特表2022-537103多発性硬化症のようなＣＮＳ障害を治療するためのＧＰＲ１７モジュレーターとしてのＮ‐（フェニル）‐インドール‐３‐スルホンアミド誘導体及び関連化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-24
(54)【発明の名称】多発性硬化症のようなＣＮＳ障害を治療するためのＧＰＲ１７モジュレーターとしてのＮ‐（フェニル）‐インドール‐３‐スルホンアミド誘導体及び関連化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 209/30 20060101AFI20220817BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20220817BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20220817BHJP
A61K 31/404 20060101ALI20220817BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20220817BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20220817BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20220817BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220817BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220817BHJP
【ＦＩ】
C07D209/30 CSP
C07D401/12
C07D471/04 104Z
A61K31/404
A61K31/4439
A61K31/437
A61K31/444
A61P25/00
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021571006
(86)(22)【出願日】2020-06-16
(85)【翻訳文提出日】2021-11-29
(86)【国際出願番号】 EP2020066560
(87)【国際公開番号】W WO2020254289
(87)【国際公開日】2020-12-24
(31)【優先権主張番号】19180661.1
(32)【優先日】2019-06-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】500102697
【氏名又は名称】ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ペグリエール、セシル
(72)【発明者】
【氏名】ロヴェラ、シルヴィア
(72)【発明者】
【氏名】ミューラー、クリスタ エー．
(72)【発明者】
【氏名】ホックマイヤー、イェルク
(72)【発明者】
【氏名】ラシェド、マームード
(72)【発明者】
【氏名】エル － タイエブ、アリ
(72)【発明者】
【氏名】チャン、ヨン － キアン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB07
4C063CC12
4C063DD06
4C063EE01
4C065AA04
4C065BB04
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ02
4C065KK09
4C065LL09
4C065PP03
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC13
4C086BC17
4C086CB05
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZC41
(57)【要約】
１Ｈ‐インドール又は１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン部分の１‐及び６‐位置で置換されている式ＩのＮ‐（フェニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド及びＮ‐（フェニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド誘導体、並びに構造的に関連する化合物（例えば、そのＮ‐ピリジン‐２‐イル及びＮ‐ピリジン‐３‐イル類似体）が開示される。本化合物は、様々なＣＮＳ及び他の疾患を治療又は予防するために、特に多発性硬化症などの髄鞘形成障害を予防及び治療するために有用なＧＰＲ１７調節特性を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物【化1】
式中
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１は、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐５シクロアルキル、及びＣ３‐５ヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アジド、シアノ、カルボキシ、及びＣ１‐３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、該（Ｃ１‐３）アルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボキシから選択される１つ又は２つの基で置換することができ、
Ｒ２は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ４は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ５は水素又はハロゲン、好ましくは水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１‐３アルキル、及びＣ１‐３アルキルオキシから選択され、任意のアルキル又はアルキルオキシを１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換することができ、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐２アルキル、フルオロＣ１‐２アルキル、Ｃ１‐２アルコキシ、フルオロＣ１‐２アルコキシ、シクロプロピル及びシクロプロピルオキシから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、シクロプロピル、及びハロゲン、Ｃ１‐３アルキルオキシ及びフルオロ（Ｃ１‐３）アルキルオキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐３アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項2】
Ｘ２及びＸ３が同時に両方とも窒素ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１がＣ１‐３アルキルであり、これはヒドロキシ、カルボキシ、フルオロ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ヒドロキシメトキシ及びヒドロキシエトキシから選択される１から４個の置換基で任意に置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１がメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロヒドロキシエチル、フルオロヒドロキシプロピル、及びヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ（Ｃ１‐２）アルキルから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ１０が、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ、フルオロエトキシメトキシ及びフルオロエトキシエトキシから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ６が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、シクロプロピル、及びイソプロピルから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物、【化2】
式中
Ｘ１はＮ又は‐Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、フルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができる、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから、好ましくはフルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、好ましくはフルオロであり、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項8】
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物、【化3】
式中
Ｘ１はＮ又は‐Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、フルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができる、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、Ｃ１‐３アルキル、及びＣ１‐３アルキルオキシから選択され、任意のアルキル又はアルキルオキシは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換することができ、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、及びフルオロメトキシから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ、メトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びハロゲン、Ｃ１‐２アルキルオキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルキルオキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐３アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ、メトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロである、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項9】
式Ｉｃを有する請求項１に記載の化合物、【化4】
式中
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、フルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができる、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから、好ましくはフルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ、及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロであり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ、メトキシから選択される、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項10】
ＸがＮであり、式ＩＩを有する請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、【化5】
式中、Ｘ２は
Ｎ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、フルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができる、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから、好ましくはフルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ、及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフッ素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ、メトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロであり、
式中、Ｘ２とＸ３は同時に両方とも窒素ではない、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項11】
式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃを有する請求項１又は１０に記載の化合物、【化6】
式中
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、フルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができる、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８はフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１はフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項12】
式ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物、【化7】
式中
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、フルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができる、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから、好ましくはフルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素、フルオロ又はクロロであり、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ、及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロであり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ、メトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロであり、
ここで、Ｘ２及びＸ３は同時に両方とも窒素ではない、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項13】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃを有する請求項１又は１２に記載の化合物、【化8】
式中
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、フルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができる、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから、好ましくはフルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８はフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシから選択され、
Ｒ１１はフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロである、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項14】
請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、ここでＲ１は、Ｃ１‐３アルキル及び（Ｃ１‐２）アルコキシ（Ｃ１‐２）アルキルから選択され、それぞれは、ヒドロキシ及びフルオロから選択される１～４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７（存在する場合）、Ｒ９及びＲ１２（存在する場合）はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ、フルオロメチルから選択され、
Ｒ８はフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０はハロゲン及びフルロ（Ｃ１‐３）アルコキシから選択され、
Ｒ１１はフルオロ又はメトキシである、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶
【請求項15】
Ｒ６がクロロ及びブロモから選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
前記化合物が、以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド、
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド、
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（３‐フルオロ‐２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド、
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド、
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（２，２‐ジフルオロエチル）インドール‐３‐スルホンアミド、
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド、
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド、
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（３‐フルオロ‐２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド、
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド、
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド、
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐メチルピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド、
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐メチルピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド、
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド、
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド、
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐［２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル］インドール‐３‐スルホンアミド、
６‐クロロ‐Ｎ‐［６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル］‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド、
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐（２‐フルオロエチル）インドール‐３‐スルホンアミド、
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド、
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド、
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）インドール‐３‐スルホンアミド、
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド、
２‐［３‐［（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）スルファモイル］‐６‐クロロインドール‐１‐イル］酢酸、及び
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）インドール‐３‐スルホンアミド。
【請求項17】
請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物のいずれか及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項18】
治療に使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
脱髄障害の治療に使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物であって、脱髄障害が好ましくは多発性硬化症である化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
バックグラウンド
Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、細胞内で最大の膜受容体ファミリーを構成する。それらは細胞外シグナルを細胞内エフェクターシステムに伝達し、多種多様な生理学的現象に関与しているため、現在の治療法の対象となるＧＰＣＲの割合はごくわずかであるが、医薬品の最も一般的な標的となる。
Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、細胞内で最大の膜受容体ファミリーを構成する。それらは細胞外シグナルを細胞内エフェクターシステムに伝達し、多種多様な生理学的現象に関与しているため、現在の治療法の対象となるＧＰＣＲの割合はごくわずかであるが、医薬品の最も一般的な標的となる。
【背景技術】
【0002】
ＧＰＣＲは幅広いリガンドに反応する。ヒトゲノムシーケンシングの進歩により、同定された４００を超えるＧＰＣＲ（嗅覚ＧＰＣＲを含まない）の約２５％について、定義された生理学的に関連するリガンドがまだ欠落している。これらの受容体は「オーファンＧＰＣＲ」として知られている。「脱オーファン化」とそれらのインビボでの役割の特定は、新しい調節メカニズムを明らかにし、したがって、新しい薬剤標的を開示することが期待される。ＧＰＲ１７がそのようなオーファン受容体であるかどうかはまだ議論の余地がある。系統発生的に、ＧＰＲ１７はヌクレオチドＰ２Ｙ受容体及びシステイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴ１、ＣｙｓＬＴ２）受容体と密接に関連しており、アミノ酸配列の同一性はそれぞれ約３０～約３５％である。
【0003】
複数組織のノーザンブロット及びＲＴ‐ＰＣＲ分析は、中枢神経系（ＣＮＳ）（Ｃｉａｎａ ｅｔ ａｌ．、２００６、ＥＭＢＯ Ｊ ２５（１９）：４６１５；Ｂｌａｓｉｕｓ ｅｔ ａｌ．、１９９８、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ７０（４）：１３５７）において、さらに、心臓と腎臓、すなわち典型的には虚血性損傷を受けている臓器においてＧＰＲ１７の優勢な発現を示す。２つのヒトＧＰＲ１７アイソフォームは、Ｎ末端の長さのみが異なることが確認されている。短いＧＰＲ１７アイソフォームは、典型的なロドプシンタイプの７つの膜貫通モチーフを持つ３３９アミノ酸残基のタンパク質をコードする。長いアイソフォームは、２８アミノ酸長いＮ末端を持つ受容体をコードする（Ｂｌａｓｉｕｓ ｅｔ ａｌ．、１９９８）。ＧＰＲ１７は脊椎動物種間で高度に保存されている（マウスとラットの両方のオルソログに対するアミノ酸配列の約９０％の同一性）。
【0004】
元の脱オーファンレポートでは、ＧＰＲ１７は、３５ＳＧＴＰγＳ結合及びｃＡＭＰ阻害アッセイ、並びに単一細胞カルシウムイメージングに基づいて、それぞれウラシルヌクレオチド及びシステイニルロイコトリエン（ｃｙｓＬＴ）ＬＴＣ４及びＬＴＤ４の二重受容体として同定された（Ｃｉａｎａ ｅｔ ａｌ．、２００６ 、同上）。ＧＰＲ１７機能の証拠は、１３２１Ｎ１、ＣＯＳ７、ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３細胞などのさまざまな細胞バックグラウンドで提供された（Ｃｉａｎａ ｅｔ ａｌ．、２００６、同上）。その後、独立した研究により、ウラシルヌクレオチドによるＧＰＲ１７の活性化が確認されたが、ＣｙｓＬＴによる活性化を再現することはできなかった（Ｂｅｎｎｅｄ‐Ｊｅｎｓｅｎ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｋｉｌｄｅ、２０１０、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１５９（５）：１０９２）。しかし、最近の独立した報告（Ｍａｅｋａｗａ ｅｔ ａｌ．、２００９、ＰＮＡＳ １０６（２８）、１１６８５；Ｑｉ ｅｔ ａｌ．、２０１３、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ３４７，１、３８；Ｈｅｎｎｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３、Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ ６、２９８）は、ＧＰＲ１７を安定して発現する異なる細胞バックグラウンド（１３２１Ｎ１、ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３細胞）にわたるウラシルヌクレオチドとＣｙｓＬＴの両方に対するＧＰＲ１７応答性の欠如を示唆した。ＧＰＲ１７の新しい調節的役割も提案されており、ＧＰＲ１７は、ＣｙｓＬＴ１受容体と共発現すると、ＣｙｓＬＴ１受容体をその内因性脂質メディエーターＬＴＣ４及びＬＴＤ４に反応しなくなる。ＧＰＲ１７の薬理学と機能をより深く調査するには、追加の調査が必要である。
【0005】
ＧＰＲ１７活性を調節する薬剤は、神経保護、抗炎症、及び抗虚血効果を有する可能性があり、したがって、脳、心臓及び腎虚血、及び脳卒中の治療（ＷＯ２００６／０４５４７６）、及び／又はこれらのイベントからの回復を改善するために有用である可能性がある（Ｂｏｎｆａｎｔｉ ｅｔ ａｌ、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１７、８、ｅ２８７１）。
【0006】
ＧＰＲ１７モジュレーターは、食物摂取、インスリン及びレプチン応答にも関与していると考えられており、したがって肥満治療に役割を果たしていると主張されている（ＷＯ２０１１／１１３０３２）。
【0007】
さらに、ＧＰＲ１７が髄鞘形成プロセスに関与しており、負のＧＰＲ１７モジュレーター（アンタゴニスト又はインバースアゴニスト）が多発性硬化症や脊髄損傷などの髄鞘形成障害の治療又は緩和に役立つ薬物であり得るという強力な証拠がある（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００９、１２（１１）：１３９８‐１４０６；Ｃｅｒｕｔｉ ｅｔ ａｌ；Ｂｒａｉｎ：ａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００９ １３２（Ｐｔ８）：２２０６‐１８；Ｈｅｎｎｅｎ ｅｔ ａｌ、Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ、６、２０１３、２９８；Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９１、２０１６、７０５；Ｆｕｍａｇａｌｌｉ ｅｔ ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０４、２０１６、８２）。より最近では、２つのグループが、ＬＰＣが脊髄で（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１８、８：４５０２）又は脳梁で（Ｏｕ ｅｔ ａｌ．、Ｊ。Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１６、３６（４１）：１０５６０）脱髄を誘発した後、成体のＧＰＲ１７－／－ノックアウトマウスの再ミエリン化が同腹仔の野生型よりも速いことを示した。対照的に、ＧＰＲ１７の活性化は、オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）の成熟を阻害し、効果的な髄鞘形成を妨げることが示されている（Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ、前出）。これにより、再ミエリン化プロセスにおける、及び脱髄性疾患における有望な薬剤標的としてのＧＰＲ１７の潜在的な重要な役割が再び確認された。したがって、強力で選択的なＧＰＲ１７モジュレーターの同定は、髄鞘形成障害の治療に重要な意味を持つ。
【0008】
いくつかの深刻な髄鞘形成疾患は、髄鞘形成の障害、ミエリンの喪失（通常は脱髄と呼ばれる）、及び／又は身体がミエリンを適切に形成できないこと（髄鞘形成不全と呼ばれることもある）のいずれかによって引き起こされることが知られている。髄鞘形成疾患は、特発性又は、例えば、外傷性脳損傷又はウイルス感染のような特定のトリガーイベントに続発する可能性がある。髄鞘形成疾患は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を与える可能性があるが、末梢神経系にも関係する可能性がある。髄鞘形成疾患には、とりわけ、多発性硬化症、視神経脊髄炎（デビック病としても知られる）、白質ジストロフィー、ギランバレー症候群、及び以下でさらに詳細に説明される他の多くの疾患が含まれる（例えば、Ｌｏｖｅ、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ、５９、２００６、１１５１、Ｆｕｍａｇａｌｌｉ ｅｔ ａｌ、前出も参照）。アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）などの神経変性疾患も、最近、髄鞘形成の減少と強く関連する（例えば、Ｅｔｔｌｅ ｅｔ ａｌ、Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ５３、２０１６、３０４６；Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｅｌｌｉｎｇ、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、３１、２０１６；１７６７；Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ６、２０１３、５７１；Ｂａｒｔｚｏｋｉｓ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ（２００７）３２：１６５５参照）。
【0009】
多発性硬化症（ＭＳ）は慢性進行性疾患である。これは炎症性自己免疫疾患であり、オリゴデンドロサイトの損傷、脱髄、そして最終的には軸索の喪失を引き起こし、したがって重度の神経疾患の幅広い兆候と症状、例えば、倦怠感、めまい、可動性と歩行の問題、発話と嚥下困難、痛みなどをもたらす。ＭＳにはいくつかの形態があり、新しい症状は孤立した発作（再発形態）で発生するか、時間の経過とともに蓄積する（進行性形態）かのいずれかである。特定の症状は孤立した発作の間に完全に消える可能性があるが、特に疾患がより進行した形に進むにつれて、深刻な神経学的問題が残ることがよくある。アメリカの多発性硬化症協会（ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）によると、米国では約４０万人、世界中で２５０万人がＭＳと診断されており、米国では毎年推定１０，０００人の新しい症例が診断されている。多発性硬化症は、男性よりも女性に２～３倍多く見られる。
【0010】
多発性硬化症、又は他の多くの髄鞘形成疾患の因果関係に基づく治療や養生は知られていない。治療は通常対症療法であり、疾患の炎症性要素に対処することにより、発作後の機能を改善し、新たな発作を予防しようとする。このような免疫調節薬は、特に疾患が進行している場合、通常は適度に効果的であるが、副作用があり、忍容性が低い可能性がある。さらに、β‐インターフェロン、酢酸グラチラマー、又は治療用抗体などの利用可能な薬物のほとんどは、注射可能な形態でのみ利用可能であり、及び／又は疾患の炎症性要素にのみ対処し、脱髄に直接対処するものではない。コルチコステロイドのような他の薬物は、かなり非特異的な抗炎症作用と免疫抑制作用を示し、したがって、たとえばクッシング症候群に現れるような慢性的な副作用を引き起こす可能性がある。
【0011】
したがって、ＭＳのような髄鞘形成疾患の治療のための安全で効果的な薬物、好ましくは経口投与に適した薬物に対する強い必要性が存在する。理想的には、そのような薬物は、脱髄を減少させることによって、及び／又は影響を受けたニューロンの再ミエリン化を促進することによって、脱髄プロセスを逆転させるであろう。ＧＰＲ１７受容体活性を効果的に低下させる化合物は、これらの要件を満たすことができる。
【0012】
しかし、ＧＰＲ１７活性を効果的に調節する化合物はほとんど知られていない。
【0013】
ＷＯ２００５／１０３２９１は、ＧＰＲ１７の活性化リガンドとして内因性分子５アミノレブリン酸（５‐ＡＬＡ）及びポルフォビリノーゲン（ＰＢＧ）を示唆し、ＧＰＲ１７アゴニストの鎮痛効果を開示し、神経因性疼痛を治療するための及びＧＰＲ１７スクリーニングアッセイにおけるツールとしてのＧＰＲ１７アゴニストの使用を提案する。しかし、報告されている５‐ＡＬＡとＰＢＧの親和性は非常に低く、アッセイに必要な量が重要である。つまり、５‐ＡＬＡの場合は３桁のマイクロモル範囲、ＰＢＧの場合はｍＭ範囲でさえ重要であり、両方の化合物がルーチンのスクリーニングアッセイや治療への使用にも十分に適していないことになる。さらに、ＰＢＧは化学的に不安定な反応性化合物であり、空気や光にさらされると急速に分解するため、日常的な取り扱いは実用的ではない。したがって、これらの化合物は、治療上有効な負のＧＰＲ１７モジュレーターを開発するための有望な出発点を提供するものではない。
【0014】
モンテルカストとプランルカストは、もともとロイコトリエン受容体アンタゴニストとして開発され、最近、ＧＰＲ１７受容体にも作用することが判明した（Ｃｉａｎａ ｅｔ ａｌ、ＥＭＢＯ Ｊ．２００６、２５，４６１５‐４６２７）。しかし、機能アッセイのその後の結果は、モンテクラスト（Ｈｅｎｎｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３、同上）では矛盾していたが、プランルカストによるＧＰＲ１７の薬理学的阻害は、初代マウス（Ｈｅｎｎｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３、同上）とラット（Ｏｕ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３６、２０１６、１０５６０‐１０５７３）オリゴデンドロサイトの分化を促進する。プランルカストは、ＧＰＲ１７ノックアウトマウスとプランルカスト処理野生型マウスの両方が再ミエリン化の早期開始を示すため、限局性脱髄のリゾレシチンモデルにおけるＧＰＲ１７抑制の影響を表現型コピーする（Ｏｕ、同上）。これらの結果は、ＧＰＲ１７阻害剤がヒト脱髄疾患の治療の可能性を提供するという仮説を強く支持する。
【0015】
しかし、モンテクラストとプランクラストのＧＰＲ１７への親和性は、マイクロモルの高い範囲にすぎない（Ｋｏｅｓｅ ｅｔ ａｌ、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４、５、３２６‐３３０）。両方の化合物のタンパク質結合が高く、脳への浸透が不十分であることを考えると、ヒトの治療に適した量でＧＰＲ１７受容体に結合するのに十分な高遊離濃度に達する可能性は低い。さらに、これらの化合物を用いてインビボで得られた結果は、ＣＹＳＬＴ１受容体に対するそれらの交絡する高い親和性のために解釈するのが難しい。他の受容体への交差反応は、ＧＰＲ１７を標的とするためにそれらを使用することをさらに複雑にする。
【0016】
米国特許第８，６２３，５９３号は、ＧＰＲ１７アゴニストとしての特定のインドール‐２‐オキソリン酸、及びスクリーニングアッセイにおけるそれらの使用を開示している。しかし、これらの誘導体はすべて強力なアゴニストであり、ＭＳなどの髄鞘形成障害の治療に必要なＧＰＲ１７活性のダウンレギュレーションには適していない。さらに、このクラスのＧＰＲ１７活性化因子は、イオン化が容易なオキソル基のために血液脳関門を十分に通過せず、したがって、負のＧＰＲ１７モジュレーターを開発するのに適したリード化合物ではなかった。Ｂａｑｉ ｅｔ ａｌ、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０１４、５、８６及びＫｏｅｓｅ ｅｔ ａｌ、２０１４、同上も参照。
【0017】
ＷＯ２０１３／１６７１７７は、ＧＰＲ１７アンタゴニストとして特定のフェニルトリアゾール及びベンゾジアゼピン化合物を示唆している。しかし、開示された化合物は、インシリコスクリーニングの結果のみに基づいて選択されたものであり、生物学的データはまったく提供されていない。本出願の発明者は、これまでにこの以前の特許出願の著者によって提案されたとされるリガンドのいずれかのＧＰＲ１７アンタゴニスト調節活性を確認することができなかった。
【0018】
ＷＯ２０１８／１２２２３２は、強力なＧＰＲ１７アンタゴニストとして（Ａａｚａ）インドール‐ベンゾチオフェン‐及びベンゾフラン‐３‐スルホンアミドを開示している。しかしながら、開示されたすべての化合物は、非置換窒素を有するインドール部分を有し、したがって、インドール基に常にＮ置換を有する本出願の化合物とは異なる。したがって、本出願は、インドール環の窒素を極性基の有無にかかわらず様々な残基で置換することを可能にすることにより、驚くべきことに追加の構造オプションを提供する強力なＧＰＲ１７モジュレーターを提供する。
