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特表2022-536983ＣＡＲ－Ｔ細胞のインサイチュ動員、リプログラミングおよび放出
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-22
(54)【発明の名称】ＣＡＲ－Ｔ細胞のインサイチュ動員、リプログラミングおよび放出
(51)【国際特許分類】
A61K 38/16 20060101AFI20220815BHJP
C12N 15/861 20060101ALI20220815BHJP
C12N 15/864 20060101ALI20220815BHJP
C12N 15/867 20060101ALI20220815BHJP
C12N 15/86 20060101ALI20220815BHJP
C12N 5/078 20100101ALI20220815BHJP
C12N 5/0783 20100101ALI20220815BHJP
C12N 5/0784 20100101ALI20220815BHJP
C12N 5/0786 20100101ALI20220815BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20220815BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220815BHJP
A61K 38/19 20060101ALI20220815BHJP
A61K 38/20 20060101ALI20220815BHJP
A61K 38/22 20060101ALI20220815BHJP
A61K 35/76 20150101ALI20220815BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20220815BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220815BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20220815BHJP
【ＦＩ】
A61K38/16
C12N15/861 Z
C12N15/864 100Z
C12N15/867 Z
C12N15/86 Z
C12N5/078
C12N5/0783
C12N5/0784
C12N5/0786
C12N5/10
A61P35/00
A61K38/19
A61K38/20
A61K38/22
A61K35/76
A61K39/395 H
A61K39/395 A
A61K45/00
A61K48/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021576050
(86)(22)【出願日】2020-06-18
(85)【翻訳文提出日】2021-12-20
(86)【国際出願番号】 US2020038386
(87)【国際公開番号】W WO2020257423
(87)【国際公開日】2020-12-24
(31)【優先権主張番号】62/864,703
(32)【優先日】2019-06-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517366013
【氏名又は名称】ノース カロライナ ステート ユニバーシティ
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＲＴＨ ＣＡＲＯＬＩＮＡ ＳＴＡＴＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
(71)【出願人】
【識別番号】501345323
【氏名又は名称】ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＮＯＲＴＨ ＣＡＲＯＬＩＮＡ ＡＴ ＣＨＡＰＥＬ ＨＩＬＬ
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(72)【発明者】
【氏名】ブラドノー，イェブゲニー
(72)【発明者】
【氏名】ドッティ，ジャンピエトロ
(72)【発明者】
【氏名】アガーワラ，プリサ
【テーマコード（参考）】
4B065
4C084
4C085
4C087
【Ｆターム（参考）】
4B065AA94X
4B065AB01
4B065AC14
4B065BA02
4B065CA44
4C084AA02
4C084AA13
4C084AA19
4C084AA22
4C084AA23
4C084BA44
4C084DA12
4C084DA14
4C084DA19
4C084DA25
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C085AA13
4C085AA14
4C087AA01
4C087BC83
4C087NA05
4C087ZB26
(57)【要約】
ＣＡＲ Ｔ細胞、ＣＡＲ ＮＫ細胞、ＣＡＲ ＮＫ Ｔ細胞、ＣＡＲマクロファージ、腫瘍浸潤ＮＫ細胞、腫瘍浸潤リンパ球および髄浸潤リンパ球の動員およびリプログラミングに用いられるヒドロゲルマトリックスが開示される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１つ以上の化学誘引物質を含み、前記１つ以上の化学誘引物質が、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＣＬ）１（ＣＣＬ１）、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２８、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＸＣＬ）１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ７、ＣＣＬ２０、ＣＸ３ＣＬ１、ＢＲＡＫ、ＩＬ－１２、Ｓ１Ｐ、および／またはＭＣＰ２を含む、ヒドロゲルマトリックス。
【請求項2】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、ＮＫ細胞受容体、ＮＫ Ｔ細胞受容体またはＴ細胞受容体をコードするウイルスベクターをさらに含む、請求項１に記載のヒドロゲルマトリックス。
【請求項3】
前記ウイルスベクターが、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルスを含む、請求項２に記載のヒドロゲルマトリックス。
【請求項4】
Ｔ細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ Ｔ細胞、腫瘍浸潤ＮＫ細胞（ＴＩＮＫ）、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）または髄浸潤リンパ球（ＭＩＬ）を活性化する１つ以上の抗体、サイトカインおよび／または共刺激分子をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のヒドロゲルマトリックス。
【請求項5】
前記抗体が、抗ＣＤ３、ＣＤ２８、Ｂ７－１、Ｂ７－２、抗誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２７、ＣＤ７０、４－１ＢＢＬ、抗４１－ＢＢ、抗ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０、抗ＤＡＰ１０、抗ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、抗ＴＩＭ－１、抗ＴＩＭ－２、抗ＴＩＭ－３、抗ＣＤ４４、抗ＮＫ１．１、レクチン様転写因子－１（ＬＬＴ－１）、抗ＣＤ１３７、ＣＤ４８、ＭＩＣＡ、抗２Ｂ４、および抗グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質（ＧＩＴＲ）を含む、請求項４に記載のヒドロゲルマトリックス。
【請求項6】
前記サイトカインが、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＴＮＦ－αまたはＩＦＮ－γを含む、請求項４に記載のヒドロゲルマトリックス。
【請求項7】
化学療法剤をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のヒドロゲルマトリックス。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか一項に記載のヒドロゲルマトリックスを対象に投与することを含む、前記対象におけるがんの治療方法。
【請求項9】
対象に１つ以上の化学誘引物質を含むヒドロゲルマトリックスを投与することを含む前記対象におけるがんの治療方法であって、前記１つ以上の化学誘引物質が、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＣＬ）１（ＣＣＬ１）、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２８、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＸＣＬ）１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ７、ＣＣＬ２０、ＣＸ３ＣＬ１、ＢＲＡＫ、ＩＬ－１２、Ｓ１Ｐ、および／またはＭＣＰ２を含み、前記化学誘引物質が、前記ヒドロゲルに免疫細胞を誘引および保持する、がんの治療方法。
【請求項10】
前記免疫細胞が、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、マクロファージ、樹状細胞、ＴＩＮＫ、ＴＩＬまたはＭＩＬを含む、請求項９に記載のがんの治療方法。
【請求項11】
前記ヒドロゲルマトリックスが、免疫ブロック阻害剤をさらに含む、請求項９または１０に記載のがんの治療方法。
【請求項12】
前記ヒドロゲルマトリックスが、化学療法剤をさらに含む、請求項９～１１のいずれか一項に記載のがんの治療方法。
【請求項13】
前記ヒドロゲルが、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、ＮＫ細胞受容体、ＮＫ Ｔ細胞受容体またはＴ細胞受容体をコードするウイルスベクターをさらに含む、請求項９～１２のいずれか一項に記載のがんの治療方法。
【請求項14】
前記ウイルスベクターが、前記免疫細胞を形質導入し、前記形質導入された免疫細胞が、前記ヒドロゲルから前記がんに対して放出される、請求項１３に記載のがんの治療方法。
【請求項15】
前記ウイルスベクターが、前記対象への前記ヒドロゲルの投与後約１日目～約１４日目にインビボで前記ヒドロゲルに導入される、請求項１４に記載のがんの治療方法。
【請求項16】
前記ウイルスベクターが、前記対象への前記ヒドロゲルの投与前に前記ヒドロゲルに導入される、請求項１４に記載のがんの治療方法。
【請求項17】
前記免疫細胞が、前記ヒドロゲルの投与後約１週間～約１２週間放出される、請求項１４～１６のいずれか一項に記載のがんの治療方法。
【請求項18】
前記１つ以上の化学誘引物質が、前記ヒドロゲルの投与後約１時間～ヒドロゲルの投与後約１２週間放出される、請求項９～１７のいずれか一項に記載のがんの治療方法。
【請求項19】
対象の免疫細胞を形質導入する方法であって、前記対象に、１つ以上の化学誘引物質と、導入遺伝子をコードするウイルスベクターとを含むヒドロゲルを投与することを含む、免疫細胞を形質導入する方法。
【請求項20】
前記ウイルスベクターが、前記対象への前記ヒドロゲルの投与後約１日目～約１４日目にインビボで前記ヒドロゲルに導入される、請求項１９に記載の免疫細胞を形質導入する方法。
【請求項21】
前記ウイルスベクターが、前記対象への前記ヒドロゲルの投与前に前記ヒドロゲルに導入される、請求項１９に記載の免疫細胞を形質導入する方法。
【請求項22】
前記１つ以上の化学誘引物質が、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＣＬ）１（ＣＣＬ１）、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２８、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＸＣＬ）１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ７、ＣＣＬ２０、ＣＸ３ＣＬ１、ＢＲＡＫ、ＩＬ－１２、Ｓ１Ｐ、および／またはＭＣＰ２を含む、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の免疫細胞を形質導入する方法。
【請求項23】
前記１つ以上の化学誘引物質が、前記ヒドロゲルの投与後約１時間～ヒドロゲルの投与後約１２週間放出される、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の免疫細胞を形質導入する方法。
【請求項24】
前記ウイルスベクターによってコードされる前記導入遺伝子が、ＣＡＲ、ＮＫ細胞受容体、ＮＫ Ｔ細胞受容体またはＴ細胞受容体を含む、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の免疫細胞を形質導入する方法。
【請求項25】
前記ウイルスベクターが、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルスを含む、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の免疫細胞を形質導入する方法。
【請求項26】
前記免疫細胞が、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、マクロファージ、樹状細胞、ＴＩＮＫ、ＴＩＬまたはＭＩＬを含む、請求項１９～２５のいずれか一項に記載の免疫細胞を形質導入する方法。
【請求項27】
前記ヒドロゲルが、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、マクロファージ、樹状細胞、ＴＩＮＫ、ＴＩＬまたはＭＩＬを活性化する１つ以上の抗体、サイトカインおよび／または共刺激分子をさらに含む、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の免疫細胞を形質導入する方法。
【請求項28】
前記抗体が、抗ＣＤ２８、ＣＤ３、Ｂ７－１、Ｂ７－２、抗誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２７、ＣＤ７０、４－１ＢＢＬ、抗４１－ＢＢ、抗ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０、抗ＤＡＰ１０、抗ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、抗ＴＩＭ－１、抗ＴＩＭ－２、抗ＴＩＭ－３、抗ＣＤ４４、抗ＮＫ１．１、レクチン様転写因子－１（ＬＬＴ－１）、抗ＣＤ１３７、ＣＤ４８、ＭＩＣＡ、抗２Ｂ４、および抗グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質（ＧＩＴＲ）を含む、請求項２７に記載の免疫細胞を形質導入する方法。
【請求項29】
前記サイトカインが、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＴＮＦ－αまたはＩＦＮ－γを含む、請求項２７に記載の免疫細胞を形質導入する方法。【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
Ｉ．背景技術
１．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）にリダイレクトされたＴリンパ球（ＣＡＲ－Ｔ細胞）の養子細胞移入は、Ｂ細胞悪性病変に対する印象的な臨床効果を生じさせ、また他のタイプのがんに対しても効果的である。現在のＣＡＲ－Ｔ細胞の臨床的スケールでの製造方法は、広範囲なエクスビボでの細胞操作、すなわち、自己由来のＴ細胞の単離、ＣＡＲをコードするウイルスベクターによる形質導入、および患者へ戻すための注入前のＣＡＲ－Ｔ細胞のエクスビボでの増殖、を必要とする。精巧かつ時間集約的なエクスビボ手順は実質的に経費がかさみ、すなわち、手順は３～４週間かかり、また約５００，０００ドルかかる。これらの経費は、この技術を他のがんおよび患者にも拡張する可能性を制限するものである。Ｔ細胞を動員および修飾して、現存するＣＡＲ Ｔ細胞と関連する課題を回避するための新規な方法が必要とされている。
１．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）にリダイレクトされたＴリンパ球（ＣＡＲ－Ｔ細胞）の養子細胞移入は、Ｂ細胞悪性病変に対する印象的な臨床効果を生じさせ、また他のタイプのがんに対しても効果的である。現在のＣＡＲ－Ｔ細胞の臨床的スケールでの製造方法は、広範囲なエクスビボでの細胞操作、すなわち、自己由来のＴ細胞の単離、ＣＡＲをコードするウイルスベクターによる形質導入、および患者へ戻すための注入前のＣＡＲ－Ｔ細胞のエクスビボでの増殖、を必要とする。精巧かつ時間集約的なエクスビボ手順は実質的に経費がかさみ、すなわち、手順は３～４週間かかり、また約５００，０００ドルかかる。これらの経費は、この技術を他のがんおよび患者にも拡張する可能性を制限するものである。Ｔ細胞を動員および修飾して、現存するＣＡＲ Ｔ細胞と関連する課題を回避するための新規な方法が必要とされている。
【発明の概要】
【0002】
ＩＩ．発明の概要
２．化学誘引物質を含むヒドロゲルに関連する方法および組成物を開示する。
２．化学誘引物質を含むヒドロゲルに関連する方法および組成物を開示する。
【0003】
３．一態様では、本明細書では、１つ以上の化学誘引物質を含むヒドロゲルマトリックスが開示され、１つ以上の化学誘引物質は、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＣＬ）１（ＣＣＬ１）、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２８、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＸＣＬ）１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ７、ＣＣＬ２０、ＣＸ３ＣＬ１、ＢＲＡＫ、ＩＬ－１２、Ｓ１Ｐ、および／またはＭＣＰ２を含む。
【0004】
４．また、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、ＮＫ細胞受容体（抗ＣＤ３抗体、ＣＤ１ｄ、イムノグロブリンＦｃフラグメントまたは抗ｉ－Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲＩＩＩ）抗体を含むが、これに限定されない）、ＮＫ Ｔ細胞受容体、および／またはＴ細胞受容体（例えば抗原特異的なＴ細胞受容体）、をコードするウイルスベクター（例えば、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルス）をさらに含む、先行態様のいずれかのヒドロゲルマトリックスが本明細書で開示される。
【0005】
５．一態様では、また、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、髄浸潤リンパ球（ＭＩＬ）、腫瘍浸潤ＮＫ細胞（ＴＩＮＫ）、樹状細胞、またはマクロファージを活性化する、１つ以上の抗体、サイトカインおよび／または共刺激分子をさらに含む、先行態様のいずれかのヒドロゲルマトリックスが本明細書で開示される。例えば抗体は、抗ＣＤ３、抗ＣＤ２８、抗誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、抗ＣＤ４０Ｌ、抗ＤＡＰ１０を含むことができ、またサイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＴＮＦ－αまたはＩＦＮ－γを含むことができる。
【0006】
６．また、化学療法剤をさらに含む、先行態様のいずれかのヒドロゲルマトリックスが本明細書で開示される。
【0007】
７．一態様では、本明細書では、任意の前述の態様の生体応答性ヒドロゲルを対象に投与することを含む、対象におけるがんまたは転移を、処置、予防、阻害、および／または低減する方法が開示される。例えば、対象に１つ以上の化学誘引物質を含むヒドロゲルマトリックスを投与することを含む本主題のがんの治療方法が本明細書で開示され、１つ以上の化学誘引物質は、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＣＬ）１（ＣＣＬ１）、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２８、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＸＣＬ）１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ７、ＣＣＬ２０、ＣＸ３ＣＬ１、ＢＲＡＫ、ＩＬ－１２、Ｓ１Ｐ、および／またはＭＣＰ２を含み、化学誘引物質は、ヒドロゲルに免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、ＴＩＬ、ＭＩＬ、ＴＩＮＫ、樹状細胞および／またはマクロファージ）を誘引し、保持する。
【0008】
８．また、がんまたは転移を治療、予防、阻害、および／または低減する、先行態様のいずれかの方法が本明細書で開示され、マトリックスはさらに、免疫遮断阻害剤および／または化学療法剤を含む。
【0009】
９．一態様では、本明細書では、がんまたは転移を治療、予防、阻害および／または低減する、先行態様のいずれかの方法が開示され、そこにおいて、ヒドロゲルはさらに、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、ＮＫ細胞受容体（抗ＣＤ３抗体、ＣＤ１ｄ、イムノグロブリンＦｃフラグメントまたは抗Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲＩＩＩ）抗体を含むが、これに限定されない）、ＮＫ Ｔ細胞受容体、および／またはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）（抗原特異性Ｔ細胞受容体を含む）をコードするウイルスベクターを含む。一態様では、ウイルスベクターは、免疫細胞に形質導入し、形質導入された免疫細胞は、ヒドロゲルからがんに対して放出される。ウイルスベクターは、対象に対する投与前に、または対象へのヒドロゲルマトリックスの投与後、約１日～約１４日目に、ヒドロゲルマトリックスに導入することができることが理解され、また本明細書においても意図される。すなわち、ウイルスベクターは、インビボでヒドロゲルに導入することができる。
【0010】
１０．また、がんまたは転移を治療、予防、阻害および／または低減する、先行態様のいずれかの方法が本明細書で開示され、免疫細胞は、ヒドロゲルの投与後約１週間～約１２週間放出される。
【0011】
１１．一態様では、がんまたは転移を治療、予防、阻害および／または低減する、先行態様のいずれかの方法が本明細書で開示され、１つ以上の化学誘引物質は、ヒドロゲルの投与後約１時間～ヒドロゲルの投与後約１２週間放出される。
【0012】
１２．一態様では、対象の免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、ＴＩＬまたはＭＩＬ）に形質導入する方法が本明細書で開示され、方法は、対象に対して、１つ以上の化学誘引物質（例えば、ＣＣＬ１、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２８、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ７、ＣＣＬ２０、ＣＸ３ＣＬ１、ＢＲＡＫ、ＩＬ－１２、Ｓ１Ｐ、および／またはＭＣＰ２）と、導入遺伝子（例えば、ＣＡＲ、ＮＫ細胞受容体（抗ＣＤ３抗体、ＣＤ１ｄ、イムノグロブリンＦｃフラグメントまたは抗Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲＩＩＩ）抗体を含むが、これに限定されない）、ＮＫ Ｔ細胞受容体、および／またはＴＣＲ（抗原特異的なＴＣＲを含むが、これに限定されない））をコードするウイルスベクター（例えばレンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルス）と、を含むヒドロゲルを投与することを含む。ウイルスベクターは、対象に対する投与前に、または対象へのヒドロゲルマトリックスの投与後、約１日～約１４日目に、ヒドロゲルマトリックスに導入できることが理解され、また本明細書においても意図される。すなわち、ウイルスベクターは、インビボでヒドロゲルに導入することができる。
【0013】
１３．また、免疫細胞に形質導入する先行態様のいずれかの方法が本明細書で開示され、１つ以上の化学誘引物質は、ヒドロゲルの投与後約１時間～ヒドロゲルの投与後約１２週間放出される。
【0014】
１４．一態様では、免疫細胞に形質導入する、先行態様のいずれかの方法が本明細書で開示され、ヒドロゲルはさらに、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、ＴＩＬまたはＭＩＬを活性化する、１つ以上の抗体、サイトカインおよび／または共刺激分子を含む。例えば、抗体は、抗ＣＤ２８、ＣＤ３、Ｂ７－１、Ｂ７－２、抗誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２７、ＣＤ７０、４－１ＢＢＬ、抗４１－ＢＢ、抗ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０、抗ＤＡＰ１０、抗ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、抗ＴＩＭ－１、抗ＴＩＭ－２、抗ＴＩＭ－３、抗ＣＤ４４、抗ＮＫ１．１、レクチン様転写物－１（ＬＬＴ－１）、抗ＣＤ１３７、ＣＤ４８、ＭＩＣＡ、抗２Ｂ４および抗グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質（ＧＩＴＲ）を含むことができ、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＴＮＦ－αまたはＩＦＮ－γを含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【0015】
ＩＩＩ．図面の簡単な説明
１５．添付図面は、本明細書の一部に組み込まれ、本明細書の一部を構成し、いくつかの実施形態を図示し、明細書と共に、本開示の組成物および方法を説明する。
１５．添付図面は、本明細書の一部に組み込まれ、本明細書の一部を構成し、いくつかの実施形態を図示し、明細書と共に、本開示の組成物および方法を説明する。
【0016】
【図1】１６．インサイチュでのＣＡＲ－Ｔ細胞の生成を表す。移植された足場は、ケモカインを放出し、宿主Ｔ細胞を動員する。ウイルスベクターは、腫瘍特異的ＣＡＲ構築物によりＴ細胞をリプログラムし、ＣＡＲが改変されたＴ細胞は外に移動し、がんを攻撃する。
【図2】１７．クリオゲル化を経るマクロ多孔性ゲルの製造を表す図を示す
【図3】１８．凍結乾燥レジメン（－２０℃）によって調製されるゲルのＳＥＭ画像を示す。
【図4】１９．ＣＸＣＬ１０が、移植された足場へのＴ細胞動員を調節することを示す。図４Ａは、実験スケジュールを示し、図４Ｂは、ブランク（対照）またはＣＸＣＬ１０放出足場に動員されるＣＤ３＋Ｔ細胞のＦＡＣＳ解析を示す。
【図5】２０．予め播種され、動員されたＴ細胞が、移植された足場内で形質導入されることができることを示す。足場に前播種されるか、またはＣＸＣＬ１０によって足場に動員される、ＧＦＰ＋Ｔ細胞のための実験スケジュール（５Ａ、５Ｃ）およびＦＡＣＳ解析（５Ｂ、５Ｄ）。Ｄは、足場におけるＣＤ３／ＣＤ２８およびＩＬ－２によるさらなるインパクトを示す。
【図6】２１．ＣＡＲ Ｔ細胞のインサイチュ生成を示す。
【図7】２２．ＣＤ１９ ＣＡＲウイルスによる動員されたＴ細胞のインビボ形質導入を示す。
【図8】２３．マウスバーキットリンパ腫腫瘍モデル作成の概略図を示す。
【図9A】２４．無処理、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のｉ．ｖ．投与、またはＣＣＩ－アルギネート足場（ＣＣＩ－Ａｌｇ）処理を受けた動物の、腫瘍接種後１９、２４、２９、３３および４３日における、腫瘍サイズの発光イメージを示す。
【図9B】２５．無処理、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のｉ．ｖ．投与、またはＣＣＩ－アルギネート足場（ＣＣＩ－Ａｌｇ）処理を受けた動物の、腫瘍接種後の各種の時点における全ｆｌｕｘおよび体重変化％を示す。
【図10】２６．ＣＣＩ足場を移植された、またはＣＡＲ－Ｔ細胞をｉ．ｖ．注入されたマウスの血液１００μｌ当たりのＣＡＲ＋細胞数を示す。マウスの頬部から採血し、赤血球を溶血させ、細胞をＨｕ－ＣＤ４５、Ｈｕ－ＣＤ３およびＣＡＲ．１９抗体で染色し、フローサイトメトリーによって解析した。
【発明を実施するための形態】
【0017】
ＩＶ．発明を実施するための形態
２７．本化合物、組成物、物品、機器および／または方法が開示および記載される前に、それらは、別段の明示がない限り、特定の合成法もしくは特定の組換えバイオテクノロジー法に限定されないか、または別段の明示がない限り、特定の試薬に限定されず、したがって、当然のことながら変化し得るものとして理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
２７．本化合物、組成物、物品、機器および／または方法が開示および記載される前に、それらは、別段の明示がない限り、特定の合成法もしくは特定の組換えバイオテクノロジー法に限定されないか、または別段の明示がない限り、特定の試薬に限定されず、したがって、当然のことながら変化し得るものとして理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【0018】
Ａ．定義
２８．本明細書および添付の特許請求の範囲では、以下の意味を有するように定義されるいくつかの用語に言及する。
２８．本明細書および添付の特許請求の範囲では、以下の意味を有するように定義されるいくつかの用語に言及する。
【0019】
２９．明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「医薬担体」への言及は、２つ以上のそのような担体の混合物などを含む。
【0020】
３０．本明細書では、範囲は、「約」を用いた一方の特定の値から、および／または「約」を用いた他方の特定の値までを表すことができる。そのような範囲が表される場合、別の実施形態は、一方の特定の値から、および／または他方の特定の値までを含む。同様に、「約」という先行詞を使用することによって、値が近似値として表される場合、特定の値により別の実施形態が生じることが理解されるであろう。さらに、範囲の各々の端点は、他の端点と関連している場合も、他の端点とは独立している場合でも、有意であることが理解されるであろう。また、本明細書に開示される多くの値があり、各値はまた、その値自体に加えて、「約」を用いたその特定の値としても本明細書に開示されていることが理解される。例えば、「１０」という値が開示されていれば、「約１０」も開示されている。また、当業者によって適切に理解されるように、ある値が開示されている場合、その値「より少ないかまたは等しい（その値以下）」、その値「より多いかまたは等しい（その値以上）」および値間の可能な範囲も開示されていることが理解される。例えば、「１０」という値が開示されている場合、「１０より少ないかまたは等しい（１０以下）」だけでなく「１０より多いかまたは等しい（１０以上）」も開示されている。本出願全体を通じて、データは多くの異なる形式で提供されており、このデータは終点および始点、ならびにデータ点の任意の組み合わせに対する範囲を表していることも理解される。例えば、特定のデータ点「１０」と特定のデータ点１５が開示されていれば、１０と１５より多い（超）、より多いかまたは等しい（以上）、より少ない（未満）、より少ないかまたは等しい（以下）、および１０と１５に等しいことの他に、１０と１５の間も考慮されていることが理解される。また、２つの特定の単位間の各単位も開示されていることも理解される。例えば、「１０および１５」が開示されていれば、１１、１２、１３、および１４も開示されている。
【0021】
３１．対象への「投与」には、薬剤を対象に導入または送達する任意の経路が含まれる。投与は、経口、局所、静脈内、皮下、経皮的（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経皮吸収（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、筋肉内、関節内、非経口、細動脈内、皮内、心室内、頭蓋内、腹腔内、病巣内、鼻腔内、直腸、膣、吸入による、移植されたリザーバー（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を介して、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、腹腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法）などを含む、任意の好適な経路によって行うことができる。本明細書で使用される「併用投与」、「組み合わせでの投与」、「同時投与」または「同時に投与された」とは、同じ時点で、または本質的に互いに直後に化合物が投与されることを意味する。後者の場合、２つの化合物は、同じ時点で化合物を投与した場合に達成される結果と観察された結果が、区別がつかないほど十分に近い時点で投与される。「全身投与」とは、例えば、循環系またはリンパ系への入口を通じて、対象の身体の広範な領域（例えば、身体の５０％超）に薬剤を導入または送達する経路を介して、薬剤を対象に導入または送達することを指す。これに対して、「局所投与」とは、投与点の領域または投与点に直接隣接した領域に薬剤を導入または送達し、治療的に有意な量で薬剤を全身的には導入しない経路を介して、薬剤を対象に導入または送達することを指す。例えば、局所的に投与された薬剤は、投与点の局所的近傍では容易に検出可能であるが、対象の身体の遠位部分では検出できないか、または無視できる量で検出可能である。投与には、自己投与と他者による投与が含まれる。
【0022】
３２．「生体適合性」とは、一般的にレシピエントに対して無毒であり、かつ対象に重大な悪影響を引き起こさない材料およびその任意の代謝産物または分解産物を一般的に指す。
【0023】
３３．「～を含む」とは、組成物、方法などが、列挙された要素を含むが、他の要素を排除するものではないことを意図している。組成物および方法を定義するために使用される場合の「～から本質的になる」とは、列挙された要素を含むが、その組み合わせにとって本質的に重要ないかなる要素も排除することを意味するものとする。したがって、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、単離および精製方法からの微量の汚染物質ならびに医薬的に許容される担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、保存剤などを排除しない。「～からなる」とは、他の成分の微量を超える元素および本発明の組成物を投与するための実質的な方法工程を排除することを意味するものとする。これらの各移行句（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｔｅｒｍ）によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【0024】
３４．「対照」とは、比較目的で実験に使用される代替的な対象またはサンプルである。対照は、「陽性」または「陰性」であり得る。
【0025】
３５．「制御放出」または「持続放出」とは、インビボで所望の薬物動態プロファイルを達成するために、所定の剤形から制御された方式で薬剤を放出することを指す。「制御放出」薬剤送達の一態様は、薬剤放出の所望の動態を確立するために、製剤および／または剤形を操作する能力である。
【0026】
３６．薬剤の「有効量」とは、所望の効果を提供するために十分な薬剤の量を指す。「有効」である薬剤の量は、対象の年齢および全身状態、特定の薬剤または複数種の薬剤などの多くの要因に応じて、対象毎に異なるであろう。したがって、定量化された「有効量」を特定することは必ずしも可能ではない。しかしながら、いかなる対象の場合であっても、適切な「有効量」は、日常的な実験を用いて、当業者によって決定されてもよい。また、本明細書で使用される場合、特に別途明記されていない限り、薬剤の「有効量」は、治療有効量と予防有効量の両方をカバーする量を指すことができる。治療効果を達成するために必要な薬剤の「有効量」は、対象の年齢、性別および体重などの要因によって異なる場合がある。投与レジメンは、最適な治療反応を提供するように調整することができる。例えば、数回に分けた用量を毎日投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に減らしてもよい。
【0027】
１．「増加」とは、徴候、疾患、組成、症状または活性の量が結果的に多くなる、何らかの変化を指すことができる。増加は、統計的に有意な量で、症状、徴候、活性、組成の個別値、中央値、または平均値のいずれかの増加であることができる。したがって、増加は、統計的に有意である限り、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％の増加であることができる。増加は、倍数としての増加のことを指すこともできる。例えば、増加は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０倍の増加を含む。
【0028】
２．「減少」は、より小さな、遺伝子発現、タンパク質発現、症状、疾患、組成物、状態または活性の量をもたらす任意の変化を表すことができる。物質はまた、物質を含む遺伝子産物の遺伝的出力が、物質を含まない遺伝子産物の出力と比較して少ない場合に、遺伝子の遺伝子出力を減少させることが理解されている。また、低下は、例えば、障害の症状が以前に観察されたよりも低いように、該症状の変化であることができる。低下は、統計的に有意な量で、容態、症状、活性、組成物のいずれかの個別の、中央値の、または平均値の低下であることができる。したがって、低下が統計的に有意である限り、低下は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％の低下であることができる。減少は、倍数としての減少のことを指すこともできる。例えば、減少は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０倍の減少を含む。
【0029】
３．「阻害する」、「阻害すること」、および「阻害」は、活性、応答、容態、疾患、または他の生物学的パラメータを低下させることを意味する。このことは、活性、応答、容態、または疾患の完全な消失を含むことができるが、それに限定されない。このことはまた、例えば、天然のまたは対照のレベルと比較して、活性、応答、容態、または疾患の１０％の低減も含むことができる。したがって、低減は、天然のまたは対照のレベルと比較して、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％、またはこれらの間のいずれかの量の低減であることができる。
【0030】
４．本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、「予防」という用語、およびその文法上の変形は、疾患の発症もしくは再発および／または該疾患に付随する症状の１種以上を部分的にまたは完全に遅延させるまたは妨げる、あるいは対象が疾患を獲得するまたは再獲得するのを防止する、あるいは疾患または該疾患に付随する症状の１種以上を獲得するまたは再取得する対象のリスクを低減させる、方法を指す。
【0031】
５．「医薬的に許容される」成分とは、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない成分を指すことができ、すなわち、その成分は、重大な望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれる製剤の他のいずれの成分とも有害な形で相互作用することなく、本明細書に記載されているように、本発明の医薬製剤に組み込まれ、対象に投与され得る。ヒトへの投与に関連して使用される場合、この用語は、一般的に、成分が毒性試験および製造試験の要求される基準を満たしていること、または成分が米国食品医薬品局により作成された非活性成分ガイドに掲載されていることを含意する。
【0032】
