の方法による前記第一の薬剤の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
３１．さらに、以下の：
抗ＰＩ３Ｋ剤を含む第２薬剤；
を含む、３０に記載のキット。
１．抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に適する個体を選択する方法であって、個体が抗ＰＩ３Ｋ剤による治療を受けたことがある場合、前記個体を抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に選択する、方法。
２．抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に適する個体を選択する方法であって、個体が抗ＰＩ３Ｋ剤による治療中の場合、前記個体を抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に選択する、方法。
３．個体が、前記抗ＰＩ３Ｋ剤による治療又はさらなる治療に不応性である場合、前記治療に選択される、１又は２に記載の方法。
４．個体の症状の治療方法であって、前記方法は、以下の：
（ｉ） １～３のいずれか一項に記載の方法による治療に適する個体を選択する工程；かつ
（ｉｉ）有効量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣを前記個体に投与する工程；
含む、方法。
５．治療方法は、さらに、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを抗ＰＩ３Ｋ剤と併用投与する工程を含む、４に記載の方法。
６．個体における症状の治療方法であって、ＣＤ１９ ＡＤＣ及び抗ＰＩ３Ｋ剤の有効量を前記個体に投与する工程を含む、方法。
７．個体は、１～３のいずれか一項に記載の方法による治療のために選択される、６に記載の方法。
８．抗ＰＩ３Ｋ剤の投与前、投与時、又は投与後に、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを投与することを含む、５～７のいずれか一項に記載の方法。
９．治療は、さらに、化学療法剤を投与する工程を含む、１～８のいずれか一項に記載の方法。
１０．個体はヒトである、１～９のいずれか一項に記載の方法。
１１．個体に症状があるか、又は症状があると判定されたことがある、１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．個体は、ＣＤ１９又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤細胞等）を発現するがんであるか、又はであると判定されたことがある、１１に記載の方法。
１３．個体が、抗ＰＩ３Ｋ剤による治療中である、１～１２のいずれか一項に記載の方法。
１４．個体が抗ＰＩ３Ｋ剤による治療を受けていたことがある、１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．個体が、抗ＰＩ３Ｋ剤による治療、又はさらなる治療に不応性である、１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．治療は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は抗ＰＩ３Ｋ剤のいずれかを単独で用いた単独治療と比較して、効能が高い、１～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．抗ＣＤ１９ ＡＤＣはＡＤＣｘ１９である、１～３のいずれか１項に記載の方法。
１７ａ．抗ＣＤ１９ ＡＤＣはＡＤＣＴ－４０２である、１～３のいずれか１項に記載の方法。
１８．症状は増殖性疾患である、１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１９．症状はがんである、１８に記載の方法。
２０．症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病を含む群から選択される、１９に記載の方法。
２０ａ．症状は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）であり、場合によっては、前記ＤＬＢＣＬは再発性又は難治性である、１９記載の方法。
２１．ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ブパリシブ、アルペリシブ、ウンブラリシブ、ダクトリシブ、又はボキサタリシブである、１～２１のいずれか一項に記載の方法。
２２．ＰＩ３Ｋはイデラリシブである、１～９のいずれか一項に記載の方法。
２３．ＰＩ３Ｋはコパンリシブである、１～９のいずれか一項に記載の方法。
２４．４～２３のいずれか一項による治療方法に用いる、抗ＣＤ１９－ＡＤＣ。
２５．４～２３のいずれか一項による治療方法に用いる、抗ＣＤ１９－ＡＤＣを含む、組成物。
２６．５～２３のいずれか一項による治療方法に用いる、抗ＰＩ３Ｋ剤。
２７．４～２３のいずれか一項による治療方法に用いる、抗ＰＩ３Ｋ剤を含む、組成物。
２８．個体の症状を治療する医薬の製造における抗ＣＤ１９ ＡＤＣの使用であって、前記治療が、４～２３のいずれか一項に記載の方法を含む、使用。
２９．個体の症状を治療する医薬の製造における抗ＰＩ３Ｋ剤の使用であって、前記治療が、５～２３のいずれか一項に記載の方法を含む、使用。
３０．以下の：
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第一の薬剤；
４～２３のいずれか一項に記載の方法による前記第一の薬剤の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
３１．さらに、以下の：
抗ＰＩ３Ｋ剤を含む第２薬剤；
を含む、３０に記載のキット。
【0226】
発明の記載（２）
１．抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に適する個体を選択する方法であって、個体が二次薬剤による治療を受けたことがある場合、前記個体を抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に選択する、方法。
２．抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に適する個体を選択する方法であって、個体が二次薬剤の治療中である場合、前記個体を抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に選択する、方法。
３．個体が、二次薬剤による治療又はさらなる治療に不応性である場合、治療に選択される、１又は２に記載の方法。
４．個体の症状の治療方法であって、前記方法は、以下の：
（ｉ） １～３のいずれか一項に記載の方法による治療に適する個体を選択する工程；かつ
（ｉｉ）有効量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣを前記個体に投与する工程；
含む、方法。
５．治療方法は、さらに、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを二次薬剤と併用投与する工程を含む、４に記載の方法。
６．個体における症状の治療方法であって、抗－ＣＤ１９ ＡＤＣ及び二次薬剤の有効量を前記個体に投与する工程を含む、方法。
７．個体は、１～３のいずれか一項に記載の方法による治療のために選択される、６に記載の方法。
８．二次薬剤の投与前、投与時、又は投与後、に、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを投与することを含む、５～７のいずれか一項に記載の方法。
９．治療は、さらに、化学療法剤を投与する工程を含む、１～８のいずれか一項に記載の方法。
１０．個体はヒトである、１～９のいずれか一項に記載の方法。
１１．個体に症状があるか、又は症状があると判定されたことがある、１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．個体は、ＣＤ１９又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤細胞等）を発現するがんであるか、又はであると判定されたことがある、１１に記載の方法。
１３．個体が二次薬剤による治療中である、１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１４．個体が二次薬剤による治療を受けていた、１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．個体が、二次薬剤による治療、又はさらなる治療に不応性である、１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．治療は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は二次薬剤のいずれかを単独で用いた単独治療と比較して、効能が高い、１～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．抗ＣＤ１９ ＡＤＣはＡＤＣｘ１９である、１～３のいずれか１項に記載の方法。
１７ａ．抗ＣＤ１９ ＡＤＣはＡＤＣＴ－４０２である、１～３のいずれか１項に記載の方法。
１８．症状は増殖性疾患である、１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１９．症状はがんである、１８に記載の方法。
２０．症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病を含む群から選択される、１９に記載の方法。
２０ａ．症状はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）であり、場合によっては、前記ＤＬＢＣＬは再発性又は難治性である、１９記載の方法。
２１．二次薬剤はベンダムスチンである、１～２１のいずれか一項に記載の方法。