【発明の概要】
【0019】
発明の説明
本発明は、ＧＰＲ１７受容体の負のモジュレーターとして作用する化合物に関する。好ましい実施形態では、化合物は、ＧＰＲ１７受容体の負のアゴニストとして作用し、したがって、構成的に活性なＧＰＲ１７を阻害する。
本発明は、ＧＰＲ１７受容体の負のモジュレーターとして作用する化合物に関する。好ましい実施形態では、化合物は、ＧＰＲ１７受容体の負のアゴニストとして作用し、したがって、構成的に活性なＧＰＲ１７を阻害する。
【0020】
本出願は、式Ｉを有する化合物
式中
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１は、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐５シクロアルキル、及びＣ３‐５ヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アジド、シアノ、カルボキシ、及びＣ１‐３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、前記（Ｃ１‐３）アルコキシは、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボキシから選択される１つ又は２つの基で置換することができ、
Ｒ２は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ４は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ５は水素又はハロゲン、好ましくは水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１‐３アルキル、及びＣ１‐３アルキルオキシから選択され、シクロプロピル、アルキル、又はアルキルオキシは、任意に１つ又は複数のフッ素原子で置換することができ、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐２アルキル、フルオロＣ１‐２アルキル、Ｃ１‐２アルコキシ、フルオロＣ１‐２アルコキシ、シクロプロピル及びシクロプロピルオキシから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、シクロプロピル、及びハロゲン、Ｃ１‐３アルキルオキシ及びフルオロ（Ｃ１‐３）アルキルオキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐３アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【化1】
式中
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１は、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐５シクロアルキル、及びＣ３‐５ヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アジド、シアノ、カルボキシ、及びＣ１‐３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され、前記（Ｃ１‐３）アルコキシは、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボキシから選択される１つ又は２つの基で置換することができ、
Ｒ２は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ４は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ５は水素又はハロゲン、好ましくは水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１‐３アルキル、及びＣ１‐３アルキルオキシから選択され、シクロプロピル、アルキル、又はアルキルオキシは、任意に１つ又は複数のフッ素原子で置換することができ、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐２アルキル、フルオロＣ１‐２アルキル、Ｃ１‐２アルコキシ、フルオロＣ１‐２アルコキシ、シクロプロピル及びシクロプロピルオキシから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、シクロプロピル、及びハロゲン、Ｃ１‐３アルキルオキシ及びフルオロ（Ｃ１‐３）アルキルオキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐３アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【0021】
１つの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物において、Ｘ２及びＸ３は、同時に両方とも窒素ではない。１つの好ましい実施形態では、Ｘ３はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ１２）である。
【0022】
好ましくは、本開示の化合物において、Ｒ１は、Ｃ１‐５アルキル又はＣ３‐４シクロアルキルであり、さらにより好ましくは、Ｃ１‐４アルキル又はＣ１‐３アルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アジド、シアノ、カルボキシ及びＣ１‐３アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。ここで、前記（Ｃ１‐３）アルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、好ましくはフルオロ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシから選択される１、２又は３つの基で置換することができる。１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、非置換メチル置換Ｃ１‐４アルキル及び置換Ｃ１‐３アルキルの群から選択され、ここで、前記アルキル置換基は、好ましくは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロヒドロキシエトキシから選択される１、２、３又は４つの置換基である。
【0023】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは非置換又はフルオロ、カルボキシ及びヒドロキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換することができ、アルコキシ置換基が好ましくはヒドロキシである。
【0024】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、非置換メチル又はＣ１‐３アルキルであり、後者は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ１‐２アルコキシは、フルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基によってさらに置換される。
【0025】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１‐３アルキルであり、これは、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシメトキシ及びヒドロキシエトキシから選択される１から４つの置換基で任意に置換されている。
【0026】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、フルオロヒドロキシプロピル、フルオロエチル、メチル及びヒドロキシエトキシエチルの群から選択される。
【0027】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、モノヒドロキシエチル、モノヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、モノカルボキシメチル、フルオロモノヒドロキシプロピル、フルオロエチル、メチル及びヒドロキシエトキシエチルの群から選択される。
【0028】
好ましい実施形態では、Ｒ２及びＲ４は両方とも水素である。別の好ましい実施形態では、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はすべて水素である。
【0029】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択される。別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択される。別の好ましい実施形態では、Ｒ６はハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモである。
【0030】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ７は水素である。
【0031】
一実施形態は、式Ｉの化合物、式中、
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ４は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ５は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、メチル、及びメトキシから選択され、メチル又はメトキシは、任意に１つ又は複数のフッ素原子で置換することができ、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、メチル、フルオロＣ１‐２アルキル、Ｃ１‐２メトキシ、フルオロＣ１‐２アルコキシ、シクロプロピル及びシクロプロピルオキシから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、シクロプロピル、及びハロゲン、Ｃ１‐３アルキルオキシ及びフルオロ（Ｃ１‐３）アルキルオキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐３アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
ここで、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は、同時に両方とも窒素ではない、
に関する。
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ４は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ５は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、メチル、及びメトキシから選択され、メチル又はメトキシは、任意に１つ又は複数のフッ素原子で置換することができ、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、メチル、フルオロＣ１‐２アルキル、Ｃ１‐２メトキシ、フルオロＣ１‐２アルコキシ、シクロプロピル及びシクロプロピルオキシから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、シクロプロピル、及びハロゲン、Ｃ１‐３アルキルオキシ及びフルオロ（Ｃ１‐３）アルキルオキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐３アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
ここで、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は、同時に両方とも窒素ではない、
に関する。
【0032】
一実施形態は、式Ｉの化合物、式中
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシから選択され、メチル又はメトキシは、任意に１つ又は複数のフッ素原子で置換することができ、
Ｒ７は、水素、フルオロ及びクロロから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、Ｃ１‐２アルキルオキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルキルオキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
ここで、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は、同時に両方とも窒素ではない、
に関する。
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシから選択され、メチル又はメトキシは、任意に１つ又は複数のフッ素原子で置換することができ、
Ｒ７は、水素、フルオロ及びクロロから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、Ｃ１‐２アルキルオキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルキルオキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
ここで、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は、同時に両方とも窒素ではない、
に関する。
【0033】
一実施形態は、式Ｉの化合物、式中
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
ここで、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は、同時に両方とも窒素ではない、
に関する
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
ここで、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は、同時に両方とも窒素ではない、
に関する
【0034】
本開示の一実施形態は、Ｘ２が＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、Ｘ３がＮである式Ｉによる化合物、その化合物は式Ｉａを有し、
式中
Ｘ１はＮ又は‐Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキル又はＣ３‐４シクロアルキル、好ましくはＣ１‐３アルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、カルボキシ、アジド、シアノ、フルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びヒドロキシ（Ｃ１‐３）アルコキシから選択される、好ましくはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、及びヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシから選択される、１つ又は複数、好ましくは１つ又は２つの置換基で任意に置換することができ、ここで、好ましくは、Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はフルオロ、カルボキシ及びヒドロキシから、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができる。
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素である。
Ｒ６は、ハロゲン、シクロプロピル、シアノ、Ｃ１‐３アルキル、及びＣ１‐３アルキルオキシから選択され、任意のアルキル又はアルキルオキシを１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換することができ、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシ、好ましくはフルオロ又はメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、及びハロゲン、Ｃ１‐２アルキルオキシ及びフルロ（Ｃ１‐２）アルキルオキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐３アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【化2】
式中
Ｘ１はＮ又は‐Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキル又はＣ３‐４シクロアルキル、好ましくはＣ１‐３アルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、カルボキシ、アジド、シアノ、フルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びヒドロキシ（Ｃ１‐３）アルコキシから選択される、好ましくはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、及びヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシから選択される、１つ又は複数、好ましくは１つ又は２つの置換基で任意に置換することができ、ここで、好ましくは、Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はフルオロ、カルボキシ及びヒドロキシから、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができる。
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素である。
Ｒ６は、ハロゲン、シクロプロピル、シアノ、Ｃ１‐３アルキル、及びＣ１‐３アルキルオキシから選択され、任意のアルキル又はアルキルオキシを１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換することができ、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシ、好ましくはフルオロ又はメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、及びハロゲン、Ｃ１‐２アルキルオキシ及びフルロ（Ｃ１‐２）アルキルオキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐３アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【0035】
一実施形態は、式Ｉａの化合物、式中
Ｘ１はＮ又は‐Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、好ましくはフルオロであり、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
Ｘ１はＮ又は‐Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、好ましくはフルオロであり、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【0036】
１つの好ましい実施形態において、式Ｉａの化合物において、
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４はすべて水素であり、
Ｒ６はクロロ又はジフルオロメチル、好ましくはクロロであり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８はフルオロ又はメトキシ、好ましくはメトキシであり、
Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、メトキシエトキシ、及びフルオロメトキシエトキシから選択され、
Ｒ１１はフルオロであり、
Ｒ１２は、フルオロ又は水素、好ましくは水素である。
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４はすべて水素であり、
Ｒ６はクロロ又はジフルオロメチル、好ましくはクロロであり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８はフルオロ又はメトキシ、好ましくはメトキシであり、
Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、メトキシエトキシ、及びフルオロメトキシエトキシから選択され、
Ｒ１１はフルオロであり、
Ｒ１２は、フルオロ又は水素、好ましくは水素である。
【0037】
一実施形態は、Ｘ２が‐Ｃ（Ｒ１２）‐であり、Ｘ３が＝Ｃ（Ｒ９）‐である式Ｉによる化合物、その化合物は、式Ｉｂを有し、
式中
Ｘ１はＮ又は‐Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキル又はシクロ（Ｃ３‐４）アルキル、好ましくはＣ１‐３アルキルであり、これらのそれぞれは、任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、カルボキシ、アジド、シアノ及びヒドロキシ（Ｃ１‐３）アルコキシ、好ましくはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、及びヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシから選択される１つ又は複数の、好ましくは１つ又は２つの置換基で置換することができ、好ましくは、Ｒ１は非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シクロプロピル、シアノ、Ｃ１‐３アルキル、及びＣ１‐３アルキルオキシから選択され、任意のアルキル又はアルキルオキシを１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換することができ、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、及びフルオロメトキシから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びハロゲン、Ｃ１‐２アルキルオキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルキルオキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐３アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【化3】
式中
Ｘ１はＮ又は‐Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキル又はシクロ（Ｃ３‐４）アルキル、好ましくはＣ１‐３アルキルであり、これらのそれぞれは、任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、カルボキシ、アジド、シアノ及びヒドロキシ（Ｃ１‐３）アルコキシ、好ましくはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、及びヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシから選択される１つ又は複数の、好ましくは１つ又は２つの置換基で置換することができ、好ましくは、Ｒ１は非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シクロプロピル、シアノ、Ｃ１‐３アルキル、及びＣ１‐３アルキルオキシから選択され、任意のアルキル又はアルキルオキシを１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換することができ、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、及びフルオロメトキシから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びハロゲン、Ｃ１‐２アルキルオキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルキルオキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐３アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【0038】
一実施形態は、式Ｉｃの化合物、式中
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、好ましくはフルオロであり、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、好ましくはフルオロであり、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【0039】
一実施形態は、式Ｉｃの化合物、式中
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、好ましくはクロロであり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシ、好ましくはフルオロから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、好ましくはクロロであり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシ、好ましくはフルオロから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【0040】
一実施形態は、Ｒ２がＮであり、Ｘ３が＝Ｃ（Ｒ９）‐である式Ｉによる化合物、その化合物は、式Ｉｃを有する、
式中
Ｘ１はＮ又は‐Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキル又はシクロ（Ｃ３‐４）アルキル、好ましくはＣ１‐３アルキルであり、これらのそれぞれは、任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、カルボキシ、アジド、シアノ及びヒドロキシ（Ｃ１‐３）アルコキシから選択される、好ましくはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、及びヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシから選択される１つ又は複数、好ましくは１つ又は２つの置換基で置換することができ、ここで、好ましくは、Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１‐３アルキルであり、ここで、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができる、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１‐３アルキル、及びＣ１‐３アルキルオキシから選択され、任意のアルキル又はアルキルオキシは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換することができ、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、及びハロゲン、Ｃ１‐２アルキルオキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルキルオキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐３アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択される、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【化4】
式中
Ｘ１はＮ又は‐Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキル又はシクロ（Ｃ３‐４）アルキル、好ましくはＣ１‐３アルキルであり、これらのそれぞれは、任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、カルボキシ、アジド、シアノ及びヒドロキシ（Ｃ１‐３）アルコキシから選択される、好ましくはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、及びヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシから選択される１つ又は複数、好ましくは１つ又は２つの置換基で置換することができ、ここで、好ましくは、Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されたＣ１‐３アルキルであり、ここで、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができる、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１‐３アルキル、及びＣ１‐３アルキルオキシから選択され、任意のアルキル又はアルキルオキシは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換することができ、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、及びハロゲン、Ｃ１‐２アルキルオキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルキルオキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐３アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択される、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【0041】
一実施形態は、式Ｉｃの化合物、式中
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択される、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
Ｘ１はＮ又は＝Ｃ（Ｒ７）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択される、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【0042】
一実施形態は、Ｒ１がＣ１‐３アルキルであり、これはヒドロキシ、カルボキシ、フルオロ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ヒドロキシメトキシ及びヒドロキシエトキシから選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換される、前述の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのいずれかによる化合物に関する。
【0043】
一実施形態は、Ｒ１がＣ１‐３アルキルであり、これはヒドロキシ、カルボキシ、フルオロ、ヒドロキシメトキシ及びヒドロキシエトキシから選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換される、前述の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのいずれかによる化合物に関する。
【0044】
一実施形態は、Ｒ１がメチル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロヒドロキシエチル、フルオロヒドロキシプロピル、及びヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ（Ｃ１‐２）アルキルから選択される、前述の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのいずれかによる化合物に関する。
【0045】
一実施形態では、Ｒ１は、好ましくは、モノヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、フルオロエチル、及びモノ、ジ、又はトリフルオロモノヒドロキシプロピルから選択される。
【0046】
一実施形態は、Ｒ６がフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシ、シクロプロピル、及びイソプロピルから選択される、前述の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのいずれかによる化合物に関する。１つの好ましい実施形態では、Ｒ６はクロロである。別の好ましい実施形態では、Ｒ６はフルオロメチルである。
【0047】
一実施形態は、Ｒ１０がフルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ、フルオロエトキシメトキシ及びフルオロエトキシエトキシから選択される、前述の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのいずれかによる化合物に関する。好ましくは、Ｒ１０は、ブロモ、クロロ、ジフルオロメトキシ及びジフルオロエトキシから選択される。
【0048】
一実施形態は、Ｒ７が水素である、前述の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのいずれかによる化合物に関する。
【0049】
１つの好ましい実施形態は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７がすべて水素である、前述の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのいずれかによる化合物に関する。
【0050】
一実施形態は、式Ｉによる化合物に関し、式中、ＸはＮであり、したがって式ＩＩを有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ２、及びＸ３は、上記の式Ｉの化合物（サブ式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を含む）について記載された通りであり、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は両方窒素ではない。
【化5】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ２、及びＸ３は、上記の式Ｉの化合物（サブ式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を含む）について記載された通りであり、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は両方窒素ではない。
【0051】
一実施形態では、式ＩＩの化合物において、
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから、好ましくはフルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
ここで、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は両方窒素ではない。
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１はＣ１‐３アルキルであり、これは非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１‐２）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１‐２）アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから、好ましくはフルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
ここで、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は両方窒素ではない。
【0052】
一実施形態では、化合物は、それぞれ、式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃを有する。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、上記の式Ｉの化合物（サブ式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を含む）について記載された通りである。
【化6】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、上記の式Ｉの化合物（サブ式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物を含む）について記載された通りである。
【0053】
一実施形態は、式ＩＩＡ、ＩＩｂ又はＩＩｃの化合物、式中
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０はハロゲン、及びフルオロ、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、Ｒ１０は好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０はハロゲン、及びフルオロ、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、Ｒ１０は好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【0054】
一実施形態は、式ＩＩＡ、ＩＩｂ又はＩＩｃの化合物、式中
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０はハロゲン、及びフルオロ、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、Ｒ１０は好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０はハロゲン、及びフルオロ、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、Ｒ１０は好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【0055】
