特表 2022-537208 メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および５重量％未満の脂肪族逆溶媒中での５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）の再結晶

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-24

(54)【発明の名称】メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および５重量％未満の脂肪族逆溶媒中での５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）の再結晶

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/16 20060101AFI20220817BHJP

【ＦＩ】

C07D209/16

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021575424

(86)(22)【出願日】2020-06-19

(85)【翻訳文提出日】2022-02-17

(86)【国際出願番号】 EP2020067113

(87)【国際公開番号】W WO2020254584

(87)【国際公開日】2020-12-24

(31)【優先権主張番号】19181211.4

(32)【優先日】2019-06-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521370802

【氏名又は名称】ジーエイチ リサーチ アイルランド リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(72)【発明者】

【氏名】パトリック，レオナルド ゲラルド フランソワ

(72)【発明者】

【氏名】ロビンソン，ショーン ネイル

(72)【発明者】

【氏名】ターウェイ，タイス

(57)【要約】

５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）を精製する方法であって、粗製５－ＭｅＯ－ＤＭＴを溶媒に室温を超える温度で溶解するステップと、得られた溶液を室温未満の温度に冷却して固体５－ＭｅＯ－ＤＭＴを沈殿させるステップと、固体５－ＭｅＯ－ＤＭＴを残留溶液から分離するステップと、溶媒を結晶性５－ＭｅＯ－ＤＭＴから除去するステップとを含む、方法を提供する。この方法において、溶媒は１種または複数のエーテルおよび５重量％未満の逆溶媒を含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）を精製する方法であって、
粗製５－ＭｅＯ－ＤＭＴを、室温を超える温度で溶媒に溶解するステップと、
得られた溶液を室温未満の温度に冷却して、固体５－ＭｅＯ－ＤＭＴを沈殿させるステップと、
前記固体５－ＭｅＯ－ＤＭＴを残留溶液から分離するステップと、
結晶性５－ＭｅＯ－ＤＭＴから溶媒を除去するステップと
を含み、
前記溶媒が、１種または複数のエーテルおよび逆溶媒として５重量％未満の脂肪族炭化水素を含む、方法。

【請求項2】

前記１種または複数のエーテルが、１バールの圧力下で４０～１００℃の範囲の沸点を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記１種または複数のエーテルが、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、エチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＥＴＢＥ）、およびジイソプロピルエーテルから選択される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記再結晶溶媒が、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の１種または複数のエーテルを含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記再結晶溶媒が、２重量％未満の脂肪族炭化水素を含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記再結晶溶媒が、１重量％未満の脂肪族炭化水素を含有する、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記再結晶溶媒が、少なくとも９８重量％のＭＴＢＥを含有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記溶媒が、任意の逆溶媒を合計で５重量％未満含み、前記逆溶媒は、前記再結晶の間に生じる任意の温度における５－ＭｅＯ－ＤＭＴの溶解度が、使用される前記エーテルへの溶解度、または複数のエーテルが使用される場合は前記溶解溶媒中に存在するエーテルの組合せへの溶解度の２０％未満である液体を意味する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記再結晶溶媒が、２重量％未満の逆溶媒を含有する、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記再結晶溶媒が、１重量％未満の逆溶媒を含有する、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記溶液が、０～２０℃の範囲の温度に冷却される、前記請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記温度が、７～１２℃の範囲である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

残留再結晶溶媒の量を減少させるステップを追加で含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

２２７ｎｍでのＵＶ検出を使用するＨＰＬＣにより決定された不純物の合計量が０．５面積％未満に減少される、および／または２２７ｎｍでのＵＶ検出を使用するＨＰＬＣにより決定されたそれぞれ個々の不純物の量が０．１面積％未満に減少される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記ＨＰＬＣが、オクタデシル炭素鎖結合シリカ（Ｃ１８）カラムと、溶離液として０．０１３Ｍ酢酸アンモニウム水溶液およびアセトニトリルに基づく混合溶媒とを使用して実行される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

生成物中の残留溶媒の量が、５０００ｐｐｍ以下である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）であって、不純物の合計量が０．５面積％未満であり、それぞれ個々の不純物の量が０．１面積％未満であり、不純物の量が、オクタデシル炭素鎖結合シリカ（Ｃ１８）カラムと、溶離液として０．０１３Ｍ酢酸アンモニウム水溶液およびアセトニトリルに基づく混合溶液とを使用して実行される、２２７ｎｍでのＵＶ検出を使用するＨＰＬＣによって決定される、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン。

