特表 2022-536653 老化関連分泌表現型を修整する方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-18

(54)【発明の名称】老化関連分泌表現型を修整する方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/194 20060101AFI20220810BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20220810BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20220810BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220810BHJP

   A61K 31/07 20060101ALI20220810BHJP

   A61K 31/593 20060101ALI20220810BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20220810BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20220810BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20220810BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20220810BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20220810BHJP

   C12N 15/09 20060101ALN20220810BHJP

【ＦＩ】

A61K31/194

A61P17/14

A61P21/00

A61P43/00 105

A61P43/00 111

A61K31/07

A61K31/593

A61K47/26

A61K47/44

A61K47/12

A61K47/02

A61P3/00

A61P43/00

C12N15/09 Z ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021573215

(86)(22)【出願日】2020-06-10

(85)【翻訳文提出日】2022-01-20

(86)【国際出願番号】 US2020036974

(87)【国際公開番号】W WO2020252005

(87)【国際公開日】2020-12-17

(31)【優先権主張番号】62/859,623

(32)【優先日】2019-06-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521456531

【氏名又は名称】バック インスティチュート フォー リサーチ オン エージング

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ケネディ，ブライアン

(72)【発明者】

【氏名】リスゴー，ゴードン

(72)【発明者】

【氏名】シャーミルザーディ，アザール

(72)【発明者】

【氏名】ワイリー，クリストファー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076BB01

4C076BB31

4C076CC18

4C076CC21

4C076DD29

4C076DD41

4C076DD67

4C076EE53

4C076EE55

4C076FF31

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA14

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA52

4C086MA63

4C086NA12

4C086NA14

4C086ZA92

4C086ZA94

4C086ZB21

4C086ZC41

4C086ZC52

4C206AA01

4C206AA02

4C206CA10

4C206DA36

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA05

4C206MA72

4C206MA83

4C206NA12

4C206NA14

4C206ZA92

4C206ZA94

4C206ZB21

4C206ZC41

4C206ZC52

(57)【要約】

老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）およびその関連疾患を修整するための方法および組成物であって、アルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む方法および組成物を本明細書に開示する。
【選択図】図５Ｂ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

老化細胞の老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）を修整する方法であって、それを必要とする対象にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む組成物を投与することを含む方法であり、ここで該対象においてＳＡＳＰを遅らせるために該ＡＫＧを治療有効量で投与する方法。

【請求項2】

老化細胞の老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）を修整する方法であって、それを必要とする対象にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む組成物を投与することを含む方法であり、ここで該対象においてＳＡＳＰを減らすために該ＡＫＧを治療有効量で投与する方法。

【請求項3】

対象の毛を再生する方法であって、該対象にＡＫＧを含む治療有効量の組成物を投与することを含む方法。

【請求項4】

対象において運動耐久力を増進する方法であって、該対象にＡＫＧを含む治療有効量の組成物を投与することを含む方法。

【請求項5】

対象において運動効率および／または代謝を増加させる方法であって、該対象にＡＫＧを含む治療有効量の組成物を投与することを含む方法。

【請求項6】

対象において歩行を改善する方法であって、該対象にＡＫＧを含む治療有効量の組成物を投与することを含む方法。

【請求項7】

対象において運動を改善する方法であって、該対象にＡＫＧを含む治療有効量の組成物を投与することを含む方法。

【請求項8】

対象において平衡を改善する方法であって、該対象にＡＫＧを含む治療有効量の組成物を投与することを含む方法。

【請求項9】

対象においてサルコペニアを治療する方法であって、該対象にＡＫＧを含む治療有効量の組成物を投与することを含む方法。

【請求項10】

対象においてコラーゲン合成を増加させる方法であって、該対象にＡＫＧを含む治療有効量の組成物を投与することを含む方法。

【請求項11】

請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法であって、ここでＳＡＳＰを修整することが少なくとも１種類のＳＡＳＰ因子の分泌を変更させることを含む、方法。

【請求項12】

請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法であって、ここでＳＡＳＰを修整することが少なくとも１種類のＳＡＳＰ因子の分泌を低下させることを含む、方法。

【請求項13】

請求項１１または１２のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該ＳＡＳＰ因子が、インターロイキン（ＩＬ）、ケモカイン、炎症性因子、増殖因子、プロテアーゼ、細胞外マトリックス構成成分、またはそれらの組み合わせを含む、方法。

【請求項14】

請求項１１または１２のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該ＳＡＳＰ因子が、ＩＬ－１β、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＭＩＰ－１β、ＴＮＦ－α、ＣＣＬ２、ＭＭＰ３、またはそれらの組み合わせを含む、方法。

【請求項15】

請求項１１または１２のいずれか１項に記載の方法であって、ここで少なくとも１種類の老化マーカーがｐ１６^{ＩＮＫ４ａ}を含む、方法。

【請求項16】

請求項１１または１２のいずれか１項に記載の方法であって、ここで少なくとも１種類の老化マーカーがｐ２１^ＷＡＦ１を含む、方法。

【請求項17】

請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法であって、ここでＳＡＳＰを修整することが老化細胞形成に影響を与えない、方法。

【請求項18】

請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法であって、ここでＳＡＳＰを修整することが老化細胞の数に影響を与えない、方法。

【請求項19】

請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物が老化細胞を死滅させない、方法。

【請求項20】

請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物を１日２回投与する、方法。

【請求項21】

請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物を少なくとも３ヶ月間、対象に投与する、方法。

【請求項22】

請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物が経口投与剤形で製剤化される、方法。

【請求項23】

請求項２２に記載の方法であって、ここで該経口投与剤形が徐放性の投与剤形である、方法。

【請求項24】

請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物が局所投与剤形に製剤化される、方法。

【請求項25】

請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物が毛（髪）ケア製品に処方される、方法。

【請求項26】

請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法であって、ここで対照試料における血漿ＡＫＧレベルと比較して、該対象の血漿ＡＫＧレベルが少なくとも６倍低下しており、ここで該対照試料が、該対象よりも少なくとも２歳若いコントロール対象から取得する血清試料である、方法。

【請求項27】

請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物が該対象のＤＮＡメチル化プロファイルを修整する、方法。

【請求項28】

請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物が本質的にＡＫＧから成る、方法。

【請求項29】

請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該ＡＫＧがα－ケトグルタル酸の塩である、方法。

【請求項30】

請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該ＡＫＧがＡＫＧのカルシウム塩（Ｃａ－ＡＫＧ）である、方法。

【請求項31】

請求項３０に記載の方法であって、ここで該治療有効量のＣａ－ＡＫＧが少なくとも３５０ｍｇであり、かつ２０００ｍｇ以下である、方法。

【請求項32】

請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物がビタミンＡをさらに含む、方法。

【請求項33】

請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物がビタミンＤ３をさらに含む、方法。

【請求項34】

請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物が甘味料をさらに含む、方法。

【請求項35】

請求項３４に記載の組成物であって、ここで該甘味料がイソマルトである、組成物。

【請求項36】

請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物がワックスをさらに含む、方法。

【請求項37】

請求項３６に記載の組成物であって、ここで該ワックスがカルナバワックスおよび／またはコメヌカロウである、組成物。

【請求項38】

請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物が第１の滑沢剤をさらに含む、方法。

【請求項39】

請求項３８に記載の組成物であって、ここで該第１の滑沢剤がステアリン酸である、組成物。

【請求項40】

請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物が第２の滑沢剤を含む、方法。

【請求項41】

請求項４０に記載の組成物であって、ここで該第２の滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、組成物。

【請求項42】

請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物が流動促進剤を含む、方法。

【請求項43】

請求項４２に記載の組成物であって、ここで該流動促進がシリカである、組成物。

【請求項44】

請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該アルファ－ケトグルタル酸カルシウムがアルファ－ケトグルタル酸カルシウム一水和物である、方法。

【請求項45】

請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物が５００ｍｇのアルファ－ケトグルタル酸カルシウム一水和物、４５０ｍｃｇのパルミチン酸レチニルを含み、さらにイソマルト、植物ロウ（カルナバワックスおよび／またはコメヌカロウ）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびシリカを含む、方法。

【請求項46】

請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組成物が５００ｍｇのアルファ－ケトグルタル酸カルシウム一水和物、１２．５ ｍｃｇ（５００ＩＵ）のコレカルシフェロールを含み、さらにイソマルト、植物ロウ（カルナバワックスおよび／またはコメヌカロウ）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびシリカを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

細胞老化は、癌を防ぐために作動する非可逆的な細胞周期停止のメカニズムであると見なされているが、現在では、発生、組織修復、老化および加齢関連障害などの複雑な生物学的過程に役割を担うことも分かっている。加齢による自然の衰えおよび老化関連疾病を薬理学的に治療および予防することは、医学界に課せられた難しい課題であるが、その難しさというのは、部分的にはかかる目的の薬理学的物質に要求される厳格な特性によるものである。老化患者集団であるが故に、生体可用性であって、無毒かつ長期副作用がないという非常に高い要求を薬理学的治療に求めるのである。予防するためには、可能性として老化関連障害リスクはあっても症状が皆無か軽度である患者を処置する必要であり、そのため現在の健康を損なわない薬剤が必要となる。加齢関連疾患患者の治療は、現在の健康状態を悪化させないように、非毒性であることの要求が高いのである。さらに、老化関連障害の治療または予防は一般に、長年にわたる薬理学的物質による治療を必要とする可能性が高く、そのため臓器系における蓄積毒性または長期有害効果のない物質を必要とするのである。

【0002】

したがって、非毒性物質およびそのような物質の組み合わせであって、加齢関連障害が出現する、または深刻になる前に対象への投与に好適な、あるいは長期投与に好適な物質および物質の組み合わせを発見する必要がある。

【0003】

食物果物および野菜中に存在する一次および二次代謝産物は、老化関連疾病治療の基準を満たす化学的に多彩な薬局方である。積年にわたって人間の食事に利用されているため、これら化合物の多くは毒性が非常に低く薬物動力学的パラメーターもよく理解されている。そのため、これらの食物源からの化合物スクリーニングは、老化および老化関連病態の治療に大きな可能性を与えるものである。

【発明の概要】

【0004】

本明細書中に開示するものは、いくつかの実施態様では、それを必要とする対象において老化細胞の老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）を修整する方法であるが、ここで該方法は、アルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む組成物を対象に投与することを含む方法である。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰを修整することは、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類のＳＡＳＰ因子の分泌を修整することを含む。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰを修整することは、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類のＳＡＳＰ因子の分泌を低下させることを含む。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰを修整することは、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類のＳＡＳＰ因子の分泌を遅延させることを含む。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰを修整することは、老化細胞を死滅させること、または死滅を誘導することを含むものではない。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰを修整することは、老化細胞のアポトーシスを誘導することを含むものではない。

【0005】

本明細書中に開示するものは、いくつかの実施態様においては、対象の加齢関連病態または加齢関連表現型を治療する方法であって、老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）修整物質を老化細胞の死滅を誘導することのない量で対象に投与することを含む方法である。いくつかの実施態様においては、該量は老化細胞のアポトーシスを誘導するものではない。いくつかの実施態様においては、該ＳＡＳＰ修整剤は、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類のＳＡＳＰ因子の分泌を修整する。いくつかの実施態様においては、分泌を修整することは、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類のＳＡＳＰ因子の分泌を低下させることを含む。いくつかの実施態様においては、分泌を修整することは、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類のＳＡＳＰ因子の分泌を遅延させることを含む。

【0006】

いくつかの実施態様においては、該ＳＡＳＰ因子は、インターロイキン（ＩＬ）、ケモカイン、炎症性因子、増殖因子、プロテアーゼ、細胞外マトリックス構成成分、またはそれらの組み合わせを含む。

【0007】

いくつかの実施態様においては、該組成物はさらに加齢関連病態または加齢関連表現型を遅延させる、あるいは無効にする。いくつかの実施態様においては、該加齢関連病態または表現型は、骨粗しょう症、肥満、２型糖尿病、黄斑変性、または自己免疫疾患を含む。いくつかの実施態様においては、該加齢関連病態または表現型は、サルコペニアを含む。いくつかの実施態様においては、該加齢関連病態または表現型は、認知障害を含む。いくつかの実施態様においては、該加齢関連病態または表現型は、幹細胞生成の減少を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はさらに成人の幹細胞機能を向上させる。いくつかの実施態様においては、該加齢関連病態または表現型は、炎症の亢進を含む。いくつかの実施態様においては、該加齢関連病態または表現型は、加齢関連後成的変化（ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ）を含む。いくつかの実施態様においては、後成的変化はＤＮＡメチル化プロファイルの変更を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はコラーゲン合成を誘導または促進する。いくつかの実施態様においては、該組成物はフレイルを治療し、フレイルの発症を遅らせ、またはフレイルの進行を遅らせる。いくつかの実施態様においては、該組成物は健康寿命を延長し、および／または有病率を圧縮し、および／または健康の維持を支援する。いくつかの実施態様においては、該組成物は毛密度を維持する、毛の色素形成を維持する、および／または毛再生を誘導または促進する。いくつかの実施態様においては、該組成物はＳＡＳＰを修整する。いくつかの実施態様においては、該組成物は歩行および／または平衡および／または運動を改善する。いくつかの実施態様においては、該組成物は運動耐久力を改善し、および／または運動効率および代謝を増加させる。

【0008】

いくつかの実施態様においては、該ＳＡＳＰ修整剤を対象に投与する前に、該対象から生物学的試料を採取する。いくつかの実施態様においては、対照生物学的試料および試験生物学試料に老化刺激を加えてから該ＳＡＳＰ修整剤を試験生物学試料に添加し、対照生物学的試料および試験生物学試料における老化細胞数を測定して老化細胞の死滅を評価する。いくつかの実施態様においては、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類の老化マーカーはｐ１６^{ＩＮＫ４ａ}を含む。いくつかの実施態様においては、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類の老化マーカーはｐ２１^ＷＡＦ１を含む。

【0009】

いくつかの実施態様においては、該対象を血漿ＡＫＧレベルに関して予備スクリーニングする。いくつかの実施態様においては、該対象の血漿ＡＫＧレベルは低下している。

【0010】

いくつかの実施態様においては、該対象をＤＮＡメチル化プロファイルに関して予備スクリーニングする。いくつかの実施態様においては、該組成物は該対象のＤＮＡメチル化プロファイルを修整する。いくつかの実施態様においては、該対象の修整ＤＮＡメチル化プロファイルは、該対象よりも若い第２のコントロール対象とほぼ同一である。

【0011】

いくつかの実施態様においては、該ＳＡＳＰ修整剤はアルファ－ケトグルタル酸を含む。いくつかの実施態様においては、該ＡＫＧはＡＫＧの塩である。いくつかの実施態様においては、該塩はＡＫＧのカルシウム塩（Ｃａ－ＡＫＧ）である。

【0012】

いくつかの実施態様においては、該組成物は本質的にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）から成る。いくつかの実施態様においては、該組成物中のＡＫＧは本質的にＡＫＧの塩から成る。いくつかの実施態様においては、該組成物中のＡＫＧは本質的にＡＫＧのカルシウム塩（Ｃａ－ＡＫＧ）から成る。

【0013】

いくつかの実施態様においては、治療有効量のＣａ－ＡＫＧとなるように該組成物を対象に投与する。いくつかの実施態様においては、該組成物は少なくとも２５０ｍｇのＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物は少なくとも３５０ｍｇのＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物は少なくとも５００ｍｇのＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも１０００ｍｇである。いくつかの実施態様においては、該組成物は約３５０ｍｇから約７５０ｍｇのＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物は約５００ｍｇから約７５０ｍｇのＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物は約５００ｍｇから約６００ｍｇのＣａ－ＡＫＧを含む。

【0014】

いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡをさらに含む。いくつかの実施態様においては、ビタミンＡの量は１００ｍｃｇ～３０００ｍｃｇである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＡの量は２００ｍｃｇ～１０００ｍｃｇである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＡの量は約２５０ｍｃｇである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＡの量は約４５０ｍｃｇである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＡの量は約６５０ｍｃｇである。いくつかの実施態様においては、該ビタミンＡはレチニル・パルミテートである。いくつかの実施態様においては、該ビタミンはビタミンＤである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＤの量は５０ＩＵ～３０００ＩＵである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＤの量は２００ＩＵ～２０００ＩＵである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＤの量は約２５０ＩＵである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＤの量は約５００ＩＵである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＤの量は約７５０ＩＵである。いくつかの実施態様においては、該ビタミンＤはコレカルシフェロールである。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤ３をさらに含む。いくつかの実施態様においては、該組成物は約１２．５ｍｃｇ（５００ＩＵ）のビタミンＤ３を含む。

【0015】

いくつかの実施態様においては、該組成物は１日２回投与する。いくつかの実施態様においては、該組成物は１日３回投与する。いくつかの実施態様においては、該組成物は週１回投与する。いくつかの実施態様においては、該組成物は月１回投与する。いくつかの実施態様においては、該組成物は対象に少なくとも３ヶ月間投与する。

【0016】

いくつかの実施態様においては、該対象は哺乳動物である。いくつかの実施態様においては、該哺乳動物はヒトである。いくつかの実施態様においては、該哺乳動物はイヌである。いくつかの実施態様においては、該哺乳動物はネコである。いくつかの実施態様においては、該哺乳動物は家畜である。いくつかの実施態様においては、該対象はオスである。いくつかの実施態様においては、該対象はメスである。

【0017】

いくつかの実施態様においては、該組成物は、付着防止剤、結合剤、コーティング剤、着色剤、崩壊剤、香味剤、抗酸化剤、甘味剤、流動促進剤、滑沢剤、防腐剤、防腐剤、吸着剤、界面活性剤、媒体、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。

【0018】

いくつかの実施態様においては、該組成物はさらに甘味料を含む。いくつかの実施態様においては、該甘味料はイソマルトである。いくつかの実施態様においては、該組成物はさらにワックスを含む。いくつかの実施態様においては、該ワックスはカルナバワックスおよび／またはコメヌカロウである。いくつかの実施態様においては、該組成物はさらに１種類以上の賦形剤を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はさらに第１の滑沢剤を含む。いくつかの実施態様においては、該第１の滑沢剤はステアリン酸である。いくつかの実施態様においては、該組成物は第２の滑沢剤を含む。いくつかの実施態様においては、該第２の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施態様においては、該組成物は流動促進剤を含む。いくつかの実施態様においては、該流動促進剤はシリカである。いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケトグルタル酸カルシウムはアルファ－ケトグルタル酸カルシウム一水和物である。

【0019】

本明細書中に開示するのは、いくつかの実施態様においては、５００～５５０ｍｇ、または５２５ｍｇのアルファ－ケトグルタル酸カルシウム一水和物、イソマルト、植物ロウ（カルナバワックスおよび／またはコメヌカロウ）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびシリカを含む組成物である。

【0020】

本明細書中に開示するのは、いくつかの実施態様においては、５００～５５０ｍｇのアルファ－ケトグルタル酸カルシウム一水和物；任意選択的に４５０ｍｃｇのレチニル・パルミテートを含む組成物であって；イソマルト、植物ロウ（カルナバワックスおよび／またはコメヌカロウ）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびシリカをさらに含む組成物である。

【0021】

本明細書中に開示するのは、いくつかの実施態様においては、５００～５５０ｍｇのアルファ－ケトグルタル酸カルシウム一水和物；任意選択的に１２．５ｍｃｇ（５００ＩＵ）のコレカルシフェロールを含む組成物であって；イソマルト、植物ロウ（カルナバワックスおよび／またはコメヌカロウ）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびシリカをさらに含む組成物である。

【0022】

本発明の新規性および非自明性の特質は、付属の特許請求項に説明される。本発明の原理を利用する具体的な実施態様については詳細な説明に後述するが、この詳細な説明および付属の図面（ならびに本明細書中の「図」（ｆｉｇｕｒｅおよびＦＩＧ．））を参照することにより、本発明の特徴および有益性は、よりよく理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】図１Ａ～図１Ｃは、ＡＫＧが生存期間を延ばし死亡率を低下させることを示す。月齢１８ヶ月から開始の食餌においてＡＫＧを給餌したコホート１およびコホート２マウスを、対照マウスと比較し、処置後生存率をそれぞれグラフ化したプロットである。矢印は処置開始を表している。図１Ａは、オスおよびメスの混合集団（コホート１、ｎ＝９０）および（コホート２、ｎ＝９４）についての生存率曲線を示す。図１Ｂは、メスの集団（コホート１、ｎ＝４５）および（コホート２、ｎ＝４６）についての生存率曲線を示す。図１Ｃは、オスの集団（コホート１、ｎ＝４５）および（コホート２、ｎ＝４８）についての生存率曲線を示す。ログランク検定、ボンフェローニ法を用いて生存率曲線を比較した（^＊Ｐ＜０．０５および^＊＊Ｐ＜０．０１）。コホート１に関する生存期間最大延長は、フィッシャーの正確確率検定を用いて算出した（メスに関しては、^＊Ｐ＜０．０５）。