一実施形態は、Ｘが‐Ｃ（Ｒ７）‐である式Ｉによる化合物に関し、その化合物は式ＩＩＩを有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ２、及びＸ３は、式Ｉの化合物について記載された通りであり、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は両方窒素ではない。
【化7】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ２、及びＸ３は、式Ｉの化合物について記載された通りであり、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は両方窒素ではない。
【0056】
一実施形態は、式ＩＩＩの化合物、式中
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素、フルオロ又はクロロ、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関し、
ここで、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は、同時に両方とも窒素ではない。
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素、フルオロ又はクロロ、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関し、
ここで、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は、同時に両方とも窒素ではない。
【0057】
一実施形態は、式ＩＩＩの化合物、式中
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素、フルオロ又はクロロ、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関し、
ここで、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は、同時に両方とも窒素ではない。
Ｘ２はＮ又は＝Ｃ（Ｒ１２）‐であり、
Ｘ３はＮ又は＝Ｃ（Ｒ９）‐であり、
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素、フルオロ又はクロロ、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、及びフルオロ、メトキシ、及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関し、
ここで、好ましくは、Ｘ２及びＸ３は、同時に両方とも窒素ではない。
【0058】
一実施形態は、それぞれ式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃを有する化合物に関する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ９、及びＲ１２は上記のとおりである。
【化8】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ９、及びＲ１２は上記のとおりである。
【0059】
一実施形態は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃを有する化合物、式中
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は、水素、フルオロ又はクロロ、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０はハロゲン、及びフルオロ、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、Ｒ１０は好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は、水素、フルオロ又はクロロ、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０はハロゲン、及びフルオロ、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、Ｒ１０は好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【0060】
一実施形態は、式ＩＩＩＡ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃを有する化合物、式中
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素、フルオロ又はクロロ、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０はハロゲン、及びフルオロ、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、Ｒ１０は好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
Ｒ１は、非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１‐２アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されているＣ１‐３アルキルであり、Ｃ１‐２アルコキシは、非置換であるか、又はカルボキシ、好ましくはフルオロ及びヒドロキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換することができ、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は水素、フルオロ又はクロロ、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ９は水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ１０はハロゲン、及びフルオロ、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、Ｃ１‐２アルキルオキシから選択され、Ｒ１０は好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２は水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【0061】
１つの好ましい実施形態は、本明細書に開示される化合物、式中
Ｒ１は、Ｃ１‐３アルキル及び（Ｃ１‐２）アルコキシ（Ｃ１‐２）アルキルから選択され、それぞれは、ヒドロキシ及びフルオロから選択される１～４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）、Ｒ９及びＲ１２はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくはクロロ又はブロモであり、
Ｒ８はフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０はハロゲン及びフルロ（Ｃ１‐３）アルコキシから選択され、
Ｒ１１はフルオロ又はメトキシである、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
Ｒ１は、Ｃ１‐３アルキル及び（Ｃ１‐２）アルコキシ（Ｃ１‐２）アルキルから選択され、それぞれは、ヒドロキシ及びフルオロから選択される１～４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７（Ｒ７が存在する場合）、Ｒ９及びＲ１２はすべて水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくはクロロ又はブロモであり、
Ｒ８はフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０はハロゲン及びフルロ（Ｃ１‐３）アルコキシから選択され、
Ｒ１１はフルオロ又はメトキシである、
及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶、
に関する。
【0062】
１つの好ましい実施形態は、以下の群から選択される化合物に関する。
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（３‐フルオロ‐２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（２，２‐ジフルオロエチル）インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（３‐フルオロ‐２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐メチルピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐メチルピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐［２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル］インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐［６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル］‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐（２‐フルオロエチル）インドール‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）インドール‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド
２‐［３‐［（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）スルファモイル］‐６‐クロロインドール‐１‐イル］酢酸、及び
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）-6-クロロ-1-（2-ヒドロキシエチル）インドール-3-スルホンアミド。
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（３‐フルオロ‐２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（２，２‐ジフルオロエチル）インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（３‐フルオロ‐２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐メチルピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐メチルピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐［２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル］インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐［６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル］‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐（２‐フルオロエチル）インドール‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）インドール‐３‐スルホンアミド
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド
２‐［３‐［（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）スルファモイル］‐６‐クロロインドール‐１‐イル］酢酸、及び
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）-6-クロロ-1-（2-ヒドロキシエチル）インドール-3-スルホンアミド。
【0063】
別の実施形態は、本明細書に具体的に開示される任意の「例示的な化合物」Ｉ‐１からＩ‐３６に関する。
【0064】
別の好ましい実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃの構造を有する化合物、又は本明細書に具体的に開示され、少なくとも１つの１８Ｆ同位体を、好ましくは本明細書に開示される化合物の１つに示されるフッ素原子の位置に含む化合物に関する。非限定的な例として、本明細書に開示される化合物６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐２，５‐ジフルオロピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミドにおいて、２つのフッ素の少なくとも１つは１８Ｆ同位体で表すことができる。これは、本明細書に記載されている他のフッ素含有化合物にも同様に当てはまる。これらの１８Ｆ含有化合物は、好ましくは、ＰＥＴトレーサーとして使用することができる。
【0065】
別の好ましい実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃの構造を有する化合物、又は本明細書に具体的に開示され、少なくとも１つの１１Ｃ同位体を、好ましくは本明細書に示されるような炭素原子の位置に含む化合物に関する。これらの１１Ｃ含有化合物は、好ましくは、ＰＥＴトレーサーとして使用することができる。
【0066】
別の好ましい実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃの構造を有する化合物、又は本明細書に具体的に開示され、少なくとも１つの１２３Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉ同位体を、好ましくは本明細書に示されるようなヨウ素原子の位置に含む化合物に関する。非限定的な例として、本明細書に開示される化合物６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐ヨードピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミドにおいて、ヨウ素は、１２３Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉ同位体によって表すことができる。１２３Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉを含む化合物は、好ましくはＳＰＥＣＴトレーサーとして使用することができる。
【0067】
治療及び診断アプリケーション
一態様では、本発明は、治療又は診断、特に動物、特にヒトの治療に使用するための、本明細書に記載の化合物のいずれかに関係する。
一態様では、本発明は、治療又は診断、特に動物、特にヒトの治療に使用するための、本明細書に記載の化合物のいずれかに関係する。
【0068】
それらのＧＰＲ１７調節特性のために、本発明の化合物は、医薬として使用することができ、ＣＮＳシステムの様々な疾患の治療及び／又は予防のために使用することができる。
【0069】
したがって、本開示の一実施形態は、医薬として使用するための、特にＧＰＲ１７関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用するための、本明細書に記載の化合物である。
【0070】
ＧＰＲ１７関連疾患又は障害は、例えば、ＧＰＲ１７受容体の過剰発現及び／又は過剰活性などのＧＰＲ１７シグナル伝達系の機能不全に関連する疾患である。理論に拘束されることを望まないが、ＧＰＲ１７の活性は、特定の組織、例えばオリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）において、又はオリゴデンドロサイトの成熟中に、潜在的には、たとえば、炎症因子などの内因性刺激を活性化するために、増加、拡大し、又は他の方法で変化する可能性がある。ＧＰＲ１７の高活性は、オリゴデンドロサイトの分化と効率的な髄鞘形成を妨げ、髄鞘形成疾患の出現又はさらなる発症を促進する可能性がある（上記のＣｈｅｎ ｅｔ ａｌを参照）。したがって、負のＧＰＲ１７モジュレーターは、ＧＰＲ１７活性を減少又はオフにすることによって、及びミエリン産生オリゴデンドロサイトへのＯＰＣ成熟を支援することによって、髄鞘形成を促進することができる（例えば、Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ、前出を参照のこと）。
【0071】
１つの好ましい態様において、本発明は、髄鞘形成障害、特に、中枢神経系の障害のような脱髄障害から選択される及び／又はそれに関連する障害又は症候群の診断のための、又はその予防又は処置に使用するための、本明細書に記載の化合物のいずれにも関する。一実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする動物における髄鞘再形成を促進、刺激、及び／又は加速するのに使用するためのものである。一実施形態では、本発明の化合物の投与に関連する髄鞘再形成は、多発性硬化症などであるがこれに限定されない脱髄疾患を予防又は治療するであろう。
【0072】
本発明の化合物はまた、脳組織損傷、脳血管障害、及び特定の神経変性疾患に関連する障害又は症候群の治療又は予防に有用であり得る。
【0073】
神経変性障害は最近、髄鞘形成の喪失と強く関連する。したがって、保存されたオリゴデンドログリア及びミエリン機能は、軸索及びニューロンの変性を防止するための重要な前提条件であると考えられている（例えば、上記のＥｔｔｌｅ ｅｔ ａｌらを参照のこと）。したがって、負のＧＰＲ１７モジュレーターは、脱髄及び／又は影響を受けた髄鞘形成に関連するあらゆる神経変性疾患、例えば、ＡＬＳ、ＭＳＡ、アルツハイマー病、ハンチントン病、又はパーキンソン病に優れた治療選択肢を表す可能性がある。
【0074】
したがって、特定の好ましい態様では、本発明の化合物は、末梢又は中枢の髄鞘形成障害、特に中枢神経系の髄鞘形成障害の予防及び／又は治療に使用することができる。一態様では、本発明の化合物は、経口投与による髄鞘形成障害の治療及び／又は予防及び／又は診断において使用される。好ましい実施形態では、本発明の化合物で治療される髄鞘形成障害は、脱髄障害である。
【0075】
現在開示されている化合物によって治療及び／又は予防されるべきそのような髄鞘形成障害の例は、特に、
‐さまざまなサブフォームを含む多発性硬化症（ＭＳ）、
‐視神経脊髄炎（デビック病としても知られている）、
‐慢性再発性炎症性視神経炎、急性散在性脳脊髄炎、
‐急性出血性白質脳炎（ＡＨＬ）、
‐脳室周囲白質軟化症
‐ウイルス感染による、例えばＨＩＶ又は進行性多巣性白質脳症による脱髄、
‐橋中央髄鞘崩壊症及び橋外髄鞘崩壊症、
‐圧迫による脱髄、例えば腫瘍による、を含む外傷性脳組織損傷による脱髄、
‐低酸素症、脳卒中、虚血、又はその他の心血管疾患に反応した脱髄、
‐二酸化炭素、シアン化物、又はその他の中枢神経系毒素への曝露による脱髄
‐シルダー病、
‐バロ同心性硬化症、
‐周産期脳症、及び
‐特に、以下を含む神経変性疾患
ｏ筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）。
ｏアルツハイマー病（ＡＤ）。
ｏ多系統萎縮症
ｏパーキンソン病
ｏ脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、脊髄小脳萎縮症としても知られている
ｏハンチントン病
‐統合失調症や双極性障害などの精神障害（例えば、Ｆｉｅｌｄｓ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１、２００８、３６１；Ｔｋａｃｈｅｖ ｅｔ ａｌ、Ｌａｎｃｅｔ ３６２、２００３、７９８を参照）。
‐白質ジストロフィー、末梢性脱髄性ニューロパチー、デジュリーヌ・ソッタス症候群、又はシャルコー・マリー・トゥース病などの末梢性髄鞘形成疾患
‐さまざまなサブフォームを含む多発性硬化症（ＭＳ）、
‐視神経脊髄炎（デビック病としても知られている）、
‐慢性再発性炎症性視神経炎、急性散在性脳脊髄炎、
‐急性出血性白質脳炎（ＡＨＬ）、
‐脳室周囲白質軟化症
‐ウイルス感染による、例えばＨＩＶ又は進行性多巣性白質脳症による脱髄、
‐橋中央髄鞘崩壊症及び橋外髄鞘崩壊症、
‐圧迫による脱髄、例えば腫瘍による、を含む外傷性脳組織損傷による脱髄、
‐低酸素症、脳卒中、虚血、又はその他の心血管疾患に反応した脱髄、
‐二酸化炭素、シアン化物、又はその他の中枢神経系毒素への曝露による脱髄
‐シルダー病、
‐バロ同心性硬化症、
‐周産期脳症、及び
‐特に、以下を含む神経変性疾患
ｏ筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）。
ｏアルツハイマー病（ＡＤ）。
ｏ多系統萎縮症
ｏパーキンソン病
ｏ脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、脊髄小脳萎縮症としても知られている
ｏハンチントン病
‐統合失調症や双極性障害などの精神障害（例えば、Ｆｉｅｌｄｓ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３１、２００８、３６１；Ｔｋａｃｈｅｖ ｅｔ ａｌ、Ｌａｎｃｅｔ ３６２、２００３、７９８を参照）。
‐白質ジストロフィー、末梢性脱髄性ニューロパチー、デジュリーヌ・ソッタス症候群、又はシャルコー・マリー・トゥース病などの末梢性髄鞘形成疾患
【0076】
脱髄疾患などの中枢神経系疾患の治療又は予防には、そのような疾患に関連する徴候及び症状の治療も含まれる。
【0077】
例えば、ＭＳの治療及び／又は予防のための本発明の化合物の使用はまた、視神経への悪影響（視力喪失、複視）、脊柱（感覚の喪失）、皮質脊髄路（痙性衰弱）、小脳経路（協調運動障害、構音障害、めまい、認知障害）、内側縦筋束（外側視線の複視）、脊髄三叉神経路（顔面のしびれ又は痛み）、筋肉の衰弱（嚥下障害、膀胱又は腸の制御、痙攣）、又はうつ病、不安又は他の気分障害、一般的な衰弱又は不眠などの基礎疾患に関連する心理的影響などのＭＳに関連する徴候及び症状の治療及び／又は予防を含む。
【0078】
したがって、本発明の化合物は、髄鞘形成疾患、特に多発性硬化症などの脱髄疾患の徴候及び症状を治療するのに使用するためのものである。ＭＳのそのような徴候及び症状には、視力喪失、視力障害、二重視力、感覚の喪失又は障害、痙性脱力感などの脱力感、運動協調障害、めまい、認知障害、顔面のしびれ、顔面痛、嚥下障害、発話障害、膀胱及び／又は腸の制御障害、痙攣、うつ病、不安、気分障害、不眠、及び倦怠感のグループが含まれるが、これらに限定されない。
【0079】
１つの好ましい実施形態では、本発明の化合物は、多発性硬化症の治療に使用するためのものである。 ＭＳは不均一な髄鞘形成疾患であり、再発寛解型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、一次進行型ＭＳ、進行性再発性ＭＳを含むがこれらに限定されない様々な異なる形態及び段階で現れる可能性があり、それぞれが活動及び疾患の進行に依存する。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載されるように、その様々な段階及び形態で多発性硬化症を治療する際に使用するためのものである。
【0080】
一態様では、本発明の化合物は、視神経脊髄炎（デビック病又はデビック症候群としても知られている）の治療／又は予防に使用するためのものである。視神経脊髄炎は、視神経と脊髄の炎症と脱髄を特徴とする複雑な障害である。関連する症状の多くはＭＳに類似しており、筋力低下、特に手足の筋力低下、感覚低下、膀胱制御の喪失などがある。
【0081】
一態様では、本発明の化合物は、ＡＬＳの予防及び／又は治療に使用するためのものである。ＡＬＳは最近、オリゴデンドロサイトの変性と脱髄の増加に関連しており、ＡＬＳが負のＧＰＲ１７モジュレーターの標的疾患であることを示唆する（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ、前出；Ｆｕｍａｇａｌｌｉ ｅｔ ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０４、２０１６，８２）。
【0082】
一態様では、本発明の化合物は、ハンチントン病の予防及び／又は治療に使用するためのものである。ハンティントンは、影響を受けた髄鞘形成に関連しているとよく説明されている（Ｂａｒｔｚｏｋｉｓ ｅｔ ａｌ、前出；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ、Ｎｅｕｒｏｎ ８５、２０１５，１２１２）。
【0083】
一態様では、本発明の化合物は、多系統萎縮症の予防及び／又は治療に使用するためのものである。ＭＳＡは最近脱髄と強く関連しており（Ｅｔｔｌｅ 前出、Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ 前出）、ＭＳＡを治療又は予防するための髄鞘再形成戦略を示唆する。
【0084】
一態様では、本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療に使用するためのものである。ＡＤは最近、オリゴデンドロネサイトの細胞死の増加と限局性脱髄に関連し、ＡＤの病理学的過程を表すことが観察されている（Ｍｉｔｅｗ ｅｔ ａｌ、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １１９、２０１０、５６７）、
【0085】
本発明の一態様は、ヒト患者を含む、治療を必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、本明細書に記載の疾患又は障害、特にＭＳ、視神経脊髄炎、ＡＬＳ、舞踏病ハンチントン、アルツハイマー病などの髄鞘形成疾患のいずれかの治療方法に関する。
【0086】
別の態様では、本発明の化合物は、脊髄損傷、周産期脳症、脳卒中、虚血、又は脳血管障害の予防及び治療に使用することができる。
【0087】
一態様では、本発明は、髄鞘形成障害、又は脳組織損傷に関連する障害又は症候群に関連する症候群又は障害の予防及び／又は治療のための方法に関し、これは、それを必要とする患者に本明細書に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む。そのような治療を必要とする患者は、機械的、化学的、ウイルス、又は他の外傷などによる脳組織の損傷を被った任意の患者である可能性がある。
【0088】
一態様では、本発明は、髄鞘形成障害、又は脳卒中又は他の脳虚血に関連する障害又は症候群に関連する症候群又は障害の予防及び／又は治療のための方法に関し、これはそれを必要とする患者に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。それを必要とする患者は、例えば、塞栓又は局所血栓症のいずれかによる脳動脈の閉塞によって引き起こされた可能性がある脳虚血／脳卒中を最近経験した任意の患者であり得る。
【0089】
ＧＰＲ１７は、最近、食物摂取、インスリン制御、及び肥満にも関連する。様々な報告によれば、ＧＰＲ１７の負のモジュレーターは、食物摂取の制御及び肥満の治療に役立つ可能性がある（例えば、Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６４、２０１５；３６７０を参照）。したがって、本発明の一実施形態は、肥満の予防及び／又は治療のための本明細書での化合物の使用並びに肥満を治療する方法に関する。
【0090】
さらに、本発明の化合物は、ＧＰＲ１７が発現される組織、例えば、心臓、肺又は腎臓の予防の治療のために使用することができる。一実施形態では、本発明の化合物を使用して、腎臓及び／又は心臓の虚血性障害を治療又は予防することができる。
【0091】
ＧＰＲ１７はまた、例えば、ヒョウヒダニによって誘発されるような肺の炎症及び喘息と関連している（Ｍａｅｋａｗａ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１０、１８５（３）、１８４６～１８５４）。したがって、本発明の化合物は、喘息又は他の肺の炎症の治療に使用することができる。
【0092】
本発明による治療は、ＣＮＳ疾患、特にＭＳ又はＡＬＳなどの髄鞘形成疾患又は障害の「スタンドアロン」治療として、本明細書に開示されている化合物の１つの投与を含み得る。あるいは、本明細書に開示される化合物は、併用療法において他の有用な薬物と一緒に投与することができる。
【0093】
非限定的な例では、本発明による化合物は、抗炎症薬又は免疫抑制薬のような異なる作用機序を有するＭＳなどの髄鞘形成疾患を治療するための別の薬剤と組み合わされる。例えば、このような化合物には、（ｉ）プレドニソン、メチルプレドニソン又はデキサメタゾンなどのコルチコステロイド、（ｉｉ）インターフェロンベータ‐１ａ、インターフェロンベータ‐１ｂ又はペグインターフェロンベータ‐１ａなどのベータインターフェロン、（ｉｉｉ）抗ＣＤ２０抗体、例えば、オクレリズマブ リツキシマブ及びオファツムマブなど、（ｉｖ）酢酸グラチラマーなどのグラチラマー塩、（ｖ）フマル酸ジメチル、（ｖｉ）フィンゴリモド、及びポネシモド、シポニモド、オザニモド又はラキニモドなどの他のスフィンゴシン‐１‐リン酸受容体モジュレーター、（ｖｉｉ）テリフルノミド又はレフルノミドなどのジヒドロ‐オロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）ナタリズマブなどの抗インテグリンアルファ４抗体、（ｉｘ）アレムツズマブなどの抗ＣＤ５２抗体、（ｘ）ミトキサントロン、（ｘｉ）オピシヌマブなどの抗Ｌｉｎｇｏ１抗体、又は（ｘｉｉ）マシチニブなどの他の免疫調節療法が含まれるが、これらに限定されない。
【0094】
同様に、本発明の化合物は、痛みを伴う髄鞘形成状態を治療する場合、鎮痛薬と組み合わせることができる。また、本開示の化合物は、治療される根底にある髄鞘形成疾患に関連する心理的影響を同時治療するために、抗うつ薬と組み合わせて使用することができる。
【0095】
併用療法では、２つ以上の有効な原理を同じ製剤を介して、又は「パーツのキット」として、つまり別々のガレノス製剤単位で提供することができる。また、本発明の化合物を含む２つ以上の活性成分は、同時に又はその後、例えば、インターバル療法で患者に投与することができる。追加の薬物は、同じ投与様式又は異なる投与様式によって投与することができる。例えば、本発明のＧＰＲ１７モジュレーターは経口投与することができ、一方、第２の薬剤は皮下注射によって投与することができる。
【0096】
一態様では、本発明の化合物は、本明細書にさらに記載されるようなＧＰＲ１７関連疾患、特に本明細書に開示されるような脱髄性疾患の診断及び／又はモニタリングのために、好ましくは多発性硬化症の診断及びモニタリングにおいて使用することができる。
【0097】
一態様では、本発明の化合物を使用して、ＧＰＲ１７受容体の発現、分布、及び／又は活性化をインビボで、例えば、分子イメージング技術を使用するなど、対象に直接、又は、インビトロで、例えば、対象から採取した体液や組織などのサンプルを調べることによって診断及び／又はモニターすることができる。ＧＰＲ１７の活性、発現及び／又は分布のそのような決定は、（ａ）本明細書に記載のＧＰＲ１７関連疾患、特に、例えば、多発性硬化症を含むがそれに限定されない、髄鞘形成疾患の状態及び進行を、及び（ｂ）そのようなＧＰＲ１７関連疾患に関連する治療の有効性及び／又は適用可能性及び／又は適切な投薬を、予測、診断及び／又はモニターするために使用することができる。
【0098】
一態様では、本発明の化合物は、インビボ診断及び／又は疾患モニタリングを実施するために、本明細書でさらに開示されるように、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーとして使用することができる。これにより、ＧＰＲ１７受容体の発現、活性化及び／又は分布は、対象において、例えば、本発明のＧＰＲ１７ ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーの投与後のヒト患者の画像化により、直接測定することができる。これは、疾患の適切な診断を容易にし、適用可能な治療オプションを決定するのに役立ち、及び／又は疾患の進行をモニターするために、及び／又は治療薬の選択及び適切な投与及び／又はその用量を含む医学的介入の成功をモニター又は予測するために、使用することができる。
【0099】
一実施形態では、本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーは、特定の対象において治療薬の有効性及び／又は安全性をモニター及び／又は予測するために、又は医薬の適切な投与量を推定するために、治療薬と組み合わせて、すなわちコンパニオン診断として使用することができる。
【0100】
一実施形態は、治療薬と組み合わせてコンパニオン薬として使用するための本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーに関する。本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーと共に使用される治療薬は、（ａ）本発明の非標識化合物、（ｂ）本発明の化合物とは異なるＧＰＲ１７調節化合物、及び（ｃ）本明細書でさらに記載されるように、ＧＰＲ１７モジュレーターではない、多発性硬化症治療で使用するための薬物を含むがこれらに限定されない、髄鞘形成疾患の治療のための薬物、の群から選択することができる
【0101】
一実施形態は、以下を含むキットに関する。
（ａ）第１の成分として、本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサー、特に、本明細書でさらに定義されるように、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃのいずれかによる構造を有する、又は本明細書に開示される化合物のいずれか１つの構造を有するが、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴイメージングに適した少なくとも１つの放射性核種、好ましくは１８Ｆ、１１Ｃ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉから選択される放射性核種を組み込んだ、化合物に基づくＰＥＴ又はＰＥＴトレーサー、
（ｂ）第２の成分として、以下から選択される治療薬
ｉ．本明細書でさらに定義される、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃのいずれかによる構造を有するか、又は本明細書に開示される個々の化合物のいずれかの構造を有し、放射性核種が組み込まれていない本発明の化合物、
ｉｉ．（ｉ）で定義された本発明の化合物とは異なるＧＰＲ１７調節化合物、及び
ｉｉｉ．多発性硬化症治療に使用するための薬物を含むがこれらに限定されないが、ＧＰＲ１７調節活性を有さない、髄鞘形成疾患の治療のための薬物；そのような化合物は、上記でさらに説明されたそれらの例を含むことが当業者に知られている。
（ａ）第１の成分として、本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサー、特に、本明細書でさらに定義されるように、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃのいずれかによる構造を有する、又は本明細書に開示される化合物のいずれか１つの構造を有するが、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴイメージングに適した少なくとも１つの放射性核種、好ましくは１８Ｆ、１１Ｃ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉから選択される放射性核種を組み込んだ、化合物に基づくＰＥＴ又はＰＥＴトレーサー、
（ｂ）第２の成分として、以下から選択される治療薬
ｉ．本明細書でさらに定義される、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃのいずれかによる構造を有するか、又は本明細書に開示される個々の化合物のいずれかの構造を有し、放射性核種が組み込まれていない本発明の化合物、
ｉｉ．（ｉ）で定義された本発明の化合物とは異なるＧＰＲ１７調節化合物、及び
ｉｉｉ．多発性硬化症治療に使用するための薬物を含むがこれらに限定されないが、ＧＰＲ１７調節活性を有さない、髄鞘形成疾患の治療のための薬物；そのような化合物は、上記でさらに説明されたそれらの例を含むことが当業者に知られている。
【0102】
あるいは、本発明の化合物は、インビトロ診断アッセイにおいて、例えば、あらゆるレベルのＧＰＲ１７の発現、活性、及び／又は分布のための血液、血漿、尿、唾液、又は脳脊髄液のような対象の適切な体液の検査のために使用することができる。
【0103】
一実施形態は、ＧＰＲ１７関連疾患、特に多発性硬化症を含むがこれらに限定されない髄鞘形成疾患を治療する方法に関する。前記方法は、（ａ）対象のＧＰＲ１７受容体の発現、活性及び／又は分布を決定するステップ、（ｂ）前記対象におけるＧＰＲ１７受容体の発現、活性及び／又は分布を、１つ又は複数の健康な対象又は集団におけるＧＰＲ１７受容体の発現、活性及び／又は分布と比較するステップ、（ｃ）健康な対象又は集団からの前記対象のＧＰＲ１７の発現、活性及び／又は分布の逸脱に基づく前記対象の薬物療法又は予防の必要性を決定するステップ、及び（ｄ）前記個体に治療薬を投与することにより、ここで薬剤はＧＰＲ１７関連疾患又は障害の治療に適したものである、特にＧＰＲ１７モジュレーターを投与することにより、好ましくは本発明の化合物のうちの１つ又は複数を投与することにより、ＧＰＲ１７受容体の発現、活性及び／又は分布の逸脱を有する対象を治療するステップを含む。一実施形態では、ＧＰＲ１７の発現、活性及び／又は分布の決定（ａ）は、本発明の化合物の１つを使用して、特にＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーを用いて、又は本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーを使用して前記対象の体液又は組織のインビトロ検査によって行われる。
【0104】
１つの好ましい態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【0105】
