特表 2022-536180 乳がんを検出および予測するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-12

(54)【発明の名称】乳がんを検出および予測するための方法

(51)【国際特許分類】

   C12Q 1/6886 20180101AFI20220804BHJP

   C12Q 1/6837 20180101ALI20220804BHJP

   C12Q 1/686 20180101ALI20220804BHJP

   A61K 31/569 20060101ALI20220804BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20220804BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220804BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20220804BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220804BHJP

   G01N 33/574 20060101ALI20220804BHJP

   G16H 10/40 20180101ALI20220804BHJP

   C12Q 1/6869 20180101ALI20220804BHJP

   C12N 15/09 20060101ALI20220804BHJP

【ＦＩ】

C12Q1/6886 Z ZNA

C12Q1/6837 Z

C12Q1/686 Z

A61K31/569

A61K39/395 N

A61K45/00

A61P15/00

A61P35/00

G01N33/574 Z

G16H10/40

C12Q1/6869 Z

C12N15/09 200

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021574163

(86)(22)【出願日】2020-06-12

(85)【翻訳文提出日】2022-02-09

(86)【国際出願番号】 GB2020051421

(87)【国際公開番号】W WO2020249962

(87)【国際公開日】2020-12-17

(31)【優先権主張番号】1908591.9

(32)【優先日】2019-06-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ｉＰａｄ

(71)【出願人】

【識別番号】507299817

【氏名又は名称】ユーシーエル ビジネス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100141195

【弁理士】

【氏名又は名称】西澤 恵美子

(72)【発明者】

【氏名】ウィドシュウェンター，マーティン

(72)【発明者】

【氏名】バレット，ジェームス

【テーマコード（参考）】

4B063

4C084

4C085

4C086

5L099

【Ｆターム（参考）】

4B063QA01

4B063QA12

4B063QA19

4B063QQ42

4B063QQ52

4B063QR32

4B063QR35

4B063QR55

4B063QR62

4B063QS34

4C084AA17

4C084NA20

4C084ZA811

4C084ZA812

4C084ZB261

4C084ZB262

4C085AA14

4C085EE01

4C086AA01

4C086DA09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA20

4C086ZA81

4C086ZB26

5L099AA21

(57)【要約】

本発明は、個体に由来するＤＮＡのある特定のＣｐＧのメチル化状態を決定し、ある特定のＣｐＧのメチル化状態に基づいてインデックス値を導出し、乳がんインデックス値に基づいて個体の乳がん発症を予測することにより、個体における乳がんの存在または発症を予測するためのアッセイに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

個体における乳がんの存在または発症を予測するためのアッセイであって、
ａ．前記個体から採取した試料を準備するステップ、
ｂ．前記試料中のＤＮＡにおいて、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定するステップ、
ｃ．前記試験ＣｐＧのメチル化状態に基づき乳がんインデックス値を導出するステップ、および
ｄ．前記乳がんインデックス値に基づき、前記個体における乳がんの存在または発症を予測するステップ
を含み、受信者動作特性（ＲＯＣ）により決定される際に０．６またはそれよりも大きな曲線下面積（ＡＵＣ）を有することを特徴とする、アッセイ。

【請求項2】

前記個体に由来する前記試料が、
ａ．子宮頸部、膣、もしくは好ましくは頸腟部スメアなどの、乳房以外の解剖学的部位、または
b．乳房
に由来する試料である、請求項１に記載のアッセイ。

【請求項3】

前記試料に由来する前記ＤＮＡは、上皮細胞を含む器官に由来する、請求項１または２に記載のアッセイ。

【請求項4】

前記がんは、非浸潤性腺管癌；管状型浸潤性腺管癌（ＩＤＣ）、髄質型ＩＤＣ、粘液型ＩＤＣ、乳頭型ＩＤＣ、篩型ＩＤＣなどの浸潤性腺管癌；浸潤性小葉癌、炎症性乳がん、非浸潤性小葉癌、男性乳がん、ルミナルＡ乳がん、ルミナルＢ乳がん、トリプルネガティブ／基底様乳がん、ＨＥＲ２型乳がん、正常様乳がん、乳頭パジェット病、乳房葉状腫瘍、または転移性乳がんである、請求項１～３のいずれか一項に記載のアッセイ。

【請求項5】

前記試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定するステップは、前記試験ＣｐＧの各々１つのメチル化β値を決定することを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のアッセイ。

【請求項6】

前記試験ＣｐＧのメチル化状態に基づいて乳がんインデックス値を導出するステップは、
ａ．前記各試験ＣｐＧのメチル化β値を含むメチル化β値データセットを準備すること、
ｂ．前記試料から準備されたＤＮＡ内の免疫細胞ＤＮＡ割合を推定すること、および
ｃ．前記試料から準備されたＤＮＡ内の免疫細胞ＤＮＡ割合を制御するアルゴリズムを前記メチル化β値データセットに適用して、前記乳がんインデックス値を得ること
を含む、請求項５に記載のアッセイ。

【請求項7】

前記乳がんインデックス値は、女性乳がんリスク特定インデックス（ＷＩＤ－ＢＣ－インデックス）と称され、以下の数式に従ってアルゴリズムにより算出され、

【数1】

式中、
ａ．ρ∈［０，１］は、前記試料の免疫細胞ＤＮＡ割合であり、
ｂ．β_１、・・・、β_ｎは、メチル化ベータ値（０～１）であり、
ｃ．ａ_１、・・・、ａ_ｎおよびｂ_１、・・・、ｂ_ｎは、実数値係数であり、
ｄ．μおよびσは、前記インデックスのスケーリングに使用される実数値パラメーターであり、
ｅ．ｎは、前記試験ＣｐＧのセット内のＣｐＧの数を指す、請求項６に記載のアッセイ。

【請求項8】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも５００個のＣｐＧを含み、好ましくは、前記アッセイは、少なくとも０．７３のＡＵＣを有することを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載のアッセイ。

【請求項9】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００にて特定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含む、請求項８に記載のアッセイ。

【請求項10】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも１０００個のＣｐＧを含み、好ましくは、前記アッセイは、少なくとも０．７７のＡＵＣを有することを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載のアッセイ。

【請求項11】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０００にて特定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含む、請求項１０に記載のアッセイ。

【請求項12】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも２０００個のＣｐＧを含み、好ましくは、前記アッセイは、少なくとも０．８１のＡＵＣを有することを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載のアッセイ。

【請求項13】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～２０００にて特定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含む、請求項１２に記載のアッセイ。

【請求項14】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも１０，０００個のＣｐＧを含み、好ましくは、前記アッセイは、少なくとも０．８４のＡＵＣを有することを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載のアッセイ。

【請求項15】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０，０００にて特定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含む、請求項１４に記載のアッセイ。

【請求項16】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定される少なくとも４０，７５３個のＣｐＧを含み、さらに、前記アッセイは、少なくとも０．８５のＡＵＣを有することを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載のアッセイ。

【請求項17】

前記個体における乳がんの存在または発生の予測は、前記ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスに基づく、請求項７～１６のいずれか一項に記載のアッセイ。

【請求項18】

前記個体の前記ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約－０．２３５またはそれよりも大きい場合、前記個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類される、請求項１７に記載のアッセイ。

【請求項19】

前記個体の前記ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約－０．２３５またはそれよりも大きい場合、前記個体は、乳がんを有すると分類されるか、または、前記個体の前記ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約－０．２３５未満である場合、前記個体は、乳がんを有していないと分類される、請求項１７に記載のアッセイ。

【請求項20】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧの少なくとも５００個を含み、感度は少なくとも５８％であり、特異度は少なくとも４４％である、請求項１８または１９に記載のアッセイ。

【請求項21】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８５％であり、特異度は少なくとも５２％である、請求項１８または１９に記載のアッセイ。

【請求項22】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８８％であり、特異度は少なくとも４９％である、請求項１８または１９に記載のアッセイ。

【請求項23】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５１％である、請求項１８または１９に記載のアッセイ。

【請求項24】

前記個体の前記ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約０．０９０またはそれよりも大きい場合、前記個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類される、請求項１７に記載のアッセイ。

【請求項25】

前記個体の前記ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約０．０９０またはそれよりも大きい場合、前記個体は、乳がんを有すると分類されるか、または前記個体の前記ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約０．０９０未満である場合、前記個体は、乳がんを有していないと分類される、請求項１７に記載のアッセイ。

【請求項26】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧの少なくとも５００個を含み、感度は少なくとも３５％であり、特異度は少なくとも６３％である、請求項２４または２５に記載のアッセイ。

【請求項27】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも６９％である、請求項２４または２５に記載のアッセイ。

【請求項28】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６８％であり、特異度は少なくとも７３％である、請求項２４または２５に記載のアッセイ。

【請求項29】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６９％であり、特異度は少なくとも７８％である、請求項２４または２５に記載のアッセイ。

【請求項30】

前記個体の前記ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約０．５８７またはそれよりも大きい場合、前記個体は、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類される、請求項１７に記載のアッセイ。

【請求項31】

前記個体の前記ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約０．５８７またはそれよりも大きい場合、前記個体は、乳がんを有すると分類されるか、または前記個体の前記ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約０．５８７未満である場合、前記個体は、乳がんを有していないと分類される、請求項１７に記載のアッセイ。

【請求項32】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧの少なくとも５００個を含み、感度は少なくとも２４％であり、特異度は少なくとも８４％である、請求項３０または３１に記載のアッセイ。

【請求項33】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも９３％である、請求項３０または３１に記載のアッセイ。

【請求項34】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも９５％である、請求項３０または３１に記載のアッセイ。

【請求項35】

前記ＣｐＧのセットは、配列番号１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも９４％である、請求項３０または３１に記載のアッセイ。

【請求項36】

前記試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定するステップは、前記ＤＮＡを亜硫酸水素塩変換することを含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載のアッセイ。

【請求項37】

前記試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定するステップは、
ａ．配列決定ステップを実施して各ＣｐＧの配列を決定すること、
ｂ．ＤＮＡを、前記ＣｐＧのメチル化形態と非メチル化形態とを判別することが可能なプローブを含むアレイにハイブリダイズさせ、各ＣｐＧのメチル化状態またはβ値を決定するために、検出系を前記アレイに適用すること、または
ｃ．メチル化特異的プライマーを使用してＰＣＲステップを実施し、前記ＣｐＧのメチル化状態は、ＰＣＲ産物の存在もしくは非存在により決定されること
を含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載のアッセイ。

【請求項38】

ａ．前記個体に由来する前記試料中の上皮細胞の割合を決定するステップ、
ｂ．前記個体に由来する前記試料中の脂肪細胞の割合を決定するステップ、および／または
ｃ．前記個体に由来する前記試料中の非脂肪細胞の分化特質を決定するステップ
をさらに含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載のアッセイ。

【請求項39】

前記上皮細胞および／もしくは脂肪細胞の割合の決定ならびに／または非脂肪細胞の分化特質の決定は、
ａ．遺伝子発現プロファイリング、
ｂ．非コードＲＮＡプロファイリング、
ｃ．エピゲノムプロファイリング、
ｄ．ＤＮＡメチル化プロファイリング、
ｅ．ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの導出、および／または
ｆ．免疫組織化学
を含む方法を実施すること、ならびに
前記方法の結果に基づいて決定に到達すること
を含む、請求項３８に記載のアッセイ。

【請求項40】

ＣｐＧのメチル化形態と非メチル化形態とを判別することが可能なアレイであって、前記アレイは、ＣｐＧパネル中の各ＣｐＧのメチル化形態に特異的なオリゴヌクレオチドプローブ、および前記パネル中の各ＣｐＧの非メチル化形態に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを含み、前記パネルは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも５００個のＣｐＧからなる、アレイ。

【請求項41】

前記アレイは、Ｉｎｆｉｎｉｕｍ ＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎＥＰＩＣ ＢｅａｄＣｈｉｐアレイでも、Ｉｎｆｉｎｉｕｍ ＨｕｍａｎＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ４５０でもなく、および／または前記アレイのＣｐＧ特異的オリゴヌクレオチドプローブの数は、４８２，０００もしくはそれよりも少ないか、４８０，０００もしくはそれよりも少ないか、４５０，０００もしくはそれよりも少ないか、４４０，０００もしくはそれよりも少ないか、４３０，０００もしくはそれよりも少ないか、４２０，０００もしくはそれよりも少ないか、４１０，０００もしくはそれよりも少ないか、または４００，０００もしくはそれよりも少ない、請求項４０に記載のアレイ。

【請求項42】

前記パネルは、請求項８～１６のいずれか一項に記載のアッセイで規定されるＣｐＧの任意のセットを含む、請求項４０または４１に記載のアレイ。

【請求項43】

請求項８～１６のいずれか一項に記載のアッセイで規定されるＣｐＧの任意のセットを含む１つまたは複数のオリゴヌクレオチドをさらに含み、前記１つまたは複数のオリゴヌクレオチドは、前記アレイの対応するオリゴヌクレオチドプローブにハイブリダイズする、請求項４０～４２のいずれか一項に記載のアレイ。

【請求項44】

請求項８～１６のいずれか一項に記載のアッセイで規定されるＣｐＧの任意のセットを含むオリゴヌクレオチドの群を、請求項４０～４３のいずれか一項に記載のアレイにハイブリダイズさせることにより得られるハイブリダイズアレイ。

【請求項45】

請求項４４に記載のハイブリダイズアレイを製作するためのプロセスであって、請求項４０～４３に記載のアレイを、請求項８～１６のいずれか一項に記載のアッセイで規定されるＣｐＧの任意のセットを含むオリゴヌクレオチドの群と接触させるステップを含むプロセス。

【請求項46】

個体の乳がんを治療するための方法であって、
ａ．請求項１～３９のいずれか一項に記載のアッセイを実施することにより、個体における乳がんの存在または発症を予測するステップ、
ｂ．乳がんを有するリスクに応じてまたは乳がん発症のリスクに応じて前記個体を層別化するステップ、および
ｃ．前記個体のリスク層別化に基づいて、または前記個体が乳がんを有すると分類されるか否かに基づいて、前記個体に１つまたは複数の治療を施すステップ
を含む方法。

【請求項47】

前記個体は、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと層別化され、前記個体は、前記個体のリスクに応じて、治療、例えば、強化検診を受ける、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記強化検診は、１つまたは複数のマンモグラフィスキャンおよび／または乳房ＭＲＩスキャンを含む、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記個体は、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると層別化され、前記個体は、前記個体のリスクに応じて、治療、例えば、強化検診、ならびに／またはミフェプリストン（Mifeprestone）、アロマターゼ阻害剤、デノスマブ、「選択的エストロゲンモジュレーター」（ＳＥＲＭ）、および「選択的プロゲステロン受容体モジュレーター」（ＳＰＲＭ）の１つもしくは複数の１用量もしくは複数用量の投与を受ける、請求項４６に記載の方法。

【請求項50】

前記強化検診は、１つまたは複数のマンモグラフィスキャンおよび／または乳房ＭＲＩスキャンを含む、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記個体は、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと層別化され、前記個体は、前記個体のリスクに応じて、治療、例えば、
ａ．任意選択で１つもしくはマンモグラフィスキャンおよび／もしくは乳房ＭＲＩスキャンを含む強化検診、
ｂ．ミフェプレストン、アロマターゼ阻害剤、デノスマブ、ＳＥＲＭ、およびＳＰＲＭの１つもしくは複数の投与、ならびに／または
ｃ．両側乳房切除術
を受ける、請求項４６に記載の方法。

【請求項52】

前記個体が乳がんを有すると分類される場合、前記個体は、請求項４７～５１により規定される治療の任意の１つまたは複数を受ける、請求項４６に記載の方法。

【請求項53】

個体が乳がんを有するリスクをモニターするための、または乳がん発症のリスクをモニターするための方法であって、（ａ）第１の時点にて請求項１～３６のいずれか一項に記載のアッセイを実施することにより、個体における乳がんの存在を予測するかまたは個体における乳がん発症を予測するステップ、（ｂ）１つまたは複数のさらなる時点にて請求項１～３９のいずれか一項に記載のアッセイを実施することにより、前記個体における乳がんの存在を予測するか、または前記個体における乳がん発症を予測するステップ、ならびに（ｃ）時点間の前記個体のリスクの任意の変化をモニターするステップを含む方法。

【請求項54】

前記さらなる時点は、初期予測後の３か月、６か月、１年、または２年に１回である、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記個体は、乳がんを有しておらず、前記個体の乳がん発症リスクを増加させる素因となる１つまたは複数の遺伝子突然変異を有する、請求項５３または５４に記載の方法。

【請求項56】

前記個体は、ＢＲＣＡ遺伝子に１つまたは複数の突然変異を有する、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記個体に乳がんが存在するリスクまたは前記個体が乳がんを発症するリスクに応じて、請求項４６～５２のいずれか一項に従って１つまたは複数の治療が前記個体に施される、請求項５３～５６に記載の方法。

【請求項58】

前記個体は乳がん発症リスクの増加を示し、請求項４３～４８のいずれか一項に従って１つまたは複数の治療が前記個体に予防法として施される、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記個体に施される１つまたは複数の治療は、１用量または複数用量のＳＰＲＭを含む、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記１用量または複数用量のＳＰＲＭは、１用量または複数用量のミフェプリストンを含む、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

ａ．任意の２つまたはそれよりも多くの時点間で、前記個体に由来する前記試料中の上皮細胞の割合を決定し、前記割合が時点間で変化するか否かを評価するステップ、
ｂ．任意の２つまたはそれよりも多くの時点間で、前記個体に由来する前記試料中の脂肪細胞の割合を決定し、前記割合が時点間で変化するか否かを評価するステップ、および／または
ｃ．任意の２つまたはそれよりも多くの時点間で、前記個体に由来する前記試料中の非脂肪細胞の分化特質を決定し、前記割合が時点間で変化するか否かを評価するステップ
をさらに含む、請求項５３～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

ａ．前記乳がんインデックス値の増加および前記上皮細胞の割合の増加、ならびに／または
ｂ．前記乳がんインデックス値の増加および前記脂肪細胞の割合の減少、ならびに／または
ｃ．前記乳がんインデックス値の増加および非脂肪細胞の脂肪細胞への分化の増加は、
前記１つまたは複数の治療に対する否定的な応答を示す、請求項５３～６１のいずれか一項に記載方法。

【請求項63】

否定的な応答が特定された場合、前記１つまたは複数の治療に変更がなされる、請求項５９に記載の方法。

【請求項64】

ａ．前記乳がんインデックス値の減少および前記上皮細胞の割合の減少、
ｂ．前記乳がんインデックス値の減少および前記脂肪細胞の割合の増加、ならびに／または
ｃ．前記乳がんインデックス値の減少および非脂肪細胞の脂肪細胞への分化の減少は、
前記１つまたは複数の治療に対する肯定的な応答を示す、請求項５３～６１のいずれか一項に記載方法。

【請求項65】

肯定的な応答が特定された場合、前記１つまたは複数の治療に変更がなされる、請求項６４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、配列表は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２０年６月１１日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、名称がＮ４１６４４９ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズが２１，４９５，６３０バイトである。

【0002】

技術分野
本発明は、個体に由来するＤＮＡのある特定のＣｐＧのメチル化状態を決定し、ある特定のＣｐＧのメチル化状態に基づいてインデックス値を導出し、乳がんインデックス値に基づいて個体の乳がん発症を予測することにより、個体における乳がんの存在または発症を予測するためのアッセイに関する。

【0003】

また、本発明は、個体が乳がんを有するリスクまたは乳がんを発症するリスクをモニターするための方法に関する。

【0004】

また、本発明は、乳がんを治療するための方法であって、本明細書に記載のアッセイにより個体における乳がんの存在または発症を予測するステップ、リスクに応じて個体を層別化するステップ、およびリスクに基づき１つまたは複数の治療を個体に施す（administering）ステップを含む方法に関する。

【0005】

また、本発明は、本明細書で規定されるＣｐＧに対するプローブを含むメチル化判別アレイに関する。

【背景技術】

【0006】

乳がんは、一般に女性において圧倒的に最も多く見られるがんであり、若年女性の主な死亡原因である^１。現在まで、原発性がんを有する個体の特定は、腫瘍の直接的証拠を評価することにより達成されている（例えば、画像診断^２または系に放出されるがん細胞産物の検出^３，４）。マンモグラフィ検診などの現在利用可能な早期検出戦略には、若年女性での性能が低いこと、過剰診断されること、および検診率が低いことという課題があり、最近は、死亡率に対するその利益が疑問視されている^５。層別化乳がん早期検出および予防戦略を可能にするモデルの開発は困難であることが証明されており、疫学的リスク因子、一塩基多型（ＳＮＰ）、およびマンモグラフィ濃度を組み合わせた最良の予測モデルは、０．６８の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらしたに過ぎない^６。

【0007】

対照的に、子宮頸がん検診（つまり、子宮頸部スメア試料の評価）は、子宮頸がんの発生率および死亡率を５０％よりも大きく低減させた^７。臨床医収集試料および自己収集試料が関連子宮頸部病変の検出に同様の性能を示すという事実^８により、検診率はさらに増加する可能性が高い。

【0008】

乳がんに隣接する正常乳房組織では、エピジェネティックな（つまり、ＤＮＡｍｅ）変化が特定されており^９、それらは、遺伝的要因ならびに乳がん発症に寄与するライフスタイル的、生殖的、および環境的曝露を含む非遺伝的要因の両方のサロゲートとしての役目を潜在的に果たし得る^１０。少なからぬ原理実証研究は、これまでもっぱら血液中でしか実施されていないが、ある特定のＤＮＡｍｅ（ＤＮＡメチル化）変化が、乳がん素因と関連付けられることを示している^{１１～１６}。試料不均質性およびサロゲート組織の選択は、臨床実施を妨げる最も重要な要因のうちの１つであると考えられている^１７。したがって、バイオマーカーとして作用することができるかまたはがん分野において有用なメチル化パターンもしくはシグネチャーの理解に寄与することができる新しいメチル化ベースのＣｐＧ遺伝子座および遺伝子座のセットを特定する緊急の必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【0009】

本発明者らは、ＤＮＡｍｅパターンを乳がん発症に関連付けることができるか否かを理解することを試みた。本発明者らは、乳房組織に由来する試料の、および注目すべきには乳房以外の解剖学的部位に由来する試料のＤＮＡｍｅシグネチャーにより、乳がんを有する女性が特定されることを示した。本発明者らは、ＤＮＡｍｅシグネチャーが、乳がんを有するリスクに応じてまたは乳がん発症のリスクに応じて個体を層別化するために使用することができる乳がんインデックス値に従って特徴付けられ得ることを決定した。さらに、ＤＮＡｍｅシグネチャーは、乳がん療法に応答して変化し得ることを示した。したがって、これは、特定された予測ＤＮＡｍｅシグネチャーの性質が動的であることを示し、したがって、驚くべきことに、本発明のＤＮＡｍｅシグネチャーを使用して、乳がんとのリスク関連をモニターすることができることを示す。

【0010】

したがって、本発明は、個体における乳がんの存在または発症を予測するためのアッセイであって、
ａ．個体から採取した試料を準備する（providing）ステップ、
ｂ．試料中のＤＮＡにおいて、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定するステップ、
ｃ．試験ＣｐＧのメチル化状態に基づき乳がんインデックス値を導出するステップ、および
ｄ．乳がんインデックス値に基づき個体における乳がんの存在または発症を予測するステップ
を含み、
受信者動作特性（ＲＯＣ）により決定して０．６またはそれよりも大きな曲線下面積（ＡＵＣ）を有することを特徴とする、アッセイを提供する。

【0011】

本発明のアッセイは、上記に記載の通りであってもよく、加えて、個体に由来する試料は、
ａ．子宮頸部、膣、もしくは好ましくは頸腟部スミアなどの、乳房以外の解剖学的部位、または
ｂ．乳房
に由来する試料である。

【0012】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、試料は、特に、子宮頸部、膣、頬側領域、血液、および／または尿に由来してもよい。試料は、好ましくは子宮頸液ベースの細胞学的試料であり、より好ましくは子宮頸部スメア試料である。

【0013】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、試料に由来するＤＮＡは、上皮細胞を含む器官に由来する。

【0014】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、がんは、非浸潤性腺管癌（ductal carcinoma in situ）；管状型（tubular type）浸潤性腺管癌（ＩＤＣ）、髄質型（medullary type）ＩＤＣ、粘液型（mucinous type）ＩＤＣ、乳頭型（papillary type）ＩＤＣ、櫛型（cribriform type）ＩＤＣなどの浸潤性腺管癌（invasive ductal carcinoma）；浸潤性小葉癌、炎症性乳がん、非浸潤性小葉癌（lobular carcinoma in situ）、男性乳がん、ルミナルＡ乳がん（luminal A breast cancer）、ルミナルＢ乳がん（luminal B breast cancer）、トリプルネガティブ／基底様乳がん（triple-negative/basal-like breast cancer）、ＨＥＲ２型（HER2-enriched）乳がん、正常様乳がん（normal-like breast cancer）、乳頭パジェット病、乳房葉状腫瘍、または転移性乳がんである。

【0015】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定するステップは、試験ＣｐＧの各々１つのメチル化β値を決定することを含む。

【0016】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、試験ＣｐＧのメチル化状態に基づき乳がんインデックス値を導出するステップは、
ａ．各試験ＣｐＧのメチル化β値を含むメチル化β値データセットを準備すること（providing）、
ｂ．試料から準備されたＤＮＡ内の免疫細胞ＤＮＡ割合（fraction）を推定すること、および
ｃ．試料から準備されたＤＮＡ内の免疫細胞ＤＮＡ割合を制御するアルゴリズムをメチル化β値データセットに適用して、乳がんインデックス値を得ること
を含む。

【0017】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、乳がんインデックス値は、女性乳がんリスク特定インデックス（Women’s risk Identification for Breast Cancer Index）（ＷＩＤ－ＢＣ－インデックス）と称され、以下の数式に従ってアルゴリズムにより算出される。

【0018】

【数1】

式中、
ｅ．ρ∈［０，１］は、試料の免疫細胞ＤＮＡ割合であり、
ｆ．β_１、・・・、β_ｎは、メチル化ベータ値（０～１）であり、
ｇ．ａ_１、・・・、ａ_ｎおよびｂ_１、・・・、ｂ_ｎは、実数値係数であり、
ｈ．μおよびσは、インデックスのスケーリングに使用される実数値パラメーターであり、
ｉ．ｎは、試験ＣｐＧのセット内のＣｐＧの数を指す。

【0019】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも５００個のＣｐＧを含み、好ましくは、アッセイは、少なくとも０．７３のＡＵＣを有することを特徴とする。

【0020】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００にて特定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含む。

【0021】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも１０００個のＣｐＧを含み、好ましくは、アッセイは、少なくとも０．７７のＡＵＣを有することを特徴とする。

【0022】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０００にて特定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含む。

【0023】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも２０００個のＣｐＧを含み、好ましくは、アッセイは、少なくとも０．８１のＡＵＣを有することを特徴とする。

【0024】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２０００にて特定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含む。

【0025】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも１０，０００個のＣｐＧを含み、好ましくは、アッセイは、少なくとも０．８４のＡＵＣを有することを特徴とする。

【0026】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０，０００にて特定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含む。

【0027】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定される少なくとも４０，７５３個のＣｐＧを含み、さらに、アッセイは、少なくとも０．８５のＡＵＣを有することを特徴とする。

【0028】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、個体における乳がんの存在または発症の予測は、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスに基づく。

【0029】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約－０．２３５またはそれよりも大きい場合、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類される。

【0030】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定される少なくとも５００個のＣｐＧを含み、感度は少なくとも５８％であり、特異度は少なくとも４４％である。

【0031】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８５％であり、特異度は少なくとも５２％である。

【0032】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８８％であり、特異度は少なくとも４９％である。

【0033】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、但し、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５１％である。

【0034】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約０．０９０またはそれよりも大きい場合、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類される。

【0035】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定される少なくとも５００個のＣｐＧを含み、感度は少なくとも３５％であり、特異度は少なくとも６３％である。

【0036】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも６９％である。

【0037】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６８％であり、特異度は少なくとも７３％である。

【0038】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６９％であり、特異度は少なくとも７８％である。

【0039】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約０．５８７またはそれよりも大きい場合、個体は、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類される。

【0040】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定される少なくとも５００個のＣｐＧを含み、感度は少なくとも２４％であり、特異度は少なくとも８４％である。

【0041】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも９３％である。

【0042】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも９５％である。

【0043】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも９４％である。

【0044】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定するステップは、ＤＮＡを亜硫酸水素塩変換すること（bisulphite converting the DNA）を含む。

【0045】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定するステップは、
ａ．配列決定ステップ（sequencing step）を実施して各ＣｐＧの配列を決定すること、
ｂ．ＤＮＡを、ＣｐＧのメチル化形態と非メチル化形態とを判別することが可能なプローブを含むアレイにハイブリダイズさせ、各ＣｐＧのメチル化状態またはβ値を決定するために、検出系をアレイに適用すること、または
ｃ．メチル化特異的プライマーを使用してＰＣＲステップを実施し、ＣｐＧのメチル化状態は、ＰＣＲ産物の存在もしくは非存在により決定されること
を含む。

【0046】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、アッセイは、
ａ．個体に由来する試料中の上皮細胞の割合を決定するステップ、
ｂ．個体に由来する試料中の脂肪細胞の割合を決定するステップ、および／または
ｃ．個体に由来する試料中の非脂肪細胞の分化特質を決定するステップ
をさらに含む。

【0047】

本発明のアッセイは、上記のように実施してもよく、加えて、上皮細胞および／もしくは脂肪細胞の割合の決定、ならびに／または非脂肪細胞の分化特質の決定は、
ａ．遺伝子発現プロファイリング、
ｂ．非コードＲＮＡプロファイリング、
ｃ．エピゲノムプロファイリング、
ｄ．ＤＮＡメチル化プロファイリング、
ｅ．ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの導出、および／または
ｆ．免疫組織化学
を含む方法を実施すること、および
この方法の結果に基づいて決定に到達することを含む。

【0048】

また、本発明は、ＣｐＧのメチル化形態と非メチル化形態とを判別することが可能なアレイであって、アレイは、ＣｐＧパネル中の各ＣｐＧのメチル化形態に特異的なオリゴヌクレオチドプローブ、およびパネル中の各ＣｐＧの非メチル化形態に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを含み、パネルは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも５００個のＣｐＧで構成される、アレイを提供する。

