特表2022-536256ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いてウイルス関連癌を治療する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-15
(54)【発明の名称】ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いてウイルス関連癌を治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/06 20060101AFI20220805BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220805BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220805BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20220805BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20220805BHJP
A61K 38/15 20060101ALI20220805BHJP
A61K 31/18 20060101ALI20220805BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20220805BHJP
A61K 31/27 20060101ALI20220805BHJP
A61K 31/4045 20060101ALI20220805BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20220805BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20220805BHJP
A61K 31/4406 20060101ALI20220805BHJP
A61K 31/4155 20060101ALI20220805BHJP
A61K 31/522 20060101ALI20220805BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20220805BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20220805BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20220805BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220805BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20220805BHJP
【ＦＩ】
A61K45/06
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K31/506
A61K31/167
A61K38/15
A61K31/18
A61K31/4184
A61K31/27
A61K31/4045
A61K31/517
A61K31/513
A61K31/4406
A61K31/4155
A61K31/522
A61P31/12
A61P43/00 111
A61P35/02
A61P7/04
A61K9/20
A61K9/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021570435
(86)(22)【出願日】2020-05-28
(85)【翻訳文提出日】2022-01-25
(86)【国際出願番号】 US2020034951
(87)【国際公開番号】W WO2020243326
(87)【国際公開日】2020-12-03
(31)【優先権主張番号】62/855,454
(32)【優先日】2019-05-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521516581
【氏名又は名称】ヴィラクタ サブシディアリー，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】100082072
【弁理士】
【氏名又は名称】清原 義博
(72)【発明者】
【氏名】マクエレ，ロバート
(72)【発明者】
【氏名】ブラウン，ゲイル，エル．
(72)【発明者】
【氏名】デン，シャオフー
(72)【発明者】
【氏名】スラック，デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】ウォーレン，マーシャル，スミス
(72)【発明者】
【氏名】トラウガー，リチャード
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC27
4C076CC35
4C084AA01
4C084AA02
4C084AA20
4C084BA01
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4C084MA28
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4C084ZB261
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4C086ZB26
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4C086ZC20
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206HA01
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4C206MA57
4C206MA72
4C206NA05
4C206NA14
4C206ZA53
4C206ZB26
4C206ZB27
4C206ZB33
4C206ZC20
4C206ZC75
(57)【要約】
有効性を効果的に提供し、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）治療療に関連する副作用を有効に予防および管理する特定の投与スケジュールおよび量が本明細書に記載される。任意選択で、これらのスケジュールおよび投薬レジメンには、抗ウイルス剤による治療が含まれる。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
個体の癌を治療する方法であって、前記方法は、（ａ）３０時間未満の排出半減期を特徴とする、有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、および（ｂ）有効量の抗ウイルス剤を前記個体に投与する工程を含み、ここで、前記個体は治療スケジュールに従って治療され、前記個体は治療スケジュールの少なくとも１回の用量についてＨＤＡＣｉを投与されない、方法。
【請求項2】
前記個体は、治療スケジュールの少なくとも１日間、ＨＤＡＣｉを投与されない、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＨＤＡＣｉが経口投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＨＤＡＣｉが、ボリノスタット、ロミデプシン、モセチノスタット、ベリノスタット、プラシノスタット、ギビノスタット、パノビノスタット、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＤＸ１０１、キダミド、ドマチノスタット、およびナナチノスタットからなるリストから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記ＨＤＡＣｉがクラスＩヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ＨＤＡＣｉが２４時間未満の排出半減期を特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記ＨＤＡＣｉが１２時間未満の排出半減期を特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記ＨＤＡＣｉが４時間未満の排出半減期を特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記ＨＤＡＣｉがナナチノスタットである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記ＨＤＡＣｉが、約１０ミリグラム～約４０ミリグラムまでの１日当たりの総用量で投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記ＨＤＡＣｉが約１０ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記ＨＤＡＣｉが約１５ミリグラムの１日当たりの総量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
前記ＨＤＡＣｉが約２０ミリグラムの１日当たりの総量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項14】
前記ＨＤＡＣｉが約２５ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項15】
前記ＨＤＡＣｉが約３０ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項16】
前記ＨＤＡＣｉが１日１回投与される、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記抗ウイルス剤の細胞毒性活性がウイルスキナーゼによって活性化される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記ウイルスキナーゼには、エプスタインバーウイルスプロテインキナーゼ、エプスタインバーウイルスチミジンキナーゼ、ヒトヘルペスウイルスチミジンキナーゼ、またはヒトサイトメガロウイルスタンパク質が含まれる、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記抗ウイルス剤が、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、およびファムシクロビルからなるリストから選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記抗ウイルス剤がバルガンシクロビルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記抗ウイルス剤が、１，８００ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記抗ウイルス剤が、９００ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記抗ウイルス剤が、４５０ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記抗ウイルス剤が治療スケジュールの毎日投与される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記抗ウイルス剤が治療スケジュールの１日以上投与されない、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記抗ウイルス剤が経口投与される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記個体は、治療スケジュールの少なくとも２日間、前記ＨＤＡＣｉを投与されない、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記個体は、治療スケジュールの少なくとも３日間、前記ＨＤＡＣｉを投与されない、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記個体は、治療スケジュールの少なくとも４日間、前記ＨＤＡＣｉを投与されない、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記個体は、治療スケジュールの少なくとも５日間、前記ＨＤＡＣｉを投与されない、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記治療スケジュールは１週間の期間を有する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記治療スケジュールは繰り返される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記ＨＤＡＣｉは食物またはカロリー物質と共に投与される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記癌は固形組織癌である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記固形組織癌は、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、前立腺癌、腎癌、平滑筋肉腫、膵臓癌、または肺癌である、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記固形組織癌は、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、胃癌、結腸直腸癌、または平滑筋肉腫である、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
前記癌は白血病またはリンパ腫である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記白血病またはリンパ腫はＢ細胞白血病またはリンパ腫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記白血病またはリンパ腫はＴ細胞白血病またはリンパ腫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項40】
前記白血病またはリンパ腫は非ホジキンリンパ腫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項41】
前記白血病またはリンパ腫はホジキンリンパ腫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項42】
前記白血病またはリンパ腫はサイトメガロウイルスのウイルス陽性の白血病またはリンパ腫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項43】
前記白血病またはリンパ腫は、エプスタインバーウイルス陽性の白血病またはリンパ腫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項44】
前記個体は血小板減少症に罹患している、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記個体はマイクロリットルあたり１５０，０００血小板未満の血小板計数を有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
前記個体はマイクロリットルあたり５０，０００血小板未満の血小板計数を有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項47】
前記個体はクレアチニンレベルが上昇している、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記クレアチニンレベルの上昇が、女性の場合は１．１ｍｇ／ｄＬ、男性の場合は１．３ｍｇ／ｄＬを超える、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
前記個体は、血小板減少症の存在に基づく治療スケジュールに従う治療のために選択される、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記個体は、マイクロリットルあたり５０，０００未満の血小板計数に基づいて選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項51】
前記個体は、クレアチニンレベルの上昇の存在に基づく治療スケジュールに従う治療のために選択される、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記クレアチニンレベルの上昇が、女性の場合は１．１ｍｇ／ｄＬ、男性の場合は１．３ｍｇ／ｄＬを超える、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
個体におけるエプスタインバー関連リンパ腫を治療する方法であって、前記方法は、（ａ）有効量のナナチノスタット、および（ｂ）有効量のバルガンシクロビルを前記個体に投与する工程を含み、ここで、前記個体は、治療スケジュールに従って治療され、前記個体は、治療スケジュールの少なくとも３日間、ナナチノスタットを投与されない、方法。
【請求項54】
前記個体は、治療スケジュールの少なくとも４日間、ナナチノスタットを投与されない、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
前記個体は、治療スケジュールの少なくとも５日間、ナナチノスタットを投与されない、請求項５３に記載の方法。
【請求項56】
キットであって、ａ）ＨＤＡＣｉ、および
ｂ）抗ウイルス剤
を含み、ここで、前記キットは複数の経口剤形を含み、前記ＨＤＡＣｉおよび前記抗ウイルス剤を含む経口剤形は、単一の経口剤形に同時パッケージまたは同時製剤化され、複数の経口剤形のうちの少なくとも１つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない、キット。
【請求項57】
前記キットが複数の経口剤形を含み、前記ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む経口剤形が同時パッケージされる、請求項５６に記載のキット。
【請求項58】
前記キットが複数の経口剤形を含み、前記ＨＤＡＣｉおよび前記抗ウイルス剤を含む経口剤形が同時製剤化される、請求項５６に記載のキット。
【請求項59】
前記複数の経口剤形が丸薬、カプセル、錠剤、またはゲルキャップである、請求項５６から５８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項60】
前記ＨＤＡＣｉが、ボリノスタット、ロミデプシン、モセチノスタット、ベリノスタット、プラシノスタット、ギビノスタット、パノビノスタット、ＣＵＤＣ－１０１、チダミド、ドマチノスタット、およびナナチノスタットからなるリストから選択される、請求項５６から５９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項61】
前記ＨＤＡＣｉがクラスＩヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する、請求項５６から６０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項62】
前記ＨＤＡＣｉが２４時間未満の排出半減期を特徴とする、請求項５６から６１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項63】
前記ＨＤＡＣｉが１２時間未満の排出半減期を特徴とする、請求項５６から６１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項64】
前記ＨＤＡＣｉが４時間未満の排出半減期を特徴とする、請求項５６から６１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項65】
前記ＨＤＡＣｉがナナチノスタットである、請求項５６から６４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項66】
前記抗ウイルス剤の細胞毒性活性がウイルスキナーゼによって活性化される、請求項５６から６５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項67】
前記ウイルスキナーゼが、エプスタインバーウイルスプロテインキナーゼ、エプスタインバーウイルスチミジンキナーゼ、ヒトヘルペスウイルスチミジンキナーゼ、またはヒトサイトメガロウイルスタンパク質を含む、請求項６６に記載のキット。
【請求項68】
前記抗ウイルス剤が、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、およびファムシクロビルからなるリストから選択される、請求項５６から６７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項69】
前記抗ウイルス剤がバルガンシクロビルである、請求項６７に記載のキット。
【請求項70】
前記複数の経口剤形が約１，８００ｍｇのバルガンシクロビルを含む、請求項５６から６９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項71】
前記複数の経口剤形が約９００ｍｇのバルガンシクロビルを含む、請求項５６から６９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項72】
前記複数の経口剤形が約４５０ｍｇのバルガンシクロビルを含む、請求項５６から７０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項73】
前記複数の経口剤形が約２０ｍｇのナナチノスタットを含む、請求項５６から７１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項74】
前記複数の経口剤形が約１５ｍｇのナナチノスタットを含む、請求項５６から７１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項75】
前記複数の経口剤形が約１０ｍｇのナナチノスタットを含む、請求項５６から７１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項76】
前記複数が７またはその倍数を含む、請求項５６から７５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項77】
前記複数の経口剤形のうちの少なくとも１つが抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない、請求項７６に記載のキット。
【請求項78】
前記複数の経口剤形のうちの少なくとも１つがＨＤＡＣｉを含み、抗ウイルス剤を含まない、請求項７６に記載のキット。
【請求項79】
前記複数の経口剤形のうちの２つが抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない、請求項７６に記載のキット。
【請求項80】
前記複数の経口剤形のうちの３つが抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない、請求項７６に記載のキット。
【請求項81】
前記複数の経口剤形のうちの４つが抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない、請求項７６に記載のキット。
【請求項82】
前記複数の経口剤形のうちの５つが抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない、請求項７６に記載のキット。
【請求項83】
前記ＨＤＡＣｉがナナチノスタットを含み、前記抗ウイルス剤がバルガンシクロビルを含む、請求項５６から８２のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０１９年５月３１日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第６２／８５５，４５４号の利益を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年５月３１日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第６２／８５５，４５４号の利益を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【0002】
本明細書に記載されているのは、有効性を効果的に提供し、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）治療に関連する副作用を予防および管理する特定の投与スケジュールおよび量である。任意選択で、これらのスケジュールおよび投薬レジメンには、抗ウイルス剤による治療が含まれる。
【0003】