２２．二次薬剤はレナリドミドである、１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２３．二次薬剤は、プロテアソーム阻害剤である、１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２４．プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡである、２３に記載の方法。
２５．プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである、２３に記載の方法。
２６．二次薬剤はＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）である、１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２７．ＰＡＲＰｉは、オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６から選択される、２６に記載の方法。
２８．プロテアソーム阻害剤はオラパリブである、２６記載の方法。
２９．４～２８のいずれか一項による治療方法に用いる、抗ＣＤ１９－ＡＤＣ。
３０．４～２８のいずれか一項による治療方法に用いる、抗ＣＤ１９－ＡＤＣを含む、組成物。
３１．５～２８のいずれか一項による治療方法に用いる、二次薬剤。
３２．４～２８のいずれか一項による治療方法に用いる、二次薬剤を含む、組成物。
３３．個体の症状を治療する医薬の製造における抗ＣＤ１９ ＡＤＣの使用であって、前記治療が、４～２８項のいずれか一項に記載の方法を含む、使用。
３４．個体の症状を治療する医薬の製造における二次薬剤の使用であって、前記治療が、５～２８項のいずれか一項に記載の方法を含む、使用。
３５．以下の：
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第一の薬剤；
１又は４～２８のいずれか一項に記載の方法による前記第一の薬剤の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
３６．さらに、以下の
二次薬剤を含む第２薬剤；
：を含む、３５に記載のキット。
１．抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に適する個体を選択する方法であって、個体が二次薬剤による治療を受けたことがある場合、前記個体を抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に選択する、方法。
２．抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に適する個体を選択する方法であって、個体が二次薬剤の治療中である場合、前記個体を抗ＣＤ１９ ＡＤＣによる治療に選択する、方法。
３．個体が、二次薬剤による治療又はさらなる治療に不応性である場合、治療に選択される、１又は２に記載の方法。
４．個体の症状の治療方法であって、前記方法は、以下の：
（ｉ） １～３のいずれか一項に記載の方法による治療に適する個体を選択する工程；かつ
（ｉｉ）有効量の抗ＣＤ１９ ＡＤＣを前記個体に投与する工程；
含む、方法。
５．治療方法は、さらに、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを二次薬剤と併用投与する工程を含む、４に記載の方法。
６．個体における症状の治療方法であって、抗－ＣＤ１９ ＡＤＣ及び二次薬剤の有効量を前記個体に投与する工程を含む、方法。
７．個体は、１～３のいずれか一項に記載の方法による治療のために選択される、６に記載の方法。
８．二次薬剤の投与前、投与時、又は投与後、に、抗ＣＤ１９ ＡＤＣを投与することを含む、５～７のいずれか一項に記載の方法。
９．治療は、さらに、化学療法剤を投与する工程を含む、１～８のいずれか一項に記載の方法。
１０．個体はヒトである、１～９のいずれか一項に記載の方法。
１１．個体に症状があるか、又は症状があると判定されたことがある、１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．個体は、ＣＤ１９又はＣＤ１９＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ１９＋浸潤細胞等）を発現するがんであるか、又はであると判定されたことがある、１１に記載の方法。
１３．個体が二次薬剤による治療中である、１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１４．個体が二次薬剤による治療を受けていた、１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．個体が、二次薬剤による治療、又はさらなる治療に不応性である、１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．治療は、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又は二次薬剤のいずれかを単独で用いた単独治療と比較して、効能が高い、１～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．抗ＣＤ１９ ＡＤＣはＡＤＣｘ１９である、１～３のいずれか１項に記載の方法。
１７ａ．抗ＣＤ１９ ＡＤＣはＡＤＣＴ－４０２である、１～３のいずれか１項に記載の方法。
１８．症状は増殖性疾患である、１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１９．症状はがんである、１８に記載の方法。
２０．症状は、増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫、かつ、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ－ｖ）、並びにフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ－ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病を含む群から選択される、１９に記載の方法。
２０ａ．症状はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）であり、場合によっては、前記ＤＬＢＣＬは再発性又は難治性である、１９記載の方法。
２１．二次薬剤はベンダムスチンである、１～２１のいずれか一項に記載の方法。
２２．二次薬剤はレナリドミドである、１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２３．二次薬剤は、プロテアソーム阻害剤である、１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２４．プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、又はサリノスポラミドＡである、２３に記載の方法。
２５．プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである、２３に記載の方法。
２６．二次薬剤はＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）である、１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２７．ＰＡＲＰｉは、オラパリブ、ＣＥＰ－９７２２、ＢＭＮ－６７３／タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ／ＳＡＲ２４－５５０／ＢＳＩ－２０１、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ／ＭＫ－４８２７、ＢＧＢ－２９０、３－アミノベンザミド、及びＥ７０１６から選択される、２６に記載の方法。
２８．プロテアソーム阻害剤はオラパリブである、２６記載の方法。
２９．４～２８のいずれか一項による治療方法に用いる、抗ＣＤ１９－ＡＤＣ。
３０．４～２８のいずれか一項による治療方法に用いる、抗ＣＤ１９－ＡＤＣを含む、組成物。
３１．５～２８のいずれか一項による治療方法に用いる、二次薬剤。
３２．４～２８のいずれか一項による治療方法に用いる、二次薬剤を含む、組成物。
３３．個体の症状を治療する医薬の製造における抗ＣＤ１９ ＡＤＣの使用であって、前記治療が、４～２８項のいずれか一項に記載の方法を含む、使用。
３４．個体の症状を治療する医薬の製造における二次薬剤の使用であって、前記治療が、５～２８項のいずれか一項に記載の方法を含む、使用。
３５．以下の：
抗ＣＤ１９ ＡＤＣを含む第一の薬剤；
１又は４～２８のいずれか一項に記載の方法による前記第一の薬剤の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
３６．さらに、以下の
二次薬剤を含む第２薬剤；
：を含む、３５に記載のキット。
【0227】
〔実施例〕
以下の実施例では：
－実施例での使用に適したＣＤ１９を発現する細胞株としては、Ｒａｍｏｓ、Ｄａｕｄｉ、Ｒａｊｉ、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ及びＮＡＬＭ－６細胞があげられる。
－疾患Ａ－びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫／ＤＬＢＣは、リンパ系のＢ細胞から発生する侵攻性の非ホジキンリンパ腫である。
それは非ホジキンリンパ腫の最大のサブグループである。
－疾患Ｂ－マントル細胞リンパ腫／ＭＣＬはまれなＢ細胞ＮＨＬであり、６０歳以上の男性に最も多くみられる。
この疾患は侵攻性（増殖が速い）であるが、ある患者ではより緩徐な（増殖が遅い）態様で進行する場合もある。
ＭＣＬは全ＮＨＬの約５％を占める。
