特表 2022-537291 ヘテロ環式誘導体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-25

(54)【発明の名称】ヘテロ環式誘導体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 498/04 20060101AFI20220818BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20220818BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20220818BHJP

   C07D 498/10 20060101ALI20220818BHJP

   A61K 31/542 20060101ALI20220818BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20220818BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20220818BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20220818BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20220818BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20220818BHJP

【ＦＩ】

C07D498/04 112Q

C07D471/04 106C

C07D513/04 375

C07D498/10 S CSP

A61K31/542

A61K31/5386

A61K31/5383

A61K31/437

A61P13/00

A61P19/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021574816

(86)(22)【出願日】2020-06-15

(85)【翻訳文提出日】2022-02-14

(86)【国際出願番号】 CN2020096208

(87)【国際公開番号】W WO2020253659

(87)【国際公開日】2020-12-24

(31)【優先権主張番号】62/862,164

(32)【優先日】2019-06-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】516357177

【氏名又は名称】フォチョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＦＯＣＨＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＬＴＤ．

(71)【出願人】

【識別番号】515121070

【氏名又は名称】シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】チョウ， ズウェン

(72)【発明者】

【氏名】シュー， ファ

(72)【発明者】

【氏名】ロン， ユエ

(72)【発明者】

【氏名】チェン， リン

(72)【発明者】

【氏名】チェン， ジーファン

(72)【発明者】

【氏名】タン， ルイ

(72)【発明者】

【氏名】ヤン， リジュン

(72)【発明者】

【氏名】ワン， シャンロン

(72)【発明者】

【氏名】タン， ハオハン

(72)【発明者】

【氏名】リウ， ビン

(72)【発明者】

【氏名】チョウ， チェンリン

(72)【発明者】

【氏名】ガオ， ユーウェイ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン， リーフゥア

(72)【発明者】

【氏名】リン， シュー

(72)【発明者】

【氏名】チャオ， シンドン

(72)【発明者】

【氏名】ワン， ウェイボー

【テーマコード（参考）】

4C065

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA04

4C065BB05

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH09

4C065JJ01

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP03

4C065QQ01

4C065QQ05

4C072AA01

4C072AA04

4C072BB02

4C072CC03

4C072CC11

4C072CC16

4C072EE07

4C072EE17

4C072FF04

4C072GG09

4C072HH02

4C072JJ02

4C072JJ03

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB22

4C086CB29

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA81

4C086ZA96

4C086ZC31

4C086ZC41

(57)【要約】

特定のＵＲＡＴ１阻害剤、その医薬組成物、及びその使用方法を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（式中、
Ｗは、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｌは、－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ０（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＳ（Ｏ）_ｒ（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－及び－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＳ（Ｏ）_ｒＮＲ^Ａ０（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－から選択され；
Ｘ^１は、ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１、ＮＲ^Ａ１、Ｏ、及びＳ（Ｏ）_ｒから選択され；
Ｘ^２及びＸ^３は、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕ－、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＯ（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＮＲ^Ａ１（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＳ（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－及び－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＳ（Ｏ）_ｒ（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－から独立的に選択され；
Ｙ^１、Ｙ^２及びＹ^３は、Ｎ、ＮＲ^１、ＣＲ^２、Ｏ及びＳ（Ｏ）_ｒから独立的に選択され；
Ｒ^１は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＯＲ^Ａ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ２、－Ｃ（＝ＮＲ^Ｅ２）Ｒ^Ａ２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^Ｂ２）Ｒ^Ａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ２、－Ｃ（＝ＮＲ^Ｅ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（＝ＮＲ^Ｅ２）Ｒ^Ｂ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（＝ＮＲ^Ｅ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^Ａ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^Ｅ２）Ｒ^Ｂ２、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^Ａ２、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ２、－ＮＲ^Ａ２Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^Ｅ２）Ｒ^Ｂ２、－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^Ｅ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^Ｅ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^Ａ２Ｒ^Ｂ２及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^Ａ２）（ＯＲ^Ｂ２）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ２から独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^Ａ０は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ０から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^Ａ１は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^Ａ２及びＲ^Ｂ２は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ２から独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、「Ｒ^Ａ２及びＲ^Ｂ２」は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｘ２基で任意選択で置換されている４～１２員のヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ^Ｃ０及びＲ^Ｄ０は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ０から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、「Ｒ^Ｃ０及びＲ^Ｄ０」は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｘ０基で任意選択で置換されている、３～１２員環を形成し；
各Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、「Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１」は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｘ１基で任意選択で置換されている、３～１２員環を形成し；
各Ｒ^Ｅ２は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、－ＯＲ^ａ１、－ＳＲ^ａ１、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１及び－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１から独立して選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ^Ｘ２から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｘ０、Ｒ^Ｘ１、Ｒ^Ｘ２は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（Ｏ）Ｒ^ａ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ａ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲ^ｂ１）Ｒ^ａ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＰ（Ｏ）Ｒ^ａ１Ｒ^ｂ１及び－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＰ（Ｏ）（ＯＲ^ａ１）（ＯＲ^ｂ１）から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｙから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^ａ１及び各Ｒ^ｂ１は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｙから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ^ａ１及びＲ^ｂ１は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｙ基で任意選択で置換されている４～１２員のヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ^ｃ１及び各Ｒ^ｄ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｙから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ^ｃ１及びＲ^ｄ１は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｙ基で任意選択で置換されている３～１２員環を形成し；
各Ｒ^ｅ１は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、－ＯＲ^ａ２、－ＳＲ^ａ２、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ａ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２から独立的に選択され；
各Ｒ^Ｙは、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＯＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（Ｏ）Ｒ^ａ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ａ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲ^ｂ２）Ｒ^ａ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＰ（Ｏ）Ｒ^ａ２Ｒ^ｂ２及び－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＰ（Ｏ）（ＯＲ^ａ２）（ＯＲ^ｂ２）から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^ａ２及び各Ｒ^ｂ２は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ^ａ２及びＲ^ｂ２は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている４～１２員のヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ^ｃ２及び各Ｒ^ｄ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシＣ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ^ｃ２及びＲ^ｄ２は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている３～１２員環を形成し；
各Ｒ^ｅ２は、水素、重水素、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３～１０シクロアルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_３～１０シクロアルキル）_２から独立的に選択され；
各ｒは、０、１、及び２から独立的に選択され；
各ｔは、０、１、２、３、及び４から独立的に選択され；
各ｕは、０、１、２、３、及び４から独立的に選択される。）

【請求項2】

式（Ｉ）の部分

【化2】

が、

【化3】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｙ^１がＮＲ^１であり、Ｙ^２がＮであり、Ｙ^３がＣＲ^２であり、
前記化合物が、式（ＩＩ）

【化4】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｌ及びＷは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

式（Ｉ）の部分

【化5】

が、

【化6】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１が、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、及びＣ_３～１０シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１が、水素、及びＣ_１～１０アルキルから選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^１が、水素及びメチルから選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^２が、水素、重水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１～１０アルキル及びＣ_３～１０シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又はＲ^Ｘ２から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^２が、水素、及びＣ_１～１０アルキルから選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ^Ｘ２から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^２が、水素及びメチルから選択される、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｘ^１が、ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１、ＮＲ^Ａ１、Ｏ、Ｓ、及びＳ（Ｏ）_２から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｘ^１における前記Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル及びＣ_３～１０シクロアルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｘ^１における前記Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、水素、重水素、及びＣ_１～１０アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｘ^１における前記Ｒ^Ａ１が、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、及びＣ_３～１０シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｘ^１における前記Ｒ^Ａ１が、水素、重水素、及びＣ_１～１０アルキルから選択され、ここで、アルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｘ^１における前記Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、水素及び重水素から独立的に選択され、Ｘ^１における前記Ｒ^Ａ１が、水素、重水素、及びメチルから選択される、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｘ^２及びＸ^３が、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕ－から独立的に選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

各ｕが、０、１及び２から独立的に選択される、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｘ^２又はＸ^３における前記Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル及びＣ_３～１０シクロアルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１７又は１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｘ^２又はＸ^３における前記Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、水素、重水素、ハロゲン及びＣ_１～１０アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｘ^２又はＸ^３における前記Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、水素、重水素、及びメチルから独立的に選択される、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｘ^２又はＸ^３における前記Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｘ１基で任意選択で置換されている、３～８員環を形成する、請求項１７又は１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ｘ^２又はＸ^３における前記Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、３～５員のシクロアルキルを形成する、請求項２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

Ｘ^２又はＸ^３における前記Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、シクロプロピルを形成する、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

式（Ｉ）の部分

【化7】

が、

【化8】

から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

式（Ｉ）の部分

【化9】

が、

【化10】

から選択される、請求項２５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

Ｌが、－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

Ｌが－Ｃ（Ｏ）－である、請求項２７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

Ｗがアリールであり、ここで、アリールは、非置換であるか、又はＲ^Ｘから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

Ｗがヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲ^Ｘから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

Ｗがフェニルであり、フェニルの置換基Ｒ^Ｘが、ハロゲン、ＣＮ、及び－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＲ^ｂ１から選択される、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

フェニルの前記置換基Ｒ^Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＯＨから選択される、請求項３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

式（Ｉ）の部分

【化11】

が、

【化12】

から選択される、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

【化13】

から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項36】

ＵＲＡＴ１の阻害に応答する状態を治療、改善、又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を、任意選択により第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法。

【請求項37】

ＵＲＡＴ１によって媒介されている状態を治療するための医薬の調製における、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

[1]本出願は、米国仮出願第６２／８６２，１６４号の優先権を主張し、当該仮出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

[2]尿酸アニオン輸送体１（ＵＲＡＴ１）の活性を阻害することができ、尿酸レベルの低下の治療、及び障害、特に痛風の治療に有用であり得る特定の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【背景技術】

【0003】

[3]尿酸は、内因性及び食事性のプリン代謝の最終代謝産物である。尿酸排泄の主な経路は腎臓である。尿酸の約３分の２は尿中に排泄され、残りは糞便中に排泄される。尿酸塩は、血中の抗酸化物質として機能するが、尿酸のレベルが上昇すると（高尿酸血症として知られる状態）、痛風を誘発する可能性がある。高尿酸血症は、尿酸の過剰産生若しくは不十分な腎排泄、又はその両方の組合せから生じる場合がある。

【0004】

[4]痛風は、血清尿酸のレベルの異常な上昇によって引き起こされる、疼痛を伴う消耗性かつ進行性の疾患である。痛風は、関節、腱、及び周囲組織で結晶化して沈着する尿酸のレベルの上昇に関連している。これにより、関節の結合組織内及びその周辺並びに腎臓に疼痛を伴う針状の尿酸結晶が沈着し、炎症、外観を損なう小結節の形成、重度の疼痛の断続的な発作、及び腎臓損傷をもたらす。加えて、最近の研究では、尿酸塩レベルの上昇が、慢性腎疾患、心血管疾患、糖尿病、及び高血圧などの他の重要な疾患において極めて重要な役割を果たしていることが示唆されている。

