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特表2022-537415ＦＧＦＲ４を阻害するための化合物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-25

(54)【発明の名称】ＦＧＦＲ４を阻害するための化合物

(51)【国際特許分類】

C07D 471/04 20060101AFI20220818BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20220818BHJP

A61P 1/16 20060101ALI20220818BHJP

A61P 1/00 20060101ALI20220818BHJP

A61P 15/14 20060101ALI20220818BHJP

A61P 17/00 20060101ALI20220818BHJP

A61P 1/18 20060101ALI20220818BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20220818BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20220818BHJP

A61K 31/47 20060101ALI20220818BHJP

A61K 39/395 20060101ALI20220818BHJP

A61K 31/44 20060101ALI20220818BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20220818BHJP

A61K 31/444 20060101ALI20220818BHJP

A61K 31/4375 20060101ALI20220818BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 112Z

C07D471/04 CSP

A61P35/00

A61P1/16

A61P1/00

A61P15/14

A61P17/00

A61P1/18

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K31/47

A61K39/395 N

A61K39/395 T

A61K31/44

A61K31/506

A61K31/444

A61K31/4375

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021576063

(86)(22)【出願日】2020-06-18

(85)【翻訳文提出日】2022-02-21

(86)【国際出願番号】 US2020038541

(87)【国際公開番号】W WO2020257527

(87)【国際公開日】2020-12-24

(31)【優先権主張番号】62/864,883

(32)【優先日】2019-06-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521083599

【氏名又は名称】ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＴＥＲＮＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山信彦

(72)【発明者】

【氏名】シュー，インジー

(72)【発明者】

【氏名】ロメロ，エフアンソニー

【テーマコード（参考）】

4C065

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA04

4C065BB09

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH09

4C065JJ01

4C065KK04

4C065LL01

4C065PP09

4C065PP12

4C065PP14

4C065PP15

4C084AA19

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA66

4C084ZA75

4C084ZA81

4C084ZA89

4C084ZB26

4C084ZC75

4C085AA14

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE03

4C085GG01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC17

4C086BC28

4C086CB09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA66

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

ＦＧＦＲ４を阻害する化合物、その組成物、それらの製造方法、ＦＧＦＲ４によって媒介される癌などの障害を処置するための方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中、

【化2】

は、５員または６員のアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、それらはそれぞれ１～４個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｌは、－ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、

【化3】

であり；
Ｙはそれぞれ独立にハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）であり、
但し、

【化4】

が５員のヘテロアリーレンであるとき、少なくとも１個のＹは、存在する場合、ハロゲンであり；
ｎは０～５であり；
Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、またはＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、または結合であり；
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または５員または６員のヘテロ環またはヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロ環またはヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロ環またはヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキソ、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員のヘテロ環からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、または（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）であり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、または－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）であるか；または
Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ－オキシド、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有部分を含んでいてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよく；
Ｒ^４はそれぞれ独立に：
ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、またはヒドロキシルであり；
他のＲ^４および炭素原子またはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、スピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環を形成し；または
同一の環原子に結合する他のＲ^４と一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり；そして
Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

式中、

【化5】

が、フェニレンまたは１～３個の窒素原子を含む５員または６員のヘテロアリーレンであり、該フェニレンまたはヘテロアリーレンがそれぞれ１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

式中、

【化6】

が、

【化7】

であり、それぞれ１～２個のＣｌまたは－ＣＨ_３基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｌが－ＯＣＨ_２－である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｌが－ＣＨ_２Ｏ－である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｌが－ＣＨ_２ＣＨ_２－である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｌが、

【化8】

である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｌが、

【化9】

である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｙは、存在する場合、それぞれ独立してハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、および－ＮＨ_２からなる群から選択される１～３個の基で置換されていてもよい、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｙは、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、またはＣｌ、ヒドロキシル、－ＣＮ、および－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～２個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

ｎが１～５である、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

ｎが４である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

ＶがＣＨ_２である、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｖが、ＯまたはＣＨ（ＯＨ）である、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

ＷがＣＨ_２である、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｗが、ＣＨ_２ＣＨ_２または結合である、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または５員または６員のヘテロ環またはヘテロアリールであり、該ヘテロ環またはヘテロアリールはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環またはヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキソ、ならびにＮおよびＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～５員のヘテロ環からなる群から選択される１～３個の基で置換されていてもよい、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｒ^１は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、シクロヘキシル、－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または５員または６員のヘテロ環またはヘテロアリールであり、該ヘテロ環またはヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される、１～２個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環またはヘテロアリールはそれぞれ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキセタニル、およびオキソからなる群から選択される１～３個の基で置換されていてもよい、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｒ^１がＨである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｒ^１が－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３である、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、または（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキレン）であり；Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、または、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）であるか；またはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ－オキシド、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有部分を含んでいてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環が１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい、請求項１９または２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、または（ＣＨ_３）_２Ｎ－ＣＨ_２－であり；Ｒ^３は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、または－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３であるか；またはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい６員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環が１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって

【化10】

を形成し、環の４位の窒素原子は、Ｒ^４で置換されていない場合、Ｈと結合している、請求項２１～２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ｒ^４はそれぞれ、存在する場合、独立に：ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、またはヒドロキシル；他のＲ^４および炭素原子またはそれらが結合している原子と一緒になってＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含むスピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環を形成する；または同一の環原子に結合する他のＲ^４と一緒になってオキソ基を形成している、請求項２２～２４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

Ｒ^４はそれぞれ独立に：Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、またはヒドロキシルである；他のＲ^４および炭素原子またはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含むスピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環を形成する；または同一の環原子に結合する他のＲ^４と一緒になってオキソ基を形成している、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

Ｒ^４がそれぞれ－ＣＨ_３である、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成している、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルである、請求項１～２８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

Ｒ^５は、Ｈ、－ＣＨ_３、またはシクロプロピルである、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

Ｒ^５がＨである、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

Ｒ^６が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨである、請求項１～３１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

Ｒ^６が、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、または－ＣＨ_２ＯＨである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

Ｒ^６が、Ｈまたは－ＣＨ_３である、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

表１に記載の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

請求項１～３５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項37】

治療有効量の請求項１～３５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項３６に記載の医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の癌を治療する方法。

【請求項38】

癌が、肝臓、結腸直腸、肛門、乳房、胃腸、皮膚、胃、食道、または膵臓の癌である、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

癌が肝臓から発生したものか、または肝臓へと拡大したものである、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

癌が肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項３７～３９のいずれかに記載の方法。

【請求項41】

１個以上のさらなる医薬を投与することをさらに含む、請求項３７～４０にいずれかに記載の方法。

【請求項42】

１個以上のさらなる医薬が、カボザンチニブ－Ｓ－マレート、ペムブロリズマブ、レンバチニブメシル酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、ニボルマブ、ラムシルマブ、およびレゴラフェニブからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願のクロスリファレンス
本願は、その内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国仮出願第６２／８６４，８８３号（出願日：２０１９年６月２１日）の優先権を主張するものである。

【0002】

分野
本開示は、一般に、ＦＧＦＲ４を阻害するための化合物および組成物、それらの製造方法、および癌の治療におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、成長、組織修復、組織リモデリング、創傷治癒、細胞増殖、細胞移動および分化、造血、血管新生、および腫瘍形成に重要であることが知られているポリペプチドのファミリーである。多くのＦＧＦは、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）ファミリーの細胞表面受容体のグループであるＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ）を介して作用する。これまで、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４の４つのＦＧＦＲが同定されている。

【0004】

ＦＧＦＲの異常は、多くの癌に関連している。ＦＧＦＲ４および／またはＦＧＦＲ４リガンドＦＧＦ１９は、乳癌、子宮癌、神経膠芽細胞腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、および結腸直腸癌を含む他の種類の癌に関与している（Jaakkola, et al., Int. J. Cancer, 1993; 54(3):378－382; Masica, et al., Cancer Res 2011; 71(13):4550－4561; Feng, et al., Cancer Res, 2013, 73(8):2551－2562; Crose, et al., Clin Cancer Res, 2012, 18(14):3780－3790; Ye, et al., Ann Surg Oncol, 2010, 17(12):3354－61; Fawder, et al., PNAS, 2013, 110(30):12426－12431; Turkington et al, Cell Death & Disease, 2014, 5: e1046）が、FGFR4は特に肝臓癌において重要な役割を果たすことが報告されている（French, et al., PLoS One, 2012, 7(5): e36713）。したがって、ＦＧＦＲ４の阻害剤として機能する治療薬は、肝細胞癌（ＨＣＣ）などの肝臓癌を含む特定の癌を治療に有望である。

【0005】

汎ＦＧＦＲ阻害剤は、高リン血症を含む、いくつかの用量制限毒性を有する（Chae, et al., Oncotarget, 2017; 8(9):16052－16074）。高リン血症は、主にＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ１とＦＧＦＲ４の組み合わせを介したＦＧＦ２３シグナル伝達の遮断によって引き起こされる（Gattineni, et al., Am J Physiol Renal Physiol., 2009; 297(2): F282－F291; Gattineni, et al., Am J Physiol Renal Physiol., 2014; 306: F351－F358）。したがって、ＦＧＦＲ１を阻害しない選択的ＦＧＦＲ４阻害剤は、汎ＦＧＦＲ阻害剤またはＦＧＦＲ１／ＦＧＦＲ４二重阻害剤よりも優れた安全性プロファイルを有するであろう。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本明細書では、ＦＧＦＲ４を阻害し、ＦＧＦＲ４によって媒介される障害を処置するのに有用な化合物および組成物を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

一態様では、式（Ｉ）：

【化1】

で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する
［式中、

【化2】

【化3】

【化4】

【0008】

いくつかの実施形態では、

【化5】

は、フェニレンまたは１～３個の窒素原子を含む５員または６員のヘテロアリーレンであり、フェニレンまたはヘテロアリーレンはそれぞれ１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、

【化6】

は、

【化7】

であり、それぞれ１～２個のＣｌまたは－ＣＨ_３基で置換されていてもよい。

【0009】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＯＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、

【化8】

である。いくつかの実施形態では、Ｌは、

【化9】

である。

【0010】

いくつかの実施形態では、存在する場合Ｙは、それぞれ独立してハロであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、および－ＮＨ_２からなる群から選択される１～３個の基で置換されていてもよい、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、またはＣｌ、ヒドロキシル、－ＣＮ、および－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～２個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３である。

【0011】

いくつかの実施形態では、ｎは１～５である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。

【0012】

いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＯまたはＣＨ（ＯＨ）である。

【0013】

いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２ＣＨ_２または結合である。

【0014】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または５員または６員のヘテロ環またはヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロ環またはヘテロアリールはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロ環またはヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキソ、ならびにＮおよびＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～５員のヘテロ環からなる群から選択される１～３個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、シクロヘキシル、－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または５員または６員のヘテロ環またはヘテロアリールであり、ここで該ヘテロ環またはヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される、１～２個のヘテロ原子を含み、およびヘテロ環またはヘテロアリールはそれぞれ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキセタニル、およびオキソからなる群から選択される１～３個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３である。

【0015】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、または（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキレン）であり；Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、または、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）であるか；またはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ－オキシド、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有部分を含んでいてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、または（ＣＨ_３）_２Ｎ－ＣＨ_２－であり；Ｒ^３は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、または－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３であるか；またはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって

【化10】

を形成し、ここで環の４位の窒素原子は、Ｒ^４で置換されていない場合はＨと結合している。

【0016】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はそれぞれ、存在する場合、独立に：ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、またはヒドロキシル；他のＲ^４および炭素原子またはそれらが結合している原子と一緒になってＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含むスピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環を形成する；または同一の環原子に結合する他のＲ^４と一緒になってオキソ基を形成している。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はそれぞれ独立に：Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、またはヒドロキシルである；他のＲ^４および炭素原子またはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含むスピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環を形成する；または同一の環原子に結合する他のＲ^４と一緒になってオキソ基を形成している。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はそれぞれ－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成している。いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成し、１個のさらなるＲ^４基が－ＣＨ_３である。

【0017】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、－ＣＨ_３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。

【0018】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、または－ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈまたは－ＣＨ_３である。

【0019】

さらに、表１の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩も本明細書で提供される。

【0020】

別の態様では、本明細書で開示される任意の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

【0021】

さらなる態様では、治療有効量の本明細書に開示される任意の化合物またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に開示される医薬組成物の治療有効量を個体に投与することを含む、それを必要とする個体の癌を治療する方法が提供される。

【0022】

いくつかの実施形態において、癌は、肝臓、結腸直腸、肛門、乳房、胃腸、皮膚、胃、食道、または膵臓の癌である。いくつかの実施形態では、癌は肝臓から発生したものか、または肝臓へと拡大したものである。いくつかの実施形態では、癌は肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態では、本方法は、１個以上のさらなる医薬を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、１個以上のさらなる医薬は、カボザンチニブ－Ｓ－マレート、ペムブロリズマブ、レンバチニブメシル酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、ニボルマブ、ラムシルマブ、およびレゴラフェニブからなる群から選択される。

【発明を実施するための形態】

【0023】

詳細な記載
定義
本書で使用されるように、特に明記されていない限り、以下の定義が適用される。さらに、本明細書で用いられる用語または記号が以下に記載されるように定義されていない場合、それは当技術分野においてその通常の意味を有するものとする。

【0024】

「含む」とは、組成物および方法が記載された要素を含むが、他のものを排除しないことを意味することを意図している。組成物および方法を定義するために使用される場合、「から本質的になる」とは、組み合わせにとって本質的な意義のある他の要素を排除することを意味するものとする。例えば、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、特許請求される発明の基本的かつ新規な特性に実質的に影響を及ぼさない他の要素を排除しない。「からなる」とは、例えば、記載されている他の成分の微量を超える量や実質的な方法のステップを排除することを意味するものとする。これらの移行句のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。したがって、本明細書で「含む」と記載される態様および実施形態には、「からなる」および「から本質的になる」実施形態が含まれると理解される。

【0025】

化合物または組成物の「有効量」または用量は、化合物またはその薬学的に許容される塩、または本明細書の開示に基づいて所望の意図された結果をもたらす組成物の有効量を指す。有効量は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、これらに限定されないが、ＬＤ_５０（集団の５０％致死量）およびＥＤ_５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）を測定することによって決定することができる。

【0026】

本明細書で用いられる「賦形剤」という用語は、有効成分として本発明の化合物を含む錠剤などの、薬物または医薬品の製造に使用し得る不活性な物質を意味する。結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、クリームまたはローション、潤滑剤、非経口投与用の溶液、チュアブル錠の材料、甘味料または香料、懸濁剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される物質を含むがこれらに限定されない様々な物質が賦形剤という用語に含まれ得る。結合剤としては、例えば、カーボポール、ポビドン、キサンタンガムなどが；コーティングとしては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが；圧縮／カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、ハニーｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；場合によりアスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースが；崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが；クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが；潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが；チュアブル錠の材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、場合によりアスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）などが；懸濁剤／ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが；甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが；湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。

【0027】

「個体」は哺乳動物を指し、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物を含む。個体の例としては、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、およびヒトが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、個体はヒトを指す。

【0028】

「薬学的に許容される」とは、好ましくはインビボで、より好ましくはヒトへの投与に安全で無毒である。

【0029】

「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される塩を指す。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として投与することができる。

【0030】

「塩」とは、酸と塩基の間で形成されるイオン性化合物を指す。本明細書で提供される化合物が酸性官能基を含む場合、そのような塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、およびアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いられるアンモニウム塩としては、プロトン化窒素塩基およびアルキル化窒素塩基を含む塩が含まれる。薬学的に許容される塩に有用な例示的で非限定的なカチオンとしては、天然に存在するアミノ酸に基づくＮａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、NH₄、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、およびアンモニウムカチオンが挙げられる。本明細書で用いられる化合物が塩基性官能基を含む場合、そのような塩としては、カルボン酸およびスルホン酸などの有機酸の塩、ならびにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの鉱酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩に有用な例示的かつ非限定的なアニオンとしては、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、塩化物、硫酸塩、重硫酸塩、モノ、ジおよびトリリン酸塩、メシレート、トシレートなどのものが挙げられる。

【0031】

化合物または組成物の「治療有効量」または用量は、個体の症状の軽減または抑制または生存の延長をもたらす化合物または組成物の量を指す。結果が得られるには、化合物または組成物の複数回投与を必要とする場合がある。いくつかの変形例では、所望の治療結果は、投与された化合物の１つまたは複数の代謝産物によるものである。

【0032】

本明細書で用いられる場合、「処置」または「処置する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために有益なまたは望ましい結果には、以下の１つまたは複数が含まれるが、これらに限定されない：疾患または障害に起因する１つまたは複数の症状の減少、疾患または障害の程度の減少、疾患または障害の安定化（例えば、疾患または障害の悪化を予防または遅延させる）、疾患または障害の発生または再発の遅延、疾患または障害の進行の遅延または進行速度の減少、疾患または障害の状態の改善、疾患または障害の寛解（部分的であるかどうかにかかわらず）または合計）疾患または障害の、疾患または障害の処置に必要な１つまたは複数の他の薬物の用量の減少、疾患または障害の処置に使用される他の薬物の効果の増強、疾患または障害の進行の遅延、生活の質の向上、および／または個体の生存期間の延長。「処置」には、その疾患または障害の病理学的結果の軽減も含まれる。本発明の方法は、処置のこれらの態様のいずれか１つまたは複数を企図している。

【0033】

化合物の「アイソトポマー」は、化合物の１つまたは複数の原子がそれらの同じ原子の同位体で置き換えられている化合物である。例えば、ＨがＤまたはＴに置き換えられた場合、または^１２Ｃが^１１Ｃに置き換えられた場合、または^１４Ｎが^１５Ｎに置き換えられた場合がある。例えば、これに限定されないが、Ｄに置き換えると、代謝率が低下し、半減期が長くなる場合がある。ＨをＴに置き換えると、結合試験に有用な可能性のある放射性リガンドが得られ得る。^１２Ｃを短寿命の同位体^１１Ｃに置き換えると、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンに有用な配位子が得られ得る。^１４Ｎを^１５Ｎに置き換えると、^１５ＮＮＭＲ分光法で検出／監視できる化合物が得られ得る。例えば、－ＣＨ_２CH₃を含む化合物のアイソトポマーは、－ＣＨ_２CH₃の代わりに－ＣＤ_２ＣＤ_３を含む化合物である。

【0034】

元素の特定の同位体が式で示されない限り、本開示は、例えば、化合物の重水素化誘導体（ここで、Ｈは^２Ｈ、すなわち、Ｄ）などの、本明細書に開示される化合物のすべてのアイソトポログを含む。アイソトポログは、構造内の任意またはすべての位置に同位体置換を有し得る、または、構造内の任意またはすべての位置に天然存在比で存在する原子を有し得る。

【0035】

「立体異性体」は、１つまたは複数の立体中心のキラリティー、または炭素－炭素または炭素－窒素二重結合のシスまたはトランス配置に関連する、構成原子の立体形成性（stereogenicity）が異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマーとジアステレオマーが含まれる。

【0036】

「互変異性体」は、エノールケトおよびイミンエナミン互変異性体などのプロトンの位置が異なる化合物の別形態、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどの環のＮＨ部分と＝Ｎ部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性形態を指す。

【0037】

「アルキル」は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例として、メチル（CH₃－）、エチル（CH₃ＣＨ_２－）、ｎ－プロピル（CH₃ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソプロピル（（CH₃）_２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（CH₃ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソブチル（（CH₃）_２ＣＨＣＨ_２－）、ｓｅｃ－ブチル（（CH₃）（CH₃ＣＨ_２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（CH₃）_３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（CH₃ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、およびネオペンチル（（CH₃）_３ＣＣＨ_２－）が挙げられる。Ｃ_ｘアルキルとは、ｘ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。

【0038】

「アルケニル」は、２～６個の炭素原子、好ましくは２～４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１～２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する直鎖または分岐鎖の一価ヒドロカルビル基を指す。このような基の例としては、例えば、ビニル、アリル、および－３－エン－１－イルが挙げられる。この用語には、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。Ｃ_ｘアルケニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。

【0039】

「アルキニル」は、２～６個の炭素原子、好ましくは２～３個の炭素原子を有し、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）不飽和の少なくとも１つ、好ましくは１～２個の部位を有する直鎖または分岐鎖の一価ヒドロカルビル基を指す。このようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（－Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。Ｃ_ｘアルキニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。

【0040】

「アミノ」とは、ＮH₂で示される基を指す。

【0041】

「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル（Ｐｈ））の、または縮合する環が芳香環である（例えば、ナフタリルまたはアントリル）もしくは芳香環でない（但し、結合点は芳香環の炭素原子上にある）（例えば、２－ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イルなど）複数の縮合した環を有する６～１４炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

【0042】

「アリーレン」は、単一の環、または芳香族であってもそうでなくてもよいが結合点が芳香族の炭素原子上にある複数の縮合環を有する、６～１４炭素原子の二価の芳香族炭素環基を指す。アリーレン基の一例はフェニレンである。

【0043】

「カルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－と等価な二価基－Ｃ（Ｏ）－を指す。

【0044】

「シアノ」は－Ｃ≡Ｎで示される基を指す。

【0045】

「シクロアルキル」は、３～１０個の炭素原子、好ましくは３～８個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子の、単一または縮合、架橋およびスピロ環系を含む複数の環を有する飽和または不飽和の非芳香族環状アルキル基を指す。Ｃ_ｘシクロアルキルとは、ｘ個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。適当なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられる。１つまたは複数の環はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環でもよいが、結合点は、非芳香族の非ヘテロ環飽和炭素環式環を介する。

【0046】

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくはフルオロまたはクロロである。

【0047】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。

【0048】

「ヘテロアリール」とは、環内に１～１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得、ここで、縮合環は、芳香族であるおよび／またはヘテロ原子を含む場合とそうでない場合もあるが、但し、結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子を介する。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、場合により酸化されて、Ｎオキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分となっている。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、チオフェニル、およびフラニルなどの５または６員のヘテロアリールが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールとしては、インドリル、キノリニル、キノロニル、イソキノリニル、およびイソキノロニルなどの９または１０員のヘテロアリールが挙げられる。

【0049】

「ヘテロアリーレン」は、１から１０個の炭素原子、および環内の酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有する二価の芳香族基を指す。ヘテロアリーレン基は、単一の環または複数の縮合環を有し、該縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含むが、結合点が芳香族ヘテロアリーレン基の原子を介する。一実施形態では、ヘテロアリーレン基の窒素および／または硫黄環原子は、場合により酸化されて、Ｎオキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分をとなっている。ヘテロアリーレン基の一例はピリジニレンである。

【0050】

「ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル」は、１～１０個の環炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、より好ましくは１個～６個の炭素原子と、窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１～４個の環ヘテロ原子、好ましくは１～３個のヘテロ原子、より好ましくは１～２個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に飽和しているが芳香族ではない基を指す。Ｃ_ｘヘテロシクロアルキルとは、環ヘテロ原子を含むｘ個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基をいう。ヘテロ環は、縮合、架橋およびスピロ環系を含む、単環または複数の縮合環を含む。縮合環系では、１つまたは複数の環がシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってよいが、但し、結合点は非芳香族環を介する。一実施形態では、ヘテロ環基の窒素および／または硫黄原子は、場合により酸化され、Ｎオキシド、スルフィニル、スルホニル部分となっている。

【0051】

ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、イソキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、フタルイミヂル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0052】

「ニトロ」は、－ＮＯ_２で示される基を指す。

【0053】

「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（－Ｏ）を指す。

【0054】

「スピロ環系」とは、両方の環に共通の単一の環炭素原子を有する二環式環系を指す。

【0055】

「ビニル」は、エチレンから誘導される不飽和炭化水素ラジカル－ＣＨ＝ＣＨ_２を指す。

【0056】

本明細書全体で使用される「～されていてもよい」という用語は、以下に記載する事象または状況が存在する可能性があるが必ずしも存在するわけではないことを意味し、本明細書の記載は、その事象または状況が存在する場合としない場合を含む。例えば、「ヘテロ環基がハロゲンで置換されていてもよい」とは、ヘテロ環基がハロゲンで置換され得るが、必ずしも置換されている必要はないことを意味し、本明細書の記載は、ヘテロ環基がハロゲンで置換されている場合と、ヘテロ環基がハロゲンで置換されている場合を含む。

【0057】

特に明記しない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部分から結合点に向かって隣接する官能基に名前を付けることによってなされる。例えば、置換基「アルコキシカルボニルアルキル」は、（アルコキシ）－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）－で示される基を指す。

【0058】

「置換されていてもよい」という用語は、特に明記しない限り、基が非置換であるか、またはその基について記載された置換基の１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個、または５個）で置換されていることを意味し、置換基は同じでも異なっていてもよい。一実施形態では、置換されていてもよい基は非置換である。一実施形態では、置換されていてもよい基は、１個の置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよい基は、２個の置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよい基は、３個の置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよい基は、４個の置換基を有する。いくつかの実施形態において、置換されていてもよい基は、１～２個、１～３個、１～４個、または１～５個の置換基を有する。複数の置換基が存在する場合、特に明記しない限り、各置換基は独立して選択される。例えば、－N(C₁－Ｃ₃アルキル)(C₁－Ｃ₃アルキル)基上の各(C₁－Ｃ₃アルキル)置換基は、－N(CH₃)(ＣＨ_２CH₃）のような基になるように、互いに独立して選択することができる。

【0059】

本明細書の開示に加えて、「置換された」という用語は、特定の基またはラジカルを修飾するために使用される場合、特定の基またはラジカルの１つまたは複数の水素原子がそれぞれ、互いに独立して、本明細書で定義した同一のまたは異なる置換基に置き換わることも意味し得る。いくつかの実施形態では、置換される基は、１個、２個、３個、または４個の置換基、１個、２個、または３個の置換基、１個または２個の置換基、または１個の置換基を有する。

【0060】

置換基は、他に示されない限り、指定された基またはラジカル上の任意の化学的に可能な位置に結合することができる。したがって、－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨは、例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３を含む。

【0061】

上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、４個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図していないことは理解される。そのような許容されない置換パターンは、当業者によく知られている。

【0062】

明確にするために、別の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴もまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ると理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴は、別のまたは任意の適当なサブコンビネーションで提供され得る。選択肢を有する化学基に関連する実施形態のすべての組み合わせは、本発明によって具体的に包含され、そのような組み合わせが安定な化合物（すなわち、生物学的活性について単離、特性の評価、および試験することができる化合物）である化合物を包含する範囲で、すべての組み合わせが個別に明示的に開示されているものとして、本明細書に開示される。さらに、そのような選択肢を説明する実施形態に列挙された化学基のすべてのサブコンビネーションもまた、本発明によって具体的に包含され、化学基のそのようなサブコンビネーションのそれぞれが本明細書で個別に明示的に開示されているものとして本明細書に開示される。

【0063】

化合物
一態様では、式（Ｉ）：

【化11】

で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する
［式中、

【化12】

は５員または６員のアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、それらはそれぞれ１～４個のハロゲンまたはC₁－Ｃ₆アルキル基で置換されていてもよく；
Ｌは、－ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２O－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、

【化13】

【化14】

【0064】

いくつかの実施形態では、

【化15】

（即ち、環Ａ部分）は、５員または６員のアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、それらはそれぞれ１～４個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、フェニレンまたは１～３個の窒素原子を含む５員または６員のヘテロアリーレンであり、フェニレンまたはヘテロアリーレンはそれぞれ１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、それぞれ１～２個のＣｌまたは－ＣＨ_３基で置換されていてもよい。

【0065】

いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～４個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよいフェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよいフェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～２個のＣｌまたは－ＣＨ_３基で置換されていてもよいフェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は非置換のフェニレンである。

【0066】

いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～４個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい、５員または６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、５員または６員のヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される、１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、５員または６員のヘテロアリーレン１個、２個または３個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、ピロリレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、ピリジニレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、またはトリアジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、ピラゾリレン、ピリジニレン、またはピリミジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、

【化16】

である。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、本明細書に記載された任意の変更を含む、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、本明細書に記載された任意の変更を含む、１～２個のＣｌまたは－ＣＨ_３基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、本明細書に記載された任意の変更を含む、非置換の５員または６員のヘテロアリーレンである。

【0067】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、

【化17】

である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＯＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、

【化18】

である。いくつかの実施形態では、Ｌは、

【化19】

である。

【0068】

【0069】

いくつかの実施形態では、存在する場合Ｙは、それぞれ独立してハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）であり、但し、環Ａ部分が５員のヘテロアリーレンであるとき、少なくとも１個のＹは、存在する場合、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、存在する場合Ｙは、それぞれ独立してハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、またはＩ）であるか、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ヒドロキシル、－ＣＮ、および－ＮＨ_２からなる群から選択される１～３個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）（例えば、－Ｏ（メチル）、－Ｏ（エチル）、－Ｏ（ｎ－プロピル）、または－Ｏ（イソプロピル））である。いくつかの実施形態では、存在する場合Ｙは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、またはＣｌ、ヒドロキシル、－ＣＮ、および－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～２個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）（例えば、－Ｏ（メチル）または－Ｏ（エチル））である。いくつかの実施形態では、存在する場合Ｙは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、またはＣｌ、ヒドロキシル、－ＣＮ、および－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～２個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）（例えば、－Ｏ（メチル）または－Ｏ（エチル））である。いくつかの実施形態では、存在する場合Ｙは、それぞれ独立してＦまたは－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、存在する場合Ｙは、それぞれ独立してＣｌまたは－ＯＣＨ_３である。

【0070】

いくつかの実施形態では、ｎは０～５である。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｎは１～５である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。いくつかの実施形態では、ｎは２～４ある。いくつかの実施形態では、ｎは２～５である。いくつかの実施形態では、ｎは３～５である。

【0071】

いくつかの実施形態では、

【化20】

で示される部分は、

【化21】

［式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５は独立して水素、ハロゲン、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）であり、
但し、環Ａ部分が５員のヘテロアリーレンであるとき、（ｉ）Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、またはＹ^５の少なくとも１つがハロゲン、または（ｉｉ）Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５がそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は独立して水素またはハロゲンであり；Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５は独立して水素、ハロゲン、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）であり、
但し、環Ａ部分が５員のヘテロアリーレンであるとき、（ｉ）Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、またはＹ^５の少なくとも１つがハロゲン、または（ｉｉ）Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５がそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は独立にハロゲンであり；Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５は独立して水素、ハロゲン、または、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は独立にハロゲンであり；Ｙ^３およびＹ^４は独立して水素、ハロゲン、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）であり；Ｙ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は独立にハロゲンであり；Ｙ^３およびＹ^４は独立に非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）であり；Ｙ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＦであり；Ｙ^３およびＹ^４はそれぞれ－ＯＣＨ_３であり；Ｙ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は独立にＣｌまたはＦであり；Ｙ^３およびＹ^４はそれぞれ－ＯＣＨ_３であり；Ｙ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣｌであり；Ｙ^３およびＹ^４はそれぞれ－ＯＣＨ_３であり；Ｙ^５は水素である。

【0072】

いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２、Ｏ、またはＣＨ（ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｖは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ（ＯＨ）である。

【0073】

いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、または結合である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、結合である。

【0074】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または５員または６員のヘテロ環またはヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロ環またはヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロ環またはヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキソ、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員のヘテロ環からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または５員または６員のヘテロ環またはヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロ環またはヘテロアリールはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロ環またはヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキソ、ならびにＮおよびＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～５員のヘテロ環からなる群から選択される１～３個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、シクロヘキシル、－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または５員または６員のヘテロ環またはヘテロアリールであり、ここで該ヘテロ環またはヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される、１～２個のヘテロ原子を含み、ヘテロ環またはヘテロアリールはそれぞれ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキセタニル、およびオキソからなる群から選択される１～３個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３である。

【0075】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、または－Ｃ（Ｏ）Ｈである。

【0076】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣｌである。

【0077】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は－ＣＨ_３である。

【0078】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１～７個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１～５個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１～３個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_２ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１～３個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_２ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１ハロアルキル１～３個のハロゲン原子を含む。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はＦおよびＣｌからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はすべてＦである。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はすべてＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はＦおよびＣｌの組み合わせである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ_２、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ_２、または－ＣＨＦＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は－ＣＦ_３である。

【0079】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ（例えば、メチル－ＯＨ、エチル－ＯＨ、ｎ－プロピル－ＯＨ、またはイソプロピル－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、または－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_２ＯＨである。

【0080】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はシクロプロピルである。

【0081】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）（例えば、－Ｏ（メチル）、－Ｏ（エチル）、－Ｏ（ｎ－プロピル）、または－Ｏ（イソプロピル））である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は－ＯＣＨ_３である。

【0082】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環であり、ここで該ヘテロ環は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキソ、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員のヘテロ環からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個、２個または３個の窒素原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の窒素原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個、２個または３個の酸素原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の酸素原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個、２個または３個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の窒素原子と２個の酸素原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、２個の窒素原子と１個の酸素原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の窒素原子と１個の酸素原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の窒素原子と２個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、２個の窒素原子と１個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の酸素原子と２個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、２個の酸素原子と１個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の酸素原子と１個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、

【化22】

［式中、ヘテロ環のヘテロ原子は、更に置換されていない場合はＨと結合している］である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載された任意の変更を含む、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピル）、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル（例えば、ハロメチル、ハロエチル、ハロ－ｎ－プロピル、またはハロイソプロピル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキソ、ならびにＮおよびＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～５員のヘテロ環（例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル）からなる群から選択される１～３個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載された任意の変更を含む、－ＣＨ_３，－ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキセタニル、およびオキソからなる群から選択される１～３個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載された任意の変更を含む、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキセタニル、およびオキソからなる群から独立に選択される１～２個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載された任意の変更を含む非置換の５員または６員のヘテロ環である。

【0083】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキソ、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個、２個または３個の窒素原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の窒素原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個、２個または３個の酸素原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の酸素原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個、２個または３個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の窒素原子と２個の酸素原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、２個の窒素原子と１個の酸素原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の窒素原子と１個の酸素原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の窒素原子と２個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、２個の窒素原子と１個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の酸素原子と２個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、２個の酸素原子と１個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１個の酸素原子と１個の硫黄原子を含む５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載された任意の変更を含む、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピル）、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル（例えば、ハロメチル、ハロエチル、ハロ－ｎ－プロピル、またはハロイソプロピル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキソ、ならびにＮおよびＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～５員のヘテロ環（例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル）からなる群から選択される１～３個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載された任意の変更を含む、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキセタニル、およびオキソからなる群から選択される１～３個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載された任意の変更を含む、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＨ_２、オキセタニル、およびオキソからなる群から独立に選択される１～２個の基で置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に記載された任意の変更を含む、非置換の５員または６員のヘテロアリールである。

【0084】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３または－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３であり、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、または（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）であり、Ｒ^３はＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、または－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）であるか、または、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ－オキシド、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有部分を含んでいてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよく、Ｒ^４はそれぞれ独立に：ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、またはヒドロキシル；他のＲ^４および炭素原子またはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、スピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環を形成し；または同一の環原子に結合する他のＲ^４と一緒になってオキソ基を形成している。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、または（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキレン）であり；Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、または－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）であるかであるか；またはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ－オキシド、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有部分を含んでいてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、または（ＣＨ_３）_２Ｎ－ＣＨ_２－であり；Ｒ^３は、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、または－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３であるか；またはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＮおよびＯからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって

【化23】

を形成し、ここで環の４位の窒素は、Ｒ^４で置換されていない場合はＨと結合している。

【0085】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３または－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^２Ｒ^３である。

【0086】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、または（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）である。

【0087】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。

【0088】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は－ＣＨ_３である。

【0089】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１～７個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１～５個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１～３個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_２ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１～３個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_２ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１～３個のハロゲン原子を含むＣ_１ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子は、ＦおよびＣｌからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はすべてＦである。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はすべてＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はＦおよびＣｌの組み合わせである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ_２、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ_２、または－ＣＨＦＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＦ_３である。

【0090】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ（例えば、メチル－ＯＨ、エチル－ＯＨ、ｎ－プロピル－ＯＨ、またはイソプロピル－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、または－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＯＨである。

【0091】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）_２Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_１アルキル）_２Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）_２Ｎ－（Ｃ_１アルキレン）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_３、または－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0092】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＨである。

【0093】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－ＣＨ_３である。

【0094】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0095】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は１～７個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は１～５個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は１～３個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１－Ｃ_２ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は１～３個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_２ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は１～３個のハロゲン原子を含むＣ_１ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はＦおよびＣｌからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はすべてＦである。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はすべてＣｌである。である。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はＦおよびＣｌの組み合わせである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ_２、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ_２、または－ＣＨＦＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－ＣＦ_３である。

【0096】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ（例えば、メチル－ＯＨ、エチル－ＯＨ、ｎ－プロピル－ＯＨ、またはイソプロピル－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、または－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－ＣＨ_２ＯＨである。

【0097】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨである。

【0098】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

【0099】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0100】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）（例えば、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３である。

【0101】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ＨおよびＲ^３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ＨおよびＲ^３はＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ＨおよびＲ^３は－ＣＨ_３である。

【0102】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＨおよびＲ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＨおよびＲ^２は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＨおよびＲ^２は－ＣＨ_３である。

【0103】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれＨである。

【0104】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、Ｎ－オキシド、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有部分を含んでいてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、５員または６員のヘテロ環は、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有部分を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、５員または６員のヘテロ環は２個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、５員または６員のヘテロ環は、１個の窒素原子と１個の酸素原子を含む。いくつかの実施形態では、５員または６員のヘテロ環は、１個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、５員または６員のヘテロ環は、５個のＲ^４基で置換されている。いくつかの実施形態では、５員または６員のヘテロ環は、４個のＲ^４基で置換されている。いくつかの実施形態では、５員または６員のヘテロ環は、３個のＲ^４基で置換されている。いくつかの実施形態では、５員または６員のヘテロ環は、２個のＲ^４基で置換されている。いくつかの実施形態では、５員または６員のヘテロ環は、１個のＲ^４基で置換されている。いくつかの実施形態では、５員または６員のヘテロ環は、非置換である。

【0105】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員のヘテロ環
（例えば、

【化24】

式中、該ヘテロ環のヘテロ原子は、Ｒ^４で置換されていない場合はＨと結合している）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロ環
（例えば、

【化25】

式中、該ヘテロ環のヘテロ原子は、Ｒ^４で置換されていない場合はＨと結合している）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって

【化26】

を形成し、ここで環の４位の窒素原子は、Ｒ^４で置換されていない場合はＨと結合ししている。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の

【化27】

を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１～５個のＲ^４基で置換された

【化28】

を形成する。

【0106】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はそれぞれ独立に：ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、またはヒドロキシル；２個のＲ^４基はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含むスピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環を形成する；または同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成している。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、存在する場合、それぞれ独立に：ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、またはヒドロキシル；他のＲ^４および炭素原子またはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含むスピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環を形成する；または同一の環原子に結合する他のＲ^４と一緒になってオキソ基を形成している。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はそれぞれ独立に：Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、またはヒドロキシル；他のＲ^４および炭素原子またはそれらが結合している原子と一緒になってＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含むスピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環を形成する；または同一の環原子に結合する他のＲ^４と一緒になってオキソ基を形成している。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はそれぞれ－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成している。

【0107】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣｌである。

【0108】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－ＣＮである。

【0109】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－ＣＨ_３である。

【0110】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は１～７個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は１～５個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は１～３個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_２ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は１～３個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_２ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１ハロアルキル１～３個のハロゲン原子を含む。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はＦおよびＣｌからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はすべてＦである。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はすべてＣｌである。である。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はＦおよびＣｌの組み合わせである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ_２、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ_２、または－ＣＨＦＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－ＣＦ_３である。

【0111】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ（例えば、メチル－ＯＨ、エチル－ＯＨ、ｎ－プロピル－ＯＨ、またはイソプロピル－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、または－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－ＣＨ_２ＯＨである。

【0112】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0113】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0114】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はヒドロキシルである。

【0115】

いくつかの実施形態では、２個のＲ^４基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含むスピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環を形成する。いくつかの実施形態では、スピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、スピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環は２個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、スピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環は、１個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、スピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環は、２個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、スピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環は、１個の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、スピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環は、２個の硫黄原子を含む。いくつかの実施形態では、スピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環は、１個の硫黄原子を含む。いくつかの実施形態では、スピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環は、１個の窒素原子と１個の酸素原子を含む。いくつかの実施形態では、スピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環は、１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含む。いくつかの実施形態では、スピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環は、１個の酸素原子と１個の硫黄原子を含む。いくつかの実施形態では、スピロまたは縮合した４～６員のヘテロ環である。

【0116】

いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成している。

【0117】

いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成し、１個のさらなるＲ^４基がＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成し、１個のさらなるＲ^４基がＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成し、１個のさらなるＲ^４基が－ＣＨ_３である。

【0118】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、－ＣＨ_３、またはシクロプロピルである。

【0119】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。

【0120】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は－ＣＨ_３である。

【0121】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、シクロプロピルである。

【0122】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、または－ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈまたは－ＣＨ_３である。

【0123】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。

【0124】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃｌである。

【0125】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_３である。

【0126】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、１～７個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、１～５個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１～３個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_２ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、１～３個のハロゲン原子を含むＣ_１－Ｃ_２ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１ハロアルキル１～３個のハロゲン原子を含む。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はＦおよびＣｌからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はすべてＦである。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はすべてＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はＦおよびＣｌの組み合わせである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ_２、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ_２、または－ＣＨＦＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＦ_３である。

【0127】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－ＯＨ（例えば、メチル－ＯＨ、エチル－ＯＨ、ｎ－プロピル－ＯＨ、またはイソプロピル－ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、または－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、－ＣＨ_２ＯＨである。

【0128】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ａ）：

【化29】

［式中、環Ａ部分、Ｙ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよいフェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～２個の窒素原子を含む５員のヘテロアリーレンであり、ここで該ヘテロアリーレンは１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は２個の窒素原子を含む非置換の５員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリーレンであり、ここで該ヘテロアリーレンは１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は非置換の１～２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよいピラゾリレン、ピリジニレン、またはピリミジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、

【化30】

であり、それぞれ非置換である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＦであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＣｌであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈまたは－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３であって、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、Ｎ－オキシド、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有部分を含んでいてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３であって、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のさらなる窒素原子を含んでいてもよい６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３であって、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１～５個のＲ^４基で置換されていてもよいピペラジニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３であって、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって

【化31】

を形成し、ここで環の４位の窒素原子は、Ｒ^４で置換されていない場合はＨと結合している。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成している。いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成し、１個のさらなるＲ^４基が－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_３である。

【0129】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｂ）：

【化32】

［式中、環Ａ部分、Ｙ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよいフェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～２個の窒素原子を含む５員のヘテロアリーレンであり、ここで該ヘテロアリーレンは、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリーレンであり、ここで該ヘテロアリーレンは、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＦであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＣｌであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。

【0130】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｃ）：

【化33】

［式中、環Ａ部分、Ｙ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリーレンであり、ここで該ヘテロアリーレンは、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は非置換の２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は非置換のピリミジニレンである。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＦであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＣｌであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。

【0131】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｄ）：

【化34】

【0132】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｅ）：

【化35】

【0133】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）：

【化36】

［式中、Ｌ、Ｙ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりであり、

【化37】

（即ち、環Ａ^１部分）は、１～４個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよいフェニレンである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、環Ａ^１部分は、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよい１，３－フェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ^１部分は非置換の１，３－フェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ^１部分は、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよい１，４－フェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ^１部分は非置換の１，４－フェニレンである。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＦであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＣｌであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ＨまたはＲ^６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。

【0134】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）：

【化38】

［式中、Ｙ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりであり、環Ａ^１部分は、式（ＩＩ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＦであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＣｌであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。

【0135】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ｂ）：

【化39】

【0136】

いくつかの実施形態では、本化合物は式（ＩＩ－ｃ）：

【化40】

【0137】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ｄ）：

【化41】

【0138】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ｅ）：

【化42】

【0139】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）：

【化43】

【化44】

（即ち、環Ａ^２部分）は、１～４個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい５員のヘテロアリーレンであり、但し、少なくとも１個のＹは、存在する場合、ハロゲンである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、環Ａ^２部分は、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよいピラゾリレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ^２部分は非置換のピラゾリレン（例えば、非置換の３，５－ピラゾリレン）である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＦであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＣｌであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。

【0140】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ－ａ）：

【化45】

［式中、Ｙ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりであり、環Ａ^２部分は、式（ＩＩＩ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりであり、但し、ｎが１～５であるとき、少なくとも１個のＹはハロゲンである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＦであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＣｌであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。

【0141】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ－ｂ）：

【化46】

【0142】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ－ｃ）：

【化47】

【0143】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ－ｄ）：

【化48】

【0144】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ－ｅ）：

【化49】

【0145】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）：

【化50】

［式中、
Ｌ、Ｙ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりであり、

【化51】

（即ち、環Ａ^３部分）は１～４個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい６員のヘテロアリーレンである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、環Ａ^２部分は１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよいピリジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ^２部分は非置換のピリジニレン（例えば、非置換の２，５－ピリジニレン）である。いくつかの実施形態では、環Ａ^２部分は１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよいピリミジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ^２部分は非置換のピリミジニレン（例えば、非置換の２，５－ピリミジニレン）である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＦであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＣｌであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ＨまたはＲ^６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_３である。

【0146】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ａ）：

【化52】

［式中、Ｙ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりであり、環Ａ^３部分は、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＦであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＣｌであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ＨまたはＲ^６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_３である。

【0147】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ｂ）：

【化53】

【0148】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ｃ）：

【化54】

【0149】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ｄ）：

【化55】

［式中、Ｙ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりであり、および環Ａ^３部分は、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＦであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＣｌであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。

【0150】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ－ｅ）：

【化56】

【0151】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）：

【化57】

で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する
［式中、環Ａ部分、Ｌ、Ｙ、ｎ、Ｒ^１、およびＲ^６は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～４個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい、５員または６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリレン、ピリジニレン、またはピリミジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、

【化58】

であり、それぞれ非置換である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、

【化59】

である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にハロゲンであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、および－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＦであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、ｎは４であり、２個のＹがＣｌであり、２個のＹ基が－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈまたは－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３であって、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ－オキシド、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有部分を含んでいてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３であって、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のさらなる窒素原子を含んでいてもよい６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３であって、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１～５個のＲ^４基で置換されていてもよいピペラジニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３であって、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、

【化60】

を形成し、ここで環の４位の窒素は、Ｒ^４で置換されていない場合はＨと結合している。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成している。いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成し、１個のさらなるＲ^４基が－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ＨまたはＲ^６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_３である。

【0152】

いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）：

【化61】

［式中、環Ａ部分、Ｌ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりであり；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して水素またはハロゲンであり；Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５は独立して水素、ハロゲン、であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、および－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）であり、但し、環Ａ部分が５員のヘテロアリーレンであるとき、（ｉ）Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、またはＹ^５の少なくとも１つがハロゲンである、または（ｉｉ）Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４であり、Ｙ^５がそれぞれ水素である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は独立にハロゲンであり；Ｙ^３およびＹ^４は独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、および－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）であり；Ｙ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は独立にＦまたはＣｌであり；Ｙ^３およびＹ^４は独立に非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）であり；Ｙ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＦであり；Ｙ^３およびＹ^４はそれぞれ－ＯＣＨ_３；およびＹ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣｌであり；Ｙ^３およびＹ^４はそれぞれ－ＯＣＨ_３；およびＹ^５は水素である。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～４個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい、５員または６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよいピラゾリレン、ピリジニレン、またはピリミジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、

【化62】

であり、それぞれ非置換である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、

【化63】

である。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈまたは－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３であって、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ－オキシド、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有部分を含んでいてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３であって、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個のさらなる窒素原子を含んでいてもよい６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３であって、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１～５個のＲ^４基で置換されていてもよいピペラジニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３であって、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって

【化64】

を形成し、ここで環の４位の窒素原子は、Ｒ^４で置換されていない場合、Ｈに結合している。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成している。いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成し、１個のさらなるＲ^４基が－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨ、またはＲ^６はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_３である。

【0153】

いくつかの実施形態では、式（ＶＩ－Ａ）：

【化65】

［式中、環Ａ部分、Ｌ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^５、およびＲ^６は、式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態または変形について本明細書で定義したとおりであり；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して水素またはハロゲンであり；Ｙ^３およびＹ^４は独立して水素、ハロゲン、またはハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮおよび－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）であり、但し、環Ａ部分が５員のヘテロアリーレンであるとき、（ｉ）Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、またはＹ^４の少なくとも１つがハロゲンである、または（ｉｉ）Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３であり、Ｙ^４がそれぞれ水素である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は独立にハロゲンであり、Ｙ^３およびＹ^４は独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、および－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～５個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は独立にＦまたはＣｌであり、Ｙ^３およびＹ^４は独立に非置換の－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＦであり、Ｙ^３およびＹ^４はそれぞれ－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～４個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい、５員または６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、１～２個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されていてもよいピラゾリレン、ピリジニレン、またはピリミジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａ部分は、

【化66】

であり、それぞれ非置換である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、

【化67】

【化68】

を形成し、ここで該環の４位の窒素原子は、Ｒ^４で置換されていない場合はＨと結合している。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成している。いくつかの実施形態では、同じ環原子に結合した２個のＲ^４基が一緒になってオキソ基を形成し、１個のさらなるＲ^４基が－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ＨまたはＲ^６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_３である。

【0154】

一態様では、以下の構造的特徴のいずれか１つ以上を有する、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩が提供される：
（Ｉ）環Ａ部分は：
（ｉ）１～４個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい５員のヘテロアリーレン；または
（ｉｉ）１～４個のハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されていてもよい６員のヘテロアリーレン；
（ＩＩ）Ｌは：
（ｉｉｉ）－ＯＣＨ_２－；
（ｉｖ）－ＣＨ_２ＣＨ_２－；
（ｖ）

【化69】

（ｖｉ）

【化70】

（ＩＩＩ）Ｖは、ＣＨ_２；
（ＩＶ）Ｗは、ＣＨ_２；
（Ｖ）ｎは４；
（ＶＩ）Ｙはそれぞれ独立に：
（ｖｉｉ）ハロゲン；または
（ｖｉｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、および－ＮＨ_２からなる群から独立に選択される１～２個の基で置換されていてもよい－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）；
（ＶＩＩ）Ｒ^１は：
（ｉｘ）Ｈ；または
（ｘ）－ＣＨ_２ＮＲ^２Ｒ^３であって、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、ここで該ヘテロ環は１～５個のＲ^４基で置換されていてもよい；
（ＶＩＩＩ）Ｒ^４はそれぞれ独立に：
（ｘｉ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；または
（ｘｉｉ）同じ環原子に結合した別のＲ^４基と一緒になってオキソ基を形成する；
（ＩＸ）Ｒ^５はＨ；および
（Ｘ）Ｒ^６は：
（ｘｉｉｉ）Ｈ；または
（ｘｉｖ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；
但し、（Ｉ）（ｉ）であるとき、（ＶＩ）（ｖｉｉ）である。一例では、（Ｉ）である。一例では、（ＩＩ）である。一例では、（ＩＩＩ）である。一例では、（ＩＶ）である。一例では、（Ｖ）である。一例では、（ＶＩ）である。一例では、（ＶＩＩ）である。一例では、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）である。一例では、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）である。一例では、（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ＩＸ）、および（ｘｉｉｉ）である。一例では、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ＩＸ）、および（ｘｉｉｉ）である。一例では、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ＩＸ）、および（ｘｉｉｉ）である。一例では、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ＩＸ）、および（ｘｉｖ）である。一例では、（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ＩＸ）、および（ｘｉｉｉ）である。一例では、（ｉｉ）、（ｖ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ＩＸ）、および（ｘｉｉｉ）である。一例では、（ｉｉ）、（ｖｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ＩＸ）、および（ｘｉｉｉ）である。

【0155】

本明細書の記載において、部分のすべての説明、変形例、実施形態または態様は、記載のそれぞれおよびすべての組み合わせが具体的に且つ個別に列挙されているかのように、他の部分のすべての説明、変形例、実施形態または態様と組み合わせることができることは理解される。例えば、式（Ｉ）の環Ａ部分に関して本明細書に記載されるすべての説明、変形例、実施形態または態様は、すべての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように、Ｌ、Ｙ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６のすべての説明、変形例、実施形態または態様と組み合わせることができる。
式（Ｉ）のすべての説明、変形、実施形態または態様は、適用可能であれば、本明細書に記載される他の式にも同等に適用され、すべての説明、変形、実施形態または態様が、すべての式について個別に列挙されているかのように等しく説明されることも理解される。例えば、式（Ｉ）のすべての説明、変形、実施形態または態様は、適用可能であれば、本明細書に詳述される任意の式（例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ），（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｄ）、（ＩＩＩ－ｅ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、（ＩＶ－ｃ），（ＩＶ－ｄ）、（ＩＶ－ｅ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩ－ａ））にも等しく適用され、すべての式について、すべての説明、実施形態、実施形態、または態様が別々に個別に列挙されているかのように、等しく説明されている。

【0156】

いくつかの実施形態において、表１の化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。表１に記載されている特定の化合物は、特定の立体異性体として、および／または非立体化学形態として提示されているが、表１の化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む、任意またはすべての立体化学形態、ならびに任意の互変異性体または任意の他の形態が本明細書に記載されていると理解される。

【表1-1】

【表1-2】

【0157】

薬学的に許容される塩などの、本明細書で言及される化合物の塩も提供される。本開示はまた、任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む任意またはすべての立体化学形態、ならびに任意の互変異性体または記載された化合物の他の形態を含む。即ち、ある化合物について、特定のエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態などの特定の立体化学形態が所与の化合物について示されていれば、その化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む任意またはすべての立体化学形態、および任意の互変異性体または他の形態が本明細書に記載されていると理解される。本明細書に記載の任意の化合物の互変異性形態が存在し得る場合、互変異性形態の１つまたはいくつかのみが明示的に示され得るとしても、すべての互変異性形態が意図される。具体的に示されている互変異性型は、溶液中で、または本明細書に記載の方法に従って使用される場合において、主要な形態であってもそうでなくてもよい。

【0158】

本開示はまた、本明細書に記載の化合物の、同位体で標識された形態および／または同位体が豊富に存在する形態を意図している。本明細書の化合物は、そのような化合物を構成する１つまたは複数の原子についての非天然の割合での原子同位体を含み得る。いくつかの実施形態では、化合物は、１つまたは複数の原子の一部が同じ元素の同位体で置き換えられている、本明細書に記載の式（Ｉ）の同位体標識化合物またはその変形例などのように、同位体標識されている。本明細書に記載の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌが挙げられる。特定の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈや^１４Ｃ）は、化合物または基質組織の分布を試験するのに有用である。重水素（^２Ｈ）などのより重い同位体を組み込むと、代謝安定性の向上、例えばｉｎｖｉｖｏ半減期の増加、または必要な投与量の減少をもたらす特定の治療上の利点が得られるため、好ましい場合がある。本明細書に記載の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている標準的な方法および技術によって、または対応する非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用する、実施例に記載した手順と同様の手順によって調製することができる。

【0159】

本明細書に記載される化合物またはその塩の溶媒和物もまた企図される。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、しばしば結晶化の過程で形成される。溶媒が水である場合は水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にアルコレートが形成される。

【0160】

本明細書に詳述される化合物は、一態様では、精製された形態であり得、精製された形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。実質的に純粋な化合物の組成物など、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に詳述されるような化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。特に明記しない限り、「実質的に純粋」とは、不純物が３５％以下の組成物を意味し、不純物は、組成物の大部分を含む化合物またはその塩以外の化合物を意味する。いくつかの実施形態では、組成物は、含まれる不純物が２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下である、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、含まれる不純物が、３％以下、２％以下、１％以下または０．５％以下、またはそれ以下である、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。

【0161】

適当な容器内に、本明細書に記載の化合物、またはその塩または溶媒和物を含む製品が提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、充填済みシリンジ、ｉｖバッグなどである。

【0162】

いくつかの実施形態において、本明細書に詳述される化合物は、経口で生物学的利用可能である。いくつかの実施形態において、本明細書に詳述される化合物は、非経口（例えば、静脈内）投与用に製剤化される。

【0163】

本明細書に記載の１つまたはいくつかの化合物は、本明細書に開示される１つまたは複数の化合物を、当技術分野で知られている薬理学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬品の調製に使用することができる。投薬の治療形態に応じて、担体は様々な形態であり得る。一変形例では、医薬品の製造は、本明細書に開示される方法のいずれか、例えば肝臓癌の治療、で使用するためのものである。

【0164】

医薬組成物および製剤
本明細書に記載のプロドラッグ化合物のいずれも、薬学的に許容される組成物として製剤化することができる。

【0165】

本明細書に詳述される任意の化合物の医薬組成物が本開示に含まれる。即ち、本開示は、本明細書に詳述される化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を包含する。一態様では、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸で形成された塩などの酸付加塩である。医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所または直腸投与に適した形態、または吸入による投与に適した形態をとることができる。

【0166】

本明細書に詳述される化合物は、一態様では精製された形態であり得、精製された形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。実質的に純粋な化合物の組成物など、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に詳述されるような化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。

【0167】

一変形例では、本明細書の化合物は、個体への投与のために調製される合成化合物である。別の変形例では、実質的に純粋な形態の化合物を含む組成物が提供される。別の変形例では、本開示は、本明細書に詳述される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。別の変形例では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物、および化合物を投与する方法は、本明細書に詳述される任意の化合物またはその形態に適している。

【0168】

本明細書に詳述される化合物またはその薬学的に許容される塩は、口腔、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、頬または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内）、局所または経皮送達形態を含む任意の利用可能な送達経路のために製剤化され得る。化合物またはその塩は、適当な賦形剤と共に製剤化して、例えば以下のものが挙げられるがこれらに限定されない送達形態に製剤化することができる：錠剤、カプレット、カプセル（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルなど）、カシェ、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散剤、坐剤、軟膏、カタプラズマ（湿布）、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、鼻スプレーまたは吸入剤）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョン）、溶液およびエリキシル。

【0169】

本明細書に詳述される化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物またはその塩を薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、医薬製剤などの製剤の調製に使用することができる。その系の治療形態（例えば、経皮パッチ vs 経口錠剤）に応じて、担体は様々な形態であり得る。さらに、製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含み得る。化合物を含む製剤はまた、価値のある治療特性を有する他の物質を含み得る。医薬製剤は、既知の薬学的方法によって調製することができる。適当な製剤は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20^th ed. (2000)に記載されている。

【0170】

本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティング錠、硬質または軟質シェル、エマルジョンまたは懸濁液中のゲルカプセルなどの一般に許容される経口組成物の形態で投与することができる。そのような組成物の調製に使用できる担体の例としては、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。軟質シェルを有するゲルカプセルに許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。さらに、製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含み得る。

【0171】

本明細書に記載の化合物はいずれも、記載する任意の剤形で錠剤中に製剤化することができ、例えば、本明細書に記載の化合物またはその塩は、１０ｍｇの錠剤として製剤化することができる。

【0172】

本明細書に記載される化合物を含有する組成物もまた記載される。一変形例では、組成物は、化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の変形例では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトまたは動物用医薬品として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の方法に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の疾患または障害の処置に使用するためのものである。

【0173】

本明細書に記載される化合物および１つまたは複数のさらなる医薬の同時投与のために製剤化された組成物も記載される。同時投与は、同時または任意の順序で順次に行うことができる。本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数のさらなる医薬との同時投与のために、同一の剤形（例えば、１個の錠剤または１つのｉｖ）または別個の剤形（例えば、２個の別個の錠剤、２つの別個のｉｖ、または１個の錠剤と１つのｉｖ）で製剤化され得る。さらに、同時投与は、例えば、１）同じ送達経路（例えば、錠剤またはｉｖ）を介した同時送達、２）同じ日に、同じ経路または異なる送達経路を介した連続送達、または３）同じ経路または異なる送達経路を介して異なる日に送達してもよい。

【0174】

使用方法
本明細書に記載される、化合物、および本明細書に記載されるいずれかの式で示される化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物などの、本明細書に詳述される化合物および組成物は、本明細書に記載される投与および処置の方法に使用される。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的および／または品質管理アッセイを実施するために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ法などのインビトロ法にも使用することができる。

【0175】

本明細書において、本明細書に記載の化合物またはいずれかの実施形態、その変形例、または態様、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体の疾患または障害を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物は、本明細書に記載の投与量および／または投与方法に従って個体に投与される。

【0176】

いくつかの実施形態では、有効量の本開示の化合物または組成物を細胞または個体に投与することを含む、細胞またはそれを必要とする個体においてＦＧＦＲ４を阻害する方法を提供する。いくつかの変形例では、本明細書で提供される化合物は、ＦＧＦＲ１よりもＦＧＦＲ４の阻害に選択的である。したがって、いくつかの実施形態では、有効量の本開示の化合物または組成物を細胞または個体に投与することを含む、細胞またはそれを必要とする個体において、ＦＧＦＲ１と比較して、ＦＧＦＲ４を選択的に阻害する方法を提供する。

【0177】

いくつかの実施形態では、治療を必要とする個体に、有効量の、式（Ｉ）、または式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｄ）、（ＩＩＩ－ｅ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、（ＩＶ－ｃ）、（ＩＶ－ｄ）、（ＩＶ－ｅ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩ－ａ）などの、任意の関連式で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＦＧＦＲ４活性によって媒介される状態を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、状態は、肝臓癌などの癌である。

【0178】

いくつかの実施形態では、それを必要とする個体に、有効量の、式（Ｉ）または式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩ－ｅ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｄ）、（ＩＩＩ－ｅ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、（ＩＶ－ｃ）、（ＩＶ－ｄ）、（ＩＶ－ｅ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩ－ａ）などの任意の関連式で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、癌を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は、肝臓、結腸直腸、肛門、乳房、胃腸、皮膚、胃、食道または膵臓の癌である。いくつかの実施形態では、癌は肝臓癌である。いくつかの実施形態において、癌は、肝臓から発生したか、または肝臓へと拡大した癌である。いくつかの実施形態では、癌は肝細胞癌（ＨＣＣ）である。

【0179】

一態様では、本明細書は、治療有効量の化合物または組成物を個体に投与することを含む、ＦＧＦＲ４活性の調節によって、個体における癌の病状および／または症候が防止される、阻害される又は改善される、癌を処置する方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、治療有効量の化合物または組成物を個体に投与することを含む、ＦＧＦＲ４活性の調節によって、個体における癌の病状および／または症候が防止される、癌を処置する方法を提供する。本明細書は、治療有効量の化合物または組成物を個体に投与することを含む、FGFR4活性の調節によって、個体における癌の病状および／または症候が阻害される、癌を処置する方法を提供する。一実施形態では、本明細書は、治療有効量の化合物または組成物を個体に投与することを含む、ＦＧＦＲ４活性の調節によって、個体における癌の病状および／または症候が改善される、癌を処置する方法を提供する。

【0180】

別の態様では、本明細書は、癌を発症するリスクのある個体（ヒトなど）におけるチミジル酸合成酵素活性によって媒介される癌の発症および／または進行を遅らせる方法を提供する。進行の遅延は、個体または個体が癌を発症しない場合の予防を含み得ると理解される。

【0181】

一態様では、本明細書は、本明細書に記載される治療有効量の化合物または組成物を個体に投与することを含む、それを必要とする個体における癌の発症および／または進行を遅らせる方法である。いくつかの実施形態において、癌は、肝臓、結腸直腸、肛門、乳房、胃腸、皮膚、胃、食道、または膵臓の癌である。いくつかの実施形態において、癌は、肝臓から発生したか、または肝臓へと拡大した癌である。一態様では、本明細書は、治療有効量の本明細書に記載される化合物または組成物を個体に投与することを含む、それを必要とする個体における肝臓癌の発症および／または進行を遅らせる方法を提供する。一変形例では、本明細書は、治療有効量の本明細書に記載される化合物または組成物を個体に投与することを含む、それを必要とする個体の肝臓で発生した癌の発症および／または進行を遅らせる方法を提供する。一変形例では、本明細書は、治療有効量の本明細書に記載される化合物または組成物を個体に投与することを含む、それを必要とする個体の肝臓へと拡大した癌の発症および／または進行を遅らせる方法を提供する。一態様では、本明細書は、治療有効量の本明細書に記載される化合物または組成物を個体に投与することを含む、それを必要とする個体における肝細胞癌（ＨＣＣ）の発症および／または進行を遅らせる方法を提供する。

【0182】

一態様では、本明細書は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書は、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形物、またはその薬学的に許容される塩またはそのような化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、肝臓、結腸直腸、肛門、乳房、胃腸、皮膚、胃、食道、または膵臓の癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形物、またはその薬学的に許容される塩またはそのような化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形物、またはその薬学的に許容される塩またはそのような化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。

【0183】

別の実施形態では、癌の治療のための医薬の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の実施形態では、肝臓、結腸直腸、肛門、乳房、胃腸、皮膚、胃、食道、または膵臓癌の治療のための医薬の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、医薬は、肝臓癌の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬は、肝臓から発生したか、または肝臓へと拡大した癌の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、医薬は、肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療のためのものである。

【0184】

いくつかの実施形態では、個体または患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、患者は霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、または齧歯動物である。いくつかの実施形態では、患者は霊長類である。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、ヒトは、少なくとも１８歳、少なくとも２１歳、少なくとも３０歳、少なくとも５０歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、少なくとも７５歳、少なくとも８０歳または少なくとも８５歳のいずれかである。いくつかの実施形態では、ヒトは子供である。いくつかの実施形態において、ヒトは、約２１歳以下、約１８歳以下、約１５歳以下、約１０歳以下、約５歳以下、約４歳以下、約３歳以下、約２歳以下、または約１歳以下である。

【0185】

いくつかの実施形態では、本方法は、１つまたは複数のさらなる医薬を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、放射線を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、１つまたは複数のさらなる医薬および放射線を投与することをさらに含む。

【0186】

いくつかの実施形態では、本方法は、白金ベースの薬剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、オキサリプラチンまたはシスプラチンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、トポイソメラーゼＩ阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イリノテカンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、マイトマイシンおよび／またはメトトレキサートを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、マイトマイシンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、メトトレキサートを投与することをさらに含む。

【0187】

いくつかの実施形態では、本方法は、タキサンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、タキサンおよび白金ベースの薬剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ドセタキセルまたはパクリタキセルを投与することをさらに含む。

【0188】

いくつかの実施形態では、本方法は、肝臓癌の処置に有用な１つまたは複数のさらなる薬剤（例えば、Vallanueva, A. (2019) N. Engl. J. Med., 380:1450－62に開示の）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、カボザンチニブ－Ｓ－マレート、ペムブロリズマブ、レンバチニブメシル酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、ニボルマブ、レゴラフェニブ、またはそれらの組み合わせである１つまたは複数のさらなる薬剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、カボザンチニブ－Ｓ－マレートを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ペムブロリズマブを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、レンバチニブメシル酸塩を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ソラフェニブトシル酸塩を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ニボルマブを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、レゴラフェニブを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ラムシルマブを投与することをさらに含む。

【0189】

投与量と投与方法
個体（ヒトなど）に投与される、本明細書に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩の用量は、具体的な化合物またはその塩、投与方法、および特定の癌（処置中のがんの種類やステージなど）によって異なる。いくつかの実施形態において、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩の量は、治療上有効な量である。

【0190】

本明細書に記載される化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮を含む様々な経路を介して患者に投与され得る。

【0191】

本化合物の有効量は、一態様では、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇの間の用量であり得る。本開示の化合物の有効量または用量は、例えば、投与の形態もしくは経路または薬物送達、薬物動態、処置する疾患の重症度と経過、対象者の健康状態、コンディションおよび体重などの常套的な要因を考慮に入れて、モデリング、用量漸増、または臨床試験などの常套法によって確認することができる。例示的な用量としては、１日あたり約０．７ｍｇ～７ｇ、または１日あたり約７ｍｇ～３５０ｍｇ、または１日あたり約３５０ｍｇ～１．７５ｇ、または１日あたり約１．７５～７ｇの範囲である。

【0192】

本明細書に記載される任意の方法は、一態様では、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を個体に投与することを含み得る。

【0193】

本明細書に記載される化合物または組成物は、効果的な投薬レジメンに従って、所望の時間または期間、例えば、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６か月、または少なくとも約１２か月以上、場合によっては、その個体の生涯にわたって投与し得る。一変形例では、本化合物は、毎日または断続的なスケジュールで投与される。本化合物は、ある期間にわたって継続的に（例えば、少なくとも１日１回）個体に投与することができる。投薬頻度はまた、１日１回未満、例えば、約１週間に１回の投薬でもよい。投薬頻度は、１日１回より多く、例えば、１日２回または３回でもよい。投薬頻度はまた、「休薬期間」を含めて断続的であってもよい（例えば、７日間の１日１回の投薬に続き７日間の無投薬の１４日間を、例えば約２ヶ月、約４ヶ月、約２ヶ月、約６ヶ月以上にわたって繰り返す）。投与頻度のいずれも、本明細書に記載の任意の化合物を本明細書に記載の任意の投与量で用いることができる。

【0194】

製品およびキット
本開示はさらに、本明細書に記載の化合物またはその塩、本明細書に記載の組成物、または本明細書に記載の１つまたは複数の単位投与量を適当なパッケージング内に含む製品を提供する。特定の実施形態では、製品は、本明細書に記載の任意の方法に使用するためのものである。適当なパッケージングは当技術分野で知られており、例えば、バイアル、ベッセル、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブルなパッケージングなどが挙げられる。製品は、さらに滅菌および／または密封することができる。

【0195】

本開示はさらに、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物または本明細書に記載の化合物を含む組成物を含む、本開示の方法を実施するためのキットを提供する。キットには、本明細書に開示される任意の化合物を用いることができる。一変形例では、キットには、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩が用いられる。キットは、本明細書に記載の任意の１つまたは複数の用途に使用することができ、したがって、本明細書に記載の任意の疾患、例えば肝臓、結腸直腸、肛門、乳房胃腸、皮膚、胃、食道および膵臓の癌を含む癌、の処置のための説明書を含むことができる。いくつかの実施形態において、癌は、肝臓から発生した癌であるか、または肝臓へと拡大した癌である。いくつかの実施形態において、癌は、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。

【0196】

キットは、場合により、１つまたは複数のさらなる医薬を含む容器をさらに含み、このキットは、有効量の１つまたは複数のさらなる医薬で対象を処置するための添付文書上または添付文書内の説明書をさらに含む。１つまたは複数のさらなる医薬は、カボザンチニブ－Ｓ－マレート、ペムブロリズマブ、レンバチニブメシル酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、ニボルマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、またはそれらの組み合わせであり得る。１つまたは複数のさらなる医薬は、カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩であり得る。１つまたは複数のさらなる医薬は、ペムブロリズマブであり得る。１つまたは複数のさらなる医薬は、レンバチニブメシル酸塩であり得るであり得る。１つまたは複数のさらなる医薬は、ソラフェニブトシル酸塩であり得る。１つまたは複数のさらなる医薬は、ニボルマブであり得る。１つまたは複数のさらなる医薬は、レゴラフェニブであり得る。いくつかの実施形態では、本方法は、ラムシルマブを投与することをさらに含む。

【0197】

キットは通常、適当なパッケージを含んでなる。キットは、本明細書に記載の任意の化合物を含む１つまたは複数の容器を含んでなる。各コンポーネント（複数のコンポーネントがある場合）は、別々の容器に入れるか、交差反応性と貯蔵寿命が許す限り、いくつかのコンポーネントを１つの容器中に組み合わせて入れることができる。

【0198】

キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回投与のパッケージ）、またはサブユニット投与であり得る。例えば、ある特定の十分な用量の本明細書に開示される化合物および／または本明細書に詳述される疾患に有用なさらなる薬学的に活性な化合物を含むキットを提供して、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３か月、４か月、５か月、７か月、８か月、９か月またはそれ以上の長期間、個体の効果的な処置を提供することができる。キットには、複数の単位用量の化合物と使用説明書を含んでいてもよく、薬局（病院の薬局や調剤薬局など）での保管と使用に十分な量でパッケージ化されていてもよい。

【0199】

キットは、場合により、本開示の方法のコンポーネントの使用に関する説明書一式、通常は記載された説明書（電子記憶媒体（例えば、磁気ディスクまたは光ディスク）も許容される）を含み得る。キットに含まれている説明書には、通常、コンポーネントと個体へのその投与に関する情報が含まれている。

【0200】

一般的合成法
本開示の化合物は、以下に一般的に記載されるようないくつかの製法によって、より具体的には以下の実施例（以下の実施例に記載されるスキームなど）によって調製することができる。以下の製法の説明において、示された式中に使用される記号は、本明細書の式に関連して上に記載した基を表すと理解されたい。

【0201】

以下の製造例に記載されている中間体は、エステルなどの、多数の窒素、ヒドロキシおよび酸保護基を含み得る。保護基は、特定の反応条件や実行される具体的な変換に応じて、それぞれ同じであっても異なっていてもよい。保護および脱保護の条件は当業者によく知られており、文献に記載されている。例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (T. Greene and P. Wuts, eds., 2d ed. 1991)を参照。

【0202】

以下のスキームでは、明確化のため、立体化学中心は特定せず、特定の置換基を削除しているが、スキームの教示を限定することを意図したものではない。さらに、個々の異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーは、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィーなどの方法によって、本発明の化合物の合成において任意の都合のよい時点で当技術分野の通常の技術の１つによって分離または分割することができる（例えば、J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley－Interscience, 1994を参照）。

【0203】

本発明の化合物またはその塩は、当技術分野で知られている様々な手順によって調製することができ、そのいくつかを以下の実施例に示す。記載された経路のそれぞれについての具体的な合成工程は、本発明の化合物またはその塩を調製するために、種々の方法で組み合わせることができる。各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、トリチュレーションおよび結晶化を含む当技術分野で周知の慣用法によって回収することができる。試薬および出発物質は、当業者が容易に入手可能である。それ以外のものは、既知の構造的に類似した化合物の合成および任意の新規の手順を含む以下の実施例に記載される手順に類似する有機およびヘテロ環化学の標準的な技術によって製造し得る。

【0204】

式（Ｉ）化合物は、スキーム１（式中、環Ａ部分、Ｌ、Ｙ、ｎ、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^５、およびＲ^６は式（Ｉ）について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される任意の適用可能な変形である）に従って調製することができる。

【化71】

【0205】

一般式ＩＡのアミンを炭酸ジフェニルでアシル化すると、一般式ＩＢのカルバメートが得られ、これを一般式ＩＣのアミンと反応させて、一般式ＩＤのカルバミドを得ることができる。その後のアセタール基の除去による脱保護により、式（Ｉ）の化合物が得られる。

【0206】

一般式ＩＡの化合物は、スキーム２（式中、Ｖ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^５、およびＲ^６は、は式（Ｉ）について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される任意の適用可能な変形であり、Ｘはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である）に従って調製することができる。

【化72】

【0207】

一般式ＩＥの化合物のハロゲン化により、一般式ＩＦの化合物が得られる。一般式ＩＦの化合物のホルミル化により、一般式ＩＧの化合物が得られ、これをさらに反応させて一般式ＩＡの化合物が得られる。

【0208】

一般式ＩＣ－１の化合物は、スキーム３（式中、環Ａ部分、Ｙ、およびｎは式（Ｉ）について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される任意の適用可能な変形であり、ＲはＣ_１－Ｃ_４アルキル；Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、または他の適切な脱離基；およびＸ^２は、ＢｒまたはＩである）に従って調製することができる。

【化73】

【0209】

一般式ＩＨのカルボン酸のエステル化により、一般式ＩＨ－ａの化合物が得られ、これを還元し一般式ＩＪのアルコールが得られる。あるいは、一般式ＩＨのカルボン酸を、一般式ＩＪのアルコールに直接還元することができる。一般式ＩＪのアルコールは、一般式ＩＫのハロゲン化アルキルに変換することができ、これは、一般式ＩＭのアルコールとの求核置換反応により、一般式ＩＮのエーテルが得られる。一般式ＩＣ－１の化合物は、一般式ＩＮの化合物から調製することができる。あるいは、一般式ＩＪのアルコールと一般式ＩＬのアルコールとの間の脱水反応により、一般式ＩＣ－１の化合物が得られる。

【0210】

一般式ＩＣ－２、ＩＣ－３、またはＩＣ－４の化合物は、スキーム４（式中、環Ａ部分、Ｙ、およびｎは、式（Ｉ）について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される任意の適用可能な変形である）に従って調製することができる。

【化74】

【0211】

一般式ＩＯのアニリンの芳香族置換により、一般式ＩＰのヨードベンゼンが得られ、これをアルキニル化して一般式ＩＱの化合物が得られる。その後の一般式ＩＱの化合物の脱保護により、一般式ＩＲのアリールアセチレンが得られる。一般式ＩＲの末端アルキンと一般式ＩＳのハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとのカップリングにより、一般式ＩＣ－２のエチンが得られる。一般式ＩＣ－２の化合物は、水素化を受けて一般式ＩＣ－３のエタンを生成し、さらに水素化して式ＩＣ－４のエタンを得ることができる。

【実施例】

【0212】

本開示は単なる例示として記載するものであり、一部分の組み合わせと配置における多くの変更が、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって実施することができると理解される。

【0213】

記載した実施例における化学反応は、本明細書に開示される多くの他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、本開示の化合物を調製するための代替方法は、本開示の範囲内であるとみなされる。例えば、本開示よる例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、記載されたもの以外の当業者に知られている他の適切な試薬を利用することによって、干渉する基を適切に保護することによって、または反応条件、試薬、および出発物質の常套的な変更を行うことによって首尾よく実行することができる。あるいは、本明細書に開示されるかまたは当技術分野で知られている他の反応は、本開示の他の化合物を調製するために適用可能であると認識される。

【0214】

実施例で使用される略語として、下記のものが挙げられる：ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノールまたはエチルアルコール；^１ＨＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ＭｅＯＨ：メタノールまたはメチルアルコール；Ｐｙ：ピリジン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；およびＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

【0215】

実施例Ｓ１：Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミドの合成

【化75】

２－（ジメトキシメチル）－１，８－ナフチリジン（１ａ）の合成
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．２ｍＬ）中の２－アミノニコチンアルデヒド（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）および１，１－ジメトキシプロパン－２－オン（１．２６ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２下、６℃でＮａＯＨ（５Ｍ、２．１３ｍＬ）の溶液を一度に加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１、Ｒ_ｆ＝０．４９）は、反応物が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ＊３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して１ａを得た。
¹H NMR (400MHz、CDCl₃）δ 9.14 (dd、J ＝1.9、4.3 Hz、1H）、8.29－8.16 (m、2H）、7.80 (d、J ＝8.4 Hz、1H）、7.52 (dd、J ＝4.3、8.0 Hz、1H）、5.49 (s、1H）、3.58－3.50 (m、6H).

【0216】

７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン（１ｂ）の合成
エタノール（１５ｍＬ）中の２－（ジメトキシメチル）－１，８－ナフチリジン（１ａ）（１．４ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下、でＰｔＯ_２（５３．８５ｍｇ、２３７．１３ｕｍｏｌ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ＝０．４）は、１ａが完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）で精製して１ｂを得た。
¹H NMR (400MHz、CDCl₃）δ 7.17 (d、J ＝7.3 Hz、1H）、6.71 (d、J ＝7.3 Hz、1H）、5.11 (s、1H）、3.44－3.39 (m、2H）、3.38 (s、6H）、2.73 (t、J ＝6.3 Hz、2H）、1.98－1.85 (m、2H).

【0217】

フェニル７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１ｃ）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン（１ｂ）（１８０ｍｇ、８６４．３２μｍｏｌ）と炭酸ジフェニル（３７０．３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．２１ｍＬ）を、Ｎ_２下、－１５℃で滴下した。混合物を－１５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ＝０．８）は、１ｂが完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル１０：１から５：１）で精製して１ｃを得た。
¹H NMR (400MHz、DMSO－d6）δ 7.65 (d、J ＝7.7 Hz、1H）、7.47－7.33 (m、2H）、7.29－7.16 (m、4H）、5.21－5.12 (m、1H）、3.89－3.76 (m、2H）、3.30－3.21 (m、6H）、2.82 (t、J ＝6.5 Hz、2H）、2.08－1.85 (m、2H).

【0218】

メチル２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシ安息香酸（１ｄ）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシ安息香酸（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１３．４０ｍｇ、１８３．３６ｕｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）_２（３４９．０９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、０℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨ（７９１．８０ｍｇ、２４．７１ｍｍｏｌ）を滴加した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒ_ｆ＝０．６）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル１：０から１０：１）で精製して１ｄを得た。
¹H NMR (400MHz、CDCl₃）δ 6.74 (t、J ＝7.9 Hz、1H）、3.97 (s、3H）、3.90 (s、6H).

【0219】

（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）メタノール（１ｅ）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシ安息香酸メチル（１ｄ）（３８０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下、０℃で、ＬｉＢＨ_４（１０６．９６ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒ_ｆ＝０．４）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ＊２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル１０：１から４：１）で精製して１ｅを得た。
¹H NMR (400MHz、CDCl₃）δ 6.63 (t、J ＝8.2 Hz、1H）、4.81 (d、J ＝6.6 Hz、2H）、3.89 (s、6H).

【0220】

３－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロ－１，５－ジメトキシベンゼン（１ｆ）の合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）メタノール（１ｅ）（３１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（６．０１ｍｇ、７５．９２μｍｏｌ）、次にＰＢｒ_３（４１１．００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、３０℃で滴加した。混合物を３０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒ_ｆ＝０．８）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して１ｆを得た。
¹H NMR (400MHz、CDCl₃）δ 6.63 (t、J ＝8.2 Hz、1H）、4.54 (t、J ＝1.4 Hz、2H）、3.89 (s、6H).

【0221】

２－クロロ－５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン（１ｇ）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－オール（７３．３１ｍｇ、５６１．６６μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１９４．０６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加え、次に３－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロ－１，５－ジメトキシベンゼン（１ｆ）（１５０ｍｇ、５６１．６６μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に加熱し、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒ_ｆ＝０．７）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に注ぎ、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ＊３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、１ｇ（１５０ｍｇ、４７３．６５μｍｏｌ、８４．３３％収率）を白色固体として得た。
¹H NMR (400MHz、CDCl₃）δ 8.38 (s、2H）、6.71 (t、J ＝8.2 Hz、1H）、5.25 (t、J ＝1.4 Hz、2H）、3.91 (s、6H).

