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特表2022-538120電子呼吸作動式液滴送達デバイスによる呼吸器系への小液滴の送達
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-31
(54)【発明の名称】電子呼吸作動式液滴送達デバイスによる呼吸器系への小液滴の送達
(51)【国際特許分類】
A61M 11/00 20060101AFI20220824BHJP
【ＦＩ】
A61M11/00 300A
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021576636
(86)(22)【出願日】2020-06-29
(85)【翻訳文提出日】2022-02-22
(86)【国際出願番号】 US2020040132
(87)【国際公開番号】W WO2020264501
(87)【国際公開日】2020-12-30
(31)【優先権主張番号】62/867,719
(32)【優先日】2019-06-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/883,028
(32)【優先日】2019-08-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/001,225
(32)【優先日】2020-03-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518389853
【氏名又は名称】ニューマ・リスパイラトリー・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100172041
【弁理士】
【氏名又は名称】小畑 統照
(72)【発明者】
【氏名】ヘブランク，ジョン・エイチ
(72)【発明者】
【氏名】ハンター，チャールズ・エリック
(72)【発明者】
【氏名】カルペッパー，マシュー
(72)【発明者】
【氏名】クレメンツ，ジャドソン・シドニー
(57)【要約】
使用者の呼吸器系へ小液滴を送達するための吐出器機構、液滴送達デバイス、および関連方法が開示される。吐出器機構は、圧電アクチュエータおよび開口板を備え、開口板はその厚さにわたって形成された複数の開口部を有し、上記開口部のうちの１つまたは複数の少なくとも流体入口側は、９０度よりも小さい表面接触角度を提供するように構成され、圧電アクチュエータはある周波数で開口板を振動させるように動作可能であり、それにより使用中に液滴の吐出流を発生させる。液滴送達デバイスは、ハウジング、貯槽、本開示の吐出器機構、および少なくとも１つの差圧センサを備える。液滴送達デバイスは、差圧センサがデバイス内の所定の圧力変化を検知したときに、使用者により自動的に吸息作動される。その後、吐出器機構は、使用者の呼吸器系を標的とするように、約４μｍよりも小さい直径を有する呼吸に適したサイズ範囲内の平均吐出粒子径を有する液滴のプルームを生成するように作動される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
圧電アクチュエータと、開口板であって、前記開口板はその厚さにわたって形成された複数の開口部を有し、９０度よりも小さい表面接触角度を提供するように構成された前記複数の開口部のうちの１つまたは複数の少なくとも流体入口側を有する開口板と、
を備え、
前記圧電アクチュエータは、ある周波数において前記開口板を振動させることにより、液滴の少なくとも約５０％が使用中に約６ミクロン未満の平均吐出液滴直径を有するように、液滴の吐出流を生成するように動作可能である、吐出器機構。
【請求項2】
前記複数の開口部のうちの１つまたは複数の前記流体入口側に９０度よりも小さい表面接触角度が、親水性材料による表面被覆、表面構造的改質、またはそれらの組合せによって得られる、請求項１に記載の吐出器機構。
【請求項3】
前記親水性材料は、シロキサン系被覆、イソシアネート系被覆、エチレンオキシド系被覆、ポリイソシアネート系被覆、ヒドロシクロシロキサン系被覆、ヒドロクシアルキルメタクレート系被覆、ヒドロクシアルキルアクリラート系被覆、グリシジルメタクリレート系被覆、プロピレンオキシド系被覆、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン系被覆、ラテックス系被覆、ポリ塩化ビニル系被覆、またはポリウレタン系被覆から選択される、請求項２に記載の吐出器機構。
【請求項4】
前記開口板は、前記複数の開口部のうちの１つまたは複数の少なくとも前記流体入口側が２度と８０度との間の表面接触角度を提供するように構成される、請求項１に記載の吐出器機構。
【請求項5】
前記開口板は、前記複数の開口部のうちの１つまたは複数の少なくとも前記流体入口側が２度と６０度との間の表面接触角度を提供するように構成される、請求項１に記載の吐出器機構。
【請求項6】
前記開口部のうちの少なくとも１つの内部の少なくとも一部は、９０度よりも小さい表面接触角度を提供するように構成される、請求項１に記載の液滴送達デバイス。
【請求項7】
前記開口板は、前記複数の開口部のうちの１つまたは複数の少なくとも前記流体出口側が９０度よりも大きい表面接触角度を提供するように構成される、請求項１に記載の吐出器機構。
【請求項8】
前記開口板は、前記複数の開口部のうちの１つまたは複数の少なくとも前記流体出口側が９０度と１４０度との間の表面接触角度を提供するように表面処理されるように構成される、請求項７に記載の吐出器機構。
【請求項9】
前記開口部のうちの少なくとも１つの内部の少なくとも一部は、９０度よりも大きい表面接触角度を提供するように構成される、請求項７に記載の吐出器機構。
【請求項10】
前記複数の開口部のうちの１つまたは複数の前記流体出口側における９０度よりも大きい前記表面接触角度は、疎水性ポリマーを有する表面被覆によって得られる、請求項７に記載の吐出器機構。
【請求項11】
前記疎水性ポリマーは、ポリテトラフルオロエチレン、シロキサン、パラフィン、およびポリイソブチレンからなる群から選択される、請求項１０に記載の吐出器機構。
【請求項12】
前記開口板は、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリアミド、ポリエーテルイミド、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ニッケル、ニッケルコバルト、ニッケルパラジウム、パラジウム、白金、それらの金属合金、およびそれらの組合せからなる群から選択された材料から構成される、請求項１に記載の吐出器機構。
【請求項13】
前記複数の開口部のうちの１つまたは複数は、異なる断面形状または直径を有し、それにより異なる平均吐出液滴直径を有する吐出液滴を提供する、請求項１に記載の吐出器機構。
【請求項14】
対象者の呼吸器系へ液滴の吐出流として流体組成物を送達するための電子的に作動される液滴送達デバイスであって、電源および制御盤を備えるハウジングと、
前記デバイスの空気流出口に位置決めされたマウスピースと、
流体組成物を収容するための貯槽であって、前記ハウジングおよび／または前記マウスピース内に配置されるかまたは前記ハウジングおよび／または前記マウスピースと流体連通する、貯槽と、
前記貯槽と流体連通し液滴の吐出流を生成するように構成された、請求項１または７に記載の吐出器機構と、
前記デバイス内に位置決めされた少なくとも１つの差圧センサであって、前記デバイス内での所定の圧力変化を検知し次第前記吐出器機構を作動させ、それにより液滴の吐出流を生成するように構成された、少なくとも１つの差圧センサと、
を備え、
前記吐出器機構は、液滴の吐出流を生成するように構成され、液滴の吐出流の質量の少なくとも約５０％が使用中に前記対象者の呼吸器系へ呼吸に適した範囲内で送達されるように、前記液滴の少なくとも約５０％は、約６ミクロンよりも小さい平均吐出液滴直径を有する、液滴送達デバイス。
【請求項15】
前記マウスピースは、１つまたは複数の空気流入口ポート、空気流出口開口部、前記吐出器機構、吐出チャンバ、および流体搬送嵌合延長部を備え、前記吐出チャンバは、前記吐出器機構の貯蔵側に前記吐出器機構と隣接して配置され、
前記流体搬送嵌合延長部は、前記貯槽と前記吐出器機構との間に流体連通を作り出すために、貯槽と相互作用する、
請求項１４に記載の液滴送達デバイス。
【請求項16】
前記マウスピースの前記１つまたは複数の空気流入口ポートが、空気入口流れ要素として構成され、前記空気入口流れ要素およびマウスピースが、乱れのない空気流が前記開口板の前記流体出口側を横切るのを促進するように、また、使用中に十分な空気流が前記マウスピースを通過するのを実現するように構成される、請求項１４に記載の液滴送達デバイス。
【請求項17】
前記マウスピースが、吐出器機構の前記流体入口側に１つまたは複数の通気孔空気流出口チャネルもしくは開口部をさらに備える、請求項１４に記載の液滴送達デバイス。
【請求項18】
前記１つまたは複数の通気孔空気流出口チャネルもしくは開口部が、１つまたは複数の通気孔フィルタを含む、請求項１７に記載の液滴送達デバイス。
【請求項19】
前記流体搬送嵌合延長部が、ウィッキング材料を含む、請求項１４に記載の液滴送達デバイス。
【請求項20】
前記流体搬送嵌合延長部が、毛管流れ管を備える、請求項１４に記載の液滴送達デバイス。
【請求項21】
前記毛管流れ管が、固体棒、中空管、またはその組合せを含む、請求項２０に記載の液滴送達デバイス。
【請求項22】
前記マウスピースおよび吐出器機構が、前記開口板の前記出口側が空気流の方向に直角であるように配向され、前記液滴の流れが、前記空気流の方向に平行に吐出される、請求項１４に記載の液滴送達デバイス。
【請求項23】
前記マウスピースおよび吐出器機構が、前記開口板の前記流体出口側が前記空気流の方向に対して斜めに配向されるように配向され、前記液滴の流れが前記空気流の方向に対して斜めに吐出される、請求項１４に記載の液滴送達デバイス。
【請求項24】
前記マウスピースが、前記貯槽に取外し可能に結合される、請求項１４に記載の液滴送達デバイス。
【請求項25】
前記マウスピースおよび／または貯槽が、前記ハウジングと取外し可能に結合される、請求項１４に記載の液滴送達デバイス。
【請求項26】
前記貯槽が、前記マウスピースに結合されて、組合せ貯槽／吐出器機構モジュールを形成し、前記組合せ貯槽／吐出器機構モジュールが、前記ハウジングと取外し可能に結合される、請求項１４に記載の液滴送達デバイス。
【請求項27】
対象者の呼吸器系へ呼吸に適した範囲内で液滴の吐出流として流体組成物を送達するための方法であって、（ａ）請求項１４に記載に電子的に作動される液滴送達デバイスによって流体組成物から液滴の吐出流を生成するステップであって、液滴の吐出流の少なくとも約５０％が約６μｍよりも小さい平均吐出液滴直径を有する、生成するステップと、
（ｂ）液滴の吐出流の質量の少なくとも約５０％が使用中に対象者の呼吸器系へ呼吸に適した範囲で送達されるように、前記対象者の呼吸器系へ前記液滴の吐出流を送達するステップと、を含む方法。
【請求項28】
前記流体組成物は、医薬を含み、喘息、ＣＯＰＤてんかん、発作性疾患、疼痛、慢性痛、神経性疼痛、頭痛、片頭痛、関節炎、多発性硬化症、食欲不振、吐き気、嘔吐症状、食欲不振、食欲喪失、不安症、または不眠症からなる群から選択された病気、状態、および疾患を治療または改善するために、対象者へ送達される、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記液滴の吐出流の少なくとも約５０％が約３．２μｍよりも小さい平均吐出液滴直径を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項30】
前記液滴の吐出流は、約２秒よりも短い時間にわたって送達される、請求項２７に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
[0001]本出願は、２０１９年６月２７日出願され「ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＯＦ ＳＭＡＬＬ ＤＲＯＰＬＥＴＳ ＴＯ ＴＨＥ ＰＵＬＭＯＮＡＲＹ ＳＹＳＴＥＭ ＶＩＡ ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ ＢＲＥＡＴＨ ＡＣＴＵＡＴＥＤ ＤＲＯＰＬＥＴ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＤＥＶＩＣＥ」と題された米国仮特許出願第６２／８６７，７１９号、２０１９年８月５日に出願され「ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＯＦ ＳＭＡＬＬ ＤＲＯＰＬＥＴＳ ＴＯ ＴＨＥ ＰＵＬＭＯＮＡＲＹ ＳＹＳＴＥＭ ＶＩＡ ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ ＢＲＥＡＴＨ ＡＣＴＵＡＴＥＤ ＤＲＯＰＬＥＴ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＤＥＶＩＣＥ」と題された米国仮特許出願第６２／８８３，０２８号、２０２０年３月２７日に出願され「ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＯＦ ＳＭＡＬＬ ＤＲＯＰＬＥＴＳ ＴＯ ＴＨＥ ＰＵＬＭＯＮＡＲＹ ＳＹＳＴＥＭ ＶＩＡ ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ ＢＲＥＡＴＨ ＡＣＴＵＡＴＥＤ ＤＲＯＰＬＥＴ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＤＥＶＩＣＥ」と題された米国仮特許出願第６３／００１，２２５号に対して、米国特許法第１１９条に基づいてその利点を主張するものであり、それらの内容は、それぞれ全体として参照により本明細書に組み込まれる。
[0001]本出願は、２０１９年６月２７日出願され「ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＯＦ ＳＭＡＬＬ ＤＲＯＰＬＥＴＳ ＴＯ ＴＨＥ ＰＵＬＭＯＮＡＲＹ ＳＹＳＴＥＭ ＶＩＡ ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ ＢＲＥＡＴＨ ＡＣＴＵＡＴＥＤ ＤＲＯＰＬＥＴ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＤＥＶＩＣＥ」と題された米国仮特許出願第６２／８６７，７１９号、２０１９年８月５日に出願され「ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＯＦ ＳＭＡＬＬ ＤＲＯＰＬＥＴＳ ＴＯ ＴＨＥ ＰＵＬＭＯＮＡＲＹ ＳＹＳＴＥＭ ＶＩＡ ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ ＢＲＥＡＴＨ ＡＣＴＵＡＴＥＤ ＤＲＯＰＬＥＴ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＤＥＶＩＣＥ」と題された米国仮特許出願第６２／８８３，０２８号、２０２０年３月２７日に出願され「ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＯＦ ＳＭＡＬＬ ＤＲＯＰＬＥＴＳ ＴＯ ＴＨＥ ＰＵＬＭＯＮＡＲＹ ＳＹＳＴＥＭ ＶＩＡ ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ ＢＲＥＡＴＨ ＡＣＴＵＡＴＥＤ ＤＲＯＰＬＥＴ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＤＥＶＩＣＥ」と題された米国仮特許出願第６３／００１，２２５号に対して、米国特許法第１１９条に基づいてその利点を主張するものであり、それらの内容は、それぞれ全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
[0002]本開示は、液滴送達デバイスを介した呼吸器への小液滴の送達に関し、より具体的には、電子液滴送達デバイスを介した呼吸器への小液滴の送達に関する。
【背景技術】
【0003】
[0003]呼吸器系への物質の送達のための液滴生成デバイスの使用は、大きな関心が寄せられている分野である。主要な課題は、呼吸器系の標的領域への送達を成功させるのに適した液滴サイズで、正確で一貫した検証可能な量の物質を送達するデバイスを提供することである。
【0004】
[0004]現在、定量吸入器（ＭＤＩ）および加圧式定量吸入器（ｐ－ＭＤＩ）、または空気圧式および超音波駆動式のデバイスなどの、大抵の吸入器タイプのシステムは、一般に、高速度、ならびに高い運動量および運動エネルギーを有する大きな液滴を含む広範囲の液滴サイズを含む、液滴を生成する。大きいサイズ分布および高い運動量を有する液滴プルームは呼吸器系における標的領域に到達せず、むしろ肺通路、口および咽喉全体に沈着する。そのような標的としない領域の沈着は、誤った投薬や望ましくない副作用を含む、多くの理由により望ましくない場合がある。
【0005】
[0005]現在の液滴送達システムから生成される液滴プルームは、それらの高い吐出速度および物質運搬推進剤の急速な膨張により、局所的な冷却と、それに続くデバイス表面への物質の濃縮、沈着、および結晶化とをさらに引き起こし得る。沈着した物質残留物によるデバイス表面の閉塞もまた、問題である。
【0006】
[0006]したがって、一貫しており再現可能な量で、適切なサイズ範囲の液滴を送達し、表面流体沈着および開口部の閉塞を回避する、液滴送達デバイスが必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
[0007]本開示の一態様は、圧電アクチュエータと、開口板とを備える吐出器機構に関する。いくつかの実施形態では、開口板は、その厚さにわたって形成された複数の開口部と、９０度よりも小さい表面接触角度を提供するように構成された上記複数の開口部のうちの１つまたは複数の少なくとも流体入口側とを有する。いくつかの実施形態では、圧電アクチュエータは、ある周波数において開口板を振動させることにより、液滴の少なくとも約５０％が使用中に約６ミクロン未満の平均吐出液滴直径を有するように、液滴の吐出流を生成するように動作可能である。
【0008】
[0008]いくつかの実施形態では、開口部のうちの少なくとも１つの内部の少なくとも一部は、９０度よりも小さい表面接触角度を提供するように構成される。他の実施形態では、開口板は、上記複数の開口部のうちの１つまたは複数の少なくとも流体出口側が９０度よりも大きい表面接触角度を提供するように構成される。
【0009】
[0009]いくつかの態様では、上記複数の開口部のうちの１つまたは複数の流体入口側における９０度よりも小さい表面接触角度は、親水性材料による表面被覆、表面構造的改質、またはそれらの組合せによって得られる。他の実施形態では、上記複数の開口部のうちの１つまたは複数の流体出口側における９０度よりも大きい表面接触角度は、疎水性ポリマーによる表面被覆によって得られる。
【0010】
[0010]いくつかの態様では、開口板は、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリアミド、ポリエーテルイミド、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ニッケル、ニッケルコバルト、ニッケルパラジウム、パラジウム、白金、それらの金属合金、およびそれらの組合せからなる群から選択された材料から構成される。
【0011】
[0011]本開示の他の態様は、対象者の呼吸器系へ液滴の吐出流として流体組成物を送達するための電子的に作動される液滴送達デバイスに関する。いくつかの実施形態では、上記デバイスは、ハウジングと、デバイスの空気流出口に位置決めされたマウスピースと、流体組成物を収容するために、ハウジング内に配置されるかまたはハウジングと流体連通する貯槽と、貯槽と流体連通し液滴の吐出流を生成するように構成された、本開示の吐出器機構と、ハウジング内に位置決めされた少なくとも１つの差圧センサであって、デバイス内での所定の圧力変化を検知し次第吐出器機構を作動させ、それにより液滴の吐出流を生成するように構成された、少なくとも１つの差圧センサとを備える。いくつかの実施形態では、吐出器機構は、液滴の吐出流を生成するように構成され、液滴の吐出流の質量の少なくとも約５０％が使用中に対象者の呼吸器系へ呼吸に適した範囲内で送達されるように、液滴の少なくとも約５０％は、約６ミクロンよりも小さい平均吐出液滴直径を有する。
