特表2022-537737３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－ベータ－Ｄ－ガラクトピラノシドの大規模方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-29
(54)【発明の名称】３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－ベータ－Ｄ－ガラクトピラノシドの大規模方法
(51)【国際特許分類】
C07H 19/056 20060101AFI20220822BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20220822BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220822BHJP
A61K 31/7056 20060101ALI20220822BHJP
【ＦＩ】
C07H19/056
A61P11/00
A61P43/00 105
A61K31/7056
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021575084
(86)(22)【出願日】2020-06-24
(85)【翻訳文提出日】2021-12-16
(86)【国際出願番号】 EP2020067620
(87)【国際公開番号】W WO2020260351
(87)【国際公開日】2020-12-30
(31)【優先権主張番号】19181911.9
(32)【優先日】2019-06-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516369538
【氏名又は名称】ガレクト バイオテック エービー
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ゼッターベリ、フレドリク
(72)【発明者】
【氏名】ティレル アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】ニルソン、ウルフ
(72)【発明者】
【氏名】バーグ、アンデルス
(72)【発明者】
【氏名】クミンス、ヨナタン
(72)【発明者】
【氏名】ウェイマス － ウィルソン、アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】クラークソン、ロバート
【テーマコード（参考）】
4C057
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C057AA17
4C057AA18
4C057AA19
4C057CC03
4C057CC05
4C057DD03
4C057LL07
4C086AA04
4C086EA02
4C086ZA59
4C086ZB21
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法に関し、該方法は、大規模合成に適している。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
を有する３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを調製するための大規模合成に適した方法であって、
ａ）式ＸＶＩＩＩ
【化2】
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を、適切な条件下で、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンと反応させて、式ＸＩＸ
【化3】
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は上記で定義されたとおりである）を得る工程と、
ｂ）式ＸＩＸの化合物の保護基を除去して、式Ｉの化合物を得る工程と
の連続工程を含む、上記方法。
【請求項2】
式Ｉの化合物が、固体生成物、例えば結晶性又は非晶質の生成物として得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
工程ａ）の適切な条件が、有機溶媒中の式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）及び触媒と、任意で不活性雰囲気下及び適温で、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンと、及び任意で有機溶媒中の塩基とを反応させて、反応混合物を生成すること、任意で反応混合物を加熱して、温度を適温より少なくとも１５℃高くすること、並びに少なくとも１時間反応を継続して、式ＸＩＸの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記で定義されたとおりである）を得ることである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、アセチル、ベンゾイル及びピバロイルなどのエステル保護基から独立して選択され、典型的には、全てのＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、同一であり、例えばアセチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
式ＸＩＸの化合物を固体として精製及び単離することをさらに含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項6】
反応が、アルゴン又は窒素雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
有機溶媒が、トルエン又は極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル若しくはＤＭＦ、及びそれらの混合物から選択される、請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
適温が、１５～２５℃、例えば、ほぼ室温である、請求項３～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
反応混合物の温度が、混合物を、４５℃～６０℃、例えば約５０℃に加熱することで上昇する、請求項３～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
反応が、少なくとも２時間、例えば３時間、例えば２．５～４時間継続される、請求項３～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
触媒が、金属触媒であり、例えば金属ハロゲン化物、例えばＣｕ（Ｉ）又はＣｕ（ＩＩ）、特に、ハロゲン化Ｃｕ、例えばヨウ化Ｃｕである、請求項３～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
塩基が、脂肪族アミン塩基などの有機塩基、例えばトリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項３～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
工程ｂ）における保護基の除去が、式ＸＩＸの化合物を塩基と混合し、適温で少なくとも１５分間反応させ、続いて適切な酸の溶液で中和することによって行われて、式Ｉの化合物を得る、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
懸濁液の加熱が、少なくとも６０℃、例えば６０～９０℃、例えば約７５℃までである、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
塩基が、有機溶媒、例えばＣ１～４アルコール、例えばメタノール又はエタノールに溶解している、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項16】
塩基が、脱保護を提供するのに十分な濃度の有機塩基などの塩基から選択される、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
塩基が、メタノール中の２５重量％のナトリウムメトキシド溶液など、メタノール中のナトリウムメトキシドである、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
塩基との反応が、２０～６０分間、例えば約３０分間である、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
適温が、１５～２５℃、例えば、ほぼ室温である、請求項１３～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
溶液中の中和酸が、水性ＨＣｌである、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
式ＸＶＩＩＩの化合物と、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンとのモル比が、１：５～１：１、例えば１：４～１：２、例えば１：３であり、かつ有機溶媒が過剰にある、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
式ＸＶＩＩＩの化合物と触媒のモル比が、３：１～７：１、例えば４：１～６：１、例えば５：１であり、かつ有機溶媒が過剰にある、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
式ＸＶＩＩＩの化合物と塩基のモル比が、１：２～４：１、例えば１：１～３：１、例えば２：１であり、かつ有機溶媒が過剰にある、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項24】
工程ａ）の直前の工程であって、（ｉ）式ＸＶＩＩの化合物
【化4】
（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、並びにＲ１３はＨ又は保護基である）を、適切な条件下で、式ＸＸの化合物
【化5】
（Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ８はハロゲン、ＳＲ１０又はＯＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｚ－Ｃ１～６アルキル、Ｚ－Ｃ１～６アルケニル、Ｚ－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ－ヘテロアリール、及びＺ－アリールから選択され、Ｚは、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）と反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物
【化6】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を得る工程を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
式ＸＶＩＩＩの化合物が、固体生成物、例えば結晶性又は非晶質の生成物として得られる、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
工程（ｉ）の適切な条件が、第１の有機溶媒中の式ＸＶＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は上記で定義されたとおりである）と、任意で不活性雰囲気下及び適温で、第２の有機溶媒中の式ＸＸの化合物（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は上記で定義されたとおりである）の溶液とを反応させること、任意で第３の有機溶媒と共に塩基を添加して反応混合物を生成し、反応を完了させるのに十分な時間、適温に保ち、その後、混合物を、例えば４０℃の真空で濃縮して残渣を生成し、残渣を第２の適温で酸性水溶液と共に第４の有機溶媒に懸濁し、撹拌して、式ＸＶＩＩＩの化合物を得ること、並びに任意で単離及び精製して、式ＸＶＩＩＩの固体化合物を得ることである、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項27】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、全てアセチル基であり、かつＲ８が、上記で定義されたとおりである、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
Ｒ８が、臭素などのハロゲンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
反応が、アルゴン又は窒素の雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
第１の有機溶媒が、極性非プロトン性溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、アセトニトリル又はＤＭＦであり、特にアセトニトリルである、請求項２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
適温が、１５～２５℃、例えば、ほぼ室温である、請求項２４～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
第２の有機溶媒が、極性非プロトン性溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、アセトニトリル又はＤＭＦであり、特にアセトニトリルである、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
塩基が、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの有機塩基であり、かつ任意の第３の有機溶媒がアセトニトリルである、請求項２４～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
反応が、少なくとも２時間、例えば少なくとも１２時間、例えば少なくとも１６時間、例えば１８時間継続され、適温が１５～２５℃である、請求項２４～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
反応混合物を４０℃で真空濃縮して残渣を生成し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、第２の適温が、２Ｍ ＨＣｌ溶液などのＨＣｌ水溶液と共に１５～２５℃であり、及び撹拌して、式ＸＶＩＩＩの化合物が得られる、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
式ＸＶＩＩＩの化合物を単離及び精製して、式ＸＶＩＩＩの固体化合物を得る、請求項２４～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
式ＸＶＩＩとＸＸの化合物のモル比が、１：２～２：１、例えば２：３～３：２、例えば１：１であり、かつ有機溶媒が過剰にある、請求項２４～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
工程ｉ）の直前の工程であって、（ｉａ）式ＸＶＩの化合物
【化7】
（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９は、ハロゲン、ＳＲ１１又はＯＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｚ’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’－Ｃ１～６アルケニル、Ｚ’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ’－ヘテロアリール、及びＺ’－アリールから選択され、Ｚ’は、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を、適切な条件下で、ＴＩＰＳ－ＳＨ、Ｎａ２Ｓ、又はチオ尿素などのチオール又は保護基に結合したチオールを導入する試薬と反応させて、式ＸＶＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を得る工程を含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
式ＸＶＩＩの化合物が、固体生成物、例えば結晶性又は非晶質の生成物として得られる、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
工程（ｉａ）の適切な条件が、第１の有機溶媒中の式ＸＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ９は上記で定義されたとおりである）と、任意で不活性雰囲気下及び適温で、第２の有機溶媒中のチオ尿素の溶液とを反応させること、次いで、反応混合物を適温より少なくとも３０℃高い温度に加熱し、反応を少なくとも３時間継続すること、続いて適温より少なくとも１０℃低い温度に冷却し、反応を少なくとも１時間、例えば少なくとも３時間継続すること、並びに任意で単離及び精製して、式ＸＶＩＩの固体化合物を得ることである、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項41】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４が、全てアセチル基であり、Ｒ９が、上記で定義されたとおりである、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
Ｒ９が、臭素などのハロゲンである、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
反応が、アルゴン又は窒素の雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
第１の有機溶媒が、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ及びアセトニトリルからなる群から選択される、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
適温が、１５～２５℃、例えば、ほぼ室温である、請求項３８～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
第２の有機溶媒が、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ、及びアセトニトリルからなる群から選択され、例えばアセトニトリルである、請求項３８～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
反応混合物が、少なくとも６０℃、例えば８０℃である温度に加熱される、請求項３８～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
反応混合物を加熱した後、反応が、少なくとも４時間、例えば５時間継続される、請求項３８～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
反応混合物が、０℃～１５℃の温度、例えば約５℃に冷却される、請求項３８～４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
反応混合物の冷却後、反応が、少なくとも４時間、例えば５時間継続される、請求項３８～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
式ＸＶＩＩの化合物を単離及び精製して、式ＸＶＩＩの固体化合物を得る、請求項３８～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
式ＸＶＩの化合物とチオ尿素のモル比が、１：２～２：１、例えば２：３～３：２、例えば１：１であり、かつ有機溶媒が過剰にある、請求項３８～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
工程ｉａ）の直前の工程であって、（ｉｂ）第１の適切な有機溶媒中の式ＸＶの化合物
【化8】
（波線は、Ｒ３がアノマーアルファ、ベータ、又はアルファとベータの混合物であることを示し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ３はハロゲン、ＳＲ１２又はＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ１～６アルケニル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキルＺ’’－ヘテロアリール及びＺ’’－アリールから選択され、Ｚ’’はＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を、適切な条件下で、第２の適切な有機溶媒中の求核置換用のアノマー位を活性化するための試薬、例えばハロゲン化剤又はトリフラートと反応させて式ＸＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９はハロゲン、ＳＲ１１又はＯＲ１１であり、Ｒ１１はＨ、Ｚ’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’－Ｃ１～６アルケニル、Ｚ’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ’－ヘテロアリール及びＺ’－アリールから選択され、Ｚ’はＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を得る工程を含む、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
式ＸＶＩの化合物が、油などの液体生成物として得られる、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