【図2】図２Ａ～図２Ｅは、オスの動物においてＡＫＧが体重を維持することを示す（コホート２）。図２Ａは、対照マウス（ｎ＝６）およびＡＫＧ給餌マウス（ｎ＝５）の生存期間内の異なる時点で、連続する３日間の餌消費について測定したものを示している；１９、２３および２８月齢の矢印は餌消費を測定した月齢を示している。データは平均値±測定の標準誤差であり、有意な変化はない（両側ｔ検定）。図２Ｂおよび図２Ｄは、オスおよびメスの長期間にわたる体重変化を示す；ｎ＝試験における各時点での全生存動物数、データは平均値±測定の標準誤差である。時間および処置（ＡＫＧ）を含む独立変数がオスおよびメスの体重に影響を与える場合には、２元配置分散分析による確認を実施する。この比較では、処置と時間の両方がオスの体重に有意な影響を与えることを示しており（図２Ｂ）（^＊＊＊ｐ＜０．０００１および^＊＊＊ｐ＜０．００１）、またメスの体重にも有意な影響を与えることを示している（図２Ｄ）（^＊＊＊ｐ＜０．００１）。図２Ｃおよび図２Ｅは、オスおよびメスの身体組成を示す；ｎ＝試験における全生存動物数、データは平均値±測定の標準誤差である。

【図3】図３Ａ～図３Ｄは、ＡＫＧ処置が健康寿命を延長し加齢関連フレイルを軽減することを示している。食餌において月齢１８ヶ月に開始したＡＫＧ給餌のマウス（ピンク）を対照マウス（青）と比較したときの、生存期間内の総ＦＩスコアを、オス（図３Ａ）およびメス（図３Ｂ）についてそれぞれグラフ化したものである。各点は、表示の特定月齢における１動物の総スコアである。データは各群の平均値±測定の標準誤差である。Ｎ＝測定の各時点での全生存動物数、^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１（スチューデントｔ検定）。オス（図３Ｃ）およびメス（図３Ｄ）それぞれのフレイル表現型の比較。データは各群の平均値±測定の標準誤差である；ｎ＝測定の各時点での全生存動物数。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１（スチューデントのｔ検定）。

【図4】図４Ａ～図４Ｄは、ＡＫＧ処置がメスのマウスにおいて加齢に関連する体毛退色を予防することを示している。（図４Ａ、図４Ｃ）処置９ヶ月後の各処置群におけるマウスの体毛色指数変化についての総評価。対照（ｎ＝１５）およびＡＫＧ（ｎ＝１８）、データは平均値±測定の標準誤差である。^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１および^＊＊Ｐ＜０．０１（両側ｔ検定）。（図４Ｂ、図４Ｄ）各点は単一マウスに対応し、連結線は各マウスのベースラインスコアを９ヶ月間処置後のスコアと結んだものである。対照マウスは、老化によって体毛における灰色が増加した。ＡＫＧ群のマウスでは、ベースライン（月齢１８ヶ月）において体毛がより灰色であったが、ＡＫＧ処置によって第１のコホートでは体毛退色が反転し、第２コホートのマウスではＡＫＧ処置が体毛退色を防止した。

【図5】図５Ａ～図５Ｂは、ＡＫＧ処置が老齢マウスにおいて運動を改善したことを示すものである（コホート２）。（ａ、ｂ）この動物の中間寿命時における自発運動および歩行運動を評価した（２８ヶ月齢）。メスの対照マウス（ｎ＝５）およびＡＫＧマウス（ｎ＝６）。データは平均値±測定の標準誤差である；^＊Ｐ値＝０．０１４、^＊＊Ｐ値＝０．０００９７（両側ｔ検定）。

【図6】図６Ａ～図６Ｌは、心臓機能および運動機能に関する各種試験の結果を示している。心臓血管系および運動機能を評価するためにトレッドミル疲労試験を実施した；オス（図６Ｉおよび図６Ｊ）およびメス（図６Ｋおよび図６Ｌ）；月齢＝２９ヶ月齢。Ｎ＝試験の時点での総生存動物数。心臓機能および運動機能のいずれにも有意な低下は認められなかった（両側ｔ検定）。

【図7】図７Ａ～図７Ｂは、ＡＫＧ処置による有病率の圧縮を示している。動物が老齢になり死期に近づく（生存期間のパーセンテージがより高くなる）につれて、複数の老化表現型を示し多疾患併存リスクが最大になる；ＦＩはフレイル指標（Ｆｒａｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）であり、３１種類の表現型に関する総スコアを罹患スコアと見なす。マウスの総フレイルスコアを生存期間のパーセンテージとして、メス（図７Ａ）およびオス（図７Ｂ）についてそれぞれグラフ化した。ＡＫＧ処置は、両方の性で生存期間内の老化表現型発現を遅延させ、生涯日数のうち罹患リスクをより少ない日数へと圧縮した。各点は単一動物における総スコアである。線は各群の平均値±測定の標準誤差である。Ｎ＝各時点での全生存動物数。^＊＊Ｐ＜０．０１（２元配置分散分析）。

【図8】図８Ａ～図８Ｂは、老齢マウスにおいてＡＫＧが炎症を低減することを示している。図８Ａは、若い動物（月齢＝１８ヶ月、ｎ＝１１）、対照の老齢動物およびＡＫＧ給餌動物（２９ヶ月齢、ｎ＝５）における、血漿の３０種類の炎症性サイトカインおよびケモカインのヒートマップである。老齢の対照に比較して、ＡＫＧ処置群では全てのサイトカインが一般に減少傾向を示している。図８Ｂは、若いマウスと比較した老齢動物におけるＩＬ－３、ＩＬ－７、ＴＮＦ－ａおよびＭＩＢ－１Ｂ値の増加の実例を示す；若いマウスと比較して、ＡＫＧ処置動物ではサイトカイン値が増加しない。データは各群の平均値±測定の標準誤差である。^＊Ｐ＜０．０５および^＊＊Ｐ＜０．０１（スチューデントのｔ検定）。

【図9】図９Ａ～図９Ｄは、ＡＫＧが老化成長停止を阻害することなく炎症反応促進性ＳＡＳＰを低下させることを示している。図９Ａは、３０ヶ月齢マウスの表記組織についてのｑＲＴ－ＰＣＲ分析を示している。（図９Ｂ～図９Ｄ）電離放射線（ＩＲ）を用いて線維芽細胞ＩＭＲ－９０に老化を誘導した。同時に、細胞をＰＢＳ（対照）または１ｍＭのＡＫＧでも処理した；細胞は無照射の模擬（モック：０Ｇｙ）または照射細胞（１０Ｇｙ）であった。全てのアッセイは照射１０日後に実施した。（図９Ｂ）老化関連βガラクトシダーゼ活性（左側のパネル）またはＥｄＵ取り込み（右側のパネル）に関して細胞を染色した。（図９Ｃ）馴化培地中のＩＬ－６レベルをＥＬＩＳＡによって測定し、細胞数で規格化した。図９Ｄは、老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）遺伝子の発現を示すｑＲＴ－ＰＣＲ分析を示しており、アクチンで規格化してある。各点は独立した単一の実験に相当する。データは平均値±測定の標準誤差である；^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１および^＊＊＊ｐ＜０．００１（両側ｔ検定）。

【発明を実施するための形態】

【0024】

特段の定義を示していない限り、本明細書中に記載の技術用語および科学用語はいずれも、本発明が属する当該技術分野の当業者に共通に理解される意味と同一の意味を有するものである。本明細書中に記載のものに類似の、または同等の方法および材料は、本発明を実施する、あるいは試験する際に用いることのできるものであるが、好適な方法および材料については後述する。さらに、そのような材料、方法、および例については、具体例を示す目的のみで提示されるものであり、本発明を限定する意図は全くない。
用語

【0025】

特定の実施態様においては、疾病または障害に関連して用いられる用語「予防する」または「予防すること」は、統計的標本で、非処置の対照試料と比較して処置試料において障害または病態の発症率を低下させる化合物、あるいは非処置の対照試料と比較して障害または病態の発症を遅延させる、または１種類以上の症状の重症度を軽減する化合物を意味するものであってもよい。

【0026】

本明細書中に記載の用語「治療する（処置する）」、「治療すること（処置すること）」または「治療（処置）」は、疾病または病態の症状を軽減する、減弱する、または改善すること、症状の根本原因を改善すること、疾病または病態を抑えること、例えば、疾病または病態の進展を止めること、疾病または病態を和らげること、疾病または病態を退行させること、疾病または病態の原因となる状態を和らげること、または予防的および／または治療的に、のいずれかで疾病または病態の症状を止めることを含むものであってもよい。

【0027】

特定の実施態様においては、疾病または障害に関連して用いられる用語「遅らせる（遅延させる）」または「遅らせること（遅延させること）は、統計的標本で、非処置の対照試料と比較して処置試料において障害または病態の発症を遅らせる、または遅延させる化合物、あるいは非処置の対照試料と比較してて障害または病態の発症を遅延させる、または１種類以上の症状の重症度を軽減する化合物を意味するものであってもよい。

【0028】

本明細書中に記載の「α－ケトグルタル酸（α－ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ）」またはアルファ－ケトグルタル酸またはＡＫＧは、α－ケトグルタル酸（α－ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、α－ケトグルタル酸の塩、上記のα－ケトグルタル酸の誘導体（例えば、ＭａｃＫｅｎｚｉｅら（（２００７）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２７（９）：３２８２－３２８９）が記載の誘導体）、上記のα－ケトグルタル酸の類似体（例えば、ホスホン酸塩類似体（例えば、Ｂｕｎｉｋらの（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４（３１）：１０５５２－６１）に列挙されるもの）、α－ケトグルタル酸のエステル（例えば、α－ケトグルタル酸ジメチルおよびα－ケトグルタル酸オクチル）、および各種の種特異的類似体、例えば、ヒトα－ケトグルタル酸、ブタα－ケトグルタル酸、マウスα－ケトグルタル酸、ウシα－ケトグルタル酸などを含む。

【0029】

本明細書中に記載の「対象」は哺乳動物を意味するものであってもよい。いくつかの実施態様においては、該哺乳動物はヒトである。いくつかの実施態様においては、該哺乳動物はネコである。いくつかの実施態様においては、該哺乳動物はイヌである。いくつかの実施態様においては、該哺乳動物は家畜である。いくつかの実施態様においては、家畜はウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ニワトリ、およびウマ科の動物から成る群から選択される。いくつかの実施態様においては、該対象はオスである。いくつかの実施態様においては、該対象はメスである。いくつかの実施態様においては、ヒトは、少なくとも１８歳、少なくとも２０歳、少なくとも２５歳、少なくとも３０歳、少なくとも３５歳、少なくとも４０歳、少なくとも４５歳、少なくとも５０歳、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、少なくとも７５歳、または少なくとも８０歳である。

【0030】

組成物
本明細書中に記載されるものは、寿命関連、健康寿命関連、および老化関連疾病を治療する方法および組成物である。本明細書中でさらに開示されるものは、いくつかの局面においては、疾患の発症または進行を遅らせる、加齢関連表現型を無効にする、健康寿命を延長する、有病率を圧縮する、および老化細胞の老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）を修整する方法および組成物である。いくつかの実施態様においては、フレイルを治療する、健康を維持する、および毛を再生する方法および組成物である。いくつかの実施態様においては、歩行および平衡を改善する方法および組成物である。いくつかの実施態様においては、運動を改善する方法および組成物である。いくつかの実施態様においては、運動耐久力を改善する方法および組成物である。いくつかの実施態様においては、運動効率および代謝を改善する方法および組成物である。

【0031】

本開示は、特定の局面において、ＦＤＡの承認なしに人間の飲食に供することの可能な、あるいは一般に安全と認められる（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ａｓ ｓａｆｅ：ＧＲＡＳ）２種類以上の化合物（個々に「活性物質」と称する）を含む組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、単一の組成物が２種類以上の活性物質を含む。いくつかの実施態様においては、単一の組成物が３種類以上の活性物質を含む。いくつかの実施態様においては、単一の組成物が４種類以上の活性物質を含む。

【0032】

活性物質
アルファ－ケトグルタル酸
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はＡＫＧを含む。アルファ－ケトグルタル酸またはα－ケトグルタル酸（化学式１）は、２－オキソペンタン二酸、２－ケトグルタル酸、２－オキソグルタル酸およびオキソグルタル酸としても知られる。生理的ｐＨにおいては、α－ケトグルタル酸は、化学式２に示すような１種類以上の脱プロトン化体として存在する。Α－ケトグルタル酸は、真核生物のクレブス回路における一中間体であり、このような生物中でイソクエン酸（クレブス回路の過程で）またはＬ－グルタミン酸から（アラニンアミノ基転移酵素を介して）生合成される。α－ケトグルタル酸およびその対応する塩はいずれも市販されており、これらは発酵培養による調製（例えば、米国特許第２，７７６，９２６号を参照のこと）、あるいは密接に関連する化合物から化学合成することによる調製のいずれかによるものである。

【化1】

【化2】

【0033】

クレブス回路を介するエネルギー生成における役割に合致して、α－ケトグルタル酸は細胞バイオエナジェティックスの重要な制御因子であり、ＡＴＰ合成酵素のβサブユニットの阻害因子およびキナーゼｍＴＯＲの間接的阻害因子として働き、その結果、部分的にミトコンドリア電子伝達系を阻害する。

【0034】

いくつかの実施態様においては、α－ケトグルタル酸（α－ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ）は遊離酸（α－ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）として提供される。いくつかの実施態様においては、α－ケトグルタル酸は一塩または二塩として提供される。他の実施態様においては、α－ケトグルタル酸はモノナトリウム塩、ジナトリウム塩、モノカリウム塩、またはジカリウム塩として提供される。さらなる実施態様においては、α－ケトグルタル酸は、米国ＦＤＡのオレンジブックに記載のその他の陽イオンとの一価または二価の塩として提供される。そのような陽イオンとしては、カルシウム、ジオラミン、リチウム、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、トロメタミン、および亜鉛が挙げられる。さらなる実施態様においては、α－ケトグルタル酸の塩は、無水塩、半水和物、一水和物、二水和物として提供される。

【0035】

本明細書中にさらに開示されるものは、特定の局面においては、α－ケトグルタル酸塩を含む組成物である。いくつかの実施態様においては、α－ケトグルタル酸はカルシウム塩（Ｃａ－ＡＫＧ）として提供される。いくつかの実施態様においては、α－ケトグルタル酸カルシウムはα－ケトグルタル酸カルシウム水和物であり得る。いくつかの実施態様においては、α－ケトグルタル酸カルシウムはα－ケトグルタル酸カルシウム一水和物であり得る。いくつかの実施態様においては、α－ケトグルタル酸カルシウムはα－ケトグルタル酸カルシウム半水化物であり得る。いくつかの実施態様においては、α－ケトグルタル酸カルシウムはα－ケトグルタル酸カルシウム無水物であり得る。

【0036】

いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はα－ケトグルタル酸のエステルを含む。いくつかの実施態様においては、該α－ケトグルタル酸のエステルはα－ケトグルタル酸のメチルエステルである。いくつかの実施態様においては、該α－ケトグルタル酸のエステルはα－ケトグルタル酸のジメチルエステルである。いくつかの実施態様においては、該α－ケトグルタル酸のエステルはα－ケトグルタル酸のエチルエステルである。いくつかの実施態様においては、該α－ケトグルタル酸のエステルはα－ケトグルタル酸のジエチルエステルである。

【0037】

いくつかの実施態様においては、ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧを魚油と組み合わせる。いくつかの実施態様においては、ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧを、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－リジン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－トレオニン、またはＬ－バリンの１種類以上を含む必須アミノ酸と共に製剤化する。いくつかの実施態様においては、ＣａＡＫＧまたはＡＫＧをノルジヒドログアヤレト酸と組み合わせる。

【0038】

ビタミンＡ
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はビタミンＡを本明細書中に開示の１種類以上の活性物質（例えば、ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧ、ビタミンＤ）と組み合わせて含む。本明細書中に開示されるビタミンＡはレチノイン酸（ＲＡ）、パルミチン酸レチニル（ＲＰ）、または酢酸レチニルとして提供することもできる。

【0039】

ビタミンＡは動物において必須の有機栄養素であり、細胞内において様々な化学形態に変換される。これらの形態としては、レチノールエステル（化学式３）、レチノール（化学式４）、レチナール（化学式５）、およびレチノイン酸（化学式６）が挙げられる。レチナールとして、ビタミンＡは眼のロドプシン形成に必須である。レチノイン酸として、ビタミンＡは上皮細胞および免疫細胞に対するホルモン様増殖因子として重要な役割を担う。加齢関連徴候に関しては、ビタミンＡはレチノイン酸の形態でＡＭＰＫを活性化し、細胞のグルコース取り込みを刺激し（例えば、Ｙｕｎら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ２８３：３３９６９－３３９７４（２００８）を参照のこと）、抗糖尿病薬として作用することが、現在の研究で明らかになっている。

【0040】

ビタミンＡは様々なプロビタミンＡの形態で植物にも存在するが、それらは動物においてレチノールに変換される。そのような形態としては、アルファ－カロテン（化学式７）、ベータ－カロテン（化学式８）、およびガンマ－カロテン（化学式９）が挙げられる。ビタミンＡが多様な形態であるため、ビタミンＡの栄養量は国際単位（ＩＵ）でその化学的形態を特定することなく定義されている。例えば、１ＩＵは、０．３ｍｇのレチノールに生物学的等価であるが、ベータ－カロテンでは生物学的等価値が０．６ｍｇである。異なる形態のビタミンＡに関する国際単位等価性の情報は、当該技術分野において公知である。

【0041】

いくつかの実施態様においては、ビタミンＡは、レチノールエステル、レチノール、レチナール、レチノイン酸、または上記のような薬学的に許容可能な陽イオンを有するレチノイン酸塩として提供される。他の実施態様においては、ビタミンＡは、化学式７～９に示すアルファ－カロテン、ベータ－カロテン、またはガンマ－カロテンの形態で提供される。

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【0042】

ビタミンＤ
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はビタミンＤを含む。いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はビタミンＤを本明細書中に開示の１種類以上の活性物質（ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧ、ビタミンＡ）と組み合わせて含む。

【0043】

ビタミンＤは様々な形態に変換することができる。いくつかの実施態様においては、ビタミンＤはビタミンＤ_２またはエルゴカルシフェロールである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＤはビタミンＤ_３またはコレカルシフェロールである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＤはビタミンＤ_４または２２－ジヒドロエルゴカルシフェロールである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＤはビタミンＤ_５またはシトカルシフェロールである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＤはビタミンＤ_１またはエルゴカルシフェロールとルミステロールとの１：１混合物である。

【0044】

ビタミンＥ
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はビタミンＥを本明細書中に開示の１種類以上の活性物質（ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧ、ビタミンＡ）と組み合わせて含む。

【0045】

ビタミンＥは様々な形態に変換することができる。いくつかの実施態様においては、ビタミンＥはトコフェロールである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＥはアルファ－トコフェロールである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＥはベータ－トコフェロールである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＥはガンマ－トコフェロールである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＥはデルタ－トコフェロールである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＥはトコトリエノールである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＥはアルファ－トコトリエノールである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＥはベータ－トコトリエノールである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＥはガンマ－トコトリエノールである。いくつかの実施態様においては、ビタミンＥはデルタ－トコトリエノールである。

【0046】

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）＋の生化学合成前駆物質
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はＮＡＤ＋またはＮＡＤＨを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質を含む。いくつかの実施態様においては、該生化学合成前駆物質としては、ナイアシン、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、またはニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、該組成物はナイアシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はニコチンアミドを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＮＲを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＮＭＮを含む。いくつかの実施態様においては、ＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質はＮＭＮではない。いくつかの実施態様においては、該組成物はＮＭＮを含まない。

【0047】

いくつかの実施態様においては、ＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびナイアシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびニコチンアミドを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびＮＲを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびＮＭＮを含む。

【0048】

いくつかの実施態様においては、ＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびナイアシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびニコチンアミドを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびＮＲを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびＮＭＮを含む。

【0049】

いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧと共にＮＡＤ＋またはＮＡＤＨを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧと共にＮＡＤ＋またはＮＡＤＨを含む。

【0050】

いくつかの実施態様においては、ＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質をＡＫＧおよびプテロスチルベンと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧ、ナイアシン、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧ、ニコチンアミド、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧ、ＮＭＮ、およびプテロスチルベンを含む。

