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特表2022-538052改質された疎水性添加物及びその製造方法並びにその用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-31
(54)【発明の名称】改質された疎水性添加物及びその製造方法並びにその用途
(51)【国際特許分類】
A61K 47/42 20170101AFI20220824BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20220824BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20220824BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20220824BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20220824BHJP
C07D 305/14 20060101ALN20220824BHJP
【ＦＩ】
A61K47/42
A61K47/18
A61K47/28
A61K47/44
A61K31/337
C07D305/14
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021575983
(86)(22)【出願日】2019-06-19
(85)【翻訳文提出日】2021-12-17
(86)【国際出願番号】 CN2019091964
(87)【国際公開番号】W WO2020252713
(87)【国際公開日】2020-12-24
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521553450
【氏名又は名称】浙江智達薬業有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＺＨＥＪＩＡＮＧ ＺＨＩＤＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｆｌｏｏｒ １－４， Ｎｏｒｔｈ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ３， Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ， Ｎｏ．１ Ｙｕｎｈａｉ Ｒｏａｄ， Ｌｉｈａｉ Ｔｏｗｎ， Ｂｉｎｈａｉ Ｎｅｗ Ｃｉｔｙ Ｓｈａｏｘｉｎｇ， Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１２３６６ （ＣＮ）
(74)【代理人】
【識別番号】110001139
【氏名又は名称】ＳＫ弁理士法人
(74)【代理人】
【識別番号】100130328
【弁理士】
【氏名又は名称】奥野 彰彦
(74)【代理人】
【識別番号】100130672
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 寛之
(72)【発明者】
【氏名】高翔
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA16
4C076CC27
4C076DD49E
4C076DD49F
4C076DD49Q
4C076DD51E
4C076DD51F
4C076DD51Q
4C076DD70E
4C076DD70F
4C076DD70Q
4C076EE41E
4C076EE41F
4C076EE41Q
4C076FF11
4C076FF15
4C076FF16
4C076FF34
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA16
4C086MA21
4C086NA02
4C086NA03
4C086NA11
(57)【要約】
疎水性医薬品添加物及び薬物担持脂肪エマルションの製造に関し、具体的には疎水性添加物に関し、構造式は次のとおりである。式中、Ｒは１つ～３つのヒドロキシ基（ｎ＝１－３）を備える疎水性天然化合物又は合成化合物であり、Ｒ１はα－アミノ保護基であり、Ｒ２はアミノ酸側鎖であり、ｍ＝０の場合に、Ｒがエステル化によって保護基を備えるアミノ酸誘導体と反応して、保護基を備えるアミノ酸誘導体を有する疎水性添加物が形成され、又はｍ＝１の場合に、Ｒはエステル基によって異なる鎖長のアミノ酸リンクアーム（ｌ＝１，２，４，６）を導入し、次に保護基を備えるアミノ酸誘導体を導入して、保護基を備えるアミノ酸誘導体ポリペプチドを有する疎水性添加物を形成する。疎水性添加物に芳香族又はアルコキシカルボニル基又はアシル基アミノ保護基を備えるアミノ酸誘導体を導入することにより、疎水性添加物における薬物の溶解度を向上させ、薬物担持脂肪エマルションの安定性を向上させることに役立つ。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の分子式で表されることを特徴とする改質された疎水性添加物。【化1】
【請求項2】
前記１つ～３つのヒドロキシ基（ｎ＝１－３）を備える疎水性天然化合物又は合成化合物は１つ～３つのヒドロキシ基を備えるトリグリセリド又はその誘導体又はステロイドの疎水性誘導体を含み、又は不飽和トリグリセリドからエポキシ化反応と求電子反応によってヒドロキシ基が導入されて得られ又は不飽和トリグリセリドから光触媒条件下でマイケル付加反応によってヒドロキシ基が導入されて得られることを特徴とする請求項１に記載の改質された疎水性添加物。
【請求項3】
前記１つ～３つのヒドロキシ基を備える天然トリグリセリドはヒマシ油であり、前記１つ～３つのヒドロキシ基を備える天然トリグリセリドの誘導体はヒマシ油の水素化誘導体であることを特徴とする請求項２に記載の改質された疎水性添加物。
【請求項4】
前記ステロイドの疎水性誘導体はコール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体、デオキシコール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体、リトコール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体、グリココール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体のうちの任意の１種であることを特徴とする請求項２に記載の改質された疎水性添加物。
【請求項5】
前記アミノ酸誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－トリプトファン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－トリプトファン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－トリプトファン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－トリプトファン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－トリプトファン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－トリプトファン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－メチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－メチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－メチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－メチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－エチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－エチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－エチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－エチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－アリル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－アリル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－メチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－メチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－メチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－メチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－エチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－エチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－エチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－エチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－アリル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－アリル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－アスパラギン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－アスパラギン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－アスパラギン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－アスパラギン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－アスパラギン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－アスパラギン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－グルタミン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－グルタミン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－グルタミン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－グルタミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－グルタミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－グルタミン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｄ－アルギニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｄ－アルギニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－グリシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－β－アラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－β－アラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－β－アラニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－バリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－バリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－バリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－バリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－バリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－バリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－アラニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－アラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－アラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－アラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－アラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－アラニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－ロイシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－ロイシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－ロイシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－ロイシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ロイシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－ロイシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－イソロイシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－イソロイシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－イソロイシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－イソロイシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソロイシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－イソロイシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－メチオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－メチオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－メチオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－メチオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－メチオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－メチオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－チロシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－チロシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－チロシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－チロシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－チロシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－チロシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－アセチルチロシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－アセチルチロシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－アセチルチロシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－アセチルチロシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－アセチルチロシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－アセチルチロシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－フェニルアラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－フェニルアラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－フェニルアラニンから選ばれた任意の１種であることを特徴とする請求項１に記載の改質された疎水性添加物。
【請求項6】