工程（ｉｂ）の適切な条件が、第１の有機溶媒中の式ＸＶの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記で定義されたとおりである）と、任意で不活性雰囲気下及び適温で、第２の有機溶媒中のハロゲン化剤と反応させること、反応混合物を適温で維持した後、反応を少なくとも１時間、例えば１４時間継続すること、続いて適温より少なくとも１０℃低い温度に冷却すること、並びに任意で単離及び精製して、式ＸＶＩの化合物を油として得ることである、請求項５３又は５４に記載の方法。
【請求項56】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４が、全てアセチル基であり、かつＲ３が、上記で定義されたとおりである、請求項５３～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
Ｒ３が、ＯＲ１２であり、Ｒ１２が、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ１～６アルケニル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキルＺ’’－ヘテロアリール及びＺ’’－アリールから選択され、Ｚ’’が、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり、例えばアセチルである、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
反応が、アルゴン雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
第１の有機溶媒が、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ、及びアセトニトリルからなる群から選択され、例えば酢酸エチルである、請求項５５～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
適温が、１５℃～７０℃、例えば２０℃～６５℃である、請求項５５～５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
第２の有機溶媒が、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ及びアセトニトリルからなる群から選択され、典型的には酢酸エチルである、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
ハロゲン化剤が、ＢｉＢｒ３、ＴＭＳＢｒ、ＨＢｒ又はＴｉＢｒ４である、請求項５５～６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
適温が、２５℃～６０℃、例えば３０℃～５０℃である、請求項５５～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
反応が、適温で、少なくとも１６時間、例えば２０時間継続される、請求項５５～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
反応混合物が、０℃～１５℃の温度、例えば約５℃に冷却される、請求項５５～６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
式ＸＶＩの化合物を単離及び精製して、式ＸＶＩの油化合物を得る、請求項５５～６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
式ＸＶの化合物とハロゲン化剤のモル比が、１：３～３：２、例えば、１：２～１：１、例えば、３：４であり、かつ有機溶媒が過剰にある、請求項５５～６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
式（Ｉ）【化9】
を有する３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを調製するための大規模合成に適した方法であって、
（ａ）第１の適切な有機溶媒中の式ＸＶ
【化10】
の化合物（波線は、Ｒ３がアノマーアルファ、ベータ、又はアルファとベータの混合物であることを示し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ３は、ＳＲ１２又はＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ１～６アルケニル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ’’－ヘテロアリール及びＺ’’－アリールから選択され、Ｚ’’はＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を、適切な条件下で、第２の適切な有機溶媒中の求核置換用のアノマー位を活性化するための試薬と反応させて、式ＸＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９はハロゲンである）を得る工程と、
ｂ）式ＸＶＩ
【化11】
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９はハロゲンである）を、適切な条件下で、Ｎａ２Ｓなどの硫化物試薬と反応させて式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を得る工程と、
ｃ）式ＸＶＩＩＩ
【化12】
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を、適切な条件下で、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンと反応させて、式ＸＩＸ
【化13】
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は上記で定義されたとおりである）を得る工程と、
ｄ）式ＸＩＸの化合物の保護基を除去して、式Ｉの化合物を得る工程と
の連続工程を含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを調製する方法に関し、この方法は規模を拡張できる。方法パラメータは安定しており、本方法はＧＭＰ製造に適している。
【背景技術】
【0002】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、世界的に大きな健康上の負担となる。これは原因不明の慢性状態であり、急性肺損傷が繰り返されると、進行性線維症が引き起こされて、肺構造が破壊され、肺機能が低下し、その結果、呼吸不全及び死に至る。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、アーキタイプであり、肺線維症の最も一般的な原因であるが、多くの呼吸器疾患が肺線維症に進行する可能性があり、これは通常、予後が悪いことを意味する。診断から死亡までの期間の中央値は２．５年であり、ＩＰＦの発生率及び有病率は上昇し続けている。これは、効果的な治療法がなく、疾患の進行を予測するための信頼できるバイオマーカーがない、数少ない呼吸器状態の１つであり続けている。肺線維症を生じるメカニズムは不明であるが、未知の原因による反復性上皮損傷の結果としての異常な創傷治癒を中心としている。ＩＰＦは、形質転換増殖因子－β１（ＴＧＦ－β１）などの線維形成性サイトカインに対する活性化応答の増大を示す線維芽細胞／筋線維芽細胞を含む線維芽細胞病巣を特徴としている。特発性肺線維症の治療薬に対して満たされない大きなニーズが存在する。化合物３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドは現在、ＩＰＦ治療の臨床第ＩＩ相にあり、該化合物を調製する方法は、国際公開第２０１４／０６７９８６号に記載されている。
【発明の概要】
【0003】
本発明は、３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを調製するための新しい方法に関し、これは、３０ｋｇ以上などの大規模及び／又は工業規模に規模を拡張できるが、例えば２ｋｇ～３０ｋｇ、例えば４ｋｇ～２０ｋｇの小規模にもできる。本方法は、２００ｇ～２ｋｇなどの小規模にも使用できる。
【0004】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
を有する３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを調製するための大規模合成に適するような方法であって、
ａ）式ＸＶＩＩＩ
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を、適切な条件下で、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンと反応させて、式ＸＩＸ
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記で定義されたとおりである）を得る工程と、
ｂ）式ＸＩＸの化合物の保護基を除去して、式Ｉの化合物を得る工程と
の連続工程を含む方法に関する。
【化1】
を有する３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを調製するための大規模合成に適するような方法であって、
ａ）式ＸＶＩＩＩ
【化2】
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を、適切な条件下で、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンと反応させて、式ＸＩＸ
【化3】
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記で定義されたとおりである）を得る工程と、
ｂ）式ＸＩＸの化合物の保護基を除去して、式Ｉの化合物を得る工程と
の連続工程を含む方法に関する。
【0005】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、固体生成物、例えば結晶性又は非晶質の生成物として単離されるなど、精製及び単離される。
【0006】
さらなる実施形態では、工程ａ）の適切な条件は、有機溶媒中の式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）及び触媒を、任意で不活性雰囲気下及び適温で、３－フルオロフェニルアセチレン及び任意で有機溶媒中の塩基と反応させて、反応混合物を生成すること、並びに任意で反応混合物を加熱して、温度を適温より少なくとも１５℃高くし、少なくとも１時間反応を継続して、式ＸＩＸの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記で定義されたとおりである）を得ることである。
【0007】
別の実施形態では、工程ａ）の適切な条件は、有機溶媒中の式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）及び触媒を、任意で不活性雰囲気下及び適温で、アセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレン及び任意で有機溶媒中の塩基と反応させて、反応混合物を生成すること、並びに任意で反応混合物を加熱して、温度を適温より少なくとも１５℃高くし、少なくとも１時間反応を継続して、式ＸＩＸの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記で定義されたとおりである）を得ることである。典型的には、アセチレン基の末端位置（Ｃ－Ｈ）は、カルボキシル基、Ｃｕ、Ａｇ、シリル保護基、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルなどの保護基で保護されている。
【0008】
この本文全体を通して、３－フルオロフェニルアセチレン及びアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンは、独立した実施形態であると見なされる。
【0009】
さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、アセチル、ベンゾイル及びピバロイルなどのエステル保護基から独立して選択され、典型的には、全てのＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、同一であり、例えばアセチルである。
【0010】
さらなる実施形態は、式ＸＩＸの化合物を固体として精製及び単離することをさらに含む。
【0011】
さらなる実施形態では、反応は、アルゴン又は窒素の雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる。
【0012】
さらに別の実施形態では、有機溶媒は、トルエン又は極性非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル、アセトニトリル若しくはＤＭＦ、及びそれらの混合物から選択される。
【0013】
さらなる実施形態では、適温は、１５～２５℃、例えば、ほぼ室温である。
【0014】
さらに別の実施形態では、反応混合物の温度は、混合物を４５℃～６０℃、例えば約５０℃に加熱することで上昇する。
【0015】
さらなる実施形態では、反応は、少なくとも２時間、例えば３時間、例えば２．５～４時間継続される。
【0016】
さらに別の実施形態では、触媒は、金属触媒であり、例えば金属ハロゲン化物、例えばＣｕ（Ｉ）又はＣｕ（ＩＩ）、特に、ハロゲン化Ｃｕ、例えばヨウ化Ｃｕである。
【0017】
さらなる実施形態では、塩基は、脂肪族アミン塩基などの有機塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）であり、典型的にはトリエチルアミンである。
【0018】
さらに別の実施形態では、保護基は、工程ｂ）において、式ＸＩＸの化合物を塩基と混合し、適温で少なくとも１５分間反応させ、続いて、適切な酸の溶液で中和することにより除去されて、式Ｉの化合物を得る。典型的には、懸濁液の加熱は、少なくとも６０℃、例えば６０～９０℃、例えば約７５℃までである。好ましくは、塩基は、Ｃ１～６アルコールなどの有機溶媒であり、典型的にはメタノール及びそれらの混合物中にある。好ましくは、塩基は、保護基を除去するのに十分な濃度の有機塩基などの塩基から選択され、例えばｐＨ１２以上の塩基である。典型的には、塩基は、メタノール中のナトリウムメトキシド、例えばメタノール中の２５重量％ナトリウムメトキシド溶液である。好ましくは、塩基との反応は、２０～６０分間、例えば約３０分である。好ましくは、適温は、１５～２５℃、例えば、ほぼ室温である。典型的には、溶液中の中和酸は水性ＨＣｌである。
【0019】
さらなる実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物と３－フルオロフェニルアセチレンのモル比は、１：５～１：１、例えば１：４～１：２、１：３であり、有機溶媒は過剰にある。さらなる実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物と触媒のモル比は、３：１～７：１、例えば４：１～６：１、例えば５：１であり、有機溶媒は過剰にある。さらなる実施形態は、式ＸＶＩＩＩの化合物と塩基のモル比は、１：２～４：１、例えば１：１～３：１、例えば２：１であり、有機溶媒は過剰にあることを含める。
【0020】
さらなる実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物と、アセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンのモル比は、１：５～１：１、例えば１：４～１：２、例えば１：３であり、有機溶媒は過剰にある。さらなる実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物と触媒のモル比は、３：１～７：１、例えば４：１～６：１、例えば５：１であり、有機溶媒は過剰にある。さらなる実施形態は、式ＸＶＩＩＩの化合物と塩基のモル比は、１：２～４：１、例えば１：１～３：１、例えば２：１であり、有機溶媒は過剰にあることを含める。
【0021】
さらに別の実施形態では、方法は、工程ａ）の直前の工程であって、
（ｉ）式ＸＶＩＩの化合物
（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ１３は、Ｈ又は保護基、例えばシリル基、例えばトリイソプロピルシリル、トリフラート基、アセチル、又はＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２である）を、適切な条件下で、式ＸＸの化合物
（Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ８はハロゲン、ＳＲ１０又はＯＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｚ－Ｃ１～６アルキル、Ｚ－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ－ヘテロアリール、及びＺ－アリールから選択され、Ｚは、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）と反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を得る工程を含む。さらなる実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物は、固体生成物、例えば結晶性又は非晶質の生成物として得られる。
（ｉ）式ＸＶＩＩの化合物
【化4】
（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ１３は、Ｈ又は保護基、例えばシリル基、例えばトリイソプロピルシリル、トリフラート基、アセチル、又はＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２である）を、適切な条件下で、式ＸＸの化合物
【化5】
（Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ８はハロゲン、ＳＲ１０又はＯＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｚ－Ｃ１～６アルキル、Ｚ－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ－ヘテロアリール、及びＺ－アリールから選択され、Ｚは、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）と反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物
【化6】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を得る工程を含む。さらなる実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物は、固体生成物、例えば結晶性又は非晶質の生成物として得られる。
【0022】
さらなる実施形態では、工程（ｉ）の適切な条件は、第１の有機溶媒中の式ＸＶＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は上記で定義されたとおりである）を、任意で不活性雰囲気下及び適温で、第２の有機溶媒中の式ＸＸの化合物（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は上記で定義されたとおりである）の溶液と反応させること、任意で第３の有機溶媒と一緒に塩基を添加して反応混合物を生成し、反応を完了するのに十分な時間、適温に保ち、その後、混合物を、例えば４０℃の真空などで濃縮して残渣を生成し、残渣を第２の適温で酸性水溶液と一緒に第４の有機溶媒に懸濁し、撹拌して、式ＸＶＩＩＩの化合物を得ること、並びに任意で単離及び精製して、式ＸＶＩＩＩの固体化合物を得ることである。典型的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、全て同一の基、例えばアセチル基であり、Ｒ８は上記で定義されたとおりである。好ましくは、Ｒ８は、臭素などのハロゲンである。
【0023】
さらに別の実施形態では、反応は、アルゴン又は窒素の雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる。
【0024】
さらなる実施形態では、第１の有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、又はＤＭＦであり、特にアセトニトリルである。
【0025】
さらに別の実施形態では、適温は、１５～２５℃、例えば、ほぼ室温である。
【0026】
さらなる実施形態では、第２の有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、アセトニトリル又はＤＭＦであり、特にアセトニトリルである。
【0027】
さらに別の実施形態では、塩基は、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの脂肪族アミン塩基から選択される有機塩基であり、典型的にはトリエチルアミンであり、任意の第３の有機溶媒は、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ、及びアセトニトリルからなる群から選択され、典型的にはアセトニトリルである。
【0028】
さらなる実施形態では、反応は、少なくとも２時間、例えば少なくとも１２時間、例えば少なくとも１６時間、例えば１８時間継続され、適温は１５～２５℃である。好ましくは、反応混合物を４０℃で真空濃縮して残渣を生成し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、撹拌して式ＸＶＩＩＩの化合物が得られ、第２の適温は、２Ｍ ＨＣｌ溶液などのＨＣｌ水溶液と共に１５～２５℃である。