【0222】

５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－アミン（１ｈ）の合成
ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ、２８％）中の２－クロロ－５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン（１ｇ）（１５０ｍｇ、４７３．６５μｍｏｌ）の溶液を、密封されたチューブ内で１２０℃にて２４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒ_ｆ＝０．４）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して１ｈを得た。
¹H NMR (400MHz、CDCl₃）δ 8.11 (s、2H）、6.68 (t、J ＝8.1 Hz、1H）、5.12 (s、1H）、5.24－4.97 (m、1H）、4.82 (s、2H）、3.99－3.79 (m、6H).

【0223】

Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（１ｉ）の合成
－７８℃に冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－アミン（１ｈ）（０．０２５ｇ、８４．１０μｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１６８．２０μＬ）、続いて－７８℃でフェニル７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１ｃ）（３０．３８ｍｇ、９２．５１μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残留物を水（２ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒ_ｆ＝０．５）により精製して、１ｉを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₅H₂₇F₂N₅O₆）として MS 532.2、MS 実測値 MS 532.1.

【0224】

Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（実施例１）の合成
ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（１ｉ）（３０ｍｇ、５６．４４μｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、実施例１の化合物を得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₃H₂₁F₂N₅O₅）として MS 486.4、MS 実測値 MS 486.1；¹H NMR (400 MHz、DMSO－d6）δ ppm 13.41 (s、1 H）9.92 (s、1 H）8.53 (s、2 H）7.91 (d、J ＝7.5 Hz、1 H）7.64 (d、J ＝7.5 Hz、1 H）7.09 (t、J ＝8.5 Hz、1 H）5.28 (s、2 H）3.95 (d、J ＝5.5 Hz、2 H）3.88 (s、6 H）2.94 (t、J ＝6.0 Hz、2 H）1.94 (s、2 H).

【0225】

実施例Ｓ２：Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミドの合成

【化76】

２－ブロモ－５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン（２ａ）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－３－オール（６５．１５ｍｇ、３７４．４４μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２９．３８ｍｇ、９３６．０９μｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、３－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロ－１，５－ジメトキシベンゼン（１ｆ）（０．１ｇ、３７４．４４μｍｏｌ）を０℃で加えた。次に混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残留物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを真空中で濃縮して２ａを得た。
¹H NMR (400MHz、CDCl₃）δ ppm 8.15 (d、J ＝3.1 Hz、1 H）7.39 (d、J ＝8.7 Hz、1 H）7.21 (dd、J ＝8.7、3.2 Hz、1 H）6.69 (t、J ＝8.1 Hz、1 H）5.18 (t、J ＝1.4 Hz、2 H）3.87－3.94 (s、6 H).

【0226】

ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバメート（２ｂ）の合成
ジオキサン（１ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン（２ａ）（５０ｍｇ、１３８．８３μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１６．２６ｍｇ、１３８．８３μｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（４０．０３ｍｇ、４１６．４９μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２．７１ｍｇ、１３．８８μｍｏｌ）およびキサントホス（２４．１０ｍｇ、４１．６５μｍｏｌ）を、Ｎ_２下で添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残留物を水（２ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－５５％、１０分）で精製して２ｂを得た。
¹H NMR (400MHz、CDCl₃）δ ppm 8.01 (d、J ＝2.8 Hz、1 H）7.87 (d、J ＝9.0 Hz、1 H）7.53 (s、1 H）7.35 (dd、J ＝9.1、2.9 Hz、1 H）6.67 (t、J ＝8.1 Hz、1 H）5.15 (s、2 H）3.84－3.95 (m、6 H）1.53 (s、9 H).

【0227】

５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－アミン（２ｃ）の合成
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバメート（２ｂ）（５０ｍｇ、１２６．１４μｍｏｌ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して２ｃを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₁₄H₁₄F₂N₂O₃）として MS 297.1、MS 実測値 MS 297.2.

【0228】

Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（２ｄ）の合成
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－アミン（２ｃ）（２０ｍｇ、６０．１１μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１２０．２２μＬ）およびフェニル７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１ｃ）（１９．７４ｍｇ、６０．１１μｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残留物を水（２ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０／１、Ｒ_ｆ＝０．５）により精製して、２ｄを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₆H₂₈F₂N₄O₆）として MS 531.2、MS 実測値 MS 531.1.

【0229】

Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（実施例２）の合成
Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（１ｍＬ）中のＮ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（２ｄ）（０．０１ｇ、１８．８５μｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：HUAPU C8 Extreme BDS 150＊30＊5u；移動相：［水（0.04％HCl）－ACN］；B％：30％－60％、11分）で精製して実施例２の化合物を得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₅H₂₇F₂N₅O₆）として MS 485.3、MS 実測値 MS 485.2；¹H NMR (400 MHz、DMSO－d6）δ ppm 9.97 (s、1 H）8.13 (s、1 H）8.03 (d、J ＝9.2 Hz、1 H）7.92 (d、J ＝7.8 Hz、1 H）7.66 (d、J ＝7.6 Hz、1 H）7.58 (dd、J ＝9.0、2.8 Hz、1 H）7.09 (t、J ＝8.4 Hz、1 H）5.19 (s、2 H）3.98－4.03 (m、2 H）3.89 (s、6 H）2.97 (d、J ＝6.2 Hz、3 H）1.96 (s、2 H).

【0230】

実施例Ｓ３：Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピペラジン－１）－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミドの合成

【化77】

エチル２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）アセテート（３ｂ）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（３ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．２３ｇ、５１．６５ｍｍｏｌ、７．１９ｍＬ）の混合物に、２－ブロモ酢酸エチル（２．８８ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌すると白色固体が沈殿した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）で精製して、３ｂを得た。
¹H NMR (400MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝5.18 (br s、1H）、4.19 (q、J ＝7.3 Hz、2H）、3.27 (s、2H）、3.21 (br d、J ＝5.9 Hz、2H）、2.63 (t、J ＝5.9 Hz、2H）、2.38 (s、3H）、1.45 (s、9H）、1.29 (t、J ＝7.1 Hz、3H)

【0231】

エチル２－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）アセテート塩酸塩（３ｃ）の合成
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２０ｍＬ）中のエチル２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）アセテート（３ｂ）（３．８ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して３ｃを得た。
¹H NMR (400MHz、DMSO－d₆）δ ＝8.44 (br s、3H）、4.23 (q、J ＝6.8 Hz、4H）、3.43 (br s、2H）、3.25 (br s、1H）、2.88 (br s、3H）、1.26 (t、J ＝7.3 Hz、3H)

【0232】

６－ブロモ－７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン（３ｄ）の合成
ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン（２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＮＢＳ（１．７１ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から１：１）で精製して３ｄを得た。
¹H NMR (400MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝5.56 (s、1H）、5.11 (br s、1H）、3.46 (s、6H）、3.43－3.36 (m、2H）、2.71 (br t、J ＝6.1 Hz、2H）、1.88 (quin、J ＝5.9 Hz、2H)

【0233】

２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒド（３ｅ）の合成
ＭｅＬｉ（１Ｍ、８．３６ｍＬ）を、－６５～－７０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロフラン－１，８－ナフチリジン（３ｄ）（２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応液をこの温度で５分間撹拌した後、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６．１３ｍＬ）を滴加し、得られた混合物をさらに１５分間撹拌し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。ゆっくりと２５℃に温め、３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．０４ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を５分間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）で精製した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１００：１）で再精製して３ｅを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₁₂H₁₆N₂O₃）として m/z 237.1、LCMS 実測値 m/z、237.1；¹H NMR (400MHz、chloroform－d）δ ＝10.25 (s、1H）、7.69 (s、1H）、5.49 (s、1H）、5.38 (s、1H）、3.42 (br d、J ＝2.9 Hz、2H）、3.39 (s、6H）、2.69 (br t、J ＝6.1 Hz、2H）、1.91－1.79 (m、2H)

【0234】

１－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－２－オン（３ｆ）の合成
２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒド（３ｅ）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、エチル２－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）酢酸塩酸塩（３ｃ）（５４１．０８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０７ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ）を１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９３．３７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を２５℃で６時間撹拌した。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９３．３７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１、次にジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒ_ｆ＝０．３６）で再精製して３ｆを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₁₇H₂₆N₄O₃）として m/z 335.2、LCMS 実測値 m/z、335.2；¹H NMR (400MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝7.09 (s、1H）、5.19 (s、1H）、4.96 (br s、1H）、4.71 (s、2H）、3.41 (s、6H）、3.40－3.36 (m、2H）、3.21 (t、J ＝5.6 Hz、2H）、3.18 (s、2H）、2.69 (br t、J ＝6.1 Hz、2H）、2.58 (t、J ＝5.6 Hz、2H）、2.33 (s、3H）、1.89 (td、J ＝6.0、11.5 Hz、2H)

【0235】

フェニル７－（ジメトキシメチル）－６－（（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３ａ）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロフラン－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－４－メチルピペラジン－２－オン（３ｆ）（２８０ｍｇ、８３７．２９μｍｏｌ）および炭酸ジフェニル（２６９．０４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．６７ｍＬ）を、Ｎ_２下、－１５℃で滴加し、３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に滴加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Welch Xtimate C18 250＊50mm＊10 um；移動相：［水（10mM NH₄HCO₃）－ACN］；B％：25％－55％、10分）で精製し３ａを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₄H₃₀N₄O₅）として m/z 455.2、LCMS 実測値 m/z、455.2；¹H NMR (400MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝7.43 (s、1H）、7.41－7.33 (m、2H）、7.22 (m、3H）、5.23 (s、1H）、4.89 (s、2H）、4.01－3.89 (m、2H）、3.39 (s、6H）、3.28 (br t、J ＝5.4 Hz、2H）、3.22 (s、2H）、2.82 (br t、J ＝6.6 Hz、2H）、2.62 (br t、J ＝5.4 Hz、2H）、2.36 (s、3H）、2.09－1.97 (m、2H)

【0236】

Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（４－メチル－２－オキソピペラジン）－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（３ｇ）の合成
５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－アミン（１ｈ）（４３．１６ｍｇ、１４５．２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２９０．４２μＬ）を０℃で滴加した。次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したフェニル７－（ジメトキシメチル）－６－（（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３ａ）（６０ｍｇ、１３２．０１μｍｏｌ）を０℃で混合物に滴加し、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を加えてＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を飽和させ、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Waters Xbridge BEH C18 100＊30mm＊10um；移動相：水（10mM NH₄HCO₃）－ACN B％：30％－60％、10分）で精製して３ｇを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₃₁H₃₇F₂N₇O₇）として m/z 658.3、LCMS 実測値 m/z 658.2;

【0237】

Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（４－メチル－２－オキソピペラジン－１）－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（実施例３）の合成
ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中のＮ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（３ｇ）（１５ｍｇ、２２．８１μｍｏｌ）にＨＣｌ水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（TFA条件;カラム：Welch Ultimate AQ－C18 150＊30mm＊5um；移動相：［水（0.1％TFA）－ACN］；B％：10％－40％、12分）で精製し実施例３の化合物を得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₉H₃₁F₂N₇O₆）として m/z 612.2、LCMS 実測値 m/z 612.3；¹H NMR (400MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝13.71 (br s、1H）、10.18 (s、1H）、8.41 (s、2H）、7.65 (s、1H）、6.69 (br t、J ＝8.1 Hz、1H）、5.22 (s、2H）、5.13 (br s、2H）、4.25－3.98 (m、2H）、3.89 (s、6H）、3.84 (br s、2H）、3.71 (br s、2H）、3.43 (br s、2H）、2.94 (br t、J ＝6.1 Hz、2H）、2.91－2.91 (m、1H）、2.90 (s、2H）、2.01 (br s、2H)

【0238】

実施例Ｓ４：Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－７－ホルミル－５－メチル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミドの合成

【化78】

２－（ジメトキシメチル）－４－メチル－１，８－ナフチリジン（５ａ）の合成
１－（２－アミノピリジン－３－イル）エタノン（１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）および１，１－ジメトキシプロパン－２－オン（２．１７ｇ、１８．３６）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＯＨ（５８７．５８ｍｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）を内部温度が１０℃より低くなるような速度で加えた。混合物を２５℃で４８時間撹拌し、減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：メタノール＝１：０から１０：１）で精製して５ａを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₁₂H₁₄N₂O₂）として m/z 219.1、LCMS 実測値 m/z 219.1；¹H NMR (400MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝9.28－9.11 (m、1H）、8.40 (dd、J ＝2.0、8.3 Hz、1H）、7.63 (s、1H）、7.58－7.48 (m、1H）、5.43 (s、1H）、3.54 (s、6H）、2.76 (s、3H)

【0239】

７－（ジメトキシメチル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン（５ｂ）の合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（ジメトキシメチル）－４－メチル－１，８－ナフチリジン（５ａ）（１．２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下でＰｔＯ_２（１２．４９ｍｇ、５４．９８μｍ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした後、Ｈ_２バルーン（１５ｐｓｉ）下、２５℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ＊３）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して５ｂを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₁₂H₁₈N₂O₂）として m/z 223.1、LCMS 実測値 m/z 223.1；¹H NMR (400MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝6.62 (s、1H）、5.12 (s、1H）、4.89 (br s、1H）、3.63－3.50 (m、2H）、3.49－3.32 (m、6H）、2.64 (t、J ＝6.6 Hz、2H）、2.16 (s、3H）、1.99－1.88 (m、2H)

【0240】

フェニル７－（ジメトキシメチル）－５－メチル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５ｃ）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７－（ジメトキシメチル）－５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロフラン－１，８－ナフチリジン（５ｂ）（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と炭酸ジフェニル（２８９．１１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２下、－２５℃にてＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．７５ｍＬ）を滴加した。混合物を－２５℃で４時間撹拌し、０℃に温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件；カラム：Waters Xbridge Prep OBD C18 150＊40mm＊10um；移動相：［水（10mM NH₄HCO₃）－ACN］；B％：25％－55％、8分）で精製し５ｃを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₁₉H₂₂N₂O₄）として m/z 343.2、LCMS 実測値 m/z 343.2；¹H NMR (400MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝7.40－7.33 (m、2H）、7.27 (s、1H）、7.24 (s、1H）、7.22 (s、1H）、7.20 (s、1H）、5.25 (s、1H）、4.01－3.87 (m、2H）、3.39 (s、6H）、2.77 (t、J ＝6.6 Hz、2H）、2.30 (s、3H）、2.16－2.02 (m、2H）

