▶ アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-18
(54)【発明の名称】肺動脈性肺高血圧症の治療方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4965 20060101AFI20220810BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20220810BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220810BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4965
A61P9/12
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021571930
(86)(22)【出願日】2020-06-10
(85)【翻訳文提出日】2021-12-03
(86)【国際出願番号】 EP2020066055
(87)【国際公開番号】W WO2020249602
(87)【国際公開日】2020-12-17
(31)【優先権主張番号】62/860,121
(32)【優先日】2019-06-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500226786
【氏名又は名称】アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ－４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
(74)【代理人】
【識別番号】100090398
【弁理士】
【氏名又は名称】大渕 美千栄
(74)【代理人】
【識別番号】100090387
【弁理士】
【氏名又は名称】布施 行夫
(72)【発明者】
【氏名】ラルフ ティー プライス
(72)【発明者】
【氏名】シリン ブルーダラー
(72)【発明者】
【氏名】マルティーヌ クローゼル
(72)【発明者】
【氏名】ナタリア カタリーナ ヤヌリス アルシダ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC48
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA06
4C086NA20
4C086ZA42
4C086ZC41
(57)【要約】
本開示は、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている患者における治療中断を回避する方法を提供し、患者は、一時的に経口薬を服用することができない。これらの方法は、患者に静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを投与し、その後、経口用量のセレキシパグに戻すことを含む。
【選択図】 図３Ａ
【選択図】 図３Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている患者における治療中断を回避するために使用するためのセレキシパグであって、前記患者は、一時的に経口薬を服用することができず、前記セレキシパグは、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグである、セレキシパグ。
【請求項2】
前記患者は、前記ＩＶ用量の投与前に少なくとも約２８日間、前記経口用量のセレキシパグを投与されている、請求項１に記載のセレキシパグ。
【請求項3】
前記患者は、前記ＩＶ用量の投与前に少なくとも約２８日間、セレキシパグ以外のプロスタサイクリン又はプロスタサイクリン類似体を投与されなかった、請求項１又は２に記載のセレキシパグ。
【請求項4】
前記患者は、前記ＩＶ用量の投与前に約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
【請求項5】
前記セレキシパグの経口用量は、１日２回、約２００μｇ～約１６００μｇを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
【請求項6】
前記セレキシパグの経口用量は、１日２回、約２００μｇ～約１０００μｇを含む、請求項５に記載のセレキシパグ。
【請求項7】
前記セレキシパグの経口用量は、１日２回、約１２００μｇ～約１６００μｇを含む、請求項５に記載のセレキシパグ。
【請求項8】
前記ＩＶ用量は、前記経口用量と比較した場合にＡＣＴ－３３３６７９への同等の曝露を達成するように選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
【請求項9】
前記ＩＶ用量の前記経口用量に対する比率は約１．１２５である、請求項８に記載のセレキシパグ。
【請求項10】
前記ＩＶ用量の投与後、前記患者は、前記ＩＶ用量投与の前に処方されたのと同じ経口用量を再開する、請求項１～９のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
【請求項11】
第１治療期間は、前記経口用量の投与を含み、第２期間は、前記ＩＶ用量の投与を含み、第３期間は、前記第１期間に投与されたのと同じ経口用量の再開を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
【請求項12】
セレキシパグの定常状態での投与間隔中の血漿濃度時間曲線下面積は、前記第１期間よりも前記第２期間で約２倍大きい、請求項１１に記載のセレキシパグ。
【請求項13】
ＡＣＴ－３３３６７９の定常状態での投与間隔中の血漿濃度時間曲線下面積は、前記第１期間と前記第２期間で同等である、請求項１１に記載のセレキシパグ。
【請求項14】
セレキシパグとＡＣＴ－３３３６７９の定常状態で最大血漿濃度に達するまでの時間は、前記第１期間と前記第２期間で同等である、請求項１１に記載のセレキシパグ。
【請求項15】
前記第１期間は、１日２回、正午の前に１回、正午の後に１回の前記経口用量を含む、請求項１１～１４のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
【請求項16】
前記第２期間は前記ＩＶ用量の３回の注入を含む、請求項１５に記載のセレキシパグ。
【請求項17】
各注入の持続時間は約８０～約９０分間である、請求項１６に記載のセレキシパグ。
【請求項18】
前記注入のうちの２回は、１日で、１回は正午の前に、もう１回は正午の後に投与される、請求項１７に記載のセレキシパグ。
【請求項19】
前記第３注入は前記第２注入の翌日に投与される、請求項１７に記載のセレキシパグ。
【請求項20】
前記第３期間は、前記第３注入の同じ日及びその後の前記経口用量の再開を含む、請求項１９に記載のセレキシパグ。
【請求項21】
前記セレキシパグのＩＶ用量は、１日２回、約２２５μｇ～約１８００μｇを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
【請求項22】
前記経口用量は錠剤の形態である、請求項１～２１のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
【請求項23】
前記患者は、入院のために一時的に経口薬を服用することができない、請求項１～２２のいずれか一項に記載のセレキシパグ。
【請求項24】
肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている患者における治療中断を回避する方法であって、前記患者は一時的に経口薬を服用することができず、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項25】
前記患者は、前記ＩＶ用量の投与前に少なくとも約２８日間、前記経口用量のセレキシパグを投与されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記患者は、前記ＩＶ用量の投与前に少なくとも約２８日間、セレキシパグ以外のプロスタサイクリン又はプロスタサイクリン類似体を投与されなかった、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項27】
前記患者は、前記ＩＶ用量の投与前に約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧を有する、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記セレキシパグの経口用量は、１日２回、約２００μｇ～約１６００μｇを含む、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記セレキシパグの経口用量は、１日２回、約２００μｇ～約１０００μｇを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記セレキシパグの経口用量は、１日２回、約１２００μｇ～約１６００μｇを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項31】
前記ＩＶ用量は、前記経口用量と比較した場合にＡＣＴ－３３３６７９への同等の曝露を達成するように選択される、請求項２４～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記ＩＶ用量の前記経口用量に対する比率は約１．１２５である、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記ＩＶ用量の投与後、前記患者は、前記ＩＶ用量投与の前に処方されたのと同じ経口用量を再開する、請求項２４～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
第１治療期間は、前記経口用量の投与を含み、第２期間は、前記ＩＶ用量の投与を含み、第３期間は、前記第１期間に投与されたのと同じ経口用量の再開を含む、請求項２４～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
セレキシパグの定常状態での投与間隔中の血漿濃度時間曲線下面積は、前記第１期間よりも前記第２期間で約２倍大きい、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
ＡＣＴ－３３３６７９の定常状態での投与間隔中の血漿濃度時間曲線下面積は、前記第１期間と前記第２期間で同等である、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
セレキシパグとＡＣＴ－３３３６７９の定常状態で最大血漿濃度に達するまでの時間は、前記第１期間と前記第２期間で同等である、請求項３４に記載の方法。
【請求項38】
前記第１期間は、１日２回、正午の前に１回、正午の後に１回の前記経口用量を含む、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記第２期間は前記ＩＶ用量の３回の注入を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
各注入の持続時間は約８０～約９０分間である、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記注入のうちの２回は、１日で、１回は正午の前に、もう１回は正午の後に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記第３注入は前記第２注入の翌日に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項43】
前記第３期間は、前記第３注入の同じ日及びその後の前記経口用量の再開を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
前記セレキシパグのＩＶ用量は、１日２回、約２２５μｇ～約１８００μｇを含む、請求項２４～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記経口用量は錠剤の形態である、請求項２４～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記患者は、入院のために一時的に経口薬を服用することができない、請求項２４～４５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年６月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／８６０，１２１号の優先権を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年６月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／８６０，１２１号の優先権を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本発明は、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている患者における治療中断を回避する方法に関する。
本発明は、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている患者における治療中断を回避する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