【請求項18】

さらに残留溶媒の量が、５０００ｐｐｍ以下である、請求項１７に記載の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は有機化合物、具体的には５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）を精製する方法に関する。本発明は、特定の純度要件を満たす形態の５－ＭｅＯ－ＤＭＴにさらに関する。

【背景技術】

【0002】

５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）は以下に示される式を有する。

【0003】

【化1】

【0004】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、５－ＨＴ１Ａ受容体アゴニストおよび５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニストとして作用し、天然に存在するセロトニン作動性の幻覚作用のあるトリプタミンである。

【0005】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、ヒトの松果腺と網膜で合成され、尿、血液および脳脊髄液を含むヒトの体液で発見されている。

【0006】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴはディクチョロマ・インカネセンス（Dictyosomes incanescens）の樹皮から初めて単離されたが、他の植物にも含有されており、ブフォ・アルバリウス（Bufo alvarius）ヒキガエルの毒の主要な有効成分として特定されている。

【0007】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴの化学合成は、１９３６年にＨｏｓｈｉｎｏおよびＳｈｉｍｏｄａｉｒａが記述している（Bulletin of Chemical Society of Japan, 11(3), 221-224）。この刊行物では、医学的またはその他の用途を想定していない。

【0008】

ＨｏｓｈｉｎｏおよびＳｈｉｍｏｄａｉｒａによると、５－メトキシ－インドリル－３－エチル－ベータ－ブロミドとジメチルアミンの反応の後、生成物を単離し、減圧下での蒸留により精製する。また、エーテル－石油エーテルからその物質が結晶化することも報告されている。その条件は開示されていない。

【0009】

得られた生成物は、融点が６６～６７℃である、素晴らしい無色のプリズムであると記述されている。生成物に含有される不純物の量については、特徴付けられていない。

【0010】

しかし、報告された融点と５－ＭｅＯ－ＤＭＴの融点に関する後のデータ（６９～７０℃）とを比較すれば、不純物がまだ存在していると考えられる。

【0011】

加えて、減圧下でも５－ＭｅＯ－ＤＭＴの沸点が高いこと（４ｍｍで２０８～２１０℃）を考えれば、蒸留は有利な精製方法ではない。

【0012】

Ｓｏｍｅｉら（Chem.Pharm.Bull.49(1)87-96(2001)）は、セロトニン、Ｎ－メチルセロトニン、ブホテニン、５－メトキシ－Ｎ－メチルトリプタミン、ブホブタン酸、Ｎ－（インドール－３－イル）メチル－５－メトキシ－Ｎ－メチルトリプタミン、およびレスペダミンの合成を報告している。

【0013】

ブホテニンの合成の状況において、５－ＭｅＯ－ＤＭＴを含む化合物の混合物は、カラムのクロマトグラフィーによって精製された成分から得られる。その後、５－ＭｅＯ－ＤＭＴをＥｔ_２Ｏ－ヘキサンから再結晶する。再結晶条件または生成物に含まれる不純物の量に関する詳細は、開示されていない。再結晶に使用された液体混合物（Ｅｔ_２Ｏ－ヘキサン）は、ＨｏｓｈｉｎｏおよびＳｈｉｍｏｄａｉｒａによって使用された混合物（エーテル－石油エーテル）と類似している。

【0014】

その生理活性に基づいて、最近では５－ＭｅＯ－ＤＭＴの潜在的医療使用における関心が高まり、例えば、ヒト臨床試験における潜在的医療使用が研究されている。

【0015】

このようなヒト臨床試験での使用、および承認された医療製品での潜在的使用のためには、高純度の５－ＭｅＯ－ＤＭＴが必要となる。ヒトに投与するためには、可能な限り高い純度が必要である。本発明によれば、原薬の不純物の合計量は０．５％未満であること、およびそれぞれ個々の不純物の量は０．１％未満であることが、特に望ましい。

【0016】

さらに、残留溶媒の量についての限界は守るべきである。

【0017】

このような背景から、５－ＭｅＯ－ＤＭＴを精製する単純な方法、特に医薬品グレードの物質を得るように５－ＭｅＯ－ＤＭＴを精製する単純な方法を提供することについての需要がある。特定の純度要件を満たす形態の５－ＭｅＯ－ＤＭＴを提供することについても需要がある。

