特表 2022-537685 アルファ－ケトグルタル酸塩の持続放出組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-29

(54)【発明の名称】アルファ－ケトグルタル酸塩の持続放出組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/194 20060101AFI20220822BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20220822BHJP

   A61K 9/22 20060101ALI20220822BHJP

   A61K 9/52 20060101ALI20220822BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20220822BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20220822BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20220822BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20220822BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20220822BHJP

【ＦＩ】

A61K31/194

A61P3/00

A61K9/22

A61K9/52

A61K47/38

A61K47/26

A61K47/12

A61K47/04

A61K47/44

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021573428

(86)(22)【出願日】2020-06-10

(85)【翻訳文提出日】2022-01-28

(86)【国際出願番号】 US2020036987

(87)【国際公開番号】W WO2020252014

(87)【国際公開日】2020-12-17

(31)【優先権主張番号】62/859,595

(32)【優先日】2019-06-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/929,024

(32)【優先日】2019-10-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521540771

【氏名又は名称】ポンス デ レオン ヘルス デジクネイテッド アクティビティ カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ペレイラ，デイビッド ユージーン

(72)【発明者】

【氏名】コナー，スマナ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA38

4C076AA67

4C076BB01

4C076CC21

4C076DD29B

4C076DD41C

4C076DD67

4C076DD67T

4C076EE31

4C076EE32M

4C076EE55

4C076FF04

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF31

4C076FF52

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA35

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA55

4C206MA57

4C206MA72

4C206NA10

4C206ZC21

(57)【要約】

特定の実施形態において、アルファ－ケトグルタル酸塩の持続放出組成物が本明細書に記載される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）治療有効量のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸と、（ｂ）制御放出マトリックスを含む組成物。

【請求項2】

前記制御放出マトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記制御放出マトリックスが、約６８，０００～９５，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記制御放出マトリックスが、約１１５，０００～１５０，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記制御放出マトリックスが、約６８，０００～９５，０００および約１１５，０００～１５０，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量が、前記組成物の総重量の約３０％～約６５％である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

約２５０～約１０００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

約３５０～約１０００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

約４００～約６００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

約５２５ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

少なくとも約１０％の食餌値のカルシウムを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

少なくとも約１５％の食餌値のカルシウムを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

１つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

微結晶性セルロースをさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項15】

ラクトース一水和物をさらに含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項16】

１つ以上の滑沢剤をさらに含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項17】

前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１６に記載の組成物。

【請求項18】

１つ以上の崩壊剤をさらに含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項19】

前記崩壊剤が、二酸化ケイ素である、請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

甘味料をさらに含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項21】

前記甘味料が、イソマルトである、請求項２０に記載の組成物。

【請求項22】

ワックスをさらに含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項23】

前記ワックスが、カルナウバワックスおよび／または米ぬかワックスである、請求項２２に記載の組成物。

【請求項24】

制御されないかまたは前記制御放出マトリックスを含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の約９０％以下である前記カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度により特徴づけられる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項25】

制御されないかまたは前記制御放出マトリックスを含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の約７０％以下である前記カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度によりを特徴づけられる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項26】

制御されないかまたは前記制御放出マトリックスを含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の約６０％以下である前記カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度により特徴づけられる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項27】

制御されないかまたは前記制御放出マトリックスを含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の約５０％以下である前記カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度によりを特徴づけられる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項28】

７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり溶解媒体中で約０．５～約２時間の後３０％以下である前記カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度によりを特徴づけられ、前記溶解媒体が、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項29】

７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり溶解媒体中で約１０～約１１時間の後７５％以上である前記カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度により特徴づけられ、前記溶解媒体が、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項30】

前記カルシウムアルファ－ケトグルタル酸が、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸一水和物である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項31】

投与単位の形態である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項32】

経口投与用に構成された投与単位の形態である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項33】

錠剤の形態である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項34】

カプセルの形態である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項35】

５２５ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸一水和物、およびＨＰＭＣを含む錠剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

【背景技術】

【0002】

アルファ－ケトグルタル酸は、重要な生体分子であり、クレブス回路における重要な中間体であり、窒素輸送体であり、分子酸化の共物質である。アルファ－ケトグルタル酸アニオンは、主に好気性生物で、代謝において重要な役割を果たす。アルファ－ケトグルタル酸塩のカルシウム塩（Ｃａ－ＡＫＧ）は、アルファ－ケトグルタル酸アニオンの重要な供給源である。現在入手可能なＣａ－ＡＫＧは、即時放出用に製剤化されている。そのような既知の送達方法は、短時間内にＣａ－ＡＫＧを放出し、これは、血中濃度のスパイク、より速い排泄、およびＣａ－ＡＫＧの投与頻度の増加をもたらす。したがって、Ｃａ－ＡＫＧを送達するための代替方法を発見する必要がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

アルファ－ケトグルタル酸塩が胃でまたは上部消化管（ＧＩ）で初期に放出される際に、アルファ－ケトグルタル酸塩の全体的なバイオアベイラビリティは様々であり、かつ／または低下され、あまり予測できない投薬ガイダンス、かつあまり予測できない臨床転帰をもたらすことが、予期せず発見された。Ｃａ－ＡＫＧの制御放出製剤、持続放出製剤、および／または遅延放出製剤が発見された。本明細書に記載されるのは、制御放出特性、持続放出特性、および／または遅延放出特性を含む、改変された放出特性を有するアルファ－ケトグルタル酸塩の製剤である。本発明の１つの例示的な実施形態では、
（ａ）治療的有効量のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸と、
（ｂ）制御放出マトリックス、
を含む組成物を記載する。実例として、組成物は、所定の期間にわたってまたは所定の期間中に、いかなる制御放出マトリックスも含まずに製剤化されるか、または活性成分がさもなくば制御されない方法で放出される、１つ以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の９０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を特徴とするか、この放出速度が可能であるか、またはこの放出速度をもたらすように構成される。比較のための、いかなる制御放出マトリックスも含まずに製剤化される、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物の例示的例は、これらに限定されないが、Ｓｉｍｐｌｅｓａ（商標）およびＫｌａｉｒｅ Ｌａｂｓ（商標）を含む。

【0004】

別の実施形態では、本明細書に記載されるのは、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸、および界面活性剤、防腐剤、香味剤、ビタミン、抗酸化剤、甘味剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の剤を含む組成物である。

【0005】

別の実施形態では、本明細書にまた開示されるのは、
カルシウムアルファ－ケトグルタル酸５２５ｍｇと；
１つ以上の放出改変剤、
を含み、
任意により、イソマルト、植物性ワックス（カルナウバおよび／または米ぬか）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびシリカの１つ以上をさらに含む、組成物である。

【0006】

別の実施形態では、本明細書にまた開示されるのは、
カルシウムアルファ－ケトグルタル酸５００～５５０ｍｇと；
パルミチン酸レチニル４５０ｍｃｇと；
１つ以上の放出改変剤、
を含み、
任意により、イソマルト、植物性ワックス（カルナウバおよび／または米ぬか）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびシリカの１つ以上をさらに含む、組成物である。

【0007】

別の実施形態では、本明細書にまた開示されるのは、
カルシウムアルファ－ケトグルタル酸５００～５５０ｍｇと；
コレカルシフェロール１２．５ｍｃｇ（５００ＩＵ）と；
１つ以上の放出改変剤、
を含み、
任意により、イソマルト、植物性ワックス（カルナウバおよび／または米ぬか）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびシリカの１つ以上をさらに含む、組成物である。

【0008】

本明細書に記載の製剤において、そのような放出改変剤は、Ｃａ－ＡＫＧの放出を制御する、遅延させる、または持続させるために、またはＣａ－ＡＫＧと１つ以上のビタミンの組み合わせなどの、Ｃａ－ＡＫＧと組成物の追加成分の１つ以上の組み合わせの放出を制御する、遅延させる、または持続させるために使用され得ることが理解されるべきである。

【0009】

驚くべきことに、いかなる制御放出マトリックスも含まずに製剤化される、または活性成分がさもなければ制御されない方法で放出される、代替製剤と比較して、本明細書に記載の製剤は、低用量のＡＫＧ、および／またはその塩を含む、低用量の活性成分を含み得ることが見い出された。理論に拘束されるものではないが、本明細書に記載の製剤は、全体的により高いバイオアベイラビリティをもたらし、したがって、同様の結果を達成するためにより低用量を投与できると本明細書では考えられる。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明の例示的な実施形態は、以下の節に記載される：
単位用量または剤形を含む、組成物であって、（ａ）治療有効量のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸と、（ｂ）制御放出マトリックス、を含む、組成物。

【0011】

制御放出マトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、前項に記載の、単位用量または剤形を含む、組成物。

【0012】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が、約２２，０００～３０，０００、約６８，０００～９５，０００、約１１５，０００～１５０，０００、約２２０，０００～３００，０００、およびそれらの組み合わせの数平均分子量を有するＨＰＭＣからなる群から選択される、組成物。

【0013】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、制御放出マトリックスが、約６８，０００～９５，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む、組成物。

【0014】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、制御放出マトリックスが、約１１５，０００～１５０，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む、組成物。

【0015】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、制御放出マトリックスが、約６８，０００～９５，０００および約１１５，０００～１５０，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む、組成物。

【0016】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量が、組成物の総重量の約３０％～約６５％；組成物の総重量の約４０％～約６５％；組成物の総重量の約４０％～約６０％；または組成物の総重量の約４５％～約５５％である、組成物。

【0017】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量が、組成物の総重量の約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、または約６５％である、組成物。

【0018】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、約２５０～約１０００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸；約３５０～約１０００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸；約４００～約１０００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸；約４００～約９００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸；約４００～約８００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸；約４００～約７００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸；または約４００～約６００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸を含む、組成物。

【0019】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、約４００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸、約４２５ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸、約４５０ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸、約５００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸、約５２５ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸、約５５０ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸、約５７５ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸、または約６００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸を含む、組成物。

【0020】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、約５％の食餌値のカルシウム；約６％の食餌値のカルシウム；約７％の食餌値のカルシウム；約８％の食餌値のカルシウム；約９％の食餌値のカルシウム；約１０％の食餌値のカルシウム；約１１％の食餌値のカルシウム；約１２％の食餌値のカルシウム；約１３％の食餌値のカルシウム；約１４％の食餌値のカルシウム；約１５％の食餌値のカルシウム；約１６％の食餌値のカルシウム；約１７％の食餌値のカルシウム；約１８％の食餌値のカルシウム；約１９％の食餌値のカルシウム；約２０％の食餌値のカルシウムを含む、組成物。

【0021】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、１つ以上の希釈剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、および懸濁剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む、組成物。

【0022】

微結晶性セルロースをさらに含む、前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の約１４％～約２７％、組成物の総重量の約１７％～約２３％、組成物の総重量の約１７％～約２２％、組成物の総重量の約１７％～約２０重量％である、組成物。

【0023】

ラクトース一水和物をさらに含む、前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の約６％～約１９％、組成物の総重量の約８％～約１７％；組成物の総重量の約１０％～約１５％；組成物の総重量の約１１％～約１４％である、組成物。

【0024】

１つ以上の滑沢剤をさらに含む、前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の総重量の約１％～約５％；組成物の総重量の約１％～約３％；組成物の総重量の約２％～約４％である、組成物。

【0025】

１つ以上の崩壊剤をさらに含む、前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、崩壊剤は、二酸化ケイ素であり、二酸化ケイ素の量は、組成物の総重量の約１％～約５％；組成物の総重量の約１％～約３％；組成物の総重量の約２％～約４％である、組成物。

【0026】

甘味料をさらに含む、前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、甘味料は、イソマルトである、組成物。

【0027】

ワックスをさらに含む、前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、ワックスは、カルナウバワックスおよび／または米ぬかワックスである、組成物。

【0028】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、界面活性剤、防腐剤、香味剤、ビタミン、抗酸化剤、および甘味剤からなる群から選択される１つ以上の剤をさらに含む、組成物。

【0029】

１つ以上のビタミンまたはその類似体または誘導体をさらに含む、前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、ビタミンは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）であり、ビタミンは、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）である、組成物。

【0030】

抗酸化剤をさらに含む、前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、抗酸化剤は、フィセチンである、組成物。

【0031】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、制御されないかまたは制御放出マトリックスを含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の約９０％以下；制御されないかまたは制御放出マトリックスを含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファケトグルタル酸の放出速度の約７０％以下；制御されないかまたは制御放出マトリックスを含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファケトグルタル酸の放出速度の約６０％以下；制御されないかまたは制御放出マトリックスを含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファケトグルタル酸の放出速度の約５０％以下；制御されないかまたは制御放出マトリックスを含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファケトグルタル酸の放出速度の約４０％以下；制御されないかまたは制御放出マトリックスを含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファケトグルタル酸の放出速度の約４５％以下；制御されないかまたは制御放出マトリックスを含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファケトグルタル酸の放出速度の約３０％以下；であるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を特徴とする、組成物。

【0032】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約０．５～約２時間後に約３０％以下；７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約０．５～約１．５時間後に約２５％以下；７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約１時間後に約２５％以下；７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約１時間後に約２０％以下；７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約４～約８時間後に約６０％以下；７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約８時間後に約６０％以下；７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約４～約６時間後に約６０％以下；７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約６時間後に約６０％以下；であるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を特徴とする、組成物。

【0033】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約１０～約１１時間後に約７５％以上；７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約１０時間後に約７５％以上；７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約９～約１１時間後に約７５％以上；７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約９時間後に約７５％以上；７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約１２～約１５時間後に約９０％以上；７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約１２～約１４時間後に約９０％以上；７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約１３時間後に約９０％以上；であるまたは７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり約３７℃で９００ｍＬの約０．０３ＭのＮａＣｌおよび約０．０８ＭのＨＣｌである溶解媒体中で約１２時間後に約９０％以上；であるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を特徴とする、組成物。

【0034】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸は、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸一水和物である、組成物。

【0035】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、５２５ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸一水和物を含む、組成物。

【0036】

前述のいずれか一項に記載の、単位用量および剤形を含む、組成物であって、投与単位は、経口投与用に構成され、投与単位は、錠剤であり、投与単位は、カプセルである、組成物。

【0037】

５２５ｍｇのＣａ－ＡＫＧ一水和物および制御放出マトリックス、イソマルト、１つ以上の植物性ワックス、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シリカを含む単位用量であって、制御放出マトリックスは、ＨＰＭＣを含む。

【0038】

本明細書に記載のコーティングをさらに含む、前述のいずれか一項に記載の単位用量。

【0039】

加齢の自然な衰退および加齢関連疾患の薬理学的治療および予防は、一部にはこの目的のために薬剤に要求される厳格な特性のために、医学界に課題を提示している。高齢患者集団は、生物学的に利用可能で、毒性がなく、長期的な副作用がない薬理学的療法に異常に高い負担を課している。予防は、加齢関連障害のリスクはあり得るが症状を経験していないか軽度の症状を経験している患者の治療を必要とし、既存の健康を損なわない剤を必要とする。既存の加齢関連疾患の患者の治療は、既存の健康状態を悪化させないために、非毒性に対する高い要件がを要とする。さらに、加齢関連障害の治療または予防は一般に、長年にわたり薬剤による治療を必要とする可能性が高く、したがってそのような剤が臓器系に対する累積毒性または長期の有害作用を有しないようにする必要がある。

【0040】

近年の発見は、加齢が、動物において作動する分子プログラムによって駆動され、分子損傷の蓄積によって単に駆動されるものではないことを示唆する。加齢の分子メカニズムを解明することを目的としたヒトおよびモデル生物での研究は、広く保存された長寿経路の存在を示している。様々な研究は、食事制限、絶食、またはカロリー制限により寿命が延長し、本明細書に記載の主要なモデルシステム全体を含む、幅広い範囲の生物での複数の加齢関連表現型の発症を遅延させ得ることを示している。

【0041】

ｍＴＯＲシグナル伝達経路は、特に、酵母、線虫、およびショウジョウバエでの食餌制限の長寿効果（ｐｒｏ－ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｅｆｆｅｃｔ）のため阻害される、中枢の加齢促進経路として浮上している。栄養素の枯渇に応じて、ｍＴＯＲ活性が低下され、これは、遺伝子転写およびタンパク質翻訳の変化の活性化、およびリン酸化によるｍＴＯＲ基質の調節の変化を介して寿命延長を促進し、および環境ストレス要因に対する耐性を向上させることが示されている下流イベントをもたらす。さらに、食餌制限は、ｍＴＯＲのみでなく、ＡＭＰＫ経路（活性化）、サーチュイン経路（タンパク質レベルの上昇）、ミトコンドリアの生体エネルギー（活性化）、およびＩＧＦ－１経路（阻害）などの加齢プロセスにも効果を有することが知られている。

【0042】

いくつかの実施形態では、Ｃａ－ＡＫＧは、ｍＴＯＲ経路を調節する。いくつかの実施形態では、Ｃａ－ＡＫＧは、ＡＭＰＫ経路を調節する。いくつかの実施形態では、Ｃａ－ＡＫＧは、ｍＴＯＲ経路およびＡＭＰＫ経路を調節する。

【0043】

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似であるかまたは同等の方法および材料を本発明の実施または試験に使用できるが、好適な方法および材料を以下に説明する。矛盾する場合は、定義を含む本特許明細書が優先する。さらに、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。

【0044】

本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、単数形は、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本出願において、「または（ｏｒ）」の使用は、特に明記しない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。

【0045】

「アルファ－ケトグルタル酸塩」、「α－ケトグルタル酸塩」、または「ＡＫＧ」は、アルファ－ケトグルタル酸塩の誘導体（例えば、ＭａｃＫｅｎｚｉｅら、（２００７）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２７（９）：３２８２－３２８９）に記載の誘導体）、アルファ－ケトグルタル酸塩の類似体（例えば、ホスホネート類似体（例えば、Ｂｕｎｉｋら、（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４（３１）：１０５５２－６１に引用されているもの）、アルファ－ケトグルタル酸塩のエステル（例えば、アルファ－ケトグルタル酸ジメチルおよびアルファ－ケトグルタル酸オクチル)、および様々な種固有の類似体、例えば、ヒトアルファ－ケトグルタル酸、ブタアルファ－ケトグルタル酸、マウスアルファ－ケトグルタル酸、ウシアルファ－ケトグルタル酸などを含む。

【0046】

本明細書で使用されるとき、「個体（複数可）」、「対象（複数可）」および「患者（複数可）」という用語は、任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、非ヒトである。いずれの用語も、医療従事者（例えば、医師、登録看護師、看護実施者、医師の助手、病棟従事者またはホスピス従事者）の監督（例えば、持続するまたは断続的な）を特徴とする状況を必要としないか、またはこれらに限定されない。

【0047】

本明細書で使用される場合、範囲および量は、特定の値または範囲の「約」として表すことができる。約は、正確な量も含む。したがって、「約５μＬ」は、「約５μＬ」および「５μＬ」を意味する。一般に、「約」という用語は、実験誤差内であると予想される量を含む。

【0048】

「制御放出剤形」および「制御放出層」という用語は同義的に使用され、時間経過および／または場所の薬物放出特性が、従来の即時放出剤形によってもたらされない治療目的または簡便な目的を達成するために選択されるものとして定義される。制御放出層または制御放出剤形からの活性薬物の放出速度は、生理学的条件もしくは環境的条件のみによってではなく、剤形の特徴によって、および／または生理学的条件もしくは環境的条件と組み合わせて制御される。制御放出剤形は、治療ウィンドウ内で薬物血漿レベルを維持するために使用される。特定の実施形態の制御放出剤形は、定常状態での血漿中のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が治療指数よりも小さくなるように１日１回の投与量として治療有効量の活性薬物を送達すること、および薬物レベルを一定の有効レベルに維持して一定期間（例えば２４時間）にわたって治療利益をもたらすことを試みる。特定の実施形態では、制御放出剤形は、時間と共に実質的に不変のままである血漿レベルを提供するように、実質的に一定のまたは徐々に減少する薬物放出速度をもたらす。特定の実施形態では、制御放出剤形は、ある期間（例えば、２４時間）の薬物の治療範囲内で実質的に一定に留まる薬物の血漿濃度の迅速な増加をもたらすように設計される。あるいは、いくつかの他の実施形態では、制御放出剤形は、薬物の血漿濃度の迅速な増加を提供するように設計され、これは、一定に留まらない可能性があるが、血漿濃度が、ある期間（例えば、２４時間）治療範囲内に留まるような速度で低下する。

【0049】

「制御放出マトリックス」という用語は、ある期間、制御された速度で生物活性剤を送達できるポリマーマトリックスなどの、マトリックスを指す。初期バースト段階が存在し得るが、マトリックスからの生物活性剤の全体的な放出動態は一般に、線形であり、そのため生物活性剤の比較的一定の供給分が、所望の期間にわたって放出される。期間は、生物活性剤およびその使用目的に応じて、数時間～数日で変化し得る。一般に、治療期間にわたり制御されたマトリックスから放出される生物活性剤の割合（パーセンテージ）は、未放出の生物活性剤の浪費を避けるために、比較的高い（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％）ことが好ましい。本明細書で使用される場合、用語「放出改変剤」は一般に、制御放出マトリックスの少なくとも一部を個別にまたは一緒に形成する成分を指す。

【0050】

「即時放出」層または剤形という用語は、実質的に投与直後の活性剤の放出を指す。例えば、即時放出は、これに限定されないが、胃液との接触を含み、約１時間以内の実質的に完全な溶解をもたらす。即時放出成分は、瞬時放出とも呼ばれ得る。本明細書で論じられる溶解プロファイルに関連して使用される場合、「即時放出」という用語は、１時間未満の期間にわたって活性剤を送達する、本明細書に開示される剤形の部分を指す。

【0051】

本明細書で使用される「コーティング組成物」、「コート組成物」、「コーティング溶液」、「コート溶液」、「コーティング懸濁液」、および「コート懸濁液」という用語は、同義的に使用され、制御放出コーティングを作り出すために使用される賦形剤の混合物を意味するように定義される。コーティング組成物は、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸コアに塗布されて中間コーティングを形成し、中間コーティングは、硬化されて制御放出コーティングを形成する。

【0052】

「有効量」、「薬学的有効量」、または「治療的有効量」という用語は、所望の生物学的、治療的、および／または予防的結果を提供するための非毒性であるが十分な量の剤を指す。その結果は、疾患の兆候、症状、または原因の減少および／もしくは緩和、または生物学的系の任意の他の望ましい変化であり得る。例えば、治療用途の「有効量」は、本明細書自体に開示されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸、または疾患もしくは状態の臨床的に有意な減少をもたらすために必要な本明細書に開示のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な有効量は、ルーチンの実験を用いて当業者によって決定され得る。

【0053】

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、担体または希釈剤などの、材料を指し、それは、化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的毒性がない。すなわち、材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、またはその内部に含まれる組成物の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、個々に投与される。

【0054】

「薬学的に許容される塩」という用語は、好適なアニオンと組み合わせた治療活性剤のカチオン形態、または代替的実施形態では、好適なカチオンと組み合わせた治療活性剤のアニオン形態からなる治療活性剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＲ ２００２．Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。医薬塩は典型的には、非イオン性種よりも胃液および腸液中で溶解性が高く、溶解性が速いため、固形剤形において有用である。さらに、それらの溶解度は多くの場合、ｐＨの関数であるため、消化管のある部分または別の部分での選択的溶解が可能であり、この能力は、遅延放出および持続放出挙動の１つの態様として操作され得る。また、塩形成分子は中性形態と平衡状態であり得るため、生体膜からの通過を調整できる。

【0055】

本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、これらに限定されないが、治療的利益および／または予防的利益を含む、疾患、障害、または病状に関して有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的利益は、治療されている根本的な障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利益は、対象が依然として基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、対象において改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上が根絶または改善されることによって達成される。特定の実施形態では、予防的利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある対象、またはこの疾患の診断がされていない場合であっても、疾患の生理学的症状の１つ以上が報告されている対象に投与される。

【0056】

その用語が本明細書で使用される「治療的効果」は、上記の治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防的効果は、疾患または状態の出現を遅延させるかまたは消失させること、疾患または状態の症状の発症を遅延させるかまたは消失させること、疾患または状態の進行を遅延させるか、停止させるか、または逆転させること、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0057】

「医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」としては、これらに限定されないが、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料、着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられ、これらは、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって、ヒトまたは家畜での使用が許容されるものとして承認されている。

【0058】

アルファ－ケトグルタル酸塩（ＡＫＧ）
本明細書に記載されるのは、アルファ－ケトグルタル酸塩の持続放出組成物である。

【0059】

特定の態様では、本開示は、ＦＤＡに承認なくヒトの消費に利用可能であるか、または一般に安全と認められている（ＧＲＡＳ）化合物（例えば、アルファ－ケトグルタル酸塩の塩）を含む組成物を提供する。このような化合物は、それらがａ）ＦＤＡ ＳＣＯＧＳデータベースに存在し、かつ米国食品医薬品局によって一般に安全と認められているか、またはｂ）伝統的な食餌中に存在する植物（例えば、果物、野菜、ハーブ）に由来するため、そのように分類され得、このため、科学界で消費について安全であると認識されている。いくつかの実施形態では、ＧＲＡＳ化合物は、ＦＤＡの承認なしにヒトの消費に利用可能である化合物である。

【0060】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、ＡＫＧを含む。アルファ－ケトグルタル酸塩またはα－ケトグルタル酸塩（式１）は、２－オキソペンタン二酸、２－ケトグルタル酸、２－オキソグルタル酸、およびオキソグルタル酸としても公知である。生理学的ｐＨで、α－ケトグルタル酸塩は、式２で示すものなど、１つ以上の脱プロトン化形態で存在する。アルファ－ケトグルタル酸塩は、真核生物のクレブス回路の中間体であり、そのような生物においてイソクエン酸回路（クレブス回路プロセス）またはＬ－グルタミン酸塩（アラニントランスアミナーゼを介して）から生合成される。α－ケトグルタル酸塩およびそれに対応する塩の両方は、発酵培養物からの調製（例えば、米国特許第２，７７６，９２６号明細書を参照）または密接に関連する化合物からの化学合成のいずれかを介して市販されている。

【化1】

【0061】

クレブス回路を介するエネルギー生成におけるその役割と一致して、α－ケトグルタル酸塩は、細胞内の生体エネルギーの重要な調節因子であり、ＡＴＰ合成酵素サブユニットβの阻害剤およびキナーゼｍＴＯＲの間接的阻害剤、ミトコンドリアの電子伝達鎖の部分的阻害の結果として関与している。

【0062】

いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩は、遊離酸（α－ケトグルタル酸）として提供される。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩は、単塩またはビス塩として提供される。他の実施形態では、α－ケトグルタル酸塩は、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、一カリウム塩、または二カリウム塩として提供される。さらに別の実施形態では、α－ケトグルタル酸塩は、米国食品医薬品局オレンジブック（Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ）に記載されている他のカチオンとの一価または二価の塩として提供される。このようなカオチンとしては、カルシウム、ジオラミン、リチウム、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、トロメタミン、および亜鉛が挙げられる。さらなる実施形態では、α－ケトグルタル酸塩の塩は、無水塩、半水和物、一水和物、または二水和物として提供される。

【0063】

本明細書でさらに開示されるのは、特定の態様では、α－ケトグルタル酸塩の塩を含む組成物である。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩は、カルシウム塩（Ｃａ－ＡＫＧ）として提供される。いくつかの実施形態では、カルシウムα－ケトグルタル酸は、α－ケトグルタル酸カルシウム水和物であり得る。いくつかの実施形態では、カルシウムα－ケトグルタル酸は、α－ケトグルタル酸カルシウム一水和物であり得る。いくつかの実施形態では、カルシウムα－ケトグルタル酸は、α－ケトグルタル酸カルシウム半水和物であり得る。いくつかの実施形態では、カルシウムα－ケトグルタル酸は、α－ケトグルタル酸カルシウム無水物であり得る。

【0064】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、α－ケトグルタル酸塩のエステルを含む。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩のエステルは、α－ケトグルタル酸塩のメチルエステルである。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩のエステルは、α－ケトグルタル酸塩のジメチルエステルである。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩のエステルは、α－ケトグルタル酸塩のエチルエステルである。いくつかの実施形態では、α－ケトグルタル酸塩のエステルは、α－ケトグルタル酸塩のジエチルエステルである。

【0065】

いくつかの実施形態では、アルファ－ケトグルタル酸塩は、一リチウム塩、二リチウム塩、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、一カリウム塩、二カリウム塩、カルシウム塩、または亜鉛塩として提供される。いくつかの実施形態では、アルファ－ケトグルタル酸塩は、カルシウム塩として提供される。さらなる実施形態では、アルファ－ケトグルタル酸塩のカルシウム塩は、無水塩、一水和物、または二水和物として提供される。さらなる実施形態では、アルファ－ケトグルタル酸塩は、米国食品医薬品局オレンジブックに記載されている他のカチオンとの一価または二価の塩として提供される。このようなカオチンとしては、カルシウム、ジオラミン、リチウム、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、トロメタミン、および亜鉛が挙げられる。

【0066】

アルファ－ケトグルタル酸塩の持続放出組成物
一態様では、本明細書に記載されるのは、治療有効量のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸および制御放出マトリックスを含む組成物であり、本組成物は、所定の期間にわたってまたはその間に、いかなる制御放出マトリックスも含まずに製剤化される１つ以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の９０％以下であるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を特徴とするか、この放出速度が可能であるか、またはこの放出速度をもたらすように構成される。

【0067】

いくつかの実施形態では、組成物は、いかなる制御放出マトリックスも含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の８０％以下であるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、いかなる制御放出マトリックスも含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の７０％以下であるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、いかなる制御放出マトリックスも含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の６０％以下であるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、いかなる制御放出マトリックスも含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の５０％以下であるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、いかなる制御放出マトリックスも含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の４０％以下であるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、いかなる制御放出マトリックスも含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の３０％以下であるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、いかなる制御放出マトリックスも含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の２０％以下であるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、いかなる制御放出マトリックスも含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の１０％以下であるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、いかなる制御放出マトリックスも含まずに製剤化されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度の５％以下であるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供する。

【0068】

カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量
いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の１５％～８５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の１５％～７５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の３０％～７０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の４０％～７０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の３０％～６５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の４０％～６５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の３０％～６０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の４０％～６０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の４５％～５５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の４５％～５２％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の４６％～５３％である。

【0069】

いくつかの実施形態では、組成物中のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の約１０％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗに対応する。他の実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４１％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４３％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、約５４％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約５６％ｗ／ｗ、約５７％ｗ／ｗ、約５８％ｗ／ｗ、約５９％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６１％ｗ／ｗ、約６２％ｗ／ｗ、約６３％ｗ／ｗ、約６４％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約６６％ｗ／ｗ、約６７％ｗ／ｗ、約６８％ｗ／ｗ、約６９％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、または約７５％ｗ／ｗに対応する。

【0070】

いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、または６５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の約３０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の約３５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の約４０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の約４５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の約５０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の約５５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の約６０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、組成物の総重量の約６５％である。

【0071】

制御放出マトリックス
いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣは、２２，０００～３０，０００、６８，０００～９５，０００、１１５，０００～１５０，０００、２２０，０００～３００，０００、およびそれらの組み合わせの数平均分子量を有するＨＰＭＣから選択される。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、約６８，０００～９５，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、約１１５，０００～１５０，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、約６５，０００～１０２，０００および約１０３，０００～１５６，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、約６８，０００～９５，０００、および１１５，０００～１５０，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、約７７，０００～９５，０００および約１０９，０００～１２８，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。

【0072】

いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、約１８，０００～４４，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、少なくとも１８，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、最大で４４，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、１８，０００～２０，０００、１８，０００～２３，０００、１８，０００～２７，０００、１８，０００～３０，０００、１８，０００～３３，０００、１８，０００～３６，０００、１８，０００～３９，０００、１８，０００～４１，０００、１８，０００～４４，０００、２０，０００～２３，０００、２０，０００～２７，０００、２０，０００～３０，０００、２０，０００～３３，０００、２０，０００～３６，０００、２０，０００～３９，０００、２０，０００～４１，０００、２０，０００～４４，０００、２３，０００～２７，０００、２３，０００～３０，０００、２３，０００～３３，０００、２３，０００～３６，０００、２３，０００～３９，０００、２３，０００～４１，０００、２３，０００～４４，０００、２７，０００～３０，０００、２７，０００～３３，０００、２７，０００～３６，０００、２７，０００～３９，０００、２７，０００～４１，０００、２７，０００～４４，０００、３０，０００～３３，０００、３０，０００～３６，０００、３０，０００～３９，０００、３０，０００～４１，０００、３０，０００～４４，０００、３３，０００～３６，０００、３３，０００～３９，０００、３３，０００～４１，０００、３３，０００～４４，０００、３６，０００～３９，０００、３６，０００～４１，０００、３６，０００～４４，０００、３９，０００～４１，０００、３９，０００～４４，０００、または４１，０００～４４，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、１８，０００、２０，０００、２３，０００、２７，０００、３０，０００、３３，０００、３６，０００、３９，０００、４１，０００、または４４，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。

【0073】

いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、約６５，０００～１０２，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、少なくとも６５，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、最大で１０２，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、６５，０００～６８，０００、６５，０００～７１，０００、６５，０００～７４，０００、６５，０００～７７，０００、６５，０００～８０，０００、６５，０００～８３，０００、６５，０００～８７，０００、６５，０００～９１，０００、６５，０００～９５，０００、６５，０００～９９，０００、６５，０００～１０２，０００、６８，０００～７１，０００、６８，０００～７４，０００、６８，０００～７７，０００、６８，０００～８０，０００、６８，０００～８３，０００、６８，０００～８７，０００、６８，０００～９１，０００、６８，０００～９５，０００、６８，０００～９９，０００、６８，０００～１０２，０００、７１，０００～７４，０００、７１，０００～７７，０００、７１，０００～８０，０００、７１，０００～８３，０００、７１，０００～８７，０００、７１，０００～９１，０００、７１，０００～９５，０００、７１，０００～９９，０００、７１，０００～１０２，０００、７４，０００～７７，０００、７４，０００～８０，０００、７４，０００～８３，０００、７４，０００～８７，０００、７４，０００～９１，０００、７４，０００～９５，０００、７４，０００～９９，０００、７４，０００～１０２，０００、７７，０００～８０，０００、７７，０００～８３，０００、７７，０００～８７，０００、７７，０００～９１，０００、７７，０００～９５，０００、７７，０００～９９，０００、７７，０００～１０２，０００、８０，０００～８３，０００、８０，０００～８７，０００、８０，０００～９１，０００、８０，０００～９５，０００、８０，０００～９９，０００、８０，０００～１０２，０００、８３，０００～８７，０００、８３，０００～９１，０００、８３，０００～９５，０００、８３，０００～９９，０００、８３，０００～１０２，０００、８７，０００～９１，０００、８７，０００～９５，０００、８７，０００～９９，０００、８７，０００～１０２，０００、９１，０００～９５，０００、９１，０００～９９，０００、９１，０００～１０２，０００、９５，０００～９９，０００、９５，０００～１０２，０００、または９９，０００～１０２，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、６５，０００、６８，０００、７１，０００、７４，０００、７７，０００、８０，０００、８３，０００、８７，０００、９１，０００、９５，０００、９９，０００、または１０２，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。

【0074】

いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、約１０３，０００～１５６，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、少なくとも１０３，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、最大で１５６，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、１０３，０００～１０９，０００、１０３，０００～１１５，０００、１０３，０００～１１８，０００、１０３，０００～１２３，０００、１０３，０００～１２８，０００、１０３，０００～１３３，０００、１０３，０００～１３８，０００、１０３，０００～１４２，０００、１０３，０００～１４６，０００、１０３，０００～１５０，０００、１０３，０００～１５６，０００、１０９，０００～１１５，０００、１０９，０００～１１８，０００、１０９，０００～１２３，０００、１０９，０００～１２８，０００、１０９，０００～１３３，０００、１０９，０００～１３８，０００、１０９，０００～１４２，０００、１０９，０００～１４６，０００、１０９，０００～１５０，０００、１０９，０００～１５６，０００、１１５，０００～１１８，０００、１１５，０００～１２３，０００、１１５，０００～１２８，０００、１１５，０００～１３３，０００、１１５，０００～１３８，０００、１１５，０００～１４２，０００、１１５，０００～１４６，０００、１１５，０００～１５０，０００、１１５，０００～１５６，０００、１１８，０００～１２３，０００、１１８，０００～１２８，０００、１１８，０００～１３３，０００、１１８，０００～１３８，０００、１１８，０００～１４２，０００、１１８，０００～１４６，０００、１１８，０００～１５０，０００、１１８，０００～１５６，０００、１２３，０００～１２８，０００、１２３，０００～１３３，０００、１２３，０００～１３８，０００、１２３，０００～１４２，０００、１２３，０００～１４６，０００、１２３，０００～１５０，０００、１２３，０００～１５６，０００、１２８，０００～１３３，０００、１２８，０００～１３８，０００、１２８，０００～１４２，０００、１２８，０００～１４６，０００、１２８，０００～１５０，０００、１２８，０００～１５６，０００、１３３，０００～１３８，０００、１３３，０００～１４２，０００、１３３，０００～１４６，０００、１３３，０００～１５０，０００、１３３，０００～１５６，０００、１３８，０００～１４２，０００、１３８，０００～１４６，０００、１３８，０００～１５０，０００、１３８，０００～１５６，０００、１４２，０００～１４６，０００、１４２，０００～１５０，０００、１４２，０００～１５６，０００、１４６，０００～１５０，０００、１４６，０００～１５６，０００、または１５０，０００～１５６，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、１０３，０００、１０９，０００、１１５，０００、１１８，０００、１２３，０００、１２８，０００、１３３，０００、１３８，０００、１４２，０００、１４６，０００、１５０，０００、または１５６，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。

【0075】

いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、約１７０，０００～３２０，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、少なくとも１７０，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、最大で３２０，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、１７０，０００～１８０，０００、１７０，０００～１９０，０００、１７０，０００～２００，０００、１７０，０００～２１０，０００、１７０，０００～２２０，０００、１７０，０００～２３０，０００、１７０，０００～２４０，０００、１７０，０００～２６０，０００、１７０，０００～２８０，０００、１７０，０００～３００，０００、１７０，０００～３２０，０００、１８０，０００～１９０，０００、１８０，０００～２００，０００、１８０，０００～２１０，０００、１８０，０００～２２０，０００、１８０，０００～２３０，０００、１８０，０００～２４０，０００、１８０，０００～２６０，０００、１８０，０００～２８０，０００、１８０，０００～３００，０００、１８０，０００～３２０，０００、１９０，０００～２００，０００、１９０，０００～２１０，０００、１９０，０００～２２０，０００、１９０，０００～２３０，０００、１９０，０００～２４０，０００、１９０，０００～２６０，０００、１９０，０００～２８０，０００、１９０，０００～３００，０００、１９０，０００～３２０，０００、２００，０００～２１０，０００、２００，０００～２２０，０００、２００，０００～２３０，０００、２００，０００～２４０，０００、２００，０００～２６０，０００、２００，０００～２８０，０００、２００，０００～３００，０００、２００，０００～３２０，０００、２１０，０００～２２０，０００、２１０，０００～２３０，０００、２１０，０００～２４０，０００、２１０，０００～２６０，０００、２１０，０００～２８０，０００、２１０，０００～３００，０００、２１０，０００～３２０，０００、２２０，０００～２３０，０００、２２０，０００～２４０，０００、２２０，０００～２６０，０００、２２０，０００～２８０，０００、２２０，０００～３００，０００、２２０，０００～３２０，０００、２３０，０００～２４０，０００、２３０，０００～２６０，０００、２３０，０００～２８０，０００、２３０，０００～３００，０００、２３０，０００～３２０，０００、２４０，０００～２６０，０００、２４０，０００～２８０，０００、２４０，０００～３００，０００、２４０，０００～３２０，０００、２６０，０００～２８０，０００、２６０，０００～３００，０００、２６０，０００～３２０，０００、２８０，０００～３００，０００、２８０，０００～３２０，０００、または３００，０００～３２０，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、１７０，０００、１８０，０００、１９０，０００、２００，０００、２１０，０００、２２０，０００、２３０，０００、２４０，０００、２６０，０００、２８０，０００、３００，０００、または３２０，０００の数平均分子量を有するＨＰＭＣを含む。

【0076】

放出速度
いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で０．５～２時間で３０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0077】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で０．５～２時間で２５％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0078】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で０．５～１．５時間で２５％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0079】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で０．５～１．５時間で２０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0080】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１時間で３０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0081】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１時間で２５％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0082】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１時間で２０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0083】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１時間で１９％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0084】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１時間で１８％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0085】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１時間で１７％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0086】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１時間で１６％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0087】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１時間で１５％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0088】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で４～８時間で６０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0089】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で４～６時間で６０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0090】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で８時間で６０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0091】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で７時間で６０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0092】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で６時間で６０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0093】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で５時間で６０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0094】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で５時間で５５％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0095】

いくつかの実施形態では、組成物は、パドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で５時間で５０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で５時間で４５％以下のケトグルタル酸塩の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0096】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で４時間で５０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0097】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で４時間で４５％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0098】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で４時間で４０％以下のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0099】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で９～１１時間で７５％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0100】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で９～１０時間で７５％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0101】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１０～１１時間で７５％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0102】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で約９時間で約７５％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0103】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で約１０時間で約７５％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0104】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で約１１時間で約７５％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0105】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１１～１５時間で９０％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0106】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１１～１４時間で９０％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0107】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１１～１３時間で９０％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0108】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１１～１２時間で９０％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0109】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１２～１５時間で９０％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0110】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１２～１４時間で約９０％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0111】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１２～１３時間で約９０％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0112】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１１時間で９０％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0113】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１２時間で９０％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0114】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１３時間で９０％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0115】

いくつかの実施形態では、組成物は、７５ｒｐｍで回転するバスケットを備えたパドル装置によって測定されるとおり、溶解媒体中で１４時間で９０％以上のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の放出速度を提供し、溶解媒体は、約３７℃で９００ｍＬの０．０３ＭのＮａＣｌおよび０．０８ＭのＨＣｌである。

【0116】

いくつかの実施形態では、本組成物は、１つ以上の賦形剤を含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、懸濁剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0118】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0119】

いくつかの実施形態では、組成物は、第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、第１の希釈剤の量は、組成物の総重量の１１％～２９％である。いくつかの実施形態では、第１の希釈剤の量は、組成物の総重量の少なくとも１１％である。いくつかの実施形態では、第１の希釈剤の量は、組成物の総重量の最大で２９％である。いくつかの実施形態では、第１の希釈剤の量は、組成物の総重量の１１％～１４％、１１％～１７％、１１％～１９％、１１％～２０％、１１％～２１％、１１％～２３％、１１％～２５％、１１％～２７％、１１％～２９％、１４％～１７％、１４％～１９％、１４％～２０％、１４％～２１％、１４％～２３％、１４％～２５％、１４％～２７％、１４％～２９％、１７％～１９％、１７％～２０％、１７％～２１％、１７％～２３％、１７％～２５％、１７％～２７％、１７％～２９％、１９％～２０％、１９％～２１％、１９％～２３％、１９％～２５％、１９％～２７％、１９％～２９％、２０％～２１％、２０％～２３％、２０％～２５％、２０％～２７％、２０％～２９％、２１％～２３％、２１％～２５％、２１％～２７％、２１％～２９％、２３％～２５％、２３％～２７％、２３％～２９％、２５％～２７％、２５％～２９％、または２７％～２９％である。いくつかの実施形態では、第１の希釈剤の量は、組成物の総重量の約１１％、約１４％、約１７％、約１９％、約２０％、約２１％、約２３％、約２５％、約２７％、または約２９％である。

【0120】

いくつかの実施形態では、第１の希釈剤は、微結晶性セルロースである。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の１１％～２９％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の１４％～２７％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の１７％～２３％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の１７％～２２％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の１７％～２０％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の少なくとも１１％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の最大で２９％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の１１％～１４％、１１％～１７％、１１％～１９％、１１％～２０％、１１％～２１％、１１％～２３％、１１％～２５％、１１％～２７％、１１％～２９％、１４％～１７％、１４％～１９％、１４％～２０％、１４％～２１％、１４％～２３％、１４％～２５％、１４％～２７％、１４％～２９％、１７％～１９％、１７％～２０％、１７％～２１％、１７％～２３％、１７％～２５％、１７％～２７％、１７％～２９％、１９％～２０％、１９％～２１％、１９％～２３％、１９％～２５％、１９％～２７％、１９％～２９％、２０％～２１％、２０％～２３％、２０％～２５％、２０％～２７％、２０％～２９％、２１％～２３％、２１％～２５％、２１％～２７％、２１％～２９％、２３％～２５％、２３％～２７％、２３％～２９％、２５％～２７％、２５％～２９％、または２７％～２９％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の約１１％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の約１４％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の約１７％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の約１９％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の約２０％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の約２１％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の約２３％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の約２５％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の約２７％である。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースの量は、組成物の総重量の約２９％である。

【0121】

いくつかの実施形態では、組成物は、第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤の量は、組成物の総重量の４％～１９％である。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤の量は、組成物の総重量の少なくとも４％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の最大で１９重量％である。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤の量は、組成物の総重量の４％～６％、４％～８％、４％～１０％、４％～１１％、４％～１２％、４％～１３％、４％～１４％、４％～１５％、４％～１７％、４％～１９％、６％～８％、６％～１０％、６％～１１％、６％～１２％、６％～１３％、６％～１４％、６％～１５％、６％～１７％、６％～１９％、８％～１０％、８％～１１％、８％～１２％、８％～１３％、８％～１４％、８％～１５％、８％～１７％、８％～１９％、１０％～１１％、１０％～１２％、１０％～１３％、１０％～１４％、１０％～１５％、１０％～１７％、１０％～１９％、１１％～１２％、１１％～１３％、１１％～１４％、１１％～１５％、１１％～１７％、１１％～１９％、１２％～１３％、１２％～１４％、１２％～１５％、１２％～１７％、１２％～１９％、１３％～１４％、１３％～１５％、１３％～１７％、１３％～１９％、１４％～１５％、１４％～１７％、１４％～１９％、１５％～１７％、１５％～１９％、または１７％～１９％である。いくつかの実施形態では、第２の希釈剤の量は、組成物の総重量の約４％、約６％、約８％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１７％、または約１９％である。

【0122】

いくつかの実施形態では、第２の希釈剤は、ラクトース一水和物である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の４％～１９％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の６％～１９％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の８％～１７％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の１０％～１５％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の１１％～１４％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の少なくとも４重量％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の最大で１９重量％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の４％～６％、４％～８％、４％～１０％、４％～１１％、４％～１２％、４％～１３％、４％～１４％、４％～１５％、４％～１７％、４％～１９％、６％～８％、６％～１０％、６％～１１％、６％～１２％、６％～１３％、６％～１４％、６％～１５％、６％～１７％、６％～１９％、８％～１０％、８％～１１％、８％～１２％、８％～１３％、８％～１４％、８％～１５％、８％～１７％、８％～１９％、１０％～１１％、１０％～１２％、１０％～１３％、１０％～１４％、１０％～１５％、１０％～１７％、１０％～１９％、１１％～１２％、１１％～１３％、１１％～１４％、１１％～１５％、１１％～１７％、１１％～１９％、１２％～１３％、１２％～１４％、１２％～１５％、１２％～１７％、１２％～１９％、１３％～１４％、１３％～１５％、１３％～１７％、１３％～１９％、１４％～１５％、１４％～１７％、１４％～１９％、１５％～１７％、１５％～１９％、または１７％～１９％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の約４重量％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の約６重量％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の約８重量％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の約１０重量％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の約１１重量％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の約１２重量％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の約１３重量％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の約１４重量％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の約１５重量％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の約１７重量％である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の約１９重量％である。

【0123】

いくつかの実施形態では、組成物は、滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、滑沢剤の量は、組成物の総重量の１％～５％である。いくつかの実施形態では、滑沢剤の量は、組成物の総重量の少なくとも１重量％である。いくつかの実施形態では、滑沢剤の量は、組成物の総重量の最大で５％である。いくつかの実施形態では、滑沢剤の量は、組成物の総重量の１％～２％、１％～３％、１％～４％、１％～５％、２％～３％、２％～４％、２％～５％、３％～４％、３％～５％、または４％～５％である。いくつかの実施形態では、滑沢剤の量は、組成物の総重量の１％、２％、３％、４％、または５％である。

【0124】

いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の総重量の１％～５％である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の総重量の１％～３％である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の総重量の２％～４％である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の総重量の少なくとも１％である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の総重量の最大で５％である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の総重量の１％～２％、１％～３％、１％～４％、１％～５％、２％～３％、２％～４％、２％～５％、３％～４％、３％～５％、または４％～５％である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の総重量の１％、２％、３％、４％、または５％である。

【0125】

いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の総重量の約１％である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の総重量の約２％である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の総重量の約３％である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の総重量の約４％である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、組成物の総重量の約５％である。

【0126】

いくつかの実施形態では、本組成物は、崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤の量は、組成物の総重量の１％～５％である。いくつかの実施形態では、崩壊剤の量は、組成物の総重量の１少なくとも１％である。いくつかの実施形態では、崩壊剤の量は、組成物の総重量の最大で５％である。いくつかの実施形態では、崩壊剤の量は、組成物の総重量の１％～２％、１％～３％、１％～４％、１％～５％、２％～３％、２％～４％、２％～５％、３％～４％、３％～５％、または４％～５％である。いくつかの実施形態では、崩壊剤の量は、組成物の総重量の１％、２％、３％、４％、または５％である。

【0127】

いくつかの実施形態では、崩壊剤は、二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の量は、組成物の総重量の１％～５％である。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の量は、組成物の総重量の１％～３％である。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の量は、組成物の総重量の２％～４％である。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の量は、組成物の総重量の少なくとも１％である。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の量は、組成物の総重量の最大で５％である。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、組成物の総重量の１％～２％、１％～３％、１％～４％、１％～５％、２％～３％、２％～４％、２％～５％、３％～４％、３％～５％、または４％～５％である。

【0128】

いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の量は、組成物の総重量の約１％である。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の量は、組成物の総重量の約２％である。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の量は、組成物の総重量の約３％である。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の量は、組成物の総重量の約４％である。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の量は、組成物の総重量の約５％である。

【0129】

アルファ－ケトグルタル酸塩の組成物
別の態様では、本明細書に記載されるのは、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸、および界面活性剤、防腐剤、香味剤、ビタミン、抗酸化剤、甘味剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の剤を含む組成物である。

【0130】

いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、５０ｍｇ～５０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、１００ｍｇ～２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、約５２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、約５５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の量は、約７５０ｍｇである。

【0131】

いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸は、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸一水和物である。

【0132】

いくつかの実施形態では、本組成物は、ビタミンを含む。いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、１００～３０００ｍｃｇ；２００ｍｃｇ～１０００ｍｃｇ；約２５０ｍｃｇ；約４５０ｍｃｇ；または約６５０ｍｃｇである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡは、パルミチン酸レチニルである。

【0133】

いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＤである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、５０ＩＵ～３０００ＩＵ；２００ＩＵ～２０００ＩＵ；または約２５０ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、約５００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、約７５０ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤは、コレカルシフェロールである。

【0134】

いくつかの実施形態では、本組成物は、甘味料をさらに含む。いくつかの実施形態では、甘味料は、イソマルトである。

【0135】

いくつかの実施形態では、本組成物は、ワックスをさらに含む。いくつかの実施形態では、ワックスは、カルナウバワックスおよび／または米ぬかワックスである。

【0136】

いくつかの実施形態では、本組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は、可溶化剤、希釈剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、結合剤、懸濁剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、賦形剤は、可溶化剤、希釈剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0137】

いくつかの実施形態では、本組成物は、第１の滑沢剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１の滑沢剤は、ステアリン酸である。いくつかの実施形態では、組成物は、第２の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、本組成物は、滑剤を含む。いくつかの実施形態では、滑剤は、シリカである。

【0138】

別の態様では、本明細書にまた記載されるのは、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸５００ｍｇ;パルミチン酸レチニル４５０ｍｃｇを含み、イソマルト、植物性ワックス（カルナウバおよび／または米ぬか）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびシリカをさらに含む組成物である。

【0139】

別の態様では、本明細書にまた記載されるのは、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸５００ｍｇ；コレカルシフェロール１２．５ｍｃｇ（５００ＩＵ）を含み、イソマルト、植物性ワックス（カルナウバおよび／または米ぬか）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびシリカをさらに含む組成物である。

【0140】

制御放出マトリックス製剤
特定の実施形態では、本明細書に記載のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の組成物は、制御放出マトリックスを含む。それにより制御放出マトリックスから生物活性剤が放出され得る、多くのメカニズムが存在する。２つのメカニズムは、拡散および／または分解を含む。拡散は、生物活性剤がポリマーマトリックス内の細孔を介して、またはマトリックスのポリマー鎖間を通過することにより放出されるときに生じる。拡散系では、生物活性剤は、マトリックス全体に分散されるか、またはマトリックスに隣接するもしくはマトリックス内のリザーバー内に局在化される可能性がある。リザーバー系では、ポリマーマトリックス内の生物活性剤、例えば、固体薬物、希釈溶液、または高濃度薬物溶液のリザーバーは、それを介して生物活性剤が拡散できる制御放出材料に取り囲まれている。分解性系では、生物活性剤は、マトリックスがｉｎ ｖｉｖｏで分解されるときに放出される。生物活性剤は、２つのメカニズムの組み合わせによっても放出される可能性がある。本明細書に記載の制御放出マトリックスのいくつかの実施形態では、生物活性剤の放出は、拡散および分解の両方の組み合わせによって駆動される。放出速度は、薬物とポリマーの比率を変化させることにより（例えば、より高い薬物濃度はより速い放出速度をもたらす傾向がある）、ポリマーマトリックスの化学的性質を変化させることにより（例えば、約４０℃未満または約０℃未満のＴｇを有するポリマーの含有は、Ｔｇが４０℃を超えるポリマーよりも速い溶出速度をもたらす傾向があり、水を吸収するポリマーは、水を吸収しないより疎水性のポリマーよりも迅速に薬物を溶出する傾向がある）、制御され得る。これらの変数は、製造プロセスで使用される材料の選択により制御され得る。

【0141】

いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、上記の生物活性剤を放出するために構成される。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、投与の１２時間以内に少なくとも約４０％～最大約６０％、または少なくとも５０％の生物活性剤を放出するように構成される。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、投与の２４時間以内に少なくとも約４０％～最大約６０％、または少なくとも５０％の生物活性剤を放出するように構成される。別の実施形態では、制御放出マトリックスは、投与の７日以内に少なくとも約８０％～最大約１００％、または少なくとも９０％の生物活性剤を放出するように構成される。

【0142】

いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、生分解性である。いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、生分解性ポリエステルを含む。生分解性ポリエステルの例としては、これらに限定されないが、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、およびそのコポリマー、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）ポリマー（ＰＬＧＡ）およびポリ（グリコリド－コ－カプロラクトン）（ＰＧＣ）などが挙げられる。ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）は、オクタン酸第一スズなどの触媒を使用するε－カプロラクトンの開環重合によって調製された生分解性ポリエステルを指す。ポリカプロラクトンは、約６０℃の融点を有し、生理学的条件下でのそのエステル結合の加水分解によって分解される。

【0143】

ポリ乳酸（ＰＬＡ）は、トウモロコシ、デンプン、またはサトウキビなどの再生可能資源の細菌発酵によって産生され得る生分解性の熱可塑性ポリエステルであり、約１７３℃～約１７８℃の融解温度を有する。

【0144】

ポリグリコリド（ＰＧＡ）は、グリコール酸から重縮合または開環重合によって調製される生分解性の熱可塑性ポリエステルである。ＰＧＡは、約２２５℃～約２３０℃の融点を有する。

【0145】

ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）ポリマー（ＰＬＧＡ）は、グリコール酸および乳酸のモノマーのランダムな開環共重合によって形成される乳酸およびグリコール酸の生分解性コポリマーを指す。重合中に、モノマー単位は、エステル結合によって互いに結合され、脂肪族ポリエステルを生成する。ＰＬＧＡは、非晶質であり、約４０℃～６０℃のガラス転移温度を有する。一般に、ＰＬＧＡコポリマーは、約１０００Ｄａ～約５０，０００Ｄａ、または約５０００Ｄａ～２５，０００Ｄａの重量平均分子量を有する。乳酸対グリコール酸の比率は、異なり得る。一般に、乳酸の量の増加は、より緩慢に分解するポリマーをもたらす。グリコール酸の増加は、より迅速に分解するポリマーをもたらす。さらに、グリコール酸の増加は、ガラス転移温度（Ｔｇ）およびポリマーへの水の浸透を低下させる傾向があり、これは、化合物のより速い放出をもたらし得る。一般に、乳酸対グリコール酸の比は、約１００：０～約２５：７５、または約６０：４０～４０：６０、または約５０：５０である。

【0146】

他の好適な生分解性ポリマーとしては、これらに限定されないが、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ（４－ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、およびポリ（ブチレンサクシネート）（ＰＢＳ）、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ（４－ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、およびポリ（ブチレンサクシネート）（ＰＢＳ）が挙げられる。

【0147】

いくつかの実施形態では、ポリマー材料またはポリマーは、生体安定性である。生体安定性ポリマーの例としては、これらに限定ないが、ポリウレタン、シリコーンゴム、スチレンイソブチレン－スチレンブロックコポリマー、エーテル－エステルブロックコポリマー（例えば、１５００－４０Ｄ（ＲＴＰ Ｃｏ．））および、限定されないがポリ（エチレン－コ－酢酸ビニル）（ＰＥＶＡ）を含む、ビニル材料が挙げられる。

【0148】

いくつかの実施形態では、制御放出マトリックスは、エラストマー（または「ソフト」）成分および非エラストマー（または「ハード」）成分を有するコポリマーを含むエラストマーポリマー材料を含む。別の実施形態では、エラストマーポリマー材料は、エラストマー成分および非エラストマー成分を有するポリマーブレンドを含む。

【0149】

いくつかの実施形態では、コンプライアントポリマーまたはポリマー材料は、熱可塑性である。本明細書で使用される場合、「熱可塑性」という用語は、何度も熱によって軟化され、冷却によって硬化され、次に熱によって軟化され得るポリマーまたはポリマー材料を指す。一般に、熱可塑性材料は、架橋されない。しかし、別の実施形態では、コンプライアントポリマーまたはポリマー材料は、架橋され得る。

【0150】

生物活性剤は、当業者に公知である様々な技術のいずれかにより制御放出マトリックス中に組み込まれ得る。一実施形態では、生物活性剤は、制御放出マトリックス全体に分散される。制御放出マトリックスを調製するための技術としては、これらに限定されないが、溶融押出プロセス、射出成形、または噴霧鋳造が挙げられる。