【0049】

本発明のアレイは、上記の通りであってもよく、加えて、但しアレイはＩｎｆｉｎｉｕｍ ＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎＥＰＩＣ ＢｅａｄＣｈｉｐアレイでも、Ｉｎｆｉｎｉｕｍ ＨｕｍａｎＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ４５０でもなく、および／または但しアレイのＣｐＧ特異的オリゴヌクレオチドプローブの数は、４８２，０００もしくはそれよりも少ないか、４８０，０００もしくはそれよりも少ないか、４５０，０００もしくはそれよりも少ないか、４４０，０００もしくはそれよりも少ないか、４３０，０００もしくはそれよりも少ないか、４２０，０００もしくはそれよりも少ないか、４１０，０００もしくはそれよりも少ないか、または４００，０００もしくはそれよりも少ない。

【0050】

本発明のアレイは、上記の通りであってもよく、加えて、パネルは、請求項８～１６のいずれか一項に記載のアッセイにて規定されるＣｐＧの任意のセットを含む。

【0051】

本発明のアレイは、上記の通りであってもよく、加えて、本発明のアッセイで規定されるＣｐＧの任意のセットを含む１つまたは複数のオリゴヌクレオチドをさらに含み、１つまたは複数のオリゴヌクレオチドは、アレイの対応するオリゴヌクレオチドプローブにハイブリダイズする。

【0052】

また、本発明は、ハイブリダイズアレイ（hybridized array）であって、本発明のアッセイにて規定されるＣｐＧの任意のセットを含むオリゴヌクレオチドの群を、本発明のアレイにハイブリダイズさせることにより得ることができる、アレイを提供する。

【0053】

また、本発明は、本発明によるハイブリダイズアレイを製作するためのプロセスであって、本発明によるアレイを、本発明のアッセイにて規定されるＣｐＧの任意のセットを含むオリゴヌクレオチドの群と接触させることを含むプロセスを提供する。

【0054】

また、本発明は、個体の乳がんを治療するための方法であって、
ａ．本発明のアッセイを実施することにより、個体における乳がんの存在または発症を予測するステップ、
ｂ．乳がんを有するリスクに応じてまたは乳がん発症のリスクに応じて個体を層別化するステップ、および
ｃ．リスク層別化に基づき、個体に１つまたは複数の治療を施すステップ
を含む方法を提供する。

【0055】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、個体は、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと層別化され、個体は、個体のリスクに応じて、治療、例えば、強化検診（intensified screening）を受ける。

【0056】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、強化検診は、１つまたは複数のマンモグラフィスキャンおよび／または乳房ＭＲＩスキャンを含む。

【0057】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、個体は、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると層別化され、個体は、個体のリスクに応じて、治療、例えば、強化検診、ならびに／またはミフェプリストン（Mifeprestone）、アロマターゼ阻害剤、デノスマブ、「選択的エストロゲンモジュレーター」（ＳＥＲＭ）、および「選択的プロゲステロン受容体モジュレーター」（ＳＰＲＭ）の１つもしくは複数の１用量もしくは複数用量の投与を受ける。

【0058】

本発明の方法は、上記にように実施してもよく、加えて、強化検診は、１つまたは複数のマンモグラフィスキャンおよび／または乳房ＭＲＩスキャンを含む。

【0059】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、個体は、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと層別化され、個体は、個体のリスクに応じて、治療、例えば、
ａ．任意選択で１つもしくはマンモグラフィスキャンおよび／もしくは乳房ＭＲＩスキャンを含む強化検診、
ｂ．ミフェプリストン（Mifeprestone）、アロマターゼ阻害剤、デノスマブ、ＳＥＲＭ、およびＳＰＲＭの１つまたは複数の投与、ならびに／または
ｃ．両側乳房切除術
を受ける。

【0060】

また、本発明は、個体が乳がんを有するリスクをモニターするための、または乳がん発症のリスクをモニターするための方法であって、（ａ）第１の時点にて本発明のアッセイを実施することにより、個体における乳がんの存在を予測するかまたは個体における乳がん発症を予測するステップ、（ｂ）１つまたは複数のさらなる時点にて本発明のアッセイを実施することにより、個体における乳がんの存在を予測するか、または個体における乳がん発症を予測するステップ、および（ｃ）時点間の個体のリスクの任意の変化をモニターするステップを含む方法を提供する。

【0061】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、さらなる時点は、最初の予測に続いて、３か月、６か月、１年、または２年に１回である。

【0062】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、個体は、乳がんを有しておらず、個体の乳がん発症リスクを増加させる素因となる１つまたは複数の遺伝子突然変異を有する。

【0063】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、個体は、ＢＲＣＡ遺伝子に１つまたは複数の突然変異を有する。

【0064】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、個体に乳がんが存在するリスクまたは個体が乳がんを発症するリスクに応じて、１つまたは複数の治療が、本発明による方法に従って個体に施される。

【0065】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、個体は、乳がん発症リスクの増加を示し、１つまたは複数の治療が、本発明による方法、予防方法に従って個体に施される。

【0066】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、個体に施される１つまたは複数の治療は、１用量または複数用量のＳＰＲＭを含む。

【0067】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、１用量または複数用量のＳＰＲＭは、１用量または複数用量のミフェプリストンを含む。

【0068】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、方法は、
ａ．任意の２つまたはそれよりも多くの時点間で、個体に由来する試料中の上皮細胞の割合を決定し、割合が時点間で変化するか否かを評価するステップ、
ｂ．任意の２つまたはそれよりも多くの時点間で、個体に由来する試料中の脂肪細胞の割合を決定し、割合が時点間で変化するか否かを評価するステップ、および／または
ｃ．任意の２つまたはそれよりも多くの時点間で、個体に由来する試料中の非脂肪細胞の分化特質を決定し、割合が時点間で変化するか否かを評価するステップ
をさらに含む。

【0069】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、
ａ．乳がんインデックス値の増加および上皮細胞の割合の増加、ならびに／または
ｂ．乳がんインデックス値の増加および脂肪細胞の割合の減少、ならびに／または
ｃ．乳がんインデックス値の増加および非脂肪細胞の脂肪細胞への分化の増加は、
１つまたは複数の治療に対する否定的な応答を示す。

【0070】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、否定的な応答が特定された場合、１つまたは複数の治療に変更がなされる。

【0071】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、
ａ．乳がんインデックス値の減少および上皮細胞の割合の減少、
ｂ．乳がんインデックス値の減少および脂肪細胞の割合の増加、ならびに／または
ｃ．乳がんインデックス値の減少および非脂肪細胞の脂肪細胞への分化の減少は、
１つまたは複数の治療に対する肯定的な応答を示す。

【0072】

本発明の方法は、上記のように実施してもよく、加えて、肯定的な応答が特定された場合、１つまたは複数の治療に変更がなされる。

【図面の簡単な説明】

【0073】

【図1-1】乳がん症例および対照に由来する子宮頸部スメア試料のメチル化差異の特定を示す図である。 Ａ）発見セットにおける免疫細胞割合の分布。Ｂ）ＨｅｐｉＤＩＳＨを使用して推測された８つの非上皮細胞サブタイプの分布（＊ ｐ＜０．０５ ウィルコクソン順位和検定）。Ｃ）細胞タイプ特異的ＤＮＡｍｅの例。Ｄ）細胞タイプ特異的デルタ－ベータ推定値の分布。Ｅ）高メチル化ＣｐＧに富む上位１０位の組織特異的パターン。Ｆ）低メチル化ＣｐＧに富む上位１０位の組織特異的パターン。

【図1-2】同上。

【図1-3】同上。

【図2-1】子宮頸部スメア試料におけるＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの判別性能を示す図である。 Ａ）リッジおよびラッソ分類器（lasso classifier）への入力ＣｐＧ数の関数としての性能（ＡＵＣにより定量化）。Ｂ）ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、内部検証セットの免疫夾雑に関わらず、乳がん症例を対照から判別する。Ｃ）内部検証セットの最適な分類器に対応する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線。Ｄ）独立外部検証セットでのＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの判別性能。Ｅ）外部検証セットでのＲＯＣ曲線。Ｆ）ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスを規定するために使用される４０，７５３個のＣｐＧの異なるサブセットでトレーニングしたサブ分類器の性能。ＣｐＧは、回帰係数の絶対値に従ってｘ軸に沿って順位付けされる。保持線は、上位ｎ個のＣｐＧのみでトレーニングした分類器を指す。除去群は、上位ｎ個のＣｐＧを除去した後でトレーニングした分類器を指す。ビニング線は、５００個のＣｐＧのビンでトレーニングした分類器を指す。

【図2-2】同上。

【図2-3】同上。

【図3-1】ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスと疫学的および臨床的因子との関連性を示す図である。 Ａ）同意時の年齢。Ｂ）乳がんの血縁者の人数。Ｃ）内部検証セット中の３４５人の女性にある３０３個のＳＮＰに基づくポリジーンリスクスコア（ＰＲＳ）との相関性。Ｄ）腫瘍病期。Ｅ）結節状態。Ｆ）ホルモン受容体状態（ＥＲ陽性またはＰＲ陽性であると規定される陽性状態）。Ｇ）ＨＥＲ２状態。Ｈ）グレード。Ｉ）組織学的特徴。パネルＡ）およびＣ）は内部検証セットに基づいており、それ以外の場合は、発見セット全体を使用した。（＊ ｐ＜０．０５ ウィルコクソン順位和検定）。

【図3-2】同上。

【図3-3】同上。

【図4-1】一致頬側試料でのＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの性能を示す図である。 Ａ）頬側試料（内部検証セットに対応する）で評価したＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、症例と対照とを判別する。Ｂ）対応するＲＯＣ曲線。Ｃ）内部検証セット中の一致子宮頸部および頬側試料で評価したＷＩＤ－ＢＣ－インデックス間の相関性。

【図4-2】同上。

【図5】ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスと脂肪細胞含有量との関連性を示す図である。 Ａ）ＥＮＣＯＤＥ初代細胞（ｐｃ）およびｉｎ ｖｉｔｒｏ分化細胞（ｉｖｄｃ）で評価したＷＩＤ－ＢＣ－インデックス。Ｂ）ＥＮＣＯＤＥ組織試料で評価したＷＩＤ－インデックス。

【図6-1】乳房組織試料で評価したＷＩＤ－ＢＣ－インデックスを示す図である。 Ａ）ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、１試料当たりの脂肪細胞の割合と共に増加する。Ｂ）健常女性、ＢＲＣＡ突然変異を有する女性、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を有する女性に由来する乳房組織試料および一致隣接正常組織の脂肪含有量で線形補正した後のＷＩＤ－ＢＣ－インデックス。Ｃ）ＢＲＣＡ突然変異を有する女性または健常対照のミフェプリストンまたはプラセボのいずれかによる治療前後の、ミフェプリストン治験に由来する試料中の上皮細胞の割合。Ｄ）ＢＲＣＡ突然変異を有する女性および健常対照のミフェプリストンまたはプラセボのいずれかによる治療前後の脂肪含有量を線形補正した後の、ミフェプリストン治験に由来する試料のＷＩＤ－ＢＣ－インデックス。（＊ ｐ値＜０．０５）

【図6-2】同上。

【図6-3】同上。

【図6-4】同上。

【図6-5】同上。

【図6-6】同上。

【図7-1】ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの導出およびＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの評価の設計に結び付いた実験設計を示す図である。 Ａ）サロゲート試料（子宮頸部および頬側スワブ）。Ｂ）ＥＮＣＯＤＥ試料。Ｃ）乳房組織試料。

【図7-2】同上。

【図8】外部検証データセット内の免疫細胞サブタイプの分布を示す図である。 Ａ）がん症例および対照での免疫細胞割合の分布。Ｂ）外部検証データセットにてＨＥｐｉＤＩＳＨを使用して推測されたコールサブタイプの分布。

【図9】代替線形分類器の性能を示す図である。 Ａ）入力ＣｐＧ数の関数としてのリッジおよびラッソ分類器の性能。分類器は、入力の線形結合に基づき、非線形相互作用項（ベータ値およびＩＣ割合の積）は一切含まない。Ｂ）最適な線形インデックス（１０，０００入力によるリッジ分類器に基づく）は、低ＩＣ試料では良好に機能するが、高度夾雑試料では判別シグナルが減少する。

【図10-1】ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスと技術的パラメーターとの関連性を示す図である。 Ａ、Ｂ、Ｃ）症例または対照に主に寄与した（内部および外部検証データに基づき）研究施設に限定すると、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、症例と対照とを判別した。Ｄ）一般集団の志願者対照および良性女性特異的状態のため来院した女性でのＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの分布（発見セット）。Ｅ）ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、試料の収集から処理までの時間に依存しない（発見セット）。

【図10-2】同上。

【図10-3】同上。

【図11-1】内部検証セットにおける、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスと追加の疫学的因子との関連性を示す図である。 Ａ）初生児出産時の年齢。Ｂ）民族性。Ｃ）これまでのホルモン補充療法（閉経後のみ）。Ｄ）最終月経時の年齢。Ｅ）初潮時の年齢。Ｆ）閉経状態。Ｇ）これまでの経口避妊薬の使用（閉経前のみ）。Ｈ）出産数（閉経後のみ）。

【図11-2】同上。

【図11-3】同上。

【図12-1】外部検証データセットにおける、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスと疫学的および臨床的因子との関連性を示す図である。 Ａ）同意時の年齢。Ｂ）乳がんの血縁者の人数。Ｃ）組織学的特徴。Ｄ）腫瘍病期。Ｅ）結節状態。Ｆ）ホルモン受容体状態（ＥＲ陽性またはＰＲ陽性であると規定される陽性状態）。Ｇ）ＨＥＲ２状態。Ｈ）グレード。Ｉ）初生児出産時の年齢。Ｊ）民族性。Ｋ）ホルモン補充療法。Ｌ）最終月経時の年齢。Ｍ）初潮時の年齢。Ｎ）閉経状態。Ｏ）経口避妊薬の使用。Ｐ）出産数。

【図12-2】同上。

【図12-3】同上。

【図12-4】同上。

【図12-5】同上。

【図13-1】頬側試料の分析を示す図である。 Ａ）頬側データセットでの免疫細胞割合の分布。Ｂ）頬側データセットでの免疫細胞サブタイプの分布。Ｃ）内部トレーニングセットからの２６９個の頬側試料でトレーニングし、内部検証セットで検証したリッジおよびラッソ分類器（非線形相互作用項を有する）の性能。Ｄ）対応する一致子宮頸部試料でトレーニングおよび検証した分類器の性能。

【図13-2】同上。

【図13-3】同上。

【図13-4】同上。

【図14-1】乳房組織試料の分析を示す図である。 Ａ）健常女性、ＢＲＣＡ突然変異を有する女性、およびトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を有する女性に由来する乳房組織試料、ならびに一致隣接健常組織における細胞タイプの分布。Ｂ）ミフェプリストン治験に由来する乳房組織試料での細胞タイプの分布。Ｃ）ａのＢＲＣＡ突然変異を有する試料とＢの治療前のＢＲＣＡ突然変異を有する試料とを組み合わせ、ＡおよびＢの健常対照と比較した場合の上皮細胞の分布。Ｄ）一致試料および非一致試料の両方を使用した、ミフェプリストン治験群における上皮細胞割合の分布。Ｅ）一致試料および非一致試料の両方を使用した、ミフェプリストン治験群におけるＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの分布。（＊ ｐ値＜０．０５、ウィルコクソン順位和検定）。

【図14-2】同上。

【図14-3】同上。

【図14-4】同上。

【図15-1】疫学的および臨床的特質（子宮頸部スメアデータ）の要約を示す図である。 Ａ）疫学的特質の要約。Ｂ）臨床的特質の要約。

【図15-2】同上。

【図16-1】ＧＳＥＡ上位富化経路を示す図である。 Ａ）ＴＳＳ２００領域に位置する高メチル化ＣｐＧに基づく上位２０位の富化遺伝子経路。Ｂ）低メチル化ＣｐＧに基づく上位２０位の経路。経路は、正規化濃縮スコア（ＮＥＳ）により順位付けされている。Ｐ値は、多重度に関して補正されていない。

【図16-2】同上。

【図17】ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの要約を示す図である。 ＷＩＤ－ＢＣ－ｉｎｄｅｘの要約。オッズ比は、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの各四分位数に対応する。四分位数は、内部検証セットの対照により規定された。補正は、年齢、閉経状態、初潮年齢、乳がんの一等親血縁者の人数、および共変量として含まれるＢＭＩを用いたロジスティック回帰モデルに基づいていた。

【図18-1】集団に適用したＷＩＤ－ＢＣ－インデックス閾値を示す図である。 Ａ）内部検証セットにおける最適な分類器に対応する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線。ＷＩＤ－ＢＣ－インデックス閾値は、全乳がんの９４％が生じる集団の５０％、全乳がんの７８％が生じる集団の２０％、または全乳がんの３４％が生じる集団の３％のいずれかを捕捉する。Ｂ）ＷＩＤ－ＢＣ－インデックス間の関連性であり、横線は、ＡのＲＯＣ曲線に記載の閾値を反映する特定の閾値を示す。

【図18-2】同上。

【発明を実施するための形態】

【0074】

発明の詳細な説明
本発明は、個体に由来するＤＮＡのある特定のＣｐＧのメチル化状態を決定し、ある特定のＣｐＧのメチル化状態に基づきインデックス値を導出し、乳がんインデックス値に基づき個体の乳がん発症を予測することにより、個体の乳がん発症を予測するためのアッセイに関する。

【0075】

「予測」は、本発明の状況では、個体における乳がんの存在または乳がん発症の特定のリスクの指標となり得る可能性のある乳がんインデックス値を特定することに関する。

【0076】

「発症」は、本発明の状況では、個体の乳がんインデックス値に基づき、上記個体内でさらに増殖または転移する可能性がある、個体がその時点で有するがんに関する場合がある。「発症」は、本発明の状況では、個体におけるがんの非存在に関する場合もあるが、個体の乳がんインデックス値に基づき、がんは、将来のある時点で上記個体内に現れると予測することができる。同様に、「発症」は、本発明の状況では、個体の乳がんインデックス値に基づき、上記個体内でさらに増殖または転移する可能性がある、個体がその時点で有するがんに関する場合がある。「発症」は、本発明の状況では、個体におけるがんの非存在に関する場合もあるが、個体の乳がんインデックス値に基づき、がんは、将来のある時点で上記個体内に現れると予測することができる。

【0077】

本発明は、個体における乳がんの存在または発症を予測するためのアッセイであって、
ｊ．個体から採取した試料を準備するステップ、
ｋ．試料中のＤＮＡにおいて、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定するステップ、
ｌ．試験ＣｐＧのメチル化状態に基づき、乳がんインデックス値を導出するステップ、および
ｍ．乳がんインデックス値に基づき、個体における乳がんの存在または発症を予測するステップ
を含み、
受信者動作特性（ＲＯＣ）により決定して、０．６またはそれよりも大きな曲線下面積（ＡＵＣ）を有することを特徴とする、アッセイを包含する。

【0078】

本発明によるアッセイは、メチル化状態を決定して、個体における乳がんの存在または発症に関する信頼性の高い予測を提供することができる、統計的にロバストなＣｐＧのプールを提供する。本明細書に記載のデータにより例示されるように、本発明者らにより特定されたＣｐＧのプールは、０．６またはそれよりも大きなＡＵＣを有する本発明のアッセイに使用することができる。さらに、提供されたＣｐＧのプールのサブセットを、本発明に従ってアッセイしてもよく、したがって、受信者動作特性により決定して統計的にロバストな感度および特異度で、乳がんを有するリスクまたは乳がん発症のリスクに応じて個体を層別化することが可能になる。

【0079】

ＣｐＧの特定およびメチル化状態の評価
ＤＮＡのメチル化は、遺伝子およびマイクロＲＮＡなどの他のエレメントの発現を変更する能力を有するエピジェネティック修飾の認識されている形態である［［１］］。がんの発症および進行において、メチル化は、例えば、腫瘍抑制遺伝子をサイレンシングする効果および／またはがん遺伝子の発現を増加させる効果を有する場合がある。メチル化の結果として、他の形態の調節不全が起こる可能性がある。ＤＮＡのメチル化は、主にＣｐＧモチーフからなるジヌクレオチドである別個の遺伝子座で生じるが、ＣＨＨモチーフ（Ｈは、Ａ、Ｃ、またはＴ）でも生じる可能性がある。メチル化の際に、シトシン塩基の５位炭素にメチル基が付加され、メチルシトシンが作出される。

【0080】

メチル化は、ゲノム全体に生じる可能性があり、遺伝子などの発現配列に関する領域に限定されない。メチル化は、常にではないが典型的には、プロモーター、またはエンハンサーエレメントなどの発現配列の他の調節領域で生じる。最も典型的には、ＣｐＧのメチル化状態は、ＣｐＧアイランド、例えば遺伝子の調節領域、特にプロモーター領域に存在するＣｐＧアイランドにクラスター化される。

【0081】

典型的には、ＤＮＡメチル化状態の評価は、ＤＮＡにおけるメチル基、例えば、１つまたは複数のシトシンヌクレオチドの５位におけるメチル基の存在または非存在を分析することを含む。好ましくは、ＣｐＧジヌクレオチド（Ｃはシトシンを表し、Ｇはグアニンを表し、ｐはこの２つを連結するリン酸基を表す）として存在する１つまたは複数のシトシンヌクレオチドのメチル化状態が評価される。

【0082】

下記で手短に概説することになるように、ＣｐＧメチル化状態の特定および評価には様々な技法が利用可能である。本明細書に記載のアッセイは、ＣｐＧメチル化状態を決定するためのあらゆる好適な技法を包含する。

【0083】

メチル基は、ＰＣＲなどの従来のｉｎ ｖｉｔｒｏ取扱いステップに際して、開始ＤＮＡ分子から失われる。これを回避するために、メチル基を検出するための技法は、一般的に、元のＤＮＡ分子のメチル化状態情報が保存されるように、後続処理の前にＤＮＡを予備処理することを含む。そのような予備技法は、３つの主要な処理カテゴリー、つまり亜硫酸水素塩修飾、制限酵素消化、および親和性ベース分析を含む。次いで、こうした技法の産物を、後にＣｐＧメチル化状態を特定または定性的に評価するために、配列決定またはアレイベースプラットフォームにカップリングしてもよい。

【0084】

ＤＮＡを亜硫酸水素塩修飾することを含む技法は、ＣｐＧジヌクレオチドのメチル化状態を検出および評価するための最も一般的なアッセイになっている。ＤＮＡを亜硫酸水素塩、例えば、亜硫酸水素ナトリウムで処理すると、シトシン塩基がウラシル塩基に変換されるが、５－メチルシトシンには影響を及ぼさない。したがって、亜硫酸水素塩処理したＤＮＡにシトシンが存在することは、開始ＤＮＡ分子には以前にメチル化されたシトシン塩基が存在することを示す。そのようなシトシン塩基は、様々な技法で検出することができる。例えば、メチル化ＤＮＡよりも非メチル化ＤＮＡに特異的なプライマーを生成し、メチル化ＣｐＧジヌクレオチドのＰＣＲベース特定に使用することができる。ＤＮＡは、亜硫酸水素塩変換の前に増幅してもよくまたは後で増幅してもよい。分離／捕捉ステップは、例えば、相補的オリゴヌクレオチド配列などの結合性分子を使用して実施することができる。標準的ＤＮＡ配列プロトコールおよび次世代ＤＮＡ配列プロトコールも使用することができる。

【0085】

他の手法では、メチル化ＤＮＡの存在下でのみ消化または切断するメチル化感受性酵素を使用することができる。得られた断片の分析は、一般的には、マイクロアレイを使用して実施される。

【0086】

親和性ベース技法では、結合相互作用を利用して、濃縮のためにメチル化ＤＮＡの断片を捕捉する。抗５－メチルシトシン抗体などの結合性分子は、一般的に、ＰＣＲおよび配列決定などの後続処理ステップの前に使用される。

【0087】

Olkhov-Mitsel and Bapat (2012)［［１］］には、メチルシトシンを含むバイオマーカーの特定および評価に利用可能な技法の包括的な総説が提供される。

【0088】

本明細書で特徴付けおよび記載されているＣｐＧベースバイオマーカーのメチル化状態を評価するためには、任意の好適なアッセイを使用することができる。

【0089】

本明細書に記載のアッセイは、ＤＮＡを亜硫酸水素塩変換することによりＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよい。好ましいアッセイは、特定されたＣｐＧ遺伝子座をメチル化特異的ＰＣＲのために増幅すること、および／または配列決定すること、および／またはメチル化判別マイクロアレイを使用して標的遺伝子座のメチル化状態を評価することを含む、ＤＮＡの亜硫酸水素塩処理を含む。

【0090】

ＣｐＧ遺伝子座の増幅は、様々な手法で達成することができる。好ましくは、ＣｐＧ遺伝子座は、ＰＣＲを使用して増幅される。様々なＰＣＲベース手法を使用することができる。例えば、メチル化特異的プライマーは、目的のＣｐＧ配列を含むＤＮＡにハイブリダイズすることができる。そのようなプライマーは、メチル化または非メチル化ＣｐＧ遺伝子座のいずれかに由来する配列にアニーリングするように設計することができる。アニーリングに続いてＰＣＲ反応を実施し、その後のＰＣＲ産物の存在は、特定可能な配列のアニーリングＣｐＧが存在することを示す。そのようなアッセイでは、ＤＮＡは、増幅前に亜硫酸水素塩変換される。そのような技法は、一般的に、メチル化特異的ＰＣＲ（ＭＳＰ）と呼ばれる［［２］］。

【0091】

他の技法では、ＰＣＲプライマーは、メチル化状態に関わりなく目的のＣｐＧ配列にアニーリングすることができ、さらなる処理ステップを使用して、ＣｐＧの状態を決定することができる。アッセイは、ＣｐＧ部位がプライマーアニーリング部位間に位置するように設計される。このアッセイスキームは、亜硫酸水素塩ゲノム配列決定［［３］］、ＣＯＢＲＡ［［４］］、Ｍｓ－ＳＮｕＰＥ［［５］］などの技法で使用される。そのようなアッセイでは、増幅前にまたは後でＤＮＡを重亜硫酸塩変換することができる。

【0092】

小規模ＰＣＲ手法を使用してもよい。そのような手法は、一般的に、試料のマスパーティショニング（mass partitioning）を含む（例えば、デジタルＰＣＲ）。こうした技法は、高度に微小化された系（ピコリットルサイズの液滴）の状況においてロバストな精度および感度を提供し、生物学的試料、特に尿試料に存在する潜在的に小容積の細胞性物質から得ることができる少量のＤＮＡのその後の取扱いに理想的である。様々なこのような小規模ＰＣＲ技法が広く利用可能である。例えば、マイクロ液滴ベースのＰＣＲ機器は、ＲａｉｎＤａｎｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（ビレリカ、マサチューセッツ州；ｈｔｔｐ：／／ｒａｉｎｄａｎｃｅｔｅｃｈ．ｃｏｍ／）およびＢｉｏ－Ｒａｄ，Ｉｎｃ．（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏ－ｒａｄ．ｃｏｍ／）を含む、様々な供給業者から入手可能である。また、マイクロアレイプラットフォームを使用して、小規模ＰＣＲを実施することができる。そのようなプラットフォームとしては、例えば、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ Ｃｏｒｐ．（ｗｗｗ．ｆｌｕｉｄｉｇｍ．ｃｏｍ）から入手可能なマイクロ流体ネットワークベースのアレイを挙げることができる。

【0093】

ＣｐＧ遺伝子座を増幅した後、目的のＣｐＧのメチル化状態を決定するために、増幅ＰＣＲ産物を、その後の分析プラットフォームにカップリングすることができる。例えば、ＰＣＲ産物を直接的に配列決定して、標的ＣｐＧにおけるメチルシトシンの存在または非在を決定してもよく、またはアレイベース
技法により分析してもよい。

【0094】

任意の好適な配列決定技法を使用して、標的ＤＮＡの配列を決定することができる。本発明のアッセイでは、ハイスループットのいわゆる「第２世代」、「第３世代」、および「次世代」の技法を使用して、亜硫酸水素塩処理したＤＮＡを配列決定することができる。

【0095】

第２世代の技法では、多数のＤＮＡ分子が並行して配列決定される。典型的には、数万個の分子が所与の位置に高密度で係留され、ＤＮＡ合成に依存するプロセスにて配列が決定される。反応は、一般に、例えば可逆的標識ターミネーター塩基の組込みを可能にするための連続的な試薬送達および洗浄ステップ、および塩基組込みの順序を決定するための走査ステップで構成される。このタイプのアレイベース装置は、例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ．（サンディエゴ、カリフォルニア州；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｌｌｕｍｉｎａ．ｃｏｍ／）から市販されている。

【0096】

第３世代の技法は、典型的には、検出ステップ間で配列決定プロセスを停止する必要がないことであると定義されるため、リアルタイム系とみなすことができる。例えば、組込みプロセス中に発生する水素イオンの塩基特異的放出を、マイクロウェル装置の状況において検出することができる（例えば、ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．ｃｏｍ／から入手可能なＩｏｎ Ｔｏｒｒｅｎｔ装置を参照）。同様に、ピロシーケンスでは、ピロリン酸（ＰＰｉ）の塩基特異的放出が検出および分析される。ナノポア技法では、ＤＮＡ分子はナノポアを通過するかまたはナノポアに隣接して配置され、個々の塩基の同一性は、ナノポアを基準としてＤＮＡ分子の移動を追跡することにより決定される。このタイプの装置は、Ｏｘｆｏｒｄ Ｎａｎｏｐｏｒｅ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎａｎｏｐｏｒｅｔｅｃｈ．ｃｏｍ／）から市販されている。別のアッセイでは、「ゼロモード導波路」にＤＮＡポリメラーゼ酵素が閉じ込められており、組み込まれた塩基の同一性は、ガンマ標識ホスホヌクレオチドの蛍光検出により決定される（例えば、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐａｃｉｆｉｃｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／を参照）。

【0097】

本発明に準拠する他のアッセイでは、配列決定ステップを省略してもよい。例えば、２つの相補的な核酸鎖をアニーリングさせて二本鎖分子を形成するという原理に基づき、増幅ＰＣＲ産物を、ハイブリダイゼーションアレイに直接適用してもよい。ハイブリダイゼーションアレイは、ＣｐＧの増幅産物にハイブリダイズすることができ、メチル化遺伝子座と非メチル化遺伝子座との判別を可能にするプローブを含むように設計することができる。例えば、チミンを含むＣｐＧ遺伝子座に対して選択的にハイブリダイズすることができるプローブを設計することができ、ハイブリダイズにより、開始鋳型ＤＮＡの非メチル化シトシンを亜硫酸水素塩変換した後でウラシルが生成されたことが示される。逆に、シトシンを含むＣｐＧ遺伝子座に対して選択的にハイブリダイズすることができるプローブを設計することができ、ハイブリダイズにより、亜硫酸水素塩処理後にウラシル変換が起こらないことが示される。これは、開始鋳型ＤＮＡのメチル化ＣｐＧ遺伝子座に対応する。