本明細書に記載されるのは、一態様では、個体の癌を治療する方法であり、この方法は（ａ）３０時間未満の排出半減期を特徴とする、有効量のウイルス誘導剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、および（ｂ）有効量の抗ウイルス剤を上記個体に投与する工程を含み、ここで、上記個体は治療スケジュールに従って治療され、上記個体は治療スケジュールの少なくとも１回の用量についてより少ない投薬量のＨＤＡＣｉを投与される。特定の実施形態において、個体は、治療スケジュールの少なくとも１日間、ＨＤＡＣｉを投与されない。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉは経口投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、ボリノスタット、ロミデプシン、モセチノスタット、ベリノスタット、プラシノスタット、ギビノスタット、パノビノスタット、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＤＸ１０１、キダミド、ドマチノスタット、およびナナチノスタットからなるリストから選択される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、クラスＩヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、２４時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉは、１２時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉは、４時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉはナナチノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約１０ミリグラム～約４０ミリグラムまでの１日当たりの総用量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約１０ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約１５ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約２０ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約２５ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約３０ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１日１回投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１日２回投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤の細胞毒性活性は、ウイルスキナーゼによって活性化される。特定の実施形態において、ウイルスキナーゼは、エプスタインバーウイルスプロテインキナーゼ、エプスタインバーウイルスチミジンキナーゼ、ヒトヘルペスウイルスチミジンキナーゼ、またはヒトサイトメガロウイルスタンパク質を含む。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、およびファムシクロビルからなるリストから選択される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルである。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、１８００ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、９００ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、４５０ミリグラムの１日当たりの総用量で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、治療スケジュールの毎日投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は経口投与される。特定の実施形態において、個体は、治療スケジュールの少なくとも２日間、ＨＤＡＣｉを投与されない。特定の実施形態において、個体は、治療スケジュールの少なくとも３日間、ＨＤＡＣｉを投与されない。特定の実施形態において、個体は、治療スケジュールの少なくとも４日間、ＨＤＡＣｉを投与されない。特定の実施形態において、個体は、治療スケジュールの少なくとも５日間、ＨＤＡＣｉを投与されない。特定の実施形態において、治療スケジュールは１週間の期間を有する。特定の実施形態では、治療スケジュールは繰り返される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、食物またはカロリー物質と共に投与される。特定の実施形態では、癌は固形組織癌である。特定の実施形態では、固形組織癌は、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、前立腺癌、腎癌、平滑筋肉腫、膵臓癌、または肺癌である。特定の実施形態において、固形組織癌は、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、胃癌、結腸直腸癌、または平滑筋肉腫である。特定の実施形態では、癌は白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、Ｂ細胞白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、Ｔ細胞白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態では、白血病またはリンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、白血病またはリンパ腫はホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、サイトメガロウイルスウイルス陽性の白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、エプスタインバーウイルス陽性の白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態では、個体は血小板減少症に罹患している。特定の実施形態では、個体は、マイクロリットルあたり５０，０００血小板未満の血小板計数を有する。特定の実施形態では、個体はクレアチニンレベルが上昇している。特定の実施形態において、クレアチニンレベルの上昇は、女性については１．１ｍｇ／ｄＬ、または男性については１．３ｍｇ／ｄＬを超える。特定の実施形態において、個体は、血小板減少症の存在に基づく治療スケジュールに従う治療のために選択される。特定の実施形態では、個体は、マイクロリットルあたり５０，０００未満の血小板計数に基づいて選択される。特定の実施形態において、個体は、クレアチニンレベルの上昇の存在に基づく治療スケジュールに従う治療のために選択される。特定の実施形態において、上昇したクレアチニンレベルは、女性については１．１ｍｇ／ｄＬを超え、男性については１．３ｍｇ／ｄＬを超える。
【0004】
本明細書に記載される別の態様は、個体のエプスタインバー関連リンパ腫を治療する方法であり、この方法は、（ａ）有効量のナナチノスタット、および（ｂ）有効量のバルガンシクロビルを上記個体に投与することを含み、ここで、上記個体は、治療スケジュールに従って治療され、上記個体は、治療スケジュールの少なくとも３日間、ナナチノスタットを投与されない。
【0005】
本明細書に記載される別の態様では、（ａ）ウイルス誘導剤としてのＨＤＡＣｉ、および（ｂ）細胞毒性抗癌剤としての抗ウイルス剤を含むキットが提供され、ここで、上記キットは複数の経口剤形を含み、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む経口剤形は、別個の経口剤形に同時パッケージされる。本明細書に記載される別の態様では、（ａ）ＨＤＡＣｉ、および（ｂ）抗ウイルス剤を含むキットが提供され、ここで、上記キットは複数の経口剤形を含み、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む経口剤形は、単一の経口剤形に共製剤化され、複数の経口剤形の少なくとも１つは抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。特定の実施形態において、複数の経口剤形は、丸薬、カプセル、錠剤、またはゲルキャップである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、ボリノスタット、ロミデプシン、モセチノスタット、ベリノスタット、プラシノスタット、ギビノスタット、パノビノスタット、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＤＸ１０１、キダミド、およびナナチノスタットからなるリストから選択される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、クラスＩヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、２４時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉは、１２時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉは、４時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉはナナチノスタットである。特定の実施形態において、抗ウイルス剤の細胞毒性活性は、ウイルスキナーゼによって活性化される。特定の実施形態において、ウイルスキナーゼは、エプスタインバーウイルスプロテインキナーゼ、エプスタインバーウイルスチミジンキナーゼ、ヒトヘルペスウイルスチミジンキナーゼ、またはヒトサイトメガロウイルスタンパク質を含む。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、およびファムシクロビルからなるリストから選択される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルである。特定の実施形態において、複数の経口剤形は、約９００ｍｇのバルガンシクロビルを含む。特定の実施形態において、複数の経口剤形は、約４５０ｍｇのバルガンシクロビルを含む。特定の実施形態において、複数の経口剤形は、約２０ｍｇのナナチノスタットを含む。特定の実施形態において、複数の経口剤形は、約１５ｍｇのナナチノスタットを含む。特定の実施形態において、複数の経口剤形は、約１０ｍｇのナナチノスタットを含む。特定の実施形態では、複数の経口剤形は、その７つまたは複数を含む。特定の実施形態において、複数の経口剤形のうちの１つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。特定の実施形態において、複数の経口剤形のうちの２つは、抗ウイルス剤およびより低い投与量のＨＤＡＣｉを含む。特定の実施形態において、複数の経口剤形のうちの２つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。特定の実施形態において、複数の経口剤形のうちの３つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。特定の実施形態において、複数の経口剤形のうちの４つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。特定の実施形態において、複数の経口剤形のうちの５つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉはナナチノスタットを含み、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルを含む。
【0006】
参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【0007】
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明、およびその添付の図面に対する参照によって得られる。
【図1】ナナチノスタット用量保持中の患者における血小板計数の急速な回復を例証する。
【図2】健常ドナーの末梢血単核細胞におけるナナチノスタットとエンチノスタットの効力の比較を示す。フローサイトメトリーによって決定された、Ｈ３アセチル化を伴う細胞のパーセンテージを示す。
【図3】健常ドナーからのＰＢＭＣにおけるナナチノスタット処理の結果としてのＨ３アセチル化の経時変化を示す。
【図4】Ｎｓｔａｔがガンシクロビルと組み合わされた場合に、ナナチノスタットの細胞毒性活性が約４０％増加したことを示す。さらに、この図は、３日間のウォッシュアウト後のＮｓｔａｔ活性の期間を例証する。
【図5】ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤の同時パッケージングおよび共製剤化の非限定的な実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【0008】
発明の詳細な説明
ウイルス性の癌および腫瘍を治療および／または予防する方法が必要である。多くの患者は、潜伏感染症を患っているが、ここでは、ウイルスは存在しているが、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビルなどの一般的な抗ウイルス薬の標的であるウイルスチミジンキナーゼ、ウイルスプロテインキナーゼ、ウイルスポリメラーゼなどのウイルスタンパク質を発現していない。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤－ＨＤＡＣｉ）などのウイルス誘導薬を使用して、対象のウイルス感染細胞におけるウイルスチミジンキナーゼ、ウイルスプロテインキナーゼ、またはウイルスポリメラーゼの発現を誘導または再誘導することができ、次に、対象は細胞毒性癌殺傷剤としての抗ウイルス剤で治療することができる。ヘルペスウイルスおよび／または他の潜伏性ウイルス感染症は、さまざまな癌および／または腫瘍に関連している可能性があるので、細胞毒性剤としての抗ウイルス剤と組み合わせたＨＤＡＣｉで潜伏性ウイルスを活性化することは、そのような状態を予防または治療する上で有用な治療法である。
ウイルス性の癌および腫瘍を治療および／または予防する方法が必要である。多くの患者は、潜伏感染症を患っているが、ここでは、ウイルスは存在しているが、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビルなどの一般的な抗ウイルス薬の標的であるウイルスチミジンキナーゼ、ウイルスプロテインキナーゼ、ウイルスポリメラーゼなどのウイルスタンパク質を発現していない。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤－ＨＤＡＣｉ）などのウイルス誘導薬を使用して、対象のウイルス感染細胞におけるウイルスチミジンキナーゼ、ウイルスプロテインキナーゼ、またはウイルスポリメラーゼの発現を誘導または再誘導することができ、次に、対象は細胞毒性癌殺傷剤としての抗ウイルス剤で治療することができる。ヘルペスウイルスおよび／または他の潜伏性ウイルス感染症は、さまざまな癌および／または腫瘍に関連している可能性があるので、細胞毒性剤としての抗ウイルス剤と組み合わせたＨＤＡＣｉで潜伏性ウイルスを活性化することは、そのような状態を予防または治療する上で有用な治療法である。
【0009】
ＨＤＡＣｉ治療は癌／腫瘍の治療のために有望であるが、ＨＤＡＣｉ治療は、ＨＤＡＣｉで治療されている間、治療決定、患者コンプライアンス、および患者の生活の質に悪影響を与える用量制限毒性と関連し得る。ＨＤＡＣｉに関連するいくつかの副作用は、ＨＤＡＣｉを利用する効果的な治療法による治療を制限することさえあり得る。本明細書に開示されるのは、ＨＤＡＣｉ治療に関連する副作用を低減する、ＨＤＡＣｉで患者を治療する方法である。これらの方法は、血小板減少症、好中球減少症、白血球減少症、貧血、またはリンパ球減少症などの血液学的副作用のある患者を治療するか、またはそれらの副作用を回避するために特に有用である。これらの方法は、クレアチニンの上昇など、腎臓毒性を示す副作用のある患者を治療したり、または副作用を回避したりするためにも有用である。
【0010】
本明細書で提供されるのは、ウイルス性疾患および癌を治療し、副作用を効果的に低減し、したがって、生活の質を改善し、治療の選択肢を拡大するための方法および組成物である。癌または腫瘍は、潜伏性ウイルス感染症に関連している可能性がある。これらの方法は、ＨＤＡＣｉを対象に投与する工程を含むことができる。これらの方法は、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を対象に投与する工程を含むことができる。これらの方法は、ウイルス遺伝子誘導剤、抗ウイルス剤、および１つを超えたの追加の薬剤を対象に投与する工程を含むことができる。これらの方法は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかでの経口ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤の同時投与を含み得る。
【0011】
これらの方法および組成物は、本明細書に記載の癌のいずれかを治療および／または予防するために使用することができる。本明細書に記載のＨＤＡＣｉおよび／または抗ウイルス剤のいずれかを、提供される発明の方法および組成物において使用することができる。阻害されるＨＤＡＣは、クラスＩ ＨＤＡＣのいずれか、例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、およびＨＤＡＣ３であり得る。阻害されるＨＤＡＣは、クラスＩＩｂ ＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ１０であり得る。ＨＤＡＣ阻害剤はベンズアミドであり得る。ベンズアミドは４ＳＣ－２０２であり得る。ベンズアミドはキダミド（ＣＳ０５５またはＨＢＩ－８０００としても知られている）であり得る。ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、モセチノスタット、ベリノスタット、プラシノスタット、ギビノスタット、パノビノスタット、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＤＸ１０１、チダミド、ドマチノスタット、およびナナチノスタットからなるリストから選択できる。ＨＤＡＣ阻害剤はナナチノスタットであり得る。
【0012】
本明細書に記載の１つを超えた追加の薬剤を対象に投与することができる。対象が有するかまたは有すると疑われる状態のタイプに基づいて、追加の薬剤を投与のために選択することができる。
【0013】
本発明の別の態様は、薬剤または薬剤の組み合わせ、例えば、ＨＤＡＣｉ、抗ウイルス剤、または任意選択で１つを超えたの追加の薬剤を含む医薬組成物の製剤、投与の経路、および有効用量に関する。ＨＤＡＣｉ、抗ウイルス剤、または任意選択で１つを超えたの追加の薬剤を、別々の医薬組成物で対象に投与することができ、または単一の医薬組成物で共製剤化することができる。医薬の組み合わせは、経口製剤であり得る。経口製剤は、丸薬、カプセル、または錠剤であり得る。特定の実施形態において、丸薬、カプセルまたは錠剤は、共製剤化された用量のＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含むことができる。抗ウイルス剤は、ヘルペス、エプスタインバーウイルス、またはサイトメガロウイルスの抗ウイルス剤であり得る。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、およびファムシクロビルからなるリストから選択される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルである。
【0014】
本明細書に記載されるのは、一態様では、個体の癌を治療する方法であり、この方法は、（ａ）３０時間未満の排出半減期によって特徴付けられる有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、および（ｂ）有効量の抗ウイルス薬を個体に投与することを含み、ここで、個体は、治療スケジュールに従って治療され、個体は、治療スケジュールの少なくとも１日の間、ＨＤＡＣｉを投与されない。
【0015】
別の態様では、本明細書に記載されるのは、個体のエプスタインバー関連リンパ腫を治療する方法であり、この方法は、（ａ）有効量のナナチノスタット、および（ｂ）有効量のバルガンシクロビルを個体に投与することを含み、ここで、個体は、治療スケジュールに従って治療され、ここで、治療スケジュールの少なくとも３日間、ナナチノスタットを投与されない。
【0016】
ＨＤＡＣｉ、抗ウイルス剤、または任意選択で１つを超えたの追加の薬剤を投与するための投薬スケジュールに関連する方法もまた提供される。１つを超えたの医薬組成物を、一定の期間にわたって断続的に投与することができる。スケジュールには、ＨＤＡＣｉの断続的な投与、および抗ウイルス剤の継続的な投与が含まれる。ＨＤＡＣｉの断続的投与は、オンおよびオフ期間、例えば、１週間の期間、ＨＤＡＣｉで１、２、３、４、または５日間治療した後、６、５、４、３、または２日間、ＨＤＡＣｉで治療しないことを含むことができる。オン期間の投与量は、１日１回または１日２回経口投与することができる。このタイプのスキームで適用される投与量は、３０ｍｇＱＤ、２５ｍｇＱＤ、２０ｍｇＱＤ、１５ｍＱＤ、１０ｍｇＱＤ、５ｍｇＢＩＤ、１０ｍｇＢＩＤ、または１５ｍｇＢＩＤを含むことができる。
【0017】
抗ウイルス剤の連続投与を伴う、オンおよびオフ期間を反映するように製剤された経口剤形を含むキットも本明細書に記載されている。例えば、「オン日」はＨＤＡＣｉと抗ウイルス剤とを組み合わせた経口剤形であり、「オフ」日は抗ウイルス剤のみを含む経口剤形である、１週間を超えた相当の治療に伴うパッケージングである。これらのタイプのキットとパッケージングは、利便性を高め、患者のコンプライアンスを向上させることができる。
【0018】
別の態様では、本明細書に記載されるのは、（ａ）ＨＤＡＣｉ、および（ｂ）抗ウイルス剤を含むキットであり、ここで、キットは複数の経口剤形を含み、経口剤形は、単一の経口剤形に共製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含み、複数の経口剤形の少なくとも１つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。
【0019】
定義
障害に関連する「ウイルス性」、「ウイルス関連」、および「ウイルス誘発性」という用語は、本明細書全体を通して交換可能に使用される。
障害に関連する「ウイルス性」、「ウイルス関連」、および「ウイルス誘発性」という用語は、本明細書全体を通して交換可能に使用される。
【0020】
「組成物を入手する」におけるような「入手する」という用語は、組成物（または組成物の薬剤）を購入、合成、または他の方法で入手することを含むことを意図している。
【0021】
「含む」、「含むこと」という用語は、それらに帰する広い意味を有することを意図しており、「含有する」、「含有すること」などを意味することができる。
【0022】
「対象」、「患者」または「個体」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、例えば、本明細書に記載の障害に罹患している哺乳動物および非哺乳動物を指す。哺乳動物の例には、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、および他の類人猿およびサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタどの家畜；ウサギ、イヌ、ネコなどの家畜；ラット、マウス、およびモルモットなどの齧歯動物を含む実験用動物などの、哺乳動物クラスの任意のメンバーが含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、鳥類、魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【0023】
本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語、および他の文法的同等の用語には、症状を緩和、抑制、または軽減すること、疾患または状態の症状の、重症度を軽減または抑制すること、発生率を軽減すること、予防的治療、再発を軽減または抑制すること、発症を遅延させること、再発を遅延させること、その疾患または状態の症状を排除または改善すること、疾患または状態の抑制、症状の根本的な代謝原因を改善すること、疾患または状態を抑制すること、例えば、疾患または状態の発症を阻止すること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態の退行を引き起こすこと、疾患または状態によって引き起こされる状態を緩和すること、または疾患または状態の進行を止めることが含まれる。これらの用語はさらに、治療上の利益を達成することを含む。治療上の利益とは、治療されている基礎疾患の根絶または改善、および／または患者に改善が観察されるような基礎疾患に関連する１つを超えたの生理学的症状の根絶または改善を意味する。