【0018】

本発明は、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）を精製する方法に関する。この方法は、
粗製５－ＭｅＯ－ＤＭＴを溶媒に室温を超える温度で溶解するステップと、
得られた溶液を室温未満の温度に冷却して固体５－ＭｅＯ－ＤＭＴを沈殿させるステップと、
固体５－ＭｅＯ－ＤＭＴを残留溶液から分離するステップと、
溶媒を結晶性５－ＭｅＯ－ＤＭＴから除去するステップと
を含み、
溶媒は、１種または複数のエーテルおよび逆溶媒として５重量％未満の脂肪族炭化水素を含む。

【0019】

本発明は、上記のステップを含む方法であって、溶媒が、任意の逆溶媒を合計で５重量％未満含み、逆溶媒は、再結晶の間に生じる任意の温度における５－ＭｅＯ－ＤＭＴの溶解度が、使用されるエーテル、または複数のエーテルが使用される場合、溶解溶媒中に存在するエーテルの組合せへの溶解度の２０％未満である液体を意味する、方法をさらに提供する。

【0020】

本発明は、合計量で０．５面積％未満の不純物を含有する形態であり、それぞれ個々の不純物の量は０．１面積％未満である、５－ＭｅＯ－ＤＭＴを提供する。不純物の量は、以下に詳説するようにクロマトグラフィーによって決められる。

【0021】

具体的な実施形態は、従属請求項で定義される。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】図１は、以下に記述されるＨＰＬＣにより分析された５－ＭｅＯ－ＤＭＴ試料の実施例のクロマトグラムを示す。

【図2】図２は、実施例のクロマトグラムの拡大図である。

【図3】図３は、ＨＰＬＣにより決定したピーク面積を、分析試料中の５－ＭｅＯ－ＤＭＴの濃度に対してプロットして得られた図である。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本発明は、特定の条件が守られれば、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）が精製できて、再結晶により医薬品グレードの物質を得ることができるという発見に基づいている。

【0024】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、天然資源から入手できるほか、合成方法を経由しても入手できる。それは、白色からオフホワイト、黄色またはオレンジ色の粉末である。

【0025】

天然資源からの単離によるまたは化学合成による５－ＭｅＯ－ＤＭＴの調製によって、一般に材料（粗製５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）が得られるが、この材料はかなりの量の不純物を含有しているので、医薬用途には適していない。

【0026】

粗製５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、通常、不純物を合計量で０．５％以上含有することがあり、個々の不純物を０．１％以上の量で含有する可能性がある。

【0027】

好ましくは、本発明の方法で使用される粗製５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、不純物を合計で５％以下、好ましくは、不純物を合計で２％以下含有する。

【0028】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴの着色は、１種または複数の不純物の存在を示すが、特定の調製物が医薬品用途としての要件を満たしているかどうかを示すものではない。

【0029】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴ試料の純度は、ＨＰＬＣにより分析する。個々の不純物は、それらの相対的保持時間（ＲＲＴ）によって同定できる。検出方法は、２２７ｎｍでのＵＶ検出である。

【0030】

好適なカラムは、逆相カラムであり、特にオクタデシル炭素鎖結合シリカ（Ｃ１８）カラムである。

【0031】

溶出のため、移動相Ａ（０．０１３Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）および移動相Ｂ（アセトニトリル）に基づく混合溶媒を使用する。具体的なグラジエント方法は、以下の実施例１で詳述する。

【0032】

純度を指すパーセント値は面積％であり、上記のＨＰＬＣクロマトグラムにおけるピーク面積に基づく。

【0033】

本発明者らは、遊離塩基形態にある粗製５－ＭｅＯ－ＤＭＴの再結晶は、比較的低い融点にもかかわらず、高純度の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ、すなわち、不純物の合計量が０．５％未満であり、それぞれ個々の不純物の量が０．１％未満であるような純度を有する形態を得るために適切な手法であることを認識した。

【0034】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、油の形態で冷却することによってを溶液から分離できるが、本発明者らは、特定のエーテルを含む溶媒が、純度を改善した５－ＭｅＯ－ＤＭＴの固体、特に結晶性の固体形態を得るために、好適に使用できることを発見した。