【0005】

[5]血清尿酸レベルを低下させる薬剤を使用して、痛風の原因を治療することができる。これらには、尿酸産生をもたらす酵素を阻害する薬剤、例としてキサンチンオキシダーゼ阻害剤（例えば、アロプリノール、フェブキソスタット、若しくはチソプリン）、又はプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）阻害剤（例えば、ウロデシン）；尿酸を代謝する薬剤、例としてウリカーゼ（例えば、ペグロチカーゼ）としても知られる尿酸オキシダーゼ；或いは尿中の尿酸の排泄を増加させる（尿酸排泄促進薬）薬剤が含まれる。尿酸排泄促進薬としては、腎臓における尿酸の血液への再吸収に関与する輸送体を阻害する薬剤、例として、ベンジオダロン、イソブロミンジオン、プロベネシド、及びスルフィンピラゾン、並びにＵＲＡＴ１阻害剤（例えば、レシヌラド）が挙げられる。

【0006】

[6]尿酸アニオン輸送体１（ＵＲＡＴ１）は、主に腎臓に見られる有機アニオン輸送体であり、溶質キャリアファミリー２２、メンバー１２としても知られており、遺伝子ＳＬＣ２２Ａ１２によってコードされている。ヒト遺伝子分析によって、ＳＬＣ２２Ａ１２遺伝子における多型が血清尿酸の変化に直接関連していることを実証された。ＵＲＡＴ１媒介尿酸取り込みは、アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細胞発現系を使用した実験によって示されている。ＵＲＡＴ１などの尿酸輸送体の阻害剤は、近位尿細管での尿酸の再取り込みを防止し、尿酸の腎排泄を増加させることができるため、痛風の予防及び治療に有効である。

【0007】

[7]したがって、ＵＲＡＴ１に対する阻害活性を有する化合物は、ＵＲＡＴ１の発現及び／又は活性が調節不全になっている特定クラスの患者に対する治療手法として成功するであろう。ＵＲＡＴ１阻害剤は、例えば、国際公開第２００９０７０７４０号及び国際公開第２０１１１５９８３９号など、当技術分野において開示されているが、多くは、低い効力、短い半減期、又は毒性に悩まされている。したがって、高尿酸血症及び痛風などの疾患の治療の代替として、効力、安定性、選択性、毒性、薬物動態学及び薬力学特性から選択される少なくとも１つの有利な特性を有する新規なＵＲＡＴ１阻害剤が必要である。この関連で、新規クラスのＵＲＡＴ１阻害剤を、本明細書で提供する。

【発明の詳細な説明】

【0008】

[8]本明細書において、特定の新規化合物、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物、並びに医薬品としてのその使用を開示する。

【0009】

[9]一態様では、本明細書において、式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｗは、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｌは、－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ０（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＳ（Ｏ）_ｒ（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－及び－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＳ（Ｏ）_ｒＮＲ^Ａ０（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－から選択され；
Ｘ^１は、ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１、ＮＲ^Ａ１、Ｏ、及びＳ（Ｏ）_ｒから選択され；
Ｘ^２及びＸ^３は、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕ－、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＯ（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＮＲ^Ａ１（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＳ（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－及び－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＳ（Ｏ）_ｒ（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－から独立的に選択され；
Ｙ^１、Ｙ^２及びＹ^３は、Ｎ、ＮＲ^１、ＣＲ^２、Ｏ及びＳ（Ｏ）_ｒから独立的に選択され；
Ｒ^１は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＯＲ^Ａ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ２、－Ｃ（＝ＮＲ^Ｅ２）Ｒ^Ａ２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^Ｂ２）Ｒ^Ａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ２、－Ｃ（＝ＮＲ^Ｅ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（＝ＮＲ^Ｅ２）Ｒ^Ｂ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（＝ＮＲ^Ｅ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^Ａ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^Ｅ２）Ｒ^Ｂ２、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^Ａ２、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ２、－ＮＲ^Ａ２Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^Ｅ２）Ｒ^Ｂ２、－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^Ｅ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^Ｅ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^Ａ２Ｒ^Ｂ２及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^Ａ２）（ＯＲ^Ｂ２）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ２から独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^Ａ０は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ０から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^Ａ１は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^Ａ２及びＲ^Ｂ２は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ２から独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、「Ｒ^Ａ２及びＲ^Ｂ２」は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｘ２基で任意選択で置換されている４～１２員のヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ^Ｃ０及びＲ^Ｄ０は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ０から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、「Ｒ^Ｃ０及びＲ^Ｄ０」は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｘ０基で任意選択で置換されている、３～１２員環を形成し；
各Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、「Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１」は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｘ１基で任意選択で置換されている、３～１２員環を形成し；
各Ｒ^Ｅ２は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、－ＯＲ^ａ１、－ＳＲ^ａ１、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１及び－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１から独立して選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ^Ｘ２から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｘ０、Ｒ^Ｘ１、Ｒ^Ｘ２は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（Ｏ）Ｒ^ａ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ａ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲ^ｂ１）Ｒ^ａ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＰ（Ｏ）Ｒ^ａ１Ｒ^ｂ１及び－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＰ（Ｏ）（ＯＲ^ａ１）（ＯＲ^ｂ１）から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｙから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^ａ１及び各Ｒ^ｂ１は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｙから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ^ａ１及びＲ^ｂ１は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｙ基で任意選択で置換されている４～１２員のヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ^ｃ１及び各Ｒ^ｄ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｙから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ^ｃ１及びＲ^ｄ１は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｙ基で任意選択で置換されている３～１２員環を形成し；
各Ｒ^ｅ１は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、－ＯＲ^ａ２、－ＳＲ^ａ２、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ａ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２から独立的に選択され；
各Ｒ^Ｙは、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＯＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（Ｏ）Ｒ^ａ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ａ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲ^ｂ２）Ｒ^ａ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＰ（Ｏ）Ｒ^ａ２Ｒ^ｂ２及び－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＰ（Ｏ）（ＯＲ^ａ２）（ＯＲ^ｂ２）から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^ａ２及び各Ｒ^ｂ２は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ^ａ２及びＲ^ｂ２は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている４～１２員のヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ^ｃ２及び各Ｒ^ｄ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシＣ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ^ｃ２及びＲ^ｄ２は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている３～１２員環を形成し；
各Ｒ^ｅ２は、水素、重水素、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３～１０シクロアルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_３～１０シクロアルキル）_２から独立的に選択され；
各ｒは、０、１、及び２から独立的に選択され；
各ｔは、０、１、２、３、及び４から独立的に選択され；
各ｕは、０、１、２、３、及び４から独立的に選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を開示する。

【0010】

[10]式（Ｉ）の一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の部分

【化2】

が、

【化3】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0011】

[11]式（Ｉ）の一実施形態では、本発明は、Ｙ^１がＮＲ^１であり、Ｙ^２がＮであり、Ｙ^３がＣＲ^２であり、化合物が、式（ＩＩ）

【化4】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｌ及びＷは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
の構造を有する、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0012】

[12]さらに別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物又は少なくとも１つのその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0013】

[13]さらに別の態様では、本開示は、ＵＲＡＴ１を調節する方法であって、それを必要とする系又は対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与し、それにより前記ＵＲＡＴ１を調節することを含む、方法を提供する。

【0014】

[14]さらに別の態様では、ＵＲＡＴ１の阻害に応答する状態を治療、改善、又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする系又は対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を、任意選択により第２の治療剤と組み合わせて投与し、それにより前記状態を治療することを含む、方法を開示する。

【0015】

[15]或いは、本開示は、ＵＲＡＴ１によって媒介されている状態を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＵＲＡＴ１によって媒介されている状態を治療するために、単独で、又は第２の治療剤と組み合わせて使用してもよい。

【0016】

[16]或いは、ＵＲＡＴ１によって媒介される状態を治療するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。

【0017】

[17]詳細には、本明細書の状態としては、高尿酸血症、痛風、再発性痛風発作、結節性痛風、関節炎、痛風性関節炎、炎症性関節炎、関節炎症、関節における尿酸塩結晶の沈着、腎疾患、腎結石、腎不全、尿路結石症、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群及びケリー・シーグミラー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。

【0018】

[18]さらに、本開示は、異常な組織又は器官の尿酸レベルを特徴とする状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする系又は対象に、有効量の式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を、任意選択で第２の治療剤と組み合わせて投与し、それにより前記状態を治療することを含む、方法を開示する。

【0019】

[19]或いは、本開示は、異常な組織又は器官の尿酸レベルを特徴とする状態を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の例では、本開示の化合物は、異常な組織又は器官の尿酸レベルを特徴とする状態を治療するために、単独で、又は化学療法剤と組み合わせて使用してもよい。

【0020】

[20]詳細には、本明細書に開示される状態としては、高尿酸血症、痛風、再発性痛風発作、結節性痛風、関節炎、痛風性関節炎、炎症性関節炎、関節炎症、関節における尿酸塩結晶の沈着、腎疾患、腎結石、腎不全、尿路結石症、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群及びケリー・シーグミラー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。

【0021】

[21]本開示の化合物を使用するための上記の方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、細胞若しくは組織を含む系に、又はヒト若しくは動物対象などの哺乳動物対象を含む対象に投与してもよい。

【0022】

特定の用語
[22]他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、特許請求される主題が属する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書の開示全体を通して言及されるすべての特許、特許出願、公開資料は、特記しない限り、その全体が参照により組み込まれる。本明細書の用語に複数の定義がある場合、このセクションの定義が優先する。

【0023】

[23]前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、説明的なものにすぎず、請求される主題を限定するものではないことを理解すべきである。本願において、特に他に記載がない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。「又は」の使用は、他に記載がない限り、「及び／又は」を意味することに留意すべきである。さらに、「含む（including）」という用語、並びに「含む（include）」、「含む（includes）」、及び「含まれる（included）」などの他の形式の使用は限定的ではない。同様に、「含む（comprising）」という用語、並びに「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、及び「含まれる（comprised）」などの他の形式の使用は限定的ではない。

【0024】

[24]特に指示がない限り、当該技術分野の範囲内の質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲ及びＵＶ／Ｖｉｓ分光法及び薬理学の従来の方法を使用する。特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、並びに薬学化学及び医薬化学に関連して使用される命名法、ならびそれらの実験手順及び技術は、当該技術分野で知られているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化、送達、及び患者の治療に使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造業者の仕様のキットを使用して、又は当該技術分野で一般的に達成されるように、又は本明細書に記載されるように実施することができる。前述の技術及び手順は、当該技術分野において周知であり、本明細書全体にわたって引用及び議論されている種々の一般的でより詳細な参考文献に記載されている従来の方法により、一般に実施することができる。本明細書全体にわたって、当業者は、基及びそれらの置換基を、安定な部分及び化合物を提供するために、選択することができる。

【0025】

[25]置換基が左から右に書かれた従来の化学式で明記されている場合、それらは、右から左に構造式を書くことから生じる化学的に同一の置換基を等しく包含する。非限定的な例として、ＣＨ_２ＯはＯＣＨ_２と同等である。

【0026】

[26]「置換された」という用語は、水素原子が置換基で置き換えられることを意味する。所定の原子での置換は、価数によって制限されることを理解すべきである。

【0027】

[27]本明細書で使用される「Ｃ_ｉ～ｊ」又は「ｉ～ｊ員」という用語は、その部分がｉ～ｊ個の炭素原子又はｉ～ｊ個の原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ_１～６アルキル」は、前記アルキルが１～６個の炭素原子を有することを意味する。同様に、Ｃ_３～１０シクロアルキルは、前記シクロアルキルが３～１０個の炭素原子を有することを意味する。