【0098】

好適な検出系をアレイに適用した後、コンピューターベースの分析技法を使用して、ＣｐＧのメチル化状態を決定することができる。検出系としては、例えば、メチル化状態特異的プローブ伸長反応後の蛍光分子の付加を挙げることができる。そのような技法により、ＣｐＧ増幅産物の配列決定を特に必要とせずに、ＣｐＧ状態を決定することが可能である。そのようなアレイベースの判別プローブは、メチル化特異的プローブと称される場合がある。

【0099】

任意の好適なメチル化判別マイクロアレイを使用して、本明細書に記載のＣｐＧのメチル化状態を評価することができる。好ましいメチル化判別マイクロアレイ系は、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ．（サンディエゴ、カリフォルニア州；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｌｌｕｍｉｎａ．ｃｏｍ／）により提供される。特に、Ｉｎｆｉｎｉｕｍ ＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎＥＰＩＣ ＢｅａｄＣｈｉｐアレイおよびＩｎｆｉｎｉｕｍ ＨｕｍａｎＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ４５０ ＢｅａｄＣｈｉｐアレイ系を使用して、本明細書に記載の通りがん発症を予測するためにＣｐＧのメチル化状態を評価することができる。そのような系は、開始ＤＮＡ分子の亜硫酸水素塩処理後にＤＮＡに対してなされる化学修飾を利用する。手短に言えば、アレイは、ＣｐＧの非メチル化形態に対応するＤＮＡ配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブがカップリングされたビーズ、ならびにＣｐＧのメチル化形態に対応するＤＮＡ配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブがカップリングされた別のビーズを含む。候補ＤＮＡ分子を、アレイに適用し、適切な条件下にて、関連するエピジェネティック形態に対応するオリゴヌクレオチドプローブに対して選択的にハイブリダイズさせる。したがって、対応するゲノムＤＮＡ中の、メチル化されたＣｐＧに由来するＤＮＡ分子は、メチル化特異的オリゴヌクレオチドプローブを含むビーズに選択的に付着するが、非メチル化特異的オリゴヌクレオチドプローブを含むビーズには付着しないだろう。ハイブリダイズしたプローブのみを単一塩基伸長して、標識ｄｄＮＴＰを組み込み、それを後に蛍光試薬で染色し、画像化する。ＣｐＧのメチル化状態は、メチル化部位および非メチル化部位に由来する蛍光シグナルの比を算出することにより決定される。

【0100】

本明細書で規定されるがん特異的診断用ＣｐＧバイオマーカーは、初期には、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）Ｉｎｆｉｎｉｕｍ ＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎＥＰＩＣ ＢｅａｄｃｈｉｐアレイおよびＩｎｆｉｎｉｕｍ ＨｕｍａｎＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ４５０ ＢｅａｄＣｈｉｐアレイ系を使用して特定されたため、本明細書に記載のアッセイでは、同じチップ系を使用してそうした同じＣｐＧを調査してもよい。しかしながら、本明細書で規定の通りの所与のアッセイのためにすべてのＣｐＧを調査するための手段を含む限り、代替のまたは特注のアレイを使用して、本明細書で規定のがん特異的ＣｐＧバイオマーカーを調査することができる。

【0101】

上記に記載のアッセイの組合せを含む技法も使用することができる。例えば、目的のＣｐＧ配列を含むＤＮＡをマイクロアレイにハイブリダイズさせ、次いでＤＮＡ配列決定に供して、上記に記載の通りにＣｐＧの状態を決定してもよい。

【0102】

また、上記に記載のアッセイでは、ＣｐＧ遺伝子座に対応する配列を、必要に応じて濃縮プロセスに供してもよい。目的のＣｐＧ配列を含むＤＮＡは、目的のＣｐＧ標的配列に相補的なオリゴヌクレオチドプローブなどの分子に結合させることにより捕捉することができる。ＣｐＧ遺伝子座に対応する配列は、亜硫酸水素塩変換の前もしくは後で、または増幅の前または後で捕捉してもよい。プローブは、亜硫酸水素塩変換されたＤＮＡに対して相補的であるように設計することができる。次いで、捕捉したＤＮＡを、ＤＮＡ配列決定ステップなどの、ＣｐＧの状態を決定するためのさらなる処理ステップに供してもよい。

【0103】

捕捉／分離ステップは、特注設計してもよい。その代わりに、様々なそのような技法が市販されており、例えば、ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ標的濃縮系が、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｇｉｌｅｎｔ．ｃｏｍ／ｈｏｍｅ）から利用可能である。この系では、目的のＣｐＧ配列を含むＤＮＡに相補的なビオチン化「ベイト」または「プローブ」配列（例えば、ＲＮＡ）を、試料核酸にハイブリダイズさせる。次いで、ストレプトアビジンコーティング磁気ビーズを使用して、ベイト配列にハイブリダイズした目的の配列を捕捉する。非結合画分を破棄する。次いで、ベイト配列が除去されると（例えば、ＲＮＡの消化により）、非ＣｐＧ配列から分離されたＣｐＧ標的配列の濃縮プールが提供される。鋳型ＤＮＡを亜硫酸水素塩変換に供し、ＣｐＧのメチル化状態に依存しないプライマーを使用したマイクロ液滴ＰＣＲなどの小規模ＰＣＲにより標的遺伝子座を増幅することができる。増幅後、試料を捕捉ステップに供して、標的ＣｐＧを含むＰＣＲ産物を濃縮することができ、例えば、上記に記載の通り、磁気ビーズを使用して捕捉および精製することができる。捕捉後、標準的ＰＣＲ反応を実施して、ＣｐＧを含むアンプリコンにＤＮＡ配列決定バーコードを組み込む。ＰＣＲ産物を再度精製し、ＤＮＡ配列決定および分析に供して、標的ゲノムＣｐＧにおけるメチルシトシンの存在または非存在を決定する［［６］］。

【0104】

本明細書で規定されるＣｐＧバイオマーカー遺伝子座は、例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）識別子（ＩｌｍｎＩＤ）により特定される。こうしたＣｐＧ遺伝子座識別子は、市販のＩｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）Ｉｎｆｉｎｉｕｍ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ＥＰＩＣ ＢｅａｄＣｈｉｐキットおよびＩｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）Ｉｎｆｉｎｉｕｍ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ４５０ ＢｅａｄＣｈｉｐキットに使用される個々のＣｐＧ部位を参照する。各ＣｐＧ遺伝子座識別子が表す各ＣｐＧ部位が何であるかは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ．のウェブサイトにて、Ｉｎｆｉｎｉｕｍ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ＥＰＩＣＢｅａｄＣｈｉｐキットおよびＩｎｆｉｎｉｕｍ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ４５０ ＢｅａｄＣｈｉｐキットに使用されるＣｐＧ部位を参照して公開されている。

【0105】

進化中の公開データベースを補完して正確なＣｐＧ遺伝子座識別子および鎖方向性を提供するために、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）は、各々個々のＣｐＧ遺伝子座の実際の配列または状況依存的な配列に基づいてＣｐＧ遺伝子座を一貫して指定するための方法を開発した。任意の種のＣｐＧ遺伝子座を一義的に参照するため、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）は、メチル化データの報告における均一性を確保するために、一貫した決定論的なＣｐＧ遺伝子座データベースを開発した。Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）法は、ＣｐＧ遺伝子座にフランキングする配列を活用して、一意のＣｐＧ遺伝子座クラスターＩＤを生成する。この数値は、配列情報のみに基づいており、ゲノム型の影響を受けない。Ｉｌｌｕｍｉｎａの標準命名法は、一塩基多型（ＳＮＰ）指定に一般的に使用されるＴＯＰ／ＢＯＴ鎖命名法（鎖方向性を示す）にも対応している。

【0106】

Ｉｎｆｉｎｉｕｍ ＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎＥＰＩＣ ＢｅａｄＣｈｉｐおよびＩｎｆｉｎｉｕｍ ＨｕｍａｎＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ４５０ ＢｅａｄＣｈｉｐ系のＩｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）識別子は、Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｍｎｉｂｕｓ（ＧＥＯ）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｏ／）などの公共リポジトリーからも入手可能である。

【0107】

ＣｐＧのメチル化状態を評価することとは、所与のＣｐＧがメチル化されているかまたは非メチル化されているかに関して決定をなすことを意味する。加えて、これは、所与のＣｐＧ部位が、試料中のＣｐＧ遺伝子座の集団全体にわたってメチル化されている度合いに関して決定をなすことを意味する。

【0108】

本発明の好ましいアッセイでは、ＣｐＧメチル化状態は、蛍光などの検出系を使用して間接的に測定される。好ましい系では、メチル化判別マイクロアレイが使用される。所与のＣｐＧのメチル化度を算出するための好ましい方法では、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）ベータ値定義が使用される（さらなる詳細については実施例を参照）。特定のＣｐＧ部位のＩｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）メチル化ベータ値は、メチル化（Ｍ）および非メチル化（Ｕ）対立遺伝子の強度から、蛍光シグナルの比として算出される：β＝Ｍａｘ（Ｍ，０）／［Ｍａｘ（Ｍ，０）＋Ｍａｘ（Ｕ，０）＋１００］。この尺度では、０＜β＜１であり、１（０）に近いβ値は、１００％メチル化（メチル化無し）を示す。

【0109】

本発明者らは、当初、乳房組織試料、および乳がんと診断されていた乳房以外の解剖学的部位に由来する試料、および一致対照における、全エピゲノムＤＮＡｍｅ分析の検討を試みた。これは、驚くべきことには、乳がんを有する女性を特定することが可能なＤＮＡｍｅシグネチャーに基づくＷＩＤ－ＢＣ－インデックス（女性乳がんリスク特定インデックス）の確立に結び付いた（さらなる詳細は、実施例を参照）。驚くべきことに、こうしたシグネチャーは、乳がん療法に応答して変化し得ることが示された。したがって、これは、特定された予測ＤＮＡｍｅシグネチャーの性質が動的であることを示し、したがって、驚くべきことに、本発明のＤＮＡｍｅシグネチャーを使用して、乳がんをモニターすることができることを示す。

【0110】

本明細書で規定の通りのＣｐＧは、各配列番号、およびＩｌｌｕｍｉｎａ識別子（Ｉｌｍｎ ＩＤ）、および配列表に列挙される通りの配列の染色体位置との関連で特定されるＣＧジヌクレオチドモチーフであって、ジヌクレオチドのシトシン塩基は修飾されていてもよい（またはされていなくてもよい）、ＣＧジヌクレオチドモチーフを指す。したがって、所与の配列番号により規定されるかまたはそこにて特定されるＣｐＧのメチル化状態を決定するとは、配列エラーまたは個体間変動性のため所与のＣｐＧの上流および下流にある配列に変動性が存在し得ることを許容して、配列表に示される各配列の角括弧内に特定されるＣＧジヌクレオチドモチーフのシトシンのメチル化状態に関して決定がなされることを意味する。

【0111】

分析するがん関連ＣｐＧ群
本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、試料中の細胞に由来するＤＮＡにおいて、ＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することができる。

【0112】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよい。

【0113】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧの少なくとも１つを含む。

【0114】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定される任意の数のＣｐＧを含む。

【0115】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧの１～５００個を含む。

【0116】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも５００個のＣｐＧを含む。

【0117】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定される少なくとも５００個のＣｐＧを含み、少なくとも５００個のＣｐＧのセットは、配列番号１～５００にて特定され、ヌクレオチド６１～６２において特定されるＣｐＧを少なくとも含む。

【0118】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも１０００個のＣｐＧを含む。

【0119】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも１０００個のＣｐＧを含み、少なくとも１０００個のＣｐＧのセットは、配列番号１～１０００にて特定され、ヌクレオチド６１～６２において特定されるＣｐＧを少なくとも含む。

【0120】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも２０００個のＣｐＧを含む。

【0121】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも２０００個のＣｐＧを含み、少なくとも２０００個のＣｐＧのセットは、配列番号１～２０００にて特定され、ヌクレオチド６１～６２において特定されるＣｐＧを少なくとも含む。

【0122】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも１０，０００個のＣｐＧを含む。

【0123】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも１０，０００個のＣｐＧを含み、少なくとも１０，０００個のＣｐＧのセットは、配列番号１～１０，０００にて特定され、ヌクレオチド６１～６２において特定されるＣｐＧを少なくとも含む。

【0124】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１から６２にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも４０，７５３個のＣｐＧを含む。

【0125】

乳がんインデックス
本明細書に記載の観察に照らして（実施例を参照）、本発明者らは、個体における乳がんの存在または発症を予測するためのアッセイに使用するためのＣｐＧベータ値（上記で定義されている通り）の分析に基づくインデックスを導出した。本明細書に記載のアッセイのいずれかは、個体から提供される試料中の試験ＣｐＧのメチル化状態に基づいて乳がんインデックス値を導出することを含んでいてもよい。本明細書に記載の方法のいずれかは、個体における乳がんの存在または発症を予測することを含んでいてもよい。

【0126】

乳がんインデックス値は、任意の好適な手段により導出することができる。好ましくは、乳がんインデックス値は、個体から提供される試料中の試験ＣｐＧのメチル化状態を評価することにより導出することができる。ＣｐＧのメチル化状態は、任意の好適な手段により決定することができる。好ましくは、試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定するステップは、試験ＣｐＧの各々１つのメチル化ベータ値を決定することを含む。乳がんインデックス値の導出は、各試験ＣｐＧのメチル化ベータ値を含むメチル化ベータ値データセットを準備することを含んでいてもよい。また、乳がんインデックス値の導出は、試料から準備されるＤＮＡ内の夾雑ＤＮＡの割合を推定することを含んでいてもよい。夾雑ＤＮＡは、特定の供給源生物、組織、または細胞タイプを起源とするＤＮＡであってもよい。好ましくは、夾雑ＤＮＡは、１つまたは複数の目的の細胞タイプとは異なる１つまたは複数の細胞タイプを起源とする。目的の細胞タイプは、特に上皮細胞またはホルモン感知細胞であってもよい。夾雑ＤＮＡの割合の推定は、任意の好適な手段により、個体から採取された試料を準備するステップ後の、本明細書に記載のアッセイの任意の好適な段階にて実施することができる。本明細書に記載のアッセイは、試料中のＤＮＡ内の夾雑ＤＮＡ割合を任意の好適な手段により推定することを含む。好ましくは、試料の夾雑ＤＮＡ割合は、任意の好適なバイオインフォマティクス分析ツールにより推定される。夾雑ＤＮＡ割合を推定するために使用することができるバイオインフォマティクス分析ツールは、ＥｐＩＤＩＳＨであってもよい。

【0127】

夾雑ＤＮＡは、好ましくは免疫細胞に由来する。好ましくは、本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、試験ＣｐＧのメチル化状態に基づいて乳がんインデックス値を導出するステップは、各試験ＣｐＧのメチル化ベータ値を含むメチル化ベータ値データセットを準備すること、および試料から準備されたＤＮＡ内の免疫細胞ＤＮＡ割合を推定することを含む。推定された免疫細胞ＤＮＡ割合は、本発明に準拠して乳がんインデックス値を得るためにメチル化ベータ値データセットに適用される任意のアルゴリズムにて制御することができる。

【0128】

個体における乳がんの存在または発症を予測するために使用される乳がんインデックス値は、一部の場合では、特定の目的の細胞タイプのＤＮＡに由来するＣｐＧのセットのメチル化状態を決定することのみにより信頼性高く導出されるため、１つまたは複数の目的の細胞タイプと異なる１つまたは複数の細胞タイプに由来する夾雑ＤＮＡの割合を推定することが望ましい。特に、メチル化状態ベータ値は、同じ試料内の異なる細胞タイプに由来する夾雑ＤＮＡのメチル化状態ベータ値と比べて、試料内の１つまたは複数の目的の細胞タイプでは異なる場合がある。したがって、導出された乳がんインデックス値は、試料から準備されたＤＮＡ内の夾雑ＤＮＡ割合を推定および制御しないと、予測力が低下してしまう可能性がある。好ましくは、アッセイは、試料から準備されたＤＮＡ内の免疫細胞ＤＮＡ割合を推定することを含む。

【0129】

試験ＣｐＧのメチル化状態に基づいて乳がんインデックス値を導出するステップを含む、本明細書に記載のアッセイのいずれかは、メチル化ベータ値データセットにアルゴリズムを適用して乳がんインデックス値を得ることをさらに含んでいてもよい。好ましくは、本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、試験ＣｐＧのメチル化状態に基づいて乳がんインデックス値を導出するステップは、各試験ＣｐＧのメチル化ベータ値を含むメチル化ベータ値データセットを準備すること、および試料から準備されたＤＮＡ内の免疫細胞ＤＮＡ割合を推定すること、およびメチル化ベータ値データセットにアルゴリズムを適用して乳がんインデックス値を得ることを含む。

【0130】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、乳がんインデックス値は、任意の好適な数式により算出することができる。好ましくは、乳がんインデックス値は、女性乳がんリスク特定インデックス（ＷＩＤ－ＢＣ－インデックス）と称され、以下の数式に従ってアルゴリズムにより算出される。

【0131】

【数2】

式中、ｎは、試験ＣｐＧのセット中のＣｐＧの数を指し、ρ∈［０，１］は、試料の免疫細胞ＤＮＡ割合であり、β_１、・・・、β_ｎはメチル化ベータ値（０～１）であり、ａ_１、・・・、ａ_ｎおよびｂ_１、・・・、ｂ_ｎは、実数値係数であり、μおよびσはインデックスのスケーリングに使用される実数値パラメーターである。

【0132】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスアルゴリズムは、まず、データセット（実施例に記載されている本発明の例示的な実施形態でのこのデータセットは、１９０件の乳がん症例および５０８件の対照で構成されていた）をトレーニングして、α＝０（リッジペナルティ）および二項応答型の混合パラメーター値を用いてＲパッケージｇｌｍｎｅｔを使用してリッジ分類器をフィッティングすることにより推測される実数値係数（ａ_１、・・・、ａ_ｎおよびｂ_１、・・・、ｂ_ｎ）を適用する。正則化パラメーターラムダの最適値を決定するために、ｃｖ．ｇｌｍｎｅｔ機能により１０分割交差検証を内部的に使用した。個体νの場合、ｎ個のＣｐＧのベータ値は、

【0133】

【数3】

と表記され、免疫細胞割合はρ^νと表記される。以下の項を、リッジ分類器への入力として使用した。

【0134】

【数4】

【0135】

係数ａ_１、・・・、ａ_ｎおよびｂ_１、・・・、ｂ_ｎは、フィッティングしたリッジモデルから得られる。係数ａ_１、・・・、ａ_ｎは、以下の項

【0136】

【数5】

に対応し、ｂ_１、・・・、ｂnは、以下の項

【0137】

【数6】

に対応する。このように、任意の好適なａ_１、・・・、ａ_ｎおよびｂ_１、・・・、ｂ_ｎ実数値係数を、本明細書に記載のアッセイのいずれかにおいてＷＩＤ－ＢＣ－インデックスに適用することができる。トレーニングセット内の各々の個体νについて、以下の量を算出した。

【0138】

【数7】

【0139】

パラメーターμおよびσの値は、それぞれトレーニングデータセットのｘ_νの平均および標準偏差により求められる。したがって、任意の好適なμおよびσ実数値パラメーターを、本明細書に記載のアッセイのいずれかにおいてＷＩＤ－ＢＣ－インデックスに適用することができる。後に本発明によるＷＩＤ－ＢＣ－インデックス数式に適用することができる実数値のパラメーターおよび係数を推測するために、任意の好適なトレーニングデータセットを本明細書に記載のアッセイに適用することができる。本発明に準拠してトレーニングデータセットを使用する例示的な方法は、実施例の物質および方法セクションの「分類器開発のための統計分析」セクションにさらに記載されている。

【0140】

配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧサブセットの例示的なμおよびσ実数値パラメーターは、表１に示される。こうした実数値パラメーターは、本明細書に記載のアッセイのいずれかに適用することができ、実数パラメーターは、配列番号１～４０，７５３にて特定され、表１の左側欄に示されるＣｐＧのセットのいずれか１つに対応する。

【0141】

ＣｐＧベースアッセイのためのバイオインフォマティクスツールおよび統計測定基準
亜硫酸水素塩変換ＤＮＡ配列のｉｎ ｓｉｌｉｃｏ分析およびメチル化特異的分析のためのプライマー設計を支援するソフトウェアプログラムは、一般に利用可能であり、以前に記載されている［［７］］［［８］］［［９］］。

【0142】

がんを予測するためのリスクモデルでは、曲線下面積（ＡＵＣ）が評価される受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線解析が使用されることが多い。ＲＯＣ曲線の各点は、リスク／尤度推定値を、個体におけるがんの存在または発症の予測へと変換するための規則の効果を示す。ＡＵＣは、モデルが症例対象と対照対象とをどの程度良好に判別するかを測定する。症例対象および対照対象のランダム分類に対応するＲＯＣ曲線は、ＡＵＣが５０％の直線である。完璧な分類に対応するＲＯＣ曲線は、ＡＵＣが１００％である。

【0143】

本明細書に記載の方法のいずれかでは、ＲＯＣ ＡＵＣの９５％信頼区間は、０．６０～１であってもよい。

【0144】

本明細書に記載の方法のいずれかでは、区間は、０．６０～１の任意の数値を上限として有する範囲であると規定することができる。上限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、または１．００であってもよい。

【0145】

本明細書に記載の方法のいずれかでは、区間は、０．６０～１の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、または１．００であってもよい。

【0146】

本明細書に記載の方法のいずれかでは、区間範囲は、上記下限値のいずれかを上記上限値のいずれかと適宜組み合わせて構成されていてもよい。

【0147】

好ましくは、上限値は１である。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が１であり、０．６０～１の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、または１．００であってもよい。

【0148】

上限値は０．９９であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．９９であり、０．６０～０．９９の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、または０．９９であってもよい。

【0149】

上限値は０．９８であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．９８であり、０．６０～０．９８の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、または０．９８であってもよい。

【0150】

上限値は０．９７であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．９７であり、０．６０～０．９７の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、または０．９７であってもよい。

【0151】

上限値は０．９６であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．９６であり、０．６０～０．９６の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、または０．９６であってもよい。

【0152】

上限値は０．９５であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．９５であり、０．６０～０．９５の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、または０．９５であってもよい。

【0153】

上限値は０．９４であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．９４であり、０．６０～０．９４の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、または０．９４であってもよい。

【0154】

上限値は０．９３であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．９３であり、０．６０～０．９３の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、または０．９３であってもよい。

【0155】

上限値は０．９２であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．９２であり、０．６０～０．９２の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、または０．９２であってもよい。

【0156】

上限値は０．９１であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．９１であり、０．６０～０．９１の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、または０．９１であってもよい。

【0157】

上限値は０．９０であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．９０であり、０．６０～０．９０の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、または０．９０であってもよい。

【0158】

上限値は０．８９であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．８９であり、０．６０～０．８９の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、または０．８９であってもよい。

【0159】

上限値は０．８８であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．８８であり、０．６０～０．８８の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、または０．８８であってもよい。

【0160】

上限値は０．８７であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．８７であり、０．６０～０．８７の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、または０．８７であってもよい。

【0161】

上限値は０．８６であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．８６であり、０．６０～０．８６の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、または０．８６であってもよい。

【0162】

上限値は０．８５であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．８５であり、０．６０～０．８５の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、または０．８５であってもよい。

【0163】

上限値は０．８４であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．８４であり、０．６０～０．８４の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、または０．８４であってもよい。

【0164】

上限値は０．８３であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．８３であり、０．６０～０．８３の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、または０．８３であってもよい。

【0165】

上限値は０．８２であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．８２であり、０．６０～０．８２の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、または０．８２であってもよい。

【0166】

上限値は０．８１であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．８１であり、０．６０～０．８１の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、または０．８１であってもよい。

【0167】

上限値は０．８０であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．８０であり、０．６０～０．８０の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、または０．８０であってもよい。

【0168】

上限値は０．７９であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．７９であり、０．６０～０．７９の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、または０．７９であってもよい。

【0169】

上限値は０．７８であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．７８であり、０．６０～０．７８の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、または０．７８であってもよい。

【0170】

上限値は０．７７であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．７７であり、０．６０～０．７７の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、または０．７７であってもよい。

【0171】

上限値は０．７６であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．７６であり、０．６０～０．７６の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、または０．７６であってもよい。

【0172】

上限値は０．７５であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．７５であり、０．６０～０．７５の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、または０．７５であってもよい。

【0173】

上限値は０．７４であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．７４であり、０．６０～０．７４の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、または０．７４であってもよい。

【0174】

上限値は０．７３であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．７３であり、０．６０～０．７３の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、または０．７３であってもよい。

【0175】

上限値は０．７２であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．７２であり、０．６０～０．７２の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、または０．７２であってもよい。

【0176】

上限値は０．７１であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．７１であり、０．６０～０．７１の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、または０．７１であってもよい。

【0177】

上限値は０．７０であってもよい。したがって、９５％信頼ＲＯＣ ＡＵＣ区間は、上限が０．７０であり、０．６０～０．７０の任意の数値を下限として有する範囲であると規定することができる。下限値は、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、または０．７０であってもよい。

【0178】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも５００個のＣｐＧを含み、好ましくはアッセイは、少なくとも０．７３のＡＵＣを有することを特徴とする。

【0179】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位にて特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも１０００個のＣｐＧを含み、好ましくはアッセイは、少なくとも０．７７のＡＵＣを有することを特徴とする。

【0180】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位にて特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも２０００個のＣｐＧを含み、好ましくはアッセイは、少なくとも０．８１のＡＵＣを有することを特徴とする。

【0181】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも１０，０００個のＣｐＧを含み、好ましくはアッセイは、少なくとも０．８４のＡＵＣを有することを特徴とする。

【0182】

アッセイは、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定することを含んでいてもよく、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも４０，７５３個のＣｐＧを含み、好ましくはアッセイは、少なくとも０．８５のＡＵＣを有することを特徴とする。

【0183】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、個体における乳がんの存在または発症の予測は、個体の乳がんインデックス値に基づく。本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、個体における乳がんの存在または発症の予測は、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックス値に基づく。

【0184】

乳がんインデックス値は、個体における乳がんの存在または発症を正しく予測する、本発明のアッセイのいずれかの「尤度」または「リスク」を示す値を提供する。本発明の文脈において、「尤度」および「リスク」は、互いに同義的に使用することができる。本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、乳がんインデックス値に基づいて個体における乳がんの存在または発症を予測するステップは、閾値を適用することを含む。閾値は、乳がんを有するかまたは乳がんを発症する個体のリスクの指標を提供することができる。例えば、乳がんインデックス値は、少なくとも、乳がんの存在または発症を予測するリスクが低いこと、リスクが中程度であること、および／またはリスクが高いことを示すことができる。

【0185】

配列、ゲノム配列、および／またはゲノム座標への本明細書における言及はいずれも、由来がホモサピエンス（ヒト）ゲノムアセンブリＧＲＣｈ３７（ｈｇ１９）に基づく。当業者であれば、配列決定エラーおよび／または個体間変動性のため、任意の所与の配列のヌクレオチド配列には変動が存在し得ることを理解するだろう。

【0186】

本発明に準拠して導出される任意のがんインデックス値（ＷＩＤ－ＢＣ－インデックス）は、すべての個体のがんの有無を１００％の特異度および１００％の感度で診断することが可能であるとは考えにくいため、本発明のアッセイは「予測」である。むしろ、個体におけるがんの存在を陽性予測するためにユーザーが適用するがんインデックスカットポイント閾値に応じて、偽陽性率および偽陰性率は様々であろう。言い換えれば、本発明者らは、本発明のアッセイが、ユーザーにより選択および適用されるがんインデックスカットポイント閾値に応じて、受信者動作特性により規定される通り、乳がんの存在または発症を予測するための様々なレベルの感度および特異度を達成することができることを発見した。本明細書で開示されるデータから、そのような感度および特異度は、高い割合で達成可能であることを理解することができ、判別能力が正確であり統計的に有意であることを示す。

【0187】

同様に、がんの存在などの特定の乳がん表現型と相関することが事前に決定されているがんインデックス値は、本明細書でさらに説明される通り、高レベルの統計的正確性で規定されている。

【0188】

乳がん「発症」の予測は、本発明の状況では、個体が乳がんを発症する可能性が高いかまたは低いかを評価することを指すことができる。こうした組織／解剖学的部位から試料採取した細胞は、がんに変化する可能性のある乳房細胞のサロゲートとして作用することができる。本発明のアッセイに準拠した乳がん発症の予測は、乳がん発症の尤度の増加または減少を評価することを指すことができる。本発明のアッセイに準拠したがん発症の予測は、個体における既存のがん病変の進行または悪化を評価することを指すことができる。本発明のアッセイに準拠したがん発症の予測は、がん再発の尤度を予測することを指すことができる。

【0189】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、がんインデックス値に基づいて個体における乳がんの存在または発症を評価するステップは、閾値を適用することを含んでいてもよい。閾値は、個体の乳がん状態、乳がん陽性であるかまたは乳がん陰性であるかのリスクベース指標を提供することができる。また、閾値は、がんインデックス値が、乳がん陽性値と乳がん陰性値との中間であるか否かを特定するための手段を提供することができる。本明細書で説明される通り、乳がんインデックス値は動的であり、遺伝的および／または環境的因子に応じて変化を起こす可能性がある。したがって、がんインデックス値は、がん発症を評価およびモニターするための手段を提供することができる。したがって、乳がんインデックス値は、少なくとも、個体が乳がん陽性状態を有するかまたは乳がんの発症を示す状態を有するリスクが低いかまたはリスクが高いことを示すことができる。個体のがんインデックス値が、２つまたはそれよりも多くの時点で本発明のアッセイにより決定される場合、個体のがんインデックス値の増加または減少は、個体が乳がんを有するかまたは発症するリスクの増加または減少を示すことができる。