【0035】

再結晶溶媒は、特に、１バールの圧力下で４０～１００℃の範囲の沸点を有する１種または複数のエーテルを含む。

【0036】

適切なエーテルは、脂肪族と脂環式のエーテルである。これらのエーテルは、エーテル部位以外の官能基を特に含まない。

【0037】

適切なエーテルの例（括弧内は沸点）として、ジ－ｎ－プロピルエーテル（９０℃）、ジ－イソ－プロピルエーテル（６９℃）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（５５℃）、エチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＥＴＢＥ）（７３℃）、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ；２－メトキシ－２－メチルブタン）（８６℃）、ジメトキシメタン（４２．３℃）、ジエトキシメタン（８８℃）、テトラヒドロフラン（６６℃）、（＋／－）－テトラヒドロ－２－メチルフラン（８０℃）、テトラヒドロ－２，５－ジメチルフラン（９０～９２℃）、テトラヒドロピラン（８８℃）が挙げられる。

【0038】

好ましくは、エーテルは、１バールの圧力下で５０～８０℃の範囲の沸点を有する。

【0039】

好ましいエーテルの例は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、エチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＥＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテルである。最も好ましいエーテルは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である。

【0040】

再結晶溶媒は、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、特に少なくとも９０％の、１バールの圧力下で４０～１００℃の沸点を有する１種または複数のエーテル、特に、上記で具体的に特定されている１種または複数のエーテルを含有する。これらの％値は、溶媒の総重量に基づく重量％を意味する。

【0041】

１種または複数のエーテル以外に他の溶媒が存在する可能性があるが、再結晶溶媒は、逆溶媒として脂肪族炭化水素を５％未満、好ましくは２％未満、より好ましくは１％未満含有し、特に脂肪族炭化水素を含有しない。好ましくは、これらの制限はあらゆる炭化水素に適用される。

【0042】

上記の％値は、炭化水素逆溶媒を含む再結晶溶媒の総重量に基づく、重量％を意味する。

【0043】

さらに、好ましくは、１種または複数のエーテルのほかに他の溶媒が存在する可能性があり、再結晶溶媒は、任意の逆溶媒を５％未満、好ましくは２％未満、より好ましくは１％未満含有し、特に逆溶媒を含有しない。これらの％値は、逆溶媒を含む再結晶溶媒の総重量に基づく、重量％を意味する。

【0044】

1種を超える逆溶媒が存在する場合、逆溶媒について上記で定められた制限は、存在するすべての逆溶媒の合計量に関連する。

【0045】

少量の特定の逆溶媒が、市販の溶媒、例えば市販のエーテル中に存在する可能性がある。

【0046】

好ましくは、本発明の方法において逆溶媒は加えられない。

【0047】

本明細書で使用される場合に逆溶媒という用語は、再結晶の間に生じる任意の温度における５－ＭｅＯ－ＤＭＴの溶解度が、使用されるエーテル、または1種を超えるエーテルが使用される場合、溶解溶媒中に存在するエーテルの組合せへの溶解度の２０％未満である液体を指す。溶解度はｍｇ／ｍＬで表す。

【0048】

代表的な逆溶媒としては、石油エーテル、ヘプタン、ヘキサンのような脂肪族炭化水素などの炭化水素、および水が挙げられる。

【0049】

好ましい実施形態において、再結晶溶媒は、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、特に好ましくは少なくとも９０％のＭＴＢＥを含有する。特定の実施形態では、再結晶溶媒は少なくとも９８％のＭＴＢＥを含有する。％値は、溶媒の総重量に基づく、重量％を意味する。

【0050】

さらなる好ましい実施形態において、５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、逆溶媒として炭化水素を加えることなく、９８重量％ＭＴＢＥにおける再結晶により精製される。

【0051】

本発明の方法は、粗製５－ＭｅＯ－ＤＭＴを再結晶溶媒に溶解させることを伴う。５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、室温を超え、溶媒の沸点までの溶解温度で、再結晶溶媒に溶解される。

【0052】

室温は、２０～２５℃の範囲の中の温度を意味する。室温を超えるとは２５℃を超えることを意味し、室温未満とは２０℃未満であることを意味する。

【0053】

一実施形態において、５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、３５～４０℃の範囲の溶解温度で再結晶溶媒に溶解される。

