▶ ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエルの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-05
(54)【発明の名称】ＩＬ－１７調節剤としてのイミダゾピリジン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20220829BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220829BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220829BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220829BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20220829BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 108A
C07D471/04 CSP
A61P43/00 111
A61P29/00
A61P37/06
A61K31/437
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021571604
(86)(22)【出願日】2020-06-24
(85)【翻訳文提出日】2021-12-01
(86)【国際出願番号】 IB2020055970
(87)【国際公開番号】W WO2020261141
(87)【国際公開日】2020-12-30
(31)【優先権主張番号】1909190.9
(32)【優先日】2019-06-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514232085
【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスアールエル
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】フォーリー、アン マリー
(72)【発明者】
【氏名】ルコント、ファビアン クロード
(72)【発明者】
【氏名】リューバーソン、ジェイムズ トーマス
(72)【発明者】
【氏名】セルビー、マシュー ダンカン
(72)【発明者】
【氏名】テイラー、リチャード デイヴィッド
(72)【発明者】
【氏名】ヒックフォード、ポール ジョナサン
(72)【発明者】
【氏名】ブレイス、ガレス ニール
【テーマコード（参考）】
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA03
4C065BB06
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH05
4C065JJ01
4C065KK05
4C065LL01
4C065PP08
4C065PP10
4C065PP16
4C065QQ04
4C065QQ05
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB08
4C086ZB11
4C086ZC01
(57)【要約】
イミダゾ［１，２－α］ピリジン誘導体及びその類似体を含む一連の置換縮合二環式イミダゾール誘導体は、ヒトＩＬ－１７活性の強力な調節剤であり、したがって、炎症及び自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は防止において利益になる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩【化1】
（式中、
Ａは、Ｃ－Ｒ１又はＮを表し、
Ｂは、Ｃ－Ｒ２又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ３又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ４又はＮを表し、
Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（＝ＣＲ５ａＲ５ｂ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｒ７、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｒ７又は－ＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ、－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、－ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－ＣＯＲｄ、－ＣＯ２Ｒｄ、－ＣＯＮＲｂＲｃ、－ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲｂＲｃ若しくは－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｃ）Ｒａ、又はＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４～９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ５は水素を表し、又はＲ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、Ｃ４～１２ビシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ５ａは、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ５ｂは、水素若しくはＣ１～６アルキルを表し、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ６は、－ＯＲ６ａ若しくは－ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し、又はＲ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ａはＣ１～６アルキルを表し、又はＲ６ａはＣ３～９シクロアルキルを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ｂは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ６ｃは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒａはトリフルオロメチルを表し、又はＲａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、或いは
Ｒｂ及びＲｃが、それらの両方が結合した窒素原子と一緒になった場合は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｄは水素を表し、又はＲｄは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｅは、Ｃ１～６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）。
【請求項2】
式（Ｉ－１）により表される、請求項１に記載の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩【化2】
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義されている通りである）。
【請求項3】
Ｚが－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表し、Ｒ５及びＲ６が請求項１で定義されている通りである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ６がヘテロアリールを表し、この基が任意選択で１個又は複数の置換基により置換され得る、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
式（ＩＩＡ）により表される、請求項１に記載の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩【化3】
（式中、
Ｒ１１は水素又はハロゲンを表し、
Ｒ１６はメチル又はエチルを表し、
Ｒ２及びＲ５は請求項１で定義されている通りである）。
【請求項6】
Ｒ１１がフルオロを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ２がＣ１～６アルキル又はＣ３～７ヘテロシクロアルケニルを表し、これらの基のいずれかが任意選択で１個又は複数の置換基により置換され得る、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ５がＣ３～９シクロアルキルを表し、この基が任意選択で１個又は複数の置換基により置換され得る、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
本明細書において実施例のいずれか１つで具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩。
【請求項11】
ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害の処置及び／又は防止に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩。
【請求項12】
炎症又は自己免疫障害の処置及び／又は防止に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩。
【請求項13】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を、医薬上許容できる担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項14】