セレキシパグ又はその活性代謝産物は、潰瘍、手指潰瘍、糖尿病性壊疽、糖尿病足潰瘍、褥瘡（床ずれ）、高血圧症、肺高血圧症、肺動脈高血圧症、フォンタン病及びフォンタン病に関連する肺高血圧、サルコイドーシス及びサルコイドーシスに関連する肺高血圧、末梢循環障害（例えば、慢性動脈閉塞、間欠性跛行、末梢塞栓症、振動症候群、レイノー病）、結合組織疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織疾患、血管炎症候群）、経皮経管冠動脈形成術後（ＰＴＣＡ）の再閉塞／再狭窄、動脈硬化、血栓症（例えば、急性期脳血栓症、肺塞栓症）、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、糖尿病性神経障害、虚血性障害（例えば、脳梗塞、心筋梗塞）、狭心症（例えば、安定狭心症、不安定狭心症）、任意のステージの糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む慢性腎疾患、アレルギー、気管支喘息、アテレクトミー及びステント移植などの冠動脈インターベンション後の再狭窄、透析による血小板減少症、臓器又は組織の線維症が関与する疾患（例えば、尿細管間質性腎炎などの腎疾患）、呼吸器疾患（例えば、（通常の）間質性肺炎／（特発性）肺線維症、慢性閉塞性肺疾患）、消化性疾患（例えば、肝硬変、ウイルス性肝炎、慢性膵炎、及びスキルス胃癌）、心血管疾患（例えば、心筋線維症）、骨及び関節疾患（例えば、骨髄線維症及び関節リウマチ）、皮膚疾患（例えば、手術後の瘢痕、熱傷による瘢痕、ケロイド、及び肥厚性瘢痕）、産科疾患（例えば、子宮筋腫）、泌尿器疾患（例えば、前立腺肥大）、他の疾患（例えば、アルツハイマー病、硬化性腹膜炎、Ｉ型糖尿病、及び手術後臓器癒着）］、勃起機能不全（例えば、糖尿病性勃起機能不全、心因性勃起機能不全、精神病性勃起機能不全、慢性腎不全に関連する勃起機能不全、前立腺を除去するための骨盤内手術後の勃起機能不全、並びに老化及び動脈硬化に関連する血管性勃起機能不全）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎、及びベーチェット病に関連する腸潰瘍）、胃炎、胃潰瘍、虚血性眼科障害（例えば、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、虚血性視神経障害）、突発性難聴、無血管性骨壊死、非ステロイド性抗炎症剤の投与によって引き起こされる腸損傷、並びに腰部脊柱管狭窄症に関連する症状の予防剤又は治療薬として有用であることが知られる。
【0004】
セレキシパグは、肺動脈性肺高血圧症の治療にも有益であることが示されている。第ＩＩＩ相臨床試験では、肺動脈高血圧症を有する患者間で、肺動脈高血圧症に関連する死又は合併症の主要な複合エンドポイントのリスクは、プラセボを受けた患者間よりもセレキシパグを受けた患者間で有意に低かった。セレキシパグは、例えば、米国で販売承認を受けており、疾患の進行を遅延させ、ＰＡＨの入院リスクを低減させるための肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、ＷＨＯグループＩ）の治療について示されている。
【0005】
これまでに、１日２回の経口投与を意図したセキシパグの標準的なフィルムコーティング錠剤製剤が使用されており、賦形剤は、Ｄ－マンニトール、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含み、錠剤は、ヒプロメロース、プロピレングリコール、二酸化チタン、カル
ナウバワックスを酸化鉄の混合物と一緒に含有するコーティング材料でフィルムコーティングされる。
ナウバワックスを酸化鉄の混合物と一緒に含有するコーティング材料でフィルムコーティングされる。
【0006】
セレキシパグは、哺乳動物、特にヒトにおいて、活性代謝産物の長期的な選択的ＩＰ受容体アゴニスト活性を発揮することができるプロドラッグとして（ＩＰ受容体自体にある程度のアゴニスト活性を保持しながら）機能すると考えられる。
【0007】
ＰＧＩ２アゴニストに関連する有害反応はまた、特定のアップタイトレーション（up-titration）スケジュールによって対処される。経口セレキシパグの推奨開始用量は、２００マイクログラムであり、１日２回付与される。次いで、１日２回での２００マイクログラムの増分で、通常は１週間の間隔をもって、１日２回での最大１６００マイクログラムの最大許容用量まで、用量を増加させる。患者が許容することができない用量に達した場合、投与量は前の許容用量まで低減されるべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
更に、一時的に経口薬を服用できない患者の治療中断を回避し、経口用量から静脈内経路などの別の投与経路への一時的な切り替え中に治療の安全性、有効性、及び忍容性を維持するのを助ける必要がある。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本開示は、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者の治療中断を回避する方法を提供し、患者は、一時的に経口薬を服用することができない。これらの方法は、セレキシパグの静脈内（ＩＶ）用量を患者に投与し、その後、ＩＶ用量の前に処方されたのと同じ経口用量に戻すことを含む。
【0010】
本開示はまた、セレキシパグを含む製剤を販売する方法を提供する。この方法は、製剤を販売することを含み、医薬品の参照リスト薬に記載される製剤ラベルは、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者の治療中断を回避するための指示を含む。これらの方法では、患者は一時的に経口薬を服用することができず、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを投与される。
【0011】
本開示は更に、セレキシパグを含む製剤の売り出し方法を提供する。この方法は、そのような製剤の売り出しを含み、そのような製剤の参照リスト薬に記載される製剤ラベルは、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者の治療中断を回避するための指示を含む。これらの方法では、患者は一時的に経口薬を服用することができず、ＩＶ用量のセレキシパグが投与される。
【0012】
本開示はまた、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効量のセレキシパグを含む医薬製剤を提供する。医薬品はパッケージ化され、パッケージは、セレキシパグを規制当局が承認した化学物質として識別するラベルを含み、及び肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者の治療中断を回避するための指示を含み、患者は一時的に経口薬を服用することができず、セレキシパグの静脈内（ＩＶ）用量を投与される。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】実施例３に記載された試験のための訪問のスケジュールの計画である。
【図2】期間１の経口セレキシパグ及び期間２の静脈内セレキシパグ後の、セレキシパグ及びその活性代謝産物のＰＫエンドポイントの分析のフロー図である。
【図3A】それぞれ、セレキシパグ及びその代謝産物の経口及び静脈内投与のＰＫプロファイルを示す線グラフである。
【図3B】それぞれ、セレキシパグ及びその代謝産物の経口及び静脈内投与のＰＫプロファイルを示す線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本開示では、特に明示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数形の言及を包含し、特定の数値への言及は、少なくともその特定の値を包含する。したがって、例えば、「材料（a m aterial）」への言及は、少なくとも１つのこのような材料、及び当業者に公知のその等価物、及び類似のものへの言及である。
【0015】
値が、記述語「約」又は「実質的に」の使用によって近似値として表現されるとき、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。一般的に、用語「約」又は「実質的に」の使用は、開示する発明主題によって得ようとしている所望の特性に依存して変動し得る近似値を示し、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈において解釈されるべきである。当業者は、これを日常的な問題として解釈することができる。一部の場合、特定の値に対して用いられる有効数字の数は、用語「約」又は「実質的に」の程度を決定する１つの非限定的な方法であり得る。他の場合、一連の値において用いられる漸次的変化を用いて、それぞれの値について用語「約」又は「実質的に」に利用可能な意図する範囲を決定することができる。存在する場合、全ての範囲は、包括的かつ組み合わせ可能である。すなわち、範囲で記述される値への言及は、その範囲内の全ての値を含む。
【0016】
リストが提示される場合、特に指定しない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組み合わせを別々の実施形態として解釈すべきであることを理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈されるべきである。
【0017】
別個の実施形態の文脈において明確性のために本明細書に記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は除外されない限り、それぞれ個別の実施形態は、任意の他の実施形態に適合すると見なされ、このような組み合わせは、別の実施形態であると考えられる。逆に、説明を簡単にするために単一の実施形態との関連において述べられる本発明の異なる特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせとして提供される場合もある。特許請求の範囲は、いずれかの任意要素を除外するように起案される場合もあることに更に留意されたい。したがって、この記載は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連する「だけ」、「のみ」などの排他的な用語の使用、又は「否定的」限定の使用に対する先行的限定の根拠として機能することを意図する。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより一般的な構造の一部として記載し得るが、各工程をそれ自体が独立する実施形態であると考えてもよい。
【0018】
方法
本開示は、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者の治療中断を回避する方法を提供する。これらの方法では、患者は一時的に経口薬を服用することができず、したがって、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグが投与される。いくつかの実施形態では、患者は、入院のために一時的に経口薬を服用することができない。
本開示は、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者の治療中断を回避する方法を提供する。これらの方法では、患者は一時的に経口薬を服用することができず、したがって、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグが投与される。いくつかの実施形態では、患者は、入院のために一時的に経口薬を服用することができない。
【0019】
用語「肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension）」及び「ＰＡＨ」は
交換可能であり、患者が肺に高血圧を患う肺高血圧症の状態を定義する。ＰＡＨは、肺全体の非常に小さな動脈の直径が狭くなると発症し、それにより、肺を通る血流に対する抵抗が増加する。いくつかの実施形態では、狭窄、即ち、特発性肺高血圧症の根本的な病因は知られていない。ＰＡＨはまた、（ｉ）家族性又は遺伝性ＰＡＨ、（ｉｉ）薬物又は毒素によって引き起こされるＰＡＨ、（ｉｉｉ）結合組織病（強皮症又は狼瘡）、先天性心臓病、肝臓の高血圧、ＨＩＶ、感染症（住血吸虫症）、及び鎌状赤血球貧血などの他の状態に関連するＰＡＨ、（ｉｖ）まれな血液状態（肺静脈閉塞性疾患又は肺毛細血管腫症）によって引き起こされるＰＡＨ、又は（ｖ）乳児のＰＡＨ（新生児の持続性肺高血圧症）、を含むサブグループに分類される。
交換可能であり、患者が肺に高血圧を患う肺高血圧症の状態を定義する。ＰＡＨは、肺全体の非常に小さな動脈の直径が狭くなると発症し、それにより、肺を通る血流に対する抵抗が増加する。いくつかの実施形態では、狭窄、即ち、特発性肺高血圧症の根本的な病因は知られていない。ＰＡＨはまた、（ｉ）家族性又は遺伝性ＰＡＨ、（ｉｉ）薬物又は毒素によって引き起こされるＰＡＨ、（ｉｉｉ）結合組織病（強皮症又は狼瘡）、先天性心臓病、肝臓の高血圧、ＨＩＶ、感染症（住血吸虫症）、及び鎌状赤血球貧血などの他の状態に関連するＰＡＨ、（ｉｖ）まれな血液状態（肺静脈閉塞性疾患又は肺毛細血管腫症）によって引き起こされるＰＡＨ、又は（ｖ）乳児のＰＡＨ（新生児の持続性肺高血圧症）、を含むサブグループに分類される。
【0020】
セレキシパグを静脈内投与する前に、患者は、望ましくは、ＩＶ用量の投与前に少なくとも約２８日間、経口用量のセレキシパグを受ける。患者に経口用量のセレキシパグが投与される期間は、本明細書では第１治療期間と呼ばれる。いくつかの実施形態では、患者は、経口用量のセレキシパグを少なくとも約３０日間、約６０日間、約９０日間、約１８０日間、約２１０日間、約２４０日間、約２７０日間、約３００日間、約３３０日間、約３６０日間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、又は約５年間服用する。
【0021】