【0024】
投薬量は、本明細書では、ＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤと呼ばれる。ＱＤは１日１回の投薬を指す。ＢＩＤは、列挙されている用量の１日２回の投与を指す。ＴＩＤとは、列挙されている用量の１日３回の投与を指す。例えば、１０ｍｇ ＢＩＤは、２つの１０ｍｇ投与単位が毎日送達されることを意味する。ＢＩＤ用量は、それらが少なくとも約１６、１２、１０、または８時間離れるように間隔を空けることができる。ＴＩＤ用量は、約４、６、または８時間間隔で配置できる。
【0025】
本明細書で使用される「予防する」、「予防すること」または「予防」という用語、および他の文法上の同等物は、追加の症状を予防すること、症状の根本的な代謝原因を予防すること、疾患または状態を抑制すること、例えば、疾患または状態の発症を阻止することであり、予防を含むことを意図している。これらの用語には、予防的利益を達成することがさらに含まれる。予防的利益のために、これらの組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある患者、疾患の１つを超えたの生理学的症状を報告する患者、または疾患の再発のリスクのある患者に、任意選択で投与される。
【0026】
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、例えば、治療されている疾患または状態の１つを超えたの症状をある程度緩和するために、所望の結果を達成する、投与される少なくとも１つの薬剤の十分な量を指す。特定の例において、結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生物学的系の任意の他の所望の変化である。特定の例において、治療的使用のための「有効量」は、疾患の臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる、本明細書に記載の薬剤を含む組成物の量である。個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増研究などの任意の適切な技術を使用して決定される。
【0027】
本明細書で使用される「投与する」、「投与すること」、「投与」などの用語は、生物学的作用の所望の部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用される方法を指す。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、本明細書に記載の薬剤および方法とともに利用される投与技術には、例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに記載されているものが含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤および組成物は経口投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、非経口的に投与される。
【0028】
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の薬剤の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的毒性がない（すなわち、材料の毒性が、材料の利点を顕著に下回る（ｏｕｔｗｅｉｇｈ））材料を指す。場合によっては、薬学的に許容される材料は、重大な望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、それが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な方法で著しく相互作用したりすることなく、個体に投与される。
【0029】
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本発明の医薬組成物の有効成分（例えば、本発明の化合物）と適合性があり（そして好ましくはそれを安定化することができる）、治療される対象に対して有害ではない、担体およびビヒクルを指す。例えば、本発明の化合物と、特異的でより溶解性の高い複合体を形成する可溶化剤は、化合物の送達のための医薬賦形剤として利用することができる。適切な担体およびビヒクルは、当該分野の熟練者に知られている。本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、そのようなすべての担体、アジュバント、希釈剤、溶媒、または他の不活性添加剤を包含する。適切な薬学的に許容される賦形剤には、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘稠なパラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｅｔｈｒａｌ）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物はまた、滅菌することができ、所望される場合、本発明の活性化合物と有害に反応しない、補助剤、例えば、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、香味料および／または芳香物質などと混合することができる。
【0030】
本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示することを意図した以下の詳細な説明および例示的な実施例を参照することによって、より完全に理解することができる。
【0031】
ヘルペスウイルス
ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）６Ａ、６Ｂ、７および８を含むＤＮＡウイルスの大きなファミリーであり、これらはヒトにさまざまな疾患を引き起こす可能性がある。ヘルペスウイルスには、溶解性と潜伏性の２つの複製段階がある。一次感染の直後に、宿主による免疫学的監視により、ヘルペスウイルスは潜伏的な感染状態に入り、選択された少数の遺伝子のみが発現する。プロドラッグの毒性代謝物への変換に必要なウイルス酵素チミジンキナーゼ（ＴＫ）またはプロテインキナーゼ（ＰＫ）が潜伏感染細胞では発現されないので、ガンシクロビル、アシクロビルなどの従来の抗ヘルペスウイルス薬は、これらの潜伏感染細胞には作用しない。本明細書で提供されるのは、いくつかの実施形態において、溶解複製が誘導され、抗ウイルス剤が同時に投与される併用治療である。
ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）６Ａ、６Ｂ、７および８を含むＤＮＡウイルスの大きなファミリーであり、これらはヒトにさまざまな疾患を引き起こす可能性がある。ヘルペスウイルスには、溶解性と潜伏性の２つの複製段階がある。一次感染の直後に、宿主による免疫学的監視により、ヘルペスウイルスは潜伏的な感染状態に入り、選択された少数の遺伝子のみが発現する。プロドラッグの毒性代謝物への変換に必要なウイルス酵素チミジンキナーゼ（ＴＫ）またはプロテインキナーゼ（ＰＫ）が潜伏感染細胞では発現されないので、ガンシクロビル、アシクロビルなどの従来の抗ヘルペスウイルス薬は、これらの潜伏感染細胞には作用しない。本明細書で提供されるのは、いくつかの実施形態において、溶解複製が誘導され、抗ウイルス剤が同時に投与される併用治療である。
【0032】
例えば、インビトロでの患者由来細胞を使用する以前の研究、およびＥＢＶ関連リンパ腫を有する一連の患者に関する第Ｉ／ＩＩ相臨床研究からも、この併用療法アプローチの大きな期待が明らかに示されている。ＥＢＶとさまざまなヒトリンパ系悪性腫瘍との強い疫学的関連および多くのＥＢＶ潜伏遺伝子産物の腫瘍形成活性を実証するインビトロ研究は、ＥＢＶとこれらの疾患との因果関係を示唆する。しかし、ＥＢＶはこれらのリンパ腫の潜伏感染状態を維持するため、ヌクレオシド類似体ガンシクロビル（ＧＣＶ）やアシクロビルなどの典型的な抗ヘルペスウイルス薬は、これらのプロドラッグが、それらの活性のために、溶解相ＥＢＶタンパク質であるチミジンキナーゼ（ＴＫ）またはプロテインキナーゼ（ＥＢＶ－ＰＫ）の発現を必要とするため効果がない。したがって、潜在的なＥＢＶを含むリンパ腫細胞におけるＥＢＶ溶解期遺伝子発現の選択的誘導は、抗ウイルス剤への同時曝露と相まって、ＥＢＶ感染腫瘍細胞またはＥＢＶ関連腫瘍細胞に対する細胞毒性の標的化をもたらすため、有望な標的療法として進歩してきた。
【0033】
短鎖脂肪酸および化学療法薬を含む様々な薬剤が、培養細胞においてＥＢＶ溶解期感染を誘発するために使用されてきたが、これらのインビトロ研究は、一般に、臨床応用をもたらさなかった。例えば、最近の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験では、酪酸アルギニンおよびＧＣＶがＥＢＶ陽性リンパ系悪性腫瘍を治療するために使用されている。再発性または難治性のＥＢＶ陽性リンパ系腫瘍を有する１５人の患者を対象としたこの研究では、４人の患者が完全な腫瘍寛解を達成し、６人の患者が部分的な腫瘍寛解を達成した。しかし、酪酸の急速な代謝には、高用量の継続的なＩＶ投与が必要である。酪酸には汎ＨＤＡＣ阻害活性があり、この活性がＥＢＶ－ＴＫタンパク質の誘導に関与していることが確認されている。ＨＤＡＣ阻害剤は、ＥＢＶ関連腫瘍においてＥＢＶ－ＴＫとＥＢＶ－ＰＫの両方を誘発し得る。ＨＤＡＣ阻害剤は、腫瘍細胞のＣＭＶプロモーターの活性を高め得る。ＨＤＡＣ阻害剤は、細胞培養および腫瘍における潜在性単純ヘルペスウイルス遺伝子の転写を増加させる可能性がある。近年、いくつかの強力なＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）が抗癌剤としてクリニックでテストされている。場合によっては、ＨＤＡＣ阻害剤はウイルスの溶解期遺伝子発現を誘導し、抗ウイルス剤と組み合わせてウイルス感染細胞を殺傷させる。特定の例では、いくつかの新しい非常に強力な化合物を含むＨＤＡＣ阻害剤は、ＥＢＶ溶解期遺伝子発現を誘導し、抗ウイルス剤と組み合わせてＥＢＶ感染細胞を殺傷する。場合によっては、ＨＤＡＣ阻害剤はヘルペスウイルスの溶解期遺伝子発現を誘導し、抗ウイルス剤と組み合わせてウイルス感染細胞を殺傷する。
【0034】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
提供される本発明の方法は、ウイルス感染細胞において遺伝子産物の発現を誘導するための、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）を含む、本明細書で提供される１つを超えたの医薬組成物の使用を含む。発現される遺伝子産物は、ウイルス酵素または細胞酵素またはウイルス感染細胞で主に発現される活性であり得る。標的とすることができる発現産物には、例えば、ゲノムの修復または複製、完全なウイルス粒子の集合、ウイルス膜または壁の生成、ＲＮＡ転写またはタンパク質翻訳、あるいはこれらの活性の組み合わせのためのＤＮＡ複製に関与する酵素が含まれる。これらのプロセスへの干渉は、酵素、好ましくはプロセス内の重要な酵素を誘導し、次に作用することによって実行することができる。
提供される本発明の方法は、ウイルス感染細胞において遺伝子産物の発現を誘導するための、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）を含む、本明細書で提供される１つを超えたの医薬組成物の使用を含む。発現される遺伝子産物は、ウイルス酵素または細胞酵素またはウイルス感染細胞で主に発現される活性であり得る。標的とすることができる発現産物には、例えば、ゲノムの修復または複製、完全なウイルス粒子の集合、ウイルス膜または壁の生成、ＲＮＡ転写またはタンパク質翻訳、あるいはこれらの活性の組み合わせのためのＤＮＡ複製に関与する酵素が含まれる。これらのプロセスへの干渉は、酵素、好ましくはプロセス内の重要な酵素を誘導し、次に作用することによって実行することができる。
【0035】
特定の実施形態において、本明細書に記載される投薬スケジュールと併せて使用することができるＨＤＡＣｉは、短い排出半減期を有するＨＤＡＣｉである。特定の実施形態では、排出半減期は３６時間未満である。特定の実施形態では、排出半減期は３０時間未満である。特定の実施形態では、排出半減期は２４時間未満である。特定の実施形態では、排出半減期は１６時間未満である。特定の実施形態では、排出半減期は１４時間未満である。特定の実施形態では、排出半減期は１２時間未満である。特定の実施形態では、排出半減期は１１時間未満である。特定の実施形態では、排出半減期は１０時間未満である。特定の実施形態では、排出半減期は９時間未満である。特定の実施形態では、排出半減期は８時間未満である。特定の実施形態では、排出半減期は７時間未満である。特定の実施形態では、排出半減期は６時間未満である。特定の実施形態では、排出半減期は５時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は、１時間から１６時間の間、１時間から１４時間の間、１時間から１２時間の間、１時間から１１時間の間、１時間から１０時間の間、１時間から９時間の間、１時間から８時間の間、１時間から７時間の間、１時間から６時間の間、１時間から５時間の間、または１時間から４時間の間である。特定の実施形態では、排出半減期は４時間未満である。特定の実施形態では、排出半減期は、２時間から１６時間の間、２時間から１４時間の間、２時間から１２時間の間、２時間から１１時間の間、２時間から１０時間の間、２時間から９時間の間、２時間から８時間の間、２時間から７時間の間、２時間から６時間の間、２時間から５時間の間、または２時間から４時間の間である。特定の実施形態では、排出半減期は、３時間から１６時間の間、３時間から１４時間の間、３時間から１２時間の間、３時間から１１時間の間、３時間から１０時間の間、３時間から９時間の間、３時間から８時間の間、３時間から７時間の間、３時間から６時間の間、３時間から５時間の間、または３時間から４時間の間である。特定の実施形態では、排出半減期は、４時間から１６時間の間、４時間から１４時間の間、４時間から１２時間の間、４時間から１１時間の間、４時間から１０時間の間、４時間から９時間の間、４時間から８時間の間、４時間から７時間の間、４時間から６時間の間、または４時間から５時間の間である。
【0036】
いくつかの実施形態において、ウイルス誘導剤は、ＨＤＡＣ阻害剤である。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、モセチノスタット、ベリノスタット、プラシノスタット、ギビノスタット、パノビノスタット、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＤＸ１０１、キダミド、ドマチノスタット、およびナナチノスタットからなるリストから選択される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤はボリノスタットである。特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はロミデプシンである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、モセチノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤はベリノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、プラシノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ギビノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＣＵＤＣ－１０１である。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＣＤＸ１０１である。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、キダミドである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ドマチノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ナナチノスタットである。ナナチノスタットはＣＨＲ－３９９６およびＶＲｘ－３９９６とも呼ばれ、化学的に同一である。ナナチノスタットの化学式は２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－６－（（（６－フルオロキノリン－２－イル）メチル）アミノ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－ヒドロキシピリミジン－５－カルボキサミドである。ナナチノスタットは、選択的クラスＩ ＨＤＡＣ阻害剤であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，９３２，２４６号に開示されている。
【0037】
いくつかの実施形態において、ウイルス誘導剤は、ＨＤＡＣｉである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、それが投与される個体の末梢血単核細胞においてヒストン３アセチル化をもたらす。
【0038】
ウイルス関連遺伝子を含む誘導遺伝子
ＨＤＡＣｉ（発現を誘導する薬剤）は、ウイルスゲノムに直接作用するか、またはウイルス発現に必要な細胞因子を介して間接的に作用し得る。例えば、ウイルス遺伝子発現は、ＺＴＡ、ＲＴＡ、ｔａｔ、ｔａｘなどのウイルス転写因子、ＡＰ－１、ＡＰ－２、Ｓｐ１、ＮＦ－κＢなどの細胞転写因子、ならびに他の転写活性化因子および／または抑制因子（因子）、コアクチベーターおよびコリプレッサー、ヒストンアセチレーターおよびデアセチレーター、ＤＮＡメチラーゼおよびデメチラーゼ、オンコジーンまたはプロトオンコジーン、またはプロテインキナーゼＣの発現の調節を通して調節することができる。これらのタンパク質は、調節するように作用し、それによって、特定のウイルスおよび／または他の細胞の遺伝子要素の発現を制御する。本発明の方法によれば、それらの発現の制御は、感染の制御につながる可能性がある。ウイルスと細胞の両方に由来のその他の遺伝子産物は、その発現を誘導剤で調節することができ、それには、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、逆転写酵素、細胞表面受容体、主要組織適合抗原、成長因子、およびこれらの産物の組み合わせが含まれる。
ＨＤＡＣｉ（発現を誘導する薬剤）は、ウイルスゲノムに直接作用するか、またはウイルス発現に必要な細胞因子を介して間接的に作用し得る。例えば、ウイルス遺伝子発現は、ＺＴＡ、ＲＴＡ、ｔａｔ、ｔａｘなどのウイルス転写因子、ＡＰ－１、ＡＰ－２、Ｓｐ１、ＮＦ－κＢなどの細胞転写因子、ならびに他の転写活性化因子および／または抑制因子（因子）、コアクチベーターおよびコリプレッサー、ヒストンアセチレーターおよびデアセチレーター、ＤＮＡメチラーゼおよびデメチラーゼ、オンコジーンまたはプロトオンコジーン、またはプロテインキナーゼＣの発現の調節を通して調節することができる。これらのタンパク質は、調節するように作用し、それによって、特定のウイルスおよび／または他の細胞の遺伝子要素の発現を制御する。本発明の方法によれば、それらの発現の制御は、感染の制御につながる可能性がある。ウイルスと細胞の両方に由来のその他の遺伝子産物は、その発現を誘導剤で調節することができ、それには、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、逆転写酵素、細胞表面受容体、主要組織適合抗原、成長因子、およびこれらの産物の組み合わせが含まれる。
【0039】
酪酸の存在下で発現または転写調節が変化する追加の遺伝子には、癌遺伝子ｍｙｃ、ｒａｓ、ｍｙｂ、ａｂｌおよびｓｒｃが含まれる。これらの遺伝子産物の活性、ならびに他の癌遺伝子の活性は、Ｓｌａｍｏｎ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．１９８４ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４：２５６－６２に記載されている。抗増殖活性には、血管新生因子の活性、産生もしく放出、転写調節、または血管新生もしくは成長因子もしくはホルモン制御下の遺伝子の転写を調節する能力の遮断を介して、腫瘍血管新生を抑制する能力も含まれる。どちらも、特に前立腺新生組織形成と乳癌種の両方に対して効果的な治療法となる。転写および／または細胞分化に影響を与えるさらなる活性には、細胞内ｃＡＭＰレベルの増加、ヒストンアセチル化の阻害、およびゲノムメチル化の阻害が含まれる。これらの各活性は遺伝子発現に直接関係しており、発現の増加は感染細胞を特定の抗ウイルス剤に感作させることができる。
【0040】
他の実施形態では、誘導剤には、ＥＢＶ関連腫瘍においてＥＢＶ－ＰＫ活性（ＢＧＬＦ４としても知られる）を誘導するＨＤＡＣ阻害剤が含まれる。ＥＢＶ－ＰＫ／ＢＧＬＦ４の発現は、細胞を抗ウイルス剤に感作させる。特定の例では、ＨＤＡＣ阻害剤はＥＢＶ－ＰＫを誘導する。場合によっては、ＨＤＡＣ阻害剤はＥＢＶ－ＴＫおよび／またはＥＢＶ－ＰＫを誘導する。場合によっては、ＨＤＡＣ阻害剤はＨＳＶ－ＴＫおよび／またはＨＳＶ－ＰＫを誘導する。場合によっては、ＨＤＡＣ阻害剤はＣＭＶ－ＰＫを誘導する。
【0041】
本発明による予備的なインビトロ研究は、これらの薬物を使用するＥＢＶ不死化Ｂ細胞および患者由来腫瘍細胞におけるＥＢＶ－ＴＫ活性の誘導が可能であること、およびこれらの以前に抵抗性であった細胞がガンシクロビル療法に感受性にされることを実証する。ＥＢＶ－ＴＫ／ＥＢＶ－ＰＫを発現する腫瘍細胞を撲滅するための、ＥＢＶ－ＴＫ／ＥＢＶ－ＰＫの発現を誘導する誘導剤、およびＧＣＶを用いる、ＥＢＶなどのウイルス関連腫瘍の患者の治療は、有効であり、非毒性の治療である。この治療レジメンは、腫瘍の原因である関連するウイルスゲノムに依存しない。理論に拘束されることを望まないが、潜在型のＥＢＶゲノムの存在だけが、腫瘍を、この組み合わせプロトコルに対して感受性にすると考えられている。
【0042】
いくつかの実施形態において、誘導剤は、２４時間の治療後に４倍を超えてウイルス遺伝子発現を誘導する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、２４時間の治療後に４倍を超えてＴＫまたはＥＢＶ－ＰＫ発現を誘導する。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１８時間、約１２時間、約８時間、約６時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、または約３０分後にウイルス遺伝子発現を誘導する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、４８時間未満、３６時間未満、２４時間未満、１８時間未満、１２時間未満、８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満、または３０分未満でウイルス遺伝子発現を誘導する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、４８時間を超えて、３６時間を超えて、２４時間を超えて、１８時間を超えて、１２時間を超えて、８時間を超えて、６時間を超えて、４時間を超えて、３時間を超えて、２時間を超えて、１時間を超えて、または３０分を超えてウイルス遺伝子発現を誘導する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、３０分を超えてかつ２４時間未満の後でウイルス遺伝子発現を誘導する。
【0043】
抗ウイルス剤
本発明の組成物および方法において使用することができる抗ウイルス剤は、例えば、ウイルス感染細胞を著しく損ない、衰弱させ、またはさもなければ破壊する基質および基質類似体、阻害剤および他の薬剤を含むことができる。基質類似体には、アミノ酸およびヌクレオシド類似体が含まれる。基質は毒素または他の殺ウイルス物質と結合体化することができる。阻害剤には、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、および逆転写酵素阻害剤などの転写酵素阻害剤が含まれる。
本発明の組成物および方法において使用することができる抗ウイルス剤は、例えば、ウイルス感染細胞を著しく損ない、衰弱させ、またはさもなければ破壊する基質および基質類似体、阻害剤および他の薬剤を含むことができる。基質類似体には、アミノ酸およびヌクレオシド類似体が含まれる。基質は毒素または他の殺ウイルス物質と結合体化することができる。阻害剤には、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、および逆転写酵素阻害剤などの転写酵素阻害剤が含まれる。
【0044】