【0029】
さらに別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物を単離及び精製して、式ＸＶＩＩＩの固体化合物を得る。
【0030】
さらなる実施形態では、式ＸＶＩＩとＸＸの化合物のモル比は、１：２～２：１、例えば２：３～３：２、例えば１：１であり、有機溶剤は過剰にある。
【0031】
さらに別の実施形態では、方法は、工程ｉ）の直前の工程であって、
（ｉａ）式ＸＶＩの化合物
（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９は、ハロゲン、ＳＲ１１又はＯＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｚ’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ’－ヘテロアリール、及びＺ’－アリールから選択され、Ｚ’は、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を、適切な条件下で、限定されるものではないがＴＩＰＳ－ＳＨ、Ｎａ２Ｓ、又はチオ尿素などのチオール又は保護基に結合したチオールを導入する試薬と反応させて、式ＸＶＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を得る工程を含む。
（ｉａ）式ＸＶＩの化合物
【化7】
（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９は、ハロゲン、ＳＲ１１又はＯＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｚ’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ’－ヘテロアリール、及びＺ’－アリールから選択され、Ｚ’は、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を、適切な条件下で、限定されるものではないがＴＩＰＳ－ＳＨ、Ｎａ２Ｓ、又はチオ尿素などのチオール又は保護基に結合したチオールを導入する試薬と反応させて、式ＸＶＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を得る工程を含む。
【0032】
一実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物は、固体生成物、例えば結晶性又は非晶質の生成物として得られる。
【0033】
さらなる実施形態では、工程（ｉａ）の適切な条件は、第１の有機溶媒中の式ＸＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ９は上記で定義されたとおりである）を、任意で不活性雰囲気下及び適温で、第２の有機溶媒中のチオ尿素の溶液と反応させること、次いで、反応混合物を適温より少なくとも３０℃高い温度に加熱し、反応を少なくとも３時間継続すること、続いて適温より少なくとも１０℃低い温度に冷却し、反応を少なくとも１時間、例えば少なくとも３時間継続すること、並びに任意で単離及び精製して、式ＸＶＩＩの固体化合物を得ることである。
【0034】
さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は全てアセチル基であり、Ｒ９は上記で定義されたとおりである。好ましくは、Ｒ９は、臭素などのハロゲンである。
【0035】
さらなる実施形態では、反応は、アルゴン又は窒素の雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる。
【0036】
さらに別の実施形態では、第１の有機溶媒は、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ及びアセトニトリルからなる群から選択され、典型的にはアセトニトリルである。
【0037】
さらなる実施形態では、適温は、１５～２５℃、例えば、ほぼ室温である。
【0038】
さらに別の実施形態では、第２の有機溶媒は、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ及びアセトニトリルからなる群から選択され、典型的にはアセトニトリルである。
【0039】
さらなる実施形態では、反応混合物は、少なくとも６０℃、例えば８０℃である温度に加熱される。
【0040】
さらに別の実施形態では、反応混合物を加熱した後、少なくとも４時間、例えば５時間、反応を継続する。
【0041】
さらなる実施形態では、反応混合物は、０℃～１５℃の温度、例えば約５℃に冷却される。
【0042】
さらに別の実施形態では、反応混合物を冷却した後、少なくとも４時間、例えば５時間、反応を継続する。
【0043】
さらなる実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物を単離及び精製して、式ＸＶＩＩの固体化合物を得る。
【0044】
さらに別の実施形態では、式ＸＶＩの化合物とチオ尿素のモル比は、１：２～２：１、例えば２：３～３：２、例えば１：１であり、有機溶剤は過剰にある。
【0045】
さらなる実施形態では、方法は、工程ｉａ）の直前の工程であって、
（ｉｂ）第１の適切な有機溶媒中の式ＸＶの化合物
（波線は、Ｒ３がアノマーアルファ、ベータ、又はアルファとベータの混合物であることを示し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ３はハロゲン、ＳＲ１２又はＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキルＺ’’－ヘテロアリール及びＺ’’－アリールから選択され、Ｚ’’はＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を、適切な条件下で、第２の適切な有機溶媒中の求核置換用のアノマー位を活性化するための試薬、例えばハロゲン化剤又はトリフラートと反応させて式ＸＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９はハロゲン、ＳＲ１１又はＯＲ１１であり、Ｒ１１はＨ、Ｚ’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ’－ヘテロアリール及びＺ’－アリールから選択され、Ｚ’はＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を得る工程を含む。典型的には、式ＸＶＩの化合物は、油などの液体生成物として得られる。
（ｉｂ）第１の適切な有機溶媒中の式ＸＶの化合物
【化8】
（波線は、Ｒ３がアノマーアルファ、ベータ、又はアルファとベータの混合物であることを示し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ３はハロゲン、ＳＲ１２又はＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキルＺ’’－ヘテロアリール及びＺ’’－アリールから選択され、Ｚ’’はＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を、適切な条件下で、第２の適切な有機溶媒中の求核置換用のアノマー位を活性化するための試薬、例えばハロゲン化剤又はトリフラートと反応させて式ＸＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９はハロゲン、ＳＲ１１又はＯＲ１１であり、Ｒ１１はＨ、Ｚ’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ’－ヘテロアリール及びＺ’－アリールから選択され、Ｚ’はＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を得る工程を含む。典型的には、式ＸＶＩの化合物は、油などの液体生成物として得られる。
【0046】
さらなる実施形態では、工程（ｉｂ）の適切な条件は、第１の有機溶媒中の式ＸＶの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記で定義されたとおりである）を、任意で不活性雰囲気下及び適温で、第２の有機溶媒中のハロゲン化剤と反応させること、反応混合物を適温で維持し、次いで反応を少なくとも１時間、例えば１４時間継続すること、続いて適温より少なくとも１０℃低い温度に冷却すること、並びに任意で単離及び精製して、式ＸＶＩＩの化合物を油として得ることである。
【0047】
さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は全てアセチル基であり、Ｒ３は上記で定義されたとおりである。好ましくは、Ｒ３は、ＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキルＺ’’－ヘテロアリール及びＺ’’－アリールから選択され、Ｚ’’は、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり、例えばアセチルである。
【0048】
さらなる実施形態では、反応は、アルゴン雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる。
【0049】
さらなる実施形態では、第１の有機溶媒は、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ、及びアセトニトリルからなる群から選択され、例えば酢酸エチルである。
【0050】
さらに別の実施形態では、適温は、１５℃～７０℃、例えば２０℃～６５℃である。さらなる実施形態では、適温は、２５℃～６０℃、例えば３０℃～５０℃である。
【0051】
さらなる実施形態では、第２の有機溶媒は、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ、及びアセトニトリルからなる群から選択され、例えば酢酸エチルである。
【0052】
さらに別の実施形態では、ハロゲン化剤は、ＢｉＢｒ３、ＴＭＳＢｒ、ＨＢｒ及びＴｉＢｒ４からなる群から選択される。
【0053】
さらなる実施形態では、適温は６０℃未満に維持される。
【0054】
さらに別の実施形態では、反応は、適温で、少なくとも２時間、例えば３～２０時間、例えば４～１０時間継続される。別の実施形態では、反応は、適温で、例えば３０℃～５０℃、例えば４０℃～４５℃で、少なくとも３時間、例えば３～６時間、例えば３～４時間継続される。
【0055】
さらなる実施形態では、反応混合物は、０℃～１５℃の温度、例えば約５℃に冷却される。別の実施形態では、反応混合物は、５℃～２５℃の温度、例えば約２０℃に冷却される。
【0056】
さらに別の実施形態では、式ＸＶＩの化合物を単離及び精製して、式ＸＶＩの油化合物を得る。
【0057】
さらなる実施形態では、式ＸＶの化合物とハロゲン化剤のモル比は、１：３～３：１、例えば１：２～１：１、例えば３：４であり、有機溶媒は過剰にある。
【0058】
第２の態様では、本発明は、式ＸＶＩＩＩ
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される。
【化9】
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される。
【0059】
第３の態様では、本発明は、式ＸＩＸ
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される。
【化10】
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される。
【0060】
第４の態様において、本発明は、式ＸＶＩＩ
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ１３は、Ｈ又はシリル基などの保護基であり、例えばトリイソプロピルシリル、トリフラート基、アセチル、又はＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２である。
【化11】
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ１３は、Ｈ又はシリル基などの保護基であり、例えばトリイソプロピルシリル、トリフラート基、アセチル、又はＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２である。
【0061】
第５の態様において、本発明は、式ＸＸ
の化合物に関し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ８は、ハロゲン、ＳＲ１０又はＯＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｚ－Ｃ１～６アルキル、Ｚ－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ－ヘテロアリール、及びＺ－アリールから選択され、ＺはＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである。
【化12】
の化合物に関し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ８は、ハロゲン、ＳＲ１０又はＯＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｚ－Ｃ１～６アルキル、Ｚ－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ－ヘテロアリール、及びＺ－アリールから選択され、ＺはＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである。
【0062】
第６の態様において、本発明は、式ＸＶＩ
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９はハロゲン、ＳＲ１１又はＯＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｚ’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ’－ヘテロアリール及びＺ’－アリールから選択され、Ｚ’はＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである。
【化13】
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９はハロゲン、ＳＲ１１又はＯＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｚ’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ’－ヘテロアリール及びＺ’－アリールから選択され、Ｚ’はＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである。
【0063】
第７の態様において、本発明は、式ＸＶ
の化合物に関し、波線は、Ｒ３がアノマーアルファ、ベータ、又はアルファとベータの混合物であることを示し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基である場合、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ３はハロゲン、ＳＲ１２又はＯＲ１２であり、Ｒ１２はＨ、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキルＺ’’－ヘテロアリール及びＺ’’－アリールから選択され、Ｚ’’は、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである。
【化14】
の化合物に関し、波線は、Ｒ３がアノマーアルファ、ベータ、又はアルファとベータの混合物であることを示し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基である場合、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ３はハロゲン、ＳＲ１２又はＯＲ１２であり、Ｒ１２はＨ、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキルＺ’’－ヘテロアリール及びＺ’’－アリールから選択され、Ｚ’’は、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである。
【発明を実施するための形態】
【0064】
式（Ｉ）の化合物は、化学名（ＩＵＰＡＣ）３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを有する。
【0065】
式（Ｉ）の化合物は、米国特許出願公開第２０１４／０１２１１７９号又は国際公開第２０１４／０６７９８６号に記載されているように調製することができ、非晶質固体が生成される。
【0066】
本発明の方法は、式ＸＶの化合物から始まり、工程ｂ９～ｂ１３を経て、式Ｉの化合物を生成する以下のスキームに示され、本方法は、大規模及び工業規模に拡張可能である。
【0067】
【化15】
上記の中間体ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸは、その場で形成され得るか、又は反応方法中に単離され得、それらの適切な塩が本方法中に使用され得る場合、そのような塩は上記の構造ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸに含められる。さらなる実施形態では、上記の構造ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸのそれぞれは、ＨＣｌ又はＨＢｒ塩など、それらの塩として単離される。工程ｂ１３は、式Ｉの化合物を調製するための脱保護工程である。式ＸＩＸ
【化16】
の化合物は、いくつかの保護基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７を有し、これらは、当業者に知られる方法によって除去され、式Ｉの化合物を得てもよい。全ての基Ｒ１～Ｒ７が保護基である必要はないが、Ｒ１～Ｒ７のうちの少なくとも１つは保護基であり、残りは水素又は保護基のいずれかである。保護基は、アセチル、ベンゾイル、ピバロイルなどのエステル保護基から独立して選択され、典型的には、全てのＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は同一である。典型的な実施形態では、全てのＲ１～Ｒ７はアセチルである。工程ｂ１３の保護基の除去は、好ましくは、式ＸＩＸの化合物を、塩基を含む有機溶媒と混合し、適温で少なくとも１５分間反応させ、続いて、適切な酸の溶液で中和することによって行われ、式Ｉの化合物を得る。典型的な反応は、式ＸＩＸの化合物を、トルエン又は極性非プロトン性溶媒から選択される有機溶媒中でｐＨ１２以上を提供するのに十分な濃度で塩基と混合し、２０～６０分間、６０～９０℃の温度で反応させ、続いて、水性塩酸などの適切な酸で中和して、式Ｉの化合物を得る。
【0068】
工程ｂ１２は、式ＸＶＩＩＩ
の化合物のアジド基を化学的に修飾することにより、トリアゾル及びフルオロ（Ｆ）置換フェニルを導入するための工程であり、Ｒ１～Ｒ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される。式ＸＶＩＩＩの化合物を、適切な条件下で、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンと反応させて、式ＸＩＸの化合物を得る。好ましくは、適切な条件は、有機溶媒中での触媒の使用である。反応が触媒なしで行われる場合、混合物の加熱が必要である。触媒は、好ましくは金属触媒である。個々の実施形態は、１つ以上のハロゲン化金属から選択され、例えばＣｕ（Ｉ）又はＣｕ（ＩＩ）、特にハロゲン化Ｃｕ、例えばヨウ化銅である。有機溶媒は、トルエン又は極性非プロトン性溶媒などの任意の溶媒であり得る。一実施形態では、溶媒は、トルエン、アセトニトリル、及びＤＭＦ、並びにそれらの混合物から選択される。反応は大気中で実施することができるが、これは触媒被毒の可能性があるため、好ましくない。典型的には、反応は、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施され、好ましくは窒素である。適温は、好ましくは１５～２５℃である。典型的には、１８～２２℃などのほぼ室温である。一実施形態では、塩基は存在しないが、これは、塩基なしでは反応がより遅く進行するため、好ましくない。典型的には、有機塩基などの塩基は、反応中に有機溶媒に存在する。好ましくは、有機塩基は、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの脂肪族アミン塩基から選択され、典型的にはトリエチルアミンである。典型的には、式ＸＶＩＩＩの化合物、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレン、有機溶媒、触媒を含む反応混合物を、不活性雰囲気下で加熱し、温度を適温より少なくとも１５℃高くし、少なくとも１時間反応を継続して、式ＸＩＸの化合物を得る。好ましくは、反応混合物は、１５～２５℃の温度から、少なくとも３０℃、例えば少なくとも４０℃の温度に加熱される。さらなる実施形態では、温度は、４５℃～６０℃の温度、例えば約５０℃に加熱される。反応は、このより高い温度で、式ＸＩＸの化合物を適切な収率で調製するのに十分な時間、例えば少なくとも１時間、例えば少なくとも２時間、例えば少なくとも３時間、例えば１～４時間継続される。反応混合物において、式ＸＶＩＩＩの化合物と、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンのモル比は、典型的には、１：５～１：２、例えば１：４～１：２、例えば１：３であり、有機溶媒は過剰にある。さらなる実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物と触媒のモル比は、３：１～１０：１、例えば４：１～６：１、例えば５：１であり、有機溶媒は過剰にある。さらに別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物と塩基のモル比は、１：２～４：１、例えば１：１～３：１、例えば２：１であり、有機溶媒は過剰にある。
【化17】
の化合物のアジド基を化学的に修飾することにより、トリアゾル及びフルオロ（Ｆ）置換フェニルを導入するための工程であり、Ｒ１～Ｒ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される。式ＸＶＩＩＩの化合物を、適切な条件下で、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンと反応させて、式ＸＩＸの化合物を得る。好ましくは、適切な条件は、有機溶媒中での触媒の使用である。反応が触媒なしで行われる場合、混合物の加熱が必要である。触媒は、好ましくは金属触媒である。個々の実施形態は、１つ以上のハロゲン化金属から選択され、例えばＣｕ（Ｉ）又はＣｕ（ＩＩ）、特にハロゲン化Ｃｕ、例えばヨウ化銅である。有機溶媒は、トルエン又は極性非プロトン性溶媒などの任意の溶媒であり得る。一実施形態では、溶媒は、トルエン、アセトニトリル、及びＤＭＦ、並びにそれらの混合物から選択される。反応は大気中で実施することができるが、これは触媒被毒の可能性があるため、好ましくない。典型的には、反応は、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施され、好ましくは窒素である。適温は、好ましくは１５～２５℃である。典型的には、１８～２２℃などのほぼ室温である。一実施形態では、塩基は存在しないが、これは、塩基なしでは反応がより遅く進行するため、好ましくない。典型的には、有機塩基などの塩基は、反応中に有機溶媒に存在する。好ましくは、有機塩基は、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの脂肪族アミン塩基から選択され、典型的にはトリエチルアミンである。典型的には、式ＸＶＩＩＩの化合物、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレン、有機溶媒、触媒を含む反応混合物を、不活性雰囲気下で加熱し、温度を適温より少なくとも１５℃高くし、少なくとも１時間反応を継続して、式ＸＩＸの化合物を得る。好ましくは、反応混合物は、１５～２５℃の温度から、少なくとも３０℃、例えば少なくとも４０℃の温度に加熱される。さらなる実施形態では、温度は、４５℃～６０℃の温度、例えば約５０℃に加熱される。反応は、このより高い温度で、式ＸＩＸの化合物を適切な収率で調製するのに十分な時間、例えば少なくとも１時間、例えば少なくとも２時間、例えば少なくとも３時間、例えば１～４時間継続される。反応混合物において、式ＸＶＩＩＩの化合物と、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンのモル比は、典型的には、１：５～１：２、例えば１：４～１：２、例えば１：３であり、有機溶媒は過剰にある。さらなる実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物と触媒のモル比は、３：１～１０：１、例えば４：１～６：１、例えば５：１であり、有機溶媒は過剰にある。さらに別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物と塩基のモル比は、１：２～４：１、例えば１：１～３：１、例えば２：１であり、有機溶媒は過剰にある。
【0069】
工程ｂ１１は、式ＸＶＩＩＩ
の化合物を調製するための工程であり、Ｒ１～Ｒ７は、様々な実施形態を含めて、上記で定義されたとおりである。式ＸＶＩＩの化合物
（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ１３は、Ｈ又は保護基、例えばシリル基、例えばトリイソプロピルシリル、トリフラート基、アセチル、又はＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２である）を、第１の有機溶媒中の式ＸＸの化合物
（Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ８はハロゲン、ＳＲ１０又はＯＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｚ－Ｃ１～６アルキル、Ｚ－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ－ヘテロアリール、及びＺ－アリールから選択され、Ｚは、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）と、第２の有機溶媒中の式ＸＸ（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、上記で定義されたとおりである）の化合物の溶液を用いて、任意で不活性雰囲気下及び適温で、反応させて、任意で第３の有機溶媒と共に塩基を添加して、反応混合物を生成し、反応を完了するのに十分な時間適温に保ち、その後、混合物を濃縮して残渣を生成し、残渣を酸性水溶液と共に第２の適温で第４の有機溶媒に懸濁し、撹拌して、式ＸＶＩＩＩの化合物を得て、並びに任意で単離及び精製して、式ＸＶＩＩＩの固体化合物を得る。好ましくは、式ＸＸの化合物において、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、全て同一の基、例えばアセチル基であり、Ｒ８は臭素などのハロゲンである。好ましくは、式ＸＶＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、全て同一の基、例えばアセチル基であり、Ｒ１３は、Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２である。好ましくは、反応は、窒素雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる。第１、第２、第３及び第４の有機溶媒は、同じであっても異なっていてもよく、極性非プロトン性溶媒から選択されることが好ましい。好ましい第１、第２、第３及び第４の有機溶媒は、アセトン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル又はＤＭＦから独立して選択される。好ましくは、適温は、１５～２５℃、例えば１８～２２℃である。典型的には、塩基は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、ピリジン、ＤＭＡＰなどの有機塩基であり、典型的にはトリエチルアミンであり、第３の有機溶媒はアセトニトリルである。好ましくは、反応は、少なくとも２時間、例えば少なくとも１２時間、例えば少なくとも１６時間、例えば１８時間、例えば２～１８時間継続される。好ましくは、反応混合物を３０～５０℃、例えば約４０℃で真空濃縮して、残渣を生成する。残渣を、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ又はアセトニトリルなどの第４の有機溶媒、典型的には酢酸エチルに懸濁し、第２の適温は、１５～２５℃、例えば１８～２２℃である。好ましくは、酸性水溶液は、硫酸又は塩酸の溶液であり、例えば２Ｍ ＨＣｌ溶液である。典型的には、反応混合物において、式ＸＶＩＩとＸＸの化合物のモル比は、１：２～２：１であり、さらなる実施形態では、２：３～３：２、例えば約１：１であり、有機溶媒は過剰にある。
【化18】
の化合物を調製するための工程であり、Ｒ１～Ｒ７は、様々な実施形態を含めて、上記で定義されたとおりである。式ＸＶＩＩの化合物
【化19】
（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ１３は、Ｈ又は保護基、例えばシリル基、例えばトリイソプロピルシリル、トリフラート基、アセチル、又はＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２である）を、第１の有機溶媒中の式ＸＸの化合物
【化20】
（Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ８はハロゲン、ＳＲ１０又はＯＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｚ－Ｃ１～６アルキル、Ｚ－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ－ヘテロアリール、及びＺ－アリールから選択され、Ｚは、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）と、第２の有機溶媒中の式ＸＸ（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、上記で定義されたとおりである）の化合物の溶液を用いて、任意で不活性雰囲気下及び適温で、反応させて、任意で第３の有機溶媒と共に塩基を添加して、反応混合物を生成し、反応を完了するのに十分な時間適温に保ち、その後、混合物を濃縮して残渣を生成し、残渣を酸性水溶液と共に第２の適温で第４の有機溶媒に懸濁し、撹拌して、式ＸＶＩＩＩの化合物を得て、並びに任意で単離及び精製して、式ＸＶＩＩＩの固体化合物を得る。好ましくは、式ＸＸの化合物において、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、全て同一の基、例えばアセチル基であり、Ｒ８は臭素などのハロゲンである。好ましくは、式ＸＶＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、全て同一の基、例えばアセチル基であり、Ｒ１３は、Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２である。好ましくは、反応は、窒素雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる。第１、第２、第３及び第４の有機溶媒は、同じであっても異なっていてもよく、極性非プロトン性溶媒から選択されることが好ましい。好ましい第１、第２、第３及び第４の有機溶媒は、アセトン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル又はＤＭＦから独立して選択される。好ましくは、適温は、１５～２５℃、例えば１８～２２℃である。典型的には、塩基は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、ピリジン、ＤＭＡＰなどの有機塩基であり、典型的にはトリエチルアミンであり、第３の有機溶媒はアセトニトリルである。好ましくは、反応は、少なくとも２時間、例えば少なくとも１２時間、例えば少なくとも１６時間、例えば１８時間、例えば２～１８時間継続される。好ましくは、反応混合物を３０～５０℃、例えば約４０℃で真空濃縮して、残渣を生成する。残渣を、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ又はアセトニトリルなどの第４の有機溶媒、典型的には酢酸エチルに懸濁し、第２の適温は、１５～２５℃、例えば１８～２２℃である。好ましくは、酸性水溶液は、硫酸又は塩酸の溶液であり、例えば２Ｍ ＨＣｌ溶液である。典型的には、反応混合物において、式ＸＶＩＩとＸＸの化合物のモル比は、１：２～２：１であり、さらなる実施形態では、２：３～３：２、例えば約１：１であり、有機溶媒は過剰にある。
【0070】
工程ｂ１０は、式ＸＶＩ
の化合物からアノマーベータ位に硫黄（チオ）を導入するための工程であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、様々な実施形態を含めて、上記で定義されたとおりであり、Ｒ９は、式ＸＶＩＩの化合物を得るために上記で定義されたとおりである。式ＸＶＩの化合物を、適切な条件下で、チオール又は、限定されるものではないが、ＴＩＰＳ－ＳＨ、Ｎａ２Ｓ、又はチオ尿素などの保護基に結合したチオールを導入する試薬と反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を得る。好ましくは、チオ導入剤は、Ｓ＝Ｒ１３であり、例えばチオ尿素である。典型的には、チオ尿素を使用する場合、Ｒ９は臭素などのハロゲンである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は全て保護基であり、特にアセチルである。好ましくは、適切な条件は、式ＸＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ９は上記で定義されたとおりである）を含む第１の有機溶媒を、任意で不活性雰囲気下及び適温で、チオ尿素を含む第２の有機溶媒の溶液と反応させること、次いで、反応混合物を適温より少なくとも３０℃高い温度に加熱し、反応を少なくとも３時間継続すること、続いて適温より少なくとも１０℃低い温度に冷却し、反応を少なくとも１時間継続することである。好ましくは、反応は、アルゴン又は窒素の雰囲気、好ましくは窒素などの不活性雰囲気下で行われる。第１及び第２の有機溶媒は、同じであっても異なっていてもよく、典型的には、極性非プロトン性溶媒から選択される。好ましい第１及び第２の有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル又はＤＭＦである。好ましくは、第１及び第２の溶媒はアセトニトリルである。好ましくは、適温は、１５～２５℃、例えば１８～２２℃である。適温が１５～２５℃である場合、反応混合物は少なくとも４５℃の温度に加熱される。好ましくは、反応混合物は、少なくとも６０℃の温度、例えば６０℃～８０℃に加熱される。典型的には、反応混合物の加熱後、反応は少なくとも４時間、例えば４～６時間継続される。これに続いて、反応混合物は、０℃～１５℃の温度、例えば０℃～１０℃の温度、例えば約５℃に冷却される。典型的には、反応混合物において、式ＸＶＩの化合物と、チオール又はＴＩＰＳ－ＳＨ、Ｎａ２Ｓ、又はチオ尿素などの保護基に結合したチオールを導入する試薬とのモル比は、１：２～２：１、好ましくは２：３～３：２、例えば約１：１であり、有機溶剤は過剰にある。
【化21】
の化合物からアノマーベータ位に硫黄（チオ）を導入するための工程であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、様々な実施形態を含めて、上記で定義されたとおりであり、Ｒ９は、式ＸＶＩＩの化合物を得るために上記で定義されたとおりである。式ＸＶＩの化合物を、適切な条件下で、チオール又は、限定されるものではないが、ＴＩＰＳ－ＳＨ、Ｎａ２Ｓ、又はチオ尿素などの保護基に結合したチオールを導入する試薬と反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を得る。好ましくは、チオ導入剤は、Ｓ＝Ｒ１３であり、例えばチオ尿素である。典型的には、チオ尿素を使用する場合、Ｒ９は臭素などのハロゲンである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は全て保護基であり、特にアセチルである。好ましくは、適切な条件は、式ＸＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ９は上記で定義されたとおりである）を含む第１の有機溶媒を、任意で不活性雰囲気下及び適温で、チオ尿素を含む第２の有機溶媒の溶液と反応させること、次いで、反応混合物を適温より少なくとも３０℃高い温度に加熱し、反応を少なくとも３時間継続すること、続いて適温より少なくとも１０℃低い温度に冷却し、反応を少なくとも１時間継続することである。好ましくは、反応は、アルゴン又は窒素の雰囲気、好ましくは窒素などの不活性雰囲気下で行われる。第１及び第２の有機溶媒は、同じであっても異なっていてもよく、典型的には、極性非プロトン性溶媒から選択される。好ましい第１及び第２の有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル又はＤＭＦである。好ましくは、第１及び第２の溶媒はアセトニトリルである。好ましくは、適温は、１５～２５℃、例えば１８～２２℃である。適温が１５～２５℃である場合、反応混合物は少なくとも４５℃の温度に加熱される。好ましくは、反応混合物は、少なくとも６０℃の温度、例えば６０℃～８０℃に加熱される。典型的には、反応混合物の加熱後、反応は少なくとも４時間、例えば４～６時間継続される。これに続いて、反応混合物は、０℃～１５℃の温度、例えば０℃～１０℃の温度、例えば約５℃に冷却される。典型的には、反応混合物において、式ＸＶＩの化合物と、チオール又はＴＩＰＳ－ＳＨ、Ｎａ２Ｓ、又はチオ尿素などの保護基に結合したチオールを導入する試薬とのモル比は、１：２～２：１、好ましくは２：３～３：２、例えば約１：１であり、有機溶剤は過剰にある。
【0071】
工程ｂ９は、求核置換用にアノマー位を活性化して、式ＸＶの化合物を得るための工程であり、アノマー位はアルファである。式ＸＶ
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されたとおりである）の出発化合物は、２つのアノマーの混合物であり得るか、又はアルファ若しくはベータのアノマーであり得る。好ましくは、式ＸＶの化合物は、アノマーベータ位にＲ３を有する。典型的には、エステル又はチオエステル基も導入され得るが、ハロゲンはアルファアノマー位で導入される。式ＸＶＩの化合物を得るためにハロゲンが導入される場合、式ＸＶの化合物は、好ましくは、ＢｉＢｒ３、ＴＭＳＢｒ、ＨＢｒ及び／又はＴｉＢｒ４などのハロゲン化剤を使用してハロゲン化される。反応は、第２の有機溶媒中のハロゲン化剤を用いて、第１の適切な有機溶媒中で行われる。典型的には、第１及び第２の有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒から選択され、同じであっても異なっていてもよい。好ましい第１及び第２の有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル又はＤＭＦから選択され、典型的には、両方とも酢酸エチル又はトルエンである。ヒドロブロミドで臭素付加する場合、反応溶媒は通常酢酸である。好ましくは、反応は、窒素雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる。好ましくは、適温は、１５℃～７０℃、例えば２０℃～６５℃である。さらなる実施形態では、適温は、２５℃～６０℃、例えば３０℃～５０℃である。反応は、少なくとも１時間、例えば少なくとも４時間、例えば少なくとも８時間、例えば少なくとも１６時間、例えば１～２０時間継続する。その後、反応混合物を２０℃又は１５℃以下に冷却する。好ましくは、反応混合物は、０℃～１５℃の温度、例えば約５℃に冷却される。別の実施形態では、反応混合物は、５０℃～２０℃の温度に冷却される。典型的には、反応混合物において、式ＸＶの化合物とハロゲン化剤のモル比は、１：３～３：２、好ましくは１：２～１：１、例えば３：４であり、有機溶媒は過剰にある。
【化22】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されたとおりである）の出発化合物は、２つのアノマーの混合物であり得るか、又はアルファ若しくはベータのアノマーであり得る。好ましくは、式ＸＶの化合物は、アノマーベータ位にＲ３を有する。典型的には、エステル又はチオエステル基も導入され得るが、ハロゲンはアルファアノマー位で導入される。式ＸＶＩの化合物を得るためにハロゲンが導入される場合、式ＸＶの化合物は、好ましくは、ＢｉＢｒ３、ＴＭＳＢｒ、ＨＢｒ及び／又はＴｉＢｒ４などのハロゲン化剤を使用してハロゲン化される。反応は、第２の有機溶媒中のハロゲン化剤を用いて、第１の適切な有機溶媒中で行われる。典型的には、第１及び第２の有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒から選択され、同じであっても異なっていてもよい。好ましい第１及び第２の有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル又はＤＭＦから選択され、典型的には、両方とも酢酸エチル又はトルエンである。ヒドロブロミドで臭素付加する場合、反応溶媒は通常酢酸である。好ましくは、反応は、窒素雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる。好ましくは、適温は、１５℃～７０℃、例えば２０℃～６５℃である。さらなる実施形態では、適温は、２５℃～６０℃、例えば３０℃～５０℃である。反応は、少なくとも１時間、例えば少なくとも４時間、例えば少なくとも８時間、例えば少なくとも１６時間、例えば１～２０時間継続する。その後、反応混合物を２０℃又は１５℃以下に冷却する。好ましくは、反応混合物は、０℃～１５℃の温度、例えば約５℃に冷却される。別の実施形態では、反応混合物は、５０℃～２０℃の温度に冷却される。典型的には、反応混合物において、式ＸＶの化合物とハロゲン化剤のモル比は、１：３～３：２、好ましくは１：２～１：１、例えば３：４であり、有機溶媒は過剰にある。
【0072】
第２の態様では、本発明は、式ＸＶＩＩＩ
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記で定義されたとおりである。一実施形態では、Ｒ１～Ｒ７は全て保護基である。典型的には、Ｒ１～Ｒ７は、同一の保護基であり、例えばベンゾイル、ピバロイル、又はアセチルである。好ましくは、Ｒ１～Ｒ７は全てアセチル基である。
【化23】
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記で定義されたとおりである。一実施形態では、Ｒ１～Ｒ７は全て保護基である。典型的には、Ｒ１～Ｒ７は、同一の保護基であり、例えばベンゾイル、ピバロイル、又はアセチルである。好ましくは、Ｒ１～Ｒ７は全てアセチル基である。
【0073】
第３の態様では、本発明は、式ＸＩＸ
