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特表2022-538284ＨＤＡＣ６活性化マクロファージ、その組成物および使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-01
(54)【発明の名称】ＨＤＡＣ６活性化マクロファージ、その組成物および使用
(51)【国際特許分類】
C12N 5/0786 20100101AFI20220825BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20220825BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220825BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20220825BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220825BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220825BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220825BHJP
A61K 35/15 20150101ALI20220825BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220825BHJP
A61K 41/00 20200101ALI20220825BHJP
【ＦＩ】
C12N5/0786 ZNA
A61P11/00
A61P9/00
A61P1/16
A61P37/06
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K35/15 Z
A61K45/00
A61K41/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021577303
(86)(22)【出願日】2020-06-26
(85)【翻訳文提出日】2022-02-22
(86)【国際出願番号】 US2020040003
(87)【国際公開番号】W WO2020264437
(87)【国際公開日】2020-12-30
(31)【優先権主張番号】62/867,390
(32)【優先日】2019-06-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521564478
【氏名又は名称】ザ ジョージ ワシントン ユニバーシティ， ア コングレッショナリー チャータード ノット－フォー－プロフィット コーポレイション
(71)【出願人】
【識別番号】521564489
【氏名又は名称】メドスター ヘルス
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ビリャグラ， アレハンドロ
(72)【発明者】
【氏名】アグダム， ニマ
(72)【発明者】
【氏名】ヌーネパル， サティシュ
【テーマコード（参考）】
4B065
4C084
4C087
【Ｆターム（参考）】
4B065AA90X
4B065AA93X
4B065BD32
4B065BD34
4B065CA44
4C084AA11
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZA361
4C084ZA362
4C084ZA591
4C084ZA592
4C084ZA751
4C084ZA752
4C084ZB081
4C084ZB082
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC75
4C087AA01
4C087AA02
4C087AA03
4C087BB37
4C087BB64
4C087DA18
4C087NA14
4C087ZA36
4C087ZA59
4C087ZA75
4C087ZB08
4C087ZB26
4C087ZC75
(57)【要約】
本開示は、ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）活性化マクロファージ、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを作製する方法、および治療有効量のＨＤＡＣ６活性化マクロファージを投与することにより疾患、例えば、がんを処置する方法を提供する。一態様では、本開示は、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを提供する。別の態様では、本開示は、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）活性化マクロファージ。
【請求項2】
請求項１に記載のＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物。
【請求項3】
前記ＨＤＡＣ６活性化マクロファージが、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される、請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項３に記載の組成物。
【請求項5】
前記被験体が、ヒトである、請求項４に記載の組成物。
【請求項6】
前記ナイーブマクロファージが、同種異系マクロファージ、自家マクロファージ、または同種異系マクロファージおよび自家マクロファージの組合せである、請求項３から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
前記ナイーブマクロファージが、自家マクロファージである、請求項６に記載の組成物。
【請求項8】
単離された前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による１回の処置を含む、請求項３から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
単離された前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による２回またはそれよりも多い処置を含む、請求項３から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
単離された前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数のマクロファージ極性化剤による処置をさらに含む、請求項３から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】
前記マクロファージ極性化剤が、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン－４もしくはインターロイキン－１３、またはこれらの組合せを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項12】
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数の腫瘍抗原による処置をさらに含む、請求項３から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
前記１種または複数の腫瘍抗原が、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）もしくはｐ５３、またはこれらの組合せを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項14】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式Ｉ：【化16】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項15】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩ：【化17】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項16】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩＩ：【化18】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立して、水素およびメチルからなる群より選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
【化19】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項17】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＶ：【化20】
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
ｎは、１、２または３である、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項18】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項19】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも２０倍選択的である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項20】
ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを産生する方法であって、被験体からナイーブマクロファージを単離するステップと、単離された前記ナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏで選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置するステップとを含む、方法。
【請求項21】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記被験体が、ヒトである、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記ナイーブマクロファージが、同種異系マクロファージ、自家マクロファージ、または同種異系マクロファージおよび自家マクロファージの組合せである、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記ナイーブマクロファージが、自家マクロファージである、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による１回の処置を含む、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による２回またはそれよりも多い処置を含む、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数のマクロファージ極性化剤による処置をさらに含む、請求項２０から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記マクロファージ極性化剤が、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン－４もしくはインターロイキン－１３、またはこれらの組合せを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記ナイーブマクロファージのｅｘ ｖｉｖｏ処置が、１種または複数の腫瘍抗原による処置をさらに含む、請求項２０から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記１種または複数の腫瘍抗原が、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）もしくはｐ５３、またはこれらの組合せを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式Ｉ：【化21】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
請求項２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩ：【化22】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である、
請求項２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩＩ：【化23】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立して、水素およびメチルからなる群より選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
【化24】
請求項２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＶ：【化25】
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
ｎは、１、２または３である、
請求項２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０またはＨＤＡＣ１１のうち１種または複数を阻害するよりも、少なくとも２０倍高くＨＤＡＣ６を阻害する、請求項２０から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
請求項２０から３６のいずれか一項に記載の方法によって得られるＨＤＡＣ６活性化マクロファージ。
【請求項38】
処置を必要とする被験体を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載のＨＤＡＣ６活性化マクロファージを前記被験体に投与するステップを含み、前記被験体が、がん、肺線維症、肝線維症または心臓線維症を有する、方法。
【請求項39】
処置を必要とする被験体を処置する方法であって、治療有効量の請求項２から１９のいずれか一項に記載の組成物を前記被験体に投与するステップを含み、前記被験体が、がん、肺線維症、肝線維症または心臓線維症を有する、方法。
【請求項40】
前記被験体が、がんを有する、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項41】
放射線療法、免疫チェックポイント遮断療法、光温熱療法または化学療法のうち１種または複数を前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記被験体が、肺線維症を有する、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項43】
前記被験体が、肝線維症を有する、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項44】
前記被験体が、心臓線維症を有する、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項45】
前記被験体が、ヒトである、請求項３８から４４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）活性化マクロファージ、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを作製する方法、および治療有効量のＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む医薬組成物を投与することにより疾患、例えば、がんを処置する方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
マクロファージは、宿主の自然および適応免疫応答において重要な役割を果たす。マクロファージは、組織の恒常性の維持、修復、および感染との戦いに役立つ。マクロファージは、その表現型に基づく機能的不均一性を示す。マクロファージは、「Ｍ１」または「古典的活性化」および「Ｍ２」または「代替活性化」マクロファージに分類される。Ｍ２マクロファージは、ＴＧＦβおよびＩＬ－１０等の抗炎症性サイトカインを分泌し、これは一般に腫瘍に関連し、腫瘍成長、血管新生、腫瘍浸潤および遊走を促進することにより機能する。反対に、Ｍ１マクロファージは、ＩＬ－１２およびＴＮＦα等の炎症促進性サイトカインを分泌し、抗腫瘍機能を有する。Ｍ１マクロファージはまた、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）について活発にスキャンし、これをＣＤ８ Ｔ細胞に対して提示して、抗腫瘍免疫を誘発する。よって、ＴＭＥにおけるＭ１／Ｍ２マクロファージの比は、ＴＭＥにおける決定的役割を果たす。
【0003】
抗腫瘍免疫を増加させるために、ＴＭＥにおけるＭ２マクロファージを減少させるまたはＭ１マクロファージを増加させる治療戦略の必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本出願人は、予想外なことに、単離されたマクロファージが、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤による処置によって、身体の外（ｅｘ ｖｉｖｏ）で再プログラミングされ、抗腫瘍Ｍ１表現型に向かって極性化されることを発見した。このようなＨＤＡＣ６活性化マクロファージを被験体に投与して、がんおよび他の疾患を処置することができる。
【0005】
一態様では、本開示は、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを提供する。
【0006】
別の態様では、本開示は、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物を提供する。
【0007】
別の態様では、本開示は、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを作製する方法であって、被験体からナイーブマクロファージを単離するステップと、単離されたナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏで選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置するステップとを含む方法を提供する。
【0008】
別の態様では、本開示は、処置を必要とする被験体を処置する方法であって、治療有効量のＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物を被験体に投与するステップを含み、被験体が、がん、肺線維症、肝線維症または心臓線維症を有する、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【0010】
【0011】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【0042】
【0043】
【0044】
【発明を実施するための形態】
【0045】
Ｉ．本開示の組成物
一態様では、本開示は、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを提供する。
一態様では、本開示は、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを提供する。
【0046】
別の態様では、本開示は、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物を提供する。
【0047】
別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される。別の態様では、被験体は、哺乳動物である。別の態様では、被験体は、ヒトである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、同種異系マクロファージ、自家マクロファージ、または同種異系マクロファージおよび自家マクロファージの組合せである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、同種異系マクロファージである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、自家マクロファージである。
【0048】
別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で１回ｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0049】