前記アミノ保護基はフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンゾイル基、ホルミル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基から選ばれた任意の１種であることを特徴とする請求項１に記載の改質された疎水性添加物。
【請求項7】
前記アミノ酸誘導体はグリシン誘導体又はリシン誘導体であることを特徴とする請求項１に記載の改質された疎水性添加物。
【請求項8】
前記グリシン誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－グリシンから選ばれ、前記リシン誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン又はＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシンから選ばれることを特徴とする請求項７に記載の改質された疎水性添加物。
【請求項9】
下記の分子式で表されることを特徴とする疎水性添加物。【化2】
（式中、Ｒは１つ～３つのヒドロキシ基（ｎ＝１－３）を備えるトリグリセリド又は１つ～３つのヒドロキシ基を備えるトリグリセリドの誘導体又はステロイドの疎水性誘導体であり、Ｒ１はフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンゾイル基又はホルミル基又はアセチル基又はトリフルオロアセチル基のうちの任意の１種であり、Ｒ２はアミノ酸側鎖であり、ｍ＝０の場合に、Ｒがエステル化によってフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンゾイル基又はホルミル基又はアセチル基又はトリフルオロアセチル基保護基を備えるアミノ酸誘導体と反応して疎水性添加物が形成され、又はｍ＝１の場合に、Ｒはエステル基によって異なる鎖長のアミノ酸リンクアーム（ｌ＝１，２，４，６）を導入し、次にフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンゾイル基又はホルミル基又はアセチル基又はトリフルオロアセチル基などの保護基を備えるグリシン誘導体又はリシン誘導体を導入して疎水性添加物を形成する。）
【請求項10】
前記１つ～３つのヒドロキシ基を備える天然トリグリセリドはヒマシ油を含み、前記１つ～３つのヒドロキシ基を備える天然トリグリセリドの誘導体はヒマシ油の水素化誘導体を含むことを特徴とする請求項９に記載の疎水性添加物。
【請求項11】
前記ステロイドの疎水性誘導体はコール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体、デオキシコール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体、リトコール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体、グリココール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の疎水性添加物。
【請求項12】
前記グリシン誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－グリシン及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－グリシンから選ばれ、前記リシン誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシンから選ばれることを特徴とする請求項９に記載の疎水性添加物。
【請求項13】
前記グリシン誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－グリシン及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－グリシンから選ばれ、前記リシン誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシンであることを特徴とする請求項１２に記載の改質された疎水性添加物。
【請求項14】
請求項１－１３のいずれか１項に記載の改質された疎水性添加物の製造方法であって、１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性天然化合物又は１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性合成化合物及びアミノ酸誘導体を原料とし、脱水剤及び触媒を加えて、エステル化反応が起こり、改質された疎水性添加物を生成し、反応式は下式であることを特徴とする製造方法。
【化3】
（式中、ｎは１－３である。）
【請求項15】
前記脱水剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）又は１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のうちの任意の１種であり、前記触媒は４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又は固相化したＤＭＡＰのうちの任意の１種であることを特徴とする請求項１４に記載の改質された疎水性添加物の製造方法。
【請求項16】
以下のステップＡからステップＣを含む請求項１－１３のいずれか１項に記載の改質された疎水性添加物の製造方法であって、ステップＡにおいて、１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性天然化合物又は１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性合成化合物及びアミノ保護基を備える異なる鎖長のアミノ酸誘導体を原料とし、脱水剤及び触媒を加えて、エステル化反応が起こり、中間体１を生成し、中間体１に有機酸又は無機酸を加え、又は接触水素化によりアミノ保護基を脱去し、中間体２を生成し、反応式は下式であり、
【化4】
ステップＢにおいて、アミノ酸誘導体及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを原料とし、脱水剤を加えて、エステル化反応が起こって中間体３を得、反応式は下式であり、
【化5】
ステップＣにおいて、中間体２及び中間体３を原料とし、酸結合剤を加えて、遮光条件下で反応して、改質された疎水性添加物を生成し、反応式は下式である
【化6】
ことを特徴とする製造方法。
【請求項17】
前記脱水剤はジシクロヘキシルカルボジイミドであり、前記触媒は４－ジメチルアミノピリジンであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記ステップＡにおいて、接触水素化の反応条件はＨ２（１－５ａｔｍ）であり、触媒はＰｔ／Ｃであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
前記ステップＡにおいて、アミノ保護基はＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基又はＮ－ベンジルオキシカルボニル基であり、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基及びＮ－ベンジルオキシカルボニル基はそれぞれ酸又は接触水素化によって脱去され、酸又は水素を加える前に、中間体１を溶媒に溶解しておくことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項20】
前記酸結合剤はトリエチルアミンであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項21】
油相添加物として、薬物担持容量の大きく安定的な薬物担持脂肪エマルションの製造に用いることを特徴とする請求項１－１３のいずれか１項に記載の改質された疎水性添加物の用途。
【請求項22】
前記薬物担持脂肪エマルションは改質された疎水性添加物、疎水性薬物及び界面活性剤からなり、改質された疎水性添加物、疎水性薬物及び界面活性剤を溶媒に溶解し、溶媒を除去した後、緩衝液を加えて水和して、薬物担持脂肪エマルションを製造することを特徴とする請求項２１に記載の改質された疎水性添加物の用途。
【請求項23】
前記改質された疎水性添加物は疎水性添加物の保護アミノ酸エステル又は疎水性添加物のアミノ酸エステルの保護アミノ酸アミドであることを特徴とする請求項２１に記載の改質された疎水性添加物の用途。
【請求項24】
前記改質された疎水性添加物の担持薬物はパクリタキセル、ドセタキセル及び改質された疎水性添加物と芳香環堆積又は水素結合又は疎水効果などの分子間相互作用が生じる他の疎水性薬物を含むことを特徴とする請求項２１に記載の改質された疎水性添加物の用途。
【請求項25】
前記改質された疎水性添加物と疎水性薬物と界面活性添加物の比率は、改質された疎水性添加物３００ｍｇ、疎水性薬物０－１５０ｍｇ、卵黄ホスファチジルコリン４０－４５０ｍｇ、コレステロール０－２２５ｍｇ、ｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥ ０－３００ｍｇであることを特徴とする請求項２１に記載の改質された疎水性添加物の用途。
【請求項26】
前記薬物担持脂肪エマルションの製造方法は高速剪断、相転移、高圧均質化、マイクロジェット、マイクロ流体法のうちの１種又は複数種の組み合わせを含むことを特徴とする請求項２１に記載の改質された疎水性添加物の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は医薬品添加物及び薬物担持脂肪エマルション製造の応用分野に関し、より具体的には、改質された疎水性添加物及びその製造方法並びにその用途に関する。
【背景技術】
【0002】
多くの難水溶性薬物は化学的又は物理的な方法で水溶性を向上させて、注射剤にしないと使用できない。薬物が親水性又は両親媒性の添加物と化学的カップリングによって可溶化を実現でき、またシクロデキストリンとの分子封入体形成、界面活性剤とのミセル、ナノ分散体又はリポソーム形成、界面活性剤と油相とのエマルション形成、及びアルブミン被覆などの製剤プロセスにより可溶化を実現することもできる。
【0003】
エマルションは一般的に使用される薬物担体で、難水溶性薬物の溶解度を高めるとともに、薬物がすぐに分解されないことを確保し、薬物の血液内での保持時間と体内の組織分布を変えるために用いられる。エマルションは親水性界面活性剤層によって安定化された液体油相の水相中の分散体で、固体脂質ナノ粒子（Ｓｏｌｉｄ Ｌｉｐｉｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）とは特に親水性界面活性剤層によって安定化された、常温下で固体となる油相の水相中の分散体である。薬物担持エマルションには一般に天然又は合成トリグリセリド、脂肪酸エステル、オレイン酸コレステロール又は中鎖もしくは長鎖の炭化水素を油相となり、これらはいずれも疎水性が極めて強い。薬物が液体油相によく溶解しないと、薬物担持エマルションは製造できず、そのため薬物の油相における溶解度が、エマルションの薬物担持容量とエマルションの安定性を決定する重要なパラメータである。しかし、多くの薬物は疎水性の強い油相で溶解度が低い。したがって、疎水性薬物の油相における溶解度を高めることは、実用上は非常に大きな意義がある。
【発明の概要】
【0004】
本発明は従来技術の欠点に対してなされたもので、改質された疎水性添加物を提供することを第１の目的とし、疎水性添加物における薬物の溶解度を高め、疎水性添加物の薬物担持容量を向上させるという利点を有する。
【0005】
本発明は上記の目的を達成するために、次の技術的解決手段を提供する。
第１態様として、改質された疎水性添加物を提供し、分子式は次のとおりである。
Ｒは１つ～３つのヒドロキシ基（ｎ＝１－３）を備える疎水性天然化合物又は合成化合物であり、Ｒ１はα－アミノ保護基であり、Ｒ２はアミノ酸側鎖でありであり、
ｍ＝０の場合に、Ｒがエステル化によって保護基を備えるアミノ酸誘導体と反応して、保護基を備えるアミノ酸誘導体を有する疎水性添加物が形成され、又は
ｍ＝１の場合に、Ｒはエステル基によって異なる鎖長のアミノ酸リンクアーム（ｌ＝１，２，４，６）を導入し、次に保護基を備えるアミノ酸誘導体を導入する。
第１態様として、改質された疎水性添加物を提供し、分子式は次のとおりである。
【化1】
Ｒは１つ～３つのヒドロキシ基（ｎ＝１－３）を備える疎水性天然化合物又は合成化合物であり、Ｒ１はα－アミノ保護基であり、Ｒ２はアミノ酸側鎖でありであり、
ｍ＝０の場合に、Ｒがエステル化によって保護基を備えるアミノ酸誘導体と反応して、保護基を備えるアミノ酸誘導体を有する疎水性添加物が形成され、又は
ｍ＝１の場合に、Ｒはエステル基によって異なる鎖長のアミノ酸リンクアーム（ｌ＝１，２，４，６）を導入し、次に保護基を備えるアミノ酸誘導体を導入する。
【0006】
本発明の第１態様はさらに次のとおりに構成される。前記１つ～３つのヒドロキシ基（ｎ＝１－３）を備える疎水性天然化合物又は合成化合物は１つ～３つのヒドロキシ基を備えるトリグリセリド又はその誘導体又はステロイドの疎水性誘導体を含み、又は不飽和トリグリセリドからエポキシ化反応と求電子反応によってヒドロキシ基が導入されて得られ又は不飽和トリグリセリドから光触媒条件下でマイケル付加反応によってヒドロキシ基が導入されて得られる。
【0007】
本発明の第１態様はさらに次のとおりに構成される。前記１つ～３つのヒドロキシ基を備える天然トリグリセリドはヒマシ油であり、前記１つ～３つのヒドロキシ基を備える天然トリグリセリドの誘導体はヒマシ油の水素化誘導体である。
【0008】
本発明の第１態様はさらに次のとおりに構成される。前記ステロイドの疎水性誘導体はコール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体、デオキシコール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体、リトコール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体、グリココール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体のうちの任意の１種である。
【0009】
本発明の第１態様はさらに次のとおりに構成される。前記アミノ酸誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－トリプトファン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－トリプトファン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－トリプトファン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－トリプトファン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－トリプトファン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－トリプトファン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－メチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－メチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－メチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－メチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－エチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－エチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－エチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－エチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－アリル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－アリル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－アスパラギン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ベンジル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－メチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－メチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－メチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－メチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－メチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－エチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－エチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－エチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－エチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－エチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０'－アリル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－アリル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０'－アリル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－グルタミン酸、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－アスパラギン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－アスパラギン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－アスパラギン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－アスパラギン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－アスパラギン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－アスパラギン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－グルタミン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－グルタミン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－