患者はまた、望ましくは、静脈内用量の投与前の少なくとも約２８日間、セレキシパグ以外のプロスタサイクリン又はプロスタサイクリン類似体を投与されない。本明細書で使用される場合、用語「プロスタサイクリン（prostacyclin）」は、プロスタサイクリン経路薬剤として作用する任意の医薬品を指す。プロスタサイクリンは、吸入プロスタサイクリン、経口プロスタサイクリン、或いは皮下又は静脈内プロスタサイクリンなどの非経口プロスタサイクリンであり得る。プロスタサイクリンの非限定的な例は、エポプロステノール（Ｆｌｏｌａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｅｔｒｉ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）、Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）、Ｏｒｅｎｉｔｒａｍ（登録商標））、又はイロプロスト（Ｉｌｏｍｅｄｉｎ（商標）、Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標））を含む。いくつかの実施形態では、プロスタサイクリンは、静脈内エポプロステノール、トレプロスチニル、又はイロプロストである。他の実施形態では、プロスタサイクリンは皮下トレプロスチニルである。更なる実施形態では、プロスタサイクリンは、吸入トレプロスチニル又はイロプロストである。更に他の実施形態では、プロスタサイクリンは経口トレプロスチニルである。
【0022】
セレキシパグの静脈内用量の投与前に、患者は、好ましくは、ＩＶ用量の投与前に約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧を有する。
【0023】
セレキシパグの毎日の経口用量は、少なくとも約１０μｇである。いくつかの実施形態では、セレキシパグの経口用量は、毎日、少なくとも約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００、約２５００、約２６００、約２７００、約２８００、約２９００、約３０００、約３１００、約３２００、約３３００、約３４００、又は約３５００μｇである。
【0024】
経口セレキシパグの１日用量は、１日１回、１日２回、又は１日３回、好ましくは１日２回投与され得る。いくつかの実施形態では、経口用量は、１日２回投与される。他の実施形態では、経口用量は、正午の前に１回、及び正午の後に１回投与される。
【0025】
望ましくは、経口用量のセレキシパグは、１日２回約１６００μｇを超えない、即ち、１日あたり３２００μｇを超えない。いくつかの実施形態では、セレキシパグの経口用量は、１日２回、約１００～約３５００μｇ、約２００～約３２００、約２００～約３００
０、約２００～約２８００、約２００～約２６００、約２００～約２４００、約２００～約２２００、約２００～約２０００、約２００～約１８００、約２００～約１６００、約２００～約１４００、約２００～約１２００、約２００～約１０００、約２００～約８００、約２００～約６００、約２００～約４００、約４００～約３２００、約４００～約３０００、約４００～約２８００、約４００～約２６００、約４００～約２４００、約４００～約２２００、約４００～約２０００、約４００～約１８００、約４００～約１６００、約４００～約１４００、約４００～約１２００、約４００～約１０００、約４００～約８００、約４００～約６００、約６００～約３２００、約６００～約３０００、約６００～約２８００、約６００～約２６００、約６００～約２４００、約６００～約２２００、約６００～約２０００、約６００～約１８００、約６００～約１６００、約６００～約１４００、約６００～約１２００、約６００～約１０００、約６００～約８００、約８００～約３２００、約８００～約３０００、約８００～約２８００、約８００～約２６００、約８００～約２４００、約８００～約２２００、約８００～約２０００、約８００～約１８００、約８００～約１６００、約８００～約１４００、約８００～約１２００、約８００～約１０００、約１０００～約３２００、約１０００～約３０００、約１０００～約２８００、約１０００～約２６００、約１０００～約２４００、約１０００～約２２００、約１０００～約２０００、約１０００～約１８００、約１０００～約１６００、約１０００～約１４００、約１０００～約１２００、約１２００～約３２００、約１２００～約３０００、約１２００～約２８００、約１２００～約２６００、約１２００～約２４００、約１２００～約２２００、約１２００～約２０００、約１２００～約１８００、約１２００～約１６００、約１２００～約１４００、約１４００～約３２００、約１４００～約３０００、約１４００～約２８００、約１４００～約２６００、約１４００～約２４００、約１４００～約２２００、約１４００～約２０００、約１４００～約１８００、約１４００～約１６００、約１６００～約３２００、約１６００～約３０００、約１６００～約２８００、約１６００～約２６００、約１６００～約２４００、約１６００～約２２００、約１６００～約２０００、約１６００～約１８００、約１８００～約３２００、約１８００～約３０００、約１８００～約２８００、約１８００～約２６００、約１８００～約２４００、約１８００～約２２００、約１８００～約２０００、約２０００～約３２００、約２０００～約３０００、約２０００～約２８００、約２０００～約２６００、約２０００～約２４００、約２０００～約２２００、約２２００～約３２００、約２２００～約３０００、約２２００～約２８００、約２２００～約２６００、約２２００～約２４００、約２４００～約３２００、約２４００～約３０００、約２４００～約２８００、約２４００～約２６００、約２６００～約３２００、約２６００～約３０００、約２６００～約２８００、約２８００～約３２００、約２８００～約３０００、又は約３０００～約３２００μｇである。更なる実施形態では、セレキシパグの経口用量は、１日２回の基準で、約２００～約１６００μｇである。他の実施形態では、セレキシパグの経口用量は、１日２回の基準で、約２００μｇ～約１６００μｇである。更に別の実施形態では、セレキシパグの経口用量は、１日２回の基準で、約１２００μｇ～約１６００μｇであり、１日２回である。
０、約２００～約２８００、約２００～約２６００、約２００～約２４００、約２００～約２２００、約２００～約２０００、約２００～約１８００、約２００～約１６００、約２００～約１４００、約２００～約１２００、約２００～約１０００、約２００～約８００、約２００～約６００、約２００～約４００、約４００～約３２００、約４００～約３０００、約４００～約２８００、約４００～約２６００、約４００～約２４００、約４００～約２２００、約４００～約２０００、約４００～約１８００、約４００～約１６００、約４００～約１４００、約４００～約１２００、約４００～約１０００、約４００～約８００、約４００～約６００、約６００～約３２００、約６００～約３０００、約６００～約２８００、約６００～約２６００、約６００～約２４００、約６００～約２２００、約６００～約２０００、約６００～約１８００、約６００～約１６００、約６００～約１４００、約６００～約１２００、約６００～約１０００、約６００～約８００、約８００～約３２００、約８００～約３０００、約８００～約２８００、約８００～約２６００、約８００～約２４００、約８００～約２２００、約８００～約２０００、約８００～約１８００、約８００～約１６００、約８００～約１４００、約８００～約１２００、約８００～約１０００、約１０００～約３２００、約１０００～約３０００、約１０００～約２８００、約１０００～約２６００、約１０００～約２４００、約１０００～約２２００、約１０００～約２０００、約１０００～約１８００、約１０００～約１６００、約１０００～約１４００、約１０００～約１２００、約１２００～約３２００、約１２００～約３０００、約１２００～約２８００、約１２００～約２６００、約１２００～約２４００、約１２００～約２２００、約１２００～約２０００、約１２００～約１８００、約１２００～約１６００、約１２００～約１４００、約１４００～約３２００、約１４００～約３０００、約１４００～約２８００、約１４００～約２６００、約１４００～約２４００、約１４００～約２２００、約１４００～約２０００、約１４００～約１８００、約１４００～約１６００、約１６００～約３２００、約１６００～約３０００、約１６００～約２８００、約１６００～約２６００、約１６００～約２４００、約１６００～約２２００、約１６００～約２０００、約１６００～約１８００、約１８００～約３２００、約１８００～約３０００、約１８００～約２８００、約１８００～約２６００、約１８００～約２４００、約１８００～約２２００、約１８００～約２０００、約２０００～約３２００、約２０００～約３０００、約２０００～約２８００、約２０００～約２６００、約２０００～約２４００、約２０００～約２２００、約２２００～約３２００、約２２００～約３０００、約２２００～約２８００、約２２００～約２６００、約２２００～約２４００、約２４００～約３２００、約２４００～約３０００、約２４００～約２８００、約２４００～約２６００、約２６００～約３２００、約２６００～約３０００、約２６００～約２８００、約２８００～約３２００、約２８００～約３０００、又は約３０００～約３２００μｇである。更なる実施形態では、セレキシパグの経口用量は、１日２回の基準で、約２００～約１６００μｇである。他の実施形態では、セレキシパグの経口用量は、１日２回の基準で、約２００μｇ～約１６００μｇである。更に別の実施形態では、セレキシパグの経口用量は、１日２回の基準で、約１２００μｇ～約１６００μｇであり、１日２回である。
【0026】
経口用量のセレキシパグの投与後、静脈内用量のセレキシパグが患者に投与される。この期間は、本明細書では第２治療期間と呼ばれる。
【0027】
セレキシパグの静脈内用量は、セレキシパグの経口用量と比較した場合、ＡＣＴ－３３３６７９（セレキシパグの活性代謝産物）への同等の曝露を達成するように選択される。本明細書で使用される場合、用語「同等の曝露（comparable exposure）」は、セレキシパグの対応する経口用量と同様の活性代謝産物（ＡＣＴ－３３３６７９）への血漿曝露をもたらすＩＶ用量を指す。そのような選択を行う際のガイダンスは、生物学的利用能の試験に基づくことができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｋａｕｆｍａｎｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１７，７３：
１５１－６０を参照されたい）。典型的には、実施例のセクションに示すように、セレキシパグの静脈内用量のセレキシパグの経口用量に対する比率は１より大きい。いくつかの態様では、セレキシパグの静脈内用量のセレキシパグの経口用量に対する比率は、約１．１２５～約１である。
１５１－６０を参照されたい）。典型的には、実施例のセクションに示すように、セレキシパグの静脈内用量のセレキシパグの経口用量に対する比率は１より大きい。いくつかの態様では、セレキシパグの静脈内用量のセレキシパグの経口用量に対する比率は、約１．１２５～約１である。
【0028】
いくつかの実施形態では、セレキシパグの静脈内用量は、１日２回、約１１２～約４０００μｇ、約２２５～約３６００、約２２５～約３４００、約２２５～約３１５０、約２２５～約３０００、約２２５～約２７００、約２２５～約２５００、約２２５～約２２５０、約２２５～約２０００、約２２５～約１８００、約２２５～約１６００、約２２５～約１３５０、約２２５～約１１２５、約２２５～約９００、約２２５～約６７５、約２２５～約４５０、約４５０～約３６００、約４５０～約３４００、約４５０～約３１５０、約４５０～約３０００、約４５０～約２７００、約４５０～約２５００、約４５０～約２２５０、約４５０～約２０００、約４５０～約１８００、約４５０～約１６００、約４５０～約１３５０、約４５０～約１１２５、約４５０～約９００、約４５０～約６７５、約６７５～約３６００、約６７５～約３４００、約６７５～約３１５０、約６７５～約３０００、約６７５～約２７００、約６７５～約２５００、約６７５～約２２５０、約６７５～約２０００、約６７５～約１８００、約６７５～約１６００、約６７５～約１３５０、約６７５～約１１２５、約６７５～約９００、約９００～約３６００、約９００～約３４００、約９００～約３１５０、約９００～約３０００、約９００～約２７００、約９００～約２５００、約９００～約２２５０、約９００～約２０００、約９００～約１８００、約９００～約１６００、約９００～約１３５０、約９００～約１１２５、約１１２５～約３６００、約１１２５～約３４００、約１１２５～約３１５０、約１１２５～約３０００、約１１２５～約２７００、約１１２５～約２５００、約１１２５～約２２５０、約１１２５～約２０００、約１１２５～約１８００、約１１２５～約１６００、約１１２５～約１３５０、約１３５０～約３６００、約１３５０～約３４００、約１３５０～約３１５０、約１３５０～約３０００、約１２００～約２７００、約１３５０～約２５００、約１３５０～約２２５０、約１３５０～約２０００、約１３５０～約１８００、約１３５０～約１６００、約１６００～約３６００、約１６００～約３４００、約１６００～約３１５０、約１６００～約３０００、約１６００～約２７００、約１６００～約２５００、約１６００～約２２５０、約１６００～約２０００、約１６００～約１８００、約１８００～約３６００、約１８００～約３４００、約１８００～約３１５０、約１８００～約３０００、約１８００～約２７００、約１８００～約２５００、約１８００～約２２５０、約１８００～約２０００、約２０００～約３６００、約２０００～約３４００、約２０００～約３１５０、約２０００～約３０００、約２０００～約２７００、約２０００～約２５００、約２０００～約２２５０、約２２５０～約３６００、約２２５０～約３４００、約２２５０～約３１５０、約２２５０～約３０００、約２２５０～約２７００、約２２５０～約２５００、約２５００～約３６００、約２５００～約３４００、約２５００～約３１５０、約２５００～約３０００、約２５００～約２７００、約２７００～約３６００、約２７００～約３４００、約２７００～約３１５０、約２７００～約３０００、約３０００～約３６００、約３０００～約３４００、約３０００～約３１５０、約３１５０～約３６００、約３１５０～約３４００、又は約３４００～約３６００μｇである。更なる実施形態では、セレキシパグの静脈内用量は、１日２回の基準で、約２２５～約１８００μｇである。他の実施形態では、セレキシパグの静脈内用量は、１日２回の基準で、約２２５μｇ～約１８００μｇである。更に別の実施形態では、セレキシパグの静脈内用量は、１日２回の基準で、約１０００μｇ～約１８００μｇであり、１日２回である。