【0190】

本明細書の開示全体にわたって、「閾値」、「カットポイント」、および「カットポイント閾値」という用語は、同義的および交換可能であるとみなされるべきである。

【0191】

本明細書でさらに説明される通り、本発明の任意のアッセイは、個体における乳がんの存在または発生を予測するためのアッセイである。乳がんのタイプは、本明細書にさらに示される。本明細書でさらに説明される通り、本発明のアッセイは、特定のカットポイント閾値に基づいて、個体が乳がんを有するかまたは発症するリスクがあるか否かを評価するための手段を提供する。そのようなリスク評価は、アッセイを特徴付ける統計パラメーターに基づいて高度な信頼性で提供することができる。したがって、がんインデックスカットポイント閾値を含む本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、カットポイント閾値は、リスク評価のために使用することができる。同様に、がんインデックスカットポイント閾値を含む本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、カットポイント閾値を使用して、純粋な診断検査として、個体が乳がんを有するか否かを特定することができる。この場合も、そのような診断検査は、アッセイを特徴付ける統計パラメーターに基づいて高度な信頼性で提供することができる。したがって、個体のがんインデックス値が特定の値であるかもしくはそれよりも大きいか、または「約」特定の値であるかもしくはそれよりも大きいことを特定する本明細書に記載の任意のアッセイでは、個体は、がんを有すると評価することができる。個体のがんインデックス値が特定の値未満であるか、または「約」特定の値未満であることを特定する本明細書に記載の任意のアッセイでは、個体は、がんを有していないと評価することができる。「約」という用語は、値の＋／－５％の範囲を提供するものとして理解されるべきである。

【0192】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、個体における乳がんの存在の予測は、好ましくは、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックス値に基づく。

【0193】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約－０．２３５またはそれよりも大きい場合、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類される。本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、ＣｐＧのセットが、配列番号１～４０，７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定される少なくとも５００個のＣｐＧを含んでいてもよい場合、アッセイの感度は少なくとも５８％であり、アッセイの特異度は少なくとも４４％である。ＣｐＧのセットが、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含んでいてもよい場合、アッセイの感度は少なくとも８５％であり、アッセイの特異度は少なくとも５２％である。ＣｐＧのセットが、配列番号１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含んでいてもよい場合、アッセイの感度は少なくとも８８％であり、アッセイの特異度は少なくとも４９％である。ＣｐＧのセットが、配列番号１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含んでいてもよい場合、アッセイの感度は少なくとも９４％であり、アッセイの特異度は少なくとも５１％である。

【0194】

上記に記載のアッセイのいずれかでは、－０．２３５の乳がんインデックス値閾値が適用されている場合、指定されるアッセイの感度および特異度に応じて、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが、約－０．２３５またはそれよりも大きい場合、個体は乳がんを有すると分類することができ、個体のＷＩＤ－ＢＣインデックスが約－０．２３５未満である場合、個体は乳がんを有していないと分類することができる。

【0195】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約０．０９０またはそれよりも大きい場合、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類される。本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定される少なくとも５００個のＣｐＧを含み、アッセイの感度は少なくとも３５％であり、アッセイの特異度は少なくとも６３％である。ＣｐＧのセットが、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含んでいてもよい場合、アッセイの感度は少なくとも６３％であり、アッセイの特異度は少なくとも６９％である。ＣｐＧのセットが、配列番号１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含んでいてもよい場合、アッセイの感度は少なくとも６８％であり、アッセイの特異度は少なくとも７３％である。ＣｐＧのセットが、配列番号１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含んでいてもよい場合、アッセイの感度は少なくとも６９％であり、アッセイの特異度は少なくとも７８％である。

【0196】

上記に記載のアッセイのいずれかでは、０．０９０の乳がんインデックス値閾値が適用されている場合、指定されるアッセイの感度および特異度に応じて、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが、約０．０９０またはそれよりも大きい場合、個体は乳がんを有すると分類することができ、個体のＷＩＤ－ＢＣインデックスが約０．０９０未満である場合、個体は乳がんを有していないと分類することができる。

【0197】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約０．５８７またはそれよりも大きい場合、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類される。本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０，７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定される少なくとも５００個のＣｐＧを含んでいてもよく、アッセイの感度は少なくとも２４％であり、アッセイの特異度は少なくとも８４％である。ＣｐＧのセットが、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含んでいてもよい場合、アッセイの感度は少なくとも２６％であり、アッセイの特異度は少なくとも９３％である。ＣｐＧのセットが、配列番号１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含んでいてもよい場合、アッセイの感度は少なくとも２９％であり、アッセイの特異度は少なくとも９５％である。ＣｐＧのセットが、配列番号１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含んでいてもよい場合、アッセイの感度は少なくとも３３％であり、アッセイの特異度は少なくとも９４％である。

【0198】

上記に記載のアッセイのいずれかでは、０．５８７の乳がんインデックス値閾値が適用されている場合、指定されるアッセイの感度および特異度に応じて、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが、約０．５８７またはそれよりも大きい場合、個体は乳がんを有すると分類することができ、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが約０．５８７未満である場合、個体は乳がんを有していないと分類することができる。

【0199】

本発明によるアッセイは、それらのメチル化状態を決定して、個体における乳がんの存在または発症の信頼性の高い予測を提供すると決定することができる統計的にロバストなＣｐＧのプールを提供する。本明細書に記載のデータにより例示される通り、本発明者らにより特定されたＣｐＧのプールは、０．６またはそれよりも大きなＡＵＣを有する本発明のアッセイに使用することができる。さらに、提供されるＣｐＧのプールのサブセットを、本発明に従ってアッセイすることができ、したがって、受信者動作特性により決定して統計的にロバストな感度および特異度で、乳がんを有するリスクまたは乳がん発症のリスクに従って個体を層別化することが可能になる。

【0200】

本明細書の実施例における本発明の例示的な実施形態で提供される、患者データに適用されるＷＩＤ－ＢＣ－インデックス閾値は、低い、中程度の、および高いリスク閾値が、望ましいレベルの感度および特異度を達成することを示す（図１８を参照）。例えば、例示的な患者コホートでは、－０．２３５の低いリスク閾値は、すべての乳がんの９４％が生じるコホートの５０％を捕捉する。例えば、例示的な患者コホートでは、０．０９０の中程度のリスク閾値は、すべての乳がんの７８％が生じるコホートの２０％を捕捉する。例えば、例示的な患者コホートでは、０．０９０の高いリスク閾値は、すべての乳がんの３４％が生じるコホートの３％を捕捉する。

【0201】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックス閾値の感度および特異度は、セット内に幾つのＣｐＧが含まれているか、および特にセット内にどのＣｐＧが含まれるかに応じて変化する。表４、５、および６には、セット内に幾つのＣｐＧが含まれているか、および特にセット内にどのＣｐＧが含まれるかに応じた、本明細書に記載のアッセイのＡＵＣ、感度、および特異度が示される。

【0202】

生物学的試料
本明細書に記載のアッセイは、任意の好適な生物学的物質の試料に対して実施することができる。好ましくは、個体における乳がんの存在または発症を予測するための本明細書に記載のアッセイのいずれかは、個体から採取された試料を準備するステップを含む。好ましくは、個体は女性である。

【0203】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、アッセイは、個体から試料を得るステップを含んでいてもよくまたは含んでいなくてもよい。個体から試料を得るステップを包含しないアッセイでは、以前に個体から得られている試料が提供される。試料は、分析のために個体から直接提供されてもよく、保管される物質、例えば、凍結、保存、固定、または凍結保存された物質に由来してもよい。

【0204】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、試料は、自己収集されてもよくまたは任意の好適な医療専門家により収集されてもよい。

【0205】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、個体に由来する試料は、子宮頸部、膣、または好ましくは頸腟部スメアなど、乳房以外の解剖学的部位に由来する試料であってもよい。本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、個体に由来する試料は、乳房に由来する試料であってもよい。

【0206】

生体学的物質の試料としては、生検試料、固形組織試料、乳頭液吸引物などの吸引物、生物学的液体、血液、血清、血漿、末梢血細胞、脳脊髄液、尿、細針吸引物、唾液、喀痰、乳房、または他のホルモン依存性組織、母乳、骨髄、皮膚、上皮細胞を含む器官に由来する試料、または外胚葉に由来する他の組織の試料、膣液などを挙げることができる。

【0207】

生物学的物質の試料は、好ましくは、乳頭液吸引物、子宮頸部、膣、頸膣部、頬側、または乳房組織起源のものである。

【0208】

組織擦過物としては、例えば、頬側、食道、膀胱、膣、尿道、または子宮頸部擦過物に由来する生物学的物質を挙げることができる。

【0209】

生検または他の試料は、本明細書に記載の方法に準拠した分類または予測が所望である任意の器官または組織から採取することができる。例えば、生検または他の試料は、皮膚、頬側口腔、鼻腔、唾液腺、喉頭、咽頭、気管、肺、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、腎臓、肝臓、膀胱、心臓、膵臓、胆嚢、胆管、脾臓、胸腺、リンパ節、甲状腺、下垂体、骨、脳、乳房、卵巣、子宮、子宮内膜、子宮頸部、膣、外陰部、睾丸、陰茎、前立腺から採取してもよい。

【0210】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、試料は、特に、子宮頸部、膣、頬側領域、血液、および／または尿に由来してもよい。試料は、好ましくは、子宮頸液ベースの細胞学的試料であり、より好ましくは子宮頸部スメア試料である。

【0211】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、試料は細胞を含んでいてもよい。試料は、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡなどの遺伝物質を含んでいてもよい。

【0212】

本明細書に記載のアッセイのいずれかは、メチル化分析のための患者ＤＮＡの供給源として、患者から生物学的試料を準備するステップを含んでいてもよい。

【0213】

本明細書に記載のアッセイのいずれかは、以前に患者から得られている生物学的試料から患者のＤＮＡを得るステップを含んでいてもよい。

【0214】

本明細書に記載のアッセイのいずれかは、メチル化分析のための患者ＤＮＡの供給源として、患者から生物学的試料を得るステップを含んでいてもよい。試料は、自己収集されてもよくまたは任意の好適な医療専門家により収集されてもよい。患者から生物学的試料を得るための手順は、尿から細胞を収集するなど、非侵襲的であってもよい。その代わりに、生検などの侵襲的手順を使用してもよい。

【0215】

ＤＮＡメチル化評価に備えて、試料を単離するための方法、ならびにそのような細胞または組織試料からＤＮＡの抽出および単離するための方法は、当業者に周知である。本明細書に記載のアッセイまたは方法の状況では、試料の全体を使用してもよく、またはその代わりに１つもしくは複数の細胞タイプのサブセットのみを本アッセイもしくは方法に適用するために、細胞を濃縮してもよく、もしくは細胞タイプを分画してもよい。濃縮または分画のための任意の好適な方法を使用することができる。

【0216】

試料中の上皮細胞および脂肪細胞の割合ならびに非脂肪細胞分化特質
また、本明細書に記載のアッセイは、個体から採取された試料内の細胞タイプの割合を決定するステップを含んでいてもよい。細胞タイプの割合は、個体における乳がんの存在または発症の予測をさらに可能にすることができる。

【0217】

本明細書に記載のアッセイのいずれかにおける細胞割合の決定は、個体から採取された試料中の細胞同一性を、したがって細胞の割合を決定するための当技術分野で公知の任意の好適な技法を使用することを含んでいてもよい。細胞割合の決定は、遺伝子分析またはエピジェネティック分析を含んでいてもよい。上皮細胞および／または脂肪細胞の割合の決定は、遺伝子発現プロファイリング、非コードＲＮＡプロファイリング、エピゲノムプロファイリング、ＤＮＡメチル化プロファイリング、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの導出、および／または免疫組織化学により細胞特質を決定することを含んでいてもよい。細胞割合の決定は、試料中の上皮細胞および／または脂肪細胞をロバストに特定するために、上記細胞特質のいずれか１つまたは複数を、他の特定の細胞タイプまたは参照データセットと比較することを含んでいてもよい。上皮細胞および／または脂肪細胞の割合の決定は、特定の細胞タイプの参照ＤＮＡメチル化プロファイルと比較することを含んでいてもよいＤＮＡメチル化分析を含んでいてもよい。細胞割合の決定は、ＥｐｉＤＩＳＨおよび／またはＨＥｐｉＤＩＳＨの使用を含んでいてもよい。

【0218】

本明細書に記載のアッセイのいずれかは、個体に由来する試料中の上皮細胞の割合を決定するステップ、および／または個体に由来する試料中の脂肪細胞の割合を決定するステップを含んでいてもよい。

【0219】

個体から採取した試料内の上皮細胞のレベルが高いことは、個体の乳がんリスクの増加を示すことができる。個体から採取した試料内の脂肪細胞のレベルが低いことは、個体の乳がんリスクの増加を示すことができる。個体から採取した試料内の上皮細胞のレベルが高く、脂肪細胞のレベルが低いことは、個体の乳がんリスクの増加を示すことができる。

【0220】

本発明者らは、個体から採取した試料中の上皮細胞割合の増加および脂肪細胞割合の減少が、個体の乳がんインデックス値を導出することにより決定した通り、乳がんを有する少なくとも中程度のリスク、または乳がん発症の少なくとも中程度のリスクと関連し得ることを示した。特に、本発明者らは、個体から採取した試料中の上皮細胞および脂肪細胞の割合が変化する可能性があることを示した。脂肪細胞および上皮細胞は、本明細書で開示されるアッセイの状況では、個体に施されている以前の治療の有無に関わらず変化する可能性がある。本明細書に記載のアッセイおよび方法では、上皮細胞および／または脂肪細胞の割合は、特に、１つまたは複数の治療に応答した変化についてモニターすることができる。個体から得られる試料、特に子宮頸部および乳房組織起源の試料中の脂肪細胞および上皮細胞の割合は、本明細書に記載の方法のいずれかによる乳がんインデックスの変化を反映する可能性がある。したがって、脂肪細胞および上皮細胞の割合は、本明細書に記載の、個体に由来する試料中の乳がんインデックス値を決定するためのアッセイと同様の様式で、個体における乳がんの存在もしくは発症を予測するための、および／または個体が乳がんを有するかもしくは乳がんを発症するリスクをモニターするためのアッセイを等しく表すことができる。

【0221】

本明細書に記載のアッセイは、個体に由来する試料中の非脂肪細胞の分化特質を決定するステップを含んでいてもよい。本明細書に記載の乳がんインデックス値と組み合わせると、非脂肪細胞の脂肪細胞への分化は、個体における乳がんの存在または発症の予測をさらに可能にすることができる。「分化特質」は、本発明の状況では、細胞のゲノムまたはエピゲノム特質などの任意の１つまたは複数の細胞特質により規定される細胞同一性を指す。特に、分化特質の決定は、試料内の非脂肪細胞が脂肪細胞への分化を起こしているか否かを決定するために、試料中の非脂肪細胞の特質を脂肪細胞の特質と比較することを含んでいてもよい。

【0222】

本明細書に記載のアッセイのいずれかでの非脂肪細胞から脂肪細胞への分化特質の決定は、細胞分化特質を決定するための当技術分野で公知の任意の好適な技法を使用することを含んでいてもよい。非脂肪細胞の分化特質の決定は、遺伝子分析またはエピジェネティック分析を含む。試料中の非脂肪細胞の分化特質の決定は、遺伝子発現プロファイリング、非コードＲＮＡプロファイリング、エピゲノムプロファイリング、ＤＮＡメチル化プロファイリング、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの導出、および／または免疫組織化学により非脂肪細胞特質を決定することを含んでいてもよい。非脂肪細胞の分化特質の決定は、上記細胞特質のいずれか１つまたは複数を、脂肪細胞または脂肪細胞参照データ、例えば公的に入手可能なＥＮＣＯＤＥデータの特質と比較することを含んでいてもよい。非脂肪細胞の分化特質の決定は、任意の好適な方法により試料中の脂質を検出することを含んでいてもよい。非脂肪細胞の分化特質の決定は、特定の脂肪細胞タイプを参照ＤＮＡメチル化プロファイルと比較することを含んでいてもよいＤＮＡメチル化分析を含んでいてもよい。非脂肪細胞の分化特質の決定は、脂肪細胞の既知遺伝子マーカーを検出するためのＲＴ－ＰＣＲベースの方法を含んでいてもよい。細胞割合の決定は、ＥｐｉＤＩＳＨおよび／またはＨＥｐｉＤＩＳＨの使用を含んでいてもよい。

【0223】

好ましくは、本明細書に記載のアッセイのいずれかでは、上皮細胞割合、脂肪細胞割合、および／または非脂肪細胞の分化特質の変化を決定するための、個体に由来する試料は、乳房に由来する試料である。

【0224】

がんのタイプ
本明細書に記載の方法は、任意の乳がんに適用することができる。

【0225】

乳がんは、管状型浸潤性腺管癌（ＩＤＣ）、髄質型ＩＤＣ、粘液型ＩＤＣ、乳頭型ＩＤＣ、または篩型ＩＤＣなどの、非浸潤性腺管癌または浸潤性腺管癌であってもよい。

【0226】

乳がんは、多形細胞癌、破骨細胞巨細胞を伴う癌腫、絨毛癌特徴を有する癌腫、黒色腫特徴を有する癌腫などの浸潤性癌腫であってもよい。浸潤性乳癌は、浸潤性小葉癌、管状癌、浸潤性篩状癌、髄様癌、粘液性癌、ならびに粘液性癌、嚢胞腺癌、および円柱細胞粘液性癌腫、印環細胞癌などのムチンを多く含む他の腫瘍であってもよい。浸潤性乳癌は、固形神経内分泌癌（乳房のカルチノイド）、非定型アカルチノイド腫瘍（atypical acarcinoid tumour）、小細胞／燕麦細胞癌、大細胞神経内分泌癌などの神経内分泌腫瘍であってもよい。浸潤性乳癌は、浸潤性乳頭癌、浸潤性微小乳頭癌、アポクリン癌、扁平上皮癌を含む純粋な上皮化生癌などの化生性癌、紡錘細胞化生随伴腺癌、腺扁平上皮癌、粘膜類表皮癌、混合上皮／間葉性化生癌、基質産生癌、紡錘細胞癌、癌肉腫、乳房起源の扁平上皮癌、骨破砕性巨細胞を伴う化生癌であってもよい。浸潤性乳癌は、脂質豊富な癌、分泌性癌、膨大細胞癌、腺様嚢胞癌、腺房細胞癌、グリコーゲン豊富な明細胞癌、脂腺癌、炎症性癌、両側性乳癌であってもよい。

【0227】

乳がんは、間葉乳房腫瘍であってもよい。間葉腫瘍は肉腫を含んでいてもよい。間葉乳房腫瘍は、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫、偽血管腫性間質性過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症（進行性）、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪腫 血管脂肪腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、シュワン腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫であってもよい。

【0228】

乳がんは、非ホジキンリンパ腫などの悪性リンパ腫であってもよい。

【0229】

乳がんは、原発病巣が乳房以外の組織を起源とする転移性腫瘍であってもよい。

【0230】

乳がんは、前駆乳がん病変であってもよい。前駆乳がん病変は、小葉新生物、非浸潤性小葉癌、管内増殖性病変、通常型腺管過形成、平坦上皮過形成、非定型腺管過形成、非浸潤性腺管癌、小浸潤癌、管内乳頭新生物、中枢乳頭腫、末梢乳頭腫、非定型乳頭腫、管内乳頭癌、嚢胞内乳頭癌であってもよい。

【0231】

乳がんは、筋上皮乳がん病変であってもよい。筋上皮乳がん病変は、筋上皮症、腺筋上皮腺症、腺筋上皮腫、悪性筋上皮腫であってもよい。

【0232】

乳がんは、線維上皮乳房腫瘍であってもよい。線維上皮乳房腫瘍は、線維腺腫、葉状腫瘍、管周囲間質肉腫、乳腺過誤腫であってもよい。

【0233】

乳がんは、乳頭パジェット病であってもよい。

【0234】

治療方法および診断方法
また、本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかに基づきがんを陽性分類した後またはがん発症を予測した後で、１つまたは複数の治療ステップを実施することを包含する。

【0235】

また、本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかに基づきがんを陰性分類した後またはがん発症を予測した後で、１つまたは複数の治療ステップを実施することを包含する。上記治療は、「リスク防止」または「予防的」治療とみなすことができる。

【0236】

また、本発明は、個体の乳がん発症リスクを増加させる素因となる１つまたは複数の突然変異を有する個体において、本明細書に記載の方法のいずれかに基づきがんを陰性分類した後またはがん発症を予測した後で、１つまたは複数の治療ステップを実施することを包含する。

【0237】

したがって、本発明は、個体の乳がんを治療するための方法であって、
ａ．本明細書に記載のアッセイのいずれか１つを含む、個体における乳がんの存在または発症を予測するステップ、
ｂ．乳がんを有するリスクまたは乳がん発症のリスクに応じて個体を層別化するステップ、および
ｃ．リスク層別化に基づき、個体に１つまたは複数の治療を施すステップ
を含む方法を包含する。

【0238】

したがって、本発明は、個体の乳がんを治療するための方法であって、
ａ．個体における乳がんの存在または発症を予測するステップであり、
ｉ．個体から採取した試料を準備すること、
ｉｉ．試料中のＤＮＡにおいて、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定すること、
ｉｉｉ．試験ＣｐＧのメチル化状態に基づき、乳がんインデックス値を導出すること、および
ｉｖ．乳がんインデックス値に基づき、個体における乳がんの存在または発症を予測すること
を含み、アッセイは、受信者動作特性（ＲＯＣ）により決定して０．６またはそれよりも大きな曲線下面積（ＡＵＣ）を有することを特徴とする、ステップ、
ｂ．乳がんを有するリスクまたは乳がん発症のリスクに応じて個体を層別化するステップ、ならびに
ｃ．リスク層別化に基づき、個体に１つまたは複数の治療を施すステップ
を含む方法を包含する。

【0239】

したがって、本発明は、個体の乳がんを治療するための方法であって、
ａ．個体における乳がんの存在または発症を予測するステップであり、
ｉ．個体から採取した試料を準備すること、
ｉｉ．試料中のＤＮＡにおいて、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも５００個のＣｐＧを含む試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定すること、
ｉｉｉ．試験ＣｐＧのメチル化状態に基づき、乳がんインデックス値を導出すること、および
ｉｖ．乳がんインデックス値に基づき、個体における乳がんの存在または発症を予測すること
を含み、アッセイは、受信者動作特性（ＲＯＣ）により決定して、０．７３またはそれよりも大きな曲線下面積（ＡＵＣ）を有することを特徴とする、ステップ、
ｂ．乳がんを有するリスクまたは乳がん発症のリスクに応じて個体を層別化するステップ、ならびに
ｃ．リスク層別化に基づき、個体に１つまたは複数の治療を施すステップ
を含む方法を包含する。

【0240】

したがって、本発明は、個体の乳がんを治療するための方法であって、
ａ．個体における乳がんの存在または発症を予測するステップであり、
ｉ．個体から採取した試料を準備すること、
ｉｉ．試料中のＤＮＡにおいて、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも１０００個のＣｐＧを含む試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定すること、
ｉｉｉ．試験ＣｐＧのメチル化状態に基づき、乳がんインデックス値を導出すること、および
ｉｖ．乳がんインデックス値に基づき、個体における乳がんの存在または発症を予測すること
を含み、アッセイは、受信者動作特性（ＲＯＣ）により決定して、０．７７またはそれよりも大きな曲線下面積（ＡＵＣ）を有することを特徴とする、ステップ、
ｂ．乳がんを有するリスクまたは乳がん発症のリスクに応じて個体を層別化するステップ、ならびに
ｃ．リスク層別化に基づき、個体に１つまたは複数の治療を施すステップ
を含む方法を包含する。

【0241】

したがって、本発明は、個体の乳がんを治療するための方法であって、
ａ．個体における乳がんの存在または発症を予測するステップであり、
ｉ．個体から採取した試料を準備すること、
ｉｉ．試料中のＤＮＡにおいて、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも２０００個のＣｐＧを含む試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定すること、
ｉｉｉ．試験ＣｐＧのメチル化状態に基づき、乳がんインデックス値を導出すること、および
ｉｖ．乳がんインデックス値に基づき、個体における乳がんの存在または発症を予測すること
を含み、アッセイは、受信者動作特性（ＲＯＣ）により決定して、０．８１またはそれよりも大きな曲線下面積（ＡＵＣ）を有することを特徴とする、ステップ、
ｂ．乳がんを有するリスクまたは乳がん発症のリスクに応じて個体を層別化するステップ、ならびに
ｃ．リスク層別化に基づき、個体に１つまたは複数の治療を施すステップ
を含む方法を包含する。

【0242】

本発明により包含される治療方法のいずれかでは、個体における乳がんの存在または発症を予測するステップは、試料中の細胞に由来するＤＮＡにおいて、本発明のアッセイに従って試験ＣｐＧの任意のセットのメチル化状態を決定することを含んでいてもよい。

【0243】

本発明により包含される治療方法のいずれかでは、個体における乳がんの存在または発症を予測するステップは、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックス値を導出することを含んでいてもよい。

【0244】

本発明により包含される治療方法のいずれかでは、個体における乳がんの存在または発症を予測するステップは、本明細書に記載のアレイのいずれか１つの使用を含んでいてもよい。

【0245】

本発明に包含される治療方法のいずれかでは、個体を層別化するステップは、本明細書に記載の本発明のアッセイのいずれか１つによる閾値のいずれか１つを適用することを含んでいてもよい。

【0246】

１つまたは複数の治療を施すステップは、乳がんを有するリスクに基づくか、または乳がん発症のリスクに基づく個体の層別化に応じて、異なる治療ステップを含んでいてもよい。特に、施される治療の侵襲性の量は、乳がんを有するリスクに基づくか、または乳がん発症のリスクに基づく個体の層別化に応じて、様々であり得る。個体に施される治療は、当業者により好適であるとみなされる任意の治療を含んでいてもよい。例えば、個体が低リスクとして層別化される場合、個体は強化検診を受ける。強化検診は、１つまたは複数のマンモグラフィスキャンおよび／または乳房ＭＲＩスキャンを含んでいてもよい。

【0247】

個体が中程度リスクとして層別化される場合、個体は、強化検診、ならびに／またはミフェプリストン、アロマターゼ阻害剤、デノスマブ、「選択的エストロゲンモジュレーター」（ＳＥＲＭ）、および「選択的プロゲステロン受容体モジュレーター」（ＳＰＲＭ）の１つもしくは複数の１つもしくは複数の好適な用量の投与を受ける。ＳＥＲＭとしては、アノルディン（Anordin）、バゼドキシフェン、ブロパレストロール、クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンを挙げることができる。好ましくは、ＳＥＲＭは、タモキシフェン、バゼドキシフェン、およびラロキシフェンが挙げられる。好ましくは、ＳＰＲＭとしては、ミフェプリストン、ウリプリスニル、アソプリスニル、プロエレックス、オナプリストン、アソプリスニル、およびロナプリサンが挙げられる。強化検診は、１つまたは複数のマンモグラフィスキャンおよび／または乳房ＭＲＩスキャンを含んでいてもよい。本明細書に記載の治療方法のいずれかでは、個体が「中程度」リスクとして層別化される場合、個体に対する１つまたは複数の治療は、「予防的」治療として機能してもよい。特に、本明細書に記載の治療のいずれか１つは、上記個体における乳がんの顕在化を予防する手段として、少なくとも中程度リスクとして層別化された個体に施してもよい。

【0248】

個体が高リスクとして層別化される場合、個体は、強化検診、および／またはミフェプリストン、アロマターゼ阻害剤、デノスマブ、ＳＥＲＭ、ＳＰＲＭの１つもしくは複数の１つもしくは複数の好適な用量の投与、および／または両側乳房切除術を受ける。ＳＥＲＭとしては、アノルディン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール、クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンを挙げることができる。好ましくは、ＳＥＲＭは、タモキシフェン、バゼドキシフェン、およびラロキシフェンが挙げられる。好ましくは、ＳＰＲＭとしては、ミフェプリストン、ウリプリスニル、アソプリスニル、プロエレックス、オナプリストン、アソプリスニル、およびロナプリサンが挙げられる。

【0249】

本明細書に記載の治療方法のいずれか１つでは、方法は、乳がんに関連付けられることが当技術分野で公知である遺伝子の任意のパネルの遺伝子プロファイリングおよび／または発現プロファイリングをさらに含んでいてもよい。例えば、本明細書に記載の方法は、ＭａｍｍａＰｒｉｎｔ（商標）検査（Cardoso et al, N Engl J Med, 2016; 375:717-729）内に含まれる遺伝子の任意の１つまたは複数の遺伝子の遺伝子プロファイリングおよび／または発現プロファイリングをさらに含んでいてもよい。乳がんに関連付けられることが当技術分野で公知である遺伝子の任意のパネルについて、当業者であれば、どの遺伝子プロファイルおよび／または発現プロファイルが異常であるとみなされることになるかを承知しているであろう。さらに、当業者であれば、乳がんに関連付けられることが当技術分野で公知である遺伝子の任意のパネルをプロファイリングする際に観察される特定の異常に関して有効であることが公知である当技術分野における治療を承知しているであろう。例えば、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２遺伝子の一方または両方に１つまたは複数の突然変異が観察される場合、当業者であれば、プラチナベースの治療を個体に施すことを検討するであろう。

【0250】

個体が乳がんを有していないと予測される場合、個体は、リスク予防治療を受けてもよい。特に、例えば個体が、個体の乳がん発症リスクを増加させる素因となる１つまたは複数の遺伝子突然変異を有する場合、個体は、リスク予防治療を受けてもよい。リスク予防治療は、任意の好適な治療を含んでいてもよい。例えば、リスク予防治療は、１用量または複数用量のミフェプリストンの投与であってもよい。本明細書に記載の方法のいずれかでは、個体は乳がんを有していないが、ＢＲＣＡ遺伝子の１つまたは複数の突然変異など、個体を乳がんにかかり易くする１つまたは複数の遺伝子突然変異を有している場合がある。他の突然変異としては、個体を乳がんにかかり易くすると考えられている当技術分野における任意の突然変異が挙げられる。本明細書に記載の治療方法のいずれかでは、個体は、乳がんを有していない場合があるが、個体を乳がんにかかり易くする１つまたは複数の遺伝子突然変異を有している場合があり、この個体は、本明細書に記載のモニタリング法のいずれかを受けてもよい。例えば、本明細書に記載の方法のいずれかでは、個体は、乳がんを有しておらず、個体の乳がん発症のリスクを増加させる素因となる１つまたは複数の突然変異を有しており、個体に施される１つまたは複数の治療は、１用量または複数用量のミフェプリストンを含む。本明細書に記載の方法のいずれかでは、個体は、乳がんを有しておらず、ＢＲＣＡ遺伝子に１つまたは複数の突然変異を有しており、個体に施される１つまたは複数の治療は、１用量または複数用量のミフェプリストンを含む。