【0028】

[28]変数（例えばＲ）が化合物の構造式で１回より多く発生する場合、変数は、それぞれの場合で独立して定義される。したがって、例えば、ある基が０～２個のＲで置換されている場合、基は最大２つのＲにより任意選択で置換されていてもよく、Ｒは、それぞれの場合で独立した選択肢を有する。さらに、置換基及び／又はそのバリアントの組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許可される。

【0029】

[29]「１つ又は複数」又は「少なくとも１つ」という表現は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、又は９つ以上を指す。

【0030】

[30]特に明記しない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子又はヘテロ原子基（すなわち、ヘテロ原子を含む基）、すなわち、炭素及び水素原子以外の原子、又はそのような原子を含む基を意味する。好ましくは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐなどからなる群から独立して選択される。２つ以上のヘテロ原子が関与する実施形態では、２つ以上のヘテロ原子が同じであってもよく、又は２つ以上のヘテロ原子の一部若しくはすべてが異なっていてもよい。

【0031】

[31]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基又は直鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。特に明記しない限り、「アルキル」はＣ_１～１０アルキルを指す。例えば、「Ｃ_１～６アルキル」のように、Ｃ_１～６は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を直鎖又は分岐鎖配置で有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ_ｌ－８アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0032】

[32]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、通常３～１６個の環原子を有する飽和単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）炭化水素環系を指す。シクロアルキルの環原子はすべて炭素であり、シクロアルキルはゼロ個のヘテロ原子とゼロ個の二重結合を含んでいる。多環式シクロアルキルでは、２つ以上の環が一緒に縮合されるか又は架橋されるか又はスピロとなり得る。単環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋シクロアルキルは、３～１０個の炭素原子を含む多環式環系であり、１つ又は２つのアルキレンブリッジを含み、各アルキレンブリッジは、それぞれが環系の２つの非隣接炭素原子を連結する１、２、又は３つの炭素原子からなる。シクロアルキルは、アリール又はヘテロアリール基と縮合することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルはベンゾ縮合している。そのような架橋シクロアルキル環系の代表例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられるが、これらに限定されない。単環式又は架橋シクロアルキルは、環系内に含まれる任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合することができる。

【0033】

[33]単独又は他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、２～１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、直鎖、分岐鎖又は環状の非芳香族炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、１つの炭素－炭素二重結合が存在し、最大４個の非芳香族炭素－炭素二重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ_２～６アルケニル」は、２～６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２－メチルブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部は二重結合を含んでもよく、置換アルケニル基が示されている場合は置換されていてもよい。

【0034】

[34]単独又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、２～１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、最大３つの炭素－炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ_２～６アルキニル」は、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３－メチルブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部は三重結合を含んでもよく、置換アルキニル基が示されている場合は置換されていてもよい。

【0035】

[35]「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。

【0036】

[36]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子に単結合した上記で定義されたアルキルを指す。アルコキシ基の分子への結合点は、酸素原子を介している。アルコキシ基は、－Ｏ－アルキルとして表されてもよい。「Ｃ_１～１０アルコキシ」という用語は、１～１０個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐鎖部分を有するアルコキシ基を指す。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0037】

[37]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子に単結合した上記で定義されたシクロアルキルを指す。シクロアルコキシ基の分子への結合点は、酸素原子を介している。シクロアルコキシ基は、－Ｏ－シクロアルキルとして表されてもよい。「Ｃ_３～１０シクロアルコキシ」とは、３～１０個の炭素原子を含むシクロアルコキシ基を指す。シクロアルコキシは、アリール又はヘテロアリール基と縮合することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルコキシはベンゾ縮合している。シクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0038】

[38]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子に単結合した上記で定義されたアルキル基を指す。アルキルチオ基の分子への結合点は、硫黄原子を介している。アルキルチオ基は、－Ｓ－アルキルとして表されてもよい。「Ｃ_１～１０アルキルチオ」という用語は、１～１０個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐鎖部分を有するアルキルチオ基を指す。アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0039】

[39]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子に単結合した上記で定義されたシクロアルキルを指す。シクロアルキルチオ基の分子への結合点は、硫黄原子を介している。シクロアルキルチオ基は、－Ｓ－シクロアルキルとして表されてもよい。「Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ」とは、３～１０個の炭素原子を含むシクロアルキルチオ基を指す。シクロアルキルチオは、アリール又はヘテロアリール基と縮合することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルチオはベンゾ縮合している。シクロアルキルチオ基としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0040】

[40]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アルキルアミノ」という用語は、窒素原子に単結合した上記で定義されたアルキルを指す。アルキルアミノ基の分子への結合点は、窒素原子を介している。アルキルアミノ基は、－ＮＨ（アルキル）として表されてもよい。「Ｃ_１～１０アルキルアミノ」という用語は、１～１０個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐鎖部分を有するアルキルアミノ基を指す。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0041】

[41]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキルアミノ」という用語は、窒素原子に単結合した上記で定義されたシクロアルキルを指す。シクロアルキルアミノ基の分子への結合点は、窒素原子を介している。シクロアルキルアミノ基は、－ＮＨ（シクロアルキル）として表されてもよい。「Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ」とは、３～１０個の炭素原子を含むシクロアルキルアミノ基を指す。シクロアルキルアミノは、アリール又はヘテロアリール基と縮合することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアミノはベンゾ縮合している。シクロアルキルアミノ基としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0042】

[42]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「ジ（アルキル）アミノ」という用語は、窒素原子に単結合した上記で定義された２つのアルキルを指す。ジ（アルキル）アミノ基の分子への結合点は、窒素原子を介している。ジ（アルキル）アミノ基は、－Ｎ（アルキル）_２として表されてもよい。「ジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノ」という用語は、アルキル基がそれぞれ独立して１～１０個の炭素原子を含み、直鎖又は分岐鎖部分を有するジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノ基を指す。

【0043】

[43]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の炭素原子を有する一価の、単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素環系（「Ｃ_６～１４アリール」基）、特に、６個の炭素原子を有する環（「Ｃ_６アリール」基）、例えば、フェニル基；又は、１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ_１０アリール」基）、例えば、ナフチル基；又は、１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ_１４アリール」基）、例えば、アントラニル基を指す。アリールは、シクロアルキル基又はヘテロ環基と縮合することができる。

【0044】

[44]置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に遊離原子価を有する二価基は、置換フェニレン基と呼ばれる。遊離原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去することにより名前が「－イル」で終わる一価の多環式炭化水素基から誘導される二価基は、「－イル」を除去し、対応する一価基の名前に「－イデン」を追加することで命名され、例えば、２つの結合点を持つナフチル基はナフチリデンと称される。

【0045】

[45]単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」という用語は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子を有し（「５員～１４員ヘテロアリール」基）、特に５又は６又は９又は１０個の原子を有し、同一又は異なる場合がある少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、残りの環原子は炭素である一価の、単環式、二環式又は三環式芳香環系を指す。ヘテロアリールは、シクロアルキル基又はヘテロ環基と縮合することができる。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」は、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数の、例えば１個～４個の、若しくはいくつかの実施形態では１個～３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５員～８員の単環式芳香環；又は
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数の、例えば１個～６個、若しくはいくつかの実施形態では１個～４個の、若しくはいくつかの実施形態では１個～３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、８員～１２員の二環式芳香環系；又は
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数の、例えば１個～８個、若しくはいくつかの実施形態では１個～６個、若しくはいくつかの実施形態では１個～４個の、若しくはいくつかの実施形態では１個～３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、１１員～１４員の三環式芳香環系を指す。

【0046】

[46]ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接していない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２以下である。いくつかの実施形態では、芳香族ヘテロ環中のＳ及びＯ原子の総数は１以下である。

【0047】

[47]ヘテロアリール基の例としてはピリド－２－イル、ピリド－３－イル、ピリド－４－イル、ピラジン－２－イル、ピラジン－３－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピリミジン－６－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、イミダゾール－５－イル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0048】

[48]さらなるヘテロアリール基としては、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、及びイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ－オキシド誘導体を含むことも理解される。

【0049】

[49]遊離原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することにより名前が「－イル」で終わる一価のヘテロアリール基から誘導される二価基は、対応する一価基の名前に「－イデン」を追加することで命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンである。

【0050】

[50]単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロ環」という用語（及び「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクリル」などのその変形）は、通常、３～１２個の環原子を有し、少なくとも１つ（例えば、２、３又は４個）の環原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰ（好ましくはＯ、Ｓ、Ｎ）から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である、飽和又は不飽和の単環式又は多環式（例えば、二環式）脂肪族環系を広く指す。多環式ヘテロ環では、２つ以上の環が一緒に縮合されるか又は架橋されるか又はスピロとなり得る。ヘテロ環は、アリール又はヘテロアリール基と縮合することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロ環はベンゾ縮合している。ヘテロ環にはまた、１つ若しくは複数のオキソ又はイミノ部分で置換された環系も含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロ環のＣ、Ｎ、Ｓ及びＰ原子は、オキソによって任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロ環のＣ、Ｓ及びＰ原子は、イミノによって任意選択で置換されており、イミノは非置換であっても置換されていてもよい。結合点は、結合が安定な構造の生成をもたらすならば、ヘテロ環式環中の炭素原子又はヘテロ原子であってもよい。ヘテロ環式環が置換基を有する場合、安定な化学構造が得られるならば、置換基は、ヘテロ原子であろうと炭素原子であろうと、環内の任意の原子に結合し得ることが理解される。

【0051】

[51]好適なヘテロ環としては、例えば、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、イミダゾリジン－１－イル、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－３－イル、イミダゾリジン－４－イル、イミダゾリジン－５－イル、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピラゾリジン－４－イル、ピラゾリジン－５－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、ヘキサヒドロピリダジン－１－イル、ヘキサヒドロピリダジン－３－イル及びヘキサヒドロピリダジン－４－イルが挙げられる。モルホリン－１－イル、モルホリン－２－イル及びモルホリン－３－イルなどのモルホリニル基も企図される。１つ又は複数のオキソ部分を有するヘテロ環の例としては、ピペリジニルＮ－オキシド、モルホリニル－Ｎ－オキシド、１－オキソ－チオモルホリニル及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロ環は、例えば、

【化5】

を含む。

【0052】

[52]本発明で使用する場合、「アリールアルキル」は、上記で定義されたアリール基で置換された上記で定義されたアルキル部分を指す。例示的アリールアルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基及びナフチルメチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基は、７～２０個又は７～１１個の炭素原子を有する。「アリール－Ｃ_１～４アルキル」という語句で使用される場合、「Ｃ_１～４」という用語は、この部分のアルキル部を指し、この部分のアリール部の原子数を表さない。

【0053】

[53]本発明で使用する場合、「ヘテロシクリル－アルキル」は、上記で定義されたヘテロシクリルによって置換された上記で定義されたアルキルを指す。「ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル」という語句で使用される場合、「Ｃ_１～４」という用語は、この部分のアルキル部を指し、この部分のヘテロシクリル部の原子数を表さない。