【0054】

再結晶溶媒の使用量は、溶解温度で完全な溶解を達成するために十分な量である。

【0055】

例えば、少なくとも２５％の飽和溶液が得られる。一実施形態において、量は、溶解温度で飽和溶液を達成するのに十分なものである。

【0056】

好ましくは、少なくとも５０％、最大で９０％の飽和溶液が得られる。

【0057】

溶解した後、溶液は室温未満の温度（つまり２０℃以下）に冷却し、５－ＭｅＯ－ＤＭＴが結晶化される。適切な温度の範囲は０～２０℃である。一実施形態において、温度の範囲は７～１２℃である。

【0058】

得られた生成物はろ過により回収できる。

【0059】

純度を改善するために、再結晶を１回または複数回繰り返してもよい。

【0060】

本発明による精製は、好ましくは、カラムクロマトグラフィーのステップを含まない。さらに、本発明による精製は、好ましくは、５－ＭｅＯ－ＤＭＴを蒸留するステップを含まない。

【0061】

回収された生成物から、残留溶媒は、減圧下で少なくとも部分的に除去できる。生成物における溶媒の重量は、ＮＭＴ５０００ｐｐｍ、好ましくはＮＭＴ２５００ｐｐｍ、より好ましくはＮＭＴ５００ｐｐｍ、特にはＮＭＴ１００ｐｐｍである。

【0062】

本発明の方法は不純物の量を減少できる。特に、５－ＭｅＯ－ＤＭＴ試料における不純物の合計量を０．５％未満に減少でき、５－ＭｅＯ－ＤＭＴ試料におけるそれぞれ個々の不純物の量を０．１％未満に減少できる。これらの％値は、上記と同様にＨＰＬＣにより決定される面積％である。同時に、残留溶媒を低量にできる。

【0063】

したがって、本発明の一態様によれば、合計量で０．５面積％未満の不純物を含有する形態の５－ＭｅＯ－ＤＭＴであって、それぞれ個々の不純物の量は、０．１面積％未満である、５－ＭｅＯ－ＤＭＴが提供される。不純物の量は、オクタデシル炭素鎖結合シリカ（Ｃ１８）カラムと、溶離液である０．０１３Ｍ酢酸アンモニウム水溶液およびアセトニトリルに基づく混合溶液とを使用して実行される、２２７ｎｍでのＵＶ検出を使用するＨＰＬＣによって決定される。

【0064】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、好ましくは残留溶媒の含有量が５０００ｐｐｍ以下、好ましくは２５００ｐｐｍ以下、より好ましくは５００ｐｐｍ以下、特には１００ｐｐｍ以下の形態で提供される。

【0065】

以下の実施例は、本発明をさらに説明することを意図する。

【実施例】

【0066】

[実施例１]
分析方法
５－ＭｅＯ－ＤＭＴの純度をＨＰＬＣにより決定する。
方法パラメーター

【0067】

【表1】

【0068】

グラジエント：

【0069】

【表2】

【0070】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴの通常の保持時間は、５．５分である。

【0071】

試料調製（二連）
正確に秤量した試料１２～１８ｍｇを１００ｍｌメスフラスコに入れ、メタノールにより体積を合わせる。よく混ぜる。

【0072】

分析手順の検証
使用したＨＰＬＣ方法の直線性と精度を試験した。ＩＲ、ＮＭＲ、ＧＣ－ヘッドスペース、ＫＦおよびＩＣＰ－ＭＳは一般的な技法であり、日常的な手順に従って利用する。結果に基づいて、方法は目的に合うよう考慮される。

