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特表2022-536043シトクロムｂｃ１阻害剤とクラリスロマイシン又はアジスロマイシン及びクロファジミンを組み合わせることを特徴とするマイコバクテリア感染症治療用医薬
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-12
(54)【発明の名称】シトクロムｂｃ１阻害剤とクラリスロマイシン又はアジスロマイシン及びクロファジミンを組み合わせることを特徴とするマイコバクテリア感染症治療用医薬
(51)【国際特許分類】
A61K 31/551 20060101AFI20220804BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220804BHJP
A61K 31/7048 20060101ALI20220804BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20220804BHJP
A61K 31/498 20060101ALI20220804BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20220804BHJP
【ＦＩ】
A61K31/551
A61P43/00 121
A61K31/7048
A61K31/437
A61K31/498
A61P43/00 111
A61P31/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021570326
(86)(22)【出願日】2020-05-28
(85)【翻訳文提出日】2021-11-26
(86)【国際出願番号】 US2020034794
(87)【国際公開番号】W WO2020243224
(87)【国際公開日】2020-12-03
(31)【優先権主張番号】62/853,273
(32)【優先日】2019-05-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】000001926
【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】320014178
【氏名又は名称】シリ・セラピューティクス・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｈｓｉｒｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】西口 賢三
(72)【発明者】
【氏名】宮川 聡史
(72)【発明者】
【氏名】クレイプール，ウィリアム ディ
(72)【発明者】
【氏名】ミラー，マービン ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】モラスキ，ギャレット シー
(72)【発明者】
【氏名】ショリー，ジェフリー エス
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC52
4C086CB05
4C086EA13
4C086MA03
4C086MA04
4C086NA06
4C086ZB35
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、新規な組合せに関する。本発明はまた、例えば、非結核性マイコバクテリアなどの病原性マイコバクテリアによって引き起こされる疾患を含む細菌性疾患の治療において、医薬品として使用するための前述の組合せに関する。特に、本発明は、シトクロムｂｃ１阻害活性を有する化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、クラリスロマイシン又はアジスロマイシン、及びクロファジミン、又はそれらの医薬的に許容され得る塩と組み合わせることを特徴とする医薬に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ａ）式（Ｉ）：Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で示される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン又はその医薬的に許容され得る塩
と組み合わせることを特徴とする医薬。
【請求項2】
Ｒ２が置換又は非置換のアルキルである、請求項１に記載の医薬。
【請求項3】
ｒが０である、請求項１に記載の医薬。
【請求項4】
Ｒ６が置換若しくは非置換のアルキル又はハロアルキルオキシを含む置換若しくは非置換のアルキルオキシである、請求項１に記載の医薬。
【請求項5】
ｑが０である、請求項１に記載の医薬。
【請求項6】
ＸがＮである、請求項１に記載の医薬。
【請求項7】
ｐが１または２である、請求項１に記載の医薬。
【請求項8】
ｐが１である、請求項７に記載の医薬。
【請求項9】
ｎが０または１である、請求項１に記載の医薬。
【請求項10】
ｎが０である、請求項９に記載の医薬。
【請求項11】
ｍが１である、請求項１に記載の医薬。
【請求項12】
Ｒ１が、ハロゲン又は置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１１に記載の医薬。
【請求項13】
（Ａ）が式：【請求項14】
（Ａ）が式：【請求項15】
（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）が同時に、連続的に又は間隔をおいて投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項16】
配合剤である、請求項１に記載の医薬。
【請求項17】
マイコバクテリア感染の治療又は予防のために使用される、請求項１に記載の医薬。
【請求項18】
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩の抗菌活性を増強する方法であって、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩を、請求項１の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と共に投与することを含む方法。
【請求項19】
請求項１の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の抗菌活性を増強する方法であって、請求項１の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容される塩と共に投与することを含む方法。
【請求項20】
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩が、治療有効量の請求項１の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と同時に、連続的に、又は間隔をおいて投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項21】
請求項１の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、治療有効量の（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩と同時に、連続的に、又は間隔をおいて投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
（Ａ）式（Ｉ）：Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で示される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン又はその医薬的に許容され得る塩
の組合せの治療有効量を、マイコバクテリア感染症の治療を必要とする個体に投与することを含む、マイコバクテリア感染症の治療方法。
【請求項23】
（Ａ）式（Ｉ）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩が、同時に、連続的に、又は間隔をおいて投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
（Ａ）式（Ｉ）：Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、トリハロアルキルオキシ（ＯＣＦ３など）を含む、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で示される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン又はその医薬的に許容され得る塩
を含む医薬組成物又はキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規な組合せに関する。本発明はまた、例えば、非結核性マイコバクテリアなどの病原性マイコバクテリアによって引き起こされる疾患を含む細菌性疾患の治療において、医薬品として使用するための前述の組合せに関する。
特に、本発明は、シトクロムｂｃ１阻害活性を有する化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、クラリスロマイシン又はアジスロマイシン、及びクロファジミン、又はそれらの医薬的に許容され得る塩と組み合わせることを特徴とする医薬に関する。
特に、本発明は、シトクロムｂｃ１阻害活性を有する化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、クラリスロマイシン又はアジスロマイシン、及びクロファジミン、又はそれらの医薬的に許容され得る塩と組み合わせることを特徴とする医薬に関する。
【背景技術】
【0002】
マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属は、９５の十分に特徴確認された種を有する。何世紀にもわたって、２つの周知のマイコバクテリア種、すなわち結核菌（マイコバクテリウム・ツベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ））及びらい菌（マイコバクテリウム・レプラエ（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ））は、多大な人的被害の既知の原因であった。他のマイコバクテリアのほとんどは環境中に存在しており、それらが病原性であるという可能性は前世紀の初めから認識されている。これらのマイコバクテリアは、非結核性マイコバクテリア（ＮＴＭ）と呼ばれる。結核（ＴＢ）の発生率は減少しているが、ＮＴＭによって新たな健康上の懸念が世界中で提起されている。ＮＴＭによって引き起こされる肺疾患は、進行性の不可逆的な肺損傷及び死亡の増加を特徴とする。肺ＮＴＭ疾患の約８０％は、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）複合体（ＭＡＣ：Ｍ．ａｖｉｕｍ、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）及びマイコバクテリウム・キマエラ（Ｍ．ｃｈｉｍａｅｒａ））によって引き起こされる。
ＮＴＭ肺疾患の年間有病率は地域によって異なり、０．２／１０万～１４．７／１０万の範囲であって、全体的に危険な増加率である。この疾患は６０歳以降で有病率が高くなっており、米国では推定有病率が１９９４～１９９６年の１９．６人／１０万人から２００４～２００６年の２６．７人／１０万人となっている。
ＴＢとは異なり、ＮＴＭは日和見病原体であり、免疫無防備状態の患者又は嚢胞性線維症（ＣＦ）、気管支拡張症若しくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの既存の肺病状を有する患者に主にＴＢ様肺疾患を引き起こす。さらに、既存の構造的肺疾患を有さない閉経後の女性は、ＮＴＭ肺疾患の別のリスク群である。これらの女性、主に白人又はアジア系の高齢女性は、それらのＮＴＭ肺疾患として結節性気管支拡張症を呈する。
ＮＴＭ肺疾患の年間有病率は地域によって異なり、０．２／１０万～１４．７／１０万の範囲であって、全体的に危険な増加率である。この疾患は６０歳以降で有病率が高くなっており、米国では推定有病率が１９９４～１９９６年の１９．６人／１０万人から２００４～２００６年の２６．７人／１０万人となっている。
ＴＢとは異なり、ＮＴＭは日和見病原体であり、免疫無防備状態の患者又は嚢胞性線維症（ＣＦ）、気管支拡張症若しくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの既存の肺病状を有する患者に主にＴＢ様肺疾患を引き起こす。さらに、既存の構造的肺疾患を有さない閉経後の女性は、ＮＴＭ肺疾患の別のリスク群である。これらの女性、主に白人又はアジア系の高齢女性は、それらのＮＴＭ肺疾患として結節性気管支拡張症を呈する。
【0003】
現在、ＭＡＣ肺疾患を有するほとんどの患者に対しては、併用療法が米国胸部学会及び米国感染症学会（ＡＴＳ／ＩＤＳＡ）によって推奨されている。結節性／気管支拡張性疾患を有するほとんどの患者に対しては、マクロライド（クラリスロマイシン又はアジスロマイシン）、リファンピン、及びエタンブトールの週３回のレジメンが推奨される。線維空洞性ＭＡＣ肺疾患又は重度の結節性／気管支拡張性疾患の患者に対しては、治療初期における週３回のアミカシン又はストレプトマイシンを検討すると共に、マクロライド（クラリスロマイシン又はアジスロマイシン）、リファンピン又はリファブチン、及びエタンブトールの毎日のレジメンが推奨される。患者は、１年間の治療で培養陰性になるまで治療されるべきである。しかしながら、多くの患者は、上記の第一選択療法に対して難治性であり、持続的な培養転換を達成しない。現行治療のレジメンで成果が制限されているのは、部分的には、薬物有害反応の頻繁な発生に起因する不十分な殺菌活性及び困難なコンプライアンスが原因である。したがって、薬剤耐性マイコバクテリア、特にＮＴＭに対する活性を示す可能性が高い新しい治療法（例えば、併用療法）に対する医学的必要性が高くなっている。
【0004】
特許文献１には、シトクロムｂｃ１阻害活性を有する様々な化合物が開示されている。例えば、以下の化合物が開示されている。
特許文献２には、シトクロムｂｃ１阻害活性を有する様々な化合物が開示されている。例えば、以下の化合物が開示されている。
この化合物はＱ２０３として知られており、結核の治療のための新しい臨床候補である。
特許文献３には、ベダキリン、Ｑ２０３及びピラジンアミドの組合せが開示されている。
非特許文献１には、クラリスロマイシンとクロファジミンとの組合せが開示されている。
特許文献４～１０には、シトクロムｂｃ１阻害活性を有する様々な化合物が開示されている。
特許文献３には、ベダキリン、Ｑ２０３及びピラジンアミドの組合せが開示されている。
非特許文献１には、クラリスロマイシンとクロファジミンとの組合せが開示されている。
特許文献４～１０には、シトクロムｂｃ１阻害活性を有する様々な化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】国際公開第２０１７／０４９３２１号
【特許文献2】国際公開第２０１１／１１３６０６号
【特許文献3】国際公開第２０１８／１５８２８０号
【特許文献4】国際公開第２０１１／０５７１４５号
【特許文献5】米国特許出願公開第２０１７／０３１３６９７号
【特許文献6】国際公開第２０１４／０１５１６７号
【特許文献7】国際公開第２０１７／００１６６０号
【特許文献8】国際公開第２０１７／００１６６１号
【特許文献9】国際公開第２０１７／２１６２８１号
【特許文献10】国際公開第２０１７／２１６２８３号
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１６年２月、第６０巻、第２号、１０９７－１１０５
【非特許文献2】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１６年８月、第６０巻、第８号、５０１８－５０２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の目的は、副作用の少ないマイコバクテリア感染症の治療又は予防に有用な医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、シトクロムｂｃ１阻害剤、クラリスロマイシン若しくはアジスロマイシン、及びクロファジミン、又はそれらの医薬的に許容され得る塩の新たな組合せが、薬剤を単独で投与する場合に比べて、マイコバクテリア感染症、特に非結核性マイコバクテリア感染症の予防及び／又は治療に特に有効であることを新たに見出した。
【0009】
クラリスロマイシンは、米国胸部学会及び米国感染症学会（ＡＴＳ／ＩＤＳＡ）がＭＡＣ疾患の第一選択療法として推奨している併用レジメンのマクロライドの１つである。クラリスロマイシン、アジスロマイシンはまた、インビトロ感受性とインビボ（臨床）応答との間に相関があるＭＡＣ疾患の治療に使用される唯一の（単一の）薬剤である。具体的には、治療の成功はインビトロでのマクロライド感受性と相関するが、逆に、マクロライド耐性であるＭＡＣ分離株を有する患者はマクロライド含有レジメンに有利な応答を示さない。この基本的な関係は、ＭＡＣ肺疾患の治療における他の薬剤については確立されていない。
【0010】
クロファジミンは、ハンセン病の治療のために承認された経口投与薬であり、現在は抗ＴＢ薬として再利用されている。後ろ向きコホート検討では、クロファジミンで治療されたＭＡＣに感染した肺疾患患者が有意に高い割合で陰性培養に転換するが、依然として再発が起こっていることが報告された。インビトロでは、そのＭＩＣ（最小発育阻止濃度）は、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）に対して１～４μｇ／ｍＬの範囲であり、大部分のマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）分離株に対して１μｇ／ｍＬ未満である。
【0011】
アジスロマイシンは、ＡＴＳ／ＩＤＳＡがＭＡＣ疾患の第一選択療法として推奨している併用レジメンのマクロライドの１つである。
クラリスロマイシンはシトクロムＰ－４５０（ＣＹＰ）３Ａを阻害し、他の薬物の代謝に影響を及ぼすが、アジスロマイシンはＣＹＰ３Ａを阻害しないため、アジスロマイシンがＭＡＣ疾患の治療に優先的に使用される。
クラリスロマイシンはシトクロムＰ－４５０（ＣＹＰ）３Ａを阻害し、他の薬物の代謝に影響を及ぼすが、アジスロマイシンはＣＹＰ３Ａを阻害しないため、アジスロマイシンがＭＡＣ疾患の治療に優先的に使用される。
【0012】
近年、多剤耐性結核の治療のためのベダキリンの出現により、酸化的リン酸化が重要な標的及びマイコバクテリア代謝の脆弱な成分として検証されている。エネルギー産生のための酸化的リン酸化に対するＴＢの依存性を利用して、この経路のいくつかの成分は、新しい抗マイコバクテリア剤の開発についての標的とされている。シトクロムｂｃ１複合体は、抗マイコバクテリア薬開発のための検証された標的の１つである。複合体は、３つのサブユニット、ＱｃｒＡ、ＱｃｒＢ及びＱｃｒＣで組み立てられる。ＱｃｒＢ阻害剤の１つであるＱ２０３は、インビトロだけでなく、インビボマウスモデルにおいてもＴＢの増殖を阻止した。
【0013】