－疾患Ｃ－濾胞性リンパ腫／ＦＬはかなり緩徐進行性のＮＨＬで、生存期間は長いが、治癒が達成されることはきわめて困難であり、より侵攻性のリンパ腫に転換する場合もある。
以下の実施例では：
－実施例での使用に適したＣＤ１９を発現する細胞株としては、Ｒａｍｏｓ、Ｄａｕｄｉ、Ｒａｊｉ、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ及びＮＡＬＭ－６細胞があげられる。
－疾患Ａ－びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫／ＤＬＢＣは、リンパ系のＢ細胞から発生する侵攻性の非ホジキンリンパ腫である。
それは非ホジキンリンパ腫の最大のサブグループである。
－疾患Ｂ－マントル細胞リンパ腫／ＭＣＬはまれなＢ細胞ＮＨＬであり、６０歳以上の男性に最も多くみられる。
この疾患は侵攻性（増殖が速い）であるが、ある患者ではより緩徐な（増殖が遅い）態様で進行する場合もある。
ＭＣＬは全ＮＨＬの約５％を占める。
－疾患Ｃ－濾胞性リンパ腫／ＦＬはかなり緩徐進行性のＮＨＬで、生存期間は長いが、治癒が達成されることはきわめて困難であり、より侵攻性のリンパ腫に転換する場合もある。
【実施例1】
【0228】
別個の実験で、ＣＤ１９を発現する細胞株を、エトポシド（陰性対照）及びオキサリプラチン（陽性対照）、１μｇ／ｍＬ抗ＣＤ１９ ＡＤＣ（ＰＢＤ二量体弾頭があるＣＤ１９を標的とするＡＤＣ）、１μｇ／ｍＬ抗ＣＤ１９（ＡＤＣ中の抗体）及び１μｇ／ｍＬのＢ１２－ＳＧ３２４９（抗ＣＤ１９ ＡＤＣと同じＰＢＤ弾頭がある非結合対照ＡＤＣ）と共に０、６、２４及び４８時間インキュベートする。
インキュベーション後、細胞を洗浄し、さらに２４時間ヒト樹状細胞（ＤＣ）に供給する。その後、ＤＣの活性化を、ＤＣ集団上のＣＤ８６の表面発現の増加（フローサイトメトリーにより測定）により、及びＩＬ－８及びＭＩＰ２のＤＣ媒介放出を測定することにより、測定する。
インキュベーション後、細胞を洗浄し、さらに２４時間ヒト樹状細胞（ＤＣ）に供給する。その後、ＤＣの活性化を、ＤＣ集団上のＣＤ８６の表面発現の増加（フローサイトメトリーにより測定）により、及びＩＬ－８及びＭＩＰ２のＤＣ媒介放出を測定することにより、測定する。
【実施例2】
【0229】
本試験の目的は、本併用治療の安全性、忍容性、薬理学的及び臨床的活性の予備的評価である。
研究のために選択したがんの種類は以下のとおりである：疾患Ａ、疾患Ｂ、及び疾患Ｃ
両剤とも、単剤での効能を示すエビデンスが以下のとおり、存在する：
・抗ＣＤ１９ ＡＤＣ （例えば、特許文献１、３、国際公開第２０１４／０５７１２２号及び国際公開第２０１６／１６６３０７号を参照）
・ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤（ＫＳ Ｐｅｇｇｓ ｅｔ ａｌ．２００９，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５７：９－１９［ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５－２２４９．２００９．０３９１２．ｘ］を参照）
本試験の主な目的は、上記薬剤の併用の安全性の検討であり、安全である場合、今後の試験に適した用量とレジメンの特定である。本試験ではまた、各併用治療が臨床利益の見込みを示唆するような薬理学的変化を腫瘍に誘発するかを評価する。
さらに、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又はＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の単剤による治療では、公表データと比較して、併用による奏効率及び奏効持続性が高まる可能性を示す予備的なエビデンスが得られるであろう。
各疾患群には、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療歴のある患者のサブセットが含まれ、併用治療がＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤に対する抵抗性を克服できるかを検討する。各疾患については、承認された分子診断検査に基づいて患者を除外することは一般的には支持されておらず、特定の分子選択を適用する意図はない。
研究のために選択したがんの種類は以下のとおりである：疾患Ａ、疾患Ｂ、及び疾患Ｃ
両剤とも、単剤での効能を示すエビデンスが以下のとおり、存在する：
・抗ＣＤ１９ ＡＤＣ （例えば、特許文献１、３、国際公開第２０１４／０５７１２２号及び国際公開第２０１６／１６６３０７号を参照）
・ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤（ＫＳ Ｐｅｇｇｓ ｅｔ ａｌ．２００９，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５７：９－１９［ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５－２２４９．２００９．０３９１２．ｘ］を参照）
本試験の主な目的は、上記薬剤の併用の安全性の検討であり、安全である場合、今後の試験に適した用量とレジメンの特定である。本試験ではまた、各併用治療が臨床利益の見込みを示唆するような薬理学的変化を腫瘍に誘発するかを評価する。
さらに、抗ＣＤ１９ ＡＤＣ又はＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の単剤による治療では、公表データと比較して、併用による奏効率及び奏効持続性が高まる可能性を示す予備的なエビデンスが得られるであろう。
各疾患群には、ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤による治療歴のある患者のサブセットが含まれ、併用治療がＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤に対する抵抗性を克服できるかを検討する。各疾患については、承認された分子診断検査に基づいて患者を除外することは一般的には支持されておらず、特定の分子選択を適用する意図はない。
【0230】
抗ＣＤ１９ ＡＤＣ開始用量の設定根拠
ＡＤＣについてすでに確立されているＲＤＥ（ｕｇ／ｋｇを３週間ごとに投与）を、本試験の全患者に用いる。
患者の安全性を確保するため、用いる開始用量はＲＤＥを下回るが、当該開始用量は、試験ＡＤＣ１で患者の利益が依然として実証されている用量であり、このことは、当該用量で登録された患者は参加により少なくとも何らかの利益が得られることを示唆する。
ＡＤＣについてすでに確立されているＲＤＥ（ｕｇ／ｋｇを３週間ごとに投与）を、本試験の全患者に用いる。
患者の安全性を確保するため、用いる開始用量はＲＤＥを下回るが、当該開始用量は、試験ＡＤＣ１で患者の利益が依然として実証されている用量であり、このことは、当該用量で登録された患者は参加により少なくとも何らかの利益が得られることを示唆する。
【0231】
ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤の開始用量の理論的根拠
ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤（ｕｇ／ｋｇを３週間ごとに投与）について既に確立されているＲＤＥを、本試験の全患者に用いる。患者の安全性を確保するため、用いる開始用量はＲＤＥを下回るが、当該開始用量は、試験ＳＡ１で患者の利益が依然として実証されている用量であり、このことは、当該用量で登録された患者は参加により少なくとも何らかの利益が得られることを示唆する。
ＰＩ３Ｋ阻害剤又は二次薬剤（ｕｇ／ｋｇを３週間ごとに投与）について既に確立されているＲＤＥを、本試験の全患者に用いる。患者の安全性を確保するため、用いる開始用量はＲＤＥを下回るが、当該開始用量は、試験ＳＡ１で患者の利益が依然として実証されている用量であり、このことは、当該用量で登録された患者は参加により少なくとも何らかの利益が得られることを示唆する。
【0232】
目的と関連エンドポイント
【0233】
【表1】
本第Ｉｂ相多施設共同非盲検試験では、疾患Ａ、疾患Ｂ、疾患Ｃの患者を対象に抗ＰＩ３Ｋ剤又は二次薬剤との併用による安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）及び抗腫瘍活性を評価する。
試験は、用量漸増部分と、その後の用量漸増部分から構成される。
用量漸増は、患者の安全性を保証するため、ＡＤＣ及び抗ＰＩ３Ｋ剤又は二次薬剤のいずれの開始用量を減らして開始する（各推奨第ＩＩ相用量又は認可用量と比較する）。当該開始用量は、各化合物のＲＤＥの３３％（又は５０％）とする。その後、最初に、抗ＰＩ３Ｋ剤又は二次薬剤の用量をＲＤＥ又は認可用量に達するまで増量するか、又は、忍容性の理由から必要に応じて低用量で投与する。その後、併用治療のＲＤＥに達するまで、ＡＤＣの用量を増量する。これを、以下に示す：
【0234】
【表2】
【0235】
併用治療の用量漸増は、最初の（又は最初の２つの）治療サイクルで観察された用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づくベイズのロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）に基づいて行う。ＢＬＲＭの使用は、がん患者における最大耐用量（ＭＴＤ）／拡張推奨用量（ＲＤＥ）を推定する確立された方法である。適応ＢＬＲＭは、本試験に参加する将来の患者におけるＤＬＴのリスクをコントロールするため、過量対照による漸増（ＥＷＯＣ）の原則に従う。小規模なデータセットに対するベイズ反応適応モデルの使用は、ＦＤＡ及びＥＭＥＡに承認され（「小規模集団における臨床試験に関するガイドライン」、２００７年２月１日）、多くの文献（Ｂａｂｂら、１９９８年、Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒら、２００８年）によって支持されている。
【0236】
