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特表2022-538119１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-31
(54)【発明の名称】１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20220824BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20220824BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20220824BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20220824BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20220824BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61K31/506
A61P11/00
A61P21/04
A61P21/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021576595
(86)(22)【出願日】2020-06-26
(85)【翻訳文提出日】2022-02-17
(86)【国際出願番号】 US2020039906
(87)【国際公開番号】W WO2020264358
(87)【国際公開日】2020-12-30
(31)【優先権主張番号】62/867,834
(32)【優先日】2019-06-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504236628
【氏名又は名称】サイトキネティックス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】モーガン， ブラッドリー ピー．
(72)【発明者】
【氏名】ピーターソン， マシュー ダブリュー．
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB02
4C063CC29
4C063DD04
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086ZA22
4C086ZA59
4C086ZA94
(57)【要約】
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形、その組成物、その調製方法、およびそれらの使用方法が本明細書で提供される。一態様では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形が本明細書で提供される。別の態様では、神経筋または非神経筋機能不全、筋力低下、および／または筋疲労に関連する疾患または症状を処置する方法が本明細書で提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形。
【請求項2】
１３．０±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２、および２０．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項3】
１２．３±０．２、１３．０±０．２、１３．８±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２、２０．８±０．２、２１．７±０．２、２４．５±０．２、および２６．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または２に記載の多形。
【請求項4】
実質的に図１Ａまたは図１２に示すＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項5】
実質的に図１Ｂに示すＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項6】
ＤＳＣによって測定したときに、約１９２℃で融解吸熱開始を有することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項7】
実質的に図１Ｂに示すＴＧＡグラフを有することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項8】
実質的に図１Ｃに示すＧＶＳグラフを有することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項9】
１１．６±０．２、１３．０±０．２、１７．４±０．２、１８．９±０．２、および２２．３±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項10】
１１．６±０．２、１３．０±０．２、１３．２±０．２、１６．６±０．２、１７．４±０．２、１８．９±０．２、２０．７±０．２、２２．３±０．２、２５．５±０．２、および２７．１±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または９に記載の多形。
【請求項11】
実質的に図２Ａに示すＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１、９および１０のいずれか一項に記載の多形。
【請求項12】
実質的に図２Ｂに示すＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および９から１１までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項13】
ＤＳＣによって測定したときに、約１９１℃で融解吸熱開始を有することを特徴とする、請求項１および９から１２までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項14】
実質的に図２Ｂに示すＴＧＡグラフを有することを特徴とする、請求項１および９から１３までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項15】
実質的に図２Ｃに示すＧＶＳグラフを有することを特徴とする、請求項１および９から１４までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項16】
７．６±０．２、１５．１±０．２、１８．１±０．２、２１．３±０．２、および２６．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項17】
７．６±０．２、１５．１±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２１．３±０．２、２３．８±０．２、２５．１±０．２、および２６．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または１６に記載の多形。
【請求項18】
実質的に図３Ａに示すＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１、１６および１７のいずれか一項に記載の多形。
【請求項19】
実質的に図３Ｂに示すＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および１６から１８までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項20】
ＤＳＣによって測定したときに、約７５℃で開始する広範な吸熱および／または約１９３℃で融解吸熱開始を有することを特徴とする、請求項１および１６から１９までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項21】
実質的に図３Ｂに示すＴＧＡグラフを有することを特徴とする、請求項１および１６から２０までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項22】
ＴＧＡによって測定したときに、１２０℃未満で約２３．８％（ｗ／ｗ）の重量減少を有することを特徴とする、請求項１および１６から２１までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項23】
１６．４±０．２、１７．０±０．２、１８．１±０．２、２１．８±０．２、および２２．４±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項24】
１４．４±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、２１．８±０．２、２２．４±０．２、２３．８±０．２、２５．８±０．２、および３１．７±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または２３に記載の多形。
【請求項25】
実質的に図４に示すＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１、２３および２４のいずれか一項に記載の多形。
【請求項26】
１７．８±０．２、２３．６±０．２、２３．７±０．２、２４．２±０．２、および２５．２±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
【請求項27】
５．９±０．２、１３．６±０．２、１６．６±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、２３．６±０．２、２３．７±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、および２６．５±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または２６に記載の多形。
【請求項28】
実質的に図５Ａに示すＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１、２６および２７のいずれか一項に記載の多形。
【請求項29】
実質的に図５Ｂに示すＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１および２６から２８までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項30】
ＤＳＣによって測定したときに、約１９０℃で融解吸熱開始を有することを特徴とする、請求項１および２６から２９までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項31】
実質的に図５Ｂに示すＴＧＡグラフを有することを特徴とする、請求項１および２６から３０までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項32】
実質的に図５Ｃに示すＧＶＳグラフを有することを特徴とする、請求項１および２６から３１までのいずれか一項に記載の多形。
【請求項33】
請求項１から３２までのいずれか一項に記載の多形と、薬学的に許容され得る担体とを含む組成物。
【請求項34】
請求項２から８までのいずれか一項に記載の多形を調製する方法であって、（ａ）１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを溶媒と混合するステップであって、前記溶媒が、トルエン、アニソール、ヘプタン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エタノール、アセトニトリル、メタノール、酢酸ブチル（ＢｕＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、１－ブタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、二塩化メチレン（ＤＣＭ）、水、エタノール／５％水、およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）／５％水からなる群から選択される、ステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）で生成された混合物を加熱／冷却サイクルに供するステップと
を含む、方法。
【請求項35】
前記加熱／冷却サイクルが、室温と約５０℃との間のサイクルを含み、各条件の持続時間が約４時間である、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
請求項９から１５までのいずれか一項に記載の多形を調製する方法であって、（ａ）多形形態Ｉの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを溶媒と混合するステップであって、前記溶媒がＴＨＦ／５％水（ｖ／ｖ）である、ステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を蒸発させるステップと
を含む、方法。
【請求項37】
請求項１６から２２までのいずれか一項に記載の多形を調製する方法であって、（ａ）形態Ｉの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを溶媒と混合するステップであって、前記溶媒が、約５０℃の温度でジオキサン／５％水である、ステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を蒸発させるステップと
を含む、方法。
【請求項38】
請求項２３から２５までのいずれか一項に記載の多形を調製する方法であって、（ａ）多形形態Ｉの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドをＴＨＦと約４０℃の温度で混合し、それにより固体を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）で生成された固体を加熱するステップと
を含む、方法。
【請求項39】
請求項２６から３２までのいずれか一項に記載の多形を調製する方法であって、（ａ）多形形態Ｉの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを水性１－プロパノール、エタノール、変性エタノールまたは水性変性エタノールと混合するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物をスラリー化するステップと
を含む、方法。
【請求項40】
神経筋または非神経筋機能不全、筋力低下、および／または筋疲労に関連する疾患の処置を必要とする被験体において、神経筋または非神経筋機能不全、筋力低下、および／または筋疲労に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から３２までのいずれか一項に記載の多形または請求項３３に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項41】
前記疾患が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、運動制限、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または重症筋無力症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
治療有効量の請求項１から３２までのいずれか一項に記載の多形または請求項３３に記載の組成物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年６月２７日に出願された米国仮出願第６２／８６７，８３４号の優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年６月２７日に出願された米国仮出願第６２／８６７，８３４号の優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
分野
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形、その組成物、その調製方法、およびそれらの使用方法が本明細書で提供される。
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形、その組成物、その調製方法、およびそれらの使用方法が本明細書で提供される。
【背景技術】
【0003】
背景
骨格筋細胞および心筋細胞の細胞骨格は、他のすべての細胞の細胞骨格と比較して独特である。これは、サルコメアと呼ばれる密集した細胞骨格タンパク質のほぼ結晶性の配列からなる。サルコメアは、細いフィラメントと太いフィラメントとの交互嵌合する配列として見事に構成されている。太いフィラメントは、ＡＴＰ加水分解の化学エネルギーを力と指向性運動とに変換する役割を果たすモータータンパク質であるミオシンから構成される。細いフィラメントは、らせん配列に配置されたアクチンモノマーから構成される。アクチンフィラメントに結合した４つの調節タンパク質があり、これにより収縮がカルシウムイオンによって調節されることが可能になる。細胞内カルシウムの流入が筋収縮を開始し、太いフィラメントと細いフィラメントとが、ミオシンモータードメインと細いアクチンフィラメントとの反復的な相互作用によって駆動されて、互いにスライドし合う。
骨格筋細胞および心筋細胞の細胞骨格は、他のすべての細胞の細胞骨格と比較して独特である。これは、サルコメアと呼ばれる密集した細胞骨格タンパク質のほぼ結晶性の配列からなる。サルコメアは、細いフィラメントと太いフィラメントとの交互嵌合する配列として見事に構成されている。太いフィラメントは、ＡＴＰ加水分解の化学エネルギーを力と指向性運動とに変換する役割を果たすモータータンパク質であるミオシンから構成される。細いフィラメントは、らせん配列に配置されたアクチンモノマーから構成される。アクチンフィラメントに結合した４つの調節タンパク質があり、これにより収縮がカルシウムイオンによって調節されることが可能になる。細胞内カルシウムの流入が筋収縮を開始し、太いフィラメントと細いフィラメントとが、ミオシンモータードメインと細いアクチンフィラメントとの反復的な相互作用によって駆動されて、互いにスライドし合う。
【0004】
ヒト細胞における１３の異なるクラスのミオシンのうち、ミオシンＩＩクラスは、骨格筋、心筋、および平滑筋の収縮を担う。このクラスのミオシンは、他の１２の異なるクラスのミオシンとはアミノ酸組成および全体構造が著しく異なる。ミオシンＩＩはホモ二量体を形成し、長いα－ヘリックスのコイルドコイル状尾部によって互いに連結された２つの球状頭部ドメインをもたらし、サルコメアの太いフィラメントのコアを形成する。球状頭部は、アクチン結合およびミオシンのＡＴＰアーゼ機能が起こる触媒ドメインを有する。アクチンフィラメントに結合すると、リン酸（ＡＤＰ－ＰｉからＡＤＰと比較されたい）の放出が、触媒ドメインの構造的立体配座の変化をシグナル伝達し、これが球状頭部から延びる軽鎖結合レバーアームドメインの向きを変える。この動きはパワーストロークと呼ばれる。アクチンに対するミオシン頭部の向きが変わることで、ミオシン頭部の一部である太いフィラメントが、ミオシン頭部が結合される細いアクチンフィラメントに対して移動する。アクチンフィラメントと球状頭部の結合が解除され（Ｃａ２＋制御）、触媒ドメインおよび軽鎖が元の構造／向きに戻ることで、細胞内の動きおよび筋収縮を担う触媒サイクルが完成する。
【0005】
トロポミオシンおよびトロポニンは、アクチンおよびミオシンに対する相互作用に及ぼすカルシウム効果を媒介する。トロポニン複合体は、カルシウムイオンと結合するトロポニンＣ、アクチンと結合するトロポニンＩ、およびトロポミオシンと結合するトロポニンＴの３つのポリペプチド鎖で構成される。骨格筋のトロポニン－トロポミオシン複合体は、数個のアクチンユニット上に伸びるミオシン結合部位を一度に調節する。
【0006】