本発明のシトクロムｂｃ１阻害剤は、以下の一般式（Ｉ）：
で示される化合物であり得る。
式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容され得る塩は、優れたシトクロムｂｃ１阻害活性を有する。
例えば、国際公開第２０１７／０４９３２１号には、式（Ｉ）に該当する以下の化合物（以下、ＨＴ－２１と記す）が優れたシトクロムｂｃ１阻害活性を有することが記載されている。
さらに、国際公開第２０１１／１１３６０６号には、式（Ｉ）に該当するＱ２０３が優れたシトクロムｂｃ１阻害活性を有することが記載されている。
式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容され得る塩は、優れたシトクロムｂｃ１阻害活性を有する。
例えば、国際公開第２０１７／０４９３２１号には、式（Ｉ）に該当する以下の化合物（以下、ＨＴ－２１と記す）が優れたシトクロムｂｃ１阻害活性を有することが記載されている。
【0014】
（発明のいくつかの実施形態の簡単な説明）
（１）実施形態では、（Ａ）式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、トリハロアルキルオキシ（ＯＣＦ３など）を含む、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で示される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン又はその医薬的に許容され得る塩
と組み合わせることを特徴とする医薬が提供される。
（２）いくつかの実施形態では、Ｒ２が置換又は非置換アルキルである、上記（１）に記載の医薬が提供される。
（３）いくつかの実施形態では、ｒが０である、上記（１）又は（２）に記載の医薬が提供される。
（４）いくつかの実施形態では、Ｒ６が置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシである、上記（１）～（３）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（５）いくつかの実施形態では、ｑが０である、上記（１）～（４）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（６）いくつかの実施形態では、ＸがＮである、上記（１）～（５）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（７）いくつかの実施形態では、ｐが１又は２である、上記（１）～（６）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（８）いくつかの実施形態では、ｐが１である、上記（７）に記載の医薬が提供される。
（９）いくつかの実施形態では、ｎが０又は１である、上記（１）～（８）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（１０）いくつかの実施形態では、ｎが０である、上記（９）に記載の医薬が提供される。
（１１）いくつかの実施形態では、ｍが１である、上記（１）～（１０）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（１２）いくつかの実施形態では、Ｒ１がハロゲン又は置換若しくは非置換アルキルである、上記（１１）に記載の医薬が提供される。
（１３）いくつかの実施形態では、（Ａ）が式：
で示される化合物、又はその医薬的に許容され得る塩である、上記（１）に記載の医薬が提供される。
（１４）いくつかの実施形態では、（Ａ）が式：
で示される化合物、又はその医薬的に許容され得る塩である、上記（１）に記載の医薬が提供される。
（１５）いくつかの実施形態では、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）が同時に、連続的に又は間隔を置いて投与される、上記（１）～（１４）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（１６）いくつかの実施形態では、医薬が配合剤である、上記（１）～（１４）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（１７）いくつかの実施形態では、前記医薬がマイコバクテリア感染の治療又は予防のために使用される、上記（１）～（１６）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（１８）いくつかの実施形態では、上記（１）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩の抗菌活性の増強剤が提供される。
（１９）いくつかの実施形態では、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩を含む、上記（１）の式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の抗菌活性の増強剤が提供される。
（２０）いくつかの実施形態では、治療有効量の上記（１）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩を、同時に、連続的に、又は間隔をおいて投与するための医薬が提供される。
（２１）いくつかの実施形態では、治療有効量の（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩を含む、上記（１）の式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を同時に、連続的に、又は間隔をおいて投与するための医薬が提供される。
（２２）一実施形態では、マイコバクテリア感染症を治療する方法であって、
（Ａ）式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、トリハロアルキルオキシ（ＯＣＦ３など）を含む、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩の組合せを、マイコバクテリア感染症の治療を必要とする個体に対しその治療有効量で投与することを含む方法が提供される。
（２３）医薬組成物又はキットであって、
（Ａ）式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、トリハロアルキルオキシ（ＯＣＦ３など）を含む、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン又はその医薬的に許容され得る塩
と組み合わせることを特徴とする医薬が提供される。
（１Ｄ）実施形態では、（Ａ）式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で示される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン又はその医薬的に許容され得る塩
と組み合わせることを特徴とする医薬が提供される。
（２Ｄ）いくつかの実施形態では、Ｒ２が置換又は非置換のアルキルである、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（３Ｄ）いくつかの実施形態では、ｒが０である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（４Ｄ）いくつかの実施形態では、Ｒ６が、置換若しくは非置換のアルキル又はハロアルキルオキシを含む置換若しくは非置換のアルキルオキシである、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（５Ｄ）いくつかの実施形態では、ｑが０である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（６Ｄ）いくつかの実施形態では、ＸがＮである、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（７Ｄ）いくつかの実施形態では、ｐが１又は２である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（８Ｄ）いくつかの実施形態では、ｐが１である、上記（７Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（９Ｄ）いくつかの実施形態では、ｎが０又は１である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１０Ｄ）いくつかの実施形態では、ｎが０である、上記（９Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１１Ｄ）いくつかの実施形態では、ｍが１である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１２Ｄ）いくつかの実施形態では、Ｒ１が、ハロゲン又は置換若しくは非置換のアルキルである、上記（１１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１３Ｄ）いくつかの実施形態では、（Ａ）が式：
で示される化合物、又はその医薬的に許容され得る塩である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１４Ｄ）いくつかの実施形態では、（Ａ）が式：
で示される化合物、又はその医薬的に許容され得る塩である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１５Ｄ）いくつかの実施形態では、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）が同時に、連続的に又は間隔を置いて投与される、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１６Ｄ）いくつかの実施形態では、配合剤である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１７Ｄ）いくつかの実施形態では、マイコバクテリア感染症を治療又は予防するために使用される、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１８Ｄ）いくつかの実施形態では、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩の抗菌活性を増強する方法であって、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩を、上記（１Ｄ）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と共に投与することを含む方法が提供される。
（１９Ｄ）いくつかの実施形態では、上記（１Ｄ）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の抗菌活性を増強する方法であって、上記（１Ｄ）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩と共に投与することを含む方法が提供される。
（２０Ｄ）いくつかの実施形態では、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩が、治療有効量の上記（１Ｄ）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と同時に、連続的に、又は間隔をおいて投与される、上記（１８Ｄ）に記載の方法が提供される。
（２１Ｄ）いくつかの実施形態では、上記（１Ｄ）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、治療有効量の（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩と同時に、連続的に、又は間隔をおいて投与される、上記（１９Ｄ）に記載の方法が提供される。
（２２Ｄ）一実施形態では、マイコバクテリア感染症を治療する方法であって、
（Ａ）式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩の組合せを、マイコバクテリア感染症の治療を必要とする個体に対しその治療有効量で投与することを含む方法が提供される。
（２３Ｄ）いくつかの実施形態では、（Ａ）上記（２２Ｄ）の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩が、同時に、連続的に、又は間隔をおいて投与される、上記（２２Ｄ）に記載の方法が提供される。
（２４Ｄ）一実施形態では、医薬組成物又はキットであって、
（Ａ）式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、トリハロアルキルオキシ（ＯＣＦ３など）を含む、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン又はその医薬的に許容され得る塩
と組み合わせることを特徴とする医薬が提供される。
（１）実施形態では、（Ａ）式（Ｉ）：
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、トリハロアルキルオキシ（ＯＣＦ３など）を含む、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で示される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン又はその医薬的に許容され得る塩
と組み合わせることを特徴とする医薬が提供される。
（２）いくつかの実施形態では、Ｒ２が置換又は非置換アルキルである、上記（１）に記載の医薬が提供される。
（３）いくつかの実施形態では、ｒが０である、上記（１）又は（２）に記載の医薬が提供される。
（４）いくつかの実施形態では、Ｒ６が置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシである、上記（１）～（３）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（５）いくつかの実施形態では、ｑが０である、上記（１）～（４）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（６）いくつかの実施形態では、ＸがＮである、上記（１）～（５）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（７）いくつかの実施形態では、ｐが１又は２である、上記（１）～（６）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（８）いくつかの実施形態では、ｐが１である、上記（７）に記載の医薬が提供される。
（９）いくつかの実施形態では、ｎが０又は１である、上記（１）～（８）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（１０）いくつかの実施形態では、ｎが０である、上記（９）に記載の医薬が提供される。
（１１）いくつかの実施形態では、ｍが１である、上記（１）～（１０）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（１２）いくつかの実施形態では、Ｒ１がハロゲン又は置換若しくは非置換アルキルである、上記（１１）に記載の医薬が提供される。
（１３）いくつかの実施形態では、（Ａ）が式：
（１４）いくつかの実施形態では、（Ａ）が式：
（１５）いくつかの実施形態では、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）が同時に、連続的に又は間隔を置いて投与される、上記（１）～（１４）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（１６）いくつかの実施形態では、医薬が配合剤である、上記（１）～（１４）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（１７）いくつかの実施形態では、前記医薬がマイコバクテリア感染の治療又は予防のために使用される、上記（１）～（１６）のいずれか１つに記載の医薬が提供される。
（１８）いくつかの実施形態では、上記（１）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩の抗菌活性の増強剤が提供される。
（１９）いくつかの実施形態では、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩を含む、上記（１）の式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の抗菌活性の増強剤が提供される。
（２０）いくつかの実施形態では、治療有効量の上記（１）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩を、同時に、連続的に、又は間隔をおいて投与するための医薬が提供される。
（２１）いくつかの実施形態では、治療有効量の（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩を含む、上記（１）の式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を同時に、連続的に、又は間隔をおいて投与するための医薬が提供される。
（２２）一実施形態では、マイコバクテリア感染症を治療する方法であって、
（Ａ）式（Ｉ）：
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、トリハロアルキルオキシ（ＯＣＦ３など）を含む、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩の組合せを、マイコバクテリア感染症の治療を必要とする個体に対しその治療有効量で投与することを含む方法が提供される。
（２３）医薬組成物又はキットであって、
（Ａ）式（Ｉ）：
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、トリハロアルキルオキシ（ＯＣＦ３など）を含む、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン又はその医薬的に許容され得る塩
と組み合わせることを特徴とする医薬が提供される。
（１Ｄ）実施形態では、（Ａ）式（Ｉ）：
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で示される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン又はその医薬的に許容され得る塩
と組み合わせることを特徴とする医薬が提供される。