追加の医薬的活性成分をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止する医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩の使用。
【請求項16】
炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は防止する医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩の使用。
【請求項17】
ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項18】
炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を投与するステップを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヘテロ環式化合物、及び治療におけるその使用に関する。より詳細には、本発明は、イミダゾ［１，２－α］ピリジン誘導体及びその類似体を含む薬理学的に活性な置換縮合二環式イミダゾール誘導体に関わる。これらの化合物は、ＩＬ－１７活性の調節剤として作用し、したがって、有害な炎症及び自己免疫障害を含む、病理学的状態を処置及び／又は防止する医薬品として利益になる。
【背景技術】
【0002】
ＩＬ－１７Ａ（元々ＣＴＬＡ－８と名付けられ、ＩＬ－１７としても公知）は、炎症性サイトカインであり、ＩＬ－１７ファミリー規定時のメンバーである（Ｒｏｕｖｉｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９３年、１５０、５４４５～５４５６頁）。続いて、ファミリーの追加メンバー５種（ＩＬ－１７ＢからＩＬ－１７Ｆ）が同定されており、これには、ＩＬ－１７Ａとおよそ５５％のアミノ酸配列相同性を共有する、最も近縁なＩＬ－１７Ｆ（ＭＬ－１）が含まれる（Ｍｏｓｅｌｅｙら、サイトカイン成長因子Ｒｅｖ．（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．）、２００３年、１４、１５５～１７４頁）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆは、Ｔヘルパー細胞の最近定義された自己免疫関連サブセットであるＴｈ１７によって発現され、これは、ＩＬ－２１及びＩＬ－２２といったシグネチャーサイトカインも発現する（Ｋｏｒｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９年、２７、４８５～５１７頁）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆは、ホモ二量体として発現するが、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロ二量体としても発現し得る（Ｗｒｉｇｈｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８年、１８１、２７９９～２８０５頁）。ＩＬ－１７Ａ及びＦは、受容体ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１７ＲＣ又はＩＬ－１７ＲＡ／ＲＣ受容体複合体を介してシグナル伝達する（Ｇａｆｆｅｎ、サイトカイン（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ）、２００８年、４３、４０２～４０７）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆのいずれも、いくつかの自己免疫性疾患に関連している。
【0003】
ヒトＩＬ－１７活性の有力な調節剤である本発明による化合物は、したがって、炎症及び自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は防止に有益である。
【0004】
さらに、本発明による化合物は、新たな生物学的テストの開発、及び新たな薬剤の調査に使用する薬理学的標準として有益になり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理活性化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用になり得る。
【0005】
ＷＯ２０１３／１１６６８２及びＷＯ２０１４／０６６７２６は、ＩＬ－１７の活性を調節し、炎症性疾患を含む医学的状態の処置に有用であると述べられている、別の分類の化合物に関する。
【0006】
ＷＯ２０１８／２２９０７９は、ＩＬ－１７活性の調節剤として作用すると述べられている、ある分類のスピロ環オキソインドリン誘導体、及びその類似体について記載しており、したがって、有害な炎症及び自己免疫障害を含む、病理学的状態の処置において利益になる。
【0007】
同時係属の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５０５９４（２０１９年７月１８日ＷＯ２０１９／１３８０１７として公開）は、ＩＬ－１７活性の調節剤として作用すると述べられている、ベンズイミダゾール誘導体及びその類似体を含む、ある分類の縮合二環式イミダゾール誘導体について記載しており、したがって、有害な炎症及び自己免疫障害を含む、病理学的状態の処置において利益になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
しかし、今日利用できる従来技術に、本発明により提供される置換イミダゾ［１，２－α］ピリジン誘導体、及びその類似体と全く同じ構造分類を開示又は示唆するものはない。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を提供する
（式中、
Ａは、Ｃ－Ｒ１又はＮを表し、
Ｂは、Ｃ－Ｒ２又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ３又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ４又はＮを表し、
Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（＝ＣＲ５ａＲ５ｂ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｒ７、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｒ７又は－ＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ、－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、－ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－ＣＯＲｄ、－ＣＯ２Ｒｄ、－ＣＯＮＲｂＲｃ、－ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲｂＲｃ若しくは－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｃ）Ｒａ、又はＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４～９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ５は水素を表し、又はＲ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、Ｃ４～１２ビシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ５ａは、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ５ｂは、水素若しくはＣ１～６アルキルを表し、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ６は、－ＯＲ６ａ若しくは－ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し、又はＲ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ａはＣ１～６アルキルを表し、又はＲ６ａはＣ３～９シクロアルキルを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ｂは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ６ｃは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒａは、トリフルオロメチルを表し、又はＲａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、或いは
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合した窒素原子と一緒になった場合は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｄは水素を表し、又はＲｄは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｅは、Ｃ１～６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）。
【化1】
（式中、
Ａは、Ｃ－Ｒ１又はＮを表し、
Ｂは、Ｃ－Ｒ２又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ３又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ４又はＮを表し、
Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（＝ＣＲ５ａＲ５ｂ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｒ７、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｒ７又は－ＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ、－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、－ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－ＣＯＲｄ、－ＣＯ２Ｒｄ、－ＣＯＮＲｂＲｃ、－ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲｂＲｃ若しくは－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｃ）Ｒａ、又はＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４～９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ５は水素を表し、又はＲ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、Ｃ４～１２ビシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ５ａは、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ５ｂは、水素若しくはＣ１～６アルキルを表し、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ６は、－ＯＲ６ａ若しくは－ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し、又はＲ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ａはＣ１～６アルキルを表し、又はＲ６ａはＣ３～９シクロアルキルを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ｂは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ６ｃは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒａは、トリフルオロメチルを表し、又はＲａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、或いは
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合した窒素原子と一緒になった場合は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｄは水素を表し、又はＲｄは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｅは、Ｃ１～６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）。
【0010】
本発明は、上で定義されている式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容できるその塩も提供する。
【0011】
本発明は、治療に使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩も提供する。
【0012】
本発明は、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害の処置及び／又は防止に使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩も提供する。
【0013】
本発明は、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止する医薬を製造するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩の使用も提供する。
【0014】
本発明は、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を投与するステップを含む方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【0015】
上記式（Ｉ）の化合物における基のいずれかが、任意選択で置換されていると述べられている場合、この基は、非置換であり得る、又は１個若しくは複数の置換基により置換され得る。典型的には、そのような基は、非置換である、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されている。適切には、そのような基は、非置換である、又は１、若しくは２個の置換基により置換されている。
【0016】
薬における使用では、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容できる塩である。しかし、他の塩も、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容できる塩の調製に有用になり得る。医薬上許容できる塩の選択及び調製の基礎をなす標準的原理は、例えば、医薬塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２年に記載されている。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬上許容できる塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液と医薬上許容できる酸の溶液を混合することにより形成され得る酸付加塩を含む。
【0017】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の共結晶もその範囲内に含む。技術用語「共結晶」は、中性分子成分が結晶性化合物内に、限定的な理論混合比で存在する状況を説明するために使用される。医薬的共結晶を調製することで、結晶形態の有効成分の修飾が可能になり、続いて、意図されている生物学的活性を損なわずに、その物理化学的性質を変えることができる（医薬塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。
【0018】
本発明における使用の、化合物に存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐鎖Ｃ１～６アルキル基、例えばＣ１～４アルキル基を含む。典型的な例は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分岐鎖プロピル、ブチル及びペンチル基を含む。詳細なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル及び３－メチルブチルを含む。派生表現、例えば「Ｃ１～６アルコキシ」、「Ｃ１～６アルキルチオ」、「Ｃ１～６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１～６アルキルアミノ」は、それに応じて解釈すべきである。
【0019】
適切なＣ２～６アルケニル基は、ビニル及びアリルを含む。
【0020】
適切なＣ２～６アルキニル基は、エチニル及びプロパルギルを含む。
【0021】
本明細書で使用されている「Ｃ３～９シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素に由来する３から９個の炭素原子の一価基を指し、そのベンゾ－縮合類似体を含み得る。適切なＣ３～９シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノナニルを含む。
【0022】
本明細書で使用されている「Ｃ４～９シクロアルケニル」という用語は、不飽和単環式炭化水素に由来する４から９個の炭素原子の一価基を指し、そのベンゾ－縮合類似体を含み得る。適切なＣ４～９シクロアルケニル基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む。
【0023】
本明細書で使用されている「Ｃ４～１２ビシクロアルキル」という用語は、飽和二環式炭化水素に由来する４から１２個の炭素原子の一価基を指す。典型的なビシクロアルキル基は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルを含む。
【0024】
本明細書で使用されている「Ｃ５～９スピロシクロアルキル」という用語は、５から９個の炭素原子を含有し、２つの環が共通の原子により連結している飽和二環式環系を指す。適切なスピロシクロアルキル基は、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニル及びスピロ［４．４］ノナニルを含む。
【0025】
本明細書で使用されている「Ｃ８～１１トリシクロアルキル」という用語は、飽和三環式炭化水素に由来する８から１１個の炭素原子の一価基を指す。典型的なトリシクロアルキル基は、アダマンタニルを含む。
【0026】
本明細書で使用されている「Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル」という用語は、７から１３個の炭素原子を含有し、３つの環が２つのスピロ連結を組み込む飽和三環式環系を指す。適切なジスピロシクロアルキル基は、ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニルを含む。
【0027】
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、単一の芳香族環又は複数の縮合芳香族環に由来する一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含む。
【0028】
適切なアリール（Ｃ１～６）アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを含む。
【0029】