【0029】
第２治療期間は、静脈内用量のセレキシパグの少なくとも１回の注入を含む。いくつかの実施形態では、第２治療期間は、静脈内用量のセレキシパグの２回の注入を含む。他の実施形態では、第２期間は、ＩＶ用量の３回の注入を含む。更なる実施形態では、第２治療期間は、静脈内用量のセレキシパグの１～３回の注入を含む。
【0030】
各注入は、主治医によって決定された期間にわたって患者に投与される。いくつかの実施形態では、各注入は、持続時間が少なくとも約６０分間である。他の実施形態では、各注入は、持続時間が約６０～約１２０分間である。更なる実施形態では、各注入は、持続時間が約８０～約９０分間である。更に他の実施形態では、各注入は、持続時間が約８０分間である。更に別の実施形態では、各注入は、持続時間が約９０分間である。
【0031】
注入は、別々の日に又は同じ日に投与され得る。いくつかの実施形態では、１日に１回の注入のみが投与される。他の実施形態では、１日に２回の注入が投与される。更なる実施形態では、２回の注入は、１日に１回、正午の前に１回、及び正午の後に１回投与される。更に他の実施形態では、第３注入は、第２注入の翌日に投与される。
【0032】
本明細書で使用される場合、用語「正午（mid-day）」は、午前（ａ．ｍ．、正午の前と午後（ｐ．ｍ．、正午の後）との間の期間を指す。
【0033】
セレキシパグの静脈内用量の投与後、患者は経口セレキシパグによる治療を再開する。経口用量のセレキシパグの再開は、本明細書では第３治療期間と呼ばれる。いくつかの実施形態では、患者は、静脈内用量の投与前に処方されたのと同じ経口用量で治療を再開する。他の実施形態では、第３期間は、静脈内セレキシパグの第３注入と同じ日及びその後の経口用量の再開を含む。他の実施形態では、患者は、静脈内用量の前に処方されたものとは異なる経口用量で治療を再開する。
【0034】
いくつかの好ましい実施形態では、第１治療期間は、経口用量のセレキシパグの投与を含み、第２期間は、ＩＶ用量のセレキシパグの投与を含み、第３期間は、経口用量のセレキシパグの再開を含む。他の好ましい実施形態では、第１治療期間は経口用量の投与を含み、第２期間はＩＶ用量の投与を含み、第３期間は第１期間に投与されたものと同じ経口用量の再開を含む。
【0035】
本明細書に記載の方法は、望ましくは、セレキシパグの定常状態（ＡＵＣτ，ｓｓ）での投与間隔中の血漿濃度時間曲線下の面積が、第１期間（経口投与）よりも第２期間（ＩＶ投与後）で約２倍大きいという結果をもたらす。本明細書に記載の方法はまた、又は代わりに、経口セレキシパグ（第１期間）及びＩＶセレキシパグ（第２期間）の投与後に匹敵する活性代謝産物（ＡＣＴ－３３３６７９）の定常状態での投与間隔中の血漿濃度時間曲線下の面積をもたらし得る。
【0036】
本明細書の方法は更に、経口投与期間（第１期間）とＩＶ投与期間（第２期間）との間で匹敵する最大血漿濃度に達する時間をもたらし得る。
【0037】
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、用語「セレキシパグ（selexipag）」は、式（Ｉ）の２－｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝－Ｎ－（メタンスルホニル）アセトアミドを指す。
【0038】
【化1】
【0039】
本明細書で使用される場合、「セレキシパグ」はまた、その多形などの、セレキシパグの非晶形又は結晶形を指す。いくつかの実施形態では、セレキシパグは、多形などの結晶形である。他の実施形態では、セレキシパグは非晶形である。他の実施形態では、セレキシパグは、米国特許第８，７９１，１２２号及び同第９，２８４，２８０号に記載されるＩ型、米国特許第９，３４０，５１６号に記載されるＩＩ型、又は米国特許第９，４４０，９３１号に記載されるＩＩＩ型であり、それらは全て参照により本明細書に組み込まれる。結晶化度は、例えば、中でも単一結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、融点などの１つ以上の技術を使用して、当業者によって決定され得る。
【0040】
本明細書で使用される「セレキシパグ」は、その無水物又は水和物を含む。特定の実施形態では、セレキシパグは無水形である。他の実施形態では、セレキシパグはその水和物である。
【0041】
本明細書で使用される「セレキシパグ」は更に、その溶媒和物を指す。そのような溶媒和物は、分子間力又は化学結合を介してセレキシパグ分子の１つ以上の位置に結合した溶媒の分子を含む。
【0042】
用語「セレキシパグ（selexipag）」はまた、その医薬的に許容される塩を含み得、それは、当業者によって容易に選択され得る。「医薬的に許容される塩」は、非毒性、生物学的に許容可能、又は別の方法で対象への投与に生物学的に適するセレキシパグの塩を意味することを意図する。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ
Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。セレキシパグは、遊離塩基又は酸の形態で使用することができるが、既知の方法によって医薬的に許容される塩に形成した後に使用することもできる。セレキシパグが塩基性である場合、「塩」の例は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸などの無機酸の塩、並びに酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸及びカンファースルホン酸などの有機酸の塩を含む。セレキシパグが酸性である場合、「塩」の例は、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩を含む。
Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。セレキシパグは、遊離塩基又は酸の形態で使用することができるが、既知の方法によって医薬的に許容される塩に形成した後に使用することもできる。セレキシパグが塩基性である場合、「塩」の例は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸などの無機酸の塩、並びに酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸及びカンファースルホン酸などの有機酸の塩を含む。セレキシパグが酸性である場合、「塩」の例は、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩を含む。
【0043】
セレキシパグ又はそれらの混合物の幾何異性体（Ｚ型及びＥ型）も企図される。
【0044】
セレキシパグは、当業者に理解されるように市販される。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，２０５，３０２号を参照されたい。例えば、セレキシパグはＵｐｔｒａｖｉ（登録商標）として入手可能であり、ＡＣＴ－２９３９８７、ＮＳ－３０４、又はＪＮＪ－６７８８９６０４９としても知られる。セレキシパグはプロスタサイクリン受容体のアゴニストであり、米国特許第７，２０５，３０２号に開示されるプロセスに従って調製され得る。
【0045】
本開示はまた、セレキシパグ代謝産物の投与を企図する。望ましくは、セレキシパグ代謝産物は代謝活性化合物である。したがって、特定の実施形態では、セレキシパグ代謝産物は式Ｍ１のものである。Ｍ１は、コード名ＡＣＴ－３３３６７９又はＭＲＥ－２６９でも知られる。
【0046】
【化2】
【0047】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「治療すること」、「治療」などは、疾患、状態、又は障害と闘う目的での、患者の管理及びケアを含むものとする。用語「治療すること」及び「治療」はまた、（ａ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症を緩和するため、（ｂ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症の発病を予防するため、及び／又は（ｃ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症を排除するための、本明細書に記載される化合物又は医薬組成物の投与を含む。
【0048】
本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「予防すること」及び「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度を低減すること、（ｂ）１つ以上の症状の重症度を低減すること、（ｃ）更なる症状の発症を遅延させる、緩徐化する若しくは回避すること、及び／又は（ｄ）障害若しくは状態の後期若しくはより重篤な形態への発症を緩徐化する若しくは回避すること、を含むものとする。
【0049】
当業者は、本開示が予防方法に関するものである場合、それを必要とする患者は、任意の患者、又は予防されるべき障害、疾患又は状態の少なくとも１つの症状を経験した又は示した患者を含むものとすることを認識する。更に、それを必要とする患者は、加えて、予防すべき障害、疾患若しくは状態の症状を全く呈したことのないものの、内科医、臨床医若しくは他の医療専門家により、当該障害、疾患若しくは状態を発症するリスクがあると見なされた患者とすることができる。例えば、特に限定されるものではないが、患者の家族歴、素因、併発（重複）疾患又は併発（重複）状態、遺伝子検査などを含む患者の医療歴の結果として、患者を、障害、疾患、又は状態の発症のリスクがある（それ故に予防又は予防的治療の必要がある）とみなし得る。
【0050】
用語「対象」及び「患者は、本明細書では、治療、観察又は実験の対象であったヒトを指すために交換可能に使用される。好ましくは、患者は、治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験している及び／又は示している。
【0051】
本明細書に記載の方法では、セレキシパグの治療的有効量は、安全、有効、又は安全かつ有効である。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「安全」は、過度の有害な副作用（毒性、刺激、若しくはアレルギー反応など）がないことを意味するものとし、本発明の様式で使用されるとき、妥当な利益／リスク比に相応する。同様に、特に断りのない限り、用語「有効（effective）」は、治療上有効量で投与された場合の肺動脈性肺高血圧症を患う患者の治療について治療の有効性が実証されていることを意味する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は安全である。他の実施形態では、本明細書に記載の方法は有効である。更なる実施形態では、本明細書に記載の方法は、安全かつ有効である。更に他の実施形態では、治療上有効量のセレキシパグは安全である。更に別の実施形態では、治療上有効量のセレキシパグが有効である。他の実施形態では、治療上有効量のセレキシパグは安全かつ有効である。
【0052】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、（独立して、或いは用語「安全な」及
び／又は「有効な」を修飾するために使用される）用語「臨床的に証明された」は、米国食品医薬品局の承認基準を満たすのに十分な第ＩＩＩ相又は第ＩＶ相臨床治験、又はＥＭＥＡによる市場認可のための同様の試験によって証拠が証明されていることを意味するものとする。好ましくは、適切なサイズの無作為化二重盲検対照試験を使用して、本明細書に記載される技術によって評価された患者の状態によって、プラセボと比較した場合のセレキシパグの効果を臨床的に証明する。
び／又は「有効な」を修飾するために使用される）用語「臨床的に証明された」は、米国食品医薬品局の承認基準を満たすのに十分な第ＩＩＩ相又は第ＩＶ相臨床治験、又はＥＭＥＡによる市場認可のための同様の試験によって証拠が証明されていることを意味するものとする。好ましくは、適切なサイズの無作為化二重盲検対照試験を使用して、本明細書に記載される技術によって評価された患者の状態によって、プラセボと比較した場合のセレキシパグの効果を臨床的に証明する。
【0053】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に有効であることが証明されている」は、治療の有効性が、第ＩＩＩ相又は第ＩＶ相臨床治験によって統計的に有意であることが証明されていること、すなわち、臨床試験の結果は、αレベルが０．０５未満である可能性に起因する可能性が低いか、又は臨床有効性の結果が、米国食品医薬品局の承認基準若しくはＥＭＥＡによる市場認可のための同様の試験を満たすのに十分であることを意味する。例えば、セレキシパグは、本明細書に記載され、実施例に具体的に記載されるように、治療上有効量で肺動脈性肺高血圧症を患う患者の治療に有効であることが臨床的に証明された。
【0054】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に安全であることが証明された」は、治験データ及び結果の分析により第ＩＩＩ相又は第ＩＶ相臨床治験によって治療の安全性が証明されており、治療は過度の副作用がなく、米国食品医薬品局の承認基準又はヨーロッパ、中東、及びアフリカ（Europe、the Middle East、and Africa、ＥＭＥＡ）による市場認可のための同様の試験を満たすのに十分な統計的に有意な臨床的利益（例えば、有効性）に相応することを確立していることを意味する。例えば、セレキシパグは、本明細書に記載され、実施例に具体的に記載されるように、治療上有効量で投与された場合、肺動脈性肺高血圧症を患う患者の治療に対して臨床的に安全であることが証明された。