【0054】

[54]本発明で使用する場合、「シクロアルキル－アルキル」は、上記で定義されたシクロアルキルによって置換された上記で定義されたアルキルを指す。「Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_ｌ～４アルキル」という語句で使用される場合、「Ｃ_３～１０」という用語は、この部分のシクロアルキル部を指し、この部分のアルキル部の原子数を表さず、「Ｃ_１～４」という用語は、この部分のアルキル部を指し、この部分のシクロアルキル部の原子数を表さない。

【0055】

[55]本発明で使用する場合、「ヘテロアリール－アルキル」は、上記で定義されたヘテロアリールによって置換された上記で定義されたアルキルを指す。「ヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキル」という語句で使用される場合、「Ｃ_１～４」という用語は、この部分のアルキル部を指し、この部分のヘテロアリール部の原子数を表さない。

【0056】

[56]誤解を避けるために、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及び／又はヘテロアリールの置換への言及は、それらの基のそれぞれの個々の置換、及びそれらの基の組合せの置換を指す。すなわち、Ｒがアリール－Ｃ_１～４アルキルであり、非置換であるか、又はＲ^Ｘから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基など、少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい場合、アリール部は非置換であるか、又はＲ^Ｘから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基など、少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、アルキル部もまた、非置換であるか、又はＲ^Ｘから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基など、少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいことを理解すべきである。

【0057】

[57]「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、例えば、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩から選択されてもよい。さらに、例えば、無機塩基から誘導される薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩から選択されてもよい。固体形態の塩は、１つ又は複数の結晶形態、すなわち多形で存在する場合があり、水和物などの溶媒和物の形態である場合もある。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、例えば、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチル－モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、及びトリプロピルアミン、トロメタミンから選択されてもよい。

【0058】

[58]本明細書に開示される化合物が塩基性である場合、無機酸及び有機酸から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される非毒性酸を使用して塩を調製してもよい。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ－トルエンスルホン酸から選択されてもよい。いくつかの実施形態では、そのような酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸から選択されてもよい。

【0059】

[59]化合物又は薬学的に許容される塩の「投与」及び／又はそれを「投与する」という用語は、化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療の必要性が認められる個体に提供することを意味すると理解されるべきである。

【0060】

[60]「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医が求めている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する化合物又は薬学的に許容される塩の量を意味する。

【0061】

[61]本発明で使用される「組成物」という用語は、指定された量における指定された成分を含む製品、並びに指定された量における指定された成分の組合せから直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含するものとする。医薬組成物に関するそのような用語は、有効成分（複数可）及び担体を構成する不活性成分（複数可）を含む製品、並びに直接又は間接的に、任意の２つ以上の成分の組合せ、複合体、若しくは凝集から、又は１つ若しくは複数の成分の解離から、又は１つ若しくは複数の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から生じる任意の製品を包含すると意図される。

【0062】

[62]「薬学的に許容される」という用語は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に許容できないほど有害ではないことを意味する。

【0063】

[63]障害、状態などに罹患している個体に関して本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳綱の任意のメンバー、すなわち、ヒト、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥、魚などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法及び組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。

【0064】

[64]「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語、及び本明細書で使用される他の文法上の均等物は、疾患又は状態を緩和すること、軽減すること、又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根本的な代謝原因を改善すること又は予防すること、疾患又は状態を阻害すること、例えば、疾患又は状態の発症を阻止すること、疾患又は状態を緩和すること、疾患又は状態の退縮を引き起こすこと、疾患又は状態によって引き起こされる状態を緩和すること、又は疾患又は状態の症状を止めることを含み、予防を含むことを意図している。この用語はさらに、治療上の利益及び／又は予防上の利益の達成を含む。治療上の利益とは、治療される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療上の利益は、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ又は複数を根絶又は改善することにより達成され、これにより患者が依然として基礎疾患に苦しんでいるにもかかわらず、患者に改善が観察される。予防上の利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者、又は疾患の診断がなされていない場合でも、この疾患の生理学的症状の１つ又は複数を報告する患者に投与され得る。

【0065】

[65]「保護基」又は「Ｐｇ」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させながら特定の官能性をブロック又は保護するために一般的に使用することができる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基としては、アセチル及びシリルが挙げられるが、これらに限定されない。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能性をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基としては、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｐｈ、シアノエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWiley&Sons, New York, 1991を参照のこと。

【0066】

[66]本明細書で使用される「ＮＨ保護基」という用語は、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ－ニトロベンジルカルボニル、オルト－ブロモベンジルオキシカルボニル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ－アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、パラ－メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジル－オキシカルボニル、４－（フェニルアゾ）－ベンジルオキシカルボニル、２－フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１－ジメチルプロポキシ－カルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１－アダマンチルオキシカルボニル、８－キノリルオキシカルボニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、２－ニトロフェニルチオ、メタンスルホニル、パラ－トルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、２－ヒドロキシベンジリデン、２－ヒドロキシ－５－クロロベンジリデン、２－ヒドロキシ－１－ナフチルメチレン、３－ヒドロキシ－４－ピリジルメチレン、シクロヘキシリデン、２－エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２－エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２－アセチルシクロヘキシリデン、３，３－ジメチル－５－オキシシクロ－ヘキシリデン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、５－メチル－２－オキソ－２Ｈ－１，３－ジオキソール－４－イル－メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びトリフェニルシリルを含むが、これらに限定されない。

【0067】

[67]本明細書で使用される「Ｃ（Ｏ）ＯＨ保護基」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、１，１－ジメチルプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、パラ－ニトロベンジル、パラ－メトキシベンジル、ビス（パラ－メトキシフェニル）メチル、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、パラ－ニトロベンゾイルメチル、パラ－ブロモベンゾイルメチル、パラ－メタンスルホニルベンゾイルメチル、２－テトラヒドロピラニル、２－テトラヒドロフラニル、２，２，２－トリクロロ－エチル、２－（トリメチルシリル）エチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタルイミドメチル、スクシンイミドメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メチルチオメチル、２－メチルチオエチル、フェニルチオメチル、１，１－ジメチル－２－プロペニル、３－メチル－３－ブテニル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ－ブチルメトキシフェニルシリルを含むが、これらに限定されない。

【0068】

[68]本明細書で使用される「ＯＨ又はＳＨ保護基」という用語は、ベンジルオキシカルボニル、４－ニトロベンジルオキシカルボニル、４－ブロモベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２－トリブロモエトキシカルボニル、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２－（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２－（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２－フルフリルオキシカルボニル、１－アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４－エトキシ－１－ナフチルオキシカルボニル、８－キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、１，１－ジメチル－２－プロペニル、３－メチル－３－ブテニル、アリル、ベンジル（フェニルメチル）、パラ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２－メトキシエトキシメチル、２，２，２－トリクロロ－エトキシメチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、１－エトキシエチル、メタンスルホニル、パラ－トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ－ブチルメトキシフェニルシリルを含むが、これらに限定されない。

【0069】

[69]本化合物には幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物は、Ｅ又はＺ配置の炭素－炭素二重結合又は炭素－窒素二重結合を含み得、ここで、カーン・インゴルド・プレローグ順位則（Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules）によって決定して、用語「Ｅ」は、より順位の高い置換基が炭素－炭素又は炭素－窒素二重結合の反対側にあることを表し、用語「Ｚ」は、より順位の高い置換基が炭素－炭素又は炭素－窒素二重結合の同じ側にあることを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の混合物として存在する場合もある。シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの周りの置換基は、シス又はトランス配置であると呼ばれる。さらに本発明は、アダマンタン環系の周りの置換基配置から生じる種々の異性体及びそれらの混合物を企図するものである。アダマンタン環系内の単一の環の周りの２個の置換基は、Ｚ又はＥ型の相対配置と呼ばれる。例えば、C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J.Org.Chem.1998, 63, 2758-2760を参照のこと。

【0070】

[70]本発明の化合物は、Ｒ又はＳ型配置の不斉置換炭素原子を含む場合があり、「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、IUPAC 1974 Recommendations for Section E,FundamentalStereochemistry,Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10によって定義されている。Ｒ及びＳ配置が等量の不斉置換炭素原子を有する化合物は、それらの炭素原子においてラセミである。ある配置が他の配置よりも過剰な原子には、より多い量で、好ましくは約８５～９０％過剰、より好ましくは約９５～９９％過剰、さらにより好ましくは約９９％を超える過剰で存在する配置を割り当てる。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対及び絶対立体異性体、並びに相対及び絶対立体異性体の混合物を含む。

【0071】

同位体濃縮又は同位体標識化合物
[71]本発明の化合物は、自然界で最も豊富に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１つ又は複数の原子を含む同位体標識又は同位体濃縮形態で存在することができる。同位体は放射性又は非放射性同位体であり得る。水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素などの原子の同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃ及び^１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これら及び／又は他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。

【0072】

[72]別の実施形態では、同位体標識化合物は、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）又は^１４Ｃ同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知の一般的な方法により調製することができる。そのような同位体標識化合物は、容易に入手可能な同位体標識試薬を非標識試薬の代わりに置き換えることにより、本明細書に開示される実施例及びスキームに開示される手順を実施することにより、簡便に調製することができる。場合によっては、化合物を同位体標識試薬で処理して通常の原子をその同位体と交換してもよく、例えば、水素は、Ｄ_２ＳＯ_４／Ｄ_２Ｏなどの重水素酸の作用によって重水素に交換することができる。

【0073】

[73]本発明の同位体標識化合物を結合アッセイにおける標準として使用して、ＵＲＡＴ１阻害剤の有効性を決定することができる。同位体含有化合物を医薬研究において使用して、化合物のインビボ代謝運命が、非同位体標識親化合物の作用機序及び代謝経路の評価により使用されてきた（Blakeら、J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391(1975)）。このような代謝研究は、患者に投与されるインビボ活性化合物又は親化合物から生成される代謝物が毒性又は発がん性であることが証明されるため、安全で有効な治療薬の設計において重要である（Fosteら、Advances in Drug Research Vol.14,pp.2-36, Academic press, London, 1985; Katoら、J.Labelled Compounds. Radiopharmaceuticals, 36(10): 927-932(1995)； Kushnerら、Can. J. Physiol. Pharmacolgy, 77,79-88(1999)）。

【0074】

[74]さらに、「ヘビードラッグ」と呼ばれる重水素化薬物などの非放射性同位体含有薬物は、ＵＲＡＴ１活性に関連する疾患及び状態の治療に使用することができる。化合物中に存在する同位体の量をその天然の存在度よりも増加させることを、濃縮と呼ぶ。濃縮量の例には、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％までが含まれるが、これらに限定されない。

【0075】

[75]薬物の安定同位体標識は、ｐＫａ及び脂溶性などの物理化学的特性を変化させる可能性がある。同位体置換がリガンド－受容体相互作用に関与する領域に影響を与える場合、これらの影響及び変化は、薬物分子の薬力学的応答に影響を与える可能性がある。安定な同位体標識分子の物理的特性の一部は非標識分子の物理的特性とは異なるが、１つの重要な例外、すなわち、重同位体の質量が増加するため、重同位体及び別の原子を含むどの結合も、軽同位体とその原子との間の同じ結合よりも強い、という例外を除いて、化学的及び生物学的特性は同一である。したがって、代謝又は酵素変換部位に同位体を組み込むと、非同位体化合物と比較して、薬物動態プロファイル又は有効性を場合により変化させる前記反応が遅くなる。