本明細書で使用されている「Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和単環式環を指し、そのベンゾ－縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルキル基は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ－［１，２，５］チアジアゾロ［２，３－α］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルを含む。
【0030】
本明細書で使用されている「Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル」という用語は、３から７個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する一価不飽和又は多価不飽和単環式環を指し、そのベンゾ－縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルケニル基は、２，５－ジヒドロピロリル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジニル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１，４－オキサゼピニルを含む。
【0031】
本明細書で使用されている「Ｃ４～９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置き換えられているＣ４～９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基は、６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ－［２．２．２］オクタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ－［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ－［３．３．１］ノナニル及び３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルを含む。
【0032】
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、単環又は複数の縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含有し、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置き換えられている一価芳香族基を指す。適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－α］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－α］ピラジニル、インダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－α］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、イミダゾ［１，２－α］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－α］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－α］ピリミジニル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－α］ピラジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基を含む。
【0033】
本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素又は臭素を含むよう意図されている。
【0034】
式（Ｉ）の化合物が、１つ又は複数の不斉中心を有する場合、これらは、それに応じて鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が、２つ以上の不斉中心を所有する場合、これらは、ジアステレオ異性体としてさらに存在し得る。本発明が、そのような鏡像異性体及びジアステレオ異性体すべて、並びに、ラセミ化合物を含む、ある比率のそれらの混合物の使用にまで及ぶことは理解されるべきである。式（Ｉ）及び以後に描写されている式は、特に規定されていない限り、又は示されていない限り、個々の立体異性体すべて及び考えられるそれらの混合物すべてを表すよう意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体、又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び以後に描写されている式は、特に規定されていない限り、又は示されていない限り、個々の互変異性体すべて及び考えられるそれらの混合物すべてを表すよう意図されている。
【0035】
式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の原子それぞれは、実際に、天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在し得、最も多量の同位体（複数可）が好ましいことは理解されるべきである。したがって、例として、式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の水素原子それぞれは、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（三重水素）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の炭素原子それぞれは、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【0036】
一実施形態では、ＡはＣ－Ｒ１を表す。別の実施形態では、ＡはＮを表す。
【0037】
一実施形態では、Ｂは、Ｃ－Ｒ２を表す。別の実施形態では、Ｂは、Ｎを表す。
【0038】
一実施形態では、Ｄは、Ｃ－Ｒ３を表す。別の実施形態では、Ｄは、Ｎを表す。
【0039】
一実施形態では、Ｅは、Ｃ－Ｒ４を表す。別の実施形態では、Ｅは、Ｎを表す。
【0040】
特定の実施形態では、ＡはＣ－Ｒ１を表し、ＢはＣ－Ｒ２を表し、ＤはＣ－Ｒ３を表し、ＥはＣ－Ｒ４を表す。
【0041】
適切には、本発明は、式（Ｉ－１）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を提供する
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている通りである）。
【化2】
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている通りである）。
【0042】
一般的に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ若しくは－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、又はＣ１～６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0043】
適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素若しくはハロゲン、又はＣ１～６アルキル又はＣ３～７ヘテロシクロアルケニルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0044】
適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ３～７ヘテロシクロアルケニルを独立して表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0045】
適切には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ若しくは－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、又はメチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼピニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、２，５－ジヒドロピロリル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－ピリジニル、２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１，４－オキサゼピニル、フリル、ピラゾリル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニルメチル若しくはピリジニルエチルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0046】
より詳細には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素若しくはフルオロ、又はプロピル若しくは２，５－ジヒドロピロリルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0047】