（２Ｄ）いくつかの実施形態では、Ｒ２が置換又は非置換のアルキルである、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（３Ｄ）いくつかの実施形態では、ｒが０である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（４Ｄ）いくつかの実施形態では、Ｒ６が、置換若しくは非置換のアルキル又はハロアルキルオキシを含む置換若しくは非置換のアルキルオキシである、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（５Ｄ）いくつかの実施形態では、ｑが０である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（６Ｄ）いくつかの実施形態では、ＸがＮである、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（７Ｄ）いくつかの実施形態では、ｐが１又は２である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（８Ｄ）いくつかの実施形態では、ｐが１である、上記（７Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（９Ｄ）いくつかの実施形態では、ｎが０又は１である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１０Ｄ）いくつかの実施形態では、ｎが０である、上記（９Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１１Ｄ）いくつかの実施形態では、ｍが１である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１２Ｄ）いくつかの実施形態では、Ｒ１が、ハロゲン又は置換若しくは非置換のアルキルである、上記（１１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１３Ｄ）いくつかの実施形態では、（Ａ）が式：
（１４Ｄ）いくつかの実施形態では、（Ａ）が式：
（１５Ｄ）いくつかの実施形態では、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）が同時に、連続的に又は間隔を置いて投与される、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１６Ｄ）いくつかの実施形態では、配合剤である、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１７Ｄ）いくつかの実施形態では、マイコバクテリア感染症を治療又は予防するために使用される、上記（１Ｄ）に記載の医薬が提供される。
（１８Ｄ）いくつかの実施形態では、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩の抗菌活性を増強する方法であって、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩を、上記（１Ｄ）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と共に投与することを含む方法が提供される。
（１９Ｄ）いくつかの実施形態では、上記（１Ｄ）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の抗菌活性を増強する方法であって、上記（１Ｄ）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩と共に投与することを含む方法が提供される。
（２０Ｄ）いくつかの実施形態では、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩が、治療有効量の上記（１Ｄ）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と同時に、連続的に、又は間隔をおいて投与される、上記（１８Ｄ）に記載の方法が提供される。
（２１Ｄ）いくつかの実施形態では、上記（１Ｄ）の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、治療有効量の（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩と同時に、連続的に、又は間隔をおいて投与される、上記（１９Ｄ）に記載の方法が提供される。
（２２Ｄ）一実施形態では、マイコバクテリア感染症を治療する方法であって、
（Ａ）式（Ｉ）：
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩の組合せを、マイコバクテリア感染症の治療を必要とする個体に対しその治療有効量で投与することを含む方法が提供される。
（２３Ｄ）いくつかの実施形態では、（Ａ）上記（２２Ｄ）の式（Ｉ）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩が、同時に、連続的に、又は間隔をおいて投与される、上記（２２Ｄ）に記載の方法が提供される。
（２４Ｄ）一実施形態では、医薬組成物又はキットであって、
（Ａ）式（Ｉ）：
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとし、
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素であり、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、及び
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、トリハロアルキルオキシ（ＯＣＦ３など）を含む、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である］
で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び
（Ｃ）クロファジミン又はその医薬的に許容され得る塩
と組み合わせることを特徴とする医薬が提供される。
【発明の効果】
【0015】
本発明の医薬は、マイコバクテリア感染症、特に非結核性マイコバクテリア感染症の治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】図１は、以下に記載されるように（７つの試験群は、クラリスロマイシン（ＣＡＭ）、リファンピシン（ＲＦＰ）、エタンブトール（ＥＴＢ）、クロファジミン（ＣＦＺ）、ＨＴ－２１及び上記の様々な組合せを含む処置レジメンを含み、２つの試験群は対照群である）、処置終了後の９つの試験群におけるＣＦＵの測定結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0017】
（発明のいくつかの実施形態の詳細な説明）
以下、本明細書で用いる各用語について説明する。本明細書において、各用語は、単独で用いても、他の用語と併用しても、同じ意味を有する。
「からなる」という用語は、列挙された成分又は構成要素のみを有することを意味する。
「を含む」という用語は、成分で制限しないこと、及び記載されていない要因を排除しないことを意味する。
特許請求の範囲及び／又は明細書において「を含み、」という用語と組み合わせて使用される場合の「ａ」又は「ａｎ」という用語の使用は、「１つ」を意味し得るが、「１つ以上の」、「少なくとも１つ」及び「１つ又はそれ以上の」の意味とも一致する。
以下、本明細書で用いる各用語について説明する。本明細書において、各用語は、単独で用いても、他の用語と併用しても、同じ意味を有する。
「からなる」という用語は、列挙された成分又は構成要素のみを有することを意味する。
「を含む」という用語は、成分で制限しないこと、及び記載されていない要因を排除しないことを意味する。
特許請求の範囲及び／又は明細書において「を含み、」という用語と組み合わせて使用される場合の「ａ」又は「ａｎ」という用語の使用は、「１つ」を意味し得るが、「１つ以上の」、「少なくとも１つ」及び「１つ又はそれ以上の」の意味とも一致する。
【0018】
（Ａ）における式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩は、上記及び下記に記載されている。
【0019】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む。フッ素原子及び塩素原子が特に好ましい。
【0020】
「アルキル」なる用語は、Ｃ１～Ｃ１５、好ましくはＣ１～Ｃ１０、より好ましくはＣ１～Ｃ６、さらに好ましくはＣ１～Ｃ４の直鎖状又は分枝状の炭化水素基を包含する。「アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルなどが含まれる。
「アルキル」の好ましい実施形態は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル又はｎ－ペンチルである。より好ましい実施形態は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
「アルキル」の好ましい実施形態は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル又はｎ－ペンチルである。より好ましい実施形態は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
【0021】
「アルケニル」なる用語は、任意の位置に１個またはそれ以上の二重結合を有するＣ２～Ｃ１５、好ましくはＣ２～Ｃ１０、より好ましくはＣ２～Ｃ６、さらに好ましくはＣ２～Ｃ４の直鎖状又は分枝状炭化水素基を包含する。例としては、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル及びペンタデセニルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい実施形態は、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル又はブテニルである。
「アルケニル」の好ましい実施形態は、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル又はブテニルである。
【0022】
「アルキニル」なる用語は、上記「アルキル」中に１つ以上の三重結合を有するＣ２～Ｃ８の直鎖状又は分枝状のアルキニルを含み、その例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに、「アルキニル」は、二重結合を有することもある。
【0023】
「アルキルオキシ」なる用語は、上記「アルキル」が酸素原子に結合している基を意味する。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい実施形態は、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ又はｔｅｒｔ－ブチルオキシである。
「アルキルオキシ」の好ましい実施形態は、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ又はｔｅｒｔ－ブチルオキシである。
【0024】
「アルケニルオキシ」なる用語は、上記「アルケニル」が酸素原子に結合している基を意味する。例としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、１－ｎ－プロペニルオキシ、２－ｎ－ブテニルオキシ、２－ｎ－ペンテニルオキシ、２－ｎ－ヘキセニルオキシ、２－ｎ－ヘプテニルオキシ、及び２－ｎ－オクテニルオキシが挙げられる。
【0025】
「アルキニルオキシ」なる用語は、上記「アルキニル」が酸素原子に結合している基を意味する。例としては、エチニルオキシ、１－ｎ－プロピニルオキシ、２－ｎ－プロピニルオキシ、２－ｎ－ブチニルオキシ、２－ｎ－ペンチニルオキシ、２－ｎ－ヘキシニルオキシ、２－ｎ－ヘプチニルオキシ及び２－ｎ－オクチニルオキシが挙げられる。
【0026】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」及び「置換アルキニルオキシ」の置換基としては、以下の置換基が挙げられる。任意の位置にある炭素原子は、以下の置換基から選択される１つ又はそれ以上の基に結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、及び非芳香族複素環スルホニル。
好ましい置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、及びアルキニルスルファモイル。
より好ましい置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、及びアルキニルアミノ。
特に好ましい置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、及びアルキルアミノ。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、及び非芳香族複素環スルホニル。
好ましい置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、及びアルキニルスルファモイル。
より好ましい置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、及びアルキニルアミノ。
特に好ましい置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、及びアルキルアミノ。
【0027】
「ハロアルキル」なる用語は、上記「アルキル」の炭素原子に結合した１個又はそれ以上の水素原子が上記「ハロゲン」で置換されている基を包含する。例としては、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロ－ｎ－プロピル、２，２，３，３，３－ｎ－ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、１，２－ジブロモエチル、及び１，１，１－トリフルオロ－ｎ－プロパン－２－イルが挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい実施形態は、トリフルオロメチル及びトリクロロメチルである。
「ハロアルキル」の好ましい実施形態は、トリフルオロメチル及びトリクロロメチルである。
【0028】
「ハロアルキルオキシ」なる用語は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合している基を意味する。例としては、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ及びトリクロロエトキシが挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい実施形態は、トリフルオロメトキシ及びトリクロロメトキシである。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい実施形態は、トリフルオロメトキシ及びトリクロロメトキシである。
【0029】
「アルキルカルボニル」なる用語は、上記「アルキル」がカルボニル基と結合している基を意味する。例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｎ－ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、及びｎ－ヘキシルカルボニルが挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい実施形態は、メチルカルボニル、エチルカルボニル及びｎ－プロピルカルボニルである。
「アルキルカルボニル」の好ましい実施形態は、メチルカルボニル、エチルカルボニル及びｎ－プロピルカルボニルである。
【0030】
「アルケニルカルボニル」なる用語は、上記「アルケニル」がカルボニル基と結合している基を意味する。例としては、ビニルカルボニル、アリルカルボニル及びｎ－プロペニルカルボニルが挙げられる。
【0031】
「アルキニルカルボニル」なる用語は、上記「アルキニル」がカルボニル基と結合している基を意味する。例としては、エチニルカルボニル及びｎ－プロピニルカルボニルが挙げられる。
【0032】
「アルキルアミノ」なる用語は、アミノ基の窒素原子に結合した１個又は２個の水素原子が上記「アルキル」で置換されている基を意味する。例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、及びＮ－メチル－Ｎ－エチルアミノが挙げられる。
「アルキルアミノ」の好ましい実施形態は、メチルアミノ及びエチルアミノである。
「アルキルアミノ」の好ましい実施形態は、メチルアミノ及びエチルアミノである。
【0033】
「アルキルスルホニル」なる用語は、上記「アルキル」がスルホニル基と結合している基を意味する。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、及びｓｅｃ－ブチルスルホニルが挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい実施形態は、メチルスルホニル及びエチルスルホニルである。
「アルキルスルホニル」の好ましい実施形態は、メチルスルホニル及びエチルスルホニルである。
【0034】
「アルケニルスルホニル」なる用語は、上記「アルケニル」がスルホニル基と結合している基を意味する。例としては、ビニルスルホニル、アリルスルホニル、及びｎ－プロペニルスルホニルが挙げられる。
【0035】
「アルキニルスルホニル」なる用語は、上記「アルキニル」がスルホニル基と結合している基を意味する。例としては、エチニルスルホニル、及びｎ－プロピニルスルホニルが挙げられる。
【0036】
「アルキルカルボニルアミノ」なる用語は、アミノ基の窒素原子に結合した１個又は２個の水素原子が上記「アルキルカルボニル」で置換されている基を意味する。例としては、メチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、ｎ－プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボニルアミノ、ｎ－ブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、及びｓｅｃ－ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
【0037】
「アルキルスルホニルアミノ」なる用語は、アミノ基の窒素原子に結合した１個又は２個の水素原子が上記「アルキルスルホニル」で置換されている基を意味する。例としては、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、ｎ－プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルスルホニルアミノ、ｎ－ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、及びｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ」の好ましい実施形態は、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノである。
「アルキルスルホニルアミノ」の好ましい実施形態は、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノである。
【0038】