【0251】

他の例示的な治療は、がんの陽性診断後の、１つもしくは複数の外科手技、１つもしくは複数の化学療法剤、１つもしくは複数の細胞傷害性化学療法剤、１つもしくは複数の放射線療法剤、１つもしくは複数の免疫療法剤、１つもしくは複数の生物学的療法剤、１つもしくは複数の抗ホルモン治療、または上記の任意の組合せを含む。

【0252】

がん治療は、乳がんまたはその症状の１つもしくは複数を予防、治療、治癒、緩和、または部分的に停止させるのに十分な量で、乳がんを有するかまたは乳がん発症のリスクのある個体に投与することができる。そのような治療は、乳がん症状の重症度の減少、および／または乳がんインデックス値の減少、または無症状期間の頻度もしくは期間の増加をもたらすことができる。これを達成するのに十分な治療量は、「治療有効量」と規定される。所与の目的のための有効量は、乳がんの重症度および／または個体の乳がんインデックス値、ならびに個体の体重および全身状態に依存することになる。本明細書で使用される場合、「個体」という用語は、任意のヒトを含み、好ましくは、ヒトは女性である。本明細書で使用される場合、「治療」は「療法剤」と同義であるとみなされるべきである。

【0253】

以下の療法剤を、乳がんリスクに基づき、単独でまたは本明細書に記載の他の治療と組み合わせて個体に投与することができる。療法剤は、例えば、化学的コンジュゲーションにより、抗体に直接的に付着させることができる。作用剤または標識を抗体にコンジュゲートするための方法は、当技術分野で公知である。例えば、カルボジイミドコンジュゲーション（Bauminger & Wilchek (1980) Methods Enzymol. 70, 151-159）を使用して、ドキソルビシンを含む様々な作用剤を抗体またはペプチドにコンジュゲートすることができる。水溶性カルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）は、機能性部分を結合性部分にコンジュゲートするのに特に有用である。部分を抗体にコンジュゲートするための他の方法も使用することができる。例えば、過ヨウ素酸ナトリウム酸化とそれに続く適切な反応物の還元的アルキル化を使用することができ、グルタルアルデヒド架橋も使用することができる。しかしながら、本発明のコンジュゲートを生成するためのどの方法を選択するかに関わらず、抗体がその標的指向性能力を維持し、機能性部分がその関連機能を維持するという決定がなされなければならないことが認識される。

【0254】

細胞傷害性部分は、直接的に細胞傷害性であってもよく、および／または間接的に細胞傷害性であってもよい。「直接的に細胞傷害性である」とは、その部分がそれ自体で細胞傷害性であるものであることを意味する。「間接的に細胞傷害性である」とは、その部分が、それ自体では細胞傷害性ではないが、例えば、さらなる分子に対するその作用により、またはそれに対するさらなる作用により細胞傷害性を誘導することができるものであることを意味する。細胞傷害性部分は、細胞内でのみ細胞傷害性であってもよく、好ましくは、細胞外では細胞傷害性ではない。

【0255】

細胞傷害性化学療法剤は、当技術分野で周知である。抗がん剤などの細胞傷害性化学療法剤としては、以下のものが挙げられる：メクロレタミン（ＨＮ２）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン（Ｌ－サルコリシン）、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタードを含むアルキル化剤；ヘキサメチルメラミン、チオテパなどのエチレンイミンおよびメチルメラミン；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル－ＣＣＮＵ）、およびストレプトゾシン（ストレプトゾトシン）などのニトロソ尿素；ならびにデカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾール－カルボキサミド）などのトリアゼン；メトトレキサート（アメトプテリン）などの葉酸アナログを含む代謝拮抗剤；フルオロウラシル（５－フルオロウラシル；５－ＦＵ）、フロクスウリジン（フルオロデオキシウリジン；ＦＵｄＲ）、およびシタラビン（シトシンアラビノシド）などのピリミジンアナログ；ならびにメルカプトプリン（６－メルカプトプリン；６－ＭＰ）、チオグアニン（６－チオグアニン；ＴＧ）、およびペントスタチン（２’－デオキシコホルマイシン）などのプリンアナログおよび関連阻害剤；ビンブラスチン（ＶＬＢ）およびビンクリスチンなどのビンカアルカロイドを含む天然産物；エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびミトマイシン（ミトマイシンＣ）などの抗生物質；Ｌ－アスパラギナーゼなどの酵素；ならびにインターフェロンアルフェノームなどの生物学的応答修飾物質。シスプラチン（ｃｉｓ－ＤＤＰ）およびカルボプラチンなどの白金配位錯体を含む多岐にわたる作用剤；ミトキサントロンおよびアントラサイクリンなどのアントラセンジオン；ヒドロキシ尿素などの置換尿素；プロカルバジン（Ｎ－メチルヒドラジン、ＭＩＨ）などのメチルヒドラジン誘導体；ならびにミトタン（ｏ，ｐ’－ＤＤＤ）およびアミノグルテチミドなどの副腎皮質応抑制剤；タキソールおよびアナログ／誘導体；ならびにフルタミドおよびタモキシフェンなどのホルモンアゴニスト／アンタゴニスト。

【0256】

細胞傷害性化学療法剤は、細胞死に結び付く細胞傷害性ペプチドまたはポリペプチド部分であってもよい。細胞傷害性ペプチドおよびポリペプチド部分は当技術分野で周知であり、例えば、リシン、アブリン、緑膿菌外毒素、および組織因子などが挙げられる。それらを、抗体などの標的指向性部分に連結するための方法も、当技術分野で公知である。国際公開第９６／０６６４１号パンフレットには、他のリボソーム不活性化タンパク質が細胞傷害性剤として記載されている。緑膿菌外毒素は、細胞傷害性ポリペプチドとしても使用することができる。ＴＮＦαおよびＩＬ－２などのある特定のサイトカインも、細胞傷害性作用剤として有用であり得る。

【0257】

また、ある特定の放射性原子は、十分な線量で送達された場合、細胞傷害性であり得る。放射線療法剤は、使用中に、細胞傷害性となるように十分な量の放射能を標的部位に送達する放射性原子を含んでいてもよい。好適な放射性原子としては、リン３２、ヨウ素１２５、ヨウ素１３１、インジウム１１１、レニウム１８６、レニウム１８８、またはイットリウム９０、または隣接する細胞、小器官、もしくは核酸を破壊するのに十分なエネルギーを放射する任意の他の同位体が挙げられる。好ましくは、本発明の作用剤中の放射性原子の同位体および密度は、４０００ｃＧｙよりも高い線量（好ましくは、少なくとも６０００、８０００、または１００００ｃＧｙ）が標的部位に、好ましくは標的部位の細胞に、およびそれらの小器官、特に核に送達される程度である。

【0258】

放射性原子は、抗体、抗原結合性断片、変異体、融合物、またはそれらの誘導体に、公知の方法で付着させることができる。例えば、ＥＤＴＡまたは別のキレート剤を結合性部分に付着させて、１１１Ｉｎまたは９０Ｙの付着に使用することができる。チロシン残基は、１２５Ｉまたは１３１Ｉで直接的に標識することができる。

【0259】

細胞傷害性化学療法剤は、好適な間接的細胞傷害性ポリペプチドであってもよい。特に好ましい実施形態では、間接的細胞傷害性ポリペプチドは、酵素活性を有し、非毒性および／または比較的非毒性のプロドラッグを細胞傷害性薬物へと変換することができるポリペプチドである。抗体と共に用いられる場合、このタイプの系は、ＡＤＥＰＴ（抗体指向酵素プロドラッグ療法）と呼ばれることが多い。この系では、抗体が、酵素部分を患者の体内の所望の部位へと配置し、酵素がその部位に局在化するのを待った後で、酵素の基質であるプロドラッグを投与し、触媒作用の最終産物を細胞傷害性化合物することが必要である。この手法の目的は、所望の部位における薬物濃度を最大化し、正常組織における薬物濃度を最小化することである。好ましい実施形態では、細胞傷害性部分は、非細胞傷害性プロドラッグを細胞傷害性薬物へと変換することが可能である。

【0260】

モニタリング法
また、本発明は、個体における乳がんの存在または発症のリスクをモニターするための方法を提供する。

【0261】

「モニタリング」は、本発明の状況では、個体が乳がんを有するリスクまたは乳がんを発症するリスクの長期的評価を指すことができる。この長期的評価は、本明細書に記載の本発明のアッセイに従って実施することができる。この長期的評価は、未確定時間窓の過程にわたって１つよりも多くの時点で個体における乳がんの存在または発症を予測するために、本明細書に記載の本発明のアッセイを実施することを含んでいてもよい。時間窓は、個体が依然として生存している間の任意の期間であってもよい。時間窓は、個体の生涯にわたって継続してもよい。時間窓は、個体が乳がんを有するリスクまたは乳がんを発症するリスクが、ある特定のレベルを下回るまで継続してもよい。レベルは、特定の乳がんインデックス値、例えばＷＩＤ－ＢＣ－インデックス値であってもよい。

【0262】

したがって、本発明は、個体が乳がんを有するリスクをモニターするための、または乳がん発症のリスクをモニターするための方法であって、
ａ．第１の時点にて本明細書に記載のアッセイのいずれか１つを実施することにより、個体における乳がんの存在を予測するか、または個体における乳がん発症を予測するステップ、
ｂ．１つまたは複数のさらなる時点にて本明細書に記載のアッセイのいずれか１つを実施することにより、個体における乳がんの存在を予測するか、または個体における乳がん発症を予測するステップ、および
ｃ．個体のリスクの時点間の変化をモニターするステップ
を含む方法を包含する。

【0263】

また、本発明は、個体が乳がんを有するリスクをモニターするための、または乳がん発症のリスクをモニターするための方法であって、
ａ．第１の時点にてアッセイを実施することにより、個体における乳がんの存在を予測するか、または個体における乳がん発症を予測するステップであり、
ｉ．個体から採取した試料を準備すること、
ｉｉ．試料中のＤＮＡにおいて、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧのパネルから選択される試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定すること、
ｉｉｉ．試験ＣｐＧのメチル化状態に基づき、乳がんインデックス値を導出すること、および
ｉｖ．乳がんインデックス値に基づき、個体における乳がんの存在または発症を予測すること
を含み、アッセイは、受信者動作特性（ＲＯＣ）により決定して、０．６またはそれよりも大きな曲線下面積（ＡＵＣ）を有することを特徴とする、ステップ、
ｂ．１つまたは複数のさらなる時点にて本明細書に記載のアッセイのいずれか１つを実施することにより、個体における乳がんの存在を予測するか、または個体における乳がん発症を予測するステップ、ならびに
ｃ．個体のリスクの時点間の変化をモニターするステップ
を含む方法を包含する。

【0264】

また、本発明は、個体が乳がんを有するリスクをモニターするための、または乳がん発症のリスクをモニターするための方法であって、
ａ．第１の時点にてアッセイを実施することにより、個体における乳がんの存在を予測するか、または個体における乳がん発症を予測するステップであり、
ｉ．個体から採取した試料を準備すること、
ｉｉ．試料中のＤＮＡにおいて、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも５００個のＣｐＧを含む試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定すること、
ｉｉｉ．試験ＣｐＧのメチル化状態に基づき、乳がんインデックス値を導出すること、および
ｉｖ．乳がんインデックス値に基づき、個体における乳がんの存在または発症を予測すること
を含み、アッセイは、受信者動作特性（ＲＯＣ）により決定して、０．７３またはそれよりも大きな曲線下面積（ＡＵＣ）を有することを特徴とする、ステップ、
ｂ．１つまたは複数のさらなる時点にて本明細書に記載のアッセイのいずれか１つを実施することにより、個体における乳がんの存在を予測するか、または個体における乳がん発症を予測するステップ、ならびに
ｃ．個体のリスクの時点間の変化をモニターするステップ
を含む方法を包含する。

【0265】

また、本発明は、個体が乳がんを有するリスクをモニターするための、または乳がん発症のリスクをモニターするための方法であって、
ａ．第１の時点にてアッセイを実施することにより、個体における乳がんの存在を予測するか、または個体における乳がん発症を予測するステップであり、
ｉ．個体から採取した試料を準備すること、
ｉｉ．試料中のＤＮＡにおいて、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも１０００個のＣｐＧを含む試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定すること、
ｉｉｉ．試験ＣｐＧのメチル化状態に基づき、乳がんインデックス値を導出すること、および
ｉｖ．乳がんインデックス値に基づき、個体における乳がんの存在または発症を予測すること
を含み、アッセイは、受信者動作特性（ＲＯＣ）により決定して、０．７７またはそれよりも大きな曲線下面積（ＡＵＣ）を有することを特徴とする、ステップ、
ｂ．１つまたは複数のさらなる時点にて本明細書に記載のアッセイのいずれか１つを実施することにより、個体における乳がんの存在を予測するか、または個体における乳がん発症を予測するステップ、ならびに
ｃ．個体のリスクの時点間の変化をモニターするステップ
を含む方法を包含する。

【0266】

また、本発明は、個体が乳がんを有するリスクをモニターするための、または乳がん発症のリスクをモニターするための方法であって、
ａ．第１の時点にてアッセイを実施することにより、個体における乳がんの存在を予測するか、または個体における乳がん発症を予測するステップであり、
ｉ．個体から採取した試料を準備すること、
ｉｉ．試料中のＤＮＡにおいて、配列番号１～４０，７５３のヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧから選択される少なくとも２０００個のＣｐＧを含む試験ＣｐＧのセット中の各ＣｐＧのメチル化状態を決定すること、
ｉｉｉ．試験ＣｐＧのメチル化状態に基づき、乳がんインデックス値を導出すること、および
ｉｖ．乳がんインデックス値に基づき、個体における乳がんの存在または発症を予測すること
を含み、アッセイは、受信者動作特性（ＲＯＣ）により決定して、０．８１またはそれよりも大きな曲線下面積（ＡＵＣ）を有することを特徴とする、ステップ、
ｂ．１つまたは複数のさらなる時点にて本明細書に記載のアッセイのいずれか１つを実施することにより、個体における乳がんの存在を予測するか、または個体における乳がん発症を予測するステップ、ならびに
ｃ．個体のリスクの時点間の変化をモニターするステップ
を含む方法を包含する。

【0267】

本発明により包含されるモニタリング法のいずれかでは、個体における乳がんの存在または乳がんの発症を予測するステップは、試料に由来するＤＮＡにおいて、本発明のアッセイに従って、試験ＣｐＧの任意のセットのメチル化状態を決定することを含んでいてもよい。

【0268】

本明細書に記載のモニタリング法のいずれかでは、乳がんインデックス値に基づいて個体における乳がんの存在または発症を予測するステップは、閾値を適用することを含んでいてもよい。閾値は、個体が乳がんを有するリスクまたは個体が乳がんを発症するリスクの指標を提供することができる。例えば、乳がんインデックス値は、少なくとも、乳がんの存在または発症を予測するリスクが低いこと、リスクが中程度であること、および／またはリスクが高いことを示すことができる。本発明により包含されるモニタリング法のいずれかでは、個体における乳がんの存在または発症を予測するステップは、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックス値を導出することを含んでいてもよい。

【0269】

本明細書に記載のモニタリング法のいずれかでは、個体は、乳がんをすでに有していてもよい。個体は、乳がんを有したことがなくてもよい。個体は、乳がんを有していなくてもよい。個体は乳がんを有していなくてもよいが、個体の乳がん発症のリスクを増加させる素因となる１つまたは複数の遺伝子突然変異を有してしてもよく、例えば、個体は、ＢＲＣＡ遺伝子に１つまたは複数の突然変異を有してもよい。他の突然変異としては、個体を乳がんにかかり易くすると考えられている当技術分野における任意の突然変異が挙げられる。本明細書に記載のモニタリング法のいずれかでは、個体は、乳がんを有していなくてもよいが、個体を乳がんにかかり易くする１つまたは複数の遺伝子突然変異を有していてもよく、この個体は、乳がんを有するかまたは乳がんを発症するリスクを決定するために、本明細書に記載のモニタリング法のいずれかを受けてもよい。例えば、本明細書に記載の方法のいずれかでは、個体は、乳がんを有しておらず、個体の乳がん発症のリスクを増加させる素因となる１つまたは複数の突然変異を有しており、１つまたは複数の治療は、本明細書に記載の治療法のいずれかに準拠して予防法として個体に施される。本明細書に記載の方法のいずれかでは、個体は、乳がんを有しておらず、個体の乳がん発症のリスクを増加させる素因となる１つまたは複数の突然変異を有しており、１つまたは複数の治療は、本明細書に記載の治療法のいずれかに準拠して予防法として個体に施され、個体に施される１つまたは複数の治療は、例えば１用量または複数用量のミフェプリストンを含む、１用量または複数用量のＳＰＲＭを含む。

【0270】

本明細書に記載のモニタリング法のいずれかでは、個体における乳がんの存在または発症のリスクに応じて、本発明により包含され、本明細書に記載されている治療法のいずれか１つに従って、１つまたは複数の治療が個体に施される。乳がんを有するリスクに基づくか、または乳がん発症のリスクに基づく個体の層別化に応じて、異なる治療を施してもよい。方法は、本明細書に記載の治療法に従って１つまたは複数の治療を施すことをさらに含んでいてもよい。

【0271】

乳がんインデックスの値は、２つまたはそれよりも多くの時点で変化する可能性がある。同様に、個体から採取した試料では、上皮細胞割合、脂肪細胞割合、および／または非脂肪細胞の分化状態は、任意の２またはそれよりも多くの時点間で変化する可能性がある。そのため、個体の乳がんインデックス値の長期モニタリングは、例えば、乳がん進行、治療有効性、または乳がん有効性の評価に特に有益であり得る。

【0272】

本明細書に記載の方法のいずれかは、
ａ．任意の２つまたはそれよりも多くの時点間で、個体に由来する試料中の上皮細胞の割合を決定し、割合が時点間で変化するか否かを評価するステップ、
ｂ．任意の２つまたはそれよりも多くの時点間で、個体に由来する試料中の脂肪細胞の割合を決定し、割合が時点間で変化するか否かを評価するステップ、および／または
ｃ．任意の２つまたはそれよりも多くの時点間で、個体に由来する試料中の非脂肪細胞の分化特質を決定し、割合が時点間で変化するか否かを評価するステップ
を含んでいてもよい。

【0273】

本明細書に記載の方法のいずれかでは、
ａ．乳がんインデックス値の増加および上皮細胞の割合の増加、ならびに／または
ｂ．乳がんインデックス値の増加および脂肪細胞の割合の減少、ならびに／または
ｃ．乳がんインデックス値の増加および非脂肪細胞の脂肪細胞への分化の増加は、
１つまたは複数の治療に対する否定的な応答を示す。否定的な応答が特定された場合、１つまたは複数の治療に変更をなしてもよい。

【0274】

本明細書に記載の方法のいずれかでは、
ａ．乳がんインデックス値の減少および上皮細胞の割合の減少、
ｂ．乳がんインデックス値の減少および脂肪細胞の割合の増加、ならびに／または
ｃ．乳がんインデックス値の減少および非脂肪細胞の脂肪細胞への分化の減少は、
１つまたは複数の治療に対する肯定的な応答を示す。肯定的な応答が特定された場合、１つまたは複数の治療に変更をなしてもよい。

【0275】

本明細書に記載のモニタリング法のいずれかでは、１つまたは複数のさらなる時点は、任意の好適な時点であってもよい。好ましくは、１つまたは複数のさらなる時点は、個体における乳がんの存在または発症のあらゆる特に早期の発生症例を予測するための十分な頻度の検診のために好適な間隔で隔てられていてもよい。好ましくは、１つまたは複数のさらなる時点は、１つまたは複数の治療の有効性を評価するために好適な間隔で隔てられていてもよい。好ましくは、１つまたは複数のさらなる時点は、成功した治療経過後に個体ががんのない状態のままであるか否かを予測するために好適な間隔で隔てられていてもよい。１つまたは複数のさらなる時点は、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約２年、または２年よりも長期であってもよい。

【0276】

本明細書に記載のモニタリング法のいずれかでは、１つまたは複数の治療に対する肯定的または否定的な応答が観察される場合、１つまたは複数の治療に変更がなされてもよい。治療は、本明細書に記載の治療法に準じて変更することができる。特に、乳がんインデックス値に基づく個体のリスク層別化が変化した場合、治療を変更してもよい。

【0277】

本発明により包含されるモニタリング法のいずれかでは、個体における乳がんの存在または発症を予測するステップは、本明細書に記載のアレイのいずれか１つの使用を含んでいてもよい。

【0278】

アレイおよびキット
また、本発明は、本明細書で規定の通りＣｐＧのメチル化形態と非メチル化形態とを判別することが可能なアレイであって、本明細書で規定の通りメチル化形態のＣｐＧに特異的なオリゴヌクレオチドプローブ、および本明細書で規定の通り非メチル化形態のＣｐＧに特異的なオリゴヌクレオチドプローブを含んでいてもよい、アレイを包含する。本明細書に記載のアレイのいずれかでは、アレイは、ＣｐＧパネル中の各ＣｐＧのメチル化形態に特異的なオリゴヌクレオチドプローブ、およびパネル中の各ＣｐＧの非メチル化形態に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを含んでいてもよく、パネルは、配列番号１～４０，７５３にて特定されるＣｐＧから選択される少なくとも５００個のＣｐＧからなる。

【0279】

一部の実施形態では、アレイは、Ｉｎｆｉｎｉｕｍ ＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎＥＰＩＣ ＢｅａｄＣｈｉｐアレイでも、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｉｎｆｉｎｉｕｍ ＨｕｍａｎＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ４５０ ＢｅａｄＣｈｉｐアレイでもない。

【0280】

別々にまたは加えて、一部の実施形態では、アレイのＣｐＧ特異的オリゴヌクレオチドプローブの数は、４８２，０００もしくはそれよりも少ないか、４８０，０００もしくはそれよりも少ないか、４５０，０００もしくはそれよりも少ないか、４４０，０００もしくはそれよりも少ないか、４３０，０００もしくはそれよりも少ないか、４２０，０００もしくはそれよりも少ないか、４１０，０００もしくはそれよりも少ないか、または４００，０００もしくはそれよりも少ないか、または３７５，０００もしくはそれよりも少ないか、３５０，０００もしくはそれよりも少ないか、３２５，０００もしくはそれよりも少ないか、３００，０００もしくはそれよりも少ないか、２７５，０００もしくはそれよりも少ないか、２５０，０００もしくはそれよりも少ないか、２２５，０００もしくはそれよりも少ないか、２００，０００もしくはそれよりも少ないか、１７５，０００もしくはそれよりも少ないか、１５０，０００もしくはそれよりも少ないか、１２５，０００もしくはそれよりも少ないか、１００，０００もしくはそれよりも少ないか、７５，０００もしくはそれよりも少ないか、５０，０００もしくはそれよりも少ないか、４５，０００もしくはそれよりも少ないか、４０，０００もしくはそれよりも少ないか、３５，０００もしくはそれよりも少ないか、３０，０００もしくはそれよりも少ないか、２５，０００もしくはそれよりも少ないか、２０，０００もしくはそれよりも少ないか、１５，０００もしくはそれよりも少ないか、１０，０００もしくはそれよりも少ないか、５，０００もしくはそれよりも少ないか、４，０００もしくはそれよりも少ないか、３，０００またはもしくはそれよりも少ないか、または２，０００もしくはそれよりも少ない。

【0281】

ＣｐＧパネルは、本明細書に記載の本発明のアッセイで規定されるＣｐＧの任意のセットを含んでいてもよい。

【0282】

本発明のアレイは、本発明のアッセイで規定されるＣｐＧの任意のセットを含む１つまたは複数のオリゴヌクレオチドを含んでいてもよく、１つまたは複数のオリゴヌクレオチドは、アレイの対応するオリゴヌクレオチドプローブにハイブリダイズする。

【0283】

また、本発明は、本明細書に記載のハイブリダイズアレイを製作するためのプロセスであって、本発明によるアレイを、本発明のアッセイで規定される任意のセットのＣｐＧを含むオリゴヌクレオチドの群と接触させることを含むプロセスを包含する。

【0284】

本明細書で規定の通りのアレイのいずれがキットに含まれていてもよい。キットは、使用説明書と共に、本明細書で規定の通りの任意のアレイを含んでいてもよい。

【0285】

本発明は、個体における乳がんの存在または発症を予測するためにＣｐＧのメチル化状態を決定するためのアッセイのいずれかにおける、本明細書で規定の通りのアレイのいずれかの使用をさらに包含する。

【0286】

本発明は、以下の実施例により説明される。

【実施例】

【0287】

乳がんは、一般に女性において圧倒的に最も多く見られるがんであり、若年女性の主な死亡原因である^１。現在まで、原発性がんを有する個体の特定は、腫瘍の直接的証拠を評価することにより達成されている（例えば、画像診断^２または系に放出されるがん細胞産物の検出^３，４）。マンモグラフィ検診などの現在利用可能な早期検出戦略には、若年女性での性能が低いこと、過剰診断されること、および検診率が低いことという課題があり、最近は、死亡率に対するその利益が疑問視されている^５。層別化乳がん早期検出および予防戦略を可能にするモデルの開発は困難であることが証明されており、疫学的リスク因子、一塩基多型（ＳＮＰ）、およびマンモグラフィ濃度を組み合わせた最良の予測モデルは、０．６８の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらしたに過ぎない^６。

【0288】

対照的に、子宮頸がん検診（つまり、子宮頸部スメア試料の評価）は、子宮頸がんの発生率および死亡率を５０％よりも大きく低減させた^７。臨床医収集試料および自己収集試料が関連子宮頸部病変の検出に同様の性能を示すという事実^８により、検診率はさらに増加する可能性が高い。

【0289】

乳がんに隣接する正常乳房組織では、エピジェネティックな（つまり、ＤＮＡｍｅ）変化が特定されており^９、それらは、遺伝的要因ならびに乳がん発症に寄与するライフスタイル的、生殖的、および環境的曝露を含む非遺伝的要因の両方のサロゲートとしての役目を潜在的に果たし得る^１０。少なからぬ原理実証研究は、これまでもっぱら血液中でしか実施されていないが、ある特定のＤＮＡｍｅ変化が、乳がん素因と関連付けられることを示している^{１１～１６}。試料不均質性およびサロゲート組織の選択は、臨床実施を妨げる最も重要な要因のうちの１つであると考えられている^１７。したがって、本発明者らは、子宮頸部スメア試料（つまり、エピゲノムのレベルで乳がん素因因子を記録することが可能であり^１７、自己収集することができるホルモン感受性上皮細胞を含む）に由来するＤＮＡｍｅプロファイルが、原発性乳がんを有する女性を特定することができるか否かを評価することを目指した。

【0290】

本発明者らは、乳がんを有すると最近診断された女性の子宮頸部スメア試料および一致対照中の全エピゲノムＤＮＡｍｅ分析を実施し、頬側試料でおよび子宮頸部試料の独立セットでさらに検証したＷＩＤ－ＢＣ－インデックス（女性乳がんリスク特定インデックス）を確立した。加えて、本発明者らは、多数の異なる細胞タイプで、ならびに介入前後の臨床治験の正常乳房試料を含む乳房試料でＷＩＤ－ＢＣ－インデックスを評価した。

【0291】

物質および方法
研究設計および疫学データ取得：
この研究は、欧州５か国（英国、チェコ共和国、イタリア、ノルウェー、およびドイツ）の幾つかの募集施設を含む多施設研究の一部として実施された（表２）。

【0292】

【表1】

【0293】

参加者は＞１８歳だった。参加の前に、各前向き研究志願者に参加者情報シートならびに同意書を渡し、研究の正当性を説明した。説明ビデオおよびさらなるオンライン資料を含む、追加の資料も利用可能にした。乳がん（症例）または非悪性良性婦人科疾患（対照）と診断された女性とは、外来病院診療室にて接触し、一般集団（対照）から健常志願者として募集した女性とは、啓蒙活動、市民参加活動、および子宮頸部検診プログラムの一環として接触した。インフォームドコンセントに署名した後、参加者は、疫学的質問票ならびに参加後にはフィードバック用紙に記入した。この研究自体は、英国医療研究機構（ＲＥＣ１４／ＬＯ／１６３３）および他の参加施設から倫理的承認を受けているＦＯＲＥＣＥＥ（４Ｃ）プログラムの部分研究である。

【0294】

疫学調査は、専用ｉＰａｄのＱｕａｌｔｒｉｃｓアプリケーションを介して実施された。調査には、健康習慣、関連リスク因子に関する質問が含まれ、健康習慣履歴についての質問もなされ、ならびに完全な医学的および産科的病歴が得られた。子宮頸部試料は、訓練を受けた作業者が適切な臨床場所で収集し、子宮頸部スメアは、標準的施術を確立する観点から、治験助産師または治験医師の小グループが実施した。頬側試料は、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＣｏｐａｎ ４Ｎ６ＦＬＯＱスワブを使用して収集した。

【0295】

生物学的試料には匿名の参加者ＩＤ番号を付与した。この番号は、安全に保管されたリンクファイルにおいて個人名に割り当てられていた。試料採取後、各参加者に電子メール調査票を送信し、募集プロセスに関してフィードバックができるようにした。予後特徴が不良な原発性乳がん（グレードＩＩＩおよび／またはＴ２／３および／またはＮ１／２および／またはＨＲ－ｖｅ）であるという診断をその時点で受け、全身治療（化学療法または抗ホルモン療法またはハーセプチンなど）または手術または放射線療法を受ける前に募集された女性を、乳がん症例として適格とした。まず、対照を、閉経状態、年齢（可能な場合は５歳の年齢範囲）、および募集施設／国に基づいて、症例と１対１で一致させた。しかしながら、一部の施設では症例および対照の募集が不均衡であったため、少なからぬ症例は、年齢および閉経状態のみが一致していた。がん組織学的データは、がん症例の診断／治療に直接関与した臨床医、または組織内病院にアクセスできる指定データ管理者のいずれかにより、募集後に収集した。

