特表 2022-538183 複数のコーティングされた粒子を形成するための装置、複数のコーティングされた粒子を形成するための方法、コーティングされた粒子

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-31

(54)【発明の名称】複数のコーティングされた粒子を形成するための装置、複数のコーティングされた粒子を形成するための方法、コーティングされた粒子

(51)【国際特許分類】

   C23C 16/56 20060101AFI20220824BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220824BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20220824BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20220824BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20220824BHJP

   A61K 31/5517 20060101ALI20220824BHJP

   A61K 31/522 20060101ALI20220824BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20220824BHJP

   A61K 31/4422 20060101ALI20220824BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20220824BHJP

   A61K 31/165 20060101ALI20220824BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20220824BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20220824BHJP

   A61K 31/7028 20060101ALI20220824BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20220824BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20220824BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20220824BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20220824BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20220824BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220824BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220824BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220824BHJP

   A61K 31/485 20060101ALI20220824BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20220824BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20220824BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20220824BHJP

   B07B 1/28 20060101ALI20220824BHJP

   B07B 1/38 20060101ALI20220824BHJP

   B07B 1/52 20060101ALI20220824BHJP

   B07B 1/54 20060101ALI20220824BHJP

   B07B 1/55 20060101ALI20220824BHJP

   B07B 1/42 20060101ALI20220824BHJP

   C23C 16/44 20060101ALI20220824BHJP

【ＦＩ】

C23C16/56

A61K45/00

A61K9/28

A61K47/26

A61K47/02

A61K31/5517

A61K31/522

A61K31/343

A61K31/4422

A61K31/454

A61K31/165

A61P9/06

A61K31/52

A61K31/7028

A61P19/06

A61P25/20

A61P25/22

A61P25/24

A61P9/12

A61P35/00

A61P43/00 113

A61P37/06

A61K31/485

A61P25/36

A61P25/04

A61K31/7068

B07B1/28 Z

B07B1/38 Z

B07B1/52 Z

B07B1/52 A

B07B1/54 A

B07B1/54 Z

B07B1/55

B07B1/42 B

C23C16/44 B

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021577310

(86)(22)【出願日】2020-05-14

(85)【翻訳文提出日】2022-02-25

(86)【国際出願番号】 GB2020051177

(87)【国際公開番号】W WO2020260852

(87)【国際公開日】2020-12-30

(31)【優先権主張番号】1909314.5

(32)【優先日】2019-06-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】1917727.8

(32)【優先日】2019-12-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】515318175

【氏名又は名称】ナネクサ・アクチボラグ

(74)【代理人】

【識別番号】100103894

【弁理士】

【氏名又は名称】家入 健

(72)【発明者】

【氏名】ヨハンソン アンダース

(72)【発明者】

【氏名】ルース マーテン

(72)【発明者】

【氏名】ヘレルプ ヨエル

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

4C206

4D021

4K030

【Ｆターム（参考）】

4C076AA42

4C076BB01

4C076BB11

4C076BB21

4C076BB31

4C076CC01

4C076CC03

4C076CC21

4C076CC27

4C076CC29

4C076CC31

4C076DD21H

4C076DD38

4C076DD67

4C076FF31

4C076GG50

4C084AA17

4C084MA16

4C084MA27

4C084MA31

4C084MA37

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4C084MA52

4C084MA55

4C084NA12

4C084ZA01

4C084ZB07

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4C084ZC02

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4C086BA06

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4C086BC39

4C086CB07

4C086CB11

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4C086EA07

4C086EA17

4C086GA07

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA41

4C086MA43

4C086NA12

4C086ZA05

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZB08

4C086ZB26

4C086ZC13

4C086ZC31

4C086ZC39

4C206GA09

4C206GA22

4C206MA02

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4C206NA12

4C206ZA36

4C206ZC43

4D021AA01

4D021CA04

4D021CA07

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4D021CB15

4D021DB12

4D021DB14

4D021DB16

4D021EA10

4K030BA01

4K030BA35

4K030BA42

4K030CA18

4K030DA08

4K030JA01

(57)【要約】

固体コアを有する完全にコーティングされた粒子を形成するための反応器（１０）であって、反応器（１０）が、粒子を受け入れるように構成された反応容器（１２）と、粒子上にコーティングを形成する気相材料のパルスを選択的に導入するように構成される気相コーティング機構（２１、２１’、２３、２３’）と、を備える、反応器（１０）。反応器（１０）はまた、反応容器（１２）内に位置するふるい（１６）と、使用中に粒子がふるい（１６）を通るのを強制するように構成された強制手段と、を含む。ふるい（１６）は、強制手段によって粒子がふるい（１６）を通るのを強制する際に、反応容器（１２）中に形成された任意の粒子凝集体を解凝集するように構成されている。
【選択図】図１ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

固体コアを有する複数の完全にコーティングされた粒子を形成するための反応器であって、
粒子を受け入れるように構成された反応容器と、
前記粒子上にコーティングを形成する気相材料のパルスを選択的に導入するように構成された気相コーティング機構と、
前記反応容器内に位置するふるいと、
使用中に前記粒子が前記ふるいを通るのを強制するように構成された強制手段と、を備え、
前記ふるいが、前記強制手段によって前記粒子が前記ふるいを通るのを強制する際に、前記反応容器中に形成された任意の粒子凝集体を解凝集するように構成されている、
反応器。

【請求項2】

前記強制手段が、振とう、タッピング、振動、タンブリング、水平回転、前記ふるいの周期的変位、遠心力、音波振動、超音波振動、真空、気柱、圧力勾配、ガス流、ブラッシング、重力、又はそれらの組み合わせであるか、又はそれらを含む、
請求項１に記載の反応器。

【請求項3】

前記強制手段が、前記反応容器と統合されており、前記容器及びふるいが、音波シフターとして機能するような超音波振動であるか、又はそれを含む、
請求項１又は２に記載の反応器。

【請求項4】

前記強制手段が、使用中に前記粒子が前記ふるいを通るのを強制するのを助けるための強制補助を含む、
先行請求項のいずれか一項に記載の反応器。

【請求項5】

前記強制補助が、ブラシ、ボール、スクレーパー、スパチュラ、パドル、エアジェット、又はそれらの組み合わせであるか、又はそれらを含む、請求項４に記載の反応器。

【請求項6】

粒子のサイズと前記ふるいのメッシュのサイズとの比率が、約１：２である、
先行請求項のいずれか一項に記載の反応器。

【請求項7】

前記反応容器内に位置する複数のふるいをさらに含み、各ふるいが、前記粒子の強制移動の方向で次第により微細なメッシュを有する、
先行請求項のいずれか一項に記載の反応器。

【請求項8】

前記反応容器が、２つ以上の反応器チャンバを含み、前記ふるいが、各隣接する反応器チャンバの間に位置し、前記気相コーティング機構が、気相材料の１つ以上のパルスを１つ又は各反応器チャンバ中の前記粒子に選択的に導入するように構成されている、
先行請求項のいずれか一項に記載の反応器。

【請求項9】

前記反応器中のある物理的空間から別の物理的空間への前記粒子の移動を作用させて、その後、前記粒子が前記ふるいを通るのを強制することを可能にするように構成された粒子位置変更手段をさらに含む、
請求項８に記載の反応器。

【請求項10】

前記粒子位置変更手段が、前記反応器チャンバの場所を切り替えるように前記反応器チャンバのそれぞれを物理的に移動させるように構成された移動部材である、
請求項９に記載の反応器。

【請求項11】

前記移動部材が、前記反応器チャンバを単一の軸に沿って回転させて、前記反応器チャンバの場所を切り替えるように構成されている、
請求項１０に記載の反応器。

【請求項12】

前記移動部材が、前記反応器チャンバを回転させることなく、前記反応器チャンバの場所を切り替えるように構成されている、
請求項１０に記載の反応器。

【請求項13】

各反応器チャンバが、中間表面上に位置するふるいを含み、前記中間表面が、ふるいがいずれの所与の時点にも前記反応器チャンバの間に位置するように、それらの場所の切り替え時に隣接する反応器チャンバの間に位置する、
請求項１０～１２のいずれか一項に記載の反応器。

【請求項14】

前記粒子位置変更手段が、前記反応器チャンバのそれぞれの間で前記粒子を輸送するように構成された粒子輸送機構である、
請求項９に記載の反応器。

【請求項15】

前記粒子輸送機構が、気流、物理的輸送機構、又はそれらの組み合わせであるか、又はそれらを含む、
請求項１４に記載の反応器。

【請求項16】

前記粒子位置変更手段が、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の移動部材と、
請求項１４又は１５に記載の粒子輸送機構と、を含む、
請求項９に記載の反応器。

【請求項17】

前記粒子が前記ふるいを通って隣接する反応器チャンバに通過するのを選択的に防止するために、前記ふるい又は各ふるいに対して配置された停止手段をさらに含む、
請求項８～１６のいずれか一項に記載の反応器。

【請求項18】

前記停止手段が、物理的停止、気流、又はそれらの組み合わせであるか、又はそれらを含む、
請求項１７に記載の反応器。

【請求項19】

前記強制手段が、前記気相コーティング機構によって提供される気相材料の各パルス又はパルスのサイクルの後に、前記粒子が前記ふるいを通るのを強制するように構成される、
先行請求項のいずれか一項に記載の反応器。

【請求項20】

前記強制手段が、気相材料の複数のパルスが前記気相コーティング機構によって提供された後、前記粒子が前記ふるいを通るのを強制するように構成される、
請求項１～１８のいずれか一項に記載の反応器。

【請求項21】

前記気相コーティング機構が、以下の気相コーティング技術のうちの１つを組み込む：
原子層堆積（ＡＬＤ）、原子層エピタキシー（ＡＬＥ）、分子層堆積（ＭＬＤ）、分子層エピタキシー（ＭＬＥ）、化学蒸着（ＣＶＤ）、原子層ＣＶＤ、分子層ＣＶＤ、物理蒸着（ＰＶＤ）、スパッタリングＰＶＤ、反応性スパッタリングＰＶＤ、蒸発ＰＶＤ、バイナリ反応シーケンス化学、
先行請求項のいずれか一項に記載の反応器。

【請求項22】

完全にコーティングされた粒子を形成する方法であって、
ｉ）複数の粒子を気相コーティング反応器に提供するステップと、
ｉｉ）前記粒子をコーティングするために、気相コーティング技術によってこれらの粒子を気相材料のパルスに供するステップと、
ｉｉｉ）前記コーティングされた粒子が前記反応器内のふるいを通るのを強制して、ステップｉｉ）中に形成された任意の粒子凝集体を解凝集させるステップと、
ｉｖ）ステップｉｉ）及びｉｉｉ）を繰り返して、固体コアを有する粒子を形成するステップであって、前記固体コアが、前記気相コーティング技術によって形成された前記コーティングによって完全に囲まれている、ステップと、を含む、
方法。

【請求項23】

ステップｉｉ）が、気相材料の単一パルス又はパルスのサイクルを適用して、前記粒子上に初期層を形成することを含み、ステップｉｉｉ）が、ステップｉｉ）で適用された気相材料の各パルス又はパルスのサイクルの後に前記粒子が前記ふるいを通るのを強制することを含む、
請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

複数の完全にコーティングされた粒子であって、
それぞれが固体コアを有する複数の粒子を含み、前記固体コアが、コーティングによって完全に囲まれており、前記複数の完全にコーティングされた粒子が、
ｉ）複数の粒子を気相コーティング反応器に提供するステップと、
ｉｉ）前記粒子をコーティングするために、気相コーティング技術によってこれらの粒子を気相材料のパルスに供するステップと、
ｉｉｉ）前記粒子が前記反応器内のふるいを通るのを強制して、ステップｉｉ）中に形成された任意の粒子凝集体を解凝集させるステップと、
ｉｖ）ステップｉｉ）及びｉｉｉ）を繰り返して、固体コアを有する粒子を形成するステップであって、前記固体コアが、前記気相コーティング技術によって形成されたコーティングによって完全に囲まれている、ステップと、を含む方法に従って得ることができる、
複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項25】

前記固体コアの重量、数、又は表面積に基づく平均直径が、約１０ｎｍ～約７００μｍである、
請求項２４に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項26】

前記直径が、約１μｍ～約５０μｍである、
請求項２５に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項27】

前記コーティングが、約０．５ｎｍ～約２μｍの総厚さを有する、
請求項２４～２６のいずれか一項に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項28】

前記コーティングが、無機材料を含む、
請求項２４～２７のいずれか一項に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項29】

前記コーティングが、１つ以上の金属含有又はメタロイド含有化合物を含む、
請求項２８に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項30】

前記化合物が、水酸化物及び／又は酸化物を含む、
請求項２９に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項31】

前記固体コアが、生物学的に活性な薬剤を含む、
請求項２４～３０のいずれか一項に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項32】

前記固体コアが、本質的に生物学的に活性な薬剤からなる、
請求項３１に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項33】

前記固体コアが、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤、又は担体と混合された生物学的に活性な薬剤を含む、
請求項３２に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項34】

前記担体／賦形剤材料が、糖又は糖アルコールである、
請求項３３に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項35】

前記コアが、生物学的に活性な薬剤を含まない、
請求項２４～３０のいずれか一項に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項36】

前記コアが、ｐＨ修飾剤を含む、
請求項２４～３５のいずれか一項に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項37】