【0051】

いくつかの実施態様においては、ＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質をＣａＡＫＧおよびプテロスチルベンと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧ、ナイアシン、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧ、ニコチンアミド、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧ、ＮＭＮ、およびプテロスチルベンを含む。

【0052】

いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびプテロスチルベンと共にＮＡＤ＋またはＮＡＤＨを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびプテロスチルベンと共にＮＡＤ＋またはＮＡＤＨを含む。

【0053】

ミトコンドリアを標的とする化合物
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含む。いくつかの実施態様においては、ミトコンドリアを標的とする該化合物としては、アルファ－リポ酸、Ｌ－カルニチン、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０（ユビキノン）、ビタミンＥ、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、またはアスタキサンチンが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、該ビタミンＥは酢酸アルファ－トコフェロールである。

【0054】

いくつかの実施態様においては、ミトコンドリアを標的とする該化合物はアルファ－リポ酸である。いくつかの実施態様においては、ミトコンドリアを標的とする該化合物はＬ－カルニチンである。いくつかの実施態様においては、ミトコンドリアを標的とする該化合物は補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０（ユビキノン）である。いくつかの実施態様においては、ミトコンドリアを標的とする該化合物はビタミンＥである。いくつかの実施態様においては、ミトコンドリアを標的とする該化合物はビタミンＣである。いくつかの実施態様においては、ミトコンドリアを標的とする該化合物はパントテン酸である。いくつかの実施態様においては、ミトコンドリアを標的とする該化合物はアスタキサンチンである。

【0055】

いくつかの実施態様においては、ミトコンドリアを標的とする該化合物をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびアルファ－リポ酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびＬ－カルニチンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよび補酵素Ｑ１０を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびビタミンＣを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびパントテン酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびアスタキサンチンを含む。

【0056】

いくつかの実施態様においては、ミトコンドリアを標的とする該化合物をＣａＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびアルファ－リポ酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびＬ－カルニチンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよび補酵素Ｑ１０を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびビタミンＣを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびパントテン酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびアスタキサンチンを含む。

【0057】

分枝鎖アミノ酸
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物は分枝鎖アミノ酸を含む。いくつかの実施態様においては、該分枝鎖アミノ酸としては、Ｌ－ロイシン、Ｌ－イソロイシン、またはＬ－バリンが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、該分枝鎖アミノ酸はＬ－ロイシンである。いくつかの実施態様においては、該分枝鎖アミノ酸はＬ－イソロイシンである。いくつかの実施態様においては、該分枝鎖アミノ酸はＬ－バリンである。

【0058】

いくつかの実施態様においては、該分枝鎖アミノ酸をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびＬ－ロイシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびＬ－イソロイシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびＬ－バリンを含む。

【0059】

いくつかの実施態様においては、該分枝鎖アミノ酸をＣａＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびＬ－ロイシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびＬ－イソロイシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびＬ－バリンを含む。

【0060】

アルファ－ケト酸
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はアルファ－ケト酸を含む。いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケト酸としては、３－メチル－２－オキソ酪酸、３－メチル－２－オキソ吉草酸、または４－メチル－２－オキソ吉草酸（α－ケトイソカプロン酸）が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケト酸は３－メチル－２－オキソ酪酸である。いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケト酸は３－メチル－２－オキソ吉草酸である。いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケト酸は４－メチル－２－オキソ吉草酸である。本明細書中に記載のアルファ－ケト酸がＡＫＧの類似体であることは、理解されるであろう。

【0061】

いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケト酸をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよび３－メチル－２－オキソ酪酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよび３－メチル－２－オキソ吉草酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよび４－メチル－２－オキソ吉草酸（α－ケトイソカプロン酸）を含む。いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケト酸をＣａＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよび３－メチル－２－オキソ酪酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよび３－メチル－２－オキソ吉草酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよび４－メチル－２－オキソ吉草酸（α－ケトイソカプロン酸）を含む。

【0062】

ベータ－ヒドロキシ酸
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含む。いくつかの実施態様においては、該ベータ－ヒドロキシ酸はベータ－ヒドロキシ－ベータ－メチル酪酸である。いくつかの実施態様においては、該ベータ－ヒドロキシ酸をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびベータ－ヒドロキシ－ベータ－メチル酪酸を含む。いくつかの実施態様においては、該ベータ－ヒドロキシ酸をＣａＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびベータ－ヒドロキシ－ベータ－メチル酪酸を含む。

【0063】

チロシンキナーゼ阻害剤
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤としては、ピセアタンノール、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ゲニステイン、クルクミン、カルノソール、ウルソール酸、ダイゼイン、ルテオリン、クェルセチン、または老化細胞除去物質が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はピセアタンノールである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はエルロチニブである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はゲフィチニブである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はソラフェニブである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はスニチニブである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はゲニステインである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はクルクミンである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はカルノソールである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はウルソール酸である。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はダイゼインである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はルテオリンである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はクェルセチンである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤は老化細胞除去物質である。

【0064】

いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびピセアタンノールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびエルロチニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびゲフィチニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびソラフェニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびスニチニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびゲニステインを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびクルクミンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびカルノソールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびウルソール酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびダイゼインを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびルテオリンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびクェルセチンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよび老化細胞除去物質を含む。

【0065】

いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤をＣａＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびピセアタンノールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびエルロチニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびゲフィチニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびソラフェニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびスニチニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびゲニステインを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびクルクミンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびカルノソールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびウルソール酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびダイゼインを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびルテオリンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびクェルセチンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよび老化細胞除去物質を含む。

【0066】

いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物は老化細胞除去物質を含む。老化細胞除去物質は、老化細胞に選択的にアポトーシスを誘導するが、非老化細胞では誘導しない物質である。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質はクェルセチンである。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質はダサチニブである。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質はアルテミシニンである。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質はフィセチンである。

【0067】

いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はクェルセチンおよびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はクェルセチンおよびＣａＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はダサチニブおよびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はダサチニブおよびＣａＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はダサチニブおよびクェルセチンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はダサチニブ、クェルセチン、およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はダサチニブ、クェルセチン、およびＣａＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はアルテミシニンおよびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はアルテミシニンおよびＣａＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はフィセチンおよびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はフィセチンおよびＣａＡＫＧを含む。

【0068】

その他の活性物質
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はＤ－ベータ－ヒドロキシ酪酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＤ－ベータ－ヒドロキシ酪酸およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＤ－ベータ－ヒドロキシ酪酸およびＣａＡＫＧを含む。

【0069】

いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示の組成物はアルファ－ケト酪酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はアルファ－ケト酪酸およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はアルファ－ケト酪酸およびＣａＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＤ－ベータ－ヒドロキシ酪酸、アルファ－ケト酪酸、およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＤ－ベータ－ヒドロキシ酪酸、アルファ－ケト酪酸、およびＣａＡＫＧを含む。

【0070】

いくつかの実施態様においては、該組成物はエルゴチオネインを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はエルゴチオネイン、およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はエルゴチオネイン、およびＣａＡＫＧを含む。

【0071】

使用法
フレイル
一局面においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせる方法を提供する。用語「フレイル」は、複数の生理系が減退しているために、ストレス要因の抑制またはストレス要因への耐性が低下する生物学的症候群を意味する。フレイルに罹患している対象は、１種類以上の生理系にストレスを与える事象に対する健康転帰不良を改善できる可能性を有している。ヒトでは、フレイルは、非特異的症状、転倒、せん妄、変動性認知機能障害（ｆｌｕｃｔｕａｔｉｎｇ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）、またはそれらの組み合わせとして現れることが多い。非特異的症状としては、極度の疲労、原因不明の体重減少、および頻発する感染症が挙げられる。転倒としては、基礎疾患の急性症状による転倒（ｈｏｔ ｆａｌｌｓ：姿勢バランスを安定性保持閾値以下に低下させる軽症疾患）または非急性の原因による可能性の高い転倒（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｆａｌｌｓ：視力、平衡、および筋力の減退によって、活力のある姿勢システムが低下している）が挙げられる。せん妄は、変動性混乱（ｆｌｕｃｔｕａｔｉｎｇ ｃｏｎｆｕｓｉｏｎ）および意識障害の急速な発現を意味する。変動性認知機能障害（ｆｌｕｃｔｕａｔｉｎｇ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）は、患者における自立的機能の能力が日々不安定であることを意味する。

【0072】

フレイルに関する各種の臨床的スコア付けおよび評価システムは当業者には公知であり、フレイルに対する治療効果の評価に適している。いくつかの実施態様においては、７０項目のＣＳＨＡフレイル指標を用いてヒトのフレイルを評価する（例えば、Ｔｈｅｏｕら、Ａｇｅ Ａｇｅｉｎｇ４２：６１４－６１９（２０１３）を参照のこと）。この指標の利用の仕方に関する簡単な説明を下に示す。

【0073】

現在の疾病の有無および／または重症度、日々の生活における能力および臨床検査および神経学的検査における身体的徴候を含む項目（下記の表１の項目を参照のこと）を評価する。各障害を二段階または三段階に分け、区間０～１にマップする（すなわち各項目はスコア０、０．３３、０．５０、０．６７または１．０を有している）が、これはこの障害の発生頻度および重症度を表している。各人について７０次元のベクトルを作成すると、１個人が５つの障害を有する場合のスコアは５／７０＝０．０７１となるであろう。

【表1】

【0074】

ＣＳＨＡフレイル指標の利用に関するより詳しい内容（例えば、個々の尺度についてのスコア計算）については、当該技術分野の他の文献、例えば、Ｓｅａｒｌｅら、「フレイル指標を作成する標準的手順（Ａ ｓｔａｎｄａｒｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｃｒｅａｔｉｎｇ ａ ｆｒａｉｌｔｙ ｉｎｄｅｘ）」ＢＭＣ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ ８：２４（２００８）にも説明がある。ヒトにおけるＣＳＨＡフレイル指標の利用例については、前フレイル状態にある個体の選択であって、治療目的およびフレイルの薬理学的治療の評価目的での選択を実施例４で説明する。

【0075】

他の実施態様においては、マウスなどの非ヒト動物においてフレイルを評価する。マウスに認められるフレイルの徴候は、ヒトの徴候の多くのものに対応するが、そのような徴候としては、代謝に関する症状（例えば、体温、体重）、皮膚（外皮）に関する症状（例えば、脱毛症、体毛の退色、皮膚炎、ヒゲの消失、毛繕い）、身体的／筋骨格に関する症状（例えば、腫瘍、腹部の膨張、脊柱後彎症、尾部硬直、歩行障害、振戦、前肢の握力低下、身体状態／筋肉疲労／肥満）、前庭蝸牛／聴覚に関する症状（例えば、前庭障害、難聴）、眼／鼻に関する症状（例えば、白内障、角膜混濁、眼脂、小眼球症、失明、威嚇瞬目反応の増加、鼻汁）、消化器／尿生殖器に関する症状（例えば、不正咬合、直腸脱、膣脱／子宮脱／陰茎脱、下痢）、呼吸器に関する症状（例えば、呼吸速度または深度の異常）、および不快感に関する症状（例えば、マウス渋面スケールの増加、立毛）が挙げられる。

【0076】

いくつかの実施態様においては、例えば、Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら、Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ６９：６２１－６３２（２０１４）に記載のような、上記に列挙の３１種類の表現型の例を含む３１項目の臨床フレイル指標に基づき、マウスのフレイルを評価する。２～３カ月毎にほぼ同時に臨床検査を実施し、体重および腹部赤外線放射による体表温度の測定後、臨床検査を実施して３１種類のフレイル表現型を評価する。個々の障害の重症度をスケール化して、無徴候を０、軽度の障害を０．５、および重度の障害を１とする。体重（ｇ）および体表温度（℃）に関する障害を変位値０～１のスコアにするが、これは若年成獣の参照値（０．２５、０．５、０．７５、および１．０）の標準偏差値に基づき、平均値からのスコア偏位がどれくらいの標準偏差になるか（１は＞３ＳＤ）にしたがってスコア化するものである。各パラメーターに関するスコアの和によって最終的に３１項目のフレイル指標が得られるので、標準的な統計技法にしたがってこれを個々のマウス間で比較してフレイルを評価することができる。

【0077】

いくつかの実施態様においては、例えば、Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら、Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ６９：６２１－６３２（２０１４）およびＰａｒｋｓら、Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．６７：２１７－２２７（２０１２）に記載のように、８項目の機能フレイル指標に簡素化してマウスのフレイルを評価する。この方法では、マウス対象のオープンフィールド行動に基づいて７種類の行動パラメーターを評価する；すなわち、
（１）１０分間に移動した総距離；
（２）不活動期と不活動期の間の活動期において移動した最大距離；
（３）移動に要する総時間（秒）；
（４）総時間に対する移動時間の割合（％）；
（５）移動の単位距離当たりの方向変換（蛇行とよぶ）（度／ｃｍ；０°～１８０°）；
（６）１０分間の移動速度の平均値（ｃｍ／ｓ）；
および
（７）後肢立の頻度（発生回数／１０分間）。
８番目の非活動的パラメーターは体重であり、付加的に評価する。オープンフィールド評価を毎日午前１０時から正午の間に実施する。マウスの体重を量り、自動追跡ビデオソフトウエアを用いて野外競技場での活動を１０分間記録する。アナログ・デジタル変換でビデオをデジタル化し、ビデオ追跡解析ソフトウエアで分析して、８項目フレイル指標の作成に用いるパラメーター値を取得する。これらのパラメーターに関する平均値および標準偏差を算出して、平均値からのスコア偏位がどれくらいの標準偏差になるか（１は＞３ＳＤ）にしたがって変位値０～１のスコア（０．２５、０．５、０．７５、および１．０）に割り振る。パラメーターを足して８で割り、該マウス対象について０～１のフレイル指標スコアを得る。スコア値が高いほど、マウスの脆弱度は増すのである。

【0078】

いくつかの実施態様においては、本開示は、本明細書中に開示の組成物を用いて、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせる方法を提供する。いくつかの局面においては、フレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせる該組成物は、２種類以上の活性物質を含む。

【0079】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物はアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物は本質的にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）から成る。

【0080】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0081】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質、ＡＫＧおよびプテロスチルベンを含む。

【0082】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物はα－ケトグルタル酸の塩を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物は本質的にα－ケトグルタル酸の塩から成る。

【0083】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物はα－ケトグルタル酸のエステルを含む。

【0084】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物はビタミンＤを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0085】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含む。

【0086】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物は分枝鎖アミノ酸を含む。

【0087】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物はアルファ－ケト酸を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含む。

【0088】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。

【0089】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてフレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせるための該組成物は老化細胞除去物質を含む。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。

【0090】

健康寿命
一局面においては、本開示は本明細書中に開示の該活性物質またはその組成物を用いて健康寿命を延ばす処置の方法を提供する。健康寿命は、１種類以上の選択した健康尺度を一個体が満たす期間を指す。健康寿命の増加は、上記のような尺度に準拠して対照集団における健康期間と比較したときの、健康期間の延長を意味する。健康寿命を評価するために選択した健康尺度であって、ヒト集団において評価される健康尺度の例として挙げられるものは以下である：エナジェティックス／代謝などの１種類以上の加齢関連表現型（例えば、インスリン上昇、インスリン抵抗性、空腹時血糖上昇（＋糖負荷試験）、Ｈｂ Ａ１ｃ上昇、アディポネクチン、ＤＥＸＡ／腹部脂肪蓄積増加、ＩＧＦ－Ｉ増加、Ｔ３低下、低密度リポ蛋白質上昇、高密度リポ蛋白質低下、中性脂肪上昇）、骨格筋機能（例えば、握力低下、可動性低下）、心肺機能（例えば、最大酸素摂取量低下、血圧上昇、脈波伝搬速度低下、内膜中膜複合体厚、左心室拡張機能低下、左心室拡張期圧増加）、炎症および免疫機能（例えば、リンパ球数低下、リンパ球／骨髄球の比の低下、ＣＲＰ上昇、ＩＬ－６上昇、ＴＮＦ－α上昇）、感覚機能（例えば、視力低下、神経伝導速度の低下）、認知（例えば、ＭＭＳＥ／ＡＭＴＳ／ＧＰＡＣなどの認知機能試験におけるスコアの低下、ｆＭＲＩにおける活動低下）、細胞老化（例えば、白髪化）、および病理（例えば、加齢関連組織肥大または形成不全を評価する腎組織、心臓組織、肺組織、乳房組織、または前立腺組織評価）。

【0091】

寿命延長または健康寿命介入の評価に利用する非ヒト動物の例としては、線虫（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ）、ショウジョウバエ（Ｄ． ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）、およびマウス（Ｍ． ｍｕｓｃｕｌｕｓ）が挙げられる。寿命または健康寿命介入を評価するためのショウジョウバエまたはマウスの利用に関しては、例えば、Ｂａｕｅｒら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１０１：１２９８０－５（２００４）およびＳｅｌｍａｎら、ＦＡＳＥＢ Ｊ ２２：８０７－１８（２００８）に記載がある。

【0092】

いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に開示の組成物を用いて健康寿命を延ばす方法を提供する。いくつかの局面においては、該組成物は本明細書中に記載の２種類以上の活性物質を含む。

【0093】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物はアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物は本質的にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）から成る。

【0094】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0095】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質、ＡＫＧおよびプテロスチルベンを含む。

【0096】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物はα－ケトグルタル酸の塩を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物は本質的にα－ケトグルタル酸の塩から成る。

【0097】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物はα－ケトグルタル酸のエステルを含む。

【0098】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物はビタミンＤを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0099】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含む。

【0100】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物は分枝鎖アミノ酸を含む。

【0101】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物はアルファ－ケト酸を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含む。

【0102】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。

【0103】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康寿命を延ばす該組成物は老化細胞除去物質を含む。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。

【0104】

有病率の圧縮
一局面においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて有病率を圧縮する方法を提供する。老化徴候および慢性疾患症状が最初に出現する年齢の上昇が平均寿命より速ければ、有病率の圧縮が起こる。有病率のマーカー（例えば、最初の心臓発作、肺気腫による最初の呼吸困難、変形性関節症による最初の身体的障害、特定度合いの最初の記憶障害）の発現する平均年齢の上昇が同年齢の平均寿命より速ければ、該マーカーと生存期間の終わりとの間の期間が短くなる。これによって生涯のうち健康でいられる年月が著しく増え、健康管理の末期コストが劇的に減るのである。

【0105】

一局面においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて有病率を圧縮する方法を提供する。いくつかの局面においては、該組成物は本明細書中に記載の２種類以上の活性物質を含む。

【0106】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物はアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物は本質的にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）から成る。

【0107】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0108】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質、ＡＫＧおよびプテロスチルベンを含む。

【0109】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物はα－ケトグルタル酸の塩を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物は本質的にα－ケトグルタル酸の塩から成る。

【0110】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物はα－ケトグルタル酸のエステルを含む。

【0111】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物はビタミンＤを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0112】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含む。

【0113】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物は分枝鎖アミノ酸を含む。

【0114】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物はアルファ－ケト酸を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含む。

【0115】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。

【0116】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において有病率を圧縮する該組成物は老化細胞除去物質を含む。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。

【0117】

健康維持を支援する方法
一局面においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて健康維持を支援する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することは、健康的な代謝の維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康的な代謝の維持を支援することは健康的な体温の維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康的な代謝の維持を支援することは健康的な体重の維持を支援することを含む。

【0118】

いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することは健康的な筋骨格系の維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康的な筋骨格系の維持を支援することは握力の維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康的な筋骨格系の維持を支援することは正常な脊椎湾曲の維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康的な筋骨格系の維持を支援することは正常な歩行の維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康的な筋骨格系の維持を支援することは正常な筋量の維持を支援することを含む。

【0119】

いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することは健康な聴覚系の維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することは健康な視覚系の維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することは正常視力の維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することは健康な消化器系の維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することは健康な尿生殖路の維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することは健康な呼吸器系の維持を支援することを含む。

【0120】

いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することは健康な心臓血管系の維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することは健康な体重の維持を支援することを含む。

【0121】

いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することは健康的な老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）の維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することはＳＡＳＰ因子の健康的な分泌レベルの維持を支援することを含む。いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することはＳＡＳＰ因子の健康的な分泌レベルの維持を支援することを含むが、ここでＳＡＳＰ因子は、インターロイキン（ＩＬ）、ケモカイン、炎症性因子、増殖因子、プロテアーゼ、細胞外マトリックス構成成分、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施態様においては、健康維持を支援することは、ＩＬ－１β、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＭＩＰ－１β、ＴＮＦ－α、ＣＣＬ２、ＭＭＰ３、またはそれらの組み合わせを含むＳＡＳＰ因子の健康的分泌レベルの維持を支援することを含む。

【0122】

いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に開示の組成物を用いて健康を維持する方法を提供する。いくつかの局面においては、該組成物は本明細書に記載の２種類以上の活性物質を含む。