【0073】

ＨＰＬＣ方法の直線性。
５－ＭｅＯ－ＤＭＴの保存液をメタノールで調製した。０．１５ｍｇ／ｍｌの名目濃度を得た。

【0074】

【表3】

【0075】

すべての二重注入は±２％以内であった。

【0076】

名目濃度におけるＹ切片％は０．８％であると決定した。図３に見られるように、方法は直線的であると見なされる。

【0077】

ＨＰＬＣ方法の精度
６つの試料溶液を名目濃度で調製した（１００ｍｌのメタノールに１２～１８ｍｇ）。純度の結果は以下の通りであった。

【0078】

【表4】

【0079】

６つの試料全体での純度の値の合格基準は１％ＲＳＤであり、実際の読み取り値は０．０７％であった。したがって、分析方法は十分な精度を示すと考えられる。

【0080】

[実施例２]
溶媒スクリーニング
５－ＭｅＯ－ＤＭＴの溶解度スクリーニングは、室温と還流の両方でいくつかの溶媒で実行した。

【0081】

このスクリーニングでは、完全に溶解するまで２００ｍｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴに溶媒を加えた。ただし、４ｍｌの溶媒で試料の完全溶解が達成できないような、溶媒への低い溶解度（溶解度が０．０５ｍｇ／ｍｌ未満）を持つ化合物は除いた。

【0082】

溶解度スクリーニングの結果を以下の表に示す。

【0083】

【表5】

【0084】

溶解度スクリーニングの結果は、５－ＭｅＯ－ＤＭＴがいくつかの溶媒に室温でとてもよく溶解することを示した。水およびヘプタンでは、低い溶解度が観察された。

【0085】

５－ＭｅＯ－ＤＭＴは、室温のＭＴＢＥでは溶解が観察されなかったが、溶媒の温度が高くなると非常に溶解した。しかし、熱ＭＴＢＥ溶液を室温に冷却した場合に、結晶化が観察されなかったので、ＭＴＢＥは再結晶溶媒に適した溶媒ではないと考えられた。

【0086】

[実施例３]
再結晶における最初の試み
溶解度研究の結果に続いて、イソプロパノール（ＩＰＡ）とヘプタンまたは水との混合物から５－ＭｅＯ－ＤＭＴを再結晶する目的で、いくつかの実験を実行した。目的は、５－ＭｅＯ－ＤＭＴをＩＰＡに溶解した後、水またはヘプタンを逆溶媒として加えて沈殿／結晶化をすることであった。５－ＭｅＯ－ＤＭＴは室温でＩＰＡに非常に溶解することが発見されたが、５－ＭｅＯ－ＤＭＴは他の評価された溶媒よりもＩＰＡに溶解しないので、再結晶化した５－ＭｅＯ－ＤＭＴを最大限回収するために、ＩＰＡを使用した。

【0087】

最初の小規模実験において、８０℃で完全に溶解するために、５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（２００ｍｇ）を必要最小量のＩＰＡ（０．３ｍＬ、１．５体積）に溶解した。しかし、溶液を室温に冷却した後、結晶化は観察されなかった。そこで、溶液から５－ＭｅＯ－ＤＭＴを沈殿させるという目的で、ヘプタンを滴下添加した。不運にも、ヘプタンの添加によって、５－ＭｅＯ－ＤＭＴを沈殿物ではなく油として発見した。また、ヘプタンの代わりに逆溶媒として水を使用して実験を繰り返した場合にも、油化は発生した。

【0088】

ＩＰＡと水またはヘプタンとの混合物からの結晶化の２回目の試みにおいて、油化を止めようとするため、溶媒添加を逆転させた。９．５体積（１．９ｍＬ）のヘプタンを５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（２００ｍｇ）に添加した後、得られたスラリーを８０℃に温めた。完全な溶解が観察されるまで、ＩＰＡ（２．１体積、０．４ｍＬ）を滴下添加した。しかし、室温に冷却しても、材料は結晶化しなかった。水（９．５体積、１．９ｍＬ）とＩＰＡ（５．３体積、１ｍＬ）とを使用する試みでも、室温に冷却しても、結晶化しなかった。

【0089】

使用する溶媒混合物の体積を減少させても結晶化できるかどうかを調査するため、１７％のＩＰＡを含むヘプタン溶液（９．４体積、１．９ｍＬ）を、すべての材料が完全に溶解するまで、５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（２００ｍｇ）に８０℃で滴下添加した。不運にも、冷却した後、油化が観察された。３４％のＩＰＡを含む水（１０．７体積）を５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（２００ｍｇ）に８０℃で添加した場合にも、油化は生じた。

【0090】

１７％のＩＰＡを含むヘプタン溶液と３４％のＩＰＡを含む水溶液とを利用する前記の実験を６０℃で繰り返した。不運にも、両方の場合で、冷却時に油化が観察された。

【0091】

さらに、５－ＭｅＯ－ＤＭＴがより高い溶解度を有する溶媒を使用する小規模な最終実験を行なった。エタノール（０．５体積、０．１ｍＬ）を５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（２００ｍｇ）に６０℃で加えた後、水を滴下添加した。しかし、水をバッチに添加したところ、５－ＭｅＯ－ＤＭＴの油化が観察された。