トロポニンは、上記の３つのポリペプチドの複合体であり、脊椎動物の筋肉のアクチンフィラメントと密接に会合しているアクセサリータンパク質である。トロポニン複合体は、トロポミオシンの筋肉形態と連動して、ミオシンＡＴＰアーゼ活性のＣａ２＋依存性を媒介し、それによって筋収縮を調節する。トロポニンポリペプチドのＴ、ＩおよびＣは、それぞれトロポミオシン結合活性、阻害活性およびカルシウム結合活性を示す名称である。トロポニンＴはトロポミオシンに結合し、筋肉の細いフィラメント上にトロポニン複合体を配置する役割を果たすと考えられている。トロポニンＩはアクチンに結合し、トロポニンＩとＴ、およびトロポミオシンによって形成される複合体は、アクチンとミオシンとの相互作用を阻害する。骨格筋のトロポニンＣは、最大４つのカルシウム分子に結合することができる。研究では、筋肉中のカルシウムのレベルが上昇すると、トロポニンＣがトロポニンＩに対する結合部位を露出させ、それをアクチンから引き離すことを示唆している。これにより、トロポミオシン分子はその位置もシフトし、それによってアクチン上のミオシン結合部位が露出し、ミオシンＡＴＰアーゼ活性が刺激される。
【0007】
米国特許第８，９６２，６３２号は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、神経筋または非神経筋の機能不全、筋力低下、および／または筋疲労に関連する衰弱性の疾患および症状を抱える人々のための潜在的な処置薬として、次世代の骨格筋速筋トロポニン活性化剤（ＦＳＴＡ）である１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを開示している。
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドなどの薬物候補を実行可能な医薬製品にするためには、薬物候補が多形形態を有するかどうか、ならびに大量生産、輸送、貯蔵および使用前の調製時に遭遇する可能性が高い条件下で、これらの形態の相対的な安定性および相互変換を理解することが重要であり得る。ロバストな製造プロセスで安定な多形を制御および生成する能力は、規制当局の承認および販売の鍵となり得る。高純度１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの大量生産プロセスは、特定の多形形態の使用によって改善することができる。したがって、異なる化学的および物理的な安定性を有する１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの様々な新しい結晶形態、ならびにその製剤および使用が必要とされている。
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドなどの薬物候補を実行可能な医薬製品にするためには、薬物候補が多形形態を有するかどうか、ならびに大量生産、輸送、貯蔵および使用前の調製時に遭遇する可能性が高い条件下で、これらの形態の相対的な安定性および相互変換を理解することが重要であり得る。ロバストな製造プロセスで安定な多形を制御および生成する能力は、規制当局の承認および販売の鍵となり得る。高純度１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの大量生産プロセスは、特定の多形形態の使用によって改善することができる。したがって、異なる化学的および物理的な安定性を有する１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの様々な新しい結晶形態、ならびにその製剤および使用が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】米国特許第８，９６２，６３２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
概要
一態様では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形が本明細書で提供される。
一態様では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形が本明細書で提供される。
【0010】
別の態様では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形を調製する方法が本明細書で提供される。
【0011】
別の態様では、本明細書に記載の１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形を含有する組成物が本明細書で提供される。
【0012】
別の態様では、神経筋または非神経筋機能不全、筋力低下、および／または筋疲労に関連する疾患または症状を処置する方法が本明細書で提供される。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【発明を実施するための形態】
【0033】
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数形を含む。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数形を含む。
【0034】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「約」および「およそ」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関連して使用される場合、指定された用量、量、または重量パーセントから得られるものと同等の薬理学的効果を提供するために当業者によって認識される用量、量、または重量パーセントを意味する。具体的には、「約」および「およそ」という用語は、この文脈で使用される場合、指定された用量、量、または重量パーセントの１５％以内、１０％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、または０．５％以内の用量、量、または重量パーセントを意図する。
【0035】
本明細書で使用される場合、「多形」または「多形形態」という用語は、化合物の結晶形態を指す。異なる多形は、例えば、結晶格子中の分子またはイオンの配置または立体配座の結果として、融点、融解熱、溶解度、溶解速度、および／または振動スペクトルなどの異なる物理的特性を有し得る。多形によって示される物理的特性の差は、貯蔵安定性、圧縮性、密度（製剤および製品製造において重要）ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティにおける重要な因子）などの医薬パラメーターに影響を及ぼし得る。安定性の差は、化学反応性の変化（例えば、剤形が、ある多形で構成されている場合、別の多形で構成されている場合よりも急速に変色するような示差酸化）、機械的変化（例えば、速度論的に好ましい多形が熱力学的により安定な多形に変換することにより、錠剤が貯蔵時に崩壊する）、またはその両方（例えば、ある多形の錠剤が高湿度での分解をより受けやすい）に起因し得る。溶解性／溶解性の差の結果として、極端な場合には、一部の多形転移が効力を発揮しなかったり、逆に毒性を発揮したりすることがある。さらに、結晶形態の物理的特性は、加工の際に重要であり得、例えば、ある多形は、溶媒和物を形成する可能性がより高いことがあり得、または不純物を含まずに濾過および洗浄することが困難であり得る（例えば、粒子形状およびサイズ分布が多形間で異なり得る）。
【0036】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、症状に対して所望の薬理学的および／または生理学的な効果をもたらす量を示す。この効果は、症状もしくはその兆候を完全にもしくは部分的に予防するという点で予防的であり得、ならびに／または症状および／もしくは症状に起因する有害作用の部分的または完全な治癒という点で治療的であり得る。
【0037】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る担体」およびその同系のものは、個体（例えば、哺乳動物または非哺乳動物）への投与に適した、当業者に公知のアジュバント、結合剤、希釈剤などを指す。２またはそれを超える担体の組み合わせも考えられる。薬学的に許容され得る担体および任意の追加の成分は、本明細書に記載のように、当業者によって認識されるように、特定の剤形の意図された投与経路（例えば、経口、非経口）で使用するために適合性であるべきである。
【0038】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、障害、疾患もしくは症状、または障害、疾患もしくは症状に関連する１またはそれを超える兆候を緩和もしくは抑止すること、または疾患、障害もしくは症状の、またはその１もしくはそれを超える兆候の進行、広がりもしくは悪化を遅らせることを含むことを意味する。多くの場合、被験体が治療剤から得られる有益な効果は、疾患、障害または症状の完全な治癒をもたらさない。
【0039】
「被験体」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。「被験体」および「患者」という用語は、例えばヒトなどの哺乳動物の被験体に関して、本明細書では参照により互換的に使用される。
【0040】
本明細書で使用される場合、例えば、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣグラフ、ＴＧＡグラフ、またはＧＶＳグラフを指す場合の「実質的に～に示す」という用語は、本明細書に示されるものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮される場合に実験誤差または偏差の限界内にあるパターンまたはグラフを含む。
【0041】
本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」という用語は、多形形態を含む組成物が、示された１またはそれを超える物質を５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１５重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、または１重量％未満含有することを意味する。
多形
多形
【0042】
一態様では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、以下に示す構造を有する化合物の多形が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、提供される多形形態は水和物であり得る。いくつかの実施形態では、提供される多形形態は溶媒和物であり得る。いくつかの実施形態では、多形形態はジオキサン溶媒和物である。いくつかの実施形態では、多形形態はＴＨＦ溶媒和物である。多形は、特定の条件下での、バイオアベイラビリティおよび安定性などの、医学的または薬学的な使用に適した特性を有し得る。
【化1】
【0043】
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形は、バイオアベイラビリティおよび安定性の利点を提供し得、医薬組成物中の活性薬剤としての使用に適し得る。医薬原薬の結晶構造の変形は、医薬製剤の溶解速度（バイオアベイラビリティなどに影響を及ぼし得る。）、製造性（例えば、取り扱いの容易さ、精製の容易さ、既知の強度の用量を一貫して調製する能力など）および安定性（例えば、熱安定性、貯蔵寿命（耐劣化性を含む）など）に影響を及ぼし得る。そのような変形は、錠剤およびカプセル剤を含む固体経口剤形などの異なる剤形または送達形態の医薬組成物の調製または製剤化の方法に影響を及ぼし得る。非結晶または非晶質形態などの他の形態と比較して、多形は、所望のまたは適切な吸湿性、粒径制御、溶解速度、溶解度、純度、物理的および化学的安定性、製造性、収率、再現性、ならびに／またはプロセス制御を提供し得る。したがって、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形は、活性薬剤の製造プロセスまたは活性薬剤の薬物製品形態の安定性もしくは貯蔵性を改善するか、または活性薬剤として適切なバイオアベイラビリティおよび／もしくは安定性を有するという利点を提供し得る。
【0044】
異なる溶媒および／または温度の使用などの特定の条件の使用により、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの異なる多形（本明細書に記載の多形形態Ｉ～Ｖを含む）が生成されることが見出されており、これは本明細書に記載の１つまたはそれを超える好ましい特性を示し得る。本明細書に記載の多形の調製およびこれらの多形の特性決定のためのプロセスは、以下により詳細に記載される。
形態Ｉ
形態Ｉ
【0045】
いくつかの実施形態では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態Ｉが本明細書で提供される。形態Ｉの結晶構造情報を表１Ａに提供する。
【表1A】
【0046】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図１Ａまたは図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図１Ａに示すＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【0047】
ＸＲＰＤを使用して形態Ｉについて観察され得る角度２θおよび相対ピーク強度を表１Ｂに示す。
【表1B】
【0048】
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、実質的に図１Ａもしくは図１２に示されるように、または表１Ｂに提供されるように、ＸＲＰＤパターンにおいて最大強度を持つ角度２θのピークのうち、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０のピークを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、サンプルの調製、取り付け、ならびにスペクトルを得るために使用される装置および分析手順および設定を含む多くの要因に応じて変化し得ることを理解されたい。相対的なピーク強度およびピークの帰属は、実験誤差内で変化し得る。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉを含む本明細書に列挙されるピークの帰属は、約±０．６度、±０．４度、±０．２度または±０．１度（２θ）だけ変動し得る。
【0049】
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、８．９±０．２、１２．３±０．２、１２．６±０．２、１３．０±０．２、１３．８±０．２、１６．３±０．２、１７．６±０．２、１８．４±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２、２０．３±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２３．０±０．２、２４．１±０．２、２４．５±０．２、２５．９±０．２、２６．３±０．２、２６．８±０．２、２７．２±０．２、２８．１±０．２、２８．５±０．２、２９．０±０．２、２９．４±０．２、２９．８±０．２、３０．１±０．２、３１．９±０．２、３２．４±０．２および３３．７±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１３．８±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２、２０．８±０．２、２１．７±０．２、２４．５±０．２および２６．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、１３．０±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２および２０．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、試験サンプル中に存在する不純物、溶媒、または他の多形もしくは非晶質形態の存在に起因して、図１Ａもしくは図１２に示されるピークまたは表１Ｂに提供されるピーク以外のＸＲＰＤパターンにおける追加のピークが観察され得ることを理解されたい。
【0050】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図１Ｂに示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定したときに、約１９２℃で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定したときに、１９２±２℃（例えば、１９２±１．９℃、１９２±１．８℃、１９２±１．７℃、１９２±１．６℃、１９２±１．５℃、１９２±１．４℃、１９２±１．３℃、１９２±１．２℃、１９２±１、１９２±０．９℃、１９２±０．８℃、１９２±０．７℃、１９２±０．６℃、１９２±０．５℃、１９２±０．４℃、１９２±０．３℃、１９２±０．２℃、または１９２±０．１℃）で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる。
【0051】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図１Ｂに示すサーモグラフィー分析（ＴＧＡ）グラフを有する。
【0052】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図１Ｃに示す重量蒸気収着（ＧＶＳ）グラフを有する。
【0053】
いくつかの実施形態では、２つの異なる温度／ＲＨ条件（４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／９７％ＲＨ）下で１週間の期間、貯蔵した場合、形態Ｉは、ＸＲＰＤによって測定したときに変化を示さない。
【0054】
形態Ｉのいくつかの実施形態では、以下の（ａ）～（ｆ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、またはすべてが適用される：
（ａ）形態Ｉは、１３．０±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２および２０．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１３．８±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２、２０．８±０．２、２１．７±０．２、２４．５±０．２および２６．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、または８．９±０．２、１２．３±０．２、１２．６±０．２、１３．０±０．２、１３．８±０．２、１６．３±０．２、１７．６±０．２、１８．４±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２、２０．３±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２３．０±０．２、２４．１±０．２、２４．５±０．２、２５．９±０．２、２６．３±０．２、２６．８±０．２、２７．２±０．２、２８．１±０．２、２８．５±０．２、２９．０±０．２、２９．４±０．２、２９．８±０．２、３０．１±０．２、３１．９±０．２、３２．４±０．２および３３．７±０．２度の角度２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）形態Ｉは、実質的に図１Ａまたは図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態Ｉは、実質的に図１Ｂに示すＤＳＣグラフを有する；
（ｄ）形態Ｉは、ＤＳＣによって測定したときに、約１９２℃で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる；
（ｅ）形態Ｉは、実質的に図１Ｂに示すＴＧＡグラフを有する；ならびに
（ｆ）形態Ｉは、実質的に図１Ｃに示すＧＶＳグラフを有する。
形態ＩＩ