グルタミン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－グルタミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－グルタミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－グルタミン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｄ－アルギニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｄ－アルギニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－グリシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－β－アラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－β－アラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－β－アラニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－バリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－バリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－バリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－バリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－バリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－バリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－アラニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－アラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－アラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－アラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－アラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－アラニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－ロイシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－ロイシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－ロイシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－ロイシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ロイシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－ロイシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－イソロイシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－イソロイシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－イソロイシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－イソロイシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソロイシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－イソロイシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－メチオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－メチオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－メチオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－メチオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－メチオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－メチオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－チロシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－チロシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－チロシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－チロシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－チロシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－チロシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－アセチルチロシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－アセチルチロシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－アセチルチロシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－アセチルチロシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－アセチルチロシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－アセチルチロシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－フェニルアラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－フェニルアラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－フェニルアラニンから選ばれた任意の１種である。
グルタミン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－グルタミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－グルタミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－グルタミン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－セリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－セリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－セリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アセチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アセチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ベンジル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－０－アリル－Ｄ－トレオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｄ－アルギニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルベンゾフラン－５－スルホニル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｄ－アルギニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－（４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル）－Ｌ－アルギニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－グリシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－β－アラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－β－アラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－β－アラニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－バリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－バリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－バリン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－バリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－バリン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－バリン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－アラニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－アラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－アラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－アラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－アラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－アラニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－ロイシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－ロイシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－ロイシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－ロイシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ロイシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－ロイシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－イソロイシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－イソロイシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－イソロイシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－イソロイシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソロイシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－イソロイシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－メチオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－メチオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－メチオニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－メチオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－メチオニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－メチオニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－チロシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－チロシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－チロシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－チロシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－チロシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－チロシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－アセチルチロシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－アセチルチロシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－アセチルチロシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－アセチルチロシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－アセチルチロシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－アセチルチロシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－フェニルアラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－フェニルアラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－フェニルアラニンから選ばれた任意の１種である。
【0010】
本発明の第１態様はさらに次のとおりに構成される。前記アミノ保護基はフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンゾイル基、ホルミル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基から選ばれた任意の１種である。
【0011】
本発明の第１態様はさらに次のとおりに構成される。前記アミノ酸誘導体はグリシン誘導体又はリシン誘導体である。
【0012】
本発明の第１態様はさらに次のとおりに構成される。前記グリシン誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－グリシンから選ばれ、前記リシン誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン又はＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシンから選ばれる。
【0013】
本発明の第２態様として、疎水性添加物を提供し、分子式は次のとおりである。