【0241】

Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－５－メチル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（５ｄ）の合成
５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－アミン（１ｈ）（２５０ｍｇ、８４１．０２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．６８ｍＬ）０℃で加えた。次に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のフェニル７－（ジメトキシメチル）－５－メチル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５ｃ）（２９９．４７ｍｇ、８７４．６６μｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Welch Xtimate C18 250＊50mm＊10um；移動相：［水（10mM NH₄HCO₃）－ACN］；B％：35％－75％、10分）で精製して５ｄを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₆H₂₉F₂N₅O₆）として m/z 546.2、LCMS 実測値 m/z 546.2；¹H NMR (400MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝13.75 (s、1H）、8.40 (s、2H）、7.08 (s、1H）、6.68 (t、J ＝8.1 Hz、1H）、5.39 (s、1H）、5.21 (s、2H）、4.17－4.02 (m、2H）、3.89 (s、6H）、3.46 (s、6H）、2.73 (t、J ＝6.4 Hz、2H）、2.30 (s、3H）、2.05－1.96 (m、2H)

【0242】

Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－７－ホルミル－５－メチル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（実施例５）の合成
ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中のＮ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－５－メチル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（５ｄ）（２０ｍｇ、３６．６６μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、実施例５の化合物を得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₄H₂₃F₂N₅O₅）として m/z 500.2、LCMS 実測値 m/z 500.0；¹H NMR (400MHz、DMSO－d₆）δ ＝13.37 (s、1H）、9.91 (s、1H）、8.53 (s、2H）、7.60 (s、1H）、7.10 (br t、J ＝8.3 Hz、1H）、5.28 (s、2H）、3.98－3.94 (m、2H）、3.89 (s、6H）、2.84 (br t、J=6.4 Hz、2H）、2.38 (s、3H）、1.96 (br d、J ＝5.4 Hz、2H)

【0243】

実施例Ｓ５：Ｎ－（５－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェネチル）ピリミジン－２－イル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）の合成－カルボキサミド

【化79】

Ｎ－（５－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェネチル）ピリミジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（６ａ）の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－［５－［２－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）エチニル］ピリミジン－２－イル］－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，８－ナフチリジン－１－カルボキサミド（８ｅ）（８０ｍｇ、１５２．２４μｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２下でＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１５２．２４μモル、純度１０％）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（４０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して６ａを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₆H₂₉F₂N₅O₅）として m/z 530.2、LCMS 実測値 m/z 530.3

【0244】

Ｎ－（５－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェネチル）ピリミジン－２－イル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（実施例６）の合成
Ｎ－［５－［２－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）エチル］ピリミジン－２－イル］－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，８－ナフチリジン－１－カルボキサミド（６ａ）（８０ｍｇ、１５１．０８μｍｏｌ）、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１．６０ｍＬ）、ＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、２５℃にて、Ｎ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（TFA条件：カラム：Nano－micro Kromasil C18 80＊25mm 3um；移動相：［水（0.1％TFA）－ACN］；B％：32％－52％、7分）で精製し実施例６の化合物を得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₄H₂₃F₂N₅O₄）として m/z 484.2、LCMS 実測値 m/z 484.2；¹H NMR (400 MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝2.05 (br s、2 H）2.89 (br d、J ＝7.28 Hz、2 H）2.93－3.04 (m、4 H）3.85 (s、6 H）4.09－4.18 (m、2 H）6.52 (t、J ＝8.16 Hz、1 H）7.60－7.65 (m、1 H）7.67 (s、1 H）8.43 (s、2 H）10.11 (s、1 H）13.82 (br s、1 H)

【0245】

実施例Ｓ６：（Ｅ）－Ｎ－（５－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシスチリル）ピリミジン－２－イル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミドの合成

【化80】

（Ｅ）－Ｎ－（５－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシスチリル）ピリミジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（７ａ）および（Ｚ）－Ｎ－（５－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシスチリル）ピリミジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（７ｂ）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［５－［２－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）エチニル］ピリミジン－２－イル］－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，８－ナフチリジン－１－カルボキサミド（８ｅ）（１００ｍｇ、１９０．２９μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下、２５℃で、ジヨード亜鉛（１２１．４８ｍｇ、３８０．５９μｍｏｌ）、Ｚｎ（３７．３３ｍｇ、５７０．８８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２６．７１ｍｇ、３８．０６μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、Ｈ_２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Waters Xbridge BEH C18 100＊30mm＊10um；移動相：［水（10mM NH₄HCO₃）－ACN］；B％：35％－65％、10分］で精製し７ａを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₆H₂₇F₂N₅O₅）として m/z 528.20、LCMS 実測値 m/z 528.2、¹H NMR (400MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝8.71 (s、2H）、7.46 (d、J ＝7.6 Hz、1H）、7.31－7.22 (m、1H）、7.11 (d、J ＝7.5 Hz、1H）、7.08－7.01 (m、1H）、6.52 (t、J =8.1 Hz、1H）、5.38 (s、1H）、4.11－4.00 (m、2H）、3.83 (s、6H）、3.42 (s、6H）、2.84－2.73 (m、2H）、1.98－1.81 (m、2H）；７ｂ．MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₆H₂₇F₂N₅O₅）として m/z 528.2、LCMS 実測値 m/z 528.2、¹H NMR (400MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝8.71 (s、2H）、7.46 (d、J ＝7.6 Hz、1H）、7.31－7.22 (m、1H）、7.11 (d、J ＝7.5 Hz、1H）、7.08－7.01 (m、1H）、6.52 (t、J ＝8.1 Hz、1H）、5.38 (s、1H）、4.11－4.00 (m、2H）、3.83 (s、6H）、3.42 (s、6H）、2.84－2.73 (m、2H）、1.98－1.81 (m、2H)

【0246】

（Ｅ）－Ｎ－（５－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシスチリル）ピリミジン－２－イル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（実施例７）の合成
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（５－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシスチリル）ピリミジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（７ａ）（１０ｍｇ、１８．９６μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｍ、９４．７８μＬ）を加え、混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（TFA条件：カラム：Welch Ultimate AQ－C18 150＊30mm＊5um；移動相：［水（0.1％TFA）－ACN］；B％：35％－65％、10分）で精製し実施例７の化合物を得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₄H₂₁F₂N₅O₄）として m/z 482.2、LCMS 実測値 m/z 482.1；¹H NMR (400MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝14.08 (br s、1H）、10.13 (s、1H）、8.83 (br s、2H）、7.73－7.68 (m、1H）、7.67－7.63 (m、1H）、7.38－7.31 (m、1H）、7.20－7.13 (m、1H）、6.62 (t、J ＝7.9 Hz、1H）、4.17 (br s、2H）、3.91 (s、6H）、2.97 (br t、J ＝6.2 Hz、2H）、2.07－2.02 (m、2H)

【0247】

実施例Ｓ７：Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）ピリミジン－２－イル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミドの合成

【化81】

２，４－ジフルオロ－３－ヨード－１，５－ジメトキシベンゼン（５ａ）の合成
ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、２７ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシ－アニリン（３ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（１．１５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を０℃で１５分かけて滴加した。１５分後、得られたスラリーを、０℃で少量ずつ、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）中のＫＩ（１０．５３ｇ、６３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製して、８ａを得た。
¹H NMR (400 MHz、DMSO－d6）δ ＝3.89 (s、6 H）6.69 (t、J ＝7.94 Hz、1 H)

【0248】

（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）トリメチルシラン（８ｂ）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－３－ヨード－１，５－ジメトキシベンゼン（８ａ）（３．３ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．２３ｇ、２２．００ｍｍｏｌ、３．０６ｍＬ）、ＣｕＩ（４１８．９３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）アセチレン（２１．６１ｇ、２１９．９７ｍｍｏｌ、３０．４７ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３８５．９９ｍｇ、５４９．９３μｍｏｌ）を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を、密閉管内でＮ_２雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした後、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）で精製して８ｂを得た。
¹H NMR (400 MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝0.29 (s、9 H）3.87 (s、6 H）6.62 (t、J ＝8.01 Hz、1 H）

【0249】

３－エチニル－２，４－ジフルオロ－１，５－ジメトキシベンゼン（８ｃ）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）エチニル－トリメチルシラン（８ｂ）（２．６ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．４６ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、３５４．５９μＬ）を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18 250＊50mm＊10 um；移動相：［水（0.225％FA）－ACN］；B％：40％－70％、20分）で精製して８ｃを得た。
¹H NMR (400 MHz、CHLOROFORM－d）δ =3.53 (s、1 H）3.89 (s、6 H）6.66 (br t、J=8.01 Hz、1 H)

【0250】

５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）ピリミジン－２－アミン（８ｄ）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－エチニル－２，４－ジフルオロ－１，５－ジメトキシ－ベンゼン（８ｃ）（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、５－ヨードピリミジン－２－アミン（５５７．６１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８．０５ｍｇ、２５２．３１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９１．５６ｍｇ、２５２．３１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２６．１０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、４３９．４９μＬ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした後、混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で２時間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした後、酢酸エチル（２０ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）中、２５℃で２０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを真空乾燥して８ｄを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₁₄H₁₁F₂N₃O₂）として m/z 292.1、LCMS 実測値 m/z 292.1

【0251】

Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）ピリミジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（８ｅ）の合成
５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）ピリミジン－２－アミン（８ｄ）（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５．１５ｍＬ）を０℃で加えた。添加後、混合物をこの温度で２０分間撹拌した後、ＴＨＦ中（１０ｍＬ）のフェニル７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，８－ナフチリジン－１－カルボキシレート（１ｃ）（１．１３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～０：１）で精製して８ｅを得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₆H₂₅F₂N₅O₅）として m/z 526.2、LCMS 実測値 m/z 526.2；¹H NMR (400 MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝1.96－2.08 (m、2 H）2.87 (t、J ＝6.25 Hz、2 H）3.49 (s、6 H）3.91 (s、6 H）4.07－4.17 (m、2 H）5.44 (s、1 H）6.68 (t、J ＝8.00 Hz、1 H）7.20 (d、J ＝7.63 Hz、1 H）7.54 (d、J ＝7.63 Hz、1 H）8.80 (s、2 H）14.15 (s、1 H)

【0252】

Ｎ－（５－（（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）ピリミジン－２－イル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（実施例８）の合成
ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中のＮ－［５－［２－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）エチニル］ピリミジン－２－イル］－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，８－ナフチリジン－１－カルボキサミド（８ｅ）（５０ｍｇ、９５．１５μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（TFA条件：カラム：Welch Ultimate AQ－C18 150＊30mm＊5um；移動相：［水（0.1％TFA）－ACN］；B％：53％－83％、12分）で精製し、実施例８の化合物を得た。
MS massの計算値 [M+H]⁺ (C₂₄H₁₉F₂N₅O₄）として m/z 480.1、LCMS 実測値 m/z 480.2；¹H NMR (400 MHz、CHLOROFORM－d）δ ＝2.04－2.12 (m、2 H）2.97 (t、J ＝6.28 Hz、2 H）3.92 (s、6 H）4.15－4.21 (m、2 H）6.69 (t、J ＝8.05 Hz、1 H）7.62－7.66 (m、1 H）7.68－7.72 (m、1 H）8.81 (s、2 H）10.13 (s、1 H）14.08 (s、1 H)

【0253】

生物学的実験例
実験例Ｂ１．ＦＧＦＲ阻害アッセイ
ＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ４を阻害する試験化合物の効力を測定した。ＦＧＦＲ１について、20μMの[KKKSPGEYVNIEFG]ペプチド基質を反応バッファー（２０ｍＭ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭエグタジン酸（ＥＧＴＡ）、０．０２％ＢＲＩＪ（登録商標）－３５、０．０２ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１ｍＭＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、および１％（ＤＭＳＯ）に添加した。ＦＧＦＲ４について、０．２ｍｇ／ｍＬのポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１）ペプチド基質を反応バッファー（２０ｍＭ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭエグタジン酸（ＥＧＴＡ）、０．０２％ＢＲＩＪ（登録商標）－３５、０．０２ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１ｍＭＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、および１％（ＤＭＳＯ））に添加した。次に、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ４を基質溶液に加え、穏やかに混合した。

【0254】

試験化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、次いで、ｅｐＭｏｔｉｏｎ（登録商標）５０７０ロボットピペッターを使用して、ＤＭＳＯで３倍連続希釈した。０．００００１Ｍから５．０８０５３Ｅ^－１０Ｍまでの希釈した試験化合物を、対応する基質溶液に添加し、得られた基質／化合物溶液を室温で２０分間インキュベートした。放射性ＡＴＰ（^３３Ｐ－ＡＴＰ）を各基質／化合物溶液に添加し、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ４のキナーゼ活性の反応を開始し、室温で２時間インキュベートした（最終［ＡＴＰ］１０μＭ）。反応物をＰ８１イオン交換紙にスポットし、洗浄して過剰な放射性標識ＡＴＰを除去し、放射性スポットの定量化によってキナーゼ活性を測定した。

【0255】

アッセイした各化合物について、決定したＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ４の５０％最大阻害濃度（ＩＣ_５０）を表２に示す。実施例１および実施例２は、同じ化合物がＦＧＦＲ１を阻害するよりも劇的に低い濃度でＦＧＦＲ４を阻害している。

【表2】

【0256】

本明細書で言及される特許、特許出願および科学論文を含むすべての刊行物は、特許、特許出願、または科学論文を含む個々の刊行物が具体的かつ独立して示され参照により組み込まれるかのように、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0257】

上に記載した発明は、理解を明確にすることを目的として、説明および例示によりある程度詳細に記載したが、上記の教示に照らして、ある特定の軽微な変更や修正がなされることは当業者には明らかである。したがって、説明および例示は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【国際調査報告】

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