【0123】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物はアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物は本質的にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）から成る。

【0124】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0125】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質、ＡＫＧおよびプテロスチルベンを含む。

【0126】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物はα－ケトグルタル酸の塩を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物は本質的にα－ケトグルタル酸の塩から成る。

【0127】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物はα－ケトグルタル酸のエステルを含む。

【0128】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物はビタミンＤを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0129】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含む。

【0130】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物は分枝鎖アミノ酸を含む。

【0131】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物はアルファ－ケト酸を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含む。

【0132】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。

【0133】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において健康の維持を支援する該組成物は老化細胞除去物質を含む。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。

【0134】

毛密度の維持
一局面においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて毛密度を維持する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、脱毛症を有する対象において毛密度が維持される。いくつかの実施態様においては、毛密度を維持することは健康な頭皮を維持することを含む。いくつかの実施態様においては、毛密度を維持することは健康な毛包を維持することを含む。いくつかの実施態様においては、毛密度を維持することは健康な毛幹を維持することを含む。いくつかの実施態様においては、毛密度を維持することは健康な毛球を維持することを含む。

【0135】

いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に開示の組成物を用いる毛密度を維持する方法を提供する。いくつかの局面においては、該組成物は本明細書中に記載の２種類以上の活性物質を含む。

【0136】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物はアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物は本質的にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）から成る。

【0137】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0138】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質、ＡＫＧおよびプテロスチルベンを含む。

【0139】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物はα－ケトグルタル酸の塩を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物は本質的にα－ケトグルタル酸の塩から成る。

【0140】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物はα－ケトグルタル酸のエステルを含む。

【0141】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物はビタミンＤを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0142】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含む。

【0143】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物は分枝鎖アミノ酸を含む。

【0144】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物はアルファ－ケト酸を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含む。

【0145】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。

【0146】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛密度を維持する該組成物は老化細胞除去物質を含む。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。

【0147】

毛色素形成の維持
一局面においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて毛色素形成を維持する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、毛色素形成を維持することは正常レベルのメラニンを維持することを含む。いくつかの実施態様においては、ビタミンＢ１２のレベルが低い対象において毛色素形成が維持される。いくつかの実施態様においては、毛色素形成を維持することはメラニン細胞の正常な幹細胞レベルを維持することを含む。

【0148】

いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に開示の組成物を用いて毛色素形成を維持する方法を提供する。いくつかの局面においては、該組成物は本明細書中に記載の２種類以上の活性物質を含む。

【0149】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物はアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物は本質的にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）から成る。

【0150】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0151】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質、ＡＫＧおよびプテロスチルベンを含む。

【0152】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物はα－ケトグルタル酸の塩を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物は本質的にα－ケトグルタル酸の塩から成る。

【0153】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物はα－ケトグルタル酸のエステルを含む。

【0154】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物はビタミンＤを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0155】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含む。

【0156】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物は分枝鎖アミノ酸を含む。

【0157】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物はアルファ－ケト酸を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含む。

【0158】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。

【0159】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛色素形成を維持する該組成物は老化細胞除去物質を含む。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。

【0160】

毛再生
いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いてそれを必要とする対象において毛を再生させる方法を提供する。いくつかの実施態様においては、該対象は脱毛症を有する。いくつかの実施態様においては、該対象は男性型または女性型の脱毛症を有する。いくつかの実施態様においては、該対象は円形脱毛症を有する。いくつかの実施態様においては、該対象は休止期脱毛症を有する。いくつかの実施態様においては、該対象は成長期脱毛症を有する。いくつかの実施態様においては、該対象は全頭脱毛症を有する。いくつかの実施態様においては、該対象は汎発性脱毛症を有する。いくつかの実施態様においては、該対象はひげの円形脱毛症を有する。いくつかの実施態様においては、該対象はムチン沈着性脱毛症を有する。いくつかの実施態様においては、該対象は牽引性脱毛症を有する。いくつかの実施態様においては、該対象は瘢痕性脱毛症を有する。いくつかの実施態様においては、該対象は抜毛癖を有する。

【0161】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物は本質的にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）から成る。

【0162】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0163】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質、ＡＫＧおよびプテロスチルベンを含む。

【0164】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はα－ケトグルタル酸の塩を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はα－ケトグルタル酸の塩から成る。

【0165】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はα－ケトグルタル酸のエステルを含む。

【0166】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はビタミンＤを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0167】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含む。

【0168】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物は分枝鎖アミノ酸を含む。

【0169】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はアルファ－ケト酸を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含む。

【0170】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。

【0171】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において毛を再生させる該組成物は老化細胞除去物質を含む。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。

【0172】

歩行、運動および平衡
いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて、それを必要とする対象において正常歩行不全を低減する、および／または歩行を改善する方法を提供する。歩行機能不全および／または運動機能障害を含む疾病、またはそれらによって特徴づけられる疾病の具体例としては、外傷、椎間板変性疾患（脊椎症、脊柱管狭窄症、椎間板ヘルニアなど）、変形性関節症（膝関節変形性関節症、股関節変形性関節症など）、運動失調、筋失調症（頸部ジストニア、舞踏病、機能運動障害、ハンチントン病、多系統萎縮症、間代性筋けいれん、パーキンソン病、進行性核上まひ、脚不穏症症候群、遅発性ジスキネジー、振戦、ウィルソン病など）が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。平衡機能障害を含む、またはそれらによって特徴づけられる疾病の具体例としては、目まい、良性発作性頭位目まい症（ＢＰＰＶ）、メニエール病、片頭痛、聴神経腫、前庭神経炎、ラムゼイ・ハント症候群、頭部外傷、乗り物酔い、耳感染、内耳障害、血行不足、特定薬物による副作用、脳内化学物質不均衡、低血圧、高血圧などが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いてそれを必要とする対象において運動障害を低減する、および／または運動を改善する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いてそれを必要とする対象において平衡障害を低減する、および／または平衡を改善する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、該対象は運動障害または舞踏病を有する。いくつかの実施態様においては、該対象は神経疾患または神経変性疾患を有する。

【0173】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物はアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物は本質的にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）から成る。

【0174】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0175】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質、ＡＫＧおよびプテロスチルベンを含む。

【0176】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物はα－ケトグルタル酸の塩を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物は本質的にα－ケトグルタル酸の塩から成る。

【0177】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物はα－ケトグルタル酸のエステルを含む。

【0178】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物はビタミンＤを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0179】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含む。

【0180】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物は分枝鎖アミノ酸を含む。

【0181】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物はアルファ－ケト酸を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含む。

【0182】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。

【0183】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において歩行、運動および／または平衡障害を低減する、および／または歩行、運動および／または平衡を改善する該組成物は老化細胞除去物質を含む。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。

【0184】

運動耐久力
いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する方法を提供する。

【0185】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物はアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物は本質的にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）から成る。

【0186】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0187】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質、ＡＫＧおよびプテロスチルベンを含む。

【0188】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物はα－ケトグルタル酸の塩を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物は本質的にα－ケトグルタル酸の塩から成る。

【0189】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物はα－ケトグルタル酸のエステルを含む。

【0190】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物はビタミンＤを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0191】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含む。

【0192】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物は分枝鎖アミノ酸を含む。

【0193】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物はアルファ－ケト酸を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含む。

【0194】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。

【0195】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象において運動耐久力、運動効率、および／または代謝の低下を抑える、および／またはそれらを改善する該組成物は老化細胞除去物質を含む。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。

【0196】

サルコペニア
いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する方法を提供する。

【0197】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物はアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物は本質的にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）から成る。

【0198】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0199】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質、ＡＫＧおよびプテロスチルベンを含む。

【0200】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物はα－ケトグルタル酸の塩を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物は本質的にα－ケトグルタル酸の塩から成る。

【0201】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物はα－ケトグルタル酸のエステルを含む。

【0202】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物はビタミンＤを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0203】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含む。

【0204】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物は分枝鎖アミノ酸を含む。

【0205】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物はアルファ－ケト酸を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含む。

【0206】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。

【0207】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてサルコペニアを治療する該組成物は老化細胞除去物質を含む。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。

【0208】

コラーゲン合成
いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる方法を提供する。

【0209】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物はアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物は本質的にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）から成る。

【0210】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0211】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質、ＡＫＧおよびプテロスチルベンを含む。

【0212】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物はα－ケトグルタル酸の塩を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物は本質的にα－ケトグルタル酸の塩から成る。

【0213】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物はα－ケトグルタル酸のエステルを含む。

【0214】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物はビタミンＤを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0215】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含む。

【0216】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物は分枝鎖アミノ酸を含む。

【0217】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物はアルファ－ケト酸を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含む。

【0218】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。

【0219】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてコラーゲン合成を誘導する、促進する、または増加させる該組成物は老化細胞除去物質を含む。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。

【0220】

老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）の修整
一局面においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）を修整する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示の方法はそれを必要とする対象において老化細胞のＳＡＳＰを修整する。「老化細胞」は、典型的には複製する細胞種に由来すると考えられるが、老化の結果、または細胞状態に変化を起こす他の事象の結果として、もはや複製できなくなっていると一般的には考えられる。老化細胞の核は、老化関連ヘテロクロマチン病巣および老化を強化するクロマチン変化を伴うＤＮＡセグメントによって特徴付けられることが多い。これは代謝的には依然として活性ではあるが、一般的に老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）を示す。ＳＡＳＰとしては、炎症性サイトカイン、増殖因子、およびプロテアーゼの組み合わせを含み得る。特定の理論に縛られずとも、老化細胞が分泌するこのようなＳＡＳＰは加齢関連疾患の発症および進行の一因となり得るものである。

【0221】

一局面においては、本開示は本明細書中に記載の活性物質またはその組成物を用いて老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）を修整する方法を提供する。いくつかの局面においては、該組成物は本明細書中に記載の２種類以上の活性物質を含む。

【0222】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物はアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物は本質的にアルファ－ケトグルタル酸（ＡＫＧ）から成る。

【0223】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質およびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0224】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質、ＡＫＧおよびプテロスチルベンを含む。

【0225】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物はα－ケトグルタル酸の塩を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物は本質的にα－ケトグルタル酸の塩から成る。

【0226】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物はα－ケトグルタル酸のエステルを含む。

【0227】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物はビタミンＤを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＣａ－ＡＫＧを含む。

【0228】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含む。

【0229】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物は分枝鎖アミノ酸を含む。

【0230】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物はアルファ－ケト酸を含む。いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含む。

【0231】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含む。

【0232】

いくつかの実施態様においては、それを必要とする対象においてＳＡＳＰを修整する該組成物は老化細胞除去物質を含む。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該老化細胞除去物質をＣａＡＫＧと組み合わせる。

【0233】

いくつかの実施態様においては、本明細書中で開示の該方法はそれを必要とする対象において老化細胞のＳＡＳＰを修整する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整は損傷した細胞において成されるものではない。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整は増殖中の細胞において成されるものではない。いくつかの実施態様においては、該方法はＡＫＧを含む組成物を該対象に投与することを含み、それによってＡＫＧはＳＡＳＰを遅延させる。いくつかの実施態様においては、該方法は本質的にＡＫＧから成る組成物を該対象に投与することを含み、それによってＡＫＧはＳＡＳＰを遅延させる。いくつかの実施態様においては、該方法はＡＫＧを含む組成物を該対象に投与することを含み、それによってＡＫＧはＳＡＳＰを低減する。いくつかの実施態様においては、該方法は本質的にＡＫＧから成る組成物を該対象に投与することを含み、それによってＡＫＧはＳＡＳＰを低減する。

【0234】

いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも１ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも２ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも３ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも４ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも５ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも６ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも７ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも８ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも９ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも１０ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも１１ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも１２ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも１８ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも２４ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも３０ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整が対象への該組成物の投与後少なくとも３６ヶ月遅延する。いくつかの実施態様においては、該組成物は治療前のＳＡＳＰ値に対して相対的にＳＡＳＰを低下させる。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰは治療前のＳＡＳＰ値に対して相対的に少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３３％、４０％、４５％、５０％、６６％、７５％、または１００％減少する。

【0235】

いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰを修整することは、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類のＳＡＳＰ因子の分泌を修整することを含む。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰを修整することは少なくとも１種類のＳＡＳＰ因子の分泌を修整することを含む。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰを修整することは少なくとも２種類のＳＡＳＰ因子の分泌を修整することを含む。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰを修整することは少なくとも３種類のＳＡＳＰ因子の分泌を修整することを含む。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰを修整することは少なくとも４種類のＳＡＳＰ因子の分泌を修整することを含む。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰを修整することは少なくとも５種類のＳＡＳＰ因子の分泌を修整することを含む。いくつかの実施態様においては、分泌を修整することは、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類のＳＡＳＰ因子の分泌を低下させることを含む。いくつかの実施態様においては、分泌を修整することは、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類のＳＡＳＰ因子の分泌を遅延させることを含む。

【0236】

いくつかの実施態様においては、該ＳＡＳＰ因子は、インターロイキン（ＩＬ）、ケモカイン、炎症性因子、増殖因子、プロテアーゼ、細胞外マトリックス構成成分、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施態様においては、該ＳＡＳＰ因子は、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＰ－１０、ＫＣ、ＬＩＸ、ＧＲＯ－α、ＧＲＯ－β、ＧＲＯ－γ、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－４、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＭＩＰ－２、ＭＩＰ－３α、ＨＣＣ－４、エオタキシン－３、ＴＮＦ－α、ＧＭ－ＣＳＥ、ＭＩＦ、アンフィレグリン、エピレグリン、ヘレグリン、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ＨＧＦ、ＫＧＦ、ＶＥＧＦ、アンギオゲニン、ＳＣＦ、ＳＤＦ－１、ＰＩＧＦ、ＩＧＦＢＰ－２、ＩＧＦＢＰ－３、ＩＧＦＢＰ－４、ＩＧＦＢＰ－６、ＩＧＦＢＰ－７、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１２、ＭＭＰ－１３、ＭＭＰ－１４、ＴＩＭＰ－１、ＴＩＭＰ－２、ＰＡＩ－１、ＰＡＩ－２、ｔＰＡ、ｕＰＡ、カテプシンＢ、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－３、ＯＰＧ、ｓＴＮＦＲＩ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ３、Ｆａｓ、ｓＴＮＦＲＩＩ、Ｆａｓ、ｕＰＡＲ、ＳＧＰ１３０、ＥＧＦ－Ｒ、ＰＧＥ－２、酸化窒素、ファイブロネクチン、エオタキシン、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＭＩＧ、ＲＡＮＴＥＳ、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施態様においては、該ＳＡＳＰ因子は、エオタキシン、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＰ－１０、ＫＣ、ＬＩＸ、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＭＩＰ－２、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ－α、ＶＥＧＦ、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１、ＭＭＰ－３、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施態様においては、該ＳＡＳＰ因子は、ＩＬ－１β、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＭＩＰ－１β、ＴＮＦ－α、ＣＣＬ２、ＭＭＰ３、またはそれらの組み合わせを含む。

【0237】

いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整は老化細胞の形成に影響を与えない。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整は老化細胞の数に影響を与えない。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整は老化細胞を死滅させることを含まない。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの修整は老化細胞のアポトーシス誘導を含まない。いくつかの実施態様においては、対象に該組成物を投与する前に、該対象から生物学的試料を採取する。いくつかの実施態様においては、該生物学的試料は、血液、血漿、唾液、尿、組織、および脳脊髄液から成る群から選択される。いくつかの実施態様においては、該生物学的試料を分割して、対照生物学的試料および試験生物学試料とするが、ここで該生物学的試料を分割後に、該組成物を試験生物学的試料に加える。

【0238】

いくつかの実施態様においては、該組成物の添加前に、該対照生物学的試料および該試験生物学試料に老化刺激を加えて、該対照生物学的試料および該試験生物学試料における老化細胞の形成を評価する。いくつかの実施態様においては、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類の老化マーカーを用いて、老化細胞の形成、数、それを死滅させること、および／またはそのアポトーシスを評価する。いくつかの実施態様においては、該老化バイオマーカーはＳＡＳＰの一部を成す分子である。いくつかの実施態様においては、ＳＡＳＰの一部を成す分子としては、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＲＯα、ＧＲＯα、β、γ、ＩＧＦＢＰ－７、ＩＬ－１α、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－２、ＭＩＰ－１α、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－３、アンフィレグリン、ＥＮＡ－７８、エオタキシン－３、ＧＣＰ－２、ＧＩＴＲ、ＨＧＦ、ＩＣＡＭ－１、ＩＧＦＢＰ－２、ＩＧＦＢＰ－４、ＩＧＦＢＰ－５、ＩＧＦＢＰ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１β、ＭＣＰ－４、ＭＩＦ、ＭＩＰ－３α、ＭＭＰ－１２、ＭＭＰ－１３、ＭＭＰ－１４、ＮＡＰ２、オンコスタチンＭ、オステオプロテゲリン、ＰＩＧＦ、ＲＡＮＴＥＳ、ｓｇｐ１３０、ＴＩＭＰ－２、ＴＲＡＩＬ－Ｒ３、Ａｃｒｐ３０、アンギオゲニン、Ａｘｌ、ｂＦＧＦ、ＢＬＣ、ＢＴＣ、ＣＴＡＣＫ、ＥＧＦ－Ｒ、Ｆａｓ、ＦＧＦ－７、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＤＮＦ、ＨＣＣ－４、Ｉ－３０９、ＩＦＮ－γ、ＩＧＦＢＰ－１、ＩＧＦＢＰ－３、ＩＬ－１ Ｒ１、ＩＬ－１１、ＩＬ－１５、ＩＬ－２Ｒ－α、ＩＬ－６ Ｒ、Ｉ－ＴＡＣ、レプチン、ＬＩＦ、ＭＭＰ－２、ＭＳＰ－ａ、ＰＡＩ－１、ＰＡＩ－２、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＳＣＦ、ＳＤＦ－１、ｓＴＮＦ ＲＩ、ｓＴＮＦ ＲＩＩ、トロンボポエチン、ＴＩＭＰ－１、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ｕＰＡＲ、ＶＥＧＦ、ＭＣＰ－３、ＩＧＦ－１、ＴＧＦ－β３、ＭＩＰ－１－ｄｅｌｔａ、ＩＬ－４、ＦＧＦ－７、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＩＬ－１６、ＢＭＰ－４、ＭＤＣ、ＭＣＰ－４、ＩＬ－１０、ＴＩＭＰ－１、Ｆｉｔ－３リガンド、ＩＣＡＭ－１、Ａｘｌ、ＣＮＴＦ、ＩＮＦ－γ、ＥＧＦ、ＢＭＰ－６が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、該老化バイオマーカーは、老化関連β－ガラクトシダーゼ、ｍｍｐ－３、ＩＬ－６、ｐ２１、ｐ１６、およびｐ５３から成る群から選択される。いくつかの実施態様においては、該老化バイオマーカーは老化関連β－ガラクトシダーゼである。いくつかの実施態様においては、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類の老化マーカーはｐ１６^{ＩＮＫ４ａ}を含む。いくつかの実施態様においては、該老化バイオマーカーは老化関連ｐ１６Ｉ^ＮＫ４ａである。いくつかの実施態様においては、少なくとも１種類、少なくとも２種類、少なくとも３種類、少なくとも４種類、または少なくとも５種類の老化マーカーはｐ２１^ＷＡＦ１を含む。いくつかの実施態様においては、該老化バイオマーカーは老化関連ｐ２１^ＷＡＦ１である。いくつかの実施態様においては、老化細胞の形成は、老化関連ヘテロクロマチン病巣（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｆｏｃｉ：ＳＡＨＦ）または老化を強化するクロマチン変化を伴うＤＮＡセグメント（ＤＮＡ ｓｅｇｍｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｒｅｉｎｆｏｒｃｉｎｇ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ：ＤＮＡ－ＳＣＡＲＳ）である。いくつかの実施態様においては、対照生物学的試料に比較して試験生物学試料では、老化バイオマーカーが低下し、このことは試験生物学試料において老化細胞の形成が低下していることを示すものである。

【0239】

いくつかの実施態様においては、該ＳＡＳＰ修整剤の量は、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６．４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６．６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６．７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６．８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６．９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも３３ｍｇ／ｋｇである。