本発明の組成物および方法で使用することができる抗ウイルス剤には、例えば、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、オセルタミビル（タミフル（商標））、ザナミビル（リレンザ（商標））、アバカビル、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、フォサンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、融合阻害剤（例えば、エンフビルチド）、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル（ｎｅｘａｖｉｒ）、ヌクレオシド類似体、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、ラルテグラビル、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピリミジン抗ウイルス薬、サキナビル、スタブジン、相乗的エンハンサー（抗レトロウイルス薬）、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル（バルトレックス（商標））、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、およびジドブジンが含まれる。
【0045】
特定の実施形態では、抗ウイルス剤は、アシクロビル、ガンシクロビル、またはバルガンシクロビルである。
【0046】
いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、ヌクレオシド類似体である。ヌクレオシド類似体の例には、アシクロビル（ＡＣＶ）、ガンシクロビル（ＧＣＶ）、バルガンシクロビル、ファムシクロビル、ホスカルネット、リバビリン、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、スタブジン（Ｄ４Ｔ）、ラルニブジン（３ＴＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、シタラビン、ジデオキシアデノシン、エドクスウリジン、フロクスウリジン、イドズウリジン、イノシンプラノベックス、２’－デオキシ－５－（メチルアミノ）ウリジン、トリフルリジンおよびビダラビンが含まれる。ヒトの療法において特に有望であることを示すいくつかのプロテアーゼ阻害剤の例には、サキニビル、リトナビル、およびインジナビルが含まれる。他の抗ウイルス剤には、インターフェロン（例えば、α－、β－、γ－インターフェロン）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）またはインターロイキンなどのサイトカイン、細胞受容体および成長因子アンタゴニストが含まれ、これらは精製または組換え生産することができる。
【0047】
いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、３０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１２００ｍｇ／日、約１２５０ｍｇ／日、約１４００ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約１６００ｍｇ／日、約１７５０ｍｇ／日、約１８００ｍｇ／日、約１９００ｍｇ／日、約２０００ｍｇ／日、約２２５０ｍｇ／日、約２５００ｍｇ／日、約２７５０ｍｇ／日、約３０００ｍｇ／日、約３２５０ｍｇ／日、約３５００ｍｇ／日、約３７５０ｍｇ／日、約４０００ｍｇ／日、約４２５０ｍｇ／日、約４５００ｍｇ／日、約４７５０ｍｇ／日、または約５０００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、１０ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、１５０ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、３５０ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、４５０ｍｇ／日未満、５００ｍｇ／日未満、６００ｍｇ／日未満、７００ｍｇ／日未満、８００ｍｇ／日未満、９００ｍｇ／日未満、１０００ｍｇ／日未満、１２００ｍｇ／日未満、１２５０ｍｇ／日未満、１４００ｍｇ未満／日、１５００ｍｇ／日未満、１６００ｍｇ／日未満、１７５０ｍｇ／日未満、１８００ｍｇ／日未満、１９００ｍｇ／日未満、２０００ｍｇ／日未満、２２５０ｍｇ／日未満、２５００ｍｇ／日未満、２７５０ｍｇ／日未満、３０００ｍｇ／日未満、３２５０ｍｇ／日未満、３５００ｍｇ／日未満、３７５０ｍｇ／日未満、４０００ｍｇ／日未満、４２５０ｍｇ／日未満、４５００ｍｇ／日未満、４７５０ｍｇ／日未満、または５０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、１０ｍｇ／日を超えた、２０ｍｇ／日を超えた、５０ｍｇ／日を超えた、１００ｍｇ／日を超えた、１５０ｍｇ／日を超えた、２００ｍｇ／日を超えた、２５０ｍｇ／日を超えた、３００ｍｇ／日を超えた、３５０ｍｇ／日を超えた、４００ｍｇ／日を超えた、４５０ｍｇ／日を超えた、５００ｍｇ／日を超えた、６００ｍｇ／日を超えた、７００ｍｇ／日を超えた、８００ｍｇ／日を超えた、９００ｍｇ／日を超えた、１０００ｍｇ／日を超えた、１２００ｍｇ／日を超えた、１２５０ｍｇ／日を超えた、１４００ｍｇを超えた／日、１５００ｍｇ／日を超えた、１６００ｍｇ／日を超えた、１７５０ｍｇ／日を超えた、１８００ｍｇ／日を超えた、１９００ｍｇ／日を超えた、２０００ｍｇ／日を超えた、２２５０ｍｇ／日を超えた、１日２５００ｍｇ／日を超えた、２７５０ｍｇ／日を超えた、３０００ｍｇ／日を超えた、３２５０ｍｇ／日を超えた、３５００ｍｇ／日を超えた、３７５０ｍｇ／日を超えた、４０００ｍｇ／日を超えた、４２５０ｍｇ／日を超えた、４５００ｍｇ／日を超えた、４７５０ｍｇ／日を超えた、または５０００ｍｇ／日を超えた用量で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、１０ｍｇ／日を超えてかつ５０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、２００ｍｇ／日を超えてかつ１０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、１日１回（ｑ．ｄ、ＱＤ）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．、ＢＩＤ）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．、ＴＩＤ）投与される。いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、毎日、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、または週に５回投与される。
【0048】
特定の実施形態において、抗ウイルス剤はガンシクロビルである。いくつかの実施形態において、ガンシクロビルは、３０００ｍｇ／日の１日当たりの総量で投与される。特定の実施形態において、ガンシクロビルは、１日３回、１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ガンシクロビルは、約１００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約２０００ｍｇ／日、約２５００ｍｇ／日、約３０００ｍｇ／日、約３５００ｍｇ／日、または約４０００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態において、ガンシクロビルは、１００ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、５００ｍｇ／日未満、７５０ｍｇ／日未満、１０００ｍｇ／日未満、１５００ｍｇ／日未満、２０００ｍｇ／日未満、２５００ｍｇ／日未満、３０００ｍｇ／日未満、３５００ｍｇ／日未満、または４０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ガンシクロビルは、１００ｍｇ／日を超えた、２５０ｍｇ／日を超えた、５００ｍｇ／日を超えた、７５０ｍｇ／日を超えた、１０００ｍｇ／日を超えた、１５００ｍｇ／日を超えた、２０００ｍｇ／日を超えた、２５００ｍｇ／日を超えた、３０００ｍｇ／日を超えた、３５００ｍｇ／日を超えた、または４０００ｍｇ／日を超えた用量で投与される。特定の実施形態において、ガンシクロビルは、５００ｍｇ／日を超えてかつ４０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ガンシクロビルは、１０００ｍｇ／日を超えてかつ３０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ガンシクロビルは、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。特定の実施形態において、ガンシクロビルは、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、または毎日投与される。
【0049】
いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、バルガンシクロビルである。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、９００ｍｇ／日の１日当たりの総量で投与される。いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、１日１回、９００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、１８００ｍｇ／日の１日当たりの総量で投与される。いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、１日２回、９００ｍｇの用量で投与される。
【0050】
バルガンシクロビルおよび他の抗ウイルス剤は、腎臓または肝臓の毒性などの特定の既知の毒性に応答して、より低いレベルで投与され得る。そのような減少は、ラベルの指示に従うことができる。本明細書に記載されている用量のいずれも、そのような毒性に応答して、２５％または５０％減少させることができる。いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、１日２回、４５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、１日２回、４５０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス治療は、腎臓または肝臓毒性に応答して、中止され得るか、またはスケジュールの１つ以上の用量がスキップされ得る。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの１、２、３、４、５、または６日間投与されない場合がある。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、スケジュールの１、２、３、４、５、または６日間投与されない場合がある。特定の実施形態において、スケジュールは７日間である。
【0051】
いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１１００ｍｇ／日、約１２００ｍｇ／日、約１３００ｍｇ／日、約１４００ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約１６００ｍｇ／日、約１７００ｍｇ／日、約１８００ｍｇ／日、約１９００ｍｇ／日、または約２０００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、１００ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、５００ｍｇ／日未満、６００ｍｇ未満／日、７００ｍｇ／日未満、８００ｍｇ／日未満、９００ｍｇ／日未満、１０００ｍｇ／日未満、１１００ｍｇ／日未満、１２００ｍｇ／日未満、１３００ｍｇ／日未満、１４００ｍｇ／日未満、１５００ｍｇ／日未満、１６００ｍｇ／日未満、１７００ｍｇ／日未満、１８００ｍｇ／日未満、１９００ｍｇ／日未満、または２０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、１００ｍｇ／日を超える、２００ｍｇ／日を超える、３００ｍｇ／日を超える、４００ｍｇ／日を超える、５００ｍｇ／日を超える、６００ｍｇ／日を超える、７００ｍｇ／日を超える、８００ｍｇ／日を超える、９００ｍｇ／日を超える、１０００ｍｇ／日を超える、１１００ｍｇ／日を超える、１２００ｍｇ／日を超える、１３００ｍｇ／日を超える、１４００ｍｇ／日を超える、１５００ｍｇ／日を超える、１６００ｍｇ／日を超える、１７００ｍｇ／日を超える、１８００ｍｇ／日を超える、１９００ｍｇ／日を超える、または２０００ｍｇ／日を超える用量で投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、１００ｍｇ／日を超えてかつ２０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、５００ｍｇ／日を超えてかつ１５００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、または毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約９００ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約８００ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約７００ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約６００ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約５００ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約４５０ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約４００ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態では、バルガンシクロビルは、ＨＤＡＣｉが投与されていない日でも毎日投与される。
【0052】
特定の実施形態において、投薬休日は、バルガンシクロビルによる治療に適用することができる。特定の実施形態では、スケジュールは７日間であり、バルガンシクロビルは、スケジュールの１、２、３、４、５、または６日間投与されない。特定の実施形態では、スケジュールは７日間であり、バルガンシクロビルは、スケジュールの１、２、３、４、５、または６日間、４５０ｍｇの１日当たりの総量で投与される。特定の実施形態では、スケジュールは７日間であり、バルガンシクロビルは、スケジュールの１、２、３、４、５、または６日間、９００ｍｇの１日当たりの総量で投与される。
【0053】
方法および組成物
一態様では、本明細書で提供されるのは、ヘルペスウイルス関連状態を治療および／または予防するための方法である。いくつかの実施形態において、状態は、潜伏性ウイルス感染に関連している。特定の実施形態において、ヘルペスウイルス関連状態は癌である。特定の実施形態では、癌は、エプスタインバーウイルスによる感染に関連している。特定の実施形態では、癌は単純ヘルペスウイルスによる感染に関連している。特定の実施形態において、癌は、サイトメガロウイルスによる感染に関連している。特定の実施形態において、この方法は、ウイルス誘導剤（例えば、ＨＤＡＣ阻害剤）および抗ウイルス剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤を投与することを含む。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、共製剤化される。いくつかの実施形態において、この方法は、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤を投与することを含む。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、別々に製剤化される。特定の実施形態では、抗ウイルス剤は毎日投与され、一方、ＨＤＡＣｉは特定の日にのみ投与される。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉはナナチノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、食物または別の栄養補助食品と共に投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、食物または別の栄養補助食品と共に投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、投薬スケジュールの１、２、３、４、５、６、または７日間投与されない。
一態様では、本明細書で提供されるのは、ヘルペスウイルス関連状態を治療および／または予防するための方法である。いくつかの実施形態において、状態は、潜伏性ウイルス感染に関連している。特定の実施形態において、ヘルペスウイルス関連状態は癌である。特定の実施形態では、癌は、エプスタインバーウイルスによる感染に関連している。特定の実施形態では、癌は単純ヘルペスウイルスによる感染に関連している。特定の実施形態において、癌は、サイトメガロウイルスによる感染に関連している。特定の実施形態において、この方法は、ウイルス誘導剤（例えば、ＨＤＡＣ阻害剤）および抗ウイルス剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤を投与することを含む。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、共製剤化される。いくつかの実施形態において、この方法は、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤を投与することを含む。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、別々に製剤化される。特定の実施形態では、抗ウイルス剤は毎日投与され、一方、ＨＤＡＣｉは特定の日にのみ投与される。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉはナナチノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、食物または別の栄養補助食品と共に投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、食物または別の栄養補助食品と共に投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、投薬スケジュールの１、２、３、４、５、６、または７日間投与されない。
【0054】
特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約５ミリグラム～約５０ミリグラムの１日当たりの総量で投与される。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉは、約５ミリグラム～約１０ミリグラム、約５ミリグラム～約１５ミリグラム、約５ミリグラム～約２０ミリグラム、約５ミリグラム～約２５ミリグラム、約５ミリグラム～３０ミリグラム、約５ミリグラム～約３５ミリグラム、約５ミリグラム～約４０ミリグラム、約５ミリグラム～約４５ミリグラム、約５ミリグラム～約５０ミリグラム、約１０ミリグラム～約１５ミリグラム、約１０ミリグラム～約２０ミリグラム、約１０ミリグラム～約２５ミリグラム、約１０ミリグラム～約３０ミリグラム、約１０ミリグラム～約３５ミリグラム、約１０ミリグラム～約４０ミリグラム、約１０ミリグラム～約４５ミリグラム、約１０ミリグラム～約５０ミリグラム、約１５ミリグラム～約２０ミリグラム、約１５ミリグラム～約２５ミリグラム、約１５ミリグラム～約３０ミリグラム、約１５ミリグラム～約３５ミリグラム、約１５ミリグラムグラム～約４０ミリグラム、約１５ミリグラム～約４５ミリグラム、約１５ミリグラム～約５０ミリグラム、約２０ミリグラム～約２５ミリグラム、約２０ミリグラム～約３０ミリグラム、約２０ミリグラム～約３５ミリグラム、約２０ミリグラム～約４０ミリグラム、約２０ミリグラム～約４５ミリグラム、約２０ミリグラム～約５０ミリグラム、約２５ミリグラム～約３０ミリグラム、約２５ミリグラム～約３５ミリグラム、約２５ミリグラム～約４０ミリグラム、約２５ミリグラム～約４５ミリグラム、約２５ミリグラム～約５０ミリグラム、約３０ミリグラム～約３５ミリグラム、約３０ミリグラム～約４０ミリグラム、約３０ミリグラム～約４５ミリグラム、約３０ミリグラム～約５０ミリグラム、約３５ミリグラム～約４０ミリグラム、約３５ミリグラム～約４５ミリグラム、約３５ミリグラム～約５０ミリグラム、約４０ミリグラム～約４５ミリグラム、約４０ミリグラム～約５０ミリグラム、または約４５ミリグラム～約５０ミリグラムの１日当たりの総量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約５ミリグラム、約１０ミリグラム、約１５ミリグラム、約２０ミリグラム、約２５ミリグラム、約３０ミリグラム、約３５ミリグラム、約４０ミリグラム、約４５ミリグラム、または約５０ミリグラムの１日当たりの総量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、少なくとも約５ミリグラム、約１０ミリグラム、約１５ミリグラム、約２０ミリグラム、約２５ミリグラム、約３０ミリグラム、約３５ミリグラム、約４０ミリグラム、または約４５ミリグラムの１日当たりの総量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、最大で約１０ミリグラム、約１５ミリグラム、約２０ミリグラム、約２５ミリグラム、約３０ミリグラム、約３５ミリグラム、約４０ミリグラム、約４５ミリグラム、または約５０ミリグラムの１日当たりの総量で投与される。
【0055】
特定の実施形態において、ナナチノスタットは、約５ミリグラム～～約５０ミリグラムの１日当たりの総量で投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、約５ミリグラム～約１０ミリグラム、約５ミリグラム～約１５ミリグラム、約５ミリグラム～約２０ミリグラム、約５ミリグラム～約２５ミリグラム、約５ミリグラム～３０ミリグラム、約５ミリグラム～約３５ミリグラム、約５ミリグラム～約４０ミリグラム、約５ミリグラム～約４５ミリグラム、約５ミリグラム～約５０ミリグラム、約１０ミリグラム～約１５ミリグラム、約１０ミリグラム～約２０ミリグラム、約１０ミリグラム～約２５ミリグラム、約１０ミリグラム～約３０ミリグラム、約１０ミリグラム～約３５ミリグラム、約１０ミリグラム～約４０ミリグラム、約１０ミリグラム～約４５ミリグラム、約１０ミリグラム～約５０ミリグラム、約１５ミリグラム～約２０ミリグラム、約１５ミリグラム～約２５ミリグラム、約１５ミリグラム～約３０ミリグラム、約１５ミリグラム～約３５ミリグラム、約１５ミリグラム～約４０ミリグラム、約１５ミリグラム～約４５ミリグラム、約１５ミリグラム～約５０ミリグラム、約２０ミリグラム～約２５ミリグラム、約２０ミリグラム～約３０ミリグラム、約２０ミリグラム～約３５ミリグラム、約２０ミリグラム～約４０ミリグラム、約２０ミリグラム～約４５ミリグラム、約２０ミリグラム～約５０ミリグラム、約２５ミリグラム～約３０ミリグラム、約２５ミリグラム～約３５ミリグラム、約２５ミリグラム～約４０ミリグラム、約２５ミリグラム～約４５ミリグラム、約２５ミリグラム～約５０ミリグラム、約３０ミリグラム～約３５ミリグラム、約３０ミリグラム～約４０ミリグラム、約３０ミリグラム～約４５ミリグラム、約３０ミリグラム～約５０ミリグラム、約３５ミリグラム～約４０ミリグラム、約３５ミリグラム～約４５ミリグラム、約３５ミリグラム～約５０ミリグラム、約４０ミリグラム～約４５ミリグラム、約４０ミリグラム～約５０ミリグラム、または約４５ミリグラム～約５０ミリグラムの１日当たりの総量で投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、約５ミリグラム、約１０ミリグラム、約１５ミリグラム、約２０ミリグラム、約２５ミリグラム、約３０ミリグラム、約３５ミリグラム、約４０ミリグラム、約４５ミリグラム、または約５０ミリグラムの１日当たりの総量で投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、少なくとも約５ミリグラム、約１０ミリグラム、約１５ミリグラム、約２０ミリグラム、約２５ミリグラム、約３０ミリグラム、約３５ミリグラム、約４０ミリグラム、または約４５ミリグラムの１日当たりの総量で投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、最大で約１０ミリグラム、約１５ミリグラム、約２０ミリグラム、約２５ミリグラム、約３０ミリグラム、約３５ミリグラム、約４０ミリグラム、約４５ミリグラム、または約５０ミリグラムの１日当たりの総量で投与される。