式中、Ｒは１つ～３つのヒドロキシ基（ｎ＝１－３）を備えるトリグリセリド又は１つ～３つのヒドロキシ基を備えるトリグリセリドの誘導体又はステロイドの疎水性誘導体であり、Ｒ１はフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンゾイル基又はホルミル基又はアセチル基又はトリフルオロアセチル基のうちの任意の１種であり、Ｒ２はアミノ酸側鎖である。ｍ＝０の場合に、Ｒがエステル化によってフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンゾイル基又はホルミル基又はアセチル基又はトリフルオロアセチル基保護基を備えるアミノ酸誘導体と反応して疎水性添加物が形成され、又はｍ＝１の場合に、Ｒはエステル基によって異なる鎖長のアミノ酸リンクアーム（ｌ＝１，２，４，６）を導入し、次にフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンゾイル基又はホルミル基又はアセチル基又はトリフルオロアセチル基などの保護基を備えるグリシン誘導体又はリシン誘導体を導入して疎水性添加物を形成する。
【化2】
式中、Ｒは１つ～３つのヒドロキシ基（ｎ＝１－３）を備えるトリグリセリド又は１つ～３つのヒドロキシ基を備えるトリグリセリドの誘導体又はステロイドの疎水性誘導体であり、Ｒ１はフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンゾイル基又はホルミル基又はアセチル基又はトリフルオロアセチル基のうちの任意の１種であり、Ｒ２はアミノ酸側鎖である。ｍ＝０の場合に、Ｒがエステル化によってフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンゾイル基又はホルミル基又はアセチル基又はトリフルオロアセチル基保護基を備えるアミノ酸誘導体と反応して疎水性添加物が形成され、又はｍ＝１の場合に、Ｒはエステル基によって異なる鎖長のアミノ酸リンクアーム（ｌ＝１，２，４，６）を導入し、次にフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）又はベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンゾイル基又はホルミル基又はアセチル基又はトリフルオロアセチル基などの保護基を備えるグリシン誘導体又はリシン誘導体を導入して疎水性添加物を形成する。
【0014】
本発明の第２態様はさらに次のとおりに構成される。前記１つ～３つのヒドロキシ基を備える天然トリグリセリドはヒマシ油を含み、前記１つ～３つのヒドロキシ基を備える天然トリグリセリドの誘導体はヒマシ油の水素化誘導体を含む。
【0015】
本発明の第２態様はさらに次のとおりに構成される。前記ステロイドの疎水性誘導体はコール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体、デオキシコール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体、リトコール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体、グリココール酸のエステル誘導体又はアミド誘導体から選ばれる。
【0016】
本発明の第２態様はさらに次のとおりに構成される。前記コール酸のアミド誘導体はコール酸－Ｎ－オレイルアミンである。
【0017】
本発明の第２態様はさらに次のとおりに構成される。前記グリシン誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－グリシン及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－グリシンから選ばれ、前記リシン誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｄ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リシン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ'－ベンジルオキシカルボニル－Ｄ－リシンから選ばれる。
【0018】
本発明の第２態様はさらに次のとおりに構成される。前記グリシン誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－グリシン、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－グリシン及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－グリシンから選ばれ、前記リシン誘導体はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシンである。
【0019】
前記態様は次の原理から設計されたものである。通常の疎水性添加物は主に疎水効果により疎水性薬物を溶解して疎水性添加物に担持させるが、疎水性の非常に強い疎水性添加物には疎水性薬物の溶解度に限界があり、その溶解度を超えると結晶が析出しやすい。多くの疎水性薬物の構造には芳香族としてのベンゼン環又はベンゼン環の誘導体又は複素環があることから、芳香環を備えるアミノ酸を１つ又は複数のヒドロキシ基を備える疎水性添加物に導入して、改質された疎水性添加物にπ－π相互作用を付与することで、改質された疎水性添加物と芳香族基を含む薬物との間に芳香族基の堆積効果が生じることに役立ち、また、ほとんどの疎水性薬物の構造には一般に水素結合を形成する化学結合が存在し、アミノ酸誘導体上のカルバモイル基及びアミド基は水素結合によって薬物と非共有の物理的な相互作用を起こすことができる。改質された疎水性添加物は前記２種の追加の分子的な作用により疎水性薬物との相容性の改善に役立ち、薬物の溶解度の向上に役立ち、薬物担持脂肪エマルションの安定性の向上に役立つとともに、改質された疎水性添加物による薬物担持の適用範囲が一層広くなる。立体障害を克服するためには、まず１つの異なる鎖長のアミノ酸リンクアームをエステル基によって１つ又は複数のヒドロキシ基を備える疎水性添加物に導入し、次に芳香環を備えるアミノ酸をアミノ酸リンクアームに導入してもよい。
【0020】
本発明は従来技術の欠点に対してなされたもので、改質された疎水性添加物の製造方法を提供することを第２の目的とし、製造された改質された疎水性添加物は疎水性薬物の改質された疎水性添加物における溶解度を高めることに役立つという利点を有する。
【0021】
本発明は上記の目的を達成するために、次の技術的解決手段を提供する。
本発明の第３態様として、前記第１態様に記載の改質された疎水性添加物の製造方法を提供し、１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性天然化合物又は１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性合成化合物及びアミノ酸誘導体を原料とし、脱水剤及び触媒を加えて、エステル化反応が起こり、改質された疎水性添加物を生成する。反応式は次のとおりである。式中、ｎは１－３である。
本発明の第３態様として、前記第１態様に記載の改質された疎水性添加物の製造方法を提供し、１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性天然化合物又は１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性合成化合物及びアミノ酸誘導体を原料とし、脱水剤及び触媒を加えて、エステル化反応が起こり、改質された疎水性添加物を生成する。反応式は次のとおりである。式中、ｎは１－３である。
【化3】
【0022】
前記技術的解決手段を用いる場合に、ヒドロキシ基が親水性基で、アミノ酸誘導体上のカルボキシ基と１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性天然化合物又は１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性合成化合物上のヒドロキシ基との反応により、エステル結合を形成すると、添加物の疎水性の向上に役立ち、また、芳香環含有基及びカルバモイル含有基又はアミド基を疎水性添加物に導入し、芳香族基の堆積効果と水素結合などの物理的な相互作用により疎水性化合物と互いに結合することにより、疎水性添加物と疎水性薬物の相容性の一層の向上に役立ち、薬物の溶解度が向上し、薬物担持脂肪エマルションの安定性が向上するとともに、疎水性添加物の適用範囲が広がる。
【0023】
本発明の第３態様はさらに次のとおりに構成される。脱水剤はジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ'－ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド、ｐ－メチルベンゼンスルホニルアザイドなどのうちの任意の１種であってもよい。
【0024】
本発明の第３態様はさらに次のとおりに構成される。触媒は４－ジメチルアミノピリジン、固相化した４－ジメチルアミノピリジン、ピリジンのうちの任意の１種であってもよい。
【0025】
本発明の第３態様はさらに次のとおりに構成される。前記脱水剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）又は１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のうちの任意の１種であり、前記触媒は４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又は固相化したＤＭＡＰのうちの任意の１種である。
【0026】
前記技術的解決手段を用いる場合に、脱水剤としてのジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミド又は１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドと触媒としての４－ジメチルアミノピリジン又は固相化したＤＭＡＰとの組み合わせにより、反応の活性を高め、反応速度を加速させることに役立つ。
【0027】
本発明は従来技術の欠点に対してなされたもので、改質された疎水性添加物の製造方法を提供することを第３の目的とし、製造された改質された疎水性添加物は疎水性添加物における疎水性薬物の溶解度を高めることに役立つという利点を有する。
【0028】
本発明は上記の目的を達成するために、次の技術的解決手段を提供する。
本発明の第４態様として、前記第２態様に記載の改質された疎水性添加物の製造方法として、以下のステップを含む方法を提供する。
Ａ．以１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性天然化合物又は１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性合成化合物及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基、又はＮ－ベンジルオキシカルボニル保護基を備えるアミノ酸誘導体を原料とし、脱水剤及び触媒を加えて、エステル化反応が起こり、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基、又はＮ－ベンジルオキシカルボニル保護基を備えるアミノ酸誘導体の中間体１を生成し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を備えるアミノ酸誘導体の中間体１に有機酸又は無機酸を加えて、アミノ保護基を脱去して、アミノ基を備える中間体２を生成し、又はＮ－ベンジルオキシカルボニル保護基を備えるアミノ酸誘導体の中間体１から、接触水素化によってアミノ保護基を脱去して、アミノ基を備える中間体２を生成してもよい。反応式は次のとおりである。式中、Ｒ３はα－アミノ保護基であり、ｎは１－３で、ｌ＝１，２，４，６である。
Ｂ．アミノ酸誘導体及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを原料とし、脱水剤を加えて、エステル化反応が起こって中間体３を得る。反応式は次のとおりである。式中、Ｒ１はアミノ保護基で、Ｒ２はアミノ酸側鎖である。
Ｃ．中間体２及び中間体３を原料とし、酸結合剤を加えて、遮光条件下で反応して、疎水性添加物を生成する。反応式は次のとおりである。式中、ｎは１－３で、ｍ＝１，ｌ＝１，２，４，６である。
本発明の第４態様として、前記第２態様に記載の改質された疎水性添加物の製造方法として、以下のステップを含む方法を提供する。
Ａ．以１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性天然化合物又は１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性合成化合物及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基、又はＮ－ベンジルオキシカルボニル保護基を備えるアミノ酸誘導体を原料とし、脱水剤及び触媒を加えて、エステル化反応が起こり、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基、又はＮ－ベンジルオキシカルボニル保護基を備えるアミノ酸誘導体の中間体１を生成し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を備えるアミノ酸誘導体の中間体１に有機酸又は無機酸を加えて、アミノ保護基を脱去して、アミノ基を備える中間体２を生成し、又はＮ－ベンジルオキシカルボニル保護基を備えるアミノ酸誘導体の中間体１から、接触水素化によってアミノ保護基を脱去して、アミノ基を備える中間体２を生成してもよい。反応式は次のとおりである。式中、Ｒ３はα－アミノ保護基であり、ｎは１－３で、ｌ＝１，２，４，６である。
【化4】
Ｂ．アミノ酸誘導体及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを原料とし、脱水剤を加えて、エステル化反応が起こって中間体３を得る。反応式は次のとおりである。式中、Ｒ１はアミノ保護基で、Ｒ２はアミノ酸側鎖である。
【化5】
【化6】
【0029】
前記技術的解決手段を用いる場合に、まず保護アミノ酸によって疎水性添加物上のヒドロキシ基を修飾し、次にアミノ保護基を脱去することによって、アミノ基を備える中間体２を形成する。このようにして疎水性添加物に低分子リンクアームを添加することによって、立体障害が引き起こすカップリング反応の不完全の問題を解決することができる。Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾールによってアミノ酸誘導体上のカルボキシ基を活性化させて、アミノ酸誘導体のＮ－ヒドロキシスクシンイミド又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾールなる活性エステル（中間体３）を形成すると、疎水性添加物のアミノ酸エステル上のアミノ基と結合しやすくなる。中間体２と中間体３との反応により、生成された疎水性添加物には芳香環置換基及びカルバモイル基又はアミド基の両方を備え、疎水性添加物がその芳香環含有基及びカルバモイル含有基又はアミド基によって、芳香族基の堆積効果と水素結合などの非共有の物理的な相互作用から疎水性化合物と互いに結合することに役立ち、疎水性添加物と疎水性薬物の相容性の一層の向上に役立ち、薬物の溶解度が向上し、薬物担持脂肪エマルションの安定性が向上するとともに、疎水性添加物が複数種の疎水性薬物と結合することができ、疎水性添加物の適用範囲の拡大に役立つ。
【0030】
本発明の第４態様はさらに次のとおりに構成される。脱水剤はジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ'－ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド、ｐ－メチルベンゼンスルホニルアザイドなどのうちの任意の１種であってもよい。
【0031】
本発明の第４態様はさらに次のとおりに構成される。触媒は４－ジメチルアミノピリジン、固相化した４－ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどのうちの任意の１種であってもよい。
【0032】
本発明の第４態様はさらに次のとおりに構成される。酸結合剤はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなどのうちの任意の１種であってもよい。
【0033】
本発明の第４態様はさらに次のとおりに構成される。前記脱水剤はジシクロヘキシルカルボジイミドであり、前記触媒は４－ジメチルアミノピリジンである。
【0034】
前記技術的解決手段を用いる場合に、脱水剤としてのジシクロヘキシルカルボジイミドと触媒としての４－ジメチルアミノピリジンとの組み合わせにより、反応の活性を高め、反応速度を加速させることに役立ち、反応後は処理しやすい。
【0035】
本発明はさらに次のとおりに構成される。前記ステップＡにおいて、接触水素化の反応条件はＨ２（１－５ａｔｍ）であり、触媒はＰｔ／Ｃである。
【0036】
前記技術的解決手段を用いる場合に、接触水素化によるＮ－ベンジルオキシカルボニル基の脱去で使用する触媒は５％パラジウム炭素（Ｐｔ／Ｃ）で、使用量は１－１０％である。水素圧は１－５気圧で、室温下反応時間は１－１２時間である。接触水素化によるＮ－ベンジルオキシカルボニル基の脱去時は適量の酢酸を加えてもよく、新たに生成されるアミノ基を中和し、アミノ基が副反応に関与し触媒を阻害することを防止する。
【0037】
本発明の第４態様はさらに次のとおりに構成される。前記ステップＡにおいて、アミノ保護基はＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基又はＮ－ベンジルオキシカルボニル基であり、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基及びＮ－ベンジルオキシカルボニル基はそれぞれ酸又は接触水素化によって脱去され、酸又は水素を加える前に、中間体１を溶媒に溶解しておく。
【0038】
前記技術的解決手段を用いる場合に、酸又は水素を加える前に、中間体１を溶媒に溶解しておくことによって、中間体１の完全な溶解に役立ち、そして中間体１が有機酸又は無機酸とよりよく反応することに役立ち、変換効率を高めることに役立つ。
【0039】
本発明の第４態様はさらに次のとおりに構成される。溶媒はジクロロメタン又は酢酸エチル又はテトラヒドロフランのうちの任意の１種であってもよい。
【0040】
