(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-18
(54)【発明の名称】ＳＭＡの新規治療
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20220810BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220810BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20220810BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220810BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20220810BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220810BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20220810BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20220810BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20220810BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20220810BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20220810BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220810BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20220810BHJP
A61K 31/5517 20060101ALI20220810BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20220810BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P43/00 121
A61K9/48
A61K9/20
A61K47/12
A61K9/08
A61K9/16
A61K9/14
A61K47/26
A61K47/22
A61K47/18
A61P25/00
A61P21/00
A61K31/5517
A61K47/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021573344
(86)(22)【出願日】2020-06-10
(85)【翻訳文提出日】2022-01-06
(86)【国際出願番号】 EP2020066003
(87)【国際公開番号】W WO2020249577
(87)【国際公開日】2020-12-17
(31)【優先権主張番号】19179563.2
(32)【優先日】2019-06-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】クレッツル，ハイデマリー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076AA30
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076BB07
4C076BB13
4C076CC01
4C076CC09
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4C076FF63
4C086AA01
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4C086MA02
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4C086NA03
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4C086NA06
4C086NA09
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA94
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療における使用のための７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン、ＳＭＡの治療に使用されるその医薬組成物、その治療のその方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療がＣＹＰ３Ａ基質の併用の回避、禁忌、又は中止を含むことを特徴とする、ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項2】
特にヒト（男性又は女性のヒトなど）である患者（特に前記リスジプラムを必要とする患者）における、請求項１に記載のＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項3】
ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのＣＹＰ３Ａ基質の投与量が、ＣＹＰ３Ａ基質の標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項4】
リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのＣＹＰ３Ａ基質の投与量が、ＣＹＰ３Ａ基質の標準投与量の１０％又は１５％低減される、請求項３に記載のＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項5】
ＣＹＰ３Ａ基質がミダゾラムである、請求項３に記載のＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項6】
ミダゾラムが経口用量として、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ又は直腸内投与される、請求項３又は４に記載のＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項7】
リスジプラムの１日の総用量が、２カ月～２歳の間の患者には０．２ｍｇ／ｋｇで、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には０．２５ｍｇ／ｋｇで、体重２０ｋｇ以上の患者には５ｍｇで、患者に投与される、請求項３～５のいずれか一項に記載のＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項8】
患者が、Ｉ型ＳＭＡ；ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡを有する、請求項３～６のいずれか一項に記載のＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項9】
リスジプラムの併用投与中の、例えば鎮静療法を必要とする、又は睡眠障害若しくは発作の治療のための、ミダゾラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのミダゾラムであって、患者への投与のためのミダゾラムの標準投与量が、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、ミダゾラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのミダゾラム。
【請求項10】
リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのＣＹＰ３Ａ基質の投与量が、ＣＹＰ３Ａ基質の標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項11】
ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのＣＹＰ３Ａ基質の投与量が、ＣＹＰ３Ａ基質の標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項12】
リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのＣＹＰ３Ａ基質の通常処方量が、ＣＹＰ３Ａ基質の標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項13】
ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのＣＹＰ３Ａ基質の通常処方量が、ＣＹＰ３Ａ基質の標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項14】
リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのミダゾラムの経口又はｉ．ｖでの標準投与量が、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項15】
リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムが、治療的有効量で患者に投与するため、及びあらゆる経口用量又はあらゆる静脈内（ｉ．ｖ．）用量でのミダゾラムの併用投与を回避するためのものである、リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラム。
【請求項16】
ミダゾラムの投与量が、リスジプラムとミダゾラムとの併用投与中に、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のためのリスジプラム。
【請求項17】
ミダゾラムの投与量が、リスジプラムとミダゾラムとの併用投与中に、ミダゾラムの標準投与量の１０％又は１５％低減される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のためのリスジプラム。
【請求項18】
リスジプラムの１日の総用量が、２カ月～２歳の間の患者には０．２ｍｇ／ｋｇで、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には０．２５ｍｇ／ｋｇで、体重２０ｋｇ以上の患者には５ｍｇで、経口投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のためのリスジプラム。
【請求項19】
リスジプラムの１日の総用量が、２カ月～２歳の間の患者には０．２ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用のためのリスジプラム。
【請求項20】
リスジプラムの１日の総用量が、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には、１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラムの用量で経口投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の使用のためのリスジプラム。
【請求項21】
リスジプラムの１日の総用量が、体重２０ｋｇ以上の患者には、１日に５ｍｇのリスジプラムの用量で経口投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用のためのリスジプラム。
【請求項22】
ミダゾラムが、カプセル剤又は錠剤である単位投与形態で経口投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の使用のためのリスジプラム。
【請求項23】
単位投与形態でのミダゾラムの量が７．５ｍｇ又は１５ｍｇである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用のためのリスジプラム。
【請求項24】
ミダゾラムの併用投与中に、２カ月～２歳の間の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２０ｍｇのリスジプラムが患者に投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の使用のためのリスジプラム。
【請求項25】
ミダゾラムの併用投与中に、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラムが患者に投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の使用のためのリスジプラム。
【請求項26】
患者が、ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡを有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用のためのリスジプラム。
【請求項27】
リスジプラムの併用投与中の、例えば鎮静療法を必要とする、又は睡眠障害若しくは発作の治療のための、ミダゾラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのミダゾラムであって、患者への投与のためのミダゾラムの標準投与量が、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、ミダゾラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのミダゾラム。
【請求項28】
患者への投与のためのミダゾラムの標準投与量が１０％又は１５％低減される、請求項２７に記載のミダゾラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのミダゾラム。
【請求項29】
患者への投与のためのミダゾラムの標準投与量が低減される、リスジプラムの併用投与中の発作の治療における使用のためのミダゾラム。
【請求項30】
ミダゾラムが、経口用量又は静脈内（ｉ．ｖ．）用量での投与用であり、リスジプラムの併用投与中は回避される、発作の治療における使用のためのミダゾラム。
【請求項31】
ミダゾラムが、経口用量又は静脈内（ｉ．ｖ．）用量での投与用であり、リスジプラムの併用投与中は回避される、ミダゾラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのミダゾラム。
【請求項32】
ミダゾラムの投与量が、リスジプラムの投与中に、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の使用のためのミダゾラム。
【請求項33】
ミダゾラムが、ミダゾラムのクリアランス低減の可能性又はミダゾラムへの曝露増大の可能性を避けるために回避される、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の使用のためのミダゾラム。
【請求項34】
ミダゾラムの併用投与中に、２カ月～２歳の間の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２０ｍｇのリスジプラムが、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラムが、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に５ｍｇのリスジプラムが患者に投与される、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の使用のためのミダゾラム。
【請求項35】
ミダゾラムの併用投与中に、リスジプラムが、２カ月～２歳の間の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２０ｍｇのリスジプラム、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に５ｍｇのリスジプラムの１日の総投与量で投与される、請求項２７～３４のいずれか一項に記載の使用のためのミダゾラム。
【請求項36】
ミダゾラムの併用投与中に、リスジプラムが、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり約０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に約５ｍｇのリスジプラムの１日の総投与量で投与される、請求項２７～３５のいずれか一項に記載の使用のためのミダゾラム。
【請求項37】
患者がＳＭＡを有する、請求項２７～３６のいずれか一項に記載の使用のためのミダゾラム。
【請求項38】
患者が、Ｉ型ＳＭＡ、ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡを有する、請求項２７～３７のいずれか一項に記載の使用のためのミダゾラム。
【請求項39】
患者が、ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡを有する、請求項２７～３８のいずれか一項に記載の使用のためのミダゾラム。
【請求項40】
２カ月～２歳の間の患者には１日に体重１キログラム当たり約０．２０ｍｇのリスジプラム、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり約０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に約５ｍｇのリスジプラムの用量でのリスジプラムの併用中の、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される１日の総用量でのミダゾラムの使用。
【請求項41】
２カ月～２歳の間の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２０ｍｇのリスジプラム、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に５ｍｇのリスジプラムの用量でのリスジプラムの併用中の、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される１日の総用量でのミダゾラムの使用。
【請求項42】
２カ月～２歳の間の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２０ｍｇのリスジプラム、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり約０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に約５ｍｇのリスジプラムの用量でのリスジプラムの併用中の、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される１日の総用量での使用のためのミダゾラム。
【請求項43】
２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に５ｍｇのリスジプラムの１日の用量でのリスジプラムの併用中の、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される１日の総用量での使用のためのミダゾラム。
【請求項44】
ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％の低減されたミダゾラムの用量を併用投与される患者におけるＳＭＡの治療のための、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に５ｍｇのリスジプラムの１日の総用量でのリスジプラムの使用。
【請求項45】
ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％の低減されたミダゾラムの用量を併用投与される患者におけるＳＭＡの治療のための、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に５ｍｇのリスジプラムの１日の総用量での使用のためのリスジプラム。
【請求項46】
ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％の低減されたミダゾラムの用量を併用投与される患者におけるＳＭＡを治療するための使用のための、薬学的に許容される添加物と５ｍｇのリスジプラムとを含む医薬組成物。
【請求項47】
ミダゾラムの標準投与量の１０％又は１５％の低減されたミダゾラムの用量が併用投与される、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項48】
請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用のための（ａ）任意選択で容器内に配置された、リスジプラムと、（ｂ）リスジプラムの使用のための添付文書、包装ラベル、説明書若しくは他のラベリングとを含む包装又はキット。
【請求項49】
十分に高い薬物濃度、例えばクエン酸緩衝系、リンゴ酸緩衝系、マレイン酸緩衝系、又は酒石酸緩衝系、最も詳細には酒石酸緩衝系を提供するために、ｐＨ４未満、特にｐＨ３．８未満、さらに詳細にはｐＨ３．６未満、最も詳細にはｐＨ３．０～３．２の緩衝系にリスジプラムを溶解することにより経口水溶液として製剤化されたリスジプラムを含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項50】
経口溶液の構成のための乾燥粉末又は顆粒としてリスジプラムを含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項51】
リスジプラム、希釈剤、例えばソルビトール、イソマルト、又は特にマンニトール、及びそれらの組み合わせを含み、これにより経口溶液の構成の間の粉末ブレンドの迅速な溶解が確実になる、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項52】
・リスジプラム；及び・クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、若しくは酒石酸塩から選択される緩衝系、特にリンゴ酸塩若しくは酒石酸塩、最も詳細には酒石酸塩；又は代替的に、単独で酸性化剤として緩衝系の対応する酸、特に酒石酸
を含む、請求項４６～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項53】
・７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン又はその薬学的に許容される塩；・緩衝系、特にクエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、若しくは酒石酸塩から選択される緩衝系、さらに詳細にはリンゴ酸塩若しくは酒石酸塩、最も詳細には酒石酸塩；又は代替的に、単独で酸性化剤として緩衝系の対応する酸、特に酒石酸；及び
・希釈剤、特にマンニトール、又はマンニトールとイソマルトの混合物、さらに詳細にはマンニトール
を含む、請求項４６～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項54】
・１～１０重量％の７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン又はその薬学的に許容される塩；・５～１５重量％の緩衝系、特にクエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、若しくは酒石酸塩から選択される緩衝系、さらに詳細にはリンゴ酸塩若しくは酒石酸塩、最も詳細酒石酸塩；又は代替的に、単独で酸性化剤としての緩衝系の対応する酸、特に酒石酸；
・４０～７０重量％の希釈剤、特にマンニトール又はマンニトールとイソマルトの混合物、さらに詳細にはマンニトール；
・１～４重量％の酸化防止剤、特にアスコルビン酸；
・０．５～２重量％の安定剤、特にエデト酸二ナトリウム；
・０．５～２重量％の滑沢剤、特にＰＥＧ６０００；
・０～３重量％の甘味料、特にスクラロース又はサッカリンナトリウム、最も詳細にはスクラロース；及び
・０～２０重量％の香料、特にイチゴ香料又はバニラ香料；
を含み、
成分の総量が１００重量％を超えない、請求項４６～５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項55】
・２～６重量％の７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン又はその薬学的に許容される塩；・９～１３重量％の酒石酸塩緩衝系；
・４５～５５重量％の第一の希釈剤としてのマンニトールと、８～１０重量％の第二の希釈剤としてのイソマルト；
・１～３重量％の酸化防止剤としてのアスコルビン酸；
・０．５～２重量％の安定剤としてのエデト酸二ナトリウム；
・０．５～２重量％の滑沢剤としてのＰＥＧ６０００；
・１．５～２重量％の甘味料としてのスクラロース；及び
・１３～１７重量％のイチゴ香料
を含み、
成分の総量が１００重量％を超えない、請求項４６～５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項56】
本明細書で上述した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療における使用のための７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン、ＳＭＡの治療に使用されるその医薬組成物、その治療のその方法に関する。
【0002】
さらに詳細には、本明細書に開示される本発明は、リスジプラムとしても知られる７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンと、ＣＹＰ３Ａ基質である分子、さらに詳細にはＣＹＰ３Ａ基質がミダゾラムである分子との間の薬物相互作用の驚くべき発見に基づいている。
【0003】
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、広義には、筋力低下及び筋萎縮を引き起こす脊髄及び脳幹における進行性運動ニューロン喪失を特徴とする遺伝性及び後天性中枢神経系（中枢神経系）疾患の集合を表す。ＳＭＡは、筋萎縮に繋がり麻痺をもたらす脊髄の前角からのアルファ運動ニューロンの退行変性を特徴とする。したがって、このアルファ運動ニューロンの退行変性は、実質的に患者の生命予後を危うくする。健常な対象では、これらのニューロンは脳から筋肉へメッセージを送信し、筋肉を収縮させる。このような刺激の非存在下で、筋肉は萎縮する。その後、全身の脱力感及び筋肉の萎縮、さらに詳細には胴体、上腕及び大腿の萎縮に加えて、これらの障害は重度の呼吸器系の問題を伴うことがある。
【0004】
乳児ＳＭＡは、この神経変性障害の最も重篤な形態である。症状には、筋力低下、不十分な筋緊張、弱い泣き声、跛行又は転倒傾向、吸引又は嚥下の困難、肺又は咽頭における分泌物蓄積、摂食困難、及び気道感染症に対する感受性の上昇が含まれる。脚が腕より弱い傾向があり、頭の持ち上げ又は座位といった発達のマイルストーンを達成できない。一般に、症状が現れるのが早い程、寿命が短い。運動ニューロン細胞が劣化すると、その後すぐに症状が現れる。疾患の重篤な形態は致死性であり、すべての形態は既知の治療法を持たない。ＳＭＡの経過は運動ニューロン細胞劣化の速度と、その結果である脱力感の重症性とに直接関係する。ＳＭＡの重篤な形態を有する乳児は、呼吸をサポートする筋肉の脆弱性により、呼吸器系の合併症のために死亡することが多い。それよりも軽度の形態のＳＭＡを有する幼児は、それよりもずっと長く生存するが、特にスペクトルの重症限界に近い者は、高度な医療サポートを必要としうる。ＳＭＡ障害の臨床スペクトルは、以下の５群に分けられた：
１）０型ＳＭＡ（子宮内ＳＭＡ）は、疾患の最も重篤な形態であり、出生前に始まる。通常、０型ＳＭＡの最初の症状は、妊娠３０週～３６週の間に最初に観察されうる胎児の動きの減少である。出生後、これらの新生児はほとんど動かず、嚥下と呼吸に困難性を有し、出生後まもなく死亡する。
２）Ｉ型ＳＭＡ（乳児ＳＭＡ又はウェルドニッヒ・ホフマン病）は、０～６カ月の間に症状を示す；この形態のＳＭＡは極めて重篤である。患者は座れるようになることはなく、通常２歳までに死亡する。
３）ＩＩ型ＳＭＡ（中期ＳＭＡ）の発症年齢は７～１８カ月である。患者は支えなしで座れるようになるが、補助なしで立ち上がったり歩いたりすることはできない。この群の予後は概ね呼吸器系の関与度合に依存する。
４）ＩＩＩ型ＳＭＡ（若年性ＳＭＡ又はクーゲルベルク・ウェランダー病）は、通常１８カ月後に診断される。３型ＳＭＡの個体は、疾患の経過のどこかの時点で独立して歩くことができるが、青年期又は成人期の間に車椅子に縛られるようになることが多い。
５）ＩＶ型ＳＭＡ（成人発症ＳＭＡ）。脱力感は通常、舌、手、又は足において青年期後期に始まり、次いで身体の他のエリアに進行する。成人ＳＭＡの経過は他よりもはるかに遅く、余命にほとんど又はまったく影響しない。
１）０型ＳＭＡ（子宮内ＳＭＡ）は、疾患の最も重篤な形態であり、出生前に始まる。通常、０型ＳＭＡの最初の症状は、妊娠３０週～３６週の間に最初に観察されうる胎児の動きの減少である。出生後、これらの新生児はほとんど動かず、嚥下と呼吸に困難性を有し、出生後まもなく死亡する。
２）Ｉ型ＳＭＡ（乳児ＳＭＡ又はウェルドニッヒ・ホフマン病）は、０～６カ月の間に症状を示す；この形態のＳＭＡは極めて重篤である。患者は座れるようになることはなく、通常２歳までに死亡する。
３）ＩＩ型ＳＭＡ（中期ＳＭＡ）の発症年齢は７～１８カ月である。患者は支えなしで座れるようになるが、補助なしで立ち上がったり歩いたりすることはできない。この群の予後は概ね呼吸器系の関与度合に依存する。
４）ＩＩＩ型ＳＭＡ（若年性ＳＭＡ又はクーゲルベルク・ウェランダー病）は、通常１８カ月後に診断される。３型ＳＭＡの個体は、疾患の経過のどこかの時点で独立して歩くことができるが、青年期又は成人期の間に車椅子に縛られるようになることが多い。
５）ＩＶ型ＳＭＡ（成人発症ＳＭＡ）。脱力感は通常、舌、手、又は足において青年期後期に始まり、次いで身体の他のエリアに進行する。成人ＳＭＡの経過は他よりもはるかに遅く、余命にほとんど又はまったく影響しない。
【0005】
脊髄性筋萎縮症のすべての形態には、脊髄の前角からのニューロンの退行変性に続いて進行性の筋力低下及び萎縮が伴う。ＳＭＡは現在、乳児死亡の最も多い原因の一つである。ＳＭＡは世界のすべての地域で女児又は男児に等しく発症し、その罹患率は１／６０００～１／１００００の間である。
【0006】
現在のところ、運動機能の安定化又は改善を提供する承認されたＳＭＡの経口治療は存在しない。複数の薬物候補が、現在非臨床及び臨床環境において調査中である（Ｌｅｗｅｌｔ Ａ，ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｐ． ２０１２；１２：４２－５３２；Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ． ２０１５；５１：１５７－６７）。ＳＭＮ２プレｍＲＮＡ内のエクソン７の取り込みを促進するくも膜下腔内投与のアンチセンスオリゴヌクレオチドであるヌシネルセンは、ＵＳ、ＥＵ及び他の管轄で承認を受けた。最近、オナセムノゲンアベパルボベック（ｏｎａｓｅｍｎｏｇｅｎｅ ａｂｅｐａｒｖｏｖａｃ－ｘｉｏ）が、静脈内投与される遺伝子療法としてＵＳにおいて承認を得た。
【発明の概要】
【0007】
ＳＭＡの遺伝学的基礎及び病態生理学の理解が進み、治療のための複数の戦略が検討されてきたものの、診療施設での経口治療として成功が実証されたものはまだない。本発明は、このような経口治療の需要に対応することを意図している。７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンは、現在臨床第ＩＩ／ＩＩＩ相において調査されている。
【0008】
第Ｉ相の第２部において、そのＩＮＮ名リスジプラムでも知られる７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの複数用量の安全性及び忍容性と、経口投与（ＢＰ４１３６１）に続くミダゾラムの薬物動態に対するリスジプラムの影響とを調査する非盲検研究が、１８～５５歳の健常な参加者に実施されている。
【0009】
リスジプラムは、インビトロでＣＹＰである１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、又は２Ｄ６の有意な可逆的又は時間依存的阻害を示さなかったが、驚くべきことに、リスジプラムはＣＹＰ３Ａ４／５の時間依存的阻害を示すことが分かった。
【0010】
リスジプラムによるＣＹＰ３Ａ４／５の時間依存的阻害は、患者を、ミダゾラムといったＣＹＰ３Ａにより代謝される薬物の過剰投与に曝しうる。ＣＹＰ３Ａによって代謝されるこれらの薬物の通常の治療的曝露より高いレベルに曝露される患者は、望ましくない有害事象に遭遇する可能性があり、これはいくつかの事例では重篤な有害事象に帰結しうる。特に、ミダゾラムに過剰に曝露されるという有害事象は、鎮静、傾眠、錯乱、協調障害、反射神経の低下、バイタルサインへの影響、呼吸抑制及び呼吸停止、昏睡、並びに最悪の場合は死に繋がりうる。
【0011】
ミダゾラムは、経口投与後に迅速に吸収され、実質的な腸及び肝臓初回通過代謝を受ける。ミダゾラムは、ヒトＣＹＰ３Ａにより主に肝臓及び腸で、その薬理的に活性な代謝物である１－ＯＨ－ミダゾラムへと代謝される。続くＵＤＰ－グルクロン酸転移酵素媒介性フェーズＩＩ反応において、主な尿代謝物である１’－ＯＨ－ミダゾラム－グルクロニドが形成され；用量の６３％～８０％が２４時間以内に尿中でコンジュゲートされているのが見られ、１％のみが変化せずに排泄される。単回経口用量の投与後のミダゾラムの平均ｔ１／２は、２．２～６．８時間の範囲である。
【0012】
ＣＹＰ３Ａ阻害剤又は誘発剤とのＰＫの相互作用は、特にＣＹＰ３Ａが上部消化管にも存在するため、静脈内投与と比較してミダゾラムの経口投与でより大きく、非経口投与経路では全身クリアランスのみが影響を受けるであろうが、経口投与経路により全身クリアランス及び生物学的利用能の両方が変化を受ける。
【0013】
ミダゾラムの薬力学的特性及びその代謝物には、鎮静作用、抗不安作用、健忘作用、及び催眠作用が含まれる。ベンゾジアゼピンの薬理効果は、中枢神経系（ＣＮＳ）の主な抑制性神経伝達物質である、ＣＮＳ中γ－アミノ酪酸ベンゾジアゼピン受容体との可逆的相互作用により生じると思われる。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】ＣＹＰ３Ａ４（ミダゾラム）の残存活性（パーセント）パネルＡ：リスジプラム（ＲＯ７０３４０６７）、パネルＢ：ポジティブコントロール阻害剤
【図2】ＣＹＰ３Ａ４（テストステロン）の残存活性（パーセント）パネルＡ：リスジプラム（ＲＯ７０３４０６７）、パネルＢ：ポジティブコントロール阻害剤
【図3】ＣＹＰ３Ａ４（ミダゾラム）の残存活性（パーセント）パネルＡ：リスジプラム（ＲＯ７０３４０６７）プラス（＋）及びマイナス（－）ＮＡＤＰＨ、パネルＢ：ポジティブコントロール阻害剤＋ＮＡＤＰＨ
【図4】ＣＹＰ３Ａ４（テストステロン）の残存活性（パーセント）パネルＡ：リスジプラム（ＲＯ７０３４０６７）プラス（＋）及びマイナス（－）ＮＡＤＰＨ、パネルＢ：ポジティブコントロール阻害剤＋ＮＡＤＰＨ
【図5】リスジプラム（ＲＯ７０３４０６７）によるＣＹＰ３Ａ４の不活性化パネルＡ：残効性対時間の自然対数、パネルＢ：ｋｏｂｓ対濃度を示すグラフ
【発明を実施するための形態】
【0015】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
【0016】
本出願で用いる命名法は、別段の指示がない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【0017】
本発明の種々の特徴及び実施形態が本明細書に開示されるが、本発明の他の特徴、修正例及び等価物が、提供される教示に基づいて当業者には明らかであろう。記載される本発明は、提供される実施例及び実施形態に限定されず、当業者であれば種々の代替的等価物を理解するであろう。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数形を含む。例えば、「１つの」個体は「複数の個体」も含む。
【0018】
別段の記述がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示される意味を有する。
【0019】
用語「ＦＭＯ３」は、ジメチルアニリンモノオキシゲナーゼ［Ｎ－オキシド形成］３及びトリメチルアミンモノオキシゲナーゼとしても知られるフラビン含有モノオキシゲナーゼ３を指し、その酵素番号（ＥＣ番号）はＥＣ１．１４．１３．１４８であり、ＭＧＩリファレンスは１１００４９６であり、細胞遺伝子学的位置は１ｑ２４．３であり、ゲノム座標（ＧＲＣｈ３８）は１：１７１，０９０，８７２－１７１，１１７，８１８である。
【0020】
互換可能に使用される「個体」又は「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、飼い馴らされた動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、個体又は対象はヒトである。本発明の特定の実施形態では、対象は脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を有するヒトである。別の具体的な実施形態では、対象は、両方の染色体上のＳＭＮ１遺伝子の不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされ、ＳＭＮ１遺伝子機能の喪失をもたらすＳＭＡを有するヒトである。
【0021】
本明細書で使用される用語「回避する」及びその文法的変形は、代替として絶つ（ａｂｓｔａｉｎ）、停止する（ｄｅｓｉｓｔ）、控える（ｆｏｒｂｅａｒ）、及びやめる（ｒｅｆｒａｉｎ）という用語、並びにそれらの文法的変形を有すると企図される。いくつかの事例では、代替用語は同等である。例えば、「回避すること」は「やめること」を意味する。Ｍｅｒｒｉａｍ－ Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｏｎｌｉｎｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１１ｔｈ ｅｄ．，２４ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００９．本明細書で使用される用語「中止する」及びその文法的変形は、代替として停止する（ｃｅａｓｅ）、やめる（ｓｔｏｐ）、一時停止する（ｓｕｓｐｅｎｄ）、及び放棄する（ｑｕｉｔ）という用語を有すると企図される。
【0022】
「脊髄性筋萎縮症」（又はＳＭＡ）という用語は、両方の染色体上のＳＭＮ１遺伝子の不活性化突然変異又は欠失によって引き起こされ、ＳＭＮ１遺伝子機能の喪失をもたらす疾患に関する。ＳＭＡの症状としては、ＳＭＡの種類に依存して、筋力低下、不十分な筋緊張、弱い泣き声、弱い咳、跛行又は転倒傾向、吸引又は嚥下の困難、呼吸困難、肺又は咽喉における分泌物の蓄積、手の汗ばみを伴うかためたこぶし、舌のちらつき／振動、横になったときも頭が頻繁に片側に傾く、腕よりも弱い傾向のある脚、脚が頻繁に「カエル脚」の位置をとる、摂食困難、気道感染症に対する感受性の上昇、腸／膀胱の衰弱、正常より低い体重、支えなしで座れないこと、歩行できないこと、這い這いできないこと、及び緊張低下、食欲不振、並びに前角細胞（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｈｏｍ ｃｅｌｌｓ）喪失に関連する多発性先天性拘縮（関節拘縮症）が挙げられる。
【0023】
「脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療する」又は「脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療」という用語は、以下の効果の１つ以上を含む：（ｉ）ＳＭＡの重症度の軽減若しくは回復；（ｉｉ）ＳＭＡの発現の遅延；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進行の阻害；（ｉｖ）対象の入院加療の低減；（ｖ）対象の入院期間の短縮；（ｖｉ）対象の生存の延長；（ｖｉｉ）対象の生活の質の改善；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡに関連する症状の数の減少；（ｉｘ）ＳＭＡに関連する１つ以上症状の重症度の軽減若しくは回復；（ｘ）ＳＭＡに関連する症状の持続期間の短縮；（ｘｉ）ＳＭＡに関連する症候の再発予防；（ｘｉｉ）ＳＭＡの発生又は発症の抑制；及び／又は（ｘｉｉｉ）ＳＭＡに関連する症候の進行の阻害。さらに詳細には、「ＳＭＡを治療する」とは、以下の有益な効果のうちの１つ以上を意味する：（ｉ）筋力低下の減少；（ｉｉ）筋力の増大；（ｉｉｉ）筋萎縮の低減；（ｉｖ）運動機能の損失の低減；（ｖ）運動ニューロンの増加；（ｖｉｉ）運動ニューロンの喪失の低減；（ｖｉｉｉ）ＳＭＮ欠損運動ニューロンの変性からの保護；（ｉｘ）運動機能の増大；（ｘ）肺機能の増大；及び／又は（ｘｉ）肺機能の喪失の低減。
【0024】
用語「併用」は、同時投与又は共投与と互換可能と理解される。したがって、これらの用語は、２つの薬剤が身体に同時に作用することが可能な方法で両方の薬剤が投与される限り、同じ経路による又は異なる経路による、同時の又は異なる時点での投与を包含すると理解される。例えば、併用は、同じ若しくは異なる施術者により処方されたものであるか、又は同じ若しくは異なる適応症のために処方されたものであるかを問わず、併用投与される医薬を指すことができる。さらに詳細には、リスジプラムは経口投与されてよく、一方ミダゾラムは、経口投与、静脈内投与、筋肉注射、鼻腔内送達、直腸内投与、又は頬を通して投与されてよい。
【0025】
具体的には、「ＳＭＡを治療すること」は、ヒト乳児若しくはヒト幼児が補助なしで座ること、又はヒト乳児、ヒト幼児、ヒト小児若しくはヒト成人が補助なしで立ち上がること、補助なしで歩くこと、補助なしで走ること、補助なしで呼吸すること、補助なしで睡眠中に寝返りを打つこと、又は補助なしで嚥下するための機能的能力をもたらすか、又はそのような機能的能力を保持することを助ける。
【0026】
用語「ｍｇ／ｋｇ」」は、治療対象の体重１ｋｇ当たりに使用される７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンのミリグラムでの用量を指す。例えば、０．２５ｍｇ／ｋｇは、治療される患者の体重１ｋｇ当たり０．２５ミリグラムの７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの用量を意味する。
【0027】
用語「患者」は、ＳＭＡを有すると診断されたヒト（例えば、男性又は女性のヒト）、特にＳＭＡを有すると診断され、ＣＹＰ３Ａ酵素によって代謝される治療法を必要とするヒト、さらに詳細にはミダゾラムを必要とするヒトを指す。
【0028】
「医薬品有効成分」（又は「ＡＰＩ」）という用語は、特定の生物学的活性を有する医薬組成物中の化合物又は分子を表す。
【0029】
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」及び「治療的に不活性な賦形剤」という用語は、互換的に使用可能であり、例えば、医薬製品を製造する際に使用される崩壊薬、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤又は潤滑剤といった、治療活性を有さず、投与される対象に対して非毒性である、医薬組成物中の任意の薬学的に許容される成分を指す。
【0030】
「医薬組成物」との用語は、その中に含まれる有効成分の生物学的活性を有効にし、組成物が投与される対象に対して受け入れられないほど毒性である追加の成分を含まないような形態での調製物を指す。用語「薬学的に許容される」とは、一般的に安全であり、非毒性であり、且つ生物学的にも非生物学的にも望ましくないものではなく、獣医学的及びヒト薬学的使用に許容される、医薬組成物の調製において有用な材料の属性を示す。
【0031】
「緩衝液」又は「緩衝系」という用語は、医薬調製物のｐＨを安定化させる、薬学的に許容される賦形剤又は賦形剤混合物を意味する。適切な緩衝液は当技術分野で周知であり、文献に見出すことができる。特定の薬学的に許容される緩衝液は、クエン酸塩緩衝液、リンゴ酸塩緩衝液、マレイン酸塩緩衝液又は酒石酸塩緩衝液、最も詳細には酒石酸塩緩衝液を含む。本発明の特定の緩衝系は、有機酸とその選択された塩との組み合わせ、例えば三塩基性クエン酸ナトリウムとクエン酸、リンゴ酸とリンゴ酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウムと酒石酸、又は酒石酸二ナトリウムと酒石酸、特に酒石酸ナトリウムカリウムと酒石酸を含む。あるいは、有機酸（特に酒石酸）は、酸と対応する塩との組み合わせの代わりに、「酸性化剤」として単独で使用してもよい。使用される緩衝液とは無関係に、ｐＨは、当技術分野で既知の酸又は塩基、例えば塩酸、酢酸、リン酸、硫酸及びクエン酸、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムで調整することができる。特定の酸性化剤は酒石酸である。
【0032】
「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物中の、有効成分以外の成分であって、対象にとって非毒性の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝剤若しくは酸性化剤、賦形剤、安定剤、又は防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0033】
用語「抗酸化剤」は、医薬品有効成分の酸化を防止する、薬学的に許容される賦形剤を意味する。抗酸化剤は、アスコルビン酸、グルタチオン、システイン、メチオニン、クエン酸、ＥＤＴＡを含む。
【0034】
「界面活性剤」という用語は、タンパク質組成物を撹拌及び剪断などの機械的ストレスから保護するために使用される、薬学的に許容される賦形剤を意味する。薬学的に許容される界面活性剤の例としては、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標））、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（ＴＲＩＴＯＮ－Ｘ（登録商標））又はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が挙げられる。
【0035】
「ポロキサマー」という用語は、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）の２本の親水性鎖に隣接するポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）の中央の疎水性鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマーを意味し、各ＰＰＯ又はＰＥＯ鎖は異なる分子量であってもよい。ポロキサマーは、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓとしても知られている。特定のポロキサマーは、ポロキサマー１８８であり、これは、ＰＰＯ鎖の分子質量が１８００ｇ／ｍｏｌであり、ＰＥＯ含有量が８０％（ｗ／ｗ）であるポロキサマーである。
【0036】
「ポリソルベート」という用語は、典型的にはエチレンオキシドと共重合した、ソルビトールのオレイン酸エステル及びその無水物を意味する。特定のポリソルベートは、ポリソルベート２０（ポリ（エチレンオキシド）（２０）ソルビタンモノラウレート、ＴＷＥＥＮ２０（登録商標））又はポリソルベート８０（ポリ（エチレンオキシド）（８０）ソルビタンモノラウレート、ＴＷＥＥＮ８０（登録商標））である。
【0037】
「親水親油性バランス」（ＨＬＢ）値は、非イオン性界面活性剤の親水性の程度を意味する。ＨＬＢ値は、Ｇｒｉｆｆｉｎ Ｗ．Ｃ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ（１９４９）１：３１１に記載されているように、界面活性剤分子の親水性部分の分子質量とその全分子質量との比によって決定される。
【0038】
「親水性」という用語は、分子又は分子の一部の、極性溶媒、特に水、若しくは水素結合によって駆動される他の極性部分との相互作用、双極子－イオン相互作用、及び／又は双極子－双極子相互作用の能力を意味する。
【0039】
「親油性」及び「疎水性」という用語は互換的に使用することができ、分子又は分子の一部の、ロンドン分散力によって駆動される脂肪、油、及び非極性溶媒などの非極性環境において溶解する傾向を意味する。
【0040】
用語「Ｃｍａｘ」（単位ｎｇ／ｍＬで表される）は、観察された最大血漿濃度を意味する。
【0041】
用語「Ｔｍａｘ」（時間の単位で、又は研究集団のＴｍａｘに関する時間の中央値として表される）は、薬物投与後Ｃｍａｘに達するまでの観察時間を意味し；複数の時点でそれが起こる場合、Ｔｍａｘはこの値を有する最初の時点と定義される。
【0042】
用語「ＡＵＣＴ０－２４ｈ」（ｎｇ・ｈ／ｍＬの単位で表される）は、血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を意味する。
用語「ｓｄＯＣＴ」は、スペクトルドメイン光コヒーレンストモグラフィを指す。
用語「ｓｄＯＣＴ」は、スペクトルドメイン光コヒーレンストモグラフィを指す。
【0043】
本発明による７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンは、式（Ｉ）
の化合物を指し、
これはリスジプラム、ＲＧ７９１６、ＲＯ７０３４０６７、ＣＡＳ番号１８２５３５２－６５－５としても知られている。この化合物を作製及び使用する方法は、ＥＰ３１４３０２５Ａ１に記載されている。リスジプラムを含む医薬組成物を作製及び使用する方法は、国際公開第２０１７０８０９６７号に記載されている。
【化1】
の化合物を指し、
これはリスジプラム、ＲＧ７９１６、ＲＯ７０３４０６７、ＣＡＳ番号１８２５３５２－６５－５としても知られている。この化合物を作製及び使用する方法は、ＥＰ３１４３０２５Ａ１に記載されている。リスジプラムを含む医薬組成物を作製及び使用する方法は、国際公開第２０１７０８０９６７号に記載されている。
【0044】
「ＣＹＰ３Ａ」は、チトクロームＰ４５０酵素の最も豊富で最も臨床的に重要なサブファミリーである。ＣＹＰ３Ａサブファミリーは、４つのヒトアイソフォーム、３Ａ４、３Ａ５、３Ａ７及び３Ａ４３を有し、ＣＹＰ３Ａ４は薬物相互作用と最も一般的に関連する。ＣＹＰ３Ａアイソフォームは、肝臓の全チトクロームＰ４５０の概ね５０％を構成し、胃腸管、腎臓、及び肺全体に広く発現され、したがって最終的に初回通過代謝の大部分を担っている。このことは、初回通過代謝の増加又は減少が、通常よりはるかに小さい又は大きい薬物の用量当量を投与するという効果を持ちうるために重要である。１５０を上回る薬物がＣＹＰ３Ａ４の既知の基質であり、これには、オピエート鎮痛剤、ステロイド、抗不整脈薬、三環系抗うつ薬、カルシウムチャネル遮断薬及びマクロライド系抗生物質が含まれる。ＣＹＰ３Ａ基質は、例えば免疫抑制剤（即ちシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス）、化学療法剤（即ちドセタキセル、タモキシフェン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エルロチニブ、エトポシド、イホスファミド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、イマチニブ、イリノテカン、ソラフェニブ、スニチニブ、ベムラフェニブ、テムシロリムス、アナストロゾ－ル、ゲフィチニブ）、アゾール系抗真菌薬（即ちケトコナゾール、イトラコナゾール）、マクロライド（クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン）、抗うつ薬（即ちアミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、シクロベンザプリン、ミルタザピン、ネファゾドン、レボキセチン、ベンラファキシン、テラゾドン、ビラゾドン）、ＳＳＲＩ（即ちシタロプラム、ノルフルオキセチン、セルトラリン）、統合失調症治療薬（即ちハロペリドール、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン、ピモジド、クエチアピン）、オピオイド（即ちアルフェンタニル、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、メサドン、レバセチルメタドール、トラマドール）、ベンゾジアゼピン（即ちアルプラゾラム、ミダゾラム、トリアゾラム、ジアゼパム、クロナゼパム）、催眠薬（即ちゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム）、スタチン系薬剤（即ちアトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン）、カルシウムチャネル遮断薬（即ちジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、ベラパミル）、性ホルモンアゴニスト及びアンタゴニスト（即ちフィナステリド、エストラジオール、プロゲステロン、エチニルエストラジオール、テストステロン、トレミフェン、ビカルタミド）、Ｈ１－受容体アンタゴニスト（即ちテルフェナジン、アステミゾール、クロルフェナミン）、プロテアーゼ阻害剤（即ちインジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル）及びその他薬物（即ちアムロジピン、レルカニジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、シルデナフィル、タダラフィル、キニン、ネビラピン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、アルベンダゾール、シサプリド、アプレピタント、カフェイン、シロスタゾール、デキストロメトルファン、ドンペリドン、エプレレノン、リドカイン、オンダンセトロン、プロプラノロール、サルメテロール、ワルファリン、クロピドグレル、オメプラゾール、ナテグリニド、メトキセタミン、モンテルカスト、ビラプリサン、ロサルタン）である。
【0045】
ミダゾラムも知られている。８－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］は、式（ＩＩ）：
のジアゼピンである。
【化2】
のジアゼピンである。
【0046】
ミダゾラムは、鎮静、抗不安、健忘及び催眠特性を有する、文献に十分な記載のある製品である。ミダゾラムは、その塩酸塩の形態、例えば、例として商品名ＶＥＲＳＥＤ（登録商標）で販売されている２．５ｍｇ／ｍｌのミダゾラムを含有するグリセリンベースのシロップ剤の形態で市販されている。ミダゾラムは、そのマレイン酸塩の形態、例えば、例として商標ＤＯＲＭＩＣＵＭ（登録商標）の、錠剤当たり７．５ｍｇ又は１５ｍｇを含有する錠剤の形態でも販売されている。例えば、口腔内経路による投与のために製剤化されている製品はＥＰＩＳＴＡＴＵＳ（登録商標）である。ミダゾラムの口腔内製剤は、ＥＰ１３２３４２２にも開示されている。ミダゾラムは、短時間作用型ベンゾジアゼピンである。ミダゾラムは、専らＣＹＰ３Ａによって代謝される。
【0047】
用語「標準処方量」、「通常処方量」，「常用量」及び「標準投与量」は、互換可能に使用することができ、標準且つリーフレットの指示による承認された処方薬物の投与量を指す。標準用量は、薬物が投与される形態又は経路に応じて変化しうる。例えば、ｉｖ、ｉｍ（筋肉内）及び直腸内用に１ｍｌ（５ｍｇのミダゾラム）、３ｍｌ（１５ｍｇのミダゾラム）、５ｍｌ（５ｍｇのミダゾラム）及び１０ｍｌ（５０ｍｇのミダゾラム）のアンプルの形態で販売されるミダゾラムの「標準投与量」を、表１に見ることができる。７．５ｍｇ及び１５ｍｇの錠剤の形態で錠剤として販売されるミダゾラムの「標準」投与量の別の例では、標準用量は、成人については７．５～１５ｍｇであり、例えばより高齢の患者については７．５ｍｇが通常用量である。
【0048】
【表1】
【0049】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、特定された疾患又は状態を治療、改善、若しくは予防するため、又は検出可能な治療効果、予防効果、若しくは抑制効果を呈するために十分な化合物の量を指す。効果は、例えば、臨床状態の改善、又は症状の軽減により検出することができる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康状態；状態の性質及び範囲；並びに投与のために選択された治療薬又は治療薬の組み合わせに依存する。薬物が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認済みである場合，「治療的有効量」は、特定された疾患又は状態の治療のためにＦＤＡ又はそれと同等の外国機関によって承認された投与量を指す。
【0050】
本明細書で使用される「リスジプラム療法を必要とする」患者は、リスジプラムの投与の恩恵を受けるであろう患者である。この患者は、リスジプラム療法が症状の改善に有用でありうるいずれかの疾患又は状態に苦しんでいる可能性がある。リスジプラムは、脊髄性筋萎縮症の治療のために開発中である。
【0051】
本明細書で使用される「ミダゾラム療法」を必要とする患者は、睡眠障害又は発作の治療法である、鎮静療法を必要とする患者と理解される。
【0052】
ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラムの提供、ＳＭＡの治療のための医薬の製造におけるリスジプラムの使用、及びアドバイス、警告、中止、用量低減若しくは下方への用量滴定、包装及びキットを含む治療方法、並びに／又はリスジプラムの調製若しくは包装の方法を含むが、これらに限定されない本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、リスジプラム、使用、方法、包装、キット、アドバイス、警告、中止若しくは用量滴定は、ＣＹＰ３Ａ酵素の基質であるいずれの薬物にも適用されうる。実施形態は、ＣＹＰ３Ａ酵素の基質である他のいずれの薬物にも適用される。別の特定の実施形態では、ＣＹＰ３Ａ基質の投与量は、ＣＹＰ３Ａ基質の通常処方量と比較して低減されるべきである。別の特定の実施形態では、ＣＹＰ３Ａ基質の投与量は、ＣＹＰ３Ａ基質の標準処方量の１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９８％低減される。
【0053】
一態様において、本発明は、患者におけるリスジプラムの、いずれかのＣＹＰ３Ａ基質、特にあらゆる用量のミダゾラムとの併用を回避することに関する。患者は、リスジプラム療法を必要とし、ＣＹＰ３Ａ基質での治療を必要とし、特にミダゾラムによって提供されるような鎮静療法を必要とする。このような方法では、ＣＹＰ３Ａ基質、特にミダゾラムは、リスジプラム投与中に回避され、又は逆も然りである。関連する方法では、ＣＹＰ３Ａ基質、特にミダゾラムは、リスジプラム投与中に中止される。
【0054】
このような方法の実施形態では、方法は、他の経路による同等の用量での、リスジプラムと、ＣＹＰ３Ａ基質、特にミダゾラムとの併用投与を回避する。例えば、表１に基づいて、１日当たりミダゾラム３．５～７．５ｍｇ ｉ．ｖの静脈内（ｉ．ｖ）投与又は１日当たり７．５～１５ｍｇの経口錠剤の形態。
【0055】
別の実施形態では、ミダゾラムのクリアランスが減少する可能性があるため、リスジプラム療法中はあらゆる用量でのミダゾラムの併用投与が回避されるべきである。回避されるミダゾラムの用量は、投与量範囲（例えば限定しないが、ミダゾラムの標準投与量の１０％～１００％の間、ミダゾラムの標準投与量の３０％～１００％の間、又はミダゾラムの標準投与量の４０％～１００％）内でありうる。
【0056】
ミダゾラムの標準投与量を回避することを含む方法の例では、方法は、リスジプラムの治療的有効量を患者に投与することと、ミダゾラムではなく、且つ好ましくはＣＹＰ３Ａの基質ではない代替的鎮静療法を投与することとを含む。
【0057】
いくつかの実施形態では、患者には、別の投与量で（即ち、標準投与量より低い用量で）ミダゾラムが投与される。したがって、種々の実施形態では、患者には、１日当たりの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％である用量でミダゾラムが投与される。
【0058】
いくつかの態様では、本開示は、リスジプラム療法をリスジプラム療法を必要とする患者（例えば、ＳＭＡを有する患者）に投与する方法を提供し、この方法は、患者に対してリスジプラムの治療的有効量を投与することと、患者に対し、以下の方法のうちのいずれか１つ、２つ、３つ、又はそれより多くをアドバイスすることとを含む：
ａ）患者に対し、任意の用量、特に標準投与量のミダゾラムを、回避又は中止するべきであるとアドバイスすること、
ｂ）患者に対し、リスジプラムの、標準投与量のミダゾラムとの共投与がミダゾラムの治療効果又は有害反応プロファイルを変化させうるとアドバイスすること、
ｃ）患者に対し、リスジプラムと標準投与量のミダゾラムとの共投与がミダゾラムへの曝露の増大をもたらすとアドバイスすること、及び／又は
ｄ）患者に対し、ミダゾラムのクリアランスの低減及び／又はミダゾラムの曝露の増大の可能性があるため、リスジプラムを投与される患者においてはあらゆる用量のミダゾラムが注意して使用されるべきであることをアドバイスすること。
ａ）患者に対し、任意の用量、特に標準投与量のミダゾラムを、回避又は中止するべきであるとアドバイスすること、
ｂ）患者に対し、リスジプラムの、標準投与量のミダゾラムとの共投与がミダゾラムの治療効果又は有害反応プロファイルを変化させうるとアドバイスすること、
ｃ）患者に対し、リスジプラムと標準投与量のミダゾラムとの共投与がミダゾラムへの曝露の増大をもたらすとアドバイスすること、及び／又は
ｄ）患者に対し、ミダゾラムのクリアランスの低減及び／又はミダゾラムの曝露の増大の可能性があるため、リスジプラムを投与される患者においてはあらゆる用量のミダゾラムが注意して使用されるべきであることをアドバイスすること。
【0059】
本明細書に記載される方法の種々の実施形態では、リスジプラムとミダゾラムを同時に投与する方法が提供され、２カ月～２歳の間の患者には０．２ｍｇ／ｋｇで、年齢２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には０．２５ｍｇ／ｋｇで、体重２０ｋｇ以上の患者には５ｍｇで、患者にリスジプラムが投与され、患者には、経口で又は他の経路により与えられる低減した投与量のミダゾラムが投与される（リスジプラムを投与されていない患者と比べて、又は患者に以前に投与されたミダゾラムの投与量に比べて低減した）。例えばミダゾラムの投与量は、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％、特に１０％、１５％、２０％、２５％又は３０％、さらに詳細には１０％又は１５％減少させる。
【0060】
いくつかの実施形態では、ミダゾラムの用量は、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される。具体的な実施形態では、ミダゾラムの用量は、以前に投与された用量に対して約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される。さらなる実施形態では、ミダゾラムの用量は、以前に投与されたミダゾラムの用量に対して約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又はそれより多い割合だけ、又は以前に投与された用量の約５０％～約９８％、若しくは約６０％～約９０％の範囲の用量へと、低減される。
【0061】
さらに具体的な実施形態では、ミダゾラムの用量は、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％又は３０％、さらに詳細には１０％又は１５％低減される。
【0062】
上述のように、中止若しくは用量低減、包装及びキット、並びに／又はリスジプラムを調製若しくは包装する方法を含むがそれらに限定されない本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、リスジプラム、使用、方法、包装、キット、アドバイス、警告、中止又は用量滴定は、ミダゾラムの経口標準投与量（即ち７．５ｍｇ）だけでなく、ミダゾラムの別の経路、例えば静脈内（ｉ．ｖ．）投与により与えられる他のいずれかの同等の用量にも適用されうる。
【0063】
別の態様では、任意選択で容器内に配置された、リスジプラムと、本明細書に記載される方法のいずれかについての説明若しくは指示を含む添付文書、包装ラベル、説明書又は他のラベリングとを含む包装又はキットが提供される。
【0064】
添付文書、包装ラベル、説明書又は他のラベリングは、例えば、２カ月～２歳の間の患者には投与量０．２ｍｇ／ｋｇで、又は２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には投与量０．２５ｍｇ／ｋｇで、体重２０ｋｇ以上の患者には５ｍｇでリスジプラムを投与することにより、リスジプラムを必要とする患者、例えばＳＭＡを有する患者を治療するための指示をさらに含んでもよい。
【0065】
関連する態様では、本開示は、リスジプラムを、任意選択で容器内に、本明細書に開示される方法のいずれかのための添付文書又は包装ラベル又は説明書と一緒に包装することを含む、リスジプラム薬を調製又は包装する方法を提供する。
【0066】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるもののキットのいずれかを、病院、医師、又は患者に対して提供、販売、又は納品することを含む、リスジプラムを必要とする患者を治療する方法が開示される。
【0067】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれかのための添付文書又は包装ラベル又は説明書と一緒にミダゾラムを含むキットを、病院、医師、又は患者に対して提供又は納品することを含む、ミダゾラムの標準投与量の、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％の投与量で、特に１０％、１５％、２０％、２５％又は３０％、さらに詳細には１０％又は１５％低減した投与量でミダゾラムを必要とする患者を治療する方法が提供される。
【0068】
本明細書に記載される発明により、本発明のさらに詳細な実施形態が以下に記載される。
【0069】
実施形態１． リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのＣＹＰ３Ａ基質の投与量が、ＣＹＰ３Ａ基質の標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラム。
【0070】
実施形態２． ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのＣＹＰ３Ａ基質の投与量が、ＣＹＰ３Ａ基質の標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラム。
【0071】
実施形態３． リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのＣＹＰ３Ａ基質の通常処方量が、ＣＹＰ３Ａ基質の標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラム。
【0072】
実施形態４． ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのＣＹＰ３Ａ基質の通常処方量が、ＣＹＰ３Ａ基質の標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラム。
【0073】
実施形態５． リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのミダゾラムの経口又はｉ．ｖでの標準投与量が、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラム。
【0074】
実施形態６． ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のための、ミダゾラムの標準投与量の経口用量又はｉ．ｖ用量が、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、リスジプラム。
【0075】
実施形態７． リスジプラム療法及びＣＹＰ３Ａ基質療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのＣＹＰ３Ａ基質の投与量が、ＣＹＰ３Ａ基質の標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、リスジプラム。
【0076】
実施形態８． リスジプラム療法及びＣＹＰ３Ａ基質療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のためのＣＹＰ３Ａ基質の通常処方量が、ＣＹＰ３Ａ基質の標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、リスジプラム。
【0077】
実施形態９． リスジプラム療法及びミダゾラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のための、経口、ｉ．ｖ、ｉｍ、直腸内、口腔内又は他のいずれかの投与経路のミダゾラムの標準投与量が、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、リスジプラム。
【0078】
実施形態１０． リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のための、ミダゾラムの標準投与量の経口用量又はｉ．ｖ用量が、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、リスジプラム。
【0079】
実施形態１１． ＳＭＡの治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムの併用投与中に、患者への投与のための、ミダゾラムの標準投与量の経口又はｉ．ｖ．用量が、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、リスジプラム。
【0080】
実施形態１２． リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラムであって、リスジプラムが、治療的有効量で患者に投与するため、及びあらゆる経口用量又はあらゆる静脈内（ｉ．ｖ．）用量でのミダゾラムの併用投与を回避するためのものである、リスジプラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのリスジプラム。
【0081】
実施形態１３． リスジプラムとミダゾラムとの併用投与中に、ミダゾラムの投与量が、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0082】
実施形態１４． リスジプラムの１日の総用量が、２カ月～２歳の間の患者には０．２ｍｇ／ｋｇで、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には０．２５ｍｇ／ｋｇで、体重２０ｋｇ以上の患者には５ｍｇで、患者に投与される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0083】
実施形態１５． リスジプラムの１日の総用量が、２カ月～２歳の間の患者には０．２ｍｇ／ｋｇで、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には０．２５ｍｇ／ｋｇで、体重２０ｋｇ以上の患者には５ｍｇで、経口投与される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0084】
実施形態１６． リスジプラムの１日の総用量が、２カ月～２歳の間の患者には０．２ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0085】
実施形態１７． リスジプラムの１日の総用量が、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には、１日に体重１キログラム当たりリスジプラム０．２５ｍｇの用量で経口投与される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0086】
実施形態１８． リスジプラムの１日の総用量が、体重２０ｋｇ以上の患者には、１日にリスジプラムの用量５ｍｇで経口投与される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0087】
実施形態１９． ミダゾラムが、カプセル剤又は錠剤である単位投与形態で経口投与される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0088】
実施形態２０． 単位投与形態でのミダゾラムの量が、７．５ｍｇ又は１５ｍｇである、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0089】
実施形態２１． ミダゾラム併用投与中、２カ月～２歳の間の患者には、１日に体重１キログラム当たり０．２０ｍｇのリスジプラムが患者に投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0090】
実施形態２２． ミダゾラム併用投与中に、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には、１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラムが患者に投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0091】
実施形態２３． ミダゾラム併用投与中、体重２０ｋｇ以上の患者には、１日に５ｍｇのリスジプラムが患者に投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0092】
実施形態２４． ミダゾラム併用投与中、リスジプラムが、２カ月～２歳の間の患者には、１日に体重１キログラム当たりリスジプラム０．２０ｍｇの１日の総投与量で投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0093】
実施形態２５． ミダゾラム併用投与中に、リスジプラムが、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には、１日に体重１キログラム当たりリスジプラム０．２５ｍｇの１日の総投与量で投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0094】
実施形態２６． ミダゾラム併用投与中に、リスジプラムが、体重２０ｋｇ以上の患者には、１日にリスジプラム５ｍｇの１日の総投与量で投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0095】
実施形態２７． ミダゾラム併用投与中、リスジプラムが、２カ月～２歳の間の患者には、１日に体重１キログラム当たりリスジプラム約０．２０ｍｇの１日の総投与量で投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0096】
実施形態２８． ミダゾラム併用投与中に、リスジプラムが、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には、１日に体重１キログラム当たりリスジプラム約０．２５ｍｇの１日の総投与量で投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0097】
実施形態２９． ミダゾラム併用投与中に、リスジプラムが、体重２０ｋｇ以上の患者には、１日にリスジプラム約５ｍｇの１日の総投与量で投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0098】
実施形態３０． 患者がＳＭＡを有する、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0099】
実施形態３１． 患者が、Ｉ型ＳＭＡ；ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡを有する、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0100】
実施形態３２． 患者が、ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡを有する、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0101】
実施形態３３． 患者がＩ型ＳＭＡを有する、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0102】
実施形態３４． 患者がＩＩ型ＳＭＡを有する、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0103】
実施形態３５． 患者がＩＩＩ型ＳＭＡを有する、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラム。
【0104】
実施形態３６． リスジプラムの併用投与中の、例えば鎮静療法を必要とする、又は睡眠障害若しくは発作の治療のための、ミダゾラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのミダゾラムであって、患者への投与のためのミダゾラムの標準投与量が、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、ミダゾラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのミダゾラム。
【0105】
実施形態３７． 患者への投与のためのミダゾラムの標準投与量が低減される、リスジプラムの併用投与中の発作の治療における使用のためのミダゾラム。
【0106】
実施形態３８． ミダゾラムが、経口用量又は静脈内（ｉ．ｖ．）用量での投与用であり、リスジプラムの併用投与中に回避される、発作の治療における使用のためのミダゾラム。
【0107】
実施形態３９． ミダゾラムが、経口用量又は静脈内（ｉ．ｖ．）用量での投与用であり、リスジプラムの併用投与中に回避される、ミダゾラム療法を必要とする患者の治療における使用のためのミダゾラム。
【0108】
実施形態４０． ミダゾラムの投与量が、リスジプラム投与中に、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される、実施形態３６～３９のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラム。
【0109】
実施形態４１． ミダゾラムのクリアランス低減の可能性又はミダゾラムへの曝露増大の可能性を避けるために回避される、実施形態３６～４０のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラム。
【0110】
実施形態４２． ミダゾラム併用投与中に、２カ月～２歳の間の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２０ｍｇのリスジプラムが、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラムが、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に５ｍｇのリスジプラムが患者に投与される、実施形態３６～４１のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラム。
【0111】
実施形態４３． ミダゾラム併用投与中に、リスジプラムが、２カ月～２歳の間の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２０ｍｇのリスジプラム、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に５ｍｇのリスジプラムの１日の総投与量で投与される、実施形態３６～４２のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラム。
【0112】
実施形態４４． ミダゾラム併用投与中に、リスジプラムが、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり約０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に約５ｍｇのリスジプラムの１日の総投与量で投与される、実施形態３６～４２のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラム。
【0113】
実施形態４５． 患者がＳＭＡを有する、実施形態３６～４４のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラム。
【0114】
実施形態４６． 患者が、Ｉ型ＳＭＡ、ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡを有する、実施形態３６～４５のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラム。
【0115】
実施形態４７． 患者が、ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡを有する、実施形態３６～４６のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラム。
【0116】
実施形態４８． 患者がＩ型ＳＭＡを有する、実施形態３６～４６のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラム。
【0117】
実施形態４９． 患者がＩＩ型ＳＭＡを有する、実施形態３６～４６のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラム。
【0118】
実施形態５０． 患者がＩＩＩ型ＳＭＡを有する、実施形態３６～４６のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラム。
【0119】
実施形態５１． ２カ月～２歳の間の患者には１日に体重１キログラム当たり約０．２０ｍｇのリスジプラム、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり約０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に約５ｍｇのリスジプラムの用量でのリスジプラムの併用中の、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される１日の総用量でのミダゾラムの使用。
【0120】
実施形態５２． ２カ月～２歳の間の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２０ｍｇのリスジプラム、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に５ｍｇのリスジプラムの用量でのリスジプラムの併用中の、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される１日の総用量でのミダゾラムの使用。
【0121】
実施形態５３． ２カ月～２歳の間の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２０ｍｇのリスジプラム、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり約０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に約５ｍｇのリスジプラムの用量でのリスジプラムの併用中の、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される１日の総用量での使用のためのミダゾラム。
【0122】
実施形態５４． ２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に５ｍｇのリスジプラムの１日の用量でのリスジプラムの併用中の、ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％低減される１日の総用量での使用のためのミダゾラム。
【0123】
実施形態５５． ミダゾラムのクリアランス低減の可能性又はミダゾラムへの曝露増大の可能性を回避するための、実施形態５１～５４のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラムの使用又はミダゾラム。
【0124】
実施形態５６． ミダゾラムが、カプセル剤又は錠剤である１つ以上の単位投与形態である、実施形態５１～５５のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラムの使用又はミダゾラム。
【0125】
実施形態５７． １つ以上の単位投与形態の各々のミダゾラムの量が７．５ｍｇ又は１５ｍｇである、実施形態５１～５６のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラムの使用又はミダゾラム。
【0126】
実施形態５８． ＳＭＡを有する患者における、実施形態５１～５７のいずれか１つに記載の使用のためのミダゾラムの使用又はミダゾラム。
【0127】
実施形態５９． ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％の低減されたミダゾラムの用量を併用投与される患者におけるＳＭＡの治療のための、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に５ｍｇのリスジプラムの１日の総用量でのリスジプラムの使用。
【0128】
実施形態６０． ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％の低減されたミダゾラムの用量を併用投与される患者におけるＳＭＡの治療のための、２歳より年上の体重２０ｋｇ未満の患者には１日に体重１キログラム当たり０．２５ｍｇのリスジプラム、又は体重２０ｋｇ以上の患者には１日に５ｍｇのリスジプラムの１日の総用量での使用のためのリスジプラム。
【0129】
実施形態６１． ＳＭＡが、Ｉ型ＳＭＡ、ＩＩ型ＳＭＡ又はＩＩＩ型ＳＭＡからなる群から選択される、実施形態５９～６０のいずれか１つに記載の使用のためのリスジプラムの使用又はリスジプラム。
【0130】
実施形態６２． ミダゾラムの標準投与量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％の低減されたミダゾラムの用量を併用投与される患者におけるＳＭＡを治療するための使用のための、薬学的に許容される添加物と５ｍｇのリスジプラムとを含む医薬組成物。
【0131】
実施形態６３．（ａ）任意選択で容器内に配置された、リスジプラムと、（ｂ）実施形態５１～６２のいずれか１つに記載の使用のための使用又はリスジプラムのための添付文書、包装ラベル、説明書又は他のラベリングとを含む包装又はキット。
【0132】
実施形態６４． 十分に高い薬物濃度、例えばクエン酸緩衝系、リンゴ酸緩衝系、マレイン酸緩衝系、又は酒石酸緩衝系、最も詳細には酒石酸緩衝系を提供するために、ｐＨ４未満、特にｐＨ３．８未満、さらに詳細にはｐＨ３．６未満、最も詳細にはｐＨ３．０～３．２のｐＨの緩衝系にリスジプラムを溶解することにより経口水溶液として製剤化されたリスジプラムを含む、実施形態６２に記載の医薬組成物。
【0133】
実施形態６５． 経口溶液の構成のための乾燥粉末又は顆粒としてリスジプラムを含む、実施形態６２に記載の医薬組成物。
【0134】
実施形態６６． リスジプラム、希釈剤、例えばソルビトール、イソマルト、又は特にマンニトール、及びそれらの組み合わせを含み、これにより経口溶液の構成の間の粉末ブレンドの迅速な溶解が確実になる、実施形態６２に記載の医薬組成物。
【0135】
実施形態６７．
・リスジプラム；及び
・クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、若しくは酒石酸塩から選択される緩衝系、特にリンゴ酸塩若しくは酒石酸塩、最も詳細には酒石酸塩；又は代替的に、単独で酸性化剤として緩衝系の対応する酸、特に酒石酸
を含む、実施形態６２～６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
・リスジプラム；及び
・クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、若しくは酒石酸塩から選択される緩衝系、特にリンゴ酸塩若しくは酒石酸塩、最も詳細には酒石酸塩；又は代替的に、単独で酸性化剤として緩衝系の対応する酸、特に酒石酸
を含む、実施形態６２～６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0136】
実施形態６８．
・７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン又はその薬学的に許容される塩；
・緩衝系、特にクエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、若しくは酒石酸塩から選択される緩衝系、さらに詳細にはリンゴ酸塩若しくは酒石酸塩、最も詳細には酒石酸塩；又は代替的に、単独で酸性化剤として緩衝系の対応する酸、特に酒石酸；及び
・希釈剤、特にマンニトール、又はマンニトールとイソマルトの混合物、さらに詳細にはマンニトール
を含む、実施形態６２～６７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
・７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン又はその薬学的に許容される塩；
・緩衝系、特にクエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、若しくは酒石酸塩から選択される緩衝系、さらに詳細にはリンゴ酸塩若しくは酒石酸塩、最も詳細には酒石酸塩；又は代替的に、単独で酸性化剤として緩衝系の対応する酸、特に酒石酸；及び
・希釈剤、特にマンニトール、又はマンニトールとイソマルトの混合物、さらに詳細にはマンニトール
を含む、実施形態６２～６７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0137】
実施形態６９．
・１～１０重量％の７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン又はその薬学的に許容される塩；
・５～１５重量％の緩衝系、特にクエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、若しくは酒石酸塩から選択される緩衝系、さらに詳細にはリンゴ酸塩若しくは酒石酸塩、最も詳細酒石酸塩；又は代替的に、単独で酸性化剤としての緩衝系の対応する酸、特に酒石酸；
・４０～７０重量％の希釈剤、特にマンニトール又はマンニトールとイソマルトの混合物、さらに詳細にはマンニトール；
・１～４重量％の酸化防止剤、特にアスコルビン酸；
・０．５～２重量％の安定剤、特にエデト酸二ナトリウム；
・０．５～２重量％の滑沢剤、特にＰＥＧ６０００；
・０～３重量％の甘味料、特にスクラロース又はサッカリンナトリウム、最も詳細にはスクラロース；及び
・０～２０重量％の香料、特にイチゴ香料又はバニラ香料；
を含み、
成分の総量が１００重量％を超えない、実施形態６２～６８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
・１～１０重量％の７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン又はその薬学的に許容される塩；
・５～１５重量％の緩衝系、特にクエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、若しくは酒石酸塩から選択される緩衝系、さらに詳細にはリンゴ酸塩若しくは酒石酸塩、最も詳細酒石酸塩；又は代替的に、単独で酸性化剤としての緩衝系の対応する酸、特に酒石酸；
・４０～７０重量％の希釈剤、特にマンニトール又はマンニトールとイソマルトの混合物、さらに詳細にはマンニトール；
・１～４重量％の酸化防止剤、特にアスコルビン酸；
・０．５～２重量％の安定剤、特にエデト酸二ナトリウム；
・０．５～２重量％の滑沢剤、特にＰＥＧ６０００；
・０～３重量％の甘味料、特にスクラロース又はサッカリンナトリウム、最も詳細にはスクラロース；及び
・０～２０重量％の香料、特にイチゴ香料又はバニラ香料；
を含み、
成分の総量が１００重量％を超えない、実施形態６２～６８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0138】
実施形態７０．
・２～６重量％の７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン又はその薬学的に許容される塩；
・９～１３重量％の酒石酸塩緩衝系；
・４５～５５重量％の第一の希釈剤としてのマンニトールと、８～１０重量％の第二の希釈剤としてのイソマルト；
・１～３重量％の酸化防止剤としてのアスコルビン酸；
・０．５～２重量％の安定剤としてのエデト酸二ナトリウム；
・０．５～２重量％の滑沢剤としてのＰＥＧ６０００；
・１．５～２重量％の甘味料としてのスクラロース；及び
・１３～１７重量％のイチゴ香料
を含み、
成分の総量が１００重量％を超えない、実施形態６２～６９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
・２～６重量％の７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン又はその薬学的に許容される塩；
・９～１３重量％の酒石酸塩緩衝系；
・４５～５５重量％の第一の希釈剤としてのマンニトールと、８～１０重量％の第二の希釈剤としてのイソマルト；
・１～３重量％の酸化防止剤としてのアスコルビン酸；
・０．５～２重量％の安定剤としてのエデト酸二ナトリウム；
・０．５～２重量％の滑沢剤としてのＰＥＧ６０００；
・１．５～２重量％の甘味料としてのスクラロース；及び
・１３～１７重量％のイチゴ香料
を含み、
成分の総量が１００重量％を超えない、実施形態６２～６９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【実施例】
【0139】
以下の実施例は、本発明の実施を説明することのみを意図しており、限定のために提供されていない。
【0140】
本出願においては、以下の略記と定義が使用されている：
【表2】
【0141】
実施例１：
リスジプラムによるヒト肝ミクロソームにおけるチトクロムＰ４５０触媒活性の阻害の評価
本研究の目的は、ヒト肝ミクロソーム試験系において、リスジプラムによるシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォームＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４／５の直接的及び時間依存的阻害を決定することであった。
リスジプラムによるヒト肝ミクロソームにおけるチトクロムＰ４５０触媒活性の阻害の評価
本研究の目的は、ヒト肝ミクロソーム試験系において、リスジプラムによるシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォームＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４／５の直接的及び時間依存的阻害を決定することであった。
【0142】
１２．５μＭまでのリスジプラム試験濃度では、ＣＹＰ １Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、又は２Ｄ６の有意な可逆的又は時間依存的阻害は検出されなかった。
【0143】
リスジプラムは、ＣＹＰ３Ａ４／５（ミダゾラム １’－ヒドロキシラーゼ及びテストステロン６β－ヒドロキシラーゼ）の直接的阻害を引き起こす可能性が低いことを示した。１２．５μＭまで試験されたリスジプラムは、基質としてのミダゾラム及びテストステロンに対して、それぞれ最大２８％及び５５％の阻害を呈した。１１μＭのＩＣ５０が、テストステロン代謝のリスジプラム阻害について推定された。（この試験では、５０μＭのテストステロン濃度を使用した。）
【0144】
リスジプラムをＨＬＭと共にプレインキュベートしたときの結果は、リスジプラムがＣＹＰ３Ａ４／５の時間依存性阻害剤である可能性を示した。ＫＩ値及びｋｉｎａｃｔ値は、それぞれ１３μＭ及び０．０６５ｍｉｎ－１と推定された。しかしながら、溶解度の限界により、時間依存性不活性化効果が、試験されたリスジプラム濃度で飽和に達しなかったため、これらの値には若干の不確実性が存在する。
【0145】
リスジプラムの直接的及び時間依存的阻害データを表２にまとめる。ＣＹＰ３Ａ４ＫＩ及びｋｉｎａｃｔパラメータを表３にまとめる［００７９］
表３。
表３。
【0146】
直接的及び時間依存的阻害の決定のためのポジティブコントロール阻害剤は、適切に機能する試験系を実証した。
【0147】
【表3】
【0148】
【表4】
【0149】
目的
本研究の目的は、モデル基質及びヒト肝ミクロソームを使用してリスジプラムがインビトロでヒトチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）の触媒活性を阻害するかどうかを決定することであった。
本研究の目的は、モデル基質及びヒト肝ミクロソームを使用してリスジプラムがインビトロでヒトチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）の触媒活性を阻害するかどうかを決定することであった。
【0150】
法規制の順守
これは、試験プロトコール及び適用可能なコーニングライフサイエンス－ディスカバリーラボウェア標準業務手順書（ＳＯＰ）に従って行われた非－ＧＬＰ試験であった。
これは、試験プロトコール及び適用可能なコーニングライフサイエンス－ディスカバリーラボウェア標準業務手順書（ＳＯＰ）に従って行われた非－ＧＬＰ試験であった。
【0151】
主要なコンピューターシステム支援：
本研究に使用された主要なコンピューター／ソフトウェアシステムは、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳデータを生成するためのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥＸＣＥＬ、及びＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウェアｖ１．６．２（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を含んでいた。
本研究に使用された主要なコンピューター／ソフトウェアシステムは、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳデータを生成するためのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥＸＣＥＬ、及びＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウェアｖ１．６．２（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を含んでいた。
【0152】
試験物
試験物であるリスジプラムは、治験依頼者によって供給された。試験物に関する情報を、以下（表４）に記載する。
試験物であるリスジプラムは、治験依頼者によって供給された。試験物に関する情報を、以下（表４）に記載する。
【0153】
【表5】
【0154】
チトクロームＰ４５０酵素の触媒活性の阻害は、代謝に基づく薬物相互作用の主要な機序である。（時間－及びＮＡＤＰＨ－依存的阻害の）ＩＣ５０シフト又はＫＩ／ｋｉｎａｃｔ値の決定は、代謝に基づく薬物間相互作用の予測に役立つ（１－３）。
【0155】
試験系の説明
本研究は、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＵｌｔｒａＰｏｏｌ ＨＬＭ １５０ＴＭのプールされたヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号４５２１１７）を使用して実行された。使用されたＨＬＭ調製物のバッチデータシートを表５に示す。表５表５：バッチデータシート
本研究は、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＵｌｔｒａＰｏｏｌ ＨＬＭ １５０ＴＭのプールされたヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号４５２１１７）を使用して実行された。使用されたＨＬＭ調製物のバッチデータシートを表５に示す。表５表５：バッチデータシート
【表6】
【0156】
・すべてのチトクロームＰ４５０アッセイは、ＮＡＤＰＨ生成系（１．３ｍＭのＮＡＤＰ、３．３ｍＭのグルコース ６－ホスフェート及び０．４Ｕ／ｍｌのグルコース ６－ホスフェートデヒドロゲナーゼ）、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２を用いて０．８ｍｇ／ｍｌのタンパク質で行われ（例外は０．５ｍｇ／ｍｌであったＣＹＰ３Ａ４）、２０分又は１０分間インキュベートされた（ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ４Ａ）。０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）が、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、及びＣＹＰ２Ｃ１９（０．０５Ｍ）と、０．１Ｍのトリス（ｐＨ７．５）を使用したＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｃ９、及びＣＹＰ４Ａ以外のすべてのＰ４５０酵素に使用された。ＦＭＯアッセイは、同じＮＡＤＰＨ生成系、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのジエチレントリアミン五酢酸、０．５ｍｇ／ｍｌのＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を用いた０．０５Ｍのリシン緩衝液（ｐＨ９．５）中において同じ容量及びタンパク質濃度で行われ、１０分間インキュベートされた。ＵＧＴグルクロン酸抱合アッセイは、５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中に、ＵＧＴ１Ａ１と１Ａ４については０．５ｍｇ／ｍｌ、１Ａ６については０．１ｍｇ／ｍｌ、１Ａ９については０．１５ｍｇ／ｍｌ、２Ｂ７については０．８ｍｇ／ｍｌのタンパク質を、２ｍＭのＵＤＰＧＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｕｇ／ｍｌのアラメチシンと共に含んでいた。ＵＧＴ１Ａ１は３０分、１Ａ４は２０分、１Ａ６は１５分、１Ａ９は１０分、２Ｂ７は２５分にわたりインキュベートした。活性は、（タンパク質（ｍｇ）ｘ分）当たりのｐｍｏｌでの生成物として表し、例外としてチトクロームｃ還元酵素は（タンパク質（ｍｇ）ｘ分）当たりのｎｍｏｌでの生成物として表す。