【0092】

以下の表２は、前記の小規模な再結晶実験の要約を示す。

【0093】

【表6】

【0094】

[実施例４]
加熱および油化の後の結晶化
結晶化の間に５－ＭｅＯ－ＤＭＴが油化するのを避けるため、より大きな規模の実験を実行した。規模の増加に伴い、逆溶媒の添加にわたってより大きな制御、より慎重な添加、曇り点の潜在的な決定、油化の回避ができること、が予想された。５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（２．０ｇ）を６０℃に温めた後、完全に溶解するため、必要な最小量のＩＰＡ（０．８ｍＬ、０．４体積）に溶解した。室温に冷却した後、結晶化が観察されなかったので、バッチを再度温めて６０℃に戻した。溶液が曇るまで、水を滴下添加した。不運にも、溶液が曇ることなく、溶液から５－ＭｅＯ－ＤＭＴが油化するので、曇り点は決定できなかった。

【0095】

溶液から油化するにもからにもかかわらず、５－ＭｅＯ－ＤＭＴの結晶化がまだ可能であるかどうか決定するために、溶媒を蒸発により除去してオレンジ色の油状物を得た。一晩冷蔵庫に入れて油状物を冷却した後、オレンジ色の結晶性固体を得た。５－ＭｅＯ－ＤＭＴの結晶化は遅かったものの、加熱および油化の後であっても、５－ＭｅＯ－ＤＭＴの結晶化はまだ可能であったことを、この結果は示した。

【0096】

[実施例５]
ＭＴＢＥ／ヘプタンを使用する大規模な結晶化の試み
ヘプタンまたは水のいずれかとＩＰＡまたはエタノールとの溶媒混合物を使用した場合に、問題が発生したため、ＭＴＢＥを利用する溶媒系を再検討した。

【0097】

これまで、室温に冷却の後にＭＴＢＥからの結晶化は観察されなかった。そのため、ＭＴＢＥからの結晶化の２回目の試みでは、溶液を０～５℃にさらに冷却した。

【0098】

完全に溶解するまで、ＭＴＢＥ（１ｍＬ、０．５体積）を結晶性固体に４５～５０℃で添加した。このＭＴＢＥ添加量は、前記の２．４体積よりも少なく、おそらく溶媒検査が実行された小規模の試みによる。

【0099】

溶解後、バッチを４０分以上かけて０～５℃に冷却して、結晶化をもたらす非常に濃厚な粘性溶液を得た。

【0100】

バッチを４５～５０℃に温め戻した後、１時間かけて室温に冷却した。室温で３０分撹拌した後、バッチは非常に濃厚な粘性溶液になり、さらに０．４ｍＬ（０．２体積）のＭＴＢＥを添加した後、バッチをさらに１５分撹拌した。撹拌の後、希薄なスラリーを得た。

【0101】

ヘプタン（０．７ｍＬ、０．３５体積）を滴下添加した後、バッチを追加で１５分撹拌して、より濃厚なスラリーを得た。バッチを０～５℃に冷却した後、ヘプタン（０．７ｍＬ、０．３５体積）を滴下添加した。一度ろ過し、単離した固体を、冷たいヘプタン（２×２ｍＬ）で洗浄した後、一晩真空下で乾燥して、淡いオレンジ色の固体を得た。単離された固体（１．４４ｇ、７２％回収量）の純度をＨＰＬＣにより分析した。