前記生物学的に活性な薬剤が、鎮痛剤、麻酔薬、抗ＡＤＨＤ剤、鎮痒剤、抗中毒性剤、抗菌剤、抗微生物剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、駆虫薬、外部寄生虫駆除剤、ワクチン、抗癌剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗腫瘍剤、トポイソメラーゼ、免疫調節剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、同化ステロイド液、抗凝固剤、抗血小板剤、抗けいれん剤、抗認知症剤、抗うつ剤、解毒剤、抗高脂血症剤、抗痛風剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗炎症剤、抗パーキンソン剤、抗掻痒剤、抗乾癬剤、鎮吐剤、抗肥満剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗線維素溶解剤、抗出血剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、降圧薬、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗酸化剤、抗精神病剤、抗発熱剤、抗リウマチ剤、抗不整脈剤、不安緩解剤、媚薬、心臓グリコシド、心臓刺激薬、エンテオゲン、エンタクトゲン、陶酔剤、オレキシジェニック、抗甲状腺剤、抗不安薬、催眠薬、神経弛緩薬、収斂薬、静菌薬薬剤、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、レニン阻害薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製品、代用血液、気管支拡張薬、心臓不整脈薬、化学療法薬、凝固剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、利尿剤、デリリアント剤、去痰剤、受精剤、性ホルモン、気分安定剤、粘液溶解剤、神経保護剤、向知性薬、神経毒素、ドーパミン作動薬、抗パーキンソン病薬、フリーラジカル捕捉剤、成長因子、フィブラート、胆汁酸封鎖剤、瘢血除去薬、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、止血剤、幻覚剤、視床下部－下垂体ホルモン、免疫剤、下剤、止瀉剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニン、セレニック、スタチン、覚醒剤、覚醒促進剤、充血除去薬、食餌性ミネラル、ビホスホネート、咳止め薬、眼科薬、オントロジー薬、Ｈ１拮抗薬、Ｈ２拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン、放射性医薬品、ホルモン、鎮静薬、抗アレルギー剤、食欲刺激剤、食欲抑制剤、ステロイド、交感神経刺激薬、血栓溶解薬、甲状腺剤、ワクチン、血管拡張薬、キサンチン、勃起不全改善薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解剤、抗アンギナル剤、非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ－２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、ＮＳＡＩＤ、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、オピオイドアンタゴニスト、カリウムチャネル活性化剤、プロテアーゼ阻害剤、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁剤、栄養油、抗良性前立腺肥大剤、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、サイトカイン、ペプチド模倣薬、ペプチド、タンパク質、放射性医薬品、老人性治療薬、トキソイド、血清、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ビタミン、遺伝物質の一部、核酸、又はこれらのいずれかの混合物から選択される、
請求項３１～３４のいずれか一項に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項38】

前記生物学的に活性な薬剤が、オールトランスレチノイン酸（トレチノイン）、アルプラゾラム、アロプリノール、アミオダロン、アムロジピン、アスパラギナーゼ、アステミゾール、アテノロール、アザシチジン、アザチオプリン、アゼラチン、ベクロメタゾン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブタルビタール、カペシタビン、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セフォタキシム、セファレキシン、クロランブシル、コレスチラミン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クロナゼパム、クロザピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジアゼパム、ジクロフェナクナトリウム、ジゴキシン、ジピリダモール、ジバルプロエックス、ドブタミン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキサゾシン、エナラプリル、エピルビシン、エルロチニブ、エストラジオール、エトドラック、エトポシド、エベロリムス、ファモチジン、フェロジピン、クエン酸フェンタニル、フェキソフェナジン、フィルグラスチム、フィナステリド、フルコナゾール、フルニソリド、フルオロウラシル、フルルビプロフェン、フルララナー、フルボキサミン、フロセミド、ゲムシタビン、グリピジド、グリブリド、イブプロフェン、イフォスファミド、イマチニブ、インドメタシン、イリノテカン、硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ラモトリジン、ランソプラゾール、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、ミダゾラム、ミトマイシン、ミトキサントロン、モキシデクチン、モメタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ノルフロキサシン、オメプラゾール、オキサリプラチン、パクリタキセル、フェニロイン、ピロキシカム、プロカルバジン、キナプリル、ラミプリル、リスペリドン、リツキシマブ、セルトラリン、シンバスタチン、スリンダック、スニチニブ、テムシロリムス、テルビナフィン、テルフェナジン、チオグアニン、トラスツズマブ、トリアムシノロン、バルプロ酸、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾルピデム、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、
請求項３１～３４のいずれか一項に記載の複数の完全にコーティングされた粒子。

【請求項39】

請求項３１～３８のいずれか一項に記載の複数の完全にコーティングされた粒子の形態の薬理学的に有効な量の生物学的に活性な薬剤を含む医薬組成物であって、前記コーティングが、前記医薬組成物からの薬物の治療上有効な制御又は遅延放出を可能にするように構成される、
医薬組成物。

【請求項40】

請求項３９に記載の医薬組成物と、薬学的に許容される又は獣医学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と、を含む、
医薬又は獣医用製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、固体コアを有する完全にコーティングされた粒子を形成するための反応器、そのような完全にコーティングされた粒子を形成する方法、及び複数の完全にコーティングされた粒子に関する。本発明はまた、そのような完全にコーティングされた粒子の形態で薬理学的に有効な量の生物学的に活性な薬剤を含む医薬組成物、及びそのような医薬組成物を含む医薬又は獣医用製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

原子層堆積（ＡＬＤ）などの気相コーティング技術を使用して物質にコーティングを適用することが知られている。気相コーティング技術は、気相材料又は反応物のパルスを順次導入して、物質上にコーティングを堆積又は形成する。多くの気相コーティング技術では、それは、順次導入される前駆体ガスのパルスである。前駆体ガスは、物質の表面上で互いに反応し、このため、物質上にコーティングを「成長」させる。いくつかの気相材料のパルスを適用して、所望の厚さ及び組成のコーティングを形成することができる。

【0003】

例として、ＡＬＤ技術でとられるステップは、一般的に以下のとおりである：
ａ）コーティングされる基板を含有する反応チャンバにガス状態の第１の前駆体を添加し、それによってその前駆体を基板の表面に吸着させること、
ｂ）反応器をパージ及び／又は排気することにより、反応チャンバから過剰の第１の前駆体を除去すること、
ｃ）基板の表面上の第１の前駆体と反応する第２の前駆体を添加することにより、基板の表面上に異なる化学組成の新しい層を創出すること、及び
ｄ）反応器をパージ／排気することにより、過剰な第２の前駆体及び任意の副生成物を除去すること。

【0004】

次いで、蒸発又はガス状の前駆体のパルスの「サイクル」と呼ばれ得るステップａ）～ｄ）が、所望のコーティング厚さを達成するために繰り返され得る。３つ以上の前駆体を使用することもできる。

【0005】

本発明者らは、そのような気相コーティング技術を複数の粒子、特にマイクロ又はナノメートルスケールの薬物粒子に適用する場合、粒子が凝集して粒子の凝集体（凝集塊と呼ばれる場合もある）を形成する傾向があることを以前に発見した。凝集体中の粒子は、気相材料に完全には曝露されない。したがって、気相コーティング技術が完了した後に粒子が分離されると、粒子がかつて凝集した粒子のコーティングに小さな接触スポット又はピンホールが創出されるため、凝集体中の粒子の周囲に不完全なコーティングが形成される。したがって、コーティングされた粒子のコアは、曝露されたままである。

【0006】

曝露されたままにされるコーティングされた粒子のコアは、コアが薬物を含み、コーティングがその薬物の制御放出のための手段を提供する場合に特に問題となる。薬物送達の分野では、薬物放出のプロファイルを制御する能力が非常に重要である。最適な薬物動態プロファイルを確実にするために、活性成分が、投与後にインビボで所望かつ予測可能な速度でその活性成分の放出を提供することを確実にすることが望ましい。曝露されたままの薬物の制御放出に使用されるコーティングされた粒子のコアは、薬物コアが放出媒体に接触するとすぐに迅速に溶解し、したがって薬物の一部のほぼ瞬時の放出をもたらし得ることを意味する（いわゆる「バースト放出」）。治療ウィンドウが狭い薬物の場合、バースト放出は、危険な場合がある。

【0007】

さらに、凝集体が所望のサイズの粒子に分離されない場合、得られるコーティングされた粒子は、不均一なサイズ分布を有する。特に、粒子が医薬組成物に使用されている場合に非常に望ましくない大きなコーティングされた凝集体が存在するであろう。コーティングされた薬物粒子の薬学的に許容される注射可能な懸濁液の場合、粒子のサイズは、それらが針を通して注射され得るように制御されなければならない。より大きな凝集粒子は、懸濁液が注射される針を塞ぐだけでなく、大きな凝集体が適正に懸濁されないため、安定した懸濁液を形成しない（それらは、代わりに、注入液の底に沈む傾向がある）。

【発明の概要】

【0008】

本発明の第１の態様によれば、固体コアを有する複数の完全にコーティングされた粒子を形成するための反応器が提供され、反応器は以下を備える：
粒子を受け入れるように構成された反応容器、
粒子上にコーティングを形成する気相材料のパルスを選択的に導入するように構成された気相コーティング機構、
反応容器内に位置するふるい、
使用中に粒子がふるいを通るのを強制するように構成された強制手段、
ふるいは、強制手段によって粒子がふるいを通るのを強制する際に、反応容器中に形成された任意の粒子凝集体を解凝集するように構成されている。

【0009】

「完全にコーティングされた」という用語は、コーティングが本質的にすべての粒子の固体コア全体を完全に覆い、その結果ピンホール又は接触スポットが存在しないことを意味することが理解されよう。したがって、コーティングは、固体コアを完全に囲む緻密なシェルである。言い換えれば、コーティングは、本質的に、コーティングの下の固体コアが潜在的に曝露される摩耗、ピンホール、破損、ギャップ、亀裂、及び／又はボイドがない。

【0010】

「固体」という用語は、拘束されていないときにその形状及び密度を保持する、並びに／又は分子が、一般にそれらの間の反発力が許す限り強く圧縮される任意の形態の物質を含むことを当業者はよく理解するであろう。固体コアは、コーティングを堆積することができる少なくとも固体の外面を有する。固体コアの内部も固体であってもよく、代わりに中空であってもよい。例えば、粒子が反応容器に入る前に噴霧乾燥される場合、それらは噴霧乾燥技術のために中空になる場合がある。

【0011】

上で概説したようにふるいを含めることは、粒子凝集体が、ふるいを通るのを強制する強制手段によって分解され、したがって、凝集体を個々の粒子又は所望及び所定のサイズの凝集体に分離することを意味する（それにより、解凝集を達成する）。後者の点では、場合によっては、個々の一次粒子サイズが非常に小さい（すなわち、＜１μｍ）ため、「完全な」解凝集（すなわち、凝集体が個々の粒子に分解される場合）を達成することは不可能である。代わりに、解凝集は、ふるいのメッシュのサイズによって決定されるように、より大きな凝集体を所望のサイズの二次粒子のより小さな凝集体に分解することによって達成される。次いで、より小さな凝集体を気相技術でコーティングして、小さな凝集体粒子の形態で完全にコーティングされた「粒子」を形成する。このように、「粒子」という用語は、本発明の文脈で解凝集及びコーティングされた粒子を指す場合、個々の（一次）粒子及び所望のサイズの凝集（二次）粒子の両方を指す。

【0012】

いずれにせよ、所望の粒子サイズ（それが個々の粒子であろうと所望のサイズの凝集体であろうと）は、維持され、さらに、ふるいによるそのような解凝集後の粒子への気相コーティング機構の継続的な適用は、粒子上に完全なコーティングを形成し、このため完全にコーティングされた粒子（個々の又は所望のサイズの凝集体）が形成されることを意味する。

【0013】

一方、反応容器内にふるいが位置することは、粒子を反応器から除去する必要のない連続プロセスによってコーティングを適用できることを意味する。したがって、粒子を手動で取り扱う必要はなく、凝集粒子を解凝集するために外部の機械も必要ない。これにより、コーティングプロセスが実施される時間が大幅に短縮されるだけでなく、より便利になり、有害な（例えば、有毒な）材料が人員によって取り扱われるリスクが軽減される。また、手作業を制限することでプロセスの再現性を高め、汚染のリスクが軽減される。

【0014】

一例として、本発明者らは、気相技術反応器から薬物コアを含む粒子を抽出し、気相技術サイクルのセットの間にそれらを手動で解凝集することが、完全にコーティングされた粒子を生成することに成功したことを以前に見出した（国際特許出願ＷＯ２０１４／１８７９９５を参照）。しかしながら、粒子の各バッチは、製作に数日かかる場合がある。さらに、粒子を除去する手動のステップは、有毒な主要成分が存在する可能性があるために潜在的に有害であるだけでなく、非常にクリーンな環境（例えば、クリーンルーム施設）を必要とし、これは製造プロセスにかなりのコストが追加される。

【0015】

強制手段は、粒子間の接続を切断して解凝集を達成するのに十分な力で粒子凝集体がふるいを通るのを強制する任意の適切な形態をとり得る。例えば、強制手段は、振とう、タッピング、振動、タンブリング、水平回転、ふるいの周期的変位、遠心力、音波振動、超音波振動、真空、気柱、圧力勾配、ガス流、ブラッシング、重力、若しくはそれらの組み合わせであり得るか、又はそれらを含み得る。そのような組み合わせには、以下が含まれ得るが、これらに限定されない：振動及びタッピング、回転及びタッピング、超音波及び音波振動、音波振動及びタッピング、超音波振動及びタッピング。

【0016】

場合によっては、強制手段は、重力の代わりに、又は重力に追加してもよい。

【0017】

好ましくは、強制手段は、反応容器と統合されており、容器及びふるいが音波シフターとして機能するような音波振動であるか、又はそれを含む。

【0018】

任意選択で、強制手段は、使用中に粒子がふるいを通るのを強制するのを助けるための強制補助を含む。

【0019】

そのような強制補助を含めることは、解凝集を達成するためにふるいを通して粒子凝集体に十分な力を加えるのに役立つ。強制補助は、粒子の解凝集の達成をスピードアップするのにも役立ち得る。

【0020】

強制補助は、任意の適切な形態をとり得、特に、ブラシ、ボール、スクレーパー、スパチュラ、パドル、エアジェット、又はそれらの組み合わせであり得るか、又はそれらを含み得る。