医薬品としての投与のために、化合物は、本開示の化合物、及び本明細書でさらに定義される、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物において使用することができる。そのような医薬組成物は、例えば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻、直腸、頭蓋内、眼、頬又は経皮投与に適合させることができ、薬学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤、安定剤などを含み得る。
【0106】
例えば、本発明の化合物は、注射を生成するために一般的に使用される油、プロピレングリコール又は他の溶媒に溶解することができる。担体の適切な例には、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物油、ミリスチン酸イソプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、生理食塩水や５％デキストロースなどの水溶性溶媒に、又は植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコールなどの水不溶性溶媒に、溶解、懸濁又は乳化することによって注射剤に製剤化することができる。本発明の製剤は、溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び防腐剤などの従来の添加剤のいずれかを含み得る。
【0107】
一実施形態では、本発明の化合物は、錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、顆粒の形態で、又は液体又は半固体の形態で、例えば、非限定的な例として、シロップ、懸濁液、乳濁液又は溶液などの形態で、経口投与することができる。
【0108】
経口製剤は、これらに限定されないが、徐放剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、安定剤、抗酸化剤、香味料、分散剤、電解質、緩衝剤、染料、又は保存剤を含み得る。適切な賦形剤及び製剤は当業者に知られており、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（“Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）（「薬局の科学及び実際」））などの標準的なモノグラフで開示されるか、又は当業者によく知られている他の情報源で開示される。
【0109】
錠剤は、例えば、本発明の少なくとも１つの化合物を、例えば、錠剤、結合剤、充填剤／希釈剤、崩壊剤、可塑剤など、及び任意の溶媒（水性又は非水性）などの少なくとも１つの非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合することにより、及びその後、乾式圧縮、乾式造粒、湿式造粒、噴霧乾燥、又は溶融押出を含むがこれらに限定されないプロセスによって混合物を錠剤に加工することにより、調製することができる。錠剤は、コーティングされていないか、又は既知の技術によってコーティングされて、不快な味の薬物の悪い味を隠すか、又は胃腸管における有効成分の崩壊及び吸収を遅らせることができる。
【0110】
錠剤は、本発明の化合物の即時放出又は持続放出を提供することができる。
【0111】
典型的な徐放剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、他のセルロースエーテル、デンプン、アルファ化デンプン、ポリメタクリレート、ポリビニルアセテート、微結晶性セルロース、デキストラン、及びこれらの混合物などの水と接触すると膨潤するものである。崩壊剤の非限定的な例には、アルファ化デンプン、デンプングリコラートナトリウム、微結晶性セルロース、オキソメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ‐Ｎａ）、架橋ＣＭＣ‐Ｎａ、及び低置換ヒドロキシプロピルセルロース、並びにそれらの混合物が含まれる。適切な充填剤及び結合剤には、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ラクトース（無水又は一水和物）、圧縮性糖、デンプン（例えば、コーンスターチ又はポテトスターチ）、アルファ化デンプン、フルクトース、スクロース、デキストロース、デキストラン、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、ラクチトール及びサッカロースなどの他の糖、シリコン処理された微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、乳酸カルシウム又はそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤、付着防止剤及び／又は流動促進剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、水素化ヒマシ油、ステアリルフマル酸ナトリウム、マクロゴール、ジベヘン酸グリセロール、タルク、コーンスターチ、二酸化ケイ素などが含まれ、混合物を含む。
【0112】
本発明の化合物はまた、注射による、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用組成物は、すぐに使用できる状態で提供することができ、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、保存剤及び／又は分散剤などの賦形剤を含み得る。あるいは、有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、パイロジェンを含まない滅菌水又は生理食塩水との構成のために粉末形態であり得る。
【0113】
経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス又はガスの混合物を使用して、加圧パック又はネブライザー用のエアロゾルスプレー提示の形態で都合よく送達することができる。
【0114】
眼科投与の場合、本発明で使用する化合物は、殺菌剤又は抗菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又はクロルヘキシジンアセテートなどの防腐剤の有無にかかわらず、等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として都合よく製剤化することができる。あるいは、眼科投与のために、化合物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化することができる。
【0115】
直腸投与のために、本発明で使用される化合物は、坐剤として都合よく製剤化することができる。これらは、活性成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶融して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、例えば、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【0116】
一実施形態では、化合物は経皮的に投与することができる。この投与様式は、経口投与のいわゆる初回通過効果を防ぎ、さらに、より一定の血漿レベルを提供することを可能にし、これは、場合によっては特に有利である。軟膏又はクリームなどの経皮形態又は他の経皮システム、例えば、パッチ又は電気泳動装置の設計は、一般に当技術分野から知られている。例えば、以下を参照：Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ ａｎｄ Ｇａｌｅ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １９９８、Ｖｏｌ １９、ｐ１１１９；Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００８、Ｖｏｌ ２６．１１ ｐ１２６１；ＷＯ２００１／４７５０３；ＷＯ２００９／０００２６２；ＷＯ９９／４９８５２；ＷＯ０７／０９４８７６。
【0117】
本発明による化合物の好ましい用量レベルは、患者の状態及び体重、特定の疾患の重症度、剤形、並びに投与の経路及び期間を含む様々な要因に依存するが、当業者によって適切に選択することができる。様々な実施形態において、化合物は、１日あたり０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ体重、又は１日あたり０．０３から１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与される。個々の用量は、１日あたり約０．１から１０００ｍｇの有効成分、約０．２から７５０ｍｇ／日、約０．３から５００ｍｇ／日、０．５から３００ｍｇ／日、又は１から１００ｍｇ／日の範囲であり得る。用量は、１日１回、又は１日数回、分割された部分ごとに投与することができる。
【0118】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の医薬品又は医薬組成物、及びその使用説明書を含むキットである。
【0119】
定義
本発明による化合物への任意の言及はまた、特に明記しない限り、そのような化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶を含む。
本発明による化合物への任意の言及はまた、特に明記しない限り、そのような化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶を含む。
【0120】
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物が形成する可能性があり、本発明により、対象、特にヒト対象への投与に適している任意の塩に関する。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３‐（４‐ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２‐エタン‐ジスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４‐クロロベンゼンスルホン酸、２‐ナフタレンスルホン酸、４‐トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４‐メチルビシクロ［２．２．２］オクタ‐２‐エン‐１‐カルボン酸（4-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-1-6arboxyic acid）、グルコヘプトン酸、３‐フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などの有機酸で形成された、酸付加塩が含まれるが、これらに限定されない。他の塩には、２，２‐ジクロロ酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、２‐アセトアミド安息香酸塩、カプロン酸塩、カプリン酸塩、ショウノウ酸塩、シクラミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エディシル酸塩、エシル酸塩、イセチオニン酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、ヒプリン酸塩、ラクトビオン酸塩、ナパジシル酸塩、キシナホ酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、エンボン酸塩、ピドラート（ｐｉｄｏｌａｔｅ）、ｐ－アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、タンニン酸塩、ロダニド、ウンデシレン酸塩など、又は、親化合物に存在する酸性プロトンが、アンモニア、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、グリシン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、マグネシウム、ヒドロキシエチルモルホリン、ピペラジン、カリウム、エポラミン、ナトリウム、トロラミン、トロメタミン又は亜鉛などで置き換えられたときに形成される塩が含まれる。
【0121】
本発明は、その範囲内に、本明細書で定義される化合物の溶媒和物を含む。「溶媒和物」は、活性化合物と、単離された形で室温で液体である第２の成分（溶媒）とによって形成される結晶である。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、ベンゼンやトルエンなどの炭化水素溶媒、クロロホルムやジクロロメタンなどの塩素系溶剤、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒；又は酢酸エチルなどのエステル溶媒とともに形成することができる。あるいは、本明細書の化合物の溶媒和物は、水で形成することができ、その場合、それらは水和物である。
【0122】
本発明はまた、その範囲内に共結晶を含む。「共結晶」という用語は、中性分子成分が明確な化学量論比で結晶性化合物内に存在する状況を説明するために使用される。医薬品の共結晶の調製により、医薬品有効成分の結晶形に変更を加えることができる。これにより、意図した生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変えることができる。医薬品有効成分と一緒に共結晶中に存在し得る共結晶形成剤の例には、Ｌ‐アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、桂皮酸、マンデル酸、尿素及びニコチンアミドが含まれる。
【0123】
本発明はまた、本発明の化合物のすべての適切な同位体変異体を含む。本発明の化合物の「同位体変異体」、又は略して「同位体」は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、自然界に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子、最も豊富な同位体が優先される、によって置き換えられるものとして定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の、それぞれの同位体が含まれる。本発明の特定の同位体変異体、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃの同位体は、調製と検出可能性の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、必要な投与量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体変異体は、一般に、適切な試薬の適切な同位体変異体を使用する従来の手順によって調製することができる。
【0124】
また、本発明の一部は、少なくとも１つの原子が、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）のようなインビボイメージング技術で使用することのできる同じ原子又は異なる原子の放射性同位体(ラジオアイソトープ)により置き換えられている化合物である。
【0125】
ＳＰＥＣＴ研究で使用可能なＧＰＲ１７モジュレーターのそのような同位体変異体の例（このような化合物は本明細書では「ＳＰＥＣＴトレーサー」）は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、８２Ｒｂ、１３７Ｃｓ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、６７Ｇａ、１９２Ｉｒ又は２０１Ｔｌ、好ましくは１２３Ｉ、９９ｍＴｃ又は１１１Ｉｎが導入された化合物である。例えば、本発明の化合物をＳＰＥＣＴトレーサーとして使用するために、１２３Ｉ同位体を、本明細書に開示されるようにＧＰＲ１７モジュレーターに導入することができる。非限定的な例として、化合物をＳＰＥＣＴトレーサーとして使用するために、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉから選択される放射性核種を本発明の化合物に導入することができる。一実施形態では、本発明のＳＰＥＣＴトレーサーは、本明細書に開示されるハロゲン含有ＧＰＲ１７モジュレーターの構造に基づくことができ、放射性核種１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉの１つがハロゲン、好ましくはヨウ素原子の位置に導入されている。
【0126】
したがって、「本発明のＳＰＥＣＴトレーサー」という用語は、本特許出願に記載され、本明細書でさらに定義されるように、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃのいずれかによる構造を有する化合物、又は本明細書で個別に開示されるように、ＳＰＥＣＴイメージングに適した少なくとも１つの放射性同位元素が導入されている化合物に関する。これには、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、８２Ｒｂ、１３７Ｃｓ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、６７Ｇａ、１９２Ｉｒ、又は２０１Ｔｌが含まれるが、これらに限定されない。本発明のＳＰＥＣＴトレーサーで使用される好ましい同位体は、１２３Ｉ、９９ｍＴｃ又は１１１Ｉｎ、特に１２３Ｉである。
【0127】
ＰＥＴアプリケーションで使用可能なＧＰＲ１７モジュレーター誘導体（ここでは「ＰＥＴトレーサー」）の例は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、８２Ｒｂ、又は６８Ｇａが導入された化合物である。例えば、化合物をＰＥＴトレーサーとして使用するために、１８Ｆ同位体を本発明の化合物に導入することができる。一実施形態では、ＰＥＴトレーサーは、本明細書に開示されるフッ素含有ＧＰＲ１７モジュレーターの構造に基づくことができ、ここで、それぞれの放射性核種１８Ｆは、フッ素原子の位置に導入されている。これは、それぞれ「非標識」炭素、窒素、酸素、臭素、又はヨウ素原子の代わりに、少なくとも１つの１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、又は１２４Ｉの導入にも同様に当てはまる（たとえば、Ｐｉｍｌｏｔｔ ａｎｄ Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ、Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｒｅｖ ２０１１、４０、１４９；ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ、Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｒｅｖ ２０１７、４６、４７０９を参照）。
【0128】
したがって、「本発明のＰＥＴトレーサー」という用語は、本特許出願に記載され、本明細書でさらに定義されるように、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及びＩＩＩｃのいずれかによる構造を有する化合物、又は本明細書で個別に開示されるように、ＰＥＴイメージングに適した少なくとも１つの放射性同位体が導入されている化合物に関する。これには、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、又は１２４Ｉが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物で使用するための好ましいＰＥＴヌクレオチドは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、特に１８Ｆである。
【0129】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで例えば、腸又は血液中の内因性酵素によって、本明細書に記載の必要なＧＰＲ１７調節化合物に容易に変換可能である本明細書に記載の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されている。
【0130】
その置換パターンに応じて、本発明の化合物は、１つ又は複数の光学立体中心を有する場合と有さない場合があり、異なるエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在する場合と存在しない場合がある。そのようなエナンチオマー、ジアステレオマー又は他の光学異性体は、本発明の範囲に含まれる。
【0131】
本発明の化合物はまた、異なる結晶形態で、すなわち多形として存在することができ、それらのすべてが本発明に包含される。
【0132】
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体も含み得る医薬組成物に含まれ得る。「薬学的に許容される担体」は、希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体、又は本発明の化合物が一緒に投与され、当業者が薬学的に許容可能であると理解するであろう他の成分を指す。
【0133】
本発明の化合物は、本明細書に記載されるように、動物、特にヒトにおける特定の疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。
【0134】
「予防すること」又は「予防」は、疾患又は障害を獲得するリスクの低減を指す（すなわち、疾患に曝露される又は疾患にかかりやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験又は表示していない対象、特にヒト対象において、疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症させない）。
【0135】
任意の疾患又は障害の「治療すること」又は「治療」は、一実施形態では、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患の発症を停止又は低減すること、又は少なくとも疾患の臨床症状の１つを低減すること）を含む。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、対象、特にヒト対象によって識別できる場合もできない場合もあるが、治療される疾患又は障害に基づくか、又はそれに関連する少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、物理的（例えば、識別不可能な症状での識別可能な安定化）、生理学的（例えば、生理学的パラメータの安定化）、又はその両方のいずれかで、疾患又は障害を調節又は緩和することを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症又は進行を遅らせることを指す。したがって、「治療すること」又は「治療」には、基礎となる疾患又は障害の原因治療（すなわち、疾患の修飾）、並びに疾患又は障害の徴候及び症状の治療（疾患の修飾の有無にかかわらず）、並びに疾患や障害、又はその兆候や症状の緩和や改善も含まれる。
【0136】
疾患又は障害の「診断」、「診断する」又は「診断すること」には、一実施形態では、前記疾患に関連する徴候及び症状の識別及び測定が含まれる。「診断」、「診断する」又は「診断すること」には、健康な被験者と比較した、ＧＰＲ１７関連の疾患又は障害の指標としての減少、増加、又はその他の方法で（時間又は場所に関して）誤って発現、活性化、又は分布したＧＰＲ１７受容体の検出及び／又は測定が含まれるが、これらに限定されない。一例では、ＧＰＲ１７リガンドは、髄鞘形成疾患の診断を含むそのような診断のために、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーの形で使用することができる。
【0137】
「疾患」及び「障害」という用語は、本明細書ではほとんど互換的に使用される。
【0138】
「モニターすること」（「モニタリング」）とは、特定の期間にわたる疾患、状態、又は少なくとも１つの医療パラメータの観察を指す。「モニターすること」（「モニタリング」）には、「コンパニオンドラッグ」の支援による治療薬の効果の観察も含まれる。
【0139】
本明細書で使用される「コンパニオン診断」は、特定の患者への前記治療薬の適用可能性（例えば、安全性及び有効性の観点から）を決定する目的で治療薬と組み合わせて使用できる化合物を指す。「コンパニオン診断」の使用には、診断及びモニターのステップが含まれる場合がある。
【0140】
「動物」及び「対象」という用語には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」及び「ヒト対象」という用語は、明確に示されない限り、本明細書では通常、交換可能に使用される。
【0141】
本発明はまた、本明細書でより詳細に記載されるように、治療有効量での本発明の化合物の投与を含む、動物の疾患又は障害、特にヒトの疾患又は障害を治療する方法に関する。「治療有効量」は、疾患を治療するために、対象、特にヒト対象に投与された場合に、疾患のそのような治療を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される対象、特にヒト対象の状態、年齢、体重、性別などに応じて変化し得る。
【0142】
本明細書で使用される「多発性硬化症」という用語は、２０１８アメリカ版のＩＣＤ‐１０‐ＣＭ診断コードのセクションＧ３５に分類される疾患を指す。
【0143】
本明細書で使用される「ＧＰＲ１７モジュレーター」という用語は、ＧＰＲ１７受容体の活性を調節することができる化合物、特にＧＰＲ１７活性を低下させることができる化合物を記載することを意味する。そのような「負のＧＰＲ１７モジュレーター」には、ＧＰＲ１７アゴニストの効果を遮断することができるＧＰＲ１７アンタゴニスト、並びに構成的に活性なＧＰＲ１７受容体又は受容体変異体を阻害することもできるＧＰＲ１７インバースアゴニストが含まれる。本発明の好ましいＧＰＲ１７モジュレーターは、インバースＧＰＲ１７アゴニストである。
【0144】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子が含まれる。
「シアノ」は基-ＣＮを指す。
「アジド」とは、基‐Ｎ＝Ｎ＝Ｎを指す。
「オキソ」は、基‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを指す
「オキソ」は基‐Ｃ（＝Ｏ）‐を指す
「シアノ」は基-ＣＮを指す。
「アジド」とは、基‐Ｎ＝Ｎ＝Ｎを指す。
「オキソ」は、基‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを指す
「オキソ」は基‐Ｃ（＝Ｏ）‐を指す
【0145】
「Ｃ」に続く下付き文字に数字が表示される場合は常に、これらの数字（括弧内にあるかどうかに関係なく）は、数字の直後にあるそれぞれの基に含まれる炭素原子の範囲を示す。例えば、「Ｃ１‐３」及び「（Ｃ１‐３）」は両方とも、本明細書でさらに指定されるように、１から３個のＣ原子を含む基を指す。
【0146】
「アルキル」は、飽和脂肪族ヒドロカルビル基を含む。炭化水素鎖は、直鎖又は分岐のいずれかであり得る。「アルキル」の例には、１～５個の炭素原子（「Ｃ１‐５アルキル」）、１～４個の炭素原子（「Ｃ１‐４アルキル」）、１～３個の炭素原子（「Ｃ１‐３アルキル」）、又は１～２個の炭素原子（「Ｃ１‐２アルキル」）を有するものを含む。この用語は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｔ‐アミルなどの基によって例示される。アルキル又は他の基の中の任意の数のＣ原子は、本明細書では括弧内に又は括弧なしで示され得る。
【0147】
本明細書で交換可能に使用される「アルキルオキシ」及び「アルコキシ」（一緒にアルコキシ（アルキルオキシ））は、Ｒが本明細書でさらに定義及び例示される「アルキル」である基‐ＯＲを含む。特定のアルコキシ（アルキルオキシ）基には、例として、メトキシ（メチルオキシ）、エトキシ（エチルオキシ）、ｎ‐プロポキシ（ｎ‐プロピルオキシ）、イソプロポキシ（イソプロピルオキシ）、ｎ‐ブトキシ（ｎ‐ブチルオキシ）、ｔｅｒｔ‐ブトキシ（ｔｅｒｔ‐ブチルオキシ）、ｓｅｃ‐ブトオキシ(ｓｅｃ‐ブチルオキシ)、イソブトキシ（イソブチルオキシ）などが含まれる。
【0148】
使用される「フルオロアルキル」という用語は、１つ又は複数のフッ素原子で置換された、本明細書に記載の「アルキル」を指す。フルオロ（Ｃ１‐３）アルキル基の代表的な例には、‐ＣＦ３、‐ＣＨＦ２、‐ＣＨＦＣＨＦ２及び‐ＣＨ２ＣＦ３が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましいフルオロアルキル基は、ジフルオロメチル‐ＣＨＦ２である。
【0149】
本明細書で交換可能に使用される「フルオロアルキルオキシ」又は「フルオロアルコキシ」という用語は、１つ又は複数のフッ素原子で置換された、本明細書に記載の「アルコキシ（アルキルオキシ）」を指す。
【0150】
フルオロ（Ｃ１‐３）アルコキシ基（フルオロ（Ｃ１‐３）アルキルオキシ基）の代表的な例には、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ、及び‐ＯＣＨ２ＣＦ３が含まれるが、これらに限定されない。
【0151】
本明細書で使用される「フルオロメトキシ」という用語は、１から３個のフッ素原子で置換されているメトキシ基を指す。「モノフルオロメトキシ」という用語は、１つのフルオロ原子で置換されているメトキシ基を指す。本明細書で使用される「ジフルオロメトキシ」という用語は、２つのフッ素原子で置換されているメトキシ基を指す。「トリフルオロメトキシ」という用語は、３つのフッ素原子で置換されているメトキシ基を指す。
【0152】
本明細書で使用される「フルオロエトキシ」という用語は、１から３個のフッ素原子で置換されているエトキシ基を指す。本明細書で使用される「モノフルオロエトキシ」という用語は、１つのフッ素原子で置換されているエトキシ基を指す。特に好ましいモノフルオロエトキシは、‐ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ基である。本明細書で使用される「ジフルオロエトキシ」という用語は、２つのフッ素原子で置換されているエトキシ基を指す。特に好ましいジフルオロエトキシは、‐ＯＣＨ２ＣＨＦ２基である。「トリフルオロエトキシ」という用語は、３つのフッ素原子で置換されているエトキシ基を指す。好ましいトリフルオロエトキシ基は、‐ＯＣＨ２ＣＦ３基である。
【0153】
「フルオロメトキシエトキシ」という用語は、エトキシ基に結合している、本明細書でさらに定義される末端フルオロメトキシ基を指す。好ましい「フルオロメトキシエトキシ」は、‐ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２で表されるジフルオロメトキシエトキシである。
【0154】
使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に記載の「アルキル」（例えば、メチル、エチル、又はプロピル基）を指す。ヒドロキシ（Ｃ１‐３）アルキル基の代表的な例には、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（モノヒドロキシエチル）-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（モノヒドロキシプロピル）、及び-ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ（ジヒドロキシプロピル）が含まれるが、これらに限定されない。
【0155】
使用される「ヒドロキシアルコキシ」（「ヒドロキシアルキルオキシ」）という用語は、１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されている本明細書に記載の「アルコキシ」（「アルキルオキシ」）を指す。ヒドロキシ（Ｃ１‐３）アルキル基の代表的な例には、‐ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（モノヒドロキシエトキシ）及び‐ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（モノヒドロキシプロピルオキシ）が含まれるが、これらに限定されない。
【0156】
本明細書で使用される「フルオロヒドロキシアルキル」又は「フルオロヒドロキシアルコキシ」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基及び少なくとも１つのフルオロ原子で置換された、指定された量のＣ原子を有する、本明細書で定義されるそれぞれのアルキル又はアルコキシ基を指す。好ましい例は、トリフルオロモノヒドロキシプロピル（例えば、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３）モノフルオロモノヒドロキシプロピル（例えば、‐ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＯＨ又は‐ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｆ）などの１つのヒドロキシ及び１から３つのフルオロ原子で置換されている基である。
【0157】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和炭化水素に由来する一価の基を指し、これは、本明細書でさらに示されるように、非置換であるか、又は１つ又は複数の置換基で置換することができる。「シクロアルキル」は、少なくとも３つから、例えば、５つの環形成炭素原子（「Ｃ３‐５シクロアルキル」）、又は４つの環形成原子（「Ｃ３‐４シクロアルキル」）から構成される。適切なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルが含まれる。
【0158】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、好ましくは酸素、硫黄及び窒素から選択される、少なくとも２つの環形成炭素原子及び少なくとも１つの環形成ヘテロ原子を含む飽和環を指し、各環は、非置換であるか、又は本明細書に記載の１つ以上の置換基でさらに置換することができる。「Ｃ３‐５ヘテロシクロアルキル」という用語は、３から５個の環形成原子を含むヘテロシクロアルキルを指す。適切なヘテロシクロアルキル基には、エポキシド、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びイミダゾリジニルが含まれる。好ましいヘテロシクロアルキルは、オキセタニル又はテトラヒドロフラニルなどの１つの酸素原子を含むものである。
【実施例】
【0159】
実験セクション
実験パート：
Ａ． 化学
本発明の化合物及びそれらの合成経路は、以下により詳細に記載される。
実験パート：
Ａ． 化学
本発明の化合物及びそれらの合成経路は、以下により詳細に記載される。
【0160】
Ａ‐Ｉ 化合物を作る一般的な方法
本発明による式Ｉの化合物は、有機合成化学の当業者によって理解される従来の方法と同様に調製することができる。
本発明による式Ｉの化合物は、有機合成化学の当業者によって理解される従来の方法と同様に調製することができる。
【0161】
本明細書における一般式Ｉの化合物の合成への言及は、同様に、下位の式ＩＩ、ＩＩＩの適用可能な化合物、及び本明細書に開示される特定の例示的な化合物に適用される。
【0162】
一実施形態によれば、一般式Ｉのいくつかの化合物は、式ＸＩＩの塩化スルホニルと式Ｘのアニリンとの反応によって、以下の式に従って調製することができる。
【化9】
【0163】
この反応は、溶媒として使用されるピリジンなどの塩基の存在下で、室温で、又は好ましくは５０から１００℃の範囲の温度で加熱しながら実施することができる。ＤＭＡＰなどの触媒量の塩基の使用も有益である可能性がある。
【0164】
式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩの化合物のスルホニル塩素化により、以下の式に従って調製することができる。
【化10】
【0165】
この反応は、室温で、アセトニトリルなどの極性溶媒中のクロロスルホン酸などのスルホニル塩素化剤の存在下で実施することができる。
【0166】
あるいは、この反応は、室温で、ジクロロメタンなどの溶媒中の三酸化硫黄／ ＤＭＦ錯体などのスルホニル化剤の存在下で実施することができる。単離されていないスルホン酸中間体は、室温で塩化チオニルなどの塩素化剤と連続的に反応させることができた。
【0167】
式ＸＩの化合物は、低温又は室温で、ＤＭＦなどの溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ヨード又はトリフルオロメタンスルホナート誘導体などのアルキル化剤による求核置換による式ＩＸの化合物のアルキル化によって調製することができる。
【化11】
【0168】
あるいは、この反応は、室温で、ＤＭＦのような溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、アクリレートなどの活性化ビニル上に化合物ＩＸをマイケル付加することによって実施することができる。
【0169】
一実施形態によれば、一般式Ｉのいくつかの化合物は、下式により、式ＸＩＩＩ‐Ｐ１の化合物のアルキル化によって調製することができ、ここで、Ｐ１は、メトキシメチルなどの保護基である。
【化12】
【0170】
この反応は、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中の水酸化カリウムのような塩基の存在下で、続いて５０から１２０℃の範囲の温度で加熱しながらヨード誘導体などのアルキル化剤を添加して行うことができる。続いて、脱保護は、メタノールなどの溶媒中の濃塩酸などの酸性条件で実施することができる。
【0171】
Ｐ１がメトキシメチルなどの保護基である式ＸＩＩＩ‐Ｐ１の化合物は、下式により、Ｐ２がフェニルスルホニル（ＰｈＳＯ２）などの保護基である式ＸＩＩＩ‐Ｐ２の化合物の保護及び脱保護のシーケンスによって調製することができる。
【化13】
【0172】
この反応は、化合物ＸＩＩＩ‐Ｐ２、ここでＰ２はフェニルスルホニルなどの保護基である、とクロロメチルエーテル又は同様の試薬との、室温で、ＤＣＭなどの溶媒中のＤＩＰＥＡのような塩基の存在下での反応によって実施することができる。以下のＰ２基の脱保護は、ＴＨＦなどの溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、好ましくは６０から９０℃の範囲の温度で加熱しながら行うことができる。
【0173】
Ｐ２がフェニルスルホニルなどの保護基である式ＸＩＩＩ‐Ｐ２の化合物は、式ＸＩＩ‐Ｐ２の塩化スルホニルと式Ｘのアニリンとの反応によって調製することができる。この反応は、室温で溶媒として使用されるピリジンなどの塩基の存在下で実施することができる。