別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で２回またはそれよりも多くｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0050】
別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、被験体から単離され、６時間またはそれ未満、例えば、５時間もしくはそれ未満、４時間もしくはそれ未満、３時間もしくはそれ未満、２時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、または３０分間もしくはそれ未満にわたり、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0051】
別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤およびマクロファージ極性化剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される。別の態様では、マクロファージ極性化剤は、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン－４もしくはインターロイキン－１３、またはこれらの組合せを含む。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、マクロファージ極性化剤による処置の前に、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、マクロファージ極性化剤による処置の後に、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤およびマクロファージ極性化剤で同時に処置される。別の態様では、マクロファージ極性化剤によるｅｘ ｖｉｖｏ処置は、６時間またはそれ未満、例えば、５時間もしくはそれ未満、４時間もしくはそれ未満、３時間もしくはそれ未満、２時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、または３０分間もしくはそれ未満にわたる。
【0052】
別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤および腫瘍抗原でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される。別の態様では、抗原は、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼもしくは黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ｐ５３、またはこれらの組合せを含む。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、腫瘍抗原による処置の前に、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、腫瘍抗原による処置の後に、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤および腫瘍抗原で同時に処置される。別の態様では、腫瘍抗原によるｅｘ ｖｉｖｏ処置は、６時間またはそれ未満、例えば、５時間もしくはそれ未満、４時間もしくはそれ未満、３時間もしくはそれ未満、２時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、または３０分間もしくはそれ未満にわたる。
【0053】
別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤、マクロファージ極性化剤および腫瘍抗原でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される。ナイーブマクロファージは、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤、マクロファージ極性化剤および腫瘍抗原で、同時にまたはいずれかの順序で別個に処置することができる。例えば、ナイーブマクロファージは、先ず選択的ＨＤＡＣ６阻害剤、続いてマクロファージ極性化剤、続いて腫瘍抗原でｅｘ ｖｉｖｏ処置することができる；ナイーブマクロファージは、先ずマクロファージ極性化剤、続いて選択的ＨＤＡＣ６阻害剤、続いて腫瘍抗原でｅｘ ｖｉｖｏ処置することができる；ナイーブマクロファージは、先ず選択的ＨＤＡＣ６阻害剤、続いて腫瘍抗原、続いてマクロファージ極性化剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置することができる；等々。別の態様では、ｅｘ ｖｉｖｏ処置は、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤、マクロファージ極性化剤および腫瘍抗原であり、薬剤毎に独立して、６時間またはそれ未満、例えば、５時間もしくはそれ未満、４時間もしくはそれ未満、３時間もしくはそれ未満、２時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、または３０分間もしくはそれ未満にわたる。
【0054】
ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、臨床使用のための医薬組成物または医薬として製剤化することができ、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントを含むことができる。よって、一態様では、本開示は、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージと、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤または希釈剤とを含む組成物を提供する。薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントは、当技術分野で公知である。
【0055】
組成物は、注射または注入を含むことができる、非経口、全身性、腔内、静脈内、動脈内、筋肉内、髄腔内、眼内、結膜内（ｉｎｔｒａｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ）、腫瘍内、皮下、皮内、髄腔内、経口または経皮投与経路のために製剤化することができる。
【0056】
適した製剤は、滅菌または等張性培地、例えば、注射用の水（ＷＦＩ）中にＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含むことができる。医薬および医薬組成物は、ゲル形態を含む流体中に製剤化することができる。流体製剤は、ヒトまたは動物の身体の選択された領域への注射または注入（例えば、カテーテルによる）による投与のために製剤化することができる。
【0057】
一態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物は、例えば、マクロファージ誘導性がん免疫療法のための腫瘍内または静脈内投与のために製剤化される。例えば、Ｍｉｌｌｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７６：５１３－５１６ （２０１６）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ２４０：５２７－５４０ （２０１６）を参照されたい。
【0058】
本開示に従って、薬学的に有用な組成物の産生のための方法が提供され、かかる産生方法は、本明細書に記載されている方法に従って産生されたＨＤＡＣ６活性化マクロファージを単離／精製するステップ；および／または産生されたＨＤＡＣ６活性化マクロファージを、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤もしくは希釈剤と混合するステップから選択される１つまたは複数のステップを含むことができる。
【0059】
例えば、本開示の一態様は、医薬または医薬組成物を製剤化または産生する方法であって、本明細書に記載されている方法に従って産生されたＨＤＡＣ６活性化マクロファージを、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤または希釈剤と混合することにより、医薬組成物または医薬を製剤化するステップを含む方法に関する。
【0060】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化1】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【0061】
別の態様では、本開示は、式Ｉ（式中、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルキルからなる群より選択される）の化合物またはその薬学的に許容される塩である選択的ＨＤＡＣ６阻害剤を提供する。別の態様では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択される。
【0062】
別の態様では、本開示は、式Ｉ（式中、ｎは、１である）の化合物またはその薬学的に許容される塩である選択的ＨＤＡＣ６阻害剤を提供する。別の態様では、ｎは、２である。別の態様では、ｎは、３である。
【0063】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩ：
（式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化2】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【0064】
別の態様では、本開示は、式ＩＩ（式中、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルキルからなる群より選択される）の化合物またはその薬学的に許容される塩である選択的ＨＤＡＣ６阻害剤を提供する。別の態様では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択される。
【0065】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩ（式中、ｎは、１である）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。別の態様では、ｎは、２である。別の態様では、ｎは、３である。
【0066】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩ：
（式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立して、水素およびメチルからなる群より選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
は、単結合または二重結合を表す）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化3】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立して、水素およびメチルからなる群より選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
【化4】
【0067】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩ（式中、ｍは、０であり、
は、二重結合を表すことができる）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化4-1】
【0068】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩ（式中、ｍは、１であり、
は、単結合である）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化4-2】
【0069】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩ（式中、ｎは、１である）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。別の態様では、ｎは、２である。別の態様では、ｎは、３である。
【0070】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＶ：
（式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
ｎは、１、２または３である）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化5】
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
ｎは、１、２または３である）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【0071】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＶ（式中、ｎは、１である）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。別の態様では、ｎは、２である。別の態様では、ｎは、３である。
【0072】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、表１の化合物（下を参照）またはその薬学的に許容される塩である。
【0073】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォーム、例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０またはＨＤＡＣ１１よりも、少なくとも２０倍選択的である。
【0074】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも１００倍選択的である。
【0075】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも６００倍選択的である。
【0076】
ＩＩ．ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを産生する方法
一態様では、本開示は、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを産生する方法であって、被験体からナイーブマクロファージを単離するステップと、単離されたナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏで選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置するステップとを含む方法を提供する。別の態様では、被験体は、哺乳動物である。別の態様では、被験体は、ヒトである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、同種異系マクロファージ、自家マクロファージ、または同種異系マクロファージおよび自家マクロファージの組合せである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、同種異系マクロファージである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、自家マクロファージである。
一態様では、本開示は、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを産生する方法であって、被験体からナイーブマクロファージを単離するステップと、単離されたナイーブマクロファージをｅｘ ｖｉｖｏで選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置するステップとを含む方法を提供する。別の態様では、被験体は、哺乳動物である。別の態様では、被験体は、ヒトである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、同種異系マクロファージ、自家マクロファージ、または同種異系マクロファージおよび自家マクロファージの組合せである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、同種異系マクロファージである。別の態様では、ナイーブマクロファージは、自家マクロファージである。
【0077】
別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で１回ｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0078】
別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で２回またはそれよりも多くｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0079】
別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、被験体から単離され、６時間またはそれ未満、例えば、５時間もしくはそれ未満、４時間もしくはそれ未満、３時間もしくはそれ未満、２時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、または３０分間もしくはそれ未満にわたり、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される。
【0080】
別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤およびマクロファージ極性化剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される。別の態様では、マクロファージ極性化剤は、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン－４もしくはインターロイキン－１３、またはこれらの組合せを含む。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、マクロファージ極性化剤による処置の前に、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、マクロファージ極性化剤による処置の後に、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤およびマクロファージ極性化剤で同時に処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、６時間またはそれ未満、例えば、５時間もしくはそれ未満、４時間もしくはそれ未満、３時間もしくはそれ未満、２時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、または３０分間もしくはそれ未満にわたり、マクロファージ極性化剤で処置される。
【0081】
別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、被験体から単離され、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤および腫瘍抗原でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージから産生される。別の態様では、抗原は、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、もしくは黒色腫（ｎｅｌａｎｏｍａ）関連抗原（ＭＡＧＥ）、ｐ５３、またはこれらの組合せを含む。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、腫瘍抗原による処置の前に、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、腫瘍抗原による処置の後に、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤および腫瘍抗原で同時に処置される。別の態様では、単離されたナイーブマクロファージは、６時間またはそれ未満、例えば、５時間もしくはそれ未満、４時間もしくはそれ未満、３時間もしくはそれ未満、２時間もしくはそれ未満、１時間もしくはそれ未満、または３０分間もしくはそれ未満にわたり、腫瘍抗原で処置される。