試験責任医師及び試験依頼者は、用量漸増安全コール（ＤＥＳＣ）において、患者の忍容性及び安全性情報（該当する場合、ＤＬＴリスクのＢＬＲＭ要約を含む）のレビュー、並びに決定時点で入手可能なＰＫ、ＰＤ及び予備的活動情報に基づき、新たな用量の組み合わせを決定する。
【0237】
併用治療のＭＴＤ／ＲＤＥが決定したら、本試験の拡張部を開始して、安全性、忍容性及び予備的有効性をさらに評価しうる。
【0238】
《ＩＯとの併用に関して、腫瘍における免疫浸潤の変化は、標的疾患症状における併用治療後でもまた、特徴づけられるであろう。》
本研究における当該薬剤医薬に関するこれまでの利用可能な臨床経験を考慮すると、多くの場合、大規模用量レベル又は投与スケジュールを試験せずに、配合剤の用量を同定しうると考えられる。併用治療の薬力学的活性の評価のため、ベースライン時及び約２サイクルの治療後に再度腫瘍生検を受けるよう患者に指示する。
本研究における当該薬剤医薬に関するこれまでの利用可能な臨床経験を考慮すると、多くの場合、大規模用量レベル又は投与スケジュールを試験せずに、配合剤の用量を同定しうると考えられる。併用治療の薬力学的活性の評価のため、ベースライン時及び約２サイクルの治療後に再度腫瘍生検を受けるよう患者に指示する。
【0239】
《ＩＯコンボについて：リンパ球及びマクロファージを含む免疫細胞による腫瘍浸潤の変化の程度は、潜在的利益に関する決定に寄与するであろう。》
〔用量漸増部分〕
本試験の用量漸増期には、患者に、ＡＤＣの用量を固定して静脈内投与して治療し、抗ＰＩ３Ｋ剤又は二次薬剤の用量を増量する。その後、ＡＤＣの用量を（異なるコホートで）増量する一方で、抗ＰＩ３Ｋ剤又は二次薬剤の用量を一定に保つ。
〔用量漸増部分〕
本試験の用量漸増期には、患者に、ＡＤＣの用量を固定して静脈内投与して治療し、抗ＰＩ３Ｋ剤又は二次薬剤の用量を増量する。その後、ＡＤＣの用量を（異なるコホートで）増量する一方で、抗ＰＩ３Ｋ剤又は二次薬剤の用量を一定に保つ。
【0240】
疾患Ａ、疾患Ｂ又は疾患Ｃの患者２～約３～４例を、ＭＴＤ／ＲＤＥの測定が決定されるまで、各漸増コホートで治療する。
【0241】
第２例目の患者を用量レベル１に登録する前に、２４時間観察を行う。各用量レベルでのＤＬＴ観察期間は、ＩＯ治療の所轄官庁から、１サイクル（３週間）又は２サイクル（６週間）のいずれかと義務付けられており、その後、次コホートの次用量レベルに移行するか、現行の用量レベルに留保するか、又は以前の用量レベルに漸減するかを決定する。用量レベル１からの漸減はない。投与量の漸増は認められない。
【0242】
いずれの用量レベルにおいても、初回サイクルまでに２例以上の患者に完全なＤＬＴ情報が得られない限り、用量漸増は認められない。用量漸増は、目標ＤＬＴ率３０％、等価間隔２０％～３５％のｍＣＲＭを用い、用量漸増－過量対照（ＥＷＯＣ）と用量スキップなしの場合に決定する。
【0243】
患者を、積極的に登録しているコホートに割り付ける。１サイクルの治療終了後に、各併用治療で用量漸増を実施する。有害事象及び臨床検査値を含む安全性評価は、ＤＬＴを同定するため、登録されたすべての患者について綿密にモニタリングする。単一のＭＴＤ／ＲＤＥが特定され、疾患特異的なＭＴＤ／ＲＤＥは確立しない。
【0244】
ｍＣＲＭは、用量漸増運営委員会（ＤＥＳＣ）の監督下で、ＤＥに対して実施される。ＤＥＳＣは、入手可能なすべての安全性データを検討した上で、増量された各用量を確認する。また、その用量レベル及び以前の用量レベルの患者から得られたＰＫデータも、意思決定の参考となる。ＤＥＳＣは、新たに出現したＰＫ、ＰＤ、毒性又は奏効のデータに基づいてＭＴＤを決定する前に、用量漸増を中止してよい。
【0245】
試験に参加した患者のうち少なくとも１例が部分奏効以上を達成した場合、又はＲＤＥの決定のためにＤＥＳＣがＰＫ又はＰＤデータをさらに評価する必要があると判断した場合、用量にかかわらず、追加の患者を組み入れて、安全性及び忍容性をさらに評価することができる。
【0246】
用量漸増は、３コホート（又は少なくとも６例の患者）が連続して同じ用量レベルに割り付けられた後に中止する。ＭＴＤに達しない場合、増量の推奨用量（ＲＤＥ）が決定される。ＭＴＤ／ＲＤＥを決定する前に、最低６例の患者が併用治療で治療されていなければならない。
【0247】
用量漸増中は、患者から対で腫瘍生検を行うことを意図する。当該生検を解析すれば、併用治療の用量と薬力学的活性との関係をより良く理解しうる。
【0248】
〔用量漸増運営委員会による安全監視〕
ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓと試験責任医師で構成されるＤＥＳＣは、ＤＥ中に継続的に患者の安全性をレビューし、ｍＣＲＭが規定する用量漸増スケジュールに修正が必要かどうかを判断する。安全性観察に加えて、薬物動態及び／又は薬力学データも意思決定に役立つ。中間用量は、ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓと試験責任医師の合意の上で割り当てることができる。ＤＥＳＣは、第２期間中、引き続き監督を行うことができる。正式なデータ安全性監視委員会（ＤＳＭＢ）は使用しない。
ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓと試験責任医師で構成されるＤＥＳＣは、ＤＥ中に継続的に患者の安全性をレビューし、ｍＣＲＭが規定する用量漸増スケジュールに修正が必要かどうかを判断する。安全性観察に加えて、薬物動態及び／又は薬力学データも意思決定に役立つ。中間用量は、ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓと試験責任医師の合意の上で割り当てることができる。ＤＥＳＣは、第２期間中、引き続き監督を行うことができる。正式なデータ安全性監視委員会（ＤＳＭＢ）は使用しない。
【0249】
〔用量拡大部分〕
ＭＴＤ／ＲＤＥが宣言されると、用量拡大部分が開始される場合がある。拡大部分の主目的は、ＭＴＤ／ＲＤＥにおける試験薬の安全性及び忍容性をさらに評価し、単剤の効能の既存データと比較した併用治療の効能を予備的に理解することである。
ＭＴＤ／ＲＤＥが宣言されると、用量拡大部分が開始される場合がある。拡大部分の主目的は、ＭＴＤ／ＲＤＥにおける試験薬の安全性及び忍容性をさらに評価し、単剤の効能の既存データと比較した併用治療の効能を予備的に理解することである。
【0250】
重要な探索目的の１つは、治療に奏効した腫瘍内の免疫浸潤の変化の評価である。これは、ＭＴＤ／ＲＤＥで治療された患者のうち、少なくとも１０組の評価可能な生検（生検標本には分析に十分な腫瘍が含まれる必要がある）を組み合わせて、患者から採取した対の腫瘍生検で評価する。これが不可能な場合は、当該生検組織の採取を中止してよい。少なくとも１０～２０例の患者を各試験群で治療することが計画されている。
【0251】
疾患ごとに、複数の異なる試験群が開設される。増量にあたっては、計９群の試験群を設けることができる。当該群のいずれかに登録できない場合、当該群への登録は、１０～２０例の目標が達成される前に、中止してよい。
【0252】
各治療群では、抗ＰＩ３Ｋ剤又は二次薬剤による治療を受けたことがあり、かつ過去の単独投与（すなわち、併用投与ではない）で増悪した患者は、最大約６例である。併用により、抗ＰＩ３Ｋ剤又は二次薬剤の単回投与による前治療抵抗性を克服する見込みがある場合、この数字を高めることができる。
【0253】
〔患者集団〕
本試験は、上記のとおり、疾患Ａ、疾患Ｂ又は疾患Ｃが進行している成人患者を対象に実施する。試験責任医師又は被指名人は、以下のすべての選択基準を満たし、かつ、除外基準のいずれにも該当しない患者のみが本試験において治療されることを保証しなければならない。
本試験は、上記のとおり、疾患Ａ、疾患Ｂ又は疾患Ｃが進行している成人患者を対象に実施する。試験責任医師又は被指名人は、以下のすべての選択基準を満たし、かつ、除外基準のいずれにも該当しない患者のみが本試験において治療されることを保証しなければならない。
【0254】
〔選択基準〕
本研究に適格な患者は、以下のすべての基準を満たす必要がある：
１．いかなる手順の前に、書面による同意を得なければならない
２．年齢 １８歳
３．進行／転移がんであり、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版で測定可能な病変がある患者であって、標準治療にもかかわらず進行した患者若しくは標準治療に不耐容の患者、又は標準治療が存在しない患者。患者は以下の：
疾患Ａ
疾患Ｂ
疾患Ｃ
のいずれかの群に適合しなければならない
４．ＥＣＯＧ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ ０－１（又は２ ＴＢＣ）
５．ＴＢＣ：患者には、生検に適した病変部位があり、治療施設のガイドラインによる腫瘍生検の候補となる必要がある。患者は、ベースライン時及び本試験の治療期間中に再度、新たに腫瘍生検を受ける意思がなければならない。
６．抗ＰＩ３Ｋ剤又は二次薬剤又はその関連化合物（すなわち、同じＭＯＡ）による前治療が認められている。
本研究に適格な患者は、以下のすべての基準を満たす必要がある：
１．いかなる手順の前に、書面による同意を得なければならない
２．年齢 １８歳
３．進行／転移がんであり、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版で測定可能な病変がある患者であって、標準治療にもかかわらず進行した患者若しくは標準治療に不耐容の患者、又は標準治療が存在しない患者。患者は以下の：
疾患Ａ
疾患Ｂ
疾患Ｃ
のいずれかの群に適合しなければならない
４．ＥＣＯＧ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ ０－１（又は２ ＴＢＣ）
５．ＴＢＣ：患者には、生検に適した病変部位があり、治療施設のガイドラインによる腫瘍生検の候補となる必要がある。患者は、ベースライン時及び本試験の治療期間中に再度、新たに腫瘍生検を受ける意思がなければならない。
６．抗ＰＩ３Ｋ剤又は二次薬剤又はその関連化合物（すなわち、同じＭＯＡ）による前治療が認められている。
【0255】
〔除外基準〕
本研究に適格な患者は、以下のいずれの基準も満たしてはならない：