【化14】
【0174】
Ｐ２がフェニルスルホニルなどの保護基である式ＸＩＩ‐Ｐ２の化合物は、式ＸＩ‐Ｐ２の化合物のクロロスルホニル化により、以下の式に従って調製することができる。
【化15】
【0175】
この反応は、アセトニトリルなどの極性溶媒中のクロロスルホン酸の存在下、室温で実施することができる。
【0176】
Ｐ２がフェニルスルホニルなどの保護基である式ＸＩ‐Ｐ２の化合物は、下式に従って,式ＩＸの化合物を保護することにより調製することができる。
【化16】
【0177】
この反応は、ＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中の水酸化ナトリウム又はヨウ化ナトリウムなどの塩基の存在下で、化合物ＩＸをベンゼンスルホニルクロリド又は同様の試薬と反応させることによって、又は当業者に知られている任意の方法に従って、実施することができる。
【0178】
式Ｘのアニリンは市販されているか、又は当業者に知られている任意の方法に従って、又は文献に記載されている手順を使用して調製することができる。あるいは、式Ｘのいくつかのアニリンは、下式に従って化合物ＶＩＩＩを還元することによって調製することができる：
【化17】
【0179】
この反応は、酢酸エチル又はメタノールなどの極性溶媒中の触媒量のパラジウム炭の存在下で、酢酸又は水素などの酸の存在下で鉄などの任意の還元剤を使用して、又は当業者に知られている任意の方法に従って実施することができる。
【0180】
式ＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、又は文献の手順又は当業者に知られている任意の他の方法に従って調製することができる。
【0181】
式ＩＸの化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の適切な方法によって調製することができる。
【0182】
Ａ‐ＩＩ．略語／頻発試薬
Ａｃ：アセチル
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル
ｎＢｕ：ｎ‐ブチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ‐ブチル
ｃｏｎｃ．：濃縮
Ｃｙ：シクロヘキシル
ｄ：日
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４‐ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＥＳ‐：エレクトロスプレー負イオン化
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ｍｗ：電子レンジ
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｒｔ：室温
ＴＢＡＨＳＡ：テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ａｃ：アセチル
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル
ｎＢｕ：ｎ‐ブチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ‐ブチル
ｃｏｎｃ．：濃縮
Ｃｙ：シクロヘキシル
ｄ：日
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４‐ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＥＳ‐：エレクトロスプレー負イオン化
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ｍｗ：電子レンジ
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｒｔ：室温
ＴＢＡＨＳＡ：テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【0183】
Ａ‐ＩＩＩ．分析方法
市販の溶媒及び試薬は、一般に、必要に応じて無水溶媒を含め、さらに精製することなく使用された（通常、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙのＳｕｒｅ‐Ｓｅａｌ（商標）製品又はＡＣＲＯＳＯｒｇａｎｉｃｓのＡｃｒｏＳｅａｌ（商標））。一般に、反応の後に薄層クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィー質量分析を行った。
市販の溶媒及び試薬は、一般に、必要に応じて無水溶媒を含め、さらに精製することなく使用された（通常、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙのＳｕｒｅ‐Ｓｅａｌ（商標）製品又はＡＣＲＯＳＯｒｇａｎｉｃｓのＡｃｒｏＳｅａｌ（商標））。一般に、反応の後に薄層クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィー質量分析を行った。
【0184】
ＬＣＭＳモードでの質量分析測定は、次のようにさまざまな方法と機器を使用して実行される。
【0185】
‐基本的なＬＣＭＳ法１：
質量分析（ＭＳ）スペクトルは、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８‐２．１ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）カラムを使用してＨＰＬＣモジュラープロミネンス（島津製作所）に接続されたエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を備えたＬＣＭＳ‐２０１０ＥＶ質量分析計（島津製作所）で記録された。約１ｍｇ／ｍＬの濃度の体積３μＬのサンプル溶液を注入した。基本条件の移動相は、Ａ）５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア水溶液Ｂ）５％移動相Ａ＋０．１％アセトニトリル中アンモニアの混合物とした。使用したグラジエントは次のとおりである。４分間で５：９５（Ｂ／Ａ）から９５：５（Ｂ／Ａ）まで、次の１分間は９５：５（Ｂ／Ａ）を保持する。
質量分析（ＭＳ）スペクトルは、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８‐２．１ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）カラムを使用してＨＰＬＣモジュラープロミネンス（島津製作所）に接続されたエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を備えたＬＣＭＳ‐２０１０ＥＶ質量分析計（島津製作所）で記録された。約１ｍｇ／ｍＬの濃度の体積３μＬのサンプル溶液を注入した。基本条件の移動相は、Ａ）５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア水溶液Ｂ）５％移動相Ａ＋０．１％アセトニトリル中アンモニアの混合物とした。使用したグラジエントは次のとおりである。４分間で５：９５（Ｂ／Ａ）から９５：５（Ｂ／Ａ）まで、次の１分間は９５：５（Ｂ／Ａ）を保持する。
【0186】
‐ニュートラルＬＣＭＳ法２：
質量分析（ＭＳ）スペクトルは、ＬＣＭＳ機器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ ２０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００）で、次の手順を使用して記録した。ＡＣＮ（溶媒Ａ）又は水（２ｍＭ酢酸アンモニウムを含む）：ＭｅＯＨ ９０：１０（溶媒Ｂ）に１．０ｍｇｍＬ‐１の濃度で化合物を溶解し、必要に応じて完全に溶解するまで超音波処理する。次に、１０μＬの溶液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム（５０×２．００ｍｍ、粒子サイズ３μｍ）に注入し、水：ＡＣＮ（グラジエントＡ）又は水：ＭｅＯＨ（グラジエントＢ）の１０分以内の９０：１０から０：１００までのグラジエントで溶出を行った。１分後にグラジエントを開始し、続いて純粋な有機溶媒で３００μＬｍｉｎ‐１の流速で１０分間溶出した。ＵＶ吸収は、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を使用して２２０～４００ｎｍで検出された。
質量分析（ＭＳ）スペクトルは、ＬＣＭＳ機器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ ２０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００）で、次の手順を使用して記録した。ＡＣＮ（溶媒Ａ）又は水（２ｍＭ酢酸アンモニウムを含む）：ＭｅＯＨ ９０：１０（溶媒Ｂ）に１．０ｍｇｍＬ‐１の濃度で化合物を溶解し、必要に応じて完全に溶解するまで超音波処理する。次に、１０μＬの溶液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム（５０×２．００ｍｍ、粒子サイズ３μｍ）に注入し、水：ＡＣＮ（グラジエントＡ）又は水：ＭｅＯＨ（グラジエントＢ）の１０分以内の９０：１０から０：１００までのグラジエントで溶出を行った。１分後にグラジエントを開始し、続いて純粋な有機溶媒で３００μＬｍｉｎ‐１の流速で１０分間溶出した。ＵＶ吸収は、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を使用して２２０～４００ｎｍで検出された。
【0187】
粗物質は順相クロマトグラフィー又は再結晶によって精製することができた。
【0188】
順相クロマトグラフィーは、シリカゲルカラム（１００：２００メッシュのシリカゲル又はＢｉｏｔａｇｅ(登録商標)又はＴｅｌｅｄｙｎｅＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ(登録商標)のＩｓｏｌｅｒａ（商標） Ｆｏｕｒなどのフラッシュクロマトグラフィーシステム用のカートリッジ）を使用して実施した。
【0189】
ＮＭＲスペクトルはさまざまな機器で記録された。
‐バリアン４００ＭＨｚＮＭＲ分光計 取得時間（ａｔ）＝２．０秒、緩和遅延（ｄ１）＝２．０秒、線幅拡大（ｌｂ）＝０．５Ｈｚ。
‐Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ６００ ＭＨｚＮＭＲ分光計
‐バリアン４００ＭＨｚＮＭＲ分光計 取得時間（ａｔ）＝２．０秒、緩和遅延（ｄ１）＝２．０秒、線幅拡大（ｌｂ）＝０．５Ｈｚ。
‐Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ６００ ＭＨｚＮＭＲ分光計
【0190】
化学シフトは、重水素化溶媒（ＤＭＳＯ‐ｄ６又はＣＤＣｌ３）の残留プロトンに由来するシグナルを基準とする。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表される。スピン多重度は、ブロード（ｂｒ）、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、マルチプレット（ｍ）として表す。
【0191】
製品は通常、最終分析と生物学的試験への提出の前に真空下で乾燥された。
【0192】
Ａ‐ＩＶ：化合物と合成の例
以下の化合物の名前は、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩの中間体についてはＢｉｏｖｉａ Ｄｒａｗバージョン１６．１によって、式Ｉの化合物の例についてはＯｐｅｎＥｙｅｏｅｍｅｔａｃｈｅｍバージョン１．４．５を使用してＰｉｐｅｌｉｎｅＰｉｌｏｔ２０１８によって生成されたＩＵＰＡＣ名である。
以下の化合物の名前は、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩの中間体についてはＢｉｏｖｉａ Ｄｒａｗバージョン１６．１によって、式Ｉの化合物の例についてはＯｐｅｎＥｙｅｏｅｍｅｔａｃｈｅｍバージョン１．４．５を使用してＰｉｐｅｌｉｎｅＰｉｌｏｔ２０１８によって生成されたＩＵＰＡＣ名である。
【0193】
中間体
市販されている場合、出発材料はＣＡＳ登録番号で識別される。
市販されている場合、出発材料はＣＡＳ登録番号で識別される。
【0194】
Ａ．式Ｘの中間体の合成
Ａ．１． ６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ピリジン‐３‐アミン Ｘ‐１の合成：
Ａ．１． ６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ピリジン‐３‐アミン Ｘ‐１の合成：
【化18】
【0195】
ステップ‐１：２，５‐ジフルオロ‐１‐オキシド‐ピリジン‐１‐イウム Ｘ‐１ａの合成：
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，５‐ジフルオロピリジン（３．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に尿素過酸化水素（７．３６ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、続いてトリフルオロ酢酸無水物（１２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターされた。完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２，５‐ジフルオロ‐１‐オキシド‐ピリジン‐１‐イウム Ｘ‐１ａ（１．００ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，５‐ジフルオロピリジン（３．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に尿素過酸化水素（７．３６ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、続いてトリフルオロ酢酸無水物（１２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターされた。完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２，５‐ジフルオロ‐１‐オキシド‐ピリジン‐１‐イウム Ｘ‐１ａ（１．００ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【0196】
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応のためにそのまま使用された。
収率：２９％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39-7.47 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.48-8.57 (m, 1H).
収率：２９％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39-7.47 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.48-8.57 (m, 1H).
【0197】
ステップ‐２：２‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐ピリジン Ｘ‐１ｂの合成：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２，５‐ジフルオロ‐１‐オキシド‐ピリジン‐１‐イウム Ｘ‐１ａ（０．９５ｇ、７．２５ミリモル）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．３３ｍＬ、１４．５ミリモル）を０℃で滴下した。反応混合物を同じ温度で５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（０．６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターされた。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐ピリジン Ｘ‐１ｂ（０．６５ｇ）を淡褐色の液体として得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応のためにそのまま使用された。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２，５‐ジフルオロ‐１‐オキシド‐ピリジン‐１‐イウム Ｘ‐１ａ（０．９５ｇ、７．２５ミリモル）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．３３ｍＬ、１４．５ミリモル）を０℃で滴下した。反応混合物を同じ温度で５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（０．６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターされた。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐ピリジン Ｘ‐１ｂ（０．６５ｇ）を淡褐色の液体として得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の反応のためにそのまま使用された。
【0198】
収率：６０％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.39 (m, 1H), 8.15-8.23 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.39 (m, 1H), 8.15-8.23 (m, 1H).
【0199】
ステップ‐３：２‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐１ｃの合成：
発煙ＨＮＯ３（４．１９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の２‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐ピリジン Ｘ‐１ｂ（０．６０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３．２１ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃未満の温度を維持した。次に、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。反応の進行はＴＬＣによってモニターされた。完了後、反応混合物を冷却し、砕いた氷に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００‐２００メッシュ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐１ｃ（０．１８５ｇ）を淡黄色液体として得た。
発煙ＨＮＯ３（４．１９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の２‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐ピリジン Ｘ‐１ｂ（０．６０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３．２１ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃未満の温度を維持した。次に、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。反応の進行はＴＬＣによってモニターされた。完了後、反応混合物を冷却し、砕いた氷に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００‐２００メッシュ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐１ｃ（０．１８５ｇ）を淡黄色液体として得た。
【0200】
収率：２４％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10-9.14 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10-9.14 (m, 1H).
【0201】
ステップ‐４：２‐クロロ‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐１ｄの合成：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐１ｃ（０．６７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．８２ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を－40℃で滴下して加え、反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターされた。完了後、反応混合物を氷冷した１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、ヘキサン（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、２‐クロロ‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐１ｄ（０．４０ｇ）を黄色の固体として得た。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐１ｃ（０．６７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．８２ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を－40℃で滴下して加え、反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターされた。完了後、反応混合物を氷冷した１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、ヘキサン（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、２‐クロロ‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐１ｄ（０．４０ｇ）を黄色の固体として得た。
【0202】
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応のためにそのまま使用された。
収率：５６％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (s, 3H), 8.82 (d, J=7.83 Hz, 1H).
収率：５６％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (s, 3H), 8.82 (d, J=7.83 Hz, 1H).
【0203】
ステップ‐５：６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ピリジン‐３‐アミン Ｘ‐１の合成：
酢酸（４ｍＬ）中の２‐クロロ‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐１ｄ（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に鉄（０．２２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣとＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に注いだ。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００‐２００メッシュ、ヘキサン中４％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ピリジン‐３‐アミン Ｘ‐１（０．１１ｇ、６３％）をオフホワイトの固体として得た。
酢酸（４ｍＬ）中の２‐クロロ‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐１ｄ（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に鉄（０．２２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣとＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に注いだ。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００‐２００メッシュ、ヘキサン中４％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ピリジン‐３‐アミン Ｘ‐１（０．１１ｇ、６３％）をオフホワイトの固体として得た。
【0204】
収率：６３％。
基本ＬＣＭＳ法１（ＥＳ＋）：１７７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (s, 3H), 5.49 (brs, 2H), 6.90 (d, J=9.78 Hz, 1H).
基本ＬＣＭＳ法１（ＥＳ＋）：１７７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (s, 3H), 5.49 (brs, 2H), 6.90 (d, J=9.78 Hz, 1H).
【0205】
Ａ．２． ６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ピリジン‐３‐アミン Ｘ‐２の合成：
【化19】
【0206】
ステップ‐１：３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン‐２‐オール Ｘ‐２ａの合成：
Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中の２‐クロロ‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐１ｄ（０．９０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．６１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応の進行はＴＬＣによってモニターされた。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン‐２‐オール Ｘ‐２ａ（粗０．３０ｇ）を淡黄色の固体として得た。
Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中の２‐クロロ‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐１ｄ（０．９０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．６１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応の進行はＴＬＣによってモニターされた。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン‐２‐オール Ｘ‐２ａ（粗０．３０ｇ）を淡黄色の固体として得た。
【0207】
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応のためにそのまま使用された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 3H), 8.42 (d, J=9.60 Hz, 1H), 12.12 (s, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 3H), 8.42 (d, J=9.60 Hz, 1H), 12.12 (s, 1H).
【0208】
ステップ‐２：２‐（ジフルオロメトキシ）‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐２ｂの合成：
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン‐２‐オール Ｘ‐２ａ（０．２９ｇ、１．５４ミリモル）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＫＯＨ（０．８７ｇ、１５．４ミリモル）溶液及びブロモジフルオロメチルジエチルホスホナート（２．７４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を４０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターされた。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２～５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、２‐（ジフルオロメトキシ）‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐２ｂ（０．２４ｇ）を淡黄色の液体として得た。
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン‐２‐オール Ｘ‐２ａ（０．２９ｇ、１．５４ミリモル）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＫＯＨ（０．８７ｇ、１５．４ミリモル）溶液及びブロモジフルオロメチルジエチルホスホナート（２．７４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を４０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターされた。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２～５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、２‐（ジフルオロメトキシ）‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐２ｂ（０．２４ｇ）を淡黄色の液体として得た。
【0209】
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応のためにそのまま使用された。
収率：６５％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (s, 3H), 7.90 (t, J=70.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J=9.60 Hz, 1H).
収率：６５％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (s, 3H), 7.90 (t, J=70.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J=9.60 Hz, 1H).
【0210】
ステップ‐３：６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ピリジン‐３‐アミン Ｘ‐２の合成：
ＣＨ３ＣＯＯＨ（８ｍＬ）中の２‐（ジフルオロメトキシ）‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐２ｂ（０．２３ｇ、０．９７ミリモル）の溶液に、Ｆｅ（０．２７ｇ、４．８３ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣとＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ピリジン‐３‐アミン Ｘ‐２（０．１８ｇ）を褐色の液体として得た。
ＣＨ３ＣＯＯＨ（８ｍＬ）中の２‐（ジフルオロメトキシ）‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐５‐ニトロ‐ピリジン Ｘ‐２ｂ（０．２３ｇ、０．９７ミリモル）の溶液に、Ｆｅ（０．２７ｇ、４．８３ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣとＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ピリジン‐３‐アミン Ｘ‐２（０．１８ｇ）を褐色の液体として得た。
【0211】
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応のためにそのまま使用された。
収率：７７％。
基本的なＬＣＭＳ法１（ＥＳ－）：２０７（Ｍ‐Ｈ）－、純度８５％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (s, 3H), 5.18 (brs, 2H), 6.95 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=74 Hz, 1H).
収率：７７％。
基本的なＬＣＭＳ法１（ＥＳ－）：２０７（Ｍ‐Ｈ）－、純度８５％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (s, 3H), 5.18 (brs, 2H), 6.95 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=74 Hz, 1H).
【0212】
Ａ．３． ５‐クロロ‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐ピリジン‐２‐アミン Ｘ‐３の合成：
【化20】
【0213】
ステップ‐１：５‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐ピリジン‐２‐アミン Ｘ‐３ａの合成：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３‐クロロ‐２，５，６‐トリフルオロ‐ピリジン（０．５０ｇ、２．９８ミリモル）の溶液に、２５％ＮＨ３水溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を鋼製バム中で１００℃で１２時間加熱した。反応の進行はＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターされた。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐ピリジン‐２‐アミン Ｘ‐３ａ（粗製０．４１ｇ）を黄色の固体として得た。
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３‐クロロ‐２，５，６‐トリフルオロ‐ピリジン（０．５０ｇ、２．９８ミリモル）の溶液に、２５％ＮＨ３水溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を鋼製バム中で１００℃で１２時間加熱した。反応の進行はＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターされた。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐ピリジン‐２‐アミン Ｘ‐３ａ（粗製０．４１ｇ）を黄色の固体として得た。
【0214】
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応のためにそのまま使用された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 (s, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 (s, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H).
【0215】
ステップ‐２：５‐クロロ‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐ピリジン‐２‐アミン Ｘ‐３の合成：
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の５‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐ピリジン‐２‐アミン Ｘ‐１４（０．５０ｇ、２．９７ミリモル）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．４８ｇ、８．９２ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応の進行はＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターされた。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５‐クロロ‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐ピリジン‐２‐アミン Ｘ‐３（０．４０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の５‐クロロ‐３，６‐ジフルオロ‐ピリジン‐２‐アミン Ｘ‐１４（０．５０ｇ、２．９７ミリモル）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．４８ｇ、８．９２ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応の進行はＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターされた。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５‐クロロ‐３‐フルオロ‐６‐メトキシ‐ピリジン‐２‐アミン Ｘ‐３（０．４０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【0216】
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応のためにそのまま使用された。
収率：７２％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (s, 3H) 6.35 (s, 2H) 7.58 (d, J=9.78 Hz, 1H).