本発明の第４態様はさらに次のとおりに構成される。前記酸結合剤はトリエチルアミンである。
【0041】
前記技術的解決手段を用いる場合に、トリエチルアミンを酸結合剤として用いることによって、第２中間体と第３中間体の反応の活性を高めることに役立ち、改質された疎水性添加物がより生成しやすくなる。
【0042】
本発明は従来技術の欠点に対してなされたもので、改質された疎水性添加物の用途を提供することを第４の目的とし、疎水性薬物の改質された疎水性添加物における溶解度を向上させるという利点を有し、改質された疎水性添加物を油相添加物として使用し、適切な界面活性剤と組み合わせると、薬物担持脂肪エマルションの薬物担持容量及び安定性を向上させるために用いられる。
【0043】
本発明は上記の目的を達成するために、第５態様の技術的解決手段として、前記第１態様又は第２態様に記載の改質された疎水性添加物、疎水性薬物及び界面活性剤からなる薬物担持エマルションを提供する。前記改質された疎水性添加物、疎水性薬物及び界面活性剤を適切な溶媒で溶解し、溶媒を除去した後、緩衝液を加えて水和すると、適切な製造方法で薬物担持エマルションを製造することができる。
【0044】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記改質された疎水性添加物は疎水性添加物の保護アミノ酸エステル、又は疎水性添加物のアミノ酸エステルの保護アミノ酸アミドである。
【0045】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記疎水性薬物はパクリタキセル、ドセタキセル、及び改質された疎水性添加物と芳香環堆積又は水素結合又は疎水効果などの分子間相互作用が生じる他の疎水性薬物である。
【0046】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記疎水性薬物と改質された疎水性添加物の比率は任意の合理的な比率であってもよく、例えば、０．０１％（ｗ／ｗ）－９９．９％（ｗ／ｗ）：９９．９％（ｗ／ｗ）－０．０１（ｗ／ｗ）であり、前記疎水性薬物と改質された疎水性添加物の好ましい比率は１％（ｗ／ｗ）－５０％（ｗ／ｗ）：９９％（ｗ／ｗ）－５０（ｗ／ｗ）であり、前記疎水性薬物と改質された疎水性添加物のより好ましい比率は１：１－１：５である。
【0047】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記界面活性剤は界面活性剤としての任意の医薬品添加物であってもよい。
【0048】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記界面活性剤は親水性－親油性バランス（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ－ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ｂａｌａｎｃｅ、ＨＬＢ）を有し、ＨＬＢ値が０－４０である界面活性剤としての任意の医薬品添加物であってもよい。
【0049】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記界面活性剤は可溶化又は乳化又は湿潤又は発泡剤又は消泡剤又は洗剤としての機能を備える任意の低分子又は高分子医薬品添加物であってもよい。
【0050】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記界面活性剤は安定的なナノ構造の機能を備える任意の低分子又は高分子医薬品添加物であってもよい。
【0051】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記界面活性剤はカチオン性又はアニオン性又は非イオン性界面活性剤であってもよい。
【0052】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記界面活性剤はリン脂質又はコレステロール、又は鎖長Ｃ８－Ｃ２２の脂肪酸、又は鎖長Ｃ８－Ｃ２２の脂肪酸塩、スクロース脂肪酸エステル、脂肪酸ソルビタン（スパン、Ｓｐａｎｓ）、ポリソルベート（トゥイーン、Ｔｗｅｅｎｓ）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（ミルジ、Ｍｙｒｉｊ）、第１級アルコールエトキシレート、又は異なる鎖長のＰＥＧ－コレステロール誘導体、異なる鎖長のＰＥＧ－ビタミンＥコハク酸エステル、又は異なる鎖長のＰＥＧ－リン脂質誘導体、又は異なる鎖長のＰＥＧ－ジグリセリド脂肪酸エステル誘導体、又は界面活性を有する任意の天然高分子医薬品添加物又は合成高分子医薬品添加物であってもよい。
【0053】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記界面活性剤としてのリン脂質は、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、ＰＧ）、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ、ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ、ＰＳ）、ホスファチジン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ、ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ、ＰＩ）、卵黄ホスファチジルコリン（ｅｇｇ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ＥＰＣ）、卵黄ホスファチジルグリセロール（ｅｇｇ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、ＥＰＧ）、卵黄ホスファチジルエタノールアミン（ｅｇｇ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ、ＥＰＥ）、卵黄ホスファチジルセリン（ｅｇｇ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ、ＥＰＳ）、卵黄ホスファチジン酸（ｅｇｇ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ、ＥＰＡ）、卵黄ホスファチジルイノシトール（ｅｇｇ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ、ＥＰＩ）、大豆ホスファチジルコリン（ｓｏｙ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ＳＰＣ）、大豆ホスファチジルグリセロール（ｓｏｙ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、ＳＰＧ）、大豆ホスファチジルエタノールアミン（ｓｏｙ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ、ＳＰＥ）、大豆ホスファチジルセリン（ｓｏｙ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ、ＳＰＳ）、大豆ホスファチジン酸（ｓｏｙ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ、ＳＰＡ）、大豆ホスファチジルイノシトール（ｓｏｙ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ、ＳＰＩ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ＤＰＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（１，２－ｄｉｏｌｅｏｙｌ－ｓｎ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ＤＭＰＣ）、１，２－パルミトイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、ＤＰＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、ＤＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、ＤＭＰＧ）、ヘキサデシルホスファチジルコリン（ｈｅｘａｄｅｃｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ、ＨＥＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｓｏｙ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ＨＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、ＤＳＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ、ＤＳＰＥ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ＰＳＰＣ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、ＰＳＰＧ）、モノオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ｍｏｎｏｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ、ＭＯＰＥ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（１－ｐａｌｍｉｔｏｙｌ－２－ｏｌｅｏｙｌ－ｓｎ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ＰＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ、ＤＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ、ＤＰＰＳ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルセリン（１，２－ｄｉｏｌｅｏｙｌ－ｓｎ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ、ＤＯＰＳ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ、ＤＭＰＳ）、ジステアロイルホスファチジルセリン（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ、ＤＳＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ、ＤＰＰＡ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジン酸（１，２－ｄｉｏｌｅｏｙｌ－ｓｎ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ、ＤＯＰＡ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ、ＤＭＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ、ＤＳＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ、ＤＰＰＩ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルイノシトール（１，２－ｄｉｏｌｅｏｙｌ－ｓｎ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ、ＤＯＰＩ）、ジミリストイルホスファチジルイノシトール（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ、ＤＭＰＩ）、ジステアロイルホスファチジルイノシトール（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ、ＤＳＰＩ）及び前記リン脂質の混合物である前記種類のものであってもよく、ただしそれらに限定されない。
【0054】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記異なる鎖長のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－鎖長Ｃ８－Ｃ２２の脂質誘導体は鎖長１－１０００繰り返し単位のＰＥＧと鎖長Ｃ８－Ｃ２２の脂質がエステル結合又はエーテル結合又はアミド結合によって接続された任意の界面活性剤であってもよい。
【0055】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記異なる鎖長のＰＥＧ－リン脂質誘導体は鎖長１－１０００繰り返し単位のＰＥＧと天然又は合成リン脂質がエステル結合又はアミド結合又はカルバモイル結合によって接続された界面活性剤である。
【0056】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記異なる鎖長のＰＥＧ－リン脂質誘導体は鎖長１－１０００繰り返し単位のＰＥＧと天然又は合成リン脂質がエステル結合又はアミド結合又はカルバモイル結合によって接続された界面活性剤で、天然又は合成リン脂質は炭素鎖長１２－２２の天然又は合成リン脂質であってもよい。
【0057】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記異なる鎖長のＰＥＧ－リン脂質誘導体は鎖長１－１０００繰り返し単位のＰＥＧと天然又は合成リン脂質がエステル結合又はアミド結合又はカルバモイル結合によって接続された界面活性剤で、天然又は合成リン脂質は炭素鎖長１２－２２の飽和又は不飽和脂肪鎖の天然又は合成リン脂質であってもよい。
【0058】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記異なる鎖長のＰＥＧ－リン脂質誘導体は鎖長１－１０００繰り返し単位のＰＥＧと天然又は合成リン脂質がエステル結合又はアミド結合又はカルバモイル結合によって接続された界面活性剤で、天然又は合成リン脂質は天然又は合成ホスファチジルエタノールアミンであってもよい。
【0059】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。天然高分子医薬品添加物又は合成高分子医薬品添加物なる界面活性剤は多糖又は多糖誘導体又はポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン（ポロキサマー）又は界面活性を有するタンパク質であってもよい。
【0060】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。医薬品添加物なる界面活性剤は単一の医薬品添加物であってもよいし、又は複数種の医薬品添加物なる界面活性剤の異なる比率の組み合わせであってもよい。
【0061】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記界面活性剤はホスファチジルコリン又はコレステロール又はＰＥＧ－リン脂質誘導体なる単一の医薬品添加物であってもよいし、又は複数種の医薬品添加物なる界面活性剤の異なる比率の組み合わせであってもよい。
【0062】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記界面活性剤はホスファチジルコリンとＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン誘導体の異なる比率の組み合わせであってもよい。
【0063】
前記技術的解決手段を用いる場合に、改質された疎水性添加物を油相として、ホスファチジルコリンとＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン誘導体の異なる比率の組み合わせと組み合わせることによって、ブランクの脂肪エマルションを製造することができる。
【0064】
また、前記技術的解決手段を用いる場合に、改質された疎水性添加物を油相として、疎水性薬物とホスファチジルコリンとＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン誘導体の異なる比率の組み合わせと組み合わせることによって、薬物担持脂肪エマルションを製造することができ、薬物担持脂肪エマルションの薬物担持容量及び安定性を向上させるために用いられる。
【0065】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記疎水性添加物－疎水性薬物と界面活性添加物の比率は（Ｘ＋Ｙ）：Ｚであり、且つＺ％＝１００－（Ｘ＋Ｙ）である。
【0066】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記疎水性添加物－疎水性薬物と界面活性添加物の比率は（Ｘ＋Ｙ）：Ｚ＝（０－５０％）：（１００－５０％）である。
【0067】
前記技術的解決手段を用いる場合に、改質された疎水性添加物を油相として、疎水性薬物とホスファチジルコリンとＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン誘導体の異なる比率の組み合わせと組み合わせることによって、異なる物理的な方法で薬物担持脂肪エマルションを製造することができる。
【0068】
本発明の第５態様はさらに次のとおりに構成される。前記薬物担持脂肪エマルションの製造方法は高速剪断、相転移、高圧均質化、マイクロジェット、マイクロ流体法のうちの１種又は複数種の組み合わせを含む。
【0069】
前記技術的解決手段を用いる場合に、１種又は複数種の物理的な方法の組み合わせで水和後の疎水性添加物と疎水性薬物と界面活性添加物の混合物を処理することによって、効果的にかつ制御可能に脂肪エマルションの直径を縮小させる効果が得られる。
【0070】
上述したように、本発明は以下の有益な効果を有する。