典型的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素又は２，５－ジヒドロピロリルを独立して表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0048】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４に存在し得る任意の置換基の例示的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、フェニル、フルオロフェニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、（Ｃ１～６）アルキル－オキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ－メトキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキル（イミノ）スルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、クロロ（Ｃ１～６）アルキルアミノ－カルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）－（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、（Ｃ１～６）アルキルピラゾリルカルボニル、アミノ－スルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、［（Ｃ１～６）アルキル］［Ｎ－（Ｃ１～６）アルキル］スルホキシミニル、［（Ｃ１～６）アルキル］［Ｎ－カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル］スルホキシミニル、［Ｎ－（Ｃ２～６）アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルキル］［（Ｃ１～６）アルキル］－スルホキシミニル、（Ｃ３～７）シクロアルキルスルホキシミニル、Ｎ－［ジ（Ｃ１～６）アルキルスルホキソ］イミニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。さらなる例は、トリフルオロエチルアミノカルボニルを含む。
【0049】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４に存在し得る任意の置換基の適切な例は、ハロゲン、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、トリフルオロエチルアミノカルボニル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0050】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４に存在し得る任意の置換基の典型的な例は、Ｃ２～６アルコキシカルボニル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0051】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４に存在し得る特定の置換基の例示的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、フェニル、フルオロフェニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、メチルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、（イミノ）（メチル）スルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノ－エチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシアセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、エチルアミノカルボニル、クロロプロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）－（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニル－カルボニル、エチルピラゾリルカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノ－スルホニル、メチルスルホキシミニル、エチルスルホキシミニル、トリフルオロメチルスルホキシミニル、（メチル）－（Ｎ－メチル）スルホキシミニル、（Ｎ－カルボキシメチル）（メチル）スルホキシミニル、（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニルメチル）（メチル）スルホキシミニル、シクロプロピルスルホキシミニル、Ｎ－（ジメチルスルホキソ）－イミニル及びジメチルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。さらなる例は、トリフルオロエチルアミノカルボニルを含む。
【0052】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４に存在し得る特定の置換基の適切な例は、フルオロ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、トリフルオロエチルアミノカルボニル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0053】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４上における特定の置換基の典型的な例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0054】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の具体的な意義は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル、ジメチル－アミノカルボニルメチル、アセチルアミノエチル、カルボキシエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル、メチル－アミノカルボニルエチル、ジメチルアミノカルボニルエチル、アセチルアミノプロピル、メチルスルホニル－フェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニル－フェニル、エトキシカルボニルベンジル、カルボキシテトラヒドロフラニル、メトキシカルボニルテトラヒドロ－フラニル、ジメチルアミノカルボニルテトラヒドロフラニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルテトラヒドロ－フラニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）－アゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、モルホリニルカルボニルテトラヒドロフラニル、メトキシ－カルボニルピロリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジニル、ジメチルアミノカルボニル－ピロリジニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピロリジニル、（エトキシカルボニル）（メチルスルホニル）－ピロリジニル、（アセチル）（エトキシカルボニル）ピロリジニル、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ジフルオロ－アゼチジニルカルボニル）ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、エトキシカルボニルテトラヒドロピラニル、ジメチルアミノカルボニルテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、アセチル－ピペリジニル、ヒドロキシアセチルピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジニル、ジメチルアミノカルボニルピペリジニル、エチルピラゾリルカルボニルピペリジニル、メチルピペラジニル、モルホリニル、メチルオキサジアゾリルモルホリニル、メチルスルホニル－モルホリニル、アセチルモルホリニル、ヒドロキシアセチルモルホリニル、メトキシカルボニル－モルホリニル、エトキシカルボニルモルホリニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリニル、エチルアミノ－カルボニルモルホリニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルモルホリニル、オキサゼピニル、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニルオキサゼピニル、オキソピロリジニルメチル、カルボキシピロリジニルメチル、メトキシ－カルボニルピロリジニルメチル、ジメチルアミノカルボニルピロリジニルメチル、メチルスルホニル－ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、オキセタニルピペラジニル－メチル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジニルメチル、（アセチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）－２，５－ジヒドロピロリル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、エトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ジメチルアミノカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１，４－オキサゼピニル、ジフルオロ－アゼチジニルカルボニルフリル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピラゾリル、アセチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、（イミノ）（メチル）スルフィニルピリジニル、エトキシカルボニル－ピリジニル、クロロプロピルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、アゼチジニルカルボニルピリジニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）－アゼチジニルカルボニルピリジニル、（ジメチルアミノカルボニル）（フルオロ）ピリジニル、ジメチルアミノ－カルボニルピリミジニル、（ジメチルアミノカルボニル）（メチル）ピリミジニル、ジメチルアミノ－カルボニルピラジニル、ピリジニルメチル、シアノピリジニルメチル、オキサジアゾリルピリジニルメチル、エトキシカルボニルピリジニルメチル、アミノカルボニルピリジニルメチル、ピリジニルエチル及びヒドロキシピリジニルエチルを含む。さらなる意義は、（ジフルオロ）（トリフルオロエチルアミノカルボニル）プロピルを含む。