収率：７２％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (s, 3H) 6.35 (s, 2H) 7.58 (d, J=9.78 Hz, 1H).
【0217】
Ｂ．式ＸＩの中間体の合成
Ｂ．１． ６‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール ＸＩ‐１の合成：
Ｂ．１． ６‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール ＸＩ‐１の合成：
【化21】
【0218】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６‐クロロインドール（０．８０ｇ、５．２９ミリモル）の溶液に、０℃でＮａＨ（０．２５ｇ、１０．５ミリモル）を加え、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２．４０ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターされた。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００～２００メッシュ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール ＸＩ‐１（０．６０ｇ）を白色固体として得た。
【0219】
収率：６８％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H) 6.48 (d, J=2.93 Hz, 1H) 7.06 (d, J=3.42 Hz, 1H) 7.09 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 7.54 (d, J=8.31 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H) 6.48 (d, J=2.93 Hz, 1H) 7.06 (d, J=3.42 Hz, 1H) 7.09 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 7.54 (d, J=8.31 Hz, 1H).
【0220】
Ｂ．２． ６‐クロロ‐１‐（２，２‐ジフルオロエチル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン ＸＩ‐２の合成：
【化22】
【0221】
１０ｍＬのＤＭＦ中の６‐クロロ‐７‐アザインドール（３００ｍｇ、１．９７ミリモル）の溶液を水素化ナトリウム（パラフィン中６６％、５００ｍｇ、１３．８ミリモル）で処理し、室温で１時間撹拌した。続いて、２，２‐ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を減圧下で濾過し、水で洗浄し、５０℃で乾燥させた。続いて、粗生成物をシリカゲル６０（溶離液：純粋なジクロロメタン）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６‐クロロ‐１‐（２，２‐ジフルオロエチル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン ＸＩ‐２を無色の結晶として得た。
【0222】
収率：９１％。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.07 (tt, 2JH,F = 55.5, J = 4.2 Hz, 1H), 4.59 (td, 3JH,F = 14.0, J = 4.3 Hz, 2H).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.07 (tt, 2JH,F = 55.5, J = 4.2 Hz, 1H), 4.59 (td, 3JH,F = 14.0, J = 4.3 Hz, 2H).
【0223】
Ｂ．３． ３‐（６‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩ‐３の合成：
【化23】
【0224】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６‐クロロインドール（１．０６ｇ、６．９９ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７３ｇ、８．３９ミリモル）の溶液に、メチル２‐フルオロアクリラート（０．８ｇ、７．６９ミリモル）を滴下して加えた。続いて、混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、及びＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３‐（６‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩ‐３（９１０ｍｇ）を得た。
【0225】
収率：５１％。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (ddd, J = 48.3, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.47 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (ddd, J = 48.3, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.47 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
【0226】
Ｂ．４． ３‐（６‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩ‐４の合成：
【化24】
【0227】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン（１．０７ｇ、６．９９ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７３ｇ、８．３９ミリモル）の溶液に、メチル２‐フルオロアクリラート（０．８ｇ、７．６９ミリモル）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、３‐（６‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩ‐４（１．３６ｇ）を得た。
【0228】
収率：７６％。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.6, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.28 (ddd, J = 48.4, 6.6, 3.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.54 (m, 2H), 3.78 (s, 3H).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.6, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.28 (ddd, J = 48.4, 6.6, 3.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.54 (m, 2H), 3.78 (s, 3H).
【0229】
Ｃ．式ＸＩＩの中間体の合成
Ｃ．１． ６‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐１の合成：
Ｃ．１． ６‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐１の合成：
【化25】
【0230】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の６‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール ＸＩ‐１（０．５０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＣｌＳＯ３Ｈ（１ｍＬ）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行はＴＬＣとＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を砕いた氷Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、６‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐１（０．７０５ｇ）を褐色の固体として得た。
【0231】
この化合物は、さらに精製することなく、次の反応のためにそのまま使用された。
収率：７８％
基本的なＬＣＭＳ法１（ＥＳ－）：２４４（Ｍ‐Ｈ）－対応するスルホン酸、純度８３％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=8.80 Hz, 1H) 7.52 (d, J=1.96 Hz, 1H) 7.43 (m, 1H) 7.05-7.09 (m, 1H) 3.73 (s, 3H)
収率：７８％
基本的なＬＣＭＳ法１（ＥＳ－）：２４４（Ｍ‐Ｈ）－対応するスルホン酸、純度８３％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=8.80 Hz, 1H) 7.52 (d, J=1.96 Hz, 1H) 7.43 (m, 1H) 7.05-7.09 (m, 1H) 3.73 (s, 3H)
【0232】
Ｃ．２． ６‐クロロ‐１‐メチル‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐２の合成：
【化26】
【0233】
１０ｍＬのＤＭＦ中の６‐クロロ‐７‐アザインドール（３００ｍｇ、１．９７ミリモル）の溶液を水素化ナトリウム（パラフィン中６６％、５００ｍｇ、１３．８ミリモル）で処理し、室温で１時間撹拌した。続いて、ヨウ化メチル（０．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、懸濁液を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料はＴＬＣによってのみ特性評価し、次のステップに直接使用された。粗物質（約１．９ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、三酸化硫黄／ＤＭＦ複合体（５００ｍｇ、３．２７ミリモル）で処理した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。続いて、塩化チオニル（０．６ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）を加え、形成された懸濁液を室温で１４日間撹拌した。得られた透明な溶液はＴＬＣによって制御された。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）で加水分解し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／石油エーテルから結晶化して、３２０ｍｇの６‐クロロ‐１‐メチル‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐２を無色の結晶として得た。
【0234】
収率：６１％
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
【0235】
Ｃ．３． ６‐クロロ‐１‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐３の合成：
【化27】
【0236】
ジクロロメタン中の６‐クロロ‐１‐（２，２‐ジフルオロエチル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン ＸＩ‐２（３６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、三酸化硫黄／ＤＭＦ複合体（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で０．５時間撹拌した（ＴＬＣ対照はさらなる出発物質を示さず、予想されるスルホン酸への完全な変換を示した、溶離液：純粋なジクロロメタン）。続いて、塩化チオニル（０．６ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応はＴＬＣによって制御された（予想される生成物の１つのスポットが観察された、溶離液：純粋なジクロロメタン）。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）で加水分解し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテルから結晶化させて、３２５ｍｇの６‐クロロ‐１‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐３を無色の結晶として得た。
【0237】
収率：６７％
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.17 (tt, J = 54.9 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 14.0 Hz, J = 3.9 Hz, 2H).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.17 (tt, J = 54.9 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 14.0 Hz, J = 3.9 Hz, 2H).
【0238】
Ｃ．４． ３‐（６‐クロロ‐３‐（クロロスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩＩ‐４の合成：
【化28】
【0239】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３‐（６‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩ‐３（３３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯ３・ＤＭＦ（５９３ｍｇ、３．８７ミリモル）を加えた。室温で４８時間撹拌した後、ＳＯＣｌ２（０．５６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間撹拌した。続いて、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３‐（６‐クロロ‐３‐（クロロスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩＩ‐４（２８８ｍｇ）を得た。これは、さらに精製又は特性評価することなく、次のステップに直接使用された。
収率：６３％
収率：６３％
【0240】
Ｃ．５． ３‐（６‐クロロ‐３‐（クロロスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩＩ‐５の合成：
【化29】
【0241】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３‐（６‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩ‐４（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯ３・ＤＭＦ（５３７ｍｇ、３．５１ミリモル）を添加した。室温で４８時間撹拌した後、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間撹拌した。続いて、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３‐（６‐クロロ‐３‐（クロロスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩＩ‐５（２１５ｍｇ）を得た。これは、さらに精製又は特性評価することなく、次のステップに直接使用された。
収率：５２％
収率：５２％
【0242】
Ｃ．６． １‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐６の合成
【化30】
【0243】
ステップ‐１：１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール ＸＩＩ‐６ａの合成
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の微粉末水酸化ナトリウム（２４．５ｇ、６１３ミリモル）の懸濁液を氷浴中で撹拌し、６‐クロロインドール（３０ｇ、１９７ミリモル）を一度に加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．７５ｇ、５．１５ミリモル）を加えた。次に、ベンゼンスルホニルクロリド（２．２ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に氷浴を取り除き、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したとき、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、後者をＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を蒸発乾固させた。生成物をエーテルで粉砕し、濾過し、少量のエーテル、次にヘキサンで洗浄し、乾燥し、濾液を濃縮して、合計５０．５４ｇの１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール ＸＩＩ‐６ａを含む第２の収穫物を薄茶色の固体として得た。
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の微粉末水酸化ナトリウム（２４．５ｇ、６１３ミリモル）の懸濁液を氷浴中で撹拌し、６‐クロロインドール（３０ｇ、１９７ミリモル）を一度に加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．７５ｇ、５．１５ミリモル）を加えた。次に、ベンゼンスルホニルクロリド（２．２ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に氷浴を取り除き、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したとき、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、後者をＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を蒸発乾固させた。生成物をエーテルで粉砕し、濾過し、少量のエーテル、次にヘキサンで洗浄し、乾燥し、濾液を濃縮して、合計５０．５４ｇの１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール ＸＩＩ‐６ａを含む第２の収穫物を薄茶色の固体として得た。
【0244】
収率：８８％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, J= 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.7, 0.9 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, J= 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.7, 0.9 Hz, 1H).
【0245】
ステップ‐２：１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐６の合成
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール ＸＩＩ‐６ａ（５０ｇ、１７１．４ミリモル）の溶液を氷浴中で撹拌し、クロロスルホン酸（１００．８ｇ、８５６．８ミリモル）を２０分間、滴下して加え、反応混合物を室温で５日間撹拌した。次に、氷水（２．２Ｌ）に２０分間撹拌しながらゆっくりと注ぎ、濾過し、水で数回洗浄し、吸引乾燥して、６３．７７ｇの１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐６を薄茶色の固体として得た。
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール ＸＩＩ‐６ａ（５０ｇ、１７１．４ミリモル）の溶液を氷浴中で撹拌し、クロロスルホン酸（１００．８ｇ、８５６．８ミリモル）を２０分間、滴下して加え、反応混合物を室温で５日間撹拌した。次に、氷水（２．２Ｌ）に２０分間撹拌しながらゆっくりと注ぎ、濾過し、水で数回洗浄し、吸引乾燥して、６３．７７ｇの１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐６を薄茶色の固体として得た。
【0246】
収率：９５％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (t, J= 1.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (t, J= 1.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H).
【0247】
Ｃ．７． １‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐７の合成
【化31】
【0248】
ステップ‐１：１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン ＸＩＩ‐７ａの合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン（１．３７ｇ、８．９７ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン中６０％、１ｇ、４１ミリモル）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、０℃から室温まで温めた。続いて、ベンゼンスルホン酸クロリド（１．５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、氷水で加水分解した。得られた固体を減圧下で濾別し、水（７５ｍＬ）で完全に洗浄し、最後に石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた物質を６０℃で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：純粋なジクロロメタン）により精製して、８５６ｍｇの１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン ＸＩＩ‐７ａを褐色がかった固体として得た。
収率：３２％
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン（１．３７ｇ、８．９７ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン中６０％、１ｇ、４１ミリモル）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、０℃から室温まで温めた。続いて、ベンゼンスルホン酸クロリド（１．５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、氷水で加水分解した。得られた固体を減圧下で濾別し、水（７５ｍＬ）で完全に洗浄し、最後に石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた物質を６０℃で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：純粋なジクロロメタン）により精製して、８５６ｍｇの１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン ＸＩＩ‐７ａを褐色がかった固体として得た。
収率：３２％
【0249】
ステップ‐２：１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐７の合成
得られた１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン ＸＩＩ‐７ａ（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、クロロスルホン酸（２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を３時間還流し、室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）で加水分解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和した。粗生成物をジクロロメタンで抽出した（３回、各５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（溶離液：純粋なジクロロメタン）により精製して、１６３ｍｇの１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐７を黄色がかった固体として得た。
得られた１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン ＸＩＩ‐７ａ（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、クロロスルホン酸（２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を３時間還流し、室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）で加水分解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和した。粗生成物をジクロロメタンで抽出した（３回、各５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（溶離液：純粋なジクロロメタン）により精製して、１６３ｍｇの１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐７を黄色がかった固体として得た。
【0250】
収率：８１％
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
【0251】
Ｄ．式ＸＩＩＩの中間体の合成
Ｄ．１． Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロ‐フェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１の合成：
Ｄ．１． Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロ‐フェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１の合成：
【化32】
【0252】
ステップ‐１：Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１ａの合成
【0253】
ピリジン（８ｍＬ）中の１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐６（１．５６ｇ、４ミリモル）及び４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロアニリン（９９８ｍｇ、４．８ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌した。続いて、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８５：１５）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．２ｇのＮ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１ａをオフホワイトの固体として得た。
【0254】
収率：８０％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.5, 6.8 Hz, 1H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.5, 6.8 Hz, 1H).
【0255】
ステップ‐２：Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１ｂの合成
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１ａ（１．１２ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、次にクロロメチルメチルエーテル（０．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇのＮ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１ｂを黄色がかった固体として得た。
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１ａ（１．１２ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、次にクロロメチルメチルエーテル（０．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇのＮ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１ｂを黄色がかった固体として得た。
【0256】
収率：８０％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.24 (s, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.24 (s, 3H).
【0257】
ステップ‐３：Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１の合成
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１ｂ（９１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で２時間撹拌した。次に、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．６９ｇのＮ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１を無色の固体として得た。
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１ｂ（９１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で２時間撹拌した。次に、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．６９ｇのＮ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐１を無色の固体として得た。
【0258】
収率：７９％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４８２／４８４（Ｍ＋１８）＋、純度９５％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.26 (s, 3H).
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４８２／４８４（Ｍ＋１８）＋、純度９５％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.26 (s, 3H).
【0259】
Ｄ．２． Ｎ‐（４‐ジフルオロメトキシ‐２，５‐ジフルオロ‐フェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２の合成：
【化33】
【0260】
ステップ‐１：６‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２ａの合成
ピリジン（８ｍＬ）中の１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐６（１．１７ｇ、３ミリモル）と４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロアニリン（７０３ｍｇ、３．６ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌した。次に、３０ｍＬの１ＭＨＣｌを添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル（３ｘ ５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８５：１５）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２ａをオフホワイトの固体として得た。この化合物は、さらに特性を評価することなく、次のステップに直接使用された。
収率：９１％。
ピリジン（８ｍＬ）中の１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐６（１．１７ｇ、３ミリモル）と４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロアニリン（７０３ｍｇ、３．６ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌した。次に、３０ｍＬの１ＭＨＣｌを添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル（３ｘ ５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８５：１５）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２ａをオフホワイトの固体として得た。この化合物は、さらに特性を評価することなく、次のステップに直接使用された。
収率：９１％。
【0261】
ステップ‐２：６‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２ｂの合成
６‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２ａ（１．３８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３ミリモル）を、Ａｒ雰囲気下で２５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに懸濁した。室温で３０分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（０．２５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。続いて、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１８ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２ｂをオフホワイトの固体として得た。
６‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２ａ（１．３８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３ミリモル）を、Ａｒ雰囲気下で２５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに懸濁した。室温で３０分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（０．２５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。続いて、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１８ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２ｂをオフホワイトの固体として得た。
【0262】
収率：８０％。
化合物は、さらなる特性評価なしで次のステップに直接使用された。
化合物は、さらなる特性評価なしで次のステップに直接使用された。
【0263】
ステップ‐３：Ｎ‐（４‐ジフルオロメトキシ‐２，５‐ジフルオロ‐フェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２の合成
６‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２ｂ（５９３ｍｇ、１ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦ（１．０Ｍ）で処理し、還流下で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗物質を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３４ｇのＮ‐（４‐ジフルオロメトキシ‐２，５‐ジフルオロ‐フェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２を無色の固体として得た。
６‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２ｂ（５９３ｍｇ、１ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦ（１．０Ｍ）で処理し、還流下で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗物質を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３４ｇのＮ‐（４‐ジフルオロメトキシ‐２，５‐ジフルオロ‐フェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐２を無色の固体として得た。
【0264】
収率：７６％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４７０（Ｍ＋１８）＋、純度８２％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.27 (s, 3H). 欠如 1H
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４７０（Ｍ＋１８）＋、純度８２％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.27 (s, 3H). 欠如 1H
【0265】
Ｄ．３． ６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３の合成：
【化34】
【0266】
ステップ‐１：６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３ａの合成
ピリジン（５ｍＬ）中の１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐６（８８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ピリジン‐３‐アミン Ｘ‐１（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．７ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３ａをオフホワイトの固体として得た。
ピリジン（５ｍＬ）中の１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐６（８８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ピリジン‐３‐アミン Ｘ‐１（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．７ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３ａをオフホワイトの固体として得た。
【0267】
収率：６０％。
この化合物は、さらに特性を評価することなく、次のステップに直接使用された。
この化合物は、さらに特性を評価することなく、次のステップに直接使用された。
【0268】
ステップ‐２：６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３ｂの合成
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３ａ（７００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。Ａｒ雰囲気下、室温で３０分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。続いて、揮発性成分を減圧下で除去した。残留物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５９ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３ｂをオフホワイトの固体として得た。
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３ａ（７００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。Ａｒ雰囲気下、室温で３０分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。続いて、揮発性成分を減圧下で除去した。残留物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５９ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３ｂをオフホワイトの固体として得た。
【0269】
収率：８０％。
この化合物は、さらに特性を評価することなく、次のステップに直接使用された。
この化合物は、さらに特性を評価することなく、次のステップに直接使用された。
【0270】
ステップ‐３：６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３の合成
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３ｂ（５７４ｍｇ、１ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．５ｍＬ、７．５ミリモル）で処理し、還流下で２時間撹拌した。次に、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３３ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３を無色の固体として得た。
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３ｂ（５７４ｍｇ、１ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．５ｍＬ、７．５ミリモル）で処理し、還流下で２時間撹拌した。次に、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３３ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐３を無色の固体として得た。
【0271】
収率：７６％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
【0272】
Ｄ．４． ６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４の合成：
【化35】
【0273】
ステップ‐１：６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４ａの合成
ピリジン（５ｍＬ）中の１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐７（４３８ｍｇ、１．１ミリモル）と６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ピリジン‐３‐アミン Ｘ‐２（２７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８５：１５）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．３７ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４ａをオフホワイトの粉末として得た。
ピリジン（５ｍＬ）中の１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐７（４３８ｍｇ、１．１ミリモル）と６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ピリジン‐３‐アミン Ｘ‐２（２７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８５：１５）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．３７ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４ａをオフホワイトの粉末として得た。
【0274】
収率：６１％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度７６％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度７６％。
【0275】
ステップ‐２：６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２、 ３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４ｂ
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４ａ（３６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次にクロロメチルメチルエーテル（０．０６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下で除去した。残留物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３０ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４ｂを黄色の粉末として得た。
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４ａ（３６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次にクロロメチルメチルエーテル（０．０６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下で除去した。残留物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３０ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４ｂを黄色の粉末として得た。
【0276】
収率：７６％。
この化合物は、さらに特性を評価することなく、次のステップに直接使用された。
この化合物は、さらに特性を評価することなく、次のステップに直接使用された。
【0277】
ステップ‐３：６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４の合成
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４ｂ（２７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦ １．０Ｍで処理し、還流下で４時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた後、混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．９８ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４を白色粉末として得た。
収率：４７％。
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４ｂ（２７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦ １．０Ｍで処理し、還流下で４時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた後、混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．９８ｇの６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐４を白色粉末として得た。
収率：４７％。
【0278】
Ｄ．５． Ｎ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５の合成：
【化36】
【0279】
ステップ‐１：Ｎ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５ａの合成
ピリジン（５ｍＬ）中の１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐６（３９０ｍｇ、１ミリモル）と５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐アミン（２４４ｍｇ、１．２ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。続いて、混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３９ｇのＮ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５ａをオフホワイトの固体として得た。
ピリジン（５ｍＬ）中の１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐６（３９０ｍｇ、１ミリモル）と５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐アミン（２４４ｍｇ、１．２ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。続いて、混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３９ｇのＮ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５ａをオフホワイトの固体として得た。
【0280】
収率：７０％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：５５６／５５８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９１％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：５５６／５５８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９１％。
【0281】
ステップ‐２：Ｎ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５ｂの合成
Ｎ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５ａ（３８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．８ミリモル）をＡｒ雰囲気下で２５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次にクロロメチルメチルエーテル（０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。室温でさらに１８時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下で除去した。このようにして得られた残留物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８５：１５）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２８ｇのＮ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５ｂをオフホワイトの固体として得た。
Ｎ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５ａ（３８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．８ミリモル）をＡｒ雰囲気下で２５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次にクロロメチルメチルエーテル（０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。室温でさらに１８時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下で除去した。このようにして得られた残留物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８５：１５）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２８ｇのＮ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５ｂをオフホワイトの固体として得た。
【0282】
収率：６９％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：６００／６０２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９０％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H).
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：６００／６０２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９０％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H).
【0283】
ステップ‐３：Ｎ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５の合成
Ｎ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５ｂ（２８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で２時間撹拌した。次に、反応混合物を１０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１６ｇのＮ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５を白色固体として得た。
Ｎ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５ｂ（２８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で２時間撹拌した。次に、反応混合物を１０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１６ｇのＮ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５を白色固体として得た。
【0284】
収率：７６％。
この化合物は、さらなる特性評価を行うことなく、次のステップで直接使用された。
この化合物は、さらなる特性評価を行うことなく、次のステップで直接使用された。
【0285】
Ｄ．６． Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６の合成：
【化37】
【0286】
ステップ‐１：Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６ａの合成
ピリジン（５ｍＬ）中の１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐７（３９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロアニリン（２４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、続いて１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８５：１５）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５４ｇのＮ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６ａをオフホワイトの固体として得た。
ピリジン（５ｍＬ）中の１‐（ベンゼンスルホニル）‐６‐クロロ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐７（３９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロアニリン（２４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、続いて１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（８５：１５）を溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５４ｇのＮ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６ａをオフホワイトの固体として得た。
【0287】
収率：８０％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：５６２／５６４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.80 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H).
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：５６２／５６４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.80 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H).