・ウェスタンブロットアッセイが標準プロトコールを使用して実行された。ＳＤＳ－ゲル電気泳動は、Ｌａｅｍｍｌｉの方法（Ｌａｅｍｍｌｉ、Ｕ．Ｋ、１９７０、Ｎａｔｕｒｅ、２２７：６８０－６８５）によるものであった。ＨＬＭ中のＣＹＰタンパク質存在量は、組み換えＰ４５０アイソフォームから得られる真正標準を使用して定量化された。
・プールは、ドナー当たり等しいミリグラムのミクロソームから構成される。
・危険警報：このミクロソーム調製物は、新規に凍結されたヒト組織から調製された。すべてのドナー組織は、以下：ＨＩＶ Ｉ／ＩＩ、ＨＴＬＶ Ｉ／ＩＩ、ＣＭＶ、ＨＢＶ及びＨＣＶのためのＰＣＲにより病原体について試験した結果陰性であったが、本発明者らは、この物質をポテンシャルバイオハザードと考慮することを推奨する。
・ＣＭＶについて陽性の血清学を有するドナーは、ドナー統計シートにおいて単一のアスタリスクにより特定される。ＣＭＶ血清学が不明であるドナーは、２つのアスタリスクにより特定される。血清学についてＣＭＶ陰性であるドナーはｕｎｍである。
・ウェスタンブロットアッセイが標準プロトコールを使用して実行された。ＳＤＳ－ゲル電気泳動は、Ｌａｅｍｍｌｉの方法（Ｌａｅｍｍｌｉ、Ｕ．Ｋ、１９７０、Ｎａｔｕｒｅ、２２７：６８０－６８５）によるものであった。ＨＬＭ中のＣＹＰタンパク質存在量は、組み換えＰ４５０アイソフォームから得られる真正標準を使用して定量化された。
・プールは、ドナー当たり等しいミリグラムのミクロソームから構成される。
・危険警報：このミクロソーム調製物は、新規に凍結されたヒト組織から調製された。すべてのドナー組織は、以下：ＨＩＶ Ｉ／ＩＩ、ＨＴＬＶ Ｉ／ＩＩ、ＣＭＶ、ＨＢＶ及びＨＣＶのためのＰＣＲにより病原体について試験した結果陰性であったが、本発明者らは、この物質をポテンシャルバイオハザードと考慮することを推奨する。
・ＣＭＶについて陽性の血清学を有するドナーは、ドナー統計シートにおいて単一のアスタリスクにより特定される。ＣＭＶ血清学が不明であるドナーは、２つのアスタリスクにより特定される。血清学についてＣＭＶ陰性であるドナーはｕｎｍである。
【0157】
【化3】
【0158】
実験：ＣＹＰ４５０の阻害
試験デザイン
酵素／基質の対とインキュベーション条件
ＩＣ５０及びＩＣ５０シフトのアッセイを行って試験物により直接的及び時間依存的酵素阻害を評価した。酵素／基質の対とインキュベーション条件を表６及び表７に列挙する。インキュベーションにおける最終的な有機溶媒濃度は試験物のすべての濃度について一定であった。
試験デザイン
酵素／基質の対とインキュベーション条件
ＩＣ５０及びＩＣ５０シフトのアッセイを行って試験物により直接的及び時間依存的酵素阻害を評価した。酵素／基質の対とインキュベーション条件を表６及び表７に列挙する。インキュベーションにおける最終的な有機溶媒濃度は試験物のすべての濃度について一定であった。
【0159】
直接的阻害アッセイ
反応混合物（４００μＬ）は、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に、７種の非ゼロ濃度（０、０．１、０．２、０．５、１．３、３．２、８．０及び１２．５μＭ）の試験物、ミクロソームのタンパク質、ＮＡＤＰＨ－再生系（１．３ｍＭのＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭのグルコース－６－ホスフェート、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ｍＭの塩化マグネシウム）及び１種の濃度のプローブ基質（表６）を含んでいた。希釈したＨＬＭタンパク質の付加により反応を開始し、示される時間（表６）にわたって３７℃でインキュベートした。反応は、１００μＬの停止液（安定な同位体で標識した内標準を含有するアセトニトリル中０．１％のギ酸）を付加し、氷を置くことにより停止した。
反応混合物（４００μＬ）は、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に、７種の非ゼロ濃度（０、０．１、０．２、０．５、１．３、３．２、８．０及び１２．５μＭ）の試験物、ミクロソームのタンパク質、ＮＡＤＰＨ－再生系（１．３ｍＭのＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭのグルコース－６－ホスフェート、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ｍＭの塩化マグネシウム）及び１種の濃度のプローブ基質（表６）を含んでいた。希釈したＨＬＭタンパク質の付加により反応を開始し、示される時間（表６）にわたって３７℃でインキュベートした。反応は、１００μＬの停止液（安定な同位体で標識した内標準を含有するアセトニトリル中０．１％のギ酸）を付加し、氷を置くことにより停止した。
【0160】
【表7】
【0161】
時間依存的阻害アッセイ（ＩＣ５０シフト）
プレインキュベーション反応混合物は、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に、ＮＡＤＰＨ－再生系（１．３ｍＭのＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭのグルコース－６－ホスフェート、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース－６－ホスフェートデヒドロゲナーゼ、及び３．３ｍＭの塩化マグネシウム）あり及びなしで、７種類の非ゼロ濃度（０、０．１、０．２、０．５、１．３、３．２、８．０及び１２．５μＭ）の試験物及びミクロソームのタンパク質を含んでいた。ＮＡＤＰＨ－再生系なしでのインキュベーションは、代わりに水を有していた。反応はＨＬＭにより開始し、３７℃でインキュベートした。
プレインキュベーション反応混合物は、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に、ＮＡＤＰＨ－再生系（１．３ｍＭのＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭのグルコース－６－ホスフェート、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース－６－ホスフェートデヒドロゲナーゼ、及び３．３ｍＭの塩化マグネシウム）あり及びなしで、７種類の非ゼロ濃度（０、０．１、０．２、０．５、１．３、３．２、８．０及び１２．５μＭ）の試験物及びミクロソームのタンパク質を含んでいた。ＮＡＤＰＨ－再生系なしでのインキュベーションは、代わりに水を有していた。反応はＨＬＭにより開始し、３７℃でインキュベートした。
【0162】
３０分のプレインキュベーション時間の後、４０μＬ（又はＣＹＰ２Ｃ１９だけは８０μＬ）のアリコートを、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ－再生系及び１種類の濃度のプローブ基質（表７）を含有する予め温めた二次反応混合物（４００μＬの最終容量）中に移した。反応物を、表７に特定された時間にわたり３７℃でインキュベートし、１００μＬの停止液（安定な同位体で標識した内標準を含有するアセトニトリル中０．１％のギ酸）を付加し、氷を置くことにより停止した。
【0163】
【表8】
【0164】
時間依存的阻害（ＣＹＰ３Ａ４のＫＩ及びＫｉｎａｃｔ）
プレインキュベーション反応混合物は、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に、８種類の非ゼロ濃度（０、０．１、０．２、０．５、１．３、３．２、８．０及び１２．５μＭ）の試験物、ミクロソームのタンパク質、及びのＮＡＤＰＨ－再生系（１．３ｍＭのＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭのグルコース－６－ホスフェート、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース－６－ホスフェートデヒドロゲナーゼ、及び３．３ｍＭの塩化マグネシウム）を含んでいた。反応を、希釈したＨＬＭタンパク質の付加により開始し、３７℃でインキュベートした。６つの異なるプレインキュベーション時間（表８）の後、二次インキュベーションのアリコート４０μＬを、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ－再生系及びプローブ基質としてのミダゾラムを含有する予め温めた二次反応混合物（４００μＬの最終容量）に移した。反応物を、３７℃でインキュベートし、反応混合物（２００μＬ）のアリコートと停止液（５０μＬ、安定な同位体で標識した内標準を含有するアセトニトリル中０．１％のギ酸）とを組み合わせ、氷を置くことにより停止させた。
プレインキュベーション反応混合物は、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に、８種類の非ゼロ濃度（０、０．１、０．２、０．５、１．３、３．２、８．０及び１２．５μＭ）の試験物、ミクロソームのタンパク質、及びのＮＡＤＰＨ－再生系（１．３ｍＭのＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭのグルコース－６－ホスフェート、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース－６－ホスフェートデヒドロゲナーゼ、及び３．３ｍＭの塩化マグネシウム）を含んでいた。反応を、希釈したＨＬＭタンパク質の付加により開始し、３７℃でインキュベートした。６つの異なるプレインキュベーション時間（表８）の後、二次インキュベーションのアリコート４０μＬを、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ－再生系及びプローブ基質としてのミダゾラムを含有する予め温めた二次反応混合物（４００μＬの最終容量）に移した。反応物を、３７℃でインキュベートし、反応混合物（２００μＬ）のアリコートと停止液（５０μＬ、安定な同位体で標識した内標準を含有するアセトニトリル中０．１％のギ酸）とを組み合わせ、氷を置くことにより停止させた。
【0165】
【表9】
【0166】
複製物
すべてのインキュベーションは重複して行われた。
すべてのインキュベーションは重複して行われた。
【0167】
解析
試料を遠心分離して、析出されたタンパク質をペレットに圧縮した。上清を、後続のＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる解析のために－２０℃で貯蔵した。プローブ基質の代謝物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（表９）により解析した３。触媒活性を、ピーク面積比（被解析物／内標準）に基づく各代謝物についての標準曲線を使用して計算した。
試料を遠心分離して、析出されたタンパク質をペレットに圧縮した。上清を、後続のＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる解析のために－２０℃で貯蔵した。プローブ基質の代謝物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（表９）により解析した３。触媒活性を、ピーク面積比（被解析物／内標準）に基づく各代謝物についての標準曲線を使用して計算した。
【0168】
【表10】
【0169】
ポジティブコントロール
以下のポジティブコントロールＣＹＰ阻害剤を、ＩＣ５０シフトアッセイのために、ＮＡＤＰＨあり及びなしでの３０分のプレインキュベーション時点を使用し、上述の方法に従って、ＩＣ５０（表１０）及びＩＣ５０シフトアッセイ（表１１）のために使用した。
以下のポジティブコントロールＣＹＰ阻害剤を、ＩＣ５０シフトアッセイのために、ＮＡＤＰＨあり及びなしでの３０分のプレインキュベーション時点を使用し、上述の方法に従って、ＩＣ５０（表１０）及びＩＣ５０シフトアッセイ（表１１）のために使用した。
【0170】
ＫＩ／ｋｉｎａｃｔアッセイのために、ポジティブコントロール時間依存性阻害剤を、試験物と同じプレインキュベーション時点を使用して、単一濃度（０．８μＭ）で含めた。
【0171】
【表11】
【0172】
【表12】
【0173】
計算：
残存活性パーセント
残存％＝（Ｃ＋Ｉ／Ｃ－Ｉ）＊１００
式中：
Ｃ＋Ｉ 阻害剤の存在下で形成されたプローブ基質代謝物の濃度
Ｃ－Ｉ 阻害剤の非存在下で形成されたプローブ基質代謝物の濃度
残存活性パーセント
残存％＝（Ｃ＋Ｉ／Ｃ－Ｉ）＊１００
式中：
Ｃ＋Ｉ 阻害剤の存在下で形成されたプローブ基質代謝物の濃度
Ｃ－Ｉ 阻害剤の非存在下で形成されたプローブ基質代謝物の濃度
【0174】
ＩＣ５０
ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（モデル２０５、４つのパラメータのロジスティック適合度）を使用する非線形回帰によって決定された；最大値及び最小値は、１００％及び０％に固定された。
ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（モデル２０５、４つのパラメータのロジスティック適合度）を使用する非線形回帰によって決定された；最大値及び最小値は、１００％及び０％に固定された。
【0175】
Ｆｉｔ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））
式中：
Ａはｙの最小値であり、
Ｂはｙの最大値であり、
ＣはＩＣ５０であり、５０％阻害に関連付けられる阻害剤濃度であり、
Ｄは勾配係数である。
式中：
Ａはｙの最小値であり、
Ｂはｙの最大値であり、
ＣはＩＣ５０であり、５０％阻害に関連付けられる阻害剤濃度であり、
Ｄは勾配係数である。
【0176】
ＩＣ５０シフト
ＩＣ５０シフト＝ＩＣ５０（－ＮＡＤＰＨ）／ＩＣ５０（＋ＮＡＤＰＨ）
式中：
ＩＣ５０（－ＮＡＤＰＨ）は、ＮＡＤＰＨの非存在下でのプレインキュベーション後に得られるＩＣ５０値であり、ＩＣ５０（＋ＮＡＤＰＨ）は、ＮＡＤＰＨの存在下でのプレインキュベーション後に得られるＩＣ５０値である。
ＩＣ５０シフト＝ＩＣ５０（－ＮＡＤＰＨ）／ＩＣ５０（＋ＮＡＤＰＨ）
式中：
ＩＣ５０（－ＮＡＤＰＨ）は、ＮＡＤＰＨの非存在下でのプレインキュベーション後に得られるＩＣ５０値であり、ＩＣ５０（＋ＮＡＤＰＨ）は、ＮＡＤＰＨの存在下でのプレインキュベーション後に得られるＩＣ５０値である。
【0177】
ＫＩ及びｋｉｎａｃｔ
ｋｉｎａｃｔ及びＫＩ値を決定するために、残効性の自然対数（阻害剤が存在していない時間に観察される活性の損失について補正済み）を、各試験物濃度のプレインキュベーション時間に対してプロットした。不活性化の一次速度定数（λ又はｋｏｂｓ）を、曲線の線形部分の勾配から推定した。不活性化動力学的パラメータ（ｋｉｎａｃｔ及びＫＩ）を、以下のようにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアのバージョン６．０１を使用した非線形回帰を使用して決定した：
式中、
λ又はｋｏｂｓは、ＬＮ（残効性）対プレインキュベーション時間のプロットの勾配から推定される不活性化の一次速度定数であり、
［Ｉ］は、阻害剤濃度であり、
ｋｉｎａｃｔは、酵素不活性化の最大速度［ｍｉｎ－１］であり
ＫＩは、最大酵素不活性化の５０％をもたらす阻害剤の濃度である。
ｋｉｎａｃｔ及びＫＩ値を決定するために、残効性の自然対数（阻害剤が存在していない時間に観察される活性の損失について補正済み）を、各試験物濃度のプレインキュベーション時間に対してプロットした。不活性化の一次速度定数（λ又はｋｏｂｓ）を、曲線の線形部分の勾配から推定した。不活性化動力学的パラメータ（ｋｉｎａｃｔ及びＫＩ）を、以下のようにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアのバージョン６．０１を使用した非線形回帰を使用して決定した：
【数1】
式中、
λ又はｋｏｂｓは、ＬＮ（残効性）対プレインキュベーション時間のプロットの勾配から推定される不活性化の一次速度定数であり、
［Ｉ］は、阻害剤濃度であり、
ｋｉｎａｃｔは、酵素不活性化の最大速度［ｍｉｎ－１］であり
ＫＩは、最大酵素不活性化の５０％をもたらす阻害剤の濃度である。
【0178】
時間依存的不活性化効果は、試験物の溶解度の限界のためにリスジプラム濃度では飽和に到達しないので、ｋｉｎａｃｔ／ＫＩの比は、ｋｏｂｓ対試験濃度（ｙ＝勾配・ｘ）の線形フィッティングの勾配に基づいて推定された。
【0179】
結果及び考察：
ＣＹＰアイソフォームの直接的阻害
リスジプラムによるＣＹＰアイソフォームの直接的阻害を表２にまとめる。１２．５μＭまでのリスジプラム試験濃度では、ＣＹＰ １Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、又は２Ｄ６の有意な可逆的阻害は検出されなかった。リスジプラムは、最大で２８％及び５５％の阻害がそれぞれ基質としてのミダゾラム及びテストステロンについて観察された場合、ＣＹＰ３Ａ４／５の直接的阻害を引き起こす可能性は低いことが実証された。ＣＹＰ３Ａ４／５媒介性のテストステロン ６β－ヒドロキシル化の阻害について、１１μＭのＩＣ５０が推定された。ここでは、Ｋｍ濃度６５μＭを下回る５０μＭの基質濃度を用いた。リスジプラムでの個々のＣＹＰ３Ａ４阻害データを表１２及び表１３に列挙する。リスジプラム又はポジティブコントロールの濃度の関数としての残存活性（パーセント）を図１及び図２のグラフに提示する。すべてのポジティブコントロール阻害剤は許容基準（表１０参照）を満たし、したがって適正に機能する試験系を実証した。
ＣＹＰアイソフォームの直接的阻害
リスジプラムによるＣＹＰアイソフォームの直接的阻害を表２にまとめる。１２．５μＭまでのリスジプラム試験濃度では、ＣＹＰ １Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、又は２Ｄ６の有意な可逆的阻害は検出されなかった。リスジプラムは、最大で２８％及び５５％の阻害がそれぞれ基質としてのミダゾラム及びテストステロンについて観察された場合、ＣＹＰ３Ａ４／５の直接的阻害を引き起こす可能性は低いことが実証された。ＣＹＰ３Ａ４／５媒介性のテストステロン ６β－ヒドロキシル化の阻害について、１１μＭのＩＣ５０が推定された。ここでは、Ｋｍ濃度６５μＭを下回る５０μＭの基質濃度を用いた。リスジプラムでの個々のＣＹＰ３Ａ４阻害データを表１２及び表１３に列挙する。リスジプラム又はポジティブコントロールの濃度の関数としての残存活性（パーセント）を図１及び図２のグラフに提示する。すべてのポジティブコントロール阻害剤は許容基準（表１０参照）を満たし、したがって適正に機能する試験系を実証した。
【0180】
【表13】
【0181】
【表14】
【0182】
ＣＹＰアイソフォームの時間依存的阻害
リスジプラムによるＣＹＰアイソフォームの時間依存的阻害の結果を表２にまとめる。１２．５μＭまでのリスジプラム試験濃度では、ＣＹＰ １Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、又は２Ｄ６の有意な時間依存的阻害は検出されなかった。ＩＣ５０シフト＞２でＮＡＤＰＨの存在下でリスジプラムがＨＬＭと共にプレインキュベートされたとき、ミダゾラム及びテストステロンヒドロキシラーゼ阻害におけるリスジプラムの見かけ上の力価の増加が観察された。これらの結果は、リスジプラムがＣＹＰ３Ａ４／５の時間依存的阻害剤である可能性を示した。
リスジプラムによるＣＹＰアイソフォームの時間依存的阻害の結果を表２にまとめる。１２．５μＭまでのリスジプラム試験濃度では、ＣＹＰ １Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、又は２Ｄ６の有意な時間依存的阻害は検出されなかった。ＩＣ５０シフト＞２でＮＡＤＰＨの存在下でリスジプラムがＨＬＭと共にプレインキュベートされたとき、ミダゾラム及びテストステロンヒドロキシラーゼ阻害におけるリスジプラムの見かけ上の力価の増加が観察された。これらの結果は、リスジプラムがＣＹＰ３Ａ４／５の時間依存的阻害剤である可能性を示した。
【0183】
リスジプラム及びポジティブコントロールによるＣＹＰ３Ａ４の個々の時間依存的阻害データを表１４、１５、１６、及び１７にまとめる。データは図３及び図４のグラフに提示する。すべてのポジティブコントロール阻害剤は許容基準（表１１参照）を満たし、したがって適正に機能する試験系を実証した。
【0184】
【表15】
【0185】
【表16】
【0186】
【表17】
【0187】
【表18】
【0188】
ＫＩ及びｋｉｎａｃｔの決定
リスジプラムによるＣＹＰ ３Ａ４／５のＫＩ及びｋｉｎａｃｔの決定の結果を表３にまとめる。ＫＩ値及びｋｉｎａｃｔ値は、それぞれ１３μＭ及び０．０６５ｍｉｎ－１と推定された。しかしながら、時間依存的不活性化が、溶解度の限界のために試験されたリスジプラム濃度で飽和に達しなかったため、これらの値には若干の不確実性が存在する。リスジプラム及びポジティブコントロールによる個々の残存活性（パーセント）データを表１８にまとめる。不活性化のグラフ及びｋｏｂｓ対濃度のグラフを図５に示す。
リスジプラムによるＣＹＰ ３Ａ４／５のＫＩ及びｋｉｎａｃｔの決定の結果を表３にまとめる。ＫＩ値及びｋｉｎａｃｔ値は、それぞれ１３μＭ及び０．０６５ｍｉｎ－１と推定された。しかしながら、時間依存的不活性化が、溶解度の限界のために試験されたリスジプラム濃度で飽和に達しなかったため、これらの値には若干の不確実性が存在する。リスジプラム及びポジティブコントロールによる個々の残存活性（パーセント）データを表１８にまとめる。不活性化のグラフ及びｋｏｂｓ対濃度のグラフを図５に示す。
【0189】
【表19】
【0190】
結論
結論として、リスジプラムは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ２Ｄ６の直接的又は時間依存的阻害を引き起こす可能性が低いことを示した。
結論として、リスジプラムは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ２Ｄ６の直接的又は時間依存的阻害を引き起こす可能性が低いことを示した。
【0191】
リスジプラムは、試験された濃度でＣＹＰ３Ａ４／５の若干の阻害を示した。加えて、リスジプラムは、ＣＹＰ３Ａ４／５を除き、すべてのアイソフォームの時間依存的阻害を引き起こす可能性が低いことを示した。追跡ＣＹＰ３Ａ４／５不活性化動態アッセイの結果、ＫＩ及びｋｉｎａｃｔは、それぞれ１３μＭ及び０．０６５ｍｉｎ－１と推定された。
【0192】
実施例２：
第Ｉ相２部の、健常な参加者における経口投与後の、リスジプラムの複数用量の安全性、忍容性及び薬物動態と、ミダゾラムの薬物動態に対するリスジプラムの影響を調査するために、非盲検試験が実行されている。
第Ｉ相２部の、健常な参加者における経口投与後の、リスジプラムの複数用量の安全性、忍容性及び薬物動態と、ミダゾラムの薬物動態に対するリスジプラムの影響を調査するために、非盲検試験が実行されている。
【0193】
この試験の第１部は、１４日間にわたり１日１回（ＱＤ）健常な参加者に投与されたリスジプラムの複数経口用量の安全性、忍容性、及び薬物動態（ＰＫ）を調査する。第１部で収集されるＰＫ及び安全性データは、用量を決定するため及びこの試験の第２部の開始を可能にするために使用されることになる。
この試験の第２部は、リスジプラムとチトクロームＰ４５０ ３Ａ基質との薬物間相互作用をチェックするために、健常な参加者への投与後の、ミダゾラムのＰＫに対するリスジプラムの複数経口用量の影響を評価する。
この試験の第２部は、リスジプラムとチトクロームＰ４５０ ３Ａ基質との薬物間相互作用をチェックするために、健常な参加者への投与後の、ミダゾラムのＰＫに対するリスジプラムの複数経口用量の影響を評価する。
【0194】
試験デザイン
これは、健常な成人男性及び女性参加者における経口投与後の、リスジプラムの複数用量の安全性、忍容性、及びＰＫ（第１部）と、ミダゾラムのＰＫに対するリスジプラムの影響（第２部）とを調査するための、第Ｉ相２部の、非盲検非無作為化試験となるであろう。
これは、健常な成人男性及び女性参加者における経口投与後の、リスジプラムの複数用量の安全性、忍容性、及びＰＫ（第１部）と、ミダゾラムのＰＫに対するリスジプラムの影響（第２部）とを調査するための、第Ｉ相２部の、非盲検非無作為化試験となるであろう。
【0195】
治療の群及び期間
【表20】
【0196】
試験の長さ
各参加者の試験の総期間は概ね８週となり、以下のように分割される：
・スクリーニング：最長２７日間（－２８～－２日目）
・臨床期間中：－１～１６日目（第１部）又は－１～１８日目（第２部）
・非入院患者の来院：１８日目と２０日目（第１部）又は２０日目と２２日目（第２部）
・安全性の追跡（試験後）：第１部及び第２部における試験薬物の最終用量後１０±２日目
各参加者の試験の総期間は概ね８週となり、以下のように分割される：
・スクリーニング：最長２７日間（－２８～－２日目）
・臨床期間中：－１～１６日目（第１部）又は－１～１８日目（第２部）
・非入院患者の来院：１８日目と２０日目（第１部）又は２０日目と２２日目（第２部）
・安全性の追跡（試験後）：第１部及び第２部における試験薬物の最終用量後１０±２日目
【0197】
試験の終了
試験の終了は、最後の参加者の最終来院の日と定義する。
試験の終了は、最後の参加者の最終来院の日と定義する。
【0198】
参加者集団
この試験の参加者は、所与の適格性基準のすべてを満たす年齢１８以上５５歳以下の健常な女性及び男性のボランティアとなるであろう。
組み入れ／除外基準
この試験の参加者は、所与の適格性基準のすべてを満たす年齢１８以上５５歳以下の健常な女性及び男性のボランティアとなるであろう。
組み入れ／除外基準
【0199】
組み入れ基準
参加者は、以下の基準のすべてが当てはまる場合にのみ、試験に含まれる資格がある：
１）臨床治験に参加する同意書を提供する意向及び能力。
２）健常な参加者。
健康状態は、病歴及び手術歴、身体検査の結果、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、及び臨床検査による評価（血液学、凝固、血液化学、血清学、及び尿検査）の詳細な検討に基づいて治験責任者により定義される。
３）スクリーニングにおいて、年齢１８以上５５歳以下の男性及び女性の参加者。
女性参加者：女性参加者は、妊娠の可能性のない女性（ＷＯＮＣＢＰ）である場合に参加資格がある。
４）スクリーニングにおいて、１８．０以上３２．０ｋｇ／ｍ２以下の肥満度指数（ＢＭＩ）
５）治療期間中及び最後の試験薬物投与後４カ月までの適切な避妊方法の使用。男性は、同期間中は精子提供をやめなければならない。
試験に許容されると考えられる男性参加者のための避妊方法：
・妊娠していない女性パートナーがいる場合、妊娠の可能性のある女性であるパートナーとの、殺精子剤を含むコンドームなどの避妊手段＋追加の避妊方法であって、併せて年間失敗率＜１％をもたらすもの。追加の避妊方法は、以下のうちの１つでなければならない：殺精子剤、子宮内避妊器具、注射可能な又は埋め込み式の避妊薬、経口ホルモン避妊薬（例えば、「プロゲステロンのみのピル」、錠剤、パッチ剤、又は女性用避妊器具とエストロゲン及びプロゲステロンの両方）との組み合わせでのダイアフラム避妊は、治療期間中と、リスジプラムの最後の用量後少なくとも４カ月間必要とされる。
・妊娠した女性パートナーがいる場合、治療期間中と、リスジプラムの最後の用量後少なくとも２８日間の、胎児の曝露を回避するためのコンドームなどの避妊手段。
禁欲（通常の好ましいライフスタイルの一部として禁欲を実施するもの、定期禁欲、例えば、カレンダー、排卵、自然家族計画法、又は排卵後方法を含む）及び離脱は、この試験では許容される避妊方法ではない。ＷＯＮＣＢＰ及び男性のみが本試験に適格であることに注意されたい。
６）試験のすべての局面を完了する意向及び能力。
参加者は、以下の基準のすべてが当てはまる場合にのみ、試験に含まれる資格がある：
１）臨床治験に参加する同意書を提供する意向及び能力。
２）健常な参加者。
健康状態は、病歴及び手術歴、身体検査の結果、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、及び臨床検査による評価（血液学、凝固、血液化学、血清学、及び尿検査）の詳細な検討に基づいて治験責任者により定義される。
３）スクリーニングにおいて、年齢１８以上５５歳以下の男性及び女性の参加者。
女性参加者：女性参加者は、妊娠の可能性のない女性（ＷＯＮＣＢＰ）である場合に参加資格がある。
４）スクリーニングにおいて、１８．０以上３２．０ｋｇ／ｍ２以下の肥満度指数（ＢＭＩ）
５）治療期間中及び最後の試験薬物投与後４カ月までの適切な避妊方法の使用。男性は、同期間中は精子提供をやめなければならない。
試験に許容されると考えられる男性参加者のための避妊方法：
・妊娠していない女性パートナーがいる場合、妊娠の可能性のある女性であるパートナーとの、殺精子剤を含むコンドームなどの避妊手段＋追加の避妊方法であって、併せて年間失敗率＜１％をもたらすもの。追加の避妊方法は、以下のうちの１つでなければならない：殺精子剤、子宮内避妊器具、注射可能な又は埋め込み式の避妊薬、経口ホルモン避妊薬（例えば、「プロゲステロンのみのピル」、錠剤、パッチ剤、又は女性用避妊器具とエストロゲン及びプロゲステロンの両方）との組み合わせでのダイアフラム避妊は、治療期間中と、リスジプラムの最後の用量後少なくとも４カ月間必要とされる。
・妊娠した女性パートナーがいる場合、治療期間中と、リスジプラムの最後の用量後少なくとも２８日間の、胎児の曝露を回避するためのコンドームなどの避妊手段。
禁欲（通常の好ましいライフスタイルの一部として禁欲を実施するもの、定期禁欲、例えば、カレンダー、排卵、自然家族計画法、又は排卵後方法を含む）及び離脱は、この試験では許容される避妊方法ではない。ＷＯＮＣＢＰ及び男性のみが本試験に適格であることに注意されたい。
６）試験のすべての局面を完了する意向及び能力。
【0200】
除外基準
参加者は、以下の基準のいずれかが当てはまる場合、試験から除外される：
１）臨床的に有意なＧＩ、腎性、肝性、気管支肺の、神経学的、精神医学的、心血管性、内分泌学的、血液学的、又はアレルギー性の疾患、代謝異常、がん、又は肝硬変の病歴
２）試験の遂行に干渉しうる、又は治験責任者の意見において、この試験の参加者に許容できないリスクを提起しうる、併発疾患若しくは状態又はその治療であって、限定されないが以下を含む併発疾患若しくは状態：
・スクリーニング前一か月以内のいずれかの大きな病気、又はスクリーニング前１週間以内及び初回の試験薬物投与までのいずれかの熱性の病気。
３）薬物の吸収、代謝、又は排出を変える可能性のあるいずれかの病状の履歴又は証拠。
４）胃運動に影響するか又は胃腸管を変化させる胃腸管の手術歴（合併症のない虫垂摘出術及びヘルニア修復は例外）（胆嚢摘出術は除外される）。
５）臨床的に有意なＥＣＧ異常（３回の連続する測定の平均に基づく［初回測定値が範囲外である場合、さらに２回を完了して平均をとる］）（例えば、ＰＱ／ＰＲ間隔＞２１０ｍｓ、男性には＞４５０ｍｓ、女性には＞４７０ｍｓでフリデリシアの公式［ＱＴｃＦ］を使用して心拍数について補正されたＱＴ間隔）又は心血管疾患（例えば、心不全、環状動脈疾患、心筋症、うっ血性心不全、先天性ＱＴ延長症候群の家族歴、突然死の家族歴）の履歴又は存在。
６）過去５年以内の悪性腫瘍の病歴
７）スクリーニングのみでの、確認された（３回の連続する測定の平均に基づく［初回測定値が範囲外である場合、さらに２回を完了して平均をとる］）収縮期血圧＞１４０又は＜９０ｍｍＨｇ、及び拡張期血圧＞９０又は＜５０ｍｍＨｇ。
８）スクリーニングのみでの、確認された（３回の連続する測定の平均に基づく）安静時脈拍数（ＰＲ）＞１００又は＜４０ｂｍｐ。
９）臨床検査の結果（血液学、化学パネル、及び尿検査を含む）における臨床的に有意な異常（治験責任者よる判断で）。不確定又は疑問のある結果の場合、適格性を確認するために、スクリーニング中に実施される試験を１日目に繰り返してもよい。
１０）スクリーニングでのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）－１、ＨＩＶ－２、Ｂ型肝炎ウイルス、又はＣ型肝炎ウイルス（血清学）試験の陽性結果。
１１）試験薬物投与又はスクリーニングで実施される陽性薬物スクリーニング試験前２年以内のアルコール乱用のなんらかの疑い又は病歴及び／又は依存性薬物の日常的使用／常用のなんらかの病歴又は疑い。
１２）スクリーニングの１か月前からフォローアップまでのタバコ含有製品のいずれかの使用（限定しないが以下を含む：喫煙、葉巻など）。
１３）試験薬物の初回投与前３カ月以内及び試験期間中の５００ｍＬを上回る献血又は血液製剤。
１４）スクリーニング前９０日以内の治験薬の医薬製品又は医薬機器試験への参加。
１５）禁止医薬又はハーブ療法の使用。
１６）自発的な若しくは試験薬物投与後の、又は食物若しくは環境要因への曝露後の、過敏症又はアレルギー反応のいずれかの臨床的に有意な病歴。
１７）試験薬物の製剤中の添加物のいずれかに対する過敏症の病歴。
１８）ミダゾラム又は他のいずれかのベンゾジアゼピン若しくはその製剤成分に対する過敏症の病歴（これは第２部の参加者にのみ適用される）。
１９）第２部の参加者について：急性角度緑内障の病歴。
２０）治験責任者の判断において、自殺の危険を提示している参加者、又は自殺又は殺人を試みた履歴を有するあらゆる参加者。
２１）司法、後見人、又は保佐人の監督下にある参加者。
２２）治験責任者の意見において、この試験に参加すべきでない参加者。
参加者は、以下の基準のいずれかが当てはまる場合、試験から除外される：
１）臨床的に有意なＧＩ、腎性、肝性、気管支肺の、神経学的、精神医学的、心血管性、内分泌学的、血液学的、又はアレルギー性の疾患、代謝異常、がん、又は肝硬変の病歴
２）試験の遂行に干渉しうる、又は治験責任者の意見において、この試験の参加者に許容できないリスクを提起しうる、併発疾患若しくは状態又はその治療であって、限定されないが以下を含む併発疾患若しくは状態：
・スクリーニング前一か月以内のいずれかの大きな病気、又はスクリーニング前１週間以内及び初回の試験薬物投与までのいずれかの熱性の病気。
３）薬物の吸収、代謝、又は排出を変える可能性のあるいずれかの病状の履歴又は証拠。
４）胃運動に影響するか又は胃腸管を変化させる胃腸管の手術歴（合併症のない虫垂摘出術及びヘルニア修復は例外）（胆嚢摘出術は除外される）。
５）臨床的に有意なＥＣＧ異常（３回の連続する測定の平均に基づく［初回測定値が範囲外である場合、さらに２回を完了して平均をとる］）（例えば、ＰＱ／ＰＲ間隔＞２１０ｍｓ、男性には＞４５０ｍｓ、女性には＞４７０ｍｓでフリデリシアの公式［ＱＴｃＦ］を使用して心拍数について補正されたＱＴ間隔）又は心血管疾患（例えば、心不全、環状動脈疾患、心筋症、うっ血性心不全、先天性ＱＴ延長症候群の家族歴、突然死の家族歴）の履歴又は存在。
６）過去５年以内の悪性腫瘍の病歴
７）スクリーニングのみでの、確認された（３回の連続する測定の平均に基づく［初回測定値が範囲外である場合、さらに２回を完了して平均をとる］）収縮期血圧＞１４０又は＜９０ｍｍＨｇ、及び拡張期血圧＞９０又は＜５０ｍｍＨｇ。
８）スクリーニングのみでの、確認された（３回の連続する測定の平均に基づく）安静時脈拍数（ＰＲ）＞１００又は＜４０ｂｍｐ。
９）臨床検査の結果（血液学、化学パネル、及び尿検査を含む）における臨床的に有意な異常（治験責任者よる判断で）。不確定又は疑問のある結果の場合、適格性を確認するために、スクリーニング中に実施される試験を１日目に繰り返してもよい。
１０）スクリーニングでのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）－１、ＨＩＶ－２、Ｂ型肝炎ウイルス、又はＣ型肝炎ウイルス（血清学）試験の陽性結果。
１１）試験薬物投与又はスクリーニングで実施される陽性薬物スクリーニング試験前２年以内のアルコール乱用のなんらかの疑い又は病歴及び／又は依存性薬物の日常的使用／常用のなんらかの病歴又は疑い。
１２）スクリーニングの１か月前からフォローアップまでのタバコ含有製品のいずれかの使用（限定しないが以下を含む：喫煙、葉巻など）。
１３）試験薬物の初回投与前３カ月以内及び試験期間中の５００ｍＬを上回る献血又は血液製剤。
１４）スクリーニング前９０日以内の治験薬の医薬製品又は医薬機器試験への参加。
１５）禁止医薬又はハーブ療法の使用。
１６）自発的な若しくは試験薬物投与後の、又は食物若しくは環境要因への曝露後の、過敏症又はアレルギー反応のいずれかの臨床的に有意な病歴。
１７）試験薬物の製剤中の添加物のいずれかに対する過敏症の病歴。
１８）ミダゾラム又は他のいずれかのベンゾジアゼピン若しくはその製剤成分に対する過敏症の病歴（これは第２部の参加者にのみ適用される）。
１９）第２部の参加者について：急性角度緑内障の病歴。
２０）治験責任者の判断において、自殺の危険を提示している参加者、又は自殺又は殺人を試みた履歴を有するあらゆる参加者。
２１）司法、後見人、又は保佐人の監督下にある参加者。
２２）治験責任者の意見において、この試験に参加すべきでない参加者。
【0201】
参加者の数
合計で最大４０名の参加者が、以下のようにしてこの試験に登録されうる：
・第１部：６名の評価可能な参加者を獲得するために、８名の参加者が登録される。
・第２部：少なくとも２６名の評価可能な参加者を獲得するために、２８名の参加者が登録される。
合計で最大４０名の参加者が、以下のようにしてこの試験に登録されうる：
・第１部：６名の評価可能な参加者を獲得するために、８名の参加者が登録される。
・第２部：少なくとも２６名の評価可能な参加者を獲得するために、２８名の参加者が登録される。
【0202】
第２部での脱落率が予測を上回った場合に２６名の評価可能な参加者を達成するために、さらに４名の参加者がいる。
【0203】
第１部では、参加者は、１４日間連続して５ｍｇの用量のリスジプラムをＱＤ投与される。５ｍｇの用量のリスジプラムは、ＳＭＡを有する患者において、１年を上回る治療について安全であり且つ良好な忍容性を有することを示した。試験の第２部への進行の決定は、最低４名の第１部参加者からの、最後の試験薬物投与後４８時間まで（４８時間を含む）に収集されたＡＥ、ＥＣＧ、バイタルサイン、臨床安全性試験の結果（即ち、血液学、臨床化学、及び尿検査）と、最後の試験薬物投与後２４時間まで（２４時間を含む）の利用可能な血漿ＰＫデータとを含むすべての利用可能な安全性及び忍容性データの検証後に行う。第２部のリスジプラム用量は、第２部で２０００ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均曝露（定常状態における投与間隔の平均ＡＵＣ［ＡＵＣｔａｕ］）（即ち、ＳＭＡ患者に観察される治療的曝露）を達成する目的で、第１部で得られたＰＫ及び安全性データに基づいて決定される。
【0204】
第２部の開始に先立ち、第１部のデータを評価し、この試験の第２部で投与されるリスジプラム用量を選択するために、用量漸増会議が実施される。
【0205】
第２部では、すべての試験参加者は、１日目に単回経口用量２ｍｇのミダゾラムを投与される。３日目に、リスジプラムでの１４日間のＱＤ治療期間を開始し（定常状態で２０００ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣｔａｕを標的とする；正確な用量は第１部の結果に基づく）、ミダゾラム２ｍｇの単回用量を１５日目に再び投与する（リスジプラムの１３回目の用量の１時間後）。
【0206】
両方の試験部において、ＰＫ血液試料は表１９に指定される時点で収集される。安全性モニタリングは、後述するように治験期間を通じて実施される。
【0207】
第１部及び第２部の活動のスケジュール（ＳｏＡ）を表１９に示す。
【0208】
併用医薬
アセトアミノフェン、閉経後女性のためのホルモン補充療法、及びＡＥを治療するための医薬を除き、併用医薬は認めない。
アセトアミノフェン、閉経後女性のためのホルモン補充療法、及びＡＥを治療するための医薬を除き、併用医薬は認めない。
【0209】
スクリーニング前３０日からフォローアップ来院までに参加者が使用したあらゆる医薬又はワクチン（市販薬［ＯＴＣ］又は処方薬、承認済みの健康補助食品及びハーブサプリメント、栄養補助食品を含む）と、あらゆる非投薬介入（例えば、個人心理療法、認知行動療法、禁煙療法、及びリハビリテーション療法）は、使用理由、投与日（開始日及び終了日を含む）、及び投与量情報（用量及び頻度を含む）と共に記録されなければならない。
【0210】
許可された治療
ホルモン補充療法を使用する参加者は、その使用を継続すべきである。
ホルモン補充療法を使用する参加者は、その使用を継続すべきである。
【0211】
用量≦２ｇ／日のアセトアミノフェンは、必要に応じて使用が許可される。ＡＥの治療に必要とされる他の併用医薬は、治験責任者がケースバイケースで検討することができる。
【0212】
禁止されている療法
スクリーニングの３０日以内に摂取されたすべての医薬（処方薬及びＯＴＣ）は、適切なｅＣＲＦに記録される。
スクリーニングの３０日以内に摂取されたすべての医薬（処方薬及びＯＴＣ）は、適切なｅＣＲＦに記録される。
【0213】
原則として、例外の理論的根拠が治験責任者と治験依頼者との間で話し合われて明確に文書化され、治験施設のファイルに保管されない限り、アセトアミノフェン、閉経後女性のためのホルモン補充療法、及びＡＥを治療するための医薬を例外として、併用医薬は認められない。
【0214】
参加者は、治験治療の開始前１４日以内又は５半減期（いずれか長い方）からフォローアップ来院の完了まで、治験責任者及び治験依頼者の意見において医薬が試験に干渉しない限り、処方薬又は非処方薬（ビタミン及び食事又はハーブサプリメントを含む）の摂取を断たなければならない。
【0215】
以下の医薬は明示的に禁止される：
・ＣＹＰ３Ａ４の任意の阻害剤（例えば、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ラニチジン、シメチジン）。
・ＣＹＰ３Ａ４の任意の誘導剤（例えば、リファンピシン、リファブチン、グルココルチコイド、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ）。
・任意の有機カチオントランスポーター２及びＭＡＴＥ基質（例えば、アマンタジン、シメチジン、メマンチン、アミロライド、ファモチジン、メトホルミン、ピンドロール、ラニチジン、プロカインアミド、バレニクリン、アシクロビル、ガンシクロビル、オキサリプラチン、セファレキシン、セフラジン、フェキソフェナジン）。
・既知のまたは潜在的な網膜毒性を有する医薬（例えば、クロロキン及びヒドロキシクロロキン、チオリダジン、レチガビン、ビガバトリン、デスフェロキサミン、トピラメート、ラタノプロスト、ナイアシン、ロシグリタゾン、タモキシフェン、カンタキサンチン、シルデナフィル、インターフェロン、ミノサイクリンの慢性使用）。
・ＣＹＰ３Ａ４の任意の阻害剤（例えば、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ラニチジン、シメチジン）。
・ＣＹＰ３Ａ４の任意の誘導剤（例えば、リファンピシン、リファブチン、グルココルチコイド、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ）。
・任意の有機カチオントランスポーター２及びＭＡＴＥ基質（例えば、アマンタジン、シメチジン、メマンチン、アミロライド、ファモチジン、メトホルミン、ピンドロール、ラニチジン、プロカインアミド、バレニクリン、アシクロビル、ガンシクロビル、オキサリプラチン、セファレキシン、セフラジン、フェキソフェナジン）。
・既知のまたは潜在的な網膜毒性を有する医薬（例えば、クロロキン及びヒドロキシクロロキン、チオリダジン、レチガビン、ビガバトリン、デスフェロキサミン、トピラメート、ラタノプロスト、ナイアシン、ロシグリタゾン、タモキシフェン、カンタキサンチン、シルデナフィル、インターフェロン、ミノサイクリンの慢性使用）。
【0216】
活動のスケジュール
活動のスケジュールを表１９に示す
活動のスケジュールを表１９に示す
【0217】
【表21】
【0218】
用量決定基準
第２部への進行への決定は、最低４名の第１部の参加者からの、最後の試験薬物投与後４８時間までに収集されたすべての安全性及び忍容性情報（ＡＥ、ＥＣＧ、バイタルサイン、及び臨床検査結果を含む）と、最後の試験薬物投与後２４時間までに収集されたすべてのＰＫデータとの検証後に行う。第２部で投与されるリスジプラムの用量は、定常状態での平均ＡＵＣｔａｕ２０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ（ＳＭＡを有する患者に観察される治療的曝露）を標的とするために選択される。第２部で投与される用量は、第１部で試験される５ｍｇの用量のリスジプラムが安全であり且つ良好な耐容性を示し、停止規則を満たさなかった場合のみ、第１部より大きくすることができる。
第２部への進行への決定は、最低４名の第１部の参加者からの、最後の試験薬物投与後４８時間までに収集されたすべての安全性及び忍容性情報（ＡＥ、ＥＣＧ、バイタルサイン、及び臨床検査結果を含む）と、最後の試験薬物投与後２４時間までに収集されたすべてのＰＫデータとの検証後に行う。第２部で投与されるリスジプラムの用量は、定常状態での平均ＡＵＣｔａｕ２０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ（ＳＭＡを有する患者に観察される治療的曝露）を標的とするために選択される。第２部で投与される用量は、第１部で試験される５ｍｇの用量のリスジプラムが安全であり且つ良好な耐容性を示し、停止規則を満たさなかった場合のみ、第１部より大きくすることができる。
【0219】
第２部への進行の決定は、治験依頼者である臨床病理学者と治験責任者、及びその決定を補助するために彼らが必要と考える任意の他の者（複数可）によって共同で行われる。
【0220】
第２部の最大可能用量は、１８ｍｇのリスジプラムであり、この用量はいかなる状況においても超過されない。
【0221】
停止規則基準
第２部でのリスジプラムの用量は、以下の状況のうちの１つが、第１部で５ｍｇのリスジプラムで治療した参加者に発生する場合、それがリスジプラムの投与とは無関係であることが明らかでない限り、５ｍｇを超えて増加されない。
・参加者の≧５０％における同じ種類の重篤なＡＥ。
・参加者の≧５０％における同じ種類の臨床的に有意な臨床検査値の異常。
・参加者の≧５０％における同じ種類のＥＣＧの臨床的に有意な変化。
・治験依頼者である臨床病理学者と治験責任者の共同裁量における、第２部での用量を増加するべきでないことを示す他の所見。
第２部でのリスジプラムの用量は、以下の状況のうちの１つが、第１部で５ｍｇのリスジプラムで治療した参加者に発生する場合、それがリスジプラムの投与とは無関係であることが明らかでない限り、５ｍｇを超えて増加されない。
・参加者の≧５０％における同じ種類の重篤なＡＥ。
・参加者の≧５０％における同じ種類の臨床的に有意な臨床検査値の異常。
・参加者の≧５０％における同じ種類のＥＣＧの臨床的に有意な変化。
・治験依頼者である臨床病理学者と治験責任者の共同裁量における、第２部での用量を増加するべきでないことを示す他の所見。
【0222】
個々の停止規則
ベースライン（利用可能であれば）と比較して、以下の状況のうちの１つが発生する場合、それがリスジプラムの投与とは無関係であることが明らかでない限り、所与の個々の参加者において投薬を停止する：
・ＳＡＥ。
・別の説明がない場合の、関連するビリルビンの増加＞２×ＵＬＮ、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＜２×ＵＬＮを伴う、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の何らかの上昇＞３×基準値上限（ＵＬＮ）。
・治験依頼者である臨床病理学者と治験責任者の共同裁量における、投薬が停止されるべきであることを示す他の所見。
ベースライン（利用可能であれば）と比較して、以下の状況のうちの１つが発生する場合、それがリスジプラムの投与とは無関係であることが明らかでない限り、所与の個々の参加者において投薬を停止する：
・ＳＡＥ。
・別の説明がない場合の、関連するビリルビンの増加＞２×ＵＬＮ、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＜２×ＵＬＮを伴う、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の何らかの上昇＞３×基準値上限（ＵＬＮ）。
・治験依頼者である臨床病理学者と治験責任者の共同裁量における、投薬が停止されるべきであることを示す他の所見。
【0223】
ライフスタイルの考察
食事及び食事制限
臨床研究ユニットに拘束されている間、参加者は、他の研究に関連する活動と矛盾しないスケジュール通りの時間に標準化された食事を摂る。参加者は、臨床検査評価用の血液試料の収集前に一晩（少なくとも８時間）絶食する。
食事及び食事制限
臨床研究ユニットに拘束されている間、参加者は、他の研究に関連する活動と矛盾しないスケジュール通りの時間に標準化された食事を摂る。参加者は、臨床検査評価用の血液試料の収集前に一晩（少なくとも８時間）絶食する。
【0224】
参加者は、１日目（第１部）及び１、３、及び１５日目（第２部）の投薬前に一晩（少なくとも８時間）絶食し、投薬時に摂取する水の量を除いて、投与前１時間から投与後２時間まで水分の摂取を控える。食物は投与後４時間から許可される。試験中の他のすべての時間において、参加者は自由に水を摂取することができる。
【0225】
ケシの実を含む飲食物は、チェックイン（１日目）の７日前から試験期間を通して（フォローアップ来院後まで）許可されない。
【0226】
グレープフルーツ／グレープフルーツジュース又はセビリアオレンジを含む飲食物は、試験薬物投与（１日目）の１４日前から試験期間を通して（フォローアップ来院後まで）許可されない。
【0227】
カフェイン含有飲食物は、チェックイン（１日目）の４８時間前から１４日目の退院まで許可されない。
【0228】
アルコールの摂取は、チェックイン（１日目）の４８時間前からフォローアップ来院まで許可されない。
【0229】
運動
参加者は、チェックイン（１日目）の７日前からフォローアップ来院まで激しい運動を控えることが求められ、そうでない場合もこの間正常レベルの身体活動を維持する（即ち、新たな運動プログラムを開始することも、いずれの異常に激しい労作に関与することもない）。
参加者は、チェックイン（１日目）の７日前からフォローアップ来院まで激しい運動を控えることが求められ、そうでない場合もこの間正常レベルの身体活動を維持する（即ち、新たな運動プログラムを開始することも、いずれの異常に激しい労作に関与することもない）。
【0230】
参加者は、試験期間中に軽いレクリエーション活動に参加してもよい（例えば、テレビ視聴、読書）。
【0231】
安全性評価
すべての安全性評価の予定の時点をＳｏＡに示す（表１９）。
すべての安全性評価の予定の時点をＳｏＡに示す（表１９）。
【0232】
安全性評価は、ＳＡＥ及び特に注目されるＡＥ（ＡＥＳＩ）を含むＡＥの監視及び記録；治験実施計画書に規定された安全性に関する臨床検査による評価、バイタルサイン、及びＥＣＧの測定；及び試験の安全性評価に重要とみなされるその他の治験実施計画書に規定された試験からなる。
【0233】
身体検査
・完全な身体検査には、少なくとも、頭部、眼、耳、鼻、喉、頸部、及びリンパ節に加えて心血管性、呼吸器系、ＧＩ、皮膚科学的、及び筋骨格系の評価が含まれる。身長、体重、及びＢＭＩも、所定の時間に計算され、記録される。治験責任者の判断で、刺激的な症状が現れた場合には、他の身体系のさらなる検査を実施することができる。
・簡単な身体検査には、少なくとも、皮膚、肺、心血管系、及び腹部（肝臓及び脾臓）の評価が含まれる。
・治験者は、過去の重篤な病気に関連する臨床徴候に特に注意を払うべきである。
身体検査には、内診、直腸診、又は乳房診察は含まれない。
・完全な身体検査には、少なくとも、頭部、眼、耳、鼻、喉、頸部、及びリンパ節に加えて心血管性、呼吸器系、ＧＩ、皮膚科学的、及び筋骨格系の評価が含まれる。身長、体重、及びＢＭＩも、所定の時間に計算され、記録される。治験責任者の判断で、刺激的な症状が現れた場合には、他の身体系のさらなる検査を実施することができる。
・簡単な身体検査には、少なくとも、皮膚、肺、心血管系、及び腹部（肝臓及び脾臓）の評価が含まれる。
・治験者は、過去の重篤な病気に関連する臨床徴候に特に注意を払うべきである。
身体検査には、内診、直腸診、又は乳房診察は含まれない。
【0234】
ベースラインで特定された異常のすべては、一般病歴及びベースライン条件ｅＣＲＦに記録されるべきである。
【0235】
臨床的に示される場合、限定された、症状に応じた身体検査を実施するべきである。ベースラインの異常からの変化は、参加者の注記に記録すべきである。新規の又は悪化した臨床的に有意な異常は、有害事象ｅＣＲＦにＡＥとして記録すべきである。
【0236】
バイタルサイン
温度、ＰＲ、及び収縮期及び拡張期血圧を、ＳｏＡに概要を示すように（表１９）評価する。
温度、ＰＲ、及び収縮期及び拡張期血圧を、ＳｏＡに概要を示すように（表１９）評価する。
【0237】
血圧及び脈拍の測定は、完全自動装置を用いて仰臥位で評価される。自動装置が利用できない場合にのみ、手動技術が使用される。可能であれば、すべての血圧測定のために同じ腕及びデバイスを使用する。
【0238】
血圧及び脈拍の測定は、気が散らない（例えば、テレビ、携帯電話のない）静かな環境において、参加者を少なくとも５分安静にさせた後で行われるべきである。
【0239】
心電図
単回１２誘導ＥＣＧは、自動的に心拍数を計算し、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、及びＱＴ間隔を測定するＥＣＧマシンを使用して、ＳｏＡに概要を示すように（表１９）取得する。
単回１２誘導ＥＣＧは、自動的に心拍数を計算し、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、及びＱＴ間隔を測定するＥＣＧマシンを使用して、ＳｏＡに概要を示すように（表１９）取得する。
【0240】
ばらつきを最小化するために、参加者が各ＥＣＧ評価に先立ち≧１０分間安静姿勢にあることが重要である。心拍数の変化を防止するため、仰臥位の体位が、各ＥＣＧ評価ごとに一貫して維持されるべきである。ＥＣＧ前の安静期間とＥＣＧ記録中は、気を散らす環境（例えば、テレビ、ラジオ、会話）を避けるべきである。予定されているすべてのバイタルサインの測定及び採血の前に、心電図を実施するべきである。
【0241】
臨床安全性に関する臨床検査による評価
実施するべき臨床検査のリストが表２０に示されており、これら評価はＳｏＡ（表１９）に従って行われなければならない。
実施するべき臨床検査のリストが表２０に示されており、これら評価はＳｏＡ（表１９）に従って行われなければならない。
【0242】
【表22】
【0243】
薬物動態
試験治療薬（及び必要に応じてその代謝産物［複数可］）の濃度を評価するための必須の血液試料を収集する。各試料収集の日時をｅＣＲＦに記録する。リスジプラム及びミダゾラム（第２部のみ）のレベルは、検証済みのアッセイを使用して解析される。ＰＫ試料は、活動のスケジュールの表（表２０参照）に概要を示した通りに採取する。試験期間中、ＰＫサンプリングの時点は、試験治療薬のＰＫの適切な特徴づけを確実に可能にするために、出現データに基づいて修正されうる。代謝物は、タンデム質量解析アッセイを用いる特定の検証済み液体クロマトグラフィーか、又は必要に応じて目的に合った他の方法により測定されうる。
試験治療薬（及び必要に応じてその代謝産物［複数可］）の濃度を評価するための必須の血液試料を収集する。各試料収集の日時をｅＣＲＦに記録する。リスジプラム及びミダゾラム（第２部のみ）のレベルは、検証済みのアッセイを使用して解析される。ＰＫ試料は、活動のスケジュールの表（表２０参照）に概要を示した通りに採取する。試験期間中、ＰＫサンプリングの時点は、試験治療薬のＰＫの適切な特徴づけを確実に可能にするために、出現データに基づいて修正されうる。代謝物は、タンデム質量解析アッセイを用いる特定の検証済み液体クロマトグラフィーか、又は必要に応じて目的に合った他の方法により測定されうる。
【0244】
ＰＫ血液試料は、最後の治験総括報告書の日付の後で、又は治験管理チームによる試料破棄の承認後に、破棄される。サンプリング手順、試料保存、及び輸送に関する詳細は、試料の文書に記載されている。
【0245】
ＰＫ時点のタイミング又は追加のいかなる変更も、関連する治験チームのメンバーが文書化及び承認し、次いで治験依頼者及び治験施設の治験ファイルに保管しなければならないが、これは治験実施計画書の改訂とはならない。
【0246】
統計解析
安全性解析
すべての安全性解析は、安全性解析集団に基づく。安全性解析は、表２１に詳細に示す。
安全性解析
すべての安全性解析は、安全性解析集団に基づく。安全性解析は、表２１に詳細に示す。
【0247】
【表23】
【0248】
薬物動態解析
解析は、ＰＫ解析集団に対して実行される。すべてのＰＫパラメータは、一覧表及び記述による要約統計量（算術平均、標準偏差、幾何平均、幾何変動係数、中央値、最小値、最大値）により提示される。Ｔｍａｘについては、中央値、最小値、及び最大値のみが提示される。
解析は、ＰＫ解析集団に対して実行される。すべてのＰＫパラメータは、一覧表及び記述による要約統計量（算術平均、標準偏差、幾何平均、幾何変動係数、中央値、最小値、最大値）により提示される。Ｔｍａｘについては、中央値、最小値、及び最大値のみが提示される。
【0249】
薬物動態パラメータは、血漿中濃度－時間プロファイルから直接読み取るか、又は標準的なノンコンパートメント法を用いて算出する。
以下のＰＫパラメータは、必要に応じてリスジプラム及びその代謝産物（複数可）と、必要に応じてミダゾラム及びその代謝産物（複数可）とについて計算される。必要に応じて他のＰＫパラメータを追加で計算してもよい。
・Ｔｍａｘ 観察された最大血漿濃度の時間
・Ｃｍａｘ 観察された最大血漿濃度
・Ｃｔｒｏｕｇｈ 観察されたトラフ血漿濃度
・ＡＵＣｔａｕ 投与間隔にわたる血漿濃度－時間曲線下面積
・ＡＵＣｌａｓｔ 時間０から最後の定量化可能濃度（ｔｌａｓｔ）の時間までの血漿濃度－時間曲線下面積
・ＡＵＣｉｎｆ 無限大に外挿された血漿濃度－時間曲線下面積
・λｚ 見かけ上の終末消失速度定数
・ｔ１／２ 見かけ上の血漿終末消失半減期
・ＣＬｓｓ／Ｆ 定常状態での見かけ上の総血漿クリアランス
・ＡＲＡＵＣ ＡＵＣの蓄積率
・ＡＲＣｍａｘ Ｃｍａｘの蓄積率
以下のＰＫパラメータは、必要に応じてリスジプラム及びその代謝産物（複数可）と、必要に応じてミダゾラム及びその代謝産物（複数可）とについて計算される。必要に応じて他のＰＫパラメータを追加で計算してもよい。
・Ｔｍａｘ 観察された最大血漿濃度の時間
・Ｃｍａｘ 観察された最大血漿濃度
・Ｃｔｒｏｕｇｈ 観察されたトラフ血漿濃度
・ＡＵＣｔａｕ 投与間隔にわたる血漿濃度－時間曲線下面積
・ＡＵＣｌａｓｔ 時間０から最後の定量化可能濃度（ｔｌａｓｔ）の時間までの血漿濃度－時間曲線下面積
・ＡＵＣｉｎｆ 無限大に外挿された血漿濃度－時間曲線下面積
・λｚ 見かけ上の終末消失速度定数
・ｔ１／２ 見かけ上の血漿終末消失半減期
・ＣＬｓｓ／Ｆ 定常状態での見かけ上の総血漿クリアランス
・ＡＲＡＵＣ ＡＵＣの蓄積率
・ＡＲＣｍａｘ Ｃｍａｘの蓄積率
【0250】
第２部では、対数変換したＰＫパラメータ Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆ（又は、ＡＵＣｉｎｆ が適切に推定できない場合は、ＡＵＣｌａｓｔ又は時間ゼロから共通投与後時間までの代替の部分的ＡＵＣ、ＡＵＣ０－ｔ）に適用された分散分析を使用して、ミダゾラムの単回経口用量（及び必要に応じてその代謝産物［複数可］）のＰＫに対するリスジプラムの複数経口用量の影響を探索する。モデルには、治療を固定効果として、及び対象を確率効果として含める。モデル推定から、幾何平均比（ミダゾラム単独対リスジプラムとの組み合わせでのミダゾラム）を、対応する両側９０％信頼間隔と共に求める。
【0251】
参考文献
1)Obach RS and Walsky RL(2004)Validated assays for human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos:32:647
2)Obach RS、Walsky RL and Venkatakrishnan K(2007)Mechanism-based inactivation of human cytochrome P450 enzymes and the prediction of drug-drug interactions. Drug Metab Dispos 35:246
3)Perloff ES、Mason AK、Dehal SS、Blanchard AP、Morgan L、Ho T、Dandeneau A、Crocker RM、Chandler CM、Boily N、Crespi CL、and Stresser DM(2009)Validation of Cytochrome P450 Time Dependent Inhibition Assays:A Two Time Point IC50 Shift Approach Facilitates kinact Assay Design. Xenobiotica 39:99
1)Obach RS and Walsky RL(2004)Validated assays for human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos:32:647
2)Obach RS、Walsky RL and Venkatakrishnan K(2007)Mechanism-based inactivation of human cytochrome P450 enzymes and the prediction of drug-drug interactions. Drug Metab Dispos 35:246
3)Perloff ES、Mason AK、Dehal SS、Blanchard AP、Morgan L、Ho T、Dandeneau A、Crocker RM、Chandler CM、Boily N、Crespi CL、and Stresser DM(2009)Validation of Cytochrome P450 Time Dependent Inhibition Assays:A Two Time Point IC50 Shift Approach Facilitates kinact Assay Design. Xenobiotica 39:99
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】