「アルキルイミノ」なる用語は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルキル」で置換されている基を意味する。例としては、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ－プロピルイミノ、及びイソプロピルイミノが挙げられる。
【0039】
「アルケニルイミノ」なる用語は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルケニル」で置換されている基を意味する。例としては、エチレニルイミノ、及びｎ－プロペニルイミノが挙げられる。
【0040】
「アルキニルイミノ」なる用語は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルキニル」で置換されている基を意味する。例としては、エチニルイミノ及びｎ－プロピニルイミノが挙げられる。
【0041】
「アルキルカルボニルイミノ」なる用語は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルキルカルボニル」で置換されている基を意味する。例としては、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ－プロピルカルボニルイミノ、及びイソプロピルカルボニルイミノが挙げられる。
【0042】
「アルケニルカルボニルイミノ」なる用語は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルケニルカルボニル」で置換されている基を意味する。例としては、エチレニルカルボニルイミノ、ｎ－プロペニルカルボニルイミノが挙げられる。
【0043】
「アルキニルカルボニルイミノ」なる用語は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルキニルカルボニル」で置換されている基を意味する。例としては、エチニルカルボニルイミノ及びｎ－プロピニルカルボニルイミノが挙げられる。
【0044】
「アルキルオキシイミノ」なる用語は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルキルオキシ」で置換されている基を意味する。例としては、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ－プロピルオキシイミノ、及びイソプロピルオキシイミノが挙げられる。
【0045】
「アルケニルオキシイミノ」なる用語は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルケニルオキシ」で置換されている基を意味する。例としては、エチレニルオキシイミノ、及びｎ－プロペニルオキシイミノが挙げられる。
【0046】
「アルキニルオキシイミノ」なる用語は、イミノ基の窒素原子に結合した水素原子が上記「アルキニルオキシ」で置換されている基を意味する。例としては、エチニルオキシイミノ、及びｎ－プロピニルオキシイミノが挙げられる。
【0047】
「アルキルカルボニルオキシ」なる用語は、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合している基を意味する。例としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ－プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、及びｓｅｃ－ブチルカルボニルオキシが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい実施形態は、メチルカルボニルオキシ及びエチルカルボニルオキシである。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい実施形態は、メチルカルボニルオキシ及びエチルカルボニルオキシである。
【0048】
「アルケニルカルボニルオキシ」なる用語は、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合している基を意味する。例としては、エチレニルカルボニルオキシ及びｎ－プロペニルカルボニルオキシが挙げられる。
【0049】
「アルキニルカルボニルオキシ」なる用語は、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合している基を意味する。例としては、エチニルカルボニルオキシ及びｎ－プロピニルカルボニルオキシが挙げられる。
【0050】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基と結合している基を意味する。例としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ－ブチルオキシカルボニル、ｎ－ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、及びｎ－ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい実施形態は、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、及びｎ－プロピルオキシカルボニルである。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい実施形態は、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、及びｎ－プロピルオキシカルボニルである。
【0051】
「アルケニルオキシカルボニル」なる用語は、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基と結合している基を意味する。例としては、エチレニルオキシカルボニル及びｎ－プロペニルオキシカルボニルが挙げられる。
【0052】
「アルキニルオキシカルボニル」なる用語は、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基と結合している基を意味する。例としては、エチニルオキシカルボニル及びｎ－プロピニルオキシカルボニルが挙げられる。
【0053】
「アルキルスルファニル」なる用語は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が上記「アルキル」で置換されている基を意味する。例としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ－プロピルスルファニル及びイソプロピルスルファニルが挙げられる。
【0054】
「アルケニルスルファニル」なる用語は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が上記「アルケニル」で置換されている基を意味する。例としては、エチレニルスルファニル及びｎ－プロペニルスルファニルが挙げられる。
【0055】
「アルキニルスルファニル」なる用語は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が上記「アルキニル」で置換されている基を意味する。例としては、エチニルスルファニル及びｎ－プロピニルスルファニルが挙げられる。
【0056】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、上記「アルキル」がスルフィニル基と結合している基を意味する。例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル及びイソプロピルスルフィニルが挙げられる。
【0057】
「アルケニルスルフィニル」なる用語は、上記「アルケニル」がスルフィニル基と結合している基を意味する。例としては、エチレニルスルフィニル及びｎ－プロペニルスルフィニルが挙げられる。
【0058】
「アルキニルスルフィニル」なる用語は、上記「アルキニル」がスルフィニル基と結合している基を意味する。例としては、エチニルスルフィニル及びｎ－プロピニルスルフィニルが挙げられる。
【0059】
「アルキルカルバモイル」なる用語は、カルバモイル基の窒素原子に結合している１個又は２個の水素原子が上記の「アルキル」で置換されている基を意味する。例としては、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、及びジエチルカルバモイルが挙げられる。
【0060】
「アルキルスルファモイル」なる用語は、スルファモイル基の窒素原子に結合している１個又は２個の水素原子が上記「アルキル」で置換されている基を意味する。例としては、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、エチルスルファモイル、及びジエチルスルファモイルが挙げられる。
【0061】
「芳香族炭素環式基」なる用語は、単環式又は２個以上の環を有する多環式である環状芳香族炭化水素基を意味する。例としては、フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい実施形態はフェニルである。
「芳香族炭素環式基」の好ましい実施形態はフェニルである。
【0062】
「芳香族炭素環」なる用語は、単環式又は２個以上の環を有する多環式である環状芳香族炭化水素環を意味する。例としては、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、及びフェナントレン環が挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい実施形態は、ベンゼン環又はナフタレン環である。
「芳香族炭素環」の好ましい実施形態は、ベンゼン環又はナフタレン環である。
【0063】
「非芳香族炭素環式基」なる用語は、単環式又は２個以上の環を有する多環式である環状の飽和炭化水素基又は環状の不飽和非芳香族炭化水素基を意味する。「非芳香族炭素環式基」は、２個以上の環を有する多環式であって、上記「芳香族炭素環式基」の環に、単環式又は２個以上の環を有する多環式である非芳香族炭素環式基が縮合した縮合環基を含む。
さらに、「非芳香族炭素環式基」の例としてはまた、以下のように、架橋を有する基又はスピロ環を形成する基も挙げられる：
単環式である非芳香族炭素環式基としては、Ｃ３～Ｃ１６が好ましく、Ｃ３～Ｃ１２がより好ましく、Ｃ４～Ｃ８の炭素環式基がさらに好ましい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロヘキサジエニルが挙げられる。
２個以上の環を有する多環式である非芳香族炭素環式基の例としては、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、及びフルオレニルが挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」の例としてはまた、以下のように、架橋を有する基又はスピロ環を形成する基も挙げられる：
２個以上の環を有する多環式である非芳香族炭素環式基の例としては、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、及びフルオレニルが挙げられる。
【0064】
「非芳香族炭素環」なる用語は、単環式又は２個以上の環を有する多環式である環状の飽和炭化水素環又は環状の不飽和非芳香族炭化水素環を意味する。２個以上の環を有する多環式である「非芳香族炭素環」は、単環式または２個以上の環を有する多環式である非芳香族炭素環が上記「芳香族炭素環」の環と縮合した縮合環を含む。
また、「非芳香族炭素環」としては、例えば、以下のように架橋を有する環又はスピロ環を形成する環も挙げられる：
単環である非芳香族炭素環は、好ましくはＣ３～Ｃ１６、より好ましくはＣ３～Ｃ１２、さらに好ましくはＣ４～Ｃ８炭素環である。例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、及びシクロヘキサジエンが挙げられる。
２個以上の環を有する多環式である非芳香族炭素環の例としては、インダン、インデン、アセナフテン、テトラヒドロナフタレン、及びフルオレンが挙げられる。
また、「非芳香族炭素環」としては、例えば、以下のように架橋を有する環又はスピロ環を形成する環も挙げられる：
２個以上の環を有する多環式である非芳香族炭素環の例としては、インダン、インデン、アセナフテン、テトラヒドロナフタレン、及びフルオレンが挙げられる。
【0065】
「芳香族複素環式基」なる用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１個又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む、単環式又は２個以上の環を有する多環式である芳香族環式基を意味する。「芳香族複素環式基」は、２個以上の環を有する多環式であって、上記「芳香族炭素環式基」の環に、単環式又は２個以上の環を有する多環式である芳香族複素環式基が縮合した縮合環基を含む。
単環式である芳香族複素環式基としては、５～８員環が好ましく、５～６員環がより好ましい。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。
二環式である芳香族複素環式基の例としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、及びチアゾロピリジルが挙げられる。
３個以上の環を有する多環式である芳香族複素環式基の例としては、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、及びジベンゾフリルが挙げられる。
単環式である芳香族複素環式基としては、５～８員環が好ましく、５～６員環がより好ましい。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。
二環式である芳香族複素環式基の例としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、及びチアゾロピリジルが挙げられる。
３個以上の環を有する多環式である芳香族複素環式基の例としては、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、及びジベンゾフリルが挙げられる。
【0066】
「芳香族複素環」なる用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１個又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む、単環式又は２個以上の環を有する多環式である芳香環を意味する。
「芳香族複素環」は、２個以上の環を有する多環式であって、上記「芳香族炭素環」の環に、単環式又は２個以上の環を有する多環式である芳香族複素環が縮合した縮合環を含む。
単環式である芳香族複素環としては、５～８員環が好ましく、５又は６員環がより好ましい。例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、及びチアジアゾールが挙げられる。
二環式である芳香族複素環の例としては、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、及びチアゾロピリジンが挙げられる。
３個以上の環を有する多環式である芳香族複素環の例としては、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、及びジベンゾフランが挙げられる。
「芳香族複素環」は、２個以上の環を有する多環式であって、上記「芳香族炭素環」の環に、単環式又は２個以上の環を有する多環式である芳香族複素環が縮合した縮合環を含む。
単環式である芳香族複素環としては、５～８員環が好ましく、５又は６員環がより好ましい。例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、及びチアジアゾールが挙げられる。
二環式である芳香族複素環の例としては、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、及びチアゾロピリジンが挙げられる。
３個以上の環を有する多環式である芳香族複素環の例としては、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、及びジベンゾフランが挙げられる。
【0067】
「非芳香族複素環式基」なる用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１個又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む、単環式又は２個以上の環を有する多環式である非芳香族環式基を意味する。「非芳香族複素環式基」は、２個以上の環を有する多環式であり、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」及び／又は「芳香族複素環式基」の環に縮合した上記非芳香族複素環式基を含む。「非芳香族複素環式基」は、２個以上の環を有する多環式であって、上記「非芳香族炭素環式基」及び／又は「芳香族複素環式基」の環と縮合した、単環式又は２個以上の環を有する多環式である芳香族複素環式基を含む。
さらに、「非芳香族複素環式基」の例としてはまた、以下のように、架橋を有する基又はスピロ環を形成する基も挙げられる。
単環式である非芳香族複素環式基としては、３～８員環が好ましく、５～６員環がより好ましい。例としては、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、及びチアジニルが挙げられる。
２個以上の環を有する多環式である非芳香族複素環式基の例としては、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、及びイソクロマニルが挙げられる。
さらに、「非芳香族複素環式基」の例としてはまた、以下のように、架橋を有する基又はスピロ環を形成する基も挙げられる。
２個以上の環を有する多環式である非芳香族複素環式基の例としては、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、及びイソクロマニルが挙げられる。
【0068】
「非芳香族複素環」なる用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む、単環式又は２個以上の環を有する多環式である環状非芳香族環を意味する。
「非芳香族複素環」は、２個以上の環を有する多環式であり、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」及び／又は「芳香族複素環」の環に縮合した上記非芳香族複素環を含む。
さらにまた、「非芳香族複素環」には、架橋を有する環又はスピロ環を形成する環も含まれる。
非架橋である非芳香族複素環としては、３～８員環が好ましく、４～８員環がより好ましく、５又は６員環がさらに好ましい。
架橋されている非芳香族複素環は、好ましくは６～１０員環、より好ましくは８又は９員環である。本明細書において、員数は、架橋された非芳香族複素環のすべての環構成原子の数を意味する。
単環式である非芳香族複素環としては、３～８員環が好ましく、５又は６員環がより好ましい。例としては、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピリドン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、及びチアジンが挙げられる。