１．芳香環を備える置換基を導入して、改質された疎水性添加物にπ－π相互作用を付与することで、改質された疎水性添加物と芳香族基を含む薬物との間に芳香族基の堆積効果が生じることに役立ち、また、改質された疎水性添加物上のカルバモイル基及びアミド基が水素結合によって薬物と非共有の物理的な相互作用を起こすと、薬物の溶解度の向上に役立ち、薬物担持脂肪エマルションの安定性の向上に役立つ。
２．改質された疎水性添加物がπ－π相互作用と水素結合によって薬物と非共有の物理的な相互作用を起こすため、改質された疎水性添加物による薬物担持の適用範囲が一層広くなる。
３．アミノ酸誘導体上のカルボキシ基と１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性天然添加物又は１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性合成添加物上のヒドロキシ基との反応により、エステル結合を形成すると、疎水性添加物の疎水性の向上に役立つとともに、疎水性添加物上の芳香族置換基及びカルバモイル基又はアミド基の導入に役立ち、疎水性添加物と芳香族基を含む薬物との間にπ－π芳香族基の堆積効果が生じ水素結合によって薬物との非共有の物理的な相互作用により互いに結合することに役立ち、薬物の溶解度の向上に役立ち、薬物担持脂肪エマルションの安定性が向上し、疎水性添加物の適用範囲の拡大に役立つ。
４．疎水性添加物のアミノ酸エステルを調製し、そして保護アミノ酸のＮ－ヒドロキシスクシンイミド又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾールなる活性エステルによって保護アミノ酸を導入することによって、立体障害が引き起こすカップリングの不完全の問題を解決することに役立つとともに、アミノ酸誘導体によって改質された疎水性添加物の形成には役立つ。
５．疎水性添加物を油相添加物として、薬物担持脂肪エマルションの製造に用いると、薬物の溶解度の向上に役立つとともに、薬物担持脂肪エマルションの薬物担持容量が向上し、薬物担持脂肪エマルションがより安定的になる。
１．芳香環を備える置換基を導入して、改質された疎水性添加物にπ－π相互作用を付与することで、改質された疎水性添加物と芳香族基を含む薬物との間に芳香族基の堆積効果が生じることに役立ち、また、改質された疎水性添加物上のカルバモイル基及びアミド基が水素結合によって薬物と非共有の物理的な相互作用を起こすと、薬物の溶解度の向上に役立ち、薬物担持脂肪エマルションの安定性の向上に役立つ。
２．改質された疎水性添加物がπ－π相互作用と水素結合によって薬物と非共有の物理的な相互作用を起こすため、改質された疎水性添加物による薬物担持の適用範囲が一層広くなる。
３．アミノ酸誘導体上のカルボキシ基と１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性天然添加物又は１つ～３つのヒドロキシ基を備える疎水性合成添加物上のヒドロキシ基との反応により、エステル結合を形成すると、疎水性添加物の疎水性の向上に役立つとともに、疎水性添加物上の芳香族置換基及びカルバモイル基又はアミド基の導入に役立ち、疎水性添加物と芳香族基を含む薬物との間にπ－π芳香族基の堆積効果が生じ水素結合によって薬物との非共有の物理的な相互作用により互いに結合することに役立ち、薬物の溶解度の向上に役立ち、薬物担持脂肪エマルションの安定性が向上し、疎水性添加物の適用範囲の拡大に役立つ。
４．疎水性添加物のアミノ酸エステルを調製し、そして保護アミノ酸のＮ－ヒドロキシスクシンイミド又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾールなる活性エステルによって保護アミノ酸を導入することによって、立体障害が引き起こすカップリングの不完全の問題を解決することに役立つとともに、アミノ酸誘導体によって改質された疎水性添加物の形成には役立つ。
５．疎水性添加物を油相添加物として、薬物担持脂肪エマルションの製造に用いると、薬物の溶解度の向上に役立つとともに、薬物担持脂肪エマルションの薬物担持容量が向上し、薬物担持脂肪エマルションがより安定的になる。
【発明を実施するための形態】
【0071】
以下、実施例と結び付けて、本発明を詳細に説明する。
【0072】
（実施例１）
改質された疎水性添加物の製造方法であって、具体的には次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに９．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のヒマシ油、２９．５ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、３６６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、そして５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した１２．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加えて、室温下で、遮光条件下で３日間反応させ、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、通常の精製を経てわずかに黄色を帯びた透明で粘稠な油性物質を得、冷却してガラス状の透明な固体になり、改質された疎水性添加物を得た。反応式は次のとおりである。ヒマシ油は通常の場合はリシノール酸の含有量の異なるトリグリセリドの混合物（ｎ＝０－３）であるため、その正確な分子式を示すことができず、以下の反応式はｎ＝３の場合を例に本発明の方法の原理を示すもので、本発明はそれに限定されない。
改質された疎水性添加物の製造方法であって、具体的には次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに９．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のヒマシ油、２９．５ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、３６６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、そして５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した１２．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加えて、室温下で、遮光条件下で３日間反応させ、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、通常の精製を経てわずかに黄色を帯びた透明で粘稠な油性物質を得、冷却してガラス状の透明な固体になり、改質された疎水性添加物を得た。反応式は次のとおりである。ヒマシ油は通常の場合はリシノール酸の含有量の異なるトリグリセリドの混合物（ｎ＝０－３）であるため、その正確な分子式を示すことができず、以下の反応式はｎ＝３の場合を例に本発明の方法の原理を示すもので、本発明はそれに限定されない。
【化7】
【0073】
（実施例２）
疎水性添加物の製造方法であって、具体的には次のとおりである。
Ａ－１．ヒマシ油－Ｏ－グリシントリエステルをＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシンによってエステル化し、次に酸化による脱保護の合成経路で合成する。具体的には次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに９．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のヒマシ油、７．２ｇ（４５ｍｍｏｌ）のＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン、３６６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、そして５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した１２．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ'－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加えて、室温下で、遮光条件下で２日間反応させて、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、通常の精製を経て無色かつ透明で粘稠な油性物質の中間体１を得た。中間体１はヒマシ油－Ｏ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン）トリエステルであった。
疎水性添加物の製造方法であって、具体的には次のとおりである。
Ａ－１．ヒマシ油－Ｏ－グリシントリエステルをＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシンによってエステル化し、次に酸化による脱保護の合成経路で合成する。具体的には次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに９．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のヒマシ油、７．２ｇ（４５ｍｍｏｌ）のＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン、３６６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、そして５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した１２．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ'－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加えて、室温下で、遮光条件下で２日間反応させて、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、通常の精製を経て無色かつ透明で粘稠な油性物質の中間体１を得た。中間体１はヒマシ油－Ｏ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン）トリエステルであった。
【0074】
中間体１を４０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解して、４０ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、室温下で４時間反応させて、保護基を脱去し、回転乾燥で過剰のトリフルオロ酢酸を除去したら、６０ｍＬのジクロロメタンを加えて生成物を溶解し、そして１０ｇの無水炭酸ナトリウム粉末を加え、３日間攪拌して、中間体２を得た。中間体２はヒマシ油－Ｏ－グリシントリエステルであった。反応式は次のとおりである。ヒマシ油は通常の場合はリシノール酸の含有量の異なるトリグリセリドの混合物であるため、その正確な分子式を示すことができず、以下の反応式はｎ＝３の場合を例に本発明の方法の原理を示すもので、本発明はそれに限定されない。
【化8-1】
【化8-2】
【0075】
又はＡ－２．ヒマシ油－Ｏ－グリシントリエステルをＮ－ベンジルオキシカルボニルグリシンによってエステル化し、次に、接触水素化による脱保護の合成経路で合成する。具体的には次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに９．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のヒマシ油、８．６ｇ（４５ｍｍｏｌ）のＮ－ベンジルオキシカルボニルグリシン、３６６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、そして５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した１２．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加えて、室温下で、遮光条件下で２日間反応させ、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、通常の精製を経て無色かつ透明で粘稠な油性物質の中間体１を得た。中間体１はヒマシ油－Ｏ－（Ｎ－ベンジルオキシカルボニルグリシン）トリエステルであった。
２５０ｍＬフラスコに９．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のヒマシ油、８．６ｇ（４５ｍｍｏｌ）のＮ－ベンジルオキシカルボニルグリシン、３６６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、そして５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した１２．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加えて、室温下で、遮光条件下で２日間反応させ、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、通常の精製を経て無色かつ透明で粘稠な油性物質の中間体１を得た。中間体１はヒマシ油－Ｏ－（Ｎ－ベンジルオキシカルボニルグリシン）トリエステルであった。
【化9】
【0076】
接触水素化高圧反応装置に１５ｇのヒマシ油－Ｏ－（Ｎ－ベンジルオキシカルボニルグリシン）トリエステルを加え、そして４０ｍＬのメタノール、１ｍＬの氷酢酸（ＨＯＡＣ）を加えて、充分に攪拌して溶解し、約６００ｍｇの５％パラジウム炭素（Ｐｔ／Ｃ）を加え、攪拌しながら、ヘッドスペースガスを水素ガスによって置換し、水素圧を５気圧に上げて、室温下で４時間反応させて、ベンジルオキシカルボニル保護基を脱去し、回転乾燥で過剰の酢酸を除去した後、中間体２を得た。中間体２はヒマシ油－Ｏ－グリシントリエステル酢酸塩であった。反応式は次のとおりである。以下の反応式において、ヒマシ油は通常の場合はリシノール酸の含有量の異なるトリグリセリドの混合物であるため、その正確な分子式を示すことができず、以下の反応式はｎ＝３の場合を例に本発明の方法の原理を示すもので、本発明はそれに限定されない。
【化10】
【0077】
Ｂ． Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルの合成である。具体的には次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに２４ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、５．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ－ヒドロキシスクシンイミドを加えて、原料を４０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、そして５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した１２．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加えて、室温下で１時間反応させ、沈殿物を濾過除去して回転乾燥して、中間体３を得た。中間体３はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル－Ｌ－リシン－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルであった。反応式は次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに２４ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、５．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ－ヒドロキシスクシンイミドを加えて、原料を４０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、そして５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した１２．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加えて、室温下で１時間反応させ、沈殿物を濾過除去して回転乾燥して、中間体３を得た。中間体３はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル－Ｌ－リシン－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルであった。反応式は次のとおりである。
【化11】
【0078】
Ｃ．疎水性添加物の合成である。具体的には次のとおりである。
１０．５ｇの中間体２を１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、１５ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加え、そして５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した３０ｇの中間体３を加え、遮光条件下で３日間反応させて、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、通常の精製を経てわずかに黄色を帯びた透明で粘稠な油性物質を得、冷却してガラス状の透明な固体になり、疎水性添加物を得た。反応式は次のとおりである。
１０．５ｇの中間体２を１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、１５ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加え、そして５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した３０ｇの中間体３を加え、遮光条件下で３日間反応させて、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、通常の精製を経てわずかに黄色を帯びた透明で粘稠な油性物質を得、冷却してガラス状の透明な固体になり、疎水性添加物を得た。反応式は次のとおりである。