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は上記で定義されたとおりである。一実施形態では、Ｒ１～Ｒ７は全て保護基である。典型的には、Ｒ１～Ｒ７は、同一の保護基であり、例えばベンゾイル、ピバロイル、又はアセチルである。好ましくは、Ｒ１～Ｒ７は全てアセチル基である。
【化24】
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は上記で定義されたとおりである。一実施形態では、Ｒ１～Ｒ７は全て保護基である。典型的には、Ｒ１～Ｒ７は、同一の保護基であり、例えばベンゾイル、ピバロイル、又はアセチルである。好ましくは、Ｒ１～Ｒ７は全てアセチル基である。
【0074】
第４の態様において、本発明は、式ＸＶＩＩ
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は上記で定義されたとおりである。典型的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、同一の保護基であり、例えばベンゾイル、ピバロイル、又はアセチルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は全てアセチル基である。Ｒ１３は、好ましくは、水素、シリル基、例えばトリイソプロピルシリル、トリフラート基、アセチル、及びＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２からなる群から選択され、典型的にはＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２である。
【化25】
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は上記で定義されたとおりである。典型的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、同一の保護基であり、例えばベンゾイル、ピバロイル、又はアセチルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は全てアセチル基である。Ｒ１３は、好ましくは、水素、シリル基、例えばトリイソプロピルシリル、トリフラート基、アセチル、及びＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２からなる群から選択され、典型的にはＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２である。
【0075】
第５の態様において、本発明は、式ＸＸ
の化合物に関し、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記で定義されたとおりである。典型的には、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、同一の保護基であり、例えばベンゾイル、ピバロイル、又はアセチルである。好ましくは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は全てアセチル基である。典型的には、Ｒ８はハロゲン又はＯＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｚ－Ｃ１～６アルキル、Ｚ－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ－ヘテロアリール、及びＺ－アリールから選択され、Ｚは、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである。好ましくは、Ｒ８は、臭素などのハロゲンである。
【化26】
の化合物に関し、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記で定義されたとおりである。典型的には、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、同一の保護基であり、例えばベンゾイル、ピバロイル、又はアセチルである。好ましくは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は全てアセチル基である。典型的には、Ｒ８はハロゲン又はＯＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｚ－Ｃ１～６アルキル、Ｚ－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ－ヘテロアリール、及びＺ－アリールから選択され、Ｚは、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである。好ましくは、Ｒ８は、臭素などのハロゲンである。
【0076】
第６の態様において、本発明は、式ＸＶＩ
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は上記で定義されたとおりである。典型的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、同一の保護基であり、例えばベンゾイル、ピバロイル、又はアセチルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は全てアセチル基である。典型的には、Ｒ９はハロゲン又はＯＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｚ’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ’－ヘテロアリール及びＺ’－アリールから選択され、Ｚ’は、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである。好ましくは、Ｒ９は、臭素などのハロゲンである。
【化27】
の化合物に関し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は上記で定義されたとおりである。典型的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、同一の保護基であり、例えばベンゾイル、ピバロイル、又はアセチルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は全てアセチル基である。典型的には、Ｒ９はハロゲン又はＯＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｚ’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｚ’－ヘテロアリール及びＺ’－アリールから選択され、Ｚ’は、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである。好ましくは、Ｒ９は、臭素などのハロゲンである。
【0077】
第７の態様において、本発明は、式ＸＶ
の化合物に関し、波線は、Ｒ３がアノマーアルファ、ベータ、又はアルファとベータの混合物であり、好ましくはベータアノマー位であることを示し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は上記で定義されたとおりである。典型的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、同一の保護基であり、例えばベンゾイル、ピバロイル、又はアセチルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は全てアセチル基である。典型的には、Ｒ３は、ＳＲ１２又はＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキルＺ’’－ヘテロアリール及びＺ’’－アリールから選択され、Ｚ’’は、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである。好ましくは、Ｒ３はＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキル、及びＺ’’－フェニルなど、上記で定義されたとおりであり、Ｚ’’は、Ｃ＝Ｏであり、例えばアセチルである。
【化28】
の化合物に関し、波線は、Ｒ３がアノマーアルファ、ベータ、又はアルファとベータの混合物であり、好ましくはベータアノマー位であることを示し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は上記で定義されたとおりである。典型的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、同一の保護基であり、例えばベンゾイル、ピバロイル、又はアセチルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は全てアセチル基である。典型的には、Ｒ３は、ＳＲ１２又はＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ２～６アルケニル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキルＺ’’－ヘテロアリール及びＺ’’－アリールから選択され、Ｚ’’は、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである。好ましくは、Ｒ３はＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキル、及びＺ’’－フェニルなど、上記で定義されたとおりであり、Ｚ’’は、Ｃ＝Ｏであり、例えばアセチルである。
【0078】
式ＸＶの化合物（Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が全てアセチルであり、Ｒ３がアルファ及びベータアノマーの混合物としてのアセチルである）は、Ｌｏｗａｒｙ，Ｔ．Ｌ．ａｎｄ Ｈｉｎｄｓｇａｕｌ，Ｏ．（１９９４）Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏ－ｍｅｔｈｙｌ，ｅｐｉｍｅｒｉｃ，ａｎｄ ａｍｉｎｏ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ－Ｌ－Ｆｕｃｐ－（１，２－ｂｅｔａ－Ｄ－Ｇａｌｐ－ＯＲ ｂｙ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｇｒｏｕｐ Ａ ａｎｄ Ｂ ｇｅｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ ｇｌｙｃｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２５１：３３－６７で開示されている。
【0079】
特定の態様において、式ＸＶ又はＸＶＩの化合物から開始する場合、式Ｉの化合物を調製するための方法中に、式ＸＶＩＩの中間化合物を回避することができる。
【0080】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
を有する３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを調製するための方法に関し、
本方法は、
（ａ）第１の適切な有機溶媒中の式ＸＶ
の化合物（波線は、Ｒ３がアノマーアルファ、ベータ、又はアルファとベータの混合物であることを示し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ３は、ＳＲ１２又はＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ１～６アルケニル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキルＺ’’－ヘテロアリール及びＺ’’－アリールから選択され、Ｚ’’はＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を、適切な条件下で、第２の適切な有機溶媒中の求核置換用のアノマー位を活性化するための試薬と反応させて、式ＸＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９はハロゲンである）を得る工程と、
ｂ）式ＸＶＩ
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９はハロゲンである）を、適切な条件下で、硫化物試薬と反応させて式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を得る工程と、
ｃ）式ＸＶＩＩＩ
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を、適切な条件下で、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンと反応させて、式ＸＩＸ
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は上記で定義されたとおりである）を得る工程と、
ｄ）式ＸＩＸの化合物の保護基を除去して、式Ｉの化合物を得る工程と
の連続工程を含む。
【化29】
を有する３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを調製するための方法に関し、
本方法は、
（ａ）第１の適切な有機溶媒中の式ＸＶ
【化30】
の化合物（波線は、Ｒ３がアノマーアルファ、ベータ、又はアルファとベータの混合物であることを示し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ３は、ＳＲ１２又はＯＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｚ’’－Ｃ１～６アルキル、Ｚ’’－Ｃ１～６アルケニル、Ｚ’’－Ｃ３～６分岐アルキル、Ｚ’’－Ｃ３～６シクロアルキルＺ’’－ヘテロアリール及びＺ’’－アリールから選択され、Ｚ’’はＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を、適切な条件下で、第２の適切な有機溶媒中の求核置換用のアノマー位を活性化するための試薬と反応させて、式ＸＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９はハロゲンである）を得る工程と、
ｂ）式ＸＶＩ
【化31】
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択され、Ｒ９はハロゲンである）を、適切な条件下で、硫化物試薬と反応させて式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を得る工程と、
ｃ）式ＸＶＩＩＩ
【化32】
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つが保護基であるという条件で、保護基又は水素から独立して選択される）を、適切な条件下で、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレンと反応させて、式ＸＩＸ
【化33】
の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は上記で定義されたとおりである）を得る工程と、
ｄ）式ＸＩＸの化合物の保護基を除去して、式Ｉの化合物を得る工程と
の連続工程を含む。
【0081】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、アセチル、ベンゾイル及びピバロイルなどのエステル保護基から独立して選択され、典型的には、全てのＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一であり、例えばアセチルである。
【0082】
さらなる実施形態では、式ＸＶのＲ３はベータアノマー位にあり、ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣＯ－Ｃ１～６アルキルであり、好ましくは、Ｒ１２はアセチルである。
【0083】
さらなる実施形態では、式ＸＶＩのＲ９は、臭素又は塩素であり、例えば臭素である。
【0084】
工程ｂ９からの上記の全ての実施形態もまた、この工程ａ）の個々の実施形態と見なされる。
【0085】
さらに別の実施形態では、工程（ａ）の適切な条件は、式ＸＶの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記で定義されたとおりである）を、任意で不活性雰囲気下及び適温で、有機溶媒中のハロゲン化剤と反応させること、反応混合物を適温で維持し、反応を少なくとも１時間、例えば１～６時間、ＸＶの少なくとも９８％ｖ／ｖが転換するまで継続すること、続いて適温より少なくとも１５℃低い温度に冷却すること、並びに任意で単離及び精製して、式ＸＶＩの化合物を油として得ることである。
【0086】
さらなる実施形態では、反応は、窒素雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる。
【0087】
さらに別の実施形態では、有機溶媒は、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ、及びアセトニトリルからなる群から選択され、例えばトルエンである。
【0088】
さらなる実施形態では、適温は、２０℃～６５℃、例えば３５～５５℃である。
【0089】
さらに別の実施形態では、ハロゲン化剤は、ＢｉＢｒ３、ＴＭＳＢｒ、ＨＢｒ、及びＴｉＢｒ４のうちのいずれか１つから選択され、例えばＴｉＢｒ４である。
【0090】
さらなる実施形態では、反応は、適温で、少なくとも２時間、例えば３～５時間継続される。
【0091】
さらに別の実施形態では、反応混合物は、１０℃～３０℃、例えば１５℃～２５℃の温度に冷却される。
【0092】
工程（ｂ）のさらに別の実施形態では、式ＸＶＩの化合物の溶液を、１５℃未満の適切な冷却下で、ＸＶＩの少なくとも９８％ｖ／ｖが転換するまで、十分な時間、硫化物試薬と反応させる。
【0093】
工程（ｂ）のさらなる実施形態では、硫化物試薬は、硫化物求核試薬及び硫化物求核試薬の代替物からなる群から選択される。典型的には、硫化物求核試薬は、硫化ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫化カリウム、及び硫化リチウムのうちの１つ以上から選択される。典型的には、硫化物求核試薬の代替物は、チオ尿素、ＴＩＰＳ－ＳＨ、Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、チオアセトアミド、ＴＭＳ－Ｓｉ－Ｓ－Ｈ、ＴＢＤＭＳＳｉ－ＳＨ、及びＢｎＳＨのうちの１つ以上から選択される。
【0094】
硫化物試薬が硫化物求核試薬の代替物である場合、それを硫化物求核試薬に転換するためのさらなる試薬が必要な場合があり、典型的には、そのような添加剤は、例えばシリル保護基用のＴＢＡＦ、或いはチオ尿素付加物を硫化物に転換するためのメタ重亜硫酸ナトリウムである。
【0095】
工程（ｂ）のさらに別の実施形態では、反応は、冷却温度で、少なくとも２０時間、例えば２２～２６時間継続される。好ましくは、反応物は少なくとも２０時間激しく撹拌される。
【0096】
工程（ｂ）のさらなる実施形態では、冷却は、１０℃未満、例えば０℃～１０℃、例えば０℃～５℃の温度である。
【0097】
工程（ｂ）のさらに別の実施形態では、式ＸＶＩの化合物を有機溶媒に溶解する。典型的には、溶媒は、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ、及びアセトニトリルからなる群から選択され、例えばアセトニトリルである。
【0098】
工程（ｂ）のさらなる実施形態では、反応混合物は、少なくとも２０時間反応を継続する前に、真空窒素パージサイクルで脱気される。
【0099】
工程（ｃ）のさらに別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物の溶液を、適切な条件下で、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレン、触媒及び塩基と反応させて式ＸＩＸの化合物を得る。
【0100】
工程（ｃ）のさらなる実施形態では、触媒は、金属触媒であり、例えば金属ハロゲン化物、例えばＣｕ（Ｉ）又はＣｕ（ＩＩ）、特に、ハロゲン化Ｃｕ、例えばヨウ化Ｃｕである。
【0101】
工程（ｃ）のさらに別の実施形態では、塩基は、脂肪族アミン塩基などの有機塩基、例えばトリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。
【0102】
工程（ｃ）のさらなる実施形態では、有機溶媒は、トルエン又は極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル若しくはＤＭＦ、及びそれらの混合物から選択され、好ましくはアセトニトリルである。
【0103】
工程（ｃ）のさらに別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物の溶液を、１０℃～３０℃の温度で、３－フルオロフェニルアセチレン又はアセチレン基の末端位置で保護された３－フルオロフェニルアセチレン、及び触媒と反応させ、次いで、十分な時間塩基を添加し、ＸＶＩＩＩの少なくとも９８％ｖ／ｖが転換するまで温度を６０℃未満に保つ。典型的には、十分な時間とは、少なくとも２時間、例えば３～５時間である。
【0104】
工程（ｄ）のさらなる実施形態では、工程ｃ）の保護基の除去は、式ＸＩＸの化合物を塩基と混合し、適温で少なくとも１５分間反応させ、続いて適切な酸の溶液で中和することによって行われ、式Ｉの化合物を得る。保護基を除去するためのさらなる方法は、実験２の節に詳細に記載され、さらに関連する実施形態は、工程ｂ１３に関連して上記に記載され、これらは全て、本発明のこの態様下の実施形態と見なされる。
【0105】