【0082】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。上述を参照。別の態様では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルキルからなる群より選択される。別の態様では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択される。別の態様では、ｎは、１である。別の態様では、ｎは、２である。別の態様では、ｎは、３であってもよい。
【0083】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。上述を参照。別の態様では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルキルからなる群より選択される。別の態様では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択される。別の態様では、ｎは、１である。別の態様では、ｎは、２である。別の態様では、ｎは、３である。
【0084】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。上述を参照。別の態様では、ｍは、０であり、
は、二重結合である。別の態様では、ｍは、１であり、
は、単結合である。別の態様では、ｎは、１である。別の態様では、ｎは、２である。別の態様では、ｎは、３である。
【化5-1】
【化5-2】
【0085】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩である。上述を参照。別の態様では、ｎは、１である。別の態様では、ｎは、２である。別の態様では、ｎは、３である。
【0086】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【0087】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォーム、例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０またはＨＤＡＣ１１よりも、少なくとも２０倍選択的である。
【0088】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも１００倍選択的である。
【0089】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも６００倍選択的である。
【0090】
ＩＩＩ．養子移入による疾患の処置
ＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む医薬組成物は、養子細胞療法に有用となり得る。養子細胞療法は、処置を必要とする被験体への細胞の導入を伴う。一部の事例では、細胞は、当該細胞が導入される被験体に由来する（自家細胞療法）。例えば、Ｍｏｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２５：１５６０－１５６５ （２０１９）を参照されたい。すなわち、細胞、例えば、マクロファージは、患者から得て、本明細書に記載されている方法に従って活性化し、次いで、同じ被験体に戻したものであってもよい。本明細書に開示されている方法は、異なる個体から得た細胞が被験体に導入される、同種異系細胞療法において使用することもできる。
ＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む医薬組成物は、養子細胞療法に有用となり得る。養子細胞療法は、処置を必要とする被験体への細胞の導入を伴う。一部の事例では、細胞は、当該細胞が導入される被験体に由来する（自家細胞療法）。例えば、Ｍｏｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２５：１５６０－１５６５ （２０１９）を参照されたい。すなわち、細胞、例えば、マクロファージは、患者から得て、本明細書に記載されている方法に従って活性化し、次いで、同じ被験体に戻したものであってもよい。本明細書に開示されている方法は、異なる個体から得た細胞が被験体に導入される、同種異系細胞療法において使用することもできる。
【0091】
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体における疾患または障害を処置または予防する方法であって、治療有効量のＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。別の態様では、疾患または障害は、がん、肺線維症、肝線維症または心臓線維症である。
【0092】
別の態様では、本開示は、それを必要とする被験体における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
【0093】
（ａ）被験体からナイーブマクロファージを単離するステップと、
【0094】
（ｂ）ナイーブマクロファージを選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置して、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを産生するステップと、
【0095】
（ｃ）ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを被験体に投与するステップと
を含む方法を提供する。
を含む方法を提供する。
【0096】
別の態様では、本開示は、それを必要とする被験体における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
【0097】
（ａ）被験体からナイーブマクロファージを単離するステップと、
【0098】
（ｂ）ナイーブマクロファージを選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置して、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを産生するステップと、
【0099】
（ｃ）ＨＤＡＣ６活性化マクロファージをマクロファージ極性化剤で処置するステップと、
【0100】
（ｄ）ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを被験体に投与するステップと
を含む方法を提供する。
を含む方法を提供する。
【0101】
別の態様では、本開示は、それを必要とする被験体における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
【0102】
（ａ）被験体からナイーブマクロファージを単離するステップと、
【0103】
（ｂ）ナイーブマクロファージを選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置して、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを産生するステップと、
【0104】
（ｃ）ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを腫瘍抗原で処置するステップと、
【0105】
（ｄ）ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを被験体に投与するステップと
を含む方法を提供する。
を含む方法を提供する。
【0106】
別の態様では、本開示は、それを必要とする被験体における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
【0107】
（ａ）被験体からナイーブマクロファージを単離するステップと、
【0108】
（ｂ）ナイーブマクロファージを選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置して、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを産生するステップと、
【0109】
（ｃ）ＨＤＡＣ６活性化マクロファージをマクロファージ極性化剤で処置するステップと、
【0110】
（ｄ）ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを腫瘍抗原で処置するステップと、
【0111】
（ｅ）ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを被験体に投与するステップと
を含む方法を提供する。
を含む方法を提供する。
【0112】
一態様では、ナイーブマクロファージが単離される被験体は、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを投与される被験体である、すなわち、養子移入は、自家細胞の養子移入である。一部の態様では、ナイーブマクロファージが単離される被験体は、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージが投与される被験体とは異なる被験体である、すなわち、養子移入は、同種異系細胞の養子移入である。
【0113】
一態様では、被験体における疾患または障害を処置または予防する方法は、次のステップのうち１つまたは複数を含む：被験体から生体試料を採取するステップ；生体試料からナイーブマクロファージを単離するステップ；ナイーブマクロファージを選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置するステップ；処置されたマクロファージをマクロファージ極性化剤で処置するステップ；ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを収集するステップ；ＨＤＡＣ６活性化マクロファージをアジュバント、希釈剤または担体と混合するステップ；ＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはその組成物を被験体に投与するステップ。
【0114】
一態様では、処置／予防されるべき疾患または障害は、肺線維症である。
【0115】
別の態様では、処置／予防されるべき疾患または障害は、肝線維症である。
【0116】
別の態様では、処置／予防されるべき疾患または障害は、心臓線維症である。
【0117】
別の態様では、処置／予防されるべき疾患または障害は、がんである。ＨＤＡＣ６活性化マクロファージおよびＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む医薬組成物は、がんを処置または予防することができる、例えば、がんの発症／進行を阻害する、がんの開始を遅延／予防する、腫瘍成長を低下／遅延／予防する、転移を低下／遅延／予防する、がんの症状の重症度を低下させる、がん細胞の数を低下させる、腫瘍サイズ／体積を低下させる、および／または生存（例えば、無進行生存）を増加させる。
【0118】
一態様では、がんは、固形腫瘍である。別の態様では、がんは、血液学的がんである。別の態様では、がんは、表２のがんのうちいずれか１種または複数である。
【表2-1】
【表2-2】
【0119】
例示的な血液学的がんは、これらに限定されないが、表３に収載されているがんを含む。別の態様では、血液学的がんは、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病（Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病を含む）、または急性骨髄球性白血病である。
【表3】
【0120】
一態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物の投与は、「治療有効」または「予防有効」量で為され、これは、被験体に対して利益を示すのに十分である。
【0121】
投与される実際の量、ならびに投与の速度および時間経過は、疾患または障害の性質および重症度に依存することになる。処置の処方、例えば、投薬量の決断等は、一般医師および他の医学博士の責任の内にあり、典型的には、処置されるべき疾患／障害、個々の被験体の状態、送達の部位、投与の方法、および医師に公知の他の因子を考慮に入れる。上で言及される技法およびプロトコールの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０００， ｐｕｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓに見出すことができる。
【0122】
複数用量のＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む医薬組成物を被験体に投与することができる。用量のうち１もしくは複数または各用量は、別の治療剤の同時または逐次投与を伴うことができる。
【0123】
複数用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０もしくは３１日間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２ヶ月間のうち１つとなるように選択され得る所定の時間間隔によって分けることができる。例として、用量は、７、１４、２１または２８日（プラスマイナス３、２または１日）毎に１回与えることができる。
【0124】
別の態様では、本開示は、局所的放射線療法、免疫チェックポイント遮断療法、光温熱療法または化学療法のうち１種または複数を被験体に投与するステップをさらに含む方法を提供する。
【0125】
放射線療法
一態様では、本明細書に提供される方法は、放射線療法と組み合わせて、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物を被験体に投与するステップを含む。本明細書に提供される方法は、被験体への治療線量の放射線の送達に使用される型、量、または送達および投与系によって限定されない。例えば、被験体は、光子照射療法、粒子線放射線療法、他の型の照射療法、およびこれらの組合せを受けることができる。一部の態様では、放射線は、線形加速器を使用して被験体に送達される。さらに他の態様では、放射線は、ガンマナイフを使用して送達される。
一態様では、本明細書に提供される方法は、放射線療法と組み合わせて、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物を被験体に投与するステップを含む。本明細書に提供される方法は、被験体への治療線量の放射線の送達に使用される型、量、または送達および投与系によって限定されない。例えば、被験体は、光子照射療法、粒子線放射線療法、他の型の照射療法、およびこれらの組合せを受けることができる。一部の態様では、放射線は、線形加速器を使用して被験体に送達される。さらに他の態様では、放射線は、ガンマナイフを使用して送達される。
【0126】
放射線源は、被験体にとって外部または内部であってもよい。外部放射線療法は、最も一般的であり、例えば、線形加速器を使用して、高エネルギー放射線のビームを、皮膚を通して腫瘍部位に方向付けることを伴う。放射線のビームは腫瘍部位に局在化されるが、正常で健康な組織の曝露を回避することはほぼ不可能である。しかし、外部放射線は通常、被験体にとって耐容性が良い。内部放射線療法は、がん細胞を特異的に標的化する送達系（例えば、がん細胞結合リガンドに取り付けられた粒子を使用した）の使用を含む、ビーズ、ワイヤー、ペレット、カプセル、粒子その他等の放射線放出源を、身体の内側の、腫瘍部位にまたはその付近に植え込むことを伴う。かかる植込み物は、処置後に除去することができる、または不活性な状態で身体内に留置することができる。内部放射線療法の型は、これらに限定されないが、ブラキセラピー、組織内照射、腔内照射、放射免疫療法その他を含む。
【0127】
被験体は、放射線増感剤（例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、動脈内Ｂｕｄｒ、静脈内ヨードデオキシウリジン（ＩｕｄＲ）、ニトロイミダゾール、５－置換－４－ニトロイミダゾール、２Ｈ－イソインドールジオン、［［（２－ブロモエチル）－アミノ］メチル］－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－エタノール、ニトロアニリン誘導体、ＤＮＡ親和性（ａｆｆｉｎｉｃ）低酸素選択的細胞毒、ハロゲン化ＤＮＡリガンド、１，２，４ベンゾトリアジンオキシド、２－ニトロイミダゾール誘導体、フッ素含有ニトロアゾール誘導体、ベンズアミド、ニコチンアミド、アクリジンインターカレーター、５－チオテトラゾール（ｔｈｉｏｔｒｅｔｒａｚｏｌｅ）誘導体、３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール、４，５－ジニトロイミダゾール誘導体、ヒドロキシル化テキサフィリン（ｔｅｘａｐｈｒｉｎ）、シスプラチン、マイトマイシン、チラパザミン（ｔｉｒｉｐａｚａｍｉｎｅ）、ニトロソウレア、メルカプトプリン、メトトレキセート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、エトポシド、パクリタキセル、熱（温熱療法）その他）、放射線保護物質（ｒａｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）（例えば、システアミン、アミノアルキル二水素ホスホロチオエート、アミホスチン（ＷＲ ２７２１）、ＩＬ－１、ＩＬ－６その他）を必要に応じて受けることができる。放射線増感剤は、腫瘍細胞の死滅を増強する。放射線保護物質は、放射線の有害効果から健康な組織を保護する。
【0128】
放射線の線量が、容認できないマイナスの副作用を伴うことなく被験体によって耐容性が示される限りにおいて、いかなる型の放射線を被験体に投与してもよい。適した型の照射療法は、例えば、電離（電磁）照射療法（例えば、Ｘ線またはガンマ線）または粒子線放射線療法（例えば、高線エネルギー放射線）を含む。電離放射線は、電離の産生、すなわち、電子の獲得または損失に十分なエネルギーを有する粒子または光子を含む放射線として定義される（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，７７０，５８１号に記載されている通り）。放射線の効果は、臨床医によって少なくとも部分的に制御され得る。一態様では、放射線の線量は、最大標的細胞曝露および毒性低下のために分割される。
【0129】
一態様では、被験体に投与される放射線の総線量は、約０．０１グレイ（Ｇｙ）～約１００Ｇｙである。別の態様では、約１０Ｇｙ～約６５Ｇｙ（例えば、約１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙまたは６０Ｇｙ）が、処置の経過にわたり投与される。一部の態様では、放射線の全線量（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｄｏｓｅ）は、１日間の経過にわたり投与することができるが、総線量は、理想的には、分割され、数日間にわたり投与される。望ましくは、照射療法は、少なくとも約３日間、例えば、少なくとも３、４、５、７、１０、１４、１７、２１、２５、２８、３２、３５、３８、４２、４６、５２または５６日間（約１～８週間）の経過にわたり投与される。したがって、放射線の１日線量は、およそ１～５Ｇｙ（例えば、約１Ｇｙ、１．５Ｇｙ、１．８Ｇｙ、２Ｇｙ、２．５Ｇｙ、２．８Ｇｙ、３Ｇｙ、３．２Ｇｙ、３．５Ｇｙ、３．８Ｇｙ、４Ｇｙ、４．２Ｇｙまたは４．５Ｇｙ）または１～２Ｇｙ（例えば、１．５～２Ｇｙ）を含むことになる。放射線の１日線量は、標的化された細胞の破壊の誘導に十分となるべきである。ある期間にわたり伸ばされた場合、一態様では、放射線は、毎日は投与されず、これにより、動物が休息し、治療法の効果が実現されることを可能にする。例えば、一態様では、放射線は、処置の週毎に、連続した５日間に投与され、２日間は投与されず、これにより、１週間当たり２日間の休息を可能にする。しかし、他の態様では、放射線は、哺乳動物の応答性および何らかの潜在的な副作用に応じて、１日間／週、２日間／週、３日間／週、４日間／週、５日間／週、６日間／週または全７日間／週で投与される。放射線療法は、治療期間におけるいずれかの時点で開始することができる。一態様では、放射線は、１週目または２週目に開始され、治療期間の残っている持続時間にわたり投与される。例えば、放射線は、例えば、固形腫瘍を処置するために、６週間を含む治療期間の１～６週目または２～６週目に投与される。あるいは、放射線は、５週間を含む治療期間の１～５週目または２～５週目に投与される。しかし、これらの例示的な照射療法投与スケジュールは、本明細書に提供される方法を限定することが意図されるものではない。
【0130】
免疫チェックポイント遮断療法