【0240】

いくつかの実施態様においては、該老化刺激は、化学療法処置、放射線照射、酸化ストレス、および老化から成る群から選択される。

【0241】

いくつかの実施態様においては、該対象を血漿ＡＫＧレベルに関して予備スクリーニングする。いくつかの実施態様においては、該対象は血漿ＡＫＧレベルが低下している。いくつかの実施態様においては、該対象では血漿ＡＫＧレベルが、対照試料における血漿ＡＫＧレベルと比較して少なくとも６倍低下している。いくつかの実施態様においては、該対象では血漿ＡＫＧレベルが、対照試料における血漿ＡＫＧレベルと比較して少なくとも７倍低下している。いくつかの実施態様においては、該対象では血漿ＡＫＧレベルが、対照試料における血漿ＡＫＧレベルと比較して少なくとも８倍低下している。いくつかの実施態様においては、該対象では血漿ＡＫＧレベルが、対照試料における血漿ＡＫＧレベルと比較して少なくとも９倍低下している。いくつかの実施態様においては、該対象では血漿ＡＫＧレベルが、対照試料における血漿ＡＫＧレベルと比較して少なくとも１０倍低下している。いくつかの実施態様においては、該対照試料は、該対象よりも少なくとも２歳、少なくとも３歳、少なくとも４歳、少なくとも５歳、少なくとも８歳、または少なくとも１０歳若いコントロール対象の血清試料である。

【0242】

いくつかの実施態様においては、該対象をＤＮＡメチル化プロファイルに関して予備スクリーニングする。いくつかの実施態様においては、該対象のＤＮＡメチル化プロファイルは、コントロール対象のＤＮＡメチル化プロファイルにほぼ等しい。いくつかの実施態様においては、該コントロール対象はプラセボを投与した対象である。いくつかの実施態様においては、該コントロール対象の年齢は少なくとも該対象の年齢と同一である。いくつかの実施態様においては、該組成物は該対象のＤＮＡメチル化プロファイルを修整する。いくつかの実施態様においては、対象において修整したＤＮＡメチル化プロファイルは、該対象よりも少なくとも２歳若い第２のコントロール対象とほぼ同じである。いくつかの実施態様においては、対象において修整したＤＮＡメチル化プロファイルは、該対象よりも少なくとも３歳若い第２のコントロール対象とほぼ同じである。いくつかの実施態様においては、対象において修整したＤＮＡメチル化プロファイルは、該対象よりも少なくとも４歳若い第２のコントロール対象とほぼ同じである。いくつかの実施態様においては、対象において修整したＤＮＡメチル化プロファイルは、該対象よりも少なくとも５歳若い第２のコントロール対象とほぼ同じである。いくつかの実施態様においては、対象において修整したＤＮＡメチル化プロファイルは、該対象よりも少なくとも６歳若い第２のコントロール対象とほぼ同じである。いくつかの実施態様においては、対象において修整したＤＮＡメチル化プロファイルは、該対象よりも少なくとも７歳若い第２のコントロール対象とほぼ同じである。いくつかの実施態様においては、対象において修整したＤＮＡメチル化プロファイルは、該対象よりも少なくとも８歳若い第２のコントロール対象とほぼ同じである。いくつかの実施態様においては、対象において修整したＤＮＡメチル化プロファイルは、該対象よりも少なくとも９歳若い第２のコントロール対象とほぼ同じである。いくつかの実施態様においては、対象において修整したＤＮＡメチル化プロファイルは、該対象よりも少なくとも１０歳若い第２のコントロール対象とほぼ同じである。

【0243】

いくつかの実施態様においては、該組成物はさらに加齢関連表現型を遅延させる、あるいは無効にする。いくつかの実施態様においては、該加齢関連表現型は、サルコペニア、認知障害、または加齢関連後成的変化（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ）を含む。いくつかの実施態様においては、後成的変化は ＤＮＡメチル化プロファイルにおける変化を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はさらにコラーゲン合成を誘導する、あるいは促進する。

【0244】

本明細書中の説明にあるように、該組成物および方法は疾病および病態の治療に有用であり、そのような治療としては、対象において、フレイルを治療する、フレイルの発症を遅らせる、またはフレイルの進行を遅らせる、健康寿命を延長する、有病率を圧縮する、健康維持を支援する、毛密度を維持する、毛色素形成を維持する、毛を再生させる、ＳＡＳＰを修整する、歩行および平衡を改善する、運動耐久力を増進する、運動効率および代謝を増加させる、サルコペニアを治療する、およびコラーゲン合成を増加させることなどが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。これら組成物および方法の他の実施態様を以下に説明する。

【0245】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物はＡＫＧおよびナイアシンを含むものであってもよい。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびニコチンアミドを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびＮＲを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびＮＭＮを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａ－ＡＫＧおよびナイアシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａ－ＡＫＧおよびニコチンアミドを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａ－ＡＫＧおよびＮＲを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａ－ＡＫＧおよびＮＭＮを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＮＡＤ＋またはＮＡＤＨおよびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧと共にＮＡＤ＋またはＮＡＤＨを含む。

【0246】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物はＡＫＧ、ナイアシン、およびプテロスチルベンを含むものであってもよい。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧ、ニコチンアミド、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧ、ＮＭＮ、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＮＡＤ＋の生化学合成前駆物質、ＣａＡＫＧおよびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧ、ナイアシン、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧ、ニコチンアミド、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧ、ＮＲ、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧ、ＮＭＮ、およびプテロスチルベンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびプテロスチルベンと共にＮＡＤ＋またはＮＡＤＨを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびプテロスチルベンと共にＮＡＤ＋またはＮＡＤＨを含む。

【0247】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、α－ケトグルタル酸はカルシウム塩（Ｃａ－ＡＫＧ）として提供されてもよい。いくつかの実施態様においては、α－ケトグルタル酸カルシウムはα－ケトグルタル酸カルシウム水和物であってもよい。いくつかの実施態様においては、α－ケトグルタル酸カルシウムはα－ケトグルタル酸カルシウム一水和物であってもよい。いくつかの実施態様においては、α－ケトグルタル酸カルシウムはα－ケトグルタル酸カルシウム半水和物であってもよい。いくつかの実施態様においては、α－ケトグルタル酸カルシウムはα－ケトグルタル酸カルシウム無水物であってもよい。

【0248】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該α－ケトグルタル酸のエステルはα－ケトグルタル酸のメチルエステルであってもよい。いくつかの実施態様においては、該α－ケトグルタル酸のエステルはα－ケトグルタル酸のジメチルエステルである。いくつかの実施態様においては、該α－ケトグルタル酸のエステルはα－ケトグルタル酸のエチルエステルである。いくつかの実施態様においては、該α－ケトグルタル酸のエステルはα－ケトグルタル酸のジエチルエステルである。

【0249】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物はビタミンＡを本明細書中に開示の１種類以上の活性物質（例えば、ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧ、ビタミンＤ、ＮＲ）と組み合わせて含んでもよい。本明細書中に開示のビタミンＡは、レチノイン酸（ＲＡ）、パルミチン酸レチニル（ＲＰ）、または酢酸レチニルとして提供することもできる。本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物は、レチノールエステル、レチノール、レチナール、レチノイン酸、または上記のような薬学的に許容可能な陽イオンを有するレチノイン酸塩を含んでもよい。

【0250】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物はビタミンＡおよびＡＫＧを含むものであってもよい。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡおよびＮＲを含む。

【0251】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物は化学式８～１０に示すアルファ－、ベータ－、またはガンマ－カロテンの形態を含むものであってもよい。いくつかの実施態様においては、該組成物はレチノールエステルを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はレチノールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はレチノイン酸を含む。

【0252】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物はビタミンＤを本明細書中に開示の１種類以上の活性物質（ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧ、ビタミンＡ、ＮＲ）と組み合わせて含むものであってもよい。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤ_２またはエルゴカルシフェロール、ビタミンＤ_３またはコレカルシフェロール、ビタミンＤ_４または２２－ジヒドロエルゴカルシフェロール、ビタミンＤ_５またはシトカルシフェロール、およびビタミンＤ_１、またはエルゴカルシフェロールとルミステロールの１：１混合物を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤおよびＮＲを含む。

【0253】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物はビタミンＥを本明細書中に開示の１種類以上の活性物質（ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧ、ビタミンＡ、ＮＲ）と組み合わせて含むものであってもよい。いくつかの実施態様においては、該組成物はトコフェロール、アルファ－トコフェロール、ベータ－トコフェロール、ガンマ－トコフェロール、およびデルタ－トコフェロールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はトコトリエノールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はアルファ－トコトリエノールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はベータ－トコトリエノールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はガンマ－トコトリエノールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はデルタ－トコトリエノールを含む。

【0254】

いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＣａ－ＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥおよびＮＲを含む。

【0255】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物はミトコンドリアを標的とする化合物を含むものであってもよい。いくつかの実施態様において、ミトコンドリアを標的とする化合物としては、アルファ－リポ酸、Ｌ－カルニチン、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０（ユビキノン）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、ビタミンＥ、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、またはアスタキサンチンが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、該ＮＡＤＨはマイクロカプセル化したＮＡＤＨである。いくつかの実施態様においては、該ビタミンＥは酢酸アルファ－トコフェロールである。いくつかの実施態様においては、該組成物はアルファ－リポ酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＬ－カルニチンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物は補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０（ユビキノン）を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＮＡＤＨを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＣを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はパントテン酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はアスタキサンチンを含む。いくつかの実施態様においては、ミトコンドリアを標的とする化合物をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびアルファ－リポ酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびＬ－カルニチンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよび補酵素Ｑ１０を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびＮＡＤＨを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびビタミンＣを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびパントテン酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびアスタキサンチンを含む。いくつかの実施態様においては、ミトコンドリアを標的とする化合物をＣａＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびアルファ－リポ酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびＬ－カルニチンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよび補酵素Ｑ１０を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびＮＡＤＨを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびビタミンＥを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびビタミンＣを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびパントテン酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびアスタキサンチンを含む。

【0256】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物はＬ－ロイシン、Ｌ－イソロイシン、またはＬ－バリンを含むものであってもよい。いくつかの実施態様においては、該組成物はＬ－ロイシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＬ－イソロイシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＬ－バリンを含む。いくつかの実施態様においては、該分枝鎖アミノ酸はＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびＬ－ロイシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびＬ－イソロイシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびＬ－バリンを含む。いくつかの実施態様においては、該分枝鎖アミノ酸はＣａＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびＬ－ロイシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびＬ－イソロイシンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびＬ－バリンを含む。

【0257】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物はアルファ－ケト酸を含むものであってもよい。いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケト酸としては、３－メチル－２－オキソ酪酸、３－メチル－２－オキソ吉草酸、または４－メチル－２－オキソ吉草酸（α－ケトイソカプロン酸）が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケト酸は３－メチル－２－オキソ酪酸である。いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケト酸は３－メチル－２－オキソ吉草酸である。いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケト酸は４－メチル－２－オキソ吉草酸である。いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケト酸をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよび３－メチル－２－オキソ酪酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよび３－メチル－２－オキソ吉草酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよび４－メチル－２－オキソ吉草酸（α－ケトイソカプロン酸）を含む。いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケト酸をＣａＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよび３－メチル－２－オキソ酪酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよび３－メチル－２－オキソ吉草酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよび４－メチル－２－オキソ吉草酸（α－ケトイソカプロン酸）を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はアルファ－ケト酪酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はアルファ－ケト酪酸およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はアルファ－ケト酪酸およびＣａＡＫＧを含む。

【0258】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物はベータ－ヒドロキシ酸を含むものであってもよい。いくつかの実施態様においては、該ベータ－ヒドロキシ酸はベータ－ヒドロキシ－ベータ－メチル酪酸である。いくつかの実施態様においては、該ベータ－ヒドロキシ酸をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびベータ－ヒドロキシ－ベータ－メチル酪酸を含む。いくつかの実施態様においては、該ベータ－ヒドロキシ酸をＣａＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびベータ－ヒドロキシ－ベータ－メチル酪酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＤ－ベータ－ヒドロキシ酪酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＤ－ベータ－ヒドロキシ酪酸およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＤ－ベータ－ヒドロキシ酪酸およびＣａＡＫＧを含む。

【0259】

いくつかの実施態様においては、該組成物はＤ－ベータ－ヒドロキシ酪酸、アルファ－ケト酪酸、およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＤ－ベータ－ヒドロキシ酪酸、アルファ－ケト酪酸、およびＣａＡＫＧを含む。

【0260】

本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物はチロシンキナーゼ阻害剤を含むものであってもよい。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤としては、ピセアタンノール、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ゲニステイン、クルクミン、カルノソール、ウルソール酸、ダイゼイン、ルテオリン、クェルセチン、または老化細胞除去物質が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はピセアタンノールである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はエルロチニブである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はゲフィチニブである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はソラフェニブである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はスニチニブである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はゲニステインである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はクルクミンである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はカルノソールである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はウルソール酸である。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はダイゼインである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はルテオリンである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤はクェルセチンである。いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤は老化細胞除去物質である。

【0261】

いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤をＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびピセアタンノールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびエルロチニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびゲフィチニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびソラフェニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびスニチニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびゲニステインを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびクルクミンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびカルノソールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびウルソール酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびダイゼインを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびルテオリンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよびクェルセチンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＡＫＧおよび老化細胞除去物質を含む。

【0262】

いくつかの実施態様においては、該チロシンキナーゼ阻害剤をＣａＡＫＧと組み合わせる。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびピセアタンノールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびエルロチニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびゲフィチニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびソラフェニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびスニチニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびゲニステインを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびクルクミンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびカルノソールを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびウルソール酸を含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびダイゼインを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびルテオリンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびクェルセチンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよび老化細胞除去物質を含む。本明細書中に記載の実施態様のそれぞれにおいては、該組成物は老化細胞除去物質を含むものであってもよい。いくつかの実施態様においては、該組成物はクェルセチンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はダサチニブを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はアルテミシニンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はフィセチンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はクェルセチンおよびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はクェルセチンおよびＣａＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はダサチニブおよびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はダサチニブおよびＣａＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はダサチニブおよびクェルセチンを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はダサチニブ、クェルセチン、およびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はダサチニブ、クェルセチン、およびＣａＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はアルテミシニンおよびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はアルテミシニンおよびＣａＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はフィセチンおよびＡＫＧを含む。いくつかの実施態様においては、該組成物はフィセチンおよびＣａＡＫＧを含む。

【0263】

投与量および投与経路
いくつかの実施態様においては、アルファ－ケトグルタル酸カルシウムの量は５０ｍｇから５０００ｍｇである。いくつかの実施態様においては、アルファ－ケトグルタル酸カルシウムの量は１００ｍｇから２０００ｍｇである。いくつかの実施態様においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも３５０ｍｇであり、かつ２０００ｍｇ以下である。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約４００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約４５０ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約５００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約５５０ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約６００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約６５０ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約７００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約８００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約９００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約１０００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約１１００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約１２００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約１３００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約１４００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約１５００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約１６００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約１７００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約１８００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約１９００ｍｇから約２０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約１９００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約１８００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は３５０ｍｇから約１７００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約１６００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約１５００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約１４００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約１３００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約１２００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約１１００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約１０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約９００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約８００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約７００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約６５０ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約６００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約５５０ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約５００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約４５０ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は約３５０ｍｇから約４００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約３５０ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約４００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約４５０ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約５００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約５５０ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約６００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約６５０ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約７００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約７５０ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約８００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約９００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１０００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１１００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１２００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１３００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１４００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１５００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１６００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１７００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１８００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１９００ｍｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約２０００ｍｇである。

【0264】

上述の実施態様および例において、Ｃａ－ＡＫＧは同一治療有効量のＣａ－ＡＫＧ水和物で代替してもよいことは理解されるであろう。実例を挙げるならば、いくつかの実施態様においては、Ｃａ－ＡＫＧ水和物の量は５０ｍｇから５０００ｍｇ、１００ｍｇから２０００ｍｇ、または本明細書中に記載の他の用量範囲あるいは特定用量である。いくつかの実施態様においては、該治療有効量はＣａ－ＡＫＧ一水和物である。いくつかの実施態様においては、該治療有効量はＣａ－ＡＫＧ半水和物である。いくつかの実施態様においては、該治療有効量はＣａ－ＡＫＧ無水物である。

【0265】

いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１６．１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１６．２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１６．３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１６．４ｂｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１６．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１６．６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１６．７ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１６．８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１６．９ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１７ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１９ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約２１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約２２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約２３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約２４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約２８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約３３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの例においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様においては、Ｃａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも１６．６ｍｇ／ｋｇである。

【0266】

いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＡをさらに含んでいてもよい。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１００ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１５０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約２００ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約２５０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約３００ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約３５０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４００ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４１０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４２０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４３０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４４０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４５０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４６０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４７０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４８０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４９０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約５００ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約５５０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約６００ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約６５０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約７００ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約７５０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約８００ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約８５０ｍｃｇのビタミンＡを含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約９００ｍｃｇのビタミンＡを含む。

【0267】

いくつかの実施態様においては、該組成物はビタミンＤ３をさらに含んでいてもよい。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約８．５ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約９ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約９．５ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１０ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１０．５ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１１ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１１．５ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１２ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１２．１ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１２．２ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１２．３ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１２．４ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１２．５ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１２．６ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１２．７ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１２．８ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１２．９ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１３ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１３．５ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１４ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１４．５ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約１５ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約２０ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約２５ｍｃｇのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約３００ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約３５０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４００ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４５０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４６０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４７０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４８０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約４９０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約５００ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約５１０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約５２０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約５３０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約５４０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約５５０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約６００ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約６５０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約７００ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約７５０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約８００ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約８５０ＩＵのビタミンＤ３を含む。いくつかの例においては、該組成物は少なくとも約９００ＩＵのビタミンＤ３を含む。

【0268】

いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａＡＫＧおよびビタミンＡを含む。いくつかの実施態様においては、ＣａＡＫＧおよびビタミンＡを含む該組成物をオスの対象に投与する。いくつかの実施態様においては、ＣａＡＫＧおよびビタミンＡを含む該組成物を男性の対象に投与する。いくつかの実施態様においては、該組成物はＣａ－ＡＫＧおよびビタミンＤ３を含む。いくつかの実施態様においては、ＣａＡＫＧおよびビタミンＤ３を含む該組成物をメスの対象に投与する。いくつかの実施態様においては、ＣａＡＫＧおよびビタミンＤ３を含む該組成物を女性の対象に投与する。

【0269】

本明細書中に開示の該組成物は多様な経路で投与することができる。いくつかの実施態様においては、該組成物を経口投与用に製剤化する。いくつかの実施態様においては、該組成物を舌下投与用に製剤化する。他の実施態様においては、該組成物を注射用に製剤化する。いくつかの実施態様においては、該組成物を局所投与用に製剤化する。

【0270】

いくつかの実施態様においては、本明細書中に記載の化合物を経口投与剤形に製剤化する。本発明の２種類以上の化合物を、例えば薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて製剤化する。多様な実施態様において、本発明の化合物には、例示としてのみ挙げるが、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、美容液、ゲル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤、乳化剤などが含まれる。

【0271】

経口投与剤形
特定の実施態様においては、１種類以上の固体賦形剤を本明細書中に記載の化合物のうち１種類以上と混合して、得られた混合物を任意選択的にすりつぶし、錠剤、丸薬、または糖衣錠コアを作製するために必要に応じて好適な助剤を添加した後、顆粒混合物を処理することにより、該活性物質を含む経口投与用の調製物を得る。好適な賦形剤は特に、乳糖、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの増量剤；例えば、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩などのセルロース調製物；または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどのその他の物質である。特定の実施態様においては、任意選択的に崩壊剤を添加してもよい。崩壊剤には、例示としてのみ挙げるが、例えば架橋されたクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）が含まれる。

【0272】

一つの実施態様においては、糖衣錠コア、丸薬、および錠剤などの剤形は、１種類以上の好適なコーティング剤を含むものとして提供される。特定の実施態様においては、剤形のコーティングに濃縮糖溶液を用いる。該糖溶液は任意選択的に他の成分を含んでいてもよく、そのような成分としては、例示としてのみ挙げるが、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合液が挙げられる。染料および／または色素もまた識別目的で任意選択的にコーティング剤に添加してもよい。さらに、活性化合物用量の異なる組み合わせを識別するために、染料および／または色素を任意選択的に利用してもよい。

【0273】

特定の実施態様においては、治療有効量の、本明細書中に記載の該活性物質を他の固形経口剤形に製剤化する。固形経口剤形としては、ゼラチン製の押し込み型カプセル剤（ｐｕｓｈ ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅ）、ならびにゼラチン製およびの可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）製の密閉型軟カプセル剤が挙げられる。特定の実施態様においては、押し込み型カプセル剤は、１種類以上の増量剤を含む混和物中に該活性成分を含む。増量剤としては、例示としてのみ挙げるが、例えば、乳糖、結合剤（でんぷんなど）、および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）および、任意選択的に安定化剤が挙げられる。他の実施態様においては、軟カプセルは好適な液体に溶解または懸濁されている１種類以上の活性化合物を含む。好適な液体としては、例示としてのみ挙げるが、例えば、１種類以上の脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールが含まれる。さらに、安定化剤を任意選択的に加えてもよい。いくつかの実施態様においては、ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧを軟ゲルカプセルに製剤化する。