【0296】

子宮頸部スメア試料収集
ＴｈｉｎＰｒｅｐ装置（Ｈｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｃ．、カタログ番号７００９８－００２）を使用して協力病院および募集施設で子宮頸部スメアを採取した。細胞試料採取が最大化されるように子宮頸部に接触させながら５回３６０度回転させた子宮頸部ブラシ（Ｒｏｖｅｒｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カタログ番号７０６７１－００１）を使用して、子宮頸部細胞を子宮頸部から試料採取した。ブラシを膣から取り出し、Ｐｒｅｓｅｒｖｅ－ｃｙｔ液を含むＴｈｉｎＰｒｅｐバイアルに浸漬し、バイアルの底に対して１０回押し付けて、ブラシから溶液への細胞の放出を促進させた。試料バイアルを密封し、室温で現地保管した。２つのＣｏｐａｎ ４Ｎ６ＦＬＯＱ頬側スワブ（Ｃｏｐａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号４５０４Ｃ）を使用して、各頬の頬側粘膜に対してスワブヘッドを５～６回しっかりとブラッシングすることにより、頬側細胞を収集した。スワブに再度蓋をかぶせ、乾燥剤を含む試料採取チューブ内で室温にて乾燥させた。２．５ｍｌの静脈全血をＰＡＸ遺伝子血液ＤＮＡチューブ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃７６１１６５）に収集し、４℃で現地保管した。試料はすべて、周囲温度でＵＣＬに発送された。

【0297】

乳房組織試料
本発明者らは、乳房組織試料の２つの独立セットを分析した。第１のセットは、１９～５４歳の閉経前女性に由来する合計５６個の乳房試料を含んでいた（図７Ｂ）：美容乳房手術を受けていた１４人の女性に由来する正常乳房組織、ＢＲＣＡ１（ｎ＝９）またはＢＲＣＡ２（ｎ＝５）突然変異のため予防的乳房切除術を受けていた女性に由来する正常乳房組織、ならびにトリプルネガティブ乳がんのため乳房手術を受けており、正常隣接乳房組織およびがん組織試料の両方を提供した１４人の女性。試料はすべて、手術室から新鮮な状態で収集し、試料は外科的切除から１時間以内に処理した。新鮮な試料を液体窒素で急速凍結し、－８０℃で保管した。東部イングランドＮＲＥＳ委員会（NRES Committee East of England）から倫理的承認を得た（参照番号１５／ＥＥ／０１９２）。

【0298】

試料の第２のセットは、臨床治験「ＢＲＣＡ－１およびＢＲＣＡ－２突然変異を有する女性の乳房組織に対するプロゲステロン受容体モジュレーターの効果－プラセボ対照ＲＣT」（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号：ＮＣＴ０１８９８３１２；カロリンスカ研究所地域倫理審査委員会（regional ethical review board at Karolinska Institutet）の許可番号２００９／１４４－３１／４）から得た。研究対象は、１８～４３歳の健常閉経前女性であり、２５～３５日間継続する定期的な月経周期があり、ミフェプリストンに対する禁忌はなかった。主な除外基準は以下の通りであった：研究の２か月前までのホルモン避妊または子宮内避妊のあらゆる使用および妊娠または授乳；乳がんまたは経膣超音波検査での他の悪性腫瘍および付属器異常の病歴。女性にはすべて、研究期間中はバリア型避妊法を使用するように指示をした。

【0299】

インフォームドコンセント署名後、研究対象を２群にランダム化した。１群（つまり、１１人のＢＲＣＡ保有者および９人の対照）を、月経周期の初日から開始して２か月間（５６日間）、５０ｍｇのミフェプリストン（２００ｍｇ Ｍｉｆｅｇｙｎｅ（登録商標）、Ｅｘｅｌｇｙｎ、パリ、フランスの４分の１）で隔日治療した。ミフェプリストンは、スウェーデンでは２００ｍｇ錠剤でしか入手できないため、治験看護師は錠剤を４つ部分に分割し、１日おきに１つの部分を服用するように研究対象に指示した。プラセボ群（つまり、４人のＢＲＣＡ保有者および１１人の対照）は、ミフェプリストンと視覚的に同一であるビタミンＢ錠剤（ＴｒｉｏＢｅ（登録商標）Ｒｅｃｉｐの４分の１）を受け取った。錠剤は、２週間分を一度に調剤した。

【0300】

コア針吸引生検を、黄体期中の基線時、治療前、および治療終了時に収集した。外径２．２ｍｍの１４ゲージ針を使用して、一方の乳房の上部外側四分円から超音波誘導下で生検を収集した。治療終了時の乳房生検を同じ領域から採取した。

【0301】

試料処理およびＤＮＡ抽出
実験室にて試料保管の準備をする際に、子宮頸部スメア試料を５０ｍｌファルコンチューブに注ぎ、室温で２時間沈殿させた。次いで、１ｍＬワイドボアチップを使用して、濃縮された細胞沈殿物を２ｍＬバイアルに移した。子宮頸部沈殿物をＰＢＳで２回洗浄し、溶解し、抽出前に－２０℃で一時的に保管した。Ｃｏｐａｎ ４Ｎ６ＦＬＯＱ頬側スワブを切断し、その後同じアリコートの溶解緩衝液中で溶解した後、抽出前に－２０℃で一時的に保管した。全血試料は、ＤＮＡ抽出まで一時的に－２０℃で保持した。子宮頸部細胞ペレットおよび対の頬側スワブを最適に溶解するように事前に改変したＮｕｃｌｅｏ－Ｍａｇ Ｂｌｏｏｄ ２００ｕｌキット（Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌ、カタログ番号７４４５０１．４）を使用して、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｓｔａｒ液体ハンドリングプラットフォームで、全血、子宮頸部、および頬側組織溶解物からＤＮＡを抽出した。乳房組織の場合、Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌの脂質組織キット（カタログ番号７４０４７１．５０）を製造業者の説明書に従って使用して、最大４０ｍｇの組織からＤＮＡを抽出した。ＤＮＡ濃度および品質吸光度比を、Ｎａｎｏｄｒｏｐ－８０００、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．を使用して測定した。抽出したＤＮＡを、さらに分析するまで－８０℃で保管した。

【0302】

ＤＮＡメチル化アレイ分析
子宮頸部、頬側、および乳房組織のＤＮＡを２５ｎｇ／ｕｌに正規化し、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｓｔａｒ液体ハンドリングプラットフォームで、ＥＺ－９６ ＤＮＡメチル化－ライトニングキット（Ｚｙｍｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐ、カタログ番号Ｄ５０４７）を使用して５００ｎｇ全ＤＮＡを亜硫酸水素塩修飾した。８ｕｌの修飾ＤＮＡを、ＵＣＬ Ｇｅｎｏｍｉｃｓにて、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＩｎｆｉｎｉｕｍＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ＥＰＩＣ ＢｅａｄＣｈｉｐ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、カリフォルニア州、米国）を製造業者の標準プロトコールに従って用いてメチル化分析に供した。

【0303】

メチル化分析
Ｒパッケージｍｉｎｆｉを使用して、メチル化マイクロアレイを処理した。メチル化強度および非メチル化強度の中央値が＜９．５の試料はすべて除去した。ＲパッケージＣｈＡＭＰのｃｈａｍｐ．ｆｉｌｔｅｒ機能を使用して、非ＣｐＧプローブ（２，９３２個）、ＳＮＰ関連プローブ（８１，５３１個）、およびマルチヒットプローブ（４９個）をフィルタリングした。試料の１０％よりも多くで検出ｐ値が＞０．０１のプローブをすべて除去した。ベータ混合分位正規化（ＢＭＩＱ）アルゴリズムを使用してベータ値を正規化した（ｃｈａｍｐ．ｎｏｒｍ機能による）。ＢＭＩＱは欠落値を許容しないため、ｃｈａｍｐ．ｉｍｐｕｔｅ機能を使用してあらゆる欠落値を代入した（値の０．００８％が欠落していた）。

【0304】

発見コホートでは、ＱＣ中に１４４個の試料および２，５５４個のプローブが除去され（品質が低いため、９６個の試料を含む１つのプレートが除去された）、１，０６３個の試料および７７９，７７３個のＣｐＧを有する最終データマトリックスがもたらされた。外部検証データセットは、ＱＣ中に１７個の試料および２，８６８個のプローブが除去されたため、３３５個の試料および７８１，５７０個のプローブで構成されていた。頬側データセットからは試料は除去されず、２，５５６個のプローブが除去され、得られたデータマトリックスは、４０４個の試料および７８０，０４９個のＣｐＧを含んでいた。

【0305】

上皮、線維芽細胞、および免疫細胞参照データセットを使用し、ＥｐｉＤＩＳＨアルゴリズムを使用して、各試料中の免疫細胞夾雑の割合および様々な免疫細胞サブタイプの相対割合を推定した。主成分分析には、上位１，０００個の最も可変性の高いプローブ（標準偏差で順位付けした）を使用した。プレート、ｓｅｎｔｒｉｘ位置、アレイ処理日、ＤＮＡ生成日、研究施設、免疫夾雑割合、年齢、タイプ（症例対対照）、および上位１０個の主成分の間のあらゆる変則的関連性を特定するために、統計的検定を実施した。発見コホートでは、１つのプレート（９６個の試料を含む）に変則的なベータ値があることが見出され、データセットから除去された。最後に、発見データセットの３分の２を、トレーニングデータセットとして使用するためにランダムに選択し、残りの３分の１を内部検証データセットに割り当てた。この分割は１回実施し、その後のすべて分析では同じトレーニングセットおよび検証セットを使用した。

【0306】

ＥＮＣＯＤＥデータベース（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｎｃｏｄｅｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／；表３を参照）から１１３個の試料をダウンロードした。ｍｉｎｆｉを使用してベータ値を抽出した後、ベータ混合分位正規化をこうした試料に適用した。次いで、４０，７５３個の必要とされるＣｐＧを使用して、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスを算出した。

【0307】

【表2-1】

【0308】

【表2-2】

【0309】

【表2-3】

【0310】

分類器開発のための統計分析
上皮細胞でのみ生じたメチル化差異が高ＩＣの試料では減少し、その逆も同様だったため、免疫細胞による夾雑は、メチル化差異位置（ＤＭＰ）の特定に関して課題を提起した。これを克服するため、本発明者らは、各ＣｐＧ部位についてベータ値をＩＣに対して線形回帰させ、線形モデルを症例および対照に対して別々にフィッティングした。ＩＣ＝０の切片点を、純粋な上皮細胞集団における症例および対照の平均ベータ値の推定値として使用した。こうした切片点間の差異は、上皮細胞のデルタ－ベータ推定値を提供した。ＩＣ＝１での切片点間差異は、免疫細胞デルタ－ベータ推定値を提供した。上皮細胞および免疫細胞のデルタ－ベータ推定値に従って順位付したＣｐＧの２つのリストを作成した。

【0311】

Ｒパッケージｇｌｍｎｅｔを使用して、ａｌｐｈａ＝０（リッジペナルティ）およびａｌｐｈａ＝１（ラッソペナルティ）の混合パラメーター値で、二項応答型を用いて分類器をトレーニングした。トレーニングデータセットからのデータを使用して、分類器をフィッティングした。正則化パラメーターラムダの最適値を決定するために、ｃｖ．ｇｌｍｎｅｔ機能により１０分割交差検証を内部的に使用した。トレーニング中に入力として使用したＣｐＧの数であるｎの関数として内部検証データセットで評価した分類器性能の測定基準として、ＡＵＣを使用した。個体ｉについて、上皮デルタ－ベータおよび免疫デルタ－ベータにより順位付けた上位ｎ個のＣｐＧのベータ値を、それぞれｘ_ｉ１、・・・、ｘ_ｉｎおよびｙ_ｉ１、・・・、ｙ_ｉｎと表記する。ＩＣ割合をρ_ｉと表記する。以下の項を、リッジおよびラッソ分類器への入力として使用した。
ｘ_ｉ１、・・・、ｘ_ｉｎ、（１－ρ_ｉ）ｘ_ｉ１、・・・、（１－ρ_ｉ）ｘ_ｉｎ、ｙ_ｉ１、・・・、ｙ_ｉｎ、ρ_ｉｙ_ｉ１、・・・、ρ_ｉｙ_ｉｎ

【0312】

分類器は、上記に記載のインデックスと数学的に等価であることに留意されたい。こうした相互作用項を有する分類器に加えて、本発明者らは、ｘ_ｉ１、・・・、ｘ_ｉｎのみに基づく第２のタイプの分類器もトレーニングした。

【0313】

内部検証データセットで得られた最も高いＡＵＣに基づき、最適な分類器を選択した。最適な入力数を決定したら、トレーニングデータセットおよび内部検証データセットを一緒にし、アルファおよびラムダが最適値に固定された発見データセット全体を使用して分類器を再フィッティングした。次いで、この最終的な分類器を、外部検証データセットに適用し、対応するＡＵＣを算出した。

【0314】

濃縮分析
上皮デルタ－ベータ推定値を使用して、上位１，０００個の高および低ＣｐＧを計算した。それらを、ｅＦＯＲＧＥ２．０ツール^２０（ｈｔｔｐｓ：／／ｅｆｏｒｇｅ．ａｌｔｉｕｓｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ／にてアクセスした）への入力として使用した。「Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ Ｒｏａｄｍａｐ Ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃｓ ＤＨＳ」のデータを分析に使用した。近接窓は１ｋｂ、バックグラウンド反復は１，０００回、ならびに厳密な有意性閾値および最低限の有意性閾値は０．０１および０．０５の初期設定オプションを使用した。

【0315】

遺伝子セット濃縮分析（ＧＳＥＡ）^２１を、まず、各遺伝子ＴＳＳ２００領域について、最大の上皮デルタ－ベータ推定値（高メチル化および低メチル化の両方）を示すＣｐＧを選択することにより実施した。次いで、こうしたデルタ－ベータ推定値の絶対値に従って遺伝子を順位付けした。Ｃ２精選遺伝子セットであるｃ２．ａｌｌ．ｖ６．２．ｓｙｍｂｏｌｓ．ｇｍｔを、ＭＳｉｇＤＢからダウンロードした。ｆｇｓｅａ Ｒパッケージを使用し、それぞれ１５、５００および１０，０００に設定したパラメーターｍｉｎＳｉｚｅのｍａｘＳｉｚｅおよびｎｐｅｒｍを用いて濃縮分析を実施した。

【0316】

乳房組織試料の分析
各試料の細胞タイプ組成は、上皮、線維芽細胞、脂肪、および免疫細胞参照データセットを用いてＥｐＩＤＩＳＨを使用して推定した。子宮頸部試料とは対照的に、脂肪細胞は、各試料のかなりの割合を占めていた。子宮頸部スメアデータの結果は、インデックスが、上皮および免疫割合とは関わりなく機能することを示した（線維芽細胞は、細胞のごくわずかな割合を形成していた）。したがって、試料を、正常群、ＢＲＣＡ保持群、隣接群、およびＴＮＢＣ群に分割することにより、脂肪含有量に対して線形補正を行った。本発明者らは、各群においてＷＩＤ－ＢＣ－インデックスを脂肪に対して線形回帰させ、４群すべてが同じ脂肪組成を示した場合にインデックス値がどうなるかに関する推定値を得た。同様に、ミフェプリストン治験からの試料を、ミフェプリストン前、ミフェプリストン後、プラセボ前、およびプラセボ後の群に分割した。各群内で、本発明者らは、脂肪含有量を補正した後のインデックスの推定値を得るために、インデックスを脂肪割合に対して線形回帰させた。

【0317】

ＳＮＰ遺伝子型判定、ＱＣ、およびインピュテーション
メチル化発見コホートから、合計で３１８人の乳がん症例対象および８５０人の対照を選択し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ６５０ｋ Ｉｎｆｉｎｉｕｍ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｒｒａｙ（ＧＳＡ）を使用して遺伝子型判定を行った。全血ＤＮＡを７５ｎｇ／ｕｌに正規化し、合計３００ｎｇを、ＵＣＬ Ｇｅｎｏｍｉｃｓにて製造業者の標準的プロトコールに従ってＩｎｆｉｎｉｕｍ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｒｒａｙ－２４Ｖ２（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、カリフォルニア州、米国）に適用した。

【0318】

このコホートの１人の対照対象は、遺伝子型判定できなかった。遺伝子型コールは、ＧｅｎｏｍｅＳｔｕｄｉｏを使用して実施し、クラスター化が不十分であることが見出された遺伝子バリアントをさらなる分析から除外した。重複する遺伝子バリアント対の場合、最も低いコールスコアおよびクラスタリングスコアを有する各ペア内のバリアントを除外した。常染色体ＳＮＰを、その後のＱＣおよびＰＲＳ分析に使用した（Ｘ染色体を性別推測に使用した性別不一致検査を除く）。

【0319】

ＰＬＩＮＫバージョン１．９^２７を使用して、一般対象および一塩基多型（ＳＮＰ）品質管理（ＱＣ）を実施した。コール率が９５％未満だった３つの乳がん症例および８つの対照を除外した。遺伝的に推測される性別が女性ではないため、１つの乳がん症例および３つの対照をさらに除外した。５％を上回る欠落遺伝子型率、１％未満のマイナーアレル頻度（ＭＡＦ）、またはハーディ－ワインベルク平衡からの有意な逸脱（ｐ値＜５×１０－６）を有する遺伝子バリアントを除外した。

【0320】

関連性推論アルゴリズムであるＫＩＮＧ^２８を、双生児／一卵性双生児または一親等血縁者対の特定に使用した。１つの対照対象対が双生児／一卵性双生児対であると特定され、９つの対照対が一親等血縁者であると推測された。最も低いコール率を有する各関連対内の対象を除外した。ＱＣ実施後、ＳＮＰ発見試料には、３１４人の乳がん症例対象、８１６人の対照、および４７９，１０５個のバリアントが保持された。

【0321】

ＳＮＰ発見試料およびＰＬＩＮＫ形式バイナリファイルでダウンロードした２７０個のＨａｐＭａｐフェーズＩＩリリース２３試料（ＣＥＵ、ＹＲＩ、ＪＰＴ、およびＣＨＢ個体）の、ＧＣＴＡバージョン１．２６．０を使用して生成した上位２つの主成分をプロットすることにより、非欧州人対象を特定した。ＨａｐＭａｐ欧州人試料周囲にクラスター化しないことが見出された対象を、さらなる分析から除外した。非欧州人対象を除外した後、３０５人の乳がん症例および７５４人の対照が、ＳＮＰ発見試料に保持された。

【0322】

フェージング（Ｅａｇｌｅ２）およびインピュテーション前に、Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｅｒ^２９および１０００ Ｇｅｎｏｍｅｓ Ｐｈａｓｅ３参照パネルを使用して、ＳＮＰ発見データセットをさらなるＱＣにかけた。鎖、対立遺伝子、遺伝子位置、または対立遺伝子頻度が、１０００ Ｇｅｎｏｍｅｓ Ｐｈａｓｅ３参照パネルと一致しなかったバリアントを除外してから、Ｓｔｒａｎｄツールを使用してフェージングおよびインピュテーションを行った。

【0323】

インピュテーションし、インピュテーションＲ^２＜０．５のバリアントを除外し、３つまたはそれよりも多くの対立遺伝子を有することが観察されたバリアントを除外した後、Ｍａｖａｄｄａｔら^２２が３１３ ＳＮＰ乳がんポリジーンリスクスコア（ＰＲＳ）を開発するために使用した３１３個のＳＮＰのうち３０３のインピュテーションに成功した。本発明者らは、ＰＲＳが以下と等しくなるように、発見コホート中の各対象の乳がんＰＲＳを構築した。

【0324】

【数8】

式中、

【0325】

【数9】

は、公的に入手可能なＯｎｃｏａｒｒａｙ ｓｕｍｍａｒｙ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｒｅｓｕｌｔｓ^３０（Ｏｎｃｏａｒｒａｙ、ｉＣＯＧ、およびＢＣＡＣ全体乳がんベータ値の組合せ）から取ったｉ番目のＳＮＰの対数オッズ比であり、ｘ_ｉｊは、各発見コホート対象に存在する効果対立遺伝子のコピーの数である。ＰＬＩＮＫバージョン１．９を使用してスコアを生成した。

【0326】

頬側試料の統計分析
一致頬側試料は、発見データセット中の４０４人の女性のサブセットから得た。子宮頸部試料の発見データセットから導出されたＷＩＤ－ＢＣ－インデックスを頬側試料で算出し、対応するＡＵＣを得た。頬側試料のうち２６９個はトレーニングデータセットに属し、１３５個は内部検証データセットに属していた。頬側試料のみを使用し、上記に記載のものと同じプロトコールを使用して、別の分類器を導出した。比較のため、トレーニングおよび検証用に一致頬側試料を有していたそれぞれ２６９個および１３５個の子宮頸部試料を使用して別の分類器を開発した。

【0327】

［実施例１］
試料不均質性およびメチル化差異
発見セット（図７）について、本発明者らは、不良予後特徴（＞２ｃｍのがんおよび／またはリンパ節陽性および／またはグレード３および／またはホルモン受容体陰性により規定される）を示す原発性乳がんを有する、欧州１４施設の女性２８５人から診断時および治療開始前に、ならびに乳がんを有していない女性７７８人（一般集団から５３６人、良性女性特異的状態のために通院している女性から２４２人）から試料を収集した（図１５）。全エピゲノムＤＮＡｍｅを、８５０，０００個を超えるＣｐＧ部位を包含するＩｌｌｕｍｉｎａ Ｉｎｆｉｎｉｕｍ ＥＰＩＣビーズチップアレイを使用して分析した^１８。

【0328】

本発明者らは、各試料中の上皮細胞、線維芽細胞、および免疫細胞の７つのサブタイプの相対割合を推測するアルゴリズムであるＨＥｐｉＤＩＳＨ^１９を使用して、各子宮頸部スメア試料の細胞タイプ不均質性のレベルを評価した。免疫細胞夾雑（ＩＣ）の分布は、がん症例および対照の両試料でほぼ均一であった。がんでは上皮細胞の割合が有意により高く、それに応じて、発見データセット中のすべてのサブタイプにわたって免疫細胞はより少なかった（図１Ａおよび１Ｂ、ウィルコクソン符号順位検定、ｐ＜０．０５）。しかしながら、この差異は比較的小さく、外部検証データセットでは存在しなかった（図８）。

【0329】

上皮細胞でのメチル化差異はいずれも高ＩＣ試料では大幅に減少したため、症例と対照との間でメチル化に差異があるＣｐＧの特定は、免疫細胞の夾雑により妨げられた（図１Ｃの例を参照）。どのＣｐＧが潜在的判別シグナルを含み得るかを推測するために、本発明者らは、純粋な上皮細胞試料および純粋な免疫細胞試料における、症例と対照との間のデルタ－ベータ（つまり、メチル化細胞の平均割合の差異）を推定するための統計プロトコールを開発した。本発明者らは、症例および対照の両方において、ベータ値をＩＣ割合に対して別々に線形回帰させた。こうした直線がＩＣ＝０でｙ軸と交差する２地点間の差異は、純粋な上皮細胞における、症例と対照との間のデルタ－ベータの推定値をもたらす。逆に、ＩＣ＝１軸の切片間の差異は、免疫細胞におけるデルタ－ベータ推定値をもたらす。

【0330】

上皮細胞では免疫細胞よりも大きなデルタ－ベータが観察された（図１Ｄ）。ｅＦＯＲＧＥツール^２０を、上位１，０００個の高メチル化および低メチル化上皮ＣｐＧの細胞タイプ特異的ＣｐＧの濃縮を検索するために使用した。（ｉ）高メチル化ＣｐＧの最も強い濃縮は、乳房上皮細胞特異的ＣｐＧ、ならびに筋肉、線維芽細胞、および間葉細胞（図１Ｅ）であり、（ｉｉ）低メチル化ＣｐＧの最も強い濃縮は、胎児大腸および小腸での濃縮を示す胎児様プログラム、ならびに胃だった（図１Ｆ）。こうした知見は、乳がん症例の子宮頸部スメア試料では、エピゲノムが、エピジェネティック再プログラミングを起こしたことを示唆している。これは、乳腺上皮細胞分化の限定的な能力ならびに間葉および胎児プログラムへのシフトを反映している可能性がある。加えて、Ｂｒｏａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ Ｄａｔａｂａｓｅ^２１（図１６）を使用して、遺伝子セット濃縮分析を実施した。乳がん関連経路は、低メチル化遺伝子で濃縮されていた。

【0331】

［実施例２］
判別インデックスの開発
ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスと称する診断用メチル化シグネチャーを導出するために、本発明者らは、リッジおよびラッソ回帰を使用して、個体を症例または対照に分類した。分類器を、発見データセット（５０８件の無がん対照、１９０件の乳がん症例）の３分の２でトレーニングし、残りの３分の１は、インデックスの構築に使用したＣｐＧの数の関数として性能を評価するための内部検証セット（２７０件の対照、９５件の症例）として使用した。受信者動作特性曲線下面積（ＡＵＣ）を、予測性能の尺度として使用した。

【0332】

上皮デルタ－ベータ推定値により順位付けした上位ｎ個のＣｐＧを、免疫デルタ－ベータにより順位付けした上位ｎ個と一緒にし、分類器への入力として使用した。ＩＣの交絡影響を制御するために、本発明者らは、入力として非線形相互作用項（ＩＣ割合とベータ値との積）を導入したため、分類器は、ＩＣにより変化する可能性のある判別シグナルを抽出することが可能になった。この手法（図２Ａおよび２Ｂ）を、相互作用項を有していない、上位ｎ個の上皮ＣｐＧに基づく線形分類器と比較したが、線形分類器が提供した性能は、一貫して劣っていた（図９）。

【0333】

予測性能は、内部検証データセットを使用してｎの関数として評価し（図２Ａ）、５４，０００個のＣｐＧを使用してリッジ回帰により０．８５（９５％ＣＩ：０．８０～０．９０）の最適性能が達成された（図２Ｂ）。免疫デルタ－ベータ推定値および上皮デルタ－ベータ推定値により順位付けした上位ｎ個のＣｐＧの一部は重複していたため、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスを構築するために、合計４０，７５３個の一意ＣｐＧを必要とした。ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、内部検証セットではＩＣ割合と中程度ではあるが有意に関連していた（図２Ｂ、症例および対照の線形回帰係数はそれぞれ－０．４７、ｐ＝０．００３および－０．２２、ｐ＝０．０２）。内部検証セットでのＡＵＣは全体として０．８５に等しく（図２Ｃ）、ＩＣ割合が≦０．５およびＩＣ＞０．５の試料で、それぞれ０．８５および０．８８だった。

【0334】

ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスと、試料の収集から処理までの時間、処理日、プレート数（試料を９６試料プレートで処理）、およびｓｅｎｔｒｉｘ位置を含む種々の技術パラメーターとの間に任意の関連性が存在するか否かについてさらなる調査を実施したが、有意な関連性は見出されなかった。本発明者らは、異なる研究施設からの試料にてＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの性能を検討した。こうした試料の一部では、発見データセットに対する寄与の大部分が症例（または対照）であったが、施設が交絡変数であるという証拠は見出されなかった（図１０）。

【0335】

２２５件の対照および１１５件の症例で構成される別の独立外部検証データセットを使用して、インデックス性能を検証した（図１５）。各女性のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスを算出したところ（図２Ｄ）、０．８１のＡＵＣが得られた（図２Ｅ；９５％ＣＩ：０．７５～０．８６）。また、対照のみであるが、ＩＣ割合に対する線形依存性が存在した（図２Ｄ、線形回帰係数は症例および対照でそれぞれ－０．０３、ｐ＝０．８および－０．２７、ｐ＝０．０４）。

【0336】

リッジ回帰は、典型的には入力の小さなサブセットを選択するラッソ回帰とは対照的に、すべての入力ＣｐＧからの情報を組み合わせる（エラスティックネット回帰モデルもフィッティングしたが、提供された性能は準最適であることが見出された）。リッジ回帰は一貫して優れた性能を提供した。これは、複数のＣｐＧ部位からの比較的弱いシグナルを多数組み合わせることにより、判別シグナルが最もロバストに抽出されることを示唆している。本発明者らは、リッジモデルの回帰係数の絶対値に従って、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスを規定するために使用した４０，７５４個のＣｐＧを順位付けした。上位のＣｐＧの重要性を評価するため、サブ分類器を上位ｎ個のＣｐＧでトレーニングした（図２Ｆ）。本発明者らは、上位２，０００個および５，０００個のＣｐＧで、それぞれ０．８１および０．８３のＡＵＣを達成することができることを観察した。これは、ＣｐＧのこうしたサブセットが特に有益であることを示している。また、本発明者らは、サブ分類器を、上位ｎ位のＣｐＧを除去した後、ＣｐＧの順位付けリストをサイズ５００のビンに分割した後の５００個のＣｐＧのサブセットでトレーニングした（図２Ｆ）。いずれの場合でも、本発明者らは、かなりの予測シグナルが、下位順位のＣｐＧに存在することを見出した。これは、予測シグナルが、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスに使用したＣｐＧ間に幅広く分布しており、それらの間に高度な冗長性が存在することを示している。興味深いことには、線形モデルにおいて年齢およびＩＣを制御し、偽発見率を補正したところ、トレーニングセット中の３４個のＣｐＧのみが、症例／対照状態と有意に関連付けられた。

【0337】

［実施例３］
疫学的および臨床的因子との関連性
本発明者らは、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスと種々の疫学的および臨床的変数との関係性を調査した。ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスと年齢との間には、わずかだが統計的に有意な関連性が見出された（図３Ａ、症例および対照において、それぞれ係数０．００５、ｐ＝０．０２および０．００７、ｐ＝１０^－４）。乳がんの一親等血縁者が０人の個体と≧１人の個体との間では、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスに有意差は観察されなかった（図３Ｂ）。Ｉｌｌｕｍｉｎａ ６５０ｋ Ｉｎｆｉｎｉｕｍ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｒｒａｙを使用して、１４４件の症例および３５１件の対照のサブセットの一致血液試料を遺伝子型決定した。本発明者らは、乳がん予測のための最近発表されたポリジーンリスクスコア（ＰＲＳ；記載されている３１３個のＳＮＰ^２２のうち３０３個を使用した）を算出した。本発明者らは、ＰＲＳとＷＩＤ－ＢＣ－インデックスとの間には、０．２２（ｐ＝４×１０^－５）の有意な相関性があることを見出した（図３Ｃ）。この関連性は、がん症例と比較して（相関性－０．０３、ｐ＝０．７）、無がん対照女性において最も強力だった（相関性０．１１、ｐ＝０．０７）。Ｔ２がんを有する患者は、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスがわずかにより低かった（図３Ｄ、ｐ＝０．０２）。結節状態、ホルモン受容体状態（ＰＲ陽性またはＥＲ陽性として規定される陽性）、ＨＥＲ２状態、グレード、または組織学的特徴による有意差はなかった（図３Ｅ、３Ｆ、３Ｇ、３Ｈ、および３Ｉ）。健常志願者に由来する対照試料と、良性女性特異的状態のために来院している女性との間に差異は見出されなかった（図１０）。本発明者らは、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスと、初潮時の年齢、初生児出産時の年齢、ホルモン補充療法の使用、経口避妊薬の使用、民族性、最終月経時の年齢、および出産数との関連性についても試験した（図１１）。外部検証データセットでも同様の結果が見出された（図１２）。