【0055】
特定の態様では、セレキシパグを含む製剤を販売する方法もまた提供される。本明細書で使用するとき、用語「販売」又は「販売する」とは、製剤、例えば、医薬組成物又は剤形を、販売元から購入者に移転することを意味する。したがって、この方法は、セレキシパグを含む製剤を販売することを含み、この方法は、当該製剤を販売することを含む。いくつかの実施形態では、製剤の参照リスト薬に記載される製剤ラベルは、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者における治療中断を回避するための指示を含み、患者は一時的に経口薬を服用することができず、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを患者に投与することを含む。この方法はまた、セレキシパグを含む製剤の売り出しを含む。本明細書で使用するとき、用語「売り出す」とは、製剤、例えば、医薬組成物又は剤形について、販売元による購入者への販売の提起を指す。これらの方法は、製剤を売り出すことを含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、本開示は、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効量のセレキシパグを含む製剤を提供し、医薬品はパッケージ化され、パッケージは、セレキシパグを規制当局が承認した化学物質として識別するラベルを含み、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者における治療中断を回避するための指示を含み、患者は一時的に経口薬を服用することができず、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを患者に投与することを含む。
【0057】
用語「製剤」は、政府機関、例えば、アメリカ食品医薬品局又は他の国における同様の機関によって製造販売を承認された活性医薬成分を含有する製品を指す。いくつかの実施形態では、製剤はセレキシパグを含む。
【0058】
同様に、「ラベル」又は「製剤ラベル」は、製剤に関する関連情報を提供する、患者に
提供される情報を指す。このような情報には、薬物の説明、臨床薬理学、適応症（製剤の使用）、禁忌（製剤を服用してはならない人）、警告、注意事項、有害事象（副作用）、薬物の乱用及び依存、用量及び投与、妊娠中の使用、授乳中の母親での使用、子供及び高齢の患者での使用、薬物の供給方法、患者の安全情報、又はこれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ラベル又は製剤ラベルは、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者における治療中断を回避するための指示を提供し、患者は一時的に経口薬を服用することができず、セレキシパグの静脈内（ＩＶ）用量を患者に投与することを含む。更なる実施形態では、ラベル又は製剤ラベルは、セレキシパグを規制当局が承認した化学物質として識別する。更に他の実施形態では、ラベルは、経口用量のセレキシパグとＩＶ用量のセレキシパグとの間でＡＣＴ－３３３６７９への同等の曝露を達成するための指示を含む。更に別の実施形態では、ラベルは、定常状態での投与間隔中の血漿中濃度時間曲線下の面積と、経口用量及びＩＶ用量のセレキシパグに基づくセレキシパグ及びＡＣＴ－３３３６７９の定常状態で最大血漿濃度に達するまでの時間とを含む。
提供される情報を指す。このような情報には、薬物の説明、臨床薬理学、適応症（製剤の使用）、禁忌（製剤を服用してはならない人）、警告、注意事項、有害事象（副作用）、薬物の乱用及び依存、用量及び投与、妊娠中の使用、授乳中の母親での使用、子供及び高齢の患者での使用、薬物の供給方法、患者の安全情報、又はこれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ラベル又は製剤ラベルは、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者における治療中断を回避するための指示を提供し、患者は一時的に経口薬を服用することができず、セレキシパグの静脈内（ＩＶ）用量を患者に投与することを含む。更なる実施形態では、ラベル又は製剤ラベルは、セレキシパグを規制当局が承認した化学物質として識別する。更に他の実施形態では、ラベルは、経口用量のセレキシパグとＩＶ用量のセレキシパグとの間でＡＣＴ－３３３６７９への同等の曝露を達成するための指示を含む。更に別の実施形態では、ラベルは、定常状態での投与間隔中の血漿中濃度時間曲線下の面積と、経口用量及びＩＶ用量のセレキシパグに基づくセレキシパグ及びＡＣＴ－３３３６７９の定常状態で最大血漿濃度に達するまでの時間とを含む。
【0059】
本明細書で使用するとき、用語「参照リスト薬（Reference Listed Drug）」又は「ＲＬＤ」は、新たなジェネリック品が生物学的に同等であることを示すために比較される製剤を指す。また、ＲＬＤは、欧州連合加盟国によって、又は完全な一件書類に基づいて、すなわち、指令２００１／８３／ＥＣの第８（３）条、第１０ａ条、第１０ｂ条若しくは第１０ｃ条による品質、前臨床及び臨床データの提出により、委員会によって販売許可を付与された医薬品であり、ジェネリック／ハイブリッド医薬品の販売許可の申請が、生物学的同等性の実証によって、通常、適切な生物学的利用能試験の提出を通じて、参照する医薬品である。
【0060】
特定の実施形態では、製剤は、ＡＮＤＡ製剤、医薬品承認事項変更申請製剤、又は５０５（ｂ）（２）製剤である。米国では、ジェネリックの同等品販売の承認を求める企業は、その略式新薬承認申請（Abbreviated New Drug Application、ＡＮＤＡ）においてＲＬＤを参照する必要がある。例えば、ＡＮＤＡ申請者は、以前に承認された製剤、すなわちＲＬＤが安全及び有効であることについて、ＦＤＡの知見に依拠し、とりわけ、提起されるジェネリック製剤がＲＬＤと同じであることについて、特定の方法で実証する必要がある。具体的には、例外を限定的なものとし、ＡＮＤＡに提出される製剤は、とりわけ、ＲＬＤと同じ活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び（特定の許容差を有する）添付文書を有する必要がある。ＲＬＤは、掲載された薬物であり、それに対し、ＡＮＤＡ申請者は、その者の提起したＡＮＤＡの製剤が、他の特性の中でもとりわけ、活性成分、剤形、投与経路、強度、添付文書、及び使用条件に関して同じであることを示す必要がある。電子版オレンジブックには、ＲＬＤについての欄及び参照標準についての欄がある。印刷物のオレンジブックでは、ＲＬＤ及び参照標準は、特定の記号によって特定される。
【0061】
欧州では、申請者は、申請者のジェネリック／ハイブリッド医薬製品（ＡＮＤＡ、又は補足的なＮＤＡ（ｓＮＤＡ）製剤と同じである）の申請書において、以下のような、ＲＬＤと同義である、参照医薬製品（製品名、強度、剤形、医薬品市販承認取得者（ＭＡＨ、最初の承認、加盟国／共同体）を識別する。
１．欧州経済地域（ＥＥＡ）において認可されている又は認可された医薬製品であり、欧州の医薬法制において規定されたデータ保護期間が満了したことを示す根拠として使用されるもの。この参照医薬製品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定されており、ジェネリック／ハイブリッド医薬製品と異なる、強度、剤形、投与経路、又は表示のためのものであってもよい。
２．ジェネリック／ハイブリッド申請内で一件書類（製品名、強度、医薬品形態、ＭＡＨ、販売許可番号）が相互参照される、医薬品。この参照医薬製品は、データ保護期間の
満了を計算する目的で特定された、参照医薬製品とは異なる名称で別個の手順により認可されたものでもよい。この参照医薬製品の製品情報は、原則として、ジェネリック／ハイブリッド医薬製品について特許請求される製品情報の根拠として機能する。
３．生物学的同等性試験（適用可能な場合）に使用される医薬品（製品名、強度、医薬品形態、ＭＡＨ、供給源の加盟国）。
１．欧州経済地域（ＥＥＡ）において認可されている又は認可された医薬製品であり、欧州の医薬法制において規定されたデータ保護期間が満了したことを示す根拠として使用されるもの。この参照医薬製品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定されており、ジェネリック／ハイブリッド医薬製品と異なる、強度、剤形、投与経路、又は表示のためのものであってもよい。
２．ジェネリック／ハイブリッド申請内で一件書類（製品名、強度、医薬品形態、ＭＡＨ、販売許可番号）が相互参照される、医薬品。この参照医薬製品は、データ保護期間の
満了を計算する目的で特定された、参照医薬製品とは異なる名称で別個の手順により認可されたものでもよい。この参照医薬製品の製品情報は、原則として、ジェネリック／ハイブリッド医薬製品について特許請求される製品情報の根拠として機能する。
３．生物学的同等性試験（適用可能な場合）に使用される医薬品（製品名、強度、医薬品形態、ＭＡＨ、供給源の加盟国）。
【0062】
食品医薬品化粧品法（ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔ）下での製剤の異なる簡略承認経路は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）及び５０５（ｂ）（２）（それぞれ、２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．３５５（ｊ）及び２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．３５５（ｂ）（２））に記載されている簡略承認経路である。
【0063】
ＦＤＡ（「Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｗｈｅｔｈｅｒ ｔｏ Ｓｕｂｍｉｔ ａｎ ＡＮＤＡ ｏｒ ａ ５０５（ｂ）（２）Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、アメリカ合衆国保健福祉省、２０１７年１０月、ｐｐ．１－１４、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）によれば、ＮＤＡ及びＡＮＤＡは、以下の４つに分類することができる。
（１）「スタンドアロンのＮＤＡ」は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｂ）（１）の下で提出され章５０５（ｃ）の下で承認された申請であり、これには、申請者によって実施された若しくは申請者のために実施された、又は申請者が参照又は使用の権利を有する、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っている。
（２）章５０５（ｂ）（２）申請は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｂ）（１）の下で提出され章５０５（ｃ）の下で承認されたＮＤＡであり、これには、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っており、承認に必要な情報のうちの少なくともいくつかは、申請者によって実施されなかった若しくは申請者のために実施されなかった、又は申請者が参照又は使用の権利を入手していない、試験に由来する。
（３）ＡＮＤＡは、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）の下で提出され承認された、以前に承認された製剤の複製についての申請である。ＡＮＤＡは、以前に承認された製剤、すなわち、参照リスト薬（ＲＬＤ）が安全及び有効であることの、ＦＤＡの知見に依拠する。ＡＮＤＡには、概して、提起されるジェネリックの製品（ａ）が、活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び添付文書（特定の許容差を有する）についてＲＬＤと同じであること、及び（ｂ）がＲＬＤと生物学的に同等であることについて、示すための情報が入っている必要がある。提起された製品の安全性及び有効性を立証するために試験が必要である場合、ＡＮＤＡは、提出することができない。
（４）申請したＡＮＤＡは、剤形、投与経路、強度、又は活性成分がＲＬＤと異なる種類の薬物についてのＡＮＤＡ（２つ以上の活性成分を有する製品において）であり、ＦＤＡが、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）（２）の下で提出された申し立て（適合性申し立て）に応えて、その研究は提起された製剤の安全性及び有効性を立証するために必要ではないと判定したものである。
（１）「スタンドアロンのＮＤＡ」は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｂ）（１）の下で提出され章５０５（ｃ）の下で承認された申請であり、これには、申請者によって実施された若しくは申請者のために実施された、又は申請者が参照又は使用の権利を有する、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っている。
（２）章５０５（ｂ）（２）申請は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｂ）（１）の下で提出され章５０５（ｃ）の下で承認されたＮＤＡであり、これには、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っており、承認に必要な情報のうちの少なくともいくつかは、申請者によって実施されなかった若しくは申請者のために実施されなかった、又は申請者が参照又は使用の権利を入手していない、試験に由来する。