２個以上の環を有する多環式である非芳香族複素環の例としては、インドリン、イソインドリン、クロマン、及びイソクロマンが挙げられる。
「非芳香族複素環」は、２個以上の環を有する多環式であり、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」及び／又は「芳香族複素環」の環に縮合した上記非芳香族複素環を含む。
さらにまた、「非芳香族複素環」には、架橋を有する環又はスピロ環を形成する環も含まれる。
非架橋である非芳香族複素環としては、３～８員環が好ましく、４～８員環がより好ましく、５又は６員環がさらに好ましい。
架橋されている非芳香族複素環は、好ましくは６～１０員環、より好ましくは８又は９員環である。本明細書において、員数は、架橋された非芳香族複素環のすべての環構成原子の数を意味する。
単環式である非芳香族複素環としては、３～８員環が好ましく、５又は６員環がより好ましい。例としては、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピリドン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、及びチアジンが挙げられる。
２個以上の環を有する多環式である非芳香族複素環の例としては、インドリン、イソインドリン、クロマン、及びイソクロマンが挙げられる。
【0069】
「芳香族炭素環オキシ」なる用語は、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合している基を意味する。例としては、フェニルオキシ及びナフチルオキシが挙げられる。
【0070】
「非芳香族炭素環オキシ」なる用語は、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合している基を意味する。例としては、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘキセニルオキシが挙げられる。
【0071】
「芳香族複素環オキシ」なる用語は、「芳香族複素環」が酸素原子に結合している基を意味する。例としては、ピリジルオキシ及びオキサゾリルオキシが挙げられる。
【0072】
「非芳香族複素環オキシ」なる用語は、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合している基を意味する。例としては、ピペリジニルオキシ及びテトラヒドロフリルオキシが挙げられる。
【0073】
「芳香族炭素環カルボニル」なる用語は、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合している基を意味する。例としては、フェニルカルボニル及びナフチルカルボニルが挙げられる。
【0074】
「非芳香族炭素環カルボニル」なる用語は、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合している基を意味する。例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、及びシクロヘキセニルカルボニルが挙げられる。
【0075】
「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」なる用語は、「非芳香族炭素環式基カルボニル」が酸素原子に結合している基を意味する。例としては、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、及びシクロヘキセニルカルボニルオキシが挙げられる。
【0076】
「芳香族複素環カルボニル」なる用語は、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合している基を意味する。例としては、ピリジルカルボニル及びオキサゾリルカルボニルが挙げられる。
【0077】
「非芳香族複素環カルボニル」なる用語は、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合している基を意味する。例としては、ピペリジニルカルボニル及びテトラヒドロフリルカルボニルが挙げられる。
【0078】
「芳香族炭素環オキシカルボニル」なる用語は、「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合している基を意味する。例としては、フェニルオキシカルボニル及びナフチルオキシカルボニルが挙げられる。
【0079】
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」なる用語は、「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合している基を意味する。例としては、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びシクロヘキセニルオキシカルボニルが挙げられる。
【0080】
「芳香族複素環オキシカルボニル」なる用語は、「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合している基を意味する。例としては、ピリジルオキシカルボニル及びオキサゾリルオキシカルボニルが挙げられる。
【0081】
「非芳香族複素環オキシカルボニル」なる用語は、「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合している基を意味する。例としては、ピペリジニルオキシカルボニル、及びテトラヒドロフリルオキシカルボニルが挙げられる。
【0082】
「芳香族炭素環アルキルオキシ」なる用語は、上記の１つ又はそれ以上の「芳香族炭素環式基」で置換されたアルキルオキシを意味する。例としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニル－ｎ－プロピルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、及び以下の式：
の基が挙げられる。
【0083】
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」なる用語は、上記の１つ又はそれ以上の「非芳香族炭素環式基」で置換されたアルキルオキシを意味する。「非芳香族炭素環アルキルオキシ」はまた、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も含む。例としては、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、及び以下の式：
の基が挙げられる。
【0084】
「芳香族複素環アルキルオキシ」なる用語は、上記の１つ又はそれ以上の「芳香族複素環式基」で置換されたアルキルオキシを意味する。「芳香族複素環アルキルオキシ」はまた、アルキル部分が上記の「芳香族炭素環式基」及び／又は「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も含む。例としては、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソオキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンゾオキサゾリルメチルオキシ、及び以下の式：
の基が挙げられる。
【0085】
「非芳香族複素環アルキルオキシ」なる用語は、上記の１つ又はそれ以上の「非芳香族複素環式基」で置換されたアルキルオキシを意味する。「非芳香族複素環アルキルオキシ」はまた、アルキル部分が上記の「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」及び／又は「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」を含む。例としては、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、及び以下の式：
の基が挙げられる。
【0086】
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」なる用語は、上記の１つ又はそれ以上の「芳香族炭素環式基」で置換されたアルキルオキシカルボニルを意味する。例としては、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニル－ｎ－プロピルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、及び以下の式：
の基が挙げられる。
【0087】
「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」なる用語は、上記の１つ又はそれ以上の「非芳香族炭素環式基」で置換されたアルキルオキシカルボニルを意味する。「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も含む。例としては、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、及び以下の式：
の基が挙げられる。
【0088】
「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」となる用語は、上記の１つ又はそれ以上の「芳香族複素環式基」で置換されたアルキルオキシカルボニルを意味する。「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」はまた、アルキル部分が上記の「芳香族炭素環式基」及び／又は「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も含む。例としては、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソオキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンゾオキサゾリルメチルオキシカルボニル、及び以下の式：
の基が挙げられる。
【0089】
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」なる用語は、上記の１つ又はそれ以上の「非芳香族複素環式基」で置換されたアルキルオキシカルボニルを意味する。「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」はまた、アルキル部分が上記の「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」及び／又は「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」を含む。例としては、テトラヒドロピラニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、ピペラジニルメチルオキシカルボニル、及び以下の式：
の基が挙げられる。
【0090】
「芳香族炭素環アルキルアミノ」なる用語は、アミノ基の窒素原子に結合した１個又は２個の水素原子が上記「芳香族炭素環アルキル」で置換されている基を意味する。例としては、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、及びジベンジルアミノが挙げられる。
【0091】
「非芳香族炭素環アルキルアミノ」なる用語は、アミノ基の窒素原子に結合した１個又は２個の水素原子が上記「非芳香族炭素環アルキル」で置換されている基を意味する。例としては、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、及びシクロヘキシルメチルアミノが挙げられる。
【0092】
「芳香族複素環アルキルアミノ」なる用語は、アミノ基の窒素原子に結合した１個又は２個の水素原子が上記「芳香族複素環アルキル」で置換されている基を意味する。例としては、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソオキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリルメチルアミノ、及びベンゾオキサゾリルメチルアミノが挙げられる。
【0093】
「非芳香族複素環アルキルアミノ」なる用語は、アミノ基の窒素原子に結合した１個又は２個の水素原子が上記「非芳香族複素環アルキル」で置換されている基を意味する。例としては、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、及びピペラジニルメチルアミノが挙げられる。
【0094】
「芳香族炭素環スルファニル」なる用語は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が「芳香族炭素環」で置換されている基を意味する。例としては、フェニルスルファニル及びナフチルスルファニルが挙げられる。
【0095】
「非芳香族炭素環スルファニル」なる用語は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が「非芳香族炭素環」で置換されている基を意味する。例としては、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、及びシクロヘキセニルスルファニルが挙げられる。
【0096】
「芳香族複素環スルファニル」なる用語は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が「芳香族複素環」で置換されている基を意味する。例としては、ピリジルスルファニル及びオキサゾリルスルファニルが挙げられる。
【0097】
「非芳香族複素環スルファニル」なる用語は、スルファニル基の硫黄原子に結合した水素原子が「非芳香族複素環」で置換されている基を意味する。例としては、ピペリジニルスルファニル及びテトラヒドロフリルスルファニルが挙げられる。
【0098】
「非芳香族炭素環スルホニル」なる用語は、「非芳香族炭素環」がスルホニル基と結合している基を意味する。例としては、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、及びシクロヘキセニルスルホニルが挙げられる。
【0099】
「芳香族炭素環スルホニル」なる用語は、「芳香族炭素環」がスルホニル基と結合している基を意味する。例としては、フェニルスルホニル及びナフチルスルホニルが挙げられる。
【0100】
「芳香族複素環スルホニル」なる用語は、「芳香族複素環」がスルホニル基と結合している基を意味する。例としては、ピリジルスルホニル及びオキサゾリルスルホニルが挙げられる。
【0101】
「非芳香族複素環スルホニル」なる用語は、「非芳香族複素環」がスルホニル基と結合している基を意味する。例としては、ピペリジニルスルホニル及びテトラヒドロフリルスルホニルが挙げられる。
【0102】
式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ１、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｎ、ｑ、ｐ、Ｒ５、ｒ及びＲ６の好ましい実施形態を以下に記載する。以下に記載するものの任意の可能な組合せを有する化合物が好ましい。
【0103】
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ又は置換若しくは非置換のアルキニルオキシである。
好ましくは、Ｒ１は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
さらに好ましくは、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン又は置換若しくは非置換のアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ又は置換若しくは非置換のアルキニルオキシである。
好ましくは、Ｒ１は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
さらに好ましくは、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン又は置換若しくは非置換のアルキルである。
【0104】
Ｒ１が置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、アルキルアミノなどから選択される。
【0105】
ｍは、０、１、２、３又は４である。好ましくは、ｍは１又は２である。さらに好ましくは、ｍは１である。
【0106】
式（Ｉ）において、ｍが１である場合、式：
により示される基は、好ましくは
である。
【0107】
式（Ｉ）において、ｍが２である場合、式：
により示される基は、
好ましくは、
である。
により示される基は、
【0108】
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。
好ましくは、Ｒ２は、水素原子、重水素、ハロゲン又は置換若しくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、Ｒ２は置換又は非置換のアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。
好ましくは、Ｒ２は、水素原子、重水素、ハロゲン又は置換若しくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、Ｒ２は置換又は非置換のアルキルである。
【0109】
Ｒ２が置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、アルキルアミノなどから選択される。
【0110】
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。
好ましくは、Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン又は置換若しくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲンである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。
好ましくは、Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン又は置換若しくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲンである。
【0111】
Ｒ３が置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシなどから選択される。
【0112】
ｎは、０、１、２、３又は４である。好ましくは、ｎは０、１又は２である。さらに好ましくは、ｎは０又は１である。
【0113】
式（Ｉ）において、ｎが１である場合、式：
により示される基は、
好ましくは、
である。
により示される基は、
【0114】
Ｘは、ＣＨ又はＮである。好ましくは、ＸはＮである。
【0115】
Ｙは、ＣＨ又はＮである。好ましくは、ＹはＣＨである。
【0116】
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、重水素、アルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとする。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとする。