【化12】
【0079】
（実施例３）
疎水性添加物の製造方法であって、具体的には次のとおりである。
Ａ．水素化ヒマシ油－Ｏ－グリシントリエステルの合成である。具体的には次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに９．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の水素化ヒマシ油、７．２ｇ（４５ｍｍｏｌ）のＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン、３６６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えて、１００ｍＬの無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、そして５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した１０．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加え、４５℃下で還流し、遮光条件下で２日間反応させて、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、酢酸エチルを用いた再結晶による精製後、わずかに黄色を帯びた透明で粘稠な油性物質を得、冷却して白色の結晶になり、中間体１を得た。中間体１は水素化ヒマシ油－Ｏ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン）トリエステルであった。
疎水性添加物の製造方法であって、具体的には次のとおりである。
Ａ．水素化ヒマシ油－Ｏ－グリシントリエステルの合成である。具体的には次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに９．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の水素化ヒマシ油、７．２ｇ（４５ｍｍｏｌ）のＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン、３６６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えて、１００ｍＬの無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、そして５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した１０．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加え、４５℃下で還流し、遮光条件下で２日間反応させて、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、酢酸エチルを用いた再結晶による精製後、わずかに黄色を帯びた透明で粘稠な油性物質を得、冷却して白色の結晶になり、中間体１を得た。中間体１は水素化ヒマシ油－Ｏ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン）トリエステルであった。
【0080】
中間体１を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解して、４０ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、室温下で４時間反応させて、保護基を脱去し、回転乾燥で過剰のトリフルオロ酢酸を除去したら、６０ｍＬのジクロロメタンを加えて生成物を溶解し、そして１０ｇの無水炭酸水素ナトリウム粉末を加え、３日間攪拌して、中間体２を得た。中間体２は水素化ヒマシ油－Ｏ－グリシントリエステルであった。反応式は次のとおりである。水素化ヒマシ油は通常の場合は混合物であるため、その正確な分子式を示すことができず、以下の反応式はｎ＝３の場合を例に本発明の方法の原理を示すもので、本発明はそれに限定されない。
【化13-1】
【化13-2】
【0081】
Ｂ． Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルの合成である。具体的には次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに２４ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、５．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ－ヒドロキシスクシンイミドを加え、原料を４０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、そして５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した１２．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加え、室温下で１時間反応させ、沈殿物を濾過除去して回転乾燥して、中間体３を得た。中間体３はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル－Ｌ－リシン－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルであった。反応式は次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに２４ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、５．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ－ヒドロキシスクシンイミドを加え、原料を４０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、そして５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した１２．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加え、室温下で１時間反応させ、沈殿物を濾過除去して回転乾燥して、中間体３を得た。中間体３はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル－Ｌ－リシン－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルであった。反応式は次のとおりである。
【化14】
【0082】
Ｃ．改質された疎水性添加物の合成である。具体的には次のとおりである。
中間体２を１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解して、１５ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加え、そして５０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した中間体３を加え、４５℃下で還流し、遮光条件下で３日間反応させて、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、酢酸エチルを用いた再結晶による精製後、わずかに黄色を帯びた透明で粘稠な油性物質を得、冷却してわずかに黄色を帯びた固体になり、疎水性添加物を得た。反応式は次のとおりである。
中間体２を１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解して、１５ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加え、そして５０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した中間体３を加え、４５℃下で還流し、遮光条件下で３日間反応させて、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、酢酸エチルを用いた再結晶による精製後、わずかに黄色を帯びた透明で粘稠な油性物質を得、冷却してわずかに黄色を帯びた固体になり、疎水性添加物を得た。反応式は次のとおりである。
【化15-1】
【化15-2】
【0083】
（実施例４）
疎水性添加物の製造方法であって、具体的には次のとおりである。
Ａ．コロイルオレイルアミン－Ｏ－グリシントリエステルの合成である。具体的には次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに３．８２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のコール酸、１．２ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＮ－ヒドロキシスクシンイミドを加えて、４０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、そして２．３ｇ（１１ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加え、室温下で２時間反応させて、コール酸－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドなる活性エステルを形成し、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、２．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のオレイルアミン及び１．５ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加えて、一晩反応させ、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、通常の精製を経て無色かつ透明で粘稠な油性物質のコロイルオレイルアミンを得た。反応式は次のとおりである。
疎水性添加物の製造方法であって、具体的には次のとおりである。
Ａ．コロイルオレイルアミン－Ｏ－グリシントリエステルの合成である。具体的には次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに３．８２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のコール酸、１．２ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＮ－ヒドロキシスクシンイミドを加えて、４０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、そして２．３ｇ（１１ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加え、室温下で２時間反応させて、コール酸－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドなる活性エステルを形成し、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、２．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のオレイルアミン及び１．５ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加えて、一晩反応させ、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、通常の精製を経て無色かつ透明で粘稠な油性物質のコロイルオレイルアミンを得た。反応式は次のとおりである。
【化16】
【0084】
１００ｍＬフラスコに７．２ｇ（４５ｍｍｏｌ）のＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシンを加えて、１００ｍＬの無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、そして５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した５．４ｇ（２５ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加え、室温下で３０分間反応させて、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン無水物を形成した。反応式は次のとおりである。
【化17】
【0085】
前記反応で生成したコロイルオレイルアミン及び１２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を４０ｍＬの無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解して、前記反応で生成したＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン無水物を加え、４８時間反応させて、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、中間体１を得た。中間体１はコロイルオレイルアミン－Ｏ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルグリシン）トリエステルであった。
【0086】
中間体１を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解して、４０ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、室温下で４時間反応させて、保護基を脱去し、回転乾燥で過剰のトリフルオロ酢酸を除去したら、生成物を得て６０ｍＬのジクロロメタンに溶解して、１０ｇの無水炭酸水素ナトリウム粉末を加え、３日間攪拌して、中間体２を得た。中間体２はコロイルオレイルアミン－Ｏ－グリシントリエステルであった。反応式は次のとおりである。
【化18-1】
【化18-2】
【0087】
Ｂ． Ｎ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルの合成である。具体的には次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに２４ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、５．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ－ヒドロキシスクシンイミドを加え、原料を４０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、そして５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した１２．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加えて、室温下で１時間反応させ、沈殿物を濾過除去して回転乾燥して、中間体３を得た。中間体３はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルであった。反応式は次のとおりである。
２５０ｍＬフラスコに２４ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン、５．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ－ヒドロキシスクシンイミドを加え、原料を４０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、そして５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した１２．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加えて、室温下で１時間反応させ、沈殿物を濾過除去して回転乾燥して、中間体３を得た。中間体３はＮ－フルオレニルメチルオキシカルボニル－Ｎ'－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－リシン－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルであった。反応式は次のとおりである。
【化19】
【0088】
Ｃ．疎水性添加物の合成である。具体的には次のとおりである。
中間体２を１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解して、１５ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加え、そして５０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した中間体３を加え、室温下で、遮光条件下で３日間反応させて、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、通常の精製を経てわずかに黄色を帯びた透明で粘稠な油性物質を得、冷却して形状が不規則でわずかに黄色を帯びた結晶になり、疎水性添加物を得た。反応式は次のとおりである。
中間体２を１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解して、１５ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加え、そして５０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した中間体３を加え、室温下で、遮光条件下で３日間反応させて、ＴＬＣ分析により完全に反応したことを確認したら、沈殿物を濾過除去して回転乾燥し、通常の精製を経てわずかに黄色を帯びた透明で粘稠な油性物質を得、冷却して形状が不規則でわずかに黄色を帯びた結晶になり、疎水性添加物を得た。反応式は次のとおりである。
【化20】