【0012】
[0012]さらに他の態様では、呼吸に適した範囲内の液滴の吐出流として薬剤を使用者の呼吸器系へ送達する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）本開示の液滴送達デバイスを介して液滴の吐出流を生成するステップであって、液滴の吐出流の少なくとも一部分（例えば、少なくとも約５０％）が、約６μｍ未満の平均吐出液滴直径を有する、生成するステップと、（ｂ）使用中に液滴の吐出流の質量の少なくとも一部分（例えば、少なくとも約５０％）が呼吸に適した範囲内で対象者の呼吸器系へ送達されるように、液滴の吐出流を対象者の呼吸器系へ送達するステップと、を含む。
【0013】
[0013]複数の実施形態が開示されるが、本開示の例示的な説明を示しかつ説明する以下の詳細な説明から、本開示のさらなる他の実施形態が当業者には明らかになるであろう。認識されるであろうように、本発明は、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、様々な態様での修正が可能である。したがって、詳細な説明は、本質的に限定ではなく例示と見なされるべきである。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】[0014]図１Ａは、流体入口側と流体出口側との間に構造的井戸を有する、本開示の実施形態による所望の表面張力を実現するように構成された例示的な開口部の断面図である。図１Ｂは、流体入口側と流体出口側との間に線形テーパを有する、本開示の実施形態による所望の表面張力を実現するように構成された例示的な開口部の断面図である。図１Ｃは、流体入口側と流体出口側との間に湾曲テーパを有する、本開示の実施形態による所望の表面張力を実現するように構成された例示的な開口部の断面図である。[0015]図１Ｄは、本開示の実施形態による、例示的な開口板および円環構成の断面図である。
【図7】[0023]図７Ａは、本開示の実施形態による、流体貯槽／吐出器機構モジュールおよびマウスピースカバーの正面斜視図である。図７Ｂは、本開示の実施形態による、流体貯槽／吐出器機構モジュールおよびマウスピースカバーの背面斜視図である。
【図8】[0024]図８Ａは、吐出器機構が圧電アクチュエータおよび超音波ホーンを備える、本開示の実施形態による液滴送達デバイスの断面図である。図８Ｂは、吐出器機構がデバイスを通る空気流の方向におおむね垂直である、本開示の実施形態による液滴送達デバイスの断面図である。図８Ｃは、吐出器機構がデバイスを通る空気流の方向に関して斜めに配向されている、本開示の実施形態による液滴送達デバイスの断面図である。
【図9】[0025]図９Ａは、マウスピース、流体カートリッジ、およびボディハウジングを別々の要素として示す、本開示の実施形態による液滴送達デバイスの斜視図である。図９Ｂは、組合せマウスピース／流体カートリッジを形成するためにマウスピースと接合された流体カートリッジと、別体の要素としてのボディハウジングとを示す、本開示の実施形態による液滴送達デバイスの斜視図である。図９Ｃは、マウスピース／流体カートリッジがボディハウジングに固着されている、完全に組み立てられたデバイスを示す、本開示の実施形態による液滴送達デバイスの斜視図である。
【図10】[0026]本開示の実施形態による、本開示の吐出器機構を使用して生成された１．５％の酸性化ニコチン塩溶液の平均粒度分布を示す図である。
【図11】[0027]本開示の実施形態による、本開示の吐出器機構を使用して生成された３％の酸性化ニコチン塩溶液の平均粒度分布を示す図である。
【図12】[0028]本開示の実施形態による、本開示の吐出器機構を使用した１．５％および３％の酸性化ニコチン塩溶液に対するＭＭＡＤおよびＧＳＤ結果を示す図である。
【図13】[0029]本開示の実施形態による、本開示の吐出器機構を使用して生成された３％の酸性化ニコチン塩溶液（ｐＨ値８．５０）の１０回の作動からの平均粒度分布を示す図である。
【図14】[0030]本開示の実施形態による、３％のニコチン塩溶液（ｐＨ値８．５０）を用いた本開示の吐出器機構１０回作動の場合の平均ＭＭＡＤおよびＧＳＤ結果を示す図である。
【図15】[0031]本開示の実施形態による、６％のニコチンを用いた本開示の吐出器機構１０回作動の場合の平均ＭＭＡＤおよびＧＳＤ結果を示す図である。
【図16】[0032]本開示の実施形態による、６％のニコチン溶液による本開示の吐出器機構１０回作動の場合の平均ＭＭＡＤおよびＧＳＤ結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0015】
[0033]本明細書に記載された本開示の上記その他の目的、特徴、および利点は、添付の図面に示されたようなそれらの発明性のある概念の個々の実施形態に関する以下の説明から明らかになるであろう。また、図面において、同様の参照文字は、様々な図にわたって同じ部品を指す。図面は、単に本開示の典型的な実施形態を示すものであり、したがって、範囲の限定と見なされるべきではない。
【0016】
[0034]呼吸器系の所望の領域への呼吸器液滴送達デバイスを使用した物質の効果的かつ効率的な送達、および、そのようなデバイスを使用した液滴の投与と吸息／呼息周期との同調は、常に問題を課してきた。例えば、肺胞気道での最適な沈着は一般に、１から６μｍの範囲内の空気動力学的直径を有する液滴を必要とし、約４μｍ未満の液滴は、より効果的に肺の肺胞領域に到達することが認められており、また、約６μｍを超えるより大きな液滴は、典型的には舌上に沈着するか、または咽喉にぶつかって気管支路（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｐａｓｓａｇｅ）を覆うことが認められている。より小さな液滴、例えば約１μｍ未満の液滴は、肺の中へより深く侵入し、かつ、吐き出される傾向がある。したがって、呼吸使用のための液滴送達デバイスの設計は、特定の使用に対して液滴サイズを正確に合わせる能力を必要とする。
【0017】
[0035]いくつかの態様において、本開示は、正確な液滴サイズで、使用者の呼吸器系に流体を投与するための液滴送達デバイスにおける使用のための吐出器機構に関する。いくつかの実施形態において、上記吐出器機構は、液滴を吐出するために、その厚さにわたって形成された複数の開口部を有する少なくとも１つの開口板を備え、開口板の少なくとも１つの表面は、所望の表面接触角度を提供するように構成される。いくつかの実施形態において、上記吐出器機構は、電子的に作動される吐出器機構でもよく、使用中に開口板を振動させることによって、液滴の流れを生成するように構成された圧電アクチュエータをさらに備えてもよい。本開示の一態様は、圧電アクチュエータと開口板とを備える吐出器機構に関する。
【0018】
[0036]いくつかの実施形態において、開口板は、その厚さにわたって形成された複数の開口部と、９０度よりも小さい表面接触角度を提供するように構成された上記複数の開口部のうちの１つまたは複数の少なくとも流体入口側を有する。いくつかの実施形態において、圧電アクチュエータは、ある周波数において開口板を振動させることにより、液滴の少なくとも約５０％が使用中に約６ミクロン未満の平均吐出液滴直径を有するように、液滴の吐出流を生成するように動作可能である。いくつかの実施形態では、流体入口側近くの開口部のうちの少なくとも１つの内部の少なくとも一部は、９０度よりも小さい表面接触角度を提供するように構成される。
【0019】
[0037]他の実施形態では、複数の開口部のうちの１つまたは複数の少なくとも流体出口側が９０度よりも大きい表面接触角度を提供するように構成されるように、上記開口板は構成される。いくつかの実施形態では、流体出口側近くの開口部のうちの少なくとも１つの内部の少なくとも一部は、９０度よりも大きい表面接触角度を提供するように構成される。
【0020】
[0038]いくつかの実施形態において、開口板の１つまたは複数の開口部の少なくとも流体入口表面および開口板の１つまたは複数の開口部の流体出口表面は、所望の表面接触角度を提供するように構成（例えば、処理、被覆、表面改質、またはそれらの組合せ）される。いくつかの実施形態では、流体入口側近くの開口部のうちの少なくとも１つの内部の少なくとも一部は、所望の表面接触角度を提供するように構成される。例として、開口板の１つまたは複数の開口部の流体入口表面および／または内部表面は、約８０度未満、約７０度未満、約５０度未満、約５５度未満、約５０度未満、約４０度未満、約３５度未満、約３０度未満、約２０度未満、約１０度未満、約１０度と約８０度との間、約１０度と約６０度との間、約２０度と約５５度との間、約１０度と約３５度との間、約１５度と約３５度との間、等の表面接触角度を有するように構成されてもよい。
【0021】
[0039]いくつかの実施形態において、開口部の１つまたは複数の開口部の流体出口表面は、所望の表面接触角度を提供するように構成（例えば、処理、被覆、表面改質、またはそれらの組合せ）されてもよい。いくつかの実施形態では、流体出口側近くの開口部のうちの少なくとも１つの内部の少なくとも一部は、所望の表面接触角度を提供するように構成される。例として、開口板の１つまたは複数の開口部の流体出口表面および／または内部表面は、９０度よりも大きい、９０度と１４０度との間、９０度と１３５度との間、１００度と１４０度との間、１００度と１３５度との間、９０度と１１０度との間、等の表面接触角度を有するように構成されてもよい。
【0022】
[0040]いくつかの態様では、本開示の吐出器機構は、使用中に適当かつ反復可能な高率の液滴が対象者の気道、例えば肺胞気道内の所望の箇所へ送達されるように、定められた量の流体（一定容量）を、小さい平均吐出直径を有する液滴の吐出流の形態で送達することが可能である。いくつかの実施形態において、平均液滴直径は、約０．７μｍから約５μｍ、約０．７μｍから約４．７μｍ、約０．７μｍから約４μｍ、約０．７μｍから約２．５μｍ、約０．７μｍから約１．３μｍ、等に及び得る。
【0023】
[0041]他の態様では、本開示は、対象者の呼吸器系に小液滴の吐出流として流体の送達のための液滴送達デバイスを提供し、上記デバイスは、ハウジングと、一定量の流体を収容するための貯槽と、圧電アクチュエータ、および少なくともその流体入口側において所望の表面接触角度を有し、任意でその流体出口表面において所望の表面接触角度を有する開口板を備える吐出器機構とを備え、吐出器機構は、約４ミクロン未満、約３ミクロン未満、約２ミクロン未満、約１．５ミクロン未満、約１ミクロン未満、等の平均吐出液滴直径を有する液滴の流れを吐出するように構成される。
【0024】
[0042]本明細書において説明されるように、いくつかの態様では、液滴送達デバイスは、開口板を有する吐出器機構を備えてもよく、少なくとも１つの表面は、例えば、４μｍ未満、約３ミクロン未満、約２ミクロン未満、約１．５ミクロン未満、約１ミクロン未満、等の所望の液滴サイズ分布を有する液滴の生成を容易にする所望の表面接触角度を有して構成される。いくつかの実施形態において、開口板は、少なくとも流体入口側、任意として流体出口表面に構成される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の開口部の内部表面の少なくとも一部は、所望の表面接触角度を有して構成されてもよい。
【0025】
[0043]いくつかの実施形態において、開口板の１つまたは複数の表面は、所望の表面接触角度を実現するために、改質、処理、被覆、またはそれらの組合せが行われてもよい。いくつかの態様では、開口板の１つまたは複数の表面は、表面疎水性に影響するように、改質、処理、被覆、またはそれらの組合せが行われてもよい。例として、開口板の１つまたは複数の表面は、開口板上に少なくとももう１つの親水性表面、開口板上の少なくとももう１つの疎水性表面、またはそれらの組合せが結果として得られるように、改質、処理、被覆、またはそれらの組合せが行われてもよい。
【0026】
[0044]理論に制限されるものではないが、本明細書において説明される表面接触角度は、圧電素子による開口板の振動中に水性組成物をより効果的に吐出器開口板の開口部内に引き込み、それにより開口板から出るエアロゾル液滴の質量流量を増大させると考えられる。
【0027】
[0045]開口板表面接触角度に加えて、吐出器機構のいくつかの特徴は、特定の液滴サイズの正確な投与を可能にする。例えば、液滴サイズは、開口板にある開口部の直径によって部分的に設定され、それらの開口部は、高精度で形成される。例として、開口板の流体出口側の開口板にある開口部は、１μｍから６μｍ、２μｍから５μｍ、３μｍから５μｍ、３μｍから４μｍ、等に及び得る。いくつかの実施形態において、開口板は、異なる断面形状または直径を有する開口部を含んでもよく、それにより異なる平均吐出液滴直径を有する吐出液滴を提供する。吐出量は、液滴サイズにも影響する。液滴の毎秒当たりの吐出量は、開口板の振動の周波数、例えば１０８－ｋＨｚ等によって固定される。
【0028】
[0046]本開示のいくつかの態様では、所望の表面接触角度は、例えば処理、被覆、表面改質、またはそれらの組合せによって、親水性表面を作成することによって形成され得る。表面は、その角度が約８０度、約７０度、約６０度、約５５度、約５０度等未満である場合に、親水性であると考えられ、その角度が約１０度から２０度未満である場合に超親水性であると考えられる（液滴は、表面にわたって広がろうとする）。親水性効果の強度は、水の液滴の縁部と開口板の表面との間の角度によって測定され得る。
【0029】
[0047]例として、開口板は、金属、例えばステンレス鋼、ニッケル、コバルト、チタン、イリジウム、白金、またはパラジウム、またはそれらの合金から形成可能であり、本明細書において説明されるように所望の接触角度を実現するように構成され得る。もしくは、開口板は、適した高分子材料から形成可能であり、本明細書において説明されるように所望の表面接触角度を実現するように構成され得る。例として、開口板は、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリアミド、ポリエーテルイミド、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ニッケル、ニッケルコバルト、ニッケルパラジウム、パラジウム、白金、それらの金属合金、およびそれらの組合せからなる群から選択された材料から構成され得る。さらに、いくつかの態様では、開口板は、ドーム形状を有してもよい。
【0030】
[0048]例として、所望の表面接触角度は、極曲面の形成によって表面エネルギーを増加することによって開口板の表面上に作り出されてもよい。表面エネルギーを増加する例示的な方法は、極性を有する金属吐出器開口板上に酸化表面を形成することを含む。本開示の態様によれば、開口板上に親水性表面接触角度を作り出す例示的な方法は、含浸被覆法、エッチング法、および化学蒸着法を含む。含浸被覆法は、開口板を所望の被覆および溶媒を含む溶液に侵すことを含み、その溶液は、溶媒が蒸発したときに表面上に親水性被覆を形成する。化学蒸着法は、例えばプラズマエッチ、プラズマ被覆、プラズマ蒸着、ＣＶＤ、無電解めっき、電気めっき等の、既知の蒸着法を含み、この場合、化学蒸着は、酸素分子またはヒドロキシル分子が表面に付着して表面に極性を与えるように、プラズマまたは蒸気を使用して、開口板の表面上の結合を開放する。エッチング法は、粗面処理を使用した非化学エッチング法を含む。
【0031】
[0049]いくつかの実施形態において、蒸着する親水性層は、生成される液滴のサイズに影響を及ぼさないように、開口部サイズよりも著しく薄い。いくつかの実施形態において、表面処理は、１つまたは複数の開口部の少なくとも一部内に親水性表面を形成するように、開口板の１つまたは複数の開口部の少なくとも一部に延在してもよい。
【0032】
[0050]いくつかの実施形態において、所望の表面接触角度は、例えば非化学エッチングによって実現される粗面処理によって得られてもよい。理論に制限されるものではないが、近似式として、ウェンゼルの接触角度式「Ａｐｐａｒｅｎｔ Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｎｇｌｅｓ ｏｎ Ｒｏｕｇｈ Ｓｕｒｆａｃｅｓ： ｔｈｅ Ｗｅｎｚｅｌ Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｎｇｌｅ Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ」，ＷｏｌａｎｓｋｙおよびＭａｒｍｕｒ，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ａ，１５６（１９９９）ｐｐ．３８１－３８８を使用して、表面接触角度を推定してもよい。ウェンゼルの式により、粗面上の液滴に対する接触角度が得られる。その場合、接触角度におけるヒステリシスがないものとし、これは近似である。
【0033】
[0051]いくつかの実施形態において、開口板は、金（Ａｕ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、銀（Ａｇ）などの貴金属および貴金属合金からなる薄い層による表面スパッタリング（例えば、約３０から約１５０ｎｍ、約６０ｎｍから約１００ｎｍ、約３０ｎｍ、約６０ｎｍ、約８０ｎｍ、約１００ｎｍ、等の厚さのスパッタリング）が任意で行われてもよい。いくつかの実施形態において、表面は、パラジウムからなる薄い層によりスパッタリングされてもよい。その後、所望の表面接触角度を提供するために、貴金属層は、例えば低、中、または高のエッチングレートなどの可変のエッチングレートでエッチングされてもよい。所望の接触角度を提供するために、エッチングは、１回、２回、３回、４回、等行われてもよい。
【0034】
[0052]他の実施形態では、開口板は、所望の表面接触角度を実現するために、親水性ポリマーで開口板の少なくとも流体入口側が被覆されてもよい。さらに他の実施形態では、開口板は、１つまたは複数の開口部の内部表面の少なくとも一部上、１つまたは複数の開口部の内部表面全体の内部、開口板の流体入口側および流体吐出表面の両方上、およびそれらの組合せに対して被覆されてもよい。医療用途での使用に適した既知の親水性ポリマーが使用されてもよい。
【0035】
[0053]吐出器開口板の流体入口側で所望の表面接触角度を実現するために、適した親水性被覆が使用されてもよい。例示的な親水性被覆材料は、シロキサン系被覆、イソシアネート系被覆、エチレンオキシド系被覆、ポリイソシアネート系被覆、ヒドロシクロシロキサン系被覆、ヒドロクシアルキルメタクレート系被覆、ヒドロクシアルキルアクリラート系被覆、グリシジルメタクリレート系被覆、プロピレンオキシド系被覆、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン系被覆、ラテックス系被覆、ポリ塩化ビニル系被覆、ポリウレタン系被覆、等を含むが、これに限定されない。
【0036】
[0054]非限定的な例として、適した親水性被覆は、低圧プラズマで対象表面を洗浄した後、その表面を、極性を有する単一層に自己組織化する有機リン酸の溶液に浸すプロセスによって形成される単層親水性表面を含んでもよい。（例えば、参照によって本明細書に組み込まれているＡｃｕｌｏｎ米国特許第８６５８２５８Ａ号参照）。これらの層は、通常、ミクロンサイズの穴よりも著しく小さい１０ｎｍ未満の厚さを有する。そのような被覆を使用して、１０度ほどの小さい接触角度が実現可能である。
【0037】
[0055]他の実施形態では、開口板は、流体出口側において疎水性被覆によって任意で被覆され得る。医療用途での使用に適した既知の疎水性ポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレン（テフロン（登録商標））、シロキサン系被覆、パラフィン、ポリイソブチレン、等が使用され得る。疎水性被覆の表面は、必要に応じて、表面接触角度をさらに向上させる、または制御するために、化学的または構造的に改質または処理され得る。
【0038】