【0288】
ステップ‐２：Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６ｂの合成
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６ａ（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で２５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次にクロロメチルメチルエーテル（０．０６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに１８時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下で除去した。このようにして得られた残留物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８５：１５）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２７ｇのＮ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６ｂをオフホワイトの固体として得た。
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６ａ（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で２５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次にクロロメチルメチルエーテル（０．０６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに１８時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下で除去した。このようにして得られた残留物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（８５：１５）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２７ｇのＮ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６ｂをオフホワイトの固体として得た。
【0289】
収率：６５％。
この化合物は、さらに特性を評価することなく、次のステップに直接使用された。
この化合物は、さらに特性を評価することなく、次のステップに直接使用された。
【0290】
ステップ‐３：Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６の合成
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６ｂ（２５０ｍｇ、０．４１ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２．０５ｍＬ、２．０５ミリモル）中のＴＢＡＦ １．０Ｍで処理し、還流下で２時間撹拌した。次に、反応混合物を１０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗残留物を石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１２ｇのＮ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６を無色の固体として得た。
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１‐（フェニルスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６ｂ（２５０ｍｇ、０．４１ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２．０５ｍＬ、２．０５ミリモル）中のＴＢＡＦ １．０Ｍで処理し、還流下で２時間撹拌した。次に、反応混合物を１０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗残留物を石油エーテル：酢酸エチル（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１２ｇのＮ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐６を無色の固体として得た。
【0291】
収率：６３％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４６６／４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。
この化合物は、さらなる特性評価なしに、次のアルキル化ステップに使用された。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４６６／４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。
この化合物は、さらなる特性評価なしに、次のアルキル化ステップに使用された。
【0292】
実施例化合物
Ｅ．一般式Ｉの化合物の合成
本明細書に具体的に開示される本発明のすべての化合物は、「Ｉ‐ｘ」と称され、任意の「ｘ」は、個々の化合物を識別する番号を指す。したがって、実施例の化合物は、Ｉ‐１、Ｉ‐２、Ｉ‐３などと称される。これは、任意の化合物が本明細書の任意の下位の式、例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶなどによっても記述できるかどうかに関係ない。
Ｅ．一般式Ｉの化合物の合成
本明細書に具体的に開示される本発明のすべての化合物は、「Ｉ‐ｘ」と称され、任意の「ｘ」は、個々の化合物を識別する番号を指す。したがって、実施例の化合物は、Ｉ‐１、Ｉ‐２、Ｉ‐３などと称される。これは、任意の化合物が本明細書の任意の下位の式、例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶなどによっても記述できるかどうかに関係ない。
【0293】
Ｅ．１． 方法Ａ． ６‐クロロ‐Ｎ‐（４‐シアノ‐２‐フルオロフェニル）‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐１の合成
【化38】
【0294】
ピリジン（１５ｍＬ）中の６‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホニルクロリド ＸＩＩ‐１（０．４０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４‐アミノ‐３‐フルオロ‐ベンゾニトリル（０．２３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応の進行はＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターされた。完了後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００‐２００メッシュ、ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６‐クロロ‐Ｎ‐（４‐シアノ‐２‐フルオロフェニル）‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐１（０．０５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【0295】
収率：９％。
基本的なＬＣＭＳ法１（ＥＳ－）：３６２（Ｍ‐Ｈ）－、純度９８％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3H) 7.28 (d, J=7.34 Hz, 1H) 7.55 - 7.60 (m, 2H) 7.72 - 7.79 (m, 2H) 7.83 (d, J=8.31 Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 10.87 (s, 1H).
基本的なＬＣＭＳ法１（ＥＳ－）：３６２（Ｍ‐Ｈ）－、純度９８％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3H) 7.28 (d, J=7.34 Hz, 1H) 7.55 - 7.60 (m, 2H) 7.72 - 7.79 (m, 2H) 7.83 (d, J=8.31 Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 10.87 (s, 1H).
【0296】
表１の以下の化合物は、方法Ａに類似した方法に従って合成することができる。
【表1】
【0297】
６‐クロロ‐Ｎ‐（５‐クロロ‐３‐フルオロ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐２
【化39】
【0298】
基本的なＬＣＭＳ法１（ＥＳ－）：４０２（Ｍ‐Ｈ）－、純度１００％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (s, 3H) 3.85 (s, 3H) 7.25-7.28 (m, 1H) 7.73 (d, J=1.47 Hz, 1H) 7.83-7.87 (m, 1H) 7.92-7.95 (m, 1H) 8.23-8.24 (m, 1H) 11.15 (s, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (s, 3H) 3.85 (s, 3H) 7.25-7.28 (m, 1H) 7.73 (d, J=1.47 Hz, 1H) 7.83-7.87 (m, 1H) 7.92-7.95 (m, 1H) 8.23-8.24 (m, 1H) 11.15 (s, 1H).
【0299】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐メチルピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド Ｉ‐３
【化40】
【0300】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.8, 6.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.8, 6.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
【0301】
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐メチルピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド Ｉ‐４
【化41】
【0302】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.16 (t, J = 72.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.16 (t, J = 72.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
【0303】
６‐クロロ‐１‐（２，２‐ジフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド Ｉ‐５
【化42】
【0304】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.15 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 6.39 (tt, J = 54.6 Hz, J = 3.3 Hz, 1H), 4.74 (td, J = 15.7 Hz, 3.3 Hz, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.15 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 6.39 (tt, J = 54.6 Hz, J = 3.3 Hz, 1H), 4.74 (td, J = 15.7 Hz, 3.3 Hz, 2H).
【0305】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２，２‐ジフルオロエチル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド Ｉ‐６
【化43】
【0306】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 15.3 Hz, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 15.3 Hz, 2H).
【0307】
Ｅ．２． Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐７の合成
【化44】
【0308】
ステップ‐１：３‐［３‐［（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロ‐フェニル）スルファモイル］‐６‐クロロ‐インドール‐１‐イル］‐２‐フルオロ‐プロパン酸メチル Ｉ‐７ａの合成
３‐（６‐クロロ‐３‐（クロロスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩＩ‐４（２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（８．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロアニリン（１７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３‐［３‐［（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロ‐フェニル）スルファモイル］‐６‐クロロ‐インドール‐１‐イル］‐２‐フルオロプロパン酸メチル Ｉ‐７ａ（１４３ｍｇ）を得た。これは、さらに精製又は特性評価することなく、次のステップに直接使用された。
収率：４０％。
３‐（６‐クロロ‐３‐（クロロスルホニル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩＩ‐４（２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（８．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロアニリン（１７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３‐［３‐［（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロ‐フェニル）スルファモイル］‐６‐クロロ‐インドール‐１‐イル］‐２‐フルオロプロパン酸メチル Ｉ‐７ａ（１４３ｍｇ）を得た。これは、さらに精製又は特性評価することなく、次のステップに直接使用された。
収率：４０％。
【0309】
ステップ‐２：Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐７の合成
ＴＨＦ中の３‐［３‐［（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロ‐フェニル）スルファモイル］‐６‐クロロ‐インドール‐１‐イル］‐２‐フルオロ‐プロパン酸メチル Ｉ‐７ａ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、０℃でＬｉＡｌＨ４（３．０ｍｇ、０．６ミリモル）を加えた。混合物を０℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐７を無色結晶（１８ｍｇ）として得た。
ＴＨＦ中の３‐［３‐［（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロ‐フェニル）スルファモイル］‐６‐クロロ‐インドール‐１‐イル］‐２‐フルオロ‐プロパン酸メチル Ｉ‐７ａ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、０℃でＬｉＡｌＨ４（３．０ｍｇ、０．６ミリモル）を加えた。混合物を０℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐７を無色結晶（１８ｍｇ）として得た。
【0310】
収率：７２％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 2H), 3.54 (dddd, J = 55.9, 24.4, 12.4, 4.4 Hz, 2H).
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 2H), 3.54 (dddd, J = 55.9, 24.4, 12.4, 4.4 Hz, 2H).
【0311】
Ｅ．３． Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド Ｉ‐８の合成
【化45】
【0312】
ステップ‐１：３‐（３‐（Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）スルファモイル）‐６‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐の合成 ２‐フルオロプロパン酸メチル Ｉ‐８ａ
３‐（６‐クロロ‐３‐（クロロスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩＩ‐４（２２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（７．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロアニリン（１５８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を７０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３‐（３‐（Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）スルファモイル）‐６‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル Ｉ‐８ａ（１８９ｍｇ）を得た。粗中間体は、さらなる精製又は特性評価なしに、次のステップに直接使用された。
収率：５６％。
３‐（６‐クロロ‐３‐（クロロスルホニル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル ＸＩＩ‐４（２２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（７．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロアニリン（１５８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を７０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３‐（３‐（Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）スルファモイル）‐６‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル Ｉ‐８ａ（１８９ｍｇ）を得た。粗中間体は、さらなる精製又は特性評価なしに、次のステップに直接使用された。
収率：５６％。
【0313】
ステップ‐２：Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド Ｉ‐８の合成
ＴＨＦ中の３‐（３‐（Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）スルファモイル）‐６‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル Ｉ‐８ａ（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＬｉＡｌＨ４（４ｍｇ、０．９ミリモル）を加えた。混合物を同じ温度で一晩撹拌し、続いてＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド Ｉ‐８を無色の結晶（２５ｍｇ）として得た。
ＴＨＦ中の３‐（３‐（Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）スルファモイル）‐６‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐１‐イル）‐２‐フルオロプロパン酸メチル Ｉ‐８ａ（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＬｉＡｌＨ４（４ｍｇ、０．９ミリモル）を加えた。混合物を同じ温度で一晩撹拌し、続いてＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐フルオロ‐３‐ヒドロキシプロピル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド Ｉ‐８を無色の結晶（２５ｍｇ）として得た。
【0314】
収率：６２％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９２％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.77 (m, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.68 (s, 1H).
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９２％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.77 (m, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.68 (s, 1H).
【0315】
Ｅ．４． 方法Ｂ．Ｎ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐９の合成
【化46】
【0316】
Ｎ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド ＸＩＩＩ‐５（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の溶液に０℃で水酸化カリウム粉末（９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、２‐ヨードエタノール（９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）で滴下して処理した。６０℃で１６時間加熱した後、得られた混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。続いて、残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（５当量）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製は、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルの混合物（勾配、８０：２０～５０：５０）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより行い、３３ｍｇのＮ‐（５‐ブロモ‐６‐メトキシピリジン‐２‐イル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐９を白色固体として得た。
【0317】
収率：２１％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【0318】
表２の以下の化合物は、方法Ｂに類似した方法に従って合成することができる。
【表2】
【0319】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐１０
【化47】
【0320】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４６５／４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 5.2 Hz, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 5.2 Hz, 2H).
【0321】
２‐［３‐［（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）スルファモイル］‐６‐クロロインドール‐１‐イル］酢酸 Ｉ‐１１
【化48】
【0322】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 5.10 (s, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 5.10 (s, 2H).
【0323】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐１２
【化49】
【0324】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
【0325】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐クロロエチル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐１３
【化50】
【0326】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４８３／４８５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
【0327】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（３‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐１４
【化51】
【0328】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４７９／４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.82 (p, J = 6.5 Hz, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.82 (p, J = 6.5 Hz, 2H).
【0329】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐［２‐（ジメチルアミノ）エチル］インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐１５
【化52】
【0330】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４９２／４９４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), NH 観測されず.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), NH 観測されず.
【0331】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐［２‐（２‐ヒドロキシエトキシ）エチル］インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐１６
【化53】
【0332】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：５０９／５１１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 4.7 Hz, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 4.7 Hz, 2H).
【0333】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐オキソプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐１７
【化54】
【0334】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４７７／４７９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
【0335】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐１８
【化55】
【0336】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４７９／４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
【0337】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（３‐フルオロ‐２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐１９
【化56】
【0338】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４９７／４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 5.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.20 (ddd, J = 22.5, 12.0, 6.6 Hz, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 5.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.20 (ddd, J = 22.5, 12.0, 6.6 Hz, 2H).
【0339】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐２０
【化57】
【0340】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H).
【0341】
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐２１
【化58】
【0342】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 72.9 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 5.2 Hz, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 72.9 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 5.2 Hz, 2H).
【0343】
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐２２
【化59】
【0344】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 73.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 73.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
【0345】
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐エチルインドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐２３
【化60】
【0346】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 72.8 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 72.8 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【0347】
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐（２‐フルオロエチル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐２４
【化61】
【0348】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.07 (d, J = 72.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.73 (m, 2H), 4.53 - 4.62 (m, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.07 (d, J = 72.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.73 (m, 2H), 4.53 - 4.62 (m, 2H).
【0349】
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐プロピルインドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐２５
【化62】
【0350】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.5, 7.3, 3.2 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 72.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.68 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.66 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.5, 7.3, 3.2 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 72.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.68 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.66 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【0351】
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐（２‐メトキシエチル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐２６
【化63】
【0352】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.08 (d, J = 72.9 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.08 (d, J = 72.9 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H).
【0353】
６‐クロロ‐Ｎ‐［４‐（ジフルオロメトキシ）‐２，５‐ジフルオロフェニル］‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐２７
【化64】
【0354】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 72.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.09 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.18 (dt, J = 10.6, 6.2 Hz, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 72.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.09 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.18 (dt, J = 10.6, 6.2 Hz, 2H).
【0355】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐２８
【化65】
【0356】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４９５／４９７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 5.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.3, 3.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 5.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.3, 3.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H).
【0357】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド Ｉ‐２９
【化66】
【0358】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４９６／４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 9.8, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.76 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.9, 3.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.77 (m, 2H), 3.34 (d, J = 1.2 Hz, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 9.8, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.76 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.9, 3.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.77 (m, 2H), 3.34 (d, J = 1.2 Hz, 2H).
【0359】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド Ｉ‐３０
【化67】
【0360】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４６６／４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 - 10.33 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 - 10.33 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H).
【0361】