【0089】
（実施例５）
オリーブ油、ヒマシ油及び上記の各実施例において製造された疎水性添加物におけるパクリタキセルの溶解度を測定した。
オリーブ油、ヒマシ油及び上記の各実施例において製造された疎水性添加物におけるパクリタキセルの溶解度を測定した。
【0090】
具体的な実験手順は次のとおりである。０．５ｍＬのオリーブ油、ヒマシ油及び上記の実施例において製造された疎水性添加物のクロロホルム溶液をそれぞれ１２ｍＬバイアルに加え、疎水性添加物のクロロホルム溶液の質量百分率濃度は５０％で、０．５ｍＬのクロロホルムと混合して、０．５ｍＬの希釈液を取り分け、クロロホルムで連続２倍希釈した。次に、０．５ｍＬのパクリタキセルのクロロホルム溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を前記連続２倍希釈後のサンプルに加えて、ドラフトチャンバーに置いて一晩自然乾燥させ、乾燥後のサンプルにおける結晶の形成状況を観察及び記録した。
【0091】
オリーブ油、ヒマシ油及び上記の各実施例において製造された疎水性添加物におけるパクリタキセルの溶解度の実験データは表１に示すとおりである。
表１中、「＋」は結晶の析出ありを、「－」は結晶の析出なしを、「＋／－」は溶液がわずかに濁っていることを表す。
【表1】
【0092】
実施例３の改質された疎水性添加物は室温下で結晶であるため、実験結果は目視で直接的に観察できないため、実験の対象としなかった。
【0093】
表１中のデータを比較して分かるように、パクリタキセルの実施例１、２、４における溶解度はいずれもオリーブ油及びヒマシ油における溶解度より大きいことから、芳香環フルオレンを備える置換基の導入で、疎水性添加物にπ－π相互作用が付与され、疎水性添加物と芳香族基を含む薬物との間に芳香族基の堆積効果が生じることに役立ち、また、疎水性添加物上のカルバモイル基及びアミド基は水素結合によって薬物と非共有の物理的な相互作用を起こすことができ、前記２種の追加の分子的な作用により疎水性添加物と疎水性薬物との相容性の改善に役立ち、薬物の溶解度の向上に役立つ。
【0094】
（実施例６）
ブランクの並びにパクリタキセル及びドセタキセルの薬物担持脂肪エマルションを製造し、薬物担持脂肪エマルションの安定性を検出した。具体的には次のとおりである。
実験６．１：
ブランクの脂肪エマルションである。１．５ｍｇのヒマシ油、０．２ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、０．４ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。１ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、ブランクの脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２００ｎｍであった。
ブランクの並びにパクリタキセル及びドセタキセルの薬物担持脂肪エマルションを製造し、薬物担持脂肪エマルションの安定性を検出した。具体的には次のとおりである。
実験６．１：
ブランクの脂肪エマルションである。１．５ｍｇのヒマシ油、０．２ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、０．４ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。１ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、ブランクの脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２００ｎｍであった。
【0095】
実験６．２：
パクリタキセル－ヒマシ油による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのパクリタキセル、３００ｍｇのヒマシ油、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。２０ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２８０ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションはわずかな間だけ安定しており、約４時間後に白色の沈殿物が出現し、１２時間後には大量の白色の沈殿物が形成された。
パクリタキセル－ヒマシ油による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのパクリタキセル、３００ｍｇのヒマシ油、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。２０ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２８０ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションはわずかな間だけ安定しており、約４時間後に白色の沈殿物が出現し、１２時間後には大量の白色の沈殿物が形成された。
【0096】
実験６．３：
ドセタキセル－ヒマシ油による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのドセタキセル、３００ｍｇのヒマシ油、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。２０ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が３３０ｎｍであった。しかも当該薬物担持エマルションは安定性が一層悪く、約１時間後に白色の沈殿物が出現し、４時間後には大量の白色の沈殿物が出現した。
ドセタキセル－ヒマシ油による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのドセタキセル、３００ｍｇのヒマシ油、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。２０ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が３３０ｎｍであった。しかも当該薬物担持エマルションは安定性が一層悪く、約１時間後に白色の沈殿物が出現し、４時間後には大量の白色の沈殿物が出現した。
【0097】
実験６．４：
パクリタキセル－実施例１の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのパクリタキセル、３００ｍｇの実施例１において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。２０ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２１５ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは約７２時間安定していたら白色の沈殿物が出現した。
パクリタキセル－実施例１の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのパクリタキセル、３００ｍｇの実施例１において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。２０ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２１５ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは約７２時間安定していたら白色の沈殿物が出現した。
【0098】
実験６．５：
ドセタキセル－実施例１の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのドセタキセル、３２０ｍｇの実施例１において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。１ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２２５ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは約１日間安定しており、約１９時間後に白色の沈殿物が出現した。
ドセタキセル－実施例１の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのドセタキセル、３２０ｍｇの実施例１において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。１ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２２５ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは約１日間安定しており、約１９時間後に白色の沈殿物が出現した。
【0099】
実験６．６：
パクリタキセル－実施例２の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのパクリタキセル、３００ｍｇの実施例２において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。２０ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、５０℃水浴下で１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２１５ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは少なくとも２日間安定しており、約７６時間後に白色の沈殿物が出現した。
パクリタキセル－実施例２の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのパクリタキセル、３００ｍｇの実施例２において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。２０ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、５０℃水浴下で１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２１５ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは少なくとも２日間安定しており、約７６時間後に白色の沈殿物が出現した。
【0100】
実験６．７：
ドセタキセル－実施例２の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのドセタキセル、３２０ｍｇの実施例４において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。１ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２１０ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは約２０時間安定していたら白色の沈殿物が出現した。
ドセタキセル－実施例２の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのドセタキセル、３２０ｍｇの実施例４において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。１ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２１０ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは約２０時間安定していたら白色の沈殿物が出現した。
【0101】
実験６．８：
パクリタキセル－実施例３の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのパクリタキセル、３００ｍｇの実施例３において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。２０ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、５０℃水浴下で１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２３５ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは少なくとも２日間安定しており、約７６時間後に白色の沈殿物が出現した。
パクリタキセル－実施例３の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのパクリタキセル、３００ｍｇの実施例３において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。２０ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、５０℃水浴下で１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２３５ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは少なくとも２日間安定しており、約７６時間後に白色の沈殿物が出現した。
【0102】
実験６．９：
ドセタキセル－実施例３の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのドセタキセル、３２０ｍｇの実施例３において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。１ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、５０℃水浴下で１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２２０ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは約１日半安定しており、約３２時間後に白色の沈殿物が出現した。
ドセタキセル－実施例３の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのドセタキセル、３２０ｍｇの実施例３において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。１ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、５０℃水浴下で１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２２０ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは約１日半安定しており、約３２時間後に白色の沈殿物が出現した。
【0103】
実験６．１０：
ドセタキセル－実施例４の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのドセタキセル、３２０ｍｇの実施例４において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。１ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２１０ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは約２２時間安定していたら白色の沈殿物が出現した。
ドセタキセル－実施例４の疎水性添加物による薬物担持脂肪エマルションである。１００ｍｇのドセタキセル、３２０ｍｇの実施例４において製造された疎水性添加物、４０ｍｇの卵黄ホスファチジルコリン、８０ｍｇのｍＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥをクロロホルムに溶解して、窒素ガス下でブロー乾燥し、真空乾燥した。１ｍＬのリン酸緩衝液を加えてｐＨを７．４に調整し、１時間水和した後、高速剪断機において２００００ｒ／ｍｉｎで５分間ホモジナイズして、薬物担持脂肪エマルションを得、マルバーン製ＺＳレーザー粒度分布測定装置で検出したところ、平均粒径が２１０ｎｍであった。しかも当該薬物担持脂肪エマルションは約２２時間安定していたら白色の沈殿物が出現した。
【0104】
実験結果によると、ヒマシ油を油相として、パクリタキセル及びドセタキセルと一緒に薬物担持脂肪エマルションを製造したところ、当該薬物担持脂肪エマルションは比較的不安定的な状態で、約１－４時間後に白色の沈殿物が出現したのに対し、本発明の改質された疎水性添加物を油相として、パクリタキセル及びドセタキセルと一緒に薬物担持脂肪エマルションを製造したところ、一般に２０時間以上安定していることから、疎水性化合物に芳香環及びカルバモイル基又はアミド基を導入して疎水性添加物を形成すると、疎水性化合物にπ－π相互作用が付与され、疎水性添加物と芳香族基を含む薬物との間に芳香族基の堆積効果が生じることに役立ち、非共有の物理的な相互作用によって互いに結合し、また、カルバモイル基及びアミド基が疎水性の環境において水素結合によって薬物と非共有の物理的な相互作用を起こして互いに結合することができ、薬物担持脂肪エマルションの安定性の向上に役立つ。
【0105】
実験結果によると、他の条件が同じである場合に、ドセタキセルはパクリタキセルよりも親水性が高いため、ドセタキセルから製造された薬物担持脂肪エマルションの安定性はパクリタキセルから製造された薬物担持脂肪エマルションの安定性より低い。
【0106】
実験結果によると、水素化ヒマシ油を原料として調製した改質された疎水性添加物で製造された薬物担持脂肪エマルションの安定性はヒマシ油を原料として調製した改質された疎水性添加物で製造された薬物担持脂肪エマルションの安定性より高いことから、水素化ヒマシ油を原料として疎水性添加物を調製するのは、疎水性添加物と薬物の結合の安定性の向上に役立つ。
【0107】
上記の実施形態に係る具体的な実施例は本発明の好ましい実施例に過ぎず、本発明の保護範囲がそれに限定されない。したがって、本発明に係る構造、形状又は原理上の同等な変化は、いずれも本発明の保護範囲に含まれる。
【国際調査報告】