【0338】

［実施例４］
一致頬側試料でのインデックスの性能
ＤＮＡｍｅは組織特異的であり、特定の曝露がある特定の細胞サブタイプで記録されている^{１７、２３、２４}。子宮頸部上皮細胞の大部分は扁平細胞であり、頬側スワブに見出される上皮細胞と非常に類似している。ＷＩＤ－ＢＣ－インデックス（子宮頸部スメア試料から導出した）が、頬側試料のＤＮＡｍｅプロファイルに基づき乳がん症例と非罹患対照とを判別することができるか否かを評価するために、本発明者らは、発見コホートの女性４０４人（２０２件の対照および２０２件の症例）のサブセットの一致頬側試料を分析した。子宮頸部スメアと同様に、ＤＮＡはかなりの割合は、起源が免疫細胞である（図１３）。本発明者らは、子宮頸部スメア試料を使用して導出した判別シグナルが、こうした一致頬側試料にも存在し（図４Ａ）、０．６７のＡＵＣをもたらしたが（図４Ｂ）、シグナルは歪められてより負の値へと量的にシフトしただけでなく、ＩＣ割合に対するより強力な線形依存性を示した（図４Ａ）。４０４個の頬側試料のうち、２６９個はトレーニングデータセットに相当し、１３５個は内部検証データセットに相当した。内部検証試料内では、一致子宮頸部試料および頬側試料で算出されたＷＩＤ－ＢＣ－インデックス間に、０．４７（ｐ＜１０^－８）の相関性が存在した（図４Ｃ）。

【0339】

頬側試料のみを使用して別のインデックスを開発し、相互作用項（上記に記載の通り）を有するリッジ分類器を、トレーニングセットに属する２６９個の頬側試料でトレーニングし、１３５個の内部検証試料で検証した。４，０００個の入力ＣｐＧに基づき、０．７５の最適性能が得られた（図１３）。同じプロトコールに従ったが、４０４個の一致子宮頸部試料を使用して、第２の分類器を開発した。本発明者らは、子宮頸部試料では、６，０００個の入力ＣｐＧに基づくと診断性能がより高く、ＡＵＣは０．７９であることを観察した（性能は図２Ａと一致する）。

【0340】

［実施例５］
ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは脂肪細胞分化を反映する
本発明者らは、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが細胞特異的プログラムを反映するか否かを評価するために、ＥＰＩＣアレイデータが利用可能だったすべてのＥＮＣＯＤＥ試料（表３）を分析した。本発明者らは、すべての初代細胞試料およびｉｎ ｖｉｔｒｏ分化細胞試料でのＷＩＤ－ＢＣ－インデックスを順位付けし、プロットした（図５Ａ）。組織試料の大部分は、Ｅｐｉｄｉｓｈアルゴリズムにより決定して、かなりの割合の脂肪を含み、インデックスをそれぞれの試料の脂肪含有量に対してプロットした（図５Ｂ）。驚くべきことに、本発明者らは、試料が上皮器官または非上皮器官から採取されたか否かに関わりなく、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスと試料の脂肪含有量との間に非常に強力な直接的相関性があることを見出した。こうした知見は、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが脂肪細胞プログラムを反映することを強く示している。

【0341】

［実施例６］
乳房組織でのＷＩＤ－ＢＣ－インデックス
本発明者らおよび他者らは、乳がんに隣接する正常乳房にエピジェネティック分野の欠陥が存在することを実証している^９、２５。したがって、本発明者らは、乳がんを有するおよび有しない女性の子宮頸部スメア試料にて確立されたＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが、正常乳房組織およびがん性乳房組織に反映されるか否かを評価することを望んだ。本発明者らは、健常女性に由来する１４個の正常乳房試料、ＢＲＣＡ突然変異を有する女性に由来する１４個の正常乳房試料、トリプルネガティブ乳がんに隣接する１４個の正常乳房試料、および１４個の一致がん試料を分析した。予想通り、本発明者らは、子宮頸部試料および頬側試料とは対照的に、脂肪細胞は、正常試料のかなりの割合を占め、がん性乳房組織の試料では実質的により少ないことを見出した（図１４Ａ）。予想通り、本発明者らは、４つの試料群すべてにおいて、インデックスは、脂肪細胞で実質的により高く（図６Ａ）、これが、子宮頸部試料と比較したインデックス値の全体的増加に結び付いたことを見出した。脂肪含有量を線形補正した後、本発明者らは、がん発症リスクが高い組織でＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが増加し、乳がんで最も高かったという明確な傾向を観察した（図６Ｂ）。

【0342】

［実施例７］
がん予防薬により誘発されるＷＩＤ－ＢＣ－インデックスダイナミクス
本発明者らは、ミフェプリストンまたはプラセボのいずれかで２か月間治療する前および治療した後の２１人のＢＲＣＡ保持者および２３人の健常対照に由来する乳房組織試料を分析した。合計で、１４人のＢＲＣＡ保持者をミフェプリストンで治療し（そのうち１１人が一致試料を提供した）、７人にプラセボを与えた（４個の一致試料）。１１人の対照をミフェプリストン（９人が一致）で治療し、１２人にはプラセボ（１１人が一致）を与えた。全体として、ＢＲＣＡ保持者は、対照と比較して上皮細胞の割合が有意により高かった（図１４Ｂおよび１４Ｃ）。ミフェプリストンによる治療後（プラセボ群ではない）、本発明者らは、一致ＢＲＣＡ群および対照群の両方で上皮細胞割合の統計的に有意な減少を観察した（図６Ｃおよび図１４Ｄ）。また、脂肪含有量を補正したところ、本発明者らは、ミフェプリストン治療女性の８０％で、およびプラセボ治療対照の６０％のみで、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの低下傾向を観察したが、これは統計的有意性に達しなかった（図６Ｄ、一致試料および非一致試料を一緒にした場合は図１４Ｅを参照）。

【0343】

［実施例８］
考察
本発明者らは、子宮頸部スメアベースのＤＮＡｍｅシグネチャー（ＷＩＤ－ＢＣ－インデックス）を特定した。これは、疾患器官と直接的に（解剖学的に）関連しないバイオ試料に基づき、不良予後特徴を示す原発性乳がんを有する女性を特定する前例のない機会を提供する（つまり、ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが上位四分位の女性は、いかなる他のリスク因子とも無関係に、約１０倍の乳がんリスク増加を有する；図１７）。子宮頸部スメア試料で発見されたＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、（ｉ）腫瘍サイズまたは転移（つまり、リンパ節転移）のサロゲートと共には増加せず、（ｉｉ）正常乳房試料では、がんに対する傾向の増加と共に増加し、がん組織において最も高く、および（ｉｉｉ）脂肪細胞エピジェネティックプログラムを反映しているという事実は、子宮頸部ＤＮＡｍｅが、確立された乳がんがその時点で単に存在していることではなく、乳がん素因を反映するという見解を強く支持する。ここに記載した本発明者らの知見は、遺伝性乳がんを有する患者および一親等血縁者が分化欠陥を有することを示す、３０年よりも前に発表されたデータと一致する^２６。

【0344】

過去における労力はかなりの部分が、ＳＮＰ、マンモグラフィ密度、および疫学的リスク因子を組み合わせることにより、乳がんを予測するＡＵＣを０．６８まで増加させることができることを示している^６。ＷＩＤ－ＢＣ－インデックスの実際のリスク予測の性質が、現行の乳がん予測アルゴリズムを上回り続けることになるか否かを評価するためには、試料提供の数年後に乳がんを発症する女性に由来する集団ベース子宮頸部スメア試料を研究することが不可欠であろう。子宮頸部スメア試料および／または乳房試料で評価したＤＮＡｍｅプロファイルが、乳がん予防措置をモニターするためのサロゲートとして作用することができるか否かは、前向き臨床治験で評価する必要があるだろう。

【0345】

【表3-1】

【0346】

【表3-2】

【0347】

【表4-1】

【0348】

【表4-2】

【0349】

【表5-1】

【0350】

【表5-2】

【0351】

【表6-1】

【0352】

【表6-2】

【0353】

【表6-3】

【0354】

本発明の条項
下記に記載の条項において、「本発明によるアッセイ」は、請求項、特に請求項１～７に含まれている、本明細書で規定および記載されている本発明の任意のアッセイを意味すると解釈されるべきである。

【0355】

１．ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７３である、本発明によるアッセイ。

【0356】

２．ＣｐＧのセットは、配列番号５０１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７４である、本発明によるアッセイ。

【0357】

３．ＣｐＧのセットは、配列番号１００１～１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７５である、本発明によるアッセイ。

【0358】

４．ＣｐＧのセットは、配列番号１５０１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７２である、本発明によるアッセイ。

【0359】

５．ＣｐＧのセットは、配列番号２００１～２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７２である、本発明によるアッセイ。

【0360】

６．ＣｐＧのセットは、配列番号２５０１～３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６９である、本発明によるアッセイ。

【0361】

７．ＣｐＧのセットは、配列番号３００１～３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７３である、本発明によるアッセイ。

【0362】

８．ＣｐＧのセットは、配列番号３５０１～４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６９である、本発明によるアッセイ。

【0363】

９．ＣｐＧのセットは、配列番号４００１～４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７３である、本発明によるアッセイ。

【0364】

１０．ＣｐＧのセットは、配列番号４５０１～５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７である、本発明によるアッセイ。

【0365】

１１．ＣｐＧのセットは、配列番号５００１～５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７１である、本発明によるアッセイ。

【0366】

１２．ＣｐＧのセットは、配列番号５５０１～６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７である、本発明によるアッセイ。

【0367】

１３．ＣｐＧのセットは、配列番号６００１～６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７６である、本発明によるアッセイ。

【0368】

１４．ＣｐＧのセットは、配列番号６５０１～７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７６である、本発明によるアッセイ。

【0369】

１５．ＣｐＧのセットは、配列番号７００１～７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６６である、本発明によるアッセイ。

【0370】

１６．ＣｐＧのセットは、配列番号７５０１～８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７６である、本発明によるアッセイ。

【0371】

１７．ＣｐＧのセットは、配列番号８００１～８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６９である、本発明によるアッセイ。

【0372】

１８．ＣｐＧのセットは、配列番号８５０１～９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７３である、本発明によるアッセイ。

【0373】

１９．ＣｐＧのセットは、配列番号９００１～９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７２である、本発明によるアッセイ。

【0374】

２０．ＣｐＧのセットは、配列番号９５０１～１００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６９である、本発明によるアッセイ。

【0375】

２１．ＣｐＧのセットは、配列番号１０００１～１０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６９である、本発明によるアッセイ。

【0376】

２２．ＣｐＧのセットは、配列番号１０５０１～１１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７１である、本発明によるアッセイ。

【0377】

２３．ＣｐＧのセットは、配列番号１１００１～１１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７８である、本発明によるアッセイ。

【0378】

２４．ＣｐＧのセットは、配列番号１１５０１～１２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６７である、本発明によるアッセイ。

【0379】

２５．ＣｐＧのセットは、配列番号１２００１～１２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７２である、本発明によるアッセイ。

【0380】

２６．ＣｐＧのセットは、配列番号１２５０１～１３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７３である、本発明によるアッセイ。

【0381】

２７．ＣｐＧのセットは、配列番号１３００１～１３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７３である、本発明によるアッセイ。

【0382】

２８．ＣｐＧのセットは、配列番号１３５０１～１４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７４である、本発明によるアッセイ。

【0383】

２９．ＣｐＧのセットは、配列番号１４００１～１４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７３である、本発明によるアッセイ。

【0384】

３０．ＣｐＧのセットは、配列番号１４５０１～１５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７２である、本発明によるアッセイ。

【0385】

３１．ＣｐＧのセットは、配列番号１５００１～１５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７１である、本発明によるアッセイ。

【0386】

３２．ＣｐＧのセットは、配列番号１５５０１～１６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７３である、本発明によるアッセイ。

【0387】

３３．ＣｐＧのセットは、配列番号１６００１～１６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７３である、本発明によるアッセイ。

【0388】

３４．ＣｐＧのセットは、配列番号１６５０１～１７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７２である、本発明によるアッセイ。

【0389】

３５．ＣｐＧのセットは、配列番号１７００１～１７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７２である、本発明によるアッセイ。

【0390】

３６．ＣｐＧのセットは、配列番号１７５０１～１８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６９である、本発明によるアッセイ。

【0391】

３７．ＣｐＧのセットは、配列番号１８００１～１８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７２である、本発明によるアッセイ。

【0392】

３８．ＣｐＧのセットは、配列番号１８５０１～１９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７１である、本発明によるアッセイ。

【0393】

３９．ＣｐＧのセットは、配列番号１９００１～１９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６７である、本発明によるアッセイ。

【0394】

４０．ＣｐＧのセットは、配列番号１９５０１～２００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６９である、本発明によるアッセイ。

【0395】

４１．ＣｐＧのセットは、配列番号２０００１～２０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６８である、本発明によるアッセイ。

【0396】

４２．ＣｐＧのセットは、配列番号２０５０１～２１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７１である、本発明によるアッセイ。

【0397】

４３．ＣｐＧのセットは、配列番号２１００１～２１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７１である、本発明によるアッセイ。

【0398】

４４．ＣｐＧのセットは、配列番号２１５０１～２２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７１である、本発明によるアッセイ。

【0399】

４５．ＣｐＧのセットは、配列番号２２００１～２２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６９である、本発明によるアッセイ。

【0400】

４６．ＣｐＧのセットは、配列番号２２５０１～２３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６９である、本発明によるアッセイ。

【0401】

４７．ＣｐＧのセットは、配列番号２３００１～２３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６７である、本発明によるアッセイ。

【0402】

４８．ＣｐＧのセットは、配列番号２３５０１～２４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６８である、本発明によるアッセイ。

【0403】

４９．ＣｐＧのセットは、配列番号２４００１～２４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６９である、本発明によるアッセイ。

【0404】

５０．ＣｐＧのセットは、配列番号２４５０１～２５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６６である、本発明によるアッセイ。

【0405】

５１．ＣｐＧのセットは、配列番号２５００１～２５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６５である、本発明によるアッセイ。

【0406】

５２．ＣｐＧのセットは、配列番号２５５０１～２６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６４である、本発明によるアッセイ。

【0407】

５３．ＣｐＧのセットは、配列番号２６００１～２６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７である、本発明によるアッセイ。

【0408】

５４．ＣｐＧのセットは、配列番号２６５０１～２７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６５である、本発明によるアッセイ。

【0409】

５５．ＣｐＧのセットは、配列番号２７００１～２７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６８である、本発明によるアッセイ。

【0410】

５６．ＣｐＧのセットは、配列番号２７５０１～２８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６４である、本発明によるアッセイ。

【0411】

５７．ＣｐＧのセットは、配列番号２８００１～２８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６５である、本発明によるアッセイ。

【0412】

５８．ＣｐＧのセットは、配列番号２８５０１～２９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６７である、本発明によるアッセイ。

【0413】

５９．ＣｐＧのセットは、配列番号２９００１～２９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６６である、本発明によるアッセイ。

【0414】

６０．ＣｐＧのセットは、配列番号２９５０１～３００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６６である、本発明によるアッセイ。

【0415】

６１．ＣｐＧのセットは、配列番号３０００１～３０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６４である、本発明によるアッセイ。

【0416】

６２．ＣｐＧのセットは、配列番号３０５０１～３１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６５である、本発明によるアッセイ。

【0417】

６３．ＣｐＧのセットは、配列番号３１００１～３１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６４である、本発明によるアッセイ。

【0418】

６４．ＣｐＧのセットは、配列番号３１５０１～３２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６８である、本発明によるアッセイ。

【0419】

６５．ＣｐＧのセットは、配列番号３２００１～３２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６５である、本発明によるアッセイ。

【0420】

６６．ＣｐＧのセットは、配列番号３２５０１～３３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６６である、本発明によるアッセイ。

【0421】

６７．ＣｐＧのセットは、配列番号３３００１～３３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６３である、本発明によるアッセイ。

【0422】

６８．ＣｐＧのセットは、配列番号３３５０１～３４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６３である、本発明によるアッセイ。

【0423】

６９．ＣｐＧのセットは、配列番号３４００１～３４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６１である、本発明によるアッセイ。

【0424】

７０．ＣｐＧのセットは、配列番号３４５０１～３５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６１である、本発明によるアッセイ。

【0425】

７１．ＣｐＧのセットは、配列番号３５００１～３５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６２である、本発明によるアッセイ。

【0426】

７２．ＣｐＧのセットは、配列番号３５５０１～３６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６２である、本発明によるアッセイ。

【0427】

７３．ＣｐＧのセットは、配列番号３６００１～３６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６である、本発明によるアッセイ。

【0428】

７４．ＣｐＧのセットは、配列番号３６５０１～３７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６４である、本発明によるアッセイ。

【0429】

７５．ＣｐＧのセットは、配列番号３７００１～３７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６３である、本発明によるアッセイ。

【0430】

７６．ＣｐＧのセットは、配列番号３７５０１～３８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６である、本発明によるアッセイ。

【0431】

７７．ＣｐＧのセットは、配列番号３８００１～３８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６２である、本発明によるアッセイ。

【0432】

７８．ＣｐＧのセットは、配列番号３８５０１～３９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６３である、本発明によるアッセイ。

【0433】

７９．ＣｐＧのセットは、配列番号３９００１～３９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６１である、本発明によるアッセイ。

【0434】

８０．ＣｐＧのセットは、配列番号３９５０１～４００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６１である、本発明によるアッセイ。

【0435】

８１．ＣｐＧのセットは、配列番号４０００１～４０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６１である、本発明によるアッセイ。

【0436】

８２．ＣｐＧのセットは、配列番号４０５０１～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６である、本発明によるアッセイ。

【0437】

８３．ＣｐＧのセットは、配列番号５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0438】

８４．ＣｐＧのセットは、配列番号１０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0439】

８５．ＣｐＧのセットは、配列番号１５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８１である、本発明によるアッセイ。

【0440】

８６．ＣｐＧのセットは、配列番号２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８１である、本発明によるアッセイ。

【0441】

８７．ＣｐＧのセットは、配列番号２５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８である、本発明によるアッセイ。

【0442】

８８．ＣｐＧのセットは、配列番号３０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８である、本発明によるアッセイ。

【0443】

８９．ＣｐＧのセットは、配列番号３５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７９である、本発明によるアッセイ。

【0444】

９０．ＣｐＧのセットは、配列番号４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７８である、本発明によるアッセイ。

【0445】

９１．ＣｐＧのセットは、配列番号４５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７８である、本発明によるアッセイ。

【0446】

９２．ＣｐＧのセットは、配列番号５０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７７である、本発明によるアッセイ。

【0447】

９３．ＣｐＧのセットは、配列番号５５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７６である、本発明によるアッセイ。

【0448】

９４．ＣｐＧのセットは、配列番号６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７４である、本発明によるアッセイ。

【0449】

９５．ＣｐＧのセットは、配列番号６５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７４である、本発明によるアッセイ。

【0450】

９６．ＣｐＧのセットは、配列番号７０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７４である、本発明によるアッセイ。

【0451】

９７．ＣｐＧのセットは、配列番号７５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７４である、本発明によるアッセイ。

【0452】

９８．ＣｐＧのセットは、配列番号８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７３である、本発明によるアッセイ。

【0453】

９９．ＣｐＧのセットは、配列番号８５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７３である、本発明によるアッセイ。

【0454】

１００．ＣｐＧのセットは、配列番号９０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７２である、本発明によるアッセイ。

【0455】

１０１．ＣｐＧのセットは、配列番号９５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７２である、本発明によるアッセイ。

【0456】

１０２．ＣｐＧのセットは、配列番号１００００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７２である、本発明によるアッセイ。

【0457】

１０３．ＣｐＧのセットは、配列番号１１０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７１である、本発明によるアッセイ。

【0458】

１０４．ＣｐＧのセットは、配列番号１２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７１である、本発明によるアッセイ。

【0459】

１０５．ＣｐＧのセットは、配列番号１３０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７１である、本発明によるアッセイ。

【0460】

１０６．ＣｐＧのセットは、配列番号１４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６８である、本発明によるアッセイ。

【0461】

１０７．ＣｐＧのセットは、配列番号１５０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６９である、本発明によるアッセイ。

【0462】

１０８．ＣｐＧのセットは、配列番号１６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６８である、本発明によるアッセイ。

【0463】

１０９．ＣｐＧのセットは、配列番号１７０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６７である、本発明によるアッセイ。

【0464】

１１０．ＣｐＧのセットは、配列番号１８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６７である、本発明によるアッセイ。

【0465】

１１１．ＣｐＧのセットは、配列番号１９０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６６である、本発明によるアッセイ。

【0466】

１１２．ＣｐＧのセットは、配列番号２００００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６６である、本発明によるアッセイ。

【0467】

１１３．ＣｐＧのセットは、配列番号２２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６７である、本発明によるアッセイ。

【0468】

１１４．ＣｐＧのセットは、配列番号２４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６７である、本発明によるアッセイ。

【0469】

１１５．ＣｐＧのセットは、配列番号２６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６７である、本発明によるアッセイ。

【0470】

１１６．ＣｐＧのセットは、配列番号２８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６４である、本発明によるアッセイ。

【0471】

１１７．ＣｐＧのセットは、配列番号３００００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６３である、本発明によるアッセイ。

【0472】

１１８．ＣｐＧのセットは、配列番号３２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６２である、本発明によるアッセイ。

【0473】

１１９．ＣｐＧのセットは、配列番号３４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６２である、本発明によるアッセイ。

【0474】

１２０．ＣｐＧのセットは、配列番号３６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６１である、本発明によるアッセイ。

【0475】

１２１．ＣｐＧのセットは、配列番号３８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．６１である、本発明によるアッセイ。

【0476】

１２２．ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７３である、本発明によるアッセイ。

【0477】

１２３．ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．７７である、本発明によるアッセイ。

【0478】

１２４．ＣｐＧのセットは、配列番号１～１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８０である、本発明によるアッセイ。

【0479】

１２５．ＣｐＧのセットは、配列番号１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８１である、本発明によるアッセイ。

【0480】

１２６．ＣｐＧのセットは、配列番号１～２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８２である、本発明によるアッセイ。

【0481】

１２７．ＣｐＧのセットは、配列番号１～３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８２である、本発明によるアッセイ。

【0482】

１２８．ＣｐＧのセットは、配列番号１～３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８３である、本発明によるアッセイ。

【0483】

１２９．ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８３である、本発明によるアッセイ。

【0484】

１３０．ＣｐＧのセットは、配列番号１～４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８３である、本発明によるアッセイ。

【0485】

１３１．ＣｐＧのセットは、配列番号１～５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0486】

１３２．ＣｐＧのセットは、配列番号１～５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８３である、本発明によるアッセイ。

【0487】

１３３．ＣｐＧのセットは、配列番号１～６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８３である、本発明によるアッセイ。

【0488】

１３４．ＣｐＧのセットは、配列番号１～６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0489】

１３５．ＣｐＧのセットは、配列番号１～７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0490】

１３６．ＣｐＧのセットは、配列番号１～７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0491】

１３７．ＣｐＧのセットは、配列番号１～８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0492】

１３８．ＣｐＧのセットは、配列番号１～８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0493】

１３９．ＣｐＧのセットは、配列番号１～９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0494】

１４０．ＣｐＧのセットは、配列番号１～９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0495】

１４１．ＣｐＧのセットは、配列番号１～１００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0496】

１４２．ＣｐＧのセットは、配列番号１～１１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0497】

１４３．ＣｐＧのセットは、配列番号１～１２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0498】

１４４．ＣｐＧのセットは、配列番号１～１３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0499】

１４５．ＣｐＧのセットは、配列番号１～１４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0500】

１４６．ＣｐＧのセットは、配列番号１～１５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0501】

１４７．ＣｐＧのセットは、配列番号１～１６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８４である、本発明によるアッセイ。

【0502】

１４８．ＣｐＧのセットは、配列番号１～１７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0503】

１４９．ＣｐＧのセットは、配列番号１～１８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0504】

１５０．ＣｐＧのセットは、配列番号１～１９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0505】

１５１．ＣｐＧのセットは、配列番号１～２００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0506】

１５２．ＣｐＧのセットは、配列番号１～２２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0507】

１５３．ＣｐＧのセットは、配列番号１～２４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0508】

１５４．ＣｐＧのセットは、配列番号１～２６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0509】

１５５．ＣｐＧのセットは、配列番号１～２８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0510】

１５６．ＣｐＧのセットは、配列番号１～３００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0511】

１５７．ＣｐＧのセットは、配列番号１～３２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0512】

１５８．ＣｐＧのセットは、配列番号１～３４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0513】

１５９．ＣｐＧのセットは、配列番号１～３６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0514】

１６０．ＣｐＧのセットは、配列番号１～３８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0515】

１６１．ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、ＡＵＣは０．８５である、本発明によるアッセイ。

【0516】

下記に記載の条項において、「本発明によるアッセイ」は、請求項、特に請求項１～７、より特に請求項１７に含まれている、本明細書で規定および記載されている本発明の任意のアッセイを意味すると解釈されるべきである。

【0517】

下記に記載のアッセイのいずれかでは、－０．２３５の乳がんインデックス値閾値が適用されている場合、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが、約－０．２３５またはそれよりも大きい場合、指定されるアッセイの感度および特異度に応じて、個体は乳がんを有すると分類することができ、個体のＷＩＤ－ＢＣインデックスが約－０．２３５未満である場合、個体は乳がんを有していないと分類することができる。

【0518】

下記に記載のアッセイのいずれかでは、０．０９０の乳がんインデックス値閾値が適用されている場合、指定されるアッセイの感度および特異度に応じて、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが、約０．０９０またはそれよりも大きい場合、個体は乳がんを有すると分類することができ、個体のＷＩＤ－ＢＣインデックスが約０．０９０未満である場合、個体は乳がんを有していないと分類することができる。

【0519】

下記に記載のアッセイのいずれかでは、０．５８７の乳がんインデックス値閾値が適用されている場合、指定されるアッセイの感度および特異度に応じて、個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスが、約０．５８７またはそれよりも大きい場合、個体は乳がんを有すると分類することができ、個体のＷＩＤ－ＢＣインデックスが約０．５８７未満である場合、個体は乳がんを有していないと分類することができる。

【0520】

１６２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８５％であり、特異度は少なくとも５２％である、本発明によるアッセイ。

【0521】

１６３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８８％であり、特異度は少なくとも４９％である、本発明によるアッセイ。

【0522】

１６４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９２％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0523】

１６５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0524】

１６６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９３％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0525】

１６７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９３％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0526】

１６８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも４９％である、本発明によるアッセイ。

【0527】

１６９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも４７％である、本発明によるアッセイ。

【0528】

１７０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも４８％である、本発明によるアッセイ。

【0529】

１７１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９６％であり、特異度は少なくとも４９％である、本発明によるアッセイ。

【0530】

１７２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも４９％である、本発明によるアッセイ。

【0531】

１７３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５０％である、本発明によるアッセイ。

【0532】

１７４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも４９％である、本発明によるアッセイ。

【0533】

１７５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５０％である、本発明によるアッセイ。

【0534】

１７６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５２％である、本発明によるアッセイ。

【0535】

１７７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0536】

１７８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５３％である、本発明によるアッセイ。

【0537】

１７９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５２％である、本発明によるアッセイ。

【0538】

１８０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５０％である、本発明によるアッセイ。

【0539】

１８１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５０％である、本発明によるアッセイ。

【0540】

１８２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0541】

１８３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５２％である、本発明によるアッセイ。

【0542】

１８４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５２％である、本発明によるアッセイ。

【0543】

１８５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５２％である、本発明によるアッセイ。

【0544】

１８６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５２％である、本発明によるアッセイ。

【0545】

１８７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５３％である、本発明によるアッセイ。

【0546】

１８８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0547】

１８９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９５％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0548】

１９０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0549】

１９１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0550】

１９２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0551】

１９３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0552】

１９４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0553】

１９５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0554】

１９６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0555】

１９７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５０％である、本発明によるアッセイ。

【0556】

１９８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５０％である、本発明によるアッセイ。

【0557】

１９９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５０％である、本発明によるアッセイ。

【0558】

２００．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５０％である、本発明によるアッセイ。

【0559】

２０１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５０％である、本発明によるアッセイ。

【0560】

２０２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも６９％である、本発明によるアッセイ。

【0561】

２０３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６８％であり、特異度は少なくとも７３％である、本発明によるアッセイ。

【0562】

２０４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７３％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0563】

２０５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６９％であり、特異度は少なくとも７８％である、本発明によるアッセイ。

【0564】

２０６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６８％であり、特異度は少なくとも７８％である、本発明によるアッセイ。

【0565】

２０７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７１％であり、特異度は少なくとも７８％である、本発明によるアッセイ。

【0566】

２０８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７２％であり、特異度は少なくとも７９％である、本発明によるアッセイ。

【0567】

２０９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６９％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0568】

２１０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７２％であり、特異度は少なくとも７９％である、本発明によるアッセイ。

【0569】

２１１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７２％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0570】

２１２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７３％であり、特異度は少なくとも７９％である、本発明によるアッセイ。

【0571】

２１３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７３％であり、特異度は少なくとも７９％である、本発明によるアッセイ。

【0572】

２１４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７１％であり、特異度は少なくとも７９％である、本発明によるアッセイ。

【0573】

２１５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７３％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0574】

２１６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７２％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0575】

２１７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７４％であり、特異度は少なくとも７９％である、本発明によるアッセイ。

【0576】

２１８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７３％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0577】

２１９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７５％であり、特異度は少なくとも７９％である、本発明によるアッセイ。

【0578】

２２０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７４％であり、特異度は少なくとも７８％である、本発明によるアッセイ。

【0579】

２２１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７４％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0580】

２２２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７３％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0581】

２２３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７４％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0582】

２２４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７４％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0583】

２２５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７６％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0584】

２２６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７４％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0585】

２２７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７４％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0586】

２２８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７４％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0587】

２２９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７６％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0588】

２３０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0589】

２３１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７６％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0590】

２３２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0591】

２３３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0592】

２３４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0593】

２３５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0594】

２３６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0595】

２３７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0596】

２３８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７８％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0597】

２３９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７８％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0598】

２４０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0599】

２４１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７８％であり、特異度は少なくとも８０％である、本発明によるアッセイ。