一態様では、本明細書に提供される方法は、免疫チェックポイント遮断療法と組み合わせて、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物を被験体に投与するステップを含む。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫系阻害剤チェックポイントを遮断する治療法である。免疫チェックポイントは、刺激性または阻害性であってもよい。阻害性免疫チェックポイントの遮断は、免疫系機能を活性化し、がん免疫療法に有用である。Ｐａｒｄｏｌｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ． Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２－６４ （２０１２）。腫瘍細胞は、特異的Ｔ細胞受容体に結合すると、活性化されたＴ細胞をオフにする。免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍細胞がＴ細胞に結合することを防止し、これにより、Ｔ細胞は活性化されたままとなる。実際には、細胞性および可溶性構成成分による協調作用は、病原体およびがんによる傷害と戦う。免疫系経路のモジュレーションは、経路の少なくとも１種の構成成分の発現または機能活性の変化を伴うことができ、これは次いで、免疫系による応答をモジュレートする。米国特許出願公開第２０１５／０２５０８５３号。免疫チェックポイント阻害剤の例としては、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ｃｄ４７阻害剤およびＢ７－Ｈ１阻害剤が挙げられる。よって、一態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤およびｃｄ４７阻害剤からなる群より選択される。
一態様では、本明細書に提供される方法は、免疫チェックポイント遮断療法と組み合わせて、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物を被験体に投与するステップを含む。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫系阻害剤チェックポイントを遮断する治療法である。免疫チェックポイントは、刺激性または阻害性であってもよい。阻害性免疫チェックポイントの遮断は、免疫系機能を活性化し、がん免疫療法に有用である。Ｐａｒｄｏｌｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ． Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２－６４ （２０１２）。腫瘍細胞は、特異的Ｔ細胞受容体に結合すると、活性化されたＴ細胞をオフにする。免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍細胞がＴ細胞に結合することを防止し、これにより、Ｔ細胞は活性化されたままとなる。実際には、細胞性および可溶性構成成分による協調作用は、病原体およびがんによる傷害と戦う。免疫系経路のモジュレーションは、経路の少なくとも１種の構成成分の発現または機能活性の変化を伴うことができ、これは次いで、免疫系による応答をモジュレートする。米国特許出願公開第２０１５／０２５０８５３号。免疫チェックポイント阻害剤の例としては、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ｃｄ４７阻害剤およびＢ７－Ｈ１阻害剤が挙げられる。よって、一態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤およびｃｄ４７阻害剤からなる群より選択される。
【0131】
別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死タンパク質（ＰＤ－１）阻害剤である。ＰＤ－１は、宿主の免疫系から逃れる腫瘍細胞の能力において中心的役割を果たすＴ細胞共阻害受容体である。ＰＤ－１と、ＰＤ－１のリガンドであるＰＤ－Ｌ１との間の相互作用の遮断は、免疫機能を増強し、抗腫瘍活性を媒介する。ＰＤ－１阻害剤の例としては、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体が挙げられる。特定の抗ＰＤ－１抗体は、これらに限定されないが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１０１４およびピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｚｕｍａｂ）を含む。抗ＰＤ－１抗体の利用可能性、産生方法、作用機序および臨床試験の全般的な考察については、米国特許出願公開第２０１３／０３０９２５０号、米国特許第６，８０８，７１０号、米国特許第７，５９５，０４８号、米国特許第８，００８，４４９号、米国特許第８，７２８，４７４号、米国特許第８，７７９，１０５号、米国特許第８，９５２，１３６号、米国特許第８，９００，５８７号、米国特許第９，０７３，９９４号、米国特許第９，０８４，７７６号、およびＮａｉｄｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １１１：２２１４－１９ （２０１４）を参照されたい。
【0132】
別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１またはＣＤ２７４としても公知）阻害剤である。ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体が挙げられる。特定の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、これらに限定されないが、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびＢＭＳ－９３６５５９を含む。利用可能性、産生方法、作用機序および臨床試験の全般的な考察については、米国特許第８，２１７，１４９号、米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１７号、米国特許出願公開第２０１３／００７１４０３号、ＷＯ２０１５０３６４９９、およびＮａｉｄｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １１１：２２１４－１９ （２０１４）を参照されたい。
【0133】
別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４としても公知のＣＴＬＡ－４は、免疫系を下方調節するタンパク質受容体である。ＣＴＬＡ－４は、抗原提示細胞の共刺激分子と結合する「ブレーキ」として特徴付けられ、このことは、Ｔ細胞のＣＤ２８との相互作用を防止し、また、Ｔ細胞活性化を制約する明確に阻害性のシグナルを生成する。ＣＴＬＡ－４阻害剤の例としては、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体が挙げられる。特定の抗ＣＴＬＡ－４抗体は、これらに限定されないが、イピリムマブおよびトレメリムマブを含む。利用可能性、産生方法、作用機序および臨床試験の全般的な考察については、米国特許第６，９８４，７２０号、米国特許第６，２０７，１５６号、およびＮａｉｄｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １１１：２２１４－１９ （２０１４）を参照されたい。
【0134】
別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３阻害剤である。ＬＡＧ３、リンパ球活性化遺伝子３は、Ｔ細胞恒常性（ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｓ）、増殖および活性化をモジュレートする負の共刺激（ｃｏ－ｓｉｍｕｌａｔｏｒｙ）受容体である。加えて、ＬＡＧ３は、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）抑制機能に関与することが報告されている。ＬＡＧ３分子の大部分は、細胞内で、微小管形成中心の近くに保持され、抗原特異的Ｔ細胞活性化の後でのみ誘導される。米国特許出願公開第２０１４／０２８６９３５号。ＬＡＧ３阻害剤の例としては、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗体が挙げられる。特定の抗ＬＡＧ３抗体は、これらに限定されないが、ＧＳＫ２８３１７８１を含む。利用可能性、産生方法、作用機序および試験の全般的な考察については、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号、米国特許出願公開第２０１４／００９３５１１号、米国特許出願公開第２０１５０２５９４２０号、およびＨｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１：５０３－１３ （２００４）を参照されたい。
【0135】
別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３阻害剤である。ＴＩＭ３、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン３は、ＴＨ１およびＴＣ１ Ｔ細胞応答の持続時間および規模を限定するように機能する免疫チェックポイント受容体である。ＴＩＭ３経路は、腫瘍組織における免疫抑制を構成する２種の報告された免疫細胞集団である機能障害性ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＴｒｅｇにおけるその発現のため、抗がん免疫療法のための標的と考慮される。Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２：３９３－９８ （２０１４）。ＴＩＭ３阻害剤の例としては、ＴＩＭ３に特異的に結合する抗体が挙げられる。ＴＩＭ３阻害剤の利用可能性、産生方法、作用機序および試験の全般的な考察については、米国特許出願公開第２０１５０２２５４５７号、米国特許出願公開第２０１３００２２６２３号、米国特許第８，５２２，１５６号、Ｎｇｉｏｗ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７１： ６５６７－７１ （２０１１）、Ｎｇｉｏｗ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７１：３５４０－５１ （２０１１）、およびＡｎｄｅｒｓｏｎ， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓ ２：３９３－９８ （２０１４）を参照されたい。
【0136】
別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７阻害剤である。Ｕｎａｎｕｅ， Ｅ．Ｒ．， ＰＮＡＳ １１０：１０８８６－８７ （２０１３）を参照されたい。
【0137】
用語「抗体」は、所望の生物活性を示す限りにおいて、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、および少なくとも２種のインタクトな抗体から形成された多特異性抗体を含むように意図される。一態様では、抗体は、組換え遺伝子工学を用いて作製されたヒト化モノクローナル抗体である。
【0138】
免疫チェックポイント阻害剤の別のクラスは、阻害剤シグナルトランスダクションを引き起こすことなく、Ｔ細胞表面のＰＤ－１受容体に結合しこれを遮断するポリペプチドを含む。かかるペプチドは、米国特許第８，１１４，８４５号に開示されている通り、Ｂ７－ＤＣポリペプチド、Ｂ７－Ｈ１ポリペプチド、Ｂ７－１ポリペプチドおよびＢ７－２ポリペプチド、ならびにこれらの可溶性断片を含む。
【0139】
免疫チェックポイント阻害剤の別のクラスは、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害するペプチド部分を有する化合物を含む。かかる化合物の例は、米国特許第８，９０７，０５３号に開示されている。
【0140】
免疫チェックポイント阻害剤の別のクラスは、浸潤性骨髄性細胞および腫瘍細胞によって発現されるインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）等のある特定の代謝酵素の阻害剤を含む。ＩＤＯ酵素は、Ｔ細胞における同化機能に必要なアミノ酸を枯渇させることにより、またはリンパ球機能を変更することができるサイトゾル受容体の特定の天然リガンドの合成により、免疫応答を阻害する。Ｐａｒｄｏｌｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ． Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２－６４ （２０１２）；Ｌｏｂ， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ５８：１５３－５７ （２００９）。特定のＩＤＯ遮断剤は、これらに限定されないが、レボ（ｌｅｖｏ）－１－メチルトリプトファン（ｔｙｐｔｏｐｈａｎ）（Ｌ－１ＭＴ）および１－メチル－トリプトファン（１ＭＴ）を含む。Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６９：５４９８－５０４ （２００９）；およびＬｏｂ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ５８：１５３－７ （２００９）。
【0141】
一態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１１１０、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＳＴＩ－Ａ１０１４、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＧＳＫ２８３１７８１、ＢＭＳ－９３６５５９またはＭＥＤ１４７３６である。
化学療法
化学療法
【0142】
一態様では、本明細書に提供される方法は、化学療法と組み合わせて、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物またはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物を被験体に投与するステップを含む。一態様では、化学療法は、表４に収載されている抗がん薬または抗がん薬組合せのうち１種を含む。
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【表4-4】
【表4-5】
【表4-6】
【表4-7】
【0143】
光温熱療法
一態様では、本明細書に提供される方法は、光温熱療法と組み合わせて、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物を被験体に投与するステップを含む。光温熱療法は、がんを含む様々な医学的状態の処置のために電磁放射線（殆どの場合、赤外波長内の）を使用する試みを指す。このアプローチは、光増感剤が特異的帯域光で励起される、光線力学的治療法の延長である。この活性化は、増感剤を励起状態にし、すると増感剤は次に、標的化された細胞を死滅させることになる振動エネルギー（熱）を放出する。光線力学的治療法とは異なり、光温熱療法は、標的細胞または組織と相互作用するために酸素を要求しない。現在の試験はまた、光温熱療法が、よりエネルギーが少なく、したがって、他の細胞および組織にとってより有害ではない、より長い波長の光を使用することができることを示す。
一態様では、本明細書に提供される方法は、光温熱療法と組み合わせて、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージまたはＨＤＡＣ６活性化マクロファージを含む組成物を被験体に投与するステップを含む。光温熱療法は、がんを含む様々な医学的状態の処置のために電磁放射線（殆どの場合、赤外波長内の）を使用する試みを指す。このアプローチは、光増感剤が特異的帯域光で励起される、光線力学的治療法の延長である。この活性化は、増感剤を励起状態にし、すると増感剤は次に、標的化された細胞を死滅させることになる振動エネルギー（熱）を放出する。光線力学的治療法とは異なり、光温熱療法は、標的細胞または組織と相互作用するために酸素を要求しない。現在の試験はまた、光温熱療法が、よりエネルギーが少なく、したがって、他の細胞および組織にとってより有害ではない、より長い波長の光を使用することができることを示す。
【0144】
光温熱療法のために現在調査されている目的の材料の大部分は、ナノスケールのものである。その裏にある重要な理由の１つは、ある特定のサイズ範囲（典型的には２０～３００ｎｍ）内の粒子により観察される増強された透過性および保持効果である。Ｍａｅｄａ ｅｔ． ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， ６５ （１－２）， ２７１－２８４ （２０００）。この範囲内の分子は、腫瘍組織に優先的に蓄積することが観察されている。腫瘍は、形成されると、その成長に燃料をくべるために新たな血管を要求する；腫瘍内の／またはその付近のこのような新たな血管は、不十分なリンパ排出および無秩序な漏出性脈管構造等、通常の血管と比較して異なる特性を有する。これらの因子は、身体の残り箇所と比較して、腫瘍内に、有意により高い濃度のある特定の粒子をもたらす。この現象を活性標的化モダリティ（例えば、抗体）とカップリングすることが、近年、研究者によって調査されている。
【0145】
ＩＶ．定義
用語「ＨＤＡＣ６活性化マクロファージ」は、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージを指す。別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、先ず、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置され、次いで、マクロファージ極性化剤および／または腫瘍抗原でｅｘ ｖｉｖｏ処置される。別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、先ず、マクロファージ極性化剤および／または腫瘍抗原でｅｘ ｖｉｖｏ処置され、次いで、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置される。
用語「ＨＤＡＣ６活性化マクロファージ」は、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置されたナイーブマクロファージを指す。別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、先ず、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置され、次いで、マクロファージ極性化剤および／または腫瘍抗原でｅｘ ｖｉｖｏ処置される。別の態様では、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージは、先ず、マクロファージ極性化剤および／または腫瘍抗原でｅｘ ｖｉｖｏ処置され、次いで、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤でｅｘ ｖｉｖｏ処置される。
【0146】
用語「選択的ＨＤＡＣ６阻害剤」、「ＨＤＡＣ６選択的阻害剤」その他は、本明細書で使用される場合、細胞に基づくｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、１種または複数の他のヒストンデアセチラーゼアイソフォーム、例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０および／またはＨＤＡＣ１１よりも、ヒストンデアセチラーゼ６を優先的に阻害する化合物を指す。例えば、ＨＤＡＣ６ ＩＣ５０＝５ｎＭおよびＨＤＡＣ１ ＩＣ５０ ５００ｎＭを有する化合物は、ＨＤＡＣ１よりも１００倍選択的である選択的ＨＤＡＣ６阻害剤である；ＨＤＡＣ６ ＩＣ５０＝５ｎＭ、ＨＤＡＣ１ ＩＣ５０＝５００ｎＭおよびＨＤＡＣ３ ＩＣ５０＝５０ｎＭを有する化合物は、ＨＤＡＣ１よりも１００倍選択的であり、ＨＤＡＣ３よりも１０倍選択的である選択的ＨＤＡＣ６阻害剤である；等々。一態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＨＤＡＣ１よりもＨＤＡＣ６を優先的に阻害する。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＨＤＡＣ１および１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりもＨＤＡＣ６を優先的に阻害する。
【0147】
一態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約５倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約１０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約１５倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約２０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約３０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約４０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約５０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約１００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約１５０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約２００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約２５０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約５００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約７５０倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約１０００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約２０００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、少なくとも約３０００倍選択的である。細胞に基づくアッセイにおける他のＨＤＡＣアイソフォームを上回るＨＤＡＣ６選択性は、当技術分野で公知の方法を使用して決定することができる。
【0148】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、約１０倍～約３０００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、約２０倍～約３０００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、約５０倍～約３０００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、約１００倍～約３０００倍選択的である。別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、１種または複数の他のＨＤＡＣアイソフォームよりも、約５００倍～約３０００倍選択的である。
【0149】
一態様では、ＨＤＡＣ６選択性は、Ｓｆ９細胞におけるバキュロウイルス発現系からの単離されたヒト組換え全長ＨＤＡＣを使用して決定される。アセチル化蛍光発生ペプチドは、検査されているＨＤＡＣアイソフォームに依存して基質として使用される（例えば、ｐ５３の残基３７９～３８２に由来するもの）。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ／ｗｅｂａｐｐｓ／ｓｉｔｅ／ＨＤＡＣＡｓｓａｙ．ａｓｐｘ？ｐａｇｅ＝ＨＤＡＣｓ＆ｉｄ＝－％２０３を参照されたい。反応緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよび最終濃度１％ＤＭＳＯで構成されている。検査化合物は、ＤＭＳＯにおいて酵素混合物へと送達され、５～１０分間のプレインキュベーションに続いて、基質添加および２時間３０℃のインキュベーションが為される。トリコスタチンＡおよび現像剤が添加されて、それぞれ反応をクエンチし、蛍光を生成する。用量応答曲線が作成され、その結果得られたプロットからＩＣ５０値が決定される。Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ５５：９８９１－９８９９ （２０１２）を参照されたい。選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、親化合物、およびそのいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和化合物を含むように意図される。
【0150】
一態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、Ｓｈｅｎ ａｎｄ Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ ３０：１２１－１３６ （２０２０）に開示されている化合物である。
【0151】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ５５：９８９１－９８９９ （２０１２）に開示されている化合物である。
【0152】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１４０７２７１４に開示されている化合物である。
【0153】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１６０６７０４０に開示されている化合物である。
【0154】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１６１９０６３０に開示されている化合物である。
【0155】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１９１３９９２１に開示されている化合物である。
【0156】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５０２３９８６９号に開示されている化合物である。
【0157】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１５０５４４７４に開示されている化合物である。
【0158】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０７５１９２に開示されている化合物である。
【0159】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１８０８９６５１に開示されている化合物である。
【0160】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１４１８１１３７に開示されている化合物である。
【0161】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１６０６７０３８に開示されている化合物である。
【0162】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７２０８０３２に開示されている化合物である。
【0163】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１６１６８５９８に開示されている化合物である。
【0164】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１６１６８６６０に開示されている化合物である。
【0165】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７２１８９５０に開示されている化合物である。
【0166】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、米国特許出願公開第２０１６０２２１９７３号に開示されている化合物である。
【0167】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、米国特許出願公開第２０１６０２２２０２２号に開示されている化合物である。
【0168】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、米国特許出願公開第２０１６０２２１９９７号に開示されている化合物である。
【0169】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１４１７８６０６に開示されている化合物である。
【0170】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１５０８７１５１に開示されている化合物である。
【0171】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１５１０２４２６に開示されている化合物である。
【0172】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１５１３７７５０に開示されている化合物である。
【0173】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１８１８９３４０に開示されている化合物である。
【0174】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１８１３０１５５に開示されている化合物である。
【0175】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７２２２９５０に開示されている化合物である。
【0176】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７２２２９５１に開示されている化合物である。
【0177】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７２２２９５２に開示されている化合物である。
【0178】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１６０３１８１５に開示されている化合物である。
【0179】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０１４１７０に開示されている化合物である。
【0180】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０１４３２１に開示されている化合物である。
【0181】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０３３９４６に開示されている化合物である。
【0182】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１９０２７０５４に開示されている化合物である。
【0183】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１９１６６８２４に開示されている化合物である。
【0184】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１９１１０６６３に開示されている化合物である。
【0185】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０１８８０３に開示されている化合物である。
【0186】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０１８８０５に開示されている化合物である。
【0187】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０２３１３３に開示されている化合物である。
【0188】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１７０６５４７３に開示されている化合物である。
【0189】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、ＷＯ２０１８１８３７０１に開示されている化合物である。
【0190】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖ：
（式中、
Ｘは、
からなる群より選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリール、必要に応じて置換された５～１４員のヘテロアリールおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群より選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択され、
Ｚは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群より選択されるか、または
Ｚは、存在せず、
Ｒ８は、水素、Ｃ１～４アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリール、アラルキル、必要に応じて置換された５～１４員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅは独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリール、必要に応じて置換された５～１４員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３～１２員のヘテロシクロを形成し、
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３～１２員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルである）
を有する化合物である。
【化6】
Ｘは、
【化7】
Ｒ１は、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリール、必要に応じて置換された５～１４員のヘテロアリールおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群より選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択され、
Ｚは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、および－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群より選択されるか、または
Ｚは、存在せず、
Ｒ８は、水素、Ｃ１～４アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリール、アラルキル、必要に応じて置換された５～１４員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
【化7-1】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅは独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリール、必要に応じて置換された５～１４員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３～１２員のヘテロシクロを形成し、
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３～１２員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルである）
を有する化合物である。
【0191】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖを有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和化合物であるが、ただし、Ｚが存在しない場合、Ｒ３が、二環式もしくは三環式Ｃ１０～１４アリール、二環式もしくは三環式９～１４員のヘテロアリール、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅであることを条件とする。
【0192】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖ（式中、Ｘは、Ｘ－１、Ｘ－２、Ｘ－３またはＸ－４であり、
Ｚは、－Ｏ－であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリールであり、
Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリールおよび必要に応じて置換された５～１４員のヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～６アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルである）
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和化合物である。
Ｚは、－Ｏ－であり、
Ｒ１は、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリールであり、
Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリールおよび必要に応じて置換された５～１４員のヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～６アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルである）
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和化合物である。
【0193】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖ（式中、Ｘは、Ｘ－１である）を有する化合物である。別の態様では、Ｒ１は、水素である。別の態様では、Ｒ２は、必要に応じて置換されたフェニルである。別の態様では、Ｒ２は、必要に応じて置換された１－ナフチルである。別の態様では、Ｒ２は、必要に応じて置換された２－ナフチルである。別の態様では、Ｒ２は、アラルキルである。
【0194】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖ（式中、Ｘは、Ｘ－２である）を有する化合物である。別の態様では、Ｚは、－Ｏ－である。別の態様では、Ｚは、－Ｎ（Ｒ８）－である。別の態様では、Ｚは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。別の態様では、Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリールである。別の態様では、Ｒ３は、必要に応じて置換された５～１４員のヘテロアリールである。別の態様では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅである。別の態様では、Ｚは、存在せず、Ｒ３は、二環式もしくは三環式Ｃ１０～１４アリール、二環式もしくは三環式９～１４員のヘテロアリール、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅである。
【0195】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖ（式中、Ｘは、Ｘ－３である）を有する化合物である。
【0196】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖ（式中、Ｘは、Ｘ－４である）を有する化合物である。
【0197】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｖ（式中、Ｘは、Ｘ－５である）を有する化合物である。
【0198】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化8】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【0199】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｉ（式中、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルキルからなる群より選択される）を有する化合物である。別の態様では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択される。