（３）ＡＮＤＡは、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）の下で提出され承認された、以前に承認された製剤の複製についての申請である。ＡＮＤＡは、以前に承認された製剤、すなわち、参照リスト薬（ＲＬＤ）が安全及び有効であることの、ＦＤＡの知見に依拠する。ＡＮＤＡには、概して、提起されるジェネリックの製品（ａ）が、活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び添付文書（特定の許容差を有する）についてＲＬＤと同じであること、及び（ｂ）がＲＬＤと生物学的に同等であることについて、示すための情報が入っている必要がある。提起された製品の安全性及び有効性を立証するために試験が必要である場合、ＡＮＤＡは、提出することができない。
（４）申請したＡＮＤＡは、剤形、投与経路、強度、又は活性成分がＲＬＤと異なる種類の薬物についてのＡＮＤＡ（２つ以上の活性成分を有する製品において）であり、ＦＤＡが、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）（２）の下で提出された申し立て（適合性申し立て）に応えて、その研究は提起された製剤の安全性及び有効性を立証するために必要ではないと判定したものである。
【0064】
ハッチ－ワックスマン法の根底にある科学的前提は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）の下でＡＮＤＡにおいて承認された製剤を、そのＲＬＤと治療的に同等であると推定するものである。治療的に同等として分類される製品は、置き換え得るものであり、添付文書にて指定された条件下で患者に投与されたとき、置き換えた製品が所定の製品と同じ臨床効果及び安全性特性をもたらすと、十分に予想される。ＡＮＤＡとは対照的に、章５０５（ｂ）（２）の申請は、提起される製品の特性に関して、より柔軟なものになる。章５０５（ｂ）（２）の申請は、承認時に参照される列挙された薬物と治療的に同等と格付けされる必要はない。
【0065】
従って、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者における治療中断を回避する方法であって、当該患者
は一時的に経口薬を服用することができない、方法は、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを含む製剤を患者に投与することを含む。
は一時的に経口薬を服用することができない、方法は、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを含む製剤を患者に投与することを含む。
【0066】
この方法はまた、セレキシパグを商業の流れに入れることを含む、それからなる、又は本質的にそれからなることができる。特定の実施形態では、セレキシパグは、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者における治療中断を回避するための指示を備えた添付文書を含み、患者は一時的に経口薬を服用することができず、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを患者に投与することを含む。
【0067】
更なる態様では、本明細書に記載されるのは、医薬組成物を商業の流れに入れることを含む、それからなる、又は本質的にそれからなる、セレキシパグを含む医薬組成物を販売する方法である。特定の実施形態では、医薬組成物は、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者における治療中断を回避するための指示を備えた添付文書を含み、患者は一時的に経口薬を服用することができず、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを患者に投与することを含む。
【0068】
更に別の態様では、本明細書に記載されるのは、セレキシパグを商業の流れに入れるために提供することを含む、それからなる、又は本質的にそれからなるセレキシパグの売り出し方法である。特定の実施形態では、セレキシパグは、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている（受けている：receiving）患者における治療中断を回避するための指示を備えた添付文書を含み、患者は一時的に経口薬を服用することができず、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを患者に投与することを含む。
【0069】
処方／組成物
セレキシパグを有効成分として含む医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って、１つの化合物又は複数の化合物を医薬担体と密接に混合することによって調製され得る。本明細書で使用するとき、用語「組成物」及び「処方」は、互換的に使用され、指定の量の指定の成分を含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる、医薬製品などの任意の生成物を包含する。医薬組成物の概要は、かかる開示に関して参照により本明細書に組み込まれている、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に記載されている。
セレキシパグを有効成分として含む医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って、１つの化合物又は複数の化合物を医薬担体と密接に混合することによって調製され得る。本明細書で使用するとき、用語「組成物」及び「処方」は、互換的に使用され、指定の量の指定の成分を含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる、医薬製品などの任意の生成物を包含する。医薬組成物の概要は、かかる開示に関して参照により本明細書に組み込まれている、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に記載されている。
【0070】
セレキシパグは、組成物の総重量に基づき、例えば、０．１％～９９．５重量％、好ましくは０．５％～９０％のレベルで化合物を含む医薬組成物として、きちんと又は医薬的に許容される非毒性の不活性担体との混合物で患者に投与され得る。担体として、固体、半固体及び液体の希釈剤、充填剤、並びに薬物製剤のための他の補助剤などの製剤のための１つ以上の補助剤を使用し得る。医薬組成物は、単位剤形として投与されることが望ましい。
【0071】
医薬組成物は、当業者によって決定されるいくつかの経路によって投与され得る。好ま
しくは、医薬組成物は、セレキシパグに適した経路によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口、非経口、又はそれらの任意の組み合わせで投与される。他の実施形態では、医薬組成物は経口投与される。更なる実施形態では、医薬組成物は、静脈内など、非経口投与される。
しくは、医薬組成物は、セレキシパグに適した経路によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口、非経口、又はそれらの任意の組み合わせで投与される。他の実施形態では、医薬組成物は経口投与される。更なる実施形態では、医薬組成物は、静脈内など、非経口投与される。
【0072】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射又は静脈内注射などの注入として投与される。静脈内投与の場合、医薬組成物又は医薬製品は滅菌溶液である。注射可能な懸濁液又は溶液は、適切な添加剤と共に水性担体を利用して調製され得る。静脈内投与の場合、担体は通常、溶解性又は保存性を高める滅菌水及び他の成分で構成される。水性懸濁剤用の好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル－ピロリドン、又はゼラチンが挙げられる。静脈内投与が望まれる場合、適切な防腐剤を含み得る等張製剤が使用される。いくつかの実施形態では、静脈内製剤で使用される担体は、滅菌水を含む。
【0073】
経口投与の場合、調製物は固体又は液体であり得る。好ましくは、本明細書に記載のセレキシパグの経口形態は固体である。固形製剤の例は、例えば、トローチ、薄膜、ペースト、薬用キャンディー、顆粒、粉末、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、錠剤、及びカプセルなどの丸薬（それぞれ、即効、持続放出及び徐放性丸薬を含む）を含む。好ましくは、経口組成物は錠剤として投与される、即ち、望ましくは、医薬製品は錠剤を含む。必要に応じ、錠剤又はカプレットは、標準的な技術によって糖コーティング又は腸溶コーティングされ得、或いは他の方法で配合され、長期作用の利点を与える剤形を提供し得る。錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分（例えば、セレキシパグ）は、澱粉などの医薬担体／添加物、糖などの甘味料、希釈剤、着色剤、造粒剤、防腐剤、潤滑剤、香味剤、結合剤、崩壊剤などと混合される。錠剤の場合、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば、水、エタノール、グリセロールなどを使用し得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤は、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、それらに限定されない。本開示の組成物が注射による投与のために組み込まれ得る液体形態は、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性又は油懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナツ油などの食用油を含む風味付けされたエマルジョン、並びにエリキシル及び同様の賦形薬を含む。液体経口製剤は、セレキシパグと、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などの１つ以上の適切な担体／添加剤とを含む。
【0074】
本開示の医薬組成物を調製するために、有効成分としてのセレキシパグは、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と密接に混合することができ、その担体は、投与に望まれる調製物の形態（例えば、経口又は非経口）に応じて様々な形態をとることができる。医薬的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会により出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができ、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0075】
薬学的組成物を製剤化する方法は、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって発行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕ
ｍｅｓ １－３，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ、などの多くの出版物に記載されており、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
ｍｅｓ １－３，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ、などの多くの出版物に記載されており、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0076】
セレキシパグの調製は、国際公開第２００２／０８８０８４号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。多形相、即ち遊離塩基の結晶形態Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの調製は、国際公開第２０１０／１５０８６５号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されており、医薬的に許容される塩の多形相は、国際公開第２０１１／０２４８７４号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【0077】
本開示は、少なくとも以下の態様も含む。
１．セレキシパグを含む製剤の販売方法であって、当該方法は製剤を販売することを含み、製剤の参照リスト薬に記載される製剤ラベルは、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている患者における治療中断を回避するための指示を含み、患者は一時的に経口薬を服用することができず、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを患者に投与することを含む、方法。
２．セレキシパグを含む製剤の売り出し方法であって、当該方法は、そのような製剤を売り出すことを含み、そのような製剤の参照リスト薬に記載される製剤ラベルは、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている患者における治療中断を回避するための指示を含み、患者は一時的に経口薬を服用することができず、ＩＶ用量のセレキシパグを患者に投与することを含む、方法。
３．製剤は、ＡＮＤＡ製剤、補足の新薬承認申請製剤、又は５０５（ｂ）（２）製剤である、態様１又は２に記載の方法。
４．ラベルは、経口用量のセレキシパグとＩＶ用量のセレキシパグとの間でＡＣＴ－３３３６７９への同等の曝露を達成するための指示を提供する、前述の態様のいずれか１つに記載の方法。