【0056】
いくつかの実施形態において、組成物、ＨＤＡＣｉ、または抗ウイルス剤は、断続的スケジュールで投与される。特定の実施形態において、これは、「投与休日」、「投与保留」または「構造化された治療の中断」を可能にし、これは、ネガティブな副作用の管理を可能にする。適切なスケジュールには、本明細書に記載の方法に従って、暦の上の週の合計期間（例えば、７日）またはその任意の倍数が含まれ得る。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤は、スケジュールの少なくとも１、２、３、４、５、または６日間投与され、ＨＤＡＣｉの投与量なしまたは減少した投与量は、スケジュールの１、２、３、４、５、または６日間投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤は、７日間のスケジュールで、少なくとも１、２、３、４、５、または６日間のスケジュールで投与され、ＨＤＡＣｉの投与量なしまたは減少した投与量は、スケジュールの１、２、３、４、５、または６日間投与される。特定の実施形態では、スケジュールは１週間であり、臨床的に適切な結果が決定されるか、またはそれに到達するまで繰り返される。特定の実施形態では、スケジュールは１週間であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ以上繰り返される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１週間投与され、その後、１週間投与されない。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、１週間投与され、その後、１週間投与されない。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの毎日投与される。
【0057】
特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、３４時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、２０時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１２時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、６時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、４時間未満の排出半減期を有する。
【0058】
特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、用量が投与されてから４８時間後に対象の血液中で検出可能ではない。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、用量が投与されてから３６時間後に対象の血液中で検出可能ではない。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、用量が投与されてから２４時間後に対象の血液中で検出可能ではない。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、用量が投与されてから１２時間後に対象の血液中で検出可能ではない。特定の実施形態において、用量は、約５０、４０、３０、２０、１５、１０、または５ミリグラムである。
【0059】
特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの１日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの２日間投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの３日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの４日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの５日間投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの６日間投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの１日から６日の間で投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの２日から６日の間で投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの３日から６日の間で投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの４日から６日の間で投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの５日または６日間投与される。
【0060】
特定の実施形態において、投与スケジュールは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間であり、ＨＤＡＣｉは、スケジュールの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９日間投与されない。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉはナナチノスタットである。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの毎日投与されるか、または肝臓もしくは腎臓の毒性に基づいて減少され得る。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルである。
【0061】
特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの１日から５日の間で投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの２日から５日の間から投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの３日から５日の間から投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの４日または５日間投与される。
【0062】
特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの１日から４日の間で投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの２日から４日の間から投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの３日または４日間投与される。
【0063】
特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、３０ミリグラムでＱＤで投与される。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉは、２５ミリグラムでＱＤで投与される。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉは、２０ミリグラムでＱＤで投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１５ミリグラムでＱＤで投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１０ミリグラムでＱＤで投与される。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉは、２０ミリグラムでＢＩＤで投与される。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉは、１５ミリグラムでＢＩＤで投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１０ミリグラムでＢＩＤで投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、５ミリグラムでＢＩＤで投与される。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉは、１５ミリグラムでＴＩＤで投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１０ミリグラムでＴＩＤで投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、５ミリグラムでＴＩＤで投与される。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉは、約５ミリグラムから約１５ミリグラムの間のＴＩＤで投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態では、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。
【0064】
特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉを１日間投与し、その後６日間、ＨＤＡＣｉ治療を行わない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉが２日間投与され、その後５日間、ＨＤＡＣｉ治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉが３日間投与され、その後４日間、ＨＤＡＣｉ治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉが４日間投与され、その後３日間、ＨＤＡＣｉ治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉが５日間投与され、その後２日間、ＨＤＡＣｉ治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉが６日間投与され、その後１日間、ＨＤＡＣｉ治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、１、２、５、および７日目に隔日で投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、２、４、および６日目に隔日で投与される。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉは３４時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、２０時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１２時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、６時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態では、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。
【0065】
特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは投与スケジュールの１日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、投与スケジュールの２日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、投与スケジュールの３日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、投与スケジュールの４日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、投与スケジュールの５日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、投与スケジュールの６日間投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態では、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、１週間のスケジュールの１、２、３、４、５、６、または７日間投与されない。
【0066】
特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１日間投与され、その後６日間ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは２日間投与され、その後５日間ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは３日間投与され、その後４日間ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは４日間投与され、その後３日間、ＨＤＡＣｉ治療が行われない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５日間投与され、その後２日間ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは６日間投与され、その後１日間ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１、２、５、および７日目に隔日で投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは２、４、および６日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、３０ミリグラムでＱＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、２０ミリグラムでＱＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、１５ミリグラムでＱＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、１０ミリグラムでＱＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、１５ミリグラムでＢＩＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、１０ミリグラムでＢＩＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、５ミリグラムでＢＩＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、１５ミリグラムでＴＩＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、１０ミリグラムでＴＩＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、５ミリグラムでＴＩＤで投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、治療スケジュールの１日間投与されない。特定の実施形態では、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。
【0067】
特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、２０ｍｇ ＱＤで１日間投与され、その後、６日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、２０ｍｇ ＱＤで２日間投与され、その後、５日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、２０ｍｇ ＱＤで３日間投与され、その後、４日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、２０ｍｇ ＱＤで４日間投与され、その後、３日間、ＨＤＡＣｉ治療が行われない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、２０ｍｇ ＱＤで５日間投与され、その後、２日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、２０ｍｇ ＱＤで６日間投与され、その後、１日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１、２、５、および７日目に隔日で投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは２、４、および６日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態では、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。
【0068】
特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＱＤで１日間投与され、その後、６日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＱＤで２日間投与され、その後、５日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＱＤで３日間投与され、その後、４日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、１０ｍｇ ＱＤで４日間投与され、その後、３日間、ＨＤＡＣｉ治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＱＤで５日間投与され、その後、２日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＱＤで６日間投与され、その後、１日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１、２、５、および７日目に隔日で投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは２、４、６日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態では、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。
【0069】
特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＢＩＤで１日間投与され、その後、６日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＢＩＤで２日間投与され、その後、５日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＢＩＤで３日間投与され、その後、４日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＢＩＤで４日間投与され、その後、３日間、ＨＤＡＣｉ治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＢＩＤで５日間投与され、その後、２日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＢＩＤで６日間投与され、その後、１日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１、２、５、および７日目に隔日で投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは２、４、および６日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、治療スケジュールの特定の日に、より低い用量で投与される。特定の実施形態では、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。
【0070】
特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５ｍｇ ＢＩＤで１日間投与され、その後、６日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５ｍｇのＢＩＤが２日間投与され、その後、５日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５ｍｇ ＢＩＤで３日間投与され、その後、４日間、ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５ｍｇ ＢＩＤで４日間投与され、その後、３日間、ＨＤＡＣｉ治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５ｍｇ ＢＩＤで５日間投与され、その後２日間ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５ｍｇ ＢＩＤで６日間投与され、その後１日間ナナチノスタット治療が行われない。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１、２、５、および７日目に隔日で投与される。特定の実施形態では、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは２、４および６日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態では、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。
【0071】
ＨＤＡＣｉは、食物または食事、または一種の栄養補助食品と共に与えることができる。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、食物または食事またはある種の栄養補助食品と共に与えられる。ＨＤＡＣｉを食物とともに投与することは、ＨＤＡＣｉまたはナナチノスタットのＣｍａｘおよび生物学的利用能をさらに高めるために、上記のスケジュールと組み合わせることができる。
【0072】
また、本明細書では、上記の用量スケジュールを効率的かつ容易に実施するための用量パッケージングもまた想定されている。そのようなパッケージングは、例えば、図５に示されている。パッケージングは、例えば、ブリスターパックまたは他の密封可能なパッキングであり得、これにより、所定の日のＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス用量にアクセスすることができる。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤は、それぞれの製剤が分離されるようにパッケージングされ得る（例えば、１日の用量は、分離されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む）。特定の実施形態において、パッキングは、共製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含み得る。特定の実施形態では、パッキングは、共製剤化されたナナチノスタットおよびバルガンシクロビルを含むことができる。そのようなパッケージが本明細書に開示されるスケジュールで利用される場合、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤の両方が投与される日には、パッキングは、ＨＤＡＣｉと抗ウイルス剤の両方を含む単一の経口投与形態を含み；および抗ウイルス剤のみを投与する日には、パッキングは、ＨＤＡＣｉを含まない抗ウイルス剤を含むことができる。このようなパッケージングを本明細書に開示するスケジュールで使用する場合、ナナチノスタットとバルガンシクロビルの両方を投与する日は、パッキングは、ナナチノスタットとバルガンシクロビルの両方を含む単一の経口投与形態を含み；およびバルガンシクロビルのみが投与される日は、パッキングは、ナナチノスタットなしでバルガンシクロビルを含むことができる。
【0073】