１．他のモノクローナル抗体（ＡＤＣと同一骨格のモノクローナル抗体、又は該当する場合は同一ＩＯモノクローナル抗体）に対する重度の過敏症反応の既往歴
２．ＡＤＣ同様、モノクローナル抗体骨格に対する血清ＡＤＡ陽性である既知の病歴
３．中枢神経系（ＣＮＳ）疾患のみ（該当する場合）
４．症候性のＣＮＳ転移又は軟髄膜疾患のエビデンス（脳ＭＲＩ又は以前に確認された脳脊髄液（ＣＳＦ）細胞診）
これまで治療された無症候性ＣＮＳ転移は、最終治療（全身性抗がん療法及び局所放射線療法）が投与開始日の８週間以上前に完了している場合は、低用量ステロイドの使用が許容される以外は、許容される。
本研究に適格な患者は、以下のいずれの基準も満たしてはならない：
１．他のモノクローナル抗体（ＡＤＣと同一骨格のモノクローナル抗体、又は該当する場合は同一ＩＯモノクローナル抗体）に対する重度の過敏症反応の既往歴
２．ＡＤＣ同様、モノクローナル抗体骨格に対する血清ＡＤＡ陽性である既知の病歴
３．中枢神経系（ＣＮＳ）疾患のみ（該当する場合）
４．症候性のＣＮＳ転移又は軟髄膜疾患のエビデンス（脳ＭＲＩ又は以前に確認された脳脊髄液（ＣＳＦ）細胞診）
これまで治療された無症候性ＣＮＳ転移は、最終治療（全身性抗がん療法及び局所放射線療法）が投与開始日の８週間以上前に完了している場合は、低用量ステロイドの使用が許容される以外は、許容される。
【0256】
孤立性硬膜転移のある患者が適格である。
５．臨床検査値が以下の値の範囲外である患者：
血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ（基準値上限）。血清クレアチニン＞１．５の場合、患者は、クレアチニンクリアランス（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を用いて算出又は測定）＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合に適格である
総ビリルビン＞ＵＬＮの１．５倍。ただし、総ビリルビン＞ＵＬＮの３．０倍又は直接ビリルビン＞ＵＬＮの１．５倍の場合は除外。
５．臨床検査値が以下の値の範囲外である患者：
血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ（基準値上限）。血清クレアチニン＞１．５の場合、患者は、クレアチニンクリアランス（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を用いて算出又は測定）＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合に適格である
総ビリルビン＞ＵＬＮの１．５倍。ただし、総ビリルビン＞ＵＬＮの３．０倍又は直接ビリルビン＞ＵＬＮの１．５倍の場合は除外。
【0257】
アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）がＵＬＮの３倍を超える患者。ただし、肝臓に腫瘍浸潤が認められ、ＡＬＴがＵＬＮの５倍を超える患者は除外
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）がＵＬＮの３倍を超える患者。ただし、肝臓に腫瘍浸潤を認める患者は除く。ＡＳＴがＵＬＮの５倍を超える患者は除外
好中球絶対数＜１．０×１０ｅ９／Ｌ
血小板数＜７５×１０ｅ９／Ｌ
ヘモグロビン（Ｈｇｂ）＜８ｇ／ｄＬ
適当な補充療法にもかかわらず、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はリン酸塩の異常性＞ＣＴＣＡＥグレード１
６．心機能疾患又は臨床的に重大な心疾患であって、以下のいずれかを含む：
降圧薬の併用又は非併用である、治療を要するうっ血性心不全（ＮＹＨＡグレードＩＩＩ又はＩＶ）又は収縮期血圧（ＳＢＰ）１６０ｍｍＨｇ及び／又は拡張期血圧（ＤＢＰ）１００ｍｍＨｇで特定されるコントロール不良の高血圧等の臨床的に重大な及び／又はコントロール不良の心疾患
先天性ＱＴ延長症候群であって、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正を用いたスクリーニング心電図上のＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃ（女性）、又は＞４５０ｍｓｅｃ（男性）
３ヵ月未満の急性心筋梗塞又は不安定狭心症（試験登録の数ヵ月前）
臨床的に重大な心機能疾患を伴う弁膜症
症候性心膜炎
既往又は進行中の心筋症
心エコー図（ＥＣＨＯ）又は多重ゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンにより測定された左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４０％
心室性、上室性、結節性不整脈、伝導異常等の臨床的に重大な心不整脈の既往又は存在（ＴＢＣ修飾語：要ペースメーカー、又は薬物療法による制御なし）
心房細動の不安定性（心室応答速度＞１００ｂｐｍ）
注：心房細動が安定している患者は、他の心臓除外基準に該当しない場合には、登録しうる
完全左脚ブロック（ＬＢＢＢ）、二束ブロック
臨床的に重要ないかなるＳＴ部分及び／又はＴ波異常
７．治療中止の原因となったこれまでのＩＯ療法に起因する毒性。当該の毒性が当該治療の中止の原因とならなかった場合であって、医薬関連の皮膚発疹又は内分泌疾患の補充療法で適当に治療された患者は、除外しない。
８．活動性、既知の自己免疫疾患の、又はその疑いのある患者。白斑、Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみが必要な自己免疫疾患による残存性甲状腺機能低下症、全身治療が必要ない乾癬、又は外的誘因がなければ再発しないと予想される疾患である被験体は、当該誘因が回避できる場合に限り、登録が許可される。
９．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、活動性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染
適格であるためには、検査をすることは必須でない。患者が未診断のＨＣＶ（例えば、注射薬の使用歴）のリスクがある場合、ＨＣＶ検査を考慮すべきである。
１０．本研究での治療以外の悪性疾患。当該除外の例外としては、治癒的に治療され、試験治療前２年以内に再発しなかった悪性腫瘍、基底細胞がん及び扁平上皮皮膚がんが完全に切除されたもの、無痛性と考えられ、治療が必要なかった悪性腫瘍、上皮内がんを完全に切除されたもの等である。
１１．試験薬の初回投与から２週間以内の全身性抗がん療法。マイトマイシンＣやニトロソウレア等、重大な遅発性毒性をともなう細胞毒性剤については、４週間をウォッシュアウト期間とする。ＣＴＬＡ－４拮抗薬等の抗がん免疫療法を受けている患者には、休薬期間として６週間が示される。
１２．活動性下痢ＣＴＣＡＥグレード２又は慢性下痢を伴う疾患（過敏性腸症候群、炎症性腸疾患等）
１３．ＣＴＣＡＥグレード２の毒性（脱毛症、末梢神経疾患及び耳毒性を除く、ＣＴＣＡＥグレード３以上の場合は除外）の存在
１４．全身性抗生物質療法が必要な活動性感染症
１５．上部消化管の活動性潰瘍又は消化管出血
１６．活動性出血性素因又は経口抗ビタミンＫ薬（低用量ワルファリン及びアスピリン又は同等薬を除く、ＩＮＲが２．０以下の場合）
１７．活動性自己免疫疾患、自己免疫に起因すると考えられる運動神経疾患、及び他の中枢神経系自己免疫疾患
１８．免疫抑制剤の併用又は副腎皮質ホルモン剤の長期投与が必要な患者：
副腎機能低下症の症状における補充用量ステロイド
ステロイド外用剤、吸入剤、点眼剤、点眼薬
１９．試験薬投与開始後４週間以内の感染症（インフルエンザ、水痘、肺炎球菌等）に対する生ワクチンの使用（生ワクチンの使用は、試験期間を通して認められない）
２０．造血コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ等）の使用（試験薬投与開始前２週間未満）。赤血球系刺激剤は、試験薬の初回投与の少なくとも２週間前に開始されていれば使用してよい。
２１．試験薬の初回投与から２週間以内の大手術（ＮＢ縦隔鏡検査、中心静脈アクセス装置の挿入、又は栄養チューブの挿入は大手術とはみなされない）
２２．試験薬の初回投与から２週間以内の放射線療法。ただし、骨痛や局所的に疼痛のある腫瘍や腫瘤の治療等、限定領域への緩和的放射線治療を除く。治療に対する奏効の評価を可能にするため、患者には放射線照射を受けていない測定可能な病変が残存していなければならない
２３．試験薬の初回投与から２週間以内の介入的な試験への参加
２４．安全性の懸念、臨床試験手順の遵守又は試験結果の解釈により、試験責任医師の判断で患者の臨床試験への参加を妨げるような医学的状態
２５．試験薬投与中及び研究治療をやめてから９０日間はコンドームを使用しない性的に活発な男性であり、当該期間は子供をもうけるべきでない。精液媒介薬物送達を防ぐため、精管切除を受けた男性もコンドームを使用する必要がある
２６．妊娠後から妊娠終了までの女性の状態を妊娠と定義する場合の妊婦又は授乳中の女性で、ｈＣＧ検査で陽性であることが確認されたもの。内分泌腫瘍のまれな症例では、患者のｈＣＧ値が正常範囲を超えるが妊娠はみられない。当該症例では、妊娠を除外するため、血清ｈＣＧ検査（上昇がない結果）及び膣／骨盤の超音波検査を再度実施すべきである。結果を確認し、医療担当者と協議の上、当該患者を本試験に登録しうる
２７．妊娠の可能性がある女性。ただし、試験薬投与期間中及び試験薬の最終投与後９０日間、極めて有効な避妊方法を用いていない場合は、生理学的に妊娠可能なすべての女性と定義する。効果の高い避妊方法としては以下があげられる：
完全避妊（これが患者の望ましい通常の生活様式と一致する場合。定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、排卵後の方法）及び膣外射精は、避妊方法として許容されない