６．「医薬的に許容される担体」（「担体」と呼ばれることもある）とは、一般的に安全かつ無毒である医薬組成物もしくは治療用組成物を調製するのに有用な担体または賦形剤を意味し、獣医学的用途および／またはヒト医薬用途もしくは治療用途に許容される担体を含む。「担体」または「医薬的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（油／水エマルジョンもしくは水／油エマルジョンなど）および／または様々なタイプの湿潤剤を含み得るが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、任意の賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、脂質、安定剤、または医薬製剤で使用するために当該技術分野で周知であり、本明細書でさらに説明されるような他の材料を包含するが、これらに限定されない。
【0033】
７．「薬理学的に活性な」誘導体または類似体のように、「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）とは、親化合物と同じタイプの薬理活性を有し、ほぼ同等の程度である誘導体または類似体（例えば、塩、エステル、アミド、コンジュゲート、代謝産物、異性体、フラグメントなど）を指すことができる。
【0034】
８．「治療薬」とは、有益な生物学的効果を有する任意の組成物を指す。有益な生物学的効果には、治療効果、例えば、障害または他の望ましくない生理学的状態の治療、および予防効果、例えば、障害または他の望ましくない生理学的状態（例えば、非免疫原性がん）の予防の両方が含まれる。これらの用語はまた、塩、エステル、アミド、前駆薬剤（ｐｒｏａｇｅｎｔ）、活性代謝産物、異性体、フラグメント、類似体などを含むがこれらに限定されない、本明細書に具体的に挙げられている有益な薬剤の医薬的に許容される、薬理学的に活性な誘導体も包含する。「治療薬」という用語が使用される場合、または特定の薬剤が具体的に特定されている場合、その用語は、その薬剤自体の他に、医薬的に許容される、薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、前駆薬剤、コンジュゲート、活性代謝産物、異性体、フラグメント、類似体なども含むことを理解されたい。
【0035】
９．組成物（例えば、薬剤を含む組成物）の「治療有効量」または「治療有効用量」とは、所望の治療結果を達成するために有効である量を指す。いくつかの実施形態では、所望の治療結果は、１型糖尿病の抑制である。いくつかの実施形態では、所望の治療結果は、肥満の抑制である。所定の治療薬の治療有効量は、典型的には、処理下の障害または疾患のタイプおよび重症度、ならびに対象の年齢、性別および体重などの要因に関連して異なるであろう。この用語はまた、疼痛緩和などの所望の治療効果を促進するために有効な治療薬の量または治療薬の送達速度（例えば、経時的な量）を指すこともできる。正確な所望の治療効果は、処理されるべき状態、対象の耐性、投与されるべき薬剤および／または薬剤製剤（例えば、治療薬の効力、製剤中の薬剤の濃度など）、ならびに当業者によって理解される様々な他の要因に応じて異なるであろう。いくつかの例では、所望の生物学的または医学的な反応は、数日、数週間または数年の期間にわたって組成物の複数の用量を対象に投与した後に達成される。
【0036】
１０．本明細書および添付の特許請求の範囲では、以下の意味を有するように定義されるいくつかの用語に言及する。
【0037】
１１．「任意選択的な」または「任意選択的に」とは、続けて記載される事象または状況が発生する場合と発生しない場合があり、この記載には、当該事象または状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。
【0038】
１２．本出願全体を通じて、様々な刊行物が参照されている。本出願が属する技術分野の水準をより完全に記述するために、これらの刊行物の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。開示された参考文献はまた、その参考文献が依拠している文中で考察されている、その中に含まれる材料について、参照により個別かつ具体的に本明細書に組み込まれる。
【0039】
Ｂ．組成物
１３．開示された組成物を調製するために使用される成分の他に、本明細書に開示される方法の中で使用される組成物自体も開示されている。これらおよび他の材料は本明細書に開示されており、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などが開示されている場合、これらの化合物の、各様々な個々かつ集合的な組み合わせおよび並べ替えへの具体的な言及は、明示的に開示されていないことがあるが、各々が本明細書で具体的に企図され、記載されていることが理解される。例えば、化学誘引物質を含む特定のヒドロゲルマトリックスが開示および考察され、化学誘引物質を含むヒドロゲルマトリックスを含む多数の分子に対してなし得る多数の修飾について考察される場合には、具体的に断りがなければ、化学誘引物質を含むヒドロゲルマトリックスおよび可能であるその修飾物のありとあらゆる組み合わせおよび並べ替えが、具体的に想定される。したがって、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラスの他に、分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスも開示され、組み合わせ分子の例であるＡ－Ｄが開示されている場合、それぞれが個別に記載されていないときであっても、それぞれが個別かつ集合的に企図された意味の組み合わせＡ－Ｅ、Ａ－Ｆ、Ｂ－Ｄ、Ｂ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－Ｅ、およびＣ－Ｆが開示されているものとみなされる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも開示されている。したがって、例えば、Ａ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、およびＣ－Ｅのサブグループが、開示されているものとみなされる。この概念は、開示された組成物を作製および使用する方法における工程を含むがこれらに限定されない、本出願のすべての態様に適用される。したがって、実行可能な様々な追加の工程が存在する場合、これらの追加の工程の各々は、開示された方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせにより実行可能であることが理解される。
１３．開示された組成物を調製するために使用される成分の他に、本明細書に開示される方法の中で使用される組成物自体も開示されている。これらおよび他の材料は本明細書に開示されており、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などが開示されている場合、これらの化合物の、各様々な個々かつ集合的な組み合わせおよび並べ替えへの具体的な言及は、明示的に開示されていないことがあるが、各々が本明細書で具体的に企図され、記載されていることが理解される。例えば、化学誘引物質を含む特定のヒドロゲルマトリックスが開示および考察され、化学誘引物質を含むヒドロゲルマトリックスを含む多数の分子に対してなし得る多数の修飾について考察される場合には、具体的に断りがなければ、化学誘引物質を含むヒドロゲルマトリックスおよび可能であるその修飾物のありとあらゆる組み合わせおよび並べ替えが、具体的に想定される。したがって、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラスの他に、分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスも開示され、組み合わせ分子の例であるＡ－Ｄが開示されている場合、それぞれが個別に記載されていないときであっても、それぞれが個別かつ集合的に企図された意味の組み合わせＡ－Ｅ、Ａ－Ｆ、Ｂ－Ｄ、Ｂ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、Ｃ－Ｄ、Ｃ－Ｅ、およびＣ－Ｆが開示されているものとみなされる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも開示されている。したがって、例えば、Ａ－Ｅ、Ｂ－Ｆ、およびＣ－Ｅのサブグループが、開示されているものとみなされる。この概念は、開示された組成物を作製および使用する方法における工程を含むがこれらに限定されない、本出願のすべての態様に適用される。したがって、実行可能な様々な追加の工程が存在する場合、これらの追加の工程の各々は、開示された方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせにより実行可能であることが理解される。
【0040】
１４．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）免疫療法は、患者の自己由来のＴ細胞、ＮＫ細胞および／またはマクロファージの、それぞれ、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ－Ｔ細胞またはＣＡＲマクロファージ（ＣＡＲＭＡ）への、遺伝子修飾を含む、一種のがん免疫療法である。これらのＣＡＲ細胞は、特異的な腫瘍抗原を標的とすることができる抗体ベースのキメラ抗原受容体を発現する。そのプロセスは、自己由来のＴ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞またはマクロファージの単離と、ＣＡＲをコードするウイルスベクターによる形質導入と、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ－Ｔ細胞またはＣＡＲＭＡのエクスビボでの増殖およびその後の患者への戻し注入と、を含む。著しい臨床的成功にもかかわらず、厳しい規制標準に従って臨床グレードのＣＡＲ免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を生成させることと関連する面倒な、時間およびコストを要する手順は、依然として、がんの治療の際の治療標準として、ＣＡＲ免疫細胞治療を実施するための主要な障壁であり続けている。ＣＡＲ免疫細胞細胞を生成させることと関連する時間およびコストを削減できるアプローチは、臨床的に非常に重要であり、ＣＡＲ Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ－Ｔ細胞および／またはＣＡＲＭＡ治療の有効性を劇的に高めることができる。
【0041】
１５．インサイチュで腫瘍特異的ＣＡＲ免疫細胞を生成させることは、ＣＡＲ－Ｔ細胞のエクスビボ生成と関連する多くの課題を解決することができる。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、腫瘍関連抗原に対する免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ－Ｔ細胞またはＣＡＲＭＡ）の特異性をリダイレクトする合成受容体である。ＣＤ１９の注入。ＣＡＲ－Ｔ細胞は、最初にＣＤ１９による臨床試験において著しい抗腫瘍効果を示している。ＣＡＲ－Ｔ治療は、２０１７年にＦＤＡによって承認された。Ｔ細胞の回収、エクスビボ活性化、遺伝子修飾および細胞の増殖、ならびにそれに続く患者への注入は、時間を要し（約４週）、また高額である（約＄５００，０００）。がんがヘルスケアのシステムに対して既に大きな負担を掛けていると仮定すると、何百万人ものがん患者に対してＣＡＲ免疫細胞治療を提供することは、非常に大きな課題である。本明細書では、Ｔ細胞を動員する因子およびＣＡＲをコードするウイルスベクターでロードされたマクロ多孔性足場において、ＣＡＲ免疫細胞をインサイチュで生成させることができることを示している。このアプローチは、臨床的重要性であり得るＣＡＲ免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ－Ｔ細胞またはＣＡＲＭＡ）を生成させることと関連する時間およびコストを削減し、ＣＡＲ免疫細胞治療の有効性を劇的に高めることができる。
【0042】
１６．本明細書では、生理活性マクロ多孔性足場を使用して、患者体内でＣＡＲ免疫細胞をインサイチュ生成させるためのストラテジーが開示される。足場は、免疫細胞を動員して、それらをＣＡＲ免疫細胞に活性化およびリプログラミングし、体内にＣＡＲ免疫細胞を放出し、腫瘍に向かわせる（図１）。足場からのケモカインの放出制御は、Ｔ細胞、（ＴＩＬおよびＭＩＬを含むが、これに限定されない）、ＮＫ細胞（ＴＩＮＫを含むが、これに限定されない）、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞および／またはマクロファージを足場に誘引する勾配を形成する。マクロ多孔性足場は、ケモカインの媒介によるＴ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞および／またはマクロファージの浸潤を促進し、埋め込まれたサイトカインおよび抗体と共に、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞および／またはマクロファージの生存および増殖を促進し、またウイルス粒子による形質導入のためのインターフェースを提供する。ケモカインが完全に放出された後、その枯渇は足場からのＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ－Ｔ細胞またはＣＡＲＭＡの移動を促進する。このアプローチでは、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞および／またはマクロファージは、生体材料足場に動員され、ウイルスベクターによってＣＡＲ－遺伝子によって再プログラムされ、足場から血流中に放出され、その結果、インサイチュでのＴ細胞、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ－Ｔ細胞またはＣＡＲＭＡの間断のない生成が導かれる。したがって、一態様では、本明細書では、１つ以上の化学誘引物質を含むヒドロゲルマトリックスが開示される。
【0043】
１７．化学誘引物質の目的は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、髄浸潤リンパ球（ＭＩＬ）、腫瘍浸潤ＮＫ細胞（ＴＩＮＫ）、樹状細胞および／またはマクロファージ）をヒドロゲルに誘引することであることが理解され、また本発明では意図される。開示されるヒドロゲルに用いられる１つ以上の化学誘引物質の例としては、限定されないが、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＣＬ）１（ＣＣＬ１）、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２８、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＸＣＬ）１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ７、ＣＣＬ２０、ＣＸ３ＣＬ１、ＢＲＡＫ、ＩＬ－１２、Ｓ１Ｐ、および／またはＭＣＰ２が挙げられる。
【0044】
１８．本明細書において開示されるヒドロゲルは、いずれの好適な生分解性高分子も使用して製造することができる。「ポリマー」とは、天然または合成の比較的高分子量の有機化合物を指し、その構造は繰り返しの小単位であるモノマーで表すことができる。ポリマーの非限定的な例として、ポリエチレン、ゴム、セルロースが挙げられる。合成ポリマーは、通常、モノマーの付加重合または縮合重合によって形成される。「コポリマー」という用語は、２種以上の異なる繰り返し単位（モノマー残基）から形成されたポリマーを指す。限定としてではなく例として、コポリマーは、交互コポリマー、ランダムコポリマー、ブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーであり得る。特定の態様ではまた、ブロックコポリマーの様々なブロックセグメントは、それ自体がコポリマーを含み得ることも企図される。「ポリマー」という用語は、天然ポリマー、合成ポリマー、ホモポリマー、ヘテロポリマーまたはコポリマー、付加ポリマーなどを含むがこれらに限定されないすべての形態のポリマーを包含する。
【0045】
１９．一態様では、ヒドロゲルは、生体適合性ポリマー（例えば、アルギネートなど）を含むことができる。かかるポリマーはまた、組織中に徐々にＣＡＲ Ｔ細胞、ＣＡＲ ＮＫ細胞、ＣＡＲ ＮＫ Ｔ細胞、ＣＡＲＭＡ、ＴＩＬ、ＭＩＬ、ＴＩＮＫおよび／またはＭＩＬを放出する役割を果たすこともできる。本明細書で使用される場合、生体適合性ポリマーとしては、限定されないが、アルギネート、キトサン、ヒアルロン酸などの多糖、親水性ポリペプチド、コラーゲン、フィブリンおよびゼラチンなどのタンパク質、ポリ－Ｌ－グルタミン酸（ＰＧＳ）、ガンマ－ポリグルタミン酸、ポリ－Ｌ－アスパラギン酸、ポリ－Ｌ－セリンまたはポリ－Ｌ－リジンなどのポリ（アミノ酸）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）およびポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）などのポリアルキレングリコールおよびポリアルキレンオキシド、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカリド）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸－コ－グリコール酸）などのポリヒドロキシ酸、ポリ３－ヒドロキシブチレートまたはポリ４－ヒドロキシブチレートなどのポリヒドロキシアルカノレート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、チロシンポリカーボネートなどのポリカーボネート、ポリアミド（合成および天然ポリアミドを含む）、ポリペプチドおよびポリ（アミノ酸）、ポリエステルアミド、ポリエステル、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、疎水性ポリエーテル、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリシロキサン、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリケタール、ポリホスフェート。ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）、ならびにこれらのコポリマーが挙げられる。また、生体適合性ポリマーには、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メタクリラートＰＶＡ（ｍ－ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびこれらのコポリマー、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、アクリルエステルおよびメタクリルエステルのポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートフタラート、カルボキシルエチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸セルロースナトリウム塩、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（エチルメタクリラート）、ポリ（ブチルメタクリラート）、ポリ（イソブチルメタクリラート）、ポリ（ヘキシルメタクリラート）、ポリ（イソデシルメタクリラート）、ポリ（ラウリルメタクリラート）、ポリ（フェニルメタクリラート）、ポリ（メチルアクリラート）、ポリ（イソプロピルアクリラート）、ポリ（イソブチルアクリラート）、ポリ（オクタデシルアクリラート）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル、ポリビニルクロリドポリスチレンおよびポリビニルプリロリドン、それらの誘導体、それらの線状および分岐コポリマーならびにそれらのブロックコポリマー、ならびにそれらのブレンドも含むことができる。例示的な生分解性ポリマーとしては、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ無水物、ポリ（アクリル酸）、ポリグリコリド、ポリ（ウレタン）、ポリカーボネート、ポリリン酸エステル、ポリホスプリアゼン、これらの誘導体、それらの線状および分岐コポリマー、ならびにそれらのブロックコポリマー、ならびにそれらのブレンドが挙げられる。
【0046】
２０．いくつかの実施形態において、粒子は、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、およびポリ（乳酸－コ－グリコール酸）のような生体適合性および／または生分解性のポリエステルまたはポリ無水物を含有する。粒子は、以下のポリエステル、すなわち、本明細書で「ＰＧＡ」と称されるグリコール酸単位と、ポリ－Ｌ－乳酸、ポリ－Ｄ－乳酸、ポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸、ポリ－Ｌ－ラクチド、ポリ－Ｄ－ラクチド、および「ＰＬＡ」と本明細書で集約的に称されるポリ－Ｄ，Ｌ－ラクチド５のような乳酸単位と、ポリ（ｅ－カプロラクトン）のような、「ＰＣＬ」と本明細書で集約的に称されるカプロラクトン単位とを含むホモポリマー；ならびに乳酸：グリコール酸の比を特徴とし、「ＰＬＧＡ」と本明細書で集約的に称されるポリ（乳酸－コ－グリコール酸）およびポリ（ラクチド－コ－グリコリド）の様々な形態のような、乳酸およびグリコール酸単位を含むコポリマー；ならびにポリアクリラート、およびその誘導体のうちのもう１つを含有することができる。また、例示的なポリマーとしては、ＰＬＧＡ－ＰＥＧまたはＰＬＡ－ＰＥＧコポリマーの様々な形態のような、本明細書で「ペグ化ポリマー」と集約的に称されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と上述のポリエステルとのコポリマーも挙げられる。ある特定の実施形態において、ＰＥＧ領域は、ポリマーと共有結合して、開裂可能なリンカーによって「ペグ化ポリマー」を生成することができる。一態様において、ポリマーは、少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９パーセントのアセタールペンダント基を含む。
【0047】
２１．本明細書に開示されるトリブロックコポリマーは、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルピロリドン－コ－ビニルアセテート）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸－グリコール）酸、ポリ（乳酸コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体などのコアポリマーを含む。
【0048】
２２．一態様では、ヒドロゲルマトリックスはさらに、免疫の活性化および／または維持のための抗体、ケモカインおよびサイトカイン（例えば、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－γおよびＴＮＦ－α）を含むことができる。
【0049】
２３．開示されるヒドロゲルマトリックスは、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤および／または化学療法剤をさらに含むことができることが理解され、また本明細書において意図される。開示されるヒドロゲルマトリックスで使用することができる化学療法剤としては、いかなる化学療法剤であってもよく、限定されないが、以下のもの：
Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ、Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ酢酸エステル、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ－Ｔ、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ）、ＡＤＥ、Ａｄｏ－Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ Ｅｍｔａｎｓｉｎｅ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ａｆａｔｉｎｉｂジマレイン酸エステル、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、Ａｋｙｎｚｅｏ（ＮｅｔｕｐｉｔａｎｔおよびＰａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩）、Ａｌｄａｒａ（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ、Ａｌｅｃｅｎｓａ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ、Ａｌｉｍｔａ（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ２ナトリウム）、Ａｌｉｑｏｐａ（Ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ塩酸塩）、注入用Ａｌｋｅｒａｎ（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ塩酸塩）、Ａｌｋｅｒａｎ錠剤（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、Ａｌｏｘｉ（Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩）、Ａｌｕｎｂｒｉｇ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ、アミノレブリン酸、Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ、Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ、Ａｒｅｄｉａ（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ２ナトリウム）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ），Ａｒｒａｎｏｎ（Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、Ａｒｓｅｎｉｃ Ｔｒｉｏｘｉｄｅ、Ａｒｚｅｒｒａ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉアスパラギナーゼ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖａｓｔｉｎ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、ＢＥＡＣＯＰＰ、Ｂｅｃｅｎｕｍ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ、Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ塩酸塩、ＢＥＰ、Ｂｅｓｐｏｎｓａ（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ、Ｂｅｘｘａｒ（ＴｏｓｉｔｕｍｏｍａｂおよびＩｏｄｉｎｅ Ｉ １３１ Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ、ＢｉＣＮＵ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ、Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ、Ｂｏｓｕｌｉｆ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ、ＢｕＭｅｌ、Ｂｕｓｕｌｆａｎ、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ－Ｓ－マレエート）、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ－Ｓ－マレエート、ＣＡＦ、Ｃａｍｐａｔｈ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩）、Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ、ＣＡＰＯＸ、Ｃａｒａｃ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴＩＮ－ＴＡＸＯＬ、Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ、Ｃａｒｍｕｂｒｉｓ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ Ｉｍｐｌａｎｔ、Ｃａｓｏｄｅｘ（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ＣＥＭ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（組換え ＨＰＶ二価ワクチン）、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、ＣＥＶ、Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ、ＣＨＬＯＲＡＭＢＵＣＩＬ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ、ＣＨＯＰ、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ、Ｃｌａｆｅｎ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ、Ｃｌｏｆａｒｅｘ（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、Ｃｌｏｌａｒ（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、ＣＭＦ、Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ－Ｓ－マレエート）、Ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ塩酸塩、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、ＣＶＰ、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ、Ｃｙｆｏｓ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｃｙｒａｍｚａ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ、Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム、Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、Ｃｙｔｏｘａｎ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ、Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ、Ｄａｃｏｇｅｎ（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ、Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ、Ｄａｒｚａｌｅｘ（Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩およびＣｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム、Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ、Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅナトリウム、Ｄｅｆｉｔｅｌｉｏ（Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅナトリウム）、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘ、Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ Ｄｉｆｔｉｔｏｘ、Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ、ＤｅｐｏＣｙｔ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム）、Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ、Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ塩酸塩、Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ、Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ、Ｄｏｘｉｌ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ－ＳＬ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ｅｆｕｄｅｘ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｅｌｉｔｅｋ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ Ｏｌａｍｉｎｅ、Ｅｍｅｎｄ（Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、Ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂメシレート、Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、Ｅｒｉｂｕｌｉｎメシレート、Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ塩酸塩、Ｅｒｗｉｎａｚｅ（Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉアスパラギナーゼ）、Ｅｔｈｙｏｌ（Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｅｖａｃｅｔ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｉｓｔａ、（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ塩酸塩）、Ｅｖｏｍｅｌａ（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ塩酸塩）、Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ、５－ＦＵ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ注入用）、５－ＦＵ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、Ｆａｒｙｄａｋ（Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ＦＥＣ、Ｆｅｍａｒａ（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、Ｆｌｕｄａｒａ（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅホスフェート）、Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用、Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｆｏｌｅｘ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩ－ＢＥＶＡＣＩＺＵＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩ－ＣＥＴＵＸＩＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ、Ｆｏｌｏｔｙｎ（Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）、ＦＵ－ＬＶ、Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ、Ｇａｒｄａｓｉｌ（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、Ｇａｒｄａｓｉｌ ９（組換えＨＰＶ九価ワクチン）、Ｇａｚｙｖａ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ塩酸塩、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ－ＣＩＳＰＬＡＴＩＮ、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ－ＯＸＡＬＩＰＬＡＴＩＮ、Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｇｅｍｚａｒ（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ塩酸塩）、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（Ａｆａｔｉｎｉｂジマレエート）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｉｍａｔｉｎｉｂメシレート）、Ｇｌｉａｄｅｌ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅインプラント）、Ｇｌｉａｄｅｌ ｗａｆｅｒ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅインプラント）、Ｇｌｕｃａｒｐｉｄａｓｅ、Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ酢酸エステル、Ｈａｌａｖｅｎ（Ｅｒｉｂｕｌｉｎメシレート）、Ｈｅｍａｎｇｅｏｌ（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ塩酸塩）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ＨＰＶ二価ワクチン、組換え、ＨＰＶ九価ワクチン、組換え、ＨＰＶ四価ワクチン、組換え、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ塩酸塩）、Ｈｙｄｒｅａ（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ、Ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤ、Ｉｂｒａｎｃｅ（Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、ＩＣＥ、Ｉｃｌｕｓｉｇ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ塩酸塩）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｉｄｈｉｆａ（Ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂメシレート）、Ｉｆｅｘ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ、Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｕｍ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＩＬ－２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、Ｉｍａｔｉｎｉｂメシレート、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ Ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、Ｉｎｌｙｔａ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ、組換え、インターロイキン－２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、イントロンＡ（組換えインターフェロンα－２ｂ）、Ｉｏｄｉｎｅ Ｉ １３１ ＴｏｓｉｔｕｍｏｍａｂおよびＴｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｉｒｅｓｓａ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩リポソーム、Ｉｓｔｏｄａｘ（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ、Ｉｘａｚｏｍｉｂ Ｃｉｔｒａｔｅ、Ｉｘｅｍｐｒａ（Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、Ｊａｋａｆｉ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂホスフェート）、ＪＥＢ、Ｊｅｖｔａｎａ（Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、Ｋａｄｃｙｌａ（Ａｄｏ－Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ Ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、Ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ塩酸塩）、Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（Ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、Ｋｉｓｑａｌｉ（Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）、Ｋｙｍｒｉａｈ（Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ酢酸エステル、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ Ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ、Ｌａｒｔｒｕｖｏ（Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂメシレート、Ｌｅｎｖｉｍａ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂメシレート）、Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ Ｃａｌｃｉｕｍ、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、Ｌｅｖｕｌａｎ（Ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ Ａｃｉｄ）、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ＬｉｐｏＤｏｘ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ、Ｌｏｎｓｕｒｆ（Ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ Ｔｉｐｉｒａｃｉｌ塩酸塩）、Ｌｕｐｒｏｎ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ－Ｐｅｄ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｌｙｎｐａｒｚａ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、Ｍａｒｑｉｂｏ（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅリポソーム）、Ｍ
ａｔｕｌａｎｅ（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ塩酸塩）、Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ塩酸塩、Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ酢酸エステル、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ塩酸塩、Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ、Ｍｅｓｎａ、Ｍｅｓｎｅｘ（Ｍｅｓｎａ）、Ｍｅｔｈａｚｏｌａｓｔｏｎｅ（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ＬＰＦ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｍｅｔｈｙｌｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ Ｂｒｏｍｉｄｅ、Ｍｅｘａｔｅ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｍｅｘａｔｅ－ＡＱ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ、マイトマイシンＣ、Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ塩酸塩、Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、Ｍｏｚｏｂｉｌ（Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ塩酸塩）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（マイトマイシンＣ）、Ｍｙｌｅｒａｎ（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、Ｍｙｌｏｓａｒ（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅシュセキ酸エステル）、Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ、Ｎｅｏｓａｒ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ Ｍａｌｅａｔｅ、Ｎｅｒｌｙｎｘ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂマレエート）、ＮｅｔｕｐｉｔａｎｔおよびＰａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩、Ｎｅｕｌａｓｔａ（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｎｅｘａｖａｒ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ Ｔｏｓｙｌａｔｅ）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｎｉｎｌａｒｏ（Ｉｘａｚｏｍｉｂ Ｃｉｔｒａｔｅ）、Ｎｉｒａｐａｒｉｂトシレート一水和物、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎシトレート）、Ｎｐｌａｔｅ（Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｄｏｍｚｏ（Ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）、ＯＥＰＡ、Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ、ＯＦＦ、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ、Ｏｍａｃｅｔａｘｉｎｅ Ｍｅｐｅｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｏｎｃａｓｐａｒ（Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ塩酸塩、Ｏｎｉｖｙｄｅ（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩リポソーム）、Ｏｎｔａｋ（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ Ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、Ｏｐｄｉｖｏ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ＯＰＰＡ、Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ、Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ、Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩、Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩およびＮｅｔｕｐｉｔａｎｔ、Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ２ナトリウム、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ、Ｐａｒａｐｌａｔ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ塩酸塩、ＰＣＶ、ＰＥＢ、Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ、Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ、ＰＥＧ－イントロン（Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ）、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ Ｄｉｓｏｄｉｕｍ、Ｐｅｒｊｅｔａ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ－ＡＱ（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ、Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ塩酸塩、Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ塩酸塩、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、Ｐｒｏｌｉａ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、Ｐｒｏｍａｃｔａ（Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ Ｏｌａｍｉｎｅ）、Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ塩酸塩、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、Ｐｕｒｉｘａｎ（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、Ｒａｄｉｕｍ ２２３ Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ塩酸塩、Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ、Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）二価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）九価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｒｅｌｉｓｔｏｒ（臭化Ｍｅｔｈｙｌｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ｒ－ＩＣＥ、Ｒｉｔｕｘａｎ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂおよびヒトヒアルロニダーゼ）、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂおよびヒトヒアルロニダーゼ、Ｒｏｌａｐｉｔａｎｔ塩酸塩、Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｒｕｂｒａｃａ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂカムシレート）、Ｒｕｃａｐａｒｉｂカムシレート、Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂホスフェート、Ｒｙｄａｐｔ（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）、Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ胸腔内エアゾール（Ｔａｌｃ）、Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ Ｄｅｐｏｔ（Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ酢酸エステル）、Ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂトシレート、Ｓｐｒｙｃｅｌ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ Ｖ、滅菌タルク粉末（Ｔａｌｃ）、Ｓｔｅｒｉｔａｌｃ（Ｔａｌｃ）、Ｓｔｉｖａｒｇａ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂマレエート、Ｓｕｔｅｎｔ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂマレエート）、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ）、Ｓｙｌｖａｎｔ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、Ｓｙｎｒｉｂｏ（Ｏｍａｃｅｔａｘｉｎｅ メペスクシネート）、Ｔａｂｌｏｉｄ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、ＴＡＣ、Ｔａｆｉｎｌａｒ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｔａｌｃ、Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ Ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎシトレート、Ｔａｒａｂｉｎｅ ＰＦＳ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、Ｔａｒｃｅｖａ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ塩酸塩）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、Ｔａｓｉｇｎａ（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、Ｔａｘｏｌ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ、（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、Ｔｅｍｏｄａｒ（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ、Ｔｈｉｏｔｅｐａ、Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ、Ｔｏｌａｋ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ塩酸塩、Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ、Ｔｏｒｉｓｅｌ（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂおよびヨウ素１３１ Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｏｔｅｃｔ（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ塩酸塩）、ＴＰＦ、Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｔｒｅａｎｄａ（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ塩酸塩）、ＴｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅおよびＴｉｐｉｒａｃｉｌ塩酸塩、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（三酸化ヒ素）、Ｔｙｋｅｒｂ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂジトシレート）、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ）、Ｕｒｉｄｉｎｅ Ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ、ＶＡＣ、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、ＶＡＭＰ、Ｖａｒｕｂｉ（Ｒｏｌａｐｉｔａｎｔ塩酸塩）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ＶｅＩＰ、Ｖｅｌｂａｎ（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、Ｖｅｌｓａｒ（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅスルフェート）、Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）、Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）、Ｖｉａｄｕｒ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｖｉｄａｚａ（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅスルフェート、Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅスルフェート）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅスルフェート、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅスルフェートリポソーム、Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ酒石酸エステル、ＶＩＰ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ｖｉｓｔｏｇａｒｄ（Ｕｒｉｄｉｎｅ三酢酸）、Ｖｏｒａｘａｚｅ（グルカルピダーゼ）、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ塩酸塩）、Ｖｙｘｅｏｓ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩およびＣｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム）、Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎカルシウム）、Ｘａｌｋｏｒｉ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、Ｘｅｌｏｄａ（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、Ｘｇｅｖａ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、Ｘｏｆｉｇｏ（Ｒａｄｉｕｍ ２２３ Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｘｔａｎｄｉ（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｙｅｒｖｏｙ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、Ｚａｌｔｒａｐ（Ｚｉｖ－Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、Ｚａｒｘｉｏ（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｚｅｊｕｌａ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂトシレート一水和物）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ塩酸塩）、Ｚｉｖ－Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ、Ｚｏｆｒａｎ（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ塩酸塩）、Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ酢酸エステル）、Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ、Ｚｏｌｉｎｚａ（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、Ｚｏｍｅｔａ（Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、Ｚｙｋａｄｉａ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、および／またはＺｙｔｉｇａ（アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）酢酸エステル）が挙げられる。チェックポイント阻害剤としては、限定されないが、ＰＤ－１（ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）（ＢＭＳ－９３６５５８またはＭＤＸ１１０６）、ＣＴ－０１１、ＭＫ－３４７５）、ＰＤ－Ｌ１（ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＰＤ－Ｌ２（ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＣＴＬＡ－４（イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）（ＭＤＸ－０１０）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＰ－６７５，２０６））、ＩＤＯ、Ｂ７－Ｈ３（ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ－３（ＢＭＳ－９８６０１６）をブロックする抗体が挙げられる。
Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ、Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ酢酸エステル、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ－Ｔ、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ）、ＡＤＥ、Ａｄｏ－Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ Ｅｍｔａｎｓｉｎｅ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ａｆａｔｉｎｉｂジマレイン酸エステル、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、Ａｋｙｎｚｅｏ（ＮｅｔｕｐｉｔａｎｔおよびＰａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩）、Ａｌｄａｒａ（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ、Ａｌｅｃｅｎｓａ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ、Ａｌｉｍｔａ（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ２ナトリウム）、Ａｌｉｑｏｐａ（Ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ塩酸塩）、注入用Ａｌｋｅｒａｎ（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ塩酸塩）、Ａｌｋｅｒａｎ錠剤（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、Ａｌｏｘｉ（Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩）、Ａｌｕｎｂｒｉｇ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ、アミノレブリン酸、Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ、Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ、Ａｒｅｄｉａ（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ２ナトリウム）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ），Ａｒｒａｎｏｎ（Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、Ａｒｓｅｎｉｃ Ｔｒｉｏｘｉｄｅ、Ａｒｚｅｒｒａ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉアスパラギナーゼ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖａｓｔｉｎ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、ＢＥＡＣＯＰＰ、Ｂｅｃｅｎｕｍ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ、Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ塩酸塩、ＢＥＰ、Ｂｅｓｐｏｎｓａ（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ、Ｂｅｘｘａｒ（ＴｏｓｉｔｕｍｏｍａｂおよびＩｏｄｉｎｅ Ｉ １３１ Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ、ＢｉＣＮＵ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ、Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ、Ｂｏｓｕｌｉｆ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ、ＢｕＭｅｌ、Ｂｕｓｕｌｆａｎ、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ－Ｓ－マレエート）、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ－Ｓ－マレエート、ＣＡＦ、Ｃａｍｐａｔｈ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩）、Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ、ＣＡＰＯＸ、Ｃａｒａｃ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴＩＮ－ＴＡＸＯＬ、Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ、Ｃａｒｍｕｂｒｉｓ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ Ｉｍｐｌａｎｔ、Ｃａｓｏｄｅｘ（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ＣＥＭ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（組換え ＨＰＶ二価ワクチン）、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、ＣＥＶ、Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ、ＣＨＬＯＲＡＭＢＵＣＩＬ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ、ＣＨＯＰ、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ、Ｃｌａｆｅｎ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ、Ｃｌｏｆａｒｅｘ（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、Ｃｌｏｌａｒ（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、ＣＭＦ、Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ－Ｓ－マレエート）、Ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ塩酸塩、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、ＣＶＰ、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ、Ｃｙｆｏｓ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｃｙｒａｍｚａ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ、Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム、Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、Ｃｙｔｏｘａｎ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ、Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ、Ｄａｃｏｇｅｎ（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ、Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ、Ｄａｒｚａｌｅｘ（Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩およびＣｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム、Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ、Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅナトリウム、Ｄｅｆｉｔｅｌｉｏ（Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅナトリウム）、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘ、Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ Ｄｉｆｔｉｔｏｘ、Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ、ＤｅｐｏＣｙｔ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム）、Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ、Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ塩酸塩、Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ、Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ、Ｄｏｘｉｌ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ－ＳＬ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ｅｆｕｄｅｘ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｅｌｉｔｅｋ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ Ｏｌａｍｉｎｅ、Ｅｍｅｎｄ（Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、Ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂメシレート、Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、Ｅｒｉｂｕｌｉｎメシレート、Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ塩酸塩、Ｅｒｗｉｎａｚｅ（Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉアスパラギナーゼ）、Ｅｔｈｙｏｌ（Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｅｖａｃｅｔ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｉｓｔａ、（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ塩酸塩）、Ｅｖｏｍｅｌａ（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ塩酸塩）、Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ、５－ＦＵ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ注入用）、５－ＦＵ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、Ｆａｒｙｄａｋ（Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ＦＥＣ、Ｆｅｍａｒａ（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、Ｆｌｕｄａｒａ（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅホスフェート）、Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用、Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｆｏｌｅｘ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩ－ＢＥＶＡＣＩＺＵＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩ－ＣＥＴＵＸＩＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ、Ｆｏｌｏｔｙｎ（Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）、ＦＵ－ＬＶ、Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ、Ｇａｒｄａｓｉｌ（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、Ｇａｒｄａｓｉｌ ９（組換えＨＰＶ九価ワクチン）、Ｇａｚｙｖａ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ塩酸塩、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ－ＣＩＳＰＬＡＴＩＮ、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ－ＯＸＡＬＩＰＬＡＴＩＮ、Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｇｅｍｚａｒ（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ塩酸塩）、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（Ａｆａｔｉｎｉｂジマレエート）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｉｍａｔｉｎｉｂメシレート）、Ｇｌｉａｄｅｌ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅインプラント）、Ｇｌｉａｄｅｌ ｗａｆｅｒ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅインプラント）、Ｇｌｕｃａｒｐｉｄａｓｅ、Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ酢酸エステル、Ｈａｌａｖｅｎ（Ｅｒｉｂｕｌｉｎメシレート）、Ｈｅｍａｎｇｅｏｌ（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ塩酸塩）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ＨＰＶ二価ワクチン、組換え、ＨＰＶ九価ワクチン、組換え、ＨＰＶ四価ワクチン、組換え、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ塩酸塩）、Ｈｙｄｒｅａ（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ、Ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤ、Ｉｂｒａｎｃｅ（Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、ＩＣＥ、Ｉｃｌｕｓｉｇ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ塩酸塩）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｉｄｈｉｆａ（Ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂメシレート）、Ｉｆｅｘ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ、Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｕｍ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＩＬ－２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、Ｉｍａｔｉｎｉｂメシレート、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ Ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、Ｉｎｌｙｔａ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ、組換え、インターロイキン－２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、イントロンＡ（組換えインターフェロンα－２ｂ）、Ｉｏｄｉｎｅ Ｉ １３１ ＴｏｓｉｔｕｍｏｍａｂおよびＴｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｉｒｅｓｓａ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩リポソーム、Ｉｓｔｏｄａｘ（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ、Ｉｘａｚｏｍｉｂ Ｃｉｔｒａｔｅ、Ｉｘｅｍｐｒａ（Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、Ｊａｋａｆｉ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂホスフェート）、ＪＥＢ、Ｊｅｖｔａｎａ（Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、Ｋａｄｃｙｌａ（Ａｄｏ－Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ Ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、Ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ塩酸塩）、Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（Ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、Ｋｉｓｑａｌｉ（Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）、Ｋｙｍｒｉａｈ（Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ酢酸エステル、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ Ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ、Ｌａｒｔｒｕｖｏ（Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂメシレート、Ｌｅｎｖｉｍａ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂメシレート）、Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ Ｃａｌｃｉｕｍ、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、Ｌｅｖｕｌａｎ（Ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ Ａｃｉｄ）、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ＬｉｐｏＤｏｘ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ、Ｌｏｎｓｕｒｆ（Ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ Ｔｉｐｉｒａｃｉｌ塩酸塩）、Ｌｕｐｒｏｎ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ－Ｐｅｄ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｌｙｎｐａｒｚａ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、Ｍａｒｑｉｂｏ（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅリポソーム）、Ｍ
ａｔｕｌａｎｅ（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ塩酸塩）、Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ塩酸塩、Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ酢酸エステル、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ塩酸塩、Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ、Ｍｅｓｎａ、Ｍｅｓｎｅｘ（Ｍｅｓｎａ）、Ｍｅｔｈａｚｏｌａｓｔｏｎｅ（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ＬＰＦ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｍｅｔｈｙｌｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ Ｂｒｏｍｉｄｅ、Ｍｅｘａｔｅ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｍｅｘａｔｅ－ＡＱ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ、マイトマイシンＣ、Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ塩酸塩、Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、Ｍｏｚｏｂｉｌ（Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ塩酸塩）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（マイトマイシンＣ）、Ｍｙｌｅｒａｎ（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、Ｍｙｌｏｓａｒ（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅシュセキ酸エステル）、Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ、Ｎｅｏｓａｒ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ Ｍａｌｅａｔｅ、Ｎｅｒｌｙｎｘ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂマレエート）、ＮｅｔｕｐｉｔａｎｔおよびＰａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩、Ｎｅｕｌａｓｔａ（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｎｅｘａｖａｒ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ Ｔｏｓｙｌａｔｅ）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｎｉｎｌａｒｏ（Ｉｘａｚｏｍｉｂ Ｃｉｔｒａｔｅ）、Ｎｉｒａｐａｒｉｂトシレート一水和物、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎシトレート）、Ｎｐｌａｔｅ（Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｄｏｍｚｏ（Ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）、ＯＥＰＡ、Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ、ＯＦＦ、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ、Ｏｍａｃｅｔａｘｉｎｅ Ｍｅｐｅｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｏｎｃａｓｐａｒ（Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ塩酸塩、Ｏｎｉｖｙｄｅ（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩リポソーム）、Ｏｎｔａｋ（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ Ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、Ｏｐｄｉｖｏ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ＯＰＰＡ、Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ、Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ、Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩、Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩およびＮｅｔｕｐｉｔａｎｔ、Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ２ナトリウム、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ、Ｐａｒａｐｌａｔ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ塩酸塩、ＰＣＶ、ＰＥＢ、Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ、Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ、ＰＥＧ－イントロン（Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ）、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ Ｄｉｓｏｄｉｕｍ、Ｐｅｒｊｅｔａ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ－ＡＱ（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ、Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ塩酸塩、Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ塩酸塩、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、Ｐｒｏｌｉａ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、Ｐｒｏｍａｃｔａ（Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ Ｏｌａｍｉｎｅ）、Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ塩酸塩、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、Ｐｕｒｉｘａｎ（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、Ｒａｄｉｕｍ ２２３ Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ塩酸塩、Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ、Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）二価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）九価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｒｅｌｉｓｔｏｒ（臭化Ｍｅｔｈｙｌｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ｒ－ＩＣＥ、Ｒｉｔｕｘａｎ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂおよびヒトヒアルロニダーゼ）、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂおよびヒトヒアルロニダーゼ、Ｒｏｌａｐｉｔａｎｔ塩酸塩、Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｒｕｂｒａｃａ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂカムシレート）、Ｒｕｃａｐａｒｉｂカムシレート、Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂホスフェート、Ｒｙｄａｐｔ（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）、Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ胸腔内エアゾール（Ｔａｌｃ）、Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ Ｄｅｐｏｔ（Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ酢酸エステル）、Ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂトシレート、Ｓｐｒｙｃｅｌ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ Ｖ、滅菌タルク粉末（Ｔａｌｃ）、Ｓｔｅｒｉｔａｌｃ（Ｔａｌｃ）、Ｓｔｉｖａｒｇａ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂマレエート、Ｓｕｔｅｎｔ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂマレエート）、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ）、Ｓｙｌｖａｎｔ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、Ｓｙｎｒｉｂｏ（Ｏｍａｃｅｔａｘｉｎｅ メペスクシネート）、Ｔａｂｌｏｉｄ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、ＴＡＣ、Ｔａｆｉｎｌａｒ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｔａｌｃ、Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ Ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎシトレート、Ｔａｒａｂｉｎｅ ＰＦＳ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、Ｔａｒｃｅｖａ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ塩酸塩）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、Ｔａｓｉｇｎａ（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、Ｔａｘｏｌ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ、（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、Ｔｅｍｏｄａｒ（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ、Ｔｈｉｏｔｅｐａ、Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ、Ｔｏｌａｋ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ塩酸塩、Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ、Ｔｏｒｉｓｅｌ（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂおよびヨウ素１３１ Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｏｔｅｃｔ（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ塩酸塩）、ＴＰＦ、Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｔｒｅａｎｄａ（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ塩酸塩）、ＴｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅおよびＴｉｐｉｒａｃｉｌ塩酸塩、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（三酸化ヒ素）、Ｔｙｋｅｒｂ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂジトシレート）、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ）、Ｕｒｉｄｉｎｅ Ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ、ＶＡＣ、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、ＶＡＭＰ、Ｖａｒｕｂｉ（Ｒｏｌａｐｉｔａｎｔ塩酸塩）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ＶｅＩＰ、Ｖｅｌｂａｎ（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、Ｖｅｌｓａｒ（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅスルフェート）、Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）、Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）、Ｖｉａｄｕｒ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｖｉｄａｚａ（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅスルフェート、Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅスルフェート）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅスルフェート、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅスルフェートリポソーム、Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ酒石酸エステル、ＶＩＰ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ｖｉｓｔｏｇａｒｄ（Ｕｒｉｄｉｎｅ三酢酸）、Ｖｏｒａｘａｚｅ（グルカルピダーゼ）、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ塩酸塩）、Ｖｙｘｅｏｓ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩およびＣｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム）、Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎカルシウム）、Ｘａｌｋｏｒｉ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、Ｘｅｌｏｄａ（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、Ｘｇｅｖａ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、Ｘｏｆｉｇｏ（Ｒａｄｉｕｍ ２２３ Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｘｔａｎｄｉ（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｙｅｒｖｏｙ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、Ｚａｌｔｒａｐ（Ｚｉｖ－Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、Ｚａｒｘｉｏ（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｚｅｊｕｌａ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂトシレート一水和物）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ塩酸塩）、Ｚｉｖ－Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ、Ｚｏｆｒａｎ（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ塩酸塩）、Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ酢酸エステル）、Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ、Ｚｏｌｉｎｚａ（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、Ｚｏｍｅｔａ（Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、Ｚｙｋａｄｉａ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、および／またはＺｙｔｉｇａ（アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）酢酸エステル）が挙げられる。チェックポイント阻害剤としては、限定されないが、ＰＤ－１（ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）（ＢＭＳ－９３６５５８またはＭＤＸ１１０６）、ＣＴ－０１１、ＭＫ－３４７５）、ＰＤ－Ｌ１（ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＰＤ－Ｌ２（ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＣＴＬＡ－４（イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）（ＭＤＸ－０１０）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＰ－６７５，２０６））、ＩＤＯ、Ｂ７－Ｈ３（ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ－３（ＢＭＳ－９８６０１６）をブロックする抗体が挙げられる。
【0050】
２４．一態様では、本願明細書でまた開示されるのは、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、腫瘍浸潤ＮＫ細胞（ＴＩＮＫ）、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）または髄浸潤リンパ球（ＭＩＬ）を活性化する、１つ以上の抗体、サイトカインおよび／または共刺激分子をさらに含む、本明細書で開示されるように、ヒドロゲルマトリックスが開示される。例えば抗体は、抗ＣＤ２８、ＣＤ３、Ｂ７－１、Ｂ７－２、抗誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２７、ＣＤ７０、４－１ＢＢＬ、抗４１－ＢＢ、抗ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０、抗ＤＡＰ１０、抗ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、抗ＴＩＭ－１、抗ＴＩＭ－２、抗ＴＩＭ－３、抗ＣＤ４４、抗ＮＫ１．１、レクチン様転写物－１（ＬＬＴ－１）、抗ＣＤ１３７、ＣＤ４８、ＭＩＣＡ、抗２Ｂ４および抗グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質（ＧＩＴＲ）を含むことができ、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＴＮＦ－αまたはＩＦＮ－γを含むことができる。
【0051】
２５．開示されるヒドロゲルの１つの利点は、免疫細胞がヒドロゲルと接触した後に、免疫細胞が、例えばキメラ抗原受容体（例えば、がん特異抗原を標的とする抗体またはｓｃＦｖ）、Ｔ細胞受容体（例えば抗原特異性Ｔ細胞受容体）、ＮＫ細胞受容体（抗ＣＤ３抗体、ＣＤ１ｄ、イムノグロブリンＦｃフラグメントまたは抗Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲＩＩＩ）抗体を含むが、これに限定されない）、ＮＫ Ｔ細胞受容体などの導入遺伝子を含むよう形質導入され得るということである。Ｔ抗原は、腫瘍細胞によって産生されるタンパク質であり、免疫応答（特にＴ細胞によって媒介される免疫応答）を誘引する。さらなる抗原結合ドメインは、抗体またはＴ抗原の天然リガンドであり得、または、ＭＨＣ分子によって提示されるＴ抗原に由来するペプチドを認識する分子であり得る。さらなる抗原結合ドメインの選択は、治療しようとするがんの具体的なタイプに依存すると考えられる。Ｔ抗原は、当該技術分野において周知であり、例えば、膠腫関連抗原、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＩＬ－ｌｌＲａ、ＩＬ－１３Ｒａ、ＥＧＦＲ、ＦＡＰ、Ｂ７Ｈ３、Ｋｉｔ、ＣＡ ＬＸ、ＣＳ－１、ＭＵＣ１、ＢＣＭＡ、ｂｃｒ－ａｂｌ、ＨＥＲ２、β－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＡＬＫ、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、サイクリンＢｌ、レクチン反応性ＡＦＰ、Ｆｏｓ関連抗原１、ＡＤＲＢ３、チログロブリン、ＥｐｈＡ２、ＲＡＧＥ－１、ＲＵｌ、ＲＵ２、ＳＳＸ２、ＡＫＡＰ－４、ＬＣＫ、ＯＹ－ＴＥＳｌ、ＰＡＸ５、ＳＡＲＴ３、ＣＬＬ－１、フコシルＧＭ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ＥＰＣＡＭ、ＥＶＴ６－ＡＭＬ、ＴＧＳ５、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ポリシアル（ｐｌｙｓｉａｌｉｃ）酸、ＰＬＡＣ１、ＲＵｌ、ＲＵ２（ＡＳ）、腸カルボキシルエステラーゼ、ｌｅｗｉｓＹ、ｓＬｅ、ＬＹ６Ｋ、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰＩＢＩ、ＢＯＲＩＳ、プロスターゼ（ｐｒｏｓｔａｓｅ）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ＰＡＸ３、ＰＡＰ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－ｌａ、ＬＭＰ２、ＮＣＡＭ、ｐ５３、ｐ５３変異体、Ｒａ変異体、ｇｐ１００、プロステイン（ｐｒｏｓｔａｉｎ）、ＯＲ５１Ｅ２、ＰＡＮＸ３、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ｈＴＥＲＴ、ＨＭＷＭＡＡ、ＨＡＶＣＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ－ベータ、サバイビン（ｓｕｒｖｉｖｉｎ）およびテロメラーゼ、レグマイン（ｌｅｇｕｍａｉｎ）、ＨＰＶ Ｅ６，Ｅ７、精子タンパク質１７、ＳＳＥＡ－４、チロシナーゼ、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、ＭＬ－ＩＡＰ、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ－Ａ１，ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ １、ＸＡＧＥ１、ＥＬＦ２Ｍ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、好中性エラスターゼ、肉腫トランスロケーションブレイクポイント、ＮＹ－ＢＲ－１、ｅｐｈｎｎＢ２、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ９７、ＣＤ１７１、ＣＤ１７９ａ、アンドロゲン受容体、ＦＡＰ、インスリン成長因子（ＩＧＦ）－Ｉ、ＩＧＦＩＩ、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＧＤ２、ｏ－アセチル－ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ３、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＧＰＲ２０、ＣＸＯＲＦ６１、葉酸受容体（ＦＲａ）、葉酸受容体β、ＲＯＲ１、Ｆｌｔ３、ＴＡＧ７２、ＴＮ Ａｇ、Ｔｉｅ ２、ＴＥＭ１、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＴＳＨＲ、ＵＰＫ２およびメソテリンが挙げられる。
【0052】
１．細胞に対する組成物の送達
２６．当該技術分野において既知のいかなる手段によっても、免疫細胞の形質導入を行うことができる。一態様では、導入遺伝子（例えばＣＡＲ）をコードするウイルスベクターを介して、免疫細胞の形質導入を行うことができる。したがって、一態様では、本明細書で開示されるのは、導入遺伝子（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、Ｔ細胞受容体、ＮＫ細胞受容体および／またはＮＫ Ｔ細胞受容体）をコードするウイルスベクター（例えば、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルス）をさらに含む、開示されるいずれかのヒドロゲルが開示される。
２６．当該技術分野において既知のいかなる手段によっても、免疫細胞の形質導入を行うことができる。一態様では、導入遺伝子（例えばＣＡＲ）をコードするウイルスベクターを介して、免疫細胞の形質導入を行うことができる。したがって、一態様では、本明細書で開示されるのは、導入遺伝子（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、Ｔ細胞受容体、ＮＫ細胞受容体および／またはＮＫ Ｔ細胞受容体）をコードするウイルスベクター（例えば、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルス）をさらに含む、開示されるいずれかのヒドロゲルが開示される。
【0053】
２７．インビトロまたはインビボでの細胞への核酸の送達に使用することができる多くの組成物および方法が存在する。これらの方法および組成物は、主に２つのクラス、すなわちウイルスベースの送達系、および非ウイルスベースの送達系、に分類することができる。例えば、核酸は、多くの直接的な輸送系、例えばエレクトロポレーション、リポフェクション、リン酸カルシウム沈殿、プラスミド、ウイルスベクター、ウイルス核酸、ファージ核酸、ファージ、コスミドなどを介して、または、セルまたは担体、例えばカチオン性リポソームなどによる遺伝性物質の輸送を経て、送達することができる。ウイルスベクターなどのトランスフェクションのための適切な手段、化学トランスフェクタントまたはエレクトロポレーションおよびＤＮＡの直接的拡散などの物理的機械的方法は、例えば、Ｗｏｌｆｆ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７，１４６５－１４６８（１９９０）、およびＷｏｌｆｆ，Ｊ．Ａ．Ｎａｔｕｒｅ，３５２，８１５－８１８（１９９１）に記載されている。かかる方法は、当該技術分野で周知であり、本明細書において記載される組成物および方法での使用に容易に応用できる。特定の場合においては、方法は、特に大きなＤＮＡ分子で機能させるために修飾されると考えられる。さらに、これらの方法は、担体の標的化された特徴を使用することにより、特定の疾患および細胞集団の標的化に使用することができる。
【0054】
（１）レトロウイルスベクター
２８．レトロウイルスは、レトロウイルス科のあらゆるタイプ、サブファミリー、属またはトロピズムを含むウイルスファミリーに属する動物ウイルスである。レトロウイルスベクターは、一般に、Ｖｅｒｍａ，Ｉ．Ｍ．，Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒに記載されている。
２８．レトロウイルスは、レトロウイルス科のあらゆるタイプ、サブファミリー、属またはトロピズムを含むウイルスファミリーに属する動物ウイルスである。レトロウイルスベクターは、一般に、Ｖｅｒｍａ，Ｉ．Ｍ．，Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒに記載されている。
【0055】
２９．レトロウイルスは、基本的に、核酸カーゴを内部に包装したパッケージである。核酸カーゴは、そこにパッケージングシグナルを担持し、それにより、複製された娘分子がパッケージコート内に効率的にパッケージングされ得る。パッケージシグナルに加えて、シスにおける複製において、および複製されたウイルスのパッケージングにおいて、必要となる多くの分子が存在する。典型的には、レトロウイルスゲノムは、タンパクコートの作製に関与するｇａｇ、ｐｏｌ、およびｅｎｖ遺伝子を含む。典型的には、ｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖ遺伝子が、外来ＤＮＡと置き換えられ、それが標的細胞へ輸送される。レトロウイルスベクターは、典型的には、パッケージコートへの取り込みのためのパッケージングシグナルと、ｇａｇ転写単位の開始シグナルを送る配列と、逆転写に必要なエレメント（逆転写のｔＲＮＡプライマーを結合するプライマー結合部位を含む）と、ＤＮＡ合成の間、ＲＮＡ鎖のスイッチを誘導する末端反復配列と、ＤＮＡ合成の第２鎖の合成のプライミング部位として機能するプリンリッチな５’→３’ＬＴＲと、宿主ゲノムに挿入されるＤＮＡ状態のレトロウイルスの挿入を可能にする、ＬＴＲの末端付近の特異的な配列と、を含む。ｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖ遺伝子を除去することにより、約８ｋｂの外来配列がウイルスゲノムに挿入され、逆転写され、複製されて新規なレトロウイルス粒子にパッケージされることが可能となる。この核酸の量は、各転写物のサイズに応じて、１から複数の遺伝子の送達には充分である。挿入物中には、他の遺伝子と一緒に、陽性または陰性選抜マーカーを有することが好ましい。
【0056】
３０．ほとんどのレトロウイルスベクターでは、複製機構およびパッケージングタンパク質（ｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖ）が除去されているため、ベクターは典型的には、それらをパッケージングする細胞系に導入することによって生成させることができる。パッケージング細胞系は、複製およびパッケージング機構を含むレトロウイルスによってトランスフェクションまたは形質転換される細胞系であるが、いずれのパッケージングシグナルも欠くものである。選択されたＤＮＡを担持するベクターがこれらの細胞系にトランスフェクションされたとき、目的遺伝子を含むベクターは複製され、ヘルパー細胞によってシスで提供される機構によって、新規なレトロウイルス粒子にパッケージされる。機構に係るゲノムは、それらが必要なシグナルを欠いているため、パッケージされない。
【0057】
（２）アデノウイルスベクター
３１．複製能を欠くアデノウイルスの構築は、Ｂｅｒｋｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ６１：１２１３－１２２０（１９８７）、Ｍａｓｓｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．６：２８７２－２８８３（１９８６）、Ｈａｊ－Ａｈｍａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ５７：２６７－２７４（１９８６）、Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ６１：１２２６－１２３９（１９８７）、Ｚｈａｎｇ”Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｂｙ ｌｉｐｏｓｏｍｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ＰＣＲ ａｎａｌｙｓｉｓ”ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １５：８６８－８７２（１９９３）に記載されている。ベクターとしてのこれらのウイルスの使用の利点は、それらが他のタイプの細胞型に拡散することができる範囲が制限されているということであり、それは、それらが最初に感染した細胞中でのみ複製され得るが、新規な感染性ウイルス粒子を形成することができないことによる。組換えアデノウイルスは、気道上皮、肝細胞、血管内皮、ＣＮＳ実質組織および多くの他の組織部位に対する直接のインビボ送達後に、高効率で遺伝子導入をなし得ることが示されている（Ｍｏｒｓｙ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：１５８０－１５８６（１９９３）、Ｋｉｒｓｈｅｎｂａｕｍ（Ｊ．Ｃｌｉｎ）。Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３８１－３８７（１９９３）、Ｒｏｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：１０８５－１０９２（１９９３）、Ｍｏｕｌｌｉｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ４：１５４－１５９（１９９３）、Ｌａ Ｓａｌｌｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９：９８８－９９０（１９９３）、Ｇｏｍｅｚ－Ｆｏｉｘ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２５１２９－２５１３４（１９９２）、Ｒｉｃｈ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ４：４６１－４７６（１９９３）、Ｚａｂｎｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ６：７５－８３（１９９４）、Ｇｕｚｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７３：１２０１－１２０７（１９９３）、Ｂｏｕｔ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ５：３－１０（１９９４）、Ｚａｂｎｅｒ，Ｃｅｌｌ ７５：２０７－２１６（１９９３）、Ｃａｉｌｌａｕｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ５：１２８７－１２９１（１９９３）、およびＲａｇｏｔ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７４：５０１－５０７（１９９３））。組換えアデノウイルスは、特異的な細胞表面受容体へ結合し、その後ウイルスが、受容体を媒介するエンドサイトーシスによって、野生株または複製能を欠くアデノウイルスと同様に内在化されることによって、遺伝子導入を行う
（ＣｈａｒｄｏｎｎｅｔおよびＤａｌｅｓ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ４０：４６２－４７７（１９７０）、ＢｒｏｗｎおよびＢｕｒｌｉｎｇｈａｍ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １２：３８６－３９６（１９７３）、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＰｅｒｓｓｏｎ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ５５：４４２－４４９（１９８５）、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．５１：６５０－６５５（１９８４）、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４：１５２８－１５３３（１９８４）、Ｖａｒｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ６５：６０６１－６０７０（１９９１）、Ｗｉｃｋｈａｍ ｅｔ ａｌ．（Ｃｅｌｌ ７３：３０９－３１９（１９９３））。
３１．複製能を欠くアデノウイルスの構築は、Ｂｅｒｋｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ６１：１２１３－１２２０（１９８７）、Ｍａｓｓｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．６：２８７２－２８８３（１９８６）、Ｈａｊ－Ａｈｍａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ５７：２６７－２７４（１９８６）、Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ６１：１２２６－１２３９（１９８７）、Ｚｈａｎｇ”Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｂｙ ｌｉｐｏｓｏｍｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ＰＣＲ ａｎａｌｙｓｉｓ”ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １５：８６８－８７２（１９９３）に記載されている。ベクターとしてのこれらのウイルスの使用の利点は、それらが他のタイプの細胞型に拡散することができる範囲が制限されているということであり、それは、それらが最初に感染した細胞中でのみ複製され得るが、新規な感染性ウイルス粒子を形成することができないことによる。組換えアデノウイルスは、気道上皮、肝細胞、血管内皮、ＣＮＳ実質組織および多くの他の組織部位に対する直接のインビボ送達後に、高効率で遺伝子導入をなし得ることが示されている（Ｍｏｒｓｙ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：１５８０－１５８６（１９９３）、Ｋｉｒｓｈｅｎｂａｕｍ（Ｊ．Ｃｌｉｎ）。Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３８１－３８７（１９９３）、Ｒｏｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：１０８５－１０９２（１９９３）、Ｍｏｕｌｌｉｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ４：１５４－１５９（１９９３）、Ｌａ Ｓａｌｌｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９：９８８－９９０（１９９３）、Ｇｏｍｅｚ－Ｆｏｉｘ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２５１２９－２５１３４（１９９２）、Ｒｉｃｈ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ４：４６１－４７６（１９９３）、Ｚａｂｎｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ６：７５－８３（１９９４）、Ｇｕｚｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７３：１２０１－１２０７（１９９３）、Ｂｏｕｔ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ５：３－１０（１９９４）、Ｚａｂｎｅｒ，Ｃｅｌｌ ７５：２０７－２１６（１９９３）、Ｃａｉｌｌａｕｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ５：１２８７－１２９１（１９９３）、およびＲａｇｏｔ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７４：５０１－５０７（１９９３））。組換えアデノウイルスは、特異的な細胞表面受容体へ結合し、その後ウイルスが、受容体を媒介するエンドサイトーシスによって、野生株または複製能を欠くアデノウイルスと同様に内在化されることによって、遺伝子導入を行う
（ＣｈａｒｄｏｎｎｅｔおよびＤａｌｅｓ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ４０：４６２－４７７（１９７０）、ＢｒｏｗｎおよびＢｕｒｌｉｎｇｈａｍ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １２：３８６－３９６（１９７３）、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＰｅｒｓｓｏｎ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ５５：４４２－４４９（１９８５）、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．５１：６５０－６５５（１９８４）、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４：１５２８－１５３３（１９８４）、Ｖａｒｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ６５：６０６１－６０７０（１９９１）、Ｗｉｃｋｈａｍ ｅｔ ａｌ．（Ｃｅｌｌ ７３：３０９－３１９（１９９３））。
【0058】
３２．ウイルスベクターは、Ｅ１遺伝子を除去されたアデノウイルスに基づくものであり得、またこれらのビリオンは、ヒト２９３細胞系などの細胞系において生成する。他の好ましい実施形態では、Ｅ１およびＥ３遺伝子の両方がアデノウイルスゲノムから除去される。
【0059】
（３）アデノ随伴ウイルスベクター
３３．別のタイプのウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）をベースとする。この不完全なパルボウイルスは、それが多くのタイプの細胞に感染することができ、またヒトに非病原性であることから、好ましいベクターである。ＡＡＶタイプのベクターは、約４～５ｋｂを輸送することができ、野生型ＡＡＶは、１９番染色体に（例えばＡＡＶ組込み部位１（ＡＡＶＳ１）に）安定的に挿入されることが既知である。この部位特異的組込み特性を有するベクターは、好ましい。このタイプのベクターの特に好ましい実施形態は、Ａｖｉｇｅｎ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡによって製造されるＰ４．１Ｃベクターであり、それは、単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ遺伝子ＨＳＶ－ｔｋ、および／またはマーカー遺伝子（例えば緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）をコードする遺伝子）を含むことができる。
３３．別のタイプのウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）をベースとする。この不完全なパルボウイルスは、それが多くのタイプの細胞に感染することができ、またヒトに非病原性であることから、好ましいベクターである。ＡＡＶタイプのベクターは、約４～５ｋｂを輸送することができ、野生型ＡＡＶは、１９番染色体に（例えばＡＡＶ組込み部位１（ＡＡＶＳ１）に）安定的に挿入されることが既知である。この部位特異的組込み特性を有するベクターは、好ましい。このタイプのベクターの特に好ましい実施形態は、Ａｖｉｇｅｎ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡによって製造されるＰ４．１Ｃベクターであり、それは、単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ遺伝子ＨＳＶ－ｔｋ、および／またはマーカー遺伝子（例えば緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）をコードする遺伝子）を含むことができる。
【0060】
３４．別のタイプのＡＡＶウイルスでは、ＡＡＶは、作動可能に異種遺伝子に連結される細胞特異的な発現を誘導するプロモータを含む少なくとも１つのカセットの両側に位置する一対の逆向き末端リピート（ＩＴＲ）を含む。この文脈では、異種とは、ＡＡＶまたはＢ１９パルボウイルスには天然に存在しないヌクレオチド配列または遺伝子のことを指す。
【0061】
３５．典型的には、ＡＡＶおよびＢ１９コーディング領域が削除され、結果として安全な、細胞毒性のないベクターとなったものである。ＡＡＶ ＩＴＲまたはその修飾物は、感染性および部位特異的組込み能を有するが、細胞毒性はなく、またそのプロモータは細胞特異的な発現を誘導する。米国特許第６，２６１，８３４号は、ＡＡＶベクターに関連する材料について、参照により本明細書に組み込まれる。
【0062】
３６．そこで開示されるベクターは、実質的な毒性なく哺乳類の染色体に組み込まれ得るＤＮＡ分子を提供する。
【0063】
３７．ウイルスおよびレトロウイルスに挿入された遺伝子は通常、目的の遺伝子産物の発現制御に有用なプロモータ、および／またはエンハンサを含む。プロモータは、一般に、転写開始点に関して比較的固定された位置に存在するときに機能するＤＮＡ配列である。プロモータは、ＲＮＡポリメラーゼおよび転写因子の基本的な相互作用のために必要とされるコアとなるエレメントを含み、また、その上流側にもエレメントおよび応答エレメントを含み得る。
【0064】
（４）大型ペイロード用のウイルスベクター
３８．大型のヒトヘルペスウイルスを用いた分子遺伝子的実験の結果、大型の異種ＤＮＡフラグメントをクローニングし、伝播させ、ヘルペスウイルスへの感染感受性を有する細胞において確立することができる手段が提供された（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ８：３３－４１，１９９４、ＣｏｔｔｅｒおよびＲｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ５：６３３－６４４、１９９９）。これらの大型のＤＮＡウイルス（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）およびエプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）は、特異的な細胞に＞１５０ｋｂのヒトの異種ＤＮＡフラグメントを送達する能力を有する。組換えＥＢＶは、エピソームＤＮＡとして、感染したＢ細胞内で大型のＤＮＡ片として維持されることができる。個々のクローンは３３０ｋｂまでのヒトゲノム由来挿入物を輸送し、遺伝的にも安定と考えられた。これらのエピソームの維持には、特異的なＥＢＶ核タンパク質（ＥＢＮＡ１）が、ＥＢＶによる感染の間に構成的に発現されることが必要である。さらに、これらのベクターは、タンパク質を大量にインビトロでトランジェントに産生させるためのトランスフェクションにおいて使用することができる。ヘルペスウイルスアンプリコン系はまた、＞２２０ｋｂのＤＮＡフラグメントをパッケージし、エピソームとしてＤＮＡが安定的に維持され得る細胞に感染させるために使用されている。
３８．大型のヒトヘルペスウイルスを用いた分子遺伝子的実験の結果、大型の異種ＤＮＡフラグメントをクローニングし、伝播させ、ヘルペスウイルスへの感染感受性を有する細胞において確立することができる手段が提供された（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ８：３３－４１，１９９４、ＣｏｔｔｅｒおよびＲｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ５：６３３－６４４、１９９９）。これらの大型のＤＮＡウイルス（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）およびエプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）は、特異的な細胞に＞１５０ｋｂのヒトの異種ＤＮＡフラグメントを送達する能力を有する。組換えＥＢＶは、エピソームＤＮＡとして、感染したＢ細胞内で大型のＤＮＡ片として維持されることができる。個々のクローンは３３０ｋｂまでのヒトゲノム由来挿入物を輸送し、遺伝的にも安定と考えられた。これらのエピソームの維持には、特異的なＥＢＶ核タンパク質（ＥＢＮＡ１）が、ＥＢＶによる感染の間に構成的に発現されることが必要である。さらに、これらのベクターは、タンパク質を大量にインビトロでトランジェントに産生させるためのトランスフェクションにおいて使用することができる。ヘルペスウイルスアンプリコン系はまた、＞２２０ｋｂのＤＮＡフラグメントをパッケージし、エピソームとしてＤＮＡが安定的に維持され得る細胞に感染させるために使用されている。
【0065】
３９．他の有用なシステムとしては、例えば、複製型および宿主限定非複製型のワクシニアウイルスベクターが挙げられる。
【0066】
２．発現系
４０．細胞に送達される核酸は、典型的には、発現制御系を含む。例えば、ウイルスおよびレトロウイルス系に挿入された遺伝子は通常、目的の遺伝子産物の発現制御に有用なプロモータ、および／またはエンハンサを含む。プロモータは、一般に、転写開始点に関して比較的固定された位置に存在するときに機能するＤＮＡ配列である。プロモータは、ＲＮＡポリメラーゼおよび転写因子の基本的な相互作用のために必要とされるコアとなるエレメントを含み、また、その上流側にもエレメントおよび応答エレメントを含み得る。
４０．細胞に送達される核酸は、典型的には、発現制御系を含む。例えば、ウイルスおよびレトロウイルス系に挿入された遺伝子は通常、目的の遺伝子産物の発現制御に有用なプロモータ、および／またはエンハンサを含む。プロモータは、一般に、転写開始点に関して比較的固定された位置に存在するときに機能するＤＮＡ配列である。プロモータは、ＲＮＡポリメラーゼおよび転写因子の基本的な相互作用のために必要とされるコアとなるエレメントを含み、また、その上流側にもエレメントおよび応答エレメントを含み得る。
【0067】
ａ）ウイルスプロモータおよびエンハンサ
４１．哺乳動物宿主細胞において、ベクターからの転写を制御する好ましいプロモータは、各種の給源（例えば、例えばウイルスのゲノム）に由来するものであってもよく、例えば、
ポリオーマ、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、アデノウイルス、レトロウイルス、Ｂ型－肝炎ウイルス、また最も好ましくはサイトメガロウイルス、または、異種哺乳動物由来のプロモータ（例えばベータアクチンプロモータに由来するものであってもよい。ＳＶ４０ウイルス初期および後期プロモータは、ＳＶ４０ウイルス複製開始点をも含むＳＶ４０制限酵素処理フラグメントとして簡便に得られる（Ｆｉｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２７３：１１３（１９７８））。ヒトサイトメガロウイルスの即時初期プロモータは、ＨｉｎｄＩＩＩ Ｅ制限処理フラグメントとして簡便に得られる（Ｇｒｅｅｎｗａｙ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ １８：３５５－３６０（１９８２））。もちろん、宿主細胞または近縁種由来のプロモータも、本発明において有用である。
４１．哺乳動物宿主細胞において、ベクターからの転写を制御する好ましいプロモータは、各種の給源（例えば、例えばウイルスのゲノム）に由来するものであってもよく、例えば、
ポリオーマ、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、アデノウイルス、レトロウイルス、Ｂ型－肝炎ウイルス、また最も好ましくはサイトメガロウイルス、または、異種哺乳動物由来のプロモータ（例えばベータアクチンプロモータに由来するものであってもよい。ＳＶ４０ウイルス初期および後期プロモータは、ＳＶ４０ウイルス複製開始点をも含むＳＶ４０制限酵素処理フラグメントとして簡便に得られる（Ｆｉｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２７３：１１３（１９７８））。ヒトサイトメガロウイルスの即時初期プロモータは、ＨｉｎｄＩＩＩ Ｅ制限処理フラグメントとして簡便に得られる（Ｇｒｅｅｎｗａｙ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ １８：３５５－３６０（１９８２））。もちろん、宿主細胞または近縁種由来のプロモータも、本発明において有用である。
【0068】
４２．エンハンサとは、一般に、転写開始点から不定の距離で機能するＤＮＡ配列を指し、それは転写単位の５’側（Ｌａｉｍｉｎｓ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７８：９９３（１９８１））または、３’側（Ｌｕｓｋｙ，Ｍ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．３：１１０８（１９８３））のいずれかであり得る。さらに、エンハンサは、イントロン内に存在することもでき（Ｂａｎｅｒｊｉ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ３３：７２９（１９８３））、またコーディング配列自体の内部に存在することもできる（Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｔ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．４：１２９３（１９８４））。４：それらは通常１０～３００ｂｐ長であり、またそれらはシス（ｃｉｓ）において機能する。エンハンサは、付近のプロモータから行われる転写を増強する機能を果たす。エンハンサはまた、転写調節を媒介する応答エレメントをしばしば含む。プロモータもまた、転写調節を媒介する応答エレメントを含むことができる。エンハンサは、遺伝子の発現調節をしばしば決定づける。哺乳類の遺伝子（グロビン、エラスターゼ、アルブミン、－フェトプロテインおよびインスリン）に由来する多くのエンハンサ配列が現在既知であるが、典型的には、一般的な発現用の、真核細胞ウイルス由来のエンハンサが使用される。好ましい例は、ＳＶ４０の複製開始点の後期側（１００－２７０ｂｐ）のエンハンサ、サイトメガロウイルス初期プロモータエンハンサ、ポリオーマの複製開始点の後期側のエンハンサ、およびアデノウイルスエンハンサである。
【0069】
４３．プロモータまたはエンハンサは、それらの機能を開始させる光学的または特異的な化学的イベントによって、特異的に活性化され得る。系は、例えばテトラサイクリンおよびデキサメタゾンなどの試薬によって調節することができる。照射（例えばγ線照射）またはアルキル化化学療法剤への曝露によって、ウイルスベクターの遺伝子発現を強化する方式も存在する。
【0070】
４４．特定の実施形態では、転写される転写単位の領域の発現を最大化するための構成的プロモータおよび／またはエンハンサとして、プロモータおよび／またはエンハンサ領域を作用させることができる。特定の構築物では、プロモータおよび／またはエンハンサ領域は、すべてのタイプの真核細胞において活性であるが、但し、それは特定のタイミングで特定のタイプの細胞においてのみ発現される。このタイプの好ましいプロモータは、ＣＭＶプロモータ（６５０塩基）である。他の好ましいプロモータは、ＳＶ４０プロモータ、サイトメガロウイルス（完全長プロモータ）およびレトロウイルスベクターＬＴＲである。
【0071】
４５．すべての特異的な制御エレメントをクローニングし、特異的なタイプの細胞（例えばメラノーマ細胞）において選択的に発現される発現ベクターの構築に使用することができることが、これまで示されている。グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）プロモータは、グリア由来の細胞において遺伝子を選択的に発現させるために使用されている。
【0072】
４６．真核宿主細胞（酵母、菌類、昆虫、設備、動物、ヒトまたは有核細胞）において使用する発現ベクターはまた、ｍＲＮＡ発現に影響を及ぼし得る転写終結のために必要な配列を含み得る。これらの領域は、組織因子タンパク質をコードするｍＲＮＡの非翻訳部分においてポリアデニル化セグメントとして転写される。３’非翻訳領域はまた、転写終結部位を含む。転写単位は、ポリアデニル化領域も含むことが好ましい。この領域の１つの利益は、転写された単位がｍＲＮＡのように処理され輸送される可能性を増加させるということである。ポリアデニル化シグナルの同定および発現構築物中での使用は、十分に確立されている。導入する遺伝子構築物においては、同種のポリアデニル化シグナルを使用することが好ましい。特定の転写単位では、ポリアデニル化領域は、ＳＶ４０の初期ポリアデニル化シグナルに由来し、約４００塩基からなる。また、転写された単位が、他の標準配列を含み、それが単独でまたは上記の配列との組み合わせで、構築物からの発現を改善し、または安定化させることも好ましい。
【0073】
ｂ）マーカー
４７．ウイルスベクターは、マーカー産物をコードする核酸配列を含むことができる。このマーカー産物は、遺伝子が細胞に送達され、送達された後に発現されたことを判定するために使用される。好ましいマーカー遺伝子は、β－ガラクトシダーゼをコードするＥ．ＣｏｌｉのｌａｃＺ遺伝子、および緑色蛍光タンパク質である。
４７．ウイルスベクターは、マーカー産物をコードする核酸配列を含むことができる。このマーカー産物は、遺伝子が細胞に送達され、送達された後に発現されたことを判定するために使用される。好ましいマーカー遺伝子は、β－ガラクトシダーゼをコードするＥ．ＣｏｌｉのｌａｃＺ遺伝子、および緑色蛍光タンパク質である。
【0074】
４８．いくつかの実施形態では、マーカーは、選抜可能なマーカーであり得る。哺乳動物細胞用の適切な選抜可能マーカーの例は、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）、チミジンキナーゼ、ネオマイシン、ネオマイシン類似体Ｇ４１８、ヒドロマイシンおよびピューロマイシンである。かかる選抜可能マーカーで哺乳動物の宿主細胞が首尾よく形質転換されたとき、選抜圧下に配置された場合に、形質転換された哺乳類宿主細胞は生存することができる。選抜レジメンとして広く使用される、２つの異なるカテゴリーが存在する。第１のカテゴリーは、細胞の代謝、および補充培地から独立した場合に生存能力を有さない変異細胞系の使用、に基づくものである。２つの例として、ＣＨＯ ＤＨＦＲ－細胞およびマウスＬＴＫ－細胞である。これらの細胞は、チミジンまたはヒポキサンチンなどの栄養分の添加がなければ増殖する能力を有さない。これらの細胞は、完全なヌクレオチド合成経路に必要なある種の遺伝子を欠損しているため、欠乏するヌクレオチドが補充培地中に提供されなければ生存することができない。培地を補充することの代替として、完全なＤＨＦＲまたはＴＫ遺伝子を、各遺伝子を欠損する細胞に導入することで、それらの増殖要求性を変化させることが行われる。ＤＨＦＲまたはＴＫ遺伝子によって形質転換されなかった個々の細胞は、非－補充培地中では生存可能ではない。
【0075】
４９．選抜方法の第２のカテゴリーは、ドミナント選抜であり、これはいずれのタイプの細胞でも使用される選抜スキームと呼ばれ、変異細胞系の使用を必要としない。これらのスキームは、典型的には、宿主細胞の増殖を抑制する薬剤を使用する。ある新規な遺伝子を有する細胞は、薬剤耐性をもたらすタンパク質を担持し、選抜において生存する。かかるドミナント選抜の例は、薬剤ネオマイシン（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｐ．およびＢｅｒｇ，Ｐ．Ｊ．，Ｍｏｌｅｃ．Ａｐｐｌ．Ｇｅｎｅｔ．１：３２７（１９８２））、ミコフェノール酸（Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｒ．Ｃ．およびＢｅｒｇ，Ｐ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０９：１４２２（１９８０））または、ハイグロマイシン（Ｓｕｇｄｅｎ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：４１０－４１３（１９８５））の使用である。３つの例は、真核細胞性の調節下で細菌遺伝子を使用し、それぞれ、適切な薬剤であるＧ４１８もしくはネオマイシン（ジェネティシン）、ｘｇｐｔ（ミコフェノール酸）またはハイグロマイシンに対する耐性をもたらす。他の例として、ネオマイシン類似体Ｇ４１８およびピューロマイシン（ｐｕｒａｍｙｃｉｎ）が挙げられる。
【0076】
３．医薬担体／医薬製品の送達
５０．上記のように、組成物は、医薬的に許容される担体中でインビボ投与することもできる。「医薬的に許容される」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない材料を意味し、すなわち、その材料は、いかなる望ましくない生物学的作用も引き起こすことなく、またはそれが含まれる医薬組成物の他のいずれの成分とも有害な形で相互作用することなく、核酸またはベクターと共に対象に投与され得る。担体は、当業者に周知であるとおり、当然のことながら、活性成分のいかなる分解も最小限に抑え、対象におけるいかなる有害な副作用も最小限に抑えるように選択されるであろう。
５０．上記のように、組成物は、医薬的に許容される担体中でインビボ投与することもできる。「医薬的に許容される」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない材料を意味し、すなわち、その材料は、いかなる望ましくない生物学的作用も引き起こすことなく、またはそれが含まれる医薬組成物の他のいずれの成分とも有害な形で相互作用することなく、核酸またはベクターと共に対象に投与され得る。担体は、当業者に周知であるとおり、当然のことながら、活性成分のいかなる分解も最小限に抑え、対象におけるいかなる有害な副作用も最小限に抑えるように選択されるであろう。
【0077】
５１．組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与）、筋肉内注射、腹腔内注射、経皮投与、体外投与などで投与することができ、局所鼻腔内投与または吸入剤による投与を含む。本明細書で使用される場合、「局所鼻腔内投与」は、鼻孔の一方または両方を通じた鼻および鼻腔内への組成物の送達を意味し、噴霧機構もしくは液滴機構による、または核酸もしくはベクターのエアロゾル化を介した送達を含むことができる。吸入剤による組成物の投与は、噴霧機構または液滴機構による送達を介した鼻または口を通じたものであり得る。挿管を介して呼吸器系の任意の領域（例えば、肺）に直接送達することもできる。必要とされる組成物の正確な量は、対象の種、年齢、体重および全身状態、治療下のアレルギー性障害の重症度、使用される特定の核酸またはベクター、その投与形式などに応じて、対象毎に異なるであろう。したがって、すべての組成物に対して正確な量を特定することは不可能である。しかしながら、適切な量は、本明細書の教示があれば、通例の実験のみを使用して、当業者によって決定されることができる。
【0078】
５２．組成物の非経口投与は、使用される場合、一般的に注射によって行われることを特徴とする。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として、注射前の液体中での懸濁液の溶解に好適な固体形態として、またはエマルジョンとして、慣用の形態で調製することができる。比較的最近になって改訂された非経口投与のためのアプローチは、一定の用量が維持されるように徐放または持続放出システムの使用を伴う。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，６１０，７９５号を参照されたい。
【0079】
５３．材料は、溶液、懸濁液（例えば、微粒子、リポソームまたは細胞中に組み込まれている）の状態であってもよい。これらは、抗体、受容体または受容体リガンドを介して、特定の細胞型を標的とし得る。以下の参考文献は、特定のタンパク質が腫瘍組織を標的とする本技術の使用例である（Ｓｅｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２：４４７－４５１，（１９９１）；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｋ．Ｄ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６０：２７５－２８１，（１９８９）；Ｂａｇｓｈａｗｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５８：７００－７０３，（１９８８）；Ｓｅｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，４：３－９，（１９９３）；Ｂａｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３５：４２１－４２５，（１９９２）；Ｐｉｅｔｅｒｓｚ ａｎｄ ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１２９：５７－８０，（１９９２）；およびＲｏｆｆｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４２：２０６２－２０６５，（１９９１））。ビヒクル、例えば「ステルス」および抗体がコンジュゲートされた他のリポソーム（結腸がん腫への脂質媒介性薬物標的化を含む）、細胞特異的リガンドを介したＤＮＡの受容体媒介性標的化、リンパ球誘導腫瘍標的化、およびインビボでのマウス神経膠腫細胞の高特異的治療レトロウイルス標的化。以下の参考文献は、特定のタンパク質が腫瘍組織を標的とする本技術の使用例である（Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９：６２１４－６２２０，（１９８９）；およびＬｉｔｚｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕａｎｇ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１１０４：１７９－１８７，（１９９２））。一般に、受容体は、構成性またはリガンド誘導性のいずれかで、エンドサイトーシスの経路に関与している。これらの受容体は、クラスリンで被覆されたピットに集まり、クラスリンで被覆された小胞を介して細胞内に入り、酸性化されたエンドソームを通過し、その中で受容体は選別され、次いで、細胞表面にリサイクルされるか、細胞内に貯蔵されるか、またはリソソーム中で分解されるかのいずれかである。インターナリゼーション経路は、栄養素の取り込み、活性化タンパク質の除去、高分子のクリアランス、ウイルスおよび毒素の日和見的侵入、リガンドの解離および分解、ならびに受容体レベルの調節などの様々な機能を果たす。多くの受容体は、細胞のタイプ、受容体の濃度、リガンドのタイプ、リガンドの価数、およびリガンドの濃度に応じて、１つ以上の細胞内経路をたどる。受容体媒介性エンドサイトーシスの分子・細胞機序が概説されている（Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，ＤＮＡ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０：６，３９９－４０９（１９９１））。
【0080】
ａ）医薬的に許容される担体
５４．抗体を含む組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせて治療的に使用することができる。
５４．抗体を含む組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせて治療的に使用することができる。
【0081】
５５．好適な担体および該担体の配合は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （１９ｔｈ ｅｄ．）ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９５において説明されている。典型的には、製剤を等張性にするために、適切な量の医薬的に許容される塩が製剤中で使用される。医薬的に許容される担体の例としては、生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が挙げられるが、これらに限定されない。溶液のｐＨは、好ましくは約５～約８、より好ましくは約７～約７．５である。さらなる担体として、持続放出製剤、例えば、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、リポソームまたは微粒子の形態である。ある担体が、例えば、投与される組成物の投与経路および濃度に応じて、より好ましいものであり得ることは、当業者に自明であろう。
【0082】
５６．医薬担体は、当業者に既知である。これらは、最も典型的には、無菌水、生理食塩水および生理的ｐＨで緩衝化された溶液などの溶液を含む、ヒトへの薬物投与のための標準的な担体であろう。組成物は、筋肉内投与にまたは皮下投与することができる。他の化合物は、当業者によって使用される標準的な手順に従って投与されるであろう。
【0083】
５７．医薬組成物は、選択された分子に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤および界面活性剤などを含み得る。医薬組成物は、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤などの１種以上の活性成分も含み得る。
【0084】
５８．医薬組成物は、局所的または全身的な治療が所望されるか否か、および治療されるべき領域に応じて、いくつかの方式で投与され得る。投与は、局所的（点眼、経膣、直腸内、経鼻を含む）、経口的、吸入により、または非経口的、例えば、点滴、皮下、腹腔内または筋肉内注射により行うことができる。開示された抗体は、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、腔内投与、または経皮投与することができる。
【0085】
５９．非経口投与のための調製物として、滅菌水性溶液または非水性溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体として、生理食塩水および緩衝化媒体を含む、水、アルコール性／水性溶液、エマルジョンまたは懸濁液が挙げられる。非経口ビヒクルとして、塩化ナトリウム溶液、デキストロースリンゲル液、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとして、流体および栄養素補充液、電解質補充液（デキストロースリンゲル液をベースとするものなど）などが挙げられる。保存剤および他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガスなども存在し得る。
【0086】
６０．局所投与用の製剤として、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体および粉末が挙げられ得る。慣用の医薬担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤などが必要であり得るか、または望ましくあり得る。
【0087】
６１．経口投与用の組成物として、粉末もしくは顆粒、水もしくは非水性媒体中の懸濁液もしくは溶液、カプセル、サシェまたは錠剤が挙げられる。増粘剤、着香剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤または結合剤が望ましいことがあり得る。
【0088】
６２．組成物のいくつかは、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸などの有機酸との反応によって、または水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ならびにモノ、ジ、トリアルキルアミンおよびアリールアミンおよび置換されたエタノールアミンなどの有機塩基との反応によって形成される、医薬的に許容される酸または塩基付加塩として潜在的に投与され得る。
【0089】
ｂ）治療用途
６３．組成物を投与するための有効用量およびスケジュールは実験により決定され得、そのような決定を行うことは当該技術分野の技術の範疇である。組成物の投与のための用量範囲は、障害の症状が影響を受ける所望の効果を生じるのに十分大きな投与量範囲である。用量は、望ましくない交差反応、アナフィラキシー型反応などの副作用を引き起こすほど多いものであってはならない。一般的に、用量は、患者の年齢、状態、性別、疾患の程度、投与経路により、または他の薬物がレジメンに含まれているか否かで異なり、当業者によって決定されることができる。用量は、任意の禁忌の場合には、個々の医師によって調整されることができる。用量は変えることができ、１日または数日間で、毎日１回以上の用量投与で投与されることができる。所与の部類の医薬製品の適切な用量については、文献に手引きを見出すことができる。例えば、抗体の適切な用量を選択する上での手引きは、抗体の治療用途に関する文献、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｆｅｒｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｎｏｇｅｓ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒｋ Ｒｉｄｇｅ，Ｎ．Ｊ．，（１９８５）ｃｈ．２２ ａｎｄ ｐｐ．３０３－３５７；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｈａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７７）ｐｐ．３６５－３８９中に見出すことができる。単独で使用される抗体の典型的な一日用量は、上記の要因に応じて、１日当たり約１μｇ／ｋｇ～最大１００ｍｇ／ｋｇ（体重）またはそれを超える範囲であり得る。
６３．組成物を投与するための有効用量およびスケジュールは実験により決定され得、そのような決定を行うことは当該技術分野の技術の範疇である。組成物の投与のための用量範囲は、障害の症状が影響を受ける所望の効果を生じるのに十分大きな投与量範囲である。用量は、望ましくない交差反応、アナフィラキシー型反応などの副作用を引き起こすほど多いものであってはならない。一般的に、用量は、患者の年齢、状態、性別、疾患の程度、投与経路により、または他の薬物がレジメンに含まれているか否かで異なり、当業者によって決定されることができる。用量は、任意の禁忌の場合には、個々の医師によって調整されることができる。用量は変えることができ、１日または数日間で、毎日１回以上の用量投与で投与されることができる。所与の部類の医薬製品の適切な用量については、文献に手引きを見出すことができる。例えば、抗体の適切な用量を選択する上での手引きは、抗体の治療用途に関する文献、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｆｅｒｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｎｏｇｅｓ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒｋ Ｒｉｄｇｅ，Ｎ．Ｊ．，（１９８５）ｃｈ．２２ ａｎｄ ｐｐ．３０３－３５７；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｈａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７７）ｐｐ．３６５－３８９中に見出すことができる。単独で使用される抗体の典型的な一日用量は、上記の要因に応じて、１日当たり約１μｇ／ｋｇ～最大１００ｍｇ／ｋｇ（体重）またはそれを超える範囲であり得る。
【0090】
Ｃ．免疫細胞を形質導入する方法
６４．開示されるヒドロゲルは、ヒドロゲルに免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ＴＩＮＫ、ＴＩＬおよび／またはＭＩＬ）を誘引して、免疫細胞のインビボ形質導入を生じさせるために使用することができることが理解され、また本明細書においても意図される。一態様では、本明細書で開示されるのは、対象の免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ＴＩＮＫ、ＴＩＬまたはＭＩＬ）を形質導入する方法であり、方法は、対象に対して、１つ以上の化学誘引物質（例えば、ＣＣＬ１、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２８、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ７、ＣＣＬ２０、ＣＸ３ＣＬ１、ＢＲＡＫ、ＩＬ－１２、Ｓ１Ｐ、および／またはＭＣＰ２）と、導入遺伝子（例えば、ＣＡＲ、ＮＫ細胞受容体（抗ＣＤ３抗体、ＣＤ１ｄ、イムノグロブリンのＦｃフラグメントまたは抗Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲＩＩＩ）抗体を含むが、これに限定されない）、Ｔ細胞受容体（例えば抗原特異的なＴ細胞受容体）またはＮＫ Ｔ細胞受容体）をコードするウイルスベクター（例えばレンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルス）と、を含むヒドロゲルを投与することを含む。
６４．開示されるヒドロゲルは、ヒドロゲルに免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ＴＩＮＫ、ＴＩＬおよび／またはＭＩＬ）を誘引して、免疫細胞のインビボ形質導入を生じさせるために使用することができることが理解され、また本明細書においても意図される。一態様では、本明細書で開示されるのは、対象の免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ＴＩＮＫ、ＴＩＬまたはＭＩＬ）を形質導入する方法であり、方法は、対象に対して、１つ以上の化学誘引物質（例えば、ＣＣＬ１、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２８、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ７、ＣＣＬ２０、ＣＸ３ＣＬ１、ＢＲＡＫ、ＩＬ－１２、Ｓ１Ｐ、および／またはＭＣＰ２）と、導入遺伝子（例えば、ＣＡＲ、ＮＫ細胞受容体（抗ＣＤ３抗体、ＣＤ１ｄ、イムノグロブリンのＦｃフラグメントまたは抗Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲＩＩＩ）抗体を含むが、これに限定されない）、Ｔ細胞受容体（例えば抗原特異的なＴ細胞受容体）またはＮＫ Ｔ細胞受容体）をコードするウイルスベクター（例えばレンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルス）と、を含むヒドロゲルを投与することを含む。
【0091】
６５．ウイルスベクターは、対象に対する投与前に、または対象へのヒドロゲルマトリックスの投与後、約１日～約１４日目に、ヒドロゲルマトリックスに導入することができることが理解され、また本明細書においても意図される。すなわち、ウイルスベクターは、インビボでヒドロゲルに導入することができる。例えば、ウイルスベクターは、ヒドロゲルのゲル化中、ゲル化後、但し対象に対するヒドロゲルの投与前に、または、対象へのヒドロゲルの投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１日において、導入することができる。
【0092】
６６．開示される化学誘引物質が、時間経過と共にヒドロゲル中に浸出または放出され、ヒドロゲルに免疫細胞を誘引することが理解され、また本明細書においても意図され、当該免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ＴＩＮＫ、ＴＩＬまたはＭＩＬ）は、キメラ抗原受容体、ＮＫ Ｔ細胞受容体、ＮＫ細胞受容体（抗ＣＤ３抗体、ＣＤ１ｄ、イムノグロブリンのＦｃフラグメントまたは抗Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲＩＩＩ）抗体を含むが、これに限定されない）またはＴ細胞受容体（抗原特異性Ｔ細胞受容体を含むがこれに限定されない）などの導入遺伝子によって形質導入することができる。一態様では、化学誘引物質の放出は、ヒドロゲルの投与後１時間から、ヒドロゲルの投与後約１２週間とすることができる。例えば、化学誘引物質の放出は、ヒドロゲルの投与後、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２８、３０、３６、４２、４８、６０、７２時間、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２８、３０、３１日、５、６、７、８、９、１０、１１または１２週間とすることができる。したがって、一態様では、本明細書で開示されるのは、免疫細胞を形質導入する方法であり、１つ以上の化学誘引物質がヒドロゲルの投与後約１時間～ヒドロゲルの投与後約１２週間放出される。化学誘引物質の放出時間は、ゲル化前またはゲル化後に、化学誘引物質をヒドロゲルポリマーに添加することによって調節されることができ、その際、ゲル化後の添加は、化学誘引物質の迅速な放出時間をもたらし、またゲル化中もしくはゲル化前におけるポリマーへの添加は、遅い放出をもたらす。
【0093】
６７．一態様では、免疫細胞は、さらなる刺激を行うことで、細胞が維持されるか、または治療のために当該免疫細胞が活性化される、という利益を得ることができると認識される。したがって、一態様では、本明細書で開示されるのは、形質導入する方法であり、ヒドロゲルは、細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹枝状の細胞、マクロファージ、ＴＩＮＫ、ＴＩＬまたはＭＩＬを活性化する１つ以上の抗体、サイトカインおよび／またはＴ共刺激分子をさらに含む。例えば抗体は、抗ＣＤ２８、ＣＤ３、Ｂ７－１、Ｂ７－２、抗誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２７、ＣＤ７０、４－１ＢＢＬ、抗４１－ＢＢ、抗ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０、抗ＤＡＰ１０、抗ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、抗ＴＩＭ－１、抗ＴＩＭ－２、抗ＴＩＭ－３、抗ＣＤ４４、抗ＮＫ１．１、レクチン様転写物－１（ＬＬＴ－１）、抗ＣＤ１３７、ＣＤ４８、ＭＩＣＡ、抗２Ｂ４および抗グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質（ＧＩＴＲ）を含むことができ、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＴＮＦ－αまたはＩＦＮ－γを含むことができる。
【0094】
Ｄ．がんを治療する方法
６８．一態様では、本明細書で開示されるのは、本明細書に開示される生体応答性ヒドロゲルマトリックスのいずれかを対象に投与することを含む、対象におけるがんまたは転移を、治療、予防、阻害、および／または低減する方法である。例えば、本明細書で開示されるのは、対象に１つ以上の化学誘引物質を含むヒドロゲルマトリックスを投与することを含む主題のがんの治療方法であり、１つ以上の化学誘引物質は、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＣＬ）１（ＣＣＬ１）、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２８、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＸＣＬ）１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、またはＣＸＣＬ ＣＸＣＬＣＸＣＬ１２、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ７、ＣＣＬ２０、ＣＸ３ＣＬ１、ＢＲＡＫ、ＩＬ－１２、Ｓ１Ｐ、および／またはＭＣＰ２１２を含み、化学誘引物質は、ヒドロゲルに免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ＴＩＮＫ、ＴＩＬまたはＭＩＬ）を誘引し、保持する。
６８．一態様では、本明細書で開示されるのは、本明細書に開示される生体応答性ヒドロゲルマトリックスのいずれかを対象に投与することを含む、対象におけるがんまたは転移を、治療、予防、阻害、および／または低減する方法である。例えば、本明細書で開示されるのは、対象に１つ以上の化学誘引物質を含むヒドロゲルマトリックスを投与することを含む主題のがんの治療方法であり、１つ以上の化学誘引物質は、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＣＬ）１（ＣＣＬ１）、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２８、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド（ＣＸＣＬ）１（ＣＸＣＬ１）、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、またはＣＸＣＬ ＣＸＣＬＣＸＣＬ１２、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ７、ＣＣＬ２０、ＣＸ３ＣＬ１、ＢＲＡＫ、ＩＬ－１２、Ｓ１Ｐ、および／またはＭＣＰ２１２を含み、化学誘引物質は、ヒドロゲルに免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ＴＩＮＫ、ＴＩＬまたはＭＩＬ）を誘引し、保持する。
【0095】
６９．一態様では、本明細書において開示されるがんまたは転移を治療、予防、阻害および／または低減する方法で使用されるヒドロゲルマトリックスは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、ＮＫ細胞受容体（抗ＣＤ３抗体、ＣＤ１ｄ、イムノグロブリンのＦｃフラグメントまたは抗Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲＩＩＩ）抗体を含むが、これに限定されない）、ＮＫ Ｔ細胞受容体またはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）（抗原特異性Ｔ細胞受容体を含むが、これに限定されない）をコードするウイルスベクターをさらに含むことができる。一態様では、ウイルスベクターは、免疫細胞に形質導入し、形質導入された免疫細胞は、ヒドロゲルからがんに対して放出される。ウイルスベクターは、対象に対する投与前に、または対象へのヒドロゲルマトリックスの投与後、約１日～約１４日目に、ヒドロゲルマトリックスに導入することができることが理解され、また本明細書においても意図される。すなわち、ウイルスベクターは、インビボでヒドロゲルに導入することができる。例えば、ウイルスベクターは、ヒドロゲルのゲル化中、ゲル化後、但し対象に対するヒドロゲルの投与前に、または、対象へのヒドロゲルの投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１日において、導入することができる。
【0096】
７０．開示される化学誘引物質は、時間経過と共にヒドロゲル中に浸出するかまたは放出され、ヒドロゲルに免疫細胞を誘引し、当該免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ＴＩＮＫ、ＴＩＬまたはＭＩＬ）が導入遺伝子（例えば、キメラ抗原受容体、Ｔ細胞受容体、ＮＫ細胞受容体および／またはＮＫ Ｔ細胞受容体）によって形質導入され得ることが理解され、また本明細書において意図される。一態様では、化学誘引物質の放出は、ヒドロゲルの投与後１時間から、ヒドロゲルの投与後約１２週間とすることができる。例えば、化学誘引物質の放出は、ヒドロゲルの投与後、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２８、３０、３６、４２、４８、６０、７２時間、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２８、３０、３１日、５、６、７、８、９、１０、１１または１２週間とすることができる。一態様では、本明細書で開示されるのは、がんまたは転移を治療、予防、阻害および／または低減する方法であり、１つ以上の化学誘引物質は、ヒドロゲルの投与後約１時間～ヒドロゲルの投与後約１２週間放出される。化学誘引物質の放出時間は、ゲル化前またはゲル化後に、化学誘引物質をヒドロゲルポリマーに添加することによって調節されることができ、その際、ゲル化後の添加は、化学誘引物質の迅速な放出時間をもたらし、またゲル化中もしくはゲル化前におけるポリマーへの添加は、遅い放出をもたらす。
【0097】
７１．同様に、従来のＣＡＲ治療に対する、開示されたヒドロゲルの１つの利点は、ＣＡＲ Ｔ細胞、ＣＡＲ ＮＫ細胞、ＣＡＲ ＮＫ Ｔ細胞、ＣＡＲＭＡ、ＴＩＮＫ、ＭＩＬまたはＴＩＬの、腫瘍微小環境への遅い発散であることが理解され、また本明細書においても意図される。免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ＴＩＮＫ、ＴＩＬまたはＭＩＬ）の放出が、ヒドロゲルの投与後１時間～ヒドロゲルの投与後約１２週間とすることができることが理解され、また本明細書において意図される。例えば、化学誘引物質の放出は、ヒドロゲルの投与後、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２８、３０、３６、４２、４８、６０、７２時間、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２８、３０、３１日、５、６、７、８、９、１０、１１または１２週間とすることができる。したがって、一態様では、本明細書で開示されるのは、がんまたは転移を治療、予防、阻害および／または低減する方法であり、免疫細胞は、ヒドロゲルの投与後約１週間～約１２週間放出される。
【0098】
７２．開示されるがんまたは転移を治療、予防、阻害および／または低減する方法で使用される開示されたヒドロゲルマトリックスが、１つ以上の免疫ブロック阻害剤および／または化学療法剤をさらに含むことができることが理解され、また本明細書において意図される。開示されるヒドロゲルマトリックスで使用され得る化学療法剤としては、いかなる化学療法剤であってもよく、限定されないが、以下のもの：
Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ、Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ酢酸エステル、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ－Ｔ、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ）、ＡＤＥ、Ａｄｏ－Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ Ｅｍｔａｎｓｉｎｅ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ａｆａｔｉｎｉｂジマレイン酸エステル、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、Ａｋｙｎｚｅｏ（ＮｅｔｕｐｉｔａｎｔおよびＰａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩）、Ａｌｄａｒａ（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ、Ａｌｅｃｅｎｓａ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ、Ａｌｉｍｔａ（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ２ナトリウム）、Ａｌｉｑｏｐａ（Ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ塩酸塩）、注入用Ａｌｋｅｒａｎ（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ塩酸塩）、Ａｌｋｅｒａｎ錠剤（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、Ａｌｏｘｉ（Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩）、Ａｌｕｎｂｒｉｇ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ、アミノレブリン酸、Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ、Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ、Ａｒｅｄｉａ（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ２ナトリウム）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ），Ａｒｒａｎｏｎ（Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、Ａｒｓｅｎｉｃ Ｔｒｉｏｘｉｄｅ、Ａｒｚｅｒｒａ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉアスパラギナーゼ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖａｓｔｉｎ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、ＢＥＡＣＯＰＰ、Ｂｅｃｅｎｕｍ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ、Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ塩酸塩、ＢＥＰ、Ｂｅｓｐｏｎｓａ（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ、Ｂｅｘｘａｒ（ＴｏｓｉｔｕｍｏｍａｂおよびＩｏｄｉｎｅ Ｉ １３１ Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ、ＢｉＣＮＵ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ、Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ、Ｂｏｓｕｌｉｆ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ、ＢｕＭｅｌ、Ｂｕｓｕｌｆａｎ、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ－Ｓ－マレエート）、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ－Ｓ－マレエート、ＣＡＦ、Ｃａｍｐａｔｈ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩）、Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ、ＣＡＰＯＸ、Ｃａｒａｃ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴＩＮ－ＴＡＸＯＬ、Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ、Ｃａｒｍｕｂｒｉｓ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ Ｉｍｐｌａｎｔ、Ｃａｓｏｄｅｘ（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ＣＥＭ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、ＣＥＶ、Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ、ＣＨＬＯＲＡＭＢＵＣＩＬ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ、ＣＨＯＰ、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ、Ｃｌａｆｅｎ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ、Ｃｌｏｆａｒｅｘ（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、Ｃｌｏｌａｒ（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、ＣＭＦ、Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ－Ｓ－マレエート）、Ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ塩酸塩、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、ＣＶＰ、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ、Ｃｙｆｏｓ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｃｙｒａｍｚａ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ、Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム、Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、Ｃｙｔｏｘａｎ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ、Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ、Ｄａｃｏｇｅｎ（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ、Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ、Ｄａｒｚａｌｅｘ（Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩およびＣｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム、Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ、Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅナトリウム、Ｄｅｆｉｔｅｌｉｏ（Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅナトリウム）、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘ、Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ Ｄｉｆｔｉｔｏｘ、Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ、ＤｅｐｏＣｙｔ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム）、Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ、Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ塩酸塩、Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ、Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ、Ｄｏｘｉｌ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ－ＳＬ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ｅｆｕｄｅｘ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｅｌｉｔｅｋ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ Ｏｌａｍｉｎｅ、Ｅｍｅｎｄ（Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、Ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂメシレート、Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、Ｅｒｉｂｕｌｉｎメシレート、Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ塩酸塩、Ｅｒｗｉｎａｚｅ（Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉアスパラギナーゼ）、Ｅｔｈｙｏｌ（Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｅｖａｃｅｔ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｉｓｔａ、（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ塩酸塩）、Ｅｖｏｍｅｌａ（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ塩酸塩）、Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ、５－ＦＵ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ注入用）、５－ＦＵ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、Ｆａｒｙｄａｋ（Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ＦＥＣ、Ｆｅｍａｒａ（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、Ｆｌｕｄａｒａ（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅホスフェート）、Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用、Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｆｏｌｅｘ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩ－ＢＥＶＡＣＩＺＵＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩ－ＣＥＴＵＸＩＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ、Ｆｏｌｏｔｙｎ（Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）、ＦＵ－ＬＶ、Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ、Ｇａｒｄａｓｉｌ（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、Ｇａｒｄａｓｉｌ ９（組換えＨＰＶ九価ワクチン）、Ｇａｚｙｖａ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ塩酸塩、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ－ＣＩＳＰＬＡＴＩＮ、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ－ＯＸＡＬＩＰＬＡＴＩＮ、Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｇｅｍｚａｒ（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ塩酸塩）、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（Ａｆａｔｉｎｉｂジマレエート）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｉｍａｔｉｎｉｂメシレート）、Ｇｌｉａｄｅｌ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅインプラント）、Ｇｌｉａｄｅｌ ｗａｆｅｒ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅインプラント）、Ｇｌｕｃａｒｐｉｄａｓｅ、Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ酢酸エステル、Ｈａｌａｖｅｎ（Ｅｒｉｂｕｌｉｎメシレート）、Ｈｅｍａｎｇｅｏｌ（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ塩酸塩）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ＨＰＶ二価ワクチン、組換え、ＨＰＶ九価ワクチン、組換え、ＨＰＶ四価ワクチン、組換え、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ塩酸塩）、Ｈｙｄｒｅａ（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ、Ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤ、Ｉｂｒａｎｃｅ（Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、ＩＣＥ、Ｉｃｌｕｓｉｇ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ塩酸塩）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｉｄｈｉｆａ（Ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂメシレート）、Ｉｆｅｘ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ、Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｕｍ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＩＬ－２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、Ｉｍａｔｉｎｉｂメシレート、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ Ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、Ｉｎｌｙｔａ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ、組換え、インターロイキン－２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、イントロンＡ（組換えインターフェロンα－２ｂ）、Ｉｏｄｉｎｅ Ｉ １３１ ＴｏｓｉｔｕｍｏｍａｂおよびＴｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｉｒｅｓｓａ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩リポソーム、Ｉｓｔｏｄａｘ（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ、Ｉｘａｚｏｍｉｂ Ｃｉｔｒａｔｅ、Ｉｘｅｍｐｒａ（Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、Ｊａｋａｆｉ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂホスフェート）、ＪＥＢ、Ｊｅｖｔａｎａ（Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、Ｋａｄｃｙｌａ（Ａｄｏ－Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ Ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、Ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ塩酸塩）、Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（Ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、Ｋｉｓｑａｌｉ（Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）、Ｋｙｍｒｉａｈ（Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ酢酸エステル、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ Ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ、Ｌａｒｔｒｕｖｏ（Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂメシレート、Ｌｅｎｖｉｍａ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂメシレート）、Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ Ｃａｌｃｉｕｍ、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、Ｌｅｖｕｌａｎ（Ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ Ａｃｉｄ）、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ＬｉｐｏＤｏｘ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ、Ｌｏｎｓｕｒｆ（Ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ Ｔｉｐｉｒａｃｉｌ塩酸塩）、Ｌｕｐｒｏｎ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ－Ｐｅｄ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｌｙｎｐａｒｚａ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、Ｍａｒｑｉｂｏ（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅリポソーム）、Ｍａ