（ａ）形態Ｉは、１３．０±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２および２０．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１３．８±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２、２０．８±０．２、２１．７±０．２、２４．５±０．２および２６．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、または８．９±０．２、１２．３±０．２、１２．６±０．２、１３．０±０．２、１３．８±０．２、１６．３±０．２、１７．６±０．２、１８．４±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２、２０．３±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２３．０±０．２、２４．１±０．２、２４．５±０．２、２５．９±０．２、２６．３±０．２、２６．８±０．２、２７．２±０．２、２８．１±０．２、２８．５±０．２、２９．０±０．２、２９．４±０．２、２９．８±０．２、３０．１±０．２、３１．９±０．２、３２．４±０．２および３３．７±０．２度の角度２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）形態Ｉは、実質的に図１Ａまたは図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態Ｉは、実質的に図１Ｂに示すＤＳＣグラフを有する；
（ｄ）形態Ｉは、ＤＳＣによって測定したときに、約１９２℃で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる；
（ｅ）形態Ｉは、実質的に図１Ｂに示すＴＧＡグラフを有する；ならびに
（ｆ）形態Ｉは、実質的に図１Ｃに示すＧＶＳグラフを有する。
形態ＩＩ
【0055】
いくつかの実施形態では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態ＩＩが本明細書で提供される。形態ＩＩの結晶構造情報を表２Ａに提供する。
【表2A】
【0056】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図２Ａまたは図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図２Ａに示すＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【0057】
ＸＲＰＤを使用して形態ＩＩについて観察され得る角度２θおよび相対ピーク強度を表２Ｂに示す。
【表2B】
【0058】
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、実質的に図２Ａもしくは図１２に示されるように、または表２Ｂに提供されるように、ＸＲＰＤパターンにおいて最大強度を持つ角度２θのピークのうち、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０のピークを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、サンプルの調製、取り付け、ならびにスペクトルを得るために使用される装置および分析手順および設定を含む多くの要因に応じて変化し得ることを理解されたい。相対的なピーク強度およびピークの帰属は、実験誤差内で変化し得る。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩを含む本明細書に列挙されるピークの帰属は、約±０．６度、±０．４度、±０．２度または±０．１度（２θ）だけ変動し得る。
【0059】
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、８．９±０．２、１１．６±０．２、１３．０±０．２、１３．２±０．２、１６．３±０．２、１６．６±０．２、１７．４±０．２、１７．９±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．７±０．２、２０．４±０．２、２０．７±０．２、２１．０±０．２、２１．３±０．２、２２．３±０．２、２２．７±０．２、２３．２±０．２、２４．３±０．２、２５．５±０．２、２６．２±０．２、２６．６±０．２、２７．１±０．２、２７．４±０．２、２８．１±０．２、２８．７±０．２、２９．７±０．２および３０．６±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、１１．６±０．２、１３．０±０．２、１３．２±０．２、１６．６±０．２、１７．４±０．２、１８．９±０．２、２０．７±０．２、２２．３±０．２、２５．５±０．２および２７．１±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、１１．６±０．２、１３．０±０．２、１７．４±０．２、１８．９±０．２および２２．３±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、試験サンプル中に存在する不純物、溶媒、または他の多形もしくは非晶質形態の存在に起因して、図２Ａもしくは図１２に示されるピークまたは表２Ｂに提供されるピーク以外のＸＲＰＤパターンにおける追加のピークが観察され得ることを理解されたい。
【0060】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図２Ｂに示すＤＳＣグラフを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、ＤＳＣによって測定したときに、約１９１℃で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、ＤＳＣによって測定したときに、約１９１±２℃（例えば、１９１±１．９℃、１９１±１．８℃、１９１±１．７℃、１９１±１．６℃、１９１±１．５℃、１９１±１．４℃、１９１±１．３℃、１９１±１．２℃、１９１±１、１９１±０．９℃、１９１±０．８℃、１９１±０．７℃、１９１±０．６℃、１９１±０．５℃、１９１±０．４℃、１９１±０．３℃、１９１±０．２℃、または１９１±０．１℃）に融解吸熱開始を有すると特徴づけられる。
【0061】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図２Ｂに示すＴＧＡグラフを有する。
【0062】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図２Ｃに示すＧＶＳグラフを有する。
【0063】
形態ＩＩのいくつかの実施形態では、以下の（ａ）～（ｆ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、またはすべてが適用される：
（ａ）形態ＩＩは、１１．６±０．２、１３．０±０．２、１７．４±０．２、１８．９±０．２および２２．３±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、１１．６±０．２、１３．０±０．２、１３．２±０．２、１６．６±０．２、１７．４±０．２、１８．９±０．２、２０．７±０．２、２２．３±０．２、２５．５±０．２および２７．１±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、または８．９±０．２、１１．６±０．２、１３．０±０．２、１３．２±０．２、１６．３±０．２、１６．６±０．２、１７．４±０．２、１７．９±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．７±０．２、２０．４±０．２、２０．７±０．２、２１．０±０．２、２１．３±０．２、２２．３±０．２、２２．７±０．２、２３．２±０．２、２４．３±０．２、２５．５±０．２、２６．２±０．２、２６．６±０．２、２７．１±０．２、２７．４±０．２、２８．１±０．２、２８．７±０．２、２９．７±０．２および３０．６±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
（ｂ）形態ＩＩは、実質的に図２Ａまたは図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態ＩＩは、実質的に図２Ｂに示すＤＳＣグラフを有する；
（ｄ）形態ＩＩは、ＤＳＣによって測定したときに、約１９１℃で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる；
（ｅ）形態ＩＩは、実質的に図２Ｂに示すＴＧＡグラフを有する；ならびに
（ｆ）形態ＩＩは、実質的に図２Ｃに示すＧＶＳグラフを有する。
形態ＩＩＩ
（ａ）形態ＩＩは、１１．６±０．２、１３．０±０．２、１７．４±０．２、１８．９±０．２および２２．３±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、１１．６±０．２、１３．０±０．２、１３．２±０．２、１６．６±０．２、１７．４±０．２、１８．９±０．２、２０．７±０．２、２２．３±０．２、２５．５±０．２および２７．１±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、または８．９±０．２、１１．６±０．２、１３．０±０．２、１３．２±０．２、１６．３±０．２、１６．６±０．２、１７．４±０．２、１７．９±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．７±０．２、２０．４±０．２、２０．７±０．２、２１．０±０．２、２１．３±０．２、２２．３±０．２、２２．７±０．２、２３．２±０．２、２４．３±０．２、２５．５±０．２、２６．２±０．２、２６．６±０．２、２７．１±０．２、２７．４±０．２、２８．１±０．２、２８．７±０．２、２９．７±０．２および３０．６±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
（ｂ）形態ＩＩは、実質的に図２Ａまたは図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態ＩＩは、実質的に図２Ｂに示すＤＳＣグラフを有する；
（ｄ）形態ＩＩは、ＤＳＣによって測定したときに、約１９１℃で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる；
（ｅ）形態ＩＩは、実質的に図２Ｂに示すＴＧＡグラフを有する；ならびに
（ｆ）形態ＩＩは、実質的に図２Ｃに示すＧＶＳグラフを有する。
形態ＩＩＩ
【0064】
いくつかの実施形態では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドジオキサン溶媒和物の多形形態ＩＩＩが本明細書で提供される。形態ＩＩＩの結晶構造情報を表３Ａに提供する。
【表3A】
【0065】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、実質的に図３Ａまたは図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、実質的に図３Ａに示すＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、実質的に図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【0066】
ＸＲＰＤを使用して形態ＩＩＩについて観察され得る角度２θおよび相対ピーク強度を表３Ｂに示す。
【表3B】
【0067】
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩＩは、実質的に図３Ａもしくは図１２に示されるように、または表３Ｂに提供されるように、ＸＲＰＤパターンにおいて最大強度を持つ角度２θのピークのうち、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０のピークを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、サンプルの調製、取り付け、ならびにスペクトルを得るために使用される装置および分析手順および設定を含む多くの要因に応じて変化し得ることを理解されたい。相対的なピーク強度およびピークの帰属は、実験誤差内で変化し得る。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩＩを含む本明細書に列挙されるピークの帰属は、約±０．６度、±０．４度、±０．２度または±０．１度（２θ）だけ変動し得る。
【0068】
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩＩは、７．６±０．２、１０．１±０．２、１１．５±０．２、１３．０±０．２、１３．５±０．２、１５．１±０．２、１５．５±０．２、１６．７±０．２、１７．１±０．２、１７．４±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２１．３±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．０±０．２、２３．８±０．２、２５．１±０．２、２５．７±０．２、２６．１±０．２、２６．８±０．２、２７．２±０．２、２７．９±０．２、２８．９±０．２、２９．６±０．２、３０．４±０．２、３１．１±０．２および３２．６±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩＩは、７．６±０．２、１５．１±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２１．３±０．２、２３．８±０．２、２５．１±０．２および２６．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩＩは、７．６±０．２、１５．１±０．２、１８．１±０．２、２１．３±０．２および２６．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、試験サンプル中に存在する不純物、溶媒、または他の多形もしくは非晶質形態の存在に起因して、図３Ａもしくは図１２に示されるピークまたは表３Ｂに提供されるピーク以外のＸＲＰＤパターンにおける追加のピークが観察され得ることを理解されたい。
【0069】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、実質的に図３Ｂに示すＤＳＣグラフを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定したときに、約７５℃で開始する広範な吸熱を有すると特徴づけられる。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定したときに、７５±２℃（例えば、７５±１．９℃、７５±１．８℃、７５±１．７℃、７５±１．６℃、７５±１．５℃、７５±１．４℃、７５±１．３℃、７５±１．２℃、７５±１、７５±０．９℃、７５±０．８℃、７５±０．７℃、７５±０．６℃、７５±０．５℃、７５±０．４℃、７５±０．３℃、７５±０．２℃、または７５±０．１℃）で開始する広範な吸熱を有すると特徴づけられる。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定したときに、約１９３℃で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定したときに、１９３±２℃（例えば、１９３±１．９℃、１９３±１．８℃、１９３±１．７℃、１９３±１．６℃、１９３±１．５℃、１９３±１．４℃、１９３±１．３℃、１９３±１．２℃、１９３±１、１９３±０．９℃、１９３±０．８℃、１９３±０．７℃、１９３±０．６℃、１９３±０．５℃、１９３±０．４℃、１９３±０．３℃、１９３±０．２℃、または１９３±０．１℃）に融解吸熱開始を有すると特徴づけられる。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定したときに、約７５℃で開始する広範な吸熱および／または約１９３℃で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる。
【0070】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、実質的に図３Ｂに示すＴＧＡグラフを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定したときに、１２０℃未満で約２３．８％（ｗ／ｗ）の重量減少を有する。
【0071】
形態ＩＩＩのいくつかの実施形態では、以下の（ａ）～（ｆ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、またはすべてが適用される：
（ａ）形態ＩＩＩは、７．６±０．２、１５．１±０．２、１８．１±０．２、２１．３±０．２および２６．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、７．６±０．２、１５．１±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２１．３±０．２、２３．８±０．２、２５．１±０．２および２６．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、または７．６±０．２、１０．１±０．２、１１．５±０．２、１３．０±０．２、１３．５±０．２、１５．１±０．２、１５．５±０．２、１６．７±０．２、１７．１±０．２、１７．４±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２１．３±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．０±０．２、２３．８±０．２、２５．１±０．２、２５．７±０．２、２６．１±０．２、２６．８±０．２、２７．２±０．２、２７．９±０．２、２８．９±０．２、２９．６±０．２、３０．４±０．２、３１．１±０．２および３２．６±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
（ｂ）形態ＩＩＩは、実質的に図３Ａまたは図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態ＩＩＩは、実質的に図３Ｂに示すＤＳＣグラフを有する；
形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定したときに、約７５℃で開始する広範な吸熱および／または約１９３℃で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる。
（ｅ）形態ＩＩＩは、実質的に図３Ｂに示すＴＧＡグラフを有する；ならびに
（ｆ）形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定したときに、１２０℃未満で約２３．８％（ｗ／ｗ）の重量減少を有する。
形態ＩＶ
（ａ）形態ＩＩＩは、７．６±０．２、１５．１±０．２、１８．１±０．２、２１．３±０．２および２６．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、７．６±０．２、１５．１±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２１．３±０．２、２３．８±０．２、２５．１±０．２および２６．８±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、または７．６±０．２、１０．１±０．２、１１．５±０．２、１３．０±０．２、１３．５±０．２、１５．１±０．２、１５．５±０．２、１６．７±０．２、１７．１±０．２、１７．４±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２１．３±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．０±０．２、２３．８±０．２、２５．１±０．２、２５．７±０．２、２６．１±０．２、２６．８±０．２、２７．２±０．２、２７．９±０．２、２８．９±０．２、２９．６±０．２、３０．４±０．２、３１．１±０．２および３２．６±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
（ｂ）形態ＩＩＩは、実質的に図３Ａまたは図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態ＩＩＩは、実質的に図３Ｂに示すＤＳＣグラフを有する；
形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定したときに、約７５℃で開始する広範な吸熱および／または約１９３℃で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる。
（ｅ）形態ＩＩＩは、実質的に図３Ｂに示すＴＧＡグラフを有する；ならびに
（ｆ）形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定したときに、１２０℃未満で約２３．８％（ｗ／ｗ）の重量減少を有する。
形態ＩＶ
【0072】
いくつかの実施形態では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態ＩＶが本明細書で提供される。
【0073】
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、実質的に図４または図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、実質的に図４に示すＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、実質的に図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【0074】
ＸＲＰＤを使用して形態ＩＶについて観察され得る角度２θおよび相対ピーク強度を表４に示す。
【表4】
【0075】
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＶは、実質的に図４もしくは図１２に示されるように、または表４に提供されるように、ＸＲＰＤパターンにおいて最大強度を持つ角度２θのピークのうち、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０のピークを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、サンプルの調製、取り付け、ならびにスペクトルを得るために使用される装置および分析手順および設定を含む多くの要因に応じて変化し得ることを理解されたい。相対的なピーク強度およびピークの帰属は、実験誤差内で変化し得る。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＶを含む本明細書に列挙されるピークの帰属は、約±０．６度、±０．４度、±０．２度または±０．１度（２θ）だけ変動し得る。
【0076】
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＶは、７．９±０．２、９．５±０．２、１０．１±０．２、１１．２±０．２、１３．０±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１４．８±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．２±０．２、１９．３±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２、２０．８±０．２、２１．８±０．２、２２．１±０．２、２２．４±０．２、２３．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、２５．５±０．２、２５．８±０．２、２６．３±０．２、２６．８±０．２、２７．６±０．２、２８．６±０．２、２９．６±０．２、３０．９±０．２および３１．７±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＶは、１４．４±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、２１．８±０．２、２２．４±０．２、２３．８±０．２、２５．８±０．２および３１．７±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＶは、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１８．１±０．２、２１．８±０．２および２２．４±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、試験サンプル中に存在する不純物、溶媒、または他の多形もしくは非晶質形態の存在に起因して、図４もしくは図１２に示されるピークまたは表４に提供されるピーク以外のＸＲＰＤパターンにおける追加のピークが観察され得ることを理解されたい。
【0077】
形態ＩＶのいくつかの実施形態では、以下の（ａ）～（ｂ）の一方または両方が適用される：
（ａ）形態ＩＶは、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１８．１±０．２、２１．８±０．２および２２．４±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、１４．４±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、２１．８±０．２、２２．４±０．２、２３．８±０．２、２５．８±０．２および３１．７±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、７．９±０．２、９．５±０．２、１０．１±０．２、１１．２±０．２、１３．０±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１４．８±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．２±０．２、１９．３±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２、２０．８±０．２、２１．８±０．２、２２．１±０．２、２２．４±０．２、２３．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、２５．５±０．２、２５．８±０．２、２６．３±０．２、２６．８±０．２、２７．６±０．２、２８．６±０．２、２９．６±０．２、３０．９±０．２および３１．７±０．２度の角度２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；ならびに
（ｂ）形態ＩＶは、実質的に図４または図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する。
形態Ｖ
（ａ）形態ＩＶは、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１８．１±０．２、２１．８±０．２および２２．４±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、１４．４±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、２１．８±０．２、２２．４±０．２、２３．８±０．２、２５．８±０．２および３１．７±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、７．９±０．２、９．５±０．２、１０．１±０．２、１１．２±０．２、１３．０±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１４．８±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．２±０．２、１９．３±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２、２０．８±０．２、２１．８±０．２、２２．１±０．２、２２．４±０．２、２３．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、２５．５±０．２、２５．８±０．２、２６．３±０．２、２６．８±０．２、２７．６±０．２、２８．６±０．２、２９．６±０．２、３０．９±０．２および３１．７±０．２度の角度２θのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；ならびに
（ｂ）形態ＩＶは、実質的に図４または図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する。
形態Ｖ
【0078】
いくつかの実施形態では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態Ｖが本明細書で提供される。形態Ｖの結晶構造情報を表５Ａに示す。
【表5A】
【0079】
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、実質的に図５Ａまたは図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、実質的に図５Ａに示すＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、実質的に図１２に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【0080】
ＸＲＰＤを使用して形態Ｖについて観察され得る角度２θおよび相対ピーク強度を表５Ｂに示す。
【表5B】
【0081】
いくつかの実施形態では、多形形態Ｖは、実質的に図５Ａもしくは図１２に示されるように、または表５Ｂに提供されるように、ＸＲＰＤパターンにおいて最大強度を持つ角度２θのピークのうち、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０のピークを表示するＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、サンプルの調製、取り付け、ならびにスペクトルを得るために使用される装置および分析手順および設定を含む多くの要因に応じて変化し得ることを理解されたい。相対的なピーク強度およびピークの帰属は、実験誤差内で変化し得る。いくつかの実施形態では、多形形態Ｖを含む本明細書に列挙されるピークの帰属は、約±０．６度、±０．４度、±０．２度または±０．１度（２θ）だけ変動し得る。
【0082】
いくつかの実施形態では、多形形態Ｖは、５．９±０．２、１０．８±０．２、１１．２±０．２、１１．８±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１３．６±０．２、１４．０±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．６±０．２、１７．０±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１８．６±０．２、１９．７±０．２、２０．２±０．２、２０．６±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．３±０．２、２３．６±０．２、２３．７±０．２、２４．２±０．２、２４．７±０．２、２５．２±０．２、２５．８±０．２、２６．１±０．２、２６．５±０．２、２６．９±０．２、２７．２±０．２、２７．７±０．２、２９．０±０．２、２９．４±０．２、２９．９±０．２、３０．５±０．２、３０．８±０．２、３１．４±０．２および３２．３±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、多形形態Ｖは、５．９±０．２、１３．６±０．２、１６．６±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、２３．６±０．２、２３．７±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２および２６．５±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、多形形態Ｖは、１７．８±０．２、２３．６±０．２、２３．７±０．２、２４．２±０．２および２５．２±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、試験サンプル中に存在する不純物、溶媒、または他の多形もしくは非晶質形態の存在に起因して、図５Ａもしくは図１２に示されるピークまたは表５Ｂに提供されるピーク以外のＸＲＰＤパターンにおける追加のピークが観察され得ることを理解されたい。
【0083】
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、実質的に図５Ｂに示すＤＳＣグラフを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、約１９０℃で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定したときに、約１９０±２℃（例えば、１９０±１．９℃、１９０±１．８℃、１９０±１．７℃、１９０±１．６℃、１９０±１．５℃、１９０±１．４℃、１９０±１．３℃、１９０±１．２℃、１９０±１、１９０±０．９℃、１９０±０．８℃、１９０±０．７℃、１９０±０．６℃、１９０±０．５℃、１９０±０．４℃、１９０±０．３℃、１９０±０．２℃、または１９０±０．１℃）に融解吸熱開始を有すると特徴づけられる。
【0084】
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、実質的に図５Ｂに示すＴＧＡグラフを有する。
【0085】
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、実質的に図５Ｃに示されるＧＶＳグラフを有する。
【0086】
形態Ｖのいくつかの実施形態では、以下の（ａ）～（ｆ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、またはすべてが適用される：
（ａ）形態Ｖは、１７．８±０．２、２３．６±０．２、２３．７±０．２、２４．２±０．２および２５．２±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、５．９±０．２、１３．６±０．２、１６．６±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、２３．６±０．２、２３．７±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２および２６．５±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、または５．９±０．２、１０．８±０．２、１１．２±０．２、１１．８±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１３．６±０．２、１４．０±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．６±０．２、１７．０±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１８．６±０．２、１９．７±０．２、２０．２±０．２、２０．６±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．３±０．２、２３．６±０．２、２３．７±０．２、２４．２±０．２、２４．７±０．２、２５．２±０．２、２５．８±０．２、２６．１±０．２、２６．５±０．２、２６．９±０．２、２７．２±０．２、２７．７±０．２、２９．０±０．２、２９．４±０．２、２９．９±０．２、３０．５±０．２、３０．８±０．２、３１．４±０．２および３２．３±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）形態Ｖは、実質的に図５Ａに示すＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態Ｖは、実質的に図５Ｂに示すＤＳＣグラフを有する；
（ｄ）形態Ｖは、ＤＳＣによって測定したときに、約１９０℃で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる；
（ｅ）形態Ｖは、実質的に図５Ｂに示すＴＧＡグラフを有する；ならびに
（ｆ）形態Ｖは、実質的に図５Ｃに示すＧＶＳグラフを有する。
組成物
（ａ）形態Ｖは、１７．８±０．２、２３．６±０．２、２３．７±０．２、２４．２±０．２および２５．２±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、５．９±０．２、１３．６±０．２、１６．６±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、２３．６±０．２、２３．７±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２および２６．５±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、または５．９±０．２、１０．８±０．２、１１．２±０．２、１１．８±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１３．６±０．２、１４．０±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．６±０．２、１７．０±０．２、１７．８±０．２、１８．４±０．２、１８．６±０．２、１９．７±０．２、２０．２±０．２、２０．６±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．３±０．２、２３．６±０．２、２３．７±０．２、２４．２±０．２、２４．７±０．２、２５．２±０．２、２５．８±０．２、２６．１±０．２、２６．５±０．２、２６．９±０．２、２７．２±０．２、２７．７±０．２、２９．０±０．２、２９．４±０．２、２９．９±０．２、３０．５±０．２、３０．８±０．２、３１．４±０．２および３２．３±０．２度の角度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）形態Ｖは、実質的に図５Ａに示すＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態Ｖは、実質的に図５Ｂに示すＤＳＣグラフを有する；
（ｄ）形態Ｖは、ＤＳＣによって測定したときに、約１９０℃で融解吸熱開始を有すると特徴づけられる；
（ｅ）形態Ｖは、実質的に図５Ｂに示すＴＧＡグラフを有する；ならびに
（ｆ）形態Ｖは、実質的に図５Ｃに示すＧＶＳグラフを有する。
組成物
【0087】
形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、またはそれらの混合物などの本明細書に記載の多形を含有する組成物も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、組成物は形態Ｉを含有する。いくつかの実施形態では、組成物は形態ＩＩを含有する。いくつかの実施形態では、組成物は形態ＩＩＩを含有する。いくつかの実施形態では、組成物は、形態ＩＶを含有する。いくつかの実施形態では、組成物は形態Ｖを含有する。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体をさらに含む。
【0088】
いくつかの実施形態では、形態Ｉの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを含有する組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態ＩＩ～Ｖの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはすべてを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの非晶質または非結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの塩を実質的に含まない。
【0089】
形態Ｉの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを含有する組成物のいくつかの実施形態では、全組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が形態Ｉである。
【0090】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを含有する組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態ＩおよびＩＩＩ～Ｖの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはすべてを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの非晶質または非結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの塩を実質的に含まない。
【0091】
形態ＩＩの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを含有する組成物のいくつかの実施形態では、全組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が形態ＩＩである。
【0092】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを含有する組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはすべてを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの非晶質または非結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの塩を実質的に含まない。
【0093】
形態ＩＩＩの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを含有する組成物のいくつかの実施形態では、全組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が形態ＩＩＩである。
【0094】
いくつかの実施形態では、形態ＩＶの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを含有する組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態Ｉ～ＩＩＩおよびＶの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはすべてを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの非晶質または非結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの塩を実質的に含まない。
【0095】
形態ＩＶの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを含有する組成物のいくつかの実施形態では、全組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が形態ＩＶである。
【0096】
いくつかの実施形態では、形態Ｖの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを含有する組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態Ｉ～ＩＶの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはすべてを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの非晶質または非結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの塩を実質的に含まない。
【0097】
形態Ｖの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを含有する組成物のいくつかの実施形態では、全組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が形態Ｖである。
【0098】
いくつかの実施形態では、形態ＩおよびＶの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを含有する組成物が提供される。いくつかの実施形態では、形態Ｉおよび形態Ｖは、９９対１、９０対１０、８０対２０、７０対３０、６０対４０、５０対５０、４０対６０、３０対７０、２０対８０、１０対９０、または１対９９の重量比で存在する。いくつかの実施形態では、形態Ｉ対形態Ｖの重量比は９０対１０～９９対１である。形態Ｉおよび形態Ｖを含有する組成物のいくつかの実施形態では、全組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が形態Ｉである。形態Ｉおよび形態Ｖを含有する組成物のいくつかの実施形態では、全組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が形態Ｖである。
【0099】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１またはそれを超える多形形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはそれらの混合物）と、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体とを含有する錠剤またはカプセル剤が提供される。いくつかの実施形態では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの実質的に純粋な多形形態Ｉと、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体とを含有する錠剤またはカプセル剤が提供される。いくつかの実施形態では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの実質的に純粋な多形形態ＩＩと、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体とを含有する錠剤またはカプセル剤が提供される。いくつかの実施形態では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの実質的に純粋な多形形態ＩＩＩと、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体とを含有する錠剤またはカプセル剤が提供される。いくつかの実施形態では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの実質的に純粋な多形形態ＩＶと、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体とを含有する錠剤またはカプセル剤が提供される。いくつかの実施形態では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの実質的に純粋な多形形態Ｖと、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体とを含有する錠剤またはカプセル剤が提供される。
【0100】
本明細書に記載の多形形態および組成物は、１またはそれを超える追加の治療剤と組み合わされ得る。適切な更なる治療剤としては、例えば、抗肥満剤、抗サルコペニア剤、抗消耗症候群剤、抗虚弱剤、抗悪液質剤、抗筋痙攣剤、術後および外傷後の筋力低下に対する薬剤、ならびに抗神経筋疾患剤が挙げられる。
【0101】
適切な追加の治療剤としては、例えば、オルリスタット、シブトラミン（ｓｉｂｒａｍｉｎｅ）、ジエチルプロピオン、フェンテルミン、ベンズフェタミン（ｂｅｎｚａｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、フェンジメトラジン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル、酢酸ノルエチンドロン、エストラジオール吉草酸エステル、エチニルエストラジオール、ノルゲスチメート、結合型エストロゲン、エステル化エストロゲン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、テストステロン、インスリン由来成長因子、ヒト成長ホルモン、エダラボン、ヌシネルセン、リルゾール、カンナビジオール、プレドニゾン、アルブテロール、非ステロイド性抗炎症薬およびボツリヌス毒素が挙げられる。
【0102】
他の適切な追加の治療剤としては、ＴＲＨ、ジエチルスチルベストロール、テオフィリン、エンケファリン、Ｅ系列のプロスタグランジン、米国特許第３，２３９，３４５号明細書に開示されている化合物（例えば、ゼラノール）、米国特許第４，０３６，９７９号明細書に開示されている化合物（例えば、スルベノクス）、米国特許第４，４１１，８９０号明細書に開示されているペプチド類、成長ホルモン分泌促進物質、例えばＧＨＲＰ－６、ＧＨＲＰ－１（米国特許第４，４１１，８９０号明細書および国際公開第８９／０７１１０号および国際公開第８９／０７１１１号に開示）、ＧＨＲＰ－２（国際公開第９３／０４０８１号に開示）、ＮＮ ７０３（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社）、ＬＹ４４４７１１（Ｌｉｌｌｙ社）、ＭＫ－６７７（Ｍｅｒｃｋ社）、ＣＰ ４２４３９１（Ｐｆｉｚｅｒ社）およびＢ－ＨＴ９２０、成長ホルモン放出因子およびその類似体、成長ホルモンおよびその類似体ならびにＩＧＦ－１およびＩＧＦ－２を含むソマトメジン、α－アドレナリンアゴニスト、例えばクロニジンまたはセロトニン５－ＨＴＤアゴニスト、例えばスマトリプタン、ソマトスタチンまたはその放出を阻害する薬剤、例えばフィゾスチグミン、ピリドスチグミン、副甲状腺ホルモン、ＰＴＨ（１－３４）、ならびにビスホスホネート、例えばＭＫ－２１７（アレンドロネート）が挙げられる。
【0103】
さらに他の適切な追加の治療剤としては、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェンまたはラロキシフェン、他のアンドロゲン受容体モジュレーター、例えばＥｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，９，１００３－１００８（１９９９）およびＨａｍａｎｎ，Ｌ．Ｇ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２１０－２１２（１９９９）に開示されているもの、ならびにプロゲステロン受容体アゴニスト（「ＰＲＡ」）、例えばレボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（ＭＰＡ）が挙げられる。
【0104】
他の適切な追加の治療剤としては、同化剤、例えば選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、アクチビン受容体経路のアンタゴニスト、例えば抗ミオスタチン抗体または可溶性アクチビン受容体デコイ（ＡＣＥ－０３１（Ａｃｃｅｌｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、可溶性アクチビン受容体ＩＩＢ型アンタゴニスト）を含む）、ＭＹＯ－０２７／ＰＦＥ－３４４６８７９（Ｗｙｅｔｈ／Ｐｆｉｚｅｒ社、抗体ミオスタチン阻害剤）、ＡＭＧ－７４５（Ａｍｇｅｎ社、ペプチボディーミオスタチン阻害剤）、およびＡｃｔＲＩＩＢデコイ受容体（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１４２，５３１－５４３，Ａｕｇ．２０，２０１０を参照されたい）ならびにアナボリックステロイドが挙げられる。
【0105】
さらに他の適切な追加の治療剤としては、ａＰ２阻害剤、例えば、米国特許第 ６，５４８，５２９号明細書に開示されているもの、ＰＰＡＲγアンタゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、β３アドレナリンアゴニスト、例えばＡＪ９６７７（武田薬品／大日本住友製薬）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ社）、またはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ社）、米国特許第５，５４１，２０４号明細書、同第５，７７０，６１５号明細書、同第５，４９１，１３４号明細書、同第５，７７６，９８３号明細書および同第５，４８８，０６４号明細書に開示されている他のβ３アゴニスト、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットまたはＡＴＬ－９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ社）、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン、トピラマート（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ社）またはａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ社）、甲状腺受容体β薬物、例えば国際公開第９７／２１９９３号、国際公開第９９／００３５３号および英国特許出願公開第９８／２８４４２５号明細書に開示されている甲状腺受容体リガンド、ならびに食欲抑制剤、例えばデキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールが挙げられる。
【0106】
さらに他の適切な追加の治療剤としては、ＨＩＶおよびＡＩＤＳ治療薬、例えばインジナビル硫酸塩、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、リトナビル、ラミブジン、ジドブジン、ラミブジン／ジドブジンの組み合わせ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、および酢酸メゲストロールが挙げられる。
【0107】
さらに他の適切な追加の治療剤としては、再吸収阻害薬、ホルモン補充治療薬、ビタミンＤ類似体、元素カルシウムおよびカルシウム補助剤、カテプシンＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｓｒｃ ＳＨ．ｓｕｂ．２アンタゴニスト、液胞Ｈ＋－ＡＴＰアーゼ阻害剤、イプリフラボン、フッ化物、チボロン、プロスタノイド、１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【0108】
上記の治療剤は、本明細書に開示される多形形態および組成物と組み合わせて使用される場合、例えば、米国医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示されている量で、またはそうでなければ当業者によって決定されるように使用され得る。
【0109】
本明細書に開示される多形形態および組成物は、治療有効投与量、例えば、疾患状態の処置を提供するのに十分な投与量で投与され得る。ヒト投与量レベルは、本明細書に記載の化学成分に対してまだ最適化されていないが、一般的に、１日量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ（体重）～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。いくつかの実施形態では、約０．１０～１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、いくつかの実施形態では、約０．１５～１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。したがって、７０ｋｇの人に投与する場合、いくつかの実施形態では、投与量範囲は、約３．５～７０００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、約７．０～７００．０ｍｇ／日、いくつかの実施形態では、約１０．０～１００．０ｍｇ／日である。投与される化学成分の量は、例えば、処置される被験体および疾患状態、病気の重症度、投与様式およびスケジュール、ならびに処方する医師の判断に依存することになる。いくつかの実施形態では、投与量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇを、１日１回、１日２回、または１日３回である。いくつかの実施形態では、投与量範囲は、約１０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約７００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１００ｍｇである。
【0110】
本明細書に開示される多形形態および組成物の投与は、経口投与、舌下投与、皮下投与、非経口投与、静脈内投与、鼻腔内投与、局所投与、経皮投与、腹腔内投与、筋肉内投与、肺内投与、膣投与、直腸投与または眼内投与を含むがこれらに限定されない治療剤のための任意の許容され投与様式によるものであり得る。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、経口投与または静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示および／または記載される化合物または組成物は、経口投与される。
【0111】
薬学的に許容され得る組成物としては、固体、半固体、液体およびエアロゾル剤形、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤およびエアロゾル剤形が挙げられる。本明細書に開示および／または記載される化合物はまた、所定の速度での長期の時限投与および／またはパルス投与のための持続放出または制御放出剤形（例えば、制御／持続放出ピル、蓄積注射、浸透圧ポンプ、または経皮（電気輸送を含む）パッチ形態）で投与することもできる。いくつかの実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形で提供される。
【0112】
本明細書に開示される多形形態および組成物は、単独で、または１もしくはそれを超える従来の薬学的に許容され得る担体（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム）と組み合わせて投与することができる。所望であれば、医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミン）も含有することができる。一般的に、意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、約０．００５重量％～９５重量％、または約０．５重量％～５０重量％の本明細書に開示および／または記載される化合物を含有することになる。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（ペンシルベニア州イーストン）を参照されたい。
【0113】
本明細書に記載の組成物は、任意の従来の方法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入、溶融紡糸、噴霧乾燥、または凍結乾燥プロセスを用いて製造することができる。最適な医薬配合物は、投与経路および所望の投与量に応じて当業者によって決定することができる。そのような製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度およびインビボクリアランス速度に影響を及ぼし得る。処置される症状に応じて、これらの医薬組成物は、全身的または局所的に製剤化および投与され得る。
【0114】
あるいは、非経口使用のための製剤は、適切な油性注射懸濁液として調製された本明細書に記載の多形形態の分散液または懸濁液を含み得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、およびオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストラン、およびそれらの混合物を含有することができる。必要に応じて、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含有することができる。ｐＨ感受性可溶化および／または活性薬剤の持続放出を提供する水性ポリマー、例えば、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．社（ニュージャージー州ピスカタウェイ）から入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）シリーズなどのメタクリルポリマーも、コーティングまたはマトリックス構造として使用することができる。エマルジョン、例えば水中油型および油中水型分散液も使用することができ、乳化剤または分散剤（表面活材料；界面活性剤）によって必要に応じて安定化される。懸濁液は、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、およびそれらの混合物を含有することができる。
【0115】
本明細書に記載の多形形態を含有するリポソームもまた、非経口投与のために使用され得る。リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソーム形態の組成物はまた、安定剤、保存剤、賦形剤などの他の成分を含有することができる。好ましい脂質としては、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。リポソームを形成する方法は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（Ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．ＸＩＶ，ｐ．３３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７６）を参照されたい。
【0116】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される多形形態または組成物は、当該技術分野で周知の薬学的に許容され得る担体を使用して経口投与のために製剤化される。経口投与用に製剤化された製剤は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、エリキシル剤、懸濁剤または散剤の形態であり得る。例示すると、経口使用のための医薬調製物は、活性化合物を固体の賦形剤と組み合わせ、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、所望であれば適切な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。経口製剤は、非経口使用について記載されたものと同様の種類の液体担体、例えば、緩衝水溶液、懸濁液などを使用することができる。
【0117】
経口製剤の例としては、錠剤、糖衣錠およびゼラチンカプセル剤が挙げられる。これらの製剤は、１またはそれを超える担体を含有することができ、担体として以下のものが挙げられるが限定されない：
ａ）希釈剤、例えば微結晶セルロースおよび糖であって、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが挙げられる；
ｂ）結合剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモなどからのデンプン；
ｃ）セルロース材料、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゴム、例えばアラビアゴムおよびトラガカントゴム、ならびにタンパク質、例えばゼラチンおよびコラーゲン；
ｄ）崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、または発泡性組成物；
ｅ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、およびポリエチレングリコール；
ｆ）香味料および甘味料；
ｇ）例えば、生成物を同定するため、または活性化合物の量（投与量）を特徴づけるための着色剤または顔料；ならびに
ｈ）他の成分、例えば保存剤、安定剤、膨潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および緩衝剤。
調製方法
ａ）希釈剤、例えば微結晶セルロースおよび糖であって、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが挙げられる；
ｂ）結合剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモなどからのデンプン；
ｃ）セルロース材料、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゴム、例えばアラビアゴムおよびトラガカントゴム、ならびにタンパク質、例えばゼラチンおよびコラーゲン；
ｄ）崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、または発泡性組成物；
ｅ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、およびポリエチレングリコール；
ｆ）香味料および甘味料；
ｇ）例えば、生成物を同定するため、または活性化合物の量（投与量）を特徴づけるための着色剤または顔料；ならびに
ｈ）他の成分、例えば保存剤、安定剤、膨潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および緩衝剤。
調製方法
【0118】
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、当業者に公知の合成方法によって合成することができ、例えば、米国特許第８，９６２，６３２号明細書に記載されており、本明細書に記載されている。
形態Ｉ
形態Ｉ
【0119】
いくつかの実施形態では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態Ｉを調製する方法が提供され、当該方法は、（ａ）１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを溶媒と混合するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）で生成された混合物を加熱／冷却サイクルに供するステップとを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、トルエン、アニソール、ヘプタン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エタノール、アセトニトリル、メタノール、酢酸ブチル（ＢｕＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、１－ブタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、二塩化メチレン（ＤＣＭ）、水、エタノール／５％水およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）／５％水からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、加熱／冷却サイクルは、室温と約５０℃との間のサイクルを含み、各条件の持続期間は約４時間である。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、ステップ（ｂ）で生成された固体を５日後に濾過するステップを含む。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、ステップ（ｂ）で生成された固体を２０日後に濾過するステップを含む。
形態ＩＩ
形態ＩＩ
【0120】
いくつかの実施形態では、１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態ＩＩを調製する方法が提供され、当該方法は、（ａ）多形形態Ｉの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを溶媒と混合するステップであって、溶媒がＴＨＦ／５％水（ｖ／ｖ）であるステップと、（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を蒸発させるステップとを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）は、約５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、ステップ（ｂ）で生成された固体を濾過するステップを含む。
形態ＩＩＩ
形態ＩＩＩ
【0121】
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩＩの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドジオキサン溶媒和物を調製する方法が提供され、当該方法は、（ａ）多形形態Ｉの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを溶媒と混合するステップであって、溶媒がジオキサン／５％水であるステップと、（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を蒸発させるステップとを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）は、約５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、ステップ（ｂ）で生成された固体を濾過するステップを含む。
形態ＩＶ
形態ＩＶ
【0122】
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＶの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを調製する方法が提供され、当該方法は、（ａ）多形形態Ｉの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドをＴＨＦと約４０℃の温度で混合し、それにより固体を生成するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）で生成された固体を加熱するステップとを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の混合物は、約５日間振盪される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）で生成された固体を約１２０℃の温度に加熱することを含む。
形態Ｖ
形態Ｖ
【0123】
いくつかの実施形態では、多形形態Ｖの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを調製する方法が提供され、当該方法は、（ａ）多形形態Ｉの１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを溶媒と混合するステップであって、溶媒が脂肪族アルコールまたはその水との混合物であるステップと、（ｂ）ステップ（ａ）の混合物をスラリー化するステップとを含む。いくつかの実施形態では、脂肪族アルコールは、Ｒ－ＯＨの構造を有し、ここで、Ｒはアルキルである。本明細書で使用される 「アルキル」 は、特に明記しない限り、指定された数の炭素原子を有する飽和直鎖（すなわち、非分枝）もしくは分岐一価炭化水素鎖またはそれらの組み合わせを指し、それらを含む（すなわち、Ｃ１－１０は、１～１０個の炭素原子を意味する）。特定のアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－２０アルキル」）、１～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－１０アルキル」）、６～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ６－１０アルキル」）、１～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－６アルキル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－６アルキル」）、または１～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－４アルキル」）である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルなどの基が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、１－プロパノール、水性１－プロパノール、エタノール、変性エタノールまたは水性変性エタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒は水性１－プロパノールである。いくつかの実施形態では、溶媒は７５％（ｖ／ｖ）１－プロパノール／水である。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、約５０℃未満、約４０℃未満、約３０℃未満、約２０℃未満、約１０℃未満、または約５℃未満の温度で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、約５０℃、４０℃、３０℃、２０℃、１０℃、５℃または０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、約０℃の温度で行われる。
使用方法
使用方法
【0124】
別の態様では、速骨格筋効率を高めることを必要とする患者において速骨格筋効率を高める方法であって、上記患者に、速骨格筋線維またはサルコメアのトロポニン複合体に選択的に結合する有効量の本明細書に記載の多形形態または組成物を投与するステップを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の多形形態または組成物は、速骨格筋線維またはサルコメアを活性化する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の多形形態または組成物の投与は、速骨格筋パワー出力の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の多形形態または組成物の投与は、化合物で未処置の速骨格筋線維またはサルコメアと比較して、カルシウムイオンに対する速骨格筋線維またはサルコメアの感受性の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の多形形態または組成物の投与は、速骨格筋ミオシンがアクチンに結合する原因となるより低濃度のカルシウムイオンをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の多形形態または組成物の投与は、筋肉活性化の最大下のレベルで、より大きな程度まで速骨格筋線維生成力をもたらす。
【0125】
また、低濃度のカルシウムイオンに応答して力を生成するために速骨格筋線維を感作する方法であって、速骨格筋線維を、速骨格筋サルコメアのトロポニン複合体に選択的に結合する本明細書に記載の多形形態または組成物と接触させるステップを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、速骨格筋線維を本明細書に記載の多形形態または組成物と接触させると、未処置の速骨格筋線維よりも低いカルシウムイオン濃度で速骨格筋線維が活性化される。いくつかの実施形態では、速骨格筋線維を本明細書に記載の多形形態または組成物と接触させると、未処置の速骨格筋線維と比較して、より低いカルシウムイオン濃度で増加した力の生成がもたらされる。
【0126】
また、速骨格筋疲労に至るまでの時間の延長を必要とする患者において速骨格筋疲労に至るまでの時間を延長する方法であって、速骨格筋線維を、速骨格筋線維のトロポニン複合体に選択的に結合する本明細書に記載の多形形態または組成物と接触させるステップを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、化合物は結合して、速骨格筋線維を活性化するリガンド－トロポニン－カルシウムイオン複合体を形成する。いくつかの実施形態では、複合体の形成および／または速骨格筋線維の活性化は、同様のカルシウムイオン濃度と接触させた未処置の速骨格筋線維と比較して、力の増強および／または疲労に至るまでの時間の増加をもたらす。
【0127】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、インビボで速骨格筋サルコメアの収縮性を調節することができ、ヒトおよび動物の疾患の両方に適用することができる。調節は、限定されないが、１）神経筋障害、例えば筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、末梢神経障害および重症筋無力症；２）随意筋の障害であって、
筋ジストロフィー、ミオパシーおよび筋消耗の症状、例えばサルコペニアおよび悪液質症候群（例えば、癌、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および慢性腎臓疾患／透析などの疾患によって引き起こされる悪液質症候群）、およびリハビリテーション関連障害、例えば手術からの回復に関連するもの（例えば、術後の筋力低下）、長期のベッド静養または脳卒中のリハビリを含む障害；３）筋力低下、萎縮および疲労が顕著な兆候である中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば多発性硬化症、パーキンソン病、脳卒中および脊髄損傷；ならびに４）末梢血管疾患（ＰＶＤ）または末梢動脈疾患（ＰＡＤ）（例えば、跛行）、メタボリックシンドローム、慢性疲労症候群、運動制限、肥満および加齢による虚弱を含む全身性障害に起因する筋肉兆候を含む、多くの症状または疾患において望ましいであろう。
筋ジストロフィー、ミオパシーおよび筋消耗の症状、例えばサルコペニアおよび悪液質症候群（例えば、癌、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および慢性腎臓疾患／透析などの疾患によって引き起こされる悪液質症候群）、およびリハビリテーション関連障害、例えば手術からの回復に関連するもの（例えば、術後の筋力低下）、長期のベッド静養または脳卒中のリハビリを含む障害；３）筋力低下、萎縮および疲労が顕著な兆候である中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば多発性硬化症、パーキンソン病、脳卒中および脊髄損傷；ならびに４）末梢血管疾患（ＰＶＤ）または末梢動脈疾患（ＰＡＤ）（例えば、跛行）、メタボリックシンドローム、慢性疲労症候群、運動制限、肥満および加齢による虚弱を含む全身性障害に起因する筋肉兆候を含む、多くの症状または疾患において望ましいであろう。
【0128】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、神経筋疾患、すなわち神経筋単位の任意の部分に影響を及ぼす疾患を処置するために使用され得る。神経筋疾患としては、例えば、１）限定されないが、延髄および原発性側索硬化症（ＰＬＳ）変異体を含む筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む運動単位の疾患；脊髄性筋萎縮症１－４；Ｋｅｎｎｅｄｙ症候群；ポリオ後症候群；例えば、重症疾患多発神経障害を含む運動神経障害；伝導ブロックを伴う多巣性運動神経障害；シャルコー・マリー・トゥース病および他の遺伝性運動および感覚神経障害；およびギラン・バレー症候群、２）重症筋無力症、ランベルト・イートン筋無力症症候群、および薬物または毒素による長期の神経筋遮断を含む神経筋接合部の障害；ならびに３）末梢神経障害、例えば急性炎症性脱髄性多発根神経障害、糖尿病性神経障害、慢性炎症性脱髄性多発根神経障害、外傷性末梢神経病変、ハンセン病の神経障害、脈管炎性神経障害、皮膚筋炎／多発性筋炎およびフリードライヒ運動失調症の神経障害が挙げられる。