【0151】

溶融押出プロセスでは、ポリマー材料および生物活性剤を含む混合物が、押出機内で組み合わされ、ポリマー材料が溶融する温度に加熱され、次いで、所望の断面形状のオリフィスを通って排出される。押出された材料は、制御条件下（例えば、速度、温度、および湿度）で収集されて、所望の寸法の生成物を得る。一実施形態では、押出物の質量流量および最終押出形態の収集速度は、所望の物理的寸法を達成するように制御され得る。例えば、最終押出形態がフィルムである場合、フィルムの収集速度は、フィルムの厚さを減少させるために、かつ逆にフィルムの厚さを増加させるために、押出物の質量流量に対して増加され得る。押出物は、溶融状態のオリフィスから排出され、押出物をその最終寸法まで伸長させることができる。押出物は続いて、周囲条件、冷却液体もしくはガス浴への曝露、または押出物を固化させるための冷却されたローラーなどの温度制御された表面への曝露によって、冷却される。一実施形態では、溶融押出プロセスは、フィルムを形成するために使用される。代替的実施形態では、溶融押出プロセスは、所望のフィルムまたはカラー構成にその後成形され得るペレットまたはビーズを形成するために使用される。溶融押出プロセスの利点のいくつかとしては、有機溶媒の不在、高スループット、連続製造が挙げられる。一般に、プロセス処理温度は、生物活性剤の生物学的活性に悪影響を与えることなくポリマー材料を溶融するのに十分である。一般に、プロセス処理温度は、少なくとも約８０℃または約１００℃、および約１８０℃未満、１６０℃未満、または約１１０℃～約１５０℃である。いくつかの実施形態では、特定の温度は、ポリマー材料および生物活性剤の融解および分解温度に依存する。さらに、溶融プロセス処理は、連続操作能力、操作パラメータの制御能力、および製造のスケールアップ能力をもたらす。

【0152】

代替的実施形態では、射出成形プロセスが使用される。射出成形プロセスでは、ポリマー材料および生物活性剤を含む混合物が、容器に供給され、そこでそれは、ポリマー材料を溶融するのに十分な温度に加熱され、次に金型キャビティに押し込まれ、そこで金型キャビティの構成へと冷えて硬化する。条件（例えば、温度および圧力）は、成形する材料によって異なる。一実施形態では、射出成形プロセスを使用して、フィルムまたはカラーを形成する。

【0153】

さらに別の実施形態では、溶媒鋳造技術を使用できる。溶媒鋳造プロセスでは、ポリマー材料および生物活性剤が、好適な溶媒と組み合わされてポリマー溶液を形成し、これが次に基材上に鋳造される。溶媒を次に、除去して、例えば、蒸発によってフィルムを形成する。一実施形態では、溶媒は、真空下（例えば、溶媒の揮発性に応じて、約１５ｉｎＨｇ～約２８ｉｎＨｇ）で除去される。別の実施形態では、溶媒は、高温（例えば、約３０℃～約８０℃）で除去される。代替的実施形態では、ポリマー溶液は、スプレーコーティングプロセスによって基材に塗布される。スプレーコーティングプロセスでは、ポリマー溶液は、容積式ポンプによって制御された流量で、例えばスプレーノズルおよび超音波スプレーノズルに供給される。スプレーノズルおよび基材は、制御された速度で互いに相対運動して動かされて、所望のコーティング厚を達成する。スプレーノズルは、基材に対するスプレーヘッドの速度および位置を制御できる３軸モーション制御システム（ｘ－ｙ－ｚ）に取り付けられる。さらに、基材が圧延フィルムである場合、それは、ロール対ロール巻き戻しおよび巻き取り装置によってスプレーヘッドの下を横断される。コーティング幅は、基材の幅を横切る指定された経路でスプレーノズルを移動させることによって制御される。さらに、基材上のスプレーノズルの高さ（ｚ）を増大して、より広いコーティング幅を達成し得る。

【0154】

溶媒は、ポリマー材料の１つ以上の成分が真の溶液を形成するものであり得る。生物活性剤は、溶媒に可溶であるか、または溶媒全体で分散液を形成し得る。好適な溶媒としては、これらに限定されないが、アルコール（例えば、メタノール、ブタノール、プロパノールおよびイソプロパノール）、アルカン（例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化または非ハロゲン化アルカン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキソラン、およびジオキサン）、ケトン（例えば、メチルエチルケトン、アセトン）、芳香族化合物（例えば、トルエンおよびキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）およびエステル（例えば、酢酸エチル）が挙げられる。ＴＨＦおよびクロロホルムは、様々なポリマーおよび生物活性剤に対するそれらの優れた溶解力により、好適な溶媒であることがわかっている。

【0155】

賦形剤
特定の実施形態では、本明細書に記載のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の組成物は、賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の組成物は、懸濁剤（例えば、メチルセルロース）、湿潤剤（例えば、レシチン、リゾレシチンおよび／または長鎖脂肪アルコール）、ならびに着色剤、防腐剤、香味剤などの賦形剤を含む。

【0156】

本明細書に開示の組成物はまた、特定の患者集団における可溶化、投与、および／またはコンプライアンスを促進するために、食品、例えば、クリームチーズ、バター、サラダドレッシング、またはアイスクリームに組み入れられ得る。

【0157】

経口使用のための調製物は、固体賦形剤として得られ得、任意により、得られた混合物を粉砕し、所望であれば、好適な助剤を添加後に、顆粒の混合物をプロセス処理して錠剤または糖衣錠コアを得る。好適な賦形剤は、特に、充填剤、糖類など、例えば、乳糖、スクロース、マンニトール、またはソルビトール；フレーバー要素、セルロース調製物、例えば、トウモロコデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの、崩壊剤を添加し得る。活性化合物はまた、持続放出調製物として製剤化され得る。

【0158】

糖衣錠コアは、好適なコーティングを施され得る。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され得、それは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意により含み得る。染料または顔料が、同定するために、または活性化合物用量の異なる組み合わせの特徴を明らかにするために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。

【0159】

経口的に使用され得る調製物は、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作られた密封されたソフトカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意により安定剤と混合した、活性成分を含み得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの、好適な液体に溶解され得るかまたは懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。経口投与用のすべての組成物は、投与に好適な投与量であるべきである。

【0160】

注射の場合、本明細書に開示の組成物は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液中で製剤化され得る。このような組成物はまた、１つ以上の賦形剤、例えば、防腐剤、可溶化剤、充填剤、滑沢剤、安定剤、アルブミンなどを含み得る。製剤化方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．など、当技術分野において公知である。これらの組成物はまた、経粘膜投与、頬側投与、吸入による投与、非経口親投与、経皮投与、および直腸投与のために製剤化され得る。

【0161】

開示された製剤に加えて、組成物はまた、デポー調製物として製剤化され得る。そのような長時間作用型製剤は、移植または経皮送達（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射、または経皮パッチの使用によって投与され得る。したがって、例えば、組成物は、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化され得る。

【0162】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の製剤としては、これらに限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、長期放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤（例えば、ナノ粒子製剤）、および即時放出制御放出混合型製剤が挙げられる。

【0163】

いくつかの実施形態では、製剤は、本明細書に開示される組成物との適合性、および所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択された担体または担体材料を含む。適合性のある担体材料としては、これらに限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロースコンジュゲート、糖ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓｌ９９９）を参照のこと。

【0164】

場合によっては、製剤はさらに、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸菌、リン酸および塩酸などの酸；塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス－ヒドロキシメチルアミノメタン；およびクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、ｐＨ調整剤または緩衝剤を含む。そのような酸、塩基および緩衝液は、組成物のｐＨを許容範囲内に維持するのに必要な量で含まれる。

【0165】

場合によっては、製剤は、組成物の浸透圧を許容範囲にするのに必要な量の１つ以上の塩を含む。そのような塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよび塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または亜硫酸水素塩のアニオンを有するものが挙げられる。好適な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが挙げられる。

【0166】

場合によっては、製剤は、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸および不活性成分を一緒に凝集混合物に保持するために使用される、結合剤を含む。好適な結合剤としては、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、メトセル（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロースＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ－６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Ａｑｏａｔｅ ＨＳ－ＬＦおよびＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶デキストロース、アミラーゼ、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖類、例えば、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、天然または合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、ガティガム、イサポル（ｉｓａｐｏｌ）殻の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ－１０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ－１２）、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0167】

場合によっては、製剤は、それらがより安定した環境を提供するのでカルシウムアルファ－ケトグルタル酸を安定化するために使用される、希釈剤をさらに含む。緩衝溶液（ｐＨ制御または維持も提供する）に溶解された塩は、これらに限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水を含む、当技術分野における希釈剤として利用される。特定の例において、希釈剤は、組成物のバルクを増加させて、圧縮を容易にするか、またはカプセル充填のための均質ブレンドのために十分なバルクを作り出す。こうした化合物としては、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）；二塩基性リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、圧縮性糖類、例えば、Ｄｉ－Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロースベースの希釈剤、粉砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）；加水分解穀物固形物、アミラーゼ；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイト、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0168】

場合によっては、製剤は、物質の分裂または崩壊を促進するための崩壊剤または崩壊物を含む。「崩壊する」という用語は、胃腸液と接触したときの剤形の溶解および分散の両方を含む。崩壊剤の例としては、デンプン、例えば、天然デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）、またはデンプングリコール酸ナトリウム、例えば、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、セルロース、例えば、木製品、メチル結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸、またはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、粘土、例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、ガム、例えば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、樹脂、例えば、陽イオン交換樹脂、シトラス果肉、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン中のラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0169】

場合によっては、製剤は、充填剤、例えば、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デクストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびそれらの任意の組み合わせを含む。

【0170】

滑沢剤および滑剤もまた、材料の接着または摩擦を防止する、低減させる、または阻害するために、本明細書に開示される製剤に任意により含まれる。例示的滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔｅａｒｙｌ ｆｕｍｅｒａｔｅ）、炭化水素、例えば、鉱油、または硬化植物油、例えば、硬化大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））、高級脂肪酸およびそのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ－４０００）、または メトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム、コロイド状シリカ、例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ（登録商標）、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、シリコーンオイル、界面活性剤、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0171】

可塑剤は、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを軟化させて、脆性を低減させるために使用される化合物を含む。好適な可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロースおよびトリアセチンが挙げられる。可塑剤は、分散剤または湿潤剤としても機能する。

【0172】

可溶化剤は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｃｃｕｓａｔｅ）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎーメチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ－ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール２００～６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドおよびそれらの任意の組み合わせなどの化合物を含む。

【0173】

安定剤は、任意の抗酸化剤、緩衝液、酸、防腐剤、およびそれらの任意の組み合わせなどの化合物を含む。

【0174】

懸濁剤は、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫｌ２、ポリビニルピロリドンＫｌ７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００～約６０００、または約３３５０～約４０００、または約７０００～約５４００の分子量を有する）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート－８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントガムおよびアカシアガム、グアーガム、キサンタン、例えば、キサンタンガム、糖類、セルロース系、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート－８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、およびそれらの任意の組み合わせなどの化合物を含む。

【0175】

界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）、およびそれらの任意の組み合わせなどの化合物を含む。追加の界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。時には、界面活性剤は、物理的安定性を高めるため、または他の目的のために含まれる。

【0176】

粘度増強剤は、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびそれらの組み合わせを含む。

【0177】

湿潤剤は、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、アンモニウム塩、およびそれらの任意の組み合わせなどの化合物を含む。

【0178】

消泡剤は、経口液体製剤の調製において泡の形成を低減し、妨害する化学添加剤である。消泡剤（ａｎｔｉｆｏａｍｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および消泡剤（ｄｅｆｏａｍｅｒ）という用語は、多くの場合、同義的に使用される。一般的に使用される剤は、不溶性油、ポリジメチルシロキサン（例えば、シメチコン）および他のシリコーン、特定のアルコール、ステアリン酸塩およびグリコールである。添加剤は、泡の形成を防ぐために使用されるか、またはすでに形成された泡を破壊するために添加される。消泡剤は、水性分散液の凝固をもたらし得る、経口液体製剤の調製中の起泡を低減させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸組成物は、消泡剤を含む。いくつかの実施形態では、消泡剤は、シメチコンである。

【0179】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の組成物、製剤、および剤形で使用される賦形剤の間にかなりの重複がある。したがって、上記の添加剤は、本明細書に記載の組成物の固体剤形に含まれ得る添加剤の種類の単なる例示であり、限定ではないと解釈されるべきである。

【0180】

二層製剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、二層製剤として製剤化される。場合によっては、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸を含む二層製剤は、増強されたバイオアベイラビリティを有し、より少ない投与用量を有する。いくつかの実施形態では、二層製剤は、即時放出最上層および制御放出コアを含む経口剤形である。

【0181】

制御放出コーティング製剤
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの制御放出コーティングは、経口剤形のコアを取り囲む。特定の実施形態では、制御放出コーティングは、コアをコーティング組成物でコーティングして、中間コーティングでコーティングされたコアを形成すること、およびコーティングされたコアを硬化させて安定な制御放出コーティングを形成することを含むプロセスによって形成される、安定な制御放出モノリシックコーティングである。少なくとも１つの実施形態では、コーティング組成物は、いかなる官能基も含まない中性エステルコポリマーの水性分散液、少なくとも５５℃の融点を有するポリグリコール、および１つ以上の第２の賦形剤を含む。硬化は、ポリグリコールの少なくとも融点以上の温度で行われる。少なくとも１つの実施形態では、安定な制御放出コーティングは、いかなる官能基も含まない中性エステルコポリマー、少なくとも５５℃の融点を有するポリグリコール、および１つ以上の第２の賦形剤を含む。

【0182】

コーティング組成物は、いかなる官能基も含まない中性エステルコポリマーの水性分散液を含む。いかなる官能基も含まない中性エステルコポリマーの水性分散液は、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルコポリマー分散液であり得る。アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルコポリマー分散液の非限定的な例としては、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルをベースにした中性コポリマーの３０％水性分散液（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ）、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルをベースにした中性コポリマーの４０％水性分散液（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。少なくとも１つの実施形態では、制御放出コーティング組成物中に使用されるいかなる官能基も含まない中性エステルコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、またはそれらの混合物である。いかなる官能基も含まない中性エステルコポリマーは、特定の実施形態では、使用される治療活性剤および所望の制御放出プロファイルに応じて、コーティング組成物の約１重量％～約３５重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、いかなる官能基も含まない中性エステルコポリマーは、コートの乾燥重量で約２０％～約９９．５％の量で存在する。他の実施形態では、いかなる官能基も含まない中性エステルコポリマーは、コートの乾燥重量で約２５％～約６０％の量で存在する。さらに他の実施形態では、いかなる官能基も含まない中性エステルコポリマーは、コートの乾燥重量の約３７％～約５０％の量で存在する。いくつかの実施形態では、いかなる官能基も含まない中性エステルコポリマーは、コートの乾燥重量の約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、および約４９％の量で存在する。特定の実施形態では、いかなる官能基も含まない中性エステルコポリマーは、コーティング組成物中に、錠剤の乾燥重量の約０．４％～約３９．８％の量で存在する。他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０．８％～約２４％の量で存在する。いくつかの特定の実施形態では、いかなる官能基も含まない中性エステルコポリマーは、コーティング組成物中に、錠剤の乾燥重量の約２％～約５．５％、例えば、錠剤の乾燥重量の約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、約５％、約５．１％、約５．２％、約５．３％、約５．４％の量で存在する。

【0183】

いくつかの実施形態では、制御放出剤形は、水の吸収時に寸法的に制限のない様式で膨潤しない。特定の実施形態では、水の吸収時に、寸法的に制限された様式で制御放出剤形の若干の膨潤がある。特定の実施形態では、制御放出コーティングは、水の吸収時に剤形の膨潤を制限する。