【0102】

実験条件を表３に要約する。分析の結果を表４に示す。

【0103】

[実施例６]
ＭＴＢＥ／ヘプタンを利用する結晶化
ＭＴＢＥ／ヘプタンを利用する２回目の実験を実行した。５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（２．０ｇ）をＭＴＢＥ（１．４ｍＬ、０．７体積）に４５～５０℃で溶解した後、７０分かけて室温に冷却した。結晶化時、撹拌を停止し、バッチを４５～５０℃に温め戻し、追加のＭＴＢＥ（１ｍＬ、０．５体積）を添加した。室温に冷却し戻し、得られたスラリーを撹拌し、ヘプタン（１ｍＬ、０．５体積）で希釈した。ヘプタンを添加すると、大量の材料が容器の壁を覆うことが観察され、そこで、この材料を取り除くため、さらなる量のＭＴＢＥ（１ｍＬ、０．５体積）を添加した。室温での９０分間撹拌した後、バッチをろ過し、その後、ＭＴＢＥ：ヘプタン（２：１、１ｍＬ、０．５体積）およびヘプタン（１ｍＬ、０．５体積）で順次洗浄した。乾燥した後、淡いオレンジ色の固体を１．１３ｇ（５７％回収量）得た。単離された材料の純度をＨＰＬＣにより分析した。

【0104】

実験条件を表３に要約する。分析の結果を表４に示す。

【0105】

[実施例７]
ＭＴＢＥ／ヘプタンを利用する結晶化
５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（２．０ｇ）をＭＴＢＥ（２ｍＬ、１．０体積）に４５～５０℃で溶解した後、１時間かけて室温に冷却した。室温で１．５時間撹拌した後、得られたスラリーをＭＴＢＥ（２×１ｍＬ、１．０体積）で２０分かけて希釈した。その後、ヘプタン（１ｍＬ、０．５体積）を５分かけて添加した後、バッチを室温で２時間撹拌した。１０分かけて８～１２℃に冷却した後、バッチを８～１２℃で１５分間撹拌した後、さらなるヘプタン（１ｍＬ、０．５体積）で希釈した。８～１２℃で追加の１０分間撹拌した後、バッチを１０分かけて０～５℃に冷却し、その後、さらに１５分撹拌した。その後、ヘプタン（２ｍＬ、１．０体積）を５分かけて添加した後、バッチを０～５℃で１時間撹拌した。バッチを、ろ過し、ＭＴＢＥ：ヘプタン（１：１、２ｍＬ、１．０体積）で洗浄した。乾燥した後、淡いオレンジ色の固体を１．３７ｇ（６９％回収量）得た。単離された固体の純度をＨＰＬＣにより分析した。

【0106】

実験条件を表３に要約する。分析の結果を表４に示す。

【0107】

[実施例８]
ＭＴＢＥからの結晶化
再結晶化した材料の純度をさらに増やそうとして、溶媒としてＭＴＢＥだけを使用する実験を実行した。５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（２．０ｇ）をＭＴＢＥ（４ｍＬ、２．０体積）に３５～４０℃で溶解した後、３０分かけて室温に冷却した。室温で５０分間撹拌した後に、結晶化は観察されなかった。そのため、バッチの温度を３０分かけて７～１２℃に低下させた。７～１２℃で１０分間撹拌した後、結晶化が生じた。７～１２℃で１時間撹拌した後、続けてバッチをろ過した。７～１２℃でＭＴＢＥ（１ｍＬ、０．５体積）で洗浄した後、バッチを真空下で３．５時間吸引乾燥して、淡いオレンジ色の固体を１．０２ｇ（５０％回収量）得た。単離された固体の純度をＨＰＬＣにより分析した。

【0108】

実験条件を表３に要約する。分析の結果を表４に示す。

【0109】

以下の表３は、５－ＭｅＯ－ＤＭＴの再結晶のより大きな規模での試みの条件の要約を示す。

【0110】

【表7】

【0111】

以下の表４は、再結晶実験から単離された材料の不純物のプロファイルを示す。

【0112】

【表8】

【0113】

表３は、それぞれのより大きな規模での再結晶実験で使用された条件の要約を示している。すべての場合において材料の全体の純度は増加しており、ＲＲＴ１．２４における不純物は０．１０％未満まで除去されたことを、分析の結果は示した。ＲＲＴ２．３８における不純物も３つの実験すべてで減少したが、実施例８による実験でのみＮＭＴ０．１０％の目標を下回った。実施例５によるおよび実施例８による実験条件を使用した場合にのみ、ＲＲＴ１．１８における不純物を除去した。これらの結果に基づけば、すべての不純物が０．１０％を下回っている材料を得るのに最も適した条件は、実施例８による実験の条件であることが明らかである。実施例８による試料の溶媒分析は、ＮＭＴ５０００ｐｐｍの予想限界値に対して、ＭＴＢＥレベルが１７ｐｐｍであったことを示した。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】