【0055】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の選択される意義は、水素、フルオロ、（ジフルオロ）（トリフルオロエチルアミノカルボニル）プロピル及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）－２，５－ジヒドロピロリルを含む。
【0056】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の適切な意義は、水素及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）－２，５－ジヒドロピロリルを含む。
【0057】
適切には、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は－ＯＲａを表す。
【0058】
適切には、Ｒ１は水素又はハロゲンを表す。
【0059】
第１の実施形態では、Ｒ１は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ１はフルオロを表す。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ１はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ１は－ＯＲａを表す。
【0060】
Ｒ１の例示的な意義は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ及び－ＯＲａを含む。
【0061】
Ｒ１の選択される意義は、水素及びフルオロを含む。
【0062】
一般的に、Ｒ２は、水素、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ若しくは－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃを表し、又はＲ２は、Ｃ１～６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0063】
適切には、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７ヘテロシクロアルケニルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0064】
適切には、Ｒ２は、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニルを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0065】
適切には、Ｒ２は、水素、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ若しくは－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃを表し、又は、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼピニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、２，５－ジヒドロピロリル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１，４－オキサゼピニル、フリル、ピラゾリル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］－トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0066】
より詳細には、Ｒ２は、プロピル又は２，５－ジヒドロピロリルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0067】
典型的には、Ｒ２は２，５－ジヒドロピロリルを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0068】
Ｒ２上における任意の置換基の例示的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロ－メチル、フェニル、フルオロフェニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、（Ｃ１～６）アルキルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキル－（イミノ）スルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）－アルキルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシ－カルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル－カルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、クロロ－（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシ－アゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル－カルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、（Ｃ１～６）アルキル－ピラゾリルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。さらなる例は、トリフルオロエチルアミノカルボニルを含む。
【0069】
Ｒ２上における任意の置換基の適切な例は、ハロゲン、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、トリフルオロエチルアミノカルボニル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0070】
Ｒ２上における任意の置換基の典型的な例は、Ｃ２～６アルコキシカルボニル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0071】
Ｒ２上における特定の置換基の例示的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、メチルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル－チオ、メチルスルフィニル、（イミノ）（メチル）スルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノ－エチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシアセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル－アミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、クロロプロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノ－カルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、エチルピラゾリルカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及びジメチルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。さらなる例は、トリフルオロエチルアミノカルボニルを含む。
【0072】
Ｒ２上における特定の置換基の適切な例は、フルオロ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、トリフルオロエチルアミノカルボニル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0073】
Ｒ２上における特定の置換基の典型的な例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0074】
Ｒ２の例示的な意義は、水素、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、アセチルアミノエチル、カルボキシエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル、メチルアミノカルボニルエチル、ジメチルアミノカルボニルエチル、アセチルアミノプロピル、メチルスルホニルフェニル、メチルスルホニル－アミノフェニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、エトキシ－カルボニルベンジル、カルボキシテトラヒドロフラニル、メトキシカルボニルテトラヒドロフラニル、ジメチル－アミノカルボニルテトラヒドロフラニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、ジフルオロ－アゼチジニルカルボニルテトラヒドロフラニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルカルボニル－テトラヒドロフラニル、モルホリニルカルボニルテトラヒドロフラニル、メトキシカルボニルピロリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジニル、ジメチルアミノカルボニルピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル－カルボニルピロリジニル、（エトキシカルボニル）（メチルスルