特表 2022-536854 癌患者における抗腫瘍免疫の増強のための患者選択

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-19

(54)【発明の名称】癌患者における抗腫瘍免疫の増強のための患者選択

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/574 20060101AFI20220812BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220812BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220812BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220812BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220812BHJP

【ＦＩ】

G01N33/574 A

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/519

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021575320

(86)(22)【出願日】2020-06-18

(85)【翻訳文提出日】2022-02-17

(86)【国際出願番号】 US2020038557

(87)【国際公開番号】W WO2020257536

(87)【国際公開日】2020-12-24

(31)【優先権主張番号】62/907,375

(32)【優先日】2019-09-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/863,153

(32)【優先日】2019-06-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513102268

【氏名又は名称】ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｇ１ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋 学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(74)【代理人】

【識別番号】100172557

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 啓靖

(72)【発明者】

【氏名】パトリック、ジョセフ、ロバーツ

(72)【発明者】

【氏名】アンヌ、ライ

(72)【発明者】

【氏名】ジェシカ、ソレンティノ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB26

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB09

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

癌患者の無増悪生存期間または全生存期間を延長するための方法であって、方法が、以下の工程：癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かを判定する工程、化学療法のレジメンが免疫原性細胞死を誘導するか否かを判定する工程、両方が肯定的である場合に、有効量のＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶから選択されるＣＤＫ４／６阻害化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、化学療法の投与前または場合により化学療法の前および化学療法と同時に投与する工程を含んでなり、無増悪生存期間または全生存期間の延長が、文献もしくはそうでなければ公開されているエビデンス、前臨床試験もしくは臨床試験中の比較、または当業者に認知されている他の手段のいずれかに基づいた化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、方法。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、
前記方法が、以下の工程：
（ｉ）前記患者の癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記化学療法のレジメンが免疫介在性応答、例えば、免疫原性細胞死を誘導するか否かを判定する工程、
（ｉ）および（ｉｉ）の両方が肯定的である場合には、
（ｉｉｉ）化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶ：

【化1】

［式中、
Ｒは、Ｃ（Ｈ）Ｘ、ＮＸ、Ｃ（Ｈ）Ｙ、またはＣ（Ｘ）_２であり、
Ｘは、直鎖、分岐鎖または環状のＣ_１～Ｃ_５アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、およびシクロペンチルであり、
Ｙは、ＮＲ_１Ｒ_２であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立にＸであるか、またはＲ_１およびＲ_２は一緒になって、１もしくは２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を含む架橋を形成するアルキル基であり、
２個のＸ基は一緒になって、アルキル架橋、またはスピロ化合物を形成するための１もしくは２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、もしくはＯ）を含む架橋を形成してもよい。］
またはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与の前、または場合により前記化学療法の前および前記化学療法と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の延長が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記方法。

【請求項2】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、図６に従って前記癌を評価することを含んでなる、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、Ｇａｌｏｎイムノスコアシステムに従う、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記患者が、免疫的にホットな腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記患者が、免疫抑制性に変化した腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌がＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌であるか否か、高いＩＦＮ－γシグネチャーの癌微小環境を有するか否か、または高い拡張された免疫シグネチャー、ＰＤ－Ｌ１陽性、もしくはそれらの組合せを有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＶ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｖ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約４時間以内に投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約３０分以内に投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、
前記方法が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫原性であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に前記癌に基づくＩＣＤ誘導化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が免疫原性であり、かつ前記ＩＣＤ誘導化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記ＩＣＤ誘導化学療法を、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、もしくは化合物Ｖまたはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与の前、または場合により前記ＩＣＤ誘導化学療法の前および前記ＩＣＤ誘導化学療法と同時に投与される、前記方法。

【請求項21】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有する場合に、前記癌が免疫原性であり、その判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有する場合に、前記癌が免疫原性であり、その判定が、図６に従って前記癌を評価することを含んでなる、請求項２０に記載の方法。

【請求項23】

前記癌がＧａｌｏｎイムノスコアシステムに従って免疫調節に有利な周囲微小環境を有する場合に、前記癌が免疫原性である、請求項２０に記載の方法。

【請求項24】

前記癌が免疫的にホットな腫瘍として免疫原性的に分類される場合に、前記癌が免疫原性である、請求項２０に記載の方法。

【請求項25】

前記癌が免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍として免疫原性的に分類される場合に、前記癌が免疫原性である、請求項２０に記載の方法。

【請求項26】

前記患者が、排除性に変化したものとして免疫原性的に分類される癌を有する、請求項２０に記載の方法。

【請求項27】

前記癌が、ＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌として分類される場合に、高いＩＦＮ－γシグネチャーの癌微小環境を有する場合に、または高い拡張された免疫シグネチャー、ＰＤ－Ｌ１陽性、もしくはそれらの組合せを有する場合に、前記癌が免疫原性である、請求項２０に記載の方法。

【請求項28】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約４時間以内に投与される、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約３０分以内に投与される、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、まず前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約２２～２６時間に投与され、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約４時間以内に再投与される、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記ＩＣＤ誘導化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２０～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記患者に前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与と同時に免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定および化学療法のレジメンが免疫介在性応答を誘導し得るか否かの判定に基づいて、前記患者または前記患者集団を選択する工程、
（ｉｉ）前記ＣＤＫ４／６阻害剤を、前記化学療法の投与前、または場合により前記化学療法の前および前記化学療法と同時に投与する工程
を含んでなり、
全生存期間または無増悪生存期間の延長が、前記化学療法単独の投与に基づく全生存期間または無増悪生存期間と比較したものである、前記使用。

【請求項37】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、請求項３６に記載の使用。

【請求項38】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、図６に従って前記癌を評価することを含んでなる、請求項３６に記載の使用。

【請求項39】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、Ｇａｌｏｎイムノスコアシステムに従う、請求項３６に記載の使用。

【請求項40】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項３６に記載の使用。

【請求項41】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項３６に記載の使用。

【請求項42】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項３６に記載の使用。

【請求項43】

前記患者が免疫的にホットな腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、請求項３６に記載の使用。

【請求項44】

前記患者が免疫抑制性に変化した腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、請求項３６に記載の使用。

【請求項45】

前記患者が、Ｃ２ ＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌である癌、高いＩＦＮ－γシグネチャーもしくは拡張された免疫シグネチャーを有する癌微小環境、またはＰＤ－Ｌ１陽性である癌を有する、請求項３６に記載の使用。

【請求項46】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が十分に高度のＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の浸潤を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項３６に記載の使用。

【請求項47】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６～４６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項48】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６～４６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項49】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、請求項３６～４６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項50】

ＩＣＤ誘導化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３６～４９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項51】

前記化学療法が、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導化学療法である、請求項３６～４９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項52】

前記癌がトリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、膀胱癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＢＭＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）固形腫瘍、ミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、肛門管癌、大腸癌、および黒色腫からなる群から選択される、請求項３６～５１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項53】

前記患者に前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与と同時に免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、請求項３６～５２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項54】

癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に免疫介在性応答を誘導し得る化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方が肯定的である場合に、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を、前記化学療法の投与前、または場合により前記化学療法の前および前記化学療法と同時に投与する工程
を含んでなり、
全生存期間または無増悪生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく全生存期間または無増悪生存期間と比較したものである、前記使用。

【請求項55】

前記癌が図６に従って評価した際に免疫調節に有利な周囲微小環境を有する場合に、前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性である、請求項５４に記載の使用。

【請求項56】

前記癌がＧａｌｏｎイムノスコアシステムに従って評価した際に、免疫調節に有利な周囲微小環境を有する場合に、前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性である、請求項５４に記載の使用。

【請求項57】

前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有する場合に、前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性である、請求項５４に記載の使用。

【請求項58】

前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有する場合に、前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性である、請求項５４に記載の使用。

【請求項59】

前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有する場合に、前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性である、請求項５４に記載の使用。

【請求項60】

前記患者が、免疫的にホットな腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、請求項５４～５９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項61】

前記患者が、免疫抑制性に変化した腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、請求項５４～５９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項62】

前記患者が、Ｃ２ ＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌である癌微小環境を有するか、高いＩＦＮ－γシグネチャーもしくは高い拡張された免疫シグネチャーの癌微小環境を有するか、ＰＤ－Ｌ１陽性である癌を有する、請求項５４に記載の使用。

【請求項63】

前記癌の微小環境が十分に高度のＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞浸潤を有する場合に、前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性である、請求項５４に記載の使用。

【請求項64】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項５４～６３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項65】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項５４～６３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項66】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、請求項５４～６５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項67】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約４時間以内に投与される、請求項５４～６６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項68】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約３０分以内に投与される、請求項５４～６６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項69】

ＩＣＤ誘導化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５４～６９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項70】

前記化学療法が、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導化学療法である、請求項５４～６９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項71】

前記癌が、トリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、膀胱癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＢＭＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）固形腫瘍、ミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、肛門管癌、大腸癌、および黒色腫からなる群から選択される、請求項５４～７０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項72】

前記患者に前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与と同時に免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、請求項５４～７１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項73】

前記患者が、前記化学療法の最初の投与前約２２～２６時間に投与され、前記化学療法の最初の投与前約４時間以内に再投与される、請求項３８～７２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項74】

癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に前記癌に基づく免疫応答を誘導する化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であり、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与の前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。

【請求項75】

前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、請求項７４に記載の使用。

【請求項76】

前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、図６に従って癌を評価することを含んでなる、請求項７４に記載の使用。

【請求項77】

前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、Ｇａｌｏｎイムノスコアシステムに従う、請求項７４に記載の使用。

【請求項78】

前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項７４に記載の使用。

【請求項79】

前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項７４に記載の使用。

【請求項80】

前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤に感受性であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項７４に記載の使用。

【請求項81】

前記患者が、免疫的にホットな腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、請求項７４～７９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項82】

前記患者が、免疫抑制性に変化した腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、請求項７４～７９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項83】

前記患者が、Ｃ２ ＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌である癌を有するか、高いＩＦＮ－γシグネチャーもしくは高い拡張された免疫シグネチャーの癌微小環境を有するか、またはＰＤ－Ｌ１陽性である癌を有する、請求項７４～７９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項84】

前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が十分に高度のＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の浸潤を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項７４に記載の使用。

【請求項85】

前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、前記癌がゲノム不安定性を有するか否か、および微小環境が既存の抗腫瘍免疫応答の存在を示すか否かを評価することを含んでなる、請求項７４に記載の使用。

【請求項86】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項７４～８５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項87】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項７４～８５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項88】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、請求項７４～８５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項89】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約４時間以内に投与される、請求項７４～８５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項90】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約３０分以内に投与される、請求項７４～８５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項91】

前記ＩＣＤ誘導化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７４～９０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項92】

前記化学療法が、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導化学療法である、請求項７４～９０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項93】

前記癌が、トリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、膀胱癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＢＭＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）固形腫瘍、ミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、肛門管癌、大腸癌、および黒色腫からなる群から選択される、請求項７４～９２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項94】

前記患者に前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与と同時に免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、請求項７４～９３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項95】

前記患者が、前記化学療法の最初の投与前約２２～２６時間に投与され、前記化学療法の最初の投与前約４時間以内に再投与される、請求項７４～９３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項96】

前記患者に前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与と同時に免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、請求項７４～９５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項97】

癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌がＩＦＮ－γ優位であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に免疫応答を誘導する化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌がＩＦＮ－γ優位であり、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を有効量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。

【請求項98】

前記癌がＩＦＮ－γ優位であるか否かの判定が、高いＭ１／Ｍ２極性化、強いＣＤ８＋Ｔ細胞染色、および高いＴ細胞受容体多様性を有する癌微小環境に基づく、請求項９７に記載の使用。

【請求項99】

前記癌がＩＦＮ－γ優位であるか否かの判定が、Ｔｈｏｒｓｓｏｎらの６クラス免疫シグネチャースコアの分類に基づく、請求項９７に記載の使用。

【請求項100】

癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が高いＩＦＮ－γシグネチャーを有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に免疫応答を誘導する化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が高いＩＦＮ－γシグネチャーを有し、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を有効量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および化学療法の投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。

【請求項101】

前記癌が高いＩＦＮ－γシグネチャーを有するか否かの判定が、腫瘍微小環境における遺伝子ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＳＣＬ９、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＳＴＡＴ１、およびＩＦＮ－γの発現レベルに基づく、請求項１００に記載の使用。

【請求項102】

前記癌が高いＩＦＮ－γシグネチャーを有するか否かの判定が、高いＡｙｅｒｓらのＩＦＮ－γシグネチャースコアに基づく、請求項１００に記載の使用。

【請求項103】

癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が高い拡張された免疫学的シグネチャーを有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に免疫応答を誘導する化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が高い拡張された免疫学的シグネチャーを有し、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を有効量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。

【請求項104】

前記癌が高い拡張された免疫学的シグネチャーを有するか否かの判定が、腫瘍微小環境における遺伝子ＣＣＬ５、ＣＤ２７、ＣＤ２７４、ＣＤ２７６、ＣＤ８Ａ、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＲ６、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－Ｅ、ＩＤＯ１、ＬＡＧ３、ＮＫＧ７、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＳＭＢ１０、ＳＴＡＴ１、およびＴＩＧＩＴの発現レベルに基づく、請求項１０３に記載の使用。

【請求項105】

前記癌が高い拡張された免疫学的シグネチャーを有するか否かの判定が、Ａｙｅｒｓらの拡張された免疫シグネチャースコアに基づく、請求項１０３に記載の使用。

【請求項106】

癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）前記癌がホット腫瘍であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者が免疫応答を誘導する化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌がホット腫瘍であり、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を有効量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。

【請求項107】

前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、請求項１０６に記載の使用。

【請求項108】

前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、図６に従って前記癌を評価することを含んでなる、請求項１０６に記載の使用。

【請求項109】

前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、Ｇａｌｏｎイムノスコアシステムに従う、請求項１０６に記載の使用。

【請求項110】

前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１０６に記載の使用。

【請求項111】

前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１０６に記載の使用。

【請求項112】

前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１０６に記載の使用。

【請求項113】

前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が十分に高度のＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の浸潤を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１０６に記載の使用。

【請求項114】

前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境がプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）発現および細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）発現から選択される免疫チェックポイント活性化を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１０６に記載の使用。

【請求項115】

前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境がＴ細胞免疫グロブリンムチン受容体３（ＴＩＭ３）発現およびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）発現を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１０６に記載の使用。

【請求項116】

前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境がＴ細胞機能の障害を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１０６に記載の使用。

【請求項117】

前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌がゲノム不安定性を有するか否か、および微小環境が既存の抗腫瘍免疫応答の存在を示すか否かを評価することを含んでなる、請求項１０６に記載の使用。

【請求項118】

癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌がＰＤ－Ｌ１陽性であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に免疫応答を誘導する化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌がＰＤ－Ｌ１陽性であり、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を有効量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。

【請求項119】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項９７～１１８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項120】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項９７～１１８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項121】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、請求項９７～１１８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項122】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約４時間以内に投与される、請求項９７～１１８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項123】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約３０分以内に投与される、請求項９７～１１８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項124】

ＩＣＤ誘導化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９７～１２３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項125】

前記化学療法が、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導化学療法である、請求項９７～１２４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項126】

前記癌が、トリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、膀胱癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＢＭＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）固形腫瘍、ミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、肛門管癌、大腸癌、および黒色腫からなる群から選択される、請求項９７～１２５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項127】

前記患者に前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与と同時に免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、請求項９７～１２６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項128】

トリプルネガティブ乳癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）前記トリプルネガティブ乳癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）化学療法のレジメンが免疫介在性応答を誘導し得るか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方が肯定的である場合に、有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、前記化学療法の投与前、または場合によっては前記化学療法の前および前記化合療法と同時に投与する工程
を含んでなり、
全生存期間または無増悪生存期間の延長が、前記化学療法単独の投与に基づく全生存期間または無増悪生存期間と比較したものである、前記使用。

【請求項129】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、請求項１２８に記載の使用。

【請求項130】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、図６に従って前記癌を評価することを含んでなる、請求項１２８に記載の使用。

【請求項131】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、Ｇａｌｏｎイムノスコアシステムに従う、請求項１２８に記載の使用。

【請求項132】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１２８に記載の使用。

【請求項133】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１２８に記載の使用。

【請求項134】

前記癌の微小環境が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１２８に記載の使用。

【請求項135】

前記患者が、免疫的にホットな腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、請求項１２８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項136】

前記患者が、免疫抑制性に変化した腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、請求項１２８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項137】

前記患者が、Ｃ２ ＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌である癌を有するか、高いＩＦＮ－γシグネチャーもしくは高い拡張された免疫シグネチャーの癌を有するか、またはＰＤ－Ｌ１陽性である癌を有するか、またはそれらの組合せを有する、請求項１２８に記載の使用。

【請求項138】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が十分に高度のＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の浸潤を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１２８に記載の使用。

【請求項139】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境がプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）発現および細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）発現から選択される免疫チェックポイント活性化を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１２８に記載の使用。

【請求項140】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境がＴ細胞免疫グロブリンムチン受容体３（ＴＩＭ３）発現およびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）発現を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１２８に記載の使用。

【請求項141】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境がＴ細胞機能の障害を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１２８に記載の使用。

【請求項142】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌がゲノム不安定性を有するか否か、および微小環境が既存の抗腫瘍免疫応答の存在を示すか否かを評価することを含んでなる、請求項１２８に記載の使用。

【請求項143】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１２８～１４２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項144】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１２８～１４２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項145】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、請求項１２８～１４２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項146】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約４時間以内に投与される、請求項１２８～１４２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項147】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約３０分以内に投与される、請求項１２８～１４３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項148】

前記化学療法がゲムシタビンおよびカルボプラチンである、請求項３６～１４７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項149】

ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のための、化学療法を受けているヒト患者において骨髄抑制が軽減するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫調節に応答しない周囲微小環境を有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記化学療法のレジメンが前記化学療法により誘導される骨髄抑制を誘導するか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方が肯定的である場合に、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を、前記化学療法の投与前、または場合により前記化学療法の前および前記化学療法と同時に投与する工程
を含んでなり、
骨髄抑制の軽減が、前記化学療法単独の投与に基づく骨髄抑制と比較したものである、前記使用。

【請求項150】

前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、請求項１４９に記載の使用。

【請求項151】

前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、図６に従って前記癌を評価することを含んでなる、請求項１４９に記載の使用。

【請求項152】

前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌をＧａｌｏｎイムノスコアシステムに従って評価することを含んでなる、請求項１４９に記載の使用。

【請求項153】

前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が低レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１４９に記載の使用。

【請求項154】

前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が低レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１４９に記載の使用。

【請求項155】

前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が低レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１４９に記載の使用。

【請求項156】

前記患者が、免疫的にコールドな腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、請求項１４９に記載の使用。

【請求項157】

前記患者が、腫瘍微小環境において低いＩＦＮ－γ発現を有する癌を有するか、ＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌ではないか、低いＩＦＮ－γシグネチャーもしくは低い拡張された免疫シグネチャーの癌を有するか、またはＰＤ－Ｌ１陰性である、請求項１４９に記載の使用。

【請求項158】

前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が低度のＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の浸潤を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１４９に記載の使用。

【請求項159】

前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が低いプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）発現および低い細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）発現を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１４９に記載の使用。

【請求項160】

前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が低発現のＴ細胞免疫グロブリンムチン受容体３（ＴＩＭ３）および低発現のリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１４９に記載の使用。

【請求項161】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１４９～１６０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項162】

投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１４９～１６０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項163】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、請求項１４９～１６０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項164】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約４時間以内に投与される、請求項１４９～１６０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項165】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約３０分以内に投与される、請求項１４９～１６０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項166】

前記化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せから選択される、請求項１４９～１６５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項167】

前記癌が、トリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、膀胱癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＢＭＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）固形腫瘍、ミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、肛門管癌、大腸癌、および黒色腫からなる群から選択される、請求項１４９～１６６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項168】

前記癌が非小細胞肺癌である、請求項１４９～１６６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項169】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、維持処置レジメンにおいて前記化学療法の処置の終了後に１回以上投与され、前記化学療法が前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与時には投与されない、請求項３６～１４７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項170】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が１週間に少なくとも１回、２週間毎に少なくとも１回、３週間毎に少なくとも１回、１か月に少なくとも１回、および６か月毎に少なくとも１回からなる群から選択される投与スケジュールで投与される、請求項１６９に記載の使用。

【請求項171】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化学療法用量低減維持処置レジメンにおいて標準処置の終了後に化学療法薬と組み合わせて１回以上投与され、前記化学療法は標準処置中に投与される用量よりも低い用量で投与される、請求項３６～１４７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項172】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤および前記化学療法が１週間に少なくとも１回、２週間毎に少なくとも１回、３週間毎に少なくとも１回、１か月に少なくとも１回、６週間毎に少なくとも１回、２か月毎に少なくとも１回、３か月毎に少なくとも１回、４か月毎に少なくとも１回、５か月毎に少なくとも１回、または６か月毎に少なくとも１回からなる群から選択される投与スケジュールで投与される、請求項１７１に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年６月１８日に出願された米国仮出願６ ６２／８６３，１５３；および２０１９年９月２７日に出願された米国仮出願６２／９０７，３７５の利益を主張するものであり、これらのそれぞれの全内容は、あらゆる目的で引用することにより本明細書の一部とされる。

【0002】

発明の分野
本発明は癌治療の分野に関し、本明細書において詳細に説明されるように、患者および癌のプロファイルに基づき、化学療法と併用してサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤を投与することを含む、癌を対象とする有利な処置のために患者を選択する方法を提供する。癌患者の特定のサブセクションに化学療法と併用してＣＤＫ４／６阻害剤を投与すると、この選択された患者集団は無増悪生存期間および／または全生存期間に利益を示すことが見出された。いくつかの実施形態では、例えば抗体である抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＣＴＬＡ４薬などの免疫チェックポイント阻害剤を使用せずにこの結果を得ることができる。また、癌患者の様々な特定のサブセクションに化学療法と併用してＣＤＫ４／６阻害剤を投与すると、免疫細胞を保護する骨髄保護効果が得られ、未治療と比較してＴ細胞および／またはＢ細胞の割合が高くなり得るとともに、おそらく全生存期間の改善に至らなくても、患者の経験および生活の質を高めることが見出されている。

【背景技術】

【0003】

腫瘍微小環境（ＴＭＥ）は、腫瘍内またはその周囲の種々の細胞成分および非細胞成分から構成される。ＴＭＥは腫瘍の進行に重要な役割を果たすことが知られている。ＴＭＥは腫瘍の進展を方向付け（腫瘍が退縮するか否か、耐性を獲得するか否か、免疫系を回避するか否か、および／または転移するか否か）、その結果、患者の転帰に影響を及ぼす。Chen et al., New horizons in tumor microenvironment biology: challenges and opportunities. BMC Med. 2015 Mar 5;13:45. doi: 10.1186/s12916-015-0278-7。ＴＭＥの主要成分である腫瘍浸潤免疫細胞のレベルと、患者予後との間には関連性が認められており、大腸癌の研究では、高レベルの腫瘍浸潤ＣＤ３＋免疫細胞が、無病生存期間の改善と関連することが示された。Galon et al., Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science. 2006 Sep 29;313(5795):1960-4。

【0004】

最近では、化学療法の作用は非常に複雑であり、腫瘍に対してだけでなく、通常は罹患細胞から身体を保護する主要な役割を果たしている患者の免疫細胞に対しても影響を及ぼすことが認められている。このため、化学療法のプロトコールでは、腫瘍に対してだけでなく、腫瘍微小環境に対する影響についても考慮しなければならない。

【0005】

すべてではないがある特定の化学療法が、腫瘍細胞において「免疫原性細胞死（ＩＣＤ）」と称される経路を引き起こし得ることも見出されている（一般的には、Locy, H., et al., Immunomodulation of the Tumor Microenvironment: Turn Foe Into Friend, Frontiers in Immunology, 2018; 9: 2090を参照のこと）。ＩＣＤは一種の制御された細胞死であり、腫瘍関連抗原の放出を誘発し、抗腫瘍免疫応答を引き起こす。（同上）。ＩＣＤは宿主の免疫系に細胞が損傷を受けたことを警告するダメージ関連分子経路（ＤＡＭＰ：Damage-Associated Molecular Pathway）の放出に関与する。細胞死を促進するＤＡＭＰには、カルレティキュリン（「ＣＲＴ」）、高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１：high mobility group box 1）、細胞外ＡＴＰ、Ｉ型インターフェロン、癌細胞由来核酸およびＡＮＸＡ１の６種類がある。これらのＤＡＭＰがＩＣＤ抗腫瘍応答の強さと持続性を決定する。Wang, et al, Immunogenic effects of chemotherapy induced tumour cell death, Genes & Diseases (2018) 5, 194-203も参照のこと。

【0006】

また、化学療法薬は、腫瘍が免疫応答を回避するために使用する戦略を混乱させることにより、免疫原性効果を誘導する可能性がある。例えば、Emens et al., The Interplay of Immunotherapy and Chemotherapy: Harnessing Potential Synergies. Cancer Immunol Res; 3(5) May 2015を参照のこと。例えば、化学療法は、腫瘍の顕著な免疫生物学的特徴を薬物依存的、用量依存的、およびスケジュール依存的に調節することができ、顕著な化学療法薬は様々な機構を介して腫瘍細胞の内因的免疫原性を調節することができる（例えば、Chen G, Emens LA. Chemoimmunotherapy: reengineering tumor immunity. Cancer Immunol Immunother 2013;62:203-16を参照のこと）。また、化学療法は腫瘍抗原自体または抗原が結合するＭＨＣクラスＩ分子の発現を上方調節することにより、腫瘍の抗原提示を促進し得る。あるいは、化学療法は、腫瘍細胞の表面に発現された共刺激分子（Ｂ７－１）を上方調節するかまたは共抑制分子（ＰＤ－Ｌ１／Ｂ７－Ｈ１もしくはＢ７－Ｈ４）を下方調節することができ、エフェクターＴ細胞活性の強さを増進する。また、化学療法はｆａｓ依存的、パーフォリン依存的、およびグランザイムＢ依存的機構を介して、Ｔ細胞媒介性溶解に対する腫瘍細胞の感受性を高くする。

【0007】

さらに、個々の腫瘍の微小環境の特徴に基づく腫瘍分類システムの発展を可能にする、腫瘍－免疫系相互作用の基本的機構に関する最新の知見が、免疫エフェクター細胞集団ならびにある種の免疫原性バイオマーカーおよびシグナルの有無と関連して得られている。２００９年、Ｃａｍｕｓらは、ホット、変化（altered）、およびコールドのカテゴリーを用いた大腸癌に関する研究を報告した。これらの腫瘍の２年再発データは１０％、５０％および８０％であった。Camus, M., et al., Coordination of intratumoral immune reaction and human colorectal cancer recurrence, Cancer Research 69, 2685-2693 (2009)。彼らはさらに変化した腫瘍（altered tumor）を排除性（excluded）または免疫抑制性（immunosuppressed）として分類した。彼らは一部の腫瘍において、Ｔ細胞は腫瘍先進部に見られたが浸潤できず（つまり排除性に変化（altered excluded））、このことがそれ自体腫瘍の保護を可能にしていたことを見出した。他の症例においては、腫瘍の免疫浸潤（immune infiltration）の程度は低く、このことは先進部バリアの程度は低いが免疫抑制環境であることを示唆した（つまり免疫抑制性に変化（altered immunosuppressed））。この腫瘍のカテゴリー化は、今や大腸癌だけでなくそれ以外の癌の分野においても進行を予測する手段として受け入れられつつある。

【0008】

ＧａｌｏｎおよびＢｒｕｎｉは、腫瘍の４つのカテゴリー分類をホット、排除性に変化（altered-excluded）、免疫抑制性に変化（altered-immunosuppressed）およびコールドに拡張し、研究およびコミュニケーションを促した。具体的には、カテゴリー層別化は、腫瘍部位内の免疫細胞の種類、密度および位置に基づいている（図７ａ参照）。著者らは、腫瘍中心部と先進部の両方の２種類のリンパ球集団（ＣＤ３およびＣＤ８）の定量化に基づく採点システム「イムノスコア(Immunoscore)」を用いて癌の種類ではなく免疫浸潤に従って腫瘍を分類する。スコアの範囲はＩ０（低密度、両領域において両細胞種が見られない）～Ｉ４（両方の位置において高密度の免疫細胞種）。Ｉ４腫瘍は「ホット」、Ｉ０腫瘍は「コールド」とみなされる。腫瘍進行（Ｔステージ）および浸潤（Ｎステージ）は、この既存の腫瘍内獲得免疫に依存すると報告された。今や研究者らは、腫瘍内の免疫細胞の特性、密度、免疫機能的配向および分布に注目する頻度が高くなっている。Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies”, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218を参照のこと。

【0009】

Ｇａｌｏｎにより報告されたように、免疫的にホットな腫瘍の基本的な特徴は（ｉ）Ｔ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の高度な浸潤、（ｉｉ）チェックポイントの活性化またはＴ細胞機能障害である。免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍（altered-immunosuppressed immune tumor）は、（ｉ）Ｔ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の浸潤が不十分ではあるが不在ではない、（ｉｉ）可溶性阻害メディエーターの存在、（ｉｉｉ）免疫抑制細胞の存在、ならびに（ｉｖ）Ｔ細胞チェックポイントの存在により分類される。免疫的に排除性に変化した腫瘍（altered-excluded immune tumor）の特徴は、（ｉ）腫瘍内部に意味のあるＴ細胞浸潤がなく、腫瘍辺縁部にＴ細胞の集積、（ｉｉ）発癌経路の活性化、（ｉｉｉ）エピジェネティック調節および腫瘍微小環境のリプログラミング、ならびに（ｉｖ）腫瘍血管系および／または間質の異常、ならびに（ｖ）低酸素状態である。コールド腫瘍の特徴は、（ｉ）腫瘍内部および腫瘍端部にＴ細胞が存在しない、ならびに（ｉｉ）Ｔ細胞プライミングの不成功（すなわち抗原提示が不十分であるか、ほとんど無いかまたは全く無い、腫瘍突然変異量が低いおよび／またはＴ細胞傷害性に対する内因性非感受性）である。また、コールド腫瘍は低いＰＤ－Ｌ１発現も示すことがある。

【0010】

本明細書の図６に示され、また２０１９年３月のＮａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ２０４頁の彼らの論文に報告されたように（Ｇａｌｏｎらの図３参照）、Ｇａｌｏｎらは腫瘍の４つのカテゴリー、腫瘍細胞が自身を保護するために用いる機構およびその保護を打ち破るために使用できる薬物／療法の包括的な車輪状の図を提示している。

【0011】

Ｔｈｏｒｓｓｏｎらは、３３種類の多様な癌を含んでなる１０，０００を超える腫瘍の広範な免疫ゲノム解析に基づいて、多くの種類の腫瘍を包含する免疫的に６つのサブタイプを特定した。Thorsson et al., “The Immune Landscape of Cancer,” Immunity 48, 812-830, 2018を参照のこと。免疫的な６つのサブタイプは：Ｃ１－「創傷治癒型」、高い増殖速度、高い血管新生遺伝子発現および獲得免疫浸潤物へのＴｈ２細胞バイアスを特徴とする；Ｃ２－「ＩＦＮ－γ優位型」、最高のＭ１／Ｍ２マクロファージ分極、強いＣＤ８シグナルおよびＴＣＲの高度な多様性を特徴とする；Ｃ３－「炎症型」、Ｔｈ１７およびＴｈ１遺伝子の上昇、低～中等度の増殖、低い異数性および全般的な体細胞コピー数変化を特徴とする；Ｃ４－「リンパ球枯渇型」、Ｔｈ１抑制を伴う顕著なマクロファージシグネチャーおよび高いＭ２応答を特徴とする；Ｃ５－「免疫学的沈黙型」、低いリンパ球応答およびＭ２優位の高いマクロファージ応答を特徴とする；ならびにＣ６－「ＴＧＦ－β優位型」、高いＴＧＦ－βおよびリンパ球浸潤を伴う混合型の腫瘍サブグループを特徴とする。Ｔｈｏｒｓｓｏｎらは、免疫サブタイプは全生存期間（ＯＳ）および無増悪期間（ＰＦＩ）と関連しており、Ｃ３分類に該当する癌の予後は最良である一方で、Ｃ２またはＣ１分類の癌は実質的な免疫成分を有しているにもかかわらず転帰はあまり良くなく、より混合型のシグネチャーサブタイプであるＣ４およびＣ６の転帰は最も不良であったと述べている。

【0012】

Ａｙｅｒｓらは、ＰＤ－１処置患者の処置前のベースライン時の腫瘍サンプルから得たＲＮＡを用いて遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）を解析し、９種類の癌のタイプにわたって臨床活性と相関している免疫関連シグネチャーを特定した。Ayers et al., “IFN-γ-related mRNA profile predicts clinical response to PD-1 blockade. J Clin Invest. 2017;127(8):2930-2940を参照のこと。彼らはＴ細胞－炎症性ＧＥＰが抗原提示、ケモカイン発現、細胞傷害活性、および獲得免疫耐性に関連するＩＦＮ－γ応答遺伝子を含み、これらの特徴はチェックポイント阻害剤の使用から臨床的有用性を得るために必要ではあるが常に十分であるわけではないことを見出した。彼らは６つの遺伝子のサブセット（「ＩＦＮ－γシグネチャー」）とさらに１８の遺伝子（「拡張された免疫シグネチャー」）を特定し、その発現プロファイルからＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体による処置の有効性を判定するための予測値が得られた。

【0013】

化学療法が腫瘍微小環境に及ぼす効果についてのさらなる理解、および理解を深め患者転帰を改善するための腫瘍の分類の分野における進展にもかかわらず、癌療法から利益を受ける患者集団を的確に選択し、どのような利益を得ることができるのかについては、さらなる研究および発見が必要なのは明らかである。癌療法の推進に関与している複雑な多くの因子が、この目標を困難なものとし、予測を難しいものにしている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

１つの目標は、無増悪生存期間に対する利益および／または全生存期間に対する利益をもたらし得る患者集団の選択を可能にすることである。

【0015】

もう１つの目標は、療法が、無増悪生存期間に対する利益または全般的利益を問わず、患者の経験または生活の質を改善させ、免疫細胞を保護する骨髄保護効果をもたらし得る患者集団を選択することである。

【課題を解決するための手段】

【0016】

本発明は、患者に化学療法と組み合わせてサイクリン依存性キナーゼ４／６阻害剤が投与される場合に特定の癌療法の転帰を得るための患者選択の問題に取り組むものである。

【0017】

特定の癌患者のサブセクションに化学療法と併用してＣＤＫ４／６阻害剤が投与される場合に、この選択された患者集団が無増悪生存期間に対する利益および／または全生存期間に対する利益を示すことが見出された。この結果は、いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＣＴＬＡ４薬、例えば抗体を用いずに得ることができる。例えば、癌患者がＡｙｅｒｓのインターフェロン－γシグネチャー、Ａｙｅｒｓの拡張された免疫シグネチャーまたはＴｈｏｒｓｓｏｎらの６クラス免疫シグネチャーに従って本明細書に記載されるような特定の特徴を示す腫瘍を有する場合には、患者集団は、化学療法と併用してＣＤＫ４／６阻害剤が投与されると、無増悪生存期間または全生存期間に利益を得る可能性がより高い。一実施形態において、腫瘍は、Ｔｈｏｒｓｓｏｎの６クラス免疫シグネチャーに従うとインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）優位であり、またはＡｙｅｒｓのＩＦＮ－γシグネチャースコアもしくは拡張された免疫シグネチャースコアに従うと高いＩＦＮ－γシグネチャーもしくは拡張された免疫シグネチャーを有する。

【0018】

また、種々の特定の癌患者のサブセクションに化学療法と併用してＣＤＫ４／６阻害剤を投与すると、選択された患者集団において免疫細胞を保護する骨髄保護効果が得られ、その療法を用いない場合よりも高い割合のＴ細胞および／またはＢ細胞が生じ得ることも見出された。一実施形態において、骨髄保護効果が得られる種々の特定の癌患者のサブセクションは非小細胞肺癌である。この患者集団には、背景技術またはそうでなければ本明細書に記載されるような特徴に従って、特に免疫原性がないかまたは免疫調節に感受性がない癌を有する患者集団が含まれる。一実施形態において、この癌は免疫原性が低く、ＰＤ－Ｌ１発現が比較的低い（正常な発現の約５０％、４０％またはさらには３０％未満）。別の実施形態において、腫瘍は、低い免疫原性環境を反映した既知の免疫回避機構である主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ分子発現の低下を有する。

【0019】

従って、本発明は、療法の転帰を判定するための手段を提供し、従って、抗腫瘍免疫を最大とするために、腫瘍種、化学療法種、および抗サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）療法および投与レジメンの組合せの適当な選択を用いた治療プロトコールを提供する。この利益は、一般的な免疫監視の増強に加え、Ｔ細胞疲弊の逆転、Ｔ細胞を含む免疫細胞活性化の増強、免疫記憶の形成、および／または免疫抑制の軽減であり得る。この結果は、いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１または抗ＣＴＬＡ４薬、例えば抗体を用いずに得ることができる。重要なこととして、チェックポイント阻害化合物を投与する必要なく無増悪生存期間および／または全生存期間を延長できれば、肺炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、腎臓感染症、ならびにスティーブンス－ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、剥脱性皮膚炎、および水疱性類天疱瘡を含む免疫介在性発疹を始めとする、免疫チェックポイント阻害剤投与に関連する潜在的副作用が軽減する可能性がある。

【0020】

具体的には、ヒト臨床試験から、免疫原性が高い癌、例えば、ホット腫瘍（引用することにより本明細書の一部とされ、以下にさらに述べられるGalon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies”（前掲）に定義される通り）、高いＩＦＮ－γ発現、または免疫原性感受性の他の許容可能な指標の癌が、少なくとも化学療法の投与前に投与される、あるいはまた化学療法の前および化学療法と同時の両方で投与される短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて、限定されるものではないが、免疫原性細胞死および／または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）抑制を含む免疫介在性応答を引き起こす化学療法で処置される場合、無増悪生存期間および／または全生存期間が改善され得ることが見出された。癌療法が適当な投与レジメンにおいてこれらの３成分を含む場合、Ｔ細胞の環境を免疫抑制環境（すなわち、Ｔｒｅｇ細胞）からＴ細胞活性の増強および細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋細胞）の増加へと変化させることによって無増悪生存期間および／または全生存期間を増進する免疫腫瘍学効果が存在する。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は維持型治療レジメンでさらに投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法無しで単剤として、化学療法処置の終了後、定期的投与で、例えば、限定されるものではないが、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、１か月毎に１回、または６週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬とともに維持型治療レジメンでさらに投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、より低用量の化学療法とともに、定期的投与で、最初の化学療法処置レジメンの終了後、例えば、限定されるものではないが、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、１か月毎に１回、６週間毎に１回、２か月毎に１回、３か月毎に１回、４か月毎に１回、５か月毎に１回、または６か月毎に１回投与される。

【0021】

別の実施形態において、Ｇａｌｏｎらの採点システムに従って排除性に変化または免疫抑制性に変化として分類された癌が、少なくとも化学療法の投与前に投与される、あるいはまた化学療法の前および化学療法の両方に投与される短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて、限定されるものではないが、免疫原性細胞死を誘導する化学療法を含む免疫介在性抗腫瘍応答を増強する化学療法で処置された場合に、無増悪生存期間および／または全生存期間が改善され得る。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、維持型治療レジメンでさらに投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法無しで単剤として、化学療法処置の終了後、定期的投与で、例えば、限定されるものではないが、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、１か月毎に１回、または６週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、維持型治療レジメンで化学療法薬とともにさらに投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、最初の化学療法投与レジメンの終了後、より低用量の化学療法とともに、定期的投与で、例えば、限定されるものではないが、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、１か月毎に１回、６週間毎に１回、２か月毎に１回、３か月毎に１回、４か月毎に１回、５か月毎に１回、または６か月毎に１回投与される。

【0022】

特定の実施形態において、短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤は、

【化1】

［式中、
Ｒは、Ｃ（Ｈ）Ｘ、ＮＸ、Ｃ（Ｈ）Ｙ、またはＣ（Ｘ）_２であり、
Ｘは、直鎖、分岐鎖または環状のＣ_１～Ｃ_５アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、およびシクロペンチルであり、
Ｙは、ＮＲ_１Ｒ_２であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立にＸであるか、またはＲ_１およびＲ_２は一緒になって、１もしくは２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を含む架橋を形成するアルキル基であり、
２個のＸ基は一緒になって、アルキル架橋、またはスピロ化合物を形成するための１もしくは２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、もしくはＯ）を含む架橋を形成してもよい。］
またはその薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0023】

細胞傷害性化学療法は一般に、白血球細胞、赤血球、および血小板を生成する骨髄内の重要な幹細胞を含む、複製している健常細胞と癌細胞とを区別しない（両方を無差別に死滅させる）。この化学療法により誘導される骨髄損傷は骨髄抑制として知られる。白血球細胞、赤血球および血小板が枯渇するようになると、化学療法を受けている患者は感染リスクが高まり、貧血および疲労を覚え、出血リスクも高まる。骨髄抑制は多くの場合、増殖因子および血液または血小板輸血などのレスキューインターベンション（rescue intervention）の投与を必要とし、化学療法投与の遅延および低減を招くことがある。また、結果として病院および医師訪問も増え、患者および医療制度の両方に負担となり、患者のリスクも増す。骨髄保護薬は、そうでなければ造血幹細胞、白血球細胞、赤血球および／または血小板がストレスを受ける、損傷を受ける、または死滅する状況（例えば、化学療法）においてこれらの細胞を保護する薬剤である。

【0024】

「トリラシクリブ」としても知られ、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって開発された化合物Ｉは現在、１）転移性トリプルネガティブ乳癌（ｍＴＮＢＣ）におけるゲムシタビンおよびカルボプラチン、２）進行期の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）におけるトポテカン、３）ＳＣＬＣにおけるカルボプラチンおよびエトポシド、ならびに４）ＳＣＬＣにおけるカルボプラチン、エトポシド、およびＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））を用いた化学療法の前に静脈注射を介して投与される骨髄保護剤として非経口使用するために、多くのヒト臨床試験で検討中である。

【0025】

「レロシクリブ」としても知られ、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって開発された化合物ＩＩＩは現在、１）ＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブ（タグリッソ（登録商標））と組み合わせてＥＧＦＲ突然変異非小細胞肺癌を治療するため、および２フルベストラントと組み合わせてＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌を治療するために、一般に、１日1回投与（医療提供者の判断で必要に応じて休薬）などの連続的投与を介する抗悪性腫瘍薬として、多くのヒト臨床試験で検討中である。

【0026】

本明細書で提供されるように、以下の実施例および考察は典型的な化合物としてトリラシクリブまたはその薬学的に許容可能な塩を用いて示される。別の実施形態において、例えば、レロシクリブを含め、上記の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤以外のものも使用可能である。さらに別の実施形態において、パルボシクリブ、または別の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、アベマシクリブまたはリボシクリブが使用される。これは、これらの化合物はいずれも性能または効果はトリラシクリブと同等であるが、潜在的に別の治療効果、用量または転帰を有する別の実施形態と見なされることを表すものではない。

【0027】

意外にも、化学療法中の造血系前駆細胞および幹細胞の生存力を保護するために骨髄保護薬としてトリラシクリブを用いるヒト臨床試験は、実際にはそれどころか、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）において統計的有意性をもって全患者集団に全生存期間の改善をもたらしたことが見出された。従って、このヒト臨床試験が計画および予想されたものとは異なる、より良い転帰を示したことは全く予想外であった、実施例２、３、および４に示されるように、個々の腫瘍の免疫原性が考慮される場合に効果はいっそう大きくなる。この予想外の免疫腫瘍学的効果が本発明の基礎である。

【0028】

対照的に、トリラシクリブは、一般に免疫学的にコールドな、従って、誘導される免疫応答に有利でない癌と見なされる小細胞肺癌を治療するために骨髄保護薬として、エトポシドおよびカルボプラチンと組み合わせて使用される場合に、統計的に有意な骨髄保護効果を伴って計画通りに働いたが、患者集団において無増悪生存期間または全生存期間に統計的に有意な改善は無かった。しかしながら、臨床試験データを再検証すると、奏効者の亜集団内で、トリラシクリブが投与された患者に優位な免疫活性、最も顕著には新たなＴ細胞クローンの増殖が見られたことが示された（実施例５図１１～１４）。重要なこととしては、Ｔ細胞のクローン増殖の増加が見られたこれらの同じ患者で全生存期間の延長も見られた。

【0029】

本明細書に提示する非臨床データおよび臨床データは、トリラシクリブの抗腫瘍有効性の利益が免疫介在性の現象であり、化学療法の種類と腫瘍の種類の両方が転帰に関連することを示す。免疫介在性応答、例えば、免疫原性細胞死を誘導する化学療法、および免疫調節により有利な微小環境を有する腫瘍がトリラシクリブの抗腫瘍有効性を補助する。

【0030】

さらに、臨床データは、ＩＦＮ－γシグナル伝達などの因子ならびにＴ細胞の溶解活性、抗原提示、およびケモカイン産生などの関連のバイオロジーがトリラシクリブの抗腫瘍有効性に顕著な役割を果たしていることを示す。重要なこととしては、本明細書に記載されるように、ＣＤＫ４／６抗腫瘍有効性の潜在的有効性を決定する因子が療法の開始前に測定可能であり、全生存期間および／または無増悪生存期間を延長し得る治療レジメンの潜在的有効性および実装形態の有効かつ再現性のある決定が提供される。

【0031】

例えば、ＳＣＬＣは高度のゲノム不安定性および喫煙関連の突然変異プロファイルを特徴とするが、ＳＣＬＣ腫瘍は、主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩの両複合体の有意に低いレベルを示し、これは抗腫瘍免疫を回避する既知の方法である（これはこの腫瘍を免疫学的に「コールド様」の腫瘍とする）(Semenova et al., Origins, genetic landscape, and emerging therapies of small cell lung cancer. Genes Dev 2015; 29: 1447-62)。従って、ＳＣＬＣにおいて、トリラシクリブは患者集団において抗腫瘍有効性を必ずしも改善せずに化学療法誘導性の骨髄抑制を軽減する働きをする。これに対して、ＴＮＢＣは一般にゲノム的に不安定であり、強いＩＣＤ薬であるゲムシタビンで処置した場合、腫瘍微小環境はより免疫原性または「ホット様」となり（例えば、Park et al., How shall we treat early triple-negative breast cancer (TNBC): from the current standard to upcoming immuno-molecular strategies. ESMO Open 2018; 3 (suppl 1): e000357を参照のこと）、抗腫瘍有効性の改善および全生存期間の延長をもたらし得る。

【0032】

具体的には、以下の実施例に記載されるように、最初のデータカットオフ日２０１９年５月１５日において、ｍＴＮＢＣを治療するためのゲムシタビン／カルボプラチン（ＧＣ）スケジュール（両投与スケジュール）にトリラシクリブを加えるとＧＣ単独に比べて、抗腫瘍有効性に臨床的に有意な改善が確立された。特に、最初のデータカットオフは、ＧＣ単独の１２．６か月（群１：Ｇ／Ｃ療法（２１日間サイクル１日目および８日目））から、ＧＣにトリラシクリブルを追加した２０．１か月（群２：Ｇ／Ｃ療法（１日目および８日目）＋２１日間サイクルの１日目および８日目にＩＶ投与するトリラシクリブ）、および１７．８か月（群３：Ｇ／Ｃ療法（２日目および９日目）＋２１日間サイクルの１日目、２日目、８日目、および９日目にＩＶ投与されるトリラシクリブ）に全生存期間中央値に有意な延長を示した（表５；図２参照）。２０２０年５月１５日の追跡データカットオフ日において、全生存期間中央値（ＯＳ）（９５％ＣＩ）は群１で１２．６（６．３、１５．６）か月であり、群２ではＯＳ中央値には至らず（ＮＲ未到達）（患者集団の生存の延長のため）（１０．２、ＮＲ）（ＨＲ＝０．３１、Ｐ＝０．００１６）、群３では１７．８（１２．９、３２．７）か月であった（ＨＲ＝０．４０、Ｐ＝０．０００４）。群２および３を合わせると、ＯＳ中央値は１９．８（１４．０、ＮＲ）か月であった（ＨＲ＝０．３７、群１に対してＰ＜０．０００１）。重要なこととしては、ＣＤＫ４／６複製非依存性または不確定として分類された腫瘍間で全奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、またはＯＳに差はなかった。

【0033】

ゲムシタビン／カルボプラチン（ＧＣ）単独の全生存期間中央値は、同様の設定で処置されたｍＴＮＢＣ患者に関して公開されている文献と一致する（O’Shaughnessy et al., Phase III study of iniparib plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2014; 32: 3840-47を参照のこと）。転移性疾患に関して化学療法のレジメン前に０～２回の処置を受けた患者におけるイニパリブおよびＧＣ併用とＧＣ単独第３相試験において、ＧＣ単独で処置した２５８名の患者の全生存期間中央値は１１．１か月であった（同書）。同様に、ｍＴＮＢＣ患者の第一選択治療に関する併用化学療法の最近の試験では、ＯＳ中央値は、ＧＣを用いた場合、１２．１か月であった(Yardley et al., nab-Paclitaxel plus carboplatin or gemcitabine versus gemcitabine plus carboplatin as first-line treatment of patients with triple-negative metastatic breast cancer: results from the tnAcity trial. Ann Oncol 2018; 29: 1763-70)。

【0034】

特定の腫瘍類および化学療法薬レジメンとトリラシクリブの併用は、腫瘍において細胞傷害性および制御性Ｔ細胞のサブセットを差次的に停止させ、次いで、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に比べてより早く細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を回復させることによって免疫活性化を増強し、抗腫瘍免疫を促進すると考えられる。ＣＴＬとＴｒｅｇの間の細胞周期速度のこの差次的な変化は、Ｔｒｅｇに対するＣＴＬの割合を高め、Ｔ細胞活性化の増強、およびＴｒｅｇ介在性免疫抑制機能の低下をもたらす。これらの事象はともに、腫瘍細胞のＣＴＬ介在クリアランスを促進する。従って、トリラシクリブの抗腫瘍効果は、Ｔ細胞の一時的な増殖停止（化学療法により誘導される損傷からそれらを保護する）と、その後のＴｒｅｇが少ないという状況の腫瘍微小環境におけるＣＴＬの活性化によるものである。