５．ラベルには、定常状態での投与間隔中の血漿濃度時間曲線下の面積と、経口用量及びＩＶ用量のセレキシパグに基づくセレキシパグ及びＡＣＴ－３３３６７９の定常状態で最大血漿濃度に達するまでの時間とを備えたデータを含む、態様４に記載の方法。
６．臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効量のセレキシパグを含む製剤であって、医薬製品はパッケージ化され、パッケージは、セレキシパグを規制当局が承認した化学物質として識別するラベルを含み、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている患者における治療中断を回避するための指示を含み、患者は一時的に経口薬を服用することができず、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを患者に投与することを含む、医薬製剤。
７．ラベルは、経口用量のセレキシパグとＩＶ用量のセレキシパグとの間でＡＣＴ－３３３６７９への同等の曝露を達成するための指示を提供する、態様６に記載の医薬製品。
８．ラベルは、定常状態での投与間隔中の血漿濃度時間曲線下の面積と、経口用量及びＩＶ用量のセレキシパグに基づくセレキシパグ及びＡＣＴ－３３３６７９の定常状態で最大血漿濃度に達するまでの時間とを備えたデータを含む、態様７に記載の医薬製品。
１．セレキシパグを含む製剤の販売方法であって、当該方法は製剤を販売することを含み、製剤の参照リスト薬に記載される製剤ラベルは、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている患者における治療中断を回避するための指示を含み、患者は一時的に経口薬を服用することができず、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを患者に投与することを含む、方法。
２．セレキシパグを含む製剤の売り出し方法であって、当該方法は、そのような製剤を売り出すことを含み、そのような製剤の参照リスト薬に記載される製剤ラベルは、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている患者における治療中断を回避するための指示を含み、患者は一時的に経口薬を服用することができず、ＩＶ用量のセレキシパグを患者に投与することを含む、方法。
３．製剤は、ＡＮＤＡ製剤、補足の新薬承認申請製剤、又は５０５（ｂ）（２）製剤である、態様１又は２に記載の方法。
４．ラベルは、経口用量のセレキシパグとＩＶ用量のセレキシパグとの間でＡＣＴ－３３３６７９への同等の曝露を達成するための指示を提供する、前述の態様のいずれか１つに記載の方法。
５．ラベルには、定常状態での投与間隔中の血漿濃度時間曲線下の面積と、経口用量及びＩＶ用量のセレキシパグに基づくセレキシパグ及びＡＣＴ－３３３６７９の定常状態で最大血漿濃度に達するまでの時間とを備えたデータを含む、態様４に記載の方法。
６．臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効量のセレキシパグを含む製剤であって、医薬製品はパッケージ化され、パッケージは、セレキシパグを規制当局が承認した化学物質として識別するラベルを含み、肺動脈性肺高血圧症を治療するために経口用量のセレキシパグを投与されている患者における治療中断を回避するための指示を含み、患者は一時的に経口薬を服用することができず、静脈内（ＩＶ）用量のセレキシパグを患者に投与することを含む、医薬製剤。
７．ラベルは、経口用量のセレキシパグとＩＶ用量のセレキシパグとの間でＡＣＴ－３３３６７９への同等の曝露を達成するための指示を提供する、態様６に記載の医薬製品。
８．ラベルは、定常状態での投与間隔中の血漿濃度時間曲線下の面積と、経口用量及びＩＶ用量のセレキシパグに基づくセレキシパグ及びＡＣＴ－３３３６７９の定常状態で最大血漿濃度に達するまでの時間とを備えたデータを含む、態様７に記載の医薬製品。
【0078】
略語：ｂｉｄ＝１日２回、ＣＨＤ＝先天性心疾患、ＣＴＤ＝結合組織障害、ＥＲＡ＝エンドセリン受容体拮抗薬、ＰＤＥ－５＝ホスホジエステラーゼ－５、ｓＧＣ＝可溶性グアニル酸シクラーゼ。
【実施例】
【0079】
実施例１：経口組成物
経口セレキシパグは、２００、４００、６００、８００、１０００、１２００、１４００、及び１６００μｇの強度の様々な強度の丸いフィルムコーティング錠として提供される。
経口セレキシパグは、２００、４００、６００、８００、１０００、１２００、１４００、及び１６００μｇの強度の様々な強度の丸いフィルムコーティング錠として提供される。
【0080】
経口セレキシパグ組成物を表１及び表２に示す。
【0081】
【表1】
【0082】
【表2】
【0083】
実施例２：静脈内製剤
本実施例で参照されるセレキシパグＩＶ製剤は、表３に記載される成分を含む。
本実施例で参照されるセレキシパグＩＶ製剤は、表３に記載される成分を含む。
【0084】
【表3】
【0085】
実施例３
Ａ．目的
この試験の主な目的は、セレキシパグの安定した経口用量からセレキシパグの静脈内（ｉ．ｖ．）用量への一時的な切り替えが活性代謝産物ＡＣＴ－３３３６７９への同等の曝露を提供し、セレキシパグの初期経口用量への切り替えが安全であり、安定したＰＡＨの対象で十分に許容されるかどうかを評価することである。
Ａ．目的
この試験の主な目的は、セレキシパグの安定した経口用量からセレキシパグの静脈内（ｉ．ｖ．）用量への一時的な切り替えが活性代謝産物ＡＣＴ－３３３６７９への同等の曝露を提供し、セレキシパグの初期経口用量への切り替えが安全であり、安定したＰＡＨの対象で十分に許容されるかどうかを評価することである。
【0086】
第１副次的目的は、各試験期間中のセレキシパグの安全性と忍容性を評価することであった。第２副次的目的は、安定したＰＡＨの対象において、定常状態で安定した経口用量で、及び経口から静脈内セレキシパグに切り替えた後の、セレキシパグとその活性代謝産物であるＡＣＴ－３３３６７９の薬物動態（ＰＫ）を評価することであった。
【0087】
Ｂ．試験計画
これは、予想、多施設、非盲検、単一シーケンス、クロスオーバー、第３相試験であった。試験開始時に受けたセレキシパグの用量に基づき、対象は次の群のうちの１つに割り当てられ、群は、セレキシパグ２００～１０００μｇ ｂ．ｉ．ｄ又はセレキシパグ１２００～１６００μｇ ｂ．ｉ．ｄであった。図１を参照されたい。この試験は以下の期間を含んだ。
（ｉ）スクリーニング期間：スクリーニング評価は、２８日目と１日目との間に実施された（訪問１）。期間はＩＣＦの署名から始まり、期間１の開始前の訪問２の１日目に終了した。
（ｉｉ）治療及び観察期間：治療及び観察期間は、以下の連続期間を含んだ。
・期間１は、院内での１日目の経口セレキシパグ治療前期間を含んだ。この期間は、訪問２の１日目の朝の経口セレキシパグの摂取で始まり、翌日、静脈内セレキシパグの第１注入が開始される前に終了した。
・期間２は、院内での３６時間の静脈内セレキシパグ治療期間［３回の注入］を含んだ。この期間は、静脈内セレキシパグの第１注入が開始された訪問２の２日目の朝に始まり、経口セレキシパグの夕方の投与前の訪問２の３日目の夜に終了した。経口セレキシパグの投与は、静脈内セレキシパグ治療期間中に中断された。
・期間３は、７～１１日間の経口セレキシパグ治療後期間を含んだ。この期間は、経口セレキシパグの投与により、訪問２の３日目の夕方に始まり、７～１１日後の訪問３で終了した。
（ｃ）安全性の経過観察期間は、訪問３の終了に始まり、試験終了（ＥＯＳ）電話による（訪問４）静脈内セレキシパグの最後の投与から３０～３７日後に終了した。
これは、予想、多施設、非盲検、単一シーケンス、クロスオーバー、第３相試験であった。試験開始時に受けたセレキシパグの用量に基づき、対象は次の群のうちの１つに割り当てられ、群は、セレキシパグ２００～１０００μｇ ｂ．ｉ．ｄ又はセレキシパグ１２００～１６００μｇ ｂ．ｉ．ｄであった。図１を参照されたい。この試験は以下の期間を含んだ。
（ｉ）スクリーニング期間：スクリーニング評価は、２８日目と１日目との間に実施された（訪問１）。期間はＩＣＦの署名から始まり、期間１の開始前の訪問２の１日目に終了した。
（ｉｉ）治療及び観察期間：治療及び観察期間は、以下の連続期間を含んだ。
・期間１は、院内での１日目の経口セレキシパグ治療前期間を含んだ。この期間は、訪問２の１日目の朝の経口セレキシパグの摂取で始まり、翌日、静脈内セレキシパグの第１注入が開始される前に終了した。
・期間２は、院内での３６時間の静脈内セレキシパグ治療期間［３回の注入］を含んだ。この期間は、静脈内セレキシパグの第１注入が開始された訪問２の２日目の朝に始まり、経口セレキシパグの夕方の投与前の訪問２の３日目の夜に終了した。経口セレキシパグの投与は、静脈内セレキシパグ治療期間中に中断された。
・期間３は、７～１１日間の経口セレキシパグ治療後期間を含んだ。この期間は、経口セレキシパグの投与により、訪問２の３日目の夕方に始まり、７～１１日後の訪問３で終了した。
（ｃ）安全性の経過観察期間は、訪問３の終了に始まり、試験終了（ＥＯＳ）電話による（訪問４）静脈内セレキシパグの最後の投与から３０～３７日後に終了した。
【0088】
Ｃ．対象の数
合計２０人の対象が試験に参加した。安全性分析セット、静脈内。安全性分析セット、
及びＰＫ分析セットは同一であり、試験に参加する２０人の対象全てを含んだ。
合計２０人の対象が試験に参加した。安全性分析セット、静脈内。安全性分析セット、
及びＰＫ分析セットは同一であり、試験に参加する２０人の対象全てを含んだ。
【0089】
Ｄ．試験対象集団
この試験には、ＰＡＨの標準的な治療の一環として経口セレキシパグを処方された、１８～７５歳の、群１ ＰＡＨと診断された男性と女性の対象が参加した。適格な対象は、参加前に少なくとも２８日間、安定した用量の経口セレキシパグを服用している必要があった。
この試験には、ＰＡＨの標準的な治療の一環として経口セレキシパグを処方された、１８～７５歳の、群１ ＰＡＨと診断された男性と女性の対象が参加した。適格な対象は、参加前に少なくとも２８日間、安定した用量の経口セレキシパグを服用している必要があった。
【0090】
対象は、ＷＨＯ機能クラス（ＦＣ）Ｉ－ＩＩＩであった。対象が最低２８日間安定した用量を服用していた場合、ＩＰ受容体のアゴニストではない利尿薬又は他のＰＡＨ特異的薬剤（即ち、ＥＲＡ、ＰＤＥ－５阻害剤、又はｓＧＣ刺激剤）との併用治療が許可された。重大な心血管、肝臓、又は腎臓の病状のある対象は除外された。
【0091】
Ｅ．治療
セレキシパグは、静脈内投与用の注射液として再構成される乾燥粉末として提供された。投与前に、セレキシパグ乾燥粉末を再構成し、滅菌０．９％ＮａＣｌ溶液で希釈した。各対象は、対象の経口セレキシパグの個々の安定した用量に対応する静脈内用量を受けた。静脈内用量の経口用量に対する比は１．１２５であり、経口セレキシパグと静脈内セレキシパグとの間で活性代謝産物（ＡＣＴ－３３３６７９）への同等の曝露が得られるように設計された。表４を参照のこと。
セレキシパグは、静脈内投与用の注射液として再構成される乾燥粉末として提供された。投与前に、セレキシパグ乾燥粉末を再構成し、滅菌０．９％ＮａＣｌ溶液で希釈した。各対象は、対象の経口セレキシパグの個々の安定した用量に対応する静脈内用量を受けた。静脈内用量の経口用量に対する比は１．１２５であり、経口セレキシパグと静脈内セレキシパグとの間で活性代謝産物（ＡＣＴ－３３３６７９）への同等の曝露が得られるように設計された。表４を参照のこと。
【0092】
【表4】
【0093】
静脈内注入は８７分間にわたって行われた（２日目に２回注入、３日目に１回注入）
【0094】
Ｆ．医薬品
２００～１６００μｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量範囲の処方された経口セレキシパグ錠、経口セレキシパグは、試験治療（静脈内セレキシパグ）の投与中に３６時間一時的に中断された。
２００～１６００μｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量範囲の処方された経口セレキシパグ錠、経口セレキシパグは、試験治療（静脈内セレキシパグ）の投与中に３６時間一時的に中断された。
【0095】
Ｇ．評価基準
（ｉ）薬物動態
以下のＰＫエンドポイントは、期間１の経口セレキシパグ後及び期間２の静脈内セレキシパグ投与後に、セレキシパグとその活性代謝産物であるＡＣＴ－３３３６７９について分析された。図２を参照されたい。
・定常状態での投与間隔中の血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ）下の面積（ＡＵＣτ，ｓｓ）。
・定常状態での最大血漿濃度（Ｃｍａｘ，ｓｓ）。
・定常状態で最大血漿濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ，ｓｓ）。
・定常状態でのトラフ血漿濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ，ｓｓ）。
（ｉ）薬物動態
以下のＰＫエンドポイントは、期間１の経口セレキシパグ後及び期間２の静脈内セレキシパグ投与後に、セレキシパグとその活性代謝産物であるＡＣＴ－３３３６７９について分析された。図２を参照されたい。
・定常状態での投与間隔中の血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ）下の面積（ＡＵＣτ，ｓｓ）。
・定常状態での最大血漿濃度（Ｃｍａｘ，ｓｓ）。
・定常状態で最大血漿濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ，ｓｓ）。
・定常状態でのトラフ血漿濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ，ｓｓ）。
【0096】
（ｉｉ）安全性