【0184】

コーティング組成物はまた、少なくとも約５５℃の融点を有するポリグリコールを含む。少なくとも約５５℃の融点を有するポリグリコールは、平均分子量が約４，０００ダルトン～約３５，０００ダルトンの範囲のポリエチレングリコールであり得る。コーティング組成物と共に使用され得る、少なくとも約５５℃の融点を有するポリグリコールの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール４６００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリエチレングリコール１２０００、ポリエチレングリコール２００００、ポリエチレングリコール３５０００、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、ポリグリコールは、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリエチレングリコール１２０００、およびそれらの混合物からなる群から選択される。少なくとも１つの実施形態では、コーティング組成物中に使用されるポリグリコールは、ポリエチレングリコール８０００である。ポリグリコールは、特定の実施形態では、コーティング組成物の約０．１重量％～約１０重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、ポリグリコールは、コートの乾燥重量で約０．５％～約２８％の量で存在する。他の実施形態では、ポリグリコールは、コートの乾燥重量の約４％～約１７％の量で存在する。さらに他の実施形態ではポリグリコールは、コートの乾燥重量の約７．２％～約１５．２％の量、例えば、コートの乾燥重量の約７．３％、約７．４％、約７．５％、約７．６％、約７．７％、約７．８％、約７．９％、約８％、約８．１％、約８．２％、約８．３％、約８．４％、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、約９％、約９．１％、約９．２％、約９．３％、約９．４％、約９．５％、約９．６％、約９．７％、約９．８％、約９．９％、約１０％、約１０．１％、約１０．２％、約１０．３％、約１０．４％、約１０．５％、約１０．６％、約１０．７％、約１０．８％、約１０．９％、約１１％、約１１．１％、約１１．２％、約１１．３％、約１１．４％、約１１．５％、約１１．６％、約１１．７％、約１１．８％、約１１．９％、約１２％、約１２．１％、約１２．２％、約１２．３％、約１２．４％、約１２．５％、約１２．６％、約１２．７％、約１２．８％、約１２．９％、約１３％、約１３．１％、約１３．２％、約１３．３％、約１３．４％、約１３．５％、約１３．６％、約１３．７％、約１３．８％、約１３．９％、約１４％、約１４．１％、約１４．２％、約１４．３％、約１４．４％、約１４．５％、約１４．６％、約１４．７％、約１４．８％、約１４．９％、約１５％、および約１５．１％の量で存在する。特定の実施形態では、ポリグリコールは、錠剤の乾燥重量の約０．１％～約１１．２％の量でコーティング組成物中に存在する。他の実施形態では、ポリグリコールは、錠剤の乾燥重量の約０．１％～約８％の量でコーティング組成物中に存在する。さらに他の実施形態では、ポリグリコールは、錠剤の乾燥重量の約０．２％～約２．８％、例えば、錠剤の乾燥重量の約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、および約２．７％の量でコーティング組成物中に存在する。少なくとも約５５℃の融点を有する他の好適なポリグリコール誘導体は、これらに限定されないが、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリエチレン酸化物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、およびそれらの混合物であってよい。

【0185】

コポリマーおよびポリグリコールに加えて、コーティング組成物は、１つ以上の他の賦形剤を含む。賦形剤は、これらに限定されないが、粘着防止剤、乳化剤、消泡剤、親水性剤、香味料、着色剤、甘味料など、およびそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、賦形剤は、一連の方法でコートの特性に影響を与える可能性があり、コート製剤中で使用される多くの物質はしたがって、多機能であると説明され得る。当業者であれば、技術的知識に基づいて、どの賦形剤が所望の制御放出コーティング組成物に好適であるかわかるであろう。

【0186】

親水性剤は、胃腸液と接触したときにコートの湿潤を促進するためにコートに含まれ得る。そのような親水性剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの親水性水溶性ポリマー（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６またはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）またはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）、ポリエチレングリコール－ポリビニルアルコールコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）、そのコポリマー、およびそれらの組み合わせが挙げられる。少なくとも１つの実施形態では、ＨＰＭＣは、コーティング組成物中で使用される親水性剤である。特定の実施形態では、親水性剤は、ｐＨ依存性ポリマーを含み、その非限定的な例としては、セルロースアセテートフタレート（例えば、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＣＰＤ）；セルロースアセテートトリメリテート、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５）；Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ ３０ Ｄ；ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）；Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ３０ＤＰ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ；ヒプロメロースアセテートコハク酸塩ＬＦ、ＭＦ、ＨＦグレード（例えば、ＡＱＯＡＴ（登録商標））、ポリビニルアセテートフタレート、およびそれらの混合物が挙げられる。親水性剤がコーティング組成物中に含まれる場合、剤は、特定の実施形態では、コーティング組成物の約０．１重量％～約１０重量％の量で存在し得る。他の実施形態では、コーティング組成物の約０．１重量％～約５重量％であり、さらに他の実施形態では、コーティング組成物の約０．１重量％～約３重量％である。特定の実施形態では、親水性剤は、コートの乾燥重量の約０％超～約３５％の量で存在する。他の実施形態では、親水性剤は、コートの乾燥重量の約８％～約３０％の量で存在する。さらに他の実施形態では、親水性剤は、コートの乾燥重量の約１２％～約２６％、例えば、コートの乾燥重量の約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、および約２５％の量で存在する。特定の実施形態では、親水性剤は、錠剤の乾燥重量の約０％～約１４％の量、他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０．２％～約６％の量；およびさらに他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０．８％～約２．５％；例えば、錠剤の乾燥重量の約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、および約２．４％の量で存在する。

【0187】

ポリマーフィルムの粘着性は、剤形のコーティングおよびその後の硬化ステップ（コーティング後の熱処理）にとって重要である。セルロース系またはアクリル系ポリマーのいずれかのコーティング中に、いくつかの顆粒またはビーズ、または最悪の場合、完全なバッチの望ましくない、時には不可逆的な凝集が、特により高い製品処理温度で、発生し得る。したがって、コーティング製剤への粘着防止剤の添加が望ましい。使用できる粘着防止剤としては、これらに限定されないが、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、モノステアリン酸グリセリル、タルク（例えば、タルク４００）、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、およびそれらの混合物が挙げられる。少なくとも１つの実施形態では、タルク（例えば、タルク４００）が、粘着防止剤として使用される。タルクは、湿潤剤としても機能する。粘着防止剤の混合物は、操作可能である。特定の実施形態のコーティング組成物中の粘着防止剤の量は、コーティング分散液の約１重量％～約１５重量％の範囲、特定の実施形態では、コーティング分散液の約１重量％～約７重量％の範囲であり得る。特定の実施形態では、粘着防止剤は、コートの乾燥重量の約０％超～約５０％の量で存在する。他の実施形態では、粘着防止剤は、コートの乾燥重量の約２％～約４０％の量で存在する。さらに他の実施形態では、粘着防止剤は、コートの乾燥重量の約１０％～約３０％、例えば、コートの乾燥重量の約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、および約２９％の量で存在する。特定の実施形態では、粘着防止剤は、錠剤の乾燥重量の約０％～約２０％の量で、他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０％～約１２％の量で、さらに他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０．６％～約７％の量で、例えば、錠剤の乾燥重量の約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、約５％、約５．１％、約５．２％、約５．３％、約５．４％、約５．５％、約５．６％、約５．７％、約５．８％、約５．９％、約６％、約６．１％、約６．２％、約６．３％、約６．４％、約６．５％、約６．６％、約６．７％、約６．８％、および約６．９％の量でコーティング組成物中に存在する。

【0188】

コーティング組成物に含まれ得る消泡剤としては、シリコンオイル、シメチコン（例えば、シメチコンエマルジョン）、およびそれらの混合物が挙げられる。少なくとも１つの実施形態では、消泡剤は、シメチコンである。消泡剤は、存在する場合、特定の実施形態では、コート組成物の約０．５重量％以下の量で、他の特定の実施形態では、コーティング組成物の約０．１重量％～約０．４重量％の量で存在し得る。特定の実施形態では、消泡剤は、コートの乾燥重量の約０％超～約３％の量で存在する。他の実施形態では、消泡剤は、コートの乾燥重量の約０．４％～約２％の量で存在する。さらに他の実施形態では、消泡剤は、コートの乾燥重量の約０．８％～約１．５％、例えば、コートの乾燥重量の約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、および約１．４％の量で存在する。特定の実施形態では、消泡剤は、錠剤の乾燥重量の約０％～約１．２％の量、他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０％～約０．８％の量；およびさらに他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０％～約０．２％；例えば、錠剤の乾燥重量の約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１０％、約０．１１％、約０．１２％、約０．１３％、約０．１４％、約０．１５％、約０．１６％、約０．１７％、約０．１８％、および約０．１９％の量で存在する。

【0189】

乳化剤（乳化液（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）または乳化体（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）とも呼ばれる）の含有は、コートの製造中の実際の乳化を促進するために、および製品の貯蔵寿命中の乳化安定性がもたらすために使用され得る。コート組成物のために有用な乳化剤としては、これらに限定されないが、天然に存在する材料およびそれらの半合成誘導体、例えば多糖類、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステルおよびポリソルベートが挙げられる。混合物は、操作可能である。少なくとも１つの実施形態では、使用される乳化剤は、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）である。乳化剤（複数可）は、存在する場合、特定の実施形態では、コート組成物の０重量％超～約０．５重量％の量で存在し得る。少なくとも１つの実施形態では、乳化剤は、コート組成物の約０．１重量％～約０．３重量％の量で存在する。特定の実施形態では、乳化剤は、コートの乾燥重量の約０重量％超～約２重量％で存在する。他の実施形態では、乳化剤は、コートの乾燥重量の約０．１％～約１％の量で存在する。さらに他の実施形態では、乳化剤は、コートの乾燥重量の約０．２５％～約０．７５％、例えば、コートの乾燥重量の約０．３０％、約０．３５％、約０．４０％、約０．４５％、約０．５０％、約０．５５％、約０．６０％、約０．６５％および約０．７０％の量で存在する。特定の実施形態では、乳化剤は、錠剤の乾燥重量の約０％超～約０．８％の量、他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０％超～約０．４％の量；およびさらに他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０％超～約０．２％；例えば、錠剤の乾燥重量の約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１０％、約０．１１％、約０．１２％、約０．１３％、約０．１４％、約０．１５％、約０．１６％、約０．１７％、約０．１８％、および約０．１９％の量で存在する。

【0190】

フィルムコート製法で許可された任意の着色剤は、常に水不溶性色（顔料）である。顔料は、それらが光に対して化学的に安定であり、より良い不透明度および被覆力を提供し、かつ特定のフィルムの水蒸気に対する不浸透性を最適化する傾向があるという点で、水溶性の色よりもいくらかの利点を有する。好適な着色剤の例としては、これらに限定されないが、酸化鉄顔料、二酸化チタン、およびアルミニウムレーキが挙げられる。混合物は、操作可能である。少なくとも１つの実施形態では、使用される顔料または着色剤は、二酸化チタンである。顔料または着色剤は、存在する場合、特定の実施形態では、コート組成物の約０．１重量％～約１０重量％の量で存在し得る。少なくとも１つの実施形態では、着色剤は、コート組成物の約０．１重量％～約５重量％の量で存在する。少なくとも１つの他の実施形態では、着色剤は、コート組成物重量の約０．１％～約２％の量で存在する。特定の実施形態では、着色剤は、コートの乾燥重量の約０％超～約２０％の量で存在する。他の実施形態では、着色剤は、コートの乾燥重量の約０％超～約１０％の量で存在する。さらに他の実施形態では、着色剤は、コートの乾燥重量の約２．２％～約６．２％、例えば、コートの乾燥重量の約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、約５％、約５．１％、約５．２％、約５．３％、約５．４％、約５．５％、約５．６％、約５．７％、約５．８％、約５．９％、約６％、および約６．１％の量で存在する。特定の実施形態では、着色剤は、錠剤の乾燥重量の約０％超～約８％、他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０％超～約５％、さらに他の実施形態では、錠剤の乾燥重量の約０％超～約１％、例えば、錠剤の乾燥重量の約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、および約０．９％の量でコーティング製剤中に存在する。

【0191】

少なくとも１つの実施形態では、制御放出コーティング中の第２の賦形剤は、いかなる官能基も含まない中性エステルコポリマー、（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ、またはそれらの混合物）、ＨＰＭＣ（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６）、タルク（例えば、Ｔａｌｃ４００）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール４６００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ポリエチレングリコール１２０００、ポリエチレングリコール２００００、ポリエチレングリコール３５０００、またはそれらの混合物）、シメチコン、ポリソルベート８０、二酸化チタン、およびそれらの混合物の少なくとも１つを含む。

【0192】

少なくとも１つの実施形態では、安定な制御放出コーティングは、水中に置かれたときに水和する。少なくとも１つの実施形態では、制御放出コーティングでコーティングされた剤形は、水に浮く。少なくとも１つの実施形態では、制御放出剤形は、患者への経口投与時に、患者の上部消化管の少なくとも１つの領域（例えば、胃）への有効量の活性薬物の制御放出をもたらす。

【0193】

いくつかの実施形態では、制御放出コーティングは、有機溶剤の使用を伴わないプロセスによって形成される。そのような実施形態では、制御放出コーティング組成物は、水性ベースであり、溶媒ベースではない（水性ベースの制御放出コーティングでコーティングされた剤形の特定の例では「ＡＱ」と呼ばれる）。いくつかの実施形態では、制御放出コーティングは、溶媒ベースのプロセス（例えば、「ＰｈａｒｍａＰＡＳＳ（商標）」組成物）によって形成される。

【0194】

コーティング組成物は、錠剤コア床へのコーティング組成物（溶液または懸濁液）の噴霧化（噴霧）を含むプロセスによって、有効量の治療活性剤を含むコアに塗布できる。フィルムコーティングに好適な装置のいくつかの実施例としては、ＡＣＣＥＬＡ ＣＯＴＡ（登録商標）（Ｍａｎｅｓｔｙ Ｍａｃｈｉｎｅｓ，Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，ＵＫ）、ＨＩ－ＣＯＡＴＥＲ（登録商標）（Ｆｒｅｕｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｊａｐａｎ）、ＤＲＩＡＣＯＡＴＥＲ（商標）（Ｄｒｉａｍ Ｍｅｔａｌｌｐｒｏｄｕｋｔ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＨＴＦ／１５０（商標）（ＧＳ，Ｉｔａｌｙ）、およびＩＤＡ（商標）（Ｄｕｍｏｕｌｉｎ，Ｆｒａｎｃｅ）が挙げられる。流動床原理で機能するユニットの例としては、ＡＥＲＯＭＡＴＩＣ（商標）（Ｆｉｅｌｄｅｒ，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＵＫ）およびＧＬＡＴＴ ＡＧ（商標）（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）が挙げられる。少なくとも１つの実施形態では、使用される装置は、ＡＣＣＥＬＡ ＣＯＴＡ（登録商標）である。

【0195】

コーティング組成物は、所望の速度で蠕動ポンプからコーティング装置に送達され、回転または流動化する錠剤コア上に噴霧される。錠剤コアは、約３０℃に予熱される。コーティングプロセス中、製品温度範囲は、入口および出口の空気の流量、入口の空気の温度、およびスプレー速度を調整することにより、約２５℃～約３５℃に維持される。コーティング組成物の単層が塗布され、噴霧が完了すると、コートされた錠剤コアは、低いパン速度および低い空気流で、約３０℃～約４０℃で約３～約５分間乾燥される。パンをジョグ速度に再調整し、乾燥が約１２～約１５分間継続される。

【0196】

コートされた錠剤コアを、トレイに置き、ポリエチレングリコールまたはその誘導体の融点温度よりも高い温度で電気オーブンまたはスチームオーブン中で硬化させる（コーティング後の熱処理）。少なくとも１つの実施形態では、硬化温度は、ポリエチレングリコールまたはその誘導体の融点よりも高い。少なくとも１つの実施形態では、硬化時間は、約２時間～約７時間である。硬化コートされた錠剤は続いて、ほぼ室温に冷却される。

【0197】

特定の他の実施形態では、コートされた錠剤コアは、コーティングパン上に置かれ、２段階で硬化される。第１段階中に、コートされた錠剤は、第１の硬化温度（例えば、特定の実施形態では、約５０℃～約５９℃）で一定期間（例えば、特定の実施形態では、約１５分～約９０分；および少なくとも１つの実施形態では、約６０分）硬化される。第２段階中に、コートされた錠剤は、少なくともポリグリコールの融点以上の第２の硬化温度（例えば、特定の実施形態では、約６０℃～約７０℃）で、追加の期間（例えば、特定の実施形態では、約３０分～約１８０分；および少なくとも１つの実施形態では、約１２０分）硬化される。少なくとも１つの実施形態では、コートされた錠剤の２段階硬化は、硬化プロセスによって引き起こされる錠剤の非機能的欠陥を低減する。少なくとも１つの実施形態では、二段階硬化プロセスはり、硬化プロセスによって引き起こされる錠剤の非機能的欠陥を実質的に消失させる。硬化プロセスによって引き起こされる剤形の非機能的欠陥としては、コーティング中の視覚的欠陥（例えば、色の均一性の低下、および／またはくすんだ外観）、コーティングの表面での欠陥（例えば、コーティングの表面の粗さ、および／またはコーティングのしわ）、ならびに錠剤の相互へのおよび／またはコーティングパンへの付着を挙げることができる。さらに、錠剤の色および滑らかさの欠陥が減少は、錠剤の印刷を改善し得る。

【0198】

いくつかの実施形態では、コーティング製剤は、様々なカルシウムアルファ－ケトグルタル酸コアをコーティングするために使用され、所望の薬物放出プロファイルを得るために調整され得る。遅延の長さおよび時間は、水和速度とコート厚によって制御される。遅延の後の薬物放出速度は、水和したコートの厚さおよび透過性によって決定される。したがって、所望の制御放出薬物プロファイルが達成されるようにコートの水和速度および透過性を調節し得る。これはコア中に使用される薬物および所望の制御放出プロファイルに依存するため、好ましいコート厚はない。

【0199】

コート厚と組み合わせる他のパラメータは、安定なコート組成物の成分のいくつかの濃度を変動させること、および／またはコーティングされた錠剤コアを硬化する硬化温度および長さを変動させることを含む。当業者であれば、所望の制御放出プロファイルのためにいずれのパラメータまたはパラメータの組み合わせを変更するかを知っているであろう。

【0200】

即時放出コーティング製剤
いくつかの実施形態では、即時放出コーティングは、本明細書に記載のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸および追加の剤を含む。いくつかの実施形態では、有効量の即時放出形態の即時放出活性剤が、本明細書に記載の製剤上にコートされる。例えば、製剤からのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の長期放出が制御放出コーティングによる場合、追加の剤の即時放出層が、制御放出コーティングの最上部にオーバーコートされるであろう。いくつかの実施形態では、追加の剤の即時放出層は、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸が制御放出マトリックスに組み込まれている基材の表面上にコートされる。有効単位用量のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸を含む複数の持続放出基材（例えば、ペレット、球体、ビーズなどの多粒子系）が硬ゼラチンカプセルに組み込まれる場合、副作用を低減させる化合物が、カプセル内に粉末または顆粒として十分な量の即時放出抗ヒスタミン薬または制吐薬の含有により、ゼラチンカプセルに組み込まれ得る。あるいは、ゼラチンカプセル自体が、追加の剤の即時放出層でコートされてもよい。

【0201】

抗ヒスタミン薬または制吐薬などの追加の剤の即時放出を含むコーティングを、制御放出錠剤コアの外側に加えて、最終剤形を産生できる。このようなコーティングは、プロメタジンなどの化合物をポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）２９／３２またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と水／イソプロピルアルコールおよび酢酸トリエチルと混合することによって調製され得る。そのような即時放出コーティングは、錠剤コア上にスプレーコートされ得る。即時放出コーティングはまた、８０重量％のプロメタジンおよび２０重量％のラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースタイプ２９１０からなるブレンドを用いるプレスコーティングプロセスを使用して塗布され得る。

【0202】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の即時放出剤形／制御放出剤形は、第１の層および第２の層を含む二層錠剤を形成する。二層錠剤のいくつかの実施形態では、第１の層は即時放出層であり、および／または第２の層は制御放出層である。

【0203】

製剤および投与経路
本明細書に開示されるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の持続放出組成物は、医薬的に使用され得る調製物への活性化合物のプロセス処理を容易にする賦形剤および助剤などの１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路によって異なる。本明細書に記載の組成物にとって好適な賦形剤に関する追加の詳細は、例えば、そのような開示のため参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に見い出され得る。

【0204】

本明細書に記載のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の組成物は、これらに限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、吸入、頬側、局所、直腸、または経皮投与経路を含む、複数の投与経路によって対象に投与される。いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸を含む本明細書に記載の組成物は、これらに限定されないが、注射に好適なエマルジョン、注射に好適なナノ懸濁液、水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エアロゾル、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、および即時放出制御放出混合型製剤を含む、任意の好適な剤形に製剤化される。

【0205】

いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸は、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸一水和物である。いくつかの実施形態では、組成物は、経口製剤、頬側製剤、経鼻製剤、または吸入製剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセルの形態である。

【0206】

いくつかの実施形態では、経口使用のための組成物は、錠剤（懸濁錠、速溶錠、口腔内崩壊錠、急速崩壊錠、発泡錠（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｔａｂｌｅｔ）、またはカプレット）、丸剤、粉末（滅菌包装粉末、調剤用粉末、または発泡性粉末など）、カプセル（ソフトカプセルまたはハードカプセルの両方、例えば、動物由来ゼラチンまたは植物由来ＨＰＭＣから作られたカプセル、または「スプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ ｃａｐｓｕｌｅ）」など）、固体分散、固溶体、生体侵食性剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒、またはエアロゾルである。いくつかの実施形態では、経口使用のための組成物は、固形剤形、例えば、錠剤、発泡性錠剤、およびカプセルである。いくつかの実施形態では、固体剤形は、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の粒子を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合してバルクブレンド組成物を形成することによって調製される。これらのバルクブレンド組成物を均質と称するとき、それは、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の粒子が組成物全体に均一に分散されていることを意味し、その結果組成物は、同等に効果的な単位剤形（錠剤、丸剤、およびカプセルなど）に細分され得る。個々の単位投与量は、経口摂取時または希釈剤との接触時に崩壊するフィルムコーティングも含み得る。

【0207】

経口投与の場合、本明細書に開示される組成物は、活性化合物（複数可）を当技術分野においてよく知られている薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化され得る。そのような担体は、治療される患者による経口摂取用に、本明細書に開示される組成物が、錠剤、例えば、チュアブル錠、丸剤、糖衣錠、カプセル、トローチ、ハードキャンディ、液体、ゲル、シロップ、スラリー、粉末、懸濁液、エリキシル剤、ウェーハなどとして製剤化することを可能にする。そのような製剤は、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、および様々な非毒性有機溶媒を含む、薬学的に許容される担体を含み得る。一般に、本明細書に開示される組成物は、所望の投与単位を提供するのに十分な量で、経口剤形の組成物の総重量の約０．５％、約５％、約１０％、約２０％、または約３０％～約５０％、約６０％、約７０％、約８０重量％または約９０重量％の範囲の濃度レベルで含まれるであろう。

【0208】

追加の剤
いくつかの実施形態では、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の持続放出組成物は、１つ以上の剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の剤は、界面活性剤、防腐剤、香味剤、ビタミン、抗酸化剤、および甘味剤からなる群から選択される。

【0209】

いくつかの実施形態では、本組成物は、ビタミンを含む。いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、またはビタミンＤである。

【0210】

いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、５００ＩＵ～５０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、１０００ＩＵ～３０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、１０００ＩＵ～２０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、少なくとも５００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、最大で５，０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、５００ＩＵ～７５０ＩＵ、５００ＩＵ～１，０００ＩＵ、５００ＩＵ～１，５００ＩＵ、５００ＩＵ～２，０００ＩＵ、５００ＩＵ～２，５００ＩＵ、５００ＩＵ～３，０００ＩＵ、５００ＩＵ～３，５００ＩＵ、５００ＩＵ～４，０００ＩＵ、５００ＩＵ～４，５００ＩＵ、５００ＩＵ～５，０００ＩＵ、７５０ＩＵ～１，０００ＩＵ、７５０ＩＵ～１，５００ＩＵ、７５０ＩＵ～２，０００ＩＵ、７５０ＩＵ～２，５００ＩＵ、７５０ＩＵ～３，０００ＩＵ、７５０ＩＵ～３，５００ＩＵ、７５０ＩＵ～４，０００ＩＵ、７５０ＩＵ～４，５００ＩＵ、７５０ＩＵ～５，０００ＩＵ、１，０００ＩＵ～１，５００ＩＵ、１，０００ＩＵ～２，０００ＩＵ、１，０００ＩＵ～２，５００ＩＵ、１，０００ＩＵ～３，０００ＩＵ、１，０００ＩＵ～３，５００ＩＵ、１，０００ＩＵ～４，０００ＩＵ、１，０００ＩＵ～４，５００ＩＵ、１，０００ＩＵ～５，０００ＩＵ、１，５００ＩＵ～２，０００ＩＵ、１，５００ＩＵ～２，５００ＩＵ、１，５００ＩＵ～３，０００ＩＵ、１，５００ＩＵ～３，５００ＩＵ、１，５００ＩＵ～４，０００ＩＵ、１，５００ＩＵ～４，５００ＩＵ、１，５００ＩＵ～５，０００ＩＵ、２，０００ＩＵ～２，５００ＩＵ、２，０００ＩＵ～３，０００ＩＵ、２，０００ＩＵ～３，５００ＩＵ、２，０００ＩＵ～４，０００ＩＵ、２，０００ＩＵ～４，５００ＩＵ、２，０００ＩＵ～５，０００ＩＵ、２，５００ＩＵ～３，０００ＩＵ、２，５００ＩＵ～３，５００ＩＵ、２，５００ＩＵ～４，０００ＩＵ、２，５００ＩＵ～４，５００ＩＵ、２，５００ＩＵ～５，０００ＩＵ、３，０００ＩＵ～３，５００ＩＵ、３，０００ＩＵ～４，０００ＩＵ、３，０００ＩＵ～４，５００ＩＵ、３，０００ＩＵ～５，０００ＩＵ、３，５００ＩＵ～４，０００ＩＵ、３，５００ＩＵ～４，５００ＩＵ、３，５００ＩＵ～５，０００ＩＵ、４，０００ＩＵ～４，５００ＩＵ、４，０００ＩＵ～５，０００ＩＵ、または４，５００ＩＵ～５，０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、約５００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、約７５０ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、約１，０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、約１，５００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、約２，０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、約２，５００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、約３，０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、約３，５００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、約４，０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、約４，５００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＡの量は、約５，０００ＩＵである。

【0211】

いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＤである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、１００ＩＵ～３０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、２００ＩＵ～２０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、２５０ＩＵ～１０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、１００ＩＵ～３０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、少なくとも１００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、最大で３，０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、１００ＩＵ～２５０ＩＵ、１００ＩＵ～５００ＩＵ、１００ＩＵ～７５０ＩＵ、１００ＩＵ～１，０００ＩＵ、１００ＩＵ～１，２５０ＩＵ、１００ＩＵ～１，５００ＩＵ、１００ＩＵ～１，７５０ＩＵ、１００ＩＵ～２，０００ＩＵ、１００ＩＵ～２，５００ＩＵ、１００ＩＵ～３，０００ＩＵ、２５０ＩＵ～５００ＩＵ、２５０ＩＵ～７５０ＩＵ、２５０ＩＵ～１，０００ＩＵ、２５０ＩＵ～１，２５０ＩＵ、２５０ＩＵ～１，５００ＩＵ、２５０ＩＵ～１，７５０ＩＵ、２５０ＩＵ～２，０００ＩＵ、２５０ＩＵ～２，５００ＩＵ、２５０ＩＵ～３，０００ＩＵ、５００ＩＵ～７５０ＩＵ、５００ＩＵ～１，０００ＩＵ、５００ＩＵ～１，２５０ＩＵ、５００ＩＵ～１，５００ＩＵ、５００ＩＵ～１，７５０ＩＵ、５００ＩＵ～２，０００ＩＵ、５００ＩＵ～２，５００ＩＵ、５００ＩＵ～３，０００ＩＵ、７５０ＩＵ～１，０００ＩＵ、７５０ＩＵ～１，２５０ＩＵ、７５０ＩＵ～１，５００ＩＵ、７５０ＩＵ～１，７５０ＩＵ、７５０ＩＵ～２，０００ＩＵ、７５０ＩＵ～２，５００ＩＵ、７５０ＩＵ～３，０００ＩＵ、１，０００ＩＵ～１，２５０ＩＵ、１，０００ＩＵ～１，５００ＩＵ、１，０００ＩＵ～１，７５０ＩＵ、１，０００ＩＵ～２，０００ＩＵ、１，０００ＩＵ～２，５００ＩＵ、１，０００ＩＵ～３，０００ＩＵ、１，２５０ＩＵ～１，５００ＩＵ、１，２５０ＩＵ～１，７５０ＩＵ、１，２５０ＩＵ～２，０００ＩＵ、１，２５０ＩＵ～２，５００ＩＵ、１，２５０ＩＵ～３，０００ＩＵ、１，５００ＩＵ～１，７５０ＩＵ、１，５００ＩＵ～２，０００ＩＵ、１，５００ＩＵ～２，５００ＩＵ、１，５００ＩＵ～３，０００ＩＵ、１，７５０ＩＵ～２，０００ＩＵ、１，７５０ＩＵ～２，５００ＩＵ、１，７５０ＩＵ～３，０００ＩＵ、２，０００ＩＵ～２，５００ＩＵ、２，０００ＩＵ～３，０００ＩＵ、または２，５００ＩＵ～３，０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、約１００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、約２５０ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、約５００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、約７５０ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、約１，０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、約１，２５０ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、約１，５００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、約１，７５０ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、約２，０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、約２，５００ＩＵである。いくつかの実施形態では、ビタミンＤの量は、約３，０００ＩＵである。

【0212】

いくつかの実施形態では、ビタミンは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）である。いくつかの実施形態では、ビタミンは、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）である。

【0213】

いくつかの実施形態では、組成物は、抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、フィセチンである。

【0214】

実施例
以下の実施例は、例示のみを目的として提供されており、本開示の純粋な例示を意図するものであり、本明細書で提供される特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。

【0215】

実施例１．
カルシウムアルファ－ケトグルタル酸持続放出錠剤の一般的な製造手順。例示的錠剤は、遊離酸をベースとして重量で３５０～４５０ｍｇのアルファ－ケトグルタル酸を含む。さらに、例示的錠剤は、塩形態および水和物形態をベースとして重量で４５０～６５０ｍｇのアルファ－ケトグルタル酸塩を含む。さらに、例示的錠剤は、アルファ－ケトグルタル酸塩がカルシウム塩の場合、カルシウムの重量で１５０～２５０ｍｇを含む。コートされない錠剤は、約１０３０ｍｇを含む、約１０００～１０００ｍｇの平均重量を有する。コートされた錠剤は、約１０６０ｍｇを含む、約１０２０～１１２０ｍｇの平均重量を有する。例示の錠剤コアは、次のものを含む：

【表1】

【表2】

【0216】

例示的コーティングは、以下を含む：

【表3】

【0217】

計算
例えば、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸一水和物は以下に対応する：
アルファ－ケトグルタル酸＝３５０ｍｇ；
換算係数＝１．２６（無水アルファ－ケトグルタル酸）；
変換後の量＝４４１ｍｇ；
標準ＬＯＤ＝１０％；標準アッセイ＝９８％；
標準計算: (441x100x100)/(98x(100-10))=500mg;
カルシウム元素も含む＝１９．５～２２％；
考慮される最低値＝１９．５％；
５００ｍｇのＣＡＫＧは、９７．５ｍｇの元素カルシウムを含む。

【0218】

標準的製造手順
１．秤量
製造法で得られた量に従ってすべての成分を秤量する。

【0219】

２．ふるい分け
ＨＰＭＣ Ｋ４ ２９０．０ｇｍおよびＨＰＭＣＫｌ５ ４３５．０ｇｍを、ダブルコーンブレンダー中で５分間混合し、４０＃ふるいにかける。ラクトース一水和物６８６．０ｇｍおよび微結晶性セルロース９５４．０ｇｍを、４０＃ふるいにかける。次に、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸一水和物２５００．０ｇｍと２分間混合し、３０＃ふるいにかける。コロイド状二酸化ケイ素５０．０ｇｍを、４０＃ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム５０．０ｇｍを、６０＃ふるいにかける。ふるいにかけた各材料を、個別にポリ袋に回収する。（温度およびＲＨは、プロセス全体でＮＭＴ２７℃および４０％ＲＨでなければならない）

【0220】

３．混合および造粒
上記のふるいにかけた成分（ＨＰＭＣＫ４およびＨＰＭＣＫ１５、カルシウムアルファ－ケトグルタル酸一水和物、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロース）を、ダブルコーンブレンダー（容量１８リットル）中で１６ｒｐｍで２５分間混合する。上記のブレンドにステアリン酸マグネシウムを加え、ダブルコーンブレンダー（容量１８リットル）中で５分間混合する。

【0221】

４．圧縮成形（ＳＬＵＧＧＩＮＧ）
前のステップで得られたドライミックス材料を、圧縮機で好適なパンチサイズを使用して錠剤へと圧縮成形して、錠剤を得る。パンチ詳細：１９ ６ｘ８．４ｍｍ、カプセル形状、標準凹面、プレーンパンチ。硬度：2～5kg/cm² 。

【0222】

５．破砕
錠剤を、６．０ｍｍ Ｓ．Ｓスクリーンを使用し、１８＃ふるいにかけて顆粒の最終サイズを決定することにより、破砕する。注記：（圧縮成形および破砕を２回行って、好適な流動特性を有する顆粒を得る）。
破砕顆粒パラメータ（標的）：
１）バルク密度－０．６～０．７ｇｍ／ｍｌ；
２）タップ密度－０．９～１．０ｇｍ／ｍｌ；
３）Ｃａｒｒの指数－２５～３０％；および
４）ハウスナー比－１．３～１．４。

【0223】

６．滑沢
使用前にふるいの損傷を確認する。コロイド状二酸化ケイ素９８．７５ｇｍを、４０＃ふるいにかける。ステアリン酸マグネシウム８６．２５ｇｍを、６０＃ふるいにかける。ステップ５の破砕塊を、ダブルコーンブレンダー中でコロイド状二酸化ケイ素と５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを、ダブルコーンブレンダー中で５分間、上記のブレンドに添加する。滑沢させた顆粒を、二重ポリエチレン袋に回収し、堅く閉じる。いくつかの実施形態では、香味剤、ビタミン、抗酸化剤、および甘味剤の１つ以上を、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはコロイド状二酸化ケイ素と共に、滑沢ステップ中に組成物に添加する。

【0224】

７．錠剤の圧縮
周囲パラメータ：
１）ＲＨ－ＮＭＴ４０％；
２）温度－ＮＭＴ２７℃；
気圧差－ＮＬＴ１０Ｐａｓｃａｌ；
^＊パンチの種類：「Ｄ」ツール；
１９．６ｘ８．４ｍｍ、カプセル形状、標準凹面。プレーンパンチ。

【0225】

ハンドホイールを回した後、電気操作を行うことにより、タレットの完全な回転を確認する。所望の仕様に従って、顆粒を供給し、機械を設定する。１回の完全な回転からの錠剤を、確認する。

【0226】

８．錠剤のフィルムコーティング
Ｉｎｓｔａｍｏｉｓｔｓｈｉｅｌｄ ｗｈｉｔｅ（ＩＣＭＳ２３９８）を、撹拌しながら所定量のイソプロピルアルコールに添加して分散させる。さらに５分間撹拌する。塩化メチレンを、上記のステップの所定の量に加え、連続撹拌しながら、さらに４０～４５分間撹拌して、白色の粘稠な塊を含まない懸濁液を得る。上記の懸濁液を、「Ｏ」調整ギャップにより１５分間コロイドミルを通過させる。コーティング懸濁液を、２００メッシュのナイロン布でろ過する。排気をオンにし、フィルムコーティング懸濁液を、クリーンなスプレーガンアセンブリを使用して錠剤に塗布し（正確さ（ｅｌｅｇａｎｃｅ）を確保）、コーティング懸濁液の撹拌を、錠剤のコーリング（ｃｏａｌｉｎｇ）中継続する。フィルムコートされた錠剤を、適切な重量の増加（３００％）後に、十分に乾燥させる。フィルムコートされた錠剤の目標平均重量＝１０６０．０ｍｇ。目標重量の増加が得られたら、コートされた錠剤を、コーティングパン中で３０分間乾燥させる。

【0227】

実施例２．カルシウムアルファ－ケトグルタル酸持続放出の溶解プロファイル
［溶解パラメータ］
媒体：酵素を含まない９００ｍＬの模擬胃液（ＳＧＦ）
装置：パドル（シンカー付き）
速度：７５ｒｐｍ
時間: １時間目、４時間目、８時間目、および１２時間目
[クロマトグラフィー条件]
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ、３Ｖ（２５０ｘ４．６ｍｍ）５μｍまたは同等。
流量：０．８ｍＬ／分
波長：２１０ｎｍ
注射量：１０μＬ
オーブン温度：３０℃
サンプルクーラー温度：１５℃
溶出モード：イソクラティック

【0228】

酵素を含まない模擬胃液（ＳＧＦ）。（溶解媒体）：塩化ナトリウム２．０ｇおよび濃塩酸７．０ｍＬを、秤量し、１０００ｍＬの水中に移し混合する。

【0229】

緩衝液：２．７２ｇｍのオルトリン酸二水素カリウムを、１０００ｍＬの水に溶解し、２．０ｍＬのオルトリン酸を、添加する。

【0230】

移動相：９５容量の緩衝液および５容量のアセトニトリルの混合ぶつを調製し、混合しフィルタにかけ使用前に脱気する。

【0231】

標準溶液：５５ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸標準液を、正確に秤量し、１００ｍＬ乾式メスフラスコに移す。５０ｍＬの溶解媒体を、添加する。溶解し、容量分を溶解媒体で構成し、混合する。

【0232】

試験溶液：溶解パラメータを設定し、１つの錠剤を、錠剤の表面から気泡を排除するように注意しながら各容器に入れ、装置をすぐに始動させる。１時間目後、４時間目後、８時間目後、および１２時間目後に、媒体サンプルの１０ｍＬを抜き取り、採取した量を、新鮮な液体で置き換える。採取したサンプルを、０．４５ミクロンのナイロンシリンジフィルタを通してろ過する。ろ液の最初の数ｍＬを、廃棄する。
システムの適合性：標準溶液を、５回繰り返し注入する。反復注入の相対標準偏差は、２％以下である。

【0233】

手順：各試験溶液１０μＬを、液体クロマトグラフィーに注入し、クロマトグラムを、記録する。カルシウムアルファ－ケトグルタル酸ピークの応答を、測定する。カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の薬物放出率を、標準のカルシウムアルファ－ケトグルタル酸ピーク面積から計算し、使用される実際の標準の効力率を試験する。

【表4】

【0234】

計算：
（ＡＴ／ＡＳ）ｘ（Ｗ／１００）ｘ（９００／ＬＣ）ｘ（ｐ／１００）ｘ１００
式中、
ＡＴ－試験溶液の各注入から得たクロマトグラムにおけるカルシウムアルファ－ケトグルタル酸のピーク面積；
ＡＳ－標準溶液を５回繰り返し注入して得たクロマトグラムのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の平均ピーク面積；
ＷＳ－カルシウムアルファ－ケトグルタル酸の実際の標準液の重量（ｍｇ）；ＬＣ－表示量；
Ｐ－そのような根拠（ｂａｓｉｓ）に基づくカルシウムアルファ－ケトグルタル酸の実際の標準液の効力。
補正係数：
（前の時間間隔での採取量ｘ溶解率％（表示量％））／溶解媒体量
１時間目の時点＝１時間目後の溶解率％；
４時間目の時点＝１時間の補正係数^＋４時間目後溶解率％。
８時間目の時点＝１時間の補正係数^＋４時間目の補正係数^＋８時間後溶解率％。
１２時間の時点＝１時間の補正係数^＋４時間目の補正係数^＋
８時間目の補正係数^＋１２時間目後溶解率％。
結果：

【表5】

【表6】

【0235】

本開示の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明してきたが、そのような実施形態が単なる例として提供されることは当業者には明らかであろう。ここでも、多数の変形、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者に生じるであろう。本明細書に記載の本開示の実施形態に対する様々な代替案が、本発明を実施する際に使用され得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、開示の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの同等物は、それによって網羅されることが意図されている。

【0236】

方法実施例１．
マウスにおける健康寿命および／または寿命の延長。１８ヶ月齢の非遺伝子改変マウスに、対照食餌、任意により対照食餌と即時放出製剤（陽性対照）、または対照食餌と本明細書に記載の組成物（治療群）を与える。マウスは屠殺しないが、自然死させ得る。マウスの寿命を、治療群と対照群、および任意により陽性対照群の間で比較する。寿命の決定に加えて、マウスのフレイルを、臨床的に関連するフレイル指数から適合された、３１の観察から構成される非侵襲的フレイル指数によって、研究全体を通して、決定する。本明細書に記載の組成物は、両方の性別の対照群および陽性対照群と比較して、寿命、健康寿命を延長させ、かつ／またはフレイルを改善する。実施例のさらなる詳細は、Ｌｕｃａｎｉｃ，Ｍ．，Ｌｉｔｈｇｏｗ，Ｇ．Ｊ．，＆Ａｌａｖｅｚ，Ｓ．（２０１３）．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｓ．Ａｇｅｉｎｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｒｅｖｉｅｗｓ，１２（１），４４５－４５８；Ｓｅａｒｌｅ，Ｓ．Ｄ．，Ｍｉｔｎｉｔｓｋｉ，Ａ．，Ｇａｈｂａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．，Ｇｉｌｌ，Ｔ．Ｍ．，＆Ｒｏｃｋｗｏｏｄ，Ｋ．（２００８）．Ａ ｓｔａｎｄａｒｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｃｒｅａｔｉｎｇ ａ ｆｒａｉｌｔｙ ｉｎｄｅｘ．ＢＭＣ ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ，８（１），２４；およびＷｈｉｔｅｈｅａｄ（２０１４．）に記載される。

【0237】

方法実施例２．
ヒト（男性および女性）における健康寿命および／または寿命の延長。本明細書に記載の組成物を、男性および女性のボランティアに経口投与するかまたは非経口投与し、プラセボ投与対照群と比較し、任意により、即時放出Ｃａ－ＡＫＧなどの市販のＣａ－ＡＫＧを投与された陽性対照群と比較する。ボランティアを、３１のフレイル指数観察の従来の１つ以上を使用して、寿命、健康寿命、およびフレイルについて監視する。この試験は、治療群および対照群、および任意により陽性対照群を比較する非盲検試験である。ボランティアを、次の３つの時点：試験開始（１日目）、３ヶ月目、および６ヶ月目に評価する。各来院時に、血圧、心拍数、体重、臨床検査値（ｓａｆｅｔｙ ｌａｂ）、ＣＲＰ、血液化学、ヘモグロビンＡ１Ｃ、および尿酸値を取得し、各参加者が調査票に記入する。

【0238】

血液化学を使用して、Ｂｅｌｓｋｙ，Ｄ．Ｗ．，Ｃａｓｐｉ，Ａ．，Ｈｏｕｔｓ，Ｒ．，Ｃｏｈｅｎ，Ｈ．Ｊ．，Ｃｏｒｃｏｒａｎ，Ｄ．Ｌ．，Ｄａｎｅｓｅ，Ａ．，＆Ｓｕｇｄｅｎ，Ｋ．（２０１５）．Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｉｎｇ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１１２（３０），Ｅ４１０４－Ｅ４１１０で説明されている方法などの、１つ以上の公開されたアルゴリズムによって参加者の生物学的年齢を計算する。

【0239】

１つの例示的な試験計画では、ボランティアを、対照群、任意により陽性対照群、または治療群に割り当て、各ボランティアは、１日２錠を６ヶ月間服用する。対照群は、プラセボを服用し、陽性対照群は、即時放出製剤を服用し、治療群は、次のとおり、２錠を服用する。
男性：５００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸一水和物；パルミチン酸レチニル４５０ｍｃｇ；および１つ以上の放出改変剤を含む錠剤。
女性：５００ｍｇのカルシウムアルファ－ケトグルタル酸一水和物；コレカルシフェロール１２．５ｍｃｇ（５００ＩＵ）；および１つ以上の複数の放出改変剤を含む錠剤。

【0240】

１つ以上の主要な結果を、各群について評価する。主要な結果を、以下のバイタルサインおよび血液化学を測定することによって決定する。

【表7】

【0241】

引用文献
開示されたすべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

【国際調査報告】