【0076】

[76]実施形態（１）では、本発明は、式（Ｉ）：

【化6】

（式中、
Ｗは、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｌは、－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ０（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＳ（Ｏ）_ｒ（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－及び－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＳ（Ｏ）_ｒＮＲ^Ａ０（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－から選択され；
Ｘ^１は、ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１、ＮＲ^Ａ１、Ｏ、及びＳ（Ｏ）_ｒから選択され；
Ｘ^２及びＸ^３は、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕ－、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＯ（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＮＲ^Ａ１（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＳ（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－及び－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕＳ（Ｏ）_ｒ（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｔ－から独立的に選択され；
Ｙ^１、Ｙ^２及びＹ^３は、Ｎ、ＮＲ^１、ＣＲ^２、Ｏ及びＳ（Ｏ）_ｒから独立的に選択され；
Ｒ^１は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｒ^２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＯＲ^Ａ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ２、－Ｃ（＝ＮＲ^Ｅ２）Ｒ^Ａ２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ^Ｂ２）Ｒ^Ａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ａ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ２、－Ｃ（＝ＮＲ^Ｅ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（＝ＮＲ^Ｅ２）Ｒ^Ｂ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｃ（＝ＮＲ^Ｅ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^Ａ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^Ｅ２）Ｒ^Ｂ２、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^Ａ２、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ａ２、－ＮＲ^Ａ２Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^Ｅ２）Ｒ^Ｂ２、－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^Ｅ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－ＮＲ^Ａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^Ｅ２）ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^Ａ２Ｒ^Ｂ２及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^Ａ２）（ＯＲ^Ｂ２）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ２から独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^Ａ０は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ０から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^Ａ１は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^Ａ２及びＲ^Ｂ２は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ２から独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、「Ｒ^Ａ２及びＲ^Ｂ２」は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立して選択される０、１、又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｘ２基で任意選択で置換されている４～１２員のヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ^Ｃ０及びＲ^Ｄ０は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ０から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、「Ｒ^Ｃ０及びＲ^Ｄ０」は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｘ０基で任意選択で置換されている、３～１２員環を形成し；
各Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、「Ｒ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１」は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｘ１基で任意選択で置換されている、３～１２員環を形成し；
各Ｒ^Ｅ２は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、－ＯＲ^ａ１、－ＳＲ^ａ１、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ａ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１及び－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１から独立して選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ^Ｘ２から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｘ０、Ｒ^Ｘ１、Ｒ^Ｘ２は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（Ｏ）Ｒ^ａ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ａ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲ^ｂ１）Ｒ^ａ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＣ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ１）Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＮＲ^ａ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ａ１Ｒ^ｂ１、－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＰ（Ｏ）Ｒ^ａ１Ｒ^ｂ１及び－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＰ（Ｏ）（ＯＲ^ａ１）（ＯＲ^ｂ１）から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｙから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^ａ１及び各Ｒ^ｂ１は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｙから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ^ａ１及びＲ^ｂ１は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｙ基で任意選択で置換されている４～１２員のヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ^ｃ１及び各Ｒ^ｄ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｙから独立的に選択される、少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ^ｃ１及びＲ^ｄ１は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｙ基で任意選択で置換されている３～１２員環を形成し；
各Ｒ^ｅ１は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、－ＯＲ^ａ２、－ＳＲ^ａ２、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ａ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、－Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２から独立的に選択され；
各Ｒ^Ｙは、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＯＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（Ｏ）Ｒ^ａ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ａ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（＝Ｎ－ＯＲ^ｂ２）Ｒ^ａ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＣ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｓ（Ｏ）_ｒＲ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）_ｒＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＳ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＮＲ^ａ２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ａ２Ｒ^ｂ２、－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＰ（Ｏ）Ｒ^ａ２Ｒ^ｂ２及び－（ＣＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２）_ｔＰ（Ｏ）（ＯＲ^ａ２）（ＯＲ^ｂ２）から独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
各Ｒ^ａ２及び各Ｒ^ｂ２は、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ^ａ２及びＲ^ｂ２は、それらが結合している原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、窒素、及びリンから独立的に選択される０、１又は２個の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている４～１２員のヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ^ｃ２及び各Ｒ^ｄ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシＣ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１～４アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１～４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール－Ｃ_１～４アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
或いは、Ｒ^ｃ２及びＲ^ｄ２は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、Ｃ_１～１０アルキルチオ、Ｃ_３～１０シクロアルキルチオ、アミノ、Ｃ_１～１０アルキルアミノ、Ｃ_３～１０シクロアルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１～１０アルキル）アミノから独立的に選択される１又は２個の置換基で任意選択で置換されている３～１２員環を形成し；
各Ｒ^ｅ２は、水素、重水素、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～１０アルコキシ、Ｃ_３～１０シクロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３～１０シクロアルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_３～１０シクロアルキル）_２から独立的に選択され；
各ｒは、０、１、及び２から独立的に選択され；
各ｔは、０、１、２、３、及び４から独立的に選択され；
各ｕは、０、１、２、３、及び４から独立的に選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を開示する。

【0077】

[77]別の実施形態（２）では、本発明は、式（Ｉ）の部分

【化7】

が、

【化8】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）から選択される、
実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0078】

[78]別の実施形態（３）では、本発明は、Ｙ^１がＮＲ^１であり、Ｙ^２がＮであり、Ｙ^３がＣＲ^２であり、化合物が、式（ＩＩ）

【化9】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｌ及びＷは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
の構造を有する、実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0079】

[79]別の実施形態（４）では、本発明は、式（Ｉ）の部分

【化10】

が、

【化11】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
から選択される、実施形態（１）～（２）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0080】

[80]別の実施形態（５）では、本発明は、Ｒ^１が、水素、重水素、Ｃ_１～１０アルキル、及びＣ_３～１０シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１）～（４）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0081】

[81]別の実施形態（６）では、本発明は、Ｒ^１が、水素、及びＣ_１～１０アルキルから選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（５）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0082】

[82]別の実施形態（７）では、本発明は、Ｒ^１が、水素及びメチルから選択される、実施形態（６）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0083】

[83]別の実施形態（８）では、本発明は、Ｒ^２が、水素、重水素、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１～１０アルキル及びＣ_３～１０シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又はＲ^Ｘ２から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１）～（４）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0084】

[84]別の実施形態（９）では、本発明は、Ｒ^２が、水素、及びＣ_１～１０アルキルから選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ^Ｘ２から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0085】

[85]別の実施形態（１０）では、本発明は、Ｒ^２が、水素及びメチルから選択される、実施形態（９）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0086】

[86]別の実施形態（１１）では、本発明は、Ｘ^１が、ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１、ＮＲ^Ａ１、Ｏ、Ｓ、及びＳ（Ｏ）_２から選択される、実施形態（１）～（１０）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0087】

[87]別の実施形態（１２）では、本発明は、Ｘ^１におけるＲ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル及びＣ_３～１０シクロアルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0088】

[88]別の実施形態（１３）では、本発明は、Ｘ^１におけるＲ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｘ１基で任意選択で置換されている、３～８員環を形成する、実施形態（１１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0089】

[89]別の実施形態（１４）では、本発明は、Ｘ^１におけるＲ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、水素、重水素、及びＣ_１～１０アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｙから独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0090】

[90]別の実施形態（１５）では、本発明は、Ｘ^１におけるＲ^Ａ１が、重水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１～１０アルキル及びＣ_３～１０シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0091】

[91]別の実施形態（１６）では、本発明は、Ｘ^１におけるＲ^Ａ１が、水素、重水素、及びＣ_１～１０アルキルから選択され、ここで、アルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１５）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0092】

[92]別の実施形態（１７）では、本発明は、Ｘ^１におけるＲ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、水素及び重水素から独立的に選択され、Ｘ^１におけるＲ^Ａ１が、水素、重水素、及びメチルから選択される、実施形態（１１）～（１６）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0093】

[93]別の実施形態（１８）では、本発明は、Ｘ^２及びＸ^３が、－（ＣＲ^Ｃ１Ｒ^Ｄ１）_ｕ－から独立的に選択される、実施形態（１）～（１７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0094】

[94]別の実施形態（１９）では、本発明は、各ｕが、０、１及び２から独立的に選択される実施形態（１８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0095】

[95]別の実施形態（２０）では、本発明は、Ｘ^２又はＸ^３におけるＲ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１～１０アルキル及びＣ_３～１０シクロアルキルから独立的に選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１８）～（１９）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0096】

[96]別の実施形態（２１）では、本発明は、Ｘ^２又はＸ^３におけるＲ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、水素、重水素、ハロゲン及びＣ_１～１０アルキルから独立的に選択され、ここで、アルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＲ^Ｘ１から独立的に選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（２０）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0097】

[97]別の実施形態（２２）では、本発明は、Ｘ^２又はＸ^３におけるＲ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、水素、重水素、及びメチルから独立的に選択される、実施形態（２１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0098】

[98]別の実施形態（２３）では、本発明は、Ｘ^２又はＸ^３におけるＲ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、酸素、硫黄、及び窒素から独立的に選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含み、１、２、又は３個のＲ^Ｘ１基で任意選択で置換されている、３～８員環を形成する、実施形態（１８）～（１９）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0099】

[99]別の実施形態（２４）では、本発明は、Ｘ^２又はＸ^３におけるＲ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、３～５員のシクロアルキルを形成する、実施形態（２３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0100】

[100]別の実施形態（２５）では、本発明は、Ｘ^２又はＸ^３におけるＲ^Ｃ１及びＲ^Ｄ１が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に、シクロプロピルを形成する、実施形態（２４）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0101】

[101]別の実施形態（２６）では、本発明は、式（Ｉ）の部分

【化12】

が、

【化13】

から選択される、実施形態（１）～（２５）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0102】

[102]別の実施形態（２７）では、本発明は、式（Ｉ）の部分

【化14】

が、

【化15】

から選択される、実施形態（２６）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0103】

[103]別の実施形態（２８）では、本発明は、Ｌが、－（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ^Ｃ０Ｒ^Ｄ０）_ｔ－である、実施形態（１）～（２７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0104】

[104]別の実施形態（２９）では、本発明は、Ｌが、－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態（２８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0105】

[105]別の実施形態（３０）では、本発明は、Ｗがアリールであり、ここで、アリールは、非置換であるか、又はＲ^Ｘから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１）～（２９）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0106】

[106]別の実施形態（３１）では、本発明は、Ｗがヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲ^Ｘから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、実施形態（１）～（２９）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0107】

[107]別の実施形態（３２）では、本発明は、Ｗがフェニルであり、フェニルの置換基Ｒ^Ｘが、ハロゲン、ＣＮ、及び－（ＣＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１）_ｔＯＲ^ｂ１から選択される、実施形態（３０）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0108】

[108]別の実施形態（３３）では、本発明は、フェニルの置換基Ｒ^Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＯＨから選択される、実施形態（３２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0109】

[109]別の実施形態（３４）では、本発明は、式（Ｉ）の部分

【化16】

が、

【化17】

から選択される、実施形態（３３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0110】

[110]別の実施形態（３５）では、本発明は、

【化18】

から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。

【0111】

[111]別の実施形態（３６）では、本発明は、実施形態（１）～（３５）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【0112】

[112]別の実施形態（３７）では、本発明は、ＵＲＡＴ１の阻害に応答する状態を治療、改善、又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の実施形態（１）～（３５）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を、任意選択により第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0113】

[113]別の実施形態（３８）では、本発明は、ＵＲＡＴ１によって媒介される状態を治療するための医薬品の調製における、実施形態（１）～（３５）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0114】

[114]その態様のさらに別のものでは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含むキット、並びに組成物を投与すべき病態、組成物の保存情報、投与情報、及び組成物の投与方法に関する指示を示すことからなる群から選択される１つ又は複数の形態の情報を含む指示を提供する。特定の一変形形態では、キットは、複数回投与形態の化合物を含む。

【0115】

[115]その態様のさらに別のものでは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩；及び包装材料を含む製造物品を提供する。一変形形態では、包装材料は、化合物を収容するための容器を含む。特定の一変形形態では、容器は、化合物を投与すべき病態、保存情報、投与情報、及び／又は化合物の投与方法に関する指示からなる群の１つ又は複数の要素を示すラベルを含む。別の変形形態では、製造物品は、複数回投与形態の化合物を含む。

【0116】

[116]その態様のさらなるものでは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む治療方法を提供する。

【0117】

[117]その態様の別のものでは、ＵＲＡＴ１を本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＵＲＡＴ１を阻害する方法を提供する。

【0118】

[118]その態様のさらに別のものでは、インビボでＵＲＡＴ１を阻害するために、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に存在させることを含む、ＵＲＡＴ１を阻害する方法を提供する。

【0119】

[119]その態様のさらなるものでは、ＵＲＡＴ１を阻害する方法であって、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、第２の化合物はインビボでＵＲＡＴ１を阻害し、第２の化合物は、上記の実施形態及び変形形態のいずれか１つによる化合物である、方法を提供する。

【0120】

[120]その態様の別のものでは、ＵＲＡＴ１が病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する病態を治療する方法であって、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、病態に対して治療有効量で対象に存在させることを含む、方法を提供する。

【0121】

[121]その態様のさらなるものでは、ＵＲＡＴ１が病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する病態を治療する方法であって、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、第２の化合物はインビボでＵＲＡＴ１を阻害する、方法を提供する。本発明の化合物は、第１又は第２の化合物であり得ることに留意する。

【0122】

[122]上記の各方法の一変形態様では、病態は、高尿酸血症、痛風、再発性痛風発作、結節性痛風、関節炎、痛風性関節炎、炎症性関節炎、関節炎症、関節における尿酸塩結晶の沈着、腎疾患、腎結石、腎不全、尿路結石症、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群及びケリー・シーグミラー症候群からなる群から選択される。

【0123】

[123]その態様の別のものでは、ＵＲＡＴ１遺伝子の突然変異が、痛風（goat）、高尿酸血症を含む病態の病理及び／又は症候に寄与する病態を治療する方法を提供する。

【0124】

[124]その態様のさらに別のものでは、本発明は、医薬品としての上記実施形態及び変形形態のいずれかの化合物の使用に関する。その態様のさらに別のものでは、本発明は、ＵＲＡＴ１を阻害するための医薬品の製造における、上記実施形態及び変形形態のいずれか１つによる化合物の使用に関する。

【0125】

[125]その態様のさらなるものでは、本発明は、ＵＲＡＴ１が病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する病態を治療するための医薬品の製造における、上記実施形態及び変形形態のいずれか１つによる化合物の使用に関する。

【0126】

投与及び医薬組成物
[126]一般に、本開示の化合物は、当該技術分野において知られている通常の許容可能な様式のいずれかを介して、単独で、又は１つ若しくは複数の治療剤と組み合わせて、治療有効量で投与する。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、並びに当業者に知られている他の要因に応じて大きく異なり得る。例えば、腫瘍性疾患及び免疫系障害の治療のために、必要な投与量は、投与方法、治療を受ける特定の状態、及び所望の効果によってもまた異なる。

【0127】

[127]一般に、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又は特に約０．０３～２．５ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量で、満足のいく結果が全身的に得られることが示されている。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示された１日投与量は、約０．５ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲、又はより詳細には約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲で、例えば、１日４回までの分割用量で、又は徐放形態で好都合に投与してもよい。経口投与に好適な単位剤形は、約１～５０ｍｇの有効成分を含む。

【0128】

[128]本開示の化合物は、任意の従来の経路により、例えば、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤若しくはカプセルの形態で；非経口的に、例えば、注射用溶液若しくは懸濁液の形態で；又は局所に、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤若しくはクリーム剤の形態で、又は経鼻若しくは座薬の形態で、医薬組成物として投与してもよい。

【0129】

[129]遊離形態又は薬学的に許容される塩形態における本開示の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物は、混合、造粒、コーティング、溶解又は凍結乾燥プロセスによる従来の方法で製造し得る。例えば、本開示の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合することにより従来の方法で製造し得る。経口投与用の単位剤形は、例えば、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇの活性物質を含む。

【0130】

[130]一実施形態では、医薬組成物は、等張水溶液などの懸濁液又は分散液を含む有効成分の溶液である。単独での又はマンニトールなどの担体と一緒での有効成分を含む凍結乾燥組成物の場合、分散液又は懸濁液は、使用前に調製することができる。医薬組成物は、滅菌されていてもよく、及び／又は保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝剤などのアジュバントを含んでもよい。好適な保存剤としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、又はソルビン酸若しくは安息香酸などの殺菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンを含むがこれらに限定されない増粘剤、又は可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）をさらに含んでもよい。

【0131】

[131]油中の懸濁液は、油成分として、注射目的で通例の植物油、合成油、又は半合成油を含んでもよい。例としては、酸成分として８～２２個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では１２～２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む液体脂肪酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。好適な液体脂肪酸エステルとしては、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸又は対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシ酸及びリノール酸、が挙げられるがこれらに限定されず、所望であれば、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、３－カロチン、又は３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ヒドロキシトルエンを含んでもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、６個の炭素原子を有してもよく、一価又は多価、例えば一価、二価又は三価のアルコールであってもよい。好適なアルコール成分としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはペンタノール又はそれらの異性体、グリコール、及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0132】

[132]他の好適な脂肪酸エステルとしては、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ ２３７５（ポリオキシエチレングリセロール）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ １９４４ ＣＳ（アプリコット核油のアルコール分解により調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む不飽和ポリグリコール化グリセリド）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標）（ＴＣＭのアルコーリシスにより調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む飽和ポリグリコール化グリセリド、すべてＧａＫｅｆｏｓｓｅ、フランスから入手可能）、及び／又はＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（鎖長Ｃ８～Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Ｈｕｌｓ ＡＧ、ドイツから）、及び植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油、又は落花生油が挙げられるが、これらに限定されない。

【0133】

[133]経口投与用の医薬組成物は、例えば、有効成分を１つ又は複数の固体担体と組み合わせてもよく、所望であれば、得られた混合物を造粒し、混合物又は顆粒を追加の賦形剤を包含して処理することにより錠剤又は錠剤コアを形成してもよい。

【0134】

[134]好適な担体としては、糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース製剤、及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウムなどの充填剤、さらに、デンプン、例えばトウモロコシ、小麦、米又はジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びに／或いはポリビニルピロリドンなどの結合剤、及び／又は、所望であれば、上記のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤、が挙げられるが、これらに限定されない。追加の賦形剤としては、流動調節剤及び潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール、或いはその誘導体が挙げられる。

【0135】

[135]錠剤コアには、とりわけ、アラビアガム（arable gum）、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、又は好適な有機溶媒若しくは溶媒混合物中のコーティング溶液、又は腸溶性コーティングの調製用に、セルロースアセテートフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの好適なセルロース調製物の溶液の使用により、好適な、任意選択により腸溶性のコーティングを提供し得る。染料又は顔料は、例えば識別の目的で、又は有効成分の異なる用量を示すために、錠剤又は錠剤コーティングに添加してもよい。

【0136】

[136]経口投与用の医薬組成物には、ゼラチンを含むハードカプセル、又はゼラチン、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含むソフトシールカプセルも含まれ得る。ハードカプセルは、例えば、コーンスターチなどの充填剤、結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの流動促進剤、及び任意選択で、安定剤との混合体で、顆粒の形態で有効成分を含有してもよい。ソフトカプセルでは、有効成分は、脂肪油、パラフィン油若しくは液体ポリエチレングリコール又はエチレン若しくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの好適な液体賦形剤中に溶解又は懸濁してもよく、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定剤及び清浄剤もまた添加してもよい。

【0137】

[137]直腸投与に好適な医薬組成物は、例えば、有効成分と座薬基剤との組合せを含む座薬である。好適な座薬基剤は、例えば、天然若しくは合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。

【0138】

[138]非経口投与に好適な医薬組成物は、水溶性形態の有効成分、例えば水溶性塩の水溶液、又は、増粘物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストラン、及び所望であれば、安定剤を含む水性注射懸濁液を含んでもよい。有効成分は、任意選択により賦形剤と一緒に、凍結乾燥物の形態であってもよく、非経口投与の前に、好適な溶媒を添加することにより溶液に調製することができる。例えば、非経口投与に使用されるような溶液を、輸液として使用することもできる。注射用製剤の製造は、例えばアンプル又はバイアルへの充填及び容器の密封と同様に、通常無菌条件下で実施する。

【0139】

[139]本開示はまた、組合せ医薬、例えばａ）遊離形態又は薬学的に許容される塩形態の本明細書に開示された本開示の化合物である第１の薬剤、及びｂ）少なくとも１つの助剤を含むキットを提供する。キットは、その投与に関する指示書を含むことができる。

【0140】

併用療法
[140]本開示の化合物又は薬学的に許容される塩は、単独療法として、又は他の治療剤（複数可）と一緒に投与し得る。

【0141】

[141]例えば、本明細書に記載の化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与により強化され得る（すなわち、アジュバントそれ自体は、最小限の治療上の利益しか有することができないが、別の治療剤と組み合わせて、個体に対する全体的な治療上の利益が強化される）。又は、単に例示として、個体が経験する利益は、治療上の利益をやはり有する別の治療剤とともに本明細書に記載の化合物の１つを投与することにより増大し得る。単に例示として、本明細書に記載の化合物の１つの投与を伴う痛風の治療では、痛風に対する別の治療剤を個体に提供することによっても、治療上の利益が増加する場合がある。又は、単に例示として、本明細書に記載の化合物の１つが投与されたときに個体が経験する副作用の１つが悪心である場合、化合物と組み合わせて抗悪心剤を投与することが適切であり得る。又は、追加の療法（複数可）としては、理学療法、心理療法、放射線療法、患部への湿布の適用、休息、食事の変更などが挙げられるが、これらに限定されない。治療を受ける疾患、障害又は状態に関係なく、個体が経験する全体的な利益は２つの療法の相加的なものであり得るか、又は個体は相乗的な利益を経験し得る。

【0142】

[142]本明細書に記載の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与する場合、本明細書に記載の化合物は、他の治療剤と同じ医薬組成物として投与してもよく、又は物理的及び化学的特性が異なるため、異なる経路によって投与してもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、経口投与してその良好な血中濃度を生成し、維持してもよく、他の治療剤は静脈内投与してもよい。したがって、本明細書に記載の化合物は、他の治療剤と同時に、連続して、又は別々に投与してもよい。