女性の避妊手術（子宮摘出の有無にかかわらず外科的両側卵巣摘出術を受けたことがある）、子宮全摘出術又は卵管結紮術を、試験治療を受ける少なくとも６週間以上前に受けたことがある。卵巣摘出術単独の場合、術後のホルモンレベルの評価によって女性の生殖状態が確認された場合のみ
男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヵ月前）。女性患者の場合、精管結紮した男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければならない
子宮内避妊器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内避妊器具（ＩＵＳ）又は、効能が同等である（不成功率＜１％）である他のホルモン避妊、例えば、ホルモン膣輪又は経皮的ホルモン避妊方法の、経口（エストロゲン及びプロゲステロン）、注射又は移植が併用されるホルモン療法の使用。
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）がＵＬＮの３倍を超える患者。ただし、肝臓に腫瘍浸潤を認める患者は除く。ＡＳＴがＵＬＮの５倍を超える患者は除外
好中球絶対数＜１．０×１０ｅ９／Ｌ
血小板数＜７５×１０ｅ９／Ｌ
ヘモグロビン（Ｈｇｂ）＜８ｇ／ｄＬ
適当な補充療法にもかかわらず、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はリン酸塩の異常性＞ＣＴＣＡＥグレード１
６．心機能疾患又は臨床的に重大な心疾患であって、以下のいずれかを含む：
降圧薬の併用又は非併用である、治療を要するうっ血性心不全（ＮＹＨＡグレードＩＩＩ又はＩＶ）又は収縮期血圧（ＳＢＰ）１６０ｍｍＨｇ及び／又は拡張期血圧（ＤＢＰ）１００ｍｍＨｇで特定されるコントロール不良の高血圧等の臨床的に重大な及び／又はコントロール不良の心疾患
先天性ＱＴ延長症候群であって、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正を用いたスクリーニング心電図上のＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃ（女性）、又は＞４５０ｍｓｅｃ（男性）
３ヵ月未満の急性心筋梗塞又は不安定狭心症（試験登録の数ヵ月前）
臨床的に重大な心機能疾患を伴う弁膜症
症候性心膜炎
既往又は進行中の心筋症
心エコー図（ＥＣＨＯ）又は多重ゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンにより測定された左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４０％
心室性、上室性、結節性不整脈、伝導異常等の臨床的に重大な心不整脈の既往又は存在（ＴＢＣ修飾語：要ペースメーカー、又は薬物療法による制御なし）
心房細動の不安定性（心室応答速度＞１００ｂｐｍ）
注：心房細動が安定している患者は、他の心臓除外基準に該当しない場合には、登録しうる
完全左脚ブロック（ＬＢＢＢ）、二束ブロック
臨床的に重要ないかなるＳＴ部分及び／又はＴ波異常
７．治療中止の原因となったこれまでのＩＯ療法に起因する毒性。当該の毒性が当該治療の中止の原因とならなかった場合であって、医薬関連の皮膚発疹又は内分泌疾患の補充療法で適当に治療された患者は、除外しない。
８．活動性、既知の自己免疫疾患の、又はその疑いのある患者。白斑、Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみが必要な自己免疫疾患による残存性甲状腺機能低下症、全身治療が必要ない乾癬、又は外的誘因がなければ再発しないと予想される疾患である被験体は、当該誘因が回避できる場合に限り、登録が許可される。
９．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、活動性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染
適格であるためには、検査をすることは必須でない。患者が未診断のＨＣＶ（例えば、注射薬の使用歴）のリスクがある場合、ＨＣＶ検査を考慮すべきである。
１０．本研究での治療以外の悪性疾患。当該除外の例外としては、治癒的に治療され、試験治療前２年以内に再発しなかった悪性腫瘍、基底細胞がん及び扁平上皮皮膚がんが完全に切除されたもの、無痛性と考えられ、治療が必要なかった悪性腫瘍、上皮内がんを完全に切除されたもの等である。
１１．試験薬の初回投与から２週間以内の全身性抗がん療法。マイトマイシンＣやニトロソウレア等、重大な遅発性毒性をともなう細胞毒性剤については、４週間をウォッシュアウト期間とする。ＣＴＬＡ－４拮抗薬等の抗がん免疫療法を受けている患者には、休薬期間として６週間が示される。
１２．活動性下痢ＣＴＣＡＥグレード２又は慢性下痢を伴う疾患（過敏性腸症候群、炎症性腸疾患等）
１３．ＣＴＣＡＥグレード２の毒性（脱毛症、末梢神経疾患及び耳毒性を除く、ＣＴＣＡＥグレード３以上の場合は除外）の存在
１４．全身性抗生物質療法が必要な活動性感染症
１５．上部消化管の活動性潰瘍又は消化管出血
１６．活動性出血性素因又は経口抗ビタミンＫ薬（低用量ワルファリン及びアスピリン又は同等薬を除く、ＩＮＲが２．０以下の場合）
１７．活動性自己免疫疾患、自己免疫に起因すると考えられる運動神経疾患、及び他の中枢神経系自己免疫疾患
１８．免疫抑制剤の併用又は副腎皮質ホルモン剤の長期投与が必要な患者：
副腎機能低下症の症状における補充用量ステロイド
ステロイド外用剤、吸入剤、点眼剤、点眼薬
１９．試験薬投与開始後４週間以内の感染症（インフルエンザ、水痘、肺炎球菌等）に対する生ワクチンの使用（生ワクチンの使用は、試験期間を通して認められない）
２０．造血コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ等）の使用（試験薬投与開始前２週間未満）。赤血球系刺激剤は、試験薬の初回投与の少なくとも２週間前に開始されていれば使用してよい。
２１．試験薬の初回投与から２週間以内の大手術（ＮＢ縦隔鏡検査、中心静脈アクセス装置の挿入、又は栄養チューブの挿入は大手術とはみなされない）
２２．試験薬の初回投与から２週間以内の放射線療法。ただし、骨痛や局所的に疼痛のある腫瘍や腫瘤の治療等、限定領域への緩和的放射線治療を除く。治療に対する奏効の評価を可能にするため、患者には放射線照射を受けていない測定可能な病変が残存していなければならない
２３．試験薬の初回投与から２週間以内の介入的な試験への参加
２４．安全性の懸念、臨床試験手順の遵守又は試験結果の解釈により、試験責任医師の判断で患者の臨床試験への参加を妨げるような医学的状態
２５．試験薬投与中及び研究治療をやめてから９０日間はコンドームを使用しない性的に活発な男性であり、当該期間は子供をもうけるべきでない。精液媒介薬物送達を防ぐため、精管切除を受けた男性もコンドームを使用する必要がある
２６．妊娠後から妊娠終了までの女性の状態を妊娠と定義する場合の妊婦又は授乳中の女性で、ｈＣＧ検査で陽性であることが確認されたもの。内分泌腫瘍のまれな症例では、患者のｈＣＧ値が正常範囲を超えるが妊娠はみられない。当該症例では、妊娠を除外するため、血清ｈＣＧ検査（上昇がない結果）及び膣／骨盤の超音波検査を再度実施すべきである。結果を確認し、医療担当者と協議の上、当該患者を本試験に登録しうる
２７．妊娠の可能性がある女性。ただし、試験薬投与期間中及び試験薬の最終投与後９０日間、極めて有効な避妊方法を用いていない場合は、生理学的に妊娠可能なすべての女性と定義する。効果の高い避妊方法としては以下があげられる：
完全避妊（これが患者の望ましい通常の生活様式と一致する場合。定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、排卵後の方法）及び膣外射精は、避妊方法として許容されない
女性の避妊手術（子宮摘出の有無にかかわらず外科的両側卵巣摘出術を受けたことがある）、子宮全摘出術又は卵管結紮術を、試験治療を受ける少なくとも６週間以上前に受けたことがある。卵巣摘出術単独の場合、術後のホルモンレベルの評価によって女性の生殖状態が確認された場合のみ
男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヵ月前）。女性患者の場合、精管結紮した男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければならない
子宮内避妊器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内避妊器具（ＩＵＳ）又は、効能が同等である（不成功率＜１％）である他のホルモン避妊、例えば、ホルモン膣輪又は経皮的ホルモン避妊方法の、経口（エストロゲン及びプロゲステロン）、注射又は移植が併用されるホルモン療法の使用。
【0258】
経口避妊薬を使用する場合、女性は試験薬投与前に、同じ錠剤の服用で最低３ヵ月間は安定していなければならない。
【0259】
適当な臨床プロファイル（例えば、適当な年齢、血管運動症状の既往歴）である、自然（自然）無月経が１２ヵ月間認められた女性、又は少なくとも６週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）又は卵管結紮術を受けた女性は、閉経後であり、妊娠の可能性がないとみなされる。卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベルの評価により、女性の生殖状態が確認された場合に限り、出産の可能性はないと考えられる。
【0260】
〔用量制限毒性及び用量変更ガイドライン〕
用量制限毒性（ＤＬＴ）とは、２１日間のＤＬＴ評価期間中に、試験責任医師の判断により、少なくともＡＤＣと関連する可能性が考えられる以下の事象のいずれかと定義される。原疾患又は他の病因に明確かつ直接的に関連する毒性は、この定義から除外される。
用量制限毒性（ＤＬＴ）とは、２１日間のＤＬＴ評価期間中に、試験責任医師の判断により、少なくともＡＤＣと関連する可能性が考えられる以下の事象のいずれかと定義される。原疾患又は他の病因に明確かつ直接的に関連する毒性は、この定義から除外される。
【0261】
〔ＤＬＴの定義〕