【0035】

加えて、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）分析は、トリラシクリブが治療中の抗腫瘍Ｔ細胞サブセットの増殖に重要な役割を果たし得ることを示す。以下の実施例にさらに記載されるように、エトポシド、カルボプラチン、およびＰＤ－Ｌ１阻害剤（アテゾリズマブ）（Ｅ／Ｐ／Ａ）を受けている小細胞肺癌患者がトリラシクリブを受けると、Ｅ／Ｐ／Ａ単独を受けた患者に比べてトリラシクリブ処置後に増殖Ｔ細胞クローンの数が有意に多かった（Ｐ＝０．０１、図１１）。加えて、トリラシクリブが奏効した患者コホートは、プラセボを受けた患者よりもＴ細胞クローン増殖が多く（ｐ＝０．００１）、ならびにトリラシクリブが奏効しなかった患者よりもクローン増殖が多かった（ｐ＝０．００６）。プラセボとは異なり、トリラシクリブは新たに増殖したクローンの数および割合を有意に増加させ、エトポシド、カルボプラチン、アテゾリズマブ処置レジメンへのトリラシクリブの追加がＴ細胞媒介性抗腫瘍応答を増強することを示す。これらのデータは、トリラシクリブが免疫介在性応答を誘導することを裏付ける。

【0036】

重要なこととしては、特定の腫瘍種において全生存期間を延長できることが投与前に予測することができる。例えば、以下の実施例２に記載されるように、ＴＮＢＣがＴｈｏｒｓｓｏｎらの６クラス免疫シグネチャー分類システム（引用することにより本明細書の一部とされ、以下にさらに述べられるThorsson et el., “The Immune Landscape of Cancer,”（前掲）に定義される）に従ってＣ２ ＩＦＮ－γ優位として分類されたトリラシクリブ受容患者において、トリラシクリブを受けなかったＣ２ ＩＦＮ－γ優位と分類されたＴＮＢＣ患者に比べ、全生存期間および無増悪生存期間に統計的に有意な改善が見られた。実施例３に記載されるように、ＴＮＢＣがＡｙｅｒｓらの分類システム（引用することにより本明細書の一部とされ、以下にさらに述べられるAyers et al., “IFN-γ-related mRNA profile predicts clinical response to PD-1 blockade,”（前掲）に定義される）に従って高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」および「拡張された免疫シグネチャー」スコアを有するトリラシクリブを受けた患者では、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」および「拡張された免疫シグネチャー」スコアを有し、トリラシクリブを受けたＴＮＢＣ患者に比べて、全生存期間および無増悪生存期間に同様の統計的に有意な改善が見られた。さらに、実施例４に記載されるように、トリラシクリブを受けているＴＮＢＣ ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍を有する患者は、トリラシクリブを受けていないＴＮＢＣ ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍を有する患者よりも有意に長い全生存期間を有した。

【0037】

一時的なＣＤＫ４／６阻害の免疫活性化効果に加え、これらの効果が腫瘍のＣＤＫ４／６複製依存性とは独立であることが判明した（以下の表６～８を参照）。例えば、ｍＴＮＢＣは主として機能的にＣＤＫ４／６複製非依存性疾患であるが、下記のこのヒト臨床試験に登録された患者の一部は、ＣＤＫ４／６複製依存性腫瘍を有していた。前臨床試験からの所見に基づき（それにより、Ｒｂコンピテントマウスモデルにおいてカルボプラチンと組み合わせてパルボシクリブが投与された）(Roberts et al., Multiple roles of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in cancer therapy. J Natl Cancer Inst 2012; 104: 476-87)、Ｇ１停止を誘導するリスクの存在が腫瘍細胞の増殖を低減し、ＣＤＫ４／６複製依存性腫瘍における化学療法の有効性に負の影響を及ぼし得る。しかしながら、様々な化学療法薬と同時に投与されるこの特定のクラスのＣＤＫ４／６阻害剤の、複数のＣＤＫ４／６依存的マウスモデルでの前臨床試験は、ＣＤＫ４／６複製依存の確立されたシグネチャーを用いる本試験からの臨床データとともに（表６参照）、本明細書に記載の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤が化学療法の抗腫瘍活性に負の影響を及ぼすというエビデンスを提供しない。

【0038】

従って、本明細書で提供されるように、免疫介在性応答を増強する化学療法薬、例えば、限定されるものではないが、ＩＣＤ誘導化学療法薬と組み合わせた本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤の包含は、ＣＤＫ４／６複製依存性腫瘍、ＣＤＫ４／６複製非依存性腫瘍、またはＣＤＫ４／６依存性細胞と非依存性細胞の両方を含む不均一な腫瘍を治療するために使用可能であり、ここで、腫瘍はホットであり、または別の実施形態においては、免疫抑制性変化型または排除性変化型である。同様に、化学療法薬、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法薬と組み合わせた本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤を包含することで、ＣＤＫ４／６複製依存性腫瘍、ＣＤＫ４／６複製非依存性腫瘍、またはＣＤＫ４／６依存性細胞と非依存性細胞の両方を含む不均一な腫瘍を治療するために使用することができ、この腫瘍は免疫原性であり、例えば、免疫原性的にホットである；高いイムノスコア、例えば、イムノスコアＩ４を有する；Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位」である；高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」もしくは「拡張された免疫シグネチャー」スコアを有する；ＰＤ－Ｌ１陽性である；または当技術分野で公知の他のいずれかの認識可能な評価によって判定された場合に免疫原性であると判定される。

【0039】

よって、特定の態様において、本明細書では、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者集団を選択するための方法であって、
前記方法が、以下の工程：
（ｉ）前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記化学療法のレジメンが免疫介在性応答、例えば、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を誘導し得るか否かを判定する工程、
（ｉ）および（ｉｉ）の両方が肯定的である場合には、
（ｉｉｉ）化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶまたはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、前記化学療法の投与の前、または場合により前記化学療法の前および前記化学療法と同時に投与する工程
を含んでなり、
無増悪生存期間および／または全生存期間の延長が、文献もしくはそうでなければ公開されているエビデンス、前臨床試験もしくは臨床試験中の比較、または当業者に認知されている他の手段のいずれかに基づいた前記化学療法単独の投与に基づく予測全生存期間と比較したものである、前記方法が提供される。

【0040】

いくつかの実施形態において、癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの決定は、免疫効果を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる。いくつかの実施形態において、癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの決定は、免疫効果を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる。いくつかの実施形態において、癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの決定は、免疫効果を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される癌を有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるように、ホットとして分類される癌を有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるように、排除性に変化したものとして分類される癌を有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるようにＣ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される癌を有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるように、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される癌を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性である癌を有する。

【0041】

いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＶ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｖ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫応答介在化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約２４時間以内に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫応答介在化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約４時間以内に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫応答介在化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約３０分以内に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、まず、免疫応答介在化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約１８～２８時間に投与され、免疫応答介在化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約４時間以内に再投与される。いくつかの実施形態において、患者に免疫チェックポイント阻害剤は投与されない。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、維持処置レジメンにおいて化学療法処置の終了後に１回以上、例えば、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、１か月毎に１回、６か月毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬と組み合わせて、化学療法用量低減維持処置レジメンにおいて処置の終了後に、１回以上、例えば、１週間に少なくとも１回、２週間毎に少なくとも１回、３週間毎に少なくとも１回、１か月に少なくとも１回、６週間毎に少なくとも１回、２か月毎に少なくとも１回、３か月毎に少なくとも１回、４か月毎に少なくとも１回、５か月毎に少なくとも１回、または６か月毎に少なくとも１回投与される。

【0042】

別の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者集団を選択するための方法であって、
前記方法が、以下の工程：
（ｉ）前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に前記癌に基づく免疫応答を誘導する化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性があり、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法、例えば、前記ＩＣＤ誘導化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、もしくは化合物Ｖ、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間および／または全生存期間の改善が、文献もしくはそうでなければ公開されているエビデンス、前臨床試験もしくは臨床試験中の比較、または当業者に認知されている他の手段のいずれかに基づいた化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間および／または全生存期間と比較したものである、前記方法が提供される。

【0043】

いくつかの実施形態において、癌が免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定は、免疫効果を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる。いくつかの実施形態において、癌が免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定は、免疫効果を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる。いくつかの実施形態において、癌が免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定は、免疫効果を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される癌を有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるようにホットとして分類される癌を有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるように、排除性に変化したものとして分類される癌を有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるように、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される癌を有する。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載されるように、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される癌を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性である癌を有する。

【0044】

いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＶ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｖ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫応答介在化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約２４時間以内に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫応答介在化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約４時間以内に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、免疫応答介在化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約３０分以内に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、まず、免疫応答介在化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約２２～２６時間に投与され、免疫応答介在化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約４時間以内に再投与される。いくつかの実施形態において、患者に免疫チェックポイント阻害剤は投与されない。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、維持処置レジメンにおいて化学療法処置の終了後に１回以上、例えば、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、１か月毎に１回、６か月毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬と組み合わせて、化学療法用量低減維持処置レジメンにおいて処置の終了後に１回以上、例えば、１週間に少なくとも１回、２週間毎に少なくとも１回、３週間毎に少なくとも１回、１か月に少なくとも１回、２か月毎に少なくとも１回、６週間毎に少なくとも１回、３か月毎に少なくとも１回、４か月毎に少なくとも１回、６か月毎に少なくとも１回、または６か月毎に少なくとも１回投与される。

【0045】

免疫介在性応答を誘導し得る化学療法は一般に当技術分野で公知であり、限定されるものではないが、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、およびオキサリプラチンなどのアルキル化剤；メトトレキサート、ミトロキサントロン(mitroxantrone)、ゲムシタビン、および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ)などの代謝拮抗薬；ブレオマイシンおよびアントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびバルルビシンを含む）などの細胞傷害性抗生物質；パクリタキセル、カバジタキセル、およびドセタキセルなどのタキサン；トポテカン、イリノテカン、およびエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；カルボプラチンおよびシスプラチンなどの白金化合物；２６Ｓプロテアソームサブユニット阻害剤であるボルテゾミブ；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ジアジコン；メクロレタミン；マイトマイシンＣ；フルダラビン；シトシンアラビノシド；およびそれらのいずれかの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＩＣＤ誘導化学療法は、イダルビシン、エピルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、ゲムシタビン、およびシクロホスファミド、およびそれらの組合せから選択される。

【0046】

特定の癌を有する患者が免疫応答を誘導し得る化学療法を受ける候補であるか否かを判定するための方法は既知であるが、このような療法に対するＣＤＫ４／６阻害剤の効果は、特に免疫チェックポイント阻害剤を用いずには十分に探索されていない。考慮すべき点としては、治療する癌の種類が特定の化学療法薬に応答することが知られているか否か、患者が過去に既に化学療法薬を受けているか否か、および患者の癌がその化学療法に対して耐性を生じているまたはその化学療法を無効とする生物季節学的特徴（phenological characteristic）を有しているか否かが含まれる。

【0047】

現在記載のあるＣＤＫ４／６阻害剤を用いた方法を使用する処置に好適な標的癌には、免疫原性であるか、または免疫腫瘍学的化学療法薬処置レジメンに感受性のある腫瘍が含まれる。いくつかの実施形態において、治療される患者は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌、トリプルネガティブ乳癌を含む乳癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、膀胱癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＢＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）固形腫瘍、ミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、胆管癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、肛門管癌、大腸癌、皮膚黒色腫、子宮内膜癌、および黒色腫からなる群から選択される免疫原性癌を有する。

【0048】

よって、本明細書で提供される方法は、以下のものを含む。
Ａ．ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、
前記方法が、以下の工程：
（ｉ）前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記化学療法のレジメンが免疫介在性応答、例えば、免疫原性細胞死を誘導するか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方が肯定的である場合には、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶまたはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、前記化学療法の投与の前、または場合により前記化学療法の前および前記化学療法と同時に投与する工程
を含んでなり、
無増悪生存期間または全生存期間の延長が、文献もしくはそうでなければ公開されているエビデンス、前臨床試験もしくは臨床試験中の比較、または当業者に認知されている他の手段のいずれかに基づいた前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記方法。いくつかの実施形態において、処置レジメン中、患者にチェックポイント阻害剤は投与されない。

【0049】

Ｂ．ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、
前記方法が、以下の工程：
（ｉ）前記癌の免疫原的分類を判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に前記癌に基づく免疫介在性応答を誘導し得る化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が免疫介在性応答を誘導し得る前記化学療法、例えば、前記ＩＣＤ誘導化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、もしくは化合物Ｖ、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、または場合により前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、文献もしくはそうでなければ公開されているエビデンス、前臨床試験もしくは臨床試験中の比較、または当業者に認知されている他の手段のいずれかに基づいた前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記方法。いくつかの実施形態において、処置レジメン中、患者にチェックポイント阻害剤は投与されない。

【0050】

Ｃ．ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、
前記方法が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に前記癌に基づく免疫応答を誘導する化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であり、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法、例えば、前記ＩＣＤ誘導化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、もしくは化合物Ｖ、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、文献もしくはそうでなければ公開されているエビデンス、前臨床試験もしくは臨床試験中の比較、または当業者に認知されている他の手段のいずれかに基づいた前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記方法。いくつかの実施形態において、処置レジメン中、患者にチェックポイント阻害剤は投与されない。

【0051】

Ｄ．ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、
前記方法が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫原性であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に前記癌に基づく免疫応答を誘導する化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が免疫原性であり、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法、例えば、前記ＩＣＤ誘導化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、もしくは化合物Ｖ、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、文献もしくはそうでなければ公開されているエビデンス、前臨床試験もしくは臨床試験中の比較、または当業者に認知されている他の手段のいずれかに基づいた前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記方法。いくつかの実施形態において、処置レジメン中、患者にチェックポイント阻害剤は投与されない。

【0052】

Ｅ．癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
（ｉ）前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記化学療法のレジメンが免疫介在性応答、例えば、免疫原性細胞死を誘導するか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方が肯定的である場合には、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶまたはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、前記化学療法の投与の前、または場合により前記化学療法の前および前記化学療法と同時に投与する工程
を含んでなり、
無増悪生存期間または全生存期間の延長が、文献もしくはそうでなければ公開されているエビデンス、前臨床試験もしくは臨床試験中の比較、または当業者に認知されている他の手段のいずれかに基づいた前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。いくつかの実施形態において、処置レジメン中、患者にチェックポイント阻害剤は投与されない。

【0053】

Ｆ．癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者集団の選択が、以下の工程：
（ｉｉ）前記患者に前記癌に基づく免疫介在性応答を誘導し得る化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が免疫介在性応答を誘導し得る前記化学療法、例えば、前記ＩＣＤ誘導化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、もしくは化合物Ｖ、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、または場合により前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、文献もしくはそうでなければ公開されているエビデンス、前臨床試験もしくは臨床試験中の比較、または当業者に認知されている他の手段のいずれかに基づいた前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。いくつかの実施形態において、処置レジメン中、患者にチェックポイント阻害剤は投与されない。

【0054】

Ｇ．癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者集団の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に前記癌に基づく免疫応答を誘導する化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であり、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法、例えば、前記ＩＣＤ誘導化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、もしくは化合物Ｖ、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、文献もしくはそうでなければ公開されているエビデンス、前臨床試験もしくは臨床試験中の比較、または当業者に認知されている他の手段のいずれかに基づいた前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。いくつかの実施形態において、処置レジメン中、患者にチェックポイント阻害剤は投与されない。

【0055】

Ｈ．癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者集団の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫原性であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に前記癌に基づく免疫応答を誘導する化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が免疫原性であり、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法、例えば、前記ＩＣＤ誘導化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、もしくは化合物Ｖ、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、文献もしくはそうでなければ公開されているエビデンス、前臨床試験もしくは臨床試験中の比較、または当業者に認知されている他の手段のいずれかに基づいた前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。いくつかの実施形態において、処置レジメン中、患者にチェックポイント阻害剤は投与されない。

【図面の簡単な説明】

【0056】

【図1】図１は、転移性トリプルネガティブ乳癌（ｍＴＮＢＣ）患者に対してカルボプラチンおよびゲムシタビン（ＧＣ療法）の前に投与した場合の、骨髄および免疫系の保護、ならびに化学療法の抗腫瘍有効性の増強におけるトリラシクリブ（化合物Ｉ）の臨床的利益を評価する、Ｇ１Ｔ２８－０４ヒト臨床試験の治験概要図である。処置段階は、２１日サイクルからなる：トリラシクリブは、ゲムシタビン／カルボプラチン注入の前に２４０ｍｇ／ｍ^２を静脈内投与した。ゲムシタビンは、１０００ｍｇ／ｍ^２を静脈内投与した。カルボプラチンは、各患者の曲線下面積（ＡＵＣ）２に基づいて算出した用量を静脈内投与した。末梢血サンプルはフローサイトメトリー分析のために、投与前および奇数サイクルの１日目；処置後来院時；および最初の生存追跡調査時に採取した。腫瘍の評価は、３９週目までは９週間毎、それ以降は１２週間毎に実施した。図に示される場合、ＬＯＴ＝治療歴、Ｔｒｉｌａ＝トリラシクリブ、Ｔｏｘ＝毒性、ＰＤ＝疾患進行、ＷＤ＝撤回、ＤＣ＝中止、ＰＩ＝治験責任医師、ＡＮＣ＝絶対好中球数、ＩＶ＝静脈内、ＯＳ＝全生存期間、ＰＴＶ＝処置後来院、ＦＵ＝追跡調査。データカットオフ日である２０１９年６月２８日とほぼ１年後の２０２０年５月１５日の２時点におけるデータスナップショット間で、トリラシクリブのＰＦＳおよびＯＳに及ぼす効果は、安定していた。

【図2】図２は、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の全生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの月数およびリスクを有する患者数を表す。ｙ軸は生存率を表す。全生存期間は、群１に対して群３（ハザード比＝０．４０；名目上のｐ値＝０．０００４）および群１に対して群２（ハザード比＝０．３１；名目上のｐ値＝０．００１６）で有意に長かった。データカットオフ日は２０２０年５月１５日。

【図3】図３は、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの月数およびリスク患者の数を表す。ｙ軸は無増悪生存率を表す。データカットオフ日は２０２０年５月１５日。

【図4A】図４Ａは、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の全生存期間のフォレストプロットである。データは治療意図(intention to treat)集団のものであり、トリラシクリブの群２および３のデータは、所定のサブグループ分析のために併合した。後天性トリプルネガティブ乳癌とは、転移性トリプルネガティブ乳癌が確認され、過去の生検でエストロゲンおよびプロゲステロン受容体またはＨＥＲ２陽性が示された患者を指す。トリラシクリブの群２および３のデータは、所定のサブグループ分析のために併合した。層別ログランク検定により両側ｐ値を得た。２処置群間（トリラシクリブとゲムシタビン／カルボプラチンのみ）のハザード比は、その９５％信頼区間（ＣＩ）とともに、処置と適切な層別因子が固定条件として含められているＣｏｘ比例ハザードモデルから算出した。プロット中に示される場合：ＥＣＯＧ＝米国東海岸癌臨床試験グループ。Ｐ値は適切な層別因子を共変量として用いる層別ログランク検定から得た。解析は、データカットオフ日を２０１９年６月２８日として実施した。

【図4B】図４Ｂは、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ投与）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の無増悪生存期間のフォレストプロットである。データは治療意図集団のものであり、トリラシクリブの群２および３のデータは、所定のサブグループ分析のために併合した。後天性トリプルネガティブ乳癌とは、転移性トリプルネガティブ乳癌が確認され、過去の生検でエストロゲンおよびプロゲステロン受容体またはＨＥＲ２陽性が示された患者を指す。トリラシクリブの群２および３のデータは、所定のサブグループ分析のために併合した。層別ログランク検定により両側ｐ値を得た。２処置群間（トリラシクリブとゲムシタビン／カルボプラチンのみ）のハザード比は、その９５％信頼区間（ＣＩ）とともに、処置と適切な層別因子が固定条件として含められているＣｏｘ比例ハザードモデルから算出した。プロット中に示される場合：ＥＣＯＧ＝米国東海岸癌臨床試験グループ。Ｐ値は適切な層別因子を共変量として用いる層別ログランク検定から得た。解析は、データカットオフ日を２０１９年６月２８日として実施した。

【図4C】図４Ｃは、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の全生存期間のフォレストプロットである。データは治療意図集団のものであり、トリラシクリブの群２および３のデータは、所定のサブグループ分析のために併合した。後天性トリプルネガティブ乳癌とは、転移性トリプルネガティブ乳癌が確認され、過去の生検でエストロゲンおよびプロゲステロン受容体またはＨＥＲ２陽性が示された患者を指す。トリラシクリブの群２および３のデータは、所定のサブグループ分析のために併合した。層別ログランク検定により両側ｐ値を得た。２処置群間（トリラシクリブとゲムシタビン／カルボプラチンのみ）のハザード比は、その９５％信頼区間（ＣＩ）とともに、処置と適切な層別因子が固定条件として含められているＣｏｘ比例ハザードモデルから算出した。プロット中に示される場合：ＥＣＯＧ＝米国東海岸癌臨床試験グループ。Ｐ値は適切な層別因子を共変量として用いる層別ログランク検定から得た。解析は、データカットオフ日を２０２０年５月１５日として実施した。

【図4D】図４Ｄは、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の無増悪生存期間のフォレストプロットである。データは治療意図集団のものであり、トリラシクリブの群２および３のデータは、所定のサブグループ分析のために併合した。後天性トリプルネガティブ乳癌とは、転移性トリプルネガティブ乳癌が確認され、過去の生検でエストロゲンおよびプロゲステロン受容体またはＨＥＲ２陽性が示された患者を指す。トリラシクリブの群２および３のデータは、所定のサブグループ分析のために併合した。層別ログランク検定により両側ｐ値を得た。２処置群間（トリラシクリブとゲムシタビン／カルボプラチンのみ）のＨＲ（ハザード比）は、その９５％信頼区間（ＣＩ）とともに、処置と適切な層別因子が固定条件として含められているＣｏｘ比例ハザードモデルから算出した。プロット中に示される場合：ＥＣＯＧ＝米国東海岸癌臨床試験グループ。Ｐ値は適切な層別因子を共変量として用いる層別ログランク検定から得た。解析は、データカットオフ日を２０２０年５月１５日として実施した。

【図5】図５は、ｅｘ ｖｉｖｏ刺激後のインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－γ）陽性のＣＤ８陽性Ｔ細胞集団（ＩＦＮ－γ＋ＩＬ－１７Ａ－［ＣＤ３＋ＣＤ８＋］）の正規化後平均頻度を示すグラフである。解析には、３サイクル以上のゲムシタビン／カルボプラチン（ＧＣ）を受けた患者のみ（コホート当たりｎ＝８～１５名）を含め、統計学的外れ値は排除した。エラーバーは、９５％信頼区間を表す。群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）。データポイントは、同じ患者から異なる時点に採取されたサンプルを表す。グラフ中に示される場合：Ｃ＝サイクル；Ｄ＝日。

【図6】図６は、全内容が本明細書の一部とされる、Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218に示される図３の複写物であり、抗癌治療へと導くツールとして使用するためのイムノフラムを説明するものである。癌は、それらが関連するＴ細胞（ＣＤ３＋およびＣＤ８＋）の有無と分布に従って４つの主要なサブタイプに分類できる（ホット、排除性に変化、免疫抑制に変化およびコールド）。ホット癌は、免疫構成パラメーターが同時に存在すると定義される：細胞種（ＣＤ３＋、ＣＤ８＋、濾胞性ヘルパーＴ（ＴＦＨ）、Ｔヘルパー１（ＴＨ１）、記憶および疲弊Ｔ細胞）；その位置（腫瘍先進部、腫瘍中心部および３次リンパ様構造）；密度（免疫密度および量）；および機能的免疫配向（ケモカイン、サイトカイン、細胞傷害性因子、接着、誘引およびＴＨ１）。イムノグラムに示される場合、ＤＯＲＡ２Ａ：Ａ２Ａアデノシン受容体、βｍ：β２－ミクログロブリン、ＢＥＴ：ブロモドメインおよびエクストラターミナルモチーフタンパク質、ＢＴＬＡ：ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター、ＣＡＲ Ｔ細胞：キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＣＲ：ＣＣ－ケモカイン受容体、ＣＩＮ：染色体不安定性、ＣＳＦ１Ｒ：コロニー刺激因子１受容体、ＣＴＬＡ４：細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原、ＣＸＣＬ：ＣＸＣ－ケモカインリガンド、ＤＤＲ：ＤＮＡ損傷応答、ＥＣＭ：細胞外マトリックス、ＥＭＴ：上皮間葉転換、ＦＤＡ：米国食品医薬品局、ＦＧＦＲ３：線維芽細胞増殖因子受容体３、ＦＯＸＰ３：フォークヘッドボックスＰ３、ＧＩＴＲ：グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質、ＧＭ－ＣＳＦ：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＨＤＡＣ：ヒストンデアセチラーゼ、ＨＩＦ１α：低酸素誘導因子１－α、ＨＬＡ：ヒト白血球抗原、ＨＭＡ：脱メチル化剤、ＩＡＰ：アポトーシスファミリー阻害剤（ＸＩＡＰとしても知られる）、ＩＣＡＭ１：細胞間接着分子１、ＩＣＤ：免疫原性細胞死、ＩＣＯＳ：誘導性Ｔ細胞共刺激因子、ＩＣＰ：免疫チェックポイント、ＩＤＯ：インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ、ＩＦＮ：インターフェロン、ＩＬ：インターロイキン、ＬＡＧ３：リンパ球活性化遺伝子３、ＬＩＧＨＴ：腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４、ＭＡｄＣＡＭ１：粘膜アドレッシン細胞接着分子１、ＭＣＬ１：誘導性骨髄性白血病細胞分化タンパク質Ｍｃｌ１、ＭＤＳＣ：骨髄由来抑制細胞、ＭＥＫ：マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ、ＭＥＴ：間葉上皮転換、ＭＳＩ：マイクロサテライト不安定性、ＮＫ：ナチュラルキラー、ＮＯＳ１：酸化窒素シンターゼ１、ＰＤ－１：プログラム細胞死タンパク質１、ＰＤ－Ｌ１：ＰＤ－１リガンド、ＰＩ３Ｋγ：ホスホイノシチド３－キナーゼ－γ、ＰＰＡＲγ：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体－γ、ＳＩＧＬＥＣ９：シアル酸結合Ｉｇ様レクチン９、ＳＴＩＮＧ：インターフェロン遺伝子刺激因子、ＴＤＯ：トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ、ＴＧＦβ：トランスフォーミング増殖因子－β、ＴＩＧＩＴ：Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン、ＴＩＭ３：Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有３、ＴＫＩ：チロシンキナーゼ阻害剤、ＴＬＲ：Ｔｏｌｌ様受容体、Ｔｒｅｇ細胞：制御性Ｔ細胞、ＶＣＡＭ１：血管細胞接着分子１、ＶＥＧＦ：血管内皮増殖因子、ＶＩＳＴＡ：Ｔ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇ抑制因子、ＸＣＬ１：リンホタクチン、ＸＣＲ１：ケモカインＸＣ受容体１。頭字語または略語に続く小文字「ｉ」は阻害剤を示す；頭字語または略語に続く小文字「ａ」は作動剤を示す。

【図7】図７Ａは、全内容が本明細書の一部とされる、Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218に示される図１Ａの複写物であり、ホット、変化およびコールド免疫癌の例を説明する。暗色の（３，３’－ジアミノベンジジン（ＤＡＢ））染色はＣＤ３＋Ｔ細胞を示し、明るい色の（アルカリ性ホスファターゼ）対比染色は、均質な組織のバックグラウンド染色を示す。ＣＤ３＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤のレベルと空間分布により４つの明確な固形腫瘍表現型が識別される：ホット（または炎症性）；変化、これは排除性または免疫抑制性であり得る；およびコールド（または非炎症性）。これらの腫瘍表現型はそれぞれ高い、中間、および低いイムノスコアを特徴とする。図７Ｂは、全内容が本明細書の一部とされる、Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218に示される図１Ｂの複写物であり、免疫腫瘍の４つのサブタイプの概略図である。注目すべきは排除性に変化した腫瘍において、ＣＤ３＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤物が腫瘍中心で低く、腫瘍先進部で高く、全体として中間的なイムノスコアとなっていることである。一方、免疫抑制性に変化した腫瘍はＣＤ３＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤（低）のより均一なパターンを示している。ＣＴ、腫瘍中心部；Ｈｉ、高い；ＩＭ、腫瘍先進部；Ｌｏ、低い。

【図8A】図８Ａは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験（ＮＣＴ０２９７８７１６）に参加した患者の処置前の癌サンプルのＡｙｅｒｓのＩＦＮ－γシグネチャースコア分布図である。ｘ軸は確率密度曲線を表し、ｙ軸は算出したＡｙｅｒｓのＩＦＮ－γシグネチャースコアである。グラフの左側の垂直の点線は第１三分位を表し、グラフの右側の垂直の点線は第２三分位を表し、第１三分位と第２三分位の間の垂直の点線は中央値を表す。

【図8B】図８Ｂは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験（ＮＣＴ０２９７８７１６）に参加した患者の処置前の癌サンプルのＡｙｅｒｓの拡張された免疫シグネチャースコア分布図である。ｘ軸は確率密度曲線を表し、ｙ軸は算出したＡｙｅｒｓのＩＦＮ－γシグネチャースコアである。グラフの左側の垂直の点線は第１三分位を表し、グラフの右側の垂直の点線は第２三分位を表し、第１三分位と第２三分位の間の垂直の点線は中央値を表す。

【図8C】図８Ｃは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験（ＮＣＴ０２９７８７１６）においてＡｙｅｒｓのＩＦＮ－γシグネチャースコアが高いと判定された、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）、および群４（群２＋群３）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の全生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの月数を表す。ｙ軸は生存率を表す。全生存期間は群１に対して群４（群２＋３）で有意に長かった（ｐ＝０．０１９４）。凡例：破線（- - - -） 群１；点線（・・・・） 群２；実線（－） 群３；一点鎖線（-・-・-） 群４。

【図8D】図８Ｄは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験（ＮＣＴ０２９７８７１６）においてＡｙｅｒｓのＩＦＮ－γシグネチャースコアが低いと判定された、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）、および群４（群２＋群３）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の全生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの月数を表す。ｙ軸は生存率を表す。凡例：破線（- - - -） 群１；点線（・・・・） 群２；実線（－） 群３；一点鎖線（-・-・-） 群４。

【図8E】図８Ｅは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験においてＡｙｅｒｓのＩＦＮ－γシグネチャースコアが低いと判定された、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）、および群４（群２＋群３）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの月数を表す。ｙ軸は生存率を表す。凡例：破線（- - - -） 群１；点線（・・・・） 群２；実線（－） 群３；一点鎖線（-・-・-） 群４。

【図8F】図８Ｆは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験においてＡｙｅｒｓのＩＦＮ－γシグネチャースコアが低いと判定された、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）、および群４（群２＋群３）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの月数を表す。ｙ軸は生存率を表す。凡例：破線（- - - -） 群１；点線（・・・・） 群２；実線（－） 群３；一点鎖線（-・-・-） 群４。

【図9A】図９Ａは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験においてＡｙｅｒｓの拡張された免疫シグネチャースコアが高いと判定された、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）、および群４（群２＋群３）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の全生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの月数を表す。ｙ軸は生存率を表す。全生存期間は群１に対して群４（群２＋３）で有意に長かった（ｐ＝０．０２６６）。凡例：破線（- - - -） 群１；点線（・・・・） 群２；実線（－） 群３；一点鎖線（-・-・-） 群４。

【図9B】図９Ｂは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験においてＡｙｅｒｓの拡張された免疫シグネチャースコアが低いと判定された、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）、および群４（群２＋群３）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の全生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの月数を表す。ｙ軸は生存率を表す。凡例：破線（- - - -） 群１；点線（・・・・） 群２；実線（－） 群３；一点鎖線（-・-・-） 群４。

【図9C】図９Ｃは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験においてＡｙｅｒｓの拡張された免疫シグネチャースコアが高いと判定された、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）、および群４（群２＋群３）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの月数を表す。ｙ軸は生存率を表す。凡例：破線（- - - -） 群１；点線（・・・・） 群２；実線（－） 群３；一点鎖線（-・-・-） 群４。

【図9D】図９Ｄは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験においてＡｙｅｒｓの拡張された免疫シグネチャースコアが低いと判定された、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ投与）、および群４（群２＋群３）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの経過月数を表す。ｙ軸は生存率を表す。凡例：破線（- - - -） 群１；点線（・・・・） 群２；実線（－） 群３；一点鎖線（-・-・-） 群４。

【図10A】図１０Ａは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験において６クラス免疫シグネチャースコアのＣ２ ＩＦＮ－γ優位型と判定された、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）、および群４（群２＋群３）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の全生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの月数を表す。ｙ軸は生存率を表す。全生存期間は群１に対して群４（群２＋３）で有意に長かった（ｐ＝０．０３６）。凡例：破線（- - - -） 群１；点線（・・・・） 群２；実線（－） 群３；一点鎖線（-・-・-） 群４。

【図10B】図１０Ｂは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験において６クラス免疫シグネチャースコアのＣ２ ＩＦＮ－γ優位型ではないと判定された、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）、および群４（群２＋群３）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の全生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの経過月数を表す。ｙ軸は生存率を表す。凡例：破線（- - - -） 群１；点線（・・・・） 群２；実線（－） 群３；一点鎖線（-・-・-） 群４。

【図10C】図１０Ｃは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験において６クラス免疫シグネチャースコアのＣ２ ＩＦＮ－γ優位型と判定された、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ投与）、および群４（群２＋群３）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの月数を表す。ｙ軸は生存率を表す。凡例：破線（- - - -） 群１；点線（・・・・） 群２；実線（－） 群３；一点鎖線（-・-・-） 群４。

【図10D】図１０Ｄは、Ｇ１Ｔ２８－０４臨床試験において６クラス免疫シグネチャースコアのＣ２ ＩＦＮ－γ優位型ではないと判定された、群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ）、および群４（群２＋群３）のトリプルネガティブ乳癌ヒト患者の無増悪生存期間のカプラン・マイヤープロットである。ｘ軸は無作為化からの経過月数を表す。ｙ軸は生存率を表す。凡例：破線（- - - -） 群１；点線（・・・・） 群２；実線（－） 群３；一点鎖線（-・-・-） 群４。

【図11】図１１は、ベースライン（誘導前）に対して誘導後および維持療法開始前の、トリラシクリブまたはプラセボを受けた患者の全血中のＴ細胞受容体β配列の示差存在量解析により測定した増殖Ｔ細胞クローン数を示す図である。水平バーは、各グループの拡大クローン数の中央値を示す。

【図12】図１２は、ベースライン（誘導前）に対して誘導後および維持療法開始前の、奏効者および非奏効者の全血中のＴ細胞受容体β配列の示差存在量解析により測定した増殖Ｔ細胞クローン数を示す図である。水平バーは、各グループの増殖クローン数の中央値を示す。

【図13】図１３は、ベースライン（誘導前）に対して誘導後および維持療法開始前の、プラセボまたはトリラシクリブを受けた奏効者および非奏効者における新規増殖Ｔ細胞クローン数を示す図である。水平バーは、各グループの増殖クローン数の中央値を示す。

【図14】図１４は、ベースライン（誘導前）に対して誘導後および維持療法開始前の、プラセボまたはトリラシクリブを受けた奏効者および非奏効者における新規増殖Ｔ細胞クローンの割合を示す図である。水平バーは、各グループの増殖クローン数の中央値を示す。

【発明を実施するための形態】

【0057】

定義
化合物は、標準的な命名法を用いて記載される。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の熟練者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。

【0058】

用語「１つの(a)」および「１つの(an)」は、量の限定を表すものではなく、言及された項目の少なくとも１つの存在を表す。用語「または」は、「および／または」を意味する。値の範囲の列挙は、特に断りのない限り、単にその範囲内に入る各個の値を個々に示す略記法として役立つように意図されたものであり、各個の値は、それが本明細書に個々に列挙される場合と同様に本明細書に組み込まれる。すべての範囲の終点もその範囲内に含まれ、独立に組み合わせることができる。本明細書に記載される方法はすべて、本明細書に特に断りのない限り、またはそうでなければ文脈に明らかな矛盾がない限り、好適な順序で実施することができる。例または例示言語（例えば「など」）の使用は単に本発明をより良く説明することを意図したものであるにすぎず、そうではないことが特許請求されない限り、本発明の範囲に限定を示すものではない。特に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の熟練者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。

【0059】

「有効量」は、本明細書で使用する場合、治療利益または予防利益を提供する量を意味する。

【0060】

疾患を「治療する」とは、本明細書においてこの用語が使用される場合、患者が被る疾患または障害の少なくとも１つの徴候もしくは症状の頻度もしくは重症度を軽減すること（すなわち、待期療法）または疾患もしくは障害の原因もしくは影響を軽減すること（すなわち、疾患修飾処置）を意味する。

【0061】

本明細書に示される場合、明細書に記載の方法に従って処置される、「宿主」、「対象」、「患者」、または「個体」は、ヒトを含む哺乳動物である。

【0062】

本開示において、本発明の様々な態様は範囲形式で示すことができる。範囲形式での記載は単に便宜上のものであり、本発明の範囲の限定と解釈されるものではないと理解されるべきである。範囲の記載は、その範囲内のすべての存在し得る部分範囲ならびに個々の数値を具体的に開示していると見なされるべきである。例えば、１～６などの範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの部分範囲、ならびに例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、および６などの、その範囲内の個々の数値を具体的に開示していると見なされるべきである。これは範囲の幅にかかわらずに当てはまる。

【0063】

本明細書で使用する場合、「医薬組成物」は、少なくとも１種類の活性薬剤、および少なくとも１種類の担体などの他の物質を含んでなる組成物である。「医薬組合せ」は、単一の投与形に合わせられ得る、またはそれらの活性薬剤が本明細書に記載の障害を治療するために一緒に使用されることの説明を添えて別個の投与形で一緒に提供され得る、少なくとも２種類の活性薬剤の組合せである。

【0064】

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機および有機の非毒性酸または塩基付加塩を形成することによって修飾されている、開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から従来の化学法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適当な塩基（水酸化、炭酸、重炭酸Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫなど）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適当な酸と反応させることによって作製することができる。このような反応は一般に水もしくは有機溶媒、または両方の混合物中で行われる。一般に、実施可能な場合には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が典型的である。本化合物の塩としてはさらに、化合物の、および化合物塩の溶媒和物が含まれる。

【0065】

薬学的に許容可能な塩の例としては、限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩および第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０～４である）などの有機酸から、または同じ対イオンを生じる異なる酸を用いて作製される塩が挙げられる。その他の好適な塩の一覧は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見出すことができる。

【0066】

本発明の医薬組成物／組合せに適用される用語「担体」は、有効化合物がともに提供される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。

【0067】

本明細書で使用する場合、用語「免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）」は、刺激された際に免疫刺激に対する免疫応答を弱めることができる免疫系の重要なレギュレーターである免疫チェックポイントを標的とする阻害療法を指す。一部の癌は、免疫チェックポイント標的を刺激することによって自身を攻撃から保護することができる。ＩＣＩは、阻害チェックポイントを遮断し、免疫系の機能を回復させる。ＩＣＩとしては、プログラム細胞死－１タンパク質（ＰＤ－１）、ＰＤ－１リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）、ＰＤ－１リガンド－２（ＰＤ－Ｌ２）、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、およびＴ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ：V-domain Ig suppressor of T-cell activation）、Ｂ７－Ｈ３／ＣＤ２７６、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲｓ）、癌胎児性抗原細胞接着分子（ＣＥＡＣＡＭ）例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３、およびＣＥＡＣＡＭ－５、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン１５（Ｓｉｇｌｅｃ－１５）、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ：T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）、ならびにＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）タンパク質などの免疫チェックポイントタンパク質が含まれる。免疫チェックポイント阻害剤は当技術分野で公知である。

【0068】

いくつかの実施形態において、用語「ＣＤＫ４／６複製非依存性癌」は、複製にＣＤＫ４／６の活性を有意には必要としない癌を指す。このような種類の癌は、常にではないが多くの場合、ＣＤＫ２活性レベルの増大または網膜芽細胞腫腫瘍サプレッサータンパク質もしくは網膜芽細胞腫ファミリーメンバータンパク質、例えば、限定されるものではないがｐ１０７およびｐ１３０の発現の低下を特徴とする（例えば、それを示す細胞を有する）。ＣＤＫ２活性レベルの増大または網膜芽細胞腫腫瘍サプレッサータンパク質もしくは網膜芽細胞腫ファミリーメンバータンパク質の発現の低下もしくは欠損は、例えば、正常細胞に比べての増大または低下であり得る。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ２活性レベルの増大は、ＭＹＣ癌原遺伝子増幅または過剰発現に関連したものであり得る（例えば、それから生じ得るかまたはそれとともに見られ得る）。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ２活性レベルの増大は、サイクリンＥ１、サイクリンＥ２、またはサイクリンＡの過剰発現に関連したものであり得る。

【0069】

いくつかの実施形態において、用語「ＣＤＫ４／６複製依存性癌」は、複製もしくは増殖にＣＤＫ４／６の活性を必要とする、または選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の活性を介して成長阻害を受け得る癌を指す。このような種類の癌および疾患は、機能的網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質の存在を特徴とし得る（例えば、それを示す細胞を有する）。このような癌および疾患は、Ｒｂ陽性として分類される。

【0070】

ＣＤＫ４／６阻害剤療法の抗癌／免疫効果の予測
多数の腫瘍関連または免疫関連バイオマーカーが、ＩＣＤ誘導化学療法を含む化学療法薬レジメンにＣＤＫ４／６阻害剤を加えて抗腫瘍効果を実現可能であるか否かの予測因子として使用可能である。このような予測バイオマーカーとしては、腫瘍細胞による免疫抑制分子（例えば、ＰＤ－Ｌ１）の発現；炎症性遺伝子の発現を包含する腫瘍微小環境の分子プロファイリング；突然変異ランドスケープおよびネオアンチゲン負荷の評価；ミスマッチ修復欠損およびＭＳＩ；腫瘍異数性；免疫浸潤；およびイムノスコア（一般に、引用することにより本発明の一部とされるGalon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218を参照のこと）が挙げられる。例えば、高レベルの体細胞コピー数変化（ＳＣＮＡ）を有する腫瘍は、黒色腫患者における細胞傷害性免疫浸潤の発現の低下に関連している（Davoli et al., Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy, Science 355, eaaf8399 (2017)を参照のこと）。高レベルのＳＣＮＡを有し、細胞傷害性免疫浸潤の発現の低い腫瘍を有する患者は、化学療法のレジメンにＣＤＫ４／６阻害剤を加えて全生存期間の延長をもたらす抗腫瘍効果を実現するとは予測しにくい。

【0071】

重要なこととしては、Galon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies（前掲）は、改善された免疫応答を誘導する方法で腫瘍を処置するに当たって多数の戦略を記載しているが、それを実施するための、ＩＣＤ誘導化学療法と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の使用は記載していない（図６参照）。Ｇａｌｏｎの文献は、有名科学誌の文献の包括性にもかかわらず、それは癌患者の無増悪生存期間または全生存期間を延長し得る有効な抗癌療法の一部としてのイムノグラムにＣＤＫ４／６阻害剤を含むプロトコールの慎重な使用または適当な選択を記載も示唆もしていなかったことから、本発明の発明性のある、意外な態様を強調する。この臨床結果は意外なものである。腫瘍の異常性、全般的免疫状態、免疫細胞浸潤、チェックポイントの欠損、可溶性阻害剤の欠損、阻害的腫瘍代謝の欠損、および腫瘍の免疫エフェクター感受性を含むさらなるパラメーターも、全生存期間の延長をもたらす抗腫瘍効果がそれらの化学療法のレジメンにＣＤＫ４／６阻害剤を加えて実現可能であるか否かを判定するために使用することができる。これらの因子の評価は、腫瘍ゲノミクス、イムノスコアアッセイ、免疫組織化学、標準的な血液アッセイおよび免疫遺伝子シグネチャー、前療法および後療法の両方の組合せによって達成することができる（引用することにより本明細書の一部とされるBlank et al., The “cancer immunogram,” Science 352, 658-660 (2016)を参照のこと）。

【0072】

腫瘍の免疫原性分類
上記のように、腫瘍は、ある特定の免疫原性的特徴に基づいて分類することができる。重要なこととしては、腫瘍は様々な分類を経て経時的に進行し得ることが見出された。また、特定の場合において、ある種の腫瘍は異なる個体で異なる免疫原性的特徴を持ち得ることも見出された。

【0073】

本明細書で示されるように、免疫的にホットな腫瘍は、（ｉ）高度のＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞浸潤、すなわち、高いイムノスコア；および（ｉｉ）チェックポイント活性化能（プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン受容体３（ＴＩＭ３）およびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３））またはそうでなければＴ細胞機能障害（例えば、細胞外カリウム駆動性Ｔ細胞抑制）を有するものである。腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の存在および腫瘍関連免疫細胞上での抗プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の発現に加え、ホット腫瘍は特徴的に、潜在的ゲノム不安定性および既存の抗腫瘍免疫応答の存在を示す。例えば、引用することにより全内容が本明細書の一部とされるGalon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218を参照のこと。

【0074】

免疫的にホットな腫瘍の特徴が見られることが多い腫瘍としては、限定されるものではないが、膀胱癌、腎細胞癌、肝臓癌（肝細胞癌）、非小細胞肺癌、結腸腺癌、乳房浸潤性癌腫、胆管癌、食道癌、メルケル細胞癌、ＨＰＶ＋頭頸部扁平上皮癌、進行期の黒色腫、皮膚黒色腫、子宮内膜癌、胃癌および子宮頸癌；ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；およびマイクロサテライト不安定性を有する腫瘍（ＭＳＩ）が挙げられる。免疫的にホットな腫瘍の特徴を有する例示的切除腫瘍を図７Ａに示す。

【0075】

免疫抑制性に変化した腫瘍は、（ｉ）不十分な、場合によっては存在しないＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞浸潤（中間的イムノスコア）、（ｉｉ）可溶性阻害メディエーター（トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦβ）、インターロイキン１０（ＩＬ－１０）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））の存在、（ｉｉｉ）免疫抑制細胞（骨髄由来サプレッサー細胞および制御性Ｔ細胞）の存在、ならびに（ｉｖ）Ｔ細胞チェックポイント（ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３およびＬＡＧ３）の存在を特徴とする。免疫抑制性に変化した腫瘍部位は、低度の免疫浸潤を示し（図７Ａ）、これは物理的障壁の欠損およびさらなるＴ細胞動員および増殖を制限する免疫抑制環境の存在を示唆する。例えば、引用することにより全内容が本明細書の一部とされるGalon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218を参照のこと。免疫的に免疫抑制に変化した腫瘍の特徴を有する例示的切除腫瘍を図７Ａに示す。

【0076】

免疫的に排除性に変化した腫瘍の特徴は（ｉ）腫瘍床内部にＴ細胞浸潤が認められず；腫瘍辺縁部（腫瘍先進部）にＴ細胞が集積（中間的イムノスコア）、（ｉｉ）発癌経路の活性化、（ｉｉｉ）エピジェネティック調節および腫瘍微小環境のリプログラミング、（ｉｉｉ）腫瘍血管系および／または間質の異常、ならびに（ｉｖ）低酸素症である。免疫的に排除性に変化した腫瘍において、Ｔ細胞は腫瘍に浸潤できずに腫瘍端部（腫瘍先進部）に見られる。この「排除」表現型は、Ｔ細胞介在性免疫応答の効率的に惹起する宿主免疫系の内因的能力およびＴ細胞浸潤を物理的に隠すことによってこのような応答を回避する腫瘍の能力を表す（図７Ａ）。例えば、引用することにより全内容が本明細書の一部とされるGalon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218を参照のこと。免疫的に排除性に変化した腫瘍の特徴を有する例示的切除腫瘍を図７Ａに示す。

【0077】

コールド腫瘍の特徴は、（ｉ）腫瘍内部および腫瘍端部にＴ細胞が存在しない（低いイムノスコア）、および（ｉｉ）Ｔ細胞プライミングの不成功（低い腫瘍遺伝子変異量、不十分な抗原提示およびＴ細胞傷害性に対する内因性非感受性）である。また、コールド腫瘍では低いＰＤ－Ｌ１発現も示す場合がある。浸潤が不十分である他、コールド腫瘍はまた、免疫学的に無応答（ＰＤ－Ｌ１をほとんど発現しない）であり、低い突然変異量（低いネオアンチゲン発現）および主要組織適合性複合体クラスＩ（ＭＨＣＩ）などの抗原提示機構マーカーの低い発現を伴った高い増殖を特徴とすることも記載されている。例えば、引用することにより全内容が本明細書の一部とされるGalon, J., and Bruni, D., Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies, Nature Reviews Drug Discovery (18), March 2019, 197-218を参照のこと。コールド免疫腫瘍の特徴を有する例示的切除腫瘍を図７Ａに示す。

【0078】

非免疫原性、または「コールド」の腫瘍は、Ｔ細胞の浸潤がなお見られず、これはこれらの腫瘍において免疫応答が機能していない徴候である。Ｔ細胞の欠如は、免疫療法薬で免疫応答を誘発することを困難にする。コールド腫瘍の周囲の微小環境は骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を含有し、免疫応答を弱め、および腫瘍に移動しようとするＴ細胞を阻害することが知られている。コールド腫瘍のその他の特徴としては、腫瘍抗原の欠如、抗原提示の血管、Ｔ細胞活性化の不在および腫瘍床へのＣＤ８＋ホーミングの欠損が含まれる。

【0079】

これらの種類の腫瘍は、チェックポイント阻害剤および免疫療法アプローチが有効でなかったことから、大抵の場合、従来の癌療法で処置される。一部の乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、神経芽腫、小細胞肺癌、および膠芽腫は一般にコールド腫瘍である。

【0080】

腫瘍の免疫原性分類の判定は、切除した腫瘍（原発性または転移性）で行うことができる（例えば図７Ａ参照）。腫瘍内のＣＤ８＋Ｔ細胞を検出する免疫陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）イメージングなどの侵襲性の低い診断法も使用可能である。腫瘍内ＣＤ８＋Ｔ細胞の免疫ＰＥＴ検出の説明については、引用することにより本明細書の一部とされるRooney et al., Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity, Cell 160, 48-61 (2015)を参照のこと。

【0081】

上記に加え、バルク遺伝子発現プロファイルを用いて腫瘍の免疫原性分類を判定することもできる（それぞれ引用することにより本明細書の一部とされるAli et al., Patterns of immune infiltration in breast cancer and their clinical implications: a gene- expression-based retrospective study, PLOS Med. 13, e1002194 (2016); Newman et al., Robust enumeration of cell subsets from tissue expression profiles, Nat. Methods 12, 453-457 (2015); Rooney et al., Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity, Cell 160, 48-61 (2015), Bindea, G. et al., Spatiotemporal dynamics of intratumoral immune cells reveal the immune landscape in human cancer. Immunity 39, 782-795 (2013)を参照のこと）。

【0082】

ＣＩＢＥＲＳＯＲＴ（全白血球集団中の免疫サブセットの相対的割合を推論する）、ｘＣｅｌｌ（全ＴＭＥ中の免疫細胞の存在量を予測する）、ＴＩＭＥＲ（６４の免疫および間質細胞種に割合に基づいてエンリッチメントスコアを作成する）および統合免疫ゲノミクス法（ＣＩＢＥＲＳＯＲＴに基づくアプローチを用い、注目すべきは癌の６つの免疫サブタイプを特定した）などの複数のさらなるツールは、バルク遺伝子発現データのデコンボリューションを使用することによって腫瘍内免疫浸潤物の存在量を評価するために使用可能である（それぞれ引用することにより本明細書の一部とされるNewman et al., Robust enumeration of cell subsets from tissue expression profiles, Nat. Methods 12, 453-457 (2015); Gentles et al., The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across human cancers, Nat. Med. 21, 938-945 (2015); Aran et al., xCell: digitally portraying the tissue cellular heterogeneity landscape, Genome Biol. 18, 220 (2017); Li et al., TIMER: a web server for comprehensive analysis of tumor- infiltrating immune cells, Cancer Res. 77, e108-e110 (2017); Thorsson, V. et al., The immune landscape of cancer. Immunity 48, 812-830 (2018)を参照のこと）。

【0083】

イムノスコア
イムノスコアは、デジタルパソロジーであり、種々の腫瘍位置でＣＤ３＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を測定するＩＨＣに基づく免疫アッセイである。イムノスコアの採点は、２５００を超えるＳｔ Ｉ－ＩＩＩ結腸癌患者に対して実施された大きな国際的ＳＩＴＣ主導の後ろ向きバリデーション試験で定義されている（引用することにより本明細書の一部とされるPages et al, International validation of the consensus Immunoscore for the classification of colon cancer: a prognostic and accuracy study, The Lancet Volume 391, ISSUE 10135, P2128-2139, 2018年5月26日を参照のこと）。市販のイムノスコアアッセイは、例えば、ＨａｌｉｏＤｘ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、Ｖａ）から入手可能である。簡単に述べれば、ＣＤ３およびＣＤ８免疫染色ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）スライドをスキャンし、２つ対応するデジタル画像がオペレーターによりバリデートされる。画像解析は専用のソフトウエア（Ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＨａｌｉｏＤｘ）によって行われ、組織病理学的構造の自動検出の後にオペレーターによってガイドされる腫瘍、健常組織（粘膜下、固有筋層、漿膜）、および上皮（粘膜）の定義が行われる。このオペレーターはまた、偽陽性を避けるためにすべての壊死、膿瘍、およびアーティファクト（気泡保持、裂開領域、バックグラウンド）領域を除外する。健常組織で３６０μｍ、腫瘍でも３６０μｍにわたるＩＭがこのソフトウエアによって自動算出される。複数のＦＦＰＥブロックの存在下、イムノスコア評価のために選択するためのものはＩＭを含有するものである。

【0084】

Ａｙｅｒｓの免疫スコア
ＣＤＫ４／６阻害剤療法の抗腫瘍効果を予測するためのさらなる手段は、Ayers et al. Ayers M, et al. “IFN-γ-Related MRNA Profile Predicts Clinical Response to PD-1 Blockade.” Journal of Clinical Investigation, vol. 127, no. 8, 2017, pp. 2930-2940., doi:10.1172/jci91190（引用することにより全内容が本明細書の一部とされる）に記載されるように腫瘍のＩＦＮ－γシグネチャースコアおよび／または拡張された免疫シグネチャースコアを決定することであり、彼らは免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ペンブロリズマブ）に対する応答を予測する遺伝子発現シグネチャーを構築するための徹底的な反復アプローチの概略を述べている。黒色腫データから始め、片側ｔ検定を用いてペンブロリズマブに対する奏効者と非奏効者の間で差次的に発現される遺伝子を検出した。これらの差次的に発現される遺伝子の多くはＩＦＮ－γシグナル伝達に関連したことは特筆すべきものであり、Ａｙｅｒｓらは、ＩＦＮ－γ経路およびその関連遺伝子内の平均的発現によるＩＣＩ応答のための予備的なＩＦＮ－γシグネチャーを開発した。

【0085】

この応答の予備的なシグネチャーのロバスト性は、さらに黒色腫、ＨＮＳＣＣおよび胃癌でも評価された。予備的なシグネチャーはＢＯＲおよびＰＦＳとの有意な関連を示したが、ＯＳはそうではなかった。非黒色腫癌における予測を改善するために、拡大コホート内で個々の遺伝子とＢＯＲおよびＰＦＳの間の単変量関連を評価することによってこれらの免疫シグネチャーをトリミングし拡大した。統計学的に有意でない関連を有する遺伝子をシグネチャーから取り除き、有意な関連を有する加えて中間的なＩＦＮ－ガンマシグネチャーを形成した。

【0086】

このような予測シグネチャーの複数の癌種への拡大のための概念実証として、抗ＰＤ－１療法に対する奏効者と非奏効者の識別における予備的かつ中間的なＩＦＮ－ガンマシグネチャーの成功を参照し、ＫＥＹＮＯＴＥ－０１２（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＩＤ：ＮＣＴ０１８４８８３４）およびＫＥＮＹＮＯＴＥ－０２８治験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＩＤ：ＮＣＴ０２０５４８０６）から得たワイドアレイサンプルを用いて複数の癌種のための最終シグネチャーを開発した。ＢＯＲに対する罰則付きロジスティック回帰を用い、中間シグネチャーを１８のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１応答関連遺伝子の最終セットにさらに絞った。

【0087】

ＩＦＮ－γシグネチャー分析は、６つの遺伝子：ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＨＬＡ－ＤＲＡ；ＳＴＡＴ１、およびＩＦＮ－γの発現プロファイルを決定することからなる。拡張された免疫シグネチャー分析は、１８の遺伝子：ＣＣＬ５、ＣＤ２７、ＣＤ２７４、ＣＤ２７６、ＣＤ８Ａ、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＲ６、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－Ｅ、ＩＤＯ１、ＬＡＧ３、ＮＫＧ７、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＳＭＢ１０、ＳＴＡＴ１、およびＴＩＧＩＴの発現プロファイルを決定することからなる。

【0088】

Ａｙｅｒｓらは、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇプラットフォームで６８０遺伝子のパネルを用いてシーケンシング定量を行った。いずれかの多遺伝子シグネチャー（ＩＦＮ－γシグネチャーまたは拡張された免疫シグネチャー）のサンプルスコアを計算するために、ｌｏｇ１０変換とその後の遺伝子セットの平均取得の前にクオンタイル正規化を行う。シグネチャースコアの識別能の指標として、ＲＯＣ曲線下面積の計算を使用した。潜在的臨床有用性を示すために「最適」カットオフ、すなわちシグネチャースコアの「高」／「低」を選択するための横断的方法として、ＲＯＣ曲線の集約尺度であるＹｏｕｄｅｎ指数（引用することにより本明細書の一部とされるYouden WJ. Index for rating diagnostic tests. Cancer. 1950;3(1):32-35を参照のこと）を使用した。例えば、「高い」ＩＦＮ－γシグネチャーまたは拡張された免疫シグネチャーは、既知の免疫原性サンプルのスコアとの比較に基づいて決定することができる。いくつかの実施形態において、「高い」ＩＦＮ－γシグネチャーまたは拡張された免疫シグネチャースコアは、少なくとも２．２５、２．５、または２．７５より大きいスコアのものである。いくつかの実施形態において、「高い」ＩＦＮ－γシグネチャーまたは拡張された免疫シグネチャースコアは、少なくとも２．５より大きいスコアのものである。

【0089】

この評価は、Ｔ細胞炎症性微小環境の生物学を捕捉するＴ細胞炎症性遺伝子発現プロファイルの腫瘍種非依存的適用可能性を提供し、以下の例に示されるように、高いＩＦＮ－γシグネチャースコアおよび／または増大した免疫シグネチャースコアを有し、ＣＤＫ４／６阻害剤が投与されるＴＮＢＣ患者は、ＣＤＫ４／６阻害剤が投与されないＴＮＢＣ患者に比べて統計的に有意な全生存期間の改善を示す。

【0090】

Ｔｈｏｒｓｓｏｎらの６クラス免疫シグネチャー
ＣＤＫ４／６阻害剤療法の抗腫瘍効果を予測するためのその他の測定は、Thorsson et al., “The Immune Landscape of Cancer.” Immunity, vol 51, no. 2, 2018, pp. 812-830（引用することにより全内容が本明細書の一部とされる）に記載されているように腫瘍の６クラス免疫シグネチャーを決定することである。Ｔｈｏｒｓｓｏｎらは、発現シグネチャーに関して拡大文献検索をを行い、免疫応答の様々な相を特徴付けた。この検索の結果、検討のためのシグネチャーは１６０となった。全ＴＣＧＡ（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ）データセットにわたる重み付き遺伝子共発現ネットワーク解析（ＷＧＣＮＡ）を用いて、これらの１６０シグネチャーを、一貫した免疫現象を測定するという主旨の９つの識別可能なシグネチャーモジュール、またはシグネチャーコレクションにクラスター化した。次に、候補シグネチャーを、これらの９つのモジュールのそれぞれから「平均プロファイル」に最も近いシグネチャーに限定した。

【0091】

更なる検討により、これらの９つの代表的シグネチャーのうち４つはＴＣＧＡデータに関してロバストな分類指標ではなく、モデルトレーニングのどのサンプルが使用されたかによって変動性の高い分類となることが確認された。これによりサンプル分類に用いるために５つの免疫シグネチャーが残り、これらを以下の表１に示す。

【0092】

【表1】

【0093】

これらの５つのシグネチャーのそれぞれのスコアは、ＴＣＧＡデータセットに対して単一サンプル遺伝子セットエンリッチメント分析（ｓｓＧＳＥＡ）を用いて計算した。次に、これらのデータを、教師なしのコンセンサスクラスタリングアプローチを用いてクラスター化し、表２に記載されるように６つの識別免疫応答サブタイプを得た。

【0094】

【表2】

【0095】

実施例３に記載されるように、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位」分類の腫瘍を有するＴＮＢＣ患者にＣＤＫ４／６阻害剤を投与したところ、処置中にＣＤＫ４／６阻害剤が投与されていないＣ２「ＩＦＮ－γ優位」の患者に比べて統計的に有意な全生存期間の改善を示す。

【0096】

ＰＤ－Ｌ１の状態
ＣＤＫ４／６阻害剤療法の抗腫瘍効果を予測するためのその他の手段は、腫瘍のプログラム細胞死－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１）の状態を決定することである。ＰＤ－Ｌ１は、その２種の阻害受容体、すなわち、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）およびＢ７．１への結合を介して免疫応答を下方調節する膜貫通タンパク質である。ＰＤ－１は、Ｔ細胞の活性化の後にＴ細胞上に発現される阻害受容体であり、慢性感染または癌などの慢性的刺激状態で持続される(Blank, C and Mackensen, A, Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion. Cancer Immunol Immunother, 2007. 56(5): p. 739-745)。ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合は、Ｔ細胞の増殖、サイトカイン産生および細胞溶解活性を阻害し、Ｔ細胞の機能的不活性化または疲弊をもたらす。Ｂ７．１は、抗原提示細胞および活性化されたＴ細胞上に発現される分子である。Ｔ細胞および抗原提示細胞上のＢ７．１へのＰＤ－Ｌ１の結合は、Ｔ細胞の活性化およびサイトカイン産生の阻害を含む免疫応答の下方調節を媒介し得る（Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. 2007;27(1):111-122を参照のこと）。ＰＤ－Ｌ１の発現は免疫細胞および腫瘍細胞に認められている。Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999;5(12):1365-1369; Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;515(7528):563-567を参照のこと。腫瘍細胞上でのＰＤ－Ｌ１の異常な発現は、抗腫瘍免疫を妨げて免疫回避をもたらすことが報告されている。従って、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路の妨害は、腫瘍微小環境におけるＰＤ－Ｌ１の発現により抑制された腫瘍特異的Ｔ細胞免疫を再活性化するための魅力的な戦略となる。癌では、ＰＤ－Ｌ１の上方調節が癌を宿主免疫系から回避させ得る。

【0097】

ＰＤ－Ｌ１発現は、当技術分野で公知の方法によって判定することができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、ペンブロリズマブ処置のためのコンパニオン試験としてＤａｋｏ ａｎｄ Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって開発され、米国食品医薬品局に承認されたｉｎ ｖｉｔｒｏ診断免疫組織化学（ＩＨＣ）検査であるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘを用いて検出することができる。これはモノクローナルマウス抗ＰＤ－Ｌ１、クローン２２Ｃ３ ＰＤ－Ｌ１およびホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト非小細胞肺癌組織中のＰＤ－Ｌ１を検出するためのＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ Ｌｉｎ ４８上のＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ可視化システムを用いた定性的アッセイである。発現レベルは、部分的または完全な膜染色を示す生存能ある腫瘍細胞のパーセンテージを測定するｔｕｍｏｒ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ（ＴＰＳ）を用いて測定することができる。染色は１％～１００％のＰＤ－Ｌ１発現を示し得る。

【0098】

ＰＤ－Ｌ１発現はまた、ニボルマブ処置のためのコンパニオン試験としてＤａｋｏ ａｎｄ Ｍｅｒｃｋにより開発され、米国食品医薬品局により承認されたｉｎ ｖｉｔｒｏ診断免疫組織化学（ＩＨＣ）検査であるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘを用いて検出することもできる。この定性的アッセイは、モノクローナルウサギ抗ＰＤ－Ｌ１、クローン２８－８およびホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト非小細胞肺癌組織中のＰＤ－Ｌ１を検出するためのＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ Ｌｉｎ ４８上のＥｎ Ｖｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ可視化システムを使用する。

【0099】

ＰＤ－Ｌ１検出のための他の市販の検査としては、モノクローナルウサギ抗ＰＤ－Ｌ１、クローンＳＰ２６３を用いるＶｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３アッセイ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａとの連携のもとＶｅｎｔａｎａにより開発された）およびウサギモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１クローンＳＰ１４２を用いるＶｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２アッセイ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅとの連携のもとＶｅｎｔａｎａにより開発された）が含まれる。ＰＤ－Ｌ１状態の判定は適応特異的であり、評価は、強度によらずＰＤ－Ｌ１発現腫瘍浸潤免疫細胞により占有される腫瘍面積の割合（％ＩＣ）または強度によらずＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞のパーセンテージ（％ＴＣ）のいずれかに基づく。例えば、尿路上皮癌組織においては、例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイによって≧５％ＩＣのＰＤ－Ｌ１発現と判定されるが、ＴＮＢＣにおけるＰＤ－Ｌ１陽性状態は≧１％ＩＣと考えられ、ＮＳＣＬＣは≧５０％ＴＣまたは≧１０％ＩＣと考えられる。

【0100】

短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤
本発明における使用のための短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤としては、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、および化合物Ｖ、またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。

【0101】

トリラシクリブ（２’－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ（シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ（１’，２’：１，５）ピロロ（２，３－ｄ）ピリミジン）－６’－オン）として知られる化合物Ｉは、下記の構造を有する選択性の高いＣＤＫ４／６阻害剤である。

【化2】

【0102】

本明細書で提供されるように、トリラシクリブまたはその薬学的に許容可能な塩、その組成物、同位体類似体、またはプロドラッグは、ＩＣＤ誘導化学療法薬などの化学療法を含む免疫応答を含む化学療法薬において、好適な担体とともに投与される。トリラシクリブは引用することにより全内容が本明細書の一部とされる米国特許第８，５９８,１８６号に記載されている。トリラシクリブは、引用することにより全内容が本明細書の一部とされるＷＯ２０１９／０１３５８２０に記載されるように合成することができる。

【0103】

トリラシクリブ、一実施形態において、ＩＣＤ誘導化学療法などの化学療法を含む免疫応答の投与前に、患者に非経口的に、例えば、静脈内投与され得る。いくつかの実施形態において、トリラシクリブは、化学療法の投与前最大約２４時間以内に、または最大約２０、１５、１０、５、または４時間以内に、例えば、約３０～６０分以内に投与される。いくつかの実施形態において、トリラシクリブは、化学療法の投与前およそ約２２～２６時間に投与され、化学療法の投与前約４時間以内、例えば、約３０～６０分以内に再び投与される。いくつかの実施形態において、投与されるトリラシクリブの用量は、約１８０～約２８０ｍｇ／ｍ^２である。例えば、用量は、医療関係者によって望ましいと判定されるように、最大約１００、１２５、１５０、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、もしくは２８０ｍｇ／ｍ^２、またはこれらの数値の間のいずれの用量であってもよい。特定の実施形態において、用量は、約２４０ｍｇ／ｍ^２である。

【0104】

トリラシクリブは、全身、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、または皮内を含む、所望の転帰を得るいずれの様式で投与することもできる。注射の場合、トリラシクリブは、一実施形態において、例えば、３００ｍｇのトリラシクリブ（３４９ｍｇのトリラシクリブ二塩酸塩に相当）を提供する無菌凍結乾燥黄色塊としての３００ｍｇ／バイアルとして提供され得る。この製品は例えば単回使用２０ｍＬ透明ガラスバイアルで供給してよく、保存剤を含有しない。投与前に、注射用トリラシクリブ３００ｍｇ／バイアルを１９．５ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液で再構成してよい。この再構成溶液のトリラシクリブ濃度は１５ｍｇ／ｍＬであり、その後、一般に、静脈内投与前に希釈される。

【0105】

別の実施形態において、レロシクリブ、またはその薬学的に許容可能な塩として知られる化合物ＩＩＩがトリラシクリブの代わりに投与される。レロシクリブ（２’－（（５－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’－オン）は以下の化学構造を有する。

【化3】

【0106】

レロシクリブは、全身、非経口、経口、静脈内、筋肉内、皮下、または皮内を含む所望の効果を得るいずれの様式で投与することもできる。レロシクリブは、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０１４／１４４３２５に従前に記載されているように製造することができる。いくつかの実施形態において、レロシクリブは、トリラシクリブに関して上記したものと同じ推奨量および方法を用いて投与される。

【0107】

さらに別の実施形態において、以下の構造を有するＣＤＫ４／６阻害剤：

【化4】

またはその薬学的に許容可能な塩がトリラシクリブの代わりに投与される。いくつかの実施形態において、この化合物は、トリラシクリブに関して上記したものと同じ推奨量および方法を用いて投与される。

【0108】

さらに別の実施形態において、以下の構造を有するＣＤＫ４／６阻害剤：

【化5】

またはその薬学的に許容可能な塩がトリラシクリブの代わりに投与される。いくつかの実施形態において、この化合物は、トリラシクリブに関して上記したものと同じ推奨量および方法を用いて投与される。

【0109】

さらに別の実施形態において、以下の構造を有するＣＤＫ４／６阻害剤：

【化6】

［式中、
Ｒは、Ｃ（Ｈ）Ｘ、ＮＸ、Ｃ（Ｈ）Ｙ、またはＣ（Ｘ）_２であり、
Ｘは、直鎖、分岐鎖または環状のＣ_１～Ｃ_５アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、およびシクロペンチルであり、
Ｙは、ＮＲ_１Ｒ_２であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立にＸであるか、またはＲ_１およびＲ_２は一緒になって、１もしくは２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を含む架橋を形成するアルキル基であり、
２個のＸ基は一緒になって、アルキル架橋、またはスピロ化合物を形成するための１もしくは２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、もしくはＯ）を含む架橋を形成してもよい。］
またはその薬学的に許容可能な塩が、トリラシクリブの代わりに投与される。いくつかの実施形態において、この式から選択される化合物は、トリラシクリブに関して上記したものと同じ推奨量および方法を用いて投与される。

【0110】

別の実施形態において、上記に具体的に記載されたもの以外のＣＤＫ４／６阻害剤も本発明において使用可能である。限定されない例として、パルボシクリブ、アベマシクリブ、およびリボシクリブが挙げられる。

【0111】

あるいは、ＣＤＫ４／６阻害剤は、任意の薬学的に有効な形態として、例えば、丸剤、注射剤もしくは輸液、カプセル剤、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、皮下注射剤、ドライパウダー、口内もしくは舌下製剤、非経口製剤、またはその他の好適な投与製剤として調剤され得る。

【0112】

免疫介在性応答を誘導し得る化学療法
標準的な癌化学療法は、（ｉ）その意図された治療効果の一部として免疫原性細胞死を誘導する；および（ｉｉ）腫瘍が免疫応答を回避するために使用する戦略を妨害するという２つの主要な方法で腫瘍免疫を増進することができる。データの大部分は、いくつかの化学療法薬はそれらの標準的な用量およびスケジュールで、少なくとも一部には免疫原性細胞死を誘導することによりそれらの抗腫瘍効果を媒介することを示す（例えば、Emens et al., Chemotherapy: friend of foe to cancer vaccines? Curr Opin Mol Ther 2001;3:77-84; Vanmeerbeek et al., Trial Watch: Chemotherapy-Induced Immunogenic Cell Death in Immuni-Oncology. Oncoimmunology Vol. 9, No. 1 2020:e1703449を参照のこと。これらは両方とも引用することにより本明細書の一部とされる）。

【0113】

免疫原性細胞死（ＩＣＤ）は、例えば、カルレティキュリン（ＣＲＴ）の細胞表面転移、ＡＴＰおよび高移動度群ボックス１（ＨＭＢＧ１）の細胞外放出、ならびにＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）応答の刺激を特徴とする細胞死の一種である。癌細胞におけるＩＣＤは、抗癌免疫応答をプライミングし得る。腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の存在量および組成の変化によって示されるように、多様な化学療法薬がＩＣＤを誘導し得る。

【0114】

ＩＣＤ誘導化学療法薬に応答して、腫瘍細胞は死の前に細胞表面にＣＲＴを発現し、アポトーシスの際にはＡＴＰなどのダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）分子を、または続発性の壊死の際にはＨＭＧＢ１を放出する。これらのＤＡＭＰは、樹状細胞（ＤＣ）の腫瘍床への動員、腫瘍抗原の取り込みおよびプロセシング、ならびにＴ細胞への最適な抗原提示を刺激する。ＣＤ８＋Ｔ細胞の交差プライミングは、成熟ＤＣおよびγδＴ細胞によってＩＬ－１βおよびＩＬ－１７依存的に誘発される。次に、プライミングされたＣＴＬは直接的な細胞傷害性応答を惹起し、ＩＦＮ－γ、パーフォリン－１およびグランザイムＢの生成を介して残りの腫瘍細胞を死滅させる。

【0115】

本発明における使用のためのＩＣＤ誘導化学療法としては、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、およびオキサリプラチンなどのアルキル化剤；メトトレキサート、ミトロキサントロン(mitroxantrone)、ゲムシタビン、および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ)などの代謝拮抗薬；ブレオマイシンおよびアントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびバルルビシンを含む）などの細胞傷害性抗生物質；パクリタキセル、カバジタキセル、およびドセタキセルなどのタキサン；トポテカン、イリノテカン、およびエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；カルボプラチンおよびシスプラチンなどの白金化合物；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、およびビンデシンなどの抗微小管ビンカアルカロイド薬が挙げられる。他のＩＣＤ誘導化学療法としては、ボルテゾミブ、２６Ｓプロテアソームサブユニット阻害剤、メクロレタミン、ジアジコン、マイトマイシンＣ、フルダラビンおよびシトシンアラビノシドが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＩＣＤ誘導化学療法は、イダルビシン、エピルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、ゲムシタビン、およびシクロホスファミド、およびそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、投与される、免疫応答を誘導し得る化学療法薬は、免疫原性細胞死とは異なる機構によって腫瘍免疫を調節し得る。様々な化学療法薬は、増強抗原提示、Ｂ７．１（ＣＤ８０）およびＢ７．２（ＣＤ８６）を含む共刺激分子の発現の増強、プログラム細胞死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）などのチェックポイント分子の下方調節、またはｆａｓ、パーフォリン、またはグランザイムＢ経路による腫瘍細胞死の促進を介して、腫瘍細胞の顕著な免疫細胞サブセットの活性または免疫表現型を調節することができる。腫瘍免疫を調節する化学療法は、例えば、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、シスプラチン、およびドキソルビシンなど、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）活性を排除すること；例えば、シクロホスファミド、５－フルオロウラシルなど、Ｔｒｅｇ活性を排除すること；パクリタキセル、シスプラチン、およびフルダラビン；例えば、ゲムシタビンおよびアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシン）など、Ｔ細胞の交差プライミングを増強すること；例えば、アントラサイクリン、タキサン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、メトトレキサート、およびマイトマイシンＣなど、樹状細胞の活性化を増進すること；例えば、シクロホスファミドおよびパクリタキセルなど、抗腫瘍ＣＤ４＋Ｔ細胞表現型を促進すること；ならびに例えば、シクロホスファミド、５－フルオロウラシル、パクリタキセル、ドキソルビシン、シスプラチン、およびシトシンアラビノシドなど、腫瘍細胞の認識および溶解を促進することによってこれを行うことができる。

【0116】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のシクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、またはオキサリプラチンなどのアルキル化剤；メトトレキサート、ミトロキサントロン(mitroxantrone)、ゲムシタビン、または５－フルオロウラシル（５－ＦＵ)などの代謝拮抗薬；ブレオマイシンまたはアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、もしくはバルルビシン）などの細胞傷害性抗生物質；パクリタキセル、カバジタキセル、およびドセタキセルなどのタキサン；トポテカン、イリノテカン、およびエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；カルボプラチンおよびシスプラチンなどの白金化合物；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンおよびビンデシンなどの抗微小管ビンカアルカロイド薬；ボルテゾミブ；メクロレタミン；ジアジコン；フルダラビン；マイトマイシンＣ；およびシトシンアラビノシドと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、化学療法と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0117】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のシクロホスファミドと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、シクロホスファミドと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0118】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のトラベクテジンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、トラベクテジンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0119】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のテモゾロミドと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、テモゾロミドと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0120】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のメルファランと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、メルファランと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0121】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のダカルバジンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、ダカルバジンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0122】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のオキサリプラチンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、オキサリプラチンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0123】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のメトトレキサートと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、メトトレキサートと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0124】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量の５－フルオロウラシル（５－ＦＵ)と組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、フルオロウラシル（５－ＦＵ）と組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0125】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のゲムシタビンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、ゲムシタビンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0126】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のミトキサントロンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、ミトキサントロンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0127】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のドキソルビシンと組み合わせて投与することを含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、ドキソルビシンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0128】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のダウノルビシンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、ダウノルビシンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0129】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のイダルビシンと組み合わせて投与することを含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、イダルビシンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0130】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のバルルビシンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、バルルビシンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0131】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のエピルビシンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、エピルビシンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0132】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のブレオマイシンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、ブレオマイシンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0133】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のボルテゾミブと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、ボルテゾミブと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0134】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のパクリタキセルと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、パクリタキセルと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0135】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のドセタキセルと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、ドセタキセルと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0136】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のカバジタキセルと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、カバジタキセルと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0137】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のトポテカンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、トポテカンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0138】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のエトポシドと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、エトポシドと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0139】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のイリノテカンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、イリノテカンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0140】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のシスプラチンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、シスプラチンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0141】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のカルボプラチンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、カルボプラチンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0142】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のビンブラスチンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、ビンブラスチンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0143】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のビンクリスチンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、ビンクリスチンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0144】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のビノレルビンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、ビノレルビンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0145】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のビンデシンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、ビンデシンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0146】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のジアジコンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、ジアジコンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0147】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のメクロレタミンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、メクロレタミンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0148】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のマイトマイシンＣと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、マイトマイシンＣと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0149】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のフルダラビンと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、フルダラビンと組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0150】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この方法が、以下の工程：癌が、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否か、あるいは免疫原性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のシトシンアラビノシドと組み合わせて投与する工程を含んでなる方法が提供される。いくつかの実施形態において、シトシンアラビノシド(cytosine arobinoside)と組み合わせた短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含まない。いくつかの実施形態において、患者は、免疫原性として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的にホットな腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、免疫的に排除性に変化した腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、コールド腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃ２「ＩＦＮ－γ優位型」クラス癌として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」または高い「拡張された免疫シグネチャー」として分類される腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0151】

上記の実施形態のいずれにおいても、処置される患者は、免疫調節に有利な周囲微小環境を有する、免疫原性である、または免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性である癌を有すると判定されている。従って、癌が本明細書に記載されるような分類に当てはまる限り、患者は記載の処置に好適であり得る。いくつかの実施形態において、処置される癌は、限定されるものではないがエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌およびトリプルネガティブ乳癌を含む乳癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、膀胱癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＢＭＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）固形腫瘍、ミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、胆管癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、肛門管癌、大腸癌、皮膚黒色腫および黒色腫からなる群から選択される。

【0152】

いくつかの実施形態において、本発明では、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含むトリプルネガティブ乳癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この工程は、以下の工程：患者にゲムシタビンおよびカルボプラチンを投与する工程、ならびに化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、またはその薬学的に許容可能な塩から選択されるＣＤＫ４／６阻害剤を、ゲムシタビンおよびカルボプラチンの投与前に投与する工程を含んで也、癌が、処置の開始前に、免疫原性であるか、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか、または免疫調節に有利な周囲微小環境を有すると判定される方法が提供される。

【0153】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含むトリプルネガティブ乳癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、この工程は、以下の工程：患２１日サイクルの１日目および８日目に患者にゲムシタビンおよびカルボプラチンを投与する工程、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、またはその薬学的に許容可能な塩から選択されるＣＤＫ４／６阻害剤を、ＣＤＫ４／６阻害剤はゲムシタビンおよびカルボプラチンの投与前に投与する工程を含んでなり、トリプルネガティブ癌は、処置の開始前に、免疫原性であるか、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか、または免疫調節に有利な周囲微小環境を有すると判定される方法が提供される。

【0154】

投与プロトコール
本明細書に記載の方法は、癌患者の全生存期間または無増悪生存期間を延長するための、ＣＤＫ４／６阻害剤と、癌において免疫介在性応答を誘導し得る化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法の投与を提供し、このような方法は、以下の工程：患者が、免疫原性として分類され得るか否か、免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否か、またはＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性がある癌を有するか否か、あるいはその癌が、免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かを判定する工程、および、そうであれば、患者に免疫介在性応答を誘導し得る化学療法薬をＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程を含む。

【0155】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬の投与前または投与と同時に投与される。いくつかの実施形態において、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬による処置の前、約２４時間、約２０時間、約１６時間、約１２時間、約８時間、約４時間、約２．５時間、約２時間、約１時間、約１／２時間またはそれより短い時間以内に対象に投与される。特定の実施形態において、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬投与の約１／２時間前に投与される。

【0156】

一般に、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤が化学療法薬による処置前または処置中にピーク血清レベルに達して免疫エフェクター細胞の増殖の阻害を可能とする、従って化学療法の有害作用からそれらを保護するように、化学療法薬による処置の前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬曝露と同時に、またはそれに近接して投与される。一実施形態において、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態において、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0157】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬による処置前、約２４時間、約２０時間、約１６時間、約１２時間、約８時間、約４時間、約２．５時間、約２時間、約１時間、約１／２時間またはそれより短い時間以内に対象に投与される。特定の実施形態において、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬の投与の約１／２時間前に投与される。一般に、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤が化学療法薬による処置前または処置中にピーク血清レベルに達して免疫エフェクター細胞の増殖の阻害を可能とする、従って化学療法の有害作用からそれらを保護するように、化学療法薬による処置の前に対象に投与される。一実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬曝露と同時に、またはそれに近接して投与される。あるいは、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、所望により化学療法薬曝露に関連する免疫エフェクター細胞損傷を緩和するために化学療法薬曝露後に投与することができる。

【0158】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法の投与前に対象に２回投与される。例えば、いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法投与の約１８～２８時間前、次いで化学療法薬による処置前約４時間、約２．５時間、約２時間、約１時間、約１／２時間またはそれより短い時間以内にもう１回投与される。特定の実施形態において、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬の投与約２２～２６時間前および化学療法薬の投与の前約１／２時間以内に再投与される。

【0159】

特定の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬の投与前、または投与と同時投与され、化学療法薬は、例えば、２１日毎に１～３日目に；２８日毎に１～３日目に；３週間毎に１日目に；２８日毎に１日目、８日目、および１５日目に、２８日毎に１日目および８日目に；２１日毎に１日目および８日目に；２１日毎に１～５日目に；６～８週間、１週間の１日目に；１日目、２２日目、および４３日目に；毎週１日目および２日目に；１～４日目および２２～２５日目に；１～４日目に；２２～２５日目および４３～４６日目に；および同様のタイプの化学療法薬レジメンで投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬投与レジメン中、化学療法薬の少なくとも１回の投与前または投与と同時に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６は、化学療法薬投与レジメン中、化学療法薬の１回以上の投与前にまたは投与と同時に投与される。一実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬投与レジメン中、各化学療法薬投与の前または投与と同時に投与される。

【0160】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば２１日日サイクルなどの標準化学療法薬プロトコール中に、例えば各化学療法薬投与の前または投与と同時に投与される。標準化学療法薬プロトコールの停止後、ＣＤＫ４／６阻害剤は、さらに維持量で単独投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、さらに少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２６、５２、１０４週間、またはそれより長い期間、１週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬プロトコールの停止後２１日毎に１回投与される。一実施形態において、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、速効性の短半減期ＣＤＫ４／６阻害剤である。

【0161】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、標準化学療法薬プロトコールの停止後、維持療法投与レジメンで化学療法薬剤とともに投与される。維持療法は、第一選択または従前のレジメンの一部としての所与の薬剤の継続（継続維持）または新たな薬剤による処置（切り替え維持）をいずれかを含んでなり得る。

【0162】

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、さらに維持型治療レジメンで投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、低減維持量の化学療法と組み合わせて、規定の投与間隔で、例えば、限定されるものではないが、最初の化学療法処置の終了後、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、１か月毎に１回、６週間毎に１回、２か月毎に１回、３か月毎に１回、または６か月毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、従前の化学療法処置相で使用したものと同じ薬剤とともに投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、従前の化学療法処置相で使用したものと異なる化学療法薬とともに投与される。

【0163】

いくつかの実施形態において、患者にチェックポイント阻害剤は投与されない。

【0164】

実施形態
以下の実施形態が本明細書で提供される。

【0165】

実施形態１
ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、
前記方法が、以下の工程：
（ｉ）前記患者の癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記化学療法のレジメンが免疫介在性応答、例えば、免疫原性細胞死を誘導するか否かを判定する工程、
（ｉ）および（ｉｉ）の両方が肯定的である場合には、
（ｉｉｉ）化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶ：

【化7】

［式中、
Ｒは、Ｃ（Ｈ）Ｘ、ＮＸ、Ｃ（Ｈ）Ｙ、またはＣ（Ｘ）_２であり、
Ｘは、直鎖、分岐鎖または環状のＣ_１～Ｃ_５アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、およびシクロペンチルであり、
Ｙは、ＮＲ_１Ｒ_２であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立にＸであるか、またはＲ_１およびＲ_２は一緒になって、１もしくは２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を含む架橋を形成するアルキル基であり、
２個のＸ基は一緒になって、アルキル架橋、またはスピロ化合物を形成するための１もしくは２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、もしくはＯ）を含む架橋を形成してもよい。］
またはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与の前、または場合により前記化学療法の前および前記化学療法と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の延長が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記方法。

【0166】

実施形態２
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、実施形態１の方法。

【0167】

実施形態３
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、図６に従って前記癌を評価することを含んでなる、実施形態１の方法。

【0168】

実施形態４
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、Ｇａｌｏｎイムノスコアシステムに従う、実施形態１の方法。

【0169】

実施形態５
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１の方法。

【0170】

実施形態６
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１の方法。

【0171】

実施形態７
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１の方法。

【0172】

実施形態８
前記患者が、免疫的にホットな腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、実施形態１～７のいずれかの方法。

【0173】

実施形態９
前記患者が、免疫抑制性に変化した腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、実施形態１～７のいずれかの方法。

【0174】

実施形態１０
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌がＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌であるか否か、高いＩＦＮ－γシグネチャーの癌微小環境を有するか否か、または高い拡張された免疫シグネチャー、ＰＤ－Ｌ１陽性、もしくはそれらの組合せを有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１～７のいずれかの方法。

【0175】

実施形態１１
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～７のいずれかの方法。

【0176】

実施形態１２
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～１１のいずれかの方法。

【0177】

実施形態１３
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～１１のいずれかの方法。

【0178】

実施形態１４
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＶ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～１１のいずれかの方法。

【0179】

実施形態１５
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｖ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～１１のいずれかの方法。

【0180】

実施形態１６
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、実施形態１～１５のいずれかの方法。

【0181】

実施形態１７
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約４時間以内に投与される、実施形態１～１５のいずれかの方法。

【0182】

実施形態１８
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約３０分以内に投与される、実施形態１～１５のいずれかの方法。

【0183】

実施形態１９
前記化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１～１８のいずれかの方法。

【0184】

実施形態２０
ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のために、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように患者または患者集団を選択するための方法であって、
前記方法が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫原性であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に前記癌に基づくＩＣＤ誘導化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が免疫原性であり、かつ前記ＩＣＤ誘導化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記ＩＣＤ誘導化学療法を、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、もしくは化合物Ｖまたはその薬学的に許容可能な塩から選択される有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与の前、または場合により前記ＩＣＤ誘導化学療法の前および前記ＩＣＤ誘導化学療法と同時に投与される、前記方法。

【0185】

実施形態２１
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有する場合に、前記癌が免疫原性であり、その判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、実施形態２０の方法。

【0186】

実施形態２２
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有する場合に、前記癌が免疫原性であり、その判定が、図６に従って前記癌を評価することを含んでなる、実施形態２０の方法。

【0187】

実施形態２３
前記癌がＧａｌｏｎイムノスコアシステムに従って免疫調節に有利な周囲微小環境を有する場合に、前記癌が免疫原性である、実施形態２０の方法。

【0188】

実施形態２４
前記癌が免疫的にホットな腫瘍として免疫原性的に分類される場合に、前記癌が免疫原性である、実施形態２０の方法。

【0189】

実施形態２５
前記癌が免疫的に免疫抑制性に変化した腫瘍として免疫原性的に分類される場合に、前記癌が免疫原性である、実施形態２０の方法。

【0190】

実施形態２６
前記患者が、排除性に変化したものとして免疫原性的に分類される癌を有する、実施形態２０の方法。

【0191】

実施形態２７
前記癌が、ＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌として分類される場合に、高いＩＦＮ－γシグネチャーの癌微小環境を有する場合に、または高い拡張された免疫シグネチャー、ＰＤ－Ｌ１陽性、もしくはそれらの組合せを有する場合に、前記癌が免疫原性である、実施形態２０の方法。

【0192】

実施形態２８
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２０～２７のいずれかの方法。

【0193】

実施形態２９
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２０～２７のいずれかの方法。

【0194】

実施形態３０
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、実施形態２０～２９のいずれかの方法。

【0195】

実施形態３１
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約４時間以内に投与される、実施形態２０～２９のいずれかの方法。

【0196】

実施形態３２
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約３０分以内に投与される、実施形態２０～２９のいずれかの方法。

【0197】

実施形態３３
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、まず前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約２２～２６時間に投与され、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約４時間以内に再投与される、実施形態２０～２９のいずれかの方法。

【0198】

実施形態３４
前記ＩＣＤ誘導化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態２０～３３のいずれかの方法。

【0199】

実施形態３５
前記患者に前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与と同時に免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、実施形態１～３４のいずれかの方法。

【0200】

実施形態３６
癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定および化学療法のレジメンが免疫介在性応答を誘導し得るか否かの判定に基づいて、前記患者または前記患者集団を選択する工程、
（ｉｉ）前記ＣＤＫ４／６阻害剤を、前記化学療法の投与前、または場合により前記化学療法の前および前記化学療法と同時に投与する工程
を含んでなり、
全生存期間または無増悪生存期間の延長が、前記化学療法単独の投与に基づく全生存期間または無増悪生存期間と比較したものである、前記使用。

【0201】

実施形態３７
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、実施形態３６の使用。

【0202】

実施形態３８
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、図６に従って前記癌を評価することを含んでなる、実施形態３６の使用。

【0203】

実施形態３９
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、Ｇａｌｏｎイムノスコアシステムに従う、実施形態３６の使用。

【0204】

実施形態４０
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態３６の使用。

【0205】

実施形態４１
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態３６の使用。

【0206】

実施形態４２
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態３６の使用。

【0207】

実施形態４３
前記患者が免疫的にホットな腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、実施形態３６の使用。

【0208】

実施形態４４
前記患者が免疫抑制性に変化した腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、実施形態３６の使用。

【0209】

実施形態４５
前記患者が、Ｃ２ ＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌である癌、高いＩＦＮ－γシグネチャーもしくは拡張された免疫シグネチャーを有する癌微小環境、またはＰＤ－Ｌ１陽性である癌を有する、実施形態３６の使用。

【0210】

実施形態４６
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が十分に高度のＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の浸潤を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態３６の使用。

【0211】

実施形態４７
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３６～４６のいずれかの使用。

【0212】

実施形態４８
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３６～４６のいずれかの使用。

【0213】

実施形態４９
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、実施形態３６～４６のいずれかの使用。

【0214】

実施形態５０
ＩＣＤ誘導化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態３６～４９のいずれかの使用。

【0215】

実施形態５１
前記化学療法が、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導化学療法である、実施形態３６～４９のいずれかの使用。

【0216】

実施形態５２
前記癌がトリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、膀胱癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＢＭＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）固形腫瘍、ミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、肛門管癌、大腸癌、および黒色腫からなる群から選択される、実施形態３６～５１のいずれかの使用。

【0217】

実施形態５３
前記患者に前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与と同時に免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、実施形態３６～５２のいずれかの使用。

【0218】

実施形態５４
癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に免疫介在性応答を誘導し得る化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方が肯定的である場合に、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を、前記化学療法の投与前、または場合により前記化学療法の前および前記化学療法と同時に投与する工程
を含んでなり、
全生存期間または無増悪生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく全生存期間または無増悪生存期間と比較したものである、前記使用。

【0219】

実施形態５５
前記癌が図６に従って評価した際に免疫調節に有利な周囲微小環境を有する場合に、前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性である、実施形態５４の使用。

【0220】

実施形態５６
前記癌がＧａｌｏｎイムノスコアシステムに従って評価した際に、免疫調節に有利な周囲微小環境を有する場合に、前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性である、実施形態５４の使用。

【0221】

実施形態５７
前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有する場合に、前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性である、実施形態５４の使用。

【0222】

実施形態５８
前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有する場合に、前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性である、実施形態５４の使用。

【0223】

実施形態５９
前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有する場合に、前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性である、実施形態５４の使用。

【0224】

実施形態６０
前記患者が、免疫的にホットな腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、実施形態５４～５９のいずれかの使用。

【0225】

実施形態６１
前記患者が、免疫抑制性に変化した腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、実施形態５４～５９のいずれかの使用。

【0226】

実施形態６２
前記患者が、Ｃ２ ＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌である癌微小環境を有するか、高いＩＦＮ－γシグネチャーもしくは高い拡張された免疫シグネチャーの癌微小環境を有するか、ＰＤ－Ｌ１陽性である癌を有する、実施形態５４の使用。

【0227】

実施形態６３
前記癌の微小環境が十分に高度のＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞浸潤を有する場合に、前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性である、実施形態５４の使用。

【0228】

実施形態６４
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態５４～６３のいずれかの使用。

【0229】

実施形態６５
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態５４～６３のいずれかの使用。

【0230】

実施形態６６
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、実施形態５４～６５のいずれかの使用。

【0231】

実施形態６７
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約４時間以内に投与される、実施形態５４～６６のいずれかの使用。

【0232】

実施形態６８
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約３０分以内に投与される、実施形態５４～６６のいずれかの使用。

【0233】

実施形態６９
ＩＣＤ誘導化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態５４～６９のいずれかの使用。

【0234】

実施形態７０
前記化学療法が、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導化学療法である、実施形態５４～６９のいずれかの使用。

【0235】

実施形態７１
前記癌が、トリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、膀胱癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＢＭＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）固形腫瘍、ミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、肛門管癌、大腸癌、および黒色腫からなる群から選択される、実施形態５４～７０のいずれかの使用。

【0236】

実施形態７２
前記患者に前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与と同時に免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、実施形態５４～７１のいずれかの使用。

【0237】

実施形態７３
前記患者が、前記化学療法の最初の投与前約２２～２６時間に投与され、前記化学療法の最初の投与前約４時間以内に再投与される、実施形態３８～７２のいずれかの使用。

【0238】

実施形態７４
癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫原性的にＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に前記癌に基づく免疫応答を誘導する化学療法、例えば、ＩＣＤ誘導化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であり、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与の前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。

【0239】

実施形態７５
前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、実施形態７４の使用。

【0240】

実施形態７６
前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、図６に従って癌を評価することを含んでなる、実施形態７４の使用。

【0241】

実施形態７７
前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、Ｇａｌｏｎイムノスコアシステムに従う、実施形態７４の使用。

【0242】

実施形態７８
前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態７４の使用。

【0243】

実施形態７９
前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態７４の使用。

【0244】

実施形態８０
前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤に感受性であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態７４の使用。

【0245】

実施形態８１
前記患者が、免疫的にホットな腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、実施形態７４～７９のいずれかの使用。

【0246】

実施形態８２
前記患者が、免疫抑制性に変化した腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、実施形態７４～７９のいずれかの使用。

【0247】

実施形態８３
前記患者が、Ｃ２ ＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌である癌を有するか、高いＩＦＮ－γシグネチャーもしくは高い拡張された免疫シグネチャーの癌微小環境を有するか、またはＰＤ－Ｌ１陽性である癌を有する、実施形態７４～７９のいずれかの使用。

【0248】

実施形態８４
前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が十分に高度のＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の浸潤を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態７４の使用。

【0249】

実施形態８５
前記癌が免疫原性的に前記ＣＤＫ４／６阻害剤処置に感受性であるか否かの判定が、前記癌がゲノム不安定性を有するか否か、および微小環境が既存の抗腫瘍免疫応答の存在を示すか否かを評価することを含んでなる、実施形態７４の使用。

【0250】

実施形態８６
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態７４～８５のいずれかの使用。

【0251】

実施形態８７
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態７４～８５のいずれかの使用。

【0252】

実施形態８８
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、実施形態７４～８５のいずれかの使用。

【0253】

実施形態８９
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約４時間以内に投与される、実施形態７４～８５のいずれかの使用。

【0254】

実施形態９０
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約３０分以内に投与される、実施形態７４～８５のいずれかの使用。

【0255】

実施形態９１
前記ＩＣＤ誘導化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態７４～９０のいずれかの使用。

【0256】

実施形態９２
前記化学療法が、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導化学療法である、実施形態７４～９０のいずれかの使用。

【0257】

実施形態９３
前記癌が、トリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、膀胱癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＢＭＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）固形腫瘍、ミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、肛門管癌、大腸癌、および黒色腫からなる群から選択される、実施形態７４～９２のいずれかの使用。

【0258】

実施形態９４
前記患者に前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与と同時に免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、実施形態７４～９３のいずれかの使用。

【0259】

実施形態９５
前記患者が、前記化学療法の最初の投与前約２２～２６時間に投与され、前記化学療法の最初の投与前約４時間以内に再投与される、実施形態７４～９３のいずれかの使用。

【0260】

実施形態９６
前記患者に前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与と同時に免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、実施形態７４～９５のいずれかの使用。

【0261】

実施形態９７
癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌がＩＦＮ－γ優位であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に免疫応答を誘導する化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌がＩＦＮ－γ優位であり、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を有効量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。

【0262】

実施形態９８
前記癌がＩＦＮ－γ優位であるか否かの判定が、高いＭ１／Ｍ２極性化、強いＣＤ８＋Ｔ細胞染色、および高いＴ細胞受容体多様性を有する癌微小環境に基づく、実施形態９７の使用。

【0263】

実施形態９９
前記癌がＩＦＮ－γ優位であるか否かの判定が、Ｔｈｏｒｓｓｏｎらの６クラス免疫シグネチャースコアの分類に基づく、実施形態９７の使用。

【0264】

実施形態１００
癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が高いＩＦＮ－γシグネチャーを有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に免疫応答を誘導する化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が高いＩＦＮ－γシグネチャーを有し、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を有効量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および化学療法の投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。

【0265】

実施形態１０１
前記癌が高いＩＦＮ－γシグネチャーを有するか否かの判定が、腫瘍微小環境における遺伝子ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＳＣＬ９、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＳＴＡＴ１、およびＩＦＮ－γの発現レベルに基づく、実施形態１００の使用。

【0266】

実施形態１０２
前記癌が高いＩＦＮ－γシグネチャーを有するか否かの判定が、高いＡｙｅｒｓらのＩＦＮ－γシグネチャースコアに基づく、実施形態１００の使用。

【0267】

実施形態１０３
癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が高い拡張された免疫学的シグネチャーを有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に免疫応答を誘導する化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌が高い拡張された免疫学的シグネチャーを有し、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を有効量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。

【0268】

実施形態１０４
前記癌が高い拡張された免疫学的シグネチャーを有するか否かの判定が、腫瘍微小環境における遺伝子ＣＣＬ５、ＣＤ２７、ＣＤ２７４、ＣＤ２７６、ＣＤ８Ａ、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＲ６、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－Ｅ、ＩＤＯ１、ＬＡＧ３、ＮＫＧ７、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＳＭＢ１０、ＳＴＡＴ１、およびＴＩＧＩＴの発現レベルに基づく、実施形態１０３の使用。

【0269】

実施形態１０５
前記癌が高い拡張された免疫学的シグネチャーを有するか否かの判定が、Ａｙｅｒｓらの拡張された免疫シグネチャースコアに基づく、実施形態１０３の使用。

【0270】

実施形態１０６
癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）前記癌がホット腫瘍であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者が免疫応答を誘導する化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌がホット腫瘍であり、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を有効量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。

【0271】

実施形態１０７
前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、実施形態１０６の使用。

【0272】

実施形態１０８
前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、図６に従って前記癌を評価することを含んでなる、実施形態１０６の使用。

【0273】

実施形態１０９
前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、Ｇａｌｏｎイムノスコアシステムに従う、実施形態１０６の使用。

【0274】

実施形態１１０
前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１０６の使用。

【0275】

実施形態１１１
前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１０６の使用。

【0276】

実施形態１１２
前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１０６の使用。

【0277】

実施形態１１３
前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境が十分に高度のＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の浸潤を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１０６の使用。

【0278】

実施形態１１４
前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境がプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）発現および細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）発現から選択される免疫チェックポイント活性化を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１０６の使用。

【0279】

実施形態１１５
前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境がＴ細胞免疫グロブリンムチン受容体３（ＴＩＭ３）発現およびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）発現を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１０６の使用。

【0280】

実施形態１１６
前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌の微小環境がＴ細胞機能の障害を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１０６の使用。

【0281】

実施形態１１７
前記癌がホット腫瘍であるか否かの判定が、前記癌がゲノム不安定性を有するか否か、および微小環境が既存の抗腫瘍免疫応答の存在を示すか否かを評価することを含んでなる、実施形態１０６の使用。

【0282】

実施形態１１８
癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌がＰＤ－Ｌ１陽性であるか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に免疫応答を誘導する化学療法を投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記癌がＰＤ－Ｌ１陽性であり、かつ免疫応答を誘導する前記化学療法が投与可能であると判定される場合に、有効量の前記化学療法を有効量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前、あるいは前記化学療法の投与前および投与と同時に投与され、
無増悪生存期間または全生存期間の改善が、前記化学療法単独の投与に基づく無増悪生存期間または全生存期間と比較したものである、前記使用。

【0283】

実施形態１１９
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態９７～１１８のいずれかの使用。

【0284】

実施形態１２０
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態９７～１１８のいずれかの使用。

【0285】

実施形態１２１
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、実施形態９７～１１８のいずれかの使用。

【0286】

実施形態１２２
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約４時間以内に投与される、実施形態９７～１１８のいずれかの使用。

【0287】

実施形態１２３
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約３０分以内に投与される、実施形態９７～１１８のいずれかの使用。

【0288】

実施形態１２４
ＩＣＤ誘導化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態９７～１２３のいずれかの使用。

【0289】

実施形態１２５
前記化学療法が、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導化学療法である、実施形態９７～１２４のいずれかの使用。

【0290】

実施形態１２６
前記癌が、トリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、膀胱癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＢＭＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）固形腫瘍、ミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、肛門管癌、大腸癌、および黒色腫からなる群から選択される、実施形態９７～１２５のいずれかの使用。

【0291】

実施形態１２７
前記患者に前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与と同時に免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、実施形態９７～１２６のいずれかの使用。

【0292】

実施形態１２８
トリプルネガティブ乳癌療法のための、無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）前記トリプルネガティブ乳癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）化学療法のレジメンが免疫介在性応答を誘導し得るか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方が肯定的である場合に、有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を、前記化学療法の投与前、または場合によっては前記化学療法の前および前記化合療法と同時に投与する工程
を含んでなり、
全生存期間または無増悪生存期間の延長が、前記化学療法単独の投与に基づく全生存期間または無増悪生存期間と比較したものである、前記使用。

【0293】

実施形態１２９
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、実施形態１２８の使用。

【0294】

実施形態１３０
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、図６に従って前記癌を評価することを含んでなる、実施形態１２８の使用。

【0295】

実施形態１３１
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、Ｇａｌｏｎイムノスコアシステムに従う、実施形態１２８の使用。

【0296】

実施形態１３２
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１２８の使用。

【0297】

実施形態１３３
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１２８の使用。

【0298】

実施形態１３４
前記癌の微小環境が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１２８の使用。

【0299】

実施形態１３５
前記患者が、免疫的にホットな腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、実施形態１２８のいずれかの使用。

【0300】

実施形態１３６
前記患者が、免疫抑制性に変化した腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、実施形態１２８のいずれかの使用。

【0301】

実施形態１３７
前記患者が、Ｃ２ ＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌である癌を有するか、高いＩＦＮ－γシグネチャーもしくは高い拡張された免疫シグネチャーの癌を有するか、またはＰＤ－Ｌ１陽性である癌を有するか、またはそれらの組合せを有する、実施形態１２８の使用。

【0302】

実施形態１３８
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が十分に高度のＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の浸潤を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１２８の使用。

【0303】

実施形態１３９
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境がプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）発現および細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）発現から選択される免疫チェックポイント活性化を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１２８の使用。

【0304】

実施形態１４０
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境がＴ細胞免疫グロブリンムチン受容体３（ＴＩＭ３）発現およびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）発現を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１２８の使用。

【0305】

実施形態１４１
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境がＴ細胞機能の障害を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１２８の使用。

【0306】

実施形態１４２
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌がゲノム不安定性を有するか否か、および微小環境が既存の抗腫瘍免疫応答の存在を示すか否かを評価することを含んでなる、実施形態１２８の使用。

【0307】

実施形態１４３
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１２８～１４２のいずれかの使用。

【0308】

実施形態１４４
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１２８～１４２のいずれかの使用。

【0309】

実施形態１４５
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、実施形態１２８～１４２のいずれかの使用。

【0310】

実施形態１４６
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約４時間以内に投与される、実施形態１２８～１４２のいずれかの使用。

【0311】

実施形態１４７
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約３０分以内に投与される、実施形態１２８～１４３のいずれかの使用。

【0312】

実施形態１４８
前記化学療法がゲムシタビンおよびカルボプラチンである、実施形態３６～１４７のいずれかの使用。

【0313】

実施形態１４９
ＣＤＫ４／６阻害剤および化学療法の投与を含む癌療法のための、化学療法を受けているヒト患者において骨髄抑制が軽減するように選択された患者または患者集団に対する医薬の製造における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者または前記患者の選択が、以下の工程：
（ｉ）癌が免疫調節に応答しない周囲微小環境を有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記化学療法のレジメンが前記化学療法により誘導される骨髄抑制を誘導するか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方が肯定的である場合に、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を、前記化学療法の投与前、または場合により前記化学療法の前および前記化学療法と同時に投与する工程
を含んでなり、
骨髄抑制の軽減が、前記化学療法単独の投与に基づく骨髄抑制と比較したものである、前記使用。

【0314】

実施形態１５０
前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、実施形態１４９の使用。

【0315】

実施形態１５１
前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、図６に従って前記癌を評価することを含んでなる、実施形態１４９の使用。

【0316】

実施形態１５２
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌をＧａｌｏｎイムノスコアシステムに従って評価することを含んでなる、実施形態１４９の使用。

【0317】

実施形態１５３
前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が低レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１４９の使用。

【0318】

実施形態１５４
前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が低レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１４９の使用。

【0319】

実施形態１５５
前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が低レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１４９の使用。

【0320】

実施形態１５６
前記患者が、免疫的にコールドな腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、実施形態１４９の使用。

【0321】

実施形態１５７
前記患者が、腫瘍微小環境において低いＩＦＮ－γ発現を有する癌を有するか、ＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌ではないか、低いＩＦＮ－γシグネチャーもしくは低い拡張された免疫シグネチャーの癌を有するか、またはＰＤ－Ｌ１陰性である、実施形態１４９の使用。

【0322】

実施形態１５８
前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が低度のＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の浸潤を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１４９の使用。

【0323】

実施形態１５９
前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が低いプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）発現および低い細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）発現を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１４９の使用。

【0324】

実施形態１６０
前記癌が免疫調節に有利でない周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌の微小環境が低発現のＴ細胞免疫グロブリンムチン受容体３（ＴＩＭ３）および低発現のリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）を有するか否かを評価することを含んでなる、実施形態１４９の使用。

【0325】

実施形態１６１
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１４９～１６０のいずれかの使用。

【0326】

実施形態１６２
投与される前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１４９～１６０のいずれかの使用。

【0327】

実施形態１６３
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、実施形態１４９～１６０のいずれかの使用。

【0328】

実施形態１６４
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約４時間以内に投与される、実施形態１４９～１６０のいずれかの使用。

【0329】

実施形態１６５
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記化学療法の投与前約３０分以内に投与される、実施形態１４９～１６０のいずれかの使用。

【0330】

実施形態１６６
前記化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せから選択される、実施形態１４９～１６５のいずれかの使用。

【0331】

実施形態１６７
前記癌が、トリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、膀胱癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＢＭＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）固形腫瘍、ミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、肛門管癌、大腸癌、および黒色腫からなる群から選択される、実施形態１４９～１６６のいずれかの使用。

【0332】

実施形態１６８
前記癌が非小細胞肺癌である、実施形態１４９～１６６のいずれかの使用。

【0333】

実施形態１６９
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、維持処置レジメンにおいて前記化学療法の処置の終了後に１回以上投与され、前記化学療法が前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与時には投与されない、実施形態３６～１４７のいずれかの使用。

【0334】

実施形態１７０
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が１週間に少なくとも１回、２週間毎に少なくとも１回、３週間毎に少なくとも１回、１か月に少なくとも１回、および６か月毎に少なくとも１回からなる群から選択される投与スケジュールで投与される、実施形態１６９の使用。

【0335】

実施形態１７１
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化学療法用量低減維持処置レジメンにおいて標準処置の終了後に化学療法薬と組み合わせて１回以上投与され、前記化学療法は標準処置中に投与される用量よりも低い用量で投与される、実施形態３６～１４７のいずれかの使用。

【0336】

実施形態１７２
前記ＣＤＫ４／６阻害剤および前記化学療法が１週間に少なくとも１回、２週間毎に少なくとも１回、３週間毎に少なくとも１回、１か月に少なくとも１回、６週間毎に少なくとも１回、２か月毎に少なくとも１回、３か月毎に少なくとも１回、４か月毎に少なくとも１回、５か月毎に少なくとも１回、または６か月毎に少なくとも１回からなる群から選択される投与スケジュールで投与される、実施形態１７１の使用。

【実施例】

【0337】

実施例１：トリラシクリブは、ゲムシタビンおよびカルボプラチンが投与されたヒト転移性トリプルネガティブ乳癌患者において全生存期間および無増悪生存期間を向上させる

【0338】

研究デザイン
転移性ＴＮＢＣを有する患者のためのゲムシタビン（ＩＶ、１０００ｍｇ／ｍ２）＋カルボプラチン（ＩＶ、ＡＵＣ－２）（Ｇ／Ｃ）療法と組み合わせたトリラシクリブ（ＩＶ、２４０ｍｇ／ｍ^２）１日１回投与の安全性、忍容性、有効性、およびＰＫを検討するために多施設共同無作為化非盲検第２相試験を計画した（Ｇ１Ｔ２８－０４）。患者を３群のうち１群に無作為に割り付けた（１：１：１形式）。
・群１：Ｇ／Ｃ療法（２１日サイクルの１日目および８日目）；
・群２：Ｇ／Ｃ療法（１日目および８日目）＋２１日サイクルの１日目および８日目にＩＶ投与されるトリラシクリブ；
・群３：Ｇ／Ｃ療法（２日目および９日目）＋２１日サイクルの１日目、２日目、８日目、および９日目にＩＶ投与されるトリラシクリブ
トリラシクリブはＧＣ注入の前に静脈内投与した。

【0339】

試験の概要を図１に示す。

【0340】

腫瘍が免疫組織化学評価（＜１０％核染色として定義）によりエストロゲンおよびプロゲステロン受容体陰性かつ米国臨床腫瘍学会／米国病理医協会診療ガイドラインに従ってＨＥＲ２陰性（すなわち、免疫組織化学の局所評価［０または１＋］もしくは蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション［ＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比＜２・０］によって過剰発現無し、または局所評価によって平均ＨＥＲ２遺伝子コピー数＜４シグナル／核）であるという条件で、評価可能な生検確認済みの局所再発性または転移性ＴＮＢＣ（ｍＴＮＢＣ）を有する成人患者（≧１８歳）が登録に適格であった。ＴＮＢＣを確認する診断腫瘍組織サンプルが利用可能なことが登録の必須条件であった。ヘモグロビンレベルは、トリラシクリブの初回投与前１４日以内は、赤血球（ＲＢＣ）輸血無く≧９．０ｇ／ｄＬ、絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０^９／Ｌおよび血小板総数≧１００×１０^９／Ｌでなければならなかった。患者は、局部再発性ＴＮＢＣまたはｍＴＮＢＣに対して過去に２回を超える細胞傷害性化学療法のレジメンを受けていた場合には選択不適格であった。術前補助／術後補助状況で投与された化学療法は、最後の処置と疾患再発の間が１２か月未満であれば一系統の療法と見なした。患者は米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス０または１ならびに血清クレアチニン（≦１．５ｍｇ／ｄＬまたはクレアチニンクリアランス≧６０ｍＬ／分）、総ビリルビン≦１．５×基準値上限（ＵＬＮ）、およびアスパラギン酸トランスアミナーゼおよびアラニントランスアミナーゼ≦２．５×ＵＬＮ（または肝臓転移がある場合には≦５×ＵＬＮ）の臨床検査で判定した場合に十分な腎機能および肝機能を有していなければならなかった。脱毛症を除き、以前の処置からの血液毒性のグレード≦１への分解能を要した。患者は、無作為化前３年以内にＴＮＢＣ以外の悪性腫瘍、即治療を要する中枢神経系転移／軟髄膜疾患、非管理心疾患または症候性鬱血性心不全、トリラシクリブの初回投与前６か月以内に脳卒中または脳血管発作の既知の履歴、既知の重症活動性感染、または患者の安全性、コンプライアンス、もしくは追跡調査に影響を及ぼす他のいずれかの非管理重症慢性疾患もしくは精神医学的状態があった場合には選択不適格であった。以前の放射線療法または細胞傷害性化学療法にはそれぞれ２週間または３週間のウォッシュアウト期間を要した。

【0341】

ヘルシンキ宣言の原則および調和国際会議の医薬品の臨床試験の実施の基準ガイドラインに従って試験を計画および実施した。試験プロトコールおよびすべての試験関連材料は、各治験現場の治験審査委員会または独立倫理委員によって承認されたものであった。試験手順の開始前に各患者から書面によるインフォームド・コンセントを得た。

【0342】

患者を２１日サイクルの以下の所与の処置に無作為に割り付けた：群１には１日目および８日目にゲムシタビンおよびカルボプラチンを投与し（化学療法のみ）、群２には１日目および８日目にゲムシタビンおよびカルボプラチンの前にトリラシクリブを投与し（１日目および８日目にトリラシクリブ＋化学療法）、群３には１日目および８日目にトリラシクリブのみ、２日目および９日目にゲムシタビンおよびカルボプラチン前にトリラシクリブを投与した（１日目および８日目にトリラシクリブ、２日目および９日目にトリラシクリブ＋化学療法）。群３は、化学療法前の２回目のトリラシクリブ投与が、化学療法投与時に一時的停止状態にある血液幹細胞および前駆細胞の割合を増し、それによって骨髄抑制転帰を改善できるであろうという仮説を検証するために含められた。ゲムシタビンは１０００ｍｇ／ｍ²で、カルボプラチン濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）２μｇ×ｈ／ｍＬで、両方とも静注により投与した。トリラシクリブ２４０ｍｇ／ｍ²は、ゲムシタビンおよびカルボプラチン処置の前に３０分（許容範囲２５～３５分）で静注として投与した。トリラシクリブの用量変更は許容しなかった。

【0343】

処置サイクルは、毒性制御のために必要である場合を除き、中断なく連続的に行った。化学療法に関して用量減が必要であれば、以下の順序で行った：第１に、ゲムシタビン用量を１０００ｍｇ／ｍ²から８００ｍｇ／ｍ²に低減し；第２に、カルボプラチン用量をＡＵＣ２μｇ×ｈ／ｍＬからＡＵＣ１．５μｇ×ｈ／ｍＬに低減し；第３に、カルボプラチンまたはゲムシタビンのいずれかを中止し、他方の薬物を低減量で継続し；最後に、すべての治験薬を恒久的に中止した。用量低減は各サイクルに１回のみ許容し、恒久的とした。

【0344】

トリラシクリブはＧＣ療法を伴う場合にのみ投与し、化学療法の投与が保持または中止されれば、トリラシクリブも保持または中止した。治験薬投与は疾患進行、許容されない毒性、同意の撤回、または治験責任医師による中止のうち最も早く起こるものまで継続した。

【0345】

プロトコールに従い、処置群によらず各２１日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に血液学的臨床検査のためにサンプルを採取した。次サイクルの開始が遅延した場合、患者が次のサイクルを開始できるかまたは化学療法を恒久的に中止するまで毎週臨床検査を行った（例えば、２２日目、２９日目、３６日目など）。規定外の臨床検査は臨床上必要であれば許容した。顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を含む予防的増殖因子の使用は、サイクル１中は許容しなかった。それ以外では、輸血を含む支持療法は、処置期間を通じて必要であれば許容した。血小板は１０，０００／μＬ以下または血小板総数５０，０００／μＬ（中枢神経系または眼球出血の場合には１００，０００／μＬ）未満の閾値で輸注した。ヘモグロビン濃度が８．０ｇ／ｄＬ未満または症候性貧血の患者は、治験責任医師の判断で赤血球輸血により処置した。赤血球輸血を受けた患者のパーセンテージおよび経時的に受けた赤血球輸血の回数を５週以降に感度分析の一部として試験の１日目から分析した。

【0346】

抗腫瘍応答の評価は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１・１に従い、治験責任医師によって行った。腫瘍評価のために、コンピューター断層撮影法または磁気共鳴画像法をスクリーニング時およびプロトコールにより指定される間隔（最初の６か月は９週間毎、その後は１２週間毎）で、疾患進行、同意の撤回、または続いての抗癌治療の受付まで行った。骨および脳のスキャンはスクリーニング時に必要とされた。骨病変の追跡調査評価には、別の撮像法を使用することができ、脳スキャンは、脳転移が存在した場合にのみ腫瘍評価の一部として繰返した。

【0347】

Ｔ細胞のサイトカイン産生能を評価するために、全血をブレフェルジンＡの存在下、５μｇ／ｍＬのブドウ球菌内毒素Ｂで一晩（１５～１８時間）刺激した。細胞を処理し、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７Ａ、ＣＤ３、およびＣＤ８に対する蛍光団標識抗体で標識し、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（インディアナポリス、ＩＮ、ＵＳＡおよびジュネーブ、スイス）によって、フローサイトメトリー（ＢＤ ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ ａｎｄ ＦＡＣＳＣａｎｔｏ ＩＩ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｓｅｒｓ；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、フランクリンレイク、ＮＪ、ＵＳＡ）により評価した。フローサイトメトリーデータは、Ｆｉｏｓ Ｇｅｎｏｍｉｃｓによって分析された。

【0348】

２つの確立されたシグネチャー（Ｐｒｏｓｉｇｎａ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｇｅｎｅ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ Ａｓｓａｙ［ＰＡＭ５０］およびＬｅｈｍａｎｎの１～４型トリプルネガティブ乳癌）を用い、患者腫瘍をＣＤＫ４／６非依存性、依存性、または不確定として分類した。ゲノム網膜芽細胞腫不活性化率は２０％に過ぎないにもかかわらず、トリプルネガティブ乳癌は主として機能的にＣＤＫ４／６依存性疾患であることから、これらのシグネチャーをＣＤＫ４／６感受性のより包括的な分析を提供するために選択した。ＰＡＭ５０シグネチャーを用い、ＣＤＫ４／６非依存性は基底細胞様腫瘍と相関する。増殖のＣＤＫ４／６経路への依存は不明または不均一であることから、残りのＰＡＭ５０シグネチャー群（ＨＥＲ２、正常様、管腔Ａ、および管腔Ｂを含む）はＣＤＫ４／６不確定として分類される。逆に、Ｌｅｈｍａｎｎシグネチャーを用いると、ＣＤＫ４／６依存は管腔アンドロゲン受容体腫瘍と密接な相関があり、一方、残りのＬｅｈｍａｎｎシグネチャー群（基底細胞様および間葉を含む）は、ＰＡＭ５０シグネチャーに関して概説されたものと同じ理由でＣＤＫ４／６不確定と分類される。

【0349】

安全性は、インフォームド・コンセントの提示から試験処置の最後の投与の３０日後まで継続的にモニタリングされた。安全性評価は、処置期間および用量変更の分析、治療中に発生した有害事象および治療中に発生した重篤な有害事象の評価、輸注反応、臨床安全性評価、バイタルサイン、診察、および心電図検査を含んだ。治療中に発生した有害事象は、グレード（有害事象共通用語規準(Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]バージョン４．０３)および治験薬との関連に従って要約した。重篤な有害事象は、用量によらず、死亡、生命を脅かす事象（すなわち、その事象時に患者に死亡リスクがある）、入院または現入院の延長、持続的もしくは著明な障害もしくは機能不全、または先天性異常もしくは先天性欠損をもたらす、好ましくないいずれの医療上の出来事として定義された。

【0350】

化学療法の一次毒性は骨髄抑制（トリラシクリブが軽減すると仮定される）であるので、血液学的有害事象の発生率および重症度、臨床検査値（絶対好中球数、ヘモグロビン濃度、および血小板総数）、支持療法の介入（赤血球および血小板輸血、Ｇ－ＣＳＦの使用）、ならびにゲムシタビンおよびカルボプラチン用量低減の用量強度および発生率を含む、いくつかの血液学的パラメーターを、複数の造血系統で評価した。すべてのパラメーターの完全な詳説を以下にさらに記載する。

【0351】

転帰
主要な目的は、化学療法とともに投与されるトリラシクリブの安全性および忍容性を評価することであり；特に注目する評価項目は、統計学的分析計画に詳細に述べられ、これは主要評価項目をサイクル１における重度好中球減少症（重度の好中球減少症は有害事象共通用語規準グレード４、絶対好中球数＜０．５×１０^９細胞／Ｌとして定義される）の持続期間および処置期間中の重度好中球減少症の存在として定義している。サイクル１における重度好中球減少症の持続期間は、初期絶対好中球数値０．５×１０^９細胞／Ｌ未満の日から、初期絶対好中球数値０．５×１０^９細胞／Ｌ以上の日まで（ただし、サイクルの終了まで０．５×１０^９細胞／Ｌ未満の絶対好中球数値が見られないこと）の日数と定義された。サイクル１において重度好中球減少症を示さなかった患者の重度好中球減少症の持続期間を０とした。重度好中球減少症の発生は、処置期間中、絶対好中球数０．５×１０^９細胞／Ｌ未満が１回以上測定された場合と定義される２値エンドポイントであった。予定されたものおよび規定外のものの両方の血液検査結果が、両主要評価項目の分析に含まれた。重度好中球減少症と感染リスクおよび罹患率および死亡率の増大の間の臨床関連に基づく一次分析のために、臨床的に意味のある０．５×１０^９細胞／Ｌのレベルを選択した。

【0352】

重要な副次的評価項目としては、５週目以降の赤血球輸血の発生、Ｇ－ＣＳＦ投与、血小板輸血、および全生存期間を含んだ。５週目より前の赤血球輸血の除外は、赤血球の半減期（およそ８～９週間）に基づき、潜在的利益の分析が残存する過去の処置の影響によって混乱しないようにするためであった。赤血球および血小板輸血の発生は２値エンドポイント（有または無）とし、総輸血回数はカウントエンドポイント（固有開始日を有する輸血回数）とした。全生存期間は、無作為化日から、経過によらず死亡日までの期間（月）として算出した。

【0353】

補助的な副次的抗腫瘍活性評価項目は、客観的奏効（確認された完全奏効または部分奏功として定義）に達した患者の割合、奏効期間、および無増悪生存期間である。臨床的有効割合は、処置後任意の時点で完全奏効もしくは部分奏功を示している、または２４週間以上疾患が安定している患者からのデータを用いて算出し、患者が完全奏効または部分奏功を示しておらず、安定期間が不確定であれば、それらは評価不能と見なした。無増悪生存期間は、無作為化日から放射線学的に確認された疾患進行または理由によらず死亡のうちいずれか最も早いものまでの期間（月）として定義された。

【0354】

統計分析
トリラシクリブ開発プログラムに沿い、統計分析計画において事前に指定された特定の評価項目を用いて、群１に対する群３の優位性を少なくとも１つの主要評価項目（サイクル１における重度好中球減少症の持続期間または重度好中球減少症の発生のいずれか）について検出力９０％で示した。全体の両側Ｉ型誤り率を０．０５に維持するために均等重み付けボンフェローニ法を用い、サイクル１における重度好中球減少症の持続期間の３日の短縮を検出するために６４名の患者（各群３２名）を必要としたことを、共通ＳＤ２．５日または重度好中球減少症患者の割合の４１パーセンテージ点絶対的低下（すなわち、群１では４５％、群３では４％）として算出した。試験中止率５％を仮定して、合計１０２名（各群３４名）の患者を必要とした。

【0355】

共分散のノンパラメトリック分析を用い、ベースライン絶対好中球数値を共変量とし、層別因子および処置を固定効果として用いて、サイクル１における重度好中球減少症の持続期間の処置群差を評価した。重度好中球減少症、Ｇ－ＣＳＦ投与、５週目以降の赤血球輸血、および血小板輸血の発生については、修正ポアソン回帰モデルを用いて処置効果を評価した。このモデルは、重度好中球減少症の持続期間に関して使用したもの同じ固定項目を含み、重度好中球減少症およびＧ－ＣＳＦ投与分析の共変量としてベースライン絶対好中球数を、赤血球輸血分析の共変量としてベースラインヘモグロビン濃度を、また、血小板輸血分析の共変量としてベースライン血小板総数を使用した。このモデルでは処置期間（週間）を調整した。試験の１日目から、赤血球輸血を受けた患者のパーセンテージおよび経時的な赤血球輸血回数を感度分析の一部として分析した。５週目以降の赤血球輸血回数および血小板輸血については、負の２項回帰モデルを用いて処置効果を評価した。このモデルは、重度好中球減少症の持続期間に関して使用したもの同じ固定項目を含み、赤血球輸血分析の共変量としてベースラインヘモグロビンを、また血小板輸血分析の共変量としてベースライン血小板を使用した。このモデルでは処置期間（週間）を調整した。あらゆる理由での用量低減の回数を、固定効果として層別因子および処置のみを含んだ負の２項回帰モデルを用いて分析し、サイクル数を調整した。Ｈｏｃｈｂｅｒｇに基づくゲートキーピング法を用い、骨髄抑制の主要評価項目および重要な副次的評価項目についてファミリーワイズエラー率０．０２５（片側）を制御した。モデルに基づく点推定は９５％ＣＩで報告する。

【0356】

客観的奏効における処置群差は、層別因子を考慮する正確コクラン・マンテル・ヘンツェル検定法を使用して分析した。客観的奏効に達した患者の割合に関する９５％ＣＩは、正確クロッパー・ピアソン法を用いて算出した。奏効期間、無増悪生期間、および全生存期間などの時間事象変数については、カプラン・マイヤー法を用いて期間中央値およびその９５％ＣＩを推定した。処置群差は、層別因子を考慮するために層別ログランク検定を用いて検定した。ハザード比（ＨＲ）およびそれらの関連９５％ＣＩは、コックス比例ハザードモデルから、処置および層別因子を固定効果として算出した。

【0357】

統計分析計画は、主要評価項目および重要な副次的評価項目に関する一次統計比較は群３と群１の間として事前に指定し、二次比較を群２と群１の間、およびトリラシクリブ群を併合したものと群１の間として事前に指定した。

【0358】

活性分析は、少なくとも１回の治験薬投与を受け、ベースライン腫瘍評価時に測定可能な標的病変を有し、かつ、処置後に少なくとも１回の腫瘍評価を受けた（もしくは処置後に腫瘍評価を受けなかったが治験責任医師によって記載された臨床進行を有した）か、または処置後最初の腫瘍スキャン前に疾患進行のために死亡した患者（奏効評価可能集団）において分析された腫瘍応答評価項目（客観的奏効および臨床利益）を除き、骨髄抑制および抗腫瘍活性評価項目に関して割り付けられた処置に基づく治療意図（ＩＴＴ）集団を用いて行った。生存追跡調査の期間は、無作為化日から死亡日または全体を通じて指定された活性データカットオフ時の最終接触日までを算出した。安全性分析には、少なくとも１回の治験薬が投与されたすべての患者を含んだ。層別因子（全身療法および肝臓への侵襲の治療歴数）を統計モデルにおいて調整した。

【0359】

無増悪生存期間および全生存期間に関して事前に指定されたサブグループ分析を行い、処置効果の一貫性を評価した（すなわち、年齢群、人種、肝臓への侵襲、国、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、治療歴の数、ＢＲＣＡ分類、および組織学的トリプルネガティブ乳癌分類）。

【0360】

トリラシクリブが化学療法中にＣＤＫ４／６依存性腫瘍細胞を停止させることによってＣＤＫ４／６依存性腫瘍を有する患者における抗腫瘍活性を低下させる理論上のリスクを評価するために、２つの確立されたシグネチャー（ＰＡＭ５０およびＬｅｈｍａｎｎトリプルネガティブ乳癌タイプ１～４）を用いた抗腫瘍活性評価項目（客観的奏効、無増悪生存期間、および全生存期間）の事前に指定された他のサブグループ分析を行って患者腫瘍をＣＤＫ４／６非依存性、依存性、または不確定として分類した。

【0361】

抗腫瘍活性評価項目（客観的奏効、無増悪生存期間、および全生存期間）の事後分析を、試験期間中に患者が受けた全体のサイクル数中央値に基づいて行った。分析は、１～７サイクルを受けたか７サイクル以上を受けたかによって分類した患者で行った。

【0362】

結果
１４２名の患者をスクリーニングし、１０２名の適格患者を、化学療法単独群（群１；ｎ＝３４）、トリラシクリブ＋化学療法群（群２；ｎ＝３３）、またはトリラシクリブ（１日目および８日目）、トリラシクリブ＋化学療法（２日目および９日目）群（群３；ｎ＝３５；ＩＴＴ集団）に無作為に割り付けた。これらのうち９８名（９６％）の患者は少なくとも１回の治験薬投与を受けた（安全性分析集団）。ベースライン時の人口統計学的特性は処置群間で同等であり、表３に開示される。１０２名のうち３８名（３７％）の患者が１回または２回の化学療法治療歴を有し、２６名（２５％）が肝臓転移を有した。

【0363】

【表3】

【0364】

ゲムシタビンおよびカルボプラチンへのトリラシクリブの追加は、事前に指定された骨髄抑制主要評価項目に有意な改善をもたらさなかった。サイクル１中、平均重度好中球減少症持続期間は、群１では１日（ＳＤ２．４）、群２では２日（３．５）、群３では１．０日（２．６）であった（ｐ＝０．７０）。重度好中球減少症は、群１では３４名中９名（２６％）、群２では３３名中１２名（３６％）、群３では３５名中８名（２３％）の患者に見られた（ｐ＝０．７０；表２）。１００週間で５週目以降の赤血球輸血の回数は両トリラシクリブ群で低下した（群１の４．６に対して群２では１．９、群３では１．６；ｐ＝０．０２０）。試験時の１日目に収集した赤血球輸血データ（感受性分析）は、５週より前のデータを除外した場合に認められたものと同様であった。Ｇ－ＣＳＦを投与したまたは血小板輸血をしている患者の数に有意差は見られなかった。

【0365】

【表4】

【0366】

薬物曝露の最後の評価時に（データカット２０１９年６月２８日）、少なくとも１回カルボプラチン用量を低減した患者の数は、群１で１０名（３３％）、群２で１３名（３９％）、群３で１５名（４３％）であった。ゲムシタビンについては、群１で１３名（４３％）、群２で２０名（６１％）、群３で１７名（４９％）が少なくとも１回の用量低減を行っていた。ゲムシタビンおよびカルボプラチンにトリラシクリブを追加すると、ゲムシタビンおよびカルボプラチンの暴露期間および累積用量が、ゲムシタビンおよびカルボプラチン単独で処置した患者に比べて増大した。処置期間の中央値は、群１で１０１日（ＩＱＲ６３～２０３［４サイクルの中央値］）、群２で１６１日（７７～２８７［７サイクルの中央値］）、群３で１６８日（９１～２１７［８サイクルの中央値］）であった。カルボプラチンの累積量中央値は、群１のＡＵＣ１５μｇ×ｈ／ｍＬ（ＩＱＲ８～２８）に対し、群２ではＡＵＣ２４μｇ×ｈ／ｍＬ（ＩＱＲ１０～４０）、群３ではＡＵＣ２２μｇ×ｈ／ｍＬ（ＩＱＲ１５～３４）であった。ゲムシタビンについては、累積量中央値は、群１では７３０６．２ｍｇ／ｍ^２（ＩＱＲ４０２０．１～１５１３８．９）に、群２では１２０００．０ｍｇ／ｍ^２（ＩＱＲ５０２９．４～２１８８２．７）、群３では１１８００．１ｍｇ／ｍ^２（ＩＱＲ７０００．０～１７４４６．９）に増大した。トリラシクリブが投与された患者ではゲムシタビンおよびカルボプラチンの期間が長いにもかかわらず、トリラシクリブ群で治療中に発生した血液学的有害事象は、化学療法単独群と同等またはそれ以下の頻度であった。

【0367】

安全性データの最後の評価時に（データカット２０２０年５月１５日）、１名（群３）を除くすべての患者が治療中に発生した有害事象を１以上有していた。ほとんどの患者では、治療中に発生した有害事象は薬物に関連すると見なされた。治療中に発生した有害事象のうち最も多いのは、群１では貧血（３４名中２２名［７３％］）、好中球減少症（２１名［７０％］）、および血小板減少症（１８名［６０％］）；群２では、好中球減少症（３３名中２７［８２％］）、血小板減少症（１９名［５８％］）および貧血（１７名［５２％］）；群３では好中球減少症（３５名中２３名［６６％］）、血小板減少症（２２名［６３％］）、および悪心（１７名［４９％］）であった。群１の１名の患者および群２の１名の患者に発熱性好中球減少症が見られた。治療中に発生した重篤な有害事象は、群１では１０名（３３％）の患者、群２では１１名（３３％）、群３では４名（１１％）の患者で報告された。治療中に発生した重篤な有害事象が見られたのは２名以下であった。合計５８名の死亡が見られた：群１では２５名（疾患進行［ｎ＝２１］、治療中に発生した有害事象［ｎ＝１；処置に無関連の右心室不全］、その他［ｎ＝３］）、群２では１３名（疾患進行［ｎ＝１１］、その他［ｎ＝２］）、群３では２０名（疾患進行［ｎ＝１９］、その他［ｎ＝１］）。全体的に見れば、治験薬の中止に至った治療中に発生した有害事象が報告された患者の数は各群で同等であった：群１で１０名（３３％）、群２で１４名（４２％）、群３で１１名（３１％）。

【0368】

抗腫瘍有効性の最後の評価時に（データカット２０２０年５月１５日）、追跡調査中央値は、群１で８．４か月（ＩＱＲ３．８～１５．６）、群２で１４か月（５．５～２６．８）、群３で１５．３か月（６．７～２３．７）であった。奏効に関して評価可能な患者のうち、客観的奏効に達した割合は、群１では２９．２％（２４名中７名）に対し、群２では５０％（３０名中１５名）、群３では３３８．７％（３１名中１２名）（表６）であった。２４週間以上の安定を含む臨床利益に達した患者の割合は、群１で３８％（２４名中９名）、群２では５７％（３０名中１７名）、群３で４３％（３０名中１３名）。無増悪生存期間中央値は、群２で９．４か月（ＩＱＲ５．３～１３．０）、群３で７．３か月（ＩＱＲ６．２～１３．９）、群１で５．７か月（ＩＱＲ２．２～９．９）であった。群１に対してそれぞれ分析した両群のＨＲは、群２では０．６２（９５％ＣＩ ０．３２～１．２０；ｐ＝０．２１）、群３では０．６３（９５％Ｃ Ｉ０．３２～１．２２；ｐ＝０．１８）であった（表３；図３）。両トリラシクリブ群に登録された患者は、群１に登録された患者に比べて全生存期間に有意な改善を示し（群２では中央値未到達［ＩＱＲ９．４～未到達］およびＨＲ０．３１、９５％ＣＩ ０．１５～０．６３；ｐ＝０．００１６ ｉｎ；群３では１７．８か月［ＩＱＲ８．８～３２．７］およびＨＲ０．４０、９５％ＣＩ ０．２２～０．７４；ｐ＝０．０００４］に対し、群１では１２．６か月［ＩＱＲ５．８～１７．８］）（表５；図２）。併合サブグループ分析の結果は、２０１９年６月２８日のデータカット時に、見られた無増悪生存期間（図４Ｂ）および全生存期間に対する利益（図４Ａ）がサブグループ間で一貫していたことを示した。群１と群３間で更新された分析を図４Ｃおよび図４Ｄに示す。

【0369】

ＣＤＫ４／６非依存性、依存性、または不確定として分類された腫瘍に関する群１、２、および３間、および群内の事前に指定された、客観的奏効、無増悪生存期間、および全生存期間の評価によって、ある腫瘍サブタイプが別のものに優る一貫した傾向は明らかにされなかった。

【0370】

【表5】

【0371】

ゲムシタビンおよびカルボプラチンへのトリラシクリブの追加は、リンパ球数を保護することも、Ｔ細胞活性化を増強することもなかったが、事前に指定された分析において、ゲムシタビンおよびカルボプラチン＋トリラシクリブで処置された患者では、群１の患者より刺激の後にＩＦＮ－γを産生するＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度が高いことが認められた（図５）。

【0372】

ＴＮＢＣ診断からのアーカイブ腫瘍組織を、２つの異なる公開ＲＮＡシグネチャー：１）ＰＡＭ５０（引用することにより本明細書の一部とされるPrat et al., Response and survival of breast cancer intrinsic subtypes following multi-agent neoadjuvant chemotherapy. BMC Med. 2015; 13: 303. doi: 10.1186/s12916-015-0540-zを参照のこと）によって定義されるＣＤＫ４／６非依存性および変動のあるＣＤＫ４／６依存性バケット；および２）Ｌｅｈｍａｎｎ（引用することにより本明細書の一部とされるLehmann et al., Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011;121:2750-67. doi: 10.1172/JCI45014を参照のこと）によって定義されるＣＤＫ４／６依存性および変動のあるＣＤＫ４／６依存性バケットを用いて評価した（表６）。

【0373】

【表6】

【0374】

化学療法薬レジメンにおけるトリラシクリブの選択は、変動のあるまたはＣＤＫ４／６依存性の腫瘍、すなわち、ＰＡＭ５０ Ｏｔｈｅｒ（Ｈｅｒ２、正常様、ＬｕｍＡ、ＬｕｍＢ）またはＬｅｈｍａｎｎ ＴＮＢＣ ｔｙｐｅ－４ ＬＡＲとして分類される腫瘍を有するＴＮＢＣ患者における化学療法有効性に拮抗しなかった（表７）。処置間の既知の非依存性（基底細胞様）患者においてＯＲＲ／ＰＦＳ／ＯＳに差はなかった。

【0375】

【表7】

【0376】

化学療法薬レジメンにおけるトリラシクリブの選択は、変動のあるまたＣＤＫ４／６非依存性の腫瘍、すなわち、ＰＡＭ５０ Ｂａｓａｌ－ＬｉｋｅまたはＬｅｈｍａｎｎ ＴＮＢＣｔｙｐｅ－４ Ｏｔｈｅｒ（ＢＬ１、ＢＬ２、Ｍ）と分類される腫瘍を有するＴＮＢＣ患者における化学療法有効性に拮抗しなかった（表８）。

【0377】

【表8】

【0378】

サイクル数中央値（１～７サイクルと＞７サイクル）に従った抗腫瘍効果の事後分析からの結果を表９に示す。３つの処置群のすべてで、客観的奏効に達した患者の割合は、７サイクル以下を受けた患者に比べて７サイクルを超える患者で高かった。

【0379】

【表9】

【0380】

実施例２：Ａｙｅｒｓ免疫スコア分析
実施例１に記載の臨床試験に参加した患者からの腫瘍サンプルを、Ｑ^２ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（モリスビル、ＮＣ）によってアッセイし、Ayers et al., IFN-γ-related mRNA Profile Predicts Clinical Response to PD-1 Blockade, J Clin Invest. 2017127(8)2930-2940に従ってそれらのＡｙｅｒｓ免疫スコアを決定した。ＲＮＡ Ａｃｃｅｓｓを用いてデータを処理し、ＦＰＫＭ正規化を行った後にｌｏｇ１０変換を行い、平均を求めた。

【0381】

８９サンプルを分析した。ＩＦＮ－γシグネチャーおよび拡張された免疫シグネチャーの両方に関して算出したシグネチャースコアは単峰形分布であり、スコア中央値を用いて「高い」および「低い」のカテゴリーを定義した。図８Ａは、試験した８９サンプルのＡｙｅｒｓのＩＦＮ－γシグネチャーの分布を示す。図８Ｂは、試験した８９サンプルのＡｙｅｒｓの拡張された免疫シグネチャーの分布を示す。

【0382】

事前に定義した免疫応答群内の処置群間の生存率および応答率は、実施例１に記載したＧ１Ｔ２８－０４臨床試験で導出されたデータに基づく一連のペアワイズ２群検定を用いて決定した。さらに、単一処置群内の異なる免疫応答カテゴリー間の生存率および応答率の差の検討分析も行った。結果を表１０および表１１に示す。

【0383】

【表10】

【0384】

【表11】

【0385】

群間の全生存期間および無増悪生存期間を可視化するためにカプラン・マイヤー曲線を作成した（図８Ｃ～８Ｆおよび９Ａ～９Ｄ参照）。群は次にように分けた：群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン投与）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ投与）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ投与）、およびカプラン・マイヤー曲線に関して、群４（群２＋群３）。

【0386】

示されるように、投与レジメンの一部としてトリラシクリブが投与され、「高い」ＩＦＮ－γシグネチャースコアおよび／または「高い」拡張された免疫シグネチャースコアを有したＴＮＢＣを有する患者は、投与レジメンの一部としてトリラシクリブが投与されずに、「高い」ＩＦＮ－γシグネチャースコアおよび／または「高い」拡張された免疫シグネチャースコアを有したＴＮＢＣを有する患者に比べて全生存期間が有意に改善していた（それぞれｐ＝０．０１９４；ｐ＝０．０３６）。

【0387】

実施例３：Ｔｈｏｒｓｓｏｎらの６クラス免疫分類分析
実施例１に記載の臨床試験（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＩＤ ＮＣＴ０２９７８７１６）に参加した患者からの腫瘍サンプルを、Ｑ^２ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（モリスビル、ＮＣ）によってアッセイし、Thorsson V, et al. “The Immune Landscape of Cancer.” Immunity, vol 51, no. 2, 2018, pp. 812-830. doi: 10.1016/j.immuni.2018.03.023（全内容が引用することにより本明細書の一部とされる）に記載されるようにそれらの６クラス免疫分類を決定した。

【0388】

簡単に述べれば、Ｔｈｏｒｓｓｏｎらの分類を、実施例１に記載の臨床試験で固定される８９の処置前トリプルネガティブ乳癌サンプルに適用するために６ステップ法を実施した。ＲＮＡｓｅｑデータ取得の後、データクリーニングを行い、データソースの遺伝子名およびサンプル名のリコンサイルによって均質化した。有効な分類を保証するように臨床試験により作成されたデータおよびＴＣＧＡデータを同等とするために、一括修正を行った。要するに、臨床試験データ（従前に導出、実施例１表７参照）内のＰＡＭ５０クラスの存在量をより密接に表すように、得られたＴＣＧＡ発現データ内のサンプルを無作為にダウンサンプリングした。臨床試験データにおけるバッチ効果を推定するために、ｌｏｇ２変換した上位四分位数正規化表現に対する遺伝子ごとの線形回帰モデリングを用いた。次に、これらの推定バッチ効果を臨床試験サンプルの表現から減算により除去し、ＴＣＧＡサンプル方向への平均シフトを得た。

【0389】

データセットのリコンサイルにおけるこのアプローチの妥当性を検討するために、ＰＣＡプロットを使用した。修正の前に、臨床試験サンプルおよびＴＣＧＡサンプルは、分離により明瞭なバッチ効果を示す。上記で述べた修正手順は、２つのサンプル群の間の分離を消去し、２セットの発現データを同等にする。バッチ修正後、導出されたデータをＧｉｂｂｓ免疫クラスタリングソフトウエアパッケージ（https://github.com/CRI-iAtlas/ImmuneSubtypeClassifierで利用可能）にインプットして、Ｔｈｏｒｓｓｏｎの６分類免疫応答スキームに関して臨床試験サンプルを分類した。スクリプトおよびその必要物をダウンロードし、インストールし、バッチ修正臨床試験データに対して実行した。

【0390】

臨床試験サンプルで見られたクラスの分布を表１２に示す。

【0391】

【表12】

【0392】

免疫学的沈黙（Ｃ５）と分類された患者はいなかった。乳癌に関してＴｈｏｒｓｓｏｎらによって使用されたトレーニングサンプルに、原図に免疫学的沈黙として分類されたものはないので、このことは意外なことではない。さらに、Ｃ１およびＣ２の外側のクラスの低い有病率のために、Ｃ３と非Ｃ３、Ｃ４と非Ｃ４、およびＣ６と非Ｃ６の検定を除くことになった。

【0393】

事前に定義された免疫応答群内の処置群間の生存率および応答率を、実施例１に記載のＧ１Ｔ２８－０４臨床試験で導出されたデータに基づき、一連のペアワイズ２群検定を用いて決定した。さらに、単一処置群内の異なる免疫応答カテゴリー間の生存率および応答率の差の検討分析も行った。結果を表１３に示す。

【0394】

【表13】

【0395】

群間の全生存期間および無増悪生存期間を可視化するためにカプラン・マイヤー曲線を作成した（図１０Ａ～１０Ｄ参照）。群は次のように分けた：群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン投与）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ投与）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ投与）、およびカプラン・マイヤー曲線に関して、群４（群２＋群３）。

【0396】

示されるように、投与レジメンの一部としてトリラシクリブが投与され、Ｃ２ ＩＦＮ－γ優位として分類されたＴＮＢＣを有する患者は、投与レジメンの一部としてトリラシクリブが投与されずに、Ｃ２ ＩＦＮ－γ優位と分類されたＴＮＢＣを有する患者に比べて全生存期間が有意に改善していた（ｐ＝０．０３６）。

【0397】

実施例４：ＰＤ－Ｌ１腫瘍の状態
実施例１に記載のＧ１Ｔ２８－０４臨床試験からの患者腫瘍を、ＰＤ－Ｌ１発現スコアに基づき、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２アッセイを用いて、ＰＤ－Ｌ１標識免疫細胞を含有した全腫瘍領域のそれぞれ＜１％または≧１％であれば、陰性または陽性として特徴付けた。ＰＤ－Ｌ１発現と抗腫瘍有効性の関連は、比例ハザード回帰を用いて評価した。群は次のように分けた：群１（２１日サイクルの１日目および８日目のみにゲムシタビン＋カルボプラチン投与）、群２（２１日サイクルの１日目および８日目にゲムシタビン＋カルボプラチン＋トリラシクリブ投与）、および群３（２１日サイクルの２日目および９日目にゲムシタビン＋カルボプラチン、１日目、２日目、８日目、および９日目にトリラシクリブ投与）。結果を表１４に示す。

【0398】

【表14】

【0399】

上記に示すように、トリラシクリブが投与された、ＰＤ－Ｌ１陽性ＴＮＢＣ腫瘍を有する患者は、トリラシクリブが投与されなかった、ＰＤ－Ｌ１陽性ＴＮＢＣ腫瘍を有する患者よりも統計的に有意な全生存期間を有した（ｐ＝０．００５）。

【0400】

実施例５：トリラシクリブ投与はＴ細胞増殖を増強する
未治療の進展期小細胞肺癌を有する患者における、トリラシクリブを伴うまたは伴わないカルボプラチン、エトポシド、およびアテゾリズマブの第２相試験を開始した（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＩＤ ＮＣＴ０３０４１３１１）。２１日の導入相および２１日の維持相を含んでなるカルボプラチン。維持相サイクルの開始の前に４導入相サイクルを完了した。

【0401】

導入相では、患者は、各エトポシド／カルボプラチン／アテゾリズマブ（Ｅ／Ｐ／Ａ）療法サイクル（合計最大４サイクル）の２１日サイクルの１日目～３日目に１日１回ＩＶ投与されるトリラシクリブ（２４０ｍｇ／ｍ２ ２５０ｍＬ Ｄ５Ｗまたは０．９％塩化ナトリウム溶液中に希釈）またはプラセボ（２５０ｍＬのＤ５Ｗまたは０．９％塩化ナトリウム溶液）を受けた。カルボプラチン用量は、カルバート式［合計カルボプラチン用量（ｍｇ）＝（ＡＵＣ目標値）×（ＧＦＲ＋２５）］を用いて算出し、ここで、ＡＵＣ目標値＝５（最大７５０ｍｇ）各２１日サイクルの１日目に３０分でＩＶ、および１日目、２日目、および３日目に１日１回、６０分でＩＶ投与される１００ｍｇ／ｍ２ エトポシド。２５０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液中アテゾリズマブ（１２００ｍｇ）は、導入相および維持相ともに、各２１日サイクルの１日目にＩＶ注入として投与した。アテゾリズマブは初回投与として６０分で注入し、忍容されれば、続いてのすべての注入を３０分で送達した。アテゾリズマブは、化合物Ｉまたはプラセボ、エトポシド、およびカルボプラチンの投与の終了後に投与した。

【0402】

トリラシクリブアームとプラセボアームの間の免疫応答および免疫調節活性のバイオマーカーを同定するために、血液サンプルにおけるＴＣＲＢ遺伝子座の分析を行った。１－ｒｘｎ ＴＣＲＢアッセイを用い、すべてのサンプルの配列決定を行った。増殖したＴ細胞クローンの数は、ベースラインに対して導入療法後および維持療法開始前に患者から得た全血におけるＴ細胞受容体β配列の示差存在量解析によって決定した。トリラシクリブ奏効者は、プラセボ奏効者よりもクローン増殖が多い（ｐ＝０．０１）とともに、トリラシクリブ非奏効者よりもクローン増殖が多く（ｐ＝０．００６）、クローン増殖の増加はトリラシクリブＭＯＡおよび臨床奏効両方のバイオマーカーであることが示唆される（図１１および図１２）。

【0403】

さらに、トリラシクリブが投与された奏効者はまた、より多くの新規増殖クローンを生成し（ｐ＝０．００１、図１３）、著しくは、トリラシクリブが投与されていない処置が奏効した患者に比べて全増殖クローンに対する新規増殖クローンの割合を有意に増した（ｐ＝０．００１、図１４）。全Ｔ細胞クローンに対する新規増殖クローンの割合の中央値を下回るおよび上回る患者の層別化は、有意ではないが、末梢Ｔ細胞クローン増殖のレベルが高い患者ほど全生存期間ＯＳが長い傾向を明らかにしたが（ＨＲ［９５％ＣＩ］＝０．５６、Ｐ＝０．１０）、サブグループ分析（トリラシクリブとプラセボ）は、新規増殖クローンの割合の中央値を上回る患者は、トリラシクリブが投与された場合に有意に長いＯＳを有しており（ＨＲ＝０．３４；ｐ＝０．０４）、ＰＦＳでも有意ではないが同様の傾向を伴っていたことを明らかにした。同様の有用性が、クローン増殖中央値および新規増殖クローン層別中央値にも見られた。プラセボとは異なり、トリラシクリブは新規増殖クローンの数および割合を有意に増し、エトポシド、カルボプラチン、アテゾリズマブ投与レジメンへのトリラシクリブの追加がＴ細胞媒介性抗腫瘍応答を増強することを示す。

【0404】

本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、当業者ならば、以下の特許請求の範囲に示されるような本発明の範囲から逸脱することなく様々な改変および変更が行えることが分かるであろう。従って、本明細書は、限定の意味ではなく例示として見なされるべきであり、このような改変はすべて本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図8E】

【図8F】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図10D】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【国際調査報告】