【0274】

いくつかの実施態様においては、ＡＫＧまたはＣａＡＫＧを、Ｐａｔｅｌ、ＲＲとＰａｔｅｌ、ＪＫの「経口制御放出剤の送達システムに関する新規技術（Ｎｏｖｅｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）」Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｊｕｌｙ－Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１０、Ｖｏｌ．１（２）、１２８－１３２に記載のように、被覆ビーズに製剤化する。

【0275】

いくつかの実施態様においては、ＡＫＧを魚油と共にゲルカプセルに製剤化する。いくつかの実施態様においては、ＡＫＧまたはＣａＡＫＧを下記のアミノ酸のうち１種類以上を含むアミノ酸サプリメントに製剤化する：Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－リジン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－トレオニン、Ｌ－バリン。いくつかの実施態様においては、ＡＫＧまたはＣａＡＫＧをグルタミン酸源として加える。

【0276】

他の実施態様においては、本明細書中に記載の活性物質を経口液体剤形に製剤化する。経口用液体調製物の例としては、好適な媒体中に１種類以上の活性物質を含む溶液、乳剤、セラム、溶液、シロップまたは懸濁液が挙げられる。シロップは高濃度の糖またはその他の甘味剤を含む透明で粘稠な経口液剤であり、活性物質が薬学的に許容可能な媒体中に溶解している。懸濁液は薬学的に許容可能な媒体に懸濁した微細粒子から成るが、その粒子は難溶性である。経口乳剤は、他の非混和性媒体の連続相に乳化剤の助けを借りて液滴として分散している活性物質の液体形態を含むものである（例えば、炭水化物、ゼラチン、高分子量アルコール類、湿潤剤、コロイド粘土など）。

【0277】

いくつかの実施態様においては、活性物質をゲルなどの半固体経口剤形に製剤化する。ゲルまたはゼリー様の製剤は、他の経口剤形を服用することが困難なお年寄りまたは嚥下障害患者に特に適している。水に活性物質を加え、低い臨界濃度（例えば、０．５～２．５％）のゲル化剤を加えて加熱してから冷却することによって、ゲルの形成が起こる。好適なゲル化剤の例としては、寒天、ゼラチン、カラギーナン、カゼイン酸ナトリウム、グリセロゼラチン、絹フィブロイン、ジェランガム、ＫＥＬＣＯＧＥＬ、キシログルカン、ジェラン、およびペクチンが挙げられる。

【0278】

いくつかの実施態様においては、該１種類以上の活性物質を食品として調製する。いくつかの実施態様においては、該食品は経口投与用飲料である。好適な飲物の非限定的な例としては、フルーツジュース、フルーツドリンク、人工風味の飲料、人工甘味料入り飲料、炭酸飲料、スポーツ飲料、液体乳製品、シェイク、スムージー、またはカフェイン含有飲料が挙げられる。いくつかの実施態様においては、該１種類以上の活性物質は経口投与用飲料を構成するための粉末である。

【0279】

いくつかの実施態様においては、該食品は経口投与用の固形食品である。固形食品の好適な例としては、棒状食品、棒状軽食品、ゼリービーンズ、スポーツゲル、グミ、スポーツチューズ、クッキー、ブラウニー、マフィン、クラッカー、棒状アイスクリーム、または棒状冷凍ヨーグルトが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

【0280】

いくつかの実施態様においては、該食品はスポーツ飲料である。いくつかの実施態様においては、該スポーツ飲料は該活性物質およびスポーツ飲料成分を含むが、そのような成分としては、濾過水、臭素化植物油、異性化糖、クエン酸、果汁、塩、クエン酸ナトリウム、リン酸一カリウム、ウッドロジンのグリセロールエステル、および人工着色料が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

【0281】

いくつかの実施態様においては、該食品はスムージーである。いくつかの実施態様においては、該スムージーは該活性物質およびスムージー成分を含むが、そのような成分としては、ミルク（牛乳、豆乳、またはアーモンドミルク）、ヨーグルト、ナッツバター（ピーナッツバター、アーモンドバターまたはサンフラワーシードバター）、蜂蜜、および氷が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。いくつかの実施態様においては、該スムージーは冷凍した混合液果類を含む。

【0282】

いくつかの実施態様においては、該食品は棒状食品である。いくつかの実施態様においては、該棒状食品は該活性物質および棒状食品成分を含むが、そのような成分としては、玄米シロップ、押しオート麦、大豆蛋白質分離物、甘蔗シロップ、いり豆、米粉、乾燥甘蔗シロップ、無糖チョコレート、大豆粉、エンバク繊維、高オレイン酸ひまわり油、ココアバター、大麦麦芽エキス、海塩、天然香味料、大豆レシチン、およびシナモンが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

【0283】

いくつかの実施態様においては、該食品はゼリービーンズである。いくつかの実施態様においては、該ゼリービーンズは該活性物質およびゼリービーンズ成分を含むが、そのような成分としては、甘蔗シロップ、タピオカシロップ、クエン酸、濃縮還元リンゴ果汁、濃縮還元ライム果汁、ラズベリーピュレの果汁、濃縮還元梨果汁、天然香味料、チアミン塩酸塩、リボフラビン、ナイアシンアミド、アスコルビン酸、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、製菓用砂糖シロップ、着色用野菜汁および着色用果汁、クルクミン、蜜ロウ、カルナバワックス、および塩が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

【0284】

いくつかの実施態様においては、該食品はスポーツゲルである。いくつかの実施態様においては、該スポーツゲルは該活性物質およびスポーツゲル成分を含むが、そのような成分としては、マルトデキストリン、水、果糖、ロイシン、海塩、クエン酸、天然香味料、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バリン、緑茶（葉）エキス、ジェランガム、イソロイシン、ひまわり油、安息香酸ナトリウム、およびソルビン酸カリウムが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

【0285】

いくつかの実施態様においては、該食品はグミである。いくつかの実施態様においては、該グミは該活性物質およびグミ成分を含むが、そのような成分としては、甘蔗シロップ、ブドウ糖、水、かんきつペクチン、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、天然香味料（苺）、および天然着色料（濃縮黒ニンジン）が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

【0286】

いくつかの実施態様においては、該食品はスポーツチューズである。いくつかの実施態様においては、該スポーツチューズは該活性物質およびスポーツチューズ成分を含むが、そのような成分としては、玄米シロップ、濃縮サトウキビジュース、乾燥玄米シロップ、ペクチン、クエン酸、濃縮黒ニンジン着色物、天然香味料、ひまわり油、およびカルナバワックスが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

【0287】

動物飼料
特定の実施態様においては、非ヒト動物に適切な栄養を提供する好適なペットフード調製物を含み得る食餌に、該活性物質が含まれる。例えば、本発明用途の典型的な犬用食餌は、粗蛋白質を約１８～４０％、脂肪を約４～３０％、および総食物繊維を約４～２０％含んでいてもよい。しかし、これらの栄養素またはその他の栄養素には特段の構成比または割合（％）が要求されるものではない。基本構成成分を配合する動物飼料の詳細な調製例に関しては、他の文献、例えば、米国特許第４，０４５，５８５号、第２０１００３０３９６８号、および第３，８７５，３０４号に説明がある。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約０．０２５％ｗ／ｗから少なくとも約１０％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約０．０２５％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約０．０５％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約０．０７５％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約０．１％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約０．３％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約０．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約０．８％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約２％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約３％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約４％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約５％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約６％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約７％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約８％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約９％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様においては、動物飼料中のＣａ－ＡＫＧの治療有効量は少なくとも約１０％ｗ／ｗである。

【0288】

異なる放出形態
本明細書中に記載の該活性物質のいずれかを含む組成物は、持続放出または徐放（持続放出型あるいは制御放出型などともよばれる）に製剤化してもよい。このような組成物は一般的に、例えば、経口、経直腸、皮内、または皮下植込み、あるいは所望の標的部位で植え込みによって投与するのであってもよい。持続放出製剤は、担体マトリックス内に分散させた該化合物を含むのであってもよく、および／または放出速度制御膜で囲まれたリザーバー内に含まれるのであってもよい。そのような製剤に利用する賦形剤は生体適合性であり、また生体内分解性であってもよい；好ましくは、該製剤はその活性成分放出速度が比較的一定である。徐放性製剤に含まれる物質の量は、植込み部位、放出速度および予想される放出持続時間、ならびに治療または予防する病態、疾病、または障害の性質によって異なる。

【0289】

いくつかの実施態様においては、ＡＫＧまたはＣａ－ＡＫＧを徐放性錠剤として製剤化する。

【0290】

注射可能製剤
さらに別の実施態様においては、本明細書中に記載の該活性物質を非経口性の注射用に製剤化し、そのようなものとしてはボーラス注射または持続注入に好適な製剤が挙げられる。特定の実施態様においては、注射用製剤は単位投与剤形（例えば、アンプル入りのもの）または複数回投与用の容器入りの製剤として提供される。該注射用製剤には、任意選択的に防腐剤を添加してもよい。さらに別の実施態様においては、油性または水性媒体の滅菌懸濁液、溶液または乳液として非経口注射に好適な形態で該組成物を製剤化する。非経口注射用製剤は、任意選択的に懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含んでいてもよい。特定の実施態様においては、非経口投与用の製剤としては、該活性化合物の水溶性形態である水性溶液が挙げられる。さらなる実施態様においては、該活性物質の懸濁液は適当な注射用油性懸濁液として調製する。本明細書中に記載の該組成物の利用に好適な親油性溶媒または媒体には、例示としてのみ挙げるが、例えば、ごま油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルなどの合成脂肪酸エステル、またはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。特定のいくつかの実施態様においては、注射用水性懸濁液は懸濁液の粘度を増加させる物質（カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど）を含む。該懸濁液は、好適な安定化剤、または高濃度溶液の調製を可能にするために該化合物の溶解度を増加させる好適な物質を任意選択的に含んでいてもよい。あるいは、他の実施態様においては、該活性成分は、使用前に好適な媒体、例えば、発熱物質不含の滅菌水で構成する粉末形態である。

【0291】

局所製剤
さらに別の実施態様においては、該活性物質を局所投与する。本明細書中に記載の該化合物を局所投与可能な多様な組成物（溶液、懸濁液、ローション、ゲル、フォーム、セラム、ペースト、薬用スティック、芳香性軟膏、クリームまたは軟膏など）に製剤化する。そのような組成物は、溶解剤、安定化剤、等張化促進剤、緩衝剤および防腐剤を任意選択的に含んでいてもよい。

【0292】

本明細書中に開示の組成物は局所塗布の乳剤として製剤化することができる。乳剤は１種類の液体中に分散する第２の液体を含む。該乳剤は水中油型乳剤であっても油中水型乳剤であってもよい。油相および水相のいずれか１方または両方が、１種類以上の界面活性剤、乳化剤、乳化安定剤、緩衝剤、およびその他の賦形剤を含んでいてもよい。該油相は他の薬学的に承認されている油性賦形剤を含むものであってもよい。好適な界面活性剤としては、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、および両性界面活性剤が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。局所塗布用組成物は、少なくとも１種類の好適な懸濁化剤、抗酸化剤、キレート剤、皮膚軟化剤、または保湿剤をさらに含むものであってもよい。

【0293】

特定の実施態様においては、該活性物質を含む該組成物を、包帯または経皮貼布を用いる局所投与用に、あるいは粉末／タルクまたはその他の個体、液体、スプレー、エアロゾル、軟膏、フォーム、クリーム、ゲル、またはペーストとして製剤化する。これは、局所に投与する、または治療部位に近接の皮膚あるいは治療部位内の皮膚に直接、例えば、皮内または皮下に注射する制御放出製剤または徐放性製剤の形態であることが好ましい。該活性組成物をイオン導入によって送達することもできる。真菌およびその他の微生物の増殖を防止するために防腐剤を用いることもできる。好適な防腐剤としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、チメロサール、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

【0294】

毛髪ケア製品
いくつかの実施態様においては、本発明の該活性物質を毛髪ケア製品中に処方する。いくつかの実施態様においては、毛髪ケア製品中の活性物質はアルファ－ケトグルタル酸の塩を含む。２種類上の該化合物を投与するために有用な毛髪ケア製品の例としては、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、またはモイスチャーが挙げられる。いくつかの実施態様においては、該アルファ－ケトグルタル酸をシャンプー中に処方する。シャンプーは、毛幹および頭皮から表面油脂、汚れ、および皮膚垢を除去するために特に選択される界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）およびその他の添加剤を含む調製物である。液体シャンプー形態の例としては、４０％ラウリル硫酸ナトリウム、２～４％塩化ナトリウム（所望の粘度に調節）、２種類上の有効量の該化合物、防腐剤、および任意選択の香料または着色料を含む水溶液が挙げられる。コンディショナーまたはモイスチャーは、水の存在下で毛に付着する調整物質または保湿物質を含む調製物である。コンディショナーに用いる好適な調整物質または保湿物質を含む調製物の例としては、四級化界面活性剤、陽イオン性ポリマー、シリコーン化合物（例えば、ポリジメチルシロキサン、シクロメチコン）、皮膚軟化剤、および保湿剤が挙げられる。ヘヤースプレーの一例としては、低濃度の保湿剤（例えば、グリセロール）、コンディショナー、およびヘアスタイリングポリマー（例えば、ＰＶＰ Ｋ－３０）と共に希釈剤として緩衝性水およびエタノールがほぼ５０：５０の混合物を含むものが挙げられる。

【0295】

いくつかの実施態様においては、ＡＫＧを男性用毛髪ケア製品中に処方する。いくつかの実施態様においては、男性用ＡＫＧ毛髪ケア製品は毛髪再生用途である。いくつかの実施態様においては、該ＡＫＧはＡＫＧのエステルである。いくつかの実施態様においては、該ＡＫＧのエステルはＡＫＧのメチルエステルである。いくつかの実施態様においては、該ＡＫＧのエステルはＡＫＧのジメチルエステルである。いくつかの実施態様においては、該エステルはＡＫＧのエチルエステルである。いくつかの実施態様においては、該エステルはＡＫＧのジエチルエステルである。いくつかの実施態様においては、該男性用ＡＫＧ毛髪ケア製品はビタミンＡ化合物をさらに含む。いくつかの実施態様においては、該ビタミンＡ化合物が、レチノールエステル、レチノール、レチナール、レチノイン酸、およびレチノイン酸の塩から成る群から選択される。いくつかの実施態様においては、該男性用ＡＫＧ毛髪ケア製品はビタミンＥ化合物をさらに含む。いくつかの実施態様においては、該ビタミンＥ化合物はアルファ－トコフェロールである。いくつかの実施態様においては、該男性用ＡＫＧ毛髪ケア製品はジヒドロケルセチン－グルコシドをさらに含む。いくつかの実施態様においては、該男性用ＡＫＧ毛髪ケア製品は１種類以上の賦形剤をさらに含む。

【0296】

いくつかの実施態様においては、該男性用ＡＫＧ毛髪ケア製品はフォームの形態である。いくつかの実施態様においては、該フォームはミノキシジルを含むように処方される。いくつかの実施態様においては、ミノキシジルは５％ｗ／ｗで該フォーム中に処方される。いくつかの実施態様においては、該フォームは付加的成分を含み、そのような成分としては、ブタン、ブチル化ヒドロキシトルエン、セチルアルコール、クエン酸、グリセリン、イソブテン、乳酸、ポリソルベート６０、プロパン、精製水、ＳＤアルコール４０－Ｂ、ステアリルアルコールが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

【0297】

いくつかの実施態様においては、該男性用ＡＫＧ毛髪ケア製品はシャンプーの形態である。いくつかの実施態様においては、該シャンプーはミノキシジルを含む。いくつかの実施態様においては、該シャンプーはビオチンを含む。いくつかの実施態様においては、該シャンプーはケトコナゾールを含む。いくつかの実施態様においては、該シャンプーはアルガン油を含む。いくつかの実施態様においては、該アルガン油はトコフェロール類、フェノール類、カロテン類、スクアレン、および脂肪酸類を含む。いくつかの実施態様においては、該脂肪酸類は８０％不飽和脂肪酸類である。いくつかの実施態様においては、該フェノール類は、コーヒー酸、オレウロペイン、バニリン酸、チロソール、カテコール、レゾルシノール、（－）－エピカテキン、および（＋）－カテキンを含む。

【0298】

いくつかの実施態様においては、該男性用ＡＫＧ毛髪ケア製品を、マトリカイン、アピゲニン、およびオレアノール酸を含む処方物と組み合わせて用いる。

【0299】

いくつかの実施態様においては、該男性用ＡＫＧ毛髪ケア製品を、ブチレングリコール、水、デキストラン、アセチルテトラペプチド－３、およびアカツメクサ（クローバー）の花のエキスを含む処方物と組み合わせて用いる。

【0300】

いくつかの実施態様においては、該男性用ＡＫＧ毛髪ケア製品を、加水分解野菜蛋白質ＰＧ－プロピルシラントリオールおよび水を含む処方物と組み合わせて用いる。いくつかの実施態様においては、該男性用ＡＫＧ毛髪ケア製品を、ジヒドロケルセチン－グルコシド、没食子酸エピガロカテキン－グルコシド、グリシン、塩化亜鉛、メタ重亜硫酸、グリセリン、および水を含む処方物と組み合わせて用いる。いくつかの実施態様においては、ジヒドロケルセチン－グルコシドをおおよそ０．００５％で処方する。いくつかの実施態様においては、没食子酸エピガロカテキン－グルコシドをおおよそ０．０００９％で処方する。いくつかの実施態様においては、グリシンをおおよそ０．００５％で処方する。いくつかの実施態様においては、塩化亜鉛をおおよそ０．００２％で処方する。いくつかの実施態様においては、メタ重亜硫酸をおおよそ０．０１５％で処方する。いくつかの実施態様においては、グリセリンをおおよそ５０％で処方する。

【0301】

いくつかの実施態様においては、該男性用ＡＫＧ毛髪ケア製品を毛髪再生錠剤と組み合わせて用いる。いくつかの実施態様においては、該毛髪再生錠剤はＡｍｉｎｏＭａｒ海洋性蛋白質複合体（ａｍｉｎｏｍａｒ ｍａｒｉｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）、ビタミンＣ、亜鉛、およびトクサ茎エキスを含む。

【0302】

いくつかの実施態様においては、ＡＫＧおよびビタミンＤを女性用毛髪ケア製品に処方する。いくつかの実施態様においては、ＡＫＧおよびビタミンＤの該女性用毛髪ケア製品は毛髪再生用途である。いくつかの実施態様においては、該ビタミンＤはビタミンＤ_２を含む。いくつかの実施態様においては、該ビタミンＤはビタミンＤ_３を含む。いくつかの実施態様においては、該ビタミンＤはビタミンＤ_４を含む。いくつかの実施態様においては、該ビタミンＤはビタミンＤ_５を含む。いくつかの実施態様においては、該ビタミンＤはビタミンＤ_１を含む。いくつかの実施態様においては、ＡＫＧおよびビタミンＤの該女性用毛髪ケア製品はビタミンＡ化合物をさらに含む。いくつかの実施態様においては、該ビタミンＡ化合物は、レチノールエステル、レチノール、レチナール、レチノイン酸、およびレチノイン酸の塩から成る群から選択される。いくつかの実施態様においては、ＡＫＧおよびビタミンＤの該女性用毛髪ケア製品はビタミンＥ化合物をさらに含む。いくつかの実施態様においては、該ビタミンＥ化合物はアルファ－トコフェロールである。いくつかの実施態様においては、ＡＫＧおよびビタミンＤの該女性用毛髪ケア製品はジヒドロケルセチン－グルコシドをさらに含む。いくつかの実施態様においては、ＡＫＧおよびビタミンＤの該女性用毛髪ケア製品は１種類以上の賦形剤をさらに含む。

【0303】

いくつかの実施態様においては、ＡＫＧおよびビタミンＤの該女性用毛髪ケア製品はフォームの形態である。いくつかの実施態様においては、該フォームはミノキシジルを含むように処方される。いくつかの実施態様においては、ミノキシジルは５％ｗ／ｗで該フォーム中に処方される。いくつかの実施態様においては、該フォームは付加的成分を含み、そのような成分としては、ブタン、ブチル化ヒドロキシトルエン、セチルアルコール、クエン酸、グリセリン、イソブテン、乳酸、ポリソルベート６０、プロパン、精製水、ＳＤアルコール４０－Ｂ、ステアリルアルコールが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

【0304】

いくつかの実施態様においては、ＡＫＧおよびビタミンＤの該女性用毛髪ケア製品はシャンプーの形態である。いくつかの実施態様においては、該シャンプーはミノキシジルを含む。いくつかの実施態様においては、該シャンプーはビオチンを含む。いくつかの実施態様においては、該シャンプーはケトコナゾールを含む。いくつかの実施態様においては、該シャンプーはアルガン油を含む。いくつかの実施態様においては、該アルガン油はトコフェロール類、フェノール類、カロテン類、スクアレン、および脂肪酸類を含む。いくつかの実施態様においては、該脂肪酸類は８０％不飽和脂肪酸類である。いくつかの実施態様においては、該フェノール類は、コーヒー酸、オレウロペイン、バニリン酸、チロソール、カテコール、レゾルシノール、（－）－エピカテキン、および（＋）－カテキンを含む。

【0305】

いくつかの実施態様においては、ＡＫＧおよびビタミンＤの該女性用毛髪ケア製品を、マトリカイン、アピゲニン、およびオレアノール酸を含む処方物と組み合わせて用いる。

【0306】

いくつかの実施態様においては、ＡＫＧおよびビタミンＤの該女性用毛髪ケア製品を、ブチレングリコール、水、デキストラン、アセチルテトラペプチド－３、およびアカツメクサ（クローバー）の花のエキスを含む処方物と組み合わせて用いる。

【0307】

いくつかの実施態様においては、ＡＫＧおよびビタミンＤの該女性用毛髪ケア製品を、加水分解野菜蛋白質ＰＧ－プロピルシラントリオールおよび水を含む処方物と組み合わせて用いる。

【0308】

いくつかの実施態様においては、ＡＫＧおよびビタミンＤの該女性用毛髪ケア製品を、ジヒドロケルセチン－グルコシド、没食子酸エピガロカテキン－グルコシド、グリシン、塩化亜鉛、メタ重亜硫酸、グリセリン、および水を含む処方物と組み合わせて用いる。いくつかの実施態様においては、ジヒドロケルセチン－グルコシドをおおよそ０．００５％で処方する。いくつかの実施態様においては、没食子酸エピガロカテキン－グルコシドをおおよそ０．０００９％で処方する。いくつかの実施態様においては、グリシンをおおよそ０．００５％で処方する。いくつかの実施態様においては、塩化亜鉛をおおよそ０．００２％で処方する。いくつかの実施態様においては、メタ重亜硫酸をおおよそ０．０１５％で処方する。いくつかの実施態様においては、グリセリンをおおよそ５０％で処方する。いくつかの実施態様においては、ＡＫＧおよびビタミンＤの該女性用毛髪ケア製品を毛髪再生錠剤と組み合わせて用いる。いくつかの実施態様においては、該毛髪再生錠剤はＡｍｉｎｏＭａｒ海洋性蛋白質複合体（ａｍｉｎｏｍａｒ ｍａｒｉｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）、ビタミンＣ、ビオチン、および鉄を含む。

【0309】

投与プロトコルおよびスケジュール
いくつかの実施態様においては、該活性物質の１種類以上を個別に投与する。いくつかの実施態様においては、個別に投与される該活性物質を独立の投与形態単位で投与する（例えば、丸薬、糖衣錠、錠剤）。いくつかの実施態様においては、個別に投与される該活性物質を異なる投与経路で投与する。特定の実施態様においては、該活性物質の２種類以上を個別に投与する。特定の実施態様においては、該活性物質のうち３種類を個別に投与する。特定の実施態様においては、個別に投与される該活性物質を同時には投与しない。

【0310】

特定の実施態様においては、同時には投与しない該活性物質を、特定の時間範囲内に投与する。特定の実施態様においては、該特定の時間範囲は４８、３６、２４、１２、または６時間である。いくつかの実施態様においては、該活性物質のうち１種類以上、２種類以上、または３種類を特定の時間範囲内に投与する。

【0311】

いくつかの実施態様においては、治療に用いる該活性物質またはその組成物を特定の治療期間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を長期治療期間投与する、すなわち患者の疾病または病態の症状を軽減する、あるいは抑制または抑えるために患者の生涯を通じてなど、長期間にわたって投与する。治療期間に、治療に利用する該活性物質またはその組成物を特定の計画日程にしたがって投与する。

【0312】

さらなる実施態様においては、該活性物質またはその組成物を１日１回、２回、３回、または４回投与する。いくつかの実施態様においては、該組成物を１日１回投与する。いくつかの実施態様においては、該組成物を１日２回投与する。いくつかの実施態様においては、該組成物を１日３回投与する。いくつかの実施態様においては、該組成物を１日４回投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を朝夕に投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を週に１回、２回、３回、または４回投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を月に１回、２回、３回、または４回投与する。

【0313】

いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を少なくとも２ヶ月間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を少なくとも３ヶ月間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を少なくとも４ヶ月間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を少なくとも５ヶ月間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を少なくとも６ヶ月間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を少なくとも７ヶ月間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を少なくとも８ヶ月間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を少なくとも９ヶ月間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を少なくとも１０ヶ月間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を少なくとも１２ヶ月間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を少なくとも１４ヶ月間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を少なくとも１６ヶ月間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質またはその組成物を少なくとも１８ヶ月間投与する。いくつかの実施態様においては、該活性物質または組成物を少なくとも１年に３ヶ月服用する。いくつかの実施態様においては、該活性物質または組成物を少なくとも６ヶ月毎に１ヶ月間服用する。

【0314】

実施例
実施例１：フレイル、生存期間および健康寿命に対するＡＫＧの効果
動物飼育場所および食餌
マウスは全て１２時間毎の明暗サイクルおよび２０～２２℃で飼育した。処置を開始する月齢１８ヶ月以前はマウスをマウス通常飼料（Ｔｅｋｌａｄ照射滅菌１８％蛋白質飼料－２９１８）で維持した。ＡＫＧ処置動物には生涯にわたって２９１８飼料に２％（ｗ／ｗ）ＡＫＧを加えたものを与え、一方、対照群は標準の２９１８飼料で維持した。２９１８飼料の生産工程で純粋な２－オキソグルタル酸カルシウムを均一に混合した。健康寿命および生存期間に関する試験の終了時点は、基本的には自然死である。Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスの独立した２つのコホートは月齢約１４ヶ月であった。マウスは全て１２時間毎の明暗サイクルおよび２０～２２℃で飼育した。実験前の準備段階では、マウスが必要月齢に達するまでマウス通常飼料（Ｔｅｋｌａｄ照射滅菌通常１８％蛋白質飼料－２９１８）で維持した。マウスは群（ケージ当たり最大で５匹）で飼育したが、攻撃的なオスのマウスは喧嘩を避けるために隔離した。生存期間および健康寿命に関する実験は全て月齢約１８ヶ月で開始した。動物はまず基準化し、後に群に分けた。ＡＫＧ処置群には、アルファ－ケトグルタル酸カルシウムを添加した飼料（２％ｗ／ｗ、２９１８）を与えた。２９１８飼料の生産工程で、照射およびペレット化前に純粋なアルファ－ケトグルタル酸カルシウムを均一に混合した。マウスは毎日検査し、非致死性の病態であるときには獣医スタッフの指示にしたがって投薬した。

【0315】

月齢１８ヶ月の時点で、ＡＫＧ（２％（ｗ／ｗ））飼料または標準飼料を被検マウスに与える。この試験は２つのコホート（ｎ＝全部で１８２匹の動物）および１つの解剖群（ｎ＝１２）から成る。コホート１のマウスは、フレイル指標の評価および生存期間について試験する。コホート２のマウスは、同一月齢で食餌を開始して、生存率試験、代謝試験および補完的に老化試験の追試を行う。マウスは自然死まで観察する。

【表2】

【0316】

生存率
健康寿命および生存期間に関する試験の終了時点は、基本的には自然死、または毎日の検査でマウスの死亡が確認されたとき、または安楽死（さらに４８時間生存できる可能性がないと見なされ、かつ苦痛が強いマウスについて）の時点である。安楽死の基準は、ＡＡＡＬＡＣ指針に準拠し動物の状態を考慮した場合にのみ獣医の独立した判定に基づくものであった。重度の昏睡状態、急速な体重減少（２週間で＞２０％）、重度の腹部膨張および疼痛徴候（渋面）を伴う身体状態、刺激に対しても動くことができない、重度の潰瘍または出血性腫瘍、呼吸速度異常を伴う重度の体温低下。死亡が確認された、あるいは安楽死させた動物は、病理スコアを得るために死体解剖を行った。この集団（ｎ＝１８０匹の動物：動物数９０匹の２コホート）には、侵襲的な測定は実施しなかった。解剖群は月齢１４ヶ月のものを購入し、翌週に基準化し群に分けた。これらのマウス（ｎ＝１２）には、Ｔｅｋｌａｄ－２９１８飼料または２％（ｗ／ｗ）ＡＫＧを添加した２９１８飼料のいずれかを与えた。３ヶ月間の処置後に、動物を屠殺して組織を回収した。試験期間中の食物摂取および体重に関する測定は、２週間毎および２ヶ月毎に行った。

【0317】

老化指標（フレイル指標）
評価が主観的性質を有することから、測定は全て完全盲検で実施した。これらの評価は加齢関連の健康悪化を示すものであり、動物の筋骨格系、前庭蝸牛／聴覚系、視覚系および嗅覚系、消化器系、泌尿生殖器系、呼吸器系、不快徴候、体重および体表温度に関する評価を含む。フレイル徴候が認められないときは０とし、その動物は健康な表現型である。中等度の表現型および重度の表現型のスコアをそれぞれ０．５および１とする。体温低下および体重減少は試験の標準偏差を用いてスコア化した（表２）。体温および体重を除き、表現型は全て。Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ、Ｊ．Ｃ．らが以前に記載している方法でスコア化した。体温および体重のスコアに関して：簡単に説明すると、体重および体温に関しては、新規のスケーリングスコアを利用した；本発明者ら独自の基準値データセット（月齢１８ヶ月の時点でマウスの処置開始前に取得したデータ）を用いて性別特異的に平均値および標準偏差（ＳＴＤＥＶ）を算出した。１ＳＴＤＥＶ以内の温度低下または体重減少（図３Ｂおよび図３Ｄ）のスコアを（０）とし、減少が１ＳＴＤＥＶよりも大きく、かつ２ＳＴＤＥＶよりも少ないときのスコアを（０．５）とし、減少が２ＳＴＤＥＶよりも大きい場合のスコアを（１）とする。

【表3】

【0318】

統計分析
健康寿命に関する全データを抽出するためにパイソン・ソフトウエアを用い、Ｒ分析ソフトウエアに互換性のファイルを作成した。Ｒ、グラフバッド７およびＯＡＳＩＳ２ソフトウエアを用いてデータを解析した。カプランマイヤー曲線を解析するためにログランク（マンテル－コックス）検定を用い、最長生存期間分析（生存率９０％における）にはフィッシャーの直接確率検定を実施した。対照群とＡＫＧ処置群間の各時点でのスコアリング分析には両側スチューデントｔ検定を用いた。有病率曲線間の分析にはボンフェローニの事後検定補正付き二元分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いた。死亡率グラフの曲線下領域（ＡＵＣ）は、月齢１８ヶ月時点を基準化して測定した。ＡＵＣの変化を用いて有病率圧縮の割合（％）を算出した。

【0319】

炎症性サイトカインおよびケモカイン
若年（１８ヶ月齢）、老齢対照およびＡＫＧ食餌（２９ヶ月齢）動物の内頚静脈から血液試料を採取した。多重ビーズアレイ技術（ＭＤ３１）を用いて、これらの試料を血清中可溶性サイトカインおよびケモカインに関して測定した。

【0320】

代謝データ
間接的な熱量測定を用いて代謝測定を行った。Ｐｒｏｍｅｔｈｉｏｎ代謝ケージシステム（Ｓａｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いた。本システムは、哺乳類小動物用のＯ_２測定（消費）およびＣＯ_２測定（生産）ガス分析装置ＧＡ－３を備えている。エネルギー消費、食物摂取、水分消費、体重、身体活動および任意運動（ｖｏｌｕｎｔｅｅｒ ｅｘｅｒｃｉｓｅ）を連続する４日間（９６時間）にわたり同時に記録した。マウスは個々に代謝ケージに収容し、記録開始前に１日間環境に慣らした。データは、Ｓａｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｅｘｐｅｄａｔａ－Ｐデータ解析ソフトウエアを用いて解析した。続いて、間接的熱量測定を用いた実験の分析に無料のウェブツールであるＣａｌＲソフトウエアを利用し、生データを解析して複数のプロットを生成し、統計解析を行った。定量核磁気共鳴装置（ＥｃｈｏＭＲＩ－２０１２、Ｅｃｈｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて全身体成分分析を実施した。

【0321】

経胸壁心エコー法
心エコープローブ（ＭＳ－４００）を有する高解像度（３２～５５ＭＨｚ）マイクロ超音波システムＶｉｓｕａｌｓｏｎｉｃｓ Ｖｅｖｏ ２１００を用い、経胸壁心エコー法による心エコー診断を実施した。個々のマウスを温熱パッド（３７℃）上に置き、測定時に動物を麻痺状態（心抑制副作用は最小化する）にするために軽度鎮静処置（０．５％イソフラン＋酸素）を行った。ドップラー２Ｄ画像化Ｍモード心エコーを実施して、心臓形態、収縮機能、および心筋パフォーマンスインデックス（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎｄｅｘ：ＭＰＩ）の平均基準値を評価した。

【0322】

トレッドミル疲労試験
マウスが老齢（２８ヶ月齢）であるため、初期速度および加速に関しては試験に合わせて調整した。実際の実験前に３日間連続で、全マウスを５ｍ／分の速度で１０分間訓練して環境に馴化させた。実験当日は、５ｍ／分の速度で３分間マウスをウオームアップさせた後、速度を１．５ｍ／分－２で加速した。動物に活動を維持させるため、断続気流による刺激を与えた。マウスが疲労した時点で（呼吸が荒い、猫背および１０回の断続気流（エアーパフ）を与えても動物がトレッドミルに乗るそぶりを示さないなどの疲労徴候）、最大速度および距離を記録した。

【0323】

ウエスタン
１晩マウスに断食させて、翌日の朝に解剖して組織を採取し、直ちに液体窒素で凍結した；採取組織は、心臓、肺、腎臓、脂肪組織（メスの内臓脂肪、精巣上体および子宮に沿って丁寧に）および皮膚（背部皮膚、頭部と尾部間の脊柱上）である。氷上にてＯｍｎｉ ＴＨホモジナイザー（Ｏｍｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用い、放射性免疫沈降法（ＲＩＰＡ）緩衝液（３００ｍＭのＮａＣｌ、１．０％ＮＰ－４０、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）およびホスファターゼ阻害剤２、３（Ｓｉｇｍａ））中で組織をホモジナイズした。試料を１３，２００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離した。界面活性剤適合性（ＤＣ）蛋白質アッセイ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いて、上清の蛋白質含量を測定した。同一量の蛋白質をＳＤＳ－ＰＡＧＥ（４％～１２％Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ勾配ゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって分離し、ニトロセルロース膜に転写して蛋白質／リン蛋白質特異抗体と共にインキュベートした。リン酸化ｒｓＳ６^{Ｓ２４０／２４４}（５３６４）、Ａｋｔ^Ｓ４７３（４０５８）、Ｓ６（２２１７）、Ａｋｔ（４６９１）、およびグリセロアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ；２１１８）に対する抗体を用いた。アマシャム高感度化学発光（ＥＣＬ）検出システム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて蛋白質バンドを検出し、ＩｍａｇｅＪソフトウエアによって定量した。

【0324】

ＲＴ－ＰＣＲ
インビボ試験のために解剖群と記載した１２匹の動物から組織を採取した。組織に１ｍｌのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＴＲＩｚｏｌＴＭ試薬を加え、高速振盪（Ｔｉｓｓｕｅｌｙｓｅｒ Ｑｉａｇｅｎ；２０Ｈｒｔｚで、６分間）と組み合わせて金属ビーズを用いてホモジナイズした。皮膚試料はホモジナイズ工程前にピストル型クラッシャーを用いて液体窒素中で砕いた。ホモジナイズした組織から、クロロフォルム抽出およびエタノール沈殿によりＲＮＡを抽出した。ＲＮＡの質および量を評価し、記載の方法でｃＤＮＡ合成を行った。Ｒｏｃｈｅのユニバーサルプローブライブラリー（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｌｉｂｒａｒｙ）システム（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、ＵＳＡ）を用いたリアルタイム定量ＰＣＲにより遺伝子発現を定量した。プライマーセット（０．１μＭ）は以下である：
（１）ｐ１６ Ｆ：５’－ＡＡＣＴＣＴＴＴＣＧＧＴＣＧＴＡＣＣＣＣ－３’およびＲ：５’－ ＴＣＣＴＣＧＣＡＧＴＴＣＧＡＡＴＣＴＧ－３’、ならびに特注設計のプローブ：５’－／５６－ＦＡＭ／ＡＧＧ ＴＧＡ ＴＧＡ／ＺＥＮ／ＴＧＡＴＧＧＧＣＡＡＣＧＴＴＣＡＣ／３ＩＡＢｋＦＱ－３’。
（２） ｐ２１ Ｒ：５’－ＴＴＴＧＣＴＣＣＴＧＴＧＣＧＧＡＡＣ－３’およびＦ：５’－ ＴＴＧＣＣＡＧＣＡＧＡＡＴＡＡＡＡＧＧＴＧ－３’、ならびにプローブ＃９。
転写産物のレベルを、内部標準としてのベータ－グルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）で規格化した。

【0325】

結果
生後５４０日にＣａＡＫＧを含む食餌を開始するまで、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスには標準飼料を与えた。月齢１８ヶ月の時点でマウスにＡＫＧ入りの飼料および標準試料を与えた。試験は２つのコホート（ｎ＝全１８２匹の動物）および単一の解剖群（ｎ＝１２）から成る。コホート１のマウスは、全フレイル指標および生存期間について試験した。コホート２のマウスは、同一月齢で食餌を開始して、生存率試験、代謝試験および補完的に老化試験の追試を行った。これら２つのコホートはそれぞれが４５匹のメスおよび４５匹のオスのマウスから成り（全体で１８０匹の動物）、これらマウスについて評価を実施した。２％ＣａＡＫＧ（ｗ／ｗ）を含む食餌が、独立した２つのコホートの老齢マウスの生存率を増加させることを本明細書で報告する（図２Ａ、Ｐ＝０．０３２、Ｐ＝０．０２２）。第１のコホートでは、生存期間の中央値および生存（９０％死亡率における月齢）が、処置開始からそれぞれ９．７％および２０％延長した。メスのマウスでは、ＣａＡＫＧを含む食餌の開始から生存が１９．４％改善した（図２Ｂ、Ｐ＝０．０２、および表３）。オスでは生存に関する改善は有意ではなかったが（図２Ｃ、Ｐ＝０．１８およびＰ＝０．１５）、９．４％の延長が認められた（図２Ｃおよび表３）。これらの所見は第２のコホートのマウスでも再現され、一部のマウスはまだ生きているが、生存期間の中央値はメスでは９．６％延長し、オスでは１０．４％延長した（Ｐ＝０．０３７、Ｐ＝０．１５）。

【表4】

【0326】

健康寿命を評価するために、臨床的に関連するフレイル指標に基づく測定を用いた。フレイル指標（ＦＩ）は３１の表現型から成り加齢関連の健康悪化の指標であるが、それぞれの表現型を重症度に基づいてスケール０、０．５または１にスコア化するのである。体重および体表温度を測定して同様のスコアスケールに変換する（表２）。スコア化はいずれも盲検で実施した。

【0327】

これら３１の測定基準はヒトのフレイル指標と多くの共通する性質を有しており、マウスおよびヒトにおいて老化の進行が類似しているとの報告がなされている。おおよそ８週間毎に測定を繰り返し、オスおよびメスの群でそれぞれ８セットおよび７セットのデータを取得した。基準値に関する臨床評価を得るために、１８ヶ月の時点で処置を開始する直前にデータのセットを取得した（図４Ａ～図４Ｄ）。３１種類のフレイル表現型の総和である総フレイルスコアは、健康転帰不良の可能性が増加した状態を示すのであるが、これは有病率に匹敵する。メスおよびオスの動物の両方において、ＣａＡＫＧは複数種類の老化表現型の発生率および重症度を減少させ有病率の増加を遅らせる（図４Ａ～図４Ｂ）。オスの動物は１１ヶ月間のＣａＡＫＧ補給後に有意な健康改善を示し始め、これが月齢３３ヶ月の最後の測定時まで続く（Ｐ＜０．０１、Ｐ＜０．０５、図４Ａ）。メスでは９ヶ月間の処置後に有意な改善を示し、また処置後１１ヶ月においても改善を示している（Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．０５、図４Ｂ）。

【0328】

いずれの老化表現型が最も影響を受けるのかを判定するために、個々のフレイル指標を異なる時点で比較した（図４Ｃおよび図４Ｄ）。ＣａＡＫＧ処置はオスにおいて複数の老化表現型の重症度を有意に低下させた；そのような表現型としては、握力の低下、歩行障害、平衡低下（前庭障害）、渋面（疼痛評価）、威嚇瞬目反応の低下、難聴、眼脂、体毛状態の不良、体調不良、尾部硬直および呼吸速度の異常が挙げられる（図４Ｃ）。メスでは、立毛、渋面、脱毛症、体毛退色、体毛状態の不良、握力低下、歩行障害、直腸脱および体重減少が有意に減少した（図４Ｄ）。

【0329】

両方の性で、健康改善は動物の中間寿命付近において最も顕著であった。ＣａＡＫＧによって影響を受けるフレイル尺度の中では、メスの体毛色における加齢関連変化に対する予防が特に顕著であった。第１のコホートでは、ＣａＡＫＧ処置によって加齢依存性の体毛退色が反転したようであるが、第２のコホートのメスではＣａＡＫＧ処置によって体毛退色が予防されただけで、反転効果は認められなかった（図５Ａ～図５Ｄ）。中間寿命に近いＣａＡｋＧ処置のメスおよびオスにおいて、歩行改善は代謝ケージにおける運動の活動性増加と整合する（図６Ａ～図６Ｂ）。ＣａＡＫＧ処置群では、酸素消費のレベル、二酸化炭素産出およびエネルギー消費が有意に低かった。二酸化炭素産出の低下は生存期間の後期まで継続した（非提示）。加齢関連の過度の体重減少については老齢のヒトでも老齢のげっ歯類でも報告されており、これは有病率と関連性がある。第２のコホートのマウスのデータは、両方の性において加齢関連体重減少を裏付けるものであるが、オスのマウスにおいてはＡＫＧによって体重がより維持されやすいことを、本発明者らは観察している（Ｐ値＜０．００１、図３Ｂ、図３Ｄ）。全ての表現型が改善したわけではない。心機能および運動機能を試験する目的で、トレッドミル疲労試験および心エコーを実施した。ＣａＡＫＧ処置によって有意な有害変化は認められなかった（図８Ａ～図８Ｌ）。

【0330】

加齢関連表現型が出現する年齢は、哺乳動物ではばらつきが大きい可能性があるので、フレイルに関するデータセットを単に時系列の関数としてプロットするだけでなく、１０％以内のスコアをひとまとめにする（例えば、動物の生存期間に関する６０％～７０％のスコアをまとめて６５％としてプロットする）ことによって各マウスの生存期間に比例したプロットも行う（図９Ａ～図９Ｂ）。これによって、動物の生物学的年齢に関する評価をさらに調整する。

【0331】

図に示されるように、動物の生存期間において健康転帰不良となり易い、または健康転帰不良となる傾向のある期間（フレイル曲線下領域として判定され、メスでは５２％減少およびオスでは４０％減少と算出された：図９Ａ～図９Ｂ、Ｐ＜０．０１）の割合が、ＡＫＧ処置によって減少するのである。生存中に健康でいられる期間についてのこの改善は、生存期間の増加に比例するものではなく、それよりもはるかに大きい改善である。加齢関連疾病は慢性炎症を伴うものであり、これは一般に加齢関連の機能低下に関連している。メス老齢マウス（２９ヶ月齢）の血清中の３０種類の炎症性サイトカインのレベルを測定した。非処置マウスでは、ほとんどのサイトカインでレベル増加が認められたが、ＣａＡＫＧ食餌の動物ではこういった変化があまりなかった（図１０Ａ）。データは、有意な変化がＩＬ－３、ＩＬ－７、ＴＮＦαおよびＭＩＰ－１βに特異的にあることを示している（図１０Ｂ）。

【0332】

実施例２：ＳＡＳＰ表現型に対するＡＫＧの効果
細胞培養
ＡＴＣＣから胎児肺線維芽細胞ＩＭＲ－９０を取得して、３％Ｏ_２および５％ＣＯ_２の雰囲気下３７℃で培養した。ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に１０％ウシ胎仔血清およびストレプトマイシン／ペニシリンを添加して用いた。実験期間中、培地は２日ごとに交換した。損傷誘発性老化はイオン化放射（ＩＲ）によって誘発し、０または１０Ｇｙのいずれかの線量で細胞に照射した。同時に、細胞をＰＢＳ（対照）または１ｍＭのＡＫＧで１０日間処理し、２日毎に培地を交換した。アッセイは全て照射１０日後に実施した。

【0333】

ＥｄＵ（５－エチニル－２´－デオキシウリジン）染色増殖キット（ｉＦｌｕｏｒ４８８）ａｂ２１９８０１を用いて、細胞増殖を検出した。記載の老化関連３－ｇａｌ（ＳＡ－３－ｇａｌ）マーカーに関して細胞を染色した。非老化細胞（細胞集団の倍加継代が３５回未満である）をＰＢＳで洗浄し０．２％血清を含むＤＭＥＭで４日間インキュベートすることによって細胞を休止させた。ＳＡ－３－ｇａｌ陽性細胞が８０％超で、かつＥｄＵ陽性細胞が４％以下である培養物を老化と見なした。

【0334】

ＥＬＩＳＡ
細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ペニシリン／ストレプトマイシンを含む血清不含のＤＭＥＭ中で２４時間インキュベートすることによって馴化培地を調製した。馴化培地を除いて細胞をトリプシン処理して細胞を計数した。次に、馴化培地を遠心分離して細胞デブリを除去し、上清をＥＬＩＳＡに用いた。Ｒ＆Ｄのキットおよび方法（＃Ｄ０６０５０）を用いてＩＬ－６のＥＬＩＳＡを行った。得られたデータを細胞数で規格化した。

【0335】

ＲＴ ＰＣＲ
細胞培養実験では、ＩＳＯＬＡＴＥ ＩＩ ＲＮＡミニキット（Ｂｉｏｌｉｎｅ ＃ＢＩＯ－５２０７３）を用いてＲＮＡを単離した。ＲＮＡの質および量を、分光光度計ＮａｎｏＤｒｏｐＴＭ １０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）による測定で評価した。ランダムプライマーおよびｉＳｃｒｉｐｔ ＲＴ試薬を用いて製造元のプロトコルＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＵＳＡ）にしたがい、５００ｎｇのＲＮＡから全ｃＤＮＡを合成した。Ｒｏｃｈｅのユニバーサルプローブライブラリー（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｌｉｂｒａｒｙ）システム（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、ＵＳＡ）を用いて、ｃＤＮＡにより遺伝子発現を判定した。値はいずれもベータ－アクチンに対して規格化した。

【0336】

結果
老化細胞は老齢マウスの複数種類の組織に蓄積する。これらの細胞は老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）を獲得することによって、加齢関連慢性炎症の一因となるのであるが、これを取り除くことによって生存期間が延長することがある。一部の組織では老化マーカーのレベルが減少する傾向が見られたが、老化マーカーに関する有意な変化は認められなかった（図１１Ａ）。ＮａＡＫＧが初代線維芽細胞に効果を与える可能性を探るために、細胞培養試験を行った。老化形成に関しては何らの変化も認められなかったが図１０Ａ～図１０Ｂのインビボ所見とは整合的であり、様々な炎症性サイトカインにおいて有意な低下が検出されたが、このことは、ＡＫＧがＳＡＳＰを修整することは可能で、老化細胞形成には影響を与えずに炎症を軽減することを示唆している（図１１Ｂ）。具体的には、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＣＣＬ２およびＭＭＰ３の減少が認められたが、β－ｇａｌおよびｐ２１に関しては全く変化しなかった（図１１Ｃ～図１１Ｄ）。

【0337】

実施例３：経口製剤の例
錠剤などの経口製剤は患者の治療または臨床データ取得のために用いるのであってもよい。錠剤は、活性成分を８～１２時間かけて放出する徐放性錠剤であってもよい。本実施例においては、製品としての錠剤は０．５００インチ径で０．２９０インチ厚である。該製剤はビタミンＡ（パルミチン酸レチニルとして）、ビタミンＤ３、カルシウム（アルファ－ケトグルタル酸カルシウム一水和物の形態で）、アルファ－ケトグルタル酸カルシウム一水和物、イソマルト、植物ロウ（カルナバワックスおよび／またはコメヌカロウ）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびシリカを含むものであってもよい。

【0338】

男性および女性に異なる製剤を用いるのでもよい。例えば、男性に対し、製剤は以下を含むものであってもよい：ビタミンＡを４５０ｍｃｇ、カルシウムを９５ｍｇおよびアルファ－ケトグルタル酸カルシウム一水和物を５００ｍｇ。女性用の製剤は以下を含むものであってもよい：ビタミンＤ３を１２．５ｍｃｇ、カルシウムを９５ｍｇおよびアルファ－ケトグルタル酸カルシウム一水和物を５００ｍｇ。

【0339】

実施例４：患者の実験または臨床試験の例
本試験は、栄養補助サプリメント製品であるレジュバント（Ｒｅｊｕｖａｎｔ）に関する安全性データおよびバイオマーカーデータを取得するための非盲検無作為試験である。後掲の表中の概要にもあるが、本試験は４群から成るものであってもよい。群１～４を性別によって分け、各群に性別特異的な治験薬剤を投与する。群１および３は、性別特異的治験薬剤を市販の１人分の分量の錠剤で１日当たり２錠摂取する。群２および４は、１日当たり３錠の性別特異的治験薬錠剤を摂取する；これらの群は推奨用量よりも多い量に関するデータを提供する。全ての群が該治験薬剤を６カ月から９カ月摂取する。参加者を４回の時点で評価する：試験開始時、３カ月時、６カ月時および９カ月の時点である。各来訪時には、生命兆候（身長、体重、血圧、脈拍）評価を行い、血液化学検査、ヘモグロビンＡ１Ｃ、Ｃ反応性蛋白質および尿酸について測定する。さらに、各来訪時には、代謝分析用の血液試料を採取する。来訪１および来訪４の回では、ＤＮＡメチル化分析用に唾液試料を採取する。

【0340】

担当医の診察、血液化学検査、ヘモグロビンＡ１Ｃ値、Ｃ反応性蛋白質値および尿酸値およびアンケートによって、治験薬剤の安全性評価が可能となる。これらのデータを用いて、試験の経過に沿って参加者の代謝における変化を評価する。該血液化学検査および代謝のデータを用い、公表されている１種類以上のアルゴリズムによって参加者の生物学的年齢を算出する。唾液のＤＮＡメチル化分析では、ＤＮＡメチル化（ＣｐＧジヌクレオチドのシトシンがメチル化される）の度合いを判定する。ＤＮＡメチル化の度合いは老化に相関し、参加者の生物学的年齢のもう一つの尺度として利用される。
試験対象患者基準：
・ 男性４５～６５歳
・ 女性４５～６５歳
試験除外基準：
・ 出産可能年齢の女性
・ 妊娠女性
・ 授乳女性
・ 糖尿病
・ 鬱血性心疾患
・ 前年に心筋梗塞
・ 癌治療中
・ 病的肥満

【表5】

【0341】

主要転帰尺度
主要転帰尺度を用いて、治療組成物の経口投与に関する安全性を立証する。有害事象（ＡＥ）、身体所見（ＰＥ）、生命徴候（ＶＳ）、実験室安全試験、尿検査および１２誘導心電図（ＥＣＧ）により、単一および複数回用量の本明細書中に記載の組成物を、安全性および認容性について評価する。治験参加中に判定する経過結果としては、身長、体重、血圧、脈拍、完全血球算定、包括的代謝パネル、脂肪パネルおよびヘモグロビンＡ１Ｃ、Ｃ反応性蛋白質および尿酸などの血液検査項目が挙げられる。

【0342】

完全血球算定は、ＷＢＣ（白血球数）、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数／Ｌ、ＭＣＶ（平均赤血球容積）、ＭＣＨ（平均赤血球ヘモグロビン）、ＭＣＨＣ（平均赤血球ヘモグロビン濃度）、ＲＢＣ（赤血球数）、ＲＤＷ－ＣＶ（赤血球分布幅）、ＭＰＶ（平均血小板容積）、好中球数、好中球％、リンパ球数、リンパ球％、単球数、単球％、好酸球数、好酸球％、好塩基球数、好塩基球％を含むものであってもよい。

【0343】

包括的代謝パネルは、ナトリウム、カリウム、塩素、二酸化炭素（ＣＯ_２）、尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、グルコース、カルシウム、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノ酸転移酵素）、ＡＬＴ（アラニンアミノ酸転移酵素）、Ａｌｋ Ｐｈｏｓ（アルカリホスファターゼ）、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アルブミン、総蛋白、アニオンギャップ、糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）、ＭＤＲＤ式による推定値の測定を含むものであってもよい。

【0344】

脂肪パネルは、総コレステロール、ＬＤＬ（低比重リポ蛋白）コレステロール、ＨＤＬ（高比重リポ蛋白）コレステロール、トリグリセリドを含むものであってもよい。

【0345】

副次転帰尺度
副次転帰については、Ｒｅｊｕｖａｎｔ製品の経口投与が記載の投与量で起こす変化であって、血液化学検査、代謝物およびＤＮＡメチル化量における変化を観察する。副次転帰尺度は、代謝スクリーニング（血液試料による）、ＤＮＡメチル化アッセイ（唾液試料による）を含むものであってもよい。
アンケートの例
（１）今日の体調はいかがですか？
（２）毎日の活動はどのような感じですか？
（３）ご自分の身体の活動エネルギーはどれくらいだと感じていらっしゃいますか？
（４）ご自分の心臓血管の持久力はどれくらいだと感じていらっしゃいますか？
（５）ご自分の集中力はどれくらいだと感じていらっしゃいますか？
（６）ご自分の記憶力はどれくらいだと感じていらっしゃいますか？
（７）ご自分の睡眠の質はどれくらいだと感じていらっしゃいますか？
（８）ご自分の毛髪の若々しさはどれくらいだと感じていらっしゃいますか？
（９）軽度の運動も含めて、１週間に何分くらい運動しますか？
（１０）この製品に関する情報で、貴方が伝えたいと思うことは何か他にありますか？

【0346】

臨床試験の流れに関する一例を説明する。

【表6】

【0347】

実施例５：患者実験または臨床試験の例
本試験は、栄養補助サプリメント製品であるレジュバント（Ｒｅｊｕｖａｎｔ）に関する安全性データおよびバイオマーカーデータを取得するための、プラセボを対照とした無作為試験である。後掲の表中の概要にもあるが、本試験は４群から成るものであってもよい。群１～４を性別によって分け、各群に性別特異的な治験薬剤またはプラセボを投与する。群１および３は、性別特異的治験薬剤を市販の１人分の分量の錠剤で１日当たり２錠摂取する。群２および４は、１日当たり２錠のプラセボを摂取する。全ての群が該治験薬剤を６カ月から９カ月摂取する。参加者を４回の時点で評価する：試験開始時、３カ月時、６カ月時および９カ月の時点である。各来訪時には、生命兆候（身長、体重、血圧、脈拍）評価を行い、血液化学検査、ヘモグロビンＡ１Ｃ、Ｃ反応性蛋白質および尿酸について測定する。さらに、各来訪時には、代謝分析用の血液試料を採取する。来訪１および来訪４の回では、ＤＮＡメチル化分析用に唾液試料を採取する。

【0348】

担当医の診察、血液化学検査、ヘモグロビンＡ１Ｃ値、Ｃ反応性蛋白質値および尿酸値およびアンケートによって、治験薬剤の安全性評価が可能となる。これらのデータを用いて、試験の経過に沿って参加者の代謝における変化を評価する。該血液化学検査および代謝のデータを用いて、公表されている１種類以上のアルゴリズムによって参加者の生物学的年齢を算出する。唾液のＤＮＡメチル化分析では、ＤＮＡメチル化（ＣｐＧジヌクレオチドのシトシンがメチル化される）の度合いを判定する。ＤＮＡメチル化の度合いは老化に相関し、参加者の生物学的年齢のもう一つの尺度として利用される。
試験対象患者基準：
・ 男性４５～６５歳
・ 女性４５～６５歳
試験除外基準：
・ 出産可能年齢の女性
・ 妊娠女性
・ 授乳女性
・ 糖尿病
・ 鬱血性心疾患
・ 前年に心筋梗塞
・ 癌治療中
・ 病的肥満
臨床試験における患者群

【表7】

【0349】

主要転帰尺度
主要転帰尺度を用いて、治療組成物の経口投与に関する安全性を立証する。有害事象（ＡＥ）、身体所見（ＰＥ）、生命徴候（ＶＳ）、実験室安全試験、尿検査および１２誘導心電図（ＥＣＧ）により、単一および複数回用量の本明細書中に記載の組成物を、安全性および認容性について評価する。治験参加中に判定する経過結果としては、身長、体重、血圧、脈拍、完全血球算定、包括的代謝パネル、脂肪パネルおよびヘモグロビンＡ１Ｃ、Ｃ反応性蛋白質および尿酸などの血液検査項目が挙げられる。

【0350】

完全血球算定は、ＷＢＣ（白血球数）、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数／Ｌ、ＭＣＶ（平均赤血球容積）、ＭＣＨ（平均赤血球ヘモグロビン）、ＭＣＨＣ（平均赤血球ヘモグロビン濃度）、ＲＢＣ（赤血球数）、ＲＤＷ－ＣＶ（赤血球分布幅）、ＭＰＶ（平均血小板容積）、好中球数、好中球％、リンパ球数、リンパ球％、単球数、単球％、好酸球数、好酸球％、好塩基球数、好塩基球％を含むものであってもよい。

【0351】

包括的代謝パネルは、ナトリウム、カリウム、塩素、二酸化炭素（ＣＯ_２）、尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、グルコース、カルシウム、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノ酸転移酵素）、ＡＬＴ（アラニンアミノ酸転移酵素）、Ａｌｋ Ｐｈｏｓ（アルカリホスファターゼ）、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アルブミン、総蛋白、アニオンギャップ、糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）、ＭＤＲＤ式による推定値の測定を含むものであってもよい。

【0352】

脂肪パネルは、総コレステロール、ＬＤＬ（低比重リポ蛋白）コレステロール、ＨＤＬ（高比重リポ蛋白）コレステロール、トリグリセリドを含むものであってもよい。

【0353】

副次転帰尺度
副次転帰については、Ｒｅｊｕｖａｎｔ製品の経口投与が記載の投与量で起こす変化であって、血液化学検査、代謝物およびＤＮＡメチル化量における変化を観察する。副次転帰尺度は、代謝スクリーニング（血液試料による）、ＤＮＡメチル化アッセイ（唾液試料による）を含むものであってもよい。
アンケートの例
（１）今日の体調はいかがですか？
（２）毎日の活動はどのような感じですか？
（３）ご自分の身体の活動エネルギーはどれくらいだと感じていらっしゃいますか？
（４）ご自分の心臓血管の持久力はどれくらいだと感じていらっしゃいますか？
（５）ご自分の集中力はどれくらいだと感じていらっしゃいますか？
（６）ご自分の記憶力はどれくらいだと感じていらっしゃいますか？
（７）ご自分の睡眠の質はどれくらいだと感じていらっしゃいますか？
（８）ご自分の毛髪の若々しさはどれくらいだと感じていらっしゃいますか？
（９）軽度の運動も含めて、１週間に何分くらい運動しますか？
（１０）この製品に関する情報で、貴方が伝えたいと思うことは何か他にありますか？

【0354】

本明細書では本発明の好ましい実施態様を提示し説明しているが、そのような実施態様が例示の目的のみで提供されることは当業者にとって明白であろう。本明細書中に説明されている具体的実施例によって本発明を限定することは意図していない。本発明は上述の明細書を参照することによって説明されるのであるが、本明細書における実施態様の説明および例示は、限定するためであると理解されるべきものではない。当業者にとっては、本発明から逸脱することなく様々な変形、変更、代替が可能であろう。さらに、本発明はいかなる局面においても本明細書中に記載の特定の表現、構成あるいは相対的比率に限定されるものではなく、それらは多様な条件および変数に依存するものであることは、理解されるであろう。本明細書中に記載の本発明の実施態様に対して各種の代替が存在し、それらを本発明の実施に利用し得ることは、理解されるであろう。したがって、そのような代替、変更、変形または等価であるものは、いかなるものであっても本発明の範囲内にあると理解される。以下に記載の特許発明の請求項が本発明の範囲を特定し、それら請求項の範囲内にある方法および構造ならびにそれに等価であるものも本発明の範囲に含まれるものとする。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図6E】

【図6F】

【図6G】

【図6H】

【図6I】

【図6J】

【図6K】

【図6L】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【手続補正書】

【提出日】2022-02-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】配列表

【補正方法】追加

【補正の内容】

【配列表】

2022536653000001.app

【手続補正書】

【提出日】2022-02-16

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】配列表

【補正方法】追加

【補正の内容】

【配列表】

2022536653000001.app

【国際調査報告】