血液学的ＤＬＴは以下のように定義される：
グレード３又は４ 発熱性好中球減少症又は好中球減少症感染症
グレード４ ７日を超えて持続する好中球減少
グレード４ 血小板減少症
グレード３ 臨床的に重大な出血を伴う血小板減少症、又はグレード３ 血小板輸血が必要な血小板減少症
グレード３ 輸血が必要な貧血
グレード４ 貧血
非血液学的ＤＬＴは、以下のように定義される：
グレード４ 非血液学的毒性
グレード３ 最適な支持療法又は医学的介入にもかかわらず、非血液学的毒性の３日を超える持続
Ｈｙの法則（ＡＳＴ及び／又はＡＬＴがＵＬＮの３倍を超え、ビリルビンがＵＬＮの２倍を超え、胆汁うっ滞（血清アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性＜ＵＬＮの２倍）の初期所見がなく、かつ、ウイルス性Ａ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎、既往又は急性肝疾患、観察された損傷を引き起こす可能性のある他の薬物等の、トランスアミナーゼ及び血清総ビリルビンの増量併用を説明できる他の理由がない場合）
グレード３又はそれ以上 過敏症／輸血関連反応（前投薬にかかわらず）。適当な臨床管理により発現後８時間以内に消失するグレード３の過敏症／輸血関連反応は、ＤＬＴとはみなされない
駆出率がベースライン時から４０％未満又は２０％を超える低下
グレード４ 腫瘍崩壊症候群（グレード３のＴＬＳは、不可逆的な末端臓器損傷につながらない限りＤＬＴを構成しない）
以下の病態は非血液学的ＤＬＴとはみなされない：
グレード３ ７日以内の疲労
グレード３ 治療に反応し、グレード３の有害事象では３日以内にグレードが１以上改善されるか又はグレード１以下の有害事象では７日以内に改善するような前投薬がない、下痢、悪心又は嘔吐。
血液学的ＤＬＴは以下のように定義される：
グレード３又は４ 発熱性好中球減少症又は好中球減少症感染症
グレード４ ７日を超えて持続する好中球減少
グレード４ 血小板減少症
グレード３ 臨床的に重大な出血を伴う血小板減少症、又はグレード３ 血小板輸血が必要な血小板減少症
グレード３ 輸血が必要な貧血
グレード４ 貧血
非血液学的ＤＬＴは、以下のように定義される：
グレード４ 非血液学的毒性
グレード３ 最適な支持療法又は医学的介入にもかかわらず、非血液学的毒性の３日を超える持続
Ｈｙの法則（ＡＳＴ及び／又はＡＬＴがＵＬＮの３倍を超え、ビリルビンがＵＬＮの２倍を超え、胆汁うっ滞（血清アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性＜ＵＬＮの２倍）の初期所見がなく、かつ、ウイルス性Ａ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎、既往又は急性肝疾患、観察された損傷を引き起こす可能性のある他の薬物等の、トランスアミナーゼ及び血清総ビリルビンの増量併用を説明できる他の理由がない場合）
グレード３又はそれ以上 過敏症／輸血関連反応（前投薬にかかわらず）。適当な臨床管理により発現後８時間以内に消失するグレード３の過敏症／輸血関連反応は、ＤＬＴとはみなされない
駆出率がベースライン時から４０％未満又は２０％を超える低下
グレード４ 腫瘍崩壊症候群（グレード３のＴＬＳは、不可逆的な末端臓器損傷につながらない限りＤＬＴを構成しない）
以下の病態は非血液学的ＤＬＴとはみなされない：
グレード３ ７日以内の疲労
グレード３ 治療に反応し、グレード３の有害事象では３日以内にグレードが１以上改善されるか又はグレード１以下の有害事象では７日以内に改善するような前投薬がない、下痢、悪心又は嘔吐。
【0262】
ＡＳＴ又はＡＬＴの上昇がＵＬＮの５倍以上であるが、ＵＬＮの８倍以下で、ビリルビンの上昇を伴わず、発症後５日以内にグレード２以下に低下する。
【0263】
グレード３ 血清リパーゼ又は血清アミラーゼが７日間以内で、膵炎の臨床徴候又は症状がない場合
適当な医学的管理によりＤＬＴから回復又は安定した患者は、試験依頼者と協議の上、試験責任医師の判断により治療を継続してよい。
適当な医学的管理によりＤＬＴから回復又は安定した患者は、試験依頼者と協議の上、試験責任医師の判断により治療を継続してよい。
【0264】
〔用量改変〕
特定の毒性管理ガイドラインを以下の表に示す。表で規定されていない事象の管理は、以下が試験責任医師への指針となる場合がある。
特定の毒性管理ガイドラインを以下の表に示す。表で規定されていない事象の管理は、以下が試験責任医師への指針となる場合がある。
【0265】
【表3】
【実施例3】
【0266】
方法
ＡＤＣｘ１９の濃度を上昇させながら９６時間暴露した細胞株のＭＴＴ増殖アッセイとＩＣ５０の算出を行った。
ピアソン相関（ｒ）：ＩＣ５０と細胞表面ＣＤ１９発現レベル（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｓｉｍｐｌｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓによる絶対蛍光定量；非絶対、ＰＭＩＤ ２９２９８７５６のデータ）及びＲＮＡレベル（Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨＴ－１２ ａｒｒａｙｓおよびＨＴＧ ＥｄｇｅＳｅｑ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｐａｎｅｌ、ＰＭＩＤ ２９０６６５０７のデータ）について計算した。
ＡＤＣｘ１９の濃度を上昇させながら９６時間暴露した細胞株のＭＴＴ増殖アッセイとＩＣ５０の算出を行った。
ピアソン相関（ｒ）：ＩＣ５０と細胞表面ＣＤ１９発現レベル（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｓｉｍｐｌｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓによる絶対蛍光定量；非絶対、ＰＭＩＤ ２９２９８７５６のデータ）及びＲＮＡレベル（Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨＴ－１２ ａｒｒａｙｓおよびＨＴＧ ＥｄｇｅＳｅｑ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｐａｎｅｌ、ＰＭＩＤ ２９０６６５０７のデータ）について計算した。
【0267】
９６時間後の相乗効果は、２つの活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＯＣＩ－ＬＹ－３、ＴＭＤ８）及び２つの胚中心（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ（ＶＡＬ、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）に対するＣｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）（相乗ＣＩ＜０．９、相加ＣＩ＝０．９－１．１、相乗／無利益ＣＩ＞ １．１）によって評価した。
【0268】
結果
ＡＤＣｘ１９ ＩＣ５０中央値は、４８のＢ細胞リンパ腫株で４ ｐＭ（９５％Ｃ．Ｉ、２－１０ｐＭ）であり、ＣＤ１９発現パターンに基づいて予測されるように、９つのＴ細胞リンパ腫株（３．５ｎＭ；９５％Ｃ．Ｉ、０．８－１１ｎＭ）で８００倍以上高かった。Ｂ細胞リンパ腫に焦点を当てると、生体外活性は、細胞表面タンパク質レベル［（絶対定量、ｎ＝４０、ｒ －０．３７ Ｐ ０．０２；非絶対定量、ｎ＝４２、－０．４８、Ｐ ０．００１）及びＲＮＡレベル［（アレイ、ｎ＝３９、－０．６９ Ｐ＜０．００１；ＨＴＧ、ｎ＝３１、－０．７３ Ｐ ０．００１）］で測定した標的発現と相関した。ＤＬＢＣＬでは、ＢＣＬ２及びＭＹＣ転座又はＴＰ５３不活化の存在はＡＤＣｘ１９に対する感受性に影響を及ぼさなかった。
ＡＤＣｘ１９ ＩＣ５０中央値は、４８のＢ細胞リンパ腫株で４ ｐＭ（９５％Ｃ．Ｉ、２－１０ｐＭ）であり、ＣＤ１９発現パターンに基づいて予測されるように、９つのＴ細胞リンパ腫株（３．５ｎＭ；９５％Ｃ．Ｉ、０．８－１１ｎＭ）で８００倍以上高かった。Ｂ細胞リンパ腫に焦点を当てると、生体外活性は、細胞表面タンパク質レベル［（絶対定量、ｎ＝４０、ｒ －０．３７ Ｐ ０．０２；非絶対定量、ｎ＝４２、－０．４８、Ｐ ０．００１）及びＲＮＡレベル［（アレイ、ｎ＝３９、－０．６９ Ｐ＜０．００１；ＨＴＧ、ｎ＝３１、－０．７３ Ｐ ０．００１）］で測定した標的発現と相関した。ＤＬＢＣＬでは、ＢＣＬ２及びＭＹＣ転座又はＴＰ５３不活化の存在はＡＤＣｘ１９に対する感受性に影響を及ぼさなかった。
【0269】
その後、ＡＤＣｘ１９をＧＣＢ及びＡＢＣＤＬＢＣＬ細胞株でＰＩ３Ｋ阻害剤のイデラリシブ及びコパンリシブのいずれかと併用した。ＡＤＣｘ１９とイデラリシブを併用すると、すべての細胞株で相乗作用が得られた。コパンリシブ（ＯＣＩ－ＬＹ－３、ＶＡＬ）で試験した細胞株の半数で相乗作用が観察された。
【0270】
データは以下の表の通りである。
【0271】
併用治療： ＡＤＣｘ１９＋イデラリシブ
細胞株： ＯＣＩ－ＬＹ３
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿８８００
細胞株： ＯＣＩ－ＬＹ３
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿８８００
【0272】
【表4】
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿Ａ４４２
参考： Ｔｏｈｄａら、Ｌｅｕｋ．研究３０：１３８５－１３９０（5２００６）３０：１３８５－１３９０（２００６）
細胞株： ＶＡＬ
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿１８１９
【0273】
【表5】
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿１９０２
【0274】
【表6】
細胞株： ＯＣＩ－ＬＹ３