【実施例】

【0143】

[143]式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成するための種々の方法を開発することができる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成する代表的な方法は、実施例において提供されている。しかし、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他者が考案し得る他の合成経路によっても合成し得ることに留意する。

【0144】

[144]式（Ｉ）の特定の化合物は、化合物に特定の立体化学を与える他の原子と結合した原子（例えば、キラル中心）を有することが容易に認識される。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の合成により、異なる立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物が生成される場合があることが認識されている。特定の立体化学が明記されていない限り、化合物の列挙は、すべての可能な異なる立体異性体を包含することを意図している。

【0145】

[145]式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、少なくとも１つの化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。或いは、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、少なくとも１つの化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容される無機塩基又は有機塩基と反応させることにより調製することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の調製に好適な無機酸及び有機酸及び無機塩基及び有機塩基は、本出願の定義セクションに記載されている。或いは、式（Ｉ）の化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製することができる。

【0146】

[146]式（Ｉ）の化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩形態又は酸付加塩形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、その対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の式（Ｉ）の化合物は、例えば好適な酸（例えば塩酸など）で処理することにより、その対応する遊離酸に変換することができる。

【0147】

[147]式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のＮ－オキシドは、当業者に知られている方法により調製することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の非酸化形態を、好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、約０～８０℃で、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタクロロ過安息香酸など）で処理することにより、Ｎ－オキシドを調製することができる。或いは、式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシドは、適切な出発物質のＮ－オキシドから調製することができる。

【0148】

[148]非酸化形態の式（Ｉ）の化合物は、例えば、好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０～８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することにより、式（Ｉ）の化合物のＮ－酸化物から調製することができる。

【0149】

[149]式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当業者に知られている方法により作製することができる。保護基の作製及びそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。

【0150】

[150]本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキーム、及び実施例で使用される記号及び規則は、現代科学の文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournalofBiologicalChemistryにおいて使用されるものと一致している。標準的な１文字又は３文字の略語は、一般的にアミノ酸残基を命名するために使用し、特記しない限りＬ配置であると想定される。特記しない限り、すべての出発材料は市販の業者から入手し、さらに精製することなく使用した。例えば、実施例において、及び明細書の全体にわたって以下の略語を使用し得る、すなわち、ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（１平方インチあたりのポンド）；Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｒｔ（室温）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｒｔ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ－ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（トリフルオロ無水酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１，２－ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレンウレア）；ＣＤＩ（１，１－カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）；ＨＯＢＴ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥＤＣＩ（１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＢＯＣ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９－フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（気圧）；ＴＭＳＥ（２－（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ－ブチルジメチルシリル）；ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）；Ｍｅ（メチル）；ＯＭｅ（メトキシ）；Ｅｔ（エチル）；ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチル）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＢＯＰ（ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；ＴＢＡＦ（テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオライド）；ｍ－ＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）。

【0151】

[151]エーテル又はＥｔ_２Ｏとは、ジエチルエーテルを指す；ブラインとは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特に指示がない限り、特に指定のない限り、すべての温度は℃（摂氏）で表す。特記しない限り、すべての反応は室温で不活性雰囲気下で行った。

【0152】

[152]^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００で記録した。化学シフトは、１００万分率（ｐｐｍ）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、及びｂｒ（幅広線）として示す。

【0153】

[153]低解像度質量スペクトル（ＭＳ）及び化合物純度データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）光源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、並びに蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ／ＭＳシングル四重極型システムで取得した。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍのＳｕｐｅｒｃｈｅｍｇｒｏｕｐシリカゲルプレート（６０Ｆ－２５４）にて、ＵＶ光、５％リンモリブデン酸エタノール溶液、ニンヒドリン、又はｐ－アニスアルデヒド溶液を用いて可視化して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２００～３００メッシュ、Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd）で実施した。

【0154】

合成スキーム
[154]式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩は、様々な反応スキームに従って合成してもよい。いくつかの例示的なスキームは、以下及び実施例で提供される。他の反応スキームは、本開示を考慮して当業者によって容易に考案され得る。

【0155】

[155]以降記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基又はカルボキシ基を、これらが最終生成物において望ましい場合、反応へのそれらの望ましくない関与を回避するために、保護する必要があり得る。従来の保護基を標準的な慣行に従って使用してもよく、例えば、T.W. Greene及びP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Chemistry」JohnWileyand Sons, 1991における保護基を参照されたい。

【0156】

[156]本開示の化合物を調製するための合成方法は、以下のスキーム及び実施例において示す。出発材料は、市販されており、又は当技術分野で知られている手順、又は本明細書で示す手順に従って作製し得る。

【0157】

[157]以下のスキームに示す中間体は、文献で知られているか、又は当業者によく知られている様々な方法によって調製し得る。

【0158】

[158]式Ｉの化合物を構築するための２つの合成手法を、スキーム１に示す。式ＩＩの縮合ヘテロ環式アミンと式ＩＩＩの中間体とのカップリングにより、式Ｉの化合物が得られ、式Ｉの化合物は、式ＩＶの中間体の分子内環化を介して合成することもできる。

【化19】

【0159】

[159]式Ｉの化合物の合成の実例として、式Ｉａ及びＩｂの化合物の合成手法の１つについてスキーム２に概要を記す。ＮＢＳなどの試薬でＩＩ－ａをハロゲン化すると、臭化物ＩＩ－ｂが得られる。Ｈ_２Ｏ_２によるアミンＩＩ－ｂの酸化により、式ＩＩ－ｃのニトロ化合物が得られる。ＩＩ－ｃを２－メルカプト酢酸エチルでＳ_ＮＡｒ置換すると、ＩＩ－ｄが提供される。エステルＩＩ－ｄを加水分解した後、第一鉄粉末などの還元剤で得られた酸を還元すると、アミノ酸ＩＩ－ｆが得られる。ＰＯＣｌ_３などの試薬でＩＩ－ｆを分子内環化すると、ラクタムＩＩ－ｇが得られ、これをＢＨ_３で還元してアミンＩＩ－ｈを得ることができる。ＩＩＩによるアミンＩＩ－ｈの縮合、それに続く他の必要な誘導体化反応によって、式Ｉｂの化合物がもたらされる。式Ｉｂの化合物は、Ｉａを酸化することによって調製することができる。

【化20】

【0160】

[160]Ｉの調製のさらなる実例として、Ｉｃの１つの合成経路をスキーム３に示す。調製は、ＩＶ－ａを用いて開始し、ＩＶ－ａは、市販されているか、又は文献で知られている手順に従って合成することができる。Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下でのＩＶ－ｂによるＩＶ－ａのアルキル化により、式ＩＶ－ｃのエーテルが提供される。ＩＶ－ｃのニトロ化により、式ＩＶ－ｄのニトロ中間体がもたらされ、これは、ニトロ基の還元及び得られたアミンとＩＩＩとのカップリングを介して、中間体ＩＶ－ｇに変換することができる。エステルＩＶ－ｇは、ＮａＢＨ_４／ＣａＣｌ_２還元によりアルコールＩＶ－ｈに変換することができる。光延反応によるＩＶ－ｈの環化、それに続く他の必要な誘導体化反応によって、式Ｉｃの化合物が得られる。

【化21】

【0161】

[161]場合によっては、上記の反応スキームを実施する順序を変えて、反応を促進したり、不必要な反応生成物を回避したりしてもよい。以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供されている。

【0162】

実施例１
[162]（Ｒ）－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（１，５－ジメチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（１）

【化22】

【0163】

[163]メチル（Ｒ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）プロパノエート（１ａ）
[164]ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（４００ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（２．６０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエート（１．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１５／１６４６４３号、２０１５、Ａ１）を８０℃で加えた。混合物を８０℃で４５分間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で石油／ＥｔＯＡｃ（１０：１～２：１）により溶出して精製し、表題化合物メチル（Ｒ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）プロパノエート（１ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８５［Ｍ＋１］^＋。

【0164】

[165]メチル（Ｒ）－２－（（１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）プロパノエート（１ｂ）
[166]濃Ｈ_２ＳＯ_４（３０．０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）プロパノエート（１ａ）（３．６８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、氷水浴下でＫＮＯ_３（３．２３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、混合物を氷水（３５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で石油／ＥｔＯＡｃ（１０：１～４：１）により溶出して精製し、表題化合物メチル（Ｒ）－２－（（１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）プロパノエート（１ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３０［Ｍ＋１］^＋。

【0165】

[167]メチル（Ｒ）－２－（（５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）プロパノエート（１ｃ）
[168]ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）プロパノエート（１ｂ）（２．８０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１．００ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下で、室温にて６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、表題化合物メチル（Ｒ）－２－（（５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）プロパノエート（１ｃ）の粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２００［Ｍ＋１］^＋。

【0166】

[169]２，６－ジブロモ－４－メトキシ安息香酸（１ｄ）
[170]２，６－ジブロモ－４－メトキシ安息香酸（１ｄ）は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１５、３、５３４～５４１頁に記載された方法に従って調製した。

【0167】

[171]メチル（Ｒ）－２－（（５－（３，５－ジブロモ－４－メトキシベンズアミド）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）プロパノエート（１ｅ）
[172]ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２，６－ジブロモ－４－メトキシ安息香酸（１ｄ）（２．９２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）_２（ＤＣＭ中２Ｍ、１５．０ｍＬ）を加え、続いてＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）プロパノエート（１ｃ）（２．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）の溶液に、上記溶液の混合物を氷浴下で滴加し、添加後、室温で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で石油／ＥｔＯＡｃ（１０：１～１：１）により溶出して精製し、表題化合物メチル（Ｒ）－２－（（５－（３，５－ジブロモ－４－メトキシベンズアミド）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）プロパノエート（１ｅ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４９０，４９２，４９４（１：２：１）［Ｍ＋１］^＋。

【0168】

[173]（Ｒ）－３，５－ジブロモ－Ｎ－（４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－メトキシベンズアミド（１ｆ）
[174]ＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（５－（３，５－ジブロモ－４－メトキシベンズアミド）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）プロパノエート（１ｅ）（３．９０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）とＣａＣｌ_２（１．７６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）との混合物に、氷水浴下でＮａＢＨ_４（１．２０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、濾過し、濾液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）により溶出して精製し、表題化合物（Ｒ）－３，５－ジブロモ－Ｎ－（４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－メトキシベンズアミド（１ｆ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６２，４６４，４６６（１：２：１）［Ｍ＋１］^＋。

【0169】

[175]（Ｒ）－（３，５－ジブロモ－４－メトキシフェニル）（１，５－ジメチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（１ｇ）
[176]ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の（Ｒ）－３，５－ジブロモ－Ｎ－（４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－メトキシベンズアミド（１ｆ）（２．３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（４．５８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（３．０３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃～室温で３時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で石油／ＥｔＯＡｃ（１０：１～５：１）により溶出して精製し、表題化合物メチル（Ｒ）－（３，５－ジブロモ－４－メトキシフェニル）（１，５－ジメチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（１ｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４４，４４６，４４８（１：２：１）［Ｍ＋１］^＋。