式Ｉの化合物は、精製後に結晶形として得ることができる。したがって、一実施形態では、式Ｉの単離された結晶性化合物は、３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを、４５±５℃で９０分かけて、エタノール及び精製水に溶解し、微細フィルター（０．４５μｍ）で溶液を濾過した後、エタノールをラインリンスし、合わせた濾液を３５±５℃で真空蒸留し、溶液を２０±５℃に冷却し、エタノールを添加し、溶液を３５±５℃で真空蒸留し、２０±５℃に冷却した溶液を冷却し、エタノールを添加し、溶液を３５±５℃で真空蒸留した後、スラリーの含水量が７．６％ｗ／ｗ以下であることを確認し、その後、スラリーを７０±５℃に１時間加熱し、次いで１．５時間かけて２０±５℃に冷却し、この温度で１８時間エージングし、スラリーを２０±５℃で濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、フィルターケーキを２０±５℃で空気流下で４日間乾燥させることによって、３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを白色からオフホワイトの結晶性固体として得ることができる。精製に関する詳細は、実験２の節で詳しく説明されている。
【0106】
式ＸＶの化合物のアルファ及びベータアノマーは、様々な方法によって、例えば結晶化を経て分離することができる。しかしながら、本方法の場合、出発点は、混合物（式ＸＶの化合物）並びにアノマーの１つであり得る。
【0107】
本明細書で使用される「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである。
【0108】
本明細書で使用される「Ｃ２～６アルケニル」という用語は、２～６個の炭素原子と少なくとも１つの不飽和とを含むアルケニル基を意味し、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルである。
【0109】
本明細書で使用される「Ｃ３～６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及び１－メチルシクロプロピルである。
【0110】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルを意味する。
【0111】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１個以上、例えば１～１０個、例えば１～６個のＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を含む単環式又は二環式の芳香族環系を意味し、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル、ピリミドニル、キノリニル、アザキオノリル、イソキノリニル、アザイソキノリル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ベンソザゾイル、アザベンソキザゾイル、ベンソチアゾイル、又はアザベンソチアゾイルを含むが、これらに限定されない。
【0112】
本明細書で使用される「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」又は「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ）」という用語は、その後の化学反応において化学選択性を得るために官能基の化学修飾によって分子に導入される基を意味する。本明細書に記載される化合物の多くの調製物において、分子のいくつかの特定部分は、必要な試薬又は化学環境に耐えることができないため、これらの部分又は基は保護されなければならない。限定されない適切な保護基の例は、エステル保護基であり、例えばアセチル、ベンゾイル及びピバロイル、シリル基、例えばトリイソプロピルシリル、トリフラート基、アセチル、又はＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２である。
【0113】
本明細書で使用される「有機溶媒」という用語は、分子を溶解又は部分的に溶解するのに適し、それによって別の分子との反応に適した炭素系溶媒を意味する。適切な有機溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、アセトニトリル、又はＤＭＦ、及びそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「第１」、「第２」、「第３」及び「第４」の有機溶媒は、上記のいずれか１つなど、当業者に知られている任意の有機溶媒から独立して選択される。
【0114】
本明細書で使用される「塩基」という用語は、水溶液中で電子を供与する、プロトンを受容する、又は水酸化物（ＯＨ－）イオンを放出する化学種を意味する。塩基の典型的なタイプには、アレニウス塩基、ブレンステッド－ローリー塩基、及びルイス塩基が含まれる。「塩基」には、脂肪族アミン塩基などの「有機塩基」が含まれ、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、又はＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ、ピリジン、若しくはＤＭＡＰなどの強塩基である。
【0115】
本明細書で使用される「チオール又は保護基に結合したチオールを導入する試薬」という用語は、チオール基又はチオ基を含む試薬を意味し、このチオール又はチオは任意で保護又はマスキングされ、この試薬は、分子上の決定された位置との反応時に、ＳＨ、又はＳ保護基、例えばＴＩＰＳ－ＳＨ、Ｎａ２Ｓ、又はチオ尿素を導入する。
【0116】
本明細書で使用される「求核置換用のアノマー位を活性化するための試薬」という用語は、アノマー位を活性化して、チオールなどの求核試薬による所与の位置の求核置換を可能にする試薬を意味する。そのような活性化の生成物は、臭素などのハロゲン化物又はトリフラートなどの硫酸エステルであり得る。本明細書で使用される活性化剤は、臭素などのハロゲンを導入するための薬剤を意味する。
【0117】
本明細書で使用される「硫化物試薬」という用語は、硫化ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化リチウムなどであるが、これらに限定されない硫化物求核試薬、又はチオ尿素、ＴＩＰＳ－ＳＨ、Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、若しくはチオアセトアミドなどであるが、これらに限定されない、マスキングされた硫化物求核試薬である硫化物求核試薬の代替物を意味し、該代替物は、硫化物求核試薬に転換され得る。硫化物試薬は、式ＸＶＩの化合物のＲ９ハロゲンの求核置換に有用であり、その後、式ＸＶＩＩＩの化合物への転換をもたらす。
【0118】
本明細書で使用される「治療」及び「治療する」という用語は、疾患又は障害などの状態と闘うことを目的とした患者の管理及びケアを意味する。この用語は、患者が苦しんでいる所与の状態に対する治療の全範囲を含むことを意図し、例えば、症状若しくは合併症を緩和するため、疾患、障害若しくは状態の進行を遅らせるため、症状及び合併症を緩和若しくは軽減するため、及び／又は疾患、障害若しくは状態を治癒若しくは排除するため、並びに状態を予防するための活性化合物の投与であり、予防とは、疾患、状態、若しくは障害と闘うことを目的とした患者の管理及びケアとして理解されるべきであり、症状若しくは合併症の発症を防ぐための活性化合物の投与を含む。治療は慢性的に行われる。治療される患者は、肺線維症又は他のタイプの肺線維症と診断されたヒト対象である。
【0119】
本明細書で使用される本発明の式（Ｉ）の化合物の「肺線維症を治療するのに有効な量」という用語は、肺線維症及びその合併症の臨床症状を治癒、緩和又は部分的に停止するのに十分な量を意味する。各目的のための有効量は、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び一般状態に依存するであろう。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックスの異なるポイントを試験することによって、常套実験を用いて達成できることが理解され、これは全て、訓練を受けた医師又は獣医の通常の技量範囲内である。
【0120】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される添加剤」とは、当業者が医薬組成物を製造するために本発明の化合物を製剤する際に使用を検討する担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、着色剤、芳香剤、防腐剤などを含むが、これらに限定されないことを意図する。
【0121】
本発明の組成物に使用することができるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体は、式（Ｉ）の化合物及び医薬組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で薬学的に許容されるものでなければならない。組成物は、アレルギー反応などの有害反応を引き起こす可能性のある物質を含まないことが好ましい。本発明の医薬組成物に使用することができるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び担体は、当業者に周知である。
【0122】
上記のように、本明細書に開示される組成物、特に医薬組成物は、本明細書に開示される化合物に加えて、少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体をさらに含み得る。一実施形態では、医薬組成物は、式Ｉのニート化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１～９９重量％の該少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体、並びに１～９９重量％の本明細書に開示される式Ｉの化合物を含む。有効成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体の合計量は、組成物、特に医薬組成物の１００重量％（１００％ｗ／ｗ）を超えて構成してはならない。
【0123】
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｈｉｃｋｅｙ、Ｅｄｉｔｏｒｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ２０１１、特に、第１３、１４、及び１５章に従って、当業者は、肺薬物送達用の式（Ｉ）の化合物などの化合物を製剤する方法を知っている。
【0124】
ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）は、患者の肺に薬剤を投薬することでよく知られている。本発明で使用するための好ましいＤＰＩは、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ（ＨＱ、オスナゴ、イタリア）からの単回投与ドライパウダー吸入器、特に、ＲＳ０１単回投与ドライパウダー吸入器である。
【0125】
本方法のさらなる実施形態は、本明細書の実験セクションに記載されており、個々の方法並びに各出発材料は、実施形態の一部を形成し得る実施形態を構成する。
【0126】
上記の実施形態は、実施形態が本発明の特定の態様又は複数の態様に関することが明記されていない限り、本明細書に記載の態様（「治療方法」、「医薬組成物」、「医薬品として使用するための化合物」、又は「方法で使用するための化合物」など）のいずれか１つ並びに本明細書に記載の実施形態のいずれか１つを指すと見なされるべきである。
【0127】
本明細書で引用される刊行物、特許出願及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照により組み込まれることが個別かつ具体的に示され、その全体が本明細書に記載される場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【0128】
全ての表題及び副題は、本明細書では単に便宜上使用されており、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【0129】
その全ての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、本発明に包含される。
【0130】
本発明を説明する文脈で使用される用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び同様の指示対象は、本明細書で別段の指示がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を対象にすると解釈されるべきである。
【0131】
本明細書の値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、範囲内にある各個別の値を個別に参照する簡略方法として役立つことを単に意図し、各個別の値は、本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。別段の明記がない限り、本明細書で提供される全ての正確な値は、対応する近似値を表す（例えば特定の因子又は測定値に関して提供される全ての正確な例示的な値は、必要に応じて、「約」によって修正された対応する近似測定値も提供すると見なすことができる）。
【0132】
本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。
【0133】
本明細書で提供されるあらゆる全ての例、又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明の理解をより容易にすることを意図しており、別段の指示がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書のいかなる文言も、明示的に述べられていない限り、本発明の実施に不可欠な要素を示すと解釈されるべきではない。
【0134】
本明細書での特許文書の引用及び組み込みは、単に便宜上行われるものであり、そのような特許文書の有効性、特許性、及び／又は執行可能性に関するいかなる見解も反映していない。
【0135】
１つ又は複数の要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用する本発明の任意の態様又は実施形態の本明細書の説明は、別段の記載がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、その特定の要素又は複数の要素「からなる」、「から本質的になる」、又は「を実質的に含む」発明の類似の態様又は実施形態についての裏付けを提供することを意図する（例えば特定の要素を含むものとして本明細書に記載される組成物は、別段の記載がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、その要素からなる組成物を説明するものとしても理解されるべきである）。
【0136】
この発明は、適用法によって許可される最大限の範囲で、本明細書に提示される態様又は特許請求の範囲に列挙される保護対象の全ての改変及び同等物を含む。
【0137】
本発明は、以下の例によってさらに説明されるが、これらは、保護の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。前述の説明及び以下の例で開示された特徴は、別々に及びそれらの任意の組み合わせの両方で、その多様な形態で本発明を実現するための材料であり得る。
【実施例】
【0138】
実験１
上記の反応スキームにおいて、式Ｘは、式（Ｉ）を調製するために使用される既知の出発化合物である。上記のスキームでは、化合物ＸＩＩはヒドロブロミド塩である。
【化34】
上記の反応スキームにおいて、式Ｘは、式（Ｉ）を調製するために使用される既知の出発化合物である。上記のスキームでは、化合物ＸＩＩはヒドロブロミド塩である。
【0139】
以下に、チオ尿素経路を使用する好ましい実施形態を説明し、これは、本発明の好ましい実施形態である。
【化35】
【0140】
式Ｘの化合物、ＴｉＢｒ４（０．５当量）及びトルエンを反応に投入する。撹拌を開始し、混合物を４５℃に加熱する。混合物を４５℃で４～５時間撹拌し、次いで２０℃に冷却する。混合物を濾過して固形物を除去し、フィルターケーキをトルエンで洗浄する。合わせた濾液を、水性エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（３８％）及び水性チオ硫酸ナトリウム（１０％）で洗浄する。有機相を約２容積まで真空濃縮し、次いでアセトニトリル（ＡＣＮ）で希釈する。チオ尿素（１．１当量）を加え、混合物を５５℃に加熱し、反応が終了するまで（３～４時間）そこで撹拌する。得られたスラリーを少なくとも４時間かけて１０℃に冷却する。生成物を濾過により単離し、フィルターケーキをアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥させる。
【化36】
【0141】
式Ｘの化合物、ＴｉＢｒ４（０．５当量）及びトルエンを反応に投入する。撹拌を開始し、混合物を４５℃に加熱する。混合物を４５℃で４～５時間撹拌し、次いで２０℃に冷却する。混合物を濾過して固形物を除去し、フィルターケーキをトルエンで洗浄する。合わせた濾液を水性ＥＤＴＡ（３８％）及び水性チオ硫酸ナトリウム（１０％）で洗浄する。有機相を２容積まで真空濃縮し、次いでアセトニトリルで希釈する。式ＸＩＩの化合物（０．９６当量）をトリエチルアミン（２．４～３．０当量）と共に加え、混合物を反応が終了するまで０～３０℃で撹拌する。次に、混合物を濾過してＮａＢｒを除去し、トリエチルアミン（０．４当量）及び３－フルオロフェニルアセチレンを投入する。反応が終了するまで混合物を５５℃に加熱する。メタノールを投入し、混合物を１時間撹拌し、次に２０℃に冷却する。式ＸＩＶの粗化合物を濾過により単離し、フィルターケーキをメタノールで洗浄する。
【0142】
以下に、Ｎａ２Ｓ経路を使用する好ましい実施形態を説明し、これは、本発明の別の好ましい実施形態である。
【化37】
【0143】
式Ｘの化合物、ＴｉＢｒ４（０．５当量）及びトルエンを反応器に投入する。撹拌を開始し、混合物を４５℃に加熱する。混合物を４５℃で４～５時間撹拌し、次いで２０℃に冷却する。混合物を濾過して固形物を除去し、フィルターケーキをトルエンで洗浄する。合わせた濾液を水性ＥＤＴＡ（３８％）及び水性チオ硫酸ナトリウム（１０％）で洗浄する。有機相を２容積まで真空濃縮し、次いでアセトニトリルで希釈する。Ｎａ２Ｓ（０．５当量）を加え、反応が終了するまで混合物を－１０～２０℃で撹拌する。次に、混合物を濾過してＮａＢｒを除去し、次いで、トリエチルアミン（０．４当量）及び３－フルオロフェニルアセチレン（１．１当量）を投入する。反応が終了するまで混合物を５５℃に加熱する。メタノールを投入し、混合物を１時間撹拌し、次に２０℃に冷却する。式ＸＩＶの粗化合物を濾過により単離し、フィルターケーキをメタノールで洗浄する。
【0144】
種々の脱保護方法が利用できるが、１つの選択肢は、ここでアセトン／メタノール系を使用して式ＸＩＶの化合物を再結晶化することである。
【0145】
式Ｉを有する３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを製造する現在の方法は、以下に詳細に記載されるように、いくつかの工程段階を含む。
【0146】
一般的手順
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、２５℃で４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ４００分光計で記録された。化学シフトは、内部標準として残留溶媒を使用してｐｐｍ（δ）で報告される。ピーク多重度は次のように表される。ｓ、一重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｒ ｓ、幅広単一線。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、２５℃で４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ４００分光計で記録された。化学シフトは、内部標準として残留溶媒を使用してｐｐｍ（δ）で報告される。ピーク多重度は次のように表される。ｓ、一重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｒ ｓ、幅広単一線。
【0147】
次の略語が使用される。
Ａｃ：アセチル
ａｑ．：水性
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ｒｔ：室温
Ｓａｔ．：飽和
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＥＭＰＯ：（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル
Ａｃ：アセチル
ａｑ．：水性
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ｒｔ：室温
Ｓａｔ．：飽和
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＥＭＰＯ：（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル
【0148】
２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－α－Ｄ－ガラクトピラノシルブロミド、ＸＩ