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿８８００
【0275】
【表7】
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿Ａ４４２
参考： Ｔｏｈｄａら、Ｌｅｕｋ．研究３０：１３８５－１３９０（２００６）３０：１３８５－１３９０（２００６）
細胞株： ＶＡＬ
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿１８１９
【0276】
【表8】
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿１９０２
【0277】
【表9】
ＡＤＣｘ１９の強力な単剤での生体外抗リンパ腫活性は、その標的発現と相関しており、現在進行中の再発／難治性ＤＬＢＣＬを対象とした臨床試験を支持す。新規のイデラリシブとコパンリシブの併用データは、妥当な臨床的相乗効果を示す。
【実施例4】
【0278】
方法
ＡＤＣｘ１９の濃度を上昇させながら９６時間暴露した細胞株のＭＴＴ増殖アッセイとＩＣ５０を算出した。ピアソン相関（ｒ）：ＩＣ５０と細胞表面ＣＤ１９発現レベル（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｓｉｍｐｌｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓによる絶対蛍光定量；非絶対、ＰＭＩＤ ２９２９８７５６のデータ）及びＲＮＡレベル（Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨＴ－１２ ａｒｒａｙｓおよびＨＴＧ ＥｄｇｅＳｅｑ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｐａｎｅｌ、ＰＭＩＤ ２９０６６５０７のデータ）について計算した。９６時間後の相乗効果は、２つの活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＯＣＩ－ＬＹ－３、ＴＭＤ８）および２つの胚中心（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ（ＶＡＬ、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）に対するＣｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）（相乗ＣＩ＜０．９、相加ＣＩ０．９－１．１、相乗／無益ＣＩ＞ １．１）により評価した。
ＡＤＣｘ１９の濃度を上昇させながら９６時間暴露した細胞株のＭＴＴ増殖アッセイとＩＣ５０を算出した。ピアソン相関（ｒ）：ＩＣ５０と細胞表面ＣＤ１９発現レベル（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｓｉｍｐｌｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓによる絶対蛍光定量；非絶対、ＰＭＩＤ ２９２９８７５６のデータ）及びＲＮＡレベル（Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨＴ－１２ ａｒｒａｙｓおよびＨＴＧ ＥｄｇｅＳｅｑ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｐａｎｅｌ、ＰＭＩＤ ２９０６６５０７のデータ）について計算した。９６時間後の相乗効果は、２つの活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＯＣＩ－ＬＹ－３、ＴＭＤ８）および２つの胚中心（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ（ＶＡＬ、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）に対するＣｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）（相乗ＣＩ＜０．９、相加ＣＩ０．９－１．１、相乗／無益ＣＩ＞ １．１）により評価した。
【0279】
結果
Ｂ細胞リンパ腫４８株におけるＡＤＣｘ１９のＩＣ５０の中央値は４ ｐＭ（９５％Ｃ．Ｉ， ２－１０ ｐＭ）であり、ＣＤ１９発現パターンから予想されるように、Ｔ細胞リンパ腫９株では８００倍以上高かった（３．５ ｎＭ； ９５％Ｃ．Ｉ， ０．８－１１ ｎＭ）。Ｂ細胞リンパ腫に焦点を当てると、ＡＤＣｘ１９の生体外活性は、細胞表面タンパク質レベル（絶対定量、ｎ＝４０、ｒ －０．３７ Ｐ ０．０２； 非絶対定量、ｎ＝４２、－ ０．４８ Ｐ ０．００１） およびＲＮＡレベル（アレイ、ｎ＝３９、－ ０．６９ Ｐ ＜０．００１； ＨＴＧ、ｎ＝３１、－ ０．７３ Ｐ ０．００１） の両方で測定した標的発現に相関があった。ＤＬＢＣＬでは、ＢＣＬ２およびＭＹＣ転座の存在、またはＴＰ５３不活性化は、ＡＤＣｘ１９に対する感受性に影響を及ぼさなかった。
Ｂ細胞リンパ腫４８株におけるＡＤＣｘ１９のＩＣ５０の中央値は４ ｐＭ（９５％Ｃ．Ｉ， ２－１０ ｐＭ）であり、ＣＤ１９発現パターンから予想されるように、Ｔ細胞リンパ腫９株では８００倍以上高かった（３．５ ｎＭ； ９５％Ｃ．Ｉ， ０．８－１１ ｎＭ）。Ｂ細胞リンパ腫に焦点を当てると、ＡＤＣｘ１９の生体外活性は、細胞表面タンパク質レベル（絶対定量、ｎ＝４０、ｒ －０．３７ Ｐ ０．０２； 非絶対定量、ｎ＝４２、－ ０．４８ Ｐ ０．００１） およびＲＮＡレベル（アレイ、ｎ＝３９、－ ０．６９ Ｐ ＜０．００１； ＨＴＧ、ｎ＝３１、－ ０．７３ Ｐ ０．００１） の両方で測定した標的発現に相関があった。ＤＬＢＣＬでは、ＢＣＬ２およびＭＹＣ転座の存在、またはＴＰ５３不活性化は、ＡＤＣｘ１９に対する感受性に影響を及ぼさなかった。
【0280】
その後、ＧＣＢ及びＡＢＣＤＬＢＣＬ細胞株で、ＡＤＣｘ１９をプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ（ＡＢＣのみ）、化学療法剤ベンダムスチン、及びＰＡＲＰ阻害剤オラパリブと併用した。
ベンダムスチンとの相乗作用は、ＯＣＩ－ＬＹ－３以外のすべての細胞株で達成された。
相乗作用は、オラパリブ（ＶＡＬ、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）で試験した細胞株の半数で観察された。
２つのＡＢＣ ＤＬＢＣＬ （ＴＭＤ８、ＯＣＩ－ＬＹ－３）において、ＡＤＣＴ－４０２にボルテゾミブ及びレナリドミドを追加しても有益性は認められなかった。
ベンダムスチンとの相乗作用は、ＯＣＩ－ＬＹ－３以外のすべての細胞株で達成された。
相乗作用は、オラパリブ（ＶＡＬ、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）で試験した細胞株の半数で観察された。
２つのＡＢＣ ＤＬＢＣＬ （ＴＭＤ８、ＯＣＩ－ＬＹ－３）において、ＡＤＣＴ－４０２にボルテゾミブ及びレナリドミドを追加しても有益性は認められなかった。
【0281】
データは以下の表の通りである。
併用： ＡＤＣｘ１９＋ベンダムスチン
細胞株： ＯＣＩ－ＬＹ３
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿８８００
併用： ＡＤＣｘ１９＋ベンダムスチン
細胞株： ＯＣＩ－ＬＹ３
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿８８００
【0282】
【表10】
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿Ａ４４２
参考： Ｔｏｈｄａら、Ｌｅｕｋ．研究３０：１３８５－１３９０（２００６）３０：１３８５－１３９０（２００６）
【0283】
【表11】
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿１８１９
【0284】
【表12】
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿１９０２
【0285】
【表13】
細胞株： ＯＣＩ－ＬＹ３
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿８８００
【0286】
【表14】
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿Ａ４４２
参考： Ｔｏｈｄａら、Ｌｅｕｋ．研究３０：１３８５－１３９０（２００６）３０：１３８５－１３９０（２００６）
細胞株： ＶＡＬ
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿１８１９
【0287】
【表15】
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿１９０２
【0288】
【表16】
細胞株： ＯＣＩ－ＬＹ３
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿８８００
【0289】
【表17】
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿Ａ４４２
参考： Ｔｏｈｄａら、Ｌｅｕｋ．研究３０：１３８５－１３９０（２００６）３０：１３８５－１３９０（２００６）
【0290】
【表18】
細胞株： ＯＣＩ－ＬＹ３
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿８８００
【0291】
【表19】
ＲＲＩＤ細胞受入識別子： ＣＶＣＬ＿Ａ４４２
参考： Ｔｏｈｄａら、Ｌｅｕｋ．研究３０：１３８５－１３９０（２００６）３０：１３８５－１３９０（２００６）
【0292】
【表20】
ＡＤＣｘ１９の強力な単剤での生体外抗リンパ腫活性は、その標的発現と相関しており、現在進行中の再発・難治性ＤＬＢＣＬを対象とした臨床試験を支持する。新規のイデラリシブとコパンリシブの併用データは、妥当な臨床的相乗効果を示す。
【図1】
【図2】
【配列表】
【国際調査報告】