【0129】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、随意筋の障害を処置するために使用され得る。随意筋の障害としては、１）筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢帯型、顔面肩甲上腕型、肢帯型、エメリー・ドレイフス型、眼咽頭型および先天性の筋ジストロフィーを含む）；ならびに２）ミオパシー、例えばネマリンミオパシー、中枢性コア疾患、先天性ミオパシー、ミトコンドリアミオパシー、急性ミオパシー；炎症性ミオパシー（皮膚筋炎／多発性筋炎および封入体筋炎など）、内分泌性ミオパシー（甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症に関連するものなど）、クッシング症候群またはアジソン症候群または疾患および脳下垂体障害、代謝性ミオパシー（グリコーゲン蓄積疾患、例えば、マッカードル病、ポンペ病など）、薬物誘発性ミオパシー（スタチン、抗レトロウイルス薬、ステロイドミオパシー）拘束性肺疾患、サルコイドーシス、シュワーツ・ヤンペル症候群、限局性筋萎縮症、および遠位性ミオパシーが挙げられる。
【0130】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置するために使用され得る。ＡＬＳは、一般的に、人生の後半に生じ（５０歳＋）、初期の四肢衰弱から麻痺および死へと急速に進行する疾患である。診断後の一般的な平均余命は３～５年である。大部分のＡＬＳ患者についての疾患の原因は不明である（自然発症型と称される）一方で、少数の患者が疾患の遺伝型（家族性）を有する。この症状は、明確でない原因によって運動ニューロンの進行性の死を引き起こす。生存している運動単位は、より多くの線維を神経支配することによって死にかけている運動単位を補償しようと試みる（発芽と呼ばれる）が、これは、筋肉が続いて協調および疲労の問題を起こしやすいため、筋肉機能を部分的にしか補正することができない。最終的に、生存している運動ニューロンが死滅し、罹患した筋肉が完全に麻痺することになる。この疾患は、一般に、最終的に横隔膜への神経支配が失われ、呼吸不全に陥ることで致命的になる。ＡＬＳの現在の処置選択肢は限られている。
【0131】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するために使用され得る。ＳＭＡは、運動ニューロンの生存および健康に必要であると思われるタンパク質、ＳＭＮ１の突然変異によって生じる遺伝的障害である。この疾患は子供に多く見られ、患者の大半は１１～１２歳までしか生存できない。
【0132】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、重症筋無力症を処置するために使用され得る。重症筋無力症は、神経筋接合部でのシグナル伝達に関与するタンパク質を遮断、変化または破壊する抗体を体内で産生し、その結果、筋収縮が起こらなくなる慢性自己免疫性神経筋疾患である。これらのタンパク質としては、ニコチン性アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、またはそれほど頻繁ではないが、ＡＣｈＲクラスター形成に関与する筋肉特異的チロシンキナーゼ（ＭｕＳＫ）が挙げられる（例えば、Ｄｒａｃｈｍａｎ，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．，３３０：１７９７－１８１０，１９９４を参照されたい）。この疾患は、身体の骨格（随意）筋の様々な程度の衰弱を特徴とする。重症筋無力症の顕著な特徴は、活動期間中に増加し、休息期間後に改善する筋力低下である。重症筋無力症は任意の随意筋に影響を及ぼし得るが、特定の筋肉、例えば、眼および眼瞼の動き、顔面表情、咀嚼、会話、および嚥下を制御する筋肉が、常にではないが、障害に関与することが多い。呼吸および首および手足の動きを制御する筋肉もまた影響を受ける可能性がある。ほとんどの場合、最初の注目すべき兆候は眼筋の脱力である。他の場合では、嚥下困難および不明瞭発話が最初の徴候であり得る。重症筋無力症に関与する筋力低下の程度は、患者間で大きく異なり、眼筋に限定される限局型（眼筋無力症）から、呼吸を制御する筋肉を含むこともある多くの筋肉が罹患している重症型または全身型にまで及ぶ。兆候は、種類および重症度が様々であり、片眼または両眼の眼瞼の垂下（眼瞼下垂）、眼球運動を制御する筋力の衰弱によるかすみ目または複視（二重に見える異常視）、不安定または動揺性歩行、腕、手、指、脚、および首の脱力、顔面表情の変化、嚥下困難および息切れ、ならびに発話障害（構音障害）を含み得る。全身衰弱は、患者のおよそ８５％に発症する。
【0133】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、サルコペニア、例えば、加齢または疾患に関連するサルコペニア（例えば、ＨＩＶ感染症）を処置するために使用され得る。サルコペニアは、骨格筋の量、質および強度の喪失を特徴とする。臨床的には、骨格筋組織量の減少（筋萎縮）が、高齢個体の虚弱に寄与する。ヒト男性では、５０歳と８０歳との間で筋肉量が１／３減少する。高齢者では、入院期間が長くなると、更なる廃用性萎縮をもたらし、自立した生活ができなくなる可能性が将来的に見込まれ、身体的な衰えにつながる可能性がある。さらに、身体的加齢のプロセスは、除脂肪体重の大幅な減少および中枢性脂肪の増加を含む身体組成に大きな影響を与える。全身の脂肪過多および脂肪分布の変化は、高血圧、耐糖能異常および糖尿病、脂質異常症、ならびにアテローム動脈硬化性心血管疾患などの多くの一般的な加齢性疾患の重要な因子であると思われる。さらに、加齢に伴う筋肉量の減少、その後の筋力および持久力の低下は、機能低下、依存性および障害の決定因子となり得る可能性がある。筋力低下はまた、高齢者が転倒しやすくなる主な要因であり、結果として罹患率および死亡率が高くなる。
【0134】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、悪液質を処置するために使用され得る。悪液質は、しばしば癌または他の重篤な疾患もしくは症状（例えば、慢性閉塞性肺疾患、心不全、慢性腎臓疾患、腎臓透析）に関連する状態であり、脂肪組織および骨格筋の欠失により、体重減少、筋萎縮および疲労が進行することを特徴とする。
【0135】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、筋ジストロフィーを処置するために使用され得る。筋ジストロフィーは、進行性の筋力低下、筋線維の破壊および再生、ならびに線維性および脂肪性結合組織による筋線維の最終的な置換を特徴とし得る。
【0136】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、外科手技後の１またはそれを超える筋肉の強度の低下である術後筋力低下を処置するために使用され得る。脱力感は、全身性（すなわち、全身の衰弱）であり得るか、または特定の領域、身体の側面、手足、もしくは筋肉に限局され得る。
【0137】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、外傷性エピソード（例えば、身体の損傷）後の１またはそれを超える筋肉の強度の低下である外傷後筋力低下を処置するために使用され得る。脱力感は、全身性（すなわち、全身の衰弱）であり得るか、または特定の領域、身体の側面、手足、もしくは筋肉に限局され得る。
【0138】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、末梢血管疾患（ＰＶＤ）または末梢動脈疾患（ＰＡＤ）によって生じる筋力低下および疲労を処置するために使用され得る。末梢血管疾患は、脳および心臓の外側の循環系の疾患または障害である。末梢動脈疾患（ＰＡＤ）は、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）としても知られており、通常は脚または腕につながる動脈の部分的または全体的な閉塞が存在するＰＶＤの一形態である。ＰＶＤおよび／またはＰＡＤは、例えば、アテローム性動脈硬化症、狭窄、塞栓／血栓形成につながる炎症プロセス、または疾患（例えば、糖尿病）、感染症もしくは傷害による血管の損傷から生じ得る。ＰＶＤおよび／またはＰＡＤは、典型的には脚の急性または慢性虚血のいずれかを引き起こし得る。ＰＶＤおよび／またはＰＡＤの兆候としては、血流の減少に起因する筋肉の疼痛、脱力感、しびれ、または痙攣（跛行）、運動中に起こり、短期間の安静によって軽減される筋肉痛、疼痛、痙攣、しびれまたは疲労（間欠性跛行）、休息時の疼痛（安静時疼痛）および生物学的組織の喪失（壊疽）が挙げられる。ＰＶＤおよび／またはＰＡＤの兆候は、しばしばふくらはぎの筋肉で起こるが、兆候は大腿または股関節などの他の筋肉でも観察され得る。ＰＶＤおよび／またはＰＡＤの危険因子としては、年齢、肥満、座ったままの生活習慣、喫煙、糖尿病、高血圧および高コレステロール（すなわち、高ＬＤＬ、および／または高トリグリセリドおよび／または低ＨＤＬ）が挙げられる。冠動脈心疾患または心臓発作もしくは脳卒中の病歴を有する人は、一般的に、ＰＶＤおよび／またはＰＡＤを有する頻度も増加する。速骨格性トロポニン複合体の活性化剤は、血管機能不全のインビトロおよびインサイチューモデルにおいて、筋疲労を軽減し、および／または疲労までの全時間を延ばすことが示されている（例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｆａｓｔ Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｔｒｏｐｏｎｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＣＫ－２０１７３５７，Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｍｕｓｃｌｅ Ｆｏｒｃｅ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｍｕｓｃｌｅ Ｆａｔｉｇｕｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｓｉｔｕ”，５ｔｈ Ｃａｃｈｅｘｉａ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００９；Ｈｉｎｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｆａｓｔ Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｔｒｏｐｏｎｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＣＫ－２０１７３５７，Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｍｕｓｃｌｅ Ｆａｔｉｇｕｅ ｉｎ ａｎ ｉｎ ｓｉｔｕ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ”，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ’ｓ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ：２１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ，Ａｐｒｉｌ ２０１０を参照されたい）。
【0139】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、虚弱、例えば老化に関連する虚弱の兆候を処置するために使用され得る。虚弱は、意図しない体重減少、筋力低下、ゆっくりとした歩行速度、消耗、および身体活動の低下うちの１つまたはそれを超えるものを特徴とする。
【0140】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、慢性的な発熱および下痢に関連する不随意の体重減少を特徴とする症状である消耗症候群による筋力低下および／または疲労を処置するために使用され得る。場合によっては、消耗症候群を有する患者は、１ヶ月以内にベースライン体重の１０％を失う。
【0141】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、先天性ミオパシー、遠位性ミオパシー、他のミオパシー（例えば、筋原線維、封入体）、筋緊張症候群、イオンチャネル筋疾患、悪性高熱症、代謝性ミオパシー、先天性筋無力症候群、サルコペニア、筋萎縮症および悪液質を含む、骨格筋組織の構造的および／または機能的異常によって引き起こされる筋疾患および筋症状を処置するために使用され得る。
【0142】
本明細書に記載の多形形態または組成物はまた、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、遺伝性運動失調、遺伝性運動および感覚神経障害、遺伝性対麻痺、脳卒中、多発性硬化症、運動障害を伴う脳損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、運動障害を伴うパーキンソン病、重症筋無力症およびランベルト・イートン症候群を含む、神経機能不全または伝達に由来する筋機能不全によって引き起こされる疾患および症状を処置するために使用され得る。
【0143】
本明細書に記載の多形形態または組成物はまた、末梢動脈疾患、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症または副甲状腺機能低下症、糖尿病、副腎機能不全、下垂体機能不全および酸／塩基不均衡に続発する跛行を含む、内分泌および／または代謝調節不全に由来するＣＮＳ、脊髄または筋肉機能不全によって引き起こされる疾患および症状を処置するために使用され得る。
【0144】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、単独で、または前述の障害の処置に有用な他の治療薬および／または治療剤と組み合わせて投与され得る。
【0145】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、ＡＬＳを処置するための１またはそれを超える他の治療薬と組み合わされ得る。適切な治療薬の例としては、リルゾール、エダラボン、バクロフェン、ジアゼパム、トリヘキシフェニジルおよびアミトリプチリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載および／または開示される多形および組成物は、ＡＬＳに罹患している被験体を処置するためにリルゾールと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載および／または開示される多形および組成物は、ＡＬＳに罹患している被験体を処置するためにエダラボンと組み合わされる。
【0146】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、ＳＭＡを処置するための１またはそれを超える他の治療薬と組み合わされ得る。適切な治療薬の例としては、リルゾールおよびヌシネルセンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載および／または開示される多形および組成物は、ＳＭＡに罹患している被験体を処置するためにリルゾールと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載および／または開示される多形および組成物は、ＳＭＡに罹患している被験体を処置するためにヌシネルセンと組み合わされる。
【0147】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、重症筋無力症を処置するための１またはそれを超える他の治療と組み合わされ得る。適切な治療の例としては、神経筋伝達の改善および筋力の増加を助ける抗コリンエステラーゼ剤（例えば、ネオスチグミン、ピリドスチグミン）の投与、異常抗体の産生を抑制して筋力を改善する免疫抑制薬（例えば、プレドニゾン、シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）の投与；胸腺摘出術（すなわち、重症筋無力症患者で異常をきたすことが多い胸腺の外科的切除）；血漿アフェレシス；および静脈内免疫グロブリンが挙げられる。
【0148】
本明細書に記載の多形形態または組成物は、ＰＶＤまたはＰＡＤ（例えば、跛行）を処置するための１またはそれを超える他の治療と組み合わされ得る。ＰＶＤおよびＰＡＤの処置は、一般的に、例えば、禁煙、血圧の制御、糖尿病の制御、および運動による動脈血流の増加を対象とする。処置はまた、薬物療法、例えば歩行距離を改善するのに役立つ薬物（例えば、シロスタゾール、ペントキシフィリン）、抗血小板剤（例えば、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル）、抗凝固剤（例えば、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン）、血栓溶解剤、抗高血圧剤（例えば、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト）、およびコレステロール低下剤（例えば、スタチン）を含み得る。一部の患者では、血管形成術、ステント留置術または手術（例えば、バイパス手術または動脈硬化性プラークを除去するための手術）が必要な場合がある。
キット
キット
【0149】
神経筋または非神経筋機能不全、筋力低下、および／または筋疲労に関連する疾患または症状の処置に有用な材料を含む製造品およびキットも提供される。製造品は、ラベルを有する容器を含み得る 適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、神経筋または非神経筋機能不全、筋力低下、および／または筋疲労に関連する疾患または症状の処置に有効な活性薬剤を有する製剤を保持し得る。製剤中の活性薬剤は、本明細書に記載の多形形態の１またはそれを超えるものである。容器上のラベルは、製剤が神経筋または非神経筋機能不全、筋力低下、および／または筋疲労に関連する疾患または症状を処置するために使用されることを示すことができ、インビボまたはインビトロでの使用、例えば上記の使用のための指示を示すこともできる。
【0150】
本明細書に記載の多形形態または組成物の任意の１つまたはそれを超えるものを含むキットも提供される。いくつかの実施形態では、キットは上記の容器を含む。他の実施形態では、キットは、上記の容器と、緩衝剤を含む第２の容器とを含む。キットはさらに、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および本明細書に記載の任意の方法を実行するための指示を伴う添付文書を含む、商業的観点およびユーザーの観点から望ましい他の材料を含み得る。
【0151】
他の態様では、キットは、例えば、神経筋または非神経筋機能不全、筋力低下、および／または筋肉疲労に関連する疾患または症状を有する個体を処置することを含む、本明細書に記載の方法のいずれかに使用され得る。
【0152】
特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される少なくとも１つの製剤の投与量を含み得る。キットはまた、その製剤を送達するための手段を含み得る。
【0153】
キットは、本明細書に記載の製剤と組み合わせて使用するための他の医薬品を含み得る。いくつかの変形例では、医薬品は１またはそれを超える抗精神病薬であり得る。これらの薬剤は、別個の形態で提供されてもよく、または本明細書に記載の化合物と混合されてもよく、ただし、そのような混合は、本明細書に記載の医薬品または製剤の有効性を低下させず、投与経路と適合性である。同様に、キットは、補助治療のための追加の薬剤、または本明細書に記載の症状の処置または予防に有効であることが当業者に知られている他の薬剤を含み得る。
【0154】
キットは、必要に応じて、製剤の調製および投与、製剤の副作用、および任意の他の関連情報についての適切な説明書を含み得る。説明書は、印刷物、ビデオテープ、コンピューター可読ディスク、光ディスクまたはインターネットを使った指示書を含むがこれらに限定されない任意の適切なフォーマットであってもよい。
【0155】
別の態様では、本明細書に開示される組成物の投与量を含む第１の容器と、使用説明書とを含む、本明細書に記載の症状を患っているかまたはその影響を受けやすい個体を処置するためのキットが提供される。容器は、当該技術分野で知られており、静脈内製剤の貯蔵および送達に適切なもののいずれであってもよい。特定の実施形態では、キットはさらに、個体に投与される製剤の調製のための薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバントなどを含む第２の容器を含む。
【0156】
長期間、例えば、１～３日、１～５日、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月またはそれを超える期間にわたって個体に有効な処置を提供するのに十分な用量の本明細書に記載の多形（その製剤を含む）を含むキットも提供され得る。
【0157】
キットはまた、製剤の複数の用量および使用説明書を含み得、薬局、例えば病院の薬局および調剤薬局での貯蔵および使用に十分な量で包装され得る。
【0158】
キットは、単位剤形または多用途形態のいずれかで包装された本明細書に記載の組成物を含み得る。キットはまた、複数単位の単位剤形を含み得る。
【0159】
特定の実施形態では、単位剤形で本明細書に記載の製剤が提供される。他の実施形態では、製剤は、複数回投与形態（例えば、ブリスターパックなど）で提供され得る。
【実施例】
【0160】
以下の実施例は、本出願に開示された実施形態の理解をさらに助けるために提供され、実施例が関係する当業者に周知の従来の方法の理解を前提とする。以下に記載される特定の材料および条件は、本明細書に開示される実施形態の特定の態様を例示することを意図しており、その合理的な範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【0161】
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態を、以下に記載される手順を使用して粉末Ｘ線回折（ＸＰＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、およびサーモグラフィー分析（ＴＧＡ）を含む様々な分析技術によって特徴づけた。
【0162】
ＣｕＫα線（４０ ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－２θゴニオメーターおよびＶ４の発散および受容スリット、ＧｅモノクロメーターおよびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で光線粉末回折パターンを収集した。装置は、認証され標準コランダム（ＮＩＳＴ １９７６）を使用して性能を確認している。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１３．０．０．２またはｖ １５．０．０．０を使用してデータを分析および提示した。
【0163】
サンプルは、受け取ったままの粉末を使用して平板状の試料として周囲条件下で測定した。サンプルを、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハに切り出したキャビティに静かに詰め込んだ。分析中にその平面上でサンプルを自転させた。データ収集の詳細は以下の通りである：
● 角度範囲：２～４２°２θ
● ステップサイズ：０．０５°２θ
● 収集時間：０．５秒／ステップ
● 角度範囲：２～４２°２θ
● ステップサイズ：０．０５°２θ
● 収集時間：０．５秒／ステップ
【0164】
ＤＳＣデータを、５０ｐｏｓｉｔｉｏｎオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００で収集した。熱容量の較正は、サファイアを使用して行い、エネルギーおよび温度の較正は、認証されたインジウムを使用して行った。典型的には、ピンホールアルミニウムパン内の各サンプル０．５～３ｍｇを２５℃から３００℃まで１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分の乾燥窒素のパージをサンプルにわたって維持した。温度変量ＤＳＣを、２℃／分の基礎加熱速度および±０．６３６℃（振幅）の温度変調パラメーターを用いて６０秒（周期）ごとに行った。装置の制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９４およびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ５．２．６であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．７Ａまたはｖ４．４Ａを用いてデータを分析した。
【0165】
ＴＧＡデータは、３４ｐｏｓｉｔｏｎオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅで収集した。装置は、認証されたインジウムを使用して温度較正した。典型的には、各サンプル５～３０ｍｇを予め秤量したアルミニウムるつぼにロードし、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分の窒素パージをサンプルにわたって維持した。装置の制御およびデータ分析ソフトウェアはＳＴＡＲｅ ｖ９．２０であった。
【0166】
ＧＶＳデータを、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ制御ソフトウェアｖ１．０．０．３０によって制御されるＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析器を使用して収集した。装置の制御によってサンプル温度を２５℃に維持した。湿度は、２００ｍｌ／分の総流量で乾燥窒素と湿潤窒素の流れを混合することによって制御した。相対湿度は、サンプルの近くに配置される較正されたロトロニックプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定した。％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって絶えず監視した。
【0167】
典型的には、５～２０ｍｇのサンプルを風袋引きしたメッシュのステンレス鋼バスケットに周囲条件下で入れた。サンプルを４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室内条件）でロードおよびアンロードした。水分収着等温線を以下に概説するように実施した（２回の走査で１回の完全サイクルが得られた）。標準等温線は、０～９０％ＲＨの範囲にわたって１０％ＲＨの間隔で２５℃で実施した。データ分析を、ＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅ ｖ６．０を使用してＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌで行った。
［実施例１］多形スクリーニング
【表1】
【0168】
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態Ｉをバイアルに秤量し、言及した溶媒を５０℃で漸増するように添加した。添加するごとに、バイアルを約２０分間振盪させた。最後の添加後、観察されたすべての懸濁液を、室温と５０℃との間で、各条件で４時間、１週間にわたり加熱／冷却サイクルに供した。溶液をゆっくり蒸発させた。
【0169】
ほとんどの実験では、最大５０体積の溶媒に懸濁していた。７日間の熟成後にアリコートを吸引濾過し、ＸＲＰＤ（低解像度、風乾のみ）によって分析した。ほとんどの溶液は９日後に固体を生じ、これらもＸＲＰＤによって分析した。多形スクリーニングの結果を表６に示す。
【表6-1】
【表6-2】
【0170】
形態Ｉと一致するもの以外のＸＲＰＤパターンを生成する実験をより大規模に繰り返した。形態Ｉ（約４０ｍｇ）をバイアルに秤量し、言及した溶媒を添加した（５０体積）。観察されたすべての懸濁液を、室温と５０℃との間で、各条件で４時間、加熱／冷却サイクルに供した。溶液をゆっくり蒸発させた。得られたすべての固体を、５日間および２０日間の熟成後にＸＲＰＤによって分析した。結果を表７に示す。
【表7】
【0171】
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態Ｉを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＧＶＳで分析した。図１Ａは、形態Ｉの実験およびシミュレーションのＸＲＰＤパターンを示す。形態Ｉについて観察され得るＸＲＰＤパターンも図１２に示される。図１Ｂは、形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡのグラフを示す。図１Ｃは、形態ＩのＧＶＳグラフを示す。図１Ｃに示すように、形態Ｉは吸湿性ではなく、ＧＶＳによって測定したときに０～９０％の相対湿度（ＲＨ）範囲にわたって０．０７％未満の吸湿率を示す。形態Ｉの化学的安定性研究も行った。ＸＲＰＤパターンを、形態Ｉのサンプルを４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／９７％ＲＨで７日間貯蔵した後に測定した。貯蔵後のＸＲＰＤパターンの目に見える変化は観察されなかった。
【0172】
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態ＩＩを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＧＶＳで分析した。図２Ａは、形態ＩＩの実験およびシミュレーションのＸＲＰＤパターンを示す。形態ＩＩについて観察され得るＸＲＰＤパターンも図１２に示される。図２Ｂは、形態ＩＩのＤＳＣおよびＴＧＡのグラフを示す。図２Ｃは、形態ＩＩのＧＶＳグラフを示す。図２Ｃに示されるように、形態ＩＩは、ＧＶＳによって測定したときに０～９０％ＲＨにわたって約１．６５％の水を取り込むことが観察された。１５０℃で加熱した後の形態ＩＩのＸＲＰＤ分析から、図６に示すように、形態ＩＩが形態Ｉに変換されたことが示された。
【0173】
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドジオキサン溶媒和物の多形形態ＩＩＩを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡで分析した。図３Ａは、形態ＩＩＩの実験およびシミュレーションのＸＲＰＤパターンを示す。形態ＩＩＩについて観察され得るＸＲＰＤパターンも図１２に示される。図３Ｂは、形態ＩＩＩのＤＳＣおよびＴＧＡのグラフを示す。
【0174】
更なる特定決定を行うために、ＴＨＦ溶媒和物の脱溶媒和によって１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態ＩＶを再調製した。形態Ｉ（約２５０ｍｇ）を４０℃でＴＨＦ（２０体積）に懸濁し、この温度で５日間振盪させた。次いで、アリコートを濾過し、ＸＲＰＤを実施して、ＴＨＦ溶媒和物であるパターン３の形成を確認した。残った固体を吸引により単離した。ＴＨＦ溶媒和物のごく一部をＴＧＡパンに入れ、１２０℃に加熱し、ＴＧＡ装置中で５分間等温的に保持した。加熱後のＸＲＰＤによる分析により、形態ＩＶの形成が確認された。形態ＩＶをＸＲＰＤによって分析した。図４は、異なる方法（上部：ＴＧＡにおける形態ＩＩＩの脱溶媒和から；中間：ニトロメタン中での形態Ｉの熟成から；下部：可変温度ＸＲＰＤにおける形態ＩＩＩの脱溶媒和から）を用いて調製された形態ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。形態ＩＶについて観察され得るＸＲＰＤパターンも図１２に示される。
［実施例２］形態Ｖの調製
［実施例２］形態Ｖの調製
【0175】
形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物を、エタノール、変性エタノールまたは水性変性エタノール中４５～５０℃でスラリー化することによって、純粋な形態Ｖに再現性よく変換した。変換を達成するために必要な時間は、サンプル中に最初に存在する形態Ｖの量に依存した（微量の形態Ｖを含有する混合物形態Ｉ／形態ＩＩの変換は４～１２時間で達成された）。
【0176】
以下の２段階結晶化プロトコルを使用して、７．５ｇのスケールで収率８５％の高い化学純度（９９％、０．１％（ｗ／ｗ）の残留エタノール）を示す純粋な形態Ｖを調製した：
● ステップ１：
○ １－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドに２５体積の２５：７５体積％の水：変性エタノールを４００ＲＰＭで撹拌しながら添加；
○ ７０℃まで昇温（０．５℃／分）、７０℃で１０分（完全溶解）；
○ ０．２℃／分で６０℃まで冷却；
○ ６０℃で３０分間、１．０％（ｗ／ｗ）の形態Ｖでシード添加；
○ ０．２℃／分で４５℃まで冷却；
○ ４５℃で５時間スラリー化
○ ０．２℃／分で０℃まで冷却；
○ 濾過および乾燥：形態Ｖ＋形態Ｉおよび形態ＩＩ、収率９０％。
● ステップ２：
○ ステップ１の後に得られた材料に４体積の変性エタノールを３００ＲＰＭで撹拌しながら添加；
○ ５０℃まで昇温（０．５℃／分）；
○ ５０℃でのスラリー化；ＸＲＰＤによる対照用のサンプル採取：３時間の濾過および乾燥後の純粋な形態Ｖ：形態Ｖ、収率８５％。
● ステップ１：
○ １－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドに２５体積の２５：７５体積％の水：変性エタノールを４００ＲＰＭで撹拌しながら添加；
○ ７０℃まで昇温（０．５℃／分）、７０℃で１０分（完全溶解）；
○ ０．２℃／分で６０℃まで冷却；
○ ６０℃で３０分間、１．０％（ｗ／ｗ）の形態Ｖでシード添加；
○ ０．２℃／分で４５℃まで冷却；
○ ４５℃で５時間スラリー化
○ ０．２℃／分で０℃まで冷却；
○ 濾過および乾燥：形態Ｖ＋形態Ｉおよび形態ＩＩ、収率９０％。
● ステップ２：
○ ステップ１の後に得られた材料に４体積の変性エタノールを３００ＲＰＭで撹拌しながら添加；
○ ５０℃まで昇温（０．５℃／分）；
○ ５０℃でのスラリー化；ＸＲＰＤによる対照用のサンプル採取：３時間の濾過および乾燥後の純粋な形態Ｖ：形態Ｖ、収率８５％。
【0177】
形態Ｖを調製する代替プロセスを以下に提供する。
【0178】
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを７５％（ｖ／ｖ）１－プロパノール／水（１０Ｖ）と混合し、撹拌した。混合物を８５℃に加熱し、完全な溶液が得られるまで撹拌した。溶液を１０℃／ｈ以下の速度で７０℃に冷却した。７２℃で、シード結晶（０．１重量％）を１－プロパノール中の懸濁液として添加した。ＨＰＬＣによって測定した上清中の１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの濃度が８５ｍｇ／ｍＬ未満になるまで、得られた懸濁液を７０℃で撹拌した。次いで、得られた懸濁液を５℃／ｈ以下の速度で４０℃に冷却し、上清中の１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの濃度が２４ｍｇ／ｍＬ未満になるまで撹拌した。次いで、得られた懸濁液を５℃／ｈ以下の速度で２０℃に冷却し、上清中の１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの濃度が１２ｍｇ／ｍＬ未満になるまで撹拌した。得られた懸濁液を５℃／ｈ以下の速度で０℃に冷却し、上清中の１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの濃度が７ｍｇ／ｍＬ未満になるまで撹拌した。得られた結晶性固体を濾過し、乾燥させた（収率９３％）。
【0179】
１－（２－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの多形形態ＶをＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＧＶＳで分析した。図５Ａは、形態Ｖの実験的ＸＲＰＤパターンを示す。形態Ｖについて観察され得るＸＲＰＤパターンも図１２に示される。図５Ｂは、形態ＶのＤＳＣおよびＴＧＡのグラフを示す。図５Ｃは、形態ＶのＧＶＳグラフを示す。図５Ｃに示すように、形態Ｖは吸湿性ではなく、ＧＶＳによって測定したときに０～９０％ＲＨ範囲にわたって０．０５％未満の吸湿率を示す。
［実施例３］形態Ｉと形態ＩＩとの間の競合スラリー実験
［実施例３］形態Ｉと形態ＩＩとの間の競合スラリー実験
【0180】
形態Ｉと形態ＩＩとの機械的混合物を調製した。この混合物を参照のためにＸＲＰＤによって分析した。混合物（約２５ｍｇ）をメタノールに懸濁し、４～６０℃の範囲の一定温度で、合計１２日間の並行熟成実験を設定した。得られた固体を濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。結果を図７に示す。５つの実験では、１２日間の熟成後に純粋な形態Ｉが示され、形態Ｉがこの温度範囲でより安定であることがわかった。
［実施例４］形態Ｉと形態ＩＶとの間の競合スラリー実験
［実施例４］形態Ｉと形態ＩＶとの間の競合スラリー実験
【0181】
形態Ｉと形態ＩＶとの間の競合スラリー実験を、実施例３に記載したのと同様の様式で行った。結果を図８に示す。５つの実験では、１２日間の熟成後に純粋な形態Ｉが示され、形態Ｉがこの温度範囲でより安定であることがわかった。
［実施例５］形態Ｉと形態Ｖとの間の競合スラリー実験
［実施例５］形態Ｉと形態Ｖとの間の競合スラリー実験
【0182】
競合スラリー実験のために、形態Ｉ（約１０ｍｇ）と形態Ｖ（約１０ｍｇ）との混合物を２０体積のエタノールまたはメタノールに懸濁した。並行熟成実験を４℃～６０℃の範囲の一定温度で９～１２日間設定し、得られた固体（溶媒デカンテーションによって迅速に単離した）をＸＲＰＤによって分析した。同等の重量の形態Ｉと形態Ｖとの機械的混合物も、参照のためにＸＲＰＤによって分析した。対照実験のために、形態Ｉまたは形態Ｖのスラリーを競合スラリー実験と同じ条件に供した。エタノール中での競合スラリー実験の結果を図９に示す。ＸＲＰＤの結果は、熟成の９～１２日後に形態Ｖのみを示し、形態Ｖがこの温度範囲でより安定であることがわかる。メタノール中での競合スラリー実験の結果を図１０に示す。この結果からも、形態Ｖがこの温度範囲でより安定であることがわかった。
【0183】
多形対の転移温度を決定しようと試みて、６５～７５℃のより高い温度範囲でさらに４回の競合スラリー実験を行った。密封されたバイアルを使用して、形態Ｉ（約１０ｍｇ）および形態Ｖ（約１０ｍｇ）を２０体積のエタノールまたはメタノールに懸濁し、熟成を２日間続けた。結果を図１１に示す。エタノールを使用して生成された全ての固体は形態Ｖと一致し、この温度範囲において形態Ｖがエタノール中でより安定な形態であることがわかった。６５℃のメタノール中のサンプルは、両方の形態の混合物を与えた。
【0184】
本明細書に引用されている特許、特許出願および刊行物を含むすべての文献（それらに引用されているすべての文献、表および図面を含む）は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【0185】
本明細書に記載の化合物、使用および方法の前述の記載は、当業者が本明細書に記載の化合物、使用および方法を作製および使用することを可能にするが、当業者は、本明細書の特定の実施形態、方法および実施例の変形、組み合わせおよび均等物の存在を理解および認識するであろう。したがって、本明細書に提供される化合物、使用および方法は、上記の実施形態、方法または実施例によって限定されるべきではなく、むしろ、本明細書に提供される化合物、使用および方法の範囲および精神の範囲内のすべての実施形態および方法を包含する。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】