ジャケット付き容器を使用して温度を２５℃未満に維持しながら、ＴｉＢｒ４（１．２８ｋｇ、３．４８ｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２．２４ｋｇ）溶液に、アルゴン下で、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、Ｘ（１．００ｋｇ、２．６８ｍｏｌ）を含む酢酸エチル（１．８０ｋｇ）溶液を投下した。ラインリンスは酢酸エチル（０．４５ｋｇ）を用いて行った。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に５℃に冷却した。ジャケット付き容器を使用して、温度を２５℃未満に維持しながら、混合物を水（５Ｌ）で洗浄した。有機相を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×４Ｌ）、２０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４Ｌ）、及び１０％のＮａＣｌ水溶液（４Ｌ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（０．５ｋｇ）で乾燥し、濾過し、３０℃で真空濃縮して、１．０３ｋｇ（９８％）の２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－α－Ｄ－ガラクトピラノシルブロミドを油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５－４．００（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ．３Ｈ）。
【化38】
ジャケット付き容器を使用して温度を２５℃未満に維持しながら、ＴｉＢｒ４（１．２８ｋｇ、３．４８ｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２．２４ｋｇ）溶液に、アルゴン下で、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、Ｘ（１．００ｋｇ、２．６８ｍｏｌ）を含む酢酸エチル（１．８０ｋｇ）溶液を投下した。ラインリンスは酢酸エチル（０．４５ｋｇ）を用いて行った。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に５℃に冷却した。ジャケット付き容器を使用して、温度を２５℃未満に維持しながら、混合物を水（５Ｌ）で洗浄した。有機相を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×４Ｌ）、２０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４Ｌ）、及び１０％のＮａＣｌ水溶液（４Ｌ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（０．５ｋｇ）で乾燥し、濾過し、３０℃で真空濃縮して、１．０３ｋｇ（９８％）の２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－α－Ｄ－ガラクトピラノシルブロミドを油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５－４．００（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ．３Ｈ）。
【0149】
２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－１－カルバムイミドイルチオ－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドヒドロブロミド、ＸＩＩ
チオ尿素（３１６ｇ、４．１５ｍｏｌ）及びアセトニトリル（４．９５ｋｇ）を含むフラスコに、アルゴン下、室温で、２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－α－Ｄ－ガラクトピラノシルブロミド、ＸＩ（１．６４ｋｇ、４．１５ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２．４ｋｇ）溶液を投入した。反応混合物を８０℃に加熱し、５時間撹拌し、次に５℃に冷却した。混合物を５℃±５℃で５時間撹拌し、次に濾過し、沈殿物質を予冷（５℃）アセトニトリル（１．５５ｋｇ）で洗浄した。固体生成物をフィルターから収集して、１．１８ｋｇ（６１％）の２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－１－カルバムイミドイルチオ－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドヒドロブロミドをオフホワイトから灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ５．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．０、５．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５－４．１０（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。
【化39】
チオ尿素（３１６ｇ、４．１５ｍｏｌ）及びアセトニトリル（４．９５ｋｇ）を含むフラスコに、アルゴン下、室温で、２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－α－Ｄ－ガラクトピラノシルブロミド、ＸＩ（１．６４ｋｇ、４．１５ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２．４ｋｇ）溶液を投入した。反応混合物を８０℃に加熱し、５時間撹拌し、次に５℃に冷却した。混合物を５℃±５℃で５時間撹拌し、次に濾過し、沈殿物質を予冷（５℃）アセトニトリル（１．５５ｋｇ）で洗浄した。固体生成物をフィルターから収集して、１．１８ｋｇ（６１％）の２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－１－カルバムイミドイルチオ－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドヒドロブロミドをオフホワイトから灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ５．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．０、５．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５－４．１０（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。
【0150】
２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジアジド－３，３’－ジデオキシ－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、ＸＩＩＩ
２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－１－カルバムイミドイルチオ－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドヒドロブロミド、ＸＩＩ（１．０６ｋｇ、２．２５ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２．４９ｋｇ）溶液に、アルゴン下２０℃で、２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－α－Ｄ－ガラクトピラノシルブロミド、ＸＩ（０．９２ｋｇ、２．３４ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２．４９ｋｇ）溶液を添加した。追加のアセトニトリル（１．６６ｋｇ）及びトリエチルアミン（０．５５ｋｇ、５．３９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を４０℃で真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（９．４８ｋｇ）に室温で懸濁し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（６．３６Ｌ）を投入した。混合物を室温で４５分間激しく撹拌して完全に溶解させた。相を分離し、有機相を室温で５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×６．３６Ｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（６．３６Ｌ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（０．５ｋｇ）で乾燥し、濾過し、４０℃で真空濃縮して、１．５８ｋｇの粗物質を得た。粗物質をメタノール（８．４８ｋｇ）に懸濁し、５３℃に加熱した。混合物を１時間撹拌し、次に１０℃に冷却した。生成物を濾過により単離し、予冷（５℃～１０℃）メタノール（２．２６ｋｇ）で洗浄した。フィルターケーキを真空乾燥させて、１．０２ｋｇ（７７％）の２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジアジド－３，３’－ジデオキシ－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．４７（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５－４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｔｄ、Ｊ＝６．５、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、２．０６（ｓ、６Ｈ）。
【化40】
２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－１－カルバムイミドイルチオ－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドヒドロブロミド、ＸＩＩ（１．０６ｋｇ、２．２５ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２．４９ｋｇ）溶液に、アルゴン下２０℃で、２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－α－Ｄ－ガラクトピラノシルブロミド、ＸＩ（０．９２ｋｇ、２．３４ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２．４９ｋｇ）溶液を添加した。追加のアセトニトリル（１．６６ｋｇ）及びトリエチルアミン（０．５５ｋｇ、５．３９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を４０℃で真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（９．４８ｋｇ）に室温で懸濁し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（６．３６Ｌ）を投入した。混合物を室温で４５分間激しく撹拌して完全に溶解させた。相を分離し、有機相を室温で５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×６．３６Ｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（６．３６Ｌ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（０．５ｋｇ）で乾燥し、濾過し、４０℃で真空濃縮して、１．５８ｋｇの粗物質を得た。粗物質をメタノール（８．４８ｋｇ）に懸濁し、５３℃に加熱した。混合物を１時間撹拌し、次に１０℃に冷却した。生成物を濾過により単離し、予冷（５℃～１０℃）メタノール（２．２６ｋｇ）で洗浄した。フィルターケーキを真空乾燥させて、１．０２ｋｇ（７７％）の２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジアジド－３，３’－ジデオキシ－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．４７（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５－４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｔｄ、Ｊ＝６．５、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、２．０６（ｓ、６Ｈ）。
【0151】
２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、ＸＩＶ
２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジ－アジド－３，３’－ジデオキシ－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、ＸＩＩＩ（０．３９ｋｇ、０．５９ｍｏｌ）及びＣｕＩ（２２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（６．１３ｋｇ）溶液に、アルゴン下室温で、３－フルオロフェニルアセチレン（０．２１３ｋｇ、１．７７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｇ、０．３０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。次に、混合物を４０℃で真空濃縮した。残渣を３つの部分に分割し、各部分をＤＣＭ（１３．８ｋｇ）に懸濁し、室温で、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２×２．６０Ｌ）、２０％ＮａＣｌ水溶液（２．６０Ｌ）、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×２．６０Ｌ）及び２０％ＮａＣｌ水溶液（２．６０Ｌ）で順次洗浄した。周囲温度での蒸留により、合わせた有機相から溶媒を除去し、次いで残渣を１：１のメタノール：ＤＣＭ（６．８３Ｌ）に懸濁した。混合物を４０℃に温め、２０分間撹拌し、次に５℃に冷却した。混合物を濾過し、室温で１：１のメタノール：ＤＣＭ（０．７８Ｌ）で洗浄した。固体生成物をフィルターから収集し、４０℃で真空乾燥して、０．４８ｋｇ（７２％）の２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｓ、２Ｈ）、７．８０－７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５６－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２５－７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．６４（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．３、０．５、２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１－４．０２（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、６Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１２．６３。
【化41】
２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジ－アジド－３，３’－ジデオキシ－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、ＸＩＩＩ（０．３９ｋｇ、０．５９ｍｏｌ）及びＣｕＩ（２２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（６．１３ｋｇ）溶液に、アルゴン下室温で、３－フルオロフェニルアセチレン（０．２１３ｋｇ、１．７７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｇ、０．３０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。次に、混合物を４０℃で真空濃縮した。残渣を３つの部分に分割し、各部分をＤＣＭ（１３．８ｋｇ）に懸濁し、室温で、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２×２．６０Ｌ）、２０％ＮａＣｌ水溶液（２．６０Ｌ）、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×２．６０Ｌ）及び２０％ＮａＣｌ水溶液（２．６０Ｌ）で順次洗浄した。周囲温度での蒸留により、合わせた有機相から溶媒を除去し、次いで残渣を１：１のメタノール：ＤＣＭ（６．８３Ｌ）に懸濁した。混合物を４０℃に温め、２０分間撹拌し、次に５℃に冷却した。混合物を濾過し、室温で１：１のメタノール：ＤＣＭ（０．７８Ｌ）で洗浄した。固体生成物をフィルターから収集し、４０℃で真空乾燥して、０．４８ｋｇ（７２％）の２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｓ、２Ｈ）、７．８０－７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５６－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２５－７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．６４（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．３、０．５、２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１－４．０２（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、６Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１２．６３。
【0152】
３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、Ｉ
２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、ＸＩＶ（０．４６ｋｇ、０．５２ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０．８ｋｇ）懸濁液を７５℃に加熱し、完全に溶解するまで撹拌した。次に、反応混合物を４５℃に冷却し、濾過した。次に、濾液を、２５重量％ナトリウムメトキシドを含むメタノール（０．４３５ｋｇ）溶液と共に２０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．９３ｋｇ）で中和し、５０℃で真空濃縮した。残渣をメタノール（０．５２５ｋｇ）に懸濁し、撹拌して４５℃に加熱した。水を加え（７．２８ｋｇ）、続いて混合物を６０℃に加熱し、５０分間撹拌した。懸濁液を２０℃に冷却し、濾過し、水（１．６７ｋｇ）で洗浄した。固体を６０℃で真空乾燥し、次にエタノール（１．３１ｋｇ）に懸濁した。混合物を７０℃に加熱し、３０分間撹拌し、次に２０℃に冷却した。固体を濾過し、エタノール（８ｘ０．２７ｋｇ）で洗浄し、次に７０℃で真空乾燥して、２８５ｇ（８４％）の３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを白色からオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ、２Ｈ）、７．７９－７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５７－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５、０．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝９．６、２Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｂｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６－３．４７（ｍ、４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１２．７６。
【化42】
２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、ＸＩＶ（０．４６ｋｇ、０．５２ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０．８ｋｇ）懸濁液を７５℃に加熱し、完全に溶解するまで撹拌した。次に、反応混合物を４５℃に冷却し、濾過した。次に、濾液を、２５重量％ナトリウムメトキシドを含むメタノール（０．４３５ｋｇ）溶液と共に２０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．９３ｋｇ）で中和し、５０℃で真空濃縮した。残渣をメタノール（０．５２５ｋｇ）に懸濁し、撹拌して４５℃に加熱した。水を加え（７．２８ｋｇ）、続いて混合物を６０℃に加熱し、５０分間撹拌した。懸濁液を２０℃に冷却し、濾過し、水（１．６７ｋｇ）で洗浄した。固体を６０℃で真空乾燥し、次にエタノール（１．３１ｋｇ）に懸濁した。混合物を７０℃に加熱し、３０分間撹拌し、次に２０℃に冷却した。固体を濾過し、エタノール（８ｘ０．２７ｋｇ）で洗浄し、次に７０℃で真空乾燥して、２８５ｇ（８４％）の３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを白色からオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ、２Ｈ）、７．７９－７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５７－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５、０．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝９．６、２Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｂｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６－３．４７（ｍ、４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１２．７６。