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐メチルインドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐３１
【化68】
【0362】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
【0363】
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（２，２‐ジフルオロエチル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐３２
【化69】
【0364】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.37 (tt, J = 54.6, 3.2 Hz, 1H), 4.78 (td, J = 15.8, 3.2 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 0.6 Hz, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.37 (tt, J = 54.6, 3.2 Hz, 1H), 4.78 (td, J = 15.8, 3.2 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 0.6 Hz, 3H).
【0365】
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（３‐フルオロ‐２‐ヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐３３
【化70】
【0366】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 15.4, 5.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.35 (s, 1H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 15.4, 5.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.35 (s, 1H).
【0367】
６‐クロロ‐Ｎ‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐１‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐３４
【化71】
【0368】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 6.0, 5.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.07 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 1H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 6.0, 5.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.07 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 1H).
【0369】
６‐クロロ‐Ｎ‐［６‐（ジフルオロメトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル］‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐スルホンアミド Ｉ‐３５
【化72】
【0370】
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.51 (d, J = 72.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.51 (d, J = 72.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H).
【0371】
Ｅ．５． １－（２－アジドエチル）－Ｎ－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－６－クロロインドール－３－スルホンアミド Ｉ－３６の合成
【化73】
【0372】
Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐１‐（２‐クロロエチル）‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐１３ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の５ｍＬ乾燥ジメチルスルホキシド中溶液をヨウ化カリウム（７５ｍｇ、０．４５ミリモル）及びアジ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．４５ミリモル）で処理し、８０℃で１６時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を減圧下で濾過して、１‐（２‐アジドエチル）‐Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロ‐Ｎ‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐スルホンアミドを得た。これはＴＬＣ（生成物の１つの明確なスポット）のみで特性評価し、次のステップに直接使用された。このようにして得られた中間体をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（５当量）で処理し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１４０ｍｇの１‐（２‐アジドエチル）‐Ｎ‐（４‐ブロモ‐２，５‐ジフルオロフェニル）‐６‐クロロインドール‐３‐スルホンアミド Ｉ‐３６を無色の固体として得た。
【0373】
収率：２ステップで７５％。
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４９０／４９２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H).
ニュートラルＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４９０／４９２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H).
【0374】
さらなる例
追加の化合物は、本明細書に記載の経路に従って調製することができる。これらの方法により、出発物質として様々なインドール類又はアザインドール類を使用して例を調製することができる。例えば、上記の特定の実施例の合成に使用される６‐クロロインドール及び６‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジンの代わりに、Ｒ６位置に他の残基を有する対応する出発化合物を使用することができる。そのような出発物質の非限定的な例は、６‐（ジフルオロメチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン、６‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン、６‐ブロモ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン、６‐（ジフルオロメトキシ）‐１Ｈ‐インドール、６‐ブロモ‐１Ｈ‐インドール、６‐シクロプロピル‐１Ｈ‐インドール又は１Ｈ‐インドール‐６‐カルボニトリルであり、これらはＷＯ２０１８／１２２２３２及びＷＯ２０１９／２４３３０３でさらに説明されている。
追加の化合物は、本明細書に記載の経路に従って調製することができる。これらの方法により、出発物質として様々なインドール類又はアザインドール類を使用して例を調製することができる。例えば、上記の特定の実施例の合成に使用される６‐クロロインドール及び６‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジンの代わりに、Ｒ６位置に他の残基を有する対応する出発化合物を使用することができる。そのような出発物質の非限定的な例は、６‐（ジフルオロメチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン、６‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン、６‐ブロモ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン、６‐（ジフルオロメトキシ）‐１Ｈ‐インドール、６‐ブロモ‐１Ｈ‐インドール、６‐シクロプロピル‐１Ｈ‐インドール又は１Ｈ‐インドール‐６‐カルボニトリルであり、これらはＷＯ２０１８／１２２２３２及びＷＯ２０１９／２４３３０３でさらに説明されている。
【0375】
一実施形態では、追加の例は、以下の一般的な方法で説明されるように、
（ｉ）一般的なスキームに従って最初に保護基Ｐ１を式ＸＩＩＩ‐Ｐ２の化合物に導入し、次に基Ｐ２を除去して、構造ＸＩＩＩ‐Ｐ１の化合物を得ること：
そして、本明細書でさらに例示されるように、続いて（ｉｉ）下式に従って、Ｐ１がメトキシメチルなどの（Ｉ‐９、Ｉ‐２１、Ｉ‐３０、Ｉ‐３５について例示されたような）保護基である、ヒドロキシエチルハライド（ヒドロキシエチルヨージドなど）による式ＸＩＩＩ‐Ｐ１の化合物をアルキル化することにより合成することができる：
式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書に記載されている通りである。
（ｉ）一般的なスキームに従って最初に保護基Ｐ１を式ＸＩＩＩ‐Ｐ２の化合物に導入し、次に基Ｐ２を除去して、構造ＸＩＩＩ‐Ｐ１の化合物を得ること：
【化74】
そして、本明細書でさらに例示されるように、続いて（ｉｉ）下式に従って、Ｐ１がメトキシメチルなどの（Ｉ‐９、Ｉ‐２１、Ｉ‐３０、Ｉ‐３５について例示されたような）保護基である、ヒドロキシエチルハライド（ヒドロキシエチルヨージドなど）による式ＸＩＩＩ‐Ｐ１の化合物をアルキル化することにより合成することができる：
【化75】
式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、本明細書に記載されている通りである。
【0376】
この方法で使用するのに適した代替化合物ＸＩＩＩ‐Ｐ２、及びそれらの前駆体及び製造経路は例えば、ＷＯ２０１８‐１２２２３２及びＷＯ２０１９／２４３３０３に記載されている。
【0377】
本発明の発明者は、得られた化合物が、本明細書の他の化合物について記載されているように、良好なＧＰＲ１７調節活性を有することを期待している。
【0378】
例をテストし、Ｃａ２＋及びｃＡＭＰアッセイの活性を以下の表３に報告する。
【0379】
Ｂ．生物学／薬理学：
Ｂ‐Ｉ．細胞培養
ＧＰＲ１７組換え細胞株：
Ｅｖｉ Ｋｏｓｔｅｎｉｓの研究室（ボン大学、ドイツ）のヒトＧＰＲ１７受容体（ＣＨＯ ｈＧＰＲ１７）を安定して発現するＦｌｐ‐Ｉｎ Ｔ‐ＲＥｘ ＣＨＯ細胞を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で３７℃で培養した。細胞は、ハイグロマイシンＢ（５００μｇ／ｍｌ）とブラストサイジン（３０μｇ／ｍｌ）を添加した栄養混合物Ｆ‐１２を含むＤＭＥＭで培養した。Ｆｌｐ‐Ｉｎ遺伝子座からの発現は、アッセイ前に１６～２０時間ドキシサイクリン（１μｇ／ｍｌ）で処理することにより誘導された。
Ｂ‐Ｉ．細胞培養
ＧＰＲ１７組換え細胞株：
Ｅｖｉ Ｋｏｓｔｅｎｉｓの研究室（ボン大学、ドイツ）のヒトＧＰＲ１７受容体（ＣＨＯ ｈＧＰＲ１７）を安定して発現するＦｌｐ‐Ｉｎ Ｔ‐ＲＥｘ ＣＨＯ細胞を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で３７℃で培養した。細胞は、ハイグロマイシンＢ（５００μｇ／ｍｌ）とブラストサイジン（３０μｇ／ｍｌ）を添加した栄養混合物Ｆ‐１２を含むＤＭＥＭで培養した。Ｆｌｐ‐Ｉｎ遺伝子座からの発現は、アッセイ前に１６～２０時間ドキシサイクリン（１μｇ／ｍｌ）で処理することにより誘導された。
【0380】
初代オリゴデンドロサイト：
初代オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）は、生後０～２日目にウィスターラットの子の前脳から分離された。大脳は、注射器と２つの異なる中空針（最初は１．２ｘ４０、次に０．６０ｘ３０）で機械的に分離された。凝集のない細胞懸濁液を７０μｍセルストレーナーでろ過し、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清ペニシリン（１００ユニット／ｍｌ）、及びストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）を補充したＤＭＥＭで培地を２日おきに交換しながら、ポリ‐Ｄ‐リジンでコーティングした７５ｃｍ２培養フラスコにプレーティングした。５％ＣＯ２の加湿雰囲気で３７℃で８～１１日後、混合培養物を２４０ｒｐｍで１４～２４時間振とうして、アストロサイトとミクログリアからＯＰＣを分離した。ＯＰＣをさらに濃縮するために、懸濁液をコーティングされていないペトリ皿に４５分間プレーティングした。次に、ＯＰＣをポリ‐Ｌ‐オルニチンでコーティングしたプレートに播種し、２％（ｖ／ｖ）Ｂ２７、２ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ、１００ユニット／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０ｎｇ／ｍｌ ＰＤＧＦ‐ＡＡ、及び１０ｎｇ／ｍｌ塩基性ＦＧＦを添加した増殖中のＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で２日ごとに培地を交換しながら、５％ＣＯ２の加湿雰囲気で３７℃に維持した。
初代オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）は、生後０～２日目にウィスターラットの子の前脳から分離された。大脳は、注射器と２つの異なる中空針（最初は１．２ｘ４０、次に０．６０ｘ３０）で機械的に分離された。凝集のない細胞懸濁液を７０μｍセルストレーナーでろ過し、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清ペニシリン（１００ユニット／ｍｌ）、及びストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）を補充したＤＭＥＭで培地を２日おきに交換しながら、ポリ‐Ｄ‐リジンでコーティングした７５ｃｍ２培養フラスコにプレーティングした。５％ＣＯ２の加湿雰囲気で３７℃で８～１１日後、混合培養物を２４０ｒｐｍで１４～２４時間振とうして、アストロサイトとミクログリアからＯＰＣを分離した。ＯＰＣをさらに濃縮するために、懸濁液をコーティングされていないペトリ皿に４５分間プレーティングした。次に、ＯＰＣをポリ‐Ｌ‐オルニチンでコーティングしたプレートに播種し、２％（ｖ／ｖ）Ｂ２７、２ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ、１００ユニット／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０ｎｇ／ｍｌ ＰＤＧＦ‐ＡＡ、及び１０ｎｇ／ｍｌ塩基性ＦＧＦを添加した増殖中のＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で２日ごとに培地を交換しながら、５％ＣＯ２の加湿雰囲気で３７℃に維持した。
【0381】
Ｂ‐ＩＩ：機能的なインビトロＧＰＲ１７アッセイ
Ｂ‐ＩＩ‐Ａ：カルシウム動員機能アッセイ
ＧＰＲ１７はＧタンパク質共役型受容体である。ＧＰＲ１７の活性化は、ＧｑタイプのＧタンパク質シグナル伝達を引き起こし、細胞質ゾルの小胞体カルシウム（Ｃａ２＋）貯蔵放出を引き起こす。これは、細胞質ゾルのＣａ２＋レベルの蛍光インジケーター色素であるカルシウム５色素を使用して測定できる。本発明の化合物は、以下でさらに説明する、Ｃａ２＋アッセイ又はＧＰＲ１７ ｃＡＭＰアッセイのいずれかで評価された。以下の表３に示すように、いくつかの代表的な例が両方の活性テストで測定された。
Ｂ‐ＩＩ‐Ａ：カルシウム動員機能アッセイ
ＧＰＲ１７はＧタンパク質共役型受容体である。ＧＰＲ１７の活性化は、ＧｑタイプのＧタンパク質シグナル伝達を引き起こし、細胞質ゾルの小胞体カルシウム（Ｃａ２＋）貯蔵放出を引き起こす。これは、細胞質ゾルのＣａ２＋レベルの蛍光インジケーター色素であるカルシウム５色素を使用して測定できる。本発明の化合物は、以下でさらに説明する、Ｃａ２＋アッセイ又はＧＰＲ１７ ｃＡＭＰアッセイのいずれかで評価された。以下の表３に示すように、いくつかの代表的な例が両方の活性テストで測定された。
【0382】
Ｃａ２＋アッセイの説明：
ＣＨＯ ｈＧＰＲ１７を解凍し、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で、底が透明な黒い３８４ウェルプレートに播種した。細胞を５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃で一晩インキュベートした。播種の１６～２０時間後、ＣＨＯ ｈＧＰＲ１７に、細胞質ゾルのＣａ２＋インジケーター蛍光色素であるカルシウム５色素を、製造元の指示に従って６０分間ロードした。細胞質ゾルのＣａ２＋濃度に対する蛍光シグナルを、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａリーダーで室温で経時的に記録した。細胞を最初に、増加する濃度の試験化合物（通常は１０－１１Ｍから１０－６Ｍ）を含むＨＢＳＳ ＨｅｐｅｓバッファーｐＨ７．４中で室温で３０分間インキュベートした。次に、ＧＰＲ１７アゴニストである５０ｎＭ ＭＤＬ２９，９５１を細胞に添加した。様々な濃度の試験化合物の阻害効果を測定し、結果として生じるｐＩＣ５０を決定した。すべてのインキュベーションは２回行い、結果をＧＰＲ１７アゴニスト及びアンタゴニスト参照化合物の濃度応答曲線と比較した。分析とカーブフィッティングは、ＸＬｆｉｔ４パラメーターロジスティック方程式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を使用してＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥで実行された。ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤはそれぞれ最小値ｙ、最大値ｙ、ＩＣ５０、勾配を表す。
ＣＨＯ ｈＧＰＲ１７を解凍し、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で、底が透明な黒い３８４ウェルプレートに播種した。細胞を５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃で一晩インキュベートした。播種の１６～２０時間後、ＣＨＯ ｈＧＰＲ１７に、細胞質ゾルのＣａ２＋インジケーター蛍光色素であるカルシウム５色素を、製造元の指示に従って６０分間ロードした。細胞質ゾルのＣａ２＋濃度に対する蛍光シグナルを、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａリーダーで室温で経時的に記録した。細胞を最初に、増加する濃度の試験化合物（通常は１０－１１Ｍから１０－６Ｍ）を含むＨＢＳＳ ＨｅｐｅｓバッファーｐＨ７．４中で室温で３０分間インキュベートした。次に、ＧＰＲ１７アゴニストである５０ｎＭ ＭＤＬ２９，９５１を細胞に添加した。様々な濃度の試験化合物の阻害効果を測定し、結果として生じるｐＩＣ５０を決定した。すべてのインキュベーションは２回行い、結果をＧＰＲ１７アゴニスト及びアンタゴニスト参照化合物の濃度応答曲線と比較した。分析とカーブフィッティングは、ＸＬｆｉｔ４パラメーターロジスティック方程式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を使用してＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ ＸＥで実行された。ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤはそれぞれ最小値ｙ、最大値ｙ、ＩＣ５０、勾配を表す。
【0383】
Ｃａ２＋アッセイの結果：
Ｃａ２＋動員アッセイで試験した場合、実施例の化合物は、通常、６．５以上、より好ましくは７．５以上、さらにより好ましくは８．５以上のｐＩＣ５０の値を示す。試験された実施例の化合物の活性は、以下のセクションＢ‐ＩＩＢの表３に示されている。活性範囲Ａ、Ｂ、及びＣは、Ｃａ２＋アッセイのｐＩＣ５０値を次のように参照する。「Ａ」：ｐＩＣ５０６．５≦ｘ＜７．５、「Ｂ」：ｐＩＣ５０７．５≦ｘ＜８．５、「Ｃ」：８．５≦ｐＩＣ５０
Ｃａ２＋動員アッセイで試験した場合、実施例の化合物は、通常、６．５以上、より好ましくは７．５以上、さらにより好ましくは８．５以上のｐＩＣ５０の値を示す。試験された実施例の化合物の活性は、以下のセクションＢ‐ＩＩＢの表３に示されている。活性範囲Ａ、Ｂ、及びＣは、Ｃａ２＋アッセイのｐＩＣ５０値を次のように参照する。「Ａ」：ｐＩＣ５０６．５≦ｘ＜７．５、「Ｂ」：ｐＩＣ５０７．５≦ｘ＜８．５、「Ｃ」：８．５≦ｐＩＣ５０
【0384】
Ｂ‐ＩＩＢ．ｃＡＭＰ蓄積機能アッセイ
ＧＰＲ１７の活性化は、Ｇｉ型Ｇタンパク質シグナル伝達を動員することもでき、その結果、細胞内サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）が減少する。細胞内ｃＡＭＰの変化は、ＣｉｓＢｉｏ（Ｃｏｄｏｌｅｔ、Ｆｒａｎｃｅ）のＨＴＲＦｃＡＭＰダイナミックアッセイキットを使用して測定できる。均一時間分解蛍光技術（ＨＴＲＦ）を使用して、アッセイは、細胞によって生成されたネイティブｃＡＭＰと色素ｄ２で標識されたｃＡＭＰの間の競合に基づいている。トレーサー結合は、クリプタートで標識された抗ｃＡＭＰ抗体によって決定された。
ＧＰＲ１７の活性化は、Ｇｉ型Ｇタンパク質シグナル伝達を動員することもでき、その結果、細胞内サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）が減少する。細胞内ｃＡＭＰの変化は、ＣｉｓＢｉｏ（Ｃｏｄｏｌｅｔ、Ｆｒａｎｃｅ）のＨＴＲＦｃＡＭＰダイナミックアッセイキットを使用して測定できる。均一時間分解蛍光技術（ＨＴＲＦ）を使用して、アッセイは、細胞によって生成されたネイティブｃＡＭＰと色素ｄ２で標識されたｃＡＭＰの間の競合に基づいている。トレーサー結合は、クリプタートで標識された抗ｃＡＭＰ抗体によって決定された。
【0385】
ｃＡＭＰアッセイの説明
ＣＨＯ ｈＧＰＲ１７をＥＤＴＡを含むＰＢＳで分離し、ウェルあたり５，０００個の細胞を含む黒色の３８４ウェルプレートにディスパッチした。細胞を最初に、ビヒクル又は様々な濃度の試験ＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物を含むＨＢＳＳ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）中で室温で３０分間インキュベートした。次に、ＭＤＬ２９，９５１ ＧＰＲ１７アゴニストの用量反応曲線（通常は１０－５Ｍから１０－１０Ｍ）をビヒクルに添加し、各テストでＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物の濃度を１％ＤＭＳＯ、５μＭフォルスコリン及び０．１ｍＭＩＢＭＸを含む最終体積２０μＬのＨＢＳＳ Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ７．４）にした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を停止し、製造元の指示に従って、ｄ２検出試薬とクリプテート試薬をそれぞれ１０μＬの溶解バッファーに加えて細胞を溶解する。６０分間のインキュベーション後、レーザー励起を備えたＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して、製造元の指示に従ってｃＡＭＰ濃度の変化を測定する。すべてのインキュベーションは２回行った。データは、ＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト試験化合物の非存在下及び存在下でＭＤＬ２９，９５１ ｐＥＣ５０を測定するために、４パラメーターロジスティック方程式を使用してＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析された。用量比（ＤＲ）をアンタゴニスト濃度に対してプロットし、シルト分析により、ＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト試験化合物の推定親和性ｐＡ２が得られた。
ＣＨＯ ｈＧＰＲ１７をＥＤＴＡを含むＰＢＳで分離し、ウェルあたり５，０００個の細胞を含む黒色の３８４ウェルプレートにディスパッチした。細胞を最初に、ビヒクル又は様々な濃度の試験ＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物を含むＨＢＳＳ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）中で室温で３０分間インキュベートした。次に、ＭＤＬ２９，９５１ ＧＰＲ１７アゴニストの用量反応曲線（通常は１０－５Ｍから１０－１０Ｍ）をビヒクルに添加し、各テストでＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物の濃度を１％ＤＭＳＯ、５μＭフォルスコリン及び０．１ｍＭＩＢＭＸを含む最終体積２０μＬのＨＢＳＳ Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ７．４）にした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を停止し、製造元の指示に従って、ｄ２検出試薬とクリプテート試薬をそれぞれ１０μＬの溶解バッファーに加えて細胞を溶解する。６０分間のインキュベーション後、レーザー励起を備えたＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して、製造元の指示に従ってｃＡＭＰ濃度の変化を測定する。すべてのインキュベーションは２回行った。データは、ＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト試験化合物の非存在下及び存在下でＭＤＬ２９，９５１ ｐＥＣ５０を測定するために、４パラメーターロジスティック方程式を使用してＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析された。用量比（ＤＲ）をアンタゴニスト濃度に対してプロットし、シルト分析により、ＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト試験化合物の推定親和性ｐＡ２が得られた。
【0386】
ｃＡＭＰアッセイの結果：
ｃＡＭＰアッセイで試験した場合、実施例の化合物は、通常、６．５以上、好ましくは７．５以上、より好ましくは、８．５以上のｐＡ２の値を示す。試験した実施例の化合物の活性を以下の表に示す。活性範囲Ａ、Ｂ、及びＣは、ｃＡＭＰアッセイのｐＡ２値を次のように参照する。「Ａ」：ｐＡ２６．５≦ｘ＜７．５、「Ｂ」：ｐＡ２ ７．５≦ｘ＜８．５、「Ｃ」：８．５≦ｐＡ２。
ｃＡＭＰアッセイで試験した場合、実施例の化合物は、通常、６．５以上、好ましくは７．５以上、より好ましくは、８．５以上のｐＡ２の値を示す。試験した実施例の化合物の活性を以下の表に示す。活性範囲Ａ、Ｂ、及びＣは、ｃＡＭＰアッセイのｐＡ２値を次のように参照する。「Ａ」：ｐＡ２６．５≦ｘ＜７．５、「Ｂ」：ｐＡ２ ７．５≦ｘ＜８．５、「Ｃ」：８．５≦ｐＡ２。
【0387】
次の表３は、Ｃａ２＋及びｃＡＭＰアッセイで試験された実施例の化合物のｐＩＣ５０及びｐＡ２値を示している。ｐＡ２又はＣａ２＋アッセイの列の空白は、それぞれの化合物がそれぞれのアッセイでまだテストされていないか、結果がまだ利用できないことを示す。
【0388】
【表3】
【0389】
Ｂ‐ＩＩＣ：オリゴデンドロサイト成熟／髄鞘形成アッセイ
初代オリゴデンドロサイトの成熟／髄鞘形成に対するＧＰＲ１７の負のモジュレーターの効果は、成熟オリゴデンドロサイトのマーカーとしてミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）に対する抗体を使用したイムノアッセイによってインビトロで評価できる。
初代オリゴデンドロサイトの成熟／髄鞘形成に対するＧＰＲ１７の負のモジュレーターの効果は、成熟オリゴデンドロサイトのマーカーとしてミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）に対する抗体を使用したイムノアッセイによってインビトロで評価できる。
【0390】
ＭＢＰウエスタンブロット／オリゴデンドロサイト／髄鞘形成アッセイの説明
増殖培地で３～４日後、ラット初代ＯＰＣを１２ウェル組織培養プレートに１ｃｍ２あたり２５，０００細胞で播種し、成長因子を含まないＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地に切り替えて、自発的なインビトロ分化とＧＰＲ１７タンパク質発現を誘導した。タンパク質発現の最終分化及び定量分析のために、２４～４８時間後、成長因子を含まない培地に、０．２０ｎｇ／ｍＬトリヨードチロニン（Ｔ３）及び１０ｎｇ／ｍＬ繊毛神経栄養因子を１μＭＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト試験化合物又はビヒクルとともにさらに３日間補充した。化合物処理後、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤混合物で補充した氷冷溶解バッファー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ‐１００、１％ＩＧＥＰＡＬ）で溶解した。ライセートを４℃で２０分間回転させ、１５，０００ｘｇで４℃で１０分間遠心分離した。タンパク質濃度は、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙを製造元の指示に従って使用して決定した。７．５～１５μｇのタンパク質を１０％ＳＤＳ‐ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分離し、エレクトロブロッティングでニトロセルロースメンブレンに転写した。洗浄後、メンブレンをＲｏｔｉ‐Ｂｌｏｃｋで室温で１時間ブロックし、ＭＢＰ抗体（１：５０００、ＬｉｆｅＳｐａｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）を含むＲｏｔｉ‐Ｂｌｏｃｋで４℃で一晩インキュベートした。メンブレンを０．１％Ｔｗｅｅｎを含むＰＢＳで３回洗浄した後、Ｒｏｔｉ‐Ｂｌｏｃｋ中の西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体とともに室温で１時間インキュベートした。免疫反応性タンパク質は、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＥＣＬ Ｐｒｉｍｅ ウェスタンブロッティング検出試薬を使用した化学発光によって視覚化され、Ｇｅｌｓｃａｎソフトウェアを使用したデンシトメトリーによって定量化された。ローディングとタンパク質の移動が等しくなるように正規化するために、メンブレンをβ‐アクチンに対する抗体（１：２５００、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ；二次抗体ヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体ＨＲＰ（ＡＢＩＮ））で再プローブした。試験化合物の存在下でのＭＢＰ発現レベルの変化を、対照条件でのＭＢＰ発現と比較した。
増殖培地で３～４日後、ラット初代ＯＰＣを１２ウェル組織培養プレートに１ｃｍ２あたり２５，０００細胞で播種し、成長因子を含まないＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地に切り替えて、自発的なインビトロ分化とＧＰＲ１７タンパク質発現を誘導した。タンパク質発現の最終分化及び定量分析のために、２４～４８時間後、成長因子を含まない培地に、０．２０ｎｇ／ｍＬトリヨードチロニン（Ｔ３）及び１０ｎｇ／ｍＬ繊毛神経栄養因子を１μＭＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト試験化合物又はビヒクルとともにさらに３日間補充した。化合物処理後、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤混合物で補充した氷冷溶解バッファー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ‐１００、１％ＩＧＥＰＡＬ）で溶解した。ライセートを４℃で２０分間回転させ、１５，０００ｘｇで４℃で１０分間遠心分離した。タンパク質濃度は、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙを製造元の指示に従って使用して決定した。７．５～１５μｇのタンパク質を１０％ＳＤＳ‐ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分離し、エレクトロブロッティングでニトロセルロースメンブレンに転写した。洗浄後、メンブレンをＲｏｔｉ‐Ｂｌｏｃｋで室温で１時間ブロックし、ＭＢＰ抗体（１：５０００、ＬｉｆｅＳｐａｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）を含むＲｏｔｉ‐Ｂｌｏｃｋで４℃で一晩インキュベートした。メンブレンを０．１％Ｔｗｅｅｎを含むＰＢＳで３回洗浄した後、Ｒｏｔｉ‐Ｂｌｏｃｋ中の西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体とともに室温で１時間インキュベートした。免疫反応性タンパク質は、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＥＣＬ Ｐｒｉｍｅ ウェスタンブロッティング検出試薬を使用した化学発光によって視覚化され、Ｇｅｌｓｃａｎソフトウェアを使用したデンシトメトリーによって定量化された。ローディングとタンパク質の移動が等しくなるように正規化するために、メンブレンをβ‐アクチンに対する抗体（１：２５００、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ；二次抗体ヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体ＨＲＰ（ＡＢＩＮ））で再プローブした。試験化合物の存在下でのＭＢＰ発現レベルの変化を、対照条件でのＭＢＰ発現と比較した。
【0391】
ＭＢＰファイバープレート／オリゴデンドロサイト成熟／髄鞘形成アッセイの説明
ＯＰＣは、Ｍｉｍｅｔｉｘ Ａｌｉｇｎｅｄ ９６ウェルファイバープレート（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｉｎｇ ｃｏｍｐａｎｙ）に１ｃｍ２あたり１６，０００～２２，０００細胞で播種された。増殖培地で２日及び成長因子を含まないＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で２日、自発的なインビトロ分化とＧＰＲ１７タンパク質発現を誘導した後、ビヒクル又は１μＭアンタゴニスト／インバースアゴニスト試験化合物を０．２０ｎｇ／ｍＬトリヨードチロニン及び１０ｎｇ／ｍＬの繊毛神経栄養因子を補充した最終分化培地に６日間加え、３日後に培地を交換した。次に、細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、続いてＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ‐１００で透過処理し、リン酸緩衝生理食塩水中の１０％ヤギ血清及び１％ウシ血清アルブミンでブロッキングした。ＭＢＰ抗体をブロッキングバッファー（１：２０００）で希釈し、３７℃で１時間インキュベートした。細胞を再度ＰＢＳで洗浄し、マウスＩｇＧに対するＣｙ２標識二次抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、１：５００）とともに１時間インキュベートした。ＰＢＳで洗浄した後、細胞を０．２μｇ／ｍＬのＤＡＰＩで染色し、再度洗浄してＭｏｗｉｏｌでマウントした。蛍光画像は、ＡｐｏＴｏｍｅ Ｉｍａｇｉｎｇ ＳｙｓｔｅｍとＰｌａｎ‐Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ２０ｘ／０．８対物レンズを備えたＺｅｉｓｓＡｘｉｏＯｂｓｅｒｖｅｒ．Ｚ１顕微鏡、ｅＧＦＰフィルター（励起４７０／４０ｎｍ、発光５２５／５０ｎｍ）及びＤＡＰＩフィルター（励起３６５ｎｍ；発光４４５／５０ｎｍ）を使用して撮影した。Ｚｅｉｓｓ ＺＥＮ２．３ソフトウェアで処理された同じ設定を使用して、コントロール（０．１％ＤＭＳＯを含む最終分化培地）及びテスト化合物の少なくとも１５のランダム領域を画像化した。有髄繊維の数の変化は、ＧＰＲ１７負のモジュレーターの非存在下又は存在下での繊維長のグループ（０～４０μｍ、４１～６０μｍ、６１～８０、８１～１００、１０１～１２０、及び＞１２０μｍ）によって報告された。
ＯＰＣは、Ｍｉｍｅｔｉｘ Ａｌｉｇｎｅｄ ９６ウェルファイバープレート（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｉｎｇ ｃｏｍｐａｎｙ）に１ｃｍ２あたり１６，０００～２２，０００細胞で播種された。増殖培地で２日及び成長因子を含まないＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で２日、自発的なインビトロ分化とＧＰＲ１７タンパク質発現を誘導した後、ビヒクル又は１μＭアンタゴニスト／インバースアゴニスト試験化合物を０．２０ｎｇ／ｍＬトリヨードチロニン及び１０ｎｇ／ｍＬの繊毛神経栄養因子を補充した最終分化培地に６日間加え、３日後に培地を交換した。次に、細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、続いてＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ‐１００で透過処理し、リン酸緩衝生理食塩水中の１０％ヤギ血清及び１％ウシ血清アルブミンでブロッキングした。ＭＢＰ抗体をブロッキングバッファー（１：２０００）で希釈し、３７℃で１時間インキュベートした。細胞を再度ＰＢＳで洗浄し、マウスＩｇＧに対するＣｙ２標識二次抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、１：５００）とともに１時間インキュベートした。ＰＢＳで洗浄した後、細胞を０．２μｇ／ｍＬのＤＡＰＩで染色し、再度洗浄してＭｏｗｉｏｌでマウントした。蛍光画像は、ＡｐｏＴｏｍｅ Ｉｍａｇｉｎｇ ＳｙｓｔｅｍとＰｌａｎ‐Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ２０ｘ／０．８対物レンズを備えたＺｅｉｓｓＡｘｉｏＯｂｓｅｒｖｅｒ．Ｚ１顕微鏡、ｅＧＦＰフィルター（励起４７０／４０ｎｍ、発光５２５／５０ｎｍ）及びＤＡＰＩフィルター（励起３６５ｎｍ；発光４４５／５０ｎｍ）を使用して撮影した。Ｚｅｉｓｓ ＺＥＮ２．３ソフトウェアで処理された同じ設定を使用して、コントロール（０．１％ＤＭＳＯを含む最終分化培地）及びテスト化合物の少なくとも１５のランダム領域を画像化した。有髄繊維の数の変化は、ＧＰＲ１７負のモジュレーターの非存在下又は存在下での繊維長のグループ（０～４０μｍ、４１～６０μｍ、６１～８０、８１～１００、１０１～１２０、及び＞１２０μｍ）によって報告された。
【国際調査報告】