好ましくは、Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン又は置換若しくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、Ｒ４は、それぞれ独立して置換又は非置換のアルキルである。
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとする。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
２つのＲ４基は一緒になって（Ｃ２－Ｃ４）架橋を形成してもよく、その場合、前記架橋の炭素原子の１つが場合により酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよく、前記架橋の炭素原子は、それぞれ独立して、Ｒ４Ｃから選択される置換基で置換されており、前記架橋の窒素原子は、存在するとすれば、Ｒ４Ｎから選択される置換基で置換されているものとする。
好ましくは、Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン又は置換若しくは非置換のアルキルである。
さらに好ましくは、Ｒ４は、それぞれ独立して置換又は非置換のアルキルである。
【0117】
Ｒ４が置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、アルキルアミノなどから選択される。
【0118】
Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又は置換若しくは非置換のアルキルである。
好ましくは、Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン又は置換若しくは非置換アルキルである。
さらに好ましくは、Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又は置換若しくは非置換のアルキルである。
好ましくは、Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン又は置換若しくは非置換アルキルである。
さらに好ましくは、Ｒ４Ｃは、それぞれ独立して、水素原子である。
【0119】
Ｒ４Ｃが置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、アルキルアミノなどから選択される。
【0120】
Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル又は重水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキルである。
好ましくは、Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して置換又は非置換のアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して、水素原子又は置換若しくは非置換のアルキルである。
好ましくは、Ｒ４Ｎは、それぞれ独立して置換又は非置換のアルキルである。
【0121】
Ｒ４Ｎが置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲンなどから選択される。
【0122】
ｑは、０、１、２、３又は４である。好ましくは、ｑは、０、１又は２である。さらに好ましくは、ｑは０又は１である。特に好ましくは、ｑは０である。
【0123】
ｐは、０、１又は２である。好ましくは、ｐは１又は２である。さらに好ましくは、ｐは１である。
【0124】
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ又は置換若しくは非置換のアルキニルオキシである。
好ましくは、Ｒ５は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
さらに好ましくは、Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ又は置換若しくは非置換のアルキニルオキシである。
好ましくは、Ｒ５は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
さらに好ましくは、Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
【0125】
Ｒ５が置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、アルキルアミノなどから選択される。
【0126】
ｒは、０、１、２、３又は４である。好ましくは、ｒは０又は１である。さらに好ましくは、ｒは０である。
【0127】
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、ペンタフルオロチオ、重水素、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基又は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ又はペンタフルオロチオである。
好ましくは、Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ又はペンタフルオロチオである。
さらに好ましくは、Ｒ６は、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
特に好ましくは、Ｒ６は、トリハロアルキルオキシ（ＯＣＦ３など）を含む置換又は非置換のアルキルオキシである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ又はペンタフルオロチオである。
好ましくは、Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ又はペンタフルオロチオである。
さらに好ましくは、Ｒ６は、置換若しくは非置換のアルキル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
特に好ましくは、Ｒ６は、トリハロアルキルオキシ（ＯＣＦ３など）を含む置換又は非置換のアルキルオキシである。
【0128】
Ｒ６が置換された基である場合、前記置換された基上の好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、アルキルアミノなどから選択される。
【0129】
式（Ｉ）で表される化合物の置換基の好ましい組合せとしては、以下の１）及び２）：
１）Ｒ１が置換又は非置換のアルキルであり、ｍが１であり、Ｒ２が置換又は非置換のアルキルであり、Ｒ３がハロゲンであり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、ｑが０であり、ｐが２であり、ｒが０であり、Ｒ６が置換又は非置換のアルキルである化合物、
２）Ｒ１がハロゲンであり、ｍが１であり、Ｒ２が置換又は非置換のアルキルであり、ｎが０であり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ｑが０であり、ｐが１であり、ｒが０であり、Ｒ６が置換又は非置換のアルキルオキシである化合物
が挙げられる。
１）Ｒ１が置換又は非置換のアルキルであり、ｍが１であり、Ｒ２が置換又は非置換のアルキルであり、Ｒ３がハロゲンであり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、ｑが０であり、ｐが２であり、ｒが０であり、Ｒ６が置換又は非置換のアルキルである化合物、
２）Ｒ１がハロゲンであり、ｍが１であり、Ｒ２が置換又は非置換のアルキルであり、ｎが０であり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ｑが０であり、ｐが１であり、ｒが０であり、Ｒ６が置換又は非置換のアルキルオキシである化合物
が挙げられる。
【0130】
所望であれば、本発明の化合物のいずれか１つ以上（式（Ｉ）で表される化合物、クラリスロマイシン、アジスロマイシン又はクロファジミン）は、医薬的に許容され得る塩の形態であり得る。化合物の医薬的に許容され得る塩には、例えば、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウムなど）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄など）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリンなど）若しくはアミノ酸との塩、又は無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸など）若しくは有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）との塩が含まれる。特に、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などとの塩が挙げられる。これらの塩は、常法により形成することができる。
【0131】
式（Ｉ）の化合物は、特定の異性体に限定されず、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、又は回転異性体）、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。
【0132】
式（Ｉ）の化合物における１つ又はそれ以上の水素、炭素及び／又は他の原子は、それぞれ水素、炭素及び／又は他の原子の同位体で置換され得る。同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ及び３６Ｃｌが挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、これらの同位体で置換された化合物を含む。上記同位体で置換された化合物は医薬として有用であり、式（Ｉ）の化合物の放射性標識化合物をすべて包含する。「放射性標識化合物」の製造における「放射性標識方法」は、本発明に包含され、「放射性標識化合物」は、代謝された薬物の薬物動態に関する研究、結合アッセイに関する研究及び／又は診断ツールに有用である。
【0133】
式（Ｉ）の化合物の放射性標識化合物は、本発明のこの分野における周知の方法を使用して調製することができる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応により、式（Ｉ）のある化合物にトリチウムを導入することにより調製され得る。この方法は、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下、及び塩基の存在下又は非存在下で、式（Ｉ）の化合物の適切にハロゲン化された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを含む。トリチウム標識化合物を調製する他の適切な方法は、「Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１巻、Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ Ａ）、第６章（１９８７）」に記載されている。１４Ｃを有する原料を用いることにより、１４Ｃ標識化合物を調製することができる。
【0134】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩は、溶媒和物（例えば、水和物）、共結晶及び／又は結晶多形を形成し得る。本発明は、これらの様々な溶媒和物、共結晶及び結晶多形を包含する。「溶媒和物」は、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子）が式（Ｉ）の化合物と配位結合しているものであり得る。式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を大気中に放置すると、化合物が水を吸収する結果、吸着した水が付着したり、水和物が形成されたりすることがある。式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の再結晶化により、結晶多形が生成し得る。「共結晶」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩及び対分子が同じ結晶格子内に存在し、共結晶が任意の数の対分子により形成され得ることを意味する。
【0135】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩はプロドラッグを形成し得る。本発明は、かかる様々なプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解可能な基を有する本発明の化合物の誘導体、及び加溶媒分解又はインビボでの生理学的条件下で本発明の医薬活性化合物に変換される化合物である。プロドラッグには、インビボでの生理学的条件下で酵素的酸化、還元、加水分解などによって式（Ｉ）の化合物に変換される化合物、胃酸による加水分解などによって式（Ｉ）の化合物に変換される化合物などが含まれる。適切なプロドラッグ誘導体を選択及び調製する方法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５」に記載されている。プロドラッグ自体がある程度の活性を有し得る。
【0136】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩がヒドロキシル基（複数可）を有する場合、プロドラッグには、例えば、ヒドロキシル基（複数可）を有する化合物を、適切なアシルハライド、適切な酸無水物、適切なスルホニルクロリド、適切なスルホニル無水物及び混合無水物と、又は縮合剤と反応させることによって調製されるアシルオキシ誘導体及びスルホニルオキシ誘導体が含まれる。それらの例としては、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－及びｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
【0137】
実施形態では、医薬は、（Ａ）式（Ｉ）：
［式中、各記号は前記と同じ意味を表す］
で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩と組み合わせたものを含む。
「組合せを特徴とする医薬」なる用語は、各化合物を配合剤として用いる実施形態、各化合物をキットとして用いる実施形態、各化合物を同時に投与する実施形態、各化合物を連続的に投与する実施形態、各化合物を間隔をおいて投与する実施形態、及び化合物を他の薬剤と併用する実施形態を含む。
投与に関して、「同時に」なる用語は、化合物（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）が同時に、例えば単回用量又はボーラスで対象に投与されることを意味する。「連続的に」なる用語は、化合物（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）が、互いにある一定の所定時間間隔内にある一定の所定順序で対象に投与されることを意味する。例えば、（Ａ）－（Ｂ）－（Ｃ）、（Ｂ）－（Ｃ）－（Ａ）、（Ｃ）－（Ａ）－（Ｂ）、（Ｂ）－（Ａ）－（Ｃ）、（Ａ）－（Ｃ）－（Ｂ）又は（Ｃ）－（Ｂ）－（Ａ）の投与順序が可能であり、それぞれの投与は、互いに数秒間～数時間以内に行われるものとする。「間隔」をおいて投与される、なる用語は、化合物（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）が、互いにある一定の所定時間間隔内である一定の所定順序で対象に投与されることを意味する。例えば、（Ａ）－（Ｂ）－（Ｃ）、（Ｂ）－（Ｃ）－（Ａ）、（Ｃ）－（Ａ）－（Ｂ）、（Ｂ）－（Ａ）－（Ｃ）、（Ａ）－（Ｃ）－（Ｂ）又は（Ｃ）－（Ｂ）－（Ａ）の投与順序が可能であり、それぞれの投与は、互いに数時間～１日以内に行われるものとする。
で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、
（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩と組み合わせたものを含む。
「組合せを特徴とする医薬」なる用語は、各化合物を配合剤として用いる実施形態、各化合物をキットとして用いる実施形態、各化合物を同時に投与する実施形態、各化合物を連続的に投与する実施形態、各化合物を間隔をおいて投与する実施形態、及び化合物を他の薬剤と併用する実施形態を含む。
投与に関して、「同時に」なる用語は、化合物（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）が同時に、例えば単回用量又はボーラスで対象に投与されることを意味する。「連続的に」なる用語は、化合物（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）が、互いにある一定の所定時間間隔内にある一定の所定順序で対象に投与されることを意味する。例えば、（Ａ）－（Ｂ）－（Ｃ）、（Ｂ）－（Ｃ）－（Ａ）、（Ｃ）－（Ａ）－（Ｂ）、（Ｂ）－（Ａ）－（Ｃ）、（Ａ）－（Ｃ）－（Ｂ）又は（Ｃ）－（Ｂ）－（Ａ）の投与順序が可能であり、それぞれの投与は、互いに数秒間～数時間以内に行われるものとする。「間隔」をおいて投与される、なる用語は、化合物（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）が、互いにある一定の所定時間間隔内である一定の所定順序で対象に投与されることを意味する。例えば、（Ａ）－（Ｂ）－（Ｃ）、（Ｂ）－（Ｃ）－（Ａ）、（Ｃ）－（Ａ）－（Ｂ）、（Ｂ）－（Ａ）－（Ｃ）、（Ａ）－（Ｃ）－（Ｂ）又は（Ｃ）－（Ｂ）－（Ａ）の投与順序が可能であり、それぞれの投与は、互いに数時間～１日以内に行われるものとする。
【0138】
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩は、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩と組み合わせて使用され得、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩の抗菌効果を高めることができる。
また、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩は、式（Ｉ）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩と組み合わせて使用され得、式（Ｉ）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩の抗菌効果を高めることができる。
また、（Ｂ）クラリスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はアジスロマイシン若しくはその医薬的に許容され得る塩及び／又は（Ｃ）クロファジミン若しくはその医薬的に許容され得る塩は、式（Ｉ）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩と組み合わせて使用され得、式（Ｉ）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩の抗菌効果を高めることができる。