【0021】

任意選択で、粒子のサイズとふるいのメッシュサイズとの比率は、約１：＞１である。好ましくは、比率は、約１：２であり、任意選択でそれは、約１：４である。

【0022】

本発明者らは、この比率が、単一の粒子がふるいを通過することを可能にしながら、粒子凝集体を十分に分解して解凝集を達成できることを見出した。

【0023】

本発明の一実施形態では、反応器は、反応容器内に位置する複数のふるいをさらに含み、各ふるいは、粒子の強制移動の方向で次第により微細なメッシュを有する。

【0024】

そのような一連のふるいを含めることにより、粒子凝集体を段階的に解凝集させることが可能になる。言い換えれば、最大の凝集体は、最初に最大のふるいのメッシュでより小さな凝集体に分離され、次に（反応器中に含まれるふるいの数に応じて）最終的に最小のメッシュふるいによって凝集体が達成されるまで、ますます小さな凝集体に分離され得る。ふるい分けを停止して、所望のサイズの凝集塊を達成することもできる。そのような段階的な解凝集は、各ふるい分けステップでの強制手段からの力がより少なくてもよく、したがって、反応器及びプロセス時間によって使用されるエネルギーを節約するばかりでなく、粒子及び形成されたコーティングに対してより穏やかであり得る。

【0025】

好ましくは、反応容器は、複数の反応器チャンバを含み、ふるいは隣接する反応器チャンバの間に位置し、気相コーティング機構は、反応物又は前駆体などの気相材料の１つ以上のパルスを１つ又は各反応器チャンバ中の粒子に選択的に導入するように構成されている。

【0026】

複数の反応器チャンバを含み、上で概説したように構成された気相コーティング機構は、必要に応じて、ガスの異なるパルスを異なるチャンバ中の粒子に導入できることを意味する。さらに、各隣接する反応器チャンバの間に位置するふるいは、気相コーティング機構の段階間で解凝集を達成できることを意味する。

【0027】

反応器は、反応器中のある物理的空間から別の物理的空間への粒子の移動を作用させて、その後、粒子がふるいを通るのを強制することを可能にするように構成された粒子位置変更手段をさらに含み得る。

【0028】

そのような粒子位置変更手段を含めることにより、気相材料へのさらなる曝露及びその後、粒子がふるいを通るのを強制することが可能になる。したがって、これらのステップは、例えば、所望の厚さのコーティングを達成するために、反応器中で所望の回数繰り返すことができる。

【0029】

本発明の一実施形態では、粒子位置変更手段は、反応器チャンバの場所を切り替えるように各反応器チャンバを物理的に移動させるように構成された移動部材であり得る。

【0030】

各反応器チャンバを物理的に移動させるように構成された移動部材を含めることは、粒子がプロセス全体を通してチャンバ内部に留まることができることを意味し、これは粒子及び／又はコーティング材料の性質に応じて望ましい場合がある。反応器チャンバのサイズ及び数、並びに反応器を収容するために利用可能な空間は、反応器チャンバが物理的にどのように移動するかを決定し得る。

【0031】

例えば、移動部材は、反応器チャンバを単一の軸に沿って回転させて、反応器チャンバの場所を切り替えるように構成され得る。

【0032】

あるいは、移動部材は、反応器チャンバを回転させることなく、反応器チャンバの場所を切り替えるように構成され得る。

【0033】

好ましくは、各反応器チャンバは、中間表面上に位置するふるいを含み、中間表面は、ふるいがいずれの所与の時点にも反応器チャンバの間に位置するように、それらの場所の切り替え時に隣接する反応器チャンバの間に位置する。

【0034】

そのような中間表面上に位置するふるいは、反応器チャンバが場所を切り替えた後、例えば、場所を切り替えるたびに隣接する反応器チャンバ間で再配置する必要がある外部ふるいを必要とせずに、解凝集を実施するためにふるいが容易に利用可能であることを意味する。

【0035】

本発明の別の実施形態では、粒子位置変更手段は、反応器チャンバのそれぞれの間で粒子を輸送するように構成された粒子輸送機構であり得る。

【0036】

反応器チャンバのそれぞれの間で粒子を輸送するように構成された粒子輸送機構を含めることは、反応器チャンバ自体を物理的に移動させる必要がないことを意味し、これは、反応器が作動するための利用可能な空間が限られている場合に望ましい場合がある。それはまた、作動全体を通して反応器に作動可能に結合することができるので、気相コーティング機構のより複雑ではない設計をもたらし得る。

【0037】

粒子輸送機構は、気流、流動床、真空、物理的輸送機構（コンベヤーベルトなど）、若しくはそれらの組み合わせ、又は当業者に知られている他の手段であり得るか、又はそれらを含み得る。

【0038】

本発明のさらなる実施形態では、粒子位置変更手段は、上記のような移動部材と、上記のような粒子輸送機構とを含み得る。

【0039】

このようにして、粒子は、反応器チャンバを物理的に移動させることと、粒子を反応器チャンバ間で移動させることとの組み合わせによって、反応器を動き回ることができる。

【0040】

いずれにせよ、反応器は、粒子がふるいを通って隣接する反応器チャンバに通過するのを選択的に防止するために、ふるい又は各ふるいに対して配置された停止手段をさらに含み得る。停止手段は、物理的停止、気流、又はそれらの組み合わせであり得るか、又はそれらを含み得る。

【0041】

そのような停止手段を含めることにより、ふるいを通過して隣接する反応器チャンバに入る粒子の制御が可能になる。気相コーティング機構が作動しているときのために、密閉された反応器チャンバを創出することも役立ち得る。

【0042】

強制手段は、気相コーティング機構によって提供される気相材料の各パルスの後に、粒子がふるいを通るのを強制するように構成され得る。

【0043】

そのように構成された強制手段は、ガスの連続パルスを各反応器チャンバに適用することができ、粒子が各パルス間でふるいを通るのを強制することを意味する。したがって、解凝集は、反応器の作動全体を通して頻繁に行われるので、完全にコーティングされた粒子を達成するための作動時間は、より短くなり得る。

【0044】

あるいは、強制手段は、気相コーティング機構によって提供される気相材料の複数のパルス又はサイクルの後に、粒子がふるいを通るのを強制するように構成され得る。

【0045】

そのように構成された強制手段は、気相コーティングの複数のステップが単一の反応器チャンバ中で実行され得、粒子が各段階の間のふるいを通るのを強制することを意味する。そのような解凝集の頻度は、いくつかの粒子及び／又は気相材料に適切であり得る。さらに、反復可能な気相コーティングステップを実施するために必要とされる反応器チャンバが少ないため、反応器の設置面積は、より小さくなり得る。

【0046】

気相コーティング機構は、以下の気相コーティング技術のうちの１つを組み込み得る：原子層堆積（ＡＬＤ）、原子層エピタキシー（ＡＬＥ）、分子層堆積（ＭＬＤ）、分子層エピタキシー（ＭＬＥ）、化学蒸着（ＣＶＤ）、原子層ＣＶＤ、分子層ＣＶＤ、物理蒸着（ＰＶＤ）、スパッタリングＰＶＤ、反応性スパッタリングＰＶＤ、蒸発ＰＶＤ、バイナリ反応シーケンス化学。

【0047】

そのような技術は、気相コーティングの分野で知られており、これらの技術を気相コーティング機構に組み込むために必要な構成要素は、この分野の当業者には明らかであろう。

【0048】

本発明の第２の態様によれば、以下のステップを含む、複数の完全にコーティングされた粒子を形成する方法が提供される：
ｉ）複数の粒子を気相コーティング反応器に提供するステップ、
ｉｉ）粒子をコーティングするために、気相コーティング技術によってこれらの粒子を気相材料のパルスに供するステップ、
ｉｉｉ）粒子が反応器内のふるいを通るのを強制して、ステップｉｉ）中に形成された任意の粒子凝集体を解凝集させるステップ、並びに
ｉｖ）ステップｉｉ）及びｉｉｉ）を繰り返して、固体コアを有する粒子を形成するステップであって、固体コアが、気相コーティング技術によって形成されたコーティングによって完全に囲まれている、ステップ。

【0049】

本発明の第１の態様及びその実施形態の反応器の利点は、必要な変更を加えて、本発明の第２の態様及びその実施形態の方法に適用される。

【0050】

この繰り返されるコーティング及び解凝集プロセス（すなわち、ステップｉｉ）及びｉｉｉ））は、少なくとも１、好ましくは２、より好ましくは３、例えば４、５を含む、より詳細には６、例えば７回、及び約１００回以下、例えば、約５０回以下、例えば、約４０回以下、約３０回以下を含む、例えば、２～２０回、例えば、３～１５回、例えば、１０回、例えば、９又は８回、より好ましくは６又は７回、特に４又は５回実施され得る。

【0051】

任意選択で、ステップｉｉ）は、気相材料のパルスの単一サイクルを適用して粒子上にコーティングの初期層を形成することを含み、ステップｉｉｉ）は、ステップｉｉ）で適用される気相材料のパルスの各サイクルの後に粒子がふるいを通るのを強制することを含む。

【0052】

したがって、粒子は、気相技術のパルスの各サイクル間にふるいを通るのを強制され、そのため、方法全体を通して頻繁な解凝集が実施される。

【0053】

本発明の第３の態様によれば、以下を含む複数の完全にコーティングされた粒子が提供される：
それぞれが固体コアを有する複数の粒子であって、固体コアがコーティングによって完全に囲まれており、複数の完全にコーティングされた粒子が、以下のステップを含む方法に従って調製される、それぞれが固体コアを有する複数の粒子：
ｉ）複数の粒子を気相コーティング反応器に提供するステップ、
ｉｉ）粒子をコーティングするために、気相コーティング技術によってこれらの粒子を気相材料のパルスに供するステップ、
ｉｉｉ）粒子が反応器内のふるいを通るのを強制して、ステップｉｉ）中に形成された任意の粒子凝集体を解凝集させるステップ、並びに
ｉｖ）ステップｉｉ）及びｉｉｉ）を繰り返して、固体コアを有する粒子を形成するステップであって、固体コアが、気相コーティング技術によって形成されたコーティングによって完全に囲まれている、ステップ。

【0054】

本発明の第１の態様及びその実施形態の反応器の利点は、必要な変更を加えて、本発明の第３の態様及びその実施形態の複数の完全にコーティングされた粒子に適用される。

【0055】

さらに、本発明の第３の態様による複数の完全にコーティングされた粒子の提供は、実質的に均一なサイズ、すなわちほぼ同じサイズの粒子を提供し、コーティング中のピンホールなどの形態のコーティングを通して固体コアの曝露を最小限に抑える。アプリケーションの導入部分で上に概説したように、そのような特徴は、粒子が医薬組成物に使用されている場合に特に有利である。

【0056】

上記に加えて、本発明者らは、粒子がコーティングプロセス中に反応器から除去され、反応器の外側で解凝集した場合、コーティングされた粒子の最外面は、その下にあるものと比較して、目に見えて（透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）を使用して分析した場合）異なる物理的特性を呈することを見出した。したがって、木の幹の断面のリングと同様に、例えば金属酸化物の別々のコーティング層の間に目に見える（ＴＥＭによる）界面を生じさせる。化学組成に関して特徴付けることが可能ではない界面は、コーティングされた粒子が反応器から除去され、解凝集が起こった時間に対応する。

【0057】

対照的に、本発明の第３の態様による完全にコーティングされた粒子は、気相コーティング技術からのコーティングの別個の層の間に目に見えるいかなる区別もない。代わりに、コーティングは、気相コーティング技術によって適用される気相材料の層の数に関連する全体的な厚さを有する単一の均一な層としてのみ（ＴＥＭによって）目に見える。これは、気相コーティング技術で異なる気相材料が使用されている場合でも当てはまる。したがって、粒子は、完全にコーティングされ（すなわち、完全にカプセル化され、ピンホールが最小限に抑えられ、及び／又はほとんど存在しない）、界面のない目に見える（ＴＥＭによる）単一の均一なコーティング層を有するという点で異なる。

【0058】

コアは、ナノ粒子、又はより好ましくはマイクロ粒子の形態で提供され得る。この点で、コーティングされるコアは、約１０ｎｍ～約５０μｍ、例えば、約５０ｎｍの間（例えば、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍなど）及び約３０μｍ、例えば、約５００ｎｍ～約７００μｍ、例えば、約１００μｍ、より詳細には、約１μｍ～約５０μｍ、例えば、約２５μｍ、例えば、約２０μｍの重量、数、又は表面積に基づく平均直径のサイズであり得る。

【0059】

本明細書で使用される場合、「重量ベースの平均直径」という用語は、平均粒子サイズが、重量による粒子サイズ分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、ふるい分け（例えば、湿式ふるい分け）によって得られる重量分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者によって理解される。本明細書で使用される場合、「数ベースの平均直径」という用語は、平均粒子サイズが、数による粒子サイズ分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、顕微鏡検査によって測定された数分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者によって理解される。本明細書で使用される場合、「表面積ベースの平均直径」という用語は、平均粒子サイズが、表面積による粒子サイズ分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、レーザー回折によって測定された表面積分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者によって理解される。例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｌｔｄ（ウスターシャー、英国）及びＳｈｉｍａｄｚｕ（京都、日本）が販売する機器など、この分野でよく知られている他の機器を用いて、粒子サイズを測定し得る。

【0060】

粒子は、球形であり得、すなわち、それらは、約２０未満、より好ましくは約１０未満、例えば約４未満、特に約２未満のアスペクト比を有し、及び／又は粒子の少なくとも約９０％、平均値の約５０％以下、例えば、その値の約３０％以下、例えば、その値の約２０％以下における半径（重心から粒子表面まで測定）の変動を有し得る。直径は、約１μｍ～約５０μｍであり得る。

【0061】

それにもかかわらず、本発明によれば、任意の形状への粒子のコーティングも可能である。例えば、不規則な形状（例えば、「レーズン」形状）、針形状、又は直方体形状の粒子をコーティングし得る。非球形粒子の場合、サイズは、例えば同じ重量、体積、又は表面積の対応する球形粒子のサイズとして示され得る。中空粒子、並びに繊維状又は「もつれた」粒子などの細孔、隙間などを有する粒子もまた、本発明に従ってコーティングされ得る。

【0062】

粒子は、それらがコーティングされるのに適切な形態で得ても、その形態で、例えば、粒子サイズ縮小プロセス（例えば、特定の重量ベースの平均直径（前述のように）への粉砕、切断、ミリング、又は研削によって、例えば、湿式研削、乾式研削、エアジェットミリング（極低温微粉化を含む）、遊星ボールミリングなどのボールミリング、並びにエンドランナーミル、ローラーミル、振動ミル、ハンマーミル、ローラーミル、流体エネルギーミル、ピンミルなどを利用することによって、得てもよい。あるいは、粒子は、例えば、超臨界流体の使用を含む噴霧乾燥、沈殿、若しくは他のトップダウン法（すなわち、例えば、研削などによって、大きな粒子のサイズを小さくすること）、又はボトムアップ法（すなわち、例えば、ゾルゲル技術などによって、小さな粒子のサイズを大きくすること）によって、適切なサイズ及び形状に直接調製され得る。あるいは、ナノ粒子は、ガス凝縮、摩滅、化学沈殿、イオン注入、熱分解、水熱合成などのようなよく知られた技術によって作製され得る。

【0063】

さらに、コーティングは、約０．５ｎｍ～約２μｍ、好ましくは約５ｎｍ～約２５０、例えば約５ｎｍ～約１００ｎｍの総厚さを有し得る。

【0064】

（以下でより詳細に説明されるように）活性成分を含むコアに適用され得るコーティングは、それらが本質的に無毒でなければならないという点で、薬学的に許容され得る。

【0065】

コーティングは、ポリアミド、ポリイミド、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリチオ尿素、ポリエステル、又はポリイミンなどの有機又はポリマー材料を含み得る。コーティングはまた、金属又は別の元素と、アルコール、カルボン酸、アミン、又はニトリルとの間の組み合わせである材料を含む、ハイブリッド材料（有機材料と無機材料との間のように）を含み得る。しかしながら、コーティングは、無機材料を含むことが好ましい。

【0066】

無機コーティングは、１つ以上の金属若しくはメタロイドを含み得るか、又は金属若しくはメタロイド、酸化物、窒化物、硫化物、セレン化物、炭酸塩、及び／又は他の三元化合物などのような１つ以上の金属含有又はメタロイド含有化合物を含み得る。金属、及びメタロイド、水酸化物、特に酸化物、特に金属酸化物が好ましい。

【0067】

言及され得る金属には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、貴金属、遷移金属、遷移後金属が含まれる。言及され得る金属及びメタロイドには、アルミニウム、チタン、マグネシウム、鉄、ガリウム、亜鉛、ジルコニウム、ニオブ、ハフニウム、タンタル、ランタン、及び／又はシリコン、より好ましくは、アルミニウム、チタン、マグネシウム、鉄、ガリウム、ジルコニウム、及び／又はシリコン、特にアルミニウム、チタン及び／又は亜鉛が含まれる。

【0068】

個々のコーティングはまた、金属酸化物若しくはメタロイド酸化物などの２つ以上の無機材料の混合物を含み得、及び／又はコーティング層の特性を改変するために、異なる無機若しくは有機材料の複数の層若しくは複合体を含み得る。

【0069】

言及され得るコーティング材料には、酸化アルミニウム（Ａｌ_２Ｏ_３）、酸化物ホウ素（Ｂ_２Ｏ_３）、二酸化チタン（ＴｉＯ_２）、酸化鉄（Ｆｅ_ｘＯ_ｙ、例えば、ＦｅＯ及び／若しくはＦｅ_２Ｏ_３及び／若しくはＦｅ_３Ｏ_４）、酸化ガリウム（Ｇａ_２Ｏ_３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、酸化ニオブ（Ｎｂ_２Ｏ_５）、酸化ハフニウム（ＨｆＯ_２）、酸化タンタル、酸化スカンジウム（Ｓｃ_２Ｏ_３）、酸化イットリウム（Ｙ_２Ｏ_３）、酸化物インジウム（Ｉｎ_２Ｏ_３）、酸化物タリウム（Ｔａ_２Ｏ_５）、酸化ランタン（Ｌａ_２Ｏ_３）、二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ_２）、並びに／又は二酸化シリコン（ＳｉＯ_２）を含むものが含まれる。好ましいコーティング材料には、酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化鉄、酸化ガリウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ジルコニウム、及び二酸化シリコンが含まれる。より好ましいコーティング材料には、酸化鉄、並びに二酸化チタン、酸化亜鉛、及び酸化アルミニウムが含まれる。

【0070】

固体コアは、好ましくは、生物学的に活性な薬剤を含み得る。固体コアは、本質的にその薬剤からなるか、又はそれを含み得る（この薬剤は、以下、「薬物」、並びに「医薬品活性成分（ＡＰＩ）」及び／又は「活性成分」と互換性があると呼ばれ得る）。生物学的に活性な薬剤には、バイオ医薬品及び／又は生物製剤も含まれる。生物学的に活性な薬剤はまた、異なるＡＰＩ粒子又は複数のＡＰＩを含む粒子として、異なるＡＰＩの混合物を含み得る。

【0071】

生物学的に活性な薬剤から「本質的になる」とは、本発明者らは、固体コアが本質的に生物学的に活性な薬剤のみを含み、すなわち、賦形剤、担体などのような非生物学的に活性な薬剤を含まないことを含んでいる（下記）。これは、コアが約５％未満、例えば約２％未満を含む約３％未満、例えば約１％未満のそのような他の賦形剤を含み得ることを意味する。

【0072】

あるいは、生物学的に活性な薬剤を含むコアは、１つ以上の医薬成分と混合されたそのような薬剤を含み得、これは、アジュバント、希釈剤、若しくは担体などの医薬的に許容される賦形剤を含み得、及び／又は他の生物学的に活性な成分を含み得る。

【0073】

生物学的に活性な薬剤は、結晶性、部分結晶性、及び／又はアモルファス状態で提示され得る。生物学的に活性な薬剤は、物理的形態に関係なく、ほぼ室温（例えば、約１８℃）及びほぼ大気圧で、固体状態にあるか、又は固体状態に変換され得る任意の物質をさらに含み得る。そのような薬剤はまた、反応器中でコーティングされている間、固体の形態のままであるべきであり、また、コーティングされている間、又は前述のコーティングのうちの少なくとも１つによって覆われた後、物理的若しくは化学的にかなりの一致（すなわち、約１０％ｗ／ｗ以上）に分解してはならない。生物学的に活性な薬剤は、別の活性物質と組み合わせて（例えば、混合物として、又は複合体として）さらに提示され得る。

【0074】

本明細書で使用される場合、「生物学的に活性な薬剤」という用語、又は類似及び／若しくは関連する表現は、一般に、特に哺乳動物及び特にヒトの対象（患者）を含む、生きている対象においてある種の生理学的効果（特定の病状又は状態に対する治療的又は予防的能力があるかどうか）を生み出すことができる任意の薬剤又は薬物を指す。

【0075】

代わりに、コアは生物学的に活性な薬剤を含まなくてもよい。コアが生物学的に活性な薬剤を含むか含まないかにかかわらず、コアは、ｐＨ修飾剤（例えば、卵酸）を含むか、及び／又は本質的にそれからなり得る。

【0076】

生物学的に活性な薬剤は、例えば、鎮痛剤、麻酔薬、抗ＡＤＨＤ剤、鎮痒剤、抗中毒性剤、抗菌剤、抗微生物剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、駆虫薬、外部寄生虫駆除剤、ワクチン、抗癌剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗腫瘍剤、トポイソメラーゼ、免疫調節剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、同化ステロイド液、抗凝固剤、抗血小板剤、抗けいれん剤、抗認知症剤、抗うつ剤、解毒剤、抗高脂血症剤、抗痛風剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗炎症剤、抗パーキンソン剤、抗掻痒剤、抗乾癬剤、鎮吐剤、抗肥満剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗線維素溶解剤、抗出血剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、降圧薬、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗酸化剤、抗精神病剤、抗発熱剤、抗リウマチ剤、抗不整脈剤、不安緩解剤、媚薬、心臓グリコシド、心臓刺激薬、エンテオゲン、エンタクトゲン、陶酔剤、オレキシジェニック、抗甲状腺剤、抗不安薬、催眠薬、神経弛緩薬、収斂薬、静菌薬薬剤、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、レニン阻害薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製品、代用血液、気管支拡張薬、心臓不整脈薬、化学療法薬、凝固剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、利尿剤、デリリアント剤、去痰剤、受精剤、性ホルモン、気分安定剤、粘液溶解剤、神経保護剤、向知性薬、神経毒素、ドーパミン作動薬、抗パーキンソン病薬、フリーラジカル捕捉剤、成長因子、フィブラート、胆汁酸封鎖剤、瘢血除去薬、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、止血剤、幻覚剤、視床下部－下垂体ホルモン、免疫剤、下剤、止瀉剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニン、セレニック、スタチン、覚醒剤、覚醒促進剤、充血除去薬、食餌性ミネラル、ビホスホネート、咳止め薬、眼科薬、オントロジー薬、Ｈ１拮抗薬、Ｈ２拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン、放射性医薬品、ホルモン、鎮静薬、抗アレルギー剤、食欲刺激剤、食欲抑制剤、ステロイド、交感神経刺激薬、血栓溶解薬、甲状腺剤、ワクチン、血管拡張薬、キサンチン、勃起不全改善薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解剤、抗アンギナル剤、非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ－２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、ＮＳＡＩＤ、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、オピオイドアンタゴニスト、カリウムチャネル活性化剤、プロテアーゼ阻害剤、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁剤、栄養油、抗良性前立腺肥大剤、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、サイトカイン、ペプチド模倣薬、ペプチド、タンパク質、放射性医薬品、老人性治療薬、トキソイド、血清、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ビタミン、遺伝物質の一部、核酸、又はこれらのいずれかの混合物から選択され得る。

【0077】

生物学的に活性な薬剤はまた、サイトカイン、ペプチド模倣物、ペプチド、タンパク質、トキソイド、血清、抗体、ワクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、遺伝物質の一部、核酸、又はそれらの混合物であり得る。治療用ペプチド／タンパク質の非限定的な例は、以下のとおりである：レピルジン、セツキシマブ、ドルナーゼアルファ、デニロイキンジフチトックス、エタネルセプト、ビバリルジン、ロイプロリド、アルテプラーゼ、インターフェロンアルファ－ｎ１、ダルベポエチンアルファ、レテプラーゼ、エポエチンアルファ、サーモンカルシトニン、インターフェロンアルファ－ｎ３、ペグフィルグラスチム、サルグラモスティム、セクレチン、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、アスパラギナーゼ、チロトロピンアルファ、抗血友病因子、アナキンラ、グラミシジンＤ、静脈内免疫グロブリン、アニストレプラーゼ、インスリン（通常）、テネクテプラーゼ、メノトロピン、インターフェロンガンマ－１ｂ、インターフェロンアルファ－２ａ（組換え）、凝固因子ＶＩＩａ、オプレルベキン、パリフェルミン、グルカゴン（組換え）、アルデスロイキン、ボツリヌス毒素Ｂ型、オマリズマブ、ルトロピンアルファ、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、コラゲナーゼ、ラスブリカーゼ、アダリムマブ、イミグルセラーゼ、アブシキシマブ、アルファ－１－プロテイナーゼ阻害剤、ペガスパルガーゼ、インターフェロンベータ－１ａ、ペガデマーゼウシ、ヒト血清アルブミン、エプチフィバチド、ヨウ素化血清アルブミン、インフリキシマブ、フォリトロピンベータ、バソプレシン、インターフェロンベータ－１ｂ、ヒアルロニダーゼ、リツキシマブ、バシリキシマブ、ムロモナブ、ジゴキシン免疫Ｆａｂ（ヒツジ）、イブリツモマブ、ダプトマイシン、トシツモマブ、ペグビソマント、ボツリヌス毒素Ａ型、パンクレリパーゼ、ストレプトキナーゼ、アレムツズマブ、アルグルセラーゼ、カプロマブ、ラロニダーゼ、ウロフォリトロピン、エファリズマブ、血清アルブミン、コリオゴナドトロピンアルファ、抗胸腺細胞グロブリン、フィルグラスチム、凝固因子ＩＸ、ベカプレミン、アガルシダーゼベータ、インターフェロンアルファ－２ｂ、オキシトシン、エンフビルチド、パリビズマブ、ダクリズマブ、ベバシズマブ、アルシツモマブ、エクリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、イデュルスルファーゼ、アルグルコシダーゼアルファ、エクセナチド、メカセルミン、プラムリンチド、ガルスルファーゼ、アバタセプト、コシントロピン、コルチコトロピン、インスリンアスパート、インスリンデテミール、インスリングルリシン、ペガプタニブ、ネシリチド、チマルファシン、デフィブロチド、天然アルファインターフェロン／マルチフェロン、酢酸グラチラマー、ペルオタクト、テイコプラニン、カナキヌマブ、イピリムマブ、スロデキシド、トシリズマブ、テリパラチド、ペルツズマブ、リロナセプト、デノスマブ、リラグルチド、ゴリムマブ、ベラタセプト、ブセレリン、ベラグルセラーゼアルファ、テサモレリン、ブレンツキシマブベドチン、タリグルセラーゼアルファ、ベリムマブ、アフリベルセプト、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンテミ、オクリプラスミン、グルカルピダーゼ、テデュグルチド、ラキシバクマブ、セルトリズマブアスティムリマブペゴル、インスリンイソファン、エポエチンゼータ、オビヌツズマブ、フィブリノリシン、別名プラスミン、フォリトロピンアルファ、ロミプロスチム、ルシナクタント、ナタリズマブ、アリスキレン、ラグウィード花粉抽出物、セクキヌマブ、ソマトトロピン（組換え）、ドロトレコギンアルファ、アレファセプト、ＯｓｐＡリポタンパク質、ウロキナーゼ、アバレリックス、セルモレリン、アプロチニン、ジェムツズマブオゾガマイシン、サツモマブペンデチド、アルビグルチド、アンチトロンビンアルファ、アンチトロンビンＩＩＩ（ヒト）、アスフォターゼアルファ、アテゾリズマブ、自家培養軟骨細胞、ベラクタント、ブリナツモマブ、Ｃ１エステラーゼ阻害剤（ヒト）、凝固因子ＸＩＩＩ Ａサブユニット（組換え）、コーンスタットアルファ、ダラツムマブ、デシルジン、デュラグルチド、エロスルファーゼアルファ、エボロクマブ、フィブリノーゲン濃縮物（ヒト）、フィルグラスチム－ｓｎｄｚ、胃内因性因子、Ｂ型肝炎免疫グロブリン、ヒトカルシトニン、ヒトクロストリジウムテタニトキソイド免疫グロブリン、ヒト狂犬病ウイルス免疫グロブリン、ヒトＲｈｏ（Ｄ）免疫グロブリン、ヒトＲｈｏ（Ｄ）免疫グロブリン、ヒアルロニダーゼ（ヒト、組換え）、イダルシズマブ、免疫グロブリン（ヒト）、ベドリズマブ、ウステキヌマブ、ツロクトコグアルファ、ツベルクリン精製タンパク質誘導体、シモクトコグアルファ、シルツキシマブ、セベリパーゼアルファ、サクロシダーゼ、ラムシルマブ、プロトロンビン複合体濃縮物、ポーラクタントアルファ、ペンブロリズマブ、ペグインターフェロンベータ－１ａ、オファツムマブ、オビルトキサキシマブ、ニボルマブ、ネシツムマブ、メトレレプチン、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンベータ、メポリズマブ、イキセキズマブ、インスリンデグルデク、インスリン（ブタ）、インスリン（ウシ）、サイログロブリン、炭疽病免疫グロブリン（ヒト）、抗阻害剤凝固複合体、ブロダルマブ、Ｃ１エステラーゼ阻害剤（組換え）、絨毛性ゴナドトロピン（ヒト）、絨毛性ゴナドトロピン（組換え）、凝固因子Ｘ（ヒト）、ジヌツキシマブ、エフモロクトコグアルファ、第ＩＸ因子複合体（ヒト）、Ａ型肝炎ワクチン、ヒトバリセラゾスター免疫グロブリン、イブリツモマブチウキセタン、レノグラスチム、ペグロチカーゼ、プロタミ硫酸塩、プロテインＳ（ヒト）、シプリューセル－Ｔ、ソマトロピン（組換え）、スソクトコグアルファ、及びトロンボモジュリンアルファ。

【0078】

本発明に従って使用され得る薬物の非限定的な例は、オールトランスレチノイン酸（トレチノイン）、アルプラゾラム、アロプリノール、アミオダロン、アムロジピン、アスパラギナーゼ、アステミゾール、アテノロール、アザシチジン、アザチオプリン、アゼラチン、ベクロメタゾン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブタルビタール、カペシタビン、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セフォタキシム、セファレキシン、クロランブシル、コレスチラミン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クロナゼパム、クロザピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジアゼパム、ジクロフェナクナトリウム、ジゴキシン、ジピリダモール、ジバルプロエックス、ドブタミン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキサゾシン、エナラプリル、エピルビシン、エルロチニブ、エストラジオール、エトドラック、エトポシド、エベロリムス、ファモチジン、フェロジピン、クエン酸フェンタニル、フェキソフェナジン、フィルグラスチム、フィナステリド、フルコナゾール、フルニソリド、フルオロウラシル、フルルビプロフェン、フルララナー、フルボキサミン、フロセミド、ゲムシタビン、グリピジド、グリブリド、イブプロフェン、イフォスファミド、イマチニブ、インドメタシン、イリノテカン、硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ラモトリジン、ランソプラゾール、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、ミダゾラム、ミトマイシン、ミトキサントロン、モキシデクチン、モメタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ノルフロキサシン、オメプラゾール、オキサリプラチン、パクリタキセル、フェニロイン、ピロキシカム、プロカルバジン、キナプリル、ラミプリル、リスペリドン、リツキシマブ、セルトラリン、シンバスタチン、スリンダック、スニチニブ、テムシロリムス、テルビナフィン、テルフェナジン、チオグアニン、トラスツズマブ、トリアムシノロン、バルプロ酸、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾルピデム、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩である。好ましい生物学的に活性な薬剤は、アザシチジンである。

【0079】

本発明の組成物は、アルプラゾマル、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、及びこれらのいずれかの薬学的に許容される塩などのベンゾジアジピンを含み得る。

【0080】

本発明の組成物においても用いられ得る麻酔薬は、局部的又は一般的であり得る。言及され得る局部麻酔薬には、アミロカイン、アンブカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジペロドン、ジメトカイン、ユーカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、フォモカイン、フォトカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、ニトラカイン、オルソカイン、オキセタカイン、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プリロカイン、プロカイン、プロカインアミド、プロパラカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、ロピバカイン、トリメカイン、トリカイン、トロパコカイン、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

【0081】

精神科薬も本発明の組成物に用いられ得る。言及される得る精神科薬には、５－ＨＴＰ、アカンプロセート、アゴメラチン、アリメマジン、アムフェタミン、デキストロアンフェタミン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモバルビタール／セコバルビタール、アモキサピン、アンフェタミン、アリピプラゾール、アセナピン、アトモキセチン、バクロフェン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ブプロピオン、ブスピロン、ブトバルビタール、カルバマゼピン、抱水クロラール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、シタロプラム、クロメチアゾール、クロミプラミン、クロニジン、クロザピン、シクロバルビタール／ジアゼパム、シプロヘプタジン、シチシン、デシプラミン、デスベンラファキシン、デキサンフェタミン、デキストロメチルフェニデート、ジフェンヒドラミン、ジスルフィラム、ジバルプロエックスナトリウム、ドキセピン、ドキシラミン、デュロキセチン、エナント酸、エスシタロプラム、エゾピクロン、フルオキセチン、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、フルボキサミン、ガバペンチン、グルテチミド、グアンファシン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イロペリドン、イミプラミン、ラモトリジン、レベチラセタム、レボメプロマジン、レボミルナシプラン、リスデキサンフェタミン、リチウム塩、ルラシドン、メラトニン、メルペロン、メプロバメート、メタムフェタミン、ネタドン、メチルフェニデート、ミアンセリン、ミルタザピン、モクロベミド、ナルメフェン、ナルトレキソン、ナイアプラジン、ノルトリプチリン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシカルバゼピン、パリペリドン、パロキセチン、ペンフルリドール、ペントバルビタール、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、ピモジド、プレガバリン、プロメタジン、プロチペンジル、プロトリプチリン、クエチアピン、ラメルテオン、レボキセチン、レボキセチン、レセルピン、リスペリドン、塩化ルビジウム、セコバルビタール、セレギリン、セルチンドール、セルトラリン、オキシベートナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、チアネプチン、チザニジン、トピラメート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリフルオペラジン、トリミプラミン、トリプトファン、バレリアン、バルプロ酸（２．３：１の比率）、バレニクリン、ベンラファキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾルピデム、ゾピクロン、ゾテピン、ズクロペンチキソール、及びこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

【0082】

本発明の組成物に用いられ得るオピオイド鎮痛薬には、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ノメタドン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、タペンタドール、トラマドール、及びこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

【0083】

本発明の組成物に用いられ得るオピオイド拮抗薬には、ナロキソン、ナロルフィン、ニコナロルフィン、ジプレノルフィン、レバロルファン、サミドルファン、ナロデイン、アルビモパン、メチルナルトレキソン、ナロキセゴール、６β－ナルトレキソン、アキセロプラン、ベベノプラン、メチルサミドルファン、ナルデメジン、好ましくはナルメフェム、特にナルトレキソン、及びこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。

【0084】

本発明の組成物に含まれ得る抗がん剤には、以下が含まれる：アクチノマイシン、アファチニブ、オールトランスレチノイン酸、アムサクリン、アナグレリド、アルセニクトリオキシド、アキシチニブ、アザシチジン、アザチオプリン、ベンダムスチン、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、クロランブシル、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドキシフルウリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ、グアデシタビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イデラリシブ、イフォスファミド、イマチニブ、イリノテカン、イキサゾミブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、クリゾチニブ、ラパチニブ、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、ニラパリブ、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パノビノスタット、パゾパニブ、ペメトレキセド、ピキサントロン、ポナチニブ、プロカルバジン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トラベクテジン、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、及びこれらのいずれかの薬学的に許容される塩。

【0085】

そのような化合物は、以下のがんのいずれか１つで使用され得る：腺嚢胞癌、副腎腺がん、アミロイドーシス、肛門がん、運動失調－毛細血管拡張症、非定型ほくろ症候群、基底細胞癌、胆管がん、Ｂｉｒｔ－Ｈｏｇｇ Ｄｕｂｅ、管症候群、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん（男性の乳がんを含む）、癌様腫瘍、頸部がん、結腸直腸がん、乳管がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、胃腸間質腫瘍、ＨＥＲ２陽性、乳がん、膵島細胞腫瘍、若年性ポリポーシス症候群、腎臓がん、喉頭がん、急性リンパ芽球性白血病、すべての種類の急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、成人白血病、小児白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肝がん、小葉癌、肺がん、小細胞肺がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性神経膠腫、黒色腫、髄膜腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻咽頭がん、神経内分泌腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、膵臓神経内分泌腫瘍、副甲状腺がん、陰茎がん、腹膜がん、プーツ・イェガース症候群、下垂体腫瘍、多発性赤血球腫、前立腺がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、肉腫、カポシ肉腫、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、子宮（子宮内膜）がん、膣がん、ウィルムス腫瘍

【0086】

本発明の組成物での使用について言及され得る他の薬物には、サリドマイドなどの免疫調節イミド薬物、並びにポマリドマイド、レナリドマイド、及びアプレミラストなどのそれらの類似体、並びにこれらのいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。多くの言及がある他の薬物には、化合物２１（Ｃ２１；３－［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）フェニル］－５－（２－メチルプロピル）チオフェン－２－［（Ｎ－ブチルオキシルカルバメート）－スルホンアミド］などのアンジオテンシンＩＩ受容体２型アゴニスト及びその薬学的に許容される（例えば、ナトリウム）塩が含まれる。

【0087】

本発明の第４の態様によれば、上記のような複数の粒子の形態の薬理学的に有効な量の生物学的に活性な薬剤を含む医薬組成物が提供され、コーティングは、前述のようなプロセスによって得られる医薬組成物からの薬物の治療的に有効な制御又は遅延放出を可能にするように構成されている。

【0088】

本発明の第５の態様によれば、上記の医薬組成物と、薬学的に許容される又は獣医学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体とを含む医薬又は獣医用製剤が提供される。

【0089】

前述の医薬組成物（以下、「本発明の組成物」）は、薬理学的に有効な量の生物学的に活性な薬剤を含む。「薬理学的に有効な量」という用語は、単独で又は別の活性成分と組み合わせて投与されるかどうかにかかわらず、治療患者に所望の生理学的変化（治療効果など）を与えることができるそのような活性成分の量を指す。患者におけるそのような生物学的若しくは医学的反応、又はそのような効果は、客観的（すなわち、何らかの試験若しくはマーカーによって測定可能）又は主観的（すなわち、対象が効果の兆候を与える、若しくは感じる）であり得、治療されている疾患若しくは障害の症状の少なくとも部分的な緩和、又は該疾患若しくは障害の治癒若しくは予防が含まれる。

【0090】

したがって、患者に投与され得る活性成分の用量は、合理的及び／又は関連する時間枠にわたって治療反応に影響を与えるのに十分でなければならない。当業者は、正確な用量及び組成並びに最も好適な送達レジメンの選択が、活性成分の性質だけでなく、とりわけ製剤の薬理学的特性、投与経路、治療される病態の性質及び重症度、レシピエントの体調及び精神状態、並びに治療される患者の年齢、状態、体重、性別、及び反応、疾患の病期／重症度、並びに患者間の遺伝的差異によっても影響されることを認識している。

【0091】

本発明の組成物の投与は、連続的又は断続的であり得る（例えば、ボーラス注入によって）。活性成分の投与量はまた、投与のタイミング及び頻度によって決定され得る。

【0092】

いずれにしても、医師又は他の当業者は、個々の患者に最も適切な任意の特定の活性成分の実際の投与量を日常的に決定することができるであろう。

【0093】

あるいは、本明細書に記載の組成物はまた、生物学的に活性な薬剤の代わりに（又はそれに加えて）、診断剤（すなわち、それ自体は直接的な治療活性を有さないが、バイオイメージング用の造影剤などの状態の診断に使用され得る薬剤）を含み得る。

【0094】

本発明に従ってコーティングされるコアに用いられ得る非生物学的に活性なアジュバント、希釈剤、及び担体は、炭水化物、例えばラクトース及び／若しくはトレハロースなどの糖、並びにマンニトール、ソルビトール、及びキシリトールなどの糖アルコールなどの水に可溶である薬学的に許容される物質、又は塩化ナトリウムなどの薬学的に許容される無機塩を含み得る。好ましい担体／賦形剤材料には、糖及び糖アルコールが含まれる。そのような担体／賦形剤材料は、生物学的に活性な薬剤が、例えば一般的に記載されるようなペプチド、タンパク質、若しくは遺伝物質の一部などの複雑な高分子である場合、及び／又は前述の特定のペプチド／タンパク質である場合に特に有用である。

【0095】

本発明の組成物は、局部的、局所的、又は全身的、例えば経口（経腸）、注射又は注入、静脈内又は動脈内（血管内若しくは他の血管周囲デバイス／剤形（例えば、ステント）を含む）、筋肉内、骨内、脳内、脳室内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、頭蓋内、腫瘍内、皮膚、皮内、皮下、経粘膜（例えば、舌下若しくは頬側）、直腸、経皮、鼻、肺（例えば、吸入、気管若しくは気管支）、局所的、又は皮下、筋肉内、任意選択で、薬学的に（若しくは獣医学的に）許容される剤形の化合物を含む医薬（若しくは獣医用）製剤の形態などの任意の他の非経口経路によって、投与され得る。

【0096】

本発明の組成物の医薬製剤への組み込みは、意図された投与経路及び標準的な医薬慣行を十分に考慮して達成され得る。担体などの薬学的に許容される賦形剤は、生物学的に活性な薬剤に対して化学的に不活性であってもよく、使用条件下で有害な副作用又は毒性を有さない場合がある。そのような薬学的に許容される担体はまた、本発明組成物の即時放出又は改変された放出を付与し得る。

【0097】

本発明の組成物を含む医薬（又は獣医用）製剤は、異なるタイプの粒子、例えば、異なる機能化（前述のように）を含む異なる活性成分を含む粒子、異なるサイズ、及び／若しくは異なる厚さのコーティングの粒子、又はそれらの組み合わせを含み得る。単一の医薬製剤において、異なるコーティング厚さ及び／又は異なるコアサイズを有する粒子を組み合わせることにより、患者への投与後の薬物放出は、特定の期間にわたって制御（例えば、変動若しくは延長）され得る。

【0098】

経口投与（すなわち、嚥下を伴う経口による胃腸管への投与）のために、本発明の組成物は、種々の剤形で処方され得る。薬学的に許容される担体又は希釈剤は、固体又は液体であり得る。固体製剤には、顆粒（顆粒は、例えば担体並びに結合剤及びｐＨ調整剤などの他の賦形剤の存在下で本発明の組成物の複数の粒子の一部又はすべてを含み得る）、圧縮錠剤、丸薬、ロゼンジ、カプセル、カシェなどが含まれる。担体には、コア内の生物学的に活性な薬剤の処方に関して前述したもの、及び炭酸マグネシウム、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカンス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター、ラクトース、微結晶性セルロース、低結晶性セルロースなどを含む、当業者によく知られた材料が含まれる。

【0099】

固体剤形は、香味料、潤滑剤、結合剤、防腐剤、崩壊剤、及び／又は封入材料などのさらなる賦形剤を含み得る。例えば、本発明の組成物は、例えば、ソフト又はハードシェルカプセル、例えば、ゼラチンカプセルにカプセル化され得る。

【0100】

直腸投与用に処方された本発明の組成物は、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤を含有し得る坐剤を含み得、これらは常温で固体であるが、液化し、及び／又は直腸腔に溶解して、本発明の組成物の粒子を放出する。

【0101】

皮下注射及び筋肉内注射などの非経口投与の場合、本発明の組成物は、無菌の注射可能及び／又は注入可能な剤形、例えば、本発明の組成物の無菌の水性又は油性懸濁液の形態であり得る。

【0102】

そのような懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０（商標）などのＴｗｅｅｎ（商標））、及び懸濁剤を用いることにより、当業者によく知られた技術に従って処方され得る。

【0103】

非毒性の非経口的に許容される希釈剤には、１，３－ブタンジオール、マンニトール、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、滅菌固定油（合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの任意の刺激の少ない固定油を含む）の溶液も含まれる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸ばかりでなくオリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、並びにそれらのポリオキシエチル化バージョン及びｐＨ調整剤の調製に使用され得る。これらの油懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有し得る。

【0104】

注射に適切な本発明の組成物はまた、デポー製剤を形成するために外科的投与装置、例えば針、カテーテルなどを介して投与可能な液体、ゾル、又はゲル（例えば、エギアルロン酸）の形態の組成物を含み得る。本発明の組成物の使用は、前述のように任意のバースト効果を低減することによって、及び／又はその製剤からの生物学的活性成分の放出の長さを増加させることによって、溶解速度及び薬物動態プロファイルを制御し得る。

【0105】

本発明の組成物はまた、例えば、乾燥粉末吸入器で使用するための吸入粉末（例えば、Kumaresan et al,Pharma Times,44,14(2012)及びMack et al.,Inhalation,6,16(2012)を参照として吸入用に処方され得、その関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。肺への吸入に使用するための本発明の組成物中の複数の粒子に適切な粒子サイズは、約２～約１０μｍの範囲である。

【0106】

本発明の組成物はまた、皮膚又は粘膜に局所的に投与するために処方され得る。局所適用のために、医薬製剤は、例えば、ローション、ゲル、ペースト、チンキ剤、経皮パッチ、経粘膜送達用のゲルの形態で提供され得、これらはすべて、本発明の組成物を含み得る。組成物はまた、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、又は水などの担体に懸濁された本発明の組成物を含有する適切な軟膏で処方され得る。ローション又はクリームに適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セタリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれる。

【0107】

医薬製剤は、本発明の組成物の約１０重量％（約２０重量％など、例えば、約５０重量％）～約９０重量％などの約１重量％～約９９重量％を含み得、残りは、薬学的に許容される賦形剤によって構成されている。

【0108】

いずれにせよ、本発明の組成物は、医薬製剤の調製のために当技術分野で使用される従来の医薬添加剤及び／又は賦形剤で製剤化され、その後、標準的な技術（例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ，「Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８６）；「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，Ｔｒｏｙ（ｅｄ．），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００６）；及び／又は「Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ」，Ａｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ（ｅｄｓ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３を参照）及びそこで言及された文書を使用して様々な種類の医薬製剤及び／又は剤形に組み込まれ得、すべての文書における関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。そうでなければ、適切な製剤の調製は、日常的な技術を用いて当業者によって非進歩的に達成され得る。

【0109】

本明細書で「約」という言葉が用いられる場合はいつでも、例えば、量（例えば、濃度、寸法（サイズ及び／若しくは重量）、サイズ比、アスペクト比、比率、又は分率）、温度又は圧力の文脈において、そのような変数は、概算であり、したがって、本明細書で指定された数値から±１５％、例えば±１０％、例えば±５％、好ましくは±２％（例えば±１％）変動し得ることが理解されるであろう。これは、そもそもそのような数値がパーセンテージで表されている場合でも当てはまる（例えば、「約１５％」は、数値１０の±１５％を意味し得、これは８．５％～１１．５％のいずれでもある）。

【0110】

本発明の組成物は、多様な薬学的に活性な化合物の処方を可能にする。本発明の組成物は、含まれる生物学的に活性な薬剤に応じて、多種多様な障害を効果的に治療するために使用され得る。

【0111】

本発明の組成物は、投与直後の最大濃度を特徴とする任意のバースト効果を最小化する放出及び／又は薬物動態プロファイルを提供し得る。

【0112】

本明細書に記載の組成物及びプロセスは、特定の生物学的に活性な薬剤による関連する状態の治療において、医師及び／又は患者にとって、より効果的であり、より毒性が低く、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、より少ない副作用をもたらすよりも便利であり得、又は、同じ活性成分について先行技術に記載され得る任意の同様の治療よりも、他の有用な薬理学的特性を有し得るという利点を有し得る。

【図面の簡単な説明】

【0113】

次に、本発明の好ましい実施形態を、非限定的な例として、以下の添付の図面を参照して説明する。

【図1a】本発明の第１の実施形態による反応器の概略図である。

【図1b】本発明の第１の実施形態による反応器の概略図である。

【図2】本発明の第２の実施形態による反応器の概略図である。

【図3a】本発明の第３の実施形態による反応器の概略図である。

【図3b】チャンバが場所を切り替えているときの図３ａの反応器を示す図である。

【図4】本発明の第４の実施形態による反応器の概略図である。

【図5a】本発明の第５の実施形態による反応器の概略図である。

【図5b】本発明の第５の実施形態による反応器の概略図である。

【図5c】本発明の第５の実施形態による反応器の概略図である。

【図5d】本発明の第５の実施形態による反応器の概略図である。

【図6】本発明の第６の実施形態による反応器の概略図である。

【図7】本発明の第７の実施形態による反応器の概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0114】

本発明の第１の実施形態による反応器は、図１ａに示され、一般に参照番号１０によって示される。

【0115】

反応器１０は、第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂを有する反応容器１２を含む。示される実施形態では、第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂは、反応器１０に対して「上部」及び「下部」チャンバとして配置される。しかしながら、第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの配向は、それらがそのような相対的な用語で指定できないことを意味し得ることが理解される。

【0116】

反応器１０は、例えば、第１の（すなわち、上部）反応器チャンバ１４ａへの入口（図示せず）を介して粒子を受け取ることができる。出願において前述したように、粒子は、好ましくはナノ粒子、又はより好ましくはマイクロ粒子である。以下に示す例では、粒子は、典型的には、粉末形態である。

【0117】

反応器１０はまた、第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの間の反応容器１２の内部に位置するふるい１６を含む。より具体的には、この実施形態では、ふるい１６は、第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの間の中間表面１８上に位置する。中間表面１８は、第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂを分割する表面である。

【0118】

図１ｂに示すように、反応容器１２は、ふるい１６の真上及び真下に位置する第１及び第２のシャッター１５ａ、１５ｂを含み得る。シャッターは、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの間を移動する粒子に対する物理的障壁（又は停止）として選択的に機能するように、開位置と閉位置との間で制御することができ、逆もまた同様である。

【0119】

本発明の他の実施形態では、粒子が反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの間を移動するのを停止するためにシャッターが使用される代わりに、加圧空気流が代わりに粒子を所望の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂ内に保つために使用され得る。

【0120】

反応器１０は、粒子をふるい１６に通すように構成された強制手段１９をさらに含む。この実施形態では、強制手段１９は、機械的パルスを介して反応容器１２の物理的振動を引き起こす発生器であることが意図されている。強制手段１９はまた、中間空間１８に位置し得る。

【0121】

他の適切な強制手段１９が使用され得る。例えば、音波又は超音波発生器を使用して、反応容器１２及び／又はふるい１６自体に伝達される高周波振動を生成し得る。あるいは、又は加えて、垂直エアジェットは、真空がふるい１６を通して解凝集した粒子を引っ張っている間にエアジェットが粒子を解凝集するように、ふるい１６表面の底部に適用し、同時に、真空がエアジェットと反対方向に作用し得る。あるいは、又は加えて、反応容器１２又は反応器チャンバ１４ａ、１４ｂは、粒子がふるい１６に接触するときに粒子に遠心力を提供するように高速回転に供され得、それにより解凝集を引き起こす。強制手段１９は、代わりに、第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂのタンブリング／回転によって引き起こされる振とう移動であり得る。あるいは、強制手段は、例えばソレノイドによってチャンバ１４ａ、１４ｂ及び／又はふるい１６に付与される「パンチング」又は「タッピング」によって、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂに導入される振動であり得る（又はチャンバ１４ａ、１４ｂ及び／若しくはふるい１６を物理的に「パンチング」若しくは「タッピング」する他の手段）。あるいは、強制手段１９は、チャンバ１４ａ、１４ｂ、及び／又はふるい１６を振動させることによって引き起こされ得る。強制手段１９は、代わりに、ふるい１６の表面に加えられる圧力勾配力であり得る。あるいは、強制手段１９は、例えば、ふるい１６及び／又はチャンバ１４ａ、１４ｂの水平回転によって加えられる力であり得る。強制手段１９は、代わりに、ふるい１６の周期的な変位／運動から加えられる力であり得る。

【0122】

上で論じた強制手段のうちの１つ以上の任意の適切な組み合わせが使用され得る。例示的な組み合わせ（非限定的である）には、振動及びタッピング、回転及びタッピング、超音波振動及び音波振動、音波振動及びタッピング、超音波振動及びタッピング、水平回転及び周期変位が含まれる。組み合わせは、所望の解凝集を達成するために、及び／又は強制手段の異なる機能を組み合わせるために選択され得る。例えば、超音波振動は、ふるい１６を洗浄するのに役立つように選択され得、これは、粒子をふるい１６を通して移動させる別の強制手段と組み合わされ得る。

【0123】

図には示されていないが、強制手段１９は、強制補助を含み得る。強制補助は、以下のいずれか１つ又は組み合わせであり得る：
－粒子凝集体を破壊するのに役立つようにふるい１６をブラッシングする１つ以上のブラシによるブラシ洗浄であって、ブラシが、アームを介して円運動でふるい表面１６に沿って掃引し得る、ブラシ洗浄、
－粒子凝集体を破壊するのに役立つようにふるい表面上で跳ね返される複数のボール、例えば２ｍｍのハードボールによる跳ね返りボール洗浄、
－ファンを用いて空気又はガスを中央の空洞に吹き込み、次いでふるいに向けられたジェットアームから出るエアジェット洗浄であって、エアジェットが、最大１２０ｍ／ｓの速度に達し得る、エアジェット洗浄、
－ブラシ洗浄に関連して上記と同様の方法でのクレーパー、スパチュラ、又はパドルの使用であって、スクレーパー／スパチュラ／パドルが、典型的には、ゴムで作製されている、使用。

【0124】

反応器１０はまた、粒子上にコーティングを形成するように、気相材料のパルスを反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの一方又は両方に導入するように構成される気相コーティング機構を含む。

【0125】

示される実施形態では、気相コーティング機構は、原子層堆積（ＡＬＤ）技術を組み込んでいるが、他の関連する技術が代わりに使用され得る。

【0126】

一般的なＡＬＤ技術は、アプリケーションの導入部分で説明されている。ＡＬＤプロセスの反応チャンバは、真空下にあり、熱ＡＬＤの場合は、典型的には、１～２０ｍｂａｒであるが、より低い圧力又はより高い圧力を使用することもできる。真空チャンバ中の温度も十分に制御されており、典型的には、２０～３００℃の範囲であるが、より低い温度又はより高い温度を使用することもできる。

【0127】

プロセス中に基板を移動し続けるために、例えば、チャンバの回転、又はタンブリング、又は振とうなど、ＡＬＤ反応チャンバ中の基板のいくらかの転位を有することは典型的であり得る。しかしながら、基板、特に粒子（例えば、粉末）は、ふるいを通るのを強制されることも、そのような転位技術によって解凝集されることもない。代わりに、粒子は、反応チャンバ中を動き回るだけである。

【0128】

本発明の第１の実施形態の反応器１０を参照すると、気相コーティング機構は、以下のステップに従ってＡＬＤ技術を適用する：
ａ）パルス１：コーティングされる粒子を含有する反応器チャンバ１４ａ、１４ｂにガス状態の第１の前駆体を導入するステップ。前駆体は、粒子の表面上に吸着され、ガスに曝露されるすべての表面上に前駆体分子の吸着（例えば、化学吸着）層を形成する。例えば、第１の前駆体は、ガス状態のＨ_２Ｏであり得る。水は、ヒドロキシ（－ＯＨ）基で表面を終わらせる。
ｂ）パルス２：化学的に不活性なリンスガス（例えば、Ｎ_２又はＡｒ）を反応器チャンバ１４ａ、１４ｂに導入して、過剰の第１の前駆体の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂをリンスするステップ。過剰には、表面に吸着するときに前駆体分子から切り離す前駆体からのリガンドも含まれる。粒子上に留まるのは、第１の前駆体の単分子層だけである。
ｃ）パルス３：コーティングされる粒子を含有する反応器チャンバ１４ａ、１４ｂにガス状態の第２の前駆体を導入するステップ。前駆体は、吸着された第１の前駆体と反応して、粒子をコーティングする新しい物質（すなわち、以前とは異なる化学組成の新しい層）を形成する。例えば、粒子上に形成される新しい物質は、酸化アルミニウム（Ａｌ_２Ｏ_３）であり得る。
ｄ）パルス４：表面及び第１の前駆体と第２の前駆体との間の反応からの任意の副生成物に吸着する場合、化学的に不活性なリンスガス（例えば、Ｎ_２又はＡｒ）を反応器チャンバ１４ａ、１４ｂに導入して、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの過剰の第２の前駆体及び前駆体分子から切り離す前駆体からのリガンドをリンスする。粒子上に留まるのは、本質的に、反応生成物の単分子層、例えばＡｌ_２Ｏ_３である。

【0129】

上記の４つのパルスは、いわゆる「ＡＬＤサイクル」を表しており、「ＡＬＤセット」として数回繰り返すことができる。例えば、ＡＬＤセットは、１０、２５、又は１００サイクルからなり得る。

【0130】

ＡＬＤパルスは、多くのパルスからなることができ、例えば、パージ又は排気を挟んで２～１０００回繰り返し得る。一連の繰り返しＡＬＤパルスは、マルチパルスと呼ばれる。

【0131】

当業者は、そのようなＡＬＤ技術を実施するために必要な構成要素、並びにそのような構成要素と反応容器１２とのインターフェースを容易に理解するので、そのような構成要素は、ここでは論じない。

【0132】

第１の実施形態では、ＡＬＤサイクルは、第１の（上部）反応器チャンバ１４ａで実行され、したがって、好適なＡＬＤガス、すなわち、前駆体ガス及びリンスガスは、パルスとして上部入口２１を通って導入され、第１の反応器チャンバ１４ａの上部出口２１’を通って出て行く。あるいは、好適な前駆体及びリンスガスは、代わりに、上部入口２３を通ってパルスとして導入され、第２の（下部）反応器チャンバ１４ｂの下部出口２３’を通って出て行くことができる。

【0133】

強制手段１９は、使用中に粒子がふるい１６を通るのを強制するように構成され、ふるい１６は、反応容器１２中に形成された任意の粒子凝集体を解凝集するように構成されている。粒子のサイズとふるいのメッシュサイズとの比率は、１：２であり得る。例えば、１０μｍの領域の粒子サイズの場合、２０μｍのふるいのメッシュを使用することができる。粒子のサイズとふるいのメッシュサイズとの比率は、１：４であり得る。例えば、５μｍの領域の粒子サイズの場合、２０μｍのふるいのメッシュを使用することもできる。

【0134】

ふるい１６は、任意の適切な形態をとり得る。例えば、ふるい１６は、糸又はワイヤから作製されたふるいのメッシュを有し得、例えば、それは、織られたワイヤふるい１６であり得る。ふるい１６は、代わりに、穴あきプレートふるい、マイクロプレートふるい、グリッドふるい、又はダイアモンドふるいの形態であり得る。

【0135】

反応器１０は、移動部材２４の形態で、粒子位置変更手段２２をさらに含む。移動部材２４は、反応容器１２全体を車軸２６の軸（すなわち、図示の例では水平軸）に沿って回転させるように回転する反応容器１２に固定された車軸２６を有する。反応容器１２の回転は、第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂが互いに場所を切り替える結果となる。言い換えれば、上部チャンバであった反応器チャンバ１４ａ、１４ｂが下部チャンバになり、逆もまた同様である。このようにして、粒子は、反応器１０中の１つの物理的空間、例えば回転前の下部チャンバの空間から、反応器１０中の別の物理的空間、例えば回転後の上部チャンバの空間に移動する。

【0136】

反応器１０は、静電気防止機器をさらに含み得る。そのような機器は、反応器１０の粒子及び／又は反応器１０の部分から静電気エネルギーを除去するために、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂ内などの適切な場所で反応器１０内に含まれ得る。

【0137】

使用中、粒子、この場合粉末は、第１の（上部）反応器チャンバ１４ａに導入される。ＡＬＤプロセスは、１つのＡＬＤサイクルを使用して粒子をコーティングする。ＡＬＤガスは、上部入口２１を通って上部チャンバ１４ａに導入され、上部出口２１’を通して抽出される。ＡＬＤガスはまた、第２の（下部）反応器チャンバ１４ｂの下部出口２３’から抽出することができる。粒子は、強制手段１９の発生器によって引き起こされる振動によってふるい１６を通るのを強制され、その結果、粒子は、第２の（下部）反応器チャンバ１４ｂに強制される。

【0138】

反応容器１２はまた、図１ｂに示されるように、ふるい１６の真上及び真下に位置する第１及び第２のシャッター１５ａ、１５ｂを含むことができる。シャッター１５ａ、１５ｂは、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂ間を移動する粒子に対する物理的障壁（又は停止）として選択的に機能するように、開位置と閉位置との間で制御することができる。

【0139】

使用中、シャッター１５ａ、１５ｂは、ＡＬＤプロセス中、閉位置にあり、粒子がふるい１６を通るのを強制する前に開かれる。ＡＬＤプロセス中に一緒に凝集した粒子は、強制ふるい分けによって解凝集される。これらの粒子は、コア（元の粒子であったもの）が曝露し得るように、コーティングされていない表面積のピンホールを有する。

【0140】

図１ａ及び１ｂに示される両方の例では、次いで、移動部材２４は、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂが場所を切り替えるように、反応容器１２を移動部材軸２６に沿って回転させる。コーティングされた粒子を含有する下部チャンバであった第２の反応器チャンバ１４ｂは、今や反応器１０中の上部チャンバとして位置する。次いで、ＡＬＤプロセスが繰り返される。これらのステップは、完全にコーティングされた粒子を達成するために何度でも繰り返され得る。このステップをさらに数回繰り返して、所望のコーティングの厚さを達成し得る。

【0141】

本発明の他の実施形態では、ＡＬＤセット（すなわち、いくつかのＡＬＤサイクル）は、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの回転が実施される前に、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂ中の粒子に対して実行され得る。したがって、あらゆるＡＬＤセット後に、粒子はふるいを通るのを強制される（したがって、解凝集が実行される）。

【0142】

さらなる実施形態では、単一パルスは、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの回転が実施される前に、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂ中の粒子に対して実行される。したがって、各パルス後に、粒子はふるいを通るのを強制される（したがって、解凝集が実行される）。

【0143】

いずれにせよ、所望のコーティング厚さを有する完全にコーティングされた粒子は、出口（図示せず）によって、又は反応器１２を分解することによって、最終的に反応容器１２から除去される。

【0144】

上記のステップを実施する前に、粒子を洗う及び／又は洗浄して、それらの生成に由来し得る不純物を除去し、それらを乾燥させる必要がある場合がある（粒子が最初に提供される方法によって異なる）。乾燥は、蒸発、噴霧乾燥、真空乾燥、凍結乾燥、流動床乾燥、マイクロ波乾燥、ＩＲ放射、ドラム乾燥などを含む、当業者に知られている多くの技術によって実施され得る。次いで、粒子は、研削、スクリーニング、ミリング、及び／又は乾式超音波処理によって解凝集され得る。あるいは、粒子は、例えば、粒子を真空及び／又は高温に曝露することによって、その表面上に吸収され得る任意の揮発性物質を除去するために処理され得る。

【0145】

粒子の表面は、第１の無機コーティングを適用する前に、例えば、過酸化水素、オゾン、フリーラジカル含有反応物で処理することによって、又は粒子の表面にフリー酸素ラジカルを創出するためにプラズマ処理を適用することによって、化学的に活性化され得る。これにより、ＡＬＤ前駆体の粒子上に有利な吸着／核形成サイトが生成され得る。

【0146】

ＡＬＤでは、コーティングは、約０℃～約８００℃、又は約４０℃～約２００℃、例えば、約４０℃～約１５０°、例えば、約３０℃～約１００℃のプロセス温度で適用され得る。最適なプロセス温度は、粒子に用いられる前駆体及び／又は物質（生物学的に活性な薬剤を含む）の反応性及び／又は粒子物質の融点及び／又は蒸気圧に依存する。

【0147】

ほとんどの場合、連続する反応の最初のものは、ヒドロキシ基（－ＯＨ）又は一級若しくは二級アミノ基（－ＮＨ_２若しくはＲが、例えばアルキル基などの脂肪族基である－ＮＨＲ）などのコーティングされる表面にいくつかの官能基又は遊離電子対又はラジカルを伴う。個々の反応は、有利には、次の反応を行う前に、すべての過剰な試薬及び反応生成物が本質的に除去されるような条件下で、別々に実施される。

【0148】

本発明の第２の実施形態による反応器は、図２に示され、一般に参照番号５０によって示される。

【0149】

本発明の第２の実施形態の反応器５０は、本発明の第１の実施形態の反応器１０に類似しており、同様の特徴が同じ参照番号を共有している。

【0150】

第２の実施形態の反応器５０は、容器１２及びふるい１６が音波シフターとして機能するように、強制手段５２が反応容器１２と統合されるという点で、第１の実施形態の反応器１０とは異なる。特に、第１の（上部）反応器チャンバ１４ａの頂部及び第２の（下部）反応器チャンバ１４ｂの底部は、ポリマー材料、好ましくはエラストマーから製作されて、ポリマー膜５４を形成する。さらに、ふるい１６はまた、ポリマー材料、好ましくはエラストマーから製作される。音波又は超音波音波は、容器１２全体が、音がポリマー膜５４及びポリマーふるい１６を通って伝わる音波シフターとして機能するように、発生器（図示せず）を介して反応容器１２に適用される。

【0151】

第２の実施形態の反応器５０の作動は、第１の実施形態の反応器１０と同じであるが、機械的パルスが上で概説したように音波シフターに置き換えられている。

【0152】

本発明の第３の実施形態による反応器は、図３ａ及び３ｂに示され、一般に参照番号６０によって示されている。

【0153】

本発明の第３の実施形態の反応器６０は、本発明の第１の実施形態の反応器１０に類似しており、同様の特徴が同じ参照番号を共有している。

【0154】

第３の実施形態の反応器６０は、第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂのそれぞれが、ふるいのメッシュから作製されたふるい分け表面６２を有するという点で、第１の実施形態の反応器１０とは異なる。ふるい分け表面６２は、各第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの下端に向かって位置する。

【0155】

さらに、第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂのそれぞれは、チャンバ１４ａ、１４ｂの頂面及び底面の両方にシャッター面６４を有し、その結果、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂが互いに場所が入れ替わるとき（以下でより詳細に説明するように）、チャンバ１４ａ、１４ｂの間に位置する各チャンバ１４ａ、１４ｂのシャッター表面６４が常に存在する。

【0156】

移動部材（図３ａ又は３ｂには示されていない）は、回転せずに第１及び第２のチャンバ１４ａ、１４ｂの場所を切り替えるように構成されている。例えば、移動部材は、図３ｂに示されるように、チャンバ１４ａ、１４ｂのそれぞれを互いに列から外し、それらを逆の順序で互いに列に戻すように挿入され得る。そのような実施形態における移動部材は、これを同時に又は連続して行い得る。

【0157】

反応器チャンバ１４ａ、１４ｂが単一の統合されたユニットを形成する第１の実施形態の反応器１０とは対照的に、第２の実施形態の反応器６０の第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂは、個別の別個のチャンバである（図３ｂに示される）。

【0158】

第３の実施形態の反応器６０の作動は、第１の実施形態の反応器１０と同じであるが、移動部材が、回転せずに第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの場所を切り替える。さらに、２つのチャンバ１４ａ、１４ｂの間に配置された各チャンバ１４ａ、１４ｂのシャッター表面６４は、粒子がふるい６２を通るのを強制されているときに開位置にあるように制御され、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂが場所を切り替えられているときに閉位置にあるように制御される。

【0159】

本発明の第４の実施形態による反応器は、図４に示され、一般に参照番号７０によって示される。

【0160】

本発明の第４の実施形態の反応器７０は、本発明の第１の実施形態の反応器１０に類似しており、同様の特徴が同じ参照番号を共有している。

【0161】

第４の実施形態の反応器７０は、第１及び第２のチャンバ１４ａ、１４ｂがそれぞれ、それぞれの第１及び第２の二次ふるい２７ａ、２７ｂを含むという点で、第１の実施形態の反応器１０とは異なる。各二次ふるい２７ａ、２７ｂのメッシュサイズは、反応器１２に導入される粒子のサイズよりも小さくてもよい。

【0162】

ＡＬＤプロセス（パルス、サイクル、又はセット）は、第２の（下部）チャンバ１４ｂで実行される。粒子は、第２の（下部）二次ふるい２７ｂ上に設置され、ＡＬＤガスは、第１の実施形態と同様に、下部入口２３を通して導入され、下部出口２３’又は上部出口２１’を通して抽出される。

【0163】

次いで、反応器７０を回転させて、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの場所を切り替えることができ（又は別の方法で、第３の実施形態に関連して説明したように、回転せずに場所を切り替える）、ＡＬＤプロセスが繰り返される。粒子は、反応器７０の回転の性質に応じて、反応器７０が回転する前又は後のいずれかに、強制手段（図示せず）によって第２の（下部）二次ふるい２７ｂを通るのを強制される。次いで、粒子は、粒子が一方のチャンバから他方の１４ａ、１４ｂに移動する（前の実施形態で説明したように）ように、強制手段によって反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの間にあるふるい１６を通るのを強制される。

【0164】

このプロセスは、所望のコーティング厚さで完全にコーティングされた粒子が達成されるまで繰り返される。

【0165】

前に記載された任意の適切な強制手段を使用して、粒子が二次ふるい２７ａ、２７ｂを通るのを強制することができる。

【0166】

本発明の他の実施形態では、粒子位置変更手段は、ＡＬＤが第２の（下部）チャンバ１４ｂで実施された後、粒子を第２の（下部）チャンバ１４ｂから第１の（上部）チャンバ１４ａに輸送するように構成される粒子輸送機構である。このようにして、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂ自体を移動させる（回転させるか、さもなければ）必要はない。

【0167】

本発明の第５の実施形態による反応器は、図５ａ～５ｄに示され、一般に参照番号８０によって示される。

【0168】

本発明の第５の実施形態の反応器８０は、本発明の第１の実施形態の反応器１０に類似しており、同様の特徴が同じ参照番号を共有している。

【0169】

第５の実施形態の反応器８０は、選択的ガス流手段８２を含み、各反応器チャンバ１４ａ、１４ｂに粒子床流８４を順番に形成するという点で、第１の実施形態の反応器１０とは異なる。

【0170】

特に、ガス流手段８２は、第２の（下部）反応器チャンバ１４ｂから第１の（上部）反応器チャンバ１４ａに高圧でガスの流れを提供し、これは、第１の（上部）反応器チャンバ１４ａにおいて、フラッシュベッド上に見られるように、「流動」粒子床８４を形成する。言い換えれば、ガス流手段８２は、図５ａに示されるように、浮遊粒子８４を第１の（上部）反応器チャンバ１４ａに保つ。

【0171】

ＡＬＤセット、サイクル、又はパルスは、粒子がガス流手段８２によって所定の位置に保持されている間に、第１の（上部）反応器チャンバ１４ａで実行することができる。

【0172】

ガス流手段８２は、第１の（上部）反応器チャンバ１４ａから第２の（下部）反応器チャンバ１４ｂへの高圧のガスの流れを提供するように切り替える。その後、ガス流手段８２は、オフに切り替えられ、したがって、粒子床８４がふるい１６を通して押し出され、これは、ＡＬＤプロセス中に形成された凝集粒子を解凝集させる。このステップを図５ｂに示す。

【0173】

ガス流によってふるい１６を通るのを強制される粒子は、反応容器１２への振動（例えば、物理的、音波、超音波）によって助けられ得る。前述のように、ボール、ブラシ、パドルなどの強制補助も使用され得る。

【0174】

図５ｃに示されるように、流動粒子床８４は、今や第２の（下部）チャンバにある。次いで、図５ｃに示されるように、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂを、本発明の第１の実施形態に関して上記と同じ方法で回転させ、その結果、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂが場所を切り替える。

【0175】

図５ｄに示されるように、流動粒子床８４は、依然として第２のチャンバ１４ｂにあるが、第２の反応器チャンバ１４ｂは、今や上部チャンバである。

【0176】

ＡＬＤプロセスは、第２の（現在は上部）反応器チャンバ１４ｂで繰り返され、ガス流手段８２は、粒子がふるい１６を通るのを強制するように再び切り替えられる。ＡＬＤ及び強制ふるい分けステップを繰り返して、所望のコーティング厚さで完全にコーティングされた粒子を形成する。

【0177】

第１の実施形態の反応器１０と同様に、第１及び第２の反応器チャンバ１４ａ、１４ｂは、代わりに、回転以外の手段によって場所を切り替え得る。

【0178】

さらに、本発明の他の実施形態では、流動粒子床８４が第１の（上部）反応器チャンバ１４ａから第２の（下部）反応器チャンバ１４ｂにふるい１６を通るのを強制された後（すなわち、図５ｂに示すステップの後）、ＡＬＤプロセス（すなわち、ＡＬＤセット、サイクル、又はパルス）は、第２の（下部）反応器チャンバ１４ｂで実行され得る。次いで、ガス流手段８２は、流動粒子床８４をふるい１６を通して第２の（下部）反応器チャンバ１４ｂから第１の（上部）反応器チャンバ１４ａに戻るように強制し得る。次いで、ＡＬＤプロセス（例えば、ＡＬＤセット、サイクル、又はパルス）は、第１の（上部）反応器チャンバ１４ａで実施され得る。このプロセスは、必要に応じて繰り返される。このようにして、反応器チャンバ１４ａ、１４ｂの移動は、必要とされない。さらに、強制手段（すなわち、ガス流手段８２）は、そのような実施形態における粒子位置変更手段（すなわち、粒子輸送機構）である。

【0179】

本発明の第６の実施形態による反応器は、図６に示され、一般に、参照番号９０によって示されている。

【0180】

本発明の第６の実施形態の反応器９０は、本発明の第１の実施形態の反応器１０に類似しており、同様の特徴が同じ参照番号を共有している。

【0181】

第６の実施形態の反応器９０は、反応容器１２内に２つのふるい９２ａ、９２ｂを含むという点で、第１の実施形態の反応器１０とは異なる。ふるい９２ａ、９２ｂは、互いに離間して、３つの関連する反応器チャンバ１４ａ、１４ｂ、１４ｃを形成する。

【0182】

ふるい９２ａ、９２ｂはそれぞれ、粒子の強制移動９４の方向でより微細なメッシュを有する。この実施形態では、粒子が反応容器１２の底部から上向きに強制されるので、上部ふるい９２ａは、下部ふるい９２ｂよりも微細なふるいのメッシュを有する。

【0183】

後者に関して、反応器９０は、粒子が下部及び上部ふるい９２ｂ、９２ａを通るのを順番に上方に強制するように、反応容器１２の底部から高圧ガス流を提供するガス流手段９６を含む。

【0184】

本発明の他の実施形態では、３つ以上のふるい９２ａ、９２ｂがあり得、それぞれが粒子の強制移動９４の方向でより微細なメッシュを有する。

【0185】

示されるように、気相コーティング機構は、すなわち、入口２１及び出口２１’を介して、最上部のチャンバ１４ａにおいてＡＬＤプロセスを実行するように構成されている。気相コーティング機構は、最上部のチャンバ１４ａにおいてＡＬＤセット、サイクル、又はパルスを実行し得る。その後、粒子位置変更手段２２は、粒子輸送機構９８の形態で、粒子を最上部のチャンバ１４ａから最下部のチャンバ１４ｃに輸送する。次いで、ガス流手段９６は、粒子がふるい９２ａ、９２ｂを通るのを再び上に強制する。この解凝集は、各ＡＬＤセット、サイクル、又はパルスの後に実施される。

【0186】

このプロセスは、粒子がコーティングに完全に囲まれ、コーティングが所望の厚さを有するまで繰り返される。

【0187】

本発明の第７の実施形態による反応器は、図７に示され、一般に参照番号１００によって示される。

【0188】

本発明の第７の実施形態の反応器１００は、本発明の第１の実施形態の反応器１０に類似しており、同様の特徴が同じ参照番号を共有している。

【0189】

第７の実施形態の反応器１００は、タワー構成で一緒に積み重ねられた複数の反応器チャンバ１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃ…１０２ｌを含むという点で、第１の実施形態の反応器１０とは異なる。この実施形態では、１２個の反応器チャンバ１０２ａ～１０２ｌがあり、各隣接するチャンバ１０２ａ～１０２ｌの間にふるい１６が配置されている。

【0190】

この実施形態では、各反応器チャンバ１０２ａ～１０２ｌは、ＡＬＤパルスを実行し、粒子は、各パルスの後に順番に各ふるい１６を通るのを強制される。したがって、解凝集は、ＡＬＤサイクルの各パルス間で実施される。

【0191】

粒子は、本出願で既に記載されているように任意の適切な形態であり得る強制手段（図示せず）によって各ふるい１６を通るのを強制される。

【0192】

さらなる説明として、第１の反応器チャンバ１０２ａにおける気相コーティング機構、すなわち入口２１及び出口２１’を介して、第１の前駆体（例えば、ガス状のＨ_２Ｏ）、すなわちパルス１を導入する。強制手段、例えば音波シフターは、部分的にコーティングされた粒子が第２の反応器チャンバ１０２ｂへと隣接するふるい１６を通るのを強制する。第２の反応器チャンバ１０２ｂにおける気相コーティング機構、すなわち入口２３及び出口２３’を介して、リンスガス（例えば、Ｎ_２）を導入して、過剰の第１の前駆体、すなわちパルス２から反応チャンバ及び粒子をリンスする。強制手段は、部分的にコーティングされた粒子が、第３の反応器チャンバ１０２ｃへと次の隣接するふるい１６を通るのを再び強制する。第３の反応器チャンバ１０２ｃにおける気相コーティング機構２１、２１’は、第２の前駆体、すなわちパルス３を導入する。強制手段は、コーティングされた粒子が、第４の反応器チャンバ１０２ｄへと隣接するふるい１６を通るのを再び強制する。第４の反応器チャンバ１０２ｄにおける気相コーティング機構２３、２３’は、リンスガス（例えば、Ｎ_２）を導入して、反応器チャンバ及び過剰な第２の前駆体の粒子並びに第１の前駆体と第２の前駆体との間の反応からの任意の副生成物をリンスする。

【0193】

このパルス数、すなわち１つのＡＬＤサイクルが粒子を完全にコーティングするのに十分であり（これは、パルスごとに解凝集が生じるため可能性がある）、所望のコーティング厚さに達した場合、反応器１００は、４つの反応器チャンバ１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃ、１０２ｄのみを含み、完全にコーティングされた粒子は、第４の反応器チャンバ１０２ｄから除去されるであろう。しかしながら、さらなるサイクルが必要とされる場合、反応器１００は、必要とされるさらなる反応器チャンバ１０２ｅ、１０２ｆ…１０２ｌ（図７に示される）を含み、交互のガスパルス及び解凝集ステップが繰り返される。

【0194】

示されるように、任意の数の反応器チャンバ１０２ａ～１０２ｌを反応器１００に追加することができ、その結果、交互のＡＬＤパルス及び解凝集プロセスを所望の回数繰り返すことができる。理論的には、数百の反応器チャンバ１０２ａ～１０２ｌが存在する可能性がある。

【0195】

粒子は、第１の反応器チャンバ１０２ａの入口１０４で反応器１００に供給され、完全にコーティングされた粒子は、最後の反応器チャンバ１０２ｌの出口１０６で反応器１００を出る。このようにして、粒子の前のバッチが、依然として、反応器１００を通り抜ける間に、新しい粒子を入口１０４で反応器１００に連続的に供給することができる。供給速度は、出口１０６での生成物出力に関連して調整することができる。

【0196】

本発明の他の実施形態では、各反応器チャンバ１０２ａ～１０２ｋは、２つ以上のＡＬＤパルスを実行し得る。例えば、各反応器チャンバ１０２ａ～１０２ｌは、ＡＬＤサイクル（例えば、４つのパルス）を実行し得、その結果、解凝集は、各ＡＬＤサイクルの間に実施される。あるいは、各反応器チャンバ１０２は、各ＡＬＤセット間で解凝集が実施されるように、ＡＬＤセット（例えば、２５サイクル）を実行し得る。そのような実施形態では、反応器１００は、ある反応器チャンバ１０２から別の反応器チャンバ１０２への粒子の移動を作用させるように構成された粒子位置変更手段（移動部材又は粒子輸送機構のいずれかの形態）を含み得、したがってＡＬＤ及び解凝集プロセスを繰り返すことが可能になる。

【0197】

例えば、反応器１００は、４つの反応器チャンバ１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃ、１０２ｄを含み得、これらのそれぞれは、各パルスの間に解凝集を伴うＡＬＤパルスを実施するように構成されている。４つのパルスが完了した後（すなわち、１つのＡＬＤサイクル）、反応容器１２全体が、（本発明の第１の実施形態に関連して説明されたのと同様の方法で）移動部材によって回転され得、その結果、最下部のチャンバにあった粒子は、最上部のチャンバにある。次いで、ＡＬＤパルス及び解凝集プロセスを何度でも繰り返すことができる。

【図1a】

【図1b】

【図2】

【図3a】

【図3b】

【図4】

【図5a】

【図5b】

【図5c】

【図5d】

【図6】

【図7】

【国際調査報告】