[0056]いくつかの実施形態において、開口板は、最初の疎水性被覆を提供するためにシロキサン系被覆によって被覆されてもよく、そのシロキサン系被覆は、その後、流体出口側において適切にマスキングまたはシールドされる。マスキング後、マスキングされた開口板は、その露出された（マスキングされていない）部分、すなわち流体入口側でシロキサン被覆に親水性を与えるために酸化処理に対して露出され得る。このようにして、本開示のいくつかの実施形態では、同一のシロキサン系被覆が、開口板の表面に対して親水性および疎水性被覆の両方を提供し得る。例として、そのようなシロキサン被覆は、２，４，６，８－テトラメチルシクロテトラシロキサンまたは１，１，３，３－テトラメチルジシロキサンなど、医療用途での使用のために既知のシロキサンから選択され得る。
【0039】
[0057]開口板は、金属性またはポリマーでもよく、所望の液滴のほぼ直径を有する開口部を有する（本明細書においてさらに論じられるように）。非限定的な例として、開口板は、ケイ素、炭化ケイ素、ニッケルパラジウム、または、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリアミド、カプトン（Ｋａｐｔｏｎ）または超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）などの高剛性ポリマーから形成され得る。ポリマー開口板を使用する場合、開口部は、圧延、スタンピング、レーザーアブレーション、バルクエッチング、または他の既知のマイクロマシニングプロセスによって作製され得る。開口板のためにシリコンおよびＳｉＣを使用すると、開口部は、典型的な半導体プロセスを使用して形成され得る。限定されることはないが、これらのケイ素材料は、ウェットエッチングなどのバルクマイクロマシニングプロセスによって形成され得る。加えて、開口板の開口部領域は、開口板の剛性を高めかつ一定の吐出加速をもたらすために、ドーム様の形状を有するように形成され得る。
【0040】
[0058]開口板は、例えば１００個から１０，０００個の開口部、５００個から１０，０００個の開口部等に及ぶ開口部のアレイを有し得る。開口部は一般に、本明細書でさらに説明されるように、例えば、０．５μｍから１００μｍの直径、１μｍから２０μｍの直径、１μｍから１０μｍの直径、１μｍから５μｍの直径、１μｍから４μｍの直径等、所望の液滴の直径に類似した流体出口側直径を有し得る。流体入口側直径は、約３０μｍから３００μｍの間、約７５μｍから約２００μｍ、約１００μｍから約２００μｍ等に及び得る。開口板は、約１００μｍから約９２５μｍの間、約１００μｍと約３００μｍとの間の厚さを有するように形成され得る。
【0041】
[0059]上述されるように、開口板は、その１つまたは複数の表面において様々な処理、被覆表面改質、またはそれらの組合せを含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、開口板は、１つまたは複数の表面の親水性被覆、１つまたは複数の表面の任意の疎水性被覆、自然表面、表面エッチング等の様々な組合せを含み得る。一実施形態では、開口板は、開口板の流体入口側（流体貯槽対向側）で非化学エッチングが行われてもよく、流体出口側でエッチング、疎水性被覆が行われるか、または処理が行わなくてもよい。他の実施形態では、開口板は、少なくとも開口板の流体入口側（流体貯槽対向側）で親水性被覆、１つまたは複数の開口部の内部の少なくとも一部内で親水性被覆、またはそれらの組合せを含み得る。他の実施形態では、開口板は、単独で、または１つまたは複数の親水性被覆と組み合わせて、開口板の液滴出口側で疎水性被覆を含み得る。疎水性および親水性表面を形成するために、気体または液体プロセスが使用され得る。例えば、親水性および疎水性表面は、液体被覆、スパッタリング、ＣＶＤ、プラズマ蒸着、イオン注入等を使用して形成され得る。
【0042】
[0060]図１Ａは、本開示の実施形態による、開口板の例示的な表面処理済み開口部１２００の断面図である。図示するように、開口部１２００は、流体入口側１２０４から流体出口側１２０６へ開口板の厚さにわたって延在する構造的井戸１２０２を有するように構成される。図示するように、開口部１２００は、親水性１２０８を有するように流体入口側１２０４で表面処理され得る（約２度と約８０度との間の接触角度、約２度と約６０度との間の接触角度、約２度と約４０度との間の接触角度、約５度と約４０度との間の接触角度、約５度と約２０度との間の接触角度、約５度と約１０度との間の接触角度、等）。いくつかの実施形態において、流体出口側１２０６は、疎水性１２１０を有するように任意で処理されてもよい（約８０度と約１６０度との間の接触角度、約８０度と約１３０度との間の接触角度、等）。図示される実施形態において、親水性１２０８表面および疎水性１２１０表面は、構造的井戸１２０２内の内部表面の少なくとも一部においても形成される。限定されることはないが、そのような疎水性処理は、使用中に開口板開口部からの流体の「ウィーピング」を最小限に抑える役割を果たし得る。
【0043】
[0061]図１Ｂおよび図１Ｃは、開口部１２００が（構造的井戸を有するのではなく）流体入口側１２０４から流体出口側１２０６へ先細る１２１４ように構成される点を除いて類似の表面処理済み開口部１２００を示す図である。図１Ｂは、線形テーパを示し、図１Ｃは湾曲テーパを示す。理論に制限されるものではないが、流体入口領域は流体出口側１２０６近くまで小さくなる直径を有するように先細るため、流体入口側１２０４は、毛管現象によって流体が吐出開口部に到達するのを容易にするために、親水性１２０８を有するように処理される（例えば、２度から８０度の接触角度）。いくつかの態様では、線形テーパ対湾曲テーパは、一般に組立技術の結果であり、ある程度まで、より高い、またはより低い粘度の流体を供給するなどの特定の特性の必要性、または撓みまたは低すぎる共振点に対する開口板の剛性を最大化するように材料を保つ必要性に基づく。
【0044】
[0062]図１Ｄは、ステンレス鋼円環１２１８によって支持された開口板１２１６（例えば、パラジウムニッケル）を示す図である。開口板は、ステンレス鋼円環に対して溶接または結合１２２０され、それにより例えばパラジウムニッケルなどの開口板材料よりも非常に安価で厚い支持材料を可能とする。この場合も、親水性および疎水性表面処理は、開口板および支持構造の流体入口側および液滴出口側の両方で使用され得る。
【0045】
[0063]開口板、構造的井戸、およびテーパは、例えば、半導体技術、スタンピング、圧延、またはレーザーアブレーションによって作製され得る。圧延は、より精密な形成圧力が可能であり、ロールからの材料に対する継続的な作製によって低コストの製造が可能になるため、好ましい場合がある。ポリマー（特にＵＨＭＷＰＥ）の材料剛性がステンレス鋼またはパラジウムニッケルなどの金属よりも低いため、開口板の流体または空気側のリブも圧延時またはレーザーアブレーション前に形成され得る。同様に、撓みに対して開口板の縁部を補強するために、金属円環が使用され得る。加えて、開口板領域は、開口板の剛性を高めかつ一定の吐出加速をもたらすために、ドーム様の形状を有するように形成され得る。
【0046】
[0064]いくつかの態様では、開口板は、貯槽または流体カートリッジに結合され得る。さらに、必要に応じて、開口板は、吐出版を最小限にすることによってコストを削減するために、または開口板の剛性を高めるために、またはカートリッジへの取付けを容易にするために、ステンレス鋼円環のような中間構造材料に結合され得る。ポリマー材料を用いて、開口板は、撓みに対して開口板を補強するために、ある間隔で隆起リブを有し得る。リブは、遷移温度よりも高温に加熱されたポリマーにおける圧延またはスタンピングによって作製されることが可能である。
【0047】
[0065]特定の実施形態では、吐出器機構は、液滴送達デバイスのハウジング内に配置された少なくとも１つの差圧センサにより、ハウジング内の所定の圧力変化を検知し次第、電子的に呼吸作動される。いくつかの実施形態において、そのような所定の圧力変化は、本明細書でさらに詳細に後述されるように、デバイスの使用者による吸息周期中に検知され得る。
【0048】
[0066]本開示のいくつかの態様によれば、肺への効果的な沈着は、一般に直径約５～６μｍ未満の液滴を必要とする。理論に制限されるものではないが、液滴送達デバイスは、流体を肺へ送達するために、デバイス外への吐出を可能とするのに十分に高いが舌上または咽喉の後ろでの沈着を防ぐのに十分に低い運動量を与えなければならない。直径およそ５～６μｍ未満の液滴は、液滴を運ぶ空気流および同伴空気の動きによってほぼ完全に移動され、それ自体の運動量によるものではない。
【0049】
[0067]いくつかの態様では、本開示は、口または喉への最小限の刺激で、または刺激がなく、使用者の呼吸器系に対して小液滴を送達するためのデバイスおよび方法を提供する。本開示の呼吸作動液滴送達デバイスは、口または喉への刺激を最小限にする、またはなくしながら、呼吸器系への送達を最大限にするために、使用者の吸息周期中の正確な時間に空気流に対して液滴を吐出するように作動するように構成され得る。理論に制限されるものではないが、本明細書で説明されるように、本開示のデバイスによって生成された小液滴は、空気流および同伴空気の動きによってほぼ完全に移動される。この同伴の動きと調整された液滴サイズとを使用して、液滴の吐出は、呼吸器系（例えば、口および喉）の望ましくない部位に対する不意の送達を最小限にしながら、呼吸器系の対象部位（例えば、深肺）への吸入を最適化するために、吸息周期のピークの流れの間の吐出することに焦点が絞られてもよい。
【0050】
[0068]一実施形態では、デバイスは、例えば、０．１～０．５秒などの呼吸開始時間後に液滴の吐出を提供するように構成され得る。デバイスは、安定した吸息の流れを形成するように、例えば、０．１～０．５秒などの短い時間を与えて、吸息周期の開始を検知するように構成され得る。デバイスが安定した吸息の流れを検知すると、デバイスは、呼吸器系の対象部位に対して吸入用の小液滴の吐出を開始するように吐出器機構を作動させてもよい。任意で、デバイスは、呼吸器系の対象部位への完全な吸入を実現するために、吸息周期の特定された終了部分において液滴の生成を停止するように吐出器機構を制御してもよい。そのようなデバイスは、口または喉への最小限の刺激または刺激がない状態で、使用者の呼吸器系に対して液滴を送達する、改良された方法を提供する。
【0051】
[0069]いくつかの態様では、本開示は、約４μｍ未満、約３ミクロン未満、約２ミクロン未満、約１．５ミクロン未満、約１ミクロン未満、等の呼吸に適した範囲内で小液滴の流れを吐出するように構成された吐出器機構を備え、提供する。吐出器機構は、少なくとも流体入口側に所望の表面接触角度、さらに任意で少なくとも流体出口表面に所望の表面接触角度を有する開口板から構成され、開口板は圧電アクチュエータに対して直接的または間接的に結合される。
【0052】
[0070]特定の実施例では、開口板は、圧電アクチュエータに結合されたアクチュエータ板に結合され得る。開口板は、一般に、その厚さにわたって形成された複数の開口部を含み、吐出器機構は、開口板の１つの表面と流体接触している圧電アクチュエータが、開口板をある周波数および電圧で直接的または間接的（例えば、アクチュエータ板を介して）振動させて、患者が吸入するときに開口板の開口部から肺に入る液滴の指向性エアロゾル流を発生させる。開口板がアクチュエータ板と結合される他の実施例では、アクチュエータ板は、ある周波数および電圧で圧電アクチュエータによって振動させられて、指向性エアロゾル流またエアロゾル液滴のプルームを発生させる。
【0053】
[0071]いくつかの態様では、本開示は、対象者の呼吸器系への小液滴の吐出流として流体を送達する液滴送達デバイスに関する。いくつかの態様では、薬剤は、代替的な投与ルートおよび標準的な吸入技術と比較して、高い投与濃度および有効性で送達され得る。
【0054】
[0072]上述のように、肺気道内深くへの効果的な液滴の送達は、直径が約５～６ミクロンの液滴、具体的には約５ミクロン未満の質量平均空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する液滴を必要とする。しかしながら、特定の薬剤および使用のためには、深肺への迅速な吸収のために、約１μｍ以下の液滴が望ましい場合があり、例えば、深肺へのニコチンおよび関連物質の送達のために４μｍ未満、２μｍ未満、および１μｍ未満の液滴を利用することが望ましい場合がある。
【0055】
[0073]質量平均空気力学的直径は、質量による液滴の５０％がより大きく、５０％がよりも小さい直径として定義される。本開示のいくつかの態様では、肺胞気道内での沈着のために、このサイズ範囲内の液滴は、デバイス外への吐出を可能とするのに十分に高いが舌（軟口蓋）または咽頭上への沈着を克服するのに十分に低い運動量を有さなければならない。
【0056】
[0074]本開示の他の態様では、本開示の液滴送達デバイスを使用して使用者の呼吸器系への送達のための小液滴の吐出流を生成する方法が提供される。いくつかの実施形態では、液滴の吐出流は、制御可能かつ規定された液滴サイズ範囲において生成される。例として、液滴サイズ範囲は、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２．５μｍ未満、約２μｍ未満、約０．７μｍと約４μｍとの間、約０．７μｍと約３μｍとの間、約０．７μｍと約２．５μｍとの間、約０．７μｍと約２．０μｍとの間、約０．７μｍと約１．５μｍ、約０．７μｍと約１．０μｍとの間、等の呼吸に適した範囲内の吐出液滴の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、約５０％と約９０％との間、約６０％と約９０％との間、約７０％と約９０％との間、等を含む。
【0057】
[0075]他の実施形態では、液滴の吐出流は、気道内の複数の領域（口、舌、咽喉、上気道、下気道、深肺、等）を標的とするために複数の直径を有する液滴が生成されるように、１つまたは複数の直径を有し得る。例として、液滴直径は、約０．７μｍから約２００μｍ、約０．７μｍから約１００μｍ、約０．７μｍから約６０μｍ、約０．７μｍから約４０μｍ、約０．７μｍから約２０μｍ、約０．７μｍから約５μｍ、約０．７μｍから約４．７μｍ、約０．７μｍから約４μｍ、約０．７μｍから約３．０μｍ、約０．７μｍから約２．５μｍ、約０．７μｍと約２．０μｍ、約０．７μｍと約１．５μｍ、約０．７μｍと約１．０μｍ、約５μｍから約２０μｍ、約５μｍから約１０μｍ、およびそれらの組合せに及び得る。特定の実施形態では、少なくとも一部分の液滴は、呼吸に適した範囲内の直径を有し、一方で他の液滴は、呼吸に適さない位置を標的とするために、他のサイズの直径（例えば、約５μｍよりも大きい）を有し得る。この点に関して、例示的な吐出液滴流は、呼吸に適した範囲（約５μｍ未満）内に液滴の５０％～７０％を有し、かつ、呼吸に適した範囲外（約５μｍ～約１０μｍ、約５μｍ～約２０μｍ、等）に液滴の３０％～５０％を有し得る。
【0058】
[0076]別の実施形態では、本開示の液滴送達デバイスを使用して安全、適切、かつ反復可能な用量の薬剤を使用者の呼吸器系へ送達するための方法が提供される。方法は、使用者の呼吸器系内の所望の箇所へ、液滴の吐出流を送達する。
【0059】
[0077]本開示のいくつかの態様では、使用者の呼吸器系に対して小液滴の吐出流を送達するための液滴送達デバイスが提供される。液滴送達デバイスは一般に、ハウジングと、ハウジング内に配置されるかまたはハウジングと流体連通する貯槽と、貯槽と流体連通する吐出器機構と、デバイス内に位置決めされる少なくとも１つの差圧センサとを備える。差圧センサは、デバイス内の所定の圧力変化を検知し次第、吐出器機構を電子的に呼吸作動するように構成され、吐出器機構は小液滴の吐出流の制御可能なプルームを発生させるように構成される。吐出器機構は、その厚さにわたって形成された複数の開口部を有し少なくとも流体入口側に所望の表面接触角度、さらに任意でその流体出口表面に所望の表面接触角度を示す（流体入口側、流体出口側、１つまたは複数の開口部の少なくとも一部、またはそれらの組合せ）開口板に直接的または間接的に結合された圧電アクチュエータを備えてもよい。圧電アクチュエータは、ある周波数で開口板を直接的または間接的に振動させるように動作可能であり、それにより液滴の吐出流を発生させる。
【0060】
[0078]本開示によれば、適した液滴送達デバイスは、本開示の吐出器機構と接続して使用されてもよい。例として、本開示の吐出器機構は、その内容が全体において参照として組み込まれている、共同所有のＰＣＴ出願ＷＯ２０１７／１９２７６７、ＷＯ２０１９／０７１００８、およびＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０３２３８３に開示される液滴送達デバイスとともに使用されてもよい。
【0061】
[0079]非限定的な例として、いくつかの実施形態において、液滴送達デバイスは一般に、ハウジングと、ハウジング内に配置されるかまたはハウジングと流体連通する貯槽と、貯槽と流体連通する吐出器機構と、ハウジング内に位置決めされる少なくとも１つの差圧センサとを備えてもよい。差圧センサは、ハウジング内の所定の圧力変化を検知し次第、吐出器機構を電子的に呼吸作動するように構成され、吐出器機構は液滴の吐出流の制御可能なプルームを発生させるように構成される。液滴の吐出流は、低表面張力の組成物、特に、水に溶けないまたは少々溶ける薬剤を含む組成物から形成される。吐出器機構は、本開示の開口板に直接的または間接的に結合された圧電アクチュエータを備える。圧電アクチュエータは、ある周波数で開口板を直接的または間接的に振動させるように動作可能であり、それにより液滴の吐出流を発生させる。
【0062】
[0080]いくつかの実施形態において、液滴送達デバイスは、小型のハンドヘルド形デバイスを形成するように、ハウジング、吐出器機構、および関連電子部品が全体として直列または並列の構成で配向される直列配向に構成され得る。
【0063】
[0081]いくつかの実施形態において、液滴送達デバイスは、処方薬または市販薬に適することが可能なように、定期的に、例えば毎日、毎週、毎月、必要に応じて、等で、交換可能または使い捨て可能な場合がある組合せ貯槽／吐出器機構モジュールを備えてもよい。
【0064】
[0082]図２Ａおよび図２Ｂは、本開示の例示的な液滴送達デバイスを示し、図２Ａは閉位置にマウスピースカバー１０２を有する液滴送達デバイス１００を示し、図２Ｂは開位置にマウスピースカバー１０２を有する液滴送達デバイス１００を示す。示すように、液滴送達デバイスは、小型のハンドヘルド形デバイスを形成するように、ハウジング、その内部構成要素、および様々なデバイス構成要素（例えば、マウスピース、空気入口流れ要素、等）がほぼ直列または並列構成（例えば、空気流路に沿って）に配向される直列配向で構成される。
【0065】
[0083]図２Ａおよび図２Ｂに示される実施形態において、液滴送達デバイス１００は、ベースユニット１０４と流体貯槽／吐出器機構モジュール１０６とを備える。本実施形態で図示され本明細書においてさらに詳細に説明されるように、流体貯槽１０６は、スライド１１２によってベースユニット１０４の前部に向かってスライドする。いくつかの実施形態において、マウスピースカバー１０２は、流体貯槽１０６の挿入を容易にする押し要素１０２ａを備えてもよい。１つまたは複数の空気流入口または開口部１１０も図示される。例として、デバイスの反対側に空気流入口、デバイスと同一側に複数の空気流入口、またはそれらの組合せ（不図示）が存在する。液滴送達デバイス１００は、デバイスの空気流出口側にマウスピース１０８をさらに備える。
【0066】
[0084]図３において、電源／作動ボタン２０１、電子回路基板２０２、吐出器機構（不図示）および貯槽を備える流体貯槽／吐出器機構モジュール１０６、および関連接点２０３ａが付随する電源２０３（例えば、任意で充電可能な場合がある３つの単４電池）を含むハウジングの内部構成要素を含む、図２Ａおよび図２Ｂの例示的な液滴送達デバイスの分解図が示される。いくつかの実施形態において、貯槽は、交換可能、使い捨て可能、または再利用可能な場合がある単回単位用量または複数単位用量でもよい。さらに、１つまたは複数の圧力センサ２０４および任意の噴霧センサ２０５が示される。いくつかの実施形態において、デバイスは、ベースユニットへの薬物送達アンプル１０６の挿入次第、デバイスの作動を容易にするために、様々な電気接点２１０および２１１をさらに備えてもよい。同様に、いくつかの実施形態において、デバイスは、ベースユニットへの薬物送達アンプル１０６の挿入を容易にするために、スライド２１２、柱２１３、ばね２１４、およびアンプルロック２１５を備えてもよい。
【0067】
[0085]構成要素はハウジング内にまとめられ、一般に直列構成で配向される。ハウジングは、使い捨て可能、または再利用可能な単回単位用量または複数単位用量でもよい。図２に図示するように、ハウジングを形成するための様々な構成は本開示の範囲内であるが、ハウジングは、上部カバー２０６、下部カバー２０７、および内側ハウジング２０８を備えてもよい。ハウジングは、電源ハウジングまたはカバー２０９をさらに備えてもよい。
【0068】
[0086]いくつかの実施形態において、デバイスは、例えば使用者に対して指示および通信を提供するために音声および／または視覚標示を備えてもよい。そのような実施形態では、デバイスは、スピーカーまたは音声チップ（不図示）、１つまたは複数のＬＥＤライト２１６、およびＬＣＤディスプレイ２１７（ＬＣＤ制御盤２１８およびレンズカバー２１９と相互作用する）を備えてもよい。ハウジングは、ハンドヘルド形でもよく、例えば対象者のスマートフォン、タブレット、またはスマートデバイス（不図示）との通信のために、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ通信モジュールまたは類似の無線通信モジュールを介した他のデバイスとの通信のために適応されてもよい。
【0069】
[0087]いくつかの実施形態において、空気入口流れ要素（不図示）は、ハウジングの空気流入口における空気流に位置決めされ、かつ、乱れのない（すなわち、層状のおよび／または遷移的な）空気流が開口板の出口側を横切るのを促進するように、また、使用中に液滴の吐出流が液滴送達デバイスを通って流れることを確実とするのに十分な空気流を提供するように構成されてもよい。空気入口流れ要素は、空気入口流れ要素を貫通して形成され使用中の液滴送達デバイス内の内部圧力抵抗を増減させるように構成された１つまたは複数の開口部を備えてもよい。いくつかの実施形態では、空気入口流れ要素は、１つまたは複数の開口部のアレイを備えてもよい。他の実施形態では、空気入口流れ要素は、１つまたは複数の邪魔板を備えてもよい。いくつかの態様では、１つまたは複数の邪魔板は、１つまたは複数の空気流開口部を備えてもよい。
【0070】
[0088]いくつかの実施形態では、空気入口流れ要素はマウスピース内に位置決めされ得る。他の実施形態では、空気入口流れ要素は、空気流の方向に沿って開口板の出口側の背後に位置決めされ得る。さらに他の実施形態では、空気入口流れ要素は、空気流の方向に沿って開口板の出口側に一列にもしくは正面に位置決めされ得る。
【0071】
[0089]本実施形態の態様は、本明細書においてさらに詳細に説明されるように、内部圧力抵抗を選択的に増減するために異なるサイズおよび可変構成の開口部を有する層状流れ要素の配置を可能にすることによって、微小の送達デバイスの内部圧力抵抗のカスタマイズをさらに可能とする。
【0072】
[0090]図４Ａ～図４Ｃは、本開示のいくつかの例示的な空気入口流れ要素を図示する。図４Ａ～図４Ｃは、圧力センサ、マウスピース、および基準圧力検知のための空気チャネルの位置をさらに図示する。ただし、本開示は限定されず、本明細書において上述した構成を含む他の構成も本開示の範囲内であると企図される。大幅に限定されないが、図４Ａ～図４Ｃの空気入口流れ要素は、図２Ａ～図２Ｂの液滴送達デバイスとの使用に特に適する。
【0073】
[0091]より具体的には、図４Ａは、マウスピースカバー１００１、マウスピース１００２、薬物貯槽１００４を備える薬物送達アンプル１００３、吐出器機構１００５を備える本開示の部分的直列液滴送達デバイス１０００の断面図である。図示されるように、液滴送達デバイスは、マウスピース１００２の空気入口において穴１００６ａのアレイを有する空気入口流れ要素１００６を備える。また、マウスピース内の圧力の変化を検知するために使用され得る圧力センサポート１００７が示される。図４Ｂを参照すると、デバイス１０００の正面図が示され、基準圧力または周囲圧力の検知を実現する第２の圧力センサポート１００８が示される。
【0074】
[0092]図４Ｃは、マウスピース１００２と内側ハウジング１０１１とを含む部分的分解図を示す。示されるように、マウスピース１００２は、穴１００６ａのアレイを有する空気取入れ流れ要素１００６と、圧力センサポート１００７とを備える。さらに、マウスピース１００２は、使用中にデバイスの空気流への液滴の流れの吐出を可能とするために吐出器機構と整列するように、例えばマウスピースの上面に位置決めされた吐出ポート１１１４が備えてもよい。他のセンサポート１１１５は、例えば噴霧検知などの所望のセンサ機能を可能とするために、必要に応じてマウスピースに沿って位置決めされてもよい。マウスピースは、挿入時にベースユニットと相互作用する位置決め邪魔板１１１６をさらに備えてもよい。内側ハウジング１０１１は、圧力センサボード１００９と、基準または周囲圧力の検知を容易にする外部チャネル１０１０とを備える。内側ハウジングは、デバイス内（例えば、マウスピースまたはハウジング内）の圧力変化の検知を容易にする第１の圧力検知ポート１１１２と、基準または周囲圧力の検知を容易にする第２の圧力検知ポート１１１３をさらに備える。
【0075】
[0093]他の実施形態では、図５Ａおよび図５Ｂは、本開示の代替的な液滴送達デバイスを示し、流体貯槽／吐出器機構モジュールはベースユニットの前部に挿入される。図５Ａにおいて閉位置にマウスピースカバー４０２を有するベースユニット４０４を備える液滴送達デバイス４００を示し、図５Ｂにおいて開位置にマウスピースカバー４０２を有するベースユニット４０４を備える液滴送達デバイス４００を示す。示されるように、液滴送達デバイスは、小型のハンドヘルド形デバイスを形成するように、ハウジング、その内部構成要素、および様々なデバイス構成要素（例えば、マウスピース、空気入口流れ要素、等）がほぼ直列または並列構成（例えば、空気流路に沿って）に配向される直列配向で構成される。
【0076】
[0094]図５Ａおよび図５Ｂに示される実施形態では、液滴送達デバイス４００は、ベースユニット４０４と、流体貯槽４０６とを備える。本実施形態で図示され本明細書においてさらに詳細に説明されるように、流体貯槽４０６は、ベースユニット４０４の前部に向かってスライドする。いくつかの実施形態において、マウスピースカバー４０２は、カバー４０２が閉位置にあるときに開口板４１４を覆うことが可能な開口板栓４１２を備え得る。また、マウスピース４０８における１つまたは複数の空気流入口または開口部４１０が図示される。例として、デバイスの反対側に空気流入口、デバイスと同一側に複数の空気流入口、またはそれらの組合せ（不図示）が存在し得る。液滴送達デバイス４００は、デバイスの空気流出口側にマウスピース４０８をさらに備える。
【0077】
[0095]図６は、流体貯槽／吐出器機構モジュールが挿入されていない、図５Ａおよび図５Ｂの実施形態のベースユニット４０４を図示する。流体貯槽／吐出器機構モジュールが挿入されていない場合の、モジュールを所定の場所に向かわせるためのトラック４４０、電気接点４４２、およびセンサポート４４４が示される。また、解除ボタン４５０が示される。
【0078】
[0096]図７Ａおよび図７Ｂは流体貯槽／吐出器機構モジュール４０６を図示し、正面図（図７Ａ）および背面図（図７Ｂ）において、マウスピースカバー４０２が取り付けられ、閉位置に配置されている。図７Ｂは、モジュールの電気接点４３６およびセンサポート４３７とともに、挿入中にトラック４４０へのモジュールの配置を容易にするための突出スライド４５２を図示する。例として、流体貯槽／吐出器機構モジュール４０６がベースユニット４０４に挿入されると、突出スライド４５２はトラック４４０と嵌合し、センサポート４３７はセンサポート４４４と嵌合し、電気接点４３６は電気接点４４２と嵌合する。流体貯槽／吐出器機構モジュールは、ベースユニットに押し込まれ、所定の場所にロックされ、突出スライドおよびトラックが互いに係合する。使用中、制御盤に配置された圧力センサは、圧力検知ポートを介してデバイス内（例えばマウスピース内）の圧力変化を検知する。圧力変化の検知を容易にするため、ベースユニットは、基準または周囲圧力の検知を容易にする第２の圧力検知ポートおよび外部チャネル（不図示）を備える。
【0079】
[0097]この場合も、いくつかの実施形態において、空気入口流れ要素（不図示）は、ハウジングの空気流入口における空気流に位置決めされてもよく、乱れのない（すなわち、層状のおよび／または遷移的な）空気流が開口板の出口側を横切るのを促進するように、また、使用中に液滴の吐出流が液滴送達デバイスを通って流れることを確実とするために十分な空気流を提供するように構成されてもよい。空気入口流れ要素は、空気入口流れ要素を貫通して形成され使用中の液滴送達デバイス内の内部圧力抵抗を増減させるように構成され得る１つまたは複数の開口部を備えてもよい。いくつかの実施形態では、空気入口流れ要素は、１つまたは複数の開口部のアレイを備えてもよい。他の実施形態では、空気入口流れ要素は、１つまたは複数の邪魔板を備えてもよい。いくつかの態様では、１つまたは複数の邪魔板は、１つまたは複数の空気流開口部を備えてもよい。
【0080】
[0098]いくつかの実施形態では、空気入口流れ要素はマウスピース内に位置決めされ得る。他の実施形態では、空気入口流れ要素は、空気流の方向に沿って開口板の出口側の背後に位置決めされ得る。さらに他の実施形態では、空気入口流れ要素は、空気流の方向に沿って開口板の出口側に一列にもしくは正面に位置決めされる。
【0081】
[0099]本実施形態の態様は、内部圧力抵抗を選択的に増減するために異なるサイズおよび可変構成の開口部を有する層状流れ要素の配置を可能にすることによって、微小の送達デバイスの内部圧力抵抗のカスタマイズをさらに可能とする。
【0082】
[00100]図の様々な実施形態に図示されるように、液滴デバイスのいくつかの実施形態では、ハウジングおよび吐出器機構は、開口板の出口側が空気流の方向に直角であるように配向され、液滴の流れが、空気流の方向に平行に吐出される。他の実施形態では、ハウジングおよび吐出器機構は、開口板の出口側が空気流の方向に平行であるように配向され、液滴の吐出流がハウジングからの放出前の軌道を約９０度変化させてハウジングを通って方向づけられるように液滴の流れが空気流の方向にほぼ直角に吐出される。
【0083】
[00101]他の実施形態では、液滴送達デバイスは、ボディハウジング、吐出器機構を有するマウスピース、および少なくとも１つの流体貯槽を有する流体カートリッジを備え得る。いくつかの実施形態では、吐出器機構は、少なくとも１つの超音波アクチュエータと、本開示の（すなわち１つまたは複数の表面において所望の表面接触角度を有する）少なくとも１つの開口板とを備え得る。デバイスは、デバイス内の所定の圧力変化を検知し次第吐出器機構を作動させることにより液滴の吐出流を生成するように構成された少なくとも１つの差圧センサをさらに備え得る。
【0084】
[00102]より具体的には、いくつかの実施形態では、例示的な液滴送達デバイスは一般に、マウスピース、流体カートリッジ、ボディハウジング、および少なくとも１つの差圧センサを備え得る。いくつかの実施形態では、マウスピースは、デバイスの空気流出口に位置決めされ、マウスピースは、１つまたは複数の空気流入口ポート、空気流出口開口部、本開示の電子的に作動される吐出器機構、吐出チャンバ、および流体搬送嵌合延長部を備える。流体カートリッジは一般に、一定量の流体を受け入れるための少なくとも１つの貯槽、および少なくとも１つの密封機構を備え、流体カートリッジは、マウスピース内に配置されるか、またはマウスピースと流体連通して配置される。ボディハウジングは、電源および制御盤を備える。少なくとも１つの差圧センサは、マウスピース内に位置決めされるか、またはボディハウジング内に位置決めされてマウスピースと流体連通し、少なくとも１つの差圧センサは、マウスピース内の所定の圧力変化を検知し次第吐出器機構を作動させることにより液滴の吐出流を生成するように構成される。
【0085】
[00103]いくつかの実施形態において、電子的に作動される吐出器機構は、吐出器機構の流体カートリッジ側で貯槽と流体連通し、かつ、液滴の吐出流を生成するように構成され、吐出器機構は、圧電アクチュエータおよび本開示の開口板を備え、圧電アクチュエータは、ある周波数で開口板を振動させることにより液滴の吐出流を生成するように動作可能であり、吐出チャンバは、吐出器機構の流体カートリッジ側で吐出器機構に隣接して配置される。
【0086】
[00104]いくつかの実施形態では、流体搬送嵌合延長部は、マウスピースの流体カートリッジ側でマウスピース内に位置決めされる。流体搬送嵌合延長部は、流体カートリッジと吐出器機構との間に流体経路を提供するように構成される。流体搬送嵌合延長部は、流体カートリッジと吐出器機構との間に流体連通を作り出すために、流体カートリッジの密封機構と接合するか、または密封機構を貫通して延在し得る。
【0087】
[00105]いくつかの実施形態では、マウスピースの１つまたは複数の空気流入口ポートは、空気入口流れ要素として構成され、空気入口流れ要素およびマウスピースは、乱れのない空気流が開口板の出口側を横切るのを促進するように、また、使用中に十分な空気流がマウスピースを通過することを実現するように、構成される。
【0088】
[00106]特定の実施形態では、吐出器機構は、超音波液滴送達デバイス内に配置された少なくとも１つの差圧センサにより、マウスピース内の所定の圧力変化を検知し次第、電子的に呼吸作動される。いくつかの実施形態では、そのような所定の圧力変化は、デバイスの使用者による吸息周期中に検知される。いくつかの実施形態では、圧力センサは、吐出器機構の空気流出口側において、マウスピース内に配置され得る。他の実施形態では、圧力センサは、ボディハウジング内に配置される場合があり、また、吐出器機構の空気流出口側と流体連通する場合がある。
【0089】
[00107]いくつかの態様では、液滴送達デバイスは、デバイスの空気流入口における空気流内に位置決めされ、かつ、乱れのない（すなわち、層状のおよび／または遷移的な）空気流が少なくとも１つの開口板の出口側を横切るのを促進するように、また、使用中に液滴の吐出流が液滴送達デバイスを通って流れることを確実とするのに十分な空気流を提供するように構成された、１つまたは複数の空気入口流れ要素をさらに含む。いくつかの実施形態では、空気入口流れ要素は、マウスピース内に位置決めされ得る。いくつかの実施形態では、空気入口流れ要素は、空気流の方向に沿って開口板の出口側の背後に位置決めされるか、または、空気流の方向に沿って開口板の出口側に一列にもしくは正面に位置決めされ得る。いくつかの実施形態では、空気入口流れ要素は、使用中の液滴送達デバイス内の内部圧力抵抗を増減させるように構成された１つまたは複数の開口部を備える。例えば、いくつかの実施形態では、空気入口流れ要素は、１つまたは開口部のアレイを備える。他の実施形態では、空気入口流れ要素は、１つまたは複数の邪魔板を備え、例えば、１つまたは複数の邪魔板は、１つまたは複数の空気流開口部を備える。
【0090】
[00108]液滴の吐出エアロゾルが対象者の気道内へ吸入されるときにそこを通って液滴の吐出エアロゾルが出て行く液滴送達デバイスのマウスピースの空気流出口は、限定されることなしに、構成され、かつ、円形、楕円形、矩形、６角形、または他の形状の断面形状を有し得るが、管の形状は、やはり限定されることなしに、直線状、曲線状であり得るか、またはベンチュリタイプの形状を有し得る。
【0091】
[00109]本開示のいくつかの態様によれば、本開示の少なくとも１つの開口板と流体連通している少なくとも１つの超音波吐出器機構を含む液滴送達デバイスが開示される。いくつかの実施形態では、超音波吐出器機構は、場合により細長い超音波「ホーン」によって増幅される、圧電アクチュエータを備え得る。そのような超音波「ホーン」アクチュエータは、振動を生成する圧電端部では幅広であって流体が接触するホーン端部では薄い、インピーダンス整合デバイスである。
【0092】
[00110]いくつかの実施形態では、例示的な超音波ホーンアクチュエータは、約半分の波長長さ（ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ ｌｏｎｇ）であり、かつ、典型的には金属、例えばチタン、ステンレス鋼、またはアルミニウムで作られ得る。ホーンは、特別にテーパ付けされた、溝付けされた、または段付けされた棒であってよく、かつ、液滴またはエアロゾルの流れを作り出すのに十分な大きさの変位をもたらし得る。ホーンは、流体内への圧電エネルギー（ｐｉｅｚｏ ｅｎｅｒｇｙ）の（すなわち、小さくて高剛性の運動から、大きくてあまり穏やかではない運動への）効率的な結合を可能にするように設計される。非限定的な例として、ピエゾの１％の歪みがホーンにおける１％の歪みを作り出す場合、１０倍長いホーンは、潜在的に１０倍の変位を有する。
【0093】
[00111]いくつかの実施形態では、超音波ホーンを含むように構成された場合、開口板は、本明細書においてさらに詳細に説明されるように、ホーンの流体端部の近くに、しかし厳密に言えばホーンには接触せずに、位置決めされ得る。ホーンは一般に、ホーンのボディの中間点とホーン内の段との間に高応力および最小運動の点を有する節点を含む半波長構造をホーンと圧電素子とが形成するのに十分な長さであり得る。ホーン長さは、設計中に最適化されてよく、パラメータは、それらの複合的な質量に基づいて設定される。非限定的な例として、チタンホーンは、強い節点応力に対処するために、高温、高摩耗設定において使用され得る。
【0094】
[00112]理論に制限されるものではないが、ホーンは、振動する圧電素子からエネルギーを取り出し、開口板を通して吐出される流体に上記エネルギーを伝達する。実際には、ホーンは、圧電素子振動の振幅を拡大するために、共鳴時に伸展し得る。したがって、ホーンの材料は、好ましくは、伸展（歪み）に関連する応力を支持するために、節点における低損失および十分な強度を有して伸展するべきである。いくつかの態様では、ホーン長さは、例えば１００ｋＨｚにおいて、最小限で波長の半分である。例として、音速は金属と比較するとポリマーの場合は約半分であるので、ポリマーホーンは一般に、２倍の長さである必要があるであろう。
【0095】
[00113]マウスピース８０４、吐出器機構８０６、流体カートリッジ８０８、圧力／流れセンサ８１０、制御盤８１２、電源／電池８１４、およびボディハウジング８０２を含む本開示の例示的な液滴送達デバイス８００が、図８Ａ～８Ｃに示される。吐出器機構８０６は、マウスピース８０４もしくは流体カートリッジ８０８と接合されるか、またはマウスピース８０４もしくは流体カートリッジ８０８内に配置され得る。
【0096】
[00114]本明細書においてさらに詳細に説明されるように、吐出器機構は、液滴生成、デバイスを通る空気流、およびデバイス内の内部表面の方向に対して、デバイス内で様々な角度に配向され得る。理論に制限されるものではないが、液滴生成、デバイスを通る空気流、およびデバイス内の内部表面の方向に対する吐出器機構の配向は、液滴プルームからより大きな液滴を選別して除外する内部フィルタリングを介して液滴サイズ分布を最適化する働きをすると考えられる。
【0097】
[00115]いくつかの実施形態では、吐出器機構は、液滴が最初に空気流の方向に吐出されるように、デバイスを通る空気流の方向に対して直角に（例えば、垂直）配向され得る。そのような構成は、生成された液滴の内部フィルタリングを最小限に抑えて、ほとんどの液滴がマウスピース内で同伴空気流に流入することを可能にする（マウスピースの側壁における液滴の衝突、および、空気流経路に沿った慣性沈降は除く）。他の実施形態では、吐出器機構は、デバイスを通る空気流の方向に対して斜めに配向され得る。例として、吐出器機構は、直角から約５°、直角から約１０°、直角から約１５°、直角から約２０°、直角から約２５°、直角から約３０°、直角から約３５°、直角から約４０°、直角から約４５°、等に配向され得る。そのような実施形態では、液滴は、空気流内へ斜めに吐出されることが可能であり、その結果、より小さな液滴は、マウスピース内で同伴空気流に流入することができ、また、より大きな液滴は、空気流経路に沿ってマウスピースの側壁に衝突する（または、空気流経路に沿って沈降する）可能性が高い。
【0098】
[00116]図８Ａは、吐出器機構８０６が音響ホーン８０６ａを含む実施形態を示す。使用中、超音波アクチュエータが振動すると、液滴が流体貯槽から吐出器機構の開口板にある開口部を通して吐出される。超音波アクチュエータは、超音波ホーンに固定されるかまたは超音波ホーンと接合されかつホーンを振動させるように動作可能な圧電アクチュエータが、電子盤上に配置された制御回路によって作動されたときに、振動する。ホーンは、流体貯槽内の流体への圧電振動の振幅を増幅する。他の実施形態（図示せず）では、流体カートリッジは、片側では開口板と接合し、反対側では薄い超音波ポートと接合し得る。超音波ポートは、振動エネルギーを伝導するのに適した任意の材料、例えば薄いまたは弾性のフィルムであってよい。すると、超音波ホーン／圧電アクチュエータは、超音波ポートを通じて流体カートリッジに振動エネルギーを伝達することができる。
【0099】
[00117]いくつかの実施形態では、ホーンの端部と流体との間での超音波振動（エネルギー伝達）の効果的な結合のために、ホーンの端部は、超音波振動の各周期の圧縮相および緊張相の両方を流体内へ伝達しなければならない。本明細書において説明されるように、ホーンは、液滴の吐出を達成するために開口板に物理的に結合または接触する必要はない。むしろ、ホーンは、ホーンと開口板との間のエネルギー伝達を可能にするために、例えば開口板から約０．１から２ｍｍの範囲内で、開口板と振動連通している必要がある。いくつかの実施形態では、これは、開口板およびホーンの両方が、デバイスのボディの外側シェルに付着する構造体上に支持されることにより、達成され得る。しかし、本開示は、効果的かつ効率的な結合を達成するためのさらなる構成を検討する。
【0100】
[00118]いくつかの態様によれば、本開示のデバイスは、流体カートリッジと超音波ホーンとの間の接合部分おける流体の漏れまたは蒸発に関する課題に対処する。例えば、流体貯槽内の流体は、ホーンと貯槽との間のＯリングシールにより、漏れを抑制され得る。ホーン接続部における流体漏れを抑制するための代替的な実施形態では、ホーンは、カートリッジの浮遊「壁」または超音波ポートに接続され得、この浮遊「壁」または超音波ポートは、内部要素により開口板に振動を伝える。この壁またはポートは、弾性ゴム、または屈曲するプラスチックシートなどの、柔軟な材料であり得る。いくつかの実施形態では、動く壁の総面積は、超音波エネルギー損失を回避するために、最小限に抑えられ得る。壁と開口板との間隔もまた、所望の流体貯槽のサイズに対応するために、最小限に（ミリメートル、または数分の１ミリメートルに）抑えられ得る。ホーンと壁との間の接続は、超音波振動の圧縮力および張力の両方を伝達するように構成され得る。いくつかの実施形態では、接続は、止めねじまたは「差込み」接続などの適切な機械的接続によって達成されてよく、この場合、ホーンは、カートリッジの一部である伝達要素内の溝に入り込むタングを有し、ひねることにより、タングを軸方向運動に対して堅固に保持することができる。振動を伝達する内部要素は、取付膜の一部であり、かつ、ホーンの振動特性にわずかな影響しか及ぼさないように、短いものである。ホーン接続部における流体漏れを抑制するためのさらなる追加的な実施形態では、超音波ホーンは、超音波振動の緊張相および圧縮相の両方を伝達するために、剛体接続ブロックを介して流体貯槽に接続され得る。この実施形態は、流体量が少ない構成（典型的には、単一用量カートリッジの例）に特に適している。この場合もやはり、止めねじまたは差込みタイプの接続が、ホーンを剛体接続ブロックに接続するために使用され得る。
【0101】
[00119]図８Ｂは、吐出器機構がデバイスを通る空気流の方向におおむね直角な（例えば、垂直な）配向に位置合わせされている実施形態を示す。図８Ｂの実施形態に示されるように、流体吐出チャンバ８０８ａが、吐出器機構８０６の後ろに配置され、密封機構８１６が、吐出器機構８０６と流体カートリッジ８０８との間に配置される。吐出器機構が垂直に配向される構成は、吐出液滴の流れが、おおむね妨げのない態様で、デバイスを通る空気流に流入することを、可能にすることができ、つまり、マウスピースの側面に沿った衝突に起因する液滴の内部フィルタリングは、最小限である。
【0102】
[00120]図８Ｃは、吐出器機構がデバイスを通る空気流の方向に対して角度を付けられた配向に位置合わせされている実施形態を示す。やはり、この実施形態においても、流体吐出チャンバ８０８ａが、吐出器機構の後ろに配置され、密封機構８１６が、吐出器機構８０６と流体カートリッジ８０８との間に配置される。吐出器機構が斜めに配向される構成は、吐出液滴の流れが、マウスピースの側面に沿った衝突に起因する内部フィルタリングにさらされるような態様で、デバイスを通る空気流に流入することを、可能にすることができる。この内部フィルタリングは、より大きな液滴を空気流の流れから望ましい程度まで捕捉しかつ除去する働きをすることができる。
【0103】
[00121]いくつかの実施形態では、マウスピースは、ボディハウジングと接合される（場合により、取外し可能および／または交換可能）か、ボディハウジングに組み入れられるか、または、ボディハウジングの一部とされ得る。他の実施形態では、マウスピースは、流体カートリッジと接合される（場合により、取外し可能および／または交換可能）か、流体カートリッジに組み入れられるか、または、流体カートリッジの一部とされ得る。
【0104】
[00122]図９Ａ～９Ｃを参照すると、いくつかの態様では、ボディハウジング９０２およびマウスピース９０４は、流体カートリッジ９０８および吐出器機構（図示せず）を密閉形デバイス９００内に封入するために、互いに嵌合し得る。図９Ａに示されるように、いくつかの実施形態では、マウスピース９０４、流体カートリッジ９０８、およびボディハウジング９０２は、別々の要素としてそれぞれ構成され得る。図９Ｂを参照すると、マウスピース９０４は、吐出器機構（図示せず）を収容することができ、流体カートリッジ９０８は、流体カートリッジ９０８をマウスピース９０４内の吐出器機構（図示せず）と流体連通させるために、最初にマウスピース９０４に接続され得る。図９Ｃに示されるように、いったん流体カートリッジ９０８がマウスピース９０４に接続されると、組合せマウスピース／流体カートリッジ９２０は、ボディハウジング９０２内に挿入されて、流体カートリッジ９０８をデバイス９００内に封入することができる。
【0105】
[00123]いくつかの実施形態では、ボディハウジング９０２は、吐出器機構、流れ／圧力センサ、等の動作および作動を制御するための電源（例えば、電池）と電子装置（例えば、制御盤）とを備えることができる。マウスピース９０４は、カートリッジスライド９１６ａを含むことができ、流体カートリッジ９０８は、カートリッジスライド９１６ａと協働することにより流体カートリッジ９０８をマウスピース９０４に固定するように構成されたカートリッジレール９１６ｂを含むことができる。流体カートリッジ９０８は、ボディハウジング９０２と接合しかつボディハウジング９０２内にロックするように構成された、１つまたは複数のハウジングロック９２６を含み得る。流体カートリッジ９０８はまた、１つまたは複数の通気孔９２２を含むことができ、かつ、自己密封式であるように構成され得るアクセスポート９２４を含むことができる。
【0106】
[00124]マウスピース９０４は、一般に、デバイス９００の空気流出口に配置され、１つまたは複数の空気流入口ポート９１８が、一般に、マウスピース９０４またはボディハウジング９０２の空気流入口（図示せず）上に配置される。吐出器機構は、使用中に吐出器機構が流体貯槽から流体を受け取ることができるように、流体カートリッジと流体連通するために、デバイス９００内に、例えばマウスピース９０４または流体カートリッジ９０８内に配置され得る。いくつかの実施形態では、超音波（例えば、圧電）アクチュエータは、開口板と接合され、かつ、ある周波数で開口板を振動させることにより液滴の吐出流を発生させるように動作可能である。示されるように、流体カートリッジ９０８は、デバイス９００から取外し可能かつ交換可能であり得る。流体カートリッジは、使用者へ送達されるべき組成物の１回分または複数回分の投与量を封入する、１つまたは複数の流体貯槽を含み得る。
【0107】
[00125]本開示の液滴送達デバイスは、１つまたは複数の密封機構を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示のデバイスは、流体カートリッジから密封テープを取り除いた後でのデバイス内に配置された複数回使用カートリッジまたは単回使用カートリッジからの蒸発を最小限に抑えるように構成される。例として、１つの実施形態では、マウスピースは、使用していないときにいかなる流体出口経路をも覆うための、および／または、使用していないときに開口板を覆うための、１つまたは複数の密封機構を含み得る。例えば、１つの実施形態では、使用していないときに開口板を覆う端面シールが設けられ得る。任意の適切な端面シールが使用されてよく、例えば、シールは、吸入後に使用者によって閉じられるマウスピースキャップの一部であってよい。キャップは、マウスピース内の、しかし開口板の外側の、滑らかなステンレス鋼表面を圧迫する、ばね留めされた端面シールを含み得る。別の実施形態では、圧電ホーンおよび流体カートリッジの接続部の間に、シールが設けられ得る。
【0108】
[00126]他の実施形態では、流体カートリッジおよび／またはマウスピースは、貯槽内の流体の蒸発を最小限に抑えるために、流体カートリッジと吐出器機構との接合部分に１つまたは複数の密封機構を含み得る。いくつかの実施形態では、流体カートリッジは、ボディへの取付け前に蒸発を防止する、取外し可能な密封テープを有し得る。他の実施形態では、デバイスは、流体カートリッジとボディとの間の接続点における蒸発を最小限に抑えるために、１つまたは複数の密封機構を含み得る。
【0109】
[00127]いくつかの態様では、液滴送達デバイスは、開口板と貯槽との間に表面張力板をさらに備え、表面張力板は、一定量の流体と開口板との間の接触を増加させるように構成される。他の態様では、吐出器機構および表面張力板は、平行配向に構成される。さらに他の態様では、表面張力板は、表面張力板と開口板との間の毛管流れを提供するための十分な静水圧力を作り出すように、開口板の２ｍｍ以内に配置される。
【0110】
[00128]いくつかの実施形態において、液滴送達デバイスは、送達される溶液に適し得るように、定期的に、例えば毎日、毎週、毎月、必要に応じて、等で、交換可能または使い捨て可能であってよい組合せ貯槽／吐出器機構モジュールを備えてもよい。貯槽は、予め充填されて、使用者に分配するための薬局もしくは他の適した場所に保管されるか、または、手動で駆動されるかまたはマイクロポンプによって駆動される中空注入シリンジなどの適切な注入または充填手段を使用することにより、薬局、または他の場所で充填されてもよい。シリンジまたは充填手段は、硬質容器または他の圧漬可能なもしくは圧漬不能な貯槽の中へ、あるいはそこから流体を圧送または充填することにより、貯槽を満たすことができる。いくつかの態様では、そのような使い捨て可能／交換可能な組合せ貯槽／吐出器機構モジュールは、その短い使用時間のおかげで、開口板上での表面沈着または表面微生物汚染の蓄積を最小限に抑えかつ防止することができる。
【0111】
[00129]液滴送達デバイスは、高度の影響を受けないことが可能である。いくつかの実施例では、液滴送達デバイスは、例えば使用者が圧力差が４ｐｓｉと大きくなり得る飛行機で移動する場合など、使用者が海面から海底および／または高い高度へ移動した場合に発生し得る圧力差の影響を受けないように構成される。本明細書においてさらに詳細に説明されるように、本開示のいくつかの実施例では、液滴送達デバイスは、任意で渦形防湿層と組み合わせて超疎水性フィルタを備えてもよく、水分または流体が貯槽に入るのをブロックしながら、貯槽との空気の自由な交換を実現し、それにより開口板表面における流体漏れまたは沈着を低減または防止する。
【0112】
[00130]いくつかの実施形態において、液滴送達デバイスは、吐出器機構が流体貯槽の表面に埋め込まれた別体の流体送達アンプルと、差圧センサ、マイクロプロセッサ、および３本の単４電池を含むハンドヘルド形ユニットとから構成される。マイクロプロセッサは、無線通信技術（例えば、ブルートゥース（登録商標）、ｗｉｆｉ、セルラなど）を通じて送信され得る流体送達パラメータ、送達計数パラメータ、およびソフトウェア設計監視パラメータを制御する。圧電吐出器機構は、高い精度と再現性で所定の範囲内で滴流を作り出すことにより、使用者に対する液滴送達を最適化する。
【0113】
[00131]いくつかの態様では、本開示のデバイスは、差圧センサを使用して、吸入の開始に応答して圧電吐出器機構を始動させることにより、患者／デバイスの協調の必要性を排除する。デバイスは、液滴送達の手動のトリガを必要としない。
【0114】
[00132]いくつかの実施形態において、本明細書においてさらに詳細に説明されるように、流体アンプルがハンドヘルド形ボディと嵌合されると、電池を含むベースと、流体貯槽に埋め込まれた圧電吐出器との間で電気接触がなされる。いくつかの実施形態において、水平方向に並んだハンドヘルド形のベース内の３つの小型で使用者にとって可視のＬＥＤライトと小型スピーカーが使用者への通知を提供する。例として、デバイスは、例えば、高さ３．５ｃｍ、幅５ｃｍ、長さ１０．５ｃｍでもよく、薬物アンプルが空で電池が挿入された状態でおよそ９５グラムの重さを有してもよい。
【0115】
[00133]本明細書において説明されるように、いくつかの実施形態において、容易にアクセス可能なオン／オフスライドバーがデバイスを作動させ、吐出器機構の表面を非密封状態とする。３つのＬＥＤライトのうちの１つは緑色になり、残りの投与の回数が投与カウンター数字ディスプレイ上に表示され、ユニットが通電されて使用できる状態であることを示す。
【0116】
[00134]使用者がユニットを通じて吸入すると、差圧センサがマウスピースの背面のベンチュリ板にまたがる圧力降下を測定することにより、流れを検出する。圧力減退（８リットル／分）が達成されると、マイクロプロセッサは圧電吐出器を作動させ、その時点で３つのＬＥＤ全てが緑色に点灯し、投与が開始したことを示す。マイクロプロセッサは、例えば開始後１．４５秒（または所望の投与量を達成するための指定の時間）で吐出器を停止させる。いくつかの実施形態において、本明細書においてさらに詳細に説明されるように、デバイスは、投与の開始後に明確なチャイム音を発して、指定の時間、例えば１０秒間にわたって息を止めることを始めるように使用者に指示することができる。息止め期間中、例えば３つの緑色ＬＥＤが点滅してもよい。さらに、息を吐き出し、吸い込み、そして保持するように適切なタイミングで患者に指示する、音声命令が存在してもよい。
【0117】
[00135]スライドスイッチは、さらに、薬物カートリッジに埋め込まれた圧電噴霧器を密封する、ハンドヘルド形ユニットの引戸を開ける（電源オン）／閉じる（電源オフ）。閉（オフ）状態では、圧電噴霧器は、空気汚染および可能性のある蒸発による影響から保護するために密封される。使用終了時にスイッチをオフ位置にスライドする（引戸が閉められる）ための、使用に関する音声命令および指示が使用者に提供される。ユニットがオフにされない場合、使用者の活動がなくなってから２０秒後に、使用者は、引戸を閉めるためにスライドすることを光および音によって合図が与えられ得る。
【0118】
[00136]本明細書において説明される開口板被覆とともに、デバイスのいくつかのさらなる特徴は、特定の液滴サイズの正確な投与を可能とする。液滴サイズは、高い精度で形成される、開口板の穴の直径によって設定される。例として、開口板の穴は、０．７μｍから６μｍ、０．７μｍから５μｍ、０．７μｍから４．７μｍ、０．７μｍから４μｍ、０．７μｍから３μｍ、０．７μｍから２．５μｍ，等のサイズに及び得る。液滴の毎秒当たりの吐出量は一般に、マイクロプロセッサによって作動される開口板の振動の周波数、例えば１０８－ｋＨｚによって固定される。いくつかの実施形態では、吸入開始の検出と完全な液滴生成との間に５０ミリ秒未満の遅れが存在する。
【0119】
[00137]呼吸に適した範囲内での液滴生成は吸入周期の早期に発生し、それにより、吸入の終わりに口または上気道内に沈着する液滴の量を最小限に抑える。液滴送達デバイスの設計は、流体と吐出機構との一定の接触を維持し、したがって、振り混ぜおよびプライミングの必要性を除去する。吐出器の扉と通気口の構成は、活性薬剤またはキャリアの蒸発を毎月１５０μＬ未満から３５０μＬまでに抑える。これは、液滴に含有された薬剤の量を変化させ得る蒸発に起因した活性薬剤の濃度の変化を回避する。
【0120】
[00138]デバイスのマイクロプロセッサは、圧電素子の正確な計時および作動を確実にし、投与吸入中の使用者の吸入流量とともに、各吐出事象の日時を記録する。ハンドヘルド形ベースユニットの数値表示装置は、流体カートリッジに残っている作動回数を標示し得る。ベースユニットは、それぞれの個々のカートリッジの一意の電気抵抗に基づいて、新規カートリッジが挿入された時を検知してもよい。作動回数およびロックアウトもまた、マイクロプロセッサにプログラムされ得る。
【0121】
[00139]デバイスは、ＦＤＡに認可されたデバイスで現在使用されている材料を用いて構成され得る。抽出物を最小限に抑える製造方法が用いられ得る。
【0122】
[00140]例として、開口板は、金属、例えば、ステンレス鋼、ニッケル、コバルト、チタン、イリジウム、白金、またはパラジウム、またはそれらの合金から形成可能であり、本明細書において説明されるように所望の接触角度を実現するように構成され得る。もしくは、開口板は、適した高分子材料から形成可能であり、本明細書において説明されるように所望の表面接触角度を実現するように構成され得る。例として、開口板は、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリアミド、ポリエーテルイミド、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ニッケル、ニッケルコバルト、ニッケルパラジウム、パラジウム、白金、それらの金属合金、およびそれらの組合せからなる群から選択された材料から構成され得る。さらに、いくつかの態様では、開口板は、ドーム形状を有してもよい。
【0123】
[00141]液滴送達デバイスのハウジングを形成するために、任意の適切な材料が使用され得る。特定の実施形態では、材料は、デバイスの構成成分または吐出される流体の構成成分（例えば、薬物または医薬の成分）と相互作用しないように選択されるべきである。例えば、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリウレタン、フェノール類、ポリカーボネート、ポリイミド類、芳香族ポリエステル類（ＰＥＴ、ＰＥＴＧ）、等のようなガンマ線適合性ポリマー材料を含む製薬学的用途での使用に適したポリマー材料が、使用され得る。
【0124】
[00142]流体カートリッジおよび貯槽は、意図された使用のために適した材料から構成され得る。特に、流体接触部分は、所望の薬剤と親和性のある材料から形成される。例として、いくつかの実施形態において、薬剤は流体貯槽の内側と開口板および圧電駆動の内面のみに接触する。圧電吐出器を、ベースユニットに含まれる電池に接続する配線は、流体との接触を避けるために流体アンプルシェルに埋め込まれる。圧電吐出器は、可撓性を有するブッシングによって流体貯槽に取り付けられる。ブッシングは、流体と接触し、例えば、圧電噴霧器で使用される材料など、そのような目的のための当業界で知られている適した材料でもよい。圧電アクチュエータは、ジルコン酸チタン酸鉛（ＰＴＺ）およびその改質されたセラミック材料を含むがこれに限定されない、医療用途に適した圧電材料から構成されてもよい。いくつかの実施形態において、圧電セラミック材料は、１つまたは複数の表面上に貴金属またはポリマーの薄膜被覆でスパッタリング被覆されてもよい。いくつかの実施形態において、液滴送達デバイスに送達される流体との相互作用を最小限に抑えるために、圧電セラミックは、その少なくとも表面流体接触面にスパッタリング被覆されてもよい。
【0125】
[00143]デバイスのマウスピースは、取外し可能、交換可能であり得、かつ、洗浄され得る。同様に、デバイスのハウジングおよび流体アンプルは、湿った布で拭うことによって洗浄され得る。開口板は、アンプルの引っ込んだ位置に配置されてもよく、アンプルをベースから取り外して鋭角な物体で噴霧器を直接打たない限り損傷を与えることはできない。
【0126】
[00144]本開示のいくつかの態様では、静電荷の蓄積による、使用中の吐出液滴の沈着を減少させるのを支援するために、ハウジングの１つまたは複数の部分、例えばマウスピースなどの空気流経路に沿ったハウジングの内側表面に、静電被覆が適用され得る。あるいは、ハウジングの１つまたは複数の部分が、電荷散逸性ポリマー（ｃｈａｒｇｅ－ｄｉｓｓｉｐａｔｉｖｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）から形成され得る。例えば、導電性充填材が市販されており、かつ、医療用途において使用されるより一般的なポリマー、例えばＰＥＥＫ、ポリカーボネート、ポリオレフィン類（ポリプロピレンもしくはポリエチレン）、または、ポリスチレンもしくはアクリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）コポリマーなどのスチレン類に配合され得る。あるいは、いくつかの実施形態では、使用中の吐出液滴の沈着を減少させるのを支援するために、ハウジングの１つまたは複数の部分、例えばマウスピースなどの空気流経路に沿ったハウジングの内側表面が、抗菌被覆で被覆され得るか、または、疎水性被覆で被覆され得る。そのような目的のために知られている任意の適切な被覆、例えばポリテトラフルオロエチレン（テフロン（登録商標））が使用され得る。
【0127】
[00145]例えば±５ＳＬＭ、１０ＳＬＭ、２０ＳＬＭ、等である、標準的な吸息周期中に得られる圧力変化を測定するのに適した感度を有する任意の適切な差圧センサが使用され得る。例えば、Ｓｅｎｓｉｒｉｏｎ，Ｉｎｃ．による圧力センサＳＤＰ３１またはＳＤＰ３２（米国特許第７，４９０，５１１（Ｂ２）号）が、これらの用途に特に適している。
【0128】
[00146]いくつかの態様では、デバイス内のマイクロプロセッサは、所望のパラメータに従って、例えば所望の投与量を得るための圧電作動の持続時間等に基づいて、吐出器機構の正確な計時および作動を確実とするように、プログラムされ得る。いくつかの実施形態では、デバイスは、各吐出事象の日時と、使用者監視を容易にするための投与吸入中の使用者の吸入流量と、薬物アンプル使用監視とを記録するために、記憶装置を含むか、または（デバイス、スマートフォン、Ａｐｐ（アプリ）、コンピュータ、等にある）記憶装置と相互作用する。例えば、マイクロプロセッサおよび記憶装置は、投与された用量、および特定の薬物アンプル内に残っている用量を監視することができる。いくつかの実施形態では、薬物アンプルは、識別可能情報を含む構成要素を備えることができ、また、ベースユニットは、薬物アンプルがベースユニットに挿入されたときにそのことを検知するために、例えば個々のアンプルの固有の電気抵抗、ＲＦＩＤチップ、または他の読取り可能なマイクロチップ（例えば、クリプトオーセンティケーション（ｃｒｙｐｔｏａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｉｏｎ）マイクロチップ）に基づいて識別可能情報を「読み取る」ことができる構成要素を備えることができる。投与の計数およびロックアウトもまた、マイクロプロセッサにプログラムされ得る。
【0129】
[00147]本開示のいくつかの実施形態では、圧力センサによって生成される信号は、吐出器機構の起動および作動のためのトリガを提供し、それにより、患者の吸入（吸息）周期のピーク期間時にまたはピーク期間中に液滴を生成しかつ液滴を送達し、かつ、液滴のプルームの最適な沈着および使用者の呼吸気系内への組成物の送達を保証する。
【0130】
[00148]本開示のいくつかの態様によれば、液滴送達デバイスは、物質の実際の送達に日付および時刻の記録を付け、かつ、（デバイス、スマートフォン、Ａｐｐ、コンピュータ、等にある）記憶装置に吸息流量を記録／記憶することができる、信頼性のある監視システムを提供する。ブルートゥース（登録商標）または他の無線通信能力が、データの無線伝送を可能にし得る。
【0131】
[00149]デバイスにおける無線通信（例えば、ブルートゥース（登録商標）、ｗｉｆｉ、セルラ、等）は、日付、時刻、セッションごとの作動回数を使用者のスマートフォンに伝え得る。ソフトウェアプログラミングは、チャート、グラフィック、投薬リマインダ、および警告を、患者およびデータへの許可が与えられた人に提供することができる。ソフトウェアアプリケーションは、デバイスの複数の使用および使用者（例えば、複数の物質、異なる使用者、等）を組み込むことができるであろう。
【0132】
[00150]本開示のデバイスは、吸入周期の正しい部分の間に液滴を分注するように構成され、また、例えば吸入後に正確な時間にわたって息を止めるように指示することによる、患者がデバイスを適切に使用するのを支援するための指示および／または指導特徴を含むことができる。本開示のデバイスは、吸入中の空気流の監視をすること、および、吸入の終わりを（測定された流量に基づいて）検出して吸入停止後の一定期間にわたって息を止めるように患者に合図することができる内部センサ／制御を有することの両方ができるので、この二重機能性を可能にする。
【0133】
[00151]１つの例示的な実施形態では、使用者は、吸入の終わりにオンにされて例えば１０秒間といった所定の期間（すなわち、所望の息止め期間）後にオフにされるＬＥＤにより、息を止めるように指導され得る。あるいは、ＬＥＤは、吸入後に点滅し、息止め期間が終わるまで点滅し続けてもよい。この場合、デバイス内の処理は、吸入の終わりを検出し、ＬＥＤをオンにし（または、ＬＥＤの点滅等を引き起こし）、所定の期間待機して、ＬＥＤをオフにする。同様に、デバイスは、吸入の終わりに、音声指示、例えば１つまたは複数の音のバースト（例えば、１０００Ｈｚの５０ミリ秒パルス）、息止めに対する言語による命令、言語によるカウントダウン、音楽、節、旋律、等を発して、音声信号の間は息を止めるように患者に合図してもよい。必要に応じて、デバイスは、息止め期間の間または終了時に振動してもよい。
【0134】
[00152]いくつかの実施形態では、デバイスは、息止め期間が始まったとき、および息止め期間が終わったときに、使用者に伝えるために、上記で説明された音声および視覚の方法（または、音、光、および振動）の組合せを提供する。または、息止め中に進行状況を示すために（例えば、視覚または音声カウントダウン）。
【0135】
[00153]他の態様では、本開示のデバイスは、より長く吸入する、より深く吸入する、等の指導を提供することができる。吸入（または投与）中の平均ピーク呼吸流量は、指導を提供するために利用され得る。例えば、患者は、デバイス、電話機、またはクラウドに保存されている吸息（投与）中に測定された平均ピーク呼吸流量の９０％に達するまで、より深く呼吸する命令を聞いてもよい。
【0136】
[00154]加えて、カメラ、スキャナ、または他のセンサを含む画像取得デバイス、例えば、限定されるものではないが電荷結合素子（ＣＣＤ）が、吐出エアロゾルプルームを検出および測定するために設けられてもよい。これらの検出器、ＬＥＤ、デルタＰ変換器、ＣＣＤデバイスは、全て、液滴のプルームの吐出を監視、検知、測定、および制御しかつ患者の服薬遵守や処置時間、用量、患者の使用履歴、等を報告するために使用されるデバイス内のマイクロプロセッサまたは制御装置に、例えばブルートゥース（登録商標）を介して制御信号を提供する。
【0137】
[00155]いくつかの実施形態において、貯槽／カートリッジモジュールは、吐出器機構機能性、薬物識別、および患者の投与間隔に関係する情報などの主要パラメータを含むハウジング電子装置によって読み取られる情報を伝達する構成要素を含み得る。一部の情報は、工場においてモジュールに追加されてよく、また、一部の情報は、薬局において追加されてよい。いくつかの実施形態では、工場によって入力された情報は、薬局による改変から保護され得る。モジュール情報は、印刷されたバーコード、またはモジュールの幾何形状に符号化される（ハウジング上のセンサによって読み取られる、フランジ上の光透過穴などの）物理的なバーコードとして伝達され得る。情報はまた、ハウジング内の電子装置と通信する、モジュール上のプログラム可能なもしくはプログラム不可能なマイクロチップによって伝達され得る。
【0138】
[00156]例として、工場または薬局でのモジュールプログラミングは、薬物コードを含んでもよく、この薬物コードは、デバイスによって読み取られ、ブルートゥース（登録商標）を介して関連する使用者のスマートフォンに伝達されて、使用者に対して正しいものであることを検証される。正しくないモジュール、ジェネリックのモジュール、損傷したモジュール、等を使用者がデバイスに挿入した場合、スマートフォンは、デバイスの操作をロックアウトするように促されてもよく、それにより、受動的な吸入デバイスでは不可能な使用者の安全性および保証の手段を提供する。他の実施形態では、デバイスの電子装置は、薬物の熟成またはデバイスハウジング内での汚染物質もしくは微粒子の蓄積に関連する問題を回避するために、限られた期間（おそらく１日、または数週間もしくは数カ月間）に使用を制限することができる。
【0139】
[00157]液滴送達デバイスは、デバイスの起動、噴霧の検証、患者の服薬遵守、診断機構を促進するために、または、データ記憶、ビッグデータ解析、ならびに対象者のケアおよび治療のために使用される相互作用しかつ相互接続されたデバイスのためのより大きなネットワークの一部として、様々なセンサおよび検出器をさらに含み得る。さらに、ハウジングは、様々な状態通知、例えばオン／レディ、エラー、等を示すために、その表面上にＬＥＤ組立体を含み得る。
【0140】
[00158]本明細書においてさらに詳細に説明されるように、本開示の液滴送達デバイスは、吸息流量を検知し、（デバイス、スマートフォン、Ａｐｐ、コンピュータ、等にある）記憶装置に吸息流量を記録／記憶し得る。所定の閾値（例えば、８Ｌ／分）は、定められた期間、例えば１．５秒にわたって組成物の送達をトリガする。吸気流は、流れが停止するまで頻繁にサンプリングされる。送達がトリガされる回数は、デバイスの投与カウンターＬＥＤに取り込まれて表示される。無線通信機能（例えば、ブルートゥース（登録商標）、セルラ、ｗｉｆｉ、等）は、データの無線伝送を可能にする。
【0141】
[00159]いくつかの態様では、本開示は、本開示の吐出器機構または液滴送達デバイスを使用して使用者の呼吸器系へ液滴の吐出流として流体を送達するための方法に関する。いくつかの態様では、上記方法は、使用中に適当かつ反復可能な高率の液滴が対象者の気道、例えば肺胞気道内の所望の箇所へ送達されるように、定められた量の流体を、液滴の吐出流の形態で送達することが可能である。
【0142】
[00160]いくつかの実施形態において、本開示の方法は、薬剤を対象者の呼吸器系へ送達することにより様々な病気、疾患、および状態を治療するために使用され得る。この点に関して、本開示の吐出器機構および液滴送達デバイスは、治療薬を呼吸器系へ局所的に、および身体へ全身的にの両方で送達するためにも使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の方法および液滴送達デバイスは、てんかん、発作性疾患、疼痛、慢性痛、神経性疼痛、頭痛、片頭痛、関節炎、多発性硬化症、食欲不振、吐き気、嘔吐症状、食欲不振、食欲喪失、不安症、不眠症、等を治療するために使用され得る。他の実施形態では、本開示の方法および液滴送達デバイスは、喘息、慢性閉塞性呼吸器疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、結核症、慢性気管支炎、もしくは肺炎を治療するために使用され得る。
【0143】
[00161]いくつかの実施形態において、上記方法および液滴送達デバイスは、ＣＯＰＤ薬、喘息薬、または抗生物質などの治療薬を送達するために使用され得る。非限定的な例として、そのような治療薬は、アルブテロールサルフェート、臭化イプラトロピウム、トブラマイシン、フルチカゾンプロピオネート、フルチカゾンフロエート、チオトロピウム、グリコピロレート、オロダテロール、サルメテロール、ウメクリジニウム、およびそれらの組合せを含む。
【0144】
[00162]いくつかの実施形態において、上記方法および液滴送達デバイスは、短時間作用および長時間作用の気管支拡張器を含む、喘息および／またはＣＯＰＤの治療のための治療薬を含む組成物を、単独で、または組み合わせて送達するために使用され得る。
【0145】
[00163]他の実施形態では、上記方法および液滴送達デバイスは、小分子、治療用ペプチド、タンパク質、抗体、および他の生物工学処理分子（ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）を含む治療薬の呼吸器系を介した局所的および／または全身的な送達のために使用され得る。非限定的な例として、上記方法および液滴送達デバイスは、例えば真性糖尿病、リウマチ性関節炎、尋常性乾癬、クローン病、ホルモン補充、好中球減少症、吐き気、インフルエンザ、等を含む兆候の治療または予防のための治療薬を全身的に送達するために使用され得る。
【0146】
[00164]非限定的な例として、治療用ペプチド、タンパク質、抗体、および他の生物工学処理分子は、成長因子、インスリン、ワクチン（プレブノール（Ｐｒｅｖｎｏｒ）－肺炎、ガーダシル（Ｇａｒｄａｓｉｌ）－ＨＰＶ）、抗体（キイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ））、オプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ）（ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ））、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ））、ヒュミラ（Ｈｕｍｉｒａ）（アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ））、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ））、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）））、Ｆｃ融合タンパク質（エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ））、オレンシア（Ｏｒｅｎｃｉａ）（アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）））、ホルモン（エロンバ（Ｅｌｏｎｖａ）－長時間作用型ＦＳＨ、成長ホルモン）、酵素（プルモザイム（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）－ｒＨｕ－ＤＮＡａｓｅ－）、他のタンパク質（凝固因子、インターロイキン、アルブミン）、遺伝子治療およびＲＮＡｉ、細胞治療（プロベンジ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）－前立腺癌ワクチン）、抗体薬物抱合対－アドセトリス（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）（ＨＬのためのブレンツキシマブベドチン（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ））、サイトカイン（インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ）、抗感染剤、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド（例えば、遺伝子ベクター）、またはそれらの任意の組合せ、あるいは、フロナーゼ（Ｆｌｏｎａｓｅ）（フルチカゾンプロピオネート）もしくはアドベア（Ａｄｖａｉｒ）（フルチカゾンプロピオネートおよびサルメテロールキシナホエート）などの固体液滴または懸濁液を含む。
【0147】
[00165]他の実施形態では、本開示の方法および液滴送達デバイスは、例えば水－ニコチン共沸混合物（ｗａｔｅｒ－ｎｉｃｏｔｉｎｅ ａｚｅｏｔｒｏｐｅ）を含む、ニコチンまたはその塩の溶液を送達するために使用され得る。非限定的な例として、ニコチンまたはその塩は、化学名Ｓ－３－（１－メチル－２－ピロリジニル）ピリジンを有する自然発生的なアルカロイド化合物であってよく、これは、自然界から単離および精製されるかもしくは任意の態様で合成的に作製されてよく、または、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ピルビン酸塩、庶糖塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ショウノウ酸塩、およびパモ酸塩などの薬理学的に許容されるアニオンを含むそれ由来の塩のいずれかであってよい。他の実施形態では、組成物は、ニコチンに類似した薬理療法学的特性を示す、薬理学的に許容される任意のニコチンの派生物、代謝物、または類似物をさらに含み得る。そのような派生物および代謝物は、当技術分野で知られており、コチニン、ノルコチニン、ノルニコチン、ニコチンＮ－オキシド、コチニンＮ－オキシド、３－ヒドロキシコチニン、および５－ヒドロキシコチニン、または薬理学的に許容されるそれらの塩を含む。
【0148】
[00166]いくつかの実施形態において、上記方法および液滴送達デバイスは、大麻から単離または抽出され得る薬剤を含む組成物を送達するために使用され得る。例えば、薬剤は、天然または剛性のカンナビノイド、例えばＴＨＣ（テトラヒドロカンナビノール）、ＴＨＣＡ（テトラヒドロカンナビノール酸）、ＣＢＤ（カンナビジオール）、ＣＢＤＡ（カンナビジオール酸）、ＣＢＮ（カンナビノール）、ＣＢＧ（カンナビゲロール）、ＣＢＣ（カンナビクロメン）、ＣＢＬ（カンナビシクロル）、ＣＢＶ（カンナビバリン）、ＴＨＣＶ（テトラヒドロカンナビバリン）、ＣＢＤＶ（カンナビジバリン）、ＣＢＣＶ（カンナビクロメバリン）、ＣＢＧＶ（カンナビゲロバリン）、ＣＢＧＭ（カンナビゲロールモノメチルエーテル）、ＣＢＥ（カンナビエルソイン）、ＣＢＴ（カンナビシトラン）、およびそれらの種々の組合せであり得る。他の実施形態では、薬剤は、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１）、カンナビノイド受容体２型（ＣＢ２）、またはそれらの組合せを結合させる配位子であり得る。特定の実施形態では、薬剤は、ＴＨＣ、ＣＢＤ、またはそれらの組合せを含み得る。例として、薬剤は、９５％ＴＨＣ、９８％ＴＨＣ、９９％ＴＨＣ、９５％ＣＢＤ、９８％ＣＢＤ、９９％ＣＢＤ、等を含み得る。
【0149】
[00167]いくつかの実施形態において、本開示の方法および薬物送達デバイスは、カンナビノイドなどの計画的かつ制御された物質を送達するために使用され得る。いくつかの実施形態では、非限定的な例として、投与は、患者のスマートフォン上のＧＰＳ位置によって検証される、患者の住居などの特定の場所においてのみ医師もしくは薬局によるデバイスへの通信を介してのみ実現されることが可能であり、および／または投与スケジュール、量、乱用コンプライアンス、等を含む服薬遵守を監視することによって制御され得る。いくつかの態様では、この高度に制御された規制薬物の分注の機構は、規制物質の乱用または過量投与を防ぐことができる。
【0150】
[00168]全ての実施形態において、組成物または溶液は、様々な乳化剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、風味、および呼吸器系への送達に適した他の薬剤的に許容可能なキャリアを含み得る。例として、組成物または溶液は、治療薬の溶液への配合を容易にするために、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）などの非イオン系界面活性剤を含み得る。本開示の液滴送達デバイスは、所望の液滴サイズのそのような組成物による液滴の送達を提供することに特に適する。
【0151】
[00169]本開示のいくつかの態様によれば、肺への効果的な沈着は一般に、直径約５～６μｍ未満の液滴を必要とする。理論に制限されるものではないが、流体を肺へ送達するために、液滴送達デバイスは、デバイス外への吐出を可能とするのに十分に高いが舌上または咽喉の後ろでの沈着を防ぐのに十分に低い運動量を与えなければならない。おおよそ直径５～６μｍを下回る液滴は、それら自体の運動量によってではなく、液滴を運ぶ空気流および同伴空気の運動によって、ほぼ完全に搬送される。
【0152】
[00170]いくつかの態様では、本開示は、約５～６μｍ未満、好ましくは約５μｍ未満の呼吸に適した範囲内で液滴の流れを吐出するように構成された吐出器機構を含み、かつ、そのような吐出器機構を提供する。吐出器機構は、所望の表面接触角度を提供するように構成された開口板から構成される。開口板は、圧電アクチュエータに直接的または間接的に結合される。いくつかの実施例では、開口板は、圧電アクチュエータに結合されたアクチュエータ板に結合されてもよい。開口板は一般に、その厚さにわたって形成された複数の開口部を含み、圧電アクチュエータは、開口板の１つの表面と流体接触している圧電アクチュエータが、開口板を直接的または（例えばアクチュエータ板を介して）間接的にある周波数および電圧で振動させることにより、患者が吸入するときに開口板の開口部から肺に入る液滴の指向性エアロゾル流を発生させる。開口板がアクチュエータ板に結合される他の実施例では、アクチュエータ板は、圧電発振器によってある周波数および電圧で振動されることによって、指向性エアロゾル流またはエアロゾル液滴のプルームを発生させる。
【0153】
[00171]上述のように、肺気道内深くへの効果的な液滴の送達は、直径が約５～６ミクロンの液滴、具体的には約５ミクロン未満の質量平均空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する液滴を必要とする。質量平均空気力学的直径は、質量による液滴の５０％がより大きく、５０％がより小さい直径として定義される。本開示のいくつかの態様では、肺胞気道内での沈着のために、このサイズ範囲内の液滴は、デバイス外への吐出を可能とするのに十分に高いが舌（軟口蓋）または咽頭上への沈着を克服するのに十分に低い運動量を有さなければならない。
【0154】
[00172]本開示の他の態様では、本開示の吐出器機構および液滴送達デバイスを使用して使用者の呼吸器系へ送達するための液滴の吐出流を発生させる方法が提供される。いくつかの実施形態において、液滴の吐出流は、制御可能かつ規定の液滴サイズ範囲において生成される。例として、液滴サイズ範囲は、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３．７μｍ未満、約３．５μｍ未満、約３．２μｍ未満、約３．０μｍ未満の呼吸に適した範囲内の吐出液滴の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、約５０％から約９０％の間、約６０％から約９０％の間、約７０％と約９０％の間、等を含む。
【0155】
[00173]他の実施形態では、液滴の吐出流は、気道内の複数の領域（口、舌、咽喉、上気道、下気道、深肺、等）を標的とするために複数の直径を有する液滴が生成されるように、１つまたは複数の直径を有し得る。例として、液滴直径は、約１μｍから約２００μｍ、約２μｍから約１００μｍ、約２μｍから約６０μｍ、約２μｍから約４０μｍ、約２μｍから約２０μｍ、約１μｍから約５μｍ、約１μｍから約４．７μｍ、約１μｍから約４μｍ、約１０μｍから約４０μｍ、約１０μｍから約２０μｍ、約５μｍから約１０μｍ、およびそれらの組合せに及び得る。特定の実施形態では、一部分の液滴は、呼吸に適した範囲内の直径を有し、一方で他の液滴は、呼吸に適さない位置を標的とするために、他のサイズの直径（例えば、約５μｍよりも大きい）を有し得る。この点に関して、例示的な吐出液滴流は、呼吸に適した範囲（約５μｍ未満）内に液滴の５０％～７０％を有し、かつ、呼吸に適した範囲外（約５μｍ～約１０μｍ、約５μｍ～約２０μｍ、等）に液滴の３０％～５０％を有し得る。
【0156】
[00174]他の態様では、本開示のデバイスは、より長く吸入する、より深く吸入する、等の指導を提供することができる。吸入（または投与）中の平均ピーク呼吸流量は、指導を提供するために利用され得る。例えば、患者は、デバイス、電話機、またはクラウドに保存されている吸息（投与）中に測定された平均ピーク呼吸流量の９０％に達するまで、より深く呼吸する命令を聞いてもよい。
【0157】
例
[00175]例１
[00176]小液滴を吐出するために接触角度が制御された開口板の能力を調べるために、ニッケルパラジウム合金の開口板を備える吐出器機構が使用された。一般に、自然ニッケルパラジウム合金は、約９０度の接触角度を示す。そのようなニッケルパラジウム合金から形成された開口板は、呼吸に適した範囲で効率的な液滴を生成するが、呼吸に適した範囲が小さい場合は液滴を生成しない。本開示により流体入口表面上で親水性表面で被覆された試験用開口板が以下の例に関して試験された。結果の概要を以下に示す。
はじめに
[00175]例１
[00176]小液滴を吐出するために接触角度が制御された開口板の能力を調べるために、ニッケルパラジウム合金の開口板を備える吐出器機構が使用された。一般に、自然ニッケルパラジウム合金は、約９０度の接触角度を示す。そのようなニッケルパラジウム合金から形成された開口板は、呼吸に適した範囲で効率的な液滴を生成するが、呼吸に適した範囲が小さい場合は液滴を生成しない。本開示により流体入口表面上で親水性表面で被覆された試験用開口板が以下の例に関して試験された。結果の概要を以下に示す。
はじめに
【0158】
[00177]本分析では、本開示の液滴送達デバイスの挙動を反復的にエミュレートするために試験装置を使用してニコチン塩溶液のエアロゾル特性を評価した。試験対象の全溶液に対して、単一の微小流体吐出器が使用された。粒度分布および質量平均空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を判断するために、空気動力学的分粒器（ＡＰＳ）スペクトロメーターを用いて溶液が試験された。対象ＭＭＡＤ範囲は、１．０±０．３μｍであった。
【0159】
製品説明
[00178]本開示の液滴送達デバイスは、流体カートリッジ（「カートリッジ」と呼ばれる）および電子機器ユニット（「ベースユニット」と呼ばれる）から構成される。カートリッジは、最適サイズの所定範囲内の平均初期吐出直径を有する液滴を生成することによって、組成物を肺へ送達するように設計された微小流体吐出器機構システムを備える。ベースユニットは、差圧センサ、マイクロプロセッサ、無線通信技術、および電池／電源から構成される。液滴送達デバイスのマイクロプロセッサは、吐出器機構システムのタイミングおよび作動を確実にする。
[00178]本開示の液滴送達デバイスは、流体カートリッジ（「カートリッジ」と呼ばれる）および電子機器ユニット（「ベースユニット」と呼ばれる）から構成される。カートリッジは、最適サイズの所定範囲内の平均初期吐出直径を有する液滴を生成することによって、組成物を肺へ送達するように設計された微小流体吐出器機構システムを備える。ベースユニットは、差圧センサ、マイクロプロセッサ、無線通信技術、および電池／電源から構成される。液滴送達デバイスのマイクロプロセッサは、吐出器機構システムのタイミングおよび作動を確実にする。
【0160】
粒子径試験
[00179]試験装置によって送達されたエアロゾルをサンプリングすることによって、エアロゾル粒子径を評価するために、ＴＳＩ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ製の空気動力学的分粒器（ＡＰＳ）スペクトロメーター３３２１モデルが使用された。ＡＰＳは、０．３５μｍから２０．０μｍの範囲で、カスケードインパクターと類似した正確な空気動力学的粒子径を測定する。
[00179]試験装置によって送達されたエアロゾルをサンプリングすることによって、エアロゾル粒子径を評価するために、ＴＳＩ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ製の空気動力学的分粒器（ＡＰＳ）スペクトロメーター３３２１モデルが使用された。ＡＰＳは、０．３５μｍから２０．０μｍの範囲で、カスケードインパクターと類似した正確な空気動力学的粒子径を測定する。
【0161】
[00180]各試験の前に、試験装置は脱イオン水で洗浄された。その後、試験装置がおよそ１ｍＬの適切な試験溶液で満たされた。
[00181]全ての実行された試験に対して２０秒のＡＰＳサンプリング時間が設定された。各作動は、１．５秒であった。
[00182]ＡＰＳデータが、粒度分布、質量平均空気力学的直径（ＭＭＡＤ）、および幾何標準偏差（ＧＳＤ）を示すために使用された。
[00181]全ての実行された試験に対して２０秒のＡＰＳサンプリング時間が設定された。各作動は、１．５秒であった。
[00182]ＡＰＳデータが、粒度分布、質量平均空気力学的直径（ＭＭＡＤ）、および幾何標準偏差（ＧＳＤ）を示すために使用された。
【0162】
製剤
[00183]１．５％のニコチン溶液（ロット番号：０６０５１９Ｎｉｃ１．５％）および３％のニコチン溶液（ロット番号：０６０５１９Ｎｉｃ３％）は、Ａｅｒｏｓｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ （ＡＲＥ） Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって調製されたものである。これらのニコチン溶液は、２種類の酸性化ニコチン塩溶液を調製するために使用された。３ｍＬの１．５％のニコチン溶液を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈからの２２．８μＬの３７％塩酸（ＨＣｌ）（ロット番号：ＳＴＢＨ８９０３）と組み合わせることによって１：１分子比の溶液が調製された。３ｍＬの３％のニコチン溶液を４５．６μＬの３７％ＨＣｌと組み合わせることによって、他の１：１分子比の溶液が調製された。溶液の最終ｐＨ値は、それぞれ７．０９と７．４９だった。Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏのｐＨ計（Ｆ２０／ＬＥ４３８モデル）を用いて溶液のｐＨ値が測定された。
[00183]１．５％のニコチン溶液（ロット番号：０６０５１９Ｎｉｃ１．５％）および３％のニコチン溶液（ロット番号：０６０５１９Ｎｉｃ３％）は、Ａｅｒｏｓｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ （ＡＲＥ） Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって調製されたものである。これらのニコチン溶液は、２種類の酸性化ニコチン塩溶液を調製するために使用された。３ｍＬの１．５％のニコチン溶液を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈからの２２．８μＬの３７％塩酸（ＨＣｌ）（ロット番号：ＳＴＢＨ８９０３）と組み合わせることによって１：１分子比の溶液が調製された。３ｍＬの３％のニコチン溶液を４５．６μＬの３７％ＨＣｌと組み合わせることによって、他の１：１分子比の溶液が調製された。溶液の最終ｐＨ値は、それぞれ７．０９と７．４９だった。Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏのｐＨ計（Ｆ２０／ＬＥ４３８モデル）を用いて溶液のｐＨ値が測定された。
【0163】
[00184]上記とは別に、３％のニコチン溶液（ロット番号：０６０５１９Ｎｉｃ３％）は、Ａｅｒｏｓｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（ＡＲＥ） Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって調製されたものである。酸性化ニコチン塩溶液（Ｐｎｅｕｍａニコチン製剤ＰＮＦ１０８）は、ｐＨ値８．５０に達するまで、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈからの３７％塩酸（ＨＣｌ）（ロット番号：ＳＴＢＨ８９０３）を３％のニコチン溶液のアリコートに添加することによって調製された。Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏのｐＨ計（Ｆ２０／ＬＥ４３８モデル）を用いて溶液のｐＨ値が測定された。
【0164】
[00185]６％のニコチン溶液もＰｎｅｕｍａ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．によって調製されたものである。酸性化ニコチン塩溶液（Ｐｎｅｕｍａニコチン製剤）は、ｐＨ値８．５０に達するまで、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈからの３７％塩酸（ＨＣｌ）を６％のニコチン溶液のアリコートに添加することによって調製された。Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏのｐＨ計（Ｆ２０／ＬＥ４３８モデル）を用いて溶液のｐＨ値が測定された。遊離塩基対ニコチン塩の比率は３：１であり、塩素を対イオンとし、通常の表面張力５２．９７±０．７４ｍＮ／ｍ、動的粘度１．１２８ｍＰａｓ（２５℃）、動粘度１．１２４ｍｍ２／ｓ（２５℃）とする。
【0165】
結果
[00186]表１は、実行された全試験に対する完全試験マトリックスを示す。
[00186]表１は、実行された全試験に対する完全試験マトリックスを示す。
【表1】
【0166】
[00187]示されたニコチン溶液を使用して微小流体吐出器の粒度分布およびＭＭＡＤを評価するために、粒子径試験が行われた。溶液は、類似の粒度分布およびＭＭＡＤの値を示した。
【0167】
[00188]図１０は、１．５％の酸性化ニコチン塩溶液の粒度分布を示す。図１１は、３％の酸性化ニコチン塩溶液の粒度分布を示す。１．５％の酸性化ニコチン塩溶液のＭＭＡＤは１．１８μｍであり、３％の酸性化ニコチン塩溶液のＭＭＡＤは１．３０μｍであった。１．５％の酸性化ニコチン塩溶液のＧＳＤは１．７７μｍであり、３％の酸性化ニコチン塩溶液のＧＳＤは１.３９μｍであった。これらの結果は、図１２に図示される（１．５％および３％の酸性化ニコチン塩溶液に対するＭＭＡＤおよびＧＳＤ結果）。
【0168】
[00189]図１３は、３％の酸性化ニコチン塩溶液（ｐＨ値８．５０）の１０回の作動からの平均粒度分布を示す。３％の酸性化ニコチン塩溶液（ｐＨ値７．４９、図１１）から得られた結果と比較すると、より高いｐＨの製剤から得られたデータは、より密な分散を示す。
【0169】
[00190]３％の酸性化ニコチン塩溶液（ｐＨ値８．５０）の１０回の作動からの平均ＭＭＡＤ値およびＧＳＤ値は、それぞれ０．９３±０．０２μｍおよび１．３３±０．０６μｍであった。これらの結果は図１４に図示される（３％の酸性化ニコチン塩溶液（ｐＨ値８．５０）、１０回の作動に対する平均ＭＭＡＤおよびＧＳＤ結果）。３％の酸性化ニコチン塩溶液（ｐＨ値７．４９、図１２）から得られたデータと比較すると、ｐＨが高い製剤ほど小さいＭＭＡＤを示した。
【0170】
[00191]３：１の遊離塩基対ニコチン塩の分子比における６％（ｗ／ｖ）のニコチンの濃度も分析された。６％の製剤の１０回の作動の平均ＭＭＡＤ値およびＧＳＤ値は、それぞれ１．０１±０．０２μｍおよび１．４７±０．０５であった。これらの結果は、図１５（６％のニコチン、１０回の作動からの平均粒度分布）および図１６（６％のニコチン溶液、１０回の作動に対する平均ＭＭＡＤ結果およびＧＳＤ結果）に図示される。
【0171】
結論
[00192]１．５％および３％の酸性化ニコチン溶液によって、それぞれ１．１８μｍおよび１．３０μｍのＭＭＡＤ値が得られた。報告されたＭＭＡＤ値は、１．０±０．３μｍの目標範囲内である。０．９３±０．０２μｍのＭＭＡＤがＰＮＦ１０８製剤から得られた。報告されたＭＭＡＤ値は、１．０±０．３μｍの目標範囲内である。６％のニコチン溶液は、結果として１．０１±０．０２μｍのＭＭＡＤおよび１．４７±０．０５のＧＳＤが得られた。溶液を深く吸入した際に、２人の参加者によって喉への刺激がなかったことが報告された。参加者１は非喫煙者であり、一方参加者２は日常的な電子たばこ使用者である。両参加者によって顕著なニコチンの影響が報告された。
[00192]１．５％および３％の酸性化ニコチン溶液によって、それぞれ１．１８μｍおよび１．３０μｍのＭＭＡＤ値が得られた。報告されたＭＭＡＤ値は、１．０±０．３μｍの目標範囲内である。０．９３±０．０２μｍのＭＭＡＤがＰＮＦ１０８製剤から得られた。報告されたＭＭＡＤ値は、１．０±０．３μｍの目標範囲内である。６％のニコチン溶液は、結果として１．０１±０．０２μｍのＭＭＡＤおよび１．４７±０．０５のＧＳＤが得られた。溶液を深く吸入した際に、２人の参加者によって喉への刺激がなかったことが報告された。参加者１は非喫煙者であり、一方参加者２は日常的な電子たばこ使用者である。両参加者によって顕著なニコチンの影響が報告された。
【0172】
[00193]例２
[00194]小液滴の吐出器機構によるエアロゾル適用に対する制御された接触角度を有する表面被覆の影響を調べるために、ニッケルパラジウム合金の開口板を備える吐出器機構が使用された。一般に、自然ニッケルパラジウム合金は、約９０度の接触角度を示す。そのようなニッケルパラジウム合金から形成された開口板は、呼吸に適した範囲では効率的な液滴を生成するが、小さい呼吸に適した範囲では効率的な液滴を生成しない。本開示の態様によって親水性表面および疎水性表面の様々な組合せによって被覆された試験開口板が、以下の例に従って試験された。結果の概要が以下に述べられる。
材料および方法
・ Ａｔｔｅｎｓｉｏｎ Ｔｈｅｔａ Ｌｉｔｅ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｔｅｎｓｉｏｍｅｔｅｒ（Ｂｉｏｌｉｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
・ ＦｉｖｅＥａｓｙ Ｆ２０ ｐＨ計（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）
・ 空気動力学的分粒器３３２１モデル（ＴＳＩ）
・ 次世代インパクター（Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
・ Ｖａｎｑｕｉｓｈ ＵＨＰＬＣ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
・ Ａｃｃｕｃｏｒｅ Ｃ１８カラム、長さ１００ｍｍ、３ｍｍ Ｉ．Ｄ．、粒子径２．６μｍ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
・ 脱イオン水（Ｒｅａｇｅｎｔｓ）
・ 超純水（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）
・ ＨＰＬＣグレードのメタノール（Ｔｅｄｉａ）
・ （－）－ニコチン、≧９９％（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）
・ 安息香酸、≧９９．５％、ＦＣＣ、ＦＧ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）
・ リン酸カリウム、≧９９％（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）
[00194]小液滴の吐出器機構によるエアロゾル適用に対する制御された接触角度を有する表面被覆の影響を調べるために、ニッケルパラジウム合金の開口板を備える吐出器機構が使用された。一般に、自然ニッケルパラジウム合金は、約９０度の接触角度を示す。そのようなニッケルパラジウム合金から形成された開口板は、呼吸に適した範囲では効率的な液滴を生成するが、小さい呼吸に適した範囲では効率的な液滴を生成しない。本開示の態様によって親水性表面および疎水性表面の様々な組合せによって被覆された試験開口板が、以下の例に従って試験された。結果の概要が以下に述べられる。
材料および方法
・ Ａｔｔｅｎｓｉｏｎ Ｔｈｅｔａ Ｌｉｔｅ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｔｅｎｓｉｏｍｅｔｅｒ（Ｂｉｏｌｉｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
・ ＦｉｖｅＥａｓｙ Ｆ２０ ｐＨ計（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）
・ 空気動力学的分粒器３３２１モデル（ＴＳＩ）
・ 次世代インパクター（Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
・ Ｖａｎｑｕｉｓｈ ＵＨＰＬＣ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
・ Ａｃｃｕｃｏｒｅ Ｃ１８カラム、長さ１００ｍｍ、３ｍｍ Ｉ．Ｄ．、粒子径２．６μｍ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
・ 脱イオン水（Ｒｅａｇｅｎｔｓ）
・ 超純水（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）
・ ＨＰＬＣグレードのメタノール（Ｔｅｄｉａ）
・ （－）－ニコチン、≧９９％（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）
・ 安息香酸、≧９９．５％、ＦＣＣ、ＦＧ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）
・ リン酸カリウム、≧９９％（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）
【0173】
[00195]張力計測定
[00196]表２に示されるデバイスの接触角度を測定するために、較正Ｔｈｅｔａ Ｌｉｔｅ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｔｅｎｓｉｏｍｅｔｅｒが使用された。デバイスの各側部に超純水の３～４μＬの液滴が配置された。デバイスの入口側において、セラミック製のリングと中央の窪みとの間の網上に液滴が配置された。圧電素子の出口側において、セラミック製のリング上に液滴が配置された。圧電素子上の水滴の画像がＴｈｅｔａ Ｌｉｔｅカメラおよび付随ソフトウェアによってキャプチャされた。Ｙｏｕｎｇ－Ｌａｐｌａｃｅモデルを使用するこのソフトウェアが、曲線を液滴に適合させて、水滴と圧電素子の表面との間の接触角度を計算した。
[00196]表２に示されるデバイスの接触角度を測定するために、較正Ｔｈｅｔａ Ｌｉｔｅ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｔｅｎｓｉｏｍｅｔｅｒが使用された。デバイスの各側部に超純水の３～４μＬの液滴が配置された。デバイスの入口側において、セラミック製のリングと中央の窪みとの間の網上に液滴が配置された。圧電素子の出口側において、セラミック製のリング上に液滴が配置された。圧電素子上の水滴の画像がＴｈｅｔａ Ｌｉｔｅカメラおよび付随ソフトウェアによってキャプチャされた。Ｙｏｕｎｇ－Ｌａｐｌａｃｅモデルを使用するこのソフトウェアが、曲線を液滴に適合させて、水滴と圧電素子の表面との間の接触角度を計算した。
【0174】
[00197]ニコチン製剤
[00198]０．０３ｇ／ｍＬのニコチンを超純水で希釈することによって、３％のニコチン溶液が調製された。１：１の分子比で、安息香酸がニコチン溶液に添加された。安息香酸が完全に溶解するまで、溶液は撹拌された。溶液のｐＨは、較正ｐＨ計を用いて測定された。溶液のｐＨは、ｐＨ値５．８～５．９に達するように必要に応じて調整された。このニコチン溶液は、濾過され、暗状態で保管された。ｐＨ値５．８の３．０％（ｗ／ｖ）ニコチン。通常表面張力：６３．７９±１．４２ｍＮ／ｍ。
[00198]０．０３ｇ／ｍＬのニコチンを超純水で希釈することによって、３％のニコチン溶液が調製された。１：１の分子比で、安息香酸がニコチン溶液に添加された。安息香酸が完全に溶解するまで、溶液は撹拌された。溶液のｐＨは、較正ｐＨ計を用いて測定された。溶液のｐＨは、ｐＨ値５．８～５．９に達するように必要に応じて調整された。このニコチン溶液は、濾過され、暗状態で保管された。ｐＨ値５．８の３．０％（ｗ／ｖ）ニコチン。通常表面張力：６３．７９±１．４２ｍＮ／ｍ。
【0175】
[00199]次世代インパクター（ＮＧＩ）／ＨＰＬＣ測定
[00200]ＮＧＩの流量は、２８．３Ｌ／分に設定された。試験ごとに、それぞれ４Ｌの量で測定されるデバイスを用いて１０回の作動が行われた。メタノール３対超純水５の溶液を使用して、ＮＧＩトレイが取り出された。抽出量は、小さいトレイに対して５ｍＬであり、大きいトレイおよび吸気ポートに対して１０ｍＬであった。これらのトレイは、最大１０分間ロッカーを使用して振盪された。吸気ポートは、ストッパーが付けられ、振盪された。
[00200]ＮＧＩの流量は、２８．３Ｌ／分に設定された。試験ごとに、それぞれ４Ｌの量で測定されるデバイスを用いて１０回の作動が行われた。メタノール３対超純水５の溶液を使用して、ＮＧＩトレイが取り出された。抽出量は、小さいトレイに対して５ｍＬであり、大きいトレイおよび吸気ポートに対して１０ｍＬであった。これらのトレイは、最大１０分間ロッカーを使用して振盪された。吸気ポートは、ストッパーが付けられ、振盪された。
【0176】
[00201]振盪後、各トレイおよび吸気ポートからアリコートが得られた。アリコートは、シリンジフィルタによって濾過され（≦０．４５μｍ）、分析のためにＨＰＬＣバイアルに入れられた。
【0177】
[00202]各トレイからのアリコートは、Ａｃｃｕｃｏｒｅ Ｃ１８カラムを使用してＨＰＬＣによって分析された。移動相は、３５％リン酸カリウムバッファー（２５ｍＭ、ｐＨ値６．７８）および６５％ＨＰＬＣグレードのメタノールであった。流量０．５００ｍＬ／分は、３０℃のカラム温度で使用された。２６０ｎｍの波長においてＨＰＬＣとともにＵＶ検出器が使用された。標準曲線を作成するために、１μｇ／ｍＬから２００μｇ／ｍＬに及ぶニコチン濃度を有する９つの標準が使用された。標準曲線は、ＵＶ検出器によって生成された信号の領域に基づいて、トレイおよび吸気ポート中のニコチンの濃度を算出するために使用された。
【0178】
[00203]結果の概要が以下の表２、表３、および表４に示される。
[00204]結果
[00205]表２および表３は、液滴発生に対する表面被覆の影響を示す。示されるように、開口板の少なくとも流体入口側表面の親水性被覆によって、結果的に液滴発生の低喉部分とともに望ましいＭＭＡＤが得られる。これらのパラメータは、開口板が流体出口側表面において疎水性被覆で被覆される場合にさらに改善する。
[00204]結果
[00205]表２および表３は、液滴発生に対する表面被覆の影響を示す。示されるように、開口板の少なくとも流体入口側表面の親水性被覆によって、結果的に液滴発生の低喉部分とともに望ましいＭＭＡＤが得られる。これらのパラメータは、開口板が流体出口側表面において疎水性被覆で被覆される場合にさらに改善する。
【0179】
[00206]理論に制限されるものではないが、被覆親水性は溶液表面張力および粘性に基づいて最適化され得ると考えられる。以下の表３および表４に示すように、より低い表面張力を有する溶液が同一の吐出器構成で使用される場合、ＭＭＡＤは増加し、ステージ４における喉部分での沈着が増加する。この場合も、理論に制限されるものではないが、これは、溶液の低表面張力が吐出器における溶液のメニスカスの高さを増加させ、それにより結果的に大きい液滴直径が得られることに少なくとも部分的に起因すると考えられる。換言すれば、より高い表面張力は、開口板の開口部内の毛管現象の増加につながり、液滴サイズがより小さくなると考えられる。この場合も、これは、実際に行われた喉部分吐出において示される。
【0180】
【表2】
【0181】
【表3-1】
【0182】
【表3-2】
【0183】
【表3-3】
【0184】
【表4】
【0185】
[00207]例３
[00208]小液滴の吐出器機構によるエアロゾル適用に対する制御された接触角度で粗面化を実現するための表面処理の影響を調べるために、ニッケルパラジウム合金開口板を備える吐出器機構が使用された。一般に、自然ニッケルパラジウム合金は、約９０度の接触角度を示す。そのようなニッケルパラジウム合金から形成された開口板は、呼吸に適した範囲で効率的な液滴を生成するが、呼吸に適した範囲が小さい場合は液滴を生成しない。試験用ＮｉＰｄ開口板は、ｐｄ薄膜（スパッタリングなし、３０ｎｍスパッタリング、８０ｎｍスパッタリング）がスパッタリングされた後、粗面および所望の表面接触角度を提供するためにエッチングされた。開口板は、低、中、高のエッチング倍率（高倍率レベルでは１倍、２倍、３倍）でエッチングされた。吐出器機構が、以下の例に従って試験された。結果の概要が以下に述べられる。
[00208]小液滴の吐出器機構によるエアロゾル適用に対する制御された接触角度で粗面化を実現するための表面処理の影響を調べるために、ニッケルパラジウム合金開口板を備える吐出器機構が使用された。一般に、自然ニッケルパラジウム合金は、約９０度の接触角度を示す。そのようなニッケルパラジウム合金から形成された開口板は、呼吸に適した範囲で効率的な液滴を生成するが、呼吸に適した範囲が小さい場合は液滴を生成しない。試験用ＮｉＰｄ開口板は、ｐｄ薄膜（スパッタリングなし、３０ｎｍスパッタリング、８０ｎｍスパッタリング）がスパッタリングされた後、粗面および所望の表面接触角度を提供するためにエッチングされた。開口板は、低、中、高のエッチング倍率（高倍率レベルでは１倍、２倍、３倍）でエッチングされた。吐出器機構が、以下の例に従って試験された。結果の概要が以下に述べられる。
【0186】
【表5】
【0187】
【表6】
【0188】
【表7】
【0189】
【表8】
【0190】
【表9】
【0191】
【表10】
【0192】
【表11】
【0193】
【表12】
【0194】
【表13】
【0195】
【表14】
【0196】
【表15-1】
【0197】
【表15-2】
【0198】
[00209]上記表からわかるように、非化学エッチングは、８０度未満、７０度未満、６０度未満、５５度未満、等の流体入口側における親水性表面接触角度を制御および実現でき、流体出口表面における表面接触角度を修正できた。およそ１～２ミクロンの範囲の液滴吐出直径が得られ、高い質量吐出量が得られた。
【0199】
[00210]例４
[00211]本分析は、本開示の液滴送達デバイスの挙動を反復的にエミュレートするために試験装置を使用して界面活性剤（ポリソルベート８０）のエアロゾル特性を評価した。試験対象の全溶液に対して、単一の微小流体吐出器が使用された。粒度分布および質量平均空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を判断するために、空気動力学的分粒器（ＡＰＳ）スペクトロメーターを用いて溶液が試験された。標的ＭＭＡＤ範囲は、１．０±０．３μｍであった。
[00211]本分析は、本開示の液滴送達デバイスの挙動を反復的にエミュレートするために試験装置を使用して界面活性剤（ポリソルベート８０）のエアロゾル特性を評価した。試験対象の全溶液に対して、単一の微小流体吐出器が使用された。粒度分布および質量平均空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を判断するために、空気動力学的分粒器（ＡＰＳ）スペクトロメーターを用いて溶液が試験された。標的ＭＭＡＤ範囲は、１．０±０．３μｍであった。
【0200】
製品説明
[00212]本開示の液滴送達デバイスは、流体カートリッジ（「カートリッジ」と呼ばれる）および電子機器ユニット（「ベースユニット」と呼ばれる）から構成される。カートリッジは、最適サイズの所定範囲内の平均初期吐出直径を有する液滴を生成することによって、組成物を肺へ送達するように設計された微小流体吐出器機構システムを備える。ベースユニットは、差圧センサ、マイクロプロセッサ、無線通信技術、および電池／電源から構成される。液滴送達デバイスのマイクロプロセッサは、吐出器機構システムのタイミングおよび作動を確実にする。
[00212]本開示の液滴送達デバイスは、流体カートリッジ（「カートリッジ」と呼ばれる）および電子機器ユニット（「ベースユニット」と呼ばれる）から構成される。カートリッジは、最適サイズの所定範囲内の平均初期吐出直径を有する液滴を生成することによって、組成物を肺へ送達するように設計された微小流体吐出器機構システムを備える。ベースユニットは、差圧センサ、マイクロプロセッサ、無線通信技術、および電池／電源から構成される。液滴送達デバイスのマイクロプロセッサは、吐出器機構システムのタイミングおよび作動を確実にする。
【0201】
粒子径試験
[00213]試験装置によって送達されたエアロゾルをサンプリングすることによって、エアロゾル粒子径を評価するために、ＴＳＩ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ製造の空気動力学的分粒器（ＡＰＳ）スペクトロメーター３３２１モデルが使用された。ＡＰＳは、０．３５μｍから２０．０μｍの範囲で、カスケードインパクターと類似した正確な空気動力学的粒子径を測定する。試験は、流量５ｌｐｍで実行された。
[00213]試験装置によって送達されたエアロゾルをサンプリングすることによって、エアロゾル粒子径を評価するために、ＴＳＩ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ製造の空気動力学的分粒器（ＡＰＳ）スペクトロメーター３３２１モデルが使用された。ＡＰＳは、０．３５μｍから２０．０μｍの範囲で、カスケードインパクターと類似した正確な空気動力学的粒子径を測定する。試験は、流量５ｌｐｍで実行された。
【0202】
計器
[00214]ＴＳＩ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄの空気動力学的分粒器（ＡＰＳ）スペクトロメーター３３２１、ＴＳＩ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄの希釈率１００：１のＡｅｒｏｓｏｌ Ｄｉｌｕｔｅｒ３３０２Ａ、ＴＳＩ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄの希釈率２０：１のＡｅｒｏｓｏｌ Ｄｉｌｕｔｅｒ３３０２Ａ、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏのＸＳ２０４ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂａｌａｎｃｅ。
試験条件
・ およそ２ｍｌｓの試験組成物が試験装置貯槽に充填された。
・ ３秒の吐出
・ 吐出器および界面活性剤比率／製剤ごとに５回の個別ショットが行われた。
・ データはともに平均化され、標準偏差が決定された。
あるデータ点が標準から大きく外れた場合、そのデータ点は無視された。
・ 周囲温度かつ≧５０％の湿度でサンプルが収集された。
[00214]ＴＳＩ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄの空気動力学的分粒器（ＡＰＳ）スペクトロメーター３３２１、ＴＳＩ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄの希釈率１００：１のＡｅｒｏｓｏｌ Ｄｉｌｕｔｅｒ３３０２Ａ、ＴＳＩ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄの希釈率２０：１のＡｅｒｏｓｏｌ Ｄｉｌｕｔｅｒ３３０２Ａ、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏのＸＳ２０４ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂａｌａｎｃｅ。
試験条件
・ およそ２ｍｌｓの試験組成物が試験装置貯槽に充填された。
・ ３秒の吐出
・ 吐出器および界面活性剤比率／製剤ごとに５回の個別ショットが行われた。
・ データはともに平均化され、標準偏差が決定された。
あるデータ点が標準から大きく外れた場合、そのデータ点は無視された。
・ 周囲温度かつ≧５０％の湿度でサンプルが収集された。
【0203】
製剤
[00215]試験対象製剤
・ 製剤１：１％のポリソルベート８０（ｗ／ｖ）が０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌに溶解されており、表面張力４７．０３ｍＮ／ｍを有する
・ 製剤２：１０％のポリソルベート８０（ｗ／ｖ）が０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌに溶解されており、表面張力４５．８ｍＮ／ｍを有する
[00215]試験対象製剤
・ 製剤１：１％のポリソルベート８０（ｗ／ｖ）が０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌに溶解されており、表面張力４７．０３ｍＮ／ｍを有する
・ 製剤２：１０％のポリソルベート８０（ｗ／ｖ）が０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌに溶解されており、表面張力４５．８ｍＮ／ｍを有する
【0204】
[00216]試薬
・ Ｒｅａｇｅｎｔｓ脱イオン水、ＡＣＳ Ｒｅａｇｅｎｔ、ＡＳＴＭ Ｔｙｐｅ Ｉ
・ ポリソルベート８０（Ｗ２９１７０６－１ＫＧ－Ｋ）Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
・ 塩化ナトリウム（Ｓ１６７９－５００Ｇ） Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
吐出器データ：接触角度:以下に示される表面接触角度を得るために、ＮｉＰｄ開口板が８０ｎｍのパラジウムでスパッタリング被覆され、エッチングされた（高エッチング倍率３倍）
・ Ｄ０１－１．７Ｔ－０３３（１．７ミクロン出口穴直径、入口から出口へテーパを有する２０～３０ミクロンの間の入口開口部）
入口－８０度
出口－１００度
・ Ｄ０１－２．０Ｔ－０４８（２．０ミクロン出口穴直径、入口から出口へテーパを有する２０～３０ミクロンの間の入口開口部）
入口－５３度
出口－８８度
・ Ｄ０１－３．５Ｔ－００３（３．５ミクロン出口穴直径、入口から出口へテーパを有する２０～３０ミクロンの間の入口開口部）
入口－５１度
出口－８８度
・ Ｄ０１－３．９Ｔ－００３（３．９ミクロン出口穴直径、入口から出口へテーパを有する２０～３０ミクロンの間の入口開口部）
入口－７８度
出口－１０２度
・ Ｒｅａｇｅｎｔｓ脱イオン水、ＡＣＳ Ｒｅａｇｅｎｔ、ＡＳＴＭ Ｔｙｐｅ Ｉ
・ ポリソルベート８０（Ｗ２９１７０６－１ＫＧ－Ｋ）Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
・ 塩化ナトリウム（Ｓ１６７９－５００Ｇ） Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
吐出器データ：接触角度:以下に示される表面接触角度を得るために、ＮｉＰｄ開口板が８０ｎｍのパラジウムでスパッタリング被覆され、エッチングされた（高エッチング倍率３倍）
・ Ｄ０１－１．７Ｔ－０３３（１．７ミクロン出口穴直径、入口から出口へテーパを有する２０～３０ミクロンの間の入口開口部）
入口－８０度
出口－１００度
・ Ｄ０１－２．０Ｔ－０４８（２．０ミクロン出口穴直径、入口から出口へテーパを有する２０～３０ミクロンの間の入口開口部）
入口－５３度
出口－８８度
・ Ｄ０１－３．５Ｔ－００３（３．５ミクロン出口穴直径、入口から出口へテーパを有する２０～３０ミクロンの間の入口開口部）
入口－５１度
出口－８８度
・ Ｄ０１－３．９Ｔ－００３（３．９ミクロン出口穴直径、入口から出口へテーパを有する２０～３０ミクロンの間の入口開口部）
入口－７８度
出口－１０２度
【0205】
ＡＰＳおよび質量吐出量結果
【表16】
【0206】
【表17】
【0207】
[00217]試験中、吐出器表面または流体貯槽においてわずかな発泡が観察されたか、全く観察されなかった。上記表からわかるように、上記試験条件における界面活性剤組成物に対して、約１～２ミクロンの間の液滴直径および約７５％を上回る吸入可能率が得られた。約３．５ミクロンの平均開口部直径を有する開口板は、最適な結果を実現し、高質量吐出量において約９０％を上回る吸入可能率を実現した。
【0208】
[00218]本明細書において引用される全ての刊行物および特許出願は、あたかも個々の刊行物または特許出願が参照により具体的にかつ個別に組み込まれることが示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【0209】
[00219]本発明は、例示的な実施形態を参照して説明されたが、本発明の範囲から逸脱することなしに、様々な変更がなされ得ること、および、それらの要素が均等物で置換され得ることが、当業者によって理解されるであろう。加えて、その本質的な範囲から逸脱することなしに、特定の状況または材料を教示に適合させるために、多くの修正がなされ得る。したがって、本発明は、本発明を実施するために企図された最良の形態として開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に記載の範囲に含まれる全ての実施形態を含むことが、意図されている。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【国際調査報告】