【0139】
本発明の医薬の投与経路は、経口又は非経口のいずれかの方法によって施行され得るが、それらに特に限定される訳ではない。
【0140】
経口投与の場合には、本発明の医薬は、内服用固形調製物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム）、内服液（例えば、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、シロップ、リモナーデ剤、アルコール剤、フレグランス溶液、抽出物、煎剤、チンキ剤）等の形態で常法により投与され得る。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶コーティング錠、徐放錠、トローチ剤、舌下錠、頬錠、チュアブル錠又は口腔内崩壊錠であり得る。散剤及び顆粒剤は、ドライシロップであってもよい。カプセル剤は、軟カプセル剤、マイクロカプセル剤又は持続放出カプセル剤であり得る。
【0141】
非経口投与の場合、通常用いられるあらゆる形態の注射剤、点滴剤、外用調製物（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアロゾル剤、吸入剤、ローション、注入剤、コーティング剤、うがい薬、浣腸剤、軟膏、プラスター、ゼリー、クリーム、パッチ、パップ剤、外用散剤、坐剤）を好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ又はＷ／Ｏ／Ｗ型などのエマルジョンであってもよい。
【0142】
場合によっては、本発明の医薬に使用される化合物の有効量を、剤形に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、及び／又は潤滑剤などの様々な医薬添加剤と必要に応じて混合することで、医薬組成物を得ることもあり得る。さらに、医薬組成物は、本発明の医薬に用いられる化合物の有効量、剤形及び／又は様々な医薬添加剤を適宜変更することにより、小児、高齢者、重篤な患者又は手術に使用され得る。小児用医薬組成物は、好ましくは１２歳未満又は１５歳未満の患者に投与される。小児用医薬組成物はまた、生後４週間未満、生後４週間～１歳未満、１歳～７歳未満、７歳～１５歳未満、又は１５歳～１８歳の患者に投与することもできる。高齢者用の医薬組成物は、好ましくは６５歳を超える患者に投与される。
【0143】
本発明の医薬の用量は、臨床上使用される投与量に基づいて適宜選択され得る。（Ａ）式（Ｉ）で表される化合物、（Ｂ）及び（Ｃ）の混合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組合せ等に応じて適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、（Ａ）式（Ｉ）で表される化合物１重量部に対して、（Ｂ）及び／又は（Ｃ）配合剤を０．０１～４００重量部使用すればよい。
【0144】
一般に、医薬組成物は、意図された目的を達成するのに有効な量で活性化合物を含有する。一実施形態において、治療有効量は、治療されている対象におけるマイコバクテリア感染又は活性を特徴とする疾患の発症又は進行を予防又は阻害するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、本明細書で提供される説明に照らして当業者の能力の範囲内で行われる。
【0145】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬は、マイコバクテリアの活性又は感染を特徴とする疾患及び障害の治療及び／又は予防に適している。マイコバクテリアは、病原性又は非病原性であり得る。
マイコバクテリアは、グラム陽性又はグラム陰性であり得る。
マイコバクテリアは、グラム陽性又はグラム陰性であり得る。
【0146】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬は、ヒト（正常免疫及び免疫不全状態のいずれか又は両方）並びに結核性、らい腫性及び非結核性マイコバクテリアの動物の治療に適している。これらの非限定的な例には、以下の種及び株：結核性マイコバクテリア、例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（結核菌、Μ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ボビス（ウシ型結核菌、Μ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカナム（アフリカ型結核菌Μ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ミクロッティ（ネズミ型結核菌、Μ．ｍｉｃｒｏｔｉ）、マイコバクテリウム・カネッティ（Μ．ｃａｎｅｔｔｉ）；らい腫型マイコバクテリア（Ｌｅｐｒｏｍａｔｏｕｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、例えばマイコバクテリウム・レプラエ（Μ．ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・レプロマトシス（Μ．ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）；非結核性マイコバクテリア、例えばマイコバクテリウム・アブセッサス（Μ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Μ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）複合体、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Μ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒａｅ）、マイコバクテリウム・アビウム（Μ．ａｖｉｕｍ）複合体、マイコバクテリウム・カンサシ（Μ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・マルモエンセ（Μ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、マイコバクテリウム・ゼノピ（Μ．ｘｅｎｏｐｉ）、マイコバクテリウム・マルモエンセ（Μ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、マイコバクテリウム・フラベンセス（Μ．ｆｌａｖｅｎｃｅｓ）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Μ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、マイコバクテリウム・チェロネ（Μ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・ペレグリナム（Μ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Μ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ）、マイコバクテリウム・フォーチュイタム（Μ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、マイコバクテリウム・マリナム（Μ．ｍａｒｉｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Μ．ｕｌｃｅｒａｎｓ）、マイコバクテリウム・ゴルドネ（Μ．ｇｏｒｄｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Μ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ）、マイコバクテリウム・ムコゲニカム（Μ．ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ）、マイコバクテリウム・ノンクロモジェニカム（Μ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ）、マイコバクテリウム・テラエ（Μ．ｔｅｒｒａｅ）、マイコバクテリウム・テラエ（Μ．ｔｅｒｒａｅ）群、マイコバクテリウム・アシアティカム（Μ．ａｓｉａｔｉｃｕｍ）、マイコバクテリウム・セラツム（Μ．ｃｅｌａｔｕｍ）、マイコバクテリウム・シモイデイ（Μ．ｓｈｉｍｏｉｄｅｉ）、マイコバクテリウム・シミエ（Μ．ｓｉｍｉａｅ）、マイコバクテリウム・スメグマティス（Μ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）、マイコバクテリウム・シュルガイ（Μ．ｓｚｕｌｇａｉ）、マイコバクテリウム・セラツム（Μ．ｃｅｌａｔｕｍ）、マイコバクテリウム・コンスピキュウム（Μ．ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ）、マイコバクテリウム・ゲナベンセ（Μ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ）、マイコバクテリウム・イムノゲナム（Μ．ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ）、マイコバクテリウム・ゼノピ（Μ．ｘｅｎｏｐｉ）が含まれるが、これらに限定される訳ではない。
【0147】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬は、ヒト（正常免疫及び免疫不全状態の両方）及び非マイコバクテリア感染性疾患の動物における治療に適している。
【0148】
いくつかの実施形態において、対象は、非病原性マイコバクテリア株、マイコバクテリウム・スメグマティス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）、マイコバクテリウム・ヴァッカエ（Ｍ．ｖａｃｃａｅ）、マイコバクテリウム・オーラム（Μ．ａｕｒｕｍ）、又はそれらの組合せに関連する１つ又はそれ以上の疾病についての治療を必要とすることが知られているか、又は疑われている。
【0149】
いくつかの実施形態において、対象は、グラム陽性菌、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、黄色ブドウ球菌）、マイクロコッカス・ルテウス（Ｍ．ｌｕｔｅｕｓ）、又はそれらの組合せに関連する１つ又はそれ以上の疾病についての治療を必要とすることが知られているか、又は疑われている。
【0150】
いくつかの実施形態において、対象は、グラム陰性菌、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、緑膿菌）、アシネトバクター・バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ）、又はそれらの組合せに関連する１つ又はそれ以上の疾病についての治療を必要とすることが知られているか、または疑われている。
【0151】
いくつかの実施形態において、対象は、病原性マイコバクテリア株、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（結核菌、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ボビス（Μ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・マリナム（Μ．ｍａｒｉｎｕｍ）、マイコバクテリウム・カンサシイ（Μ．ｋａｎｓａｓａｉｉ）、Ｈ３７Ｒｖ、マイコバクテリウム・アフリカナム（Μ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・カネッティ（Μ．ｃａｎｅｔｔｉ）、マイコバクテリウム・カプラエ（Μ．ｃａｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・ミクロッチ（Μ．ｍｉｃｒｏｔｉ）、マイコバクテリウム・ムンギ（Μ．ｍｕｎｇｉ）、マイコバクテリウム・ピンニペディ（Μ．ｐｉｎｎｉｐｅｄｉｉ）、マイコバクテリウム・レプラエ（Μ．ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・アビウム（Μ．ａｖｉｕｍ）、結核菌群、ツベルクロシス（ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）又はそれらの組合せに関連する１つ又は複数の疾病の治療を必要とすることが知られているか、又は疑われる。
【0152】
いくつかの実施形態において、対象は、非病原性マイコバクテリア株、マイコバクテリウム・スメグマティス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）、マイコバクテリウム・ヴァッカエ（Ｍ．ｖａｃｃａｅ）、マイコバクテリウム・オーラム（Ｍ．ａｕｒｕｍ）、グラム陽性菌、スタフィロコッカス・アウレウス（黄色ブドウ球菌、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、マイコバクテリウム・ルテウス（Μ．ｌｕｔｅｕｓ）、グラム陰性菌、シュードモナス・エルギノーサ（緑膿菌、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ）、病原性マイコバクテリア株、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（結核菌、Μ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、マイコバクテリウム・カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓａｉｉ）、Ｈ３７Ｒｖ、マイコバクテリウム・アフリカナム（Μ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・カネッティ（Μ．ｃａｎｅｔｔｉ）、マイコバクテリウム・カプラエ（Ｍ．ｃａｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・ミクロッチ（Ｍ．ｍｉｃｒｏｔｉ）、マイコバクテリウム・ムンギ（Ｍ．ｍｕｎｇｉ）、マイコバクテリウム・ピンニペディ（Ｍ．ｐｉｎｎｉｐｅｄｉｉ）、マイコバクテリウム・アビウム（Μ．ａｖｉｕｍ）、結核菌群、ツベルクロシス（ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、又はそれらの組合せに関連する１つ又はそれを超える疾病の治療を必要とすることが知られているか、又は疑われる。
【0153】
いくつかの実施形態において、非病原性マイコバクテリア株、マイコバクテリウム・スメグマティス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）、マイコバクテリウム・ヴァッカエ（Ｍ．ｖａｃｃａｅ）、マイコバクテリウム・オーラム（Ｍ．ａｕｒｕｍ）、グラム陽性菌、スタフィロコッカス・アウレウス（黄色ブドウ球菌、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、マイコバクテリウム・ルテウス（Μ．ｌｕｔｅｕｓ）、グラム陰性菌、シュードモナス・エルギノーサ（緑膿菌、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ）、病原性マイコバクテリア株、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（結核菌、Μ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、マイコバクテリウム・カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓａｉｉ）、Ｈ３７Ｒｖ、マイコバクテリウム・アフリカナム（Μ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・カネッティ（Μ．ｃａｎｅｔｔｉ）、マイコバクテリウム・カプラエ（Ｍ．ｃａｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・ミクロッチ（Ｍ．ｍｉｃｒｏｔｉ）、マイコバクテリウム・ムンギ（Ｍ．ｍｕｎｇｉ）、マイコバクテリウム・ピンニペディ（Ｍ．ｐｉｎｎｉｐｅｄｉｉ）、マイコバクテリウム・アビウム（Μ．ａｖｉｕｍ）、結核菌群、ツベルクロシス（ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、又はそれらの組合せのうちの１つ以上から成る集団の一つ又は複数を本発明で使用される化合物又は組成物と接触させることにより、前記集団を死滅させるか又はその増殖を阻害することを含む方法が提供される。
【0154】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0155】
本発明の（Ａ）で使用される式（Ｉ）で表される化合物については、国際公開第２０１１／０５７１４５号パンフレット、国際公開第２０１７／０４９３２１号パンフレット、国際公開第２０１１／１１３６０６号パンフレットを参照することによって調製することができ、これらのそれぞれの内容全体が、詳細に同じことが記載されているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【0156】
薬理学的実施例
マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）に対してＣＡＭと組み合わせた化合物を試験するためのＩＣ８５の判定。
調製
実験化合物の１μＬのＤＭＳＯストック溶液（２００倍の最終濃度）を、丸底滅菌９６ウェルマイクロタイタープレートに添加する。連続４倍希釈（８～０．０００００７６μＭ）を、カラム１～１１のマイクロタイタープレート中で直接行う。接種材料の有無にかかわらず、未処理の対照試料を各プレートのカラム１２に含ませる。
マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）ＡＴＣＣ７００８９８の試料を７Ｈ９（５％ＯＡＤＣ）寒天プレートから採取する。これを最初にＣＡＭＨＢ培地で希釈して６００ｎｍ波長で０．１の光学密度を得、次いで１／２０に希釈して、約５×１０６コロニー形成単位／ｍＬの接種物を得る。次いで、接種溶液を８本のチューブに分割し、適切な濃度のクラリスロマイシン（０、０．０１６、０．０３１、０．０６３、０．１２５、０．２５、０．５、１μｇ／ｍＬ）を添加する。マイクロタイタープレートにおいて、それぞれ列Ａ～Ｈに各接種材料溶液２００μＬを満たす。
プレートをステンレス鋼バット中、３７℃でインキュベートして蒸発を防ぐ。３日間のインキュベーション後、レサズリンをすべてのウェルに添加する。１日後、励起波長５４３ｎｍ及び発光波長５９０ｎｍにてＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで蛍光を測定し、ＩＣ８５値を計算する。
マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）に対してＣＡＭと組み合わせた化合物を試験するためのＩＣ８５の判定。
調製
実験化合物の１μＬのＤＭＳＯストック溶液（２００倍の最終濃度）を、丸底滅菌９６ウェルマイクロタイタープレートに添加する。連続４倍希釈（８～０．０００００７６μＭ）を、カラム１～１１のマイクロタイタープレート中で直接行う。接種材料の有無にかかわらず、未処理の対照試料を各プレートのカラム１２に含ませる。
マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）ＡＴＣＣ７００８９８の試料を７Ｈ９（５％ＯＡＤＣ）寒天プレートから採取する。これを最初にＣＡＭＨＢ培地で希釈して６００ｎｍ波長で０．１の光学密度を得、次いで１／２０に希釈して、約５×１０６コロニー形成単位／ｍＬの接種物を得る。次いで、接種溶液を８本のチューブに分割し、適切な濃度のクラリスロマイシン（０、０．０１６、０．０３１、０．０６３、０．１２５、０．２５、０．５、１μｇ／ｍＬ）を添加する。マイクロタイタープレートにおいて、それぞれ列Ａ～Ｈに各接種材料溶液２００μＬを満たす。
プレートをステンレス鋼バット中、３７℃でインキュベートして蒸発を防ぐ。３日間のインキュベーション後、レサズリンをすべてのウェルに添加する。１日後、励起波長５４３ｎｍ及び発光波長５９０ｎｍにてＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで蛍光を測定し、ＩＣ８５値を計算する。
【0157】
生物学的実施例－組合せ
プロトコル
使用した化合物は以下の通りであった：
● クラリスロマイシン－「ＣＡＭ」
● アジスロマイシン－「ＡＺＭ」
● リファンピシン－「ＲＦＰ」
● エタンブトール－「ＥＴＢ」
● クロファジミン－「ＣＦＺ」
● 以下の「ｂｃ１阻害剤」：Ｑ２０３及びＨＴ－２１
プロトコル
使用した化合物は以下の通りであった：
● クラリスロマイシン－「ＣＡＭ」
● アジスロマイシン－「ＡＺＭ」
● リファンピシン－「ＲＦＰ」
● エタンブトール－「ＥＴＢ」
● クロファジミン－「ＣＦＺ」
● 以下の「ｂｃ１阻害剤」：Ｑ２０３及びＨＴ－２１
【0158】
試験の設計
試験１
試験群は９つあり、１群あたりマウスは４匹であった
概して、上記の表から分かるように、以下の用量の関連化合物及び製剤濃度を与えた：
● クラリスロマイシン（ＣＡＭ）－ヒトにおける６００ｍｇの臨床用量としてマウスにおいて２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、製剤濃度は２０ｍｇ／ｍＬであった
● クロファジミン（ＣＦＺ）－ヒトにおける２００ｍｇの臨床用量としてマウスにおいて２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、製剤濃度は２ｍｇ／ｍＬであった
試験１
試験群は９つあり、１群あたりマウスは４匹であった
【表1】
● クラリスロマイシン（ＣＡＭ）－ヒトにおける６００ｍｇの臨床用量としてマウスにおいて２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、製剤濃度は２０ｍｇ／ｍＬであった
● クロファジミン（ＣＦＺ）－ヒトにおける２００ｍｇの臨床用量としてマウスにおいて２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、製剤濃度は２ｍｇ／ｍＬであった
【0159】
方法
全ての処置をマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）ＡＴＣＣ７００８９８で評価した。
全ての製剤を２０％Ｔｗｅｅｎ２０、８０％水溶液中（２０％ＨＰ－β－ＣＤ及び０．６％ＨＰＭＣ、ｐＨ３）で調製した。
全ての製剤は溶液であり、毎日調製した。
マウスを感染させた後の時間スケジュール。
剖検対照１ １日目：
処置開始 １日目：
最後の処置 １４日目：
剖検対照２ １５日目：
剖検処置群 １５日目：
マウスにマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）株を感染させた。
クラリスロマイシン感受性ＡＴＣＣ ７００８９８株を周囲温度で解凍し、マウス接種のために生理食塩水で希釈した。この希釈物０．０７ｍＬを注射すると、各マウスには１０６個の細菌が投与された。
３６匹の雌の８週齢ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の鼻腔内に、±１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）を含有する０．０７ｍＬの細菌懸濁液を接種した。
全ての処置をマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）ＡＴＣＣ７００８９８で評価した。
全ての製剤を２０％Ｔｗｅｅｎ２０、８０％水溶液中（２０％ＨＰ－β－ＣＤ及び０．６％ＨＰＭＣ、ｐＨ３）で調製した。
全ての製剤は溶液であり、毎日調製した。
マウスを感染させた後の時間スケジュール。
剖検対照１ １日目：
処置開始 １日目：
最後の処置 １４日目：
剖検対照２ １５日目：
剖検処置群 １５日目：
マウスにマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）株を感染させた。
クラリスロマイシン感受性ＡＴＣＣ ７００８９８株を周囲温度で解凍し、マウス接種のために生理食塩水で希釈した。この希釈物０．０７ｍＬを注射すると、各マウスには１０６個の細菌が投与された。
３６匹の雌の８週齢ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の鼻腔内に、±１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）を含有する０．０７ｍＬの細菌懸濁液を接種した。
【0160】
投与
投与開始は１日目であった。
● 全てのマウスの体重を約２０ｇとみなした。
● 処置されない対照群を除いて、すべてのマウスに０．２ ｍＬの適切な製剤を経口投与した。
● 全ての群を、連続２週間（５回／週、合計で１０回用量／処置）、１日１回作業日に処置した。
● 最終用量／処置を１４日目に行った。
投与開始は１日目であった。
● 全てのマウスの体重を約２０ｇとみなした。
● 処置されない対照群を除いて、すべてのマウスに０．２ ｍＬの適切な製剤を経口投与した。
● 全ての群を、連続２週間（５回／週、合計で１０回用量／処置）、１日１回作業日に処置した。
● 最終用量／処置を１４日目に行った。
【0161】
剖検
感染後１日目に、４匹の対照マウスを屠殺し、肺をホモジナイゼーションチューブに回収した。
感染後１５日目に、４匹の対照マウス及び２８匹の処置マウスを屠殺し、肺をホモジナイゼーションチューブに回収した。
感染後１日目に、４匹の対照マウスを屠殺し、肺をホモジナイゼーションチューブに回収した。
感染後１５日目に、４匹の対照マウス及び２８匹の処置マウスを屠殺し、肺をホモジナイゼーションチューブに回収した。
【0162】
感染及び処置の評価
処置の有効性を、肺におけるコロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を数えることによって評価した。
● 肺を含む各ホモジナイゼーションチューブに１．８ｍＬのミューラーヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス（ＭＨＢ）を加えた。
● 肺をホモジナイズし、ＭＨＢで４つの１０倍連続希釈を行った。
● 個々の各肺から、１００μＬの未希釈懸濁液及び４つの連続１０倍希釈液を７Ｈ１０寒天プレートに播種した。
● ３５℃で２週間インキュベートした後、ＣＦＵを計数した。
● 処置の殺菌効果を、処置前の値と比較した処置群におけるＣＦＵの平均数の有意な減少として定義した。
処置の有効性を、肺におけるコロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を数えることによって評価した。
● 肺を含む各ホモジナイゼーションチューブに１．８ｍＬのミューラーヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス（ＭＨＢ）を加えた。
● 肺をホモジナイズし、ＭＨＢで４つの１０倍連続希釈を行った。
● 個々の各肺から、１００μＬの未希釈懸濁液及び４つの連続１０倍希釈液を７Ｈ１０寒天プレートに播種した。
● ３５℃で２週間インキュベートした後、ＣＦＵを計数した。
● 処置の殺菌効果を、処置前の値と比較した処置群におけるＣＦＵの平均数の有意な減少として定義した。
【0163】
培地の調製
７Ｈ１０寒天＋５％ＯＡＤＣ
● １９ｇのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ１０寒天（ＢＤ２６２７１０）を９５０ｍＬの蒸留水に溶解する。
● ５ｍＬのグリセロールを加える
● １２１℃で１０分間オートクレーブ処理し、５５℃に冷却する
● ５０ｍＬのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ＯＡＤＣ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ（ＢＤ２１２２４０）を添加する
● ５５℃に保つ
● １５ｍＬ寒天溶液／皿をピペッティングする
● 凝固後、すぐに使用できる状態になるまで４℃で保存する
７Ｈ１０寒天＋５％ＯＡＤＣ
● １９ｇのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ１０寒天（ＢＤ２６２７１０）を９５０ｍＬの蒸留水に溶解する。
● ５ｍＬのグリセロールを加える
● １２１℃で１０分間オートクレーブ処理し、５５℃に冷却する
● ５０ｍＬのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ＯＡＤＣ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ（ＢＤ２１２２４０）を添加する
● ５５℃に保つ
● １５ｍＬ寒天溶液／皿をピペッティングする
● 凝固後、すぐに使用できる状態になるまで４℃で保存する
【0164】
結果
上記の結果は、９つの試験群のそれぞれのＣＦＵの平均ｌｏｇ１０値をそれぞれ示す図１を参照して見ることができる。これはまた２．００の「カットオフ」値を示しており、この値は本質的に、ＣＦＵ（又は細菌感染）が非常に低いために正確に測定することができないか、又はＣＦＵが検出可能レベル未満である値である。
対照群と比較すると：
● 臨床的に使用されたクラリスロマイシン＋リファンピシン＋エタンブトールの３剤レジメンは、対照２から１．５ＣＦＵの平均ｌｏｇ１０の低下を誘導する効果をもたらした（３．９７の平均ｌｏｇ１０）
● クラリスロマイシン＋クロファジミンの２剤の組合せは、３．１７の平均ｌｏｇ１０に低下させる効果をもたらした
● クラリスロマイシン＋クロファジミン＋ＨＴ－２１の３剤の組合せは、ＨＴ－２１用量依存的な形で強力な有効性を示した
● 最高濃度のＨＴ－２１（２００ｍｇ／ｋｇ）を添加した場合、効果はプラトーに達し、２．００のカットオフ値を達成しているマウスにおいて検出可能な全てのＣＦＵが排除された訳ではなかった
ということが分かる。
【表2】
対照群と比較すると：
● 臨床的に使用されたクラリスロマイシン＋リファンピシン＋エタンブトールの３剤レジメンは、対照２から１．５ＣＦＵの平均ｌｏｇ１０の低下を誘導する効果をもたらした（３．９７の平均ｌｏｇ１０）
● クラリスロマイシン＋クロファジミンの２剤の組合せは、３．１７の平均ｌｏｇ１０に低下させる効果をもたらした
● クラリスロマイシン＋クロファジミン＋ＨＴ－２１の３剤の組合せは、ＨＴ－２１用量依存的な形で強力な有効性を示した
● 最高濃度のＨＴ－２１（２００ｍｇ／ｋｇ）を添加した場合、効果はプラトーに達し、２．００のカットオフ値を達成しているマウスにおいて検出可能な全てのＣＦＵが排除された訳ではなかった
ということが分かる。
【0165】
試験２
試験群は６つあり、１群あたりマウスは４匹であった
ほとんどのプロトコルは、上記試験１に記載のプロトコルと同じであった。
試験群は６つあり、１群あたりマウスは４匹であった
【表3】
【0166】
結果
上記の結果は、６つの試験群のそれぞれのＣＦＵの平均ｌｏｇ１０値をそれぞれ示す図２を参照して見ることができる。これはまた２．００の「カットオフ」値を示しており、この値は本質的に、ＣＦＵ（又は細菌感染）が非常に低いために正確に測定することができないか、又はＣＦＵが検出可能レベル未満である値である。
対照群と比較すると：
● クラリスロマイシン単剤レジメンは、対照２から１．０ＣＦＵの平均ｌｏｇ１０の低下を誘導する効果をもたらした（４．８５の平均ｌｏｇ１０）
● クラリスロマイシン＋クロファジミンの２剤の組合せは、４．３７の平均ｌｏｇ１０への低下を誘導する効果をもたらした
● ５ｍｇ／ｋｇのＨＴ－２１とのクラリスロマイシン＋クロファジミンの３剤の組合せは、２剤の組合せレジメンに匹敵する有効性を示した（４．２１の平均ｌｏｇ１０）
● ５ｍｇ／ｋｇのＱ２０３とのクラリスロマイシン＋クロファジミンの３剤の組合せは、ＣＦＵの驚くべき減少を示した（２．１３の平均ｌｏｇ１０）
ということが分かる。
【表4】
対照群と比較すると：
● クラリスロマイシン単剤レジメンは、対照２から１．０ＣＦＵの平均ｌｏｇ１０の低下を誘導する効果をもたらした（４．８５の平均ｌｏｇ１０）
● クラリスロマイシン＋クロファジミンの２剤の組合せは、４．３７の平均ｌｏｇ１０への低下を誘導する効果をもたらした
● ５ｍｇ／ｋｇのＨＴ－２１とのクラリスロマイシン＋クロファジミンの３剤の組合せは、２剤の組合せレジメンに匹敵する有効性を示した（４．２１の平均ｌｏｇ１０）
● ５ｍｇ／ｋｇのＱ２０３とのクラリスロマイシン＋クロファジミンの３剤の組合せは、ＣＦＵの驚くべき減少を示した（２．１３の平均ｌｏｇ１０）
ということが分かる。
【0167】
試験３
試験群は６つあり、１群あたりマウスは４匹であった
ほとんどのプロトコルは、上記試験１に記載のプロトコルと同じであった。
試験群は６つあり、１群あたりマウスは４匹であった
【表5】
【0168】
結果
上記の結果は、６つの試験群のそれぞれのＣＦＵの平均ｌｏｇ１０値を示す図３を参照して見ることができる。これはまた２．００の「カットオフ」値を示しており、この値は本質的に、ＣＦＵ（又は細菌感染）が非常に低いために正確に測定することができないか、又はＣＦＵが検出可能レベル未満である値である。
対照群と比較すると：
● 臨床的に使用されたアジスロマイシン＋リファンピシン＋エタンブトールの３剤レジメンは、対照２から０．１ＣＦＵの平均ｌｏｇ１０の低下を誘導する効果をもたらした（５．９３の平均ｌｏｇ１０）
● アジスロマイシン＋クロファジミンの２剤の組合せは、５．４７の平均ｌｏｇ１０への低下を誘導する効果をもたらした
● ５ｍｇ／ｋｇのＱ２０３とのアジスロマイシン＋クロファジミンの３剤の組合せは、ＣＦＵの驚くべき減少を示した（３．３３の平均ｌｏｇ１０）
ということが分かる。
【表6】
対照群と比較すると：
● 臨床的に使用されたアジスロマイシン＋リファンピシン＋エタンブトールの３剤レジメンは、対照２から０．１ＣＦＵの平均ｌｏｇ１０の低下を誘導する効果をもたらした（５．９３の平均ｌｏｇ１０）
● アジスロマイシン＋クロファジミンの２剤の組合せは、５．４７の平均ｌｏｇ１０への低下を誘導する効果をもたらした
● ５ｍｇ／ｋｇのＱ２０３とのアジスロマイシン＋クロファジミンの３剤の組合せは、ＣＦＵの驚くべき減少を示した（３．３３の平均ｌｏｇ１０）
ということが分かる。
【0169】
上記の試験結果に基づくと、本発明の医薬は、マイコバクテリアの感染によって誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防に有用な薬剤となり得る。
【0170】
製剤例
以下の製剤例は、実例を挙げたにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
以下の製剤例は、実例を挙げたにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【0171】
製剤例１：錠剤
本発明で使用される化合物、ラクトース及びステアリン酸カルシウムを混合する。混合物を粉砕し、造粒し、乾燥させて、適切なサイズの顆粒を得る。次に、ステアリン酸カルシウムを顆粒に添加し、混合物を圧縮成形して錠剤を得る。
本発明で使用される化合物、ラクトース及びステアリン酸カルシウムを混合する。混合物を粉砕し、造粒し、乾燥させて、適切なサイズの顆粒を得る。次に、ステアリン酸カルシウムを顆粒に添加し、混合物を圧縮成形して錠剤を得る。
【0172】
製剤例２：カプセル剤
本発明で使用される化合物、ラクトース及びステアリン酸カルシウムを均一に混合して、粉末又は細粒の形態の粉末医薬を得る。粉末医薬をカプセル容器に充填してカプセル剤を得る。
本発明で使用される化合物、ラクトース及びステアリン酸カルシウムを均一に混合して、粉末又は細粒の形態の粉末医薬を得る。粉末医薬をカプセル容器に充填してカプセル剤を得る。
【0173】
製剤例３：顆粒剤
本発明で使用される化合物、ラクトース及びステアリン酸カルシウムを均一に混合し、混合物を圧縮成形する。次いで、混合物を粉砕し、造粒し、ふるい分けして、適切なサイズの顆粒剤を得る。
本発明で使用される化合物、ラクトース及びステアリン酸カルシウムを均一に混合し、混合物を圧縮成形する。次いで、混合物を粉砕し、造粒し、ふるい分けして、適切なサイズの顆粒剤を得る。
【0174】
製剤例４：口腔内崩壊錠
本発明で使用される化合物と結晶セルロースを混合し、造粒し、錠剤化して口腔内崩壊錠を得る。
本発明で使用される化合物と結晶セルロースを混合し、造粒し、錠剤化して口腔内崩壊錠を得る。
【0175】
製剤例５：ドライシロップ
本発明で使用される化合物とラクトースを混合し、粉砕し、造粒し、ふるい分けして、適切なサイズのドライシロップを得る。
本発明で使用される化合物とラクトースを混合し、粉砕し、造粒し、ふるい分けして、適切なサイズのドライシロップを得る。
【0176】
製剤例６：注射剤
本発明で使用される化合物とリン酸緩衝液を混合して注射剤を得る。
本発明で使用される化合物とリン酸緩衝液を混合して注射剤を得る。
【0177】
製剤例７：注入剤
本発明で使用される化合物とリン酸緩衝液を混合して注射剤を得る。
本発明で使用される化合物とリン酸緩衝液を混合して注射剤を得る。
【0178】
製剤例８：吸入剤
本発明で使用される化合物とラクトースを混合し、細かく砕いて吸入剤を得る。
本発明で使用される化合物とラクトースを混合し、細かく砕いて吸入剤を得る。
【0179】
製剤例９：軟膏
本発明で使用される化合物とワセリンを混合して軟膏を得る。
本発明で使用される化合物とワセリンを混合して軟膏を得る。
【0180】
製剤例１０：パッチ
本発明で使用される化合物と絆創膏等の基剤とを混合してパッチを得る。
本発明で使用される化合物と絆創膏等の基剤とを混合してパッチを得る。
【産業上の利用可能性】
【0181】
本発明の医薬は、マイコバクテリアの感染により誘発される症状及び／又は疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な医薬とすることができる。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】