期間１、期間２、及び期間３と経過観察期間の組み合わせで分析されたエンドポイントは、プロスタサイクリン関連ＡＥ、有害イベント（ＡＥ）及び重篤な有害イベント（ＳＡＥ）、プロスタサイクリン関連ＡＥ、注射部位反応に関連するＡＥ、及びＰＡＨ関連ＡＥによる中止を含んだ。
期間１、期間２、及び期間３と経過観察期間の組み合わせで分析されたエンドポイントは、プロスタサイクリン関連ＡＥ、有害イベント（ＡＥ）及び重篤な有害イベント（ＳＡＥ）、プロスタサイクリン関連ＡＥ、注射部位反応に関連するＡＥ、及びＰＡＨ関連ＡＥによる中止を含んだ。
【0097】
（ｉ）期間１、期間２、及び期間３と経過観察期間の組み合わせ、（ｉｉ）期間１と期間２の組み合わせ、及び（ｉｉｉ）期間２と期間３の組み合わせで分析されたエンドポイントは、プロスタサイクリン関連ＡＥによる中止、ＡＥ、ＡＥ及びＳＡＥによる中止、プロスタサイクリン関連ＡＥ、ＰＡＨ関連ＡＥ、バイタルサイン（収縮期血圧［ＳＢＰ］、拡張期血圧［ＤＢＰ］、脈拍数）と体重、ＥＣＧ異常、顕著な検査室異常のベースラインからの変化、及びＷＨＯＦＣのベースラインからの変化を含んだ。
【0098】
Ｈ．統計的手段
静脈内に少なくとも１８人の対象を含めるために、約２０人の対象が参加する。安全性セット。静脈内の１８人の対象のサンプルサイズ。安全性セットは、プロスタサイクリン関連ＡＥ（ｐ０）による真中止率が５％～１０％である場合、９５％信頼区間（ＣＩ）の半値幅（ω）が３５％未満であることを保証した。
静脈内に少なくとも１８人の対象を含めるために、約２０人の対象が参加する。安全性セット。静脈内の１８人の対象のサンプルサイズ。安全性セットは、プロスタサイクリン関連ＡＥ（ｐ０）による真中止率が５％～１０％である場合、９５％信頼区間（ＣＩ）の半値幅（ω）が３５％未満であることを保証した。
【0099】
統計分析は、正式な仮説検定なしで、主に記述的であった。ＡＥの発生率に関する正確なＰｅａｒｓｏｎ－Ｃｌｏｐｐｅｒ ＣＩが計算された。
【0100】
Ｉ．対象の素質
スクリーニングされた２２人の対象のうち、２０人が試験に参加したる。参加時に受けた経口セレキシパグの用量に基づき、８人と１２人の対象がそれぞれ２００～１０００μｇと１２００～１６００μｇ ｂ．ｉ．ｄの経口セレキシパグ群に参加した。２０人の対象全員が期間１に経口セレキシパグを投与され、続いて期間２に静脈内セレキシパグが３回注入された。期間２で試験治療を時期尚早に中止した対象はいなかった。全ての対象は期間３に入り、その後、試験を完了した。
スクリーニングされた２２人の対象のうち、２０人が試験に参加したる。参加時に受けた経口セレキシパグの用量に基づき、８人と１２人の対象がそれぞれ２００～１０００μｇと１２００～１６００μｇ ｂ．ｉ．ｄの経口セレキシパグ群に参加した。２０人の対象全員が期間１に経口セレキシパグを投与され、続いて期間２に静脈内セレキシパグが３回注入された。期間２で試験治療を時期尚早に中止した対象はいなかった。全ての対象は期間３に入り、その後、試験を完了した。
【0101】
Ｊ．主要な人口統計及びベースラインデータ
２０人の対象のうち、１６人（８０．０％）が女性であった。ベースライン時の年齢の中央値は５４．０歳（範囲：４０～７５歳）で、５人の対象（２５．０％）が６５歳以上であった。平均ＢＭＩは２８．４８ｋｇ／ｍ２（範囲：２０．６～４０．０ｋｇ／ｍ２）であった。この試験は、ドイツと米国のセンターで実施された。１人のアジア人の対象を除き、全ての対象は白人であった。
２０人の対象のうち、１６人（８０．０％）が女性であった。ベースライン時の年齢の中央値は５４．０歳（範囲：４０～７５歳）で、５人の対象（２５．０％）が６５歳以上であった。平均ＢＭＩは２８．４８ｋｇ／ｍ２（範囲：２０．６～４０．０ｋｇ／ｍ２）であった。この試験は、ドイツと米国のセンターで実施された。１人のアジア人の対象を除き、全ての対象は白人であった。
【0102】
ＰＡＨ診断からの期間の中央値は８８．７か月（範囲：１６～４３２か月）であった。ＰＡＨの病因に基づき、１３人の対象（６５．０％）に特発性ＰＡＨがあり、１人の対象に遺伝性ＰＡＨがあり、６人の対象に結合組織病（４人の対象）、先天性心疾患（１人の対象）、及び門脈高血圧症（１人の対象）に関連するＰＡＨがあった。ＷＨＯ ＦＣ Ｉの１人の対象を除き、全ての対象はＷＨＯ ＦＣ ＩＩ（６５．０％）又はＩＩＩ（３０．０％）であった。
【0103】
２０人の対象のうち、１８人はベースラインで経口セレキシパグに加えて２つの追加のＰＡＨ特異的治療（１３：ＥＲＡとＰＤＥ－５阻害剤、５：ＥＲＡとｓＧＣ刺激剤）を受けた。残りの２人の対象は、ベースラインでセレキシパグに加えて１つの追加のＰＡＨ特異的治療（１：ＰＤＥ－５阻害剤、１：ｓＧＣ刺激剤）を受けていた。表５を参照する。
【0104】
【表5】
【0105】
主要な選択基準は、１８歳以上から７５歳以下の男性と女性の対象、安定したＰＡＨ（ＷＨＯ ＦＣ Ｉ－ＩＩＩ）があり、訪問２の前の過去２８日間にＰＡＨ固有の薬物療法と利尿薬に変化がなかった対象、及び訪問２の前に少なくとも２８日間安定した用量のセレキシパグで治療された対象を含んだ。
【0106】
主要な除外基準は、妊娠中或いは妊娠又は授乳の計画、既知及び文書化された中度又は重度の肝機能障害、セレキシパグの開始以来いつでもゲムフィブロジルを投与された対象、訪問１の前２８日以内のプロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体による治療、訪問１又は訪問２でＳＢＰ＜９０ｍｍＨｇ、既知又は疑われる制御不能な甲状腺機能亢進症、重度の腎不全及び進行中又は計画中の透析、或いは治療コンプライアンス、試験実施、又は結果の解釈を妨げる可能性のある既知の要因又は疾患を含んだ。
【0107】
Ｋ．薬物動態結果
セレキシパグの場合、用量正規化された幾何平均比（静脈内／経口セレキシパグ）とＣｍａｘ，ｓｓ、ＡＵＣτ，ｓｓの９０％ＣＩは、それぞれ１．９８（１．６２、２．４３）と２．１３（１．６７、２．７０）であった。
セレキシパグの場合、用量正規化された幾何平均比（静脈内／経口セレキシパグ）とＣｍａｘ，ｓｓ、ＡＵＣτ，ｓｓの９０％ＣＩは、それぞれ１．９８（１．６２、２．４３）と２．１３（１．６７、２．７０）であった。
【0108】
ＡＣＴ－３３３６７９の場合、用量正規化された幾何平均比（静脈内／経口セレキシパグ）とＣｍａｘ，ｓｓ、ＡＵＣτ，ｓｓの９０％ＣＩは、それぞれ０．７９（０．６５、０．９６）と０．８０（０．７１、０．９０）である。図３Ａ及び図３Ｂを参照されたい
。
。
【0109】
【表6】
【0110】
セレキシパグとＡＣＴ－３３３６７９の両方について、ｔｍａｘ，ｓｓは、静脈内セレキシパグ期間と経口セレキシパグ期間の間で同等であった。セレキシパグを４５０～１８００μｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量範囲で静脈内投与した後、セレキシパグとＡＣＴ－３３３６７９への曝露の用量比例的な増加が観察された（セレキシパグ：勾配＝０．７９８、９０％ＣＩ：０．３８７，１．２０９；ＡＣＴ－３３３６７９：勾配＝０．６９７、９０％ＣＩ：－０．００３，１．３９７）。表７を参照のこと。
【0111】
【表7】
【0112】
セレキシパグとＡＣＴ－３３３６７９の合計ＡＵＣτ，ｓｓ（ｃＡＵＣτ，ｓｓ）に関する事後分析では、相対的な効力を調整し、用量正規化された幾何平均比（静脈内／経口セレキシパグ）とｃＡＵＣτ，ｓｓの９０％ＣＩは０．８２（０．７１，０．９３）であった。経口投与及び静脈内セレキシパグ投与後の活性代謝産物への同等の曝露に基づき、静脈内セレキシパグの評価された投与計画は、ＰＡＨ患者の臨床治療に適切であると考えられる。
【0113】
Ｌ．安全性の結果
期間２では、全ての２０人の対象がセレキシパグの３回の静脈内注入を受けた。対象は、４００～１６００μｇ ｂ．ｉ．ｄ．の範囲の経口セレキシパグ用量に対応する４５０～１８００μｇｂ．ｉ．ｄ．の範囲の静脈内セレキシパグ用量を受けた。期間１と比較した期間３の経口セレキシパグ用量の変化は記録されなかった。全体として（即ち、期間１、２、及び３、並びに安全性の経過観察の組み合わせ）、１５人の対象（７５．０％）が試験中に少なくとも１つのＡＥを有した。最も頻繁に報告されたＡＥ優先使用語（ＰＴ）は頭痛（４人の対象、２０．０％）であった。期間１（１日目、経口セレキシパグ）の間に、２人の対象がＡＥを有した。期間２（３６時間）のセレキシパグの静脈内注入中に、１０人の対象（５０．０％）が少なくとも１つのＡＥを有した。表８を参照されたい。
期間２では、全ての２０人の対象がセレキシパグの３回の静脈内注入を受けた。対象は、４００～１６００μｇ ｂ．ｉ．ｄ．の範囲の経口セレキシパグ用量に対応する４５０～１８００μｇｂ．ｉ．ｄ．の範囲の静脈内セレキシパグ用量を受けた。期間１と比較した期間３の経口セレキシパグ用量の変化は記録されなかった。全体として（即ち、期間１、２、及び３、並びに安全性の経過観察の組み合わせ）、１５人の対象（７５．０％）が試験中に少なくとも１つのＡＥを有した。最も頻繁に報告されたＡＥ優先使用語（ＰＴ）は頭痛（４人の対象、２０．０％）であった。期間１（１日目、経口セレキシパグ）の間に、２人の対象がＡＥを有した。期間２（３６時間）のセレキシパグの静脈内注入中に、１０人の対象（５０．０％）が少なくとも１つのＡＥを有した。表８を参照されたい。
【0114】
【表8】
【0115】
２人以上の対象で報告されたＡＥＰＴは、頭痛（４人の対象、２０．０％）と注入部位の紅斑（２人の対象、１０．０％）であった。安全性の経過観察（最大３７日間）を含む期間３で経口セレキシパグを再開した後、８人の対象（４０．０％）が少なくとも１つのＡＥを有した。複数の対象で報告されたＡＥＰＴは末梢浮腫（２人の対象、１０．０％）であり、１つのイベントは１６日目に報告され、もう１つのイベントは３５日目に報告された。全体として（即ち、安全性の経過観察を組み合わせた期間１、２、及び３）、大多数の対象は軽度（８人の対象、４０．０％）又は中度（５人の対象、２５．０％）の強度のＡＥを有し、１人の対象で重度の強度のＡＥが報告された。表９Ａ、９Ｂ及び９Ｃを参照のこと。
【0116】
【表9】
【0117】
【表10】
【0118】
【表11】
【0119】
ＡＥのために死亡又は試験治療を中止した対象はいなかった。ＳＡＥは、試験の期間３（安全性の経過観察を含む）で２人の対象について報告された。両側白内障手術及び進行中の２型真性糖尿病及び動脈性高血圧の病歴を有する１人の高齢対象は、３回の静脈内セレキシパグ注入（１８００μｇ）の１日後に片側失明を伴う裂孔原性網膜剥離を発症した。報告によると、治療を受けて視力は８０％に改善した。１人の対象は気道感染症の状況で発生した右心室不全のＳＡＥを有した。ＳＡＥは後遺症なしで解決した。両方の対象について、セレキシパグによる治療は継続された。これらのＳＡＥは、病歴（網膜剥離／片眼の視力喪失）と同時発生イベント（ＲＶＦ）によって混乱した。表１０及び１１を参照されたい。
【0120】
【表12】
【0121】
【表13】
【0122】
期間１と２では、ＰＡＨ関連のＡＥは報告されなかった。３人の対象が期間３にＰＡＨ関連のＡＥ、末梢浮腫（２人の対象）、及び気道感染に関連した右心室不全（１人の対象、上記）を患った。期間２の中に、７人の対象（３５．０％）が少なくとも１つのプロスタサイクリン関連ＡＥを有し、４人の対象で頭痛が報告された。期間２の全てのプロスタサイクリン関連ＡＥは、緊張性頭痛の１ ＡＥを除き、試験治療に関連すると研究者によって見なされた。プロスタサイクリン関連のＡＥのいずれも、重度、重篤、又は試験治療の中止をもたらしたと報告されなかった。表１２を参照のこと。
【0123】
【表14】
【0124】
期間２中に、２人の対象は、研究者によって決定されたように、臨床的に有意な注射部位反応を示した。これらは、軽度の強度の注入部位の紅斑及び腫れ（１人の対象）及び軽度から中度の注入部位の紅斑（１人の対象）であった。臨床的に有意な注射部位反応は、研究者によって試験治療に関連すると見なされた。ヘモグロビンの場合、ベースライン（１２９．４ｇ／Ｌ）から訪問２の３日目までの平均変化は－５．７ｇ／Ｌであった。訪問３（１２日目±２日）では、平均変化は１．２ｇ／Ｌであった。他の血液学及び臨床化学
変数のベースラインからの変化は目立たなかった。どの被験者についても、収縮期血圧が＞４０ｍｍＨｇの変化はなく、低血圧のＡＥも報告されなかった。表１３及び１４を参照のこと。
変数のベースラインからの変化は目立たなかった。どの被験者についても、収縮期血圧が＞４０ｍｍＨｇの変化はなく、低血圧のＡＥも報告されなかった。表１３及び１４を参照のこと。
【0125】
【表15】
【0126】
【表16】
【0127】
期間２中に、心拍数の注入前から注入後までの平均変化は、注入１、２、及び３の後、それぞれ、２．１、０．１、及び３．５ｂｐｍであった。期間２の中に、３人の対象（１５．８％）で＞４５０ミリ秒までのＱＴｃＦ延長が報告され、４人の対象（２１．１％）で＞４８０ミリ秒までのＱＴｃＦ延長が報告された。これらの７人の対象のうち、６人はすでに期間１（つまり、セレキシパグの静脈内注入開始前の訪問２の２日目）に＞４５０ミリ秒までＱＴｃＦが延長された。試験中に、どの対象のＷＨＯ ＦＣの変化も報告されなかった。
【0128】
Ｍ．結論
セレキシパグの活性代謝産物であるＡＣＴ－３３３６７９への曝露は、静脈内及び経口セレキシパグ投与後に同等であった。更に、経口セレキシパグ（期間１）から静脈内セレキシパグ（期間２）への切り替え、及び経口セレキシパグ（期間３）への切り替えは十分に許容された。ＡＥプロファイルはセレキシパグの既知の安全性プロファイルと一致し、静脈内セレキシパグによる治療中に予期しない安全性の所見は観察されなかった。
セレキシパグの活性代謝産物であるＡＣＴ－３３３６７９への曝露は、静脈内及び経口セレキシパグ投与後に同等であった。更に、経口セレキシパグ（期間１）から静脈内セレキシパグ（期間２）への切り替え、及び経口セレキシパグ（期間３）への切り替えは十分に許容された。ＡＥプロファイルはセレキシパグの既知の安全性プロファイルと一致し、静脈内セレキシパグによる治療中に予期しない安全性の所見は観察されなかった。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【国際調査報告】