【0200】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式Ｉ（式中、ｎは、１である）を有する化合物である。別の態様では、ｎは、２である。別の態様では、ｎは、３である。
【0201】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩ：
（式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化9】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５または６員のヘテロアリール、および必要に応じて置換された５または６員のヘテロシクロからなる群より選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～４アルキルからなる群より選択されるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～７員のヘテロシクロを形成し、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、１、２または３である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【0202】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩ（式中、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルキルからなる群より選択される）を有する化合物である。別の態様では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択される。
【0203】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩ（式中、ｎは、１である）を有する化合物である。別の態様では、ｎは、２である。別の態様では、ｎは、３である。
【0204】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩ：
（式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立して、水素およびメチルからなる群より選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
は、単結合または二重結合を表す）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化10】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立して、水素およびメチルからなる群より選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１、２または３であり、
【化11】
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【0205】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩ（式中、ｍは、０であり、
は、二重結合を表す）を有する化合物である。
【化11-1】
【0206】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩ（式中、ｍは、１であり、
は、単結合を表す）を有する化合物である。
【化11-2】
【0207】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＩＩ（式中、ｎは、１である）を有する化合物である。別の態様では、ｎは、２である。別の態様では、ｎは、３である。
【0208】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＶ：
（式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
ｎは、１、２または３である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化12】
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシからなる群より選択され、
ｎは、１、２または３である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【0209】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、式ＩＶ（式中、ｎは、１である）を有する化合物である。別の態様では、ｎは、２である。別の態様では、ｎは、３である。
【0210】
別の態様では、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【表1-12】
【表1-13】
【表1-14】
【表1-15】
【表1-16】
【表1-17】
【表1-18】
【表1-19】
【0211】
本開示において、用語「マクロファージ極性化剤」は、本明細書で使用される場合、マクロファージを極性化する薬剤を指す。マクロファージ極性化は、マクロファージが、その微小環境からのシグナルに応答して異なる機能プログラムを採用するプロセスである。マクロファージの極性化は、その刺激持続時間および空間的局在化に関して、その活性化に依存して、多様な異質性機能および表現型を付与することができる。非限定的な例示的なマクロファージ極性化剤としては、これらに限定されないが、リポ多糖（ＬＰＳ）、インターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－γ）、インターロイキン－２、インターロイキン－３、インターロイキン－４、インターロイキン－５、インターロイキン－６、インターロイキン－１０、インターロイキン－１２、インターロイキン－１３、インターロイキン－１８、インターロイキン－２３、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）、グルココルチコイド、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、免疫複合体（ＩＣ）、インターロイキン－１β、アデノシン、またはこれらの組合せが挙げられる。例えば、Ｒｕｂｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２１：３９１－４０３ （２０１９）を参照されたい。
【0212】
本開示において、用語「腫瘍抗原」は、本明細書で使用される場合、腫瘍細胞において産生されて宿主において免疫応答を引き起こし得る、抗原性物質を指す。腫瘍抗原は、２種のカテゴリーに分類することができる。一方のカテゴリーは、変異した癌遺伝子および腫瘍サプレッサー遺伝子の産物であり、他方のカテゴリーは、過剰発現されたまたは異常に発現された細胞タンパク質、発癌性ウイルスによって産生された腫瘍抗原、癌胎児性抗原、変更された細胞表面糖脂質および糖タンパク質、ならびに細胞型特異的分化抗原を含む、他の変異した遺伝子の産物である。非限定的な例示的な腫瘍抗原としては、これらに限定されないが、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）およびｐ５３が挙げられる。
【0213】
本開示において、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒまたは－Ｉを指す。一態様では、ハロは、－Ｃｌまたは－Ｆである。一態様では、ハロは、－Ｃｌである。
【0214】
本開示において、用語「ニトロ」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、－ＮＯ２を指す。
【0215】
本開示において、用語「シアノ」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、－ＣＮを指す。
【0216】
本開示において、用語「ヒドロキシ」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、－ＯＨを指す。
【0217】
本開示において、用語「アルキル」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、置換されていない直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素を指し、これは、１～１２個の炭素原子を含有する、すなわち、Ｃ１～１２アルキルである、または指定された炭素原子の数を含有する、例えば、メチル等のＣ１アルキル、エチル等のＣ２アルキル、プロピルまたはイソプロピル等のＣ３アルキル、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル等のＣ１～３アルキル、等々である。一態様では、アルキルは、Ｃ１～１０アルキルである。別の態様では、アルキルは、Ｃ１～６アルキルである。別の態様では、アルキルは、Ｃ１～４アルキルである。別の態様では、アルキルは、直鎖Ｃ１～１０アルキルである。別の態様では、アルキルは、分枝鎖Ｃ３～１０アルキルである。別の態様では、アルキルは、直鎖Ｃ１～６アルキルである。別の態様では、アルキルは、分枝鎖Ｃ３～６アルキルである。別の態様では、アルキルは、直鎖Ｃ１～４アルキルである。別の態様では、アルキルは、分枝鎖Ｃ３～４アルキルである。別の態様では、アルキルは、直鎖または分枝鎖Ｃ３～４アルキルである。非限定的な例示的なＣ１～１０アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、３－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。非限定的な例示的なＣ１～４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルおよびイソブチルが挙げられる。
【0218】
本開示において、用語「シクロアルキル」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１～３個の環を含有する飽和および部分的に不飽和の（１または２個の二重結合を含有する）環式脂肪族炭化水素を指し、これは、３～１２個の炭素原子を有する、すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキルである、または指定された炭素の数を有する。一態様では、シクロアルキル基は、２個の環を有する。一態様では、シクロアルキル基は、１個の環を有する。別の態様では、シクロアルキル基は、Ｃ３～８シクロアルキル基から選択される。別の態様では、シクロアルキル基は、Ｃ３～６シクロアルキル基から選択される。非限定的な例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【0219】
本開示において、用語「必要に応じて置換されたシクロアルキル」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上に定義されているシクロアルキルが、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３～８シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロシクロからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていることを意味する。一態様では、必要に応じて置換されたシクロアルキルは、２個の置換基で置換されている。別の態様では、必要に応じて置換されたシクロアルキルは、１個の置換基で置換されている。
【0220】
本開示において、用語「アルケニル」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２または３個の炭素－炭素二重結合を含有する、上に定義されているアルキル基を指す。一態様では、アルケニル基は、Ｃ２～６アルケニル基から選択される。別の態様では、アルケニル基は、Ｃ２～４アルケニル基から選択される。非限定的な例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ－ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。
【0221】
本開示において、用語「アルキニル」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１～３個の炭素－炭素三重結合を含有する、上に定義されているアルキル基を指す。一態様では、アルキニルは、１個の炭素－炭素三重結合を有する。一態様では、アルキニル基は、Ｃ２～６アルキニル基から選択される。別の態様では、アルキニル基は、Ｃ２～４アルキニル基から選択される。非限定的な例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、２－ブチニル、ペンチニル（ｐｅｎｔｙｎｙｌ）およびヘキシニル（ｈｅｘｙｎｙｌ）基が挙げられる。
【0222】
本開示において、用語「ハロアルキル」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１個または複数のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子によって置換されたアルキル基を指す。一態様では、アルキル基は、１、２または３個のフッ素および／または塩素原子によって置換される。別の態様では、ハロアルキル基は、Ｃ１～６ハロアルキル基である。別の態様では、ハロアルキル基は、Ｃ１～４ハロアルキル基である。非限定的な例示的なハロアルキル基としては、フルオロメチル、２－フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチルおよびトリクロロメチル基が挙げられる。
【0223】
本開示において、用語「アルコキシ」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルを指す。一態様では、アルコキシ基は、Ｃ１～４アルコキシ基から選択される。別の態様では、アルコキシ基は、Ｃ１～６アルコキシ基から選択される。別の態様では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したＣ１～４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシから選択される。
【0224】
本開示において、用語「ハロアルコキシ」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合したＣ１～４ハロアルキルを指す。非限定的な例示的なハロアルコキシ基としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。
【0225】
本開示において、用語「アリール」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、６～１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式芳香環系、すなわち、Ｃ６～Ｃ１４アリールを指す。非限定的な例示的なアリール基としては、フェニル（「Ｐｈ」と省略）、１－ナフチル、１－ナフチル、フェナントリル、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル（ｂｉｐｈｅｎｙｌｅｎｙｌ）およびフルオレニル基が挙げられる。一態様では、アリール基は、フェニル、１－ナフチルまたは２－ナフチルから選択される。一態様では、アリールは、二環式または三環式Ｃ１０～Ｃ１４芳香環系である。
【0226】
本開示において、用語「必要に応じて置換されたアリール」は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上に定義されているアリールが、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～１２シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリール、必要に応じて置換された５～１４員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換された３～１４員のヘテロシクロからなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されていることを意味し、式中、ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～６アルキルからなる群より選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１２員のヘテロシクロを形成し、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルである。
【0227】
一態様では、必要に応じて置換されたアリールは、必要に応じて置換されたフェニルである。一態様では、必要に応じて置換されたフェニルは、４個の置換基を有する。別の態様では、必要に応じて置換されたフェニルは、３個の置換基を有する。別の態様では、必要に応じて置換されたフェニルは、２個の置換基を有する。別の態様では、必要に応じて置換されたフェニルは、１個の置換基を有する。非限定的な例示的な置換されたアリール基としては、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、４－メチルフェニル、４－エチルフェニル、４－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、２，６－ジクロロフェニル、２－メチル、３－メトキシフェニル、２－エチル、３－メトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，５－ジメチルフェニル、３，５－ジメトキシ、４－メチルフェニル、２－フルオロ－３－クロロフェニルおよび３－クロロ－４－フルオロフェニルが挙げられる。必要に応じて置換されたアリールという用語は、縮合された必要に応じて置換されたシクロアルキルおよび縮合された必要に応じて置換されたヘテロシクロ環を有する基を含むように意図される。非限定的な例は、次のものを含む。
【化13】
【0228】
本開示において、用語「ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子を有する単環式、二環式および三環式芳香環系、すなわち、５～１４員のヘテロアリールを指し、その環のうち１個の少なくとも１個の炭素原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群より独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている。一態様では、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄からなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。一態様では、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。非限定的な例示的なヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、チアントレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｎｙｌ）、クロメニル（ｃｈｒｏｍｅｎｙｌ）、キサンテニル（ｘａｎｔｈｅｎｙｌ）、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリル、インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、イソキノリル、キノリル、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ－カルバゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、フラザニルおよびフェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）が挙げられる。一態様では、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン－２－イルおよびチエン－３－イル）、フリル（例えば、２－フリルおよび３－フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ－ピロール－２－イルおよび１Ｈ－ピロール－３－イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ－イミダゾール－２－イルおよび２Ｈ－イミダゾール－４－イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イルおよび１Ｈ－ピラゾール－５－イル）、ピリジル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イルおよびピリジン－４－イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イルおよびピリミジン－５－イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イルおよびチアゾール－５－イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール－３－イル、イソチアゾール－４－イルおよびイソチアゾール－５－イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イルおよびオキサゾール－５－イル）、イソキサゾリル（例えば、イソキサゾール－３－イル、イソキサゾール－４－イルおよびイソキサゾール－５－イル）およびインダゾリル（例えば、１Ｈ－インダゾール－３－イル）から選択される。用語「ヘテロアリール」はまた、可能なＮ－オキシドを含むように意図される。非限定的な例示的なＮ－オキシドは、ピリジルＮ－オキシドである。
【0229】
一態様では、ヘテロアリールは、５または６員のヘテロアリールである。一態様では、ヘテロアリールは、５員のヘテロアリールである、すなわち、ヘテロアリールは、５個の環原子を有する単環式芳香環系であり、その環の少なくとも１個の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている。非限定的な例示的な５員のヘテロアリール基としては、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。
【0230】
別の態様では、ヘテロアリールは、６員のヘテロアリールである、例えば、ヘテロアリールは、６個の環原子を有する単環式芳香環系であり、その環の少なくとも１個の炭素原子は、窒素原子で置き換えられている。非限定的な例示的な６員のヘテロアリール基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが挙げられる。
【0231】
別の態様では、ヘテロアリールは、９～１４員の二環式芳香環系であり、その環のうち１個の少なくとも１個の炭素原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群より独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている。非限定的な例示的な９～１４員の二環式芳香環系としては、次のものが挙げられる。
【化14】
【0232】
本開示において、用語「必要に応じて置換されたヘテロアリール」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上に定義されているヘテロアリールが、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～１２シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリール、必要に応じて置換された５～１４員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換された３～１４員のヘテロシクロからなる群より独立して選択される１～４個の置換基で置換されていることを意味し、式中、ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～６アルキルからなる群より選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１２員のヘテロシクロを形成し、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルである。一態様では、必要に応じて置換されたヘテロアリールは、１個の置換基を有する。いずれかの利用できる炭素または窒素原子が置換されてもよい。
【0233】
本開示において、用語「複素環」または「ヘテロシクロ」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２または３個の環を含有する、飽和および部分的に不飽和の、例えば、１または２個の二重結合を含有する環式基を指し、これは、３～１４個の環員（ｒｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒ）を有する、すなわち、３～１４員のヘテロシクロであり、その環のうち１個の少なくとも１個の炭素原子は、ヘテロ原子で置き換えられている。各ヘテロ原子は独立して、酸化または四級化されていてもよい、酸素、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄、ならびに／または窒素原子からなる群より選択される。用語「ヘテロシクロ」は、環－ＣＨ２－が－Ｃ（＝Ｏ）－で置き換えられている基、例えば、２－イミダゾリジノン等の環式ウレイド基、ならびにβ－ラクタム、γ－ラクタム、δ－ラクタム、ε－ラクタムおよびピペラジン－２－オン等の環式アミド基を含むように意図される。用語「ヘテロシクロ」はまた、縮合された必要に応じて置換されたアリール基を有する基、例えば、インドリニル（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）を含むように意図される。一態様では、ヘテロシクロ基は、１個の環ならびに１または２個の酸素および／または窒素原子を含有する５または６員の環式基から選択される。ヘテロシクロは、いずれかの利用できる炭素または窒素原子を介して、分子の残り箇所に必要に応じて連結されてもよい。非限定的な例示的なヘテロシクロ基としては、ジオキサニル（ｄｉｏｘａｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、２－オキソピロリジン－３－イル、ピペラジン－２－オン、ピペラジン－２，６－ジオン、２－イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびインドリニルが挙げられる。
【0234】
本開示において、用語「必要に応じて置換されたヘテロシクロ」は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上に定義されているヘテロシクロが、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ３～１２シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６～Ｃ１４アリール、必要に応じて置換された５～１４員のヘテロアリールおよび必要に応じて置換された３～１４員のヘテロシクロからなる群より独立して選択される１～４個の置換基で置換されていることを意味し、式中、ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１～６アルキルからなる群より選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１２員のヘテロシクロを形成し、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキルである。
【0235】
本開示において、用語「アラルキル」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２または３個の必要に応じて置換されたアリール基で置換されたアルキル基を指す。一態様では、必要に応じて置換されたアラルキル基は、１個の必要に応じて置換されたアリール基で置換されたＣ１～４アルキルである。一態様では、アラルキル基は、１個の必要に応じて置換されたアリール基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。一態様では、アラルキル基は、１個の必要に応じて置換されたフェニル基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。非限定的な例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、－ＣＨＰｈ２、－ＣＨ２（４－Ｆ－Ｐｈ）、－ＣＨ２（４－Ｍｅ－Ｐｈ）、－ＣＨ２（４－ＣＦ３－Ｐｈ）および－ＣＨ（４－Ｆ－Ｐｈ）２が挙げられる。
【0236】
本開示において、用語「ヘテロアラルキル」は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２または３個の必要に応じて置換されたヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。一態様では、ヘテロアラルキル基は、１個の必要に応じて置換されたヘテロアリール基で置換されたＣ１～４アルキルである。一態様では、アラルキル基は、１個の必要に応じて置換されたヘテロアリール基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。一態様では、ヘテロアラルキル基は、１個の必要に応じて置換されたヘテロアリール基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。非限定的な例示的なヘテロアラルキル基としては、次のものが挙げられる。
【化15】
【0237】
用語「ＨＤＡＣ」は、タンパク質、例えば、ヒストンのＮ末端におけるリシン残基のε－アミノ基からアセチル基を除去する酵素のファミリーを指す。ＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１を含む、いずれかのヒトＨＤＡＣアイソフォームとすることができる。ＨＤＡＣは、原生動物または真菌供給源に由来することもできる。
【0238】
用語「処置する」、「処置すること」、「処置」その他は、疾患もしくは状態および／またはそれに伴う症状を消失、低下、軽減、逆転および／または改善することを指す。排除されるものではないが、疾患または状態を処置することは、急性または慢性徴候、症状および／または機能不全の処置を含む、疾患、状態またはそれに伴う症状が完全に消失されることを要求しない。本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置すること」、「処置」その他は、疾患もしくは状態を有しないが、疾患もしくは状態の再発症または疾患もしくは状態の再発のリスクがあるまたはそれに対して感受性である被験体における疾患もしくは状態の再発症または以前に管理された疾患もしくは状態の再発の確率を低下させることを指す、「予防的処置」を含むことができ、したがって、「処置」は、再燃予防法または局面（ｐｈａｓｅ）予防法も含む。用語「処置する」および同義語は、治療有効量の本開示の化合物を、かかる処置を必要とするヒトおよび獣医学的動物を含むがこれらに限定されない、個体、例えば、哺乳動物患者に投与することを企図する。処置は、例えば、症状を抑制するために、症候に向けることができる。処置は、短い期間に達成することができる、中期に向けることができる、または例えば、維持療法の文脈内で、長期処置とすることができる。
【0239】
用語「治療有効量」または「治療用量」は、本明細書で使用される場合、投与されたときに、目的の状態または疾患の処置のための活性成分（複数可）を、それを必要とする個体、例えば、ヒト患者に効果的に送達するのに十分な、活性成分（複数可）の量を指す。がんまたは他の増殖障害の場合、薬剤の治療有効量は、望まれない細胞増殖を低下させる（すなわち、ある程度まで遅らせ、好ましくは、停止する）；がん細胞の数を低下させる；腫瘍サイズを低下させる；末梢臓器へのがん細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度まで遅らせ、好ましくは、停止する）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度まで遅らせ、好ましくは、停止する）；ある程度まで、腫瘍成長を阻害する；標的細胞におけるＨＤＡＣシグナル伝達を低下させる；および／またはある程度まで、がんに伴う症状のうち１つもしくは複数を軽減することができる。投与された化合物または組成物が、現存するがん細胞の成長を防止するおよび／またはそれを死滅させる程度まで、これを、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性とすることができる。
【0240】
本開示を記載する文脈における（特に、特許請求の範囲の文脈における）用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および同様の指示対象の使用は、他に特段の指示がなければ、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、本明細書に他に特段の指示がなければ、当該範囲内に収まる別個の値のそれぞれを個々に参照する簡便な方法として機能し、別個の値および部分範囲のそれぞれは、あたかも本明細書に個々に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に提供されるありとあらゆる例または例示的な表現（例えば、「等」および「のような」）の使用は、他に特許請求されていなければ、本開示をより十分に説明することが意図され、本開示の範囲の限定ではない。本明細書における表現はいずれも、いずれかの特許請求されていない要素を本開示の実施に必須であると指し示すものとして解釈されるべきではない。
【0241】
用語「約」は、本明細書で使用される場合、列挙されている数±１０％を含む。よって、「約１０」は、９～１１を意味する。
【0242】
用語「被験体」は、本明細書で使用される場合、ＨＤＡＣ６活性化マクロファージによる処置を必要とするまたはその処置から利益を得ることができる、いずれかのヒトまたは哺乳動物を指す。かかる被験体の中でも、ヒトが何よりも先ず挙げられるが、本明細書に提供される方法および組成物は、そのように限定されることを意図していない。他の被験体は、獣医学的動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコその他を含む。一実施形態では、被験体は、ヒトである。一実施形態では、被験体は、哺乳動物である。
【0243】
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、塩として存在することができる。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本化合物の塩または双性イオン形態を指す。本化合物の塩は、化合物の最終単離および精製の際に調製することも、化合物を適したカチオンを有する酸と反応させることにより別個に調製することもできる。本化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸により形成される酸付加塩とすることができる。薬学的に許容される塩の形成に用いることができる酸の例としては、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の塩の非限定的な例としては、これらに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、二グルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、グリセロールリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩が挙げられる。加えて、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤に存在する利用できるアミノ基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチルならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリルならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル；ならびに臭化ベンジルおよび臭化フェネチルにより四級化することができる。本明細書に掲載する本開示の化合物のいかなる参照も、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤と共に、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物または水和物を含むことが意図される。
【実施例】
【0244】
一般方法
細胞培養：ＳＭ１マウス黒色腫細胞を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｌｏｓ ＡｎｇｅｌｅｓのＡ．Ｒｉｂａｓ博士から得て、インキュベーター内で、ＲＰＭＩ １６４０、１％ペニシリン－ストレプトマイシンおよび１０％ウシ胎仔血清において、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
細胞培養：ＳＭ１マウス黒色腫細胞を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｌｏｓ ＡｎｇｅｌｅｓのＡ．Ｒｉｂａｓ博士から得て、インキュベーター内で、ＲＰＭＩ １６４０、１％ペニシリン－ストレプトマイシンおよび１０％ウシ胎仔血清において、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
【0245】
遺伝子発現の定量的解析。ＱＩＡｚｏｌ溶解試薬（Ｑｉａｇｅｎ、７９３０６）の製造業者の指示に従って、細胞から全ＲＮＡを単離した。ＮａｎｏＤｒｏｐ Ｏｎｅ分光光度計（ＮａｎｏＤｒｏｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してＲＮＡ定量化を行った。２６０ｎｍでの吸光度／２８０ｎｍでの吸光度の比において１．９を超える試料を、ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ合成キット（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、１７０８８９１）によるｃＤＮＡ合成に使用した。１μｇの全ＲＮＡから合成されたｃＤＮＡを、ヌクレアーゼ不含水で１：１０希釈した。ＣＦＸ９６リアルタイムシステム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）においてｉＱ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、１７０８８８２）を使用して、定量的ＰＣＲ解析を行った。２－ΔΔＣｔ方法を使用して遺伝子発現解析を行い、標的ｍＲＮＡレベルをＧＡＰＤＨ発現に対して正規化した。製造業者の指示の通りにサイクリング条件を使用した。行われた全実験において、融解曲線解析によって単一のＰＣＲ産物増幅を確認した。
【0246】
マウス。マウスを伴う動物実験は、Ｔｈｅ Ｇｅｏｒｇｅ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの施設内実験動物委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコール（＃Ａ３５４）に従って行った。Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）から購入した。腫瘍植込み前に最低５回マウスからマウスへとｉｎ ｖｉｖｏで継代されたＳＭ１腫瘍細胞を使用して、ｉｎ ｖｉｖｏ試験を行った。マウスに、１００μＬリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ、２１－０４０－ＣＶ）に懸濁させた１．０×１０６個のｉｎ ｖｉｖｏ継代されたＳＭ１黒色腫細胞を皮下注射した。腫瘍が触知できるようになったら（腫瘍植込み約５日後）、前処置アームを開始した。ケージを異なる処置群にランダムに割り当て、マウスを被験物質またはビヒクル対照で処置した。対照群における腫瘍が、本出願人らのＩＡＣＵＣプロトコールに従った最大サイズに達するまで、マウスを処置した。ノギス測定を使用して腫瘍体積測定を隔日で行い、式Ｌ×Ｗ２／２を使用して計算した。毒性を考慮しつつ全動物試験を行い、本出願人らは、毒性の初期徴候について慣例的にモニターした。死亡率、体重および食物消費に重点を置いた。エンドポイントにおいて、肝毒性についての肝臓、脾腫および肺転移性小結節等、臓器の肉眼による目視検査を含む死後評価を条件毎に行った。Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ６２：８５５７－８５７７ （２０１９）。
【0247】