本明細書に記載のスケジュールはまた、ＨＤＡＣｉまたは抗ウイルス剤の副作用を有する特定の患者に投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、血小板減少症を伴う患者（ｐａｔｅｎｔ）を選択することを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法およびＨＤＡＣｉ組成物は、血小板減少症を有する患者（ｐａｔｅｎｔ）において使用するためのものである。血小板減少症は、一般に、マイクロリットルあたり１５０，０００血小板より下の血小板計数として定義される。特定の実施形態では、患者は、マイクロリットルあたり約５０，０００；７５，０００；１００，０００、または１２５，０００血小板より下の血小板計数を用いて、本明細書の方法による治療のために選択することができる。特定の実施形態では、これらの方法は、ＨＤＡＣｉ投与の設定されたスケジュールを含まないが、ＨＤＡＣｉでの再治療の前に血小板減少症の解決をさらにモニターすることを含む。特定の実施形態において、患者がＨＤＡＣｉ毒性のために１つ以上の用量中断を有するか、または１４日を超えて中断しなければならなかった場合、本明細書に記載の方法は、ＨＤＡＣｉ阻害剤の用量減少を含む。用量減少を伴う特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉはナナチノスタットを含み、用量を減らすことは５ｍｇの増分である。特定の実施形態では、ＨＤＡＣｉ用量は再漸増される。
【0074】
本明細書に記載のスケジュールはまた、ＨＤＡＣｉまたは抗ウイルスの副作用を有する特定の患者に投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、クレアチニンレベルが高い患者（ｐａｔｅｎｔ）または腎機能障害の別のマーカーを選択することを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法およびＨＤＡＣｉ組成物は、クレアチニンレベルが高いか、または腎機能障害の別のマーカーを有する患者（ｐａｔｅｎｔ）において使用するためのものである。女性の場合は１．１ｍｇ／ｄＬ、男性の場合は１．３ｍｇ／ｄＬを超える血清クレアチニンレベルは一般に上昇していると見なされる。特定の実施形態において、個体は、女性の場合は１．１ｍｇ／ｄＬ、男性の場合は１．３ｍｇ／ｄＬを超える血清クレアチニンレベルを有する場合、本明細書に記載のスケジュールに従ってＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を受容するように選択される。特定の実施形態では、患者が正常範囲を超える血中尿素窒素レベルを有する場合、本明細書に記載のスケジュールに従って、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を受容するように患者を選択することができる。特定の実施形態では、デシリットルあたり２０ミリグラムのＢＵＮが正常範囲を超える。
【0075】
本明細書に記載のＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤の投与スケジュールはまた、リスクのある個体における特定の副作用を防ぐために前向きに展開することができる。特定の実施形態において、患者は、腎機能障害または血小板減少症の危険因子を有する場合、本明細書に記載のスケジュールに従って、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を投与するように選択することができる。腎機能障害のリスク因子には、既存の腎疾患、腎移植の受容、糖尿病、高血圧、腎疾患の家族歴、高齢、またはアフリカ系アメリカ人、アジア系、ネイティブアメリカン、またはヒスパニック系の民族が含まれる。血小板減少症のリスク因子には、化学療法または放射線療法による以前の治療、貧血または血小板減少症の病歴が含まれる。
【0076】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法およびスケジュールによって治療されるように選択された個体は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して陽性である。
【0077】
ウイルスおよびウイルス誘発性癌の種類
本明細書で提供される方法および組成物は、ウイルス関連癌を治療および／または予防するために使用することができる。感染を引き起こすウイルスは、ヘルペスウイルスファミリー、ヒト免疫不全ウイルス、パルボウイルス、またはコクサッキーウイルスのメンバーであり得る。ヘルペスウイルスファミリーのメンバーは、単純ヘルペスウイルス、陰部疱疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス８、またはサイトメガロウイルスであり得る。対象は、サイトメガロウイルスまたは単純ヘルペスウイルス感染に関連する冠状動脈状態を有し得る。対象は、エプスタインバーウイルス感染に関連する自己免疫状態を有し得る。対象は、エプスタインバーウイルス感染に関連するリンパ腫または他の癌に罹患し得る。対象は、ヒトヘルペスウイルス８型感染に関連するリンパ腫または他の癌を罹患し得る。対象は、単純ヘルペスウイルス感染に関連する自己免疫状態を有し得る。対象は単純ヘルペスウイルスに関連する癌を有し得る。対象は、サイトメガロウイルス感染に関連する自己免疫状態を有し得る。対象は、サイトメガロウイルス感染に関連するリンパ腫または他の癌に罹患し得る。
本明細書で提供される方法および組成物は、ウイルス関連癌を治療および／または予防するために使用することができる。感染を引き起こすウイルスは、ヘルペスウイルスファミリー、ヒト免疫不全ウイルス、パルボウイルス、またはコクサッキーウイルスのメンバーであり得る。ヘルペスウイルスファミリーのメンバーは、単純ヘルペスウイルス、陰部疱疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス８、またはサイトメガロウイルスであり得る。対象は、サイトメガロウイルスまたは単純ヘルペスウイルス感染に関連する冠状動脈状態を有し得る。対象は、エプスタインバーウイルス感染に関連する自己免疫状態を有し得る。対象は、エプスタインバーウイルス感染に関連するリンパ腫または他の癌に罹患し得る。対象は、ヒトヘルペスウイルス８型感染に関連するリンパ腫または他の癌を罹患し得る。対象は、単純ヘルペスウイルス感染に関連する自己免疫状態を有し得る。対象は単純ヘルペスウイルスに関連する癌を有し得る。対象は、サイトメガロウイルス感染に関連する自己免疫状態を有し得る。対象は、サイトメガロウイルス感染に関連するリンパ腫または他の癌に罹患し得る。
【0078】
本明細書に記載の方法は、固形腫瘍または癌を治療するために使用することができる。特定の実施形態において、固形癌または腫瘍は、エプスタインバーウイルスまたはサイトメガロウイルスに関連している。特定の実施形態において、固形癌は、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽細胞腫、前立腺癌、腎癌、膵臓癌、または肺癌である。特定の実施形態では、固形腫瘍または癌は、本明細書では、固形腫瘍癌は、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、胃癌、結腸直腸癌、または平滑筋肉腫である。特定の実施形態において、固形腫瘍または癌は、唾液腺癌である。特定の実施形態において、固形腫瘍または癌は、鼻咽頭癌である。特定の実施形態では、固形腫瘍または癌は頭頸部癌である。特定の実施形態では、固形腫瘍または癌はカポジ肉腫である。特定の実施形態では、固形腫瘍または癌は胃癌である。特定の実施形態では、固形腫瘍または癌は結腸直腸癌である。特定の実施形態において、固形腫瘍または癌は、エプスタインバーウイルスに対して陽性である。特定の実施形態において、固形腫瘍または癌は、サイトメガロウイルスに対して陽性である。
【0079】
本明細書に記載の方法は、血液腫瘍または癌を治療するために使用することができる。特定の実施形態において、血液腫瘍または癌は、白血病またはリンパ腫を含む。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、エプスタインバーウイルスまたはサイトメガロウイルスに関連する。特定の実施形態において、血液癌は、白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、Ｂ細胞白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、Ｔ細胞白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態では、白血病またはリンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、白血病またはリンパ腫はホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、サイトメガロウイルスウイルス陽性の白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、エプスタインバーウイルス陽性の白血病またはリンパ腫である。
【0080】
製剤、投与経路、および有効用量
本発明の別の態様は、薬剤または薬剤の組み合わせを含む医薬組成物の製剤、投与経路、および有効用量に関する。そのような医薬組成物は、上記のようにウイルス誘発性の癌または腫瘍を治療するために使用することができる。医薬組成物は、ウイルス誘導剤を含むことができる。医薬組成物は、ウイルス誘導剤および１つ以上の追加の薬剤を含むことができる。医薬組成物は、抗ウイルス剤を含むことができる。医薬組成物は、抗ウイルス剤および１つ以上の追加の薬剤を含むことができる。医薬組成物は、ウイルス誘導剤および抗ウイルス剤を含むことができる。医薬組成物は、ウイルス誘導剤、抗ウイルス剤、および１つ以上の追加の薬剤を含むことができる。
本発明の別の態様は、薬剤または薬剤の組み合わせを含む医薬組成物の製剤、投与経路、および有効用量に関する。そのような医薬組成物は、上記のようにウイルス誘発性の癌または腫瘍を治療するために使用することができる。医薬組成物は、ウイルス誘導剤を含むことができる。医薬組成物は、ウイルス誘導剤および１つ以上の追加の薬剤を含むことができる。医薬組成物は、抗ウイルス剤を含むことができる。医薬組成物は、抗ウイルス剤および１つ以上の追加の薬剤を含むことができる。医薬組成物は、ウイルス誘導剤および抗ウイルス剤を含むことができる。医薬組成物は、ウイルス誘導剤、抗ウイルス剤、および１つ以上の追加の薬剤を含むことができる。
【0081】
薬剤またはそれらの薬学的に許容される塩は、単独で、または１つ以上の他の薬剤と、もしくは１つ以上の他の形態と組み合わせて提供することができる。例えば、製剤は、各薬剤の相対的な効力および意図された適応症に応じて、特定の比率で１つ以上の薬剤を含むことができる。例えば、２つの異なる標的を標的とするための組成物において、そして効力が同様である場合、約１：１の比率の薬剤を使用することができる。２つの形態は、同じ投薬単位で、例えば、１つのクリーム、坐剤、錠剤、カプセル、腸溶性コーティング錠またはカプセル、エアゾールスプレー、または飲料に溶解される粉末のパケットで一緒に製剤化することができ、または、各形態は、別個のユニット、例えば、２つのクリーム、２つの坐剤、２つの錠剤、２つのカプセル、錠剤および錠剤を溶解するための液体、２つのエアロゾルスプレー、または粉末のパケットおよび粉末を溶解するための液体等に製剤化することができる。
【0082】
「薬学的に許容される塩」は、１つ以上の薬剤の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の場合にて望ましくないものではない塩であり得る。例えば、製薬上許容される塩は、ウイルス誘導剤または抗ウイルス剤の有益な効果を妨害しない。
【0083】
塩は、無機イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムイオンなどの塩を含むことができる。塩には、無機酸または有機酸との塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸との塩が含まれ得る。１つ以上の薬剤がカルボキシ基または他の酸性基を含む場合、それは、無機塩基または有機塩基との薬学的に許容される付加塩に変換できる。適切な塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。
【0084】
薬学的に許容されるエステルまたはアミドは、１つ以上の薬剤の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の場合にて望ましくないものではないエステルまたはアミドであり得る。例えば、エステルまたはアミドは、ウイルス誘導剤、抗ウイルス剤、または追加の薬剤の有益な効果を妨害しない。エステルには、例えば、エチル、メチル、イソブチル、エチレングリコールなどが含まれ得る。アミドには、例えば、非置換アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドなどが含まれ得る。
【0085】
１つ以上の薬剤および／または薬剤の組み合わせは、さらに他の薬剤とともに投与することができる。薬剤および／または薬剤の組み合わせと同時投与することができる薬剤の選択は、少なくとも部分的に、治療される状態に依存し得る。本発明の製剤における特定の使用のための薬剤には、例えば、炎症状態を治療するために使用される薬物を含む、ウイルス誘発性の癌または腫瘍のための治療効果を有する任意の薬剤が含まれる。例えば、本発明の製剤は、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐｈｅｎ）、ケトプロフェン、またはアスピリンなどの１つ以上の従来の抗炎症薬をさらに含み得る。いくつかの代替の実施形態では、ウイルス誘発性炎症状態の治療のために、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、およびオセルタミビルなどの１つ以上の従来のインフルエンザ抗ウイルス剤をさらに含むことができる。ＨＩＶなどのレトロウイルス感染症の治療において、本発明の製剤は、プロテアーゼ阻害剤（ロピナビル／リトナビル｛カレトラ（商標）｝、インジナビル｛クリキシバン（商標）｝、リトナビル｛ノルビル（商標）｝）、ネルフィナビル｛ビラセプト（商標）｝、サキナビルハードゲルカプセル｛インビラーゼ（商標）｝、アタザナビル｛Ｒｅｙａｔａｚ（商標）｝、アンプレナビル｛アジェネラーゼ（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ）（商標）｝、フォサンプレナビル｛テルジル（Ｔｅｌｚｉｒ）（商標）｝、ティプラナビル｛Ａｐｔｉｖｕｓ（商標）｝）などの１つ以上の従来の抗ウイルス薬、非ヌクレオシドおよびヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤を含む逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ｛ジドブジン、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（商標）｝、ｄｄＩ｛ジダノシン、Ｖｉｄｅｘ（商標）｝、３ＴＣ｛ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ、Ｅｐｉｖｉｒ（商標）｝、ｄ４Ｔ｛ｓｔａｖｕｄｉｎｅ、Ｚｅｒｉｔ（商標）｝、ａｂａｃａｖｉｒ ｛Ｚｉａｇｅｎ（商標）｝、ＦＴＣ｛ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ、Ｅｍｔｒｉｖａ（商標）｝、ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ｛Ｖｉｒｅａｄ（商標）｝、ｅｆａｖｉｒｅｎｚ ｛Ｓｕｓｔｉｖａ（商標）｝およびネビラピン｛Ｖｉｒａｍｕｎｅ（商標）｝）、融合阻害剤Ｔ２０｛ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ、Ｆｕｚｅｏｎ（商標）｝、インテグラーゼ阻害剤（ＭＫ－０５１８およびＧＳ－９１３７）、および成熟阻害剤（ＰＡ－４５７ ｛Ｂｅｖｉｒｉｍａｔ（商標）｝）をさらに含み得る。別の例として、製剤は、ビタミンＣ、Ｅまたは他の抗酸化剤などの１つ以上の補充物をさらに含むことができる。
【0086】
１つ以上の薬剤（またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはアミド）は、それ自体で、または１つ以上の活性薬剤が１つ以上の薬学的に許容される担体との混合または混合物である医薬組成物の形態で投与することができる。本明細書で使用される医薬組成物は、対象への投与のために調製された任意の組成物であり得る。医薬組成物は、例えば、投与可能な調製物への活性薬剤の処理を容易にする、賦形剤、希釈剤、および／または助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択した投与経路に少なくとも部分的に依存し得る。１つ以上の薬剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、またはアミドは、経口、頬側、局所、直腸、経皮、経粘膜、皮下、静脈内、および筋肉内投与、ならびに吸入によるものを含む多数の投与経路または投与様式を使用して患者に送達することができる。
【0087】
経口投与の場合、１つ以上の活性薬剤を、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、１つ以上の薬剤を容易に製剤化することができる。そのような担体は、１つ以上の薬剤が、治療される患者による経口摂取のために、チュアブル錠、丸薬、糖衣錠、カプセル、ロゼンジ、ハードキャンディー、液体、ゲル、シロップ、スラリー、粉末、懸濁液、エリキシル、ウエハーなどを含む錠剤として製剤化されることを可能にし得る。そのような製剤は、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、および様々な非毒性有機溶媒を含む、薬学的に許容される担体を含むことができる。一般に、本発明の薬剤は、所望の投薬単位を提供するのに十分な量の、経口剤形の全組成物の約０．５重量％、約５重量％、約１０重量％、約２０重量％、または約３０重量％～約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％または約９０重量％の範囲の濃度レベルで含まれ得る。
【0088】
経口使用のための水性懸濁液は、懸濁剤（例えば、メチルセルロース）、湿潤剤（例えば、レシチン、リゾレシチンおよび／または長鎖脂肪アルコール）、ならびに着色剤、防腐剤、香味剤などの薬学的に許容される賦形剤とともに、１つ以上の薬剤を含むことができる。
【0089】
例えば、大きな親油性部分の存在に起因して、１つ以上の薬剤を溶液にするために、油または非水性溶媒が必要とされ得る。あるいは、乳濁液、懸濁液、または他の調製物、例えば、リポソーム調製物を使用することができる。リポソーム調製物に関して、状態の治療のためのリポソームを調製するための任意の既知の方法を使用することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂａｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．２３：２３８－２５２（１９６５）およびＳｚｏｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ ７５：４１９４－４１９８（１９７８）を参照のこと。リガンドをリポソームに付着させて、これらの組成物を特定の作用部位に向けることもできる。１つ以上の薬剤を食材、例えば、クリームチーズ、バター、サラダドレッシング、またはアイスクリームに組み入れて、特定の患者集団における可溶化、投与、および／またはコンプライアンスを促進することもできる。
【0090】
経口使用のための医薬製剤は、固体賦形剤として得ることができ、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、望ましい場合、適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤、香味料要素、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。崩壊剤は、例えば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩を添加することができる。徐放性製剤として１つ以上の薬剤を製剤化することもできる。
【0091】
糖衣錠コアには、適切なコーティングを施すことができる。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含み得る濃縮糖溶液を使用することができる。染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加して、識別のため、または１つ以上の活性薬剤のさまざまな組み合わせを特徴付けることができる。
【0092】
経口的に使用することができる医薬製剤には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびに、ゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた柔らかく密封されたカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意選択で安定剤と混合した活性成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性薬剤は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与用のすべての製剤は、投与に適した投与量にすることができる。
【0093】
注射の場合、１つ以上の薬剤は、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液を含むがこれらに限定されない水溶液中で製剤化することができる。そのような組成物はまた、１つ以上の賦形剤、例えば、防腐剤、可溶化剤、充填剤、滑沢剤、安定剤、アルブミンなども含むことができる。製剤の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ Ｐ．に開示されているように、当技術分野で知られている。
【0094】
１つ以上の薬剤はまた、デポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、移植または経皮送達（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射、または経皮パッチの使用によって投与することができる。したがって、例えば、１つ以上の薬剤は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂として、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。
【0095】
１つ以上の薬剤を含む医薬組成物は、局所的に投与されるか、または特定の感染部位またはその近くに注射されると、局所的および局在的効果を発揮することができる。例えば、粘稠な液体、ゲル、ゼリー、クリーム、ローション、軟膏、坐剤、フォーム、またはエアゾールスプレーの直接的な局所適用は、例えば、局所的および／または局在的効果を生み出すために、局所投与のために使用することができる。そのような製剤のための薬学的に適切なビヒクルには、例えば、低級脂肪族アルコール、ポリグリコール（例えば、グリセロールまたはポリエチレングリコール）、脂肪酸のエステル、油、脂肪、シリコーンなどが含まれる。そのような調製物はまた、防腐剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル）および／または抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸およびトコフェロール）を含み得る。Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｂａｒｒｙ （Ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃｌ，１９８３もまた参照のこと。いくつかの実施形態では、ウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤を含む局所／局在製剤を使用して、表皮または粘膜のウイルス誘発性炎症状態を治療する。
【0096】
医薬組成物は、美容上または皮膚科学的に許容される担体を含むことができる。そのような担体は、皮膚、爪、粘膜、組織および／または毛髪と適合性があり得、そしてこれらの要件を満たす任意の従来使用されている化粧品または皮膚科学的担体を含み得る。そのような担体は、当業者によって容易に選択することができる。皮膚軟膏を製剤化する際に、薬剤または薬剤の組み合わせは、油性炭化水素ベース、無水吸収ベース、油中水吸収ベース、水中油水除去可能ベースおよび／または水溶性ベース中で製剤化することができる。
【0097】
本発明による組成物は、水性、水性アルコールまたは油性溶液、ローションまたは血清分散液、水性、無水または油性ゲル、水相中の脂肪相の分散によって得られるエマルジョン（Ｏ／Ｗまたは水中油）、または逆に（Ｗ／Ｏまたは油中水）、マイクロエマルジョン、あるいはマイクロカプセル、微粒子、またはイオン性および／もしくは非イオン性タイプの脂質小胞分散液を含む、局所適用に適した任意の形態であり得る。これらの組成物は、従来の方法に従って調製することができる。本発明による組成物の様々な構成要素の量は、当技術分野で従来から使用されているものであり得る。これらの組成物は、顔、手、体および／もしくは粘膜、または皮膚のクレンジングのための保護、治療またはケアクリーム、乳液、ローション、ジェルまたはフォームを構成する。組成物はまた、石鹸またはクレンジングバーを構成する固形調製物からなり得る。
【0098】
医薬組成物はまた、化粧品および皮膚科学分野に共通のアジュバント、例えば、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性薬剤、保存剤、抗酸化剤、溶媒、香料、充填剤、日焼け止め剤、臭気吸収剤および染料を含むことができる。これらの様々なアジュバントの量は、考慮される分野で従来から使用されているものであり得、例えば、組成物の総重量の約０．０１％～約２０％である。それらの性質に応じて、これらのアジュバントは、脂肪相、水相、および／または脂質小胞に導入することができる。
【0099】
眼のウイルス感染症は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む点眼液、懸濁液、軟膏または挿入物を用いて効果的に治療することができる。
【0100】
いくつかの実施形態において、耳のウイルス感染は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む耳用溶液、懸濁液、軟膏または挿入物を用いて効果的に治療することができる。
【0101】
１つ以上の薬剤は、懸濁液の形態ではなく可溶性の形態で送達することができ、これにより、作用部位へのより迅速かつ定量的な吸収を可能にすることができる。一般に、ゼリー、クリーム、ローション、坐剤および軟膏などの製剤は、本発明の薬剤へのより広範な曝露を有する領域を提供することができ、一方、溶液中の製剤、例えば、スプレーは、より即時的な短期間の曝露を提供する。
【0102】
局所／局在適用に関連して、医薬組成物は、１つ以上の浸透促進剤を含むことができる。例えば、製剤は、浸透を増加させるか、または透過性バリア、例えば、皮膚を横切る本発明の薬剤または薬剤の組み合わせの送達を助ける適切な固相またはゲル相担体または賦形剤を含むことができる。これらの浸透促進化合物の多くは、局所製剤の分野で知られており、例えば、水、アルコール（例えば、テルペン様（ｔｅｒｐｅｎｅｓ ｌｉｋｅ）メタノール、エタノール、２－プロパノール）、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、テトラデシルメチルスルホキシド）、ピロリドン（例えば、２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピロリドン）、ラウロカプラム、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｌ－α－アミノ酸、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、脂肪酸、脂肪アルコール（例えば、オレイン酸）、アミン、アミド、クロフィブリン酸アミド、ヘキサメチレンラウラミド、タンパク質分解酵素、α－ビサボロール、ｄ－リモネン、尿素およびＮ，Ｎ－ジエチル－ｍ－トルアミドなどが含まれる。追加の例には、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、モノラウリン酸グリセロール、アルカン、アルカノール、オルゲラーゼ（ＯＲＧＥＬＡＳＥ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、および／または他のポリマーが含まれる。医薬組成物は、１つ以上のそのような浸透促進剤を含むことができる。
【0103】
局所（ｌｏｃａｌ）／局在（ｔｏｐｉｃａｌ）適用のための医薬組成物は、１つ以上の抗菌性防腐剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、有機水銀、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、芳香族アルコール、クロロブタノールなどを含むことができる。
【0104】
胃腸ウイルス感染症は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む、経口または直腸送達された溶液、懸濁液、軟膏、浣腸剤および／または坐剤を用いて効果的に治療することができる。
【0105】
呼吸器ウイルス感染症は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含むエアロゾル溶液、懸濁液または乾燥粉末を用いて効果的に治療することができる。吸入による投与は、インフルエンザなどの肺のウイルス感染症の治療において特に有用である。エアロゾルは、呼吸器系または鼻腔を通して投与することができる。例えば、当業者は、本発明の組成物が、適切な担体、例えば、薬学的に許容される噴射剤に懸濁または溶解され得、そして鼻スプレーまたは吸入剤を使用して肺に直接投与され得ることを認識する。例えば、ウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤を含むエアロゾル製剤は、例えば、鼻スプレーまたは吸入剤としての投与のために、推進剤または溶媒および推進剤の混合物に溶解、懸濁または乳化することができる。エアロゾル製剤は、当技術分野で従来から使用されているように、美容的または皮膚科学的または薬学的に許容される推進剤など、圧力下で許容可能な任意の推進剤を含み得る。
【0106】
経鼻投与用のエアロゾル製剤は、一般に、滴またはスプレーで鼻腔に投与されるように設計された水溶液である。鼻溶液は、一般に等張性であり、約５．５～約６．５のｐＨを維持するためにわずかに緩衝されるという点で鼻分泌物に類似し得るが、この範囲外のｐＨ値をさらに使用することができる。抗菌剤または防腐剤も製剤に含めることができる。
【0107】
吸入用のエアロゾル製剤および吸入剤は、鼻または経口呼吸経路によって投与されたときに、薬剤または薬剤の組み合わせが対象の呼吸樹に運ばれることができるように設計することができる。吸入液は、例えば、噴霧器によって投与することができる。微粉末または液体の薬物を含む吸入または送気は、例えば、分配を助けるために、推進剤中の薬剤または薬剤の組み合わせの溶液または懸濁液の医薬エアロゾルとして呼吸器系に送達することができる。推進剤は、ハロカーボン、例えば、フッ素化塩素化炭化水素、ヒドロクロロフルオロカーボン、およびヒドロクロロカーボンなどのフルオロカーボン、ならびに炭化水素および炭化水素エーテルを含む液化ガスであり得る。
【0108】
ハロカーボン推進剤は、すべての水素がフッ素で置き換えられているフルオロカーボン推進剤、すべての水素が塩素および少なくとも１つのフッ素で置き換えられているクロロフルオロカーボン推進剤、水素含有フルオロカーボン推進剤、および水素含有クロロフルオロカーボン推進剤を含むことができる。ハロカーボン推進剤は、１９９４年１２月２７日に発行された、Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国特許第５，３７６，３５９号、１９９３年３月２日に発行された、Ｂｙｒｏｎ ｅｔ ａｌ．、米国特許第５，１９０，０２９号、および１９９８年７月７日に発行された、Ｐｕｒｅｗａｌ ｅｔ ａｌ．米国特許第５，７７６，４３４号に記載されている。本発明において有用な炭化水素推進剤には、例えば、プロパン、イソブタン、ｎ－ブタン、ペンタン、イソペンタンおよびネオペンタンが含まれる。炭化水素のブレンドもまた推進剤として使用できる。エーテル推進剤には、例えば、ジメチルエーテルならびにエーテルが含まれる。本発明のエアロゾル製剤はまた、１つより多くの推進剤を含むことができる。例えば、エアロゾル製剤は、２つ以上のフルオロカーボンなど、同じクラスからの１つより多くの推進剤、または、フルオロ炭化水素および炭化水素など、異なるクラスからの１つより多く、２つより多く、３つより多くの推進剤を含むことができる。本発明の医薬組成物はまた、圧縮ガス、例えば、二酸化炭素、亜酸化窒素または窒素などの不活性ガスとともに分配することができる。
【0109】
エアロゾル製剤はまた、他の成分、例えば、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ならびに界面活性剤または他の成分、例えば、油および洗剤を含み得る。これらの成分は、製剤を安定させたり、および／またはバルブ部品を潤滑したりするために役立ち得る。
【0110】
エアロゾル製剤は、圧力下でパッケージすることができ、溶液、懸濁液、乳濁液、粉末、および半固体製剤を使用してエアロゾルとして製剤化することができる。例えば、溶液エアロゾル製剤は、（実質的に）純粋な推進剤中の、または推進剤と溶媒の混合物としてのウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤などの薬剤の溶液を含むことができる。溶媒は、薬剤を溶解するため、および／または推進剤の蒸発を遅らせるために使用することができる。本発明において有用な溶媒には、例えば、水、エタノールおよびグリコールが含まれる。適切な溶媒の任意の組み合わせを使用することができ、任意選択で防腐剤、抗酸化剤、および／または他のエアロゾル成分と組み合わせることができる。
【0111】
エアロゾル製剤はまた、分散液または懸濁液であり得る。懸濁液エアロゾル製剤は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせ、例えば、ウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤、ならびに分散剤の懸濁液を含み得る。本発明において有用な分散剤には、例えば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイルアルコール、オレイン酸、レシチンおよびコーン油が含まれる。懸濁液エアロゾル製剤はまた、潤滑剤、防腐剤、抗酸化剤、および／または他のエアロゾル成分を含み得る。
【0112】
エアロゾル製剤は、エマルジョンとして製剤化することができる。エマルジョンエアロゾル製剤は、例えば、エタノールなどのアルコール、界面活性剤、水および推進剤、ならびに薬剤または薬剤の組み合わせ、例えば、ウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤を含み得る。使用される界面活性剤は、非イオン性、陰イオン性、または陽イオン性であり得る。エマルジョンエアロゾル製剤の一例は、例えば、エタノール、界面活性剤、水および推進剤を含む。エマルジョンエアロゾル製剤の別の例は、例えば、植物油、モノステアリン酸グリセリルおよびプロパンを含む。
【0113】
本発明での使用のために適した医薬組成物は、有効成分が有効量で、すなわち、少なくとも１つのウイルス誘導性炎症状態を有する宿主において治療的および／または予防的利益を達成するために有効な量で存在する組成物を含むことができる。特定の用途のために有効な実際の量は、治療される１つまたは複数の状態、対象の状態、製剤、および投与経路、ならびに当業者に知られている他の要因に依存する。ウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤の有効量の決定は、本明細書の開示に照らして十分に当業者の能力の範囲内であり、日常的な最適化技術を使用して決定することができる。
【0114】
ヒトにおける使用のための有効量は、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見出されている循環、肝臓、局所および／または胃腸の濃度を達成するように製剤化することができる。当業者は、特に本明細書に記載の動物モデルの実験データに照らして、ヒトでの使用のために有効な量を決定することができる。動物データおよび他のタイプの同様のデータに基づいて、当業者は、ヒトのために適切な組成物の有効量を決定することができる。
【0115】
本発明の薬剤または薬剤の組み合わせに言及する場合の有効量は、一般に、以下の医療または製薬分野における様々な規制または諮問機関（例えば、ＦＤＡ、ＡＭＡ）あるいは製造業者または供給業者のいずれかによって推奨または承認された用量範囲、投与様式、製剤などを意味し得る。
【0116】
さらに、ウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤の適切な用量は、インビトロ実験結果に基づいて決定することができる。
【0117】
当業者は、特定の薬剤の投与の効果を患者においてモニターすることができる。例えば、ＨＩＶまたはＥＢＶウイルス負荷レベルは、ＣＤ４細胞計数の測定などの当技術分野で標準的な技術、および／またはＰＣＲによって検出されるウイルスレベルによって決定することができる。他の技術は当業者には明らかである。
【0118】
本開示はキットを提供し、このキットは１つ以上の容器を含むことができ、このキットは、適切なパッケージに本開示の方法で言及されるＨＤＡＣ阻害剤、抗ウイルス剤または追加の薬剤の任意の組み合わせを含むことができる。キットには使用説明書が含まれてもよい。ＨＤＡＣ阻害剤または抗ウイルス剤は、本明細書に開示される任意の濃度で存在することができ、本明細書に開示される任意の経路による投与のために、または本明細書に開示される任意の製剤にパッケージすることができる。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、キット内の適切なパッケージもしくは容器に一緒にパッケージされる。キットは、便利な投与または投薬、およびそれらの管理のためのものであり得る。いくつかのさらなる実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、単回投与での医薬組成物として一緒に製剤化される。いくつかの代替の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、別個の医薬組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤の医薬組成物は、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回以上、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月に４回、またはより多くの投薬のためにパッケージされ、そして、抗ウイルス剤の医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回以上の投薬のためにパッケージされる。いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、ＨＤＡＣ阻害剤なしで投与または摂取される。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤の治療過程は、以下の通りであり得る：ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、治療の第１の日、第２の日、第３の日、第４の日、第５の日またはそれ以上の日のいずれかに同じ医薬組成物中で一緒に摂取または投与され、抗ウイルス薬は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３日以上のいずれかに単独で摂取または投与される。いくつかのさらなる実施形態において、治療過程は以下の通りであり得る：ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、治療の第１、第２、第３、第４、第５またはそれ以上の日のいずれかで、同時に、または１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、またはそれ以上、時間的に間隔をあけてのいずれかで、異なる医薬組成物中にて別々に摂取または投与され；そして抗ウイルス薬は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、またはそれ以上のいずれかで、単独で摂取または投与される。いくつかの実施形態において、キットにパッケージされたＨＤＡＣ阻害剤は、ナナチノスタットである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬はガンシクロビルであり、他の実施形態では、それはバルガンシクロビルである。いくつかの実施形態では、治療過程は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回以上の反復で繰り返される。
【0119】
本明細書に記載のキットは、複数の経口剤形を含み得、ここで、経口剤形は、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む。特定の実施形態では、複数とは７またはその倍数を含む。特定の実施形態において、キットは、単一の形態に共製剤化された、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む１つの経口剤形、ならびに抗ウイルス剤を含み、およびＨＤＡＣｉを含まないかまたは減少量のＨＤＡＣｉを含む６つの経口剤形を含む。特定の実施形態において、キットは、単一の形態に共製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む２つの経口剤形、ならびに抗ウイルス剤を含み、およびＨＤＡＣｉを含まないかまたは減少量のＨＤＡＣｉを含む５つの経口剤形を含む。特定の実施形態において、キットは、単一の形態に共製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む３つの経口剤形、ならびに抗ウイルス剤を含み、およびＨＤＡＣｉを含まないかまたは減少量のＨＤＡＣｉを含む４つの経口剤形を含む。特定の実施形態において、キットは、単一の形態に共製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む４つの経口剤形、ならびに抗ウイルス剤を含み、およびＨＤＡＣｉを含まないかまたは減少量のＨＤＡＣｉを含む３つの経口剤形を含む。特定の実施形態において、キットは、単一の形態に共製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む５つの経口剤形、ならびに抗ウイルス剤を含み、およびＨＤＡＣｉを含まないかまたは減少量のＨＤＡＣｉを含む２つの経口剤形を含む。特定の実施形態において、キットは、単一の形態に共製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む６つの経口剤形、ならびに抗ウイルス剤を含み、およびＨＤＡＣｉを含まないかまたは減少量のＨＤＡＣｉを含む１つの経口剤形を含む。パッケージは、これらの量のいずれかの７の倍数を適切に含み得る（例えば、１、２、または３ヶ月分の投与量を提供するキット）。経口剤形は、毎日、１日１回、１日２回、または１日３回投与するために配合され得る。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、ナナチノスタットを含む。特定の実施形態において、経口剤形に組み込まれるナナチノスタットの量は、５ミリグラム、１０ミリグラム、１５ミリグラム、２０ミリグラム、２５ミリグラム、３０ミリグラムを含む。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、バルガンシクロビルを含む。特定の実施形態において、経口剤形に組み込まれるバルガンシクロビルの量は、４５０ミリグラム、９００ミリグラム、または１，８００ミリグラムを含む。
【0120】
本明細書に記載のキットは、複数の経口剤形を含み得、ここで、経口剤形は、別々に製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む。特定の実施形態において、キットは、別々に製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む少なくとも２つの経口剤形、および抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まないかまたは減少量のＨＤＡＣｉを含む６つの経口剤形を含む。特定の実施形態において、キットは、別々に製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む４つの経口剤形、ならびに抗ウイルス剤を含み、およびＨＤＡＣｉを含まないかまたは減少量のＨＤＡＣｉを含む５つの経口剤形を含む。特定の実施形態において、キットは、別々に製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む６つの経口剤形、ならびに抗ウイルス剤を含み、およびＨＤＡＣｉを含まないかまたは減少量のＨＤＡＣｉを含む４つの経口剤形を含む。特定の実施形態において、キットは、別々に製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む８つの経口剤形、ならびに抗ウイルス剤を含み、およびＨＤＡＣｉを含まないかまたは減少量のＨＤＡＣｉを含む３つの経口剤形を含む。特定の実施形態において、キットは、別々に製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む１０個の経口剤形、ならびに抗ウイルス剤を含み、およびＨＤＡＣｉを含まないかまたは減少量のＨＤＡＣｉを含む２つの経口剤形を含む。特定の実施形態において、キットは、別々に製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む１２個の経口剤形、ならびに抗ウイルス剤を含み、およびＨＤＡＣｉを含まないかまたは減少量のＨＤＡＣｉを含む１つの経口剤形を含む。パッケージは、これらの量のいずれかの７の倍数を適切に含むことができる（例えば、１、２、または３ヶ月分の投与量を提供するキット）。経口剤形は、１日１回、１日２回、または１日３回投与するために配合され得る。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、ナナチノスタットを含む。特定の実施形態において、経口剤形に組み込まれるナナチノスタットの量は、５ミリグラム、１０ミリグラム、１５ミリグラム、２０ミリグラム、２５ミリグラム、３０ミリグラムを含む。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、バルガンシクロビルを含む。特定の実施形態において、経口剤形に組み込まれるバルガンシクロビルの量は、４５０ミリグラム、９００ミリグラム、または１，８００ミリグラムを含む。
【0121】
本発明のキットは、適切なパッケージングに入っている。適切なパッケージングには、バイアル、ボトル、ジャー、柔軟なパッケージング（例えば、密封されたマイラー（Ｍｙｐａｒ）、ブリスターパック、プラスチックバッグ）などが含まれるが、これらに限定されない。吸入器、経鼻投与装置（例えば、噴霧器）またはミニポンプなどの注入装置などの特定の装置と組み合わせて使用するためのパッケージもまた企図されている。キットは、滅菌アクセスポートを備えていてもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを備えたバイアルであり得る）。容器はまた、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、ＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＤＡＣ阻害剤はナナチノスタットであり得る。容器は、第２の薬学的に活性な薬剤をさらに含み得る。この第２の薬学的に活性な薬剤は、抗ウイルス剤であり得る。抗ウイルス剤は、ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルであり得る。
【実施例】
【0122】
実施例１－ＨＤＡＣｉと抗ウイルス治療とを組み合わせた臨床試験
ナナチノスタット（Ｎｓｔａｔ）（以前はＣＨＲ－３９９６として知られていたＶＲｘ－３９９６）は、ＨＤＡＣ １－３に対して活性であるが、ＨＤＡＣ ６に対しては活性でない、クラス１選択的、経口、ヒドロキサメートヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。
ナナチノスタット（Ｎｓｔａｔ）（以前はＣＨＲ－３９９６として知られていたＶＲｘ－３９９６）は、ＨＤＡＣ １－３に対して活性であるが、ＨＤＡＣ ６に対しては活性でない、クラス１選択的、経口、ヒドロキサメートヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。
【0123】
オントラクト（Ｏｎｔｒａｃｔ）（ＮＣＴ０３３９７７０６）は、フェーズ１ｂ／２、非盲検、用量漸増（３＋３設計）研究であり、その後、ＥＢＶ関連リンパ腫患者の経口Ｎ＋ＶＧの推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）での拡大段階が続く。試験した投与スケジュールを以下の表１に示す。
【0124】
【表1】
【0125】
主な目的
・フェーズ１ｂ：Ｎ＋ＶＧの安全性、忍容性、およびＲ２ＰＤを決定する
・フェーズ２：Ｒ２ＰＤの安全性と忍容性を評価し、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の初期評価、病期分類、および反応評価に関する推奨事項によって客観的反応率（ＯＲＲ）を評価する：Ｌｕｇａｎｏ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ７（Ｌｕｇａｎｏ）およびＲＥＣＩＬ ２０１７８、セントラルレビューによる