【0170】

[177]（Ｒ）－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（１，５－ジメチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（１）
[178]ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（Ｒ）－（３，５－ジブロモ－４－メトキシフェニル）（１，５－ジメチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（１ｇ）（３．００ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）とＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍ、３０．０ｍＬ）の混合物を、０℃～室温で２時間撹拌した。反応を氷水（３００ｇ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１～２０：１）により溶出して精製し、表題化合物（Ｒ）－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（１，５－ジメチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（１）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３０，４３２，４３４（１：２：１）［Ｍ＋１］^＋。

【0171】

実施例２
[179]（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（１－メチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（２）

【化23】

【0172】

[180]表題化合物２を、メチル（Ｓ）－２－（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエートをメチル２－ブロモアセテートで置き換えて、１の合成方法に従って調製した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１６，４１８，４２０（１：２：１）［Ｍ＋１］^＋。

【0173】

[181]実施例１～２について記載したのと本質的に同じ手順に従って、又は同様の合成方法若しくは戦略を使用して、表１に列挙した実施例３～１８を調製した。実施例３～１９の構造式及び名称を表１に示す。

【表1】

【0174】

実施例２３
[182]（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（１，３－ジメチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（２３）

【化24】

【0175】

[183]４－ブロモ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３ａ）
[184]ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を０～５℃で５回に分けて加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で同じ温度にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ相を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液、水及びブラインで順次洗浄し、濃縮して、４－ブロモ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３ａ）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９０，１９２［Ｍ＋１］^＋。

【0176】

[185]４－ブロモ－１，３－ジメチル－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２３ｂ）
[186]濃Ｈ_２ＳＯ_４（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３ａ）（５．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ_２／Ｈ_２Ｏ（３０％、４０ｍＬ）を５～３０℃で滴加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。追加のＨ_２Ｏ_２／Ｈ_２Ｏ（３０％、８ｍＬ）を、５～３０℃で反応物に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、氷水に注いだ。混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物４－ブロモ－１，３－ジメチル－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２３ｂ）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0177】

[187]エチル２－（（１，３－ジメチル－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオ）アセテート（２３ｃ）
[188]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１，３－ジメチル－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２３ｂ）（１．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２６ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で２－メルカプト酢酸エチル（０．８２０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温にて１．５時間撹拌した。追加の２－メルカプト酢酸エチル（０．５４７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、反応に加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した後、水で希釈した。混合物をＥＡで３回抽出し、抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥＡ（２０：１～５：１）により溶出して精製し、表題化合物エチル２－（（１，３－ジメチル－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－４）－イル）チオ）アセテート（２３ｃ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋１］^＋。

【0178】

[189]２－（（１，３－ジメチル－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオ）酢酸（２３ｄ）
[190]ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル２－（（１，３－ジメチル－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオ）アセテート（２３ｃ）（０．７６０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で１．５時間撹拌した。次に、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ２～３に酸性化し、次にＤＣＭで抽出し、抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、２－（（１，３－ジメチル－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオ）酢酸（２３ｄ）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋１］^＋。

【0179】

[191]２－（（５－アミノ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオ）酢酸（２３ｅ）
[192]ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の２－（（１，３－ジメチル－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオ）酢酸（２３ｄ）（０．６２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（１．１６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて第一鉄粉末（１．５０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５℃に温め、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）中でスラリー化し、次に濾過した。濾液を濃縮して、２－（（５－アミノ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオ）酢酸（２３ｅ）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０２［Ｍ＋１］^＋。

【0180】

[193]１，３－ジメチル－１，７－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－６（５Ｈ）－オン（２３ｆ）
[194]ＰＯＣｌ_３（５．９ｍＬ）中の２－（（５－アミノ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオ）酢酸（２３ｅ）（２３４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、室温にて１８時間撹拌した。混合物を４０℃に温め、１時間撹拌し、次に６０～７０℃に温め、１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２１ｍＬ）を加えた。混合物をＮａ_２ＣＯ_３（固体）でｐＨ８に塩基性化した後、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（１５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物１，３－ジメチル－１，７－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－６（５Ｈ）－オン（２３ｆ）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８４［Ｍ＋１］^＋。

【0181】

[195]１，３－ジメチル－１，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン（２３ｇ）
[196]ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の１，３－ジメチル－１，７－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－６（５Ｈ）－オン（２３ｆ）（２２５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ボラン－メチルスルフィド錯体（０．９８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温にて滴加した。得られた混合物を、室温で２．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次にＨＣｌ（２Ｍ、０．８７ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で中和した後、混合物を濃縮し、残留物にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（２６ｍＬ）を加え、１分間超音波処理し、次に濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）により溶出して精製し、表題化合物１，３－ジメチル－１，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン（２３ｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１７０［Ｍ＋１］^＋。

【0182】

[197]（３，５－ジブロモ－４－メトキシフェニル）（１，３－ジメチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（２３ｈ）
[198]ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１，３－ジメチル－１，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン（２３ｇ）（１５１ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＭＤＳＬｉ／ＴＨＦ（１．０Ｍ、１．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で－７２℃にて滴加した。添加後、反応混合物に、３，５－ジブロモ－４－メトキシベンゾイルクロリド（４３９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７２℃で１０分間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温に温め、ＥＡ（１７ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を水（８ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８ｍＬ×３）で順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でＰＥ／ＥＡ（４：１）により溶出して精製し、表題化合物（３，５－ジブロモ－４－メトキシフェニル）（１，３－ジメチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（２３ｈ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６０，４６２，４６４（１：２：１）［Ｍ＋１］^＋。

【0183】

[199]（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（１，３－ジメチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（２３）
[200]ＤＭＦ（１４．４ｍＬ）中の（３，５－ジブロモ－４－メトキシフェニル）（１，３－ジメチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（２３ｈ）（３６０ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢｒ（３１２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びピペラジン（１５５．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（７５ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５～６に酸性化した。固体を濾過し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。固体を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合溶媒中に溶解した。得られた溶液を、約２０ｍＬに濃縮した。固体を濾過し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ×２）で洗浄し、次に乾燥させて、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（１，３－ジメチル－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（２３）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４６，４４８，４５０（１：２：１）［Ｍ＋１］^＋。

【0184】

実施例２４
[201]（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（１，３－ジメチル－４，４－ジオキシド－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（２４）

【化25】

[202]ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（１，３－ジメチル－４，４－ジオキシド－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（２３）（３５ｍｇ、０．０７８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＩＯ_４（８７．２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ_３．Ｈ_２Ｏ（４．８０ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ）を０～５℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、分取ＴＬＣにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出して精製し、表題化合物（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（１，３－ジメチル－４，４－ジオキシド－５，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－７（１Ｈ）－イル）メタノン（２４）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７８，４８０，４８２（１：２：１）［Ｍ＋１］^＋。

【0185】

[203]実施例２３～２４について記載したのと本質的に同じ手順に従って、又は同様の合成方法若しくは戦略を使用して、表２に列挙されている実施例２５～２６を調製した。実施例２５～２６の構造式及び名称を表２に示す。

【表2】

【0186】

ＵＲＡＴ１阻害剤活性
[204]ＵＲＡＴ１の阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の効力を、以下のように決定した。

【0187】

[205]ＨＥＫ２９３－ＵＲＡＴ１細胞株は、Ｊａｐａｎ Ｆｕｊｉ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから寄贈された。ｐｃＤＮＡ３．１空ベクターをトランスフェクトしたＨＥＫ２９３の陰性対照細胞（ＭＯＣＫ細胞）。ＨＥＫ２９３－ＵＲＡＴ１細胞株とＭＯＣＫ細胞株を、１０％ＦＢＳ、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭからなる完全増殖培地で培養した。

【0188】

[206]使用液の調製：各ストック溶液を、ＤＭＳＯを用いて２００倍使用液として様々な濃度（６、２０、６０、２００、６００μｍｏｌ／Ｌ）に希釈し、次にＨＢＳＳ（Ｃｌ^－フリー）緩衝液を用いて２倍化合物使用液に希釈した。放射標識基質^１４Ｃ－尿酸溶液をＨＢＳＳ（Ｃｌ^－フリー）緩衝液で希釈して２倍使用液を得、これを等量の２倍化合物使用液と混合して、放射標識基質と化合物使用液との混合物を得た。

【0189】

[207]ＨＥＲ２９３－ＵＲＡＴ１及びＭＯＣＫ細胞を、ウェルあたり１．５×１０^６細胞の密度で２４ウェルプレートに播種した。細胞を、３７℃にて５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。およそ２～３日間培養した後、細胞を実験に使用した。培養培地をウェルから除去し、細胞をＨＢＳＳ（Ｃｌ^－フリー）で洗浄し、３７℃のＨＢＳＳ（Ｃｌ^－フリー）中で１０分間インキュベートした。ＨＢＳＳを、放射標識基質と化合物使用液との混合物５００μＬに置き換えた。アッセイにおける^１４Ｃ－尿酸の最終濃度は５．０μｍｏｌ／Ｌであった。プレートを３７℃にて５％ＣＯ_２で２分間インキュベートし、３回洗浄して事前に冷却したＨＢＳＳ（Ｃｌ^－フリー）を加えて反応を停止させた。４００μＬのＮａＯＨ（０．１ｍｍｏｌ／Ｌ）を加えて細胞を溶解し、細胞溶解物をシンチレーションバイアルに収集し、３ｍｌのシンチレータ（Ａｑｕａｓｏｌ－２、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を加え、完全に混合した後、Ｔｒｉ－Ｃａｒｂ ２９１０ＴＲ液体シンチレーションカウンターにより放射能を計数した。各濃度の化合物、陽性対照及び陰性対照を、２つのウェルで繰り返した（ｎ＝２）。阻害％データは、式：阻害＝［１００×（Ｕ－Ｕ_０）／（Ｕ_ｃ－Ｕ_０）］％を使用して計算し、Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して分析した。
Ｕ_０：ＭＯＣＫ細胞のシグナルの平均；
Ｕ_ｃ：放射標識基質のシグナルの平均。ＵＲＡＴ１に対する試験化合物の半数阻害濃度は、Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して分析した。

【0190】

[208]上記のように調製した選択化合物を、本明細書に記載の生物学的手順に従ってアッセイした。結果を表３に示す。

【表3】

【0191】

ＣＹＰ阻害アッセイ
[209]ＣＹＰ阻害アッセイを、ＣＹＰ２Ｃ９のマーカー基質とともに０．２００ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームを使用して実行した。使用した基質濃度は、対応する反応のそれぞれについて公表されているミカエリス・メンテン定数（Ｋ_ｍ）と同様であった。試験化合物を、８つの濃度（０、０．０５００、０．１５０、０．５００、１．５０、５．００、１５．０、及び５０．０μＭ）で加えた。アイソザイムの既知の阻害剤を、単一濃度（３．００μＭ）で重複して、陽性対照として選択した。試験化合物の代わりに有機溶媒の存在下での反応は、ビヒクル対照として利用した。すべての反応における有機溶媒の最終含有量は、最大０．５％ＤＭＳＯ及び０．５％メタノールであった。

【0192】

[210]ＮＡＤＰＨを加えて反応を開始し、続いて３７℃で１０分間インキュベートした。そして、内部標準を含む２倍量の氷冷アセトニトリルを加えることにより反応を停止させた。試料を処理し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により分析した。結果を表４に示す。

【表4】

【国際調査報告】