骨髄由来マクロファージ：マクロファージ単離のため、ＩＡＣＵＣ承認プロトコールに従って、６～１２週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス由来の骨髄を使用した。簡潔に説明すると、骨格筋を除去した後に、大腿骨および脛骨を単離した。非必須アミノ酸を追加補充したＲＰＭＩ完全培地で骨髄を洗い流した。骨髄の単一細胞懸濁物を、ピペットでの吸引排出を繰り返すことにより調製し、２０ｎｇ／ｍＬのマウス組換えＭ－ＣＳＦ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）と共に３７℃で４日間インキュベートして、マクロファージに分化させた。
【0248】
フローサイトメトリー：以前に記載されたプロトコールに従ってフローサイトメトリーを行った。Ｋｎｏｘ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｒｅｐ． ２０１９ Ｏｃｔ １０；９（１）：１４８２４． ｄｏｉ： １０．１０３８／ｓ４１５９８－０１９－５１４０３－６。簡潔に説明すると、ＩＡＣＵＣプロトコールに従ってマウスを安楽死させ、腫瘍細胞を処理して、腫瘍消化緩衝液を用いて、フローサイトメトリーによる解析のための単一細胞懸濁物とした。次の抗体を使用して、異なる免疫細胞によって発現される細胞表面マーカーを染色した。全抗体は、他に指定がなければ、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入した。骨髄性細胞表面マーカーを次に示す：ＡＰＣ抗マウスＣＤ８０（クローン１６－１０Ａ１）、ＰＥ／Ｃｙ７抗マウスＣＤ２０６（ＭＭＲ）（クローンＣ０６８Ｃ２）、ＡＰＣ／Ｆｉｒｅ（商標）７５０抗マウスＣＤ４５．２（クローン１０４）、ＦＩＴＣ抗マウスＨ－２（クローンＭ１／４２）、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ７８５（商標）抗マウスＦ４／８０（クローンＢＭ８）およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）７００抗マウスＣＤ３（クローン１７Ａ２）。ＭＨＣＩとＳＩＩＮＦＥＫＬ結合ＭＨＣＩとの間を区別するために、本出願人らは、ＳＩＩＮＦＥＫＬ結合ＡＰＣ抗マウスＨ－２Ｋｂ抗体（クローン２５－Ｄ１．１６）を使用した。ＢＤ Ｃｅｌｅｓｔａにおいてマルチカラーフローデータ取得を行い、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（バージョン１０．３）によりデータ解析を行った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（バージョン７．０３）により統計解析を行った。
【0249】
（実施例１）
ＳＩＩＮＦＥＫＬペプチド提示およびＸＰＴの効率
内在性ペプチドは通常、ＭＨＣ－Ｉを介してＣＤ８ Ｔ細胞に対して提示され、外因性（腫瘍等の他の細胞由来）ペプチドは、ＭＨＣ－ＩＩを介してＣＤ４ Ｔ細胞に対して提示される。しかし、外因性ペプチドが、ＭＨＣ－Ｉを介して提示される場合、これは、ＣＤ８ Ｔ細胞の活性化により抗腫瘍免疫をもたらす。この機序は、交差提示（ＸＰＴ）と呼ばれる。交差提示は、過多のネオ抗原が生成される放射線療法に高度に関連する。抗原ＸＰＴにおけるＨＤＡＣ６阻害の役割を理解するために、ＳＩＩＮＦＥＫＬ（配列番号１）ペプチドモデルを使用した。ＳＩＩＮＦＥＫＬは、オボアルブミンのタンパク質分解性切断によって生成される８アミノ酸ペプチドであり、これは、小胞体においてＭＨＣ－Ｉに負荷され、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に対する提示のために細胞表面に輸送される。ＳＩＩＮＦＥＫＬペプチドを負荷されたＭＨＣ－Ｉを認識する高度に特異的な抗体を利用して、抗原ＸＰＴの効率を決定した。
ＳＩＩＮＦＥＫＬペプチド提示およびＸＰＴの効率
内在性ペプチドは通常、ＭＨＣ－Ｉを介してＣＤ８ Ｔ細胞に対して提示され、外因性（腫瘍等の他の細胞由来）ペプチドは、ＭＨＣ－ＩＩを介してＣＤ４ Ｔ細胞に対して提示される。しかし、外因性ペプチドが、ＭＨＣ－Ｉを介して提示される場合、これは、ＣＤ８ Ｔ細胞の活性化により抗腫瘍免疫をもたらす。この機序は、交差提示（ＸＰＴ）と呼ばれる。交差提示は、過多のネオ抗原が生成される放射線療法に高度に関連する。抗原ＸＰＴにおけるＨＤＡＣ６阻害の役割を理解するために、ＳＩＩＮＦＥＫＬ（配列番号１）ペプチドモデルを使用した。ＳＩＩＮＦＥＫＬは、オボアルブミンのタンパク質分解性切断によって生成される８アミノ酸ペプチドであり、これは、小胞体においてＭＨＣ－Ｉに負荷され、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に対する提示のために細胞表面に輸送される。ＳＩＩＮＦＥＫＬペプチドを負荷されたＭＨＣ－Ｉを認識する高度に特異的な抗体を利用して、抗原ＸＰＴの効率を決定した。
【0250】
極性化されたマクロファージが、増加する濃度のｏｖａペプチドに曝露されると、Ｍ１マクロファージは、Ｍ０およびＭ２マクロファージと比較して、ＭＨＣ－ＩによるＳＩＩＮＦＥＫＬペプチドの交差提示がより優れていた。ＨＤＡＣ６ノックアウトマウスに由来するマクロファージは、ＳＩＩＮＦＥＫＬ ＸＰＴの同様の増加を示したが、より高い効率ではあった。図１。前処置ＮｅｘｔＡは、Ｍ１ ＸＰＴを増加させた。図２。また、ＭＨＣ ＩおよびＳＩＩＮＦＥＫＬ負荷ＭＨＣ－Ｉの存在は、ＮｅｘｔＡで処置したＳＭ１－ＯＶＡマウス黒色腫細胞において増加した。図３。
【0251】
（実施例２）
ＨＤＡＣ阻害剤は、Ｍ２表現型に向けたマクロファージの極性化を減少させる
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの大腿骨および脛骨から単離された骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）を、Ｍ－ＣＳＦを用いてマクロファージに分化させた。これらのナイーブマクロファージは、ＮｅｘｔＡにより前処置し、ＬＰＳ／ＩＦＮγによりＭ１マクロファージに、またはＩＬ４／ＩＬ１３によりＭ２マクロファージに極性化させた。フローサイトメトリーによって指し示される通り、ＮｅｘｔＡ前処置は、Ｍ２マクロファージの極性化を減少させたが、Ｍ１マクロファージに影響を与えなかった。図５および図４を参照されたい。
ＨＤＡＣ阻害剤は、Ｍ２表現型に向けたマクロファージの極性化を減少させる
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの大腿骨および脛骨から単離された骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）を、Ｍ－ＣＳＦを用いてマクロファージに分化させた。これらのナイーブマクロファージは、ＮｅｘｔＡにより前処置し、ＬＰＳ／ＩＦＮγによりＭ１マクロファージに、またはＩＬ４／ＩＬ１３によりＭ２マクロファージに極性化させた。フローサイトメトリーによって指し示される通り、ＮｅｘｔＡ前処置は、Ｍ２マクロファージの極性化を減少させたが、Ｍ１マクロファージに影響を与えなかった。図５および図４を参照されたい。
【0252】
定量的リアルタイムＰＣＲによる、遺伝子発現レベルでのＭ２極性化マーカーのさらなる検証は、腫瘍促進因子であるアルギナーゼＩ、ＩＬ－１０およびＴＧＦβが減少したことを指し示す。図９、図１０および図１１。ＴＮＦαおよびＩＬ－１Ｂ等、Ｍ１極性化マーカーおよび抗腫瘍、炎症促進性サイトカインの発現が増加した。図１２および図１３。これらのデータは、ＮｅｘｔＡによる前処置が、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）における極性化因子に応答して、ナイーブマクロファージの細胞シグナル伝達およびプログラミングに影響を与えることを示唆する。
【0253】
（実施例３）
同系ＳＭ１マウス黒色腫モデルにおける養子移入療法
ＨＤＡＣ６阻害剤前処置ありまたはなしで、マウス骨髄から単離されたナイーブマクロファージのＭ１表現型に向けたｅｘ ｖｉｖｏ極性化を行った。リン酸緩衝食塩水（対照群）、ＨＤＡＣ６阻害剤前処置ありの１×１０６個のＭ１マクロファージ、およびＨＤＡＣ６阻害剤前処置なしの１×１０６個のＭ１マクロファージの腫瘍内植込みを含む３種の処置群。ナイーブおよびＭ２マクロファージのために同様の処置群をセットアップした。これらの試験のこれらのために、腫瘍免疫系を保持する同系ＳＭ１マウス黒色腫モデルを使用した。また、ＳＭ１マウス黒色腫細胞は、遺伝子変異数の観点でヒト黒色腫腫瘍に似ている。腫瘍サイズが５×５ｍｍのときに、マウスナイーブ、Ｍ１およびＭ２マクロファージを用いた養子移入療法を行い、２ｃｍ直径の腫瘍サイズであるエンドポイントまで腫瘍を成長させた。図６、図７、図８および図１４を参照されたい。
同系ＳＭ１マウス黒色腫モデルにおける養子移入療法
ＨＤＡＣ６阻害剤前処置ありまたはなしで、マウス骨髄から単離されたナイーブマクロファージのＭ１表現型に向けたｅｘ ｖｉｖｏ極性化を行った。リン酸緩衝食塩水（対照群）、ＨＤＡＣ６阻害剤前処置ありの１×１０６個のＭ１マクロファージ、およびＨＤＡＣ６阻害剤前処置なしの１×１０６個のＭ１マクロファージの腫瘍内植込みを含む３種の処置群。ナイーブおよびＭ２マクロファージのために同様の処置群をセットアップした。これらの試験のこれらのために、腫瘍免疫系を保持する同系ＳＭ１マウス黒色腫モデルを使用した。また、ＳＭ１マウス黒色腫細胞は、遺伝子変異数の観点でヒト黒色腫腫瘍に似ている。腫瘍サイズが５×５ｍｍのときに、マウスナイーブ、Ｍ１およびＭ２マクロファージを用いた養子移入療法を行い、２ｃｍ直径の腫瘍サイズであるエンドポイントまで腫瘍を成長させた。図６、図７、図８および図１４を参照されたい。
【0254】
Ｍ１マクロファージ治療群において、ＮｅｘｔＡによる前処置は、ＮｅｘｔＡ前処置なしのＭ１マクロファージおよび対照群と比較して、腫瘍成長を抑制した。図７。Ｍ２マクロファージ治療群において、腫瘍の成長は、マウスにとって害があり、大きい腫瘍サイズが原因で屠殺する必要があった。図８。また、図１５および図１６は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ比が、ＴＭＥの免疫状態の指標であることを示す。腫瘍サイズと抗腫瘍Ｍ１マクロファージとの負の相関、および腫瘍促進性Ｍ２マクロファージと腫瘍サイズとの正の相関がある。図１７は、腫瘍サイズに対するＭ１／Ｍ２比相関を示す。これらの試験は、腫瘍内養子療法前のマクロファージのＨＤＡＣ６阻害剤前処置が、抗腫瘍免疫をもたらすことを実証する。
【0255】
別個のＳＭ１マウス黒色腫実験における治療レジメンを示す概略図を図１８に示す。Ｍ１＋ＮｅｘｔＡは、ビヒクル群と比較した腫瘍サイズの減少を示す。図１９。生存解析は、Ｍ１＋ＮｅｘｔＡ群が、他の処置群と比較して、より優れた生存を有することを指し示す。図２０。ＨＤＡＣ６ＫＯに由来するＭ１マクロファージも、腫瘍成長の減少を示し、マクロファージ機能におけるＨＤＡＣ６の主要な役割を示唆する。図２１。
【0256】
（実施例４）
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置されたＭ０マクロファージは、Ｍ１マクロファージと同様である
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置されたＭ０マクロファージは、そのサイトカインプロファイルに関してＭ１マクロファージと同様である。図２２は、Ｍ２抗炎症性サイトカインＴＧＦベータおよびＩＬ１０の発現が、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置されたＭ０マクロファージにおいて減少することを示す。図２３は、ＩＬ１２、ＴＮＦアルファおよびＩＬ１ベータ等のＭ１炎症促進性サイトカイン発現が、ＮｅｘｔＡによる処置の後に増加することを示す。
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置されたＭ０マクロファージは、Ｍ１マクロファージと同様である
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置されたＭ０マクロファージは、そのサイトカインプロファイルに関してＭ１マクロファージと同様である。図２２は、Ｍ２抗炎症性サイトカインＴＧＦベータおよびＩＬ１０の発現が、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤で処置されたＭ０マクロファージにおいて減少することを示す。図２３は、ＩＬ１２、ＴＮＦアルファおよびＩＬ１ベータ等のＭ１炎症促進性サイトカイン発現が、ＮｅｘｔＡによる処置の後に増加することを示す。
【0257】
（実施例５）
抗原提示およびプロセシング遺伝子の上方調節
図２４は、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＡＰＢＰおよびＥＲＡＰ１等の抗原提示およびプロセシング遺伝子が、ＮｅｘｔＡによる処置の後にＭ０と比較してＭ１マクロファージにおいて増加することを示す。
抗原提示およびプロセシング遺伝子の上方調節
図２４は、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＡＰＢＰおよびＥＲＡＰ１等の抗原提示およびプロセシング遺伝子が、ＮｅｘｔＡによる処置の後にＭ０と比較してＭ１マクロファージにおいて増加することを示す。
【0258】
（実施例６）
放射線と組み合わせたＨＤＡＣ６阻害
放射線およびＨＤＡＣ６阻害の組合せは、時間依存性様式で抗原提示を増加させる。Ｏｖａペプチドを安定に発現するＳＭ１細胞は、４Ｇｙの放射線、ＮｅｘｔＡまたは両者の組合せに曝露されると、フローサイトメトリーによって測定されるＭＨＣ－Ｉ媒介性ＳＩＩＮＦＥＫＬ抗原提示の提示の時間依存性増加を示す。放射線とＨＤＡＣ６阻害は、腫瘍細胞における抗原提示を増加させる。図２５。腫瘍細胞における有効な抗原提示のためのＮｅｘｔＡおよび放射線処置の並び順を図２６に示す。
放射線と組み合わせたＨＤＡＣ６阻害
放射線およびＨＤＡＣ６阻害の組合せは、時間依存性様式で抗原提示を増加させる。Ｏｖａペプチドを安定に発現するＳＭ１細胞は、４Ｇｙの放射線、ＮｅｘｔＡまたは両者の組合せに曝露されると、フローサイトメトリーによって測定されるＭＨＣ－Ｉ媒介性ＳＩＩＮＦＥＫＬ抗原提示の提示の時間依存性増加を示す。放射線とＨＤＡＣ６阻害は、腫瘍細胞における抗原提示を増加させる。図２５。腫瘍細胞における有効な抗原提示のためのＮｅｘｔＡおよび放射線処置の並び順を図２６に示す。
【0259】
（実施例７）
マクロファージにおける抗原交差提示
ＳＭ１－ＯＶＡ細胞が、培地中にＯＶＡペプチドを放出させる９～１１Ｇｙの放射線に曝露され、ＨＤＡＣ６阻害が、マクロファージにおける抗原交差提示を増加させる、マクロファージによる抗原交差提示に関するワークフローを示す概略図を図２７に示す。
マクロファージにおける抗原交差提示
ＳＭ１－ＯＶＡ細胞が、培地中にＯＶＡペプチドを放出させる９～１１Ｇｙの放射線に曝露され、ＨＤＡＣ６阻害が、マクロファージにおける抗原交差提示を増加させる、マクロファージによる抗原交差提示に関するワークフローを示す概略図を図２７に示す。
【0260】
放射線曝露されたＳＭ１－ＯＶＡ細胞由来の馴化培地に曝露されたＭ０、Ｍ１およびＭ２ ＢＭＤＭ（骨髄由来マクロファージ）の交差提示、ならびにフローサイトメトリーによりＡＰＣ－ＭＨＣ－Ｉ ＳＩＩＮＦＥＫＬ抗体によって測定された抗原提示を図２８、図２９および図３０に示す。ＨＤＡＣ６阻害剤による処置は、マクロファージにおける抗原交差提示を増加させる。
【0261】
（実施例８）
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、マクロファージにおける機能変化を誘導する
ＨＤＡＣ６に対して低い選択性を有するＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ６に対して高い選択性を有するＨＤＡＣ阻害剤と比較して、腫瘍または免疫細胞において、それほど多くの免疫学的変化を誘導しない。例えば、それぞれ１２および１３倍のＨＤＡＣ６選択性を有するＡＣＹ１２１５およびＡＣＹ２４１（図３１；Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ５５：９８９１－９８９９ （２０１２）；Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １１９：２５７９－２５８９ （２０１２）；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８：２６９４－２７０７ （２０１７）；Ｊｏｃｈｅｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３９：３８９－４００ （２０１４）を参照）は、ＰＤ－Ｌ１の発現を低下させない（図３２）。選択的ＨＤＡＣ６阻害剤ＮｅｘｔＡは、マクロファージの腫瘍促進性Ｍ２表現型を低下させたが、部分的に選択的なＨＤＡＣ６阻害剤のＡＣＹ２４１は、Ｍ２を低下させなかった（データ図示せず）。マクロファージに対するＨＤＡＣ６阻害剤の強い効果とは対照的に、樹状細胞、Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞におけるその役割は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ処置の後の活性化マーカーの産生の欠如に基づき、最小限であると思われる。図３３および図３４。
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、マクロファージにおける機能変化を誘導する
ＨＤＡＣ６に対して低い選択性を有するＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ６に対して高い選択性を有するＨＤＡＣ阻害剤と比較して、腫瘍または免疫細胞において、それほど多くの免疫学的変化を誘導しない。例えば、それぞれ１２および１３倍のＨＤＡＣ６選択性を有するＡＣＹ１２１５およびＡＣＹ２４１（図３１；Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ５５：９８９１－９８９９ （２０１２）；Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １１９：２５７９－２５８９ （２０１２）；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８：２６９４－２７０７ （２０１７）；Ｊｏｃｈｅｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３９：３８９－４００ （２０１４）を参照）は、ＰＤ－Ｌ１の発現を低下させない（図３２）。選択的ＨＤＡＣ６阻害剤ＮｅｘｔＡは、マクロファージの腫瘍促進性Ｍ２表現型を低下させたが、部分的に選択的なＨＤＡＣ６阻害剤のＡＣＹ２４１は、Ｍ２を低下させなかった（データ図示せず）。マクロファージに対するＨＤＡＣ６阻害剤の強い効果とは対照的に、樹状細胞、Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞におけるその役割は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ処置の後の活性化マーカーの産生の欠如に基づき、最小限であると思われる。図３３および図３４。
【0262】
選択的ＨＤＡＣ６阻害剤は、非形質転換細胞において望まれない毒性を誘導し得る汎ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＬＢＨ５８９と比較して、より低い細胞性細胞傷害を有する。図３５。マクロファージは、ＨＤＡＣ阻害に対して特に感受性である。しかし、ＮｅｘｔＡは、５μＭを超える高い細胞傷害を誘導した。図３６。
【0263】
本明細書（いずれかの添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に記載されている特色の全ておよび／またはそこで開示されているいずれかの方法のステップの全ては、かかる特色および／またはステップの少なくとも一部が相互排他的となる組合せを除く、いずれかの組合せで、上述の態様のいずれかと組み合わせることができる。
【0264】
前述の態様および例証が、いかなる点においても、本開示の範囲を限定することを意図しないこと、また、本明細書に提示されている特許請求の範囲が、本明細書に明確に提示されているか否かにかかわらず、あらゆる態様、実施形態および例証を包含することを意図することを理解されたい。
【0265】
本明細書に引用されているあらゆる特許、特許出願および刊行物は、その全体が参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【配列表】
【国際調査報告】