【0153】
実験２
式Ｉを有する３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを製造するためのさらに改善された方法は、以下に詳細に記載されるように、いくつかの工程段階を含む。本方法は、いくつかの段階を１つの方法にはめ込むように変更されているため、上記の反応スキームに示すように、中間体ＸＩ及びＸＩＩＩを単離することなく、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物に転換する。
【化43】
式Ｉを有する３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを製造するためのさらに改善された方法は、以下に詳細に記載されるように、いくつかの工程段階を含む。本方法は、いくつかの段階を１つの方法にはめ込むように変更されているため、上記の反応スキームに示すように、中間体ＸＩ及びＸＩＩＩを単離することなく、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物に転換する。
【0154】
一般的手順
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、２５℃で４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ４００分光計で記録された。化学シフトは、内部標準として残留溶媒を使用してｐｐｍ（δ）で報告される。ピーク多重度は次のように表される。ｓ、一重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｒ ｓ、幅広単一線。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、２５℃で４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ４００分光計で記録された。化学シフトは、内部標準として残留溶媒を使用してｐｐｍ（δ）で報告される。ピーク多重度は次のように表される。ｓ、一重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｒ ｓ、幅広単一線。
【0155】
次の略語が使用される。
Ａｃ：アセチル
ａｑ．：水性
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ｒｔ：室温
Ｓａｔ．：飽和
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
次の略語が使用される。
Ａｃ：アセチル
ａｑ．：水性
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ｒｔ：室温
Ｓａｔ．：飽和
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
次の略語が使用される。
【0156】
２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、ＸＩＶ
１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、Ｘ １７５ｇ、４６９ミリモル）及びＴｉＢｒ４（８６ｇ、２３４ミリモル）を窒素下でトルエン（１０５８ｇ）に溶解し、ＨＰＬＣ分析で面積Ｘが２％以下になるまで混合物を４５±５℃に４時間加熱した。反応混合物を２０±５℃に冷却し、濾過し、フィルターケーキをトルエン（２×３００ｇ）で洗浄した。合わせた濾液を１９％ｗ／ｗ Ｎａ４ＥＤＴＡ水溶液（４５９ｇ、２３４ミリモル）で洗浄し、次に１５．７％ｗ／ｗ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ｘ５Ｈ２Ｏ水溶液（３７０ｇ、２３４ミリモル）で２０±５℃で洗浄した。相を分離し、有機相を５０℃以下で約１８０ｇまで真空蒸留した後、アセトニトリル（２０５９ｇ）を添加した。２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－α－Ｄ－ガラクトピラノシルブロミド、ＸＩのアセトニトリル溶液を０±５℃に冷却し、無水Ｎａ２Ｓ（３１．１ｇ、３９８ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を真空窒素パージサイクルで脱気した後、ＨＰＬＣ分析で領域ＸＩが２％以下になるまで０±５℃で２４時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（２×１９２ｇ）で洗浄し、合わせた濾液を２０℃以下で約８８０ｍＬまで真空蒸留して、２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジアジド－３，３’－ジデオキシ－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、ＸＩＩＩのアセトニトリル溶液を得た。３－フルオロフェニルアセチレン（５６．３ｇ、４６９ミリモル）を加え、続いてＣｕ（Ｉ）Ｂｒ（５．０４ｇ、３５．２ミリモル）を２０±５℃で加えた。トリエチルアミン（２３．７ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を５５℃以下で３０分以上かけて加えた後、反応物を５７±５℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析によって２％以下のモノトリアゾール面積及び２％以下のＸＩＩＩ面積が観察されるまで３時間保持した。３６％ｗ／ｗ ＨＣｌ（２４．２ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを４～５に調整し、次にメタノール（１７５０ｇ）を５５±５℃で２時間かけて加えた。得られたスラリーを定速で４時間にわたって５±５℃に冷却し、濾過前に５±５℃で１０時間保持した。フィルターケーキをメタノール（２×４１５ｇ）で洗浄し、次に４０℃まで乾燥して、１４５ｇ、１６１ｍｍｏｌ（収率：６８％）の２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドＸＩＶを灰色からベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｓ、２Ｈ）、７．８０－７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５６－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２５－７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．６４（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．３、０．５、２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１－４．０２（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、６Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１２．６３。
【化44】
１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、Ｘ １７５ｇ、４６９ミリモル）及びＴｉＢｒ４（８６ｇ、２３４ミリモル）を窒素下でトルエン（１０５８ｇ）に溶解し、ＨＰＬＣ分析で面積Ｘが２％以下になるまで混合物を４５±５℃に４時間加熱した。反応混合物を２０±５℃に冷却し、濾過し、フィルターケーキをトルエン（２×３００ｇ）で洗浄した。合わせた濾液を１９％ｗ／ｗ Ｎａ４ＥＤＴＡ水溶液（４５９ｇ、２３４ミリモル）で洗浄し、次に１５．７％ｗ／ｗ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ｘ５Ｈ２Ｏ水溶液（３７０ｇ、２３４ミリモル）で２０±５℃で洗浄した。相を分離し、有機相を５０℃以下で約１８０ｇまで真空蒸留した後、アセトニトリル（２０５９ｇ）を添加した。２，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－α－Ｄ－ガラクトピラノシルブロミド、ＸＩのアセトニトリル溶液を０±５℃に冷却し、無水Ｎａ２Ｓ（３１．１ｇ、３９８ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を真空窒素パージサイクルで脱気した後、ＨＰＬＣ分析で領域ＸＩが２％以下になるまで０±５℃で２４時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（２×１９２ｇ）で洗浄し、合わせた濾液を２０℃以下で約８８０ｍＬまで真空蒸留して、２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジアジド－３，３’－ジデオキシ－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、ＸＩＩＩのアセトニトリル溶液を得た。３－フルオロフェニルアセチレン（５６．３ｇ、４６９ミリモル）を加え、続いてＣｕ（Ｉ）Ｂｒ（５．０４ｇ、３５．２ミリモル）を２０±５℃で加えた。トリエチルアミン（２３．７ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を５５℃以下で３０分以上かけて加えた後、反応物を５７±５℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析によって２％以下のモノトリアゾール面積及び２％以下のＸＩＩＩ面積が観察されるまで３時間保持した。３６％ｗ／ｗ ＨＣｌ（２４．２ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを４～５に調整し、次にメタノール（１７５０ｇ）を５５±５℃で２時間かけて加えた。得られたスラリーを定速で４時間にわたって５±５℃に冷却し、濾過前に５±５℃で１０時間保持した。フィルターケーキをメタノール（２×４１５ｇ）で洗浄し、次に４０℃まで乾燥して、１４５ｇ、１６１ｍｍｏｌ（収率：６８％）の２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドＸＩＶを灰色からベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｓ、２Ｈ）、７．８０－７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５６－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２５－７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．６４（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．３、０．５、２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１－４．０２（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、６Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１２．６３。
【0157】
３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、Ｉ［ＴＤ１３９－粗製］
２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、ＸＩＶ（１３０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１０３３ｇ、１１容積）懸濁液を真空窒素パージサイクルで脱気し、次に、３３±５℃に加熱し、３０分間撹拌した。３０重量％ナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液（１５６ｇ、８６６ｍｍｏｌ）を真空窒素パージサイクルで脱気し、次いで、３３±５℃の反応温度を維持しながら１５～４５分かけて反応に投入し、脱気メタノールのラインリンス（１０２ｇ、１容積）が続いた。反応混合物を３５±５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析によって反応の完了を確認した（限界≦０．１ ＤＥＸ２８３、≦０．１ ＲＲＴ １．３９）。酢酸（５３ｇ、８８８ｍｍｏｌ）を投入して２０±５℃でｐＨを６～７に調整し、次いで、活性炭（１３ｇ）を加え、混合物を３５±５℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、フィルターを３５±５℃でメタノール（２０６ｇ、２容積）で洗浄した。合わせた濾液をＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオ尿素（１３ｇ）で３５±５℃で２０時間処理した後、濾過し、フィルターケーキをメタノール（１０３ｇ、１容積）で洗浄した。合わせた濾液を８３５ｍＬ、６．５容積まで真空蒸留し、ジャケットの最高温度は４９℃以下で、５７±５℃に加熱した。脱気した精製水（６５０ｇ、５容積）を加え、約０．５時間にわたって温度を５７±５℃に維持した。追加の６５ｇの水を５分間かけて投入し、結晶化を開始した。結晶化が確立されるまで（約１０分）、混合物を５７±５℃で撹拌した。さらに脱気した精製水（１３６５ｇ、１０．５容積）を５７±５℃で約２時間かけて投入し、次にスラリーを１．５時間かけて２０±５℃に冷却し、この温度でさらに１５時間保持した。固体を濾過し、精製水（５２０ｇ、４容積）で洗浄し、次に、４０℃で真空乾燥して、９０，６ｇ、１４０ｍｍｏｌ（９２％アッセイ補正収率）の粗３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドをオフホワイトからライトベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ、２Ｈ）、７．７９－７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５７－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５、０．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝９．６、２Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｂｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６－３．４７（ｍ、４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１２．７６。
【化45】
２，２’，４，４’，６，６’－ヘキサ－Ｏ－アセチル－３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、ＸＩＶ（１３０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１０３３ｇ、１１容積）懸濁液を真空窒素パージサイクルで脱気し、次に、３３±５℃に加熱し、３０分間撹拌した。３０重量％ナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液（１５６ｇ、８６６ｍｍｏｌ）を真空窒素パージサイクルで脱気し、次いで、３３±５℃の反応温度を維持しながら１５～４５分かけて反応に投入し、脱気メタノールのラインリンス（１０２ｇ、１容積）が続いた。反応混合物を３５±５℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析によって反応の完了を確認した（限界≦０．１ ＤＥＸ２８３、≦０．１ ＲＲＴ １．３９）。酢酸（５３ｇ、８８８ｍｍｏｌ）を投入して２０±５℃でｐＨを６～７に調整し、次いで、活性炭（１３ｇ）を加え、混合物を３５±５℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、フィルターを３５±５℃でメタノール（２０６ｇ、２容積）で洗浄した。合わせた濾液をＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオ尿素（１３ｇ）で３５±５℃で２０時間処理した後、濾過し、フィルターケーキをメタノール（１０３ｇ、１容積）で洗浄した。合わせた濾液を８３５ｍＬ、６．５容積まで真空蒸留し、ジャケットの最高温度は４９℃以下で、５７±５℃に加熱した。脱気した精製水（６５０ｇ、５容積）を加え、約０．５時間にわたって温度を５７±５℃に維持した。追加の６５ｇの水を５分間かけて投入し、結晶化を開始した。結晶化が確立されるまで（約１０分）、混合物を５７±５℃で撹拌した。さらに脱気した精製水（１３６５ｇ、１０．５容積）を５７±５℃で約２時間かけて投入し、次にスラリーを１．５時間かけて２０±５℃に冷却し、この温度でさらに１５時間保持した。固体を濾過し、精製水（５２０ｇ、４容積）で洗浄し、次に、４０℃で真空乾燥して、９０，６ｇ、１４０ｍｍｏｌ（９２％アッセイ補正収率）の粗３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドをオフホワイトからライトベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ、２Ｈ）、７．７９－７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５７－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５、０．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝９．６、２Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｂｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６－３．４７（ｍ、４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１２．７６。
【0158】
３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド、Ｉ［ＴＤ１３９］
粗３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（８９．４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を、４５±５℃で９０分かけて、エタノール（４３８ｍＬ）及び精製水（１８９ｍＬ）に溶解した。溶液を微細フィルター（０．４５μｍ）で濾過した後、エタノール（１７９ｍＬ）でラインリンスした。合わせた濾液を３５±５℃で４５０ｍＬに真空蒸留し、溶液を２０±５℃に冷却した。エタノール（８９３ｍＬ）を加え、３５±５℃で溶液を４５０ｍＬに真空蒸留し、溶液を２０±５℃に冷却した。さらにエタノール（８９３ｍＬ）を加え、３５±５℃で溶液を４５０ｍＬに真空蒸留した後、スラリーの含水量が７．６％ｗ／ｗ以下であることを確認した。スラリーを７０±５℃に１時間加熱し、次に１．５時間かけて２０±５℃に冷却し、この温度で１８時間エージングした。スラリーを２０±５℃で濾過し、フィルターケーキをエタノール（５４１ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを空気流下２０±５℃で４日間乾燥させ、７９．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ、８５％のアッセイ補正収率で、３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを白色からオフホワイトの結晶性固体として得た。
【化46】
粗３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド（８９．４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を、４５±５℃で９０分かけて、エタノール（４３８ｍＬ）及び精製水（１８９ｍＬ）に溶解した。溶液を微細フィルター（０．４５μｍ）で濾過した後、エタノール（１７９ｍＬ）でラインリンスした。合わせた濾液を３５±５℃で４５０ｍＬに真空蒸留し、溶液を２０±５℃に冷却した。エタノール（８９３ｍＬ）を加え、３５±５℃で溶液を４５０ｍＬに真空蒸留し、溶液を２０±５℃に冷却した。さらにエタノール（８９３ｍＬ）を加え、３５±５℃で溶液を４５０ｍＬに真空蒸留した後、スラリーの含水量が７．６％ｗ／ｗ以下であることを確認した。スラリーを７０±５℃に１時間加熱し、次に１．５時間かけて２０±５℃に冷却し、この温度で１８時間エージングした。スラリーを２０±５℃で濾過し、フィルターケーキをエタノール（５４１ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを空気流下２０±５℃で４日間乾燥させ、７９．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ、８５％のアッセイ補正収率で、３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを白色からオフホワイトの結晶性固体として得た。
【国際調査報告】