【0600】

２４２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも９３％である、本発明によるアッセイ。

【0601】

２４３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも９５％である、本発明によるアッセイ。

【0602】

２４４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも９４％である、本発明によるアッセイ。

【0603】

２４５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも９４％である、本発明によるアッセイ。

【0604】

２４６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３１％であり、特異度は少なくとも９５％である、本発明によるアッセイ。

【0605】

２４７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２８％であり、特異度は少なくとも９４％である、本発明によるアッセイ。

【0606】

２４８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも９５％である、本発明によるアッセイ。

【0607】

２４９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも９５％である、本発明によるアッセイ。

【0608】

２５０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３２％であり、特異度は少なくとも９４％である、本発明によるアッセイ。

【0609】

２５１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0610】

２５２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２７％であり、特異度は少なくとも９５％である、本発明によるアッセイ。

【0611】

２５３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２７％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0612】

２５４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３１％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0613】

２５５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0614】

２５６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0615】

２５７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0616】

２５８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0617】

２５９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0618】

２６０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２８％であり、特異度は少なくとも９５％である、本発明によるアッセイ。

【0619】

２６１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも９５％である、本発明によるアッセイ。

【0620】

２６２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0621】

２６３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２８％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0622】

２６４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２８％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0623】

２６５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２７％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0624】

２６６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２８％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0625】

２６７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２７％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0626】

２６８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３２％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0627】

２６９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0628】

２７０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～１９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３４％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0629】

２７１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３４％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0630】

２７２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３４％であり、特異度は少なくとも９７％である、本発明によるアッセイ。

【0631】

２７３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも９７％である、本発明によるアッセイ。

【0632】

２７４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３４％であり、特異度は少なくとも９７％である、本発明によるアッセイ。

【0633】

２７５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～２８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３４％であり、特異度は少なくとも９７％である、本発明によるアッセイ。

【0634】

２７６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも９７％である、本発明によるアッセイ。

【0635】

２７７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３２％であり、特異度は少なくとも９７％である、本発明によるアッセイ。

【0636】

２７８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも９７％である、本発明によるアッセイ。

【0637】

２７９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも９７％である、本発明によるアッセイ。

【0638】

２８０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～３８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも９７％である、本発明によるアッセイ。

【0639】

２８１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３４％であり、特異度は少なくとも９７％である、本発明によるアッセイ。

【0640】

２８２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９４％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0641】

２８３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９２％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0642】

２８４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９１％であり、特異度は少なくとも５３％である、本発明によるアッセイ。

【0643】

２８５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９１％であり、特異度は少なくとも５３％である、本発明によるアッセイ。

【0644】

２８６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９１％であり、特異度は少なくとも５４％である、本発明によるアッセイ。

【0645】

２８７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも９１％であり、特異度は少なくとも５４％である、本発明によるアッセイ。

【0646】

２８８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８７％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0647】

２８９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８６％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0648】

２９０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８６％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0649】

２９１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８６％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0650】

２９２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８０％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0651】

２９３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７８％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0652】

２９４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号６５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７８％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0653】

２９５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号７０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７８％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0654】

２９６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号７５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0655】

２９７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0656】

２９８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号８５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７８％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0657】

２９９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号９０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７５％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0658】

３００．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号９５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７５％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0659】

３０１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１００００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７６％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0660】

３０２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１１０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７６％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0661】

３０３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７６％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0662】

３０４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１３０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７５％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0663】

３０５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６８％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0664】

３０６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６９％であり、特異度は少なくとも５８％である、本発明によるアッセイ。

【0665】

３０７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６５％であり、特異度は少なくとも６０％である、本発明によるアッセイ。

【0666】

３０８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１７０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６５％であり、特異度は少なくとも６０％である、本発明によるアッセイ。

【0667】

３０９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６４％であり、特異度は少なくとも６１％である、本発明によるアッセイ。

【0668】

３１０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１９０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも６１％である、本発明によるアッセイ。

【0669】

３１１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２００００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも６％である、本発明によるアッセイ。

【0670】

３１２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６５％であり、特異度は少なくとも６１％である、本発明によるアッセイ。

【0671】

３１３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６７％であり、特異度は少なくとも６１％である、本発明によるアッセイ。

【0672】

３１４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６７％であり、特異度は少なくとも５８％である、本発明によるアッセイ。

【0673】

３１５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも６０％である、本発明によるアッセイ。

【0674】

３１６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３００００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも６０％である、本発明によるアッセイ。

【0675】

３１７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６１％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0676】

３１８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0677】

３１９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６０％であり、特異度は少なくとも６０％である、本発明によるアッセイ。

【0678】

３２０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６１％であり、特異度は少なくとも５８％である、本発明によるアッセイ。

【0679】

３２１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも７９％である、本発明によるアッセイ。

【0680】

３２２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７９％であり、特異度は少なくとも７８％である、本発明によるアッセイ。

【0681】

３２３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７３％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0682】

３２４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７５％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0683】

３２５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７２％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0684】

３２６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７２％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0685】

３２７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７３％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0686】

３２８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６９％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0687】

３２９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７１％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0688】

３３０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６９％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0689】

３３１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６６％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0690】

３３２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６１％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0691】

３３３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号６５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６１％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0692】

３３４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号７０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６０％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0693】

３３５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号７５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６１％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0694】

３３６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５９％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0695】

３３７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号８５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６０％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0696】

３３８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号９０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５８％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0697】

３３９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号９５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５８％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0698】

３４０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１００００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５８％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0699】

３４１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１１０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５８％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0700】

３４２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５９％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0701】

３４３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１３０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５９％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0702】

３４４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５３％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0703】

３４５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５４％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0704】

３４６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５３％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0705】

３４７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１７０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４７％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0706】

３４８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４７％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0707】

３４９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１９０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４３％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0708】

３５０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２００００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４３％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0709】

３５１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４９％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0710】

３５２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５１％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0711】

３５３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５１％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0712】

３５４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４３％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0713】

３５５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３００００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３９％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0714】

３５６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３８％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0715】

３５７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３７％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0716】

３５８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３７％であり、特異度は少なくとも７７％である、本発明によるアッセイ。

【0717】

３５９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３５％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0718】

３６０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３５％であり、特異度は少なくとも９７％である、本発明によるアッセイ。

【0719】

３６１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３４％であり、特異度は少なくとも９６％である、本発明によるアッセイ。

【0720】

３６２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３８％であり、特異度は少なくとも９４％である、本発明によるアッセイ。

【0721】

３６３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３９％であり、特異度は少なくとも９４％である、本発明によるアッセイ。

【0722】

３６４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４１％であり、特異度は少なくとも９２％である、本発明によるアッセイ。

【0723】

３６５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４０％であり、特異度は少なくとも９０％である、本発明によるアッセイ。

【0724】

３６６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４２％であり、特異度は少なくとも９０％である、本発明によるアッセイ。

【0725】

３６７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４１％であり、特異度は少なくとも９０％である、本発明によるアッセイ。

【0726】

３６８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４２％であり、特異度は少なくとも９０％である、本発明によるアッセイ。

【0727】

３６９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４２％であり、特異度は少なくとも８９％である、本発明によるアッセイ。

【0728】

３７０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３６％であり、特異度は少なくとも８９％である、本発明によるアッセイ。

【0729】

３７１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも８９％である、本発明によるアッセイ。

【0730】

３７２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号６５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３２％であり、特異度は少なくとも８９％である、本発明によるアッセイ。

【0731】

３７３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号７０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３２％であり、特異度は少なくとも８９％である、本発明によるアッセイ。

【0732】

３７４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号７５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0733】

３７５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３２％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0734】

３７６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号８５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３２％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0735】

３７７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号９０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３１％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0736】

３７８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号９５００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３１％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0737】

３７９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１００００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0738】

３８０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１１０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0739】

３８１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２８％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0740】

３８２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１３０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0741】

３８３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２７％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0742】

３８４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２８％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0743】

３８５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0744】

３８６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１７０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0745】

３８７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0746】

３８８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１９０００～４０７５３…により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0747】

３８９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２００００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0748】

３９０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0749】

３９１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0750】

３９２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0751】

３９３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２８０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２４％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0752】

３９４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３００００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0753】

３９５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３２０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２４％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0754】

３９６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３４０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２４％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0755】

３９７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３６０００～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２４％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0756】

３９８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３８０００～４０７５２により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２４％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0757】

３９９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８５％であり、特異度は少なくとも５２％である、本発明によるアッセイ。

【0758】

４００．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５０１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８６％であり、特異度は少なくとも４９％である、本発明によるアッセイ。

【0759】

４０１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１００１～１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８１％であり、特異度は少なくとも５０％である、本発明によるアッセイ。

【0760】

４０２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５０１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７９％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0761】

４０３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２００１～２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８１％であり、特異度は少なくとも４８％である、本発明によるアッセイ。

【0762】

４０４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２５０１～３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７８％であり、特異度は少なくとも４７％である、本発明によるアッセイ。

【0763】

４０５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３００１～３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７９％であり、特異度は少なくとも４８％である、本発明によるアッセイ。

【0764】

４０６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３５０１～４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７２％であり、特異度は少なくとも４６％である、本発明によるアッセイ。

【0765】

４０７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４００１～４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８１％であり、特異度は少なくとも４７％である、本発明によるアッセイ。

【0766】

４０８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４５０１～５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７６％であり、特異度は少なくとも４４％である、本発明によるアッセイ。

【0767】

４０９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５００１～５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８２％であり、特異度は少なくとも４５％である、本発明によるアッセイ。

【0768】

４１０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５５０１～６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７３％であり、特異度は少なくとも５３％である、本発明によるアッセイ。

【0769】

４１１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号６００１～６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８４％であり、特異度は少なくとも５０％である、本発明によるアッセイ。

【0770】

４１２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号６５０１～７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８６％であり、特異度は少なくとも４９％である、本発明によるアッセイ。

【0771】

４１３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号７００１～７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７５％であり、特異度は少なくとも５０％である、本発明によるアッセイ。

【0772】

４１４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号７５０１～８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８５％であり、特異度は少なくとも４９％である、本発明によるアッセイ。

【0773】

４１５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号８００１～８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７８％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0774】

４１６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号８５０１～９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８２％であり、特異度は少なくとも５３％である、本発明によるアッセイ。

【0775】

４１７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号９００１～９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７８％であり、特異度は少なくとも５４％である、本発明によるアッセイ。

【0776】

４１８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号９５０１～１００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７５％であり、特異度は少なくとも５５％である、本発明によるアッセイ。

【0777】

４１９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１０００１～１０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８０％であり、特異度は少なくとも４８％である、本発明によるアッセイ。

【0778】

４２０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１０５０１～１１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７５％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0779】

４２１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１１００１～１１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８６％であり、特異度は少なくとも５１％である、本発明によるアッセイ。

【0780】

４２２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１１５０１～１２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７６％であり、特異度は少なくとも４５％である、本発明によるアッセイ。

【0781】

４２３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１２００１～１２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７４％であり、特異度は少なくとも５４％である、本発明によるアッセイ。

【0782】

４２４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１２５０１～１３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８０％であり、特異度は少なくとも５３％である、本発明によるアッセイ。

【0783】

４２５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１３００１～１３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0784】

４２６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１３００１～１３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0785】

４２７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１３５０１～１４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７５％であり、特異度は少なくとも５５％である、本発明によるアッセイ。

【0786】

４２８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１４００１～１４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７４％であり、特異度は少なくとも５５％である、本発明によるアッセイ。

【0787】

４２９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１４５０１～１５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも８０％であり、特異度は少なくとも５２％である、本発明によるアッセイ。

【0788】

４３０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５００１～１５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７５％であり、特異度は少なくとも５２％である、本発明によるアッセイ。

【0789】

４３１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５５０１～１６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７５％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0790】

４３２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１６００１～１６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７９％であり、特異度は少なくとも５３％である、本発明によるアッセイ。

【0791】

４３３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１６５０１～１７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７４％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0792】

４３４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１７００１～１７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも５３％である、本発明によるアッセイ。

【0793】

４３５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１７５０１～１８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７２％であり、特異度は少なくとも５４％である、本発明によるアッセイ。

【0794】

４３６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１８００１～１８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0795】

４３７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１８５０１～１９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７６％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0796】

４３８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１９００１～１９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７３％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0797】

４３９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１９５０１～２００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７４％であり、特異度は少なくとも５４％である、本発明によるアッセイ。

【0798】

４４０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２０００１～２０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７２％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0799】

４４１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２０５０１～２１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７７％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0800】

４４２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２１００１～２１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６６％であり、特異度は少なくとも５４％である、本発明によるアッセイ。

【0801】

４４３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２１５０１～２２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７２％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0802】

４４４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２２００１～２２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７１％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0803】

４４５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２２５０１～２３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７２％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0804】

４４６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２３００１～２３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６４％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0805】

４４７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２３５０１～２４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６８％であり、特異度は少なくとも６１％である、本発明によるアッセイ。

【0806】

４４８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２４００１～２４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６９％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0807】

４４９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２４５０１～２５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６５％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0808】

４５０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２５００１～２５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６２％であり、特異度は少なくとも５８％である、本発明によるアッセイ。

【0809】

４５１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２５５０１～２６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0810】

４５２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２６００１～２６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６９％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0811】

４５３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２６５０１～２７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６６％であり、特異度は少なくとも５８％である、本発明によるアッセイ。

【0812】

４５４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２７００１～２７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６７％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0813】

４５５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２７５０１～２８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６２％であり、特異度は少なくとも６０％である、本発明によるアッセイ。

【0814】

４５６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２８００１～２８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６１％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0815】

４５７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２８５０１～２９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６５％であり、特異度は少なくとも６１％である、本発明によるアッセイ。

【0816】

４５８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２９００１～２９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６５％であり、特異度は少なくとも５８％である、本発明によるアッセイ。

【0817】

４５９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２９５０１～３００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６７％であり、特異度は少なくとも５５％である、本発明によるアッセイ。

【0818】

４６０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３０００１～３０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６５％であり、特異度は少なくとも％である、本発明によるアッセイ。

【0819】

４６１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３０５０１～３１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも６１％である、本発明によるアッセイ。

【0820】

４６２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３１００１～３１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６２％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0821】

４６３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３１５０１～３２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６８％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0822】

４６４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３２００１～３２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６２％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0823】

４６５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３２５０１～３３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６７％であり、特異度は少なくとも５８％である、本発明によるアッセイ。

【0824】

４６６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３３００１～３３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６５％であり、特異度は少なくとも５６％である、本発明によるアッセイ。

【0825】

４６７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３３５０１～３４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６１％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0826】

４６８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３４００１～３４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５８％であり、特異度は少なくとも６０％である、本発明によるアッセイ。

【0827】

４６９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３４５０１～３５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５９％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0828】

４７０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３５００１～３５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６０％であり、特異度は少なくとも６１％である、本発明によるアッセイ。

【0829】

４７１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３５５０１～３６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６１％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0830】

４７２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３６００１～３６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６１％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0831】

４７３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３６５０１～３７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも６２％である、本発明によるアッセイ。

【0832】

４７４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３７００１～３７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６２％であり、特異度は少なくとも６０％である、本発明によるアッセイ。

【0833】

４７５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３７５０１～３８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６０％であり、特異度は少なくとも６１％である、本発明によるアッセイ。

【0834】

４７６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３８００１～３８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６１％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0835】

４７７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３８５０１～３９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６１％であり、特異度は少なくとも５７％である、本発明によるアッセイ。

【0836】

４７８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３９００１～３９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0837】

４７９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３９５０１～４００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６０％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0838】

４８０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４０００１～４０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６２％であり、特異度は少なくとも５９％である、本発明によるアッセイ。

【0839】

４８１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４０５０１～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６１％であり、特異度は少なくとも６０％である、本発明によるアッセイ。

【0840】

４８２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも６９％である、本発明によるアッセイ。

【0841】

４８３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約－０．２３５またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが低いかまたは乳がん発症のリスクが低いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５０１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６６％であり、特異度は少なくとも６７％である、本発明によるアッセイ。

【0842】

４８４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１００１～１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６７％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0843】

４８５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５０１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５８％であり、特異度は少なくとも７２％である、本発明によるアッセイ。

【0844】

４８６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２００１～２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６８％であり、特異度は少なくとも６８％である、本発明によるアッセイ。

【0845】

４８７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２５０１～３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも６７％である、本発明によるアッセイ。

【0846】

４８８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３００１～３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６５％であり、特異度は少なくとも６６％である、本発明によるアッセイ。

【0847】

４８９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３５０１～４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６４％であり、特異度は少なくとも６７％である、本発明によるアッセイ。

【0848】

４９０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４００１～４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７１％であり、特異度は少なくとも６４％である、本発明によるアッセイ。

【0849】

４９１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４５０１～５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６２％であり、特異度は少なくとも６６％である、本発明によるアッセイ。

【0850】

４９２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５００１～５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６６％であり、特異度は少なくとも６３％である、本発明によるアッセイ。

【0851】

４９３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５５０１～６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５７％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0852】

４９４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号６００１～６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７１％であり、特異度は少なくとも７１％である、本発明によるアッセイ。

【0853】

４９５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号６５０１～７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７２％であり、特異度は少なくとも６８％である、本発明によるアッセイ。

【0854】

４９６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号７００１～７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５４％であり、特異度は少なくとも７３％である、本発明によるアッセイ。

【0855】

４９７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号７５０１～８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７６％であり、特異度は少なくとも６９％である、本発明によるアッセイ。

【0856】

４９８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号８００１～８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６２％であり、特異度は少なくとも６７％である、本発明によるアッセイ。

【0857】

４９９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号８５０１～９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６２％であり、特異度は少なくとも６９％である、本発明によるアッセイ。

【0858】

５００．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号９００１～９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６４％であり、特異度は少なくとも６９％である、本発明によるアッセイ。

【0859】

５０１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号９５０１～１００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６２％であり、特異度は少なくとも７０％である、本発明によるアッセイ。

【0860】

５０２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１０００１～１０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６３％であり、特異度は少なくとも６９％である、本発明によるアッセイ。

【0861】

５０３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１０５０１～１１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５９％であり、特異度は少なくとも７２％である、本発明によるアッセイ。

【0862】

５０４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１１０００１～１１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも７３％であり、特異度は少なくとも６４％である、本発明によるアッセイ。

【0863】

５０５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１１５０１～１２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６５％であり、特異度は少なくとも６４％である、本発明によるアッセイ。

【0864】

５０６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１２００１～１２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６０％であり、特異度は少なくとも７０％である、本発明によるアッセイ。

【0865】

５０７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１２５０１～１３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６６％であり、特異度は少なくとも６８％である、本発明によるアッセイ。

【0866】

５０８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１３００１～１３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６７％であり、特異度は少なくとも６９％である、本発明によるアッセイ。

【0867】

５０９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１３５０１～１４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６４％であり、特異度は少なくとも６９％である、本発明によるアッセイ。

【0868】

５１０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１４００１～１４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６２％であり、特異度は少なくとも６９％である、本発明によるアッセイ。

【0869】

５１１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１４５０１～１５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６７％であり、特異度は少なくとも６８％である、本発明によるアッセイ。

【0870】

５１２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５００１～１５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６２％であり、特異度は少なくとも６７％である、本発明によるアッセイ。

【0871】

５１３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５５０１～１６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６４％であり、特異度は少なくとも７１％である、本発明によるアッセイ。

【0872】

５１４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１６００１～１６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６４％であり、特異度は少なくとも６８％である、本発明によるアッセイ。

【0873】

５１５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１６５０１～１７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６２％であり、特異度は少なくとも７０％である、本発明によるアッセイ。

【0874】

５１６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１７００１～１７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６４％であり、特異度は少なくとも６７％である、本発明によるアッセイ。

【0875】

５１７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１７５０１～１８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５７％であり、特異度は少なくとも７１％である、本発明によるアッセイ。

【0876】

５１８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１８００１～１８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも６６％であり、特異度は少なくとも７１％である、本発明によるアッセイ。

【0877】

５１９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１８５０１～１９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４９％であり、特異度は少なくとも７１％である、本発明によるアッセイ。

【0878】

５２０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１９００１～１９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４９％であり、特異度は少なくとも７３％である、本発明によるアッセイ。

【0879】

５２１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１９５０１～２００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５４％であり、特異度は少なくとも７３％である、本発明によるアッセイ。

【0880】

５２２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２０００１～２０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５６％であり、特異度は少なくとも７２％である、本発明によるアッセイ。

【0881】

５２３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２０５０１～２１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５９％であり、特異度は少なくとも７３％である、本発明によるアッセイ。

【0882】

５２４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２１００１～２１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５４％であり、特異度は少なくとも７２％である、本発明によるアッセイ。

【0883】

５２５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２１５０１～２２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５６％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0884】

５２６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２２００１～２２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５１％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0885】

５２７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２２５０１～２３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５４％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0886】

５２８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２３００１～２３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５３％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0887】

５２９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２３５０１～２４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５１％であり、特異度は少なくとも７２％である、本発明によるアッセイ。

【0888】

５３０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２４００１～２４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４９％であり、特異度は少なくとも７２％である、本発明によるアッセイ。

【0889】

５３１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２４５０１～２５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４９％であり、特異度は少なくとも７７％である、本発明によるアッセイ。

【0890】

５３２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２４５０１～２５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４９％であり、特異度は少なくとも７７％である、本発明によるアッセイ。

【0891】

５３３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２５００１～２５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４４％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0892】

５３４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２５５０１～２６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４５％であり、特異度は少なくとも７８％である、本発明によるアッセイ。

【0893】

５３５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２６００１～２６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５２％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0894】

５３６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２６５０１～２７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４９％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0895】

５３７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２７００１～２７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４９％であり、特異度は少なくとも７２％である、本発明によるアッセイ。

【0896】

５３８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２７５０１～２８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４０％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0897】

５３９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２８００１～２８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４３％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0898】

５４０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２８５０１～２９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４３％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0899】

５４１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２９００１～２９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４２％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0900】

５４２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２９５０１～３００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４７％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0901】

５４３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３０００１～３００５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４４％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0902】

５４４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３０５０１～３１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４６％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0903】

５４５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３１００１～３１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４３％であり、特異度は少なくとも７７％である、本発明によるアッセイ。

【0904】

５４６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３１５０１～３２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４７％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0905】

５４７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３２００１～３２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４４％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0906】

５４８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３２５０１～３３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４８％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0907】

５４９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３３００１～３３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４２％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0908】

５５０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３３５０１～３４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３６％であり、特異度は少なくとも７７％である、本発明によるアッセイ。

【0909】

５５１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３４００１～３４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３８％であり、特異度は少なくとも７７％である、本発明によるアッセイ。

【0910】

５５２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３４５０１～３５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４１％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0911】

５５３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３５００１～３５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４０％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0912】

５５４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３５５０１～３６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４０％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0913】

５５５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３６００１～３６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３８％であり、特異度は少なくとも７７％である、本発明によるアッセイ。

【0914】

５５６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３６５０１～３７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３８％であり、特異度は少なくとも７８％である、本発明によるアッセイ。

【0915】

５５７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３７００１～３７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３９％であり、特異度は少なくとも７７％である、本発明によるアッセイ。

【0916】

５５８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３７５０１～３８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３９％であり、特異度は少なくとも７９％である、本発明によるアッセイ。

【0917】

５５９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３８００１～３８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４０％であり、特異度は少なくとも７５％である、本発明によるアッセイ。

【0918】

５６０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３８５０１～３９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４２％であり、特異度は少なくとも７４％である、本発明によるアッセイ。

【0919】

５６１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３９００１～３９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３５％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0920】

５６２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３９５０１～４００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４０％であり、特異度は少なくとも７３％である、本発明によるアッセイ。

【0921】

５６３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４０００１～４０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３５％であり、特異度は少なくとも７６％である、本発明によるアッセイ。

【0922】

５６４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．０９０またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが中程度であるかまたは乳がん発症のリスクが中程度であると分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４０５０１～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３７％であり、特異度は少なくとも７７％である、本発明によるアッセイ。

【0923】

５６５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１～５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも９３％である、本発明によるアッセイ。

【0924】

５６６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５０１～１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３５％であり、特異度は少なくとも９０％である、本発明によるアッセイ。

【0925】

５６７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１００１～１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３９％であり、特異度は少なくとも９０％である、本発明によるアッセイ。

【0926】

５６８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５０１～２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３４％であり、特異度は少なくとも９１％である、本発明によるアッセイ。

【0927】

５６９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２００１～２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３４％であり、特異度は少なくとも８９％である、本発明によるアッセイ。

【0928】

５７０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２５０１～３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0929】

５７１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３００１～３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４６％であり、特異度は少なくとも８９％である、本発明によるアッセイ。

【0930】

５７２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３５０１～４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３７％であり、特異度は少なくとも８９％である、本発明によるアッセイ。

【0931】

５７３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４００１～４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４６％であり、特異度は少なくとも８４％である、本発明によるアッセイ。

【0932】

５７４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４５０１～５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３９％であり、特異度は少なくとも８９％である、本発明によるアッセイ。

【0933】

５７５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５００１～５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３９％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0934】

５７６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号５５０１～６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３２％であり、特異度は少なくとも９１％である、本発明によるアッセイ。

【0935】

５７７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号６００１～６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４７％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0936】

５７８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号６５０１～７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４６％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0937】

５７９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号７００１～７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２７％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0938】

５８０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号７５０１～８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４８％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0939】

５８１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号８００１～８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0940】

５８２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号８５０１～９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３７％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0941】

５８３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号９００１～９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３８％であり、特異度は少なくとも８４％である、本発明によるアッセイ。

【0942】

５８４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号９５０１～１００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２８％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0943】

５８５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１０００１～１０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３１％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0944】

５８６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１０５０１～１１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも９２％である、本発明によるアッセイ。

【0945】

５８７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１１００１～１１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも５４％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0946】

５８８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１１５０１～１２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４１％であり、特異度は少なくとも８１％である、本発明によるアッセイ。

【0947】

５８９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１２００１～１２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３９％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0948】

５９０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１２５０１～１３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも８９％である、本発明によるアッセイ。

【0949】

５９１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１３００１～１３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４５％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0950】

５９２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１３５０１～１４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４５％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0951】

５９３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１４００１～１４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４２％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0952】

５９４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１４５０１～１５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３９％であり、特異度は少なくとも８５％である、本発明によるアッセイ。

【0953】

５９５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５００１～１５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３９％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0954】

５９６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１５５０１～１６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４１％であり、特異度は少なくとも８５％である、本発明によるアッセイ。

【0955】

５９７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１６００１～１６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも４２％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0956】

５９８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１６５０１～１７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３２％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0957】

５９９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１７００１～１７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３８％であり、特異度は少なくとも８４％である、本発明によるアッセイ。

【0958】

６００．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１７５０１～１８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0959】

６０１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１８００１～１８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３５％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0960】

６０２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１８５０１～１９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３１％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0961】

６０３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１９００１～１９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0962】

６０４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号１９５０１～２００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３１％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0963】

６０５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２０００１～２０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３６％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0964】

６０６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２０５０１～２１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３４％であり、特異度は少なくとも８５％である、本発明によるアッセイ。

【0965】

６０７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２１００１～２１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0966】

６０８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２１５０１～２２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２８％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0967】

６０９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２２００１～２２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２７％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0968】

６１０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２２５０１～２３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３３％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0969】

６１１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２３００１～２３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３１％であり、特異度は少なくとも８５％である、本発明によるアッセイ。

【0970】

６１２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２３５０１～２４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３１％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0971】

６１３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２４００１～２４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも３６％であり、特異度は少なくとも８６である、本発明によるアッセイ。

【0972】

６１４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２４５０１～２５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0973】

６１５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２５００１～２５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0974】

６１６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２５５０１～２６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0975】

６１７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２６００１～２６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２７％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0976】

６１８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２６５０１～２７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0977】

６１９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２７００１～２７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２９％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0978】

６２０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２７５０１～２８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0979】

６２１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２８００１～２８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0980】

６２２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２８５０１～２９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0981】

６２３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２９００１～２９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２４％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0982】

６２４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号２９５０１～３００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２７％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0983】

６２５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３０００１～３０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0984】

６２６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３０５０１～３１０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0985】

６２７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３１００１～３１５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0986】

６２８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３１５０１～３２０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２７％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0987】

６２９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３２００１～３２５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２７％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0988】

６３０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３２５０１～３３０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２８％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0989】

６３１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３３００１～３３５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0990】

６３２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３３５０１～３４０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８９％である、本発明によるアッセイ。

【0991】

６３３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３４００１～３４５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２４％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0992】

６３４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３４５０１～３５０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0993】

６３５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３５００１～３５５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0994】

６３６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３５５０１～３６０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0995】

６３７．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３６００１～３６５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２４％であり、特異度は少なくとも８６％である、本発明によるアッセイ。

【0996】

６３８．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３６５０１～３７０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２７％であり、特異度は少なくとも８８％である、本発明によるアッセイ。

【0997】

６３９．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３７００１～３７５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0998】

６４０．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３７５０１～３８０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２４％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【0999】

６４１．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３８００１～３８５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２７％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【1000】

６４２．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３８５０１～３９０００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２６％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【1001】

６４３．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３９００１～３９５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【1002】

６４４．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号３９５０１～４００００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【1003】

６４５．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４０００１～４０５００により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２５％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【1004】

６４６．個体のＷＩＤ－ＢＣ－インデックスは、約０．５８７またはそれよりも大きく、個体は、少なくとも、乳がんを有するリスクが高いかまたは乳がん発症のリスクが高いと分類され、ＣｐＧのセットは、配列番号４０５０１～４０７５３により規定され、ヌクレオチド６１～６２位において特定されるＣｐＧを少なくとも含み、感度は少なくとも２４％であり、特異度は少なくとも８７％である、本発明によるアッセイ。

【1005】

主参考文献
（本文では上付き文字で指定される）

【1006】

【表7-1】

【1007】

【表7-2】

【1008】

補足参考文献
（本文では二重角括弧［［ ］］で指定される）

【1009】

【表8】

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図2-1】

【図2-2】

【図2-3】

【図3-1】

【図3-2】

【図3-3】

【図4-1】

【図4-2】

【図5】

【図6-1】

【図6-2】

【図6-3】

【図6-4】

【図6-5】

【図6-6】

【図7-1】

【図7-2】

【図8】

【図9】

【図10-1】

【図10-2】

【図10-3】

【図11-1】

【図11-2】

【図11-3】

【図12-1】

【図12-2】

【図12-3】

【図12-4】

【図12-5】

【図13-1】

【図13-2】

【図13-3】

【図13-4】

【図14-1】

【図14-2】

【図14-3】

【図14-4】

【図15-1】

【図15-2】

【図16-1】

【図16-2】

【図17】

【図18-1】

【図18-2】

【配列表】

2022536180000001.app

【国際調査報告】