二次目的
・フェーズ１ｂ／２：ガンシクロビルのＮおよびＰＫの薬物動態（ＰＫ）を評価する
・フェーズ２：腫瘍反応までの時間、反応期間、腫瘍進行までの時間、および無増悪生存期間を評価する
探索的結果
・フェーズ１ｂ／２：必要に応じてウイルス負荷（ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＨＶ－６、ＨＨＶ－８、ＨＩＶ）の変化、ＥＢＶ潜伏／溶解プロファイルおよびゲノムメチル化状態、ヒストンＨ３アセチル化（ＰＢＭＣ）の変化を評価する
主要な適格基準
・組織学的サブタイプに関係ない、再発性／難治性の病理学的に確認されたＥＢＶ＋リンパ腫（ＥＢＥＲ－ＩＳＨ）またはリンパ増殖性疾患、これは以下を含む：
ｏ同種造血細胞移植（ａｌｌｏＨＣＴ）または固形臓器移植（ＳＯＴ）後のＥＢＶ関連移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）
ｏＨＩＶ＋感染症を含む、ＥＢＶ関連リンパ増殖性疾患（ＬＰＤ）および後天性免疫不全症に関連する悪性腫瘍
ｏ免疫不全に関連しないＥＢＶ関連リンパ腫およびＬＰＤ
・測定可能な病気の存在
・年齢≧１８歳、０から２のＥＣＯＧパフォーマンス状態、適切な血液、腎臓、および肝臓の機能
・フェーズ１ｂ：Ｎ＋ＶＧの安全性、忍容性、およびＲ２ＰＤを決定する
・フェーズ２：Ｒ２ＰＤの安全性と忍容性を評価し、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の初期評価、病期分類、および反応評価に関する推奨事項によって客観的反応率（ＯＲＲ）を評価する：Ｌｕｇａｎｏ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ７（Ｌｕｇａｎｏ）およびＲＥＣＩＬ ２０１７８、セントラルレビューによる
二次目的
・フェーズ１ｂ／２：ガンシクロビルのＮおよびＰＫの薬物動態（ＰＫ）を評価する
・フェーズ２：腫瘍反応までの時間、反応期間、腫瘍進行までの時間、および無増悪生存期間を評価する
探索的結果
・フェーズ１ｂ／２：必要に応じてウイルス負荷（ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＨＶ－６、ＨＨＶ－８、ＨＩＶ）の変化、ＥＢＶ潜伏／溶解プロファイルおよびゲノムメチル化状態、ヒストンＨ３アセチル化（ＰＢＭＣ）の変化を評価する
主要な適格基準
・組織学的サブタイプに関係ない、再発性／難治性の病理学的に確認されたＥＢＶ＋リンパ腫（ＥＢＥＲ－ＩＳＨ）またはリンパ増殖性疾患、これは以下を含む：
ｏ同種造血細胞移植（ａｌｌｏＨＣＴ）または固形臓器移植（ＳＯＴ）後のＥＢＶ関連移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）
ｏＨＩＶ＋感染症を含む、ＥＢＶ関連リンパ増殖性疾患（ＬＰＤ）および後天性免疫不全症に関連する悪性腫瘍
ｏ免疫不全に関連しないＥＢＶ関連リンパ腫およびＬＰＤ
・測定可能な病気の存在
・年齢≧１８歳、０から２のＥＣＯＧパフォーマンス状態、適切な血液、腎臓、および肝臓の機能
【0126】
以下で試験に登録された個体の人口統計学的データを表２に示し、コホートおよび強度による投薬を表３に示す。
【0127】
【表2】
【0128】
【表3】
【0129】
コホート１（１０ｍｇ、ＢＩＤ）は、２人の患者における４つの異なる血液学的用量制限毒性に基づく最大耐量を超えた。コホート２（５ｍｇ ＢＩＤまたは１０ｍｇ ＱＤ）では、用量制限毒性はなく、用量保持も少なかった。表４に示すように、血小板減少症が最も一般的な用量制限毒性であった。血小板最下点（ナディア）は、３～５日間の用量保持後に急速に回復した。図１を参照のこと。これは、患者が１、２、３、４、または５日間ＨＤＡＣｉで治療され、かつ６、５、４、３、または２日間治療されないスケジュールに従った治療が、血小板減少症などの血液学的副作用を制限する可能性を示した。
【0130】
【表4】
【0131】
全体として、客観的応答は、すべての用量コホートにおいて、ならびにＢ細胞およびＴ細胞リンパ腫全体で観察された。表５を参照のこと。抗腫瘍活性の証拠は、ＰＥＴによって評価可能な１８人の患者のうち１０人でＰＥＴによって観察された。主要な反応は８週目の最初のスキャンで観察された。興味深いことに、約４ヶ月目に２人の患者で偽進行が観察され、その後に主要な反応（ＣＲ、ＰＲ）が続き、免疫監視反応を示している可能性がある。２人の患者では、ＣＲまたはＰＲの全身反応を維持しながら皮膚の進行が観察された。治療の２週間後に皮膚がきれいになった１人の患者は治療を中止し、無病のままであった。ＨＩＶ＋患者では、評価可能な３例のうち３例が進行している。
【0132】
【表5】
【0133】
実施例２－Ｎｓｔａｔは他のＨＤＡＣｉよりも強力であり、治療は長期のヒストンアセチル化を生じる
ヒトで実施された実験において、表６に示されるように、ナナチノスタットは約２時間のＴ１／２を有する。研究に登録された患者に、所定の用量で経口ナナチノスタットおよびバルガンシクロビルを投与した。薬物動態研究のための血液サンプルは、サイクル１の１日目に、ナナチノスタットの最初の投与から３０分、１、２、４、６、および２４時間後に採取した。ナナチノスタットの血清濃度は、Ｉｎｏｔｉｖ，Ｉｎｃ．においてアッセイされ、終末半減期を含むＰＫパラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ．８．１ソフトウェアを使用して計算された。
ヒトで実施された実験において、表６に示されるように、ナナチノスタットは約２時間のＴ１／２を有する。研究に登録された患者に、所定の用量で経口ナナチノスタットおよびバルガンシクロビルを投与した。薬物動態研究のための血液サンプルは、サイクル１の１日目に、ナナチノスタットの最初の投与から３０分、１、２、４、６、および２４時間後に採取した。ナナチノスタットの血清濃度は、Ｉｎｏｔｉｖ，Ｉｎｃ．においてアッセイされ、終末半減期を含むＰＫパラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ．８．１ソフトウェアを使用して計算された。
【0134】
【表6】
【0135】
ナナチノスタット、ロミデプシン（ＦＫ２２８）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、スベラニロヒドロキサム酸（ＳＡＨＡまたはボリノスタット）、またはトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）についてのＨＤＡＣ阻害のＩＣ５０は、インビトロヒストンアセチル化アッセイで決定した。簡単に説明すると、すべての化合物をＤＭＳＯに溶解する。化合物の一連の希釈液をＨＤＡＣアッセイバッファー中の１０％ＤＭＳＯで調製し、５μｌの希釈液を５０μｌの反応液に加えて、ＤＭＳＯの最終濃度がすべての反応で１％になるようにした。化合物は、ＨＤＡＣアッセイバッファー、５μｇ ＢＳＡ、ＨＤＡＣ酵素（表７を参照）、および特定のＨＤＡＣｉを含む混合物中で、ＲＴにて１時間、２連でプレインキュベートした。１時間後、ＨＤＡＣ基質（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を最終濃度が１０μＭまたは２μＭになるように添加することにより、酵素反応を開始した。酵素反応は３７℃で３０分間進行した。酵素反応後、５０μｌの２×ＨＤＡＣ ＤｅｖｅｌｏｐｅｒをＨＤＡＣ酵素の各ウェルに添加し、プレートを室温でさらに１５分間インキュベートした。Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００マイクロプレートリーダーを使用して、３６０ｎｍの励起と４６０ｎｍの発光で蛍光強度を測定した。
【0136】
ＨＤＡＣ活性アッセイは、各濃度において２連で実施した。蛍光強度データは、コンピューターソフトウェア、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して分析した。化合物が存在しない場合、各データセットの蛍光強度（Ｆｔ）は１００％の活性として定義した。ＨＤＡＣが存在しない場合、各データセットの蛍光強度（Ｆｂ）は０％の活性として定義した。各化合物の存在下でのパーセント活性は、次の式に従って計算した：％活性＝（Ｆ－Ｆｂ）／（Ｆｔ－Ｆｂ）、ここで、Ｆ＝化合物の存在下での蛍光強度。
【0137】
次に、一連の化合物濃度に対する％活性の値を、方程式Ｙ＝Ｂ＋（Ｔ－Ｂ）／１＋１０（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）×ヒルスロープ）を用いて生成したシグモイド用量反応曲線の非線形回帰分析を使用してプロットし、ここで、Ｙ＝パーセント活性、Ｂ＝最小パーセント活性、Ｔ＝最大パーセント活性、Ｘ＝化合物の対数、ヒルスロープ＝傾きの係数またはヒル係数であった。ＩＣ５０値は、最大パーセントの半分の活性を生じる濃度によって決定した。
【0138】
【表7】
【0139】
これらの実験の結果を表８に示す。全体として、他のＨＤＡＣｉと比較して、Ｎｓｔａｔは、試験した他のすべてのＨＤＡＣｉと比較した場合、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ８、およびＨＤＡＣ９の高い効力阻害を示す。
【0140】
【表8】
【0141】
ナナチノスタットは、多くのＨＤＡＣｉと比較して、ＨＤＡＣとしての効力が高く、半減期が短い。これらの特性を考慮すると、ナナチノスタットは、断続的なスケジュールまたは投与量を保持するスケジュールで展開できる可能性がある。薬物動態の観点から用量保持を実施することが可能かどうかを判断するために、末梢血単核細胞を健常ボランティアから単離し、ナナチノスタットまたはエンチノスタット（半減期が約３６時間のＨＤＡＣｉ）のいずれかで処理した。Ｈ３のアセチル化はＮｓｔａｔ活性の薬力学的バイオマーカーであるので、Ｈ３のアセチル化を処理細胞において調べた。図２に示すように、Ｎｓｔａｔは、１００ｎＭの用量でも、ヒストン３アセチル化のレベルの上昇を誘導する点で、エンチノスタットよりもはるかに強力であった。図３に示すように、Ｈ３アセチル化に対するこの効果は、１０ｎＭまで下げた用量でも長続きした。
【0142】
ナナチノスタットは、ガンシクロビルと組み合わせると、ＥＢＶ感染細胞株における細胞毒性を増加させる。図４に示すように、この効果は、Ｎｓｔａｔを除去した後でも見られる。Ｐ３ＨＲ１バーキットリンパ腫細胞を、ＤＭＳＯ（溶媒対照）またはＮｓｔａｔとともに３日間インキュベートした。その後、細胞培養物を洗浄し、ガンシクロビル（ＧＣＶ）をさらに３日間再供給した。すべてのテスト条件は３連で実行した。細胞死は７ＡＡＤ染色によって測定した。
【0143】
全体として、これらのデータおよび実験は、治療効率を維持しながら、有害反応を適切に制御するために、ＮｓｔａｔのようなＨＤＡＣｉの休薬期間を実施することができるという合理性を提供する。
【0144】
実施例３－ＨＤＡＣｉと抗ウイルス治療を組み合わせた臨床試験
以下の実施例は、進行したエプスタインバーウイルス関連固形悪性腫瘍を有する対象における経口投与されたナナチノスタットおよびバルガンシクロビルの非盲検、用量漸増および拡大研究の説明である。
研究の母集団
局所進行性または転移性のＥＢＶ関連固形腫瘍の患者であって、以下を含むが、これらに限定されない。
・ＥＢＶ関連胃腺癌
・ＥＢＶ関連鼻咽頭癌
主な目的
・ナナチノスタット／バルガンシクロビルの安全性および忍容性を判断する
・ナナチノスタット／バルガンシクロビルの推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）を決定する
・客観的応答率（ＯＲＲ）に基づいて活性を評価する
二次目的
・ナナチノスタットの薬物動態（ＰＫ）パラメータを評価する
・バルガンシクロビルのＰＫパラメータを評価する
・応答までの時間を評価する
・応答期間を評価する
・無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価する
・全生存期間（ＯＳ）を評価する
探索的目的
・該当する場合は、治療（サイトメガロウイルス、ＥＢＶ）を伴う定量的ポリメラーゼ連鎖反応によってウイルス量の変化を評価する
・ＥＢＶ潜伏／溶解プロファイルを評価する
以下の実施例は、進行したエプスタインバーウイルス関連固形悪性腫瘍を有する対象における経口投与されたナナチノスタットおよびバルガンシクロビルの非盲検、用量漸増および拡大研究の説明である。
研究の母集団
局所進行性または転移性のＥＢＶ関連固形腫瘍の患者であって、以下を含むが、これらに限定されない。
・ＥＢＶ関連胃腺癌
・ＥＢＶ関連鼻咽頭癌
主な目的
・ナナチノスタット／バルガンシクロビルの安全性および忍容性を判断する
・ナナチノスタット／バルガンシクロビルの推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）を決定する
・客観的応答率（ＯＲＲ）に基づいて活性を評価する
二次目的
・ナナチノスタットの薬物動態（ＰＫ）パラメータを評価する
・バルガンシクロビルのＰＫパラメータを評価する
・応答までの時間を評価する
・応答期間を評価する
・無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価する
・全生存期間（ＯＳ）を評価する
探索的目的
・該当する場合は、治療（サイトメガロウイルス、ＥＢＶ）を伴う定量的ポリメラーゼ連鎖反応によってウイルス量の変化を評価する
・ＥＢＶ潜伏／溶解プロファイルを評価する
【0145】
治療レジメン
ナナチノスタットの初期用量は、４週間のサイクルで毎週７日のうち４日間、毎日２０ｍｇであり、忍容性およびＤＬＴの欠如に基づいて、用量漸増コホートを毎日３０ｍｇおよび４０ｍｇにする。バルガンシクロビルは毎日９００ｍｇで継続的に投与する。用量は、毎週のブリスターパッケージにパッケージ化してもよい。図５を参照のこと。
ナナチノスタットの初期用量は、４週間のサイクルで毎週７日のうち４日間、毎日２０ｍｇであり、忍容性およびＤＬＴの欠如に基づいて、用量漸増コホートを毎日３０ｍｇおよび４０ｍｇにする。バルガンシクロビルは毎日９００ｍｇで継続的に投与する。用量は、毎週のブリスターパッケージにパッケージ化してもよい。図５を参照のこと。
【0146】
研究設計
バルガンシクロビルと組み合わせたナナチノスタットのＲＰ２Ｄを定義し（フェーズ１ｂ）、次いで進行した固形悪性腫瘍におけるこの組み合わせの有効性を評価する（フェーズ２）ための２部構成のフェーズ１ｂ／２研究。フェーズ１ｂ（用量漸増）は、各用量コホートで最大６人の患者が登録される、ローリング６設計に従う。
・３人の患者がＤＬＴなしで２８日間のサイクルを完了した場合、次のコホートを登録できる
・１例のＤＬＴが観察された場合、コホートは６～８人の患者を含むように拡張される。
・６人の患者に１例のＤＬＴが観察された場合、コホートは許容できる安全性があると見なされ、次のコホートが登録のために開かれる。
・６人の患者で２例のＤＬＴが観察された場合、ＭＴＤを超えている。
治験薬の毒性以外の理由で最初の２８日サイクルを完了しなかった患者は、交代することができる。ＲＰ２ＤおよびＯＲＲの忍容性を確認するために、最大３０人の追加の患者のフェーズ２（拡張）が登録される。すべての患者（フェーズ１ｂおよび２）は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を使用して応答について評価する。臨床試験には最大５０人の患者が登録される。
主要な包含基準
・組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性ＥＢＶ関連固形腫瘍の確認診断を受けた患者で、そのための標準的な治療法が有効でないか、利用可能か、許容可能か、または忍容性でない
・ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で、評価可能な疾患または少なくとも１つの測定可能な病変がなければならない
・スクリーニング時に１８歳以上の男性または女性
・検査値のスクリーニング：
ｏヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ
ｏ好中球絶対数≧１５００細胞／ｍｍ３
ｏ血小板計数≧１００，０００細胞／ｍｍ３
ｏ総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ
ｏアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ≦２．５×ＵＬＮ。（肝転移が存在しない限り、最大５×ＵＬＮが許容される）
ｏ血清クレアチニン≦１．５ｍｇ／ｄＬまたは推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
ｏ国際標準比（ＩＮＲ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）≦１．５×ＵＬＮ（ＰＴまたはＰＴＴが抗凝固薬の使用目的の治療範囲内にある限り、患者が抗凝固療法を受けている場合を除く）
ｏ活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ（ＰＴまたはＰＴＴが抗凝固薬の使用目的の治療範囲内にある限り、患者が抗凝固療法を受けている場合を除く）
・臨床検査および脳画像検査によって確認されたＣＮＳに向けた治療後、少なくとも４週間進行の証拠がない場合、治療された安定したＣＮＳ転移（軟髄膜癌腫症を含む）の患者は許可される。発作予防の使用は許可されている
・米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０（脱毛症およびグレード２末梢神経障害を除く）によるグレード０または１への、以前の治療による臨床的に重大な毒性作用の解決。
・Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンス状態が２以下
バルガンシクロビルと組み合わせたナナチノスタットのＲＰ２Ｄを定義し（フェーズ１ｂ）、次いで進行した固形悪性腫瘍におけるこの組み合わせの有効性を評価する（フェーズ２）ための２部構成のフェーズ１ｂ／２研究。フェーズ１ｂ（用量漸増）は、各用量コホートで最大６人の患者が登録される、ローリング６設計に従う。
・３人の患者がＤＬＴなしで２８日間のサイクルを完了した場合、次のコホートを登録できる
・１例のＤＬＴが観察された場合、コホートは６～８人の患者を含むように拡張される。
・６人の患者に１例のＤＬＴが観察された場合、コホートは許容できる安全性があると見なされ、次のコホートが登録のために開かれる。
・６人の患者で２例のＤＬＴが観察された場合、ＭＴＤを超えている。
治験薬の毒性以外の理由で最初の２８日サイクルを完了しなかった患者は、交代することができる。ＲＰ２ＤおよびＯＲＲの忍容性を確認するために、最大３０人の追加の患者のフェーズ２（拡張）が登録される。すべての患者（フェーズ１ｂおよび２）は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を使用して応答について評価する。臨床試験には最大５０人の患者が登録される。
主要な包含基準
・組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性ＥＢＶ関連固形腫瘍の確認診断を受けた患者で、そのための標準的な治療法が有効でないか、利用可能か、許容可能か、または忍容性でない
・ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で、評価可能な疾患または少なくとも１つの測定可能な病変がなければならない
・スクリーニング時に１８歳以上の男性または女性
・検査値のスクリーニング：
ｏヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ
ｏ好中球絶対数≧１５００細胞／ｍｍ３
ｏ血小板計数≧１００，０００細胞／ｍｍ３
ｏ総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ
ｏアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ≦２．５×ＵＬＮ。（肝転移が存在しない限り、最大５×ＵＬＮが許容される）
ｏ血清クレアチニン≦１．５ｍｇ／ｄＬまたは推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
ｏ国際標準比（ＩＮＲ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）≦１．５×ＵＬＮ（ＰＴまたはＰＴＴが抗凝固薬の使用目的の治療範囲内にある限り、患者が抗凝固療法を受けている場合を除く）
ｏ活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ（ＰＴまたはＰＴＴが抗凝固薬の使用目的の治療範囲内にある限り、患者が抗凝固療法を受けている場合を除く）
・臨床検査および脳画像検査によって確認されたＣＮＳに向けた治療後、少なくとも４週間進行の証拠がない場合、治療された安定したＣＮＳ転移（軟髄膜癌腫症を含む）の患者は許可される。発作予防の使用は許可されている
・米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０（脱毛症およびグレード２末梢神経障害を除く）によるグレード０または１への、以前の治療による臨床的に重大な毒性作用の解決。
・Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンス状態が２以下
【0147】
実施例４－ナナチノスタット錠剤製剤
本明細書に記載の方法およびキットによれば、ナナチノスタットは、単剤の即時放出錠剤として製剤化することができる。単剤錠剤における投薬量の処方の非限定的な例を以下の表１０に示す。製造プロセスは、典型的な医薬品の造粒／ブレンド／圧縮／コーティングプロセスである。
本明細書に記載の方法およびキットによれば、ナナチノスタットは、単剤の即時放出錠剤として製剤化することができる。単剤錠剤における投薬量の処方の非限定的な例を以下の表１０に示す。製造プロセスは、典型的な医薬品の造粒／ブレンド／圧縮／コーティングプロセスである。
【0148】
【表9】
【0149】
実施例５ ＨＤＡＣｉと抗ウイルス剤の共製剤
抗ウイルス剤およびＨＤＡＣｉを有する即時放出の固定投与錠剤製剤を開発するための実験を行った。これらの実験は、錠剤のかさ／タップ密度、粒径分布、ブレンドの均一性、硬度、および崩壊時間を評価した。造粒／ブレンド／圧縮／コーティング製剤製造プロセスを、さまざまな比率と強度の固定用量錠剤を製造するために開発した。２０ｍｇのナナチノスタット／４５０ｍｇのバルガンシクロビルの固定用量錠剤の一実施形態を表１０に示す。
抗ウイルス剤およびＨＤＡＣｉを有する即時放出の固定投与錠剤製剤を開発するための実験を行った。これらの実験は、錠剤のかさ／タップ密度、粒径分布、ブレンドの均一性、硬度、および崩壊時間を評価した。造粒／ブレンド／圧縮／コーティング製剤製造プロセスを、さまざまな比率と強度の固定用量錠剤を製造するために開発した。２０ｍｇのナナチノスタット／４５０ｍｇのバルガンシクロビルの固定用量錠剤の一実施形態を表１０に示す。
【0150】
【表10】
【0151】
２０ｍｇのナナチノスタット／４５０ｍｇのバルガンシクロビルの固定用量錠剤の溶解プロファイルを表１１に示す。
【0152】
【表11】
【0153】
異なる強度および比率を有する錠剤を製造し、プロセスの変更を評価し、流動特性、粒径および密度について粉末ブレンドを最適化するための実験も実施した。最終ブレンドから得られた錠剤は、物理的に（圧縮プロファイル）、化学的に（アッセイ／不純物、含水量、溶解）特徴付けられ、長期安定性研究に供した。２つの即時放出、固定用量錠剤、すなわち１０ｍｇのナナチノスタット／４５０ｍｇのバルガンシクロビルおよび２０ｍｇのナナチノスタット／９００ｍｇのバルガンシクロビルの製剤の処方を表１２に示す。
【0154】
【表12】
【0155】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されてきたが、そのような実施形態が単なる例として提供されることは当業者には明らかである。多数のバリエーション、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく、今や当業者によって想到される。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替案が、本発明を実施する際に使用され得ることが理解されるべきである。
【0156】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、発行済み特許、および他の文書は、個々の刊行物、特許出願、発行済み特許、または他の文書がその全体が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれたテキストに含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する範囲で除外される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】