ｔｕｌａｎｅ（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ塩酸塩）、Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ塩酸塩、Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ酢酸エステル、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ塩酸塩、Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ、Ｍｅｓｎａ、Ｍｅｓｎｅｘ（Ｍｅｓｎａ）、Ｍｅｔｈａｚｏｌａｓｔｏｎｅ（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ＬＰＦ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｍｅｔｈｙｌｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ Ｂｒｏｍｉｄｅ、Ｍｅｘａｔｅ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｍｅｘａｔｅ－ＡＱ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ、マイトマイシンＣ、Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ塩酸塩、Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、Ｍｏｚｏｂｉｌ（Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ塩酸塩）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（マイトマイシンＣ）、Ｍｙｌｅｒａｎ（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、Ｍｙｌｏｓａｒ（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅシュセキ酸エステル）、Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ、Ｎｅｏｓａｒ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ Ｍａｌｅａｔｅ、Ｎｅｒｌｙｎｘ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂマレエート）、ＮｅｔｕｐｉｔａｎｔおよびＰａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩、Ｎｅｕｌａｓｔａ（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｎｅｘａｖａｒ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ Ｔｏｓｙｌａｔｅ）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｎｉｎｌａｒｏ（Ｉｘａｚｏｍｉｂ Ｃｉｔｒａｔｅ）、Ｎｉｒａｐａｒｉｂトシレート一水和物、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎシトレート）、Ｎｐｌａｔｅ（Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｄｏｍｚｏ（Ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）、ＯＥＰＡ、Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ、ＯＦＦ、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ、Ｏｍａｃｅｔａｘｉｎｅ Ｍｅｐｅｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｏｎｃａｓｐａｒ（Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ塩酸塩、Ｏｎｉｖｙｄｅ（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩リポソーム）、Ｏｎｔａｋ（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ Ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、Ｏｐｄｉｖｏ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ＯＰＰＡ、Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ、Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ、Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩、Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩およびＮｅｔｕｐｉｔａｎｔ、Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ２ナトリウム、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ、Ｐａｒａｐｌａｔ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ塩酸塩、ＰＣＶ、ＰＥＢ、Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ、Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ、ＰＥＧ－イントロン（Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ）、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ Ｄｉｓｏｄｉｕｍ、Ｐｅｒｊｅｔａ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ－ＡＱ（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ、Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ塩酸塩、Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ塩酸塩、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、Ｐｒｏｌｉａ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、Ｐｒｏｍａｃｔａ（Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ Ｏｌａｍｉｎｅ）、Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ塩酸塩、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、Ｐｕｒｉｘａｎ（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、Ｒａｄｉｕｍ ２２３ Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ塩酸塩、Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ、Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）二価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）九価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｒｅｌｉｓｔｏｒ（臭化Ｍｅｔｈｙｌｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ｒ－ＩＣＥ、Ｒｉｔｕｘａｎ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂおよびヒトヒアルロニダーゼ）、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂおよびヒトヒアルロニダーゼ、，Ｒｏｌａｐｉｔａｎｔ塩酸塩、Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｒｕｂｒａｃａ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂカムシレート）、Ｒｕｃａｐａｒｉｂカムシレート、Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂホスフェート、Ｒｙｄａｐｔ（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）、Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ胸腔内エアゾール（Ｔａｌｃ）、Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ Ｄｅｐｏｔ（Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ酢酸エステル）、Ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂトシレート、Ｓｐｒｙｃｅｌ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ Ｖ、滅菌タルク粉末（Ｔａｌｃ）、Ｓｔｅｒｉｔａｌｃ（Ｔａｌｃ）、Ｓｔｉｖａｒｇａ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂマレエート、Ｓｕｔｅｎｔ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂマレエート）、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ）、Ｓｙｌｖａｎｔ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、Ｓｙｎｒｉｂｏ（Ｏｍａｃｅｔａｘｉｎｅ メペスクシネート）、Ｔａｂｌｏｉｄ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、ＴＡＣ、Ｔａｆｉｎｌａｒ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｔａｌｃ、Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ Ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎシトレート、Ｔａｒａｂｉｎｅ ＰＦＳ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、Ｔａｒｃｅｖａ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ塩酸塩）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、Ｔａｓｉｇｎａ（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、Ｔａｘｏｌ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ、（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、Ｔｅｍｏｄａｒ（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ、Ｔｈｉｏｔｅｐａ、Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ、Ｔｏｌａｋ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ塩酸塩、Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ、Ｔｏｒｉｓｅｌ（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂおよびヨウ素１３１ Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｏｔｅｃｔ（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ塩酸塩）、ＴＰＦ、Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｔｒｅａｎｄａ（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ塩酸塩）、ＴｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅおよびＴｉｐｉｒａｃｉｌ塩酸塩、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（三酸化ヒ素）、Ｔｙｋｅｒｂ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂジトシレート）、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ）、Ｕｒｉｄｉｎｅ Ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ、ＶＡＣ、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、ＶＡＭＰ、Ｖａｒｕｂｉ（Ｒｏｌａｐｉｔａｎｔ塩酸塩）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ＶｅＩＰ、Ｖｅｌｂａｎ（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、Ｖｅｌｓａｒ（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅスルフェート）、Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）、Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）、Ｖｉａｄｕｒ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｖｉｄａｚａ（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅスルフェート、Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅスルフェート）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅスルフェート、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅスルフェートリポソーム、Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ酒石酸エステル、ＶＩＰ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ｖｉｓｔｏｇａｒｄ（Ｕｒｉｄｉｎｅ三酢酸）、Ｖｏｒａｘａｚｅ（グルカルピダーゼ）、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ塩酸塩）、Ｖｙｘｅｏｓ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩およびＣｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム）、Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎカルシウム）、Ｘａｌｋｏｒｉ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、Ｘｅｌｏｄａ（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、Ｘｇｅｖａ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、Ｘｏｆｉｇｏ（Ｒａｄｉｕｍ ２２３ Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｘｔａｎｄｉ（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｙｅｒｖｏｙ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、Ｚａｌｔｒａｐ（Ｚｉｖ－Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、Ｚａｒｘｉｏ（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｚｅｊｕｌａ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂトシレート一水和物）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ塩酸塩）、Ｚｉｖ－Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ、Ｚｏｆｒａｎ（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ塩酸塩）、Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ酢酸エステル）、Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ、Ｚｏｌｉｎｚａ（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、Ｚｏｍｅｔａ（Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、Ｚｙｋａｄｉａ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、および／またはＺｙｔｉｇａ（アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）酢酸エステル）が挙げられる。チェックポイント阻害剤としては、限定されないが、ＰＤ－１（ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）（ＢＭＳ－９３６５５８またはＭＤＸ１１０６）、ＣＴ－０１１、ＭＫ－３４７５）、ＰＤ－Ｌ１（ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＰＤ－Ｌ２（ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＣＴＬＡ－４（イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）（ＭＤＸ－０１０）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＰ－６７５，２０６））、ＩＤＯ、Ｂ７－Ｈ３（ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ－３（ＢＭＳ－９８６０１６）をブロックする抗体が挙げられる。
Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ、Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ酢酸エステル、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ－Ｔ、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ）、ＡＤＥ、Ａｄｏ－Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ Ｅｍｔａｎｓｉｎｅ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ａｆａｔｉｎｉｂジマレイン酸エステル、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、Ａｋｙｎｚｅｏ（ＮｅｔｕｐｉｔａｎｔおよびＰａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩）、Ａｌｄａｒａ（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ、Ａｌｅｃｅｎｓａ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ、Ａｌｉｍｔａ（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ２ナトリウム）、Ａｌｉｑｏｐａ（Ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ塩酸塩）、注入用Ａｌｋｅｒａｎ（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ塩酸塩）、Ａｌｋｅｒａｎ錠剤（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、Ａｌｏｘｉ（Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩）、Ａｌｕｎｂｒｉｇ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ、アミノレブリン酸、Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ、Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ、Ａｒｅｄｉａ（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ２ナトリウム）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ），Ａｒｒａｎｏｎ（Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、Ａｒｓｅｎｉｃ Ｔｒｉｏｘｉｄｅ、Ａｒｚｅｒｒａ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉアスパラギナーゼ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖａｓｔｉｎ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、ＢＥＡＣＯＰＰ、Ｂｅｃｅｎｕｍ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ、Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ塩酸塩、ＢＥＰ、Ｂｅｓｐｏｎｓａ（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ、Ｂｅｘｘａｒ（ＴｏｓｉｔｕｍｏｍａｂおよびＩｏｄｉｎｅ Ｉ １３１ Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ、ＢｉＣＮＵ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ、Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ、Ｂｏｓｕｌｉｆ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ、ＢｕＭｅｌ、Ｂｕｓｕｌｆａｎ、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ－Ｓ－マレエート）、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ－Ｓ－マレエート、ＣＡＦ、Ｃａｍｐａｔｈ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩）、Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ、ＣＡＰＯＸ、Ｃａｒａｃ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴＩＮ－ＴＡＸＯＬ、Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ、Ｃａｒｍｕｂｒｉｓ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ Ｉｍｐｌａｎｔ、Ｃａｓｏｄｅｘ（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ＣＥＭ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、ＣＥＶ、Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ、ＣＨＬＯＲＡＭＢＵＣＩＬ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ、ＣＨＯＰ、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ、Ｃｌａｆｅｎ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ、Ｃｌｏｆａｒｅｘ（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、Ｃｌｏｌａｒ（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、ＣＭＦ、Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ－Ｓ－マレエート）、Ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ塩酸塩、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、ＣＶＰ、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ、Ｃｙｆｏｓ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｃｙｒａｍｚａ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ、Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム、Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、Ｃｙｔｏｘａｎ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ、Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ、Ｄａｃｏｇｅｎ（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ、Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ、Ｄａｒｚａｌｅｘ（Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩およびＣｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム、Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ、Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅナトリウム、Ｄｅｆｉｔｅｌｉｏ（Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅナトリウム）、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘ、Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ Ｄｉｆｔｉｔｏｘ、Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ、ＤｅｐｏＣｙｔ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム）、Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ、Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ塩酸塩、Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ、Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ、Ｄｏｘｉｌ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ－ＳＬ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ｅｆｕｄｅｘ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｅｌｉｔｅｋ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ Ｏｌａｍｉｎｅ、Ｅｍｅｎｄ（Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、Ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂメシレート、Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、Ｅｒｉｂｕｌｉｎメシレート、Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ塩酸塩、Ｅｒｗｉｎａｚｅ（Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉアスパラギナーゼ）、Ｅｔｈｙｏｌ（Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｅｖａｃｅｔ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｉｓｔａ、（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ塩酸塩）、Ｅｖｏｍｅｌａ（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ塩酸塩）、Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ、５－ＦＵ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ注入用）、５－ＦＵ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、Ｆａｒｙｄａｋ（Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ＦＥＣ、Ｆｅｍａｒａ（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、Ｆｌｕｄａｒａ（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅホスフェート）、Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用、Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｆｏｌｅｘ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩ－ＢＥＶＡＣＩＺＵＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩ－ＣＥＴＵＸＩＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ、Ｆｏｌｏｔｙｎ（Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）、ＦＵ－ＬＶ、Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ、Ｇａｒｄａｓｉｌ（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、Ｇａｒｄａｓｉｌ ９（組換えＨＰＶ九価ワクチン）、Ｇａｚｙｖａ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ塩酸塩、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ－ＣＩＳＰＬＡＴＩＮ、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ－ＯＸＡＬＩＰＬＡＴＩＮ、Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｇｅｍｚａｒ（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ塩酸塩）、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（Ａｆａｔｉｎｉｂジマレエート）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｉｍａｔｉｎｉｂメシレート）、Ｇｌｉａｄｅｌ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅインプラント）、Ｇｌｉａｄｅｌ ｗａｆｅｒ（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅインプラント）、Ｇｌｕｃａｒｐｉｄａｓｅ、Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ酢酸エステル、Ｈａｌａｖｅｎ（Ｅｒｉｂｕｌｉｎメシレート）、Ｈｅｍａｎｇｅｏｌ（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ塩酸塩）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ＨＰＶ二価ワクチン、組換え、ＨＰＶ九価ワクチン、組換え、ＨＰＶ四価ワクチン、組換え、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ塩酸塩）、Ｈｙｄｒｅａ（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ、Ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤ、Ｉｂｒａｎｃｅ（Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、ＩＣＥ、Ｉｃｌｕｓｉｇ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ塩酸塩）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｉｄｈｉｆａ（Ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂメシレート）、Ｉｆｅｘ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ、Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｕｍ（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＩＬ－２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、Ｉｍａｔｉｎｉｂメシレート、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ Ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、Ｉｎｌｙｔａ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ、組換え、インターロイキン－２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、イントロンＡ（組換えインターフェロンα－２ｂ）、Ｉｏｄｉｎｅ Ｉ １３１ ＴｏｓｉｔｕｍｏｍａｂおよびＴｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｉｒｅｓｓａ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩リポソーム、Ｉｓｔｏｄａｘ（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ、Ｉｘａｚｏｍｉｂ Ｃｉｔｒａｔｅ、Ｉｘｅｍｐｒａ（Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、Ｊａｋａｆｉ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂホスフェート）、ＪＥＢ、Ｊｅｖｔａｎａ（Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、Ｋａｄｃｙｌａ（Ａｄｏ－Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ Ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、Ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ塩酸塩）、Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（Ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、Ｋｉｓｑａｌｉ（Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）、Ｋｙｍｒｉａｈ（Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ酢酸エステル、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ Ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ、Ｌａｒｔｒｕｖｏ（Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂメシレート、Ｌｅｎｖｉｍａ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂメシレート）、Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ Ｃａｌｃｉｕｍ、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、Ｌｅｖｕｌａｎ（Ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ Ａｃｉｄ）、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ＬｉｐｏＤｏｘ（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩リポソーム）、Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ、Ｌｏｎｓｕｒｆ（Ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ Ｔｉｐｉｒａｃｉｌ塩酸塩）、Ｌｕｐｒｏｎ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ－Ｐｅｄ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｌｙｎｐａｒｚａ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、Ｍａｒｑｉｂｏ（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅリポソーム）、Ｍａ
ｔｕｌａｎｅ（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ塩酸塩）、Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ塩酸塩、Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ酢酸エステル、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ塩酸塩、Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ、Ｍｅｓｎａ、Ｍｅｓｎｅｘ（Ｍｅｓｎａ）、Ｍｅｔｈａｚｏｌａｓｔｏｎｅ（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ＬＰＦ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｍｅｔｈｙｌｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ Ｂｒｏｍｉｄｅ、Ｍｅｘａｔｅ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｍｅｘａｔｅ－ＡＱ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ、マイトマイシンＣ、Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ塩酸塩、Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、Ｍｏｚｏｂｉｌ（Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ塩酸塩）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（マイトマイシンＣ）、Ｍｙｌｅｒａｎ（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、Ｍｙｌｏｓａｒ（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅシュセキ酸エステル）、Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ、Ｎｅｏｓａｒ（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ Ｍａｌｅａｔｅ、Ｎｅｒｌｙｎｘ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂマレエート）、ＮｅｔｕｐｉｔａｎｔおよびＰａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩、Ｎｅｕｌａｓｔａ（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｎｅｘａｖａｒ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ Ｔｏｓｙｌａｔｅ）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｎｉｎｌａｒｏ（Ｉｘａｚｏｍｉｂ Ｃｉｔｒａｔｅ）、Ｎｉｒａｐａｒｉｂトシレート一水和物、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎシトレート）、Ｎｐｌａｔｅ（Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｄｏｍｚｏ（Ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）、ＯＥＰＡ、Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ、ＯＦＦ、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ、Ｏｍａｃｅｔａｘｉｎｅ Ｍｅｐｅｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｏｎｃａｓｐａｒ（Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ塩酸塩、Ｏｎｉｖｙｄｅ（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ塩酸塩リポソーム）、Ｏｎｔａｋ（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ Ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、Ｏｐｄｉｖｏ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ＯＰＰＡ、Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ、Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ、Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩、Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩およびＮｅｔｕｐｉｔａｎｔ、Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ２ナトリウム、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ、Ｐａｒａｐｌａｔ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ塩酸塩、ＰＣＶ、ＰＥＢ、Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ、Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ、ＰＥＧ－イントロン（Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ）、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ Ｄｉｓｏｄｉｕｍ、Ｐｅｒｊｅｔａ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ－ＡＱ（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ、Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ塩酸塩、Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ塩酸塩、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、Ｐｒｏｌｉａ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、Ｐｒｏｍａｃｔａ（Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ Ｏｌａｍｉｎｅ）、Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ塩酸塩、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、Ｐｕｒｉｘａｎ（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、Ｒａｄｉｕｍ ２２３ Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ塩酸塩、Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ、Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）二価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）九価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｒｅｌｉｓｔｏｒ（臭化Ｍｅｔｈｙｌｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ｒ－ＩＣＥ、Ｒｉｔｕｘａｎ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂおよびヒトヒアルロニダーゼ）、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂおよびヒトヒアルロニダーゼ、，Ｒｏｌａｐｉｔａｎｔ塩酸塩、Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩）、Ｒｕｂｒａｃａ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂカムシレート）、Ｒｕｃａｐａｒｉｂカムシレート、Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂホスフェート、Ｒｙｄａｐｔ（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）、Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ胸腔内エアゾール（Ｔａｌｃ）、Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ Ｄｅｐｏｔ（Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ酢酸エステル）、Ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂトシレート、Ｓｐｒｙｃｅｌ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ Ｖ、滅菌タルク粉末（Ｔａｌｃ）、Ｓｔｅｒｉｔａｌｃ（Ｔａｌｃ）、Ｓｔｉｖａｒｇａ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂマレエート、Ｓｕｔｅｎｔ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂマレエート）、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ－２ｂ）、Ｓｙｌｖａｎｔ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、Ｓｙｎｒｉｂｏ（Ｏｍａｃｅｔａｘｉｎｅ メペスクシネート）、Ｔａｂｌｏｉｄ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、ＴＡＣ、Ｔａｆｉｎｌａｒ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｔａｌｃ、Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ Ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎシトレート、Ｔａｒａｂｉｎｅ ＰＦＳ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、Ｔａｒｃｅｖａ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ塩酸塩）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、Ｔａｓｉｇｎａ（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、Ｔａｘｏｌ（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ、（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、Ｔｅｍｏｄａｒ（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ、Ｔｈｉｏｔｅｐａ、Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ、Ｔｏｌａｋ（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ－局所用）、Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ塩酸塩、Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ、Ｔｏｒｉｓｅｌ（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂおよびヨウ素１３１ Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｏｔｅｃｔ（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ塩酸塩）、ＴＰＦ、Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｔｒｅａｎｄａ（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ塩酸塩）、ＴｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅおよびＴｉｐｉｒａｃｉｌ塩酸塩、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（三酸化ヒ素）、Ｔｙｋｅｒｂ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂジトシレート）、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ）、Ｕｒｉｄｉｎｅ Ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ、ＶＡＣ、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、ＶＡＭＰ、Ｖａｒｕｂｉ（Ｒｏｌａｐｉｔａｎｔ塩酸塩）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ＶｅＩＰ、Ｖｅｌｂａｎ（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、Ｖｅｌｓａｒ（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅスルフェート）、Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）、Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）、Ｖｉａｄｕｒ（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ酢酸エステル）、Ｖｉｄａｚａ（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅスルフェート、Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅスルフェート）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅスルフェート、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅスルフェートリポソーム、Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ酒石酸エステル、ＶＩＰ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ｖｉｓｔｏｇａｒｄ（Ｕｒｉｄｉｎｅ三酢酸）、Ｖｏｒａｘａｚｅ（グルカルピダーゼ）、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ塩酸塩）、Ｖｙｘｅｏｓ（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩およびＣｙｔａｒａｂｉｎｅリポソーム）、Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎカルシウム）、Ｘａｌｋｏｒｉ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、Ｘｅｌｏｄａ（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、Ｘｇｅｖａ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、Ｘｏｆｉｇｏ（Ｒａｄｉｕｍ ２２３ Ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｘｔａｎｄｉ（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｙｅｒｖｏｙ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、Ｚａｌｔｒａｐ（Ｚｉｖ－Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、Ｚａｒｘｉｏ（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｚｅｊｕｌａ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂトシレート一水和物）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ塩酸塩）、Ｚｉｖ－Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ、Ｚｏｆｒａｎ（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ塩酸塩）、Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ酢酸エステル）、Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ、Ｚｏｌｉｎｚａ（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、Ｚｏｍｅｔａ（Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、Ｚｙｋａｄｉａ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、および／またはＺｙｔｉｇａ（アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）酢酸エステル）が挙げられる。チェックポイント阻害剤としては、限定されないが、ＰＤ－１（ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）（ＢＭＳ－９３６５５８またはＭＤＸ１１０６）、ＣＴ－０１１、ＭＫ－３４７５）、ＰＤ－Ｌ１（ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＰＤ－Ｌ２（ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＣＴＬＡ－４（イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）（ＭＤＸ－０１０）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＰ－６７５，２０６））、ＩＤＯ、Ｂ７－Ｈ３（ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ－３（ＢＭＳ－９８６０１６）をブロックする抗体が挙げられる。
【0099】
７３．開示された組成物は、がんなどの調節されない細胞増殖が起こる任意の疾病を処置するために使用することができる。開示された組成物を使用して治療可能ながんの、例示的かつ非限定的な一覧は、以下のとおりである：リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、ホジキン病、骨髄性白血病、膀胱がん、脳腫瘍、神経系がん、頭頸がん、頭頸部の扁平上皮細胞がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんなどの肺がん、神経芽細胞腫／グリア芽腫、卵巣がん、皮膚がん、肝がん、黒色腫、口、喉、喉頭、および肺の扁平上皮細胞がん、子宮頸がん、子宮頸がん、乳がん、および上皮がん、腎がん、泌尿生殖器がん、肺がん、食道がん、頭頸がん腫、大腸がん、造血性がん；精巣がん；大腸がん、直腸がん、前立腺がん、または膵がん。
【実施例】
【0100】
Ｅ．実施例
７４．以下の実施例は、本明細書で特許請求された化合物、組成物、物品、デバイスおよび／または方法がどのように作製され評価されるかの完全な開示および記述を当業者に提供するために提示されており、純粋に例示的であることが意図されており、本開示を限定することは意図されていない。数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力がなされているが、一部の誤差および偏差が考慮されるべきである。特に明記しない限り、部は、重量部であり、温度は、℃単位または周囲温度であり、圧力は、大気圧または大気圧に近い。
７４．以下の実施例は、本明細書で特許請求された化合物、組成物、物品、デバイスおよび／または方法がどのように作製され評価されるかの完全な開示および記述を当業者に提供するために提示されており、純粋に例示的であることが意図されており、本開示を限定することは意図されていない。数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力がなされているが、一部の誤差および偏差が考慮されるべきである。特に明記しない限り、部は、重量部であり、温度は、℃単位または周囲温度であり、圧力は、大気圧または大気圧に近い。
【0101】
１．実施例１：クリオゲル形成を介する微孔性ゲルの製造
７５．アルギネートをグルコン酸カルシウムによって架橋し、－２０℃で凍結させる。氷晶の付近でゲル化が生じ、これらの氷晶はポロゲンとして作用する（図２）。足場のマクロ多孔性は、ケモカインの媒介によるＴ細胞の浸潤を促進し、またウイルス粒子による形質導入のためのインターフェースを提供する。図３は、このようにして調製されたゲルの走査電子顕微鏡写真を示す。
７５．アルギネートをグルコン酸カルシウムによって架橋し、－２０℃で凍結させる。氷晶の付近でゲル化が生じ、これらの氷晶はポロゲンとして作用する（図２）。足場のマクロ多孔性は、ケモカインの媒介によるＴ細胞の浸潤を促進し、またウイルス粒子による形質導入のためのインターフェースを提供する。図３は、このようにして調製されたゲルの走査電子顕微鏡写真を示す。
【0102】
２．実施例２：宿主Ｔ細胞の媒介された動員およびリプログラミング
７６．本実施例では、移植を受けたＣＸＣＬ１０－放出マクロ多孔性足場が、移植されたＴ細胞を効率的に動員することが実証される（図４Ａおよび４Ｂ）。また本実施例では、アルギネート足場にプレロードされた活性化ヒトＴ細胞の約２０％が、ウイルスベクターにより形質導入されること（図５Ａおよび５Ｂ）、ならびに、ゲル内部でＣＤ３／ＣＤ２８抗体およびＩＬ－２が組み合わせられるときに、移植された２～３百万個のヒトＰＢＭＣの１～２％が血流から動員され（図５Ｃおよび５Ｄ）、ＣＤ３／ＣＤ２８抗体およびＩＬ－２が環境因子を提供してＴ細胞の活性化を促進することが実証される。
７６．本実施例では、移植を受けたＣＸＣＬ１０－放出マクロ多孔性足場が、移植されたＴ細胞を効率的に動員することが実証される（図４Ａおよび４Ｂ）。また本実施例では、アルギネート足場にプレロードされた活性化ヒトＴ細胞の約２０％が、ウイルスベクターにより形質導入されること（図５Ａおよび５Ｂ）、ならびに、ゲル内部でＣＤ３／ＣＤ２８抗体およびＩＬ－２が組み合わせられるときに、移植された２～３百万個のヒトＰＢＭＣの１～２％が血流から動員され（図５Ｃおよび５Ｄ）、ＣＤ３／ＣＤ２８抗体およびＩＬ－２が環境因子を提供してＴ細胞の活性化を促進することが実証される。
【0103】
３．実施例３：足場により媒介されたＴ細胞のリプログラミングにおけるパラメータを最適化する
７７．結果から、化学誘引物質ＣＸＣＬ１０の制御された放出により、循環Ｔ細胞がインプラント足場へと動員されることが実証される。さらに、活性化Ｔ細胞によってプレロードされた足場がウイルスで形質導入され得ることが本明細書で示される。ＧＦＰおよびＣＡＲ－Ｔベクターを用い、動員されたＴ細胞に対するウイルスベクターのインビボ形質導入効率を検討する。
７７．結果から、化学誘引物質ＣＸＣＬ１０の制御された放出により、循環Ｔ細胞がインプラント足場へと動員されることが実証される。さらに、活性化Ｔ細胞によってプレロードされた足場がウイルスで形質導入され得ることが本明細書で示される。ＧＦＰおよびＣＡＲ－Ｔベクターを用い、動員されたＴ細胞に対するウイルスベクターのインビボ形質導入効率を検討する。
【0104】
４．実施例４：ＧＦＰをコードするウイルスベクターによるＴ細胞のインビボ形質導入の最適化および特徴解析
７８．動員されたＴ細胞を形質導入する封入レトロウイルスベクターの能力を試験することができる。ＮＳＧマウス中にヒトＰＢＭＣ（１×１０７細胞／マウス）を２０日間移植することができる。ＣＸＣＬ１０（４μｇ／ｍｇアルギナート）およびＧＦＰをコードするレトロウイルスベクター（２つの異なる濃度）をロードしたアルギネート足場を、マウスの皮下スペースに移植することができる（ｎ＝４）。いくつかの時点（足場の移植後４、６、８日目）で、足場を外植することができ、ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＧＦＰ＋細胞の頻度をフローサイトメトリーによって評価することができる。対照としては、以下を含めることができる：１）ケモカインなしの空のゲル、および２）偽ウイルス投与。
７８．動員されたＴ細胞を形質導入する封入レトロウイルスベクターの能力を試験することができる。ＮＳＧマウス中にヒトＰＢＭＣ（１×１０７細胞／マウス）を２０日間移植することができる。ＣＸＣＬ１０（４μｇ／ｍｇアルギナート）およびＧＦＰをコードするレトロウイルスベクター（２つの異なる濃度）をロードしたアルギネート足場を、マウスの皮下スペースに移植することができる（ｎ＝４）。いくつかの時点（足場の移植後４、６、８日目）で、足場を外植することができ、ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＧＦＰ＋細胞の頻度をフローサイトメトリーによって評価することができる。対照としては、以下を含めることができる：１）ケモカインなしの空のゲル、および２）偽ウイルス投与。
【0105】
５．実施例５：ＣＡＲ－Ｔ細胞のインサイチュ生成：
７９．ケモカインをロードした足場およびＣＡＲをコードするウイルスベクターを使用して、ＣＡＲ－形質導入をインサイチュで行うことができる。Ｔ細胞のための最適な動員およびリプログラミング条件を、ＣＡＲをコードするウイルス構築物で試験することができる。ｎ＝１０が使用される（「統計分析」のセクションを参照）。足場は、外植することができ、動員された細胞およびＣＤ１９．ＣＡＲ＋細胞のパーセンテージは、フローサイトメトリーによって評価することができる。対照としては、以下を含めることができる：１）ケモカインなしの空のゲル、および２）偽ウイルス投与。ウイルスベクターは、インビボでは時間経過と共に分解され得る。かかるシナリオにおいては、ウイルスは、１回以上の緩徐な足場内注入を介して投与することができる。類似の結果は、ＧＦＰおよびＣＡＲをコードするウイルスベクターからも観察される。
７９．ケモカインをロードした足場およびＣＡＲをコードするウイルスベクターを使用して、ＣＡＲ－形質導入をインサイチュで行うことができる。Ｔ細胞のための最適な動員およびリプログラミング条件を、ＣＡＲをコードするウイルス構築物で試験することができる。ｎ＝１０が使用される（「統計分析」のセクションを参照）。足場は、外植することができ、動員された細胞およびＣＤ１９．ＣＡＲ＋細胞のパーセンテージは、フローサイトメトリーによって評価することができる。対照としては、以下を含めることができる：１）ケモカインなしの空のゲル、および２）偽ウイルス投与。ウイルスベクターは、インビボでは時間経過と共に分解され得る。かかるシナリオにおいては、ウイルスは、１回以上の緩徐な足場内注入を介して投与することができる。類似の結果は、ＧＦＰおよびＣＡＲをコードするウイルスベクターからも観察される。
【0106】
８０．Ｈｕ－ＰＢＭＣ－ＮＳＧマウスに対し、ＣＸＣＬ１０を有する足場（ＣＣＩ－Ａｌｇ）を挿入した。ヒトＣＤ１９．ＣＡＲをコードするγレトロウイルスを、緩徐な足場内注入によって投与した。ウイルス投与の３日後、足場を外植し、消化されおよび単離された細胞をＣＤ３およびＣＤ１９抗体で染色し、フローサイトメトリーによって解析する（図６）。図７は、ＣＤ１９ ＣＡＲウイルスによる動員されたＴ細胞のインビボ形質導入を示す。
【0107】
６．実施例６：形質導入されたＴ細胞の移動の特徴解析：
８１．Ｔ細胞の動員およびリプログラミング後に、リプログラムされた細胞の血流中への有効的な放出は、治療的機能にとって重要である。体内循環への形質導入されたＴ細胞の移動効率および動態は、特徴解析することができる。
８１．Ｔ細胞の動員およびリプログラミング後に、リプログラムされた細胞の血流中への有効的な放出は、治療的機能にとって重要である。体内循環への形質導入されたＴ細胞の移動効率および動態は、特徴解析することができる。
【0108】
８２．形質導入されたＴ細胞の血流への移動を評価するために、Ｔ細胞の動員および形質導入のための足場を担持するマウス（ｎ＝１２）におけるＧＦＰ＋またはＣＡＲ＋Ｔ細胞を測定することができる。いくつかの時点（足場インプラント後５、１０、１５日目）でマウスを殺し、全身性Ｔ細胞におけるＧＦＰまたはＣＡＲの発現を定量化することができる。最良の条件を、Ｔ細胞の動員およびリプログラミングに使用することができる。いくつかの時点で、血液、脾臓、骨髄、流入領域（ｄｒａｉｎｉｎｇ）および末梢リンパ節からＴ細胞を単離し、フローサイトメトリーによって、ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＧＦＰ＋またはＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＡＲ＋細胞の頻度および数を評価することができる。対照としては、以下を含めることができる：１）ウイルスを欠く足場、２）ＧＦＰ＋Ｔ細胞を事前に播種した足場。足場のマクロ多孔性という性質は、足場から血流へのＣＡＲ－Ｔ細胞の移動を促進する。移動が遅い場合、またはＴ細胞が足場内に閉じ込められている場合、リンパ球がコラーゲン繊維に沿って移動することが既知であるように、足場をコラーゲン様ペプチドによって修飾することができる。さらに、アルギネートを慎重に化学的修飾して生分解速度を調整することもでき、また、足場の分解を利用してＣＡＲ－Ｔの放出を増加させることもできる。
【0109】
７．実施例７：統計分析：
８３．ＧＦＰ実験のための動物数は、８０％検出力に基づき決定し、両側α＝０．０５で上記の差を検出した。ＣＡＲ Ｔ細胞のインサイチュ生成のための動物数は、ＣＤ１９の平均パーセンテージに関する両側９５％の信頼区間（ＣＩ）に基づき決定し、その際、ＣＩの半値幅は約３．６％、推定ＳＤは約５％であった。
８３．ＧＦＰ実験のための動物数は、８０％検出力に基づき決定し、両側α＝０．０５で上記の差を検出した。ＣＡＲ Ｔ細胞のインサイチュ生成のための動物数は、ＣＤ１９の平均パーセンテージに関する両側９５％の信頼区間（ＣＩ）に基づき決定し、その際、ＣＩの半値幅は約３．６％、推定ＳＤは約５％であった。
【0110】
８．実施例８：腫瘍モデル
８４．Ｄａｕｄｉ．ｆｆｌｕｃ細胞（ＣＤ１９＋腫瘍細胞）を使用することにより、ＮＳＧマウスを使用して、ヒトバーキットリンパ腫（一種のＢ細胞リンパ腫）のマウスモデルを開発した（図８）。腫瘍接種後１９、２４、２９、３３および４３日目にマウスをモニターした。図９Ａに示すように、マウスの腫瘍サイズを発光によって観察し、未処理の対照と、アルギネート足場を使用して処理またはｉ．ｖ．を受容したマウスとの間で比較した。マウスの体重増加およびｆｌｕｘについても測定を行ったが（図９Ｂ）、処理群において識別可能な差は示されなかった。さらに、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のｉ．ｖ．投与、またはＣＣＩ－アルギネート足場（ＣＣＩ－Ａｌｇ）を受けた動物において、腫瘍接種後のいくつかの時点における、ＣＣＩ足場を移植された、またはＣＡＲ－Ｔ細胞をｉ．ｖ．注入されたマウスの血液１００μｌ中のＣＡＲ－Ｔ細胞数。マウスの頬部から採血し、赤血球を溶血させ、細胞をＨｕ－ＣＤ４５、Ｈｕ－ＣＤ３およびＣＡＲ．１９抗体で染色し、フローサイトメトリーによって解析した（図１０）。
８４．Ｄａｕｄｉ．ｆｆｌｕｃ細胞（ＣＤ１９＋腫瘍細胞）を使用することにより、ＮＳＧマウスを使用して、ヒトバーキットリンパ腫（一種のＢ細胞リンパ腫）のマウスモデルを開発した（図８）。腫瘍接種後１９、２４、２９、３３および４３日目にマウスをモニターした。図９Ａに示すように、マウスの腫瘍サイズを発光によって観察し、未処理の対照と、アルギネート足場を使用して処理またはｉ．ｖ．を受容したマウスとの間で比較した。マウスの体重増加およびｆｌｕｘについても測定を行ったが（図９Ｂ）、処理群において識別可能な差は示されなかった。さらに、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のｉ．ｖ．投与、またはＣＣＩ－アルギネート足場（ＣＣＩ－Ａｌｇ）を受けた動物において、腫瘍接種後のいくつかの時点における、ＣＣＩ足場を移植された、またはＣＡＲ－Ｔ細胞をｉ．ｖ．注入されたマウスの血液１００μｌ中のＣＡＲ－Ｔ細胞数。マウスの頬部から採血し、赤血球を溶血させ、細胞をＨｕ－ＣＤ４５、Ｈｕ－ＣＤ３およびＣＡＲ．１９抗体で染色し、フローサイトメトリーによって解析した（図１０）。
【0111】
Ｆ．参考文献
Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．ＣＤ１９－ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｒａｐｉｄｌｙ ｉｎｄｕｃｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．５，１７７ｒａ３８（２０１３）．
Ｄｏｔｔｉ，Ｇ．，Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ，Ｓ．，Ｓａｖｏｌｄｏ，Ｂ．＆Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｍ．Ｋ．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２５７，１０７－１２６（２０１４）．
Ｅｎｂｌａｄ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ａ ＰＨＡＳＥ Ｉ／ＩＩａ ＴＲＩＡＬ ＵＳＩＮＧ ＣＤ１９－ＴＡＲＧＥＴＥＤ ＴＨＩＲＤ ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ ＣＡＲ Ｔ ＣＥＬＬＳ ＦＯＲ ＬＹＭＰＨＯＭＡ ＡＮＤ ＬＥＵＫＥＭＩＡ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）．ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１８－０４２６
Ｇｒｕｐｐ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ Ａｃｕｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６８，１５０９－１５１８（２０１３）．
Ｋａｌｏｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｔ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｈａｖｅ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｃａｎ ｅｓｔａｂｌｉｓｈ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．３，９５ｒａ７３（２０１１）．
Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．＆Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｂ－ｃｅｌｌ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ１９ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１０，２６７－２７６（２０１３）．
Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ－ｌｉｎｅａｇｅ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｔｏ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ ＣＤ１９．Ｂｌｏｏｄ １１６，４０９９－４１０２（２０１０）．
Ｌｅｅ，Ｄ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｔ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ＣＤ１９ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔｓ：ａ ｐｈａｓｅ １ ｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３８５，５１７－５２８（２０１５）．
Ｍａｕｄｅ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７１，１５０７－１５１７（２０１４）．
Ｐｒａｓａｄ，Ｖ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ －ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ａｐｐｒｏｖｅｄ ＣＡＲ－Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｐａｙｅｒｓ ａｎｄ ｐｏｌｉｃｙ ｍａｋｅｒｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１５，１１－１２（２０１８）．
Ｒａｍｏｓ，Ｃ．Ａ．，Ｓａｖｏｌｄｏ，Ｂ．＆Ｄｏｔｔｉ，Ｇ．ＣＤ１９－ＣＡＲ ｔｒｉａｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０，１１２－１１８（２０１４）．
Ｓａｄｅｌａｉｎ，Ｍ．，Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ，Ｒ．＆Ｒｉｖｉｅｒｅ，Ｉ．Ｔｈｅ ｐｒｏｍｉｓｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐｉｔｆａｌｌｓ ｏｆ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１，２１５－２２３（２００９）．
Ｓｈａｒｍａ，Ｐ．，Ｋｉｎｇ，Ｇ．Ｔ．，Ｓｈｉｎｄｅ，Ｓ．Ｓ．，Ｐｕｒｅｖ，Ｅ．＆Ｊｉｍｅｎｏ，Ａ．Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂ－ｃｅｌｌ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ．Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ ５４，１８７－１９８（２０１８）．
Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．ＣＤ１９－ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｒａｐｉｄｌｙ ｉｎｄｕｃｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．５，１７７ｒａ３８（２０１３）．
Ｄｏｔｔｉ，Ｇ．，Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ，Ｓ．，Ｓａｖｏｌｄｏ，Ｂ．＆Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｍ．Ｋ．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２５７，１０７－１２６（２０１４）．
Ｅｎｂｌａｄ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ａ ＰＨＡＳＥ Ｉ／ＩＩａ ＴＲＩＡＬ ＵＳＩＮＧ ＣＤ１９－ＴＡＲＧＥＴＥＤ ＴＨＩＲＤ ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ ＣＡＲ Ｔ ＣＥＬＬＳ ＦＯＲ ＬＹＭＰＨＯＭＡ ＡＮＤ ＬＥＵＫＥＭＩＡ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）．ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１８－０４２６
Ｇｒｕｐｐ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ Ａｃｕｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６８，１５０９－１５１８（２０１３）．
Ｋａｌｏｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｔ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｈａｖｅ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｃａｎ ｅｓｔａｂｌｉｓｈ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．３，９５ｒａ７３（２０１１）．
Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．＆Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｂ－ｃｅｌｌ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ１９ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１０，２６７－２７６（２０１３）．
Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ－ｌｉｎｅａｇｅ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｔｏ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ ＣＤ１９．Ｂｌｏｏｄ １１６，４０９９－４１０２（２０１０）．
Ｌｅｅ，Ｄ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｔ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ＣＤ１９ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔｓ：ａ ｐｈａｓｅ １ ｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３８５，５１７－５２８（２０１５）．
Ｍａｕｄｅ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７１，１５０７－１５１７（２０１４）．
Ｐｒａｓａｄ，Ｖ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ －ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ａｐｐｒｏｖｅｄ ＣＡＲ－Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｐａｙｅｒｓ ａｎｄ ｐｏｌｉｃｙ ｍａｋｅｒｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１５，１１－１２（２０１８）．
Ｒａｍｏｓ，Ｃ．Ａ．，Ｓａｖｏｌｄｏ，Ｂ．＆Ｄｏｔｔｉ，Ｇ．ＣＤ１９－ＣＡＲ ｔｒｉａｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０，１１２－１１８（２０１４）．
Ｓａｄｅｌａｉｎ，Ｍ．，Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ，Ｒ．＆Ｒｉｖｉｅｒｅ，Ｉ．Ｔｈｅ ｐｒｏｍｉｓｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐｉｔｆａｌｌｓ ｏｆ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１，２１５－２２３（２００９）．
Ｓｈａｒｍａ，Ｐ．，Ｋｉｎｇ，Ｇ．Ｔ．，Ｓｈｉｎｄｅ，Ｓ．Ｓ．，Ｐｕｒｅｖ，Ｅ．＆Ｊｉｍｅｎｏ，Ａ．Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂ－ｃｅｌｌ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ．Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ ５４，１８７－１９８（２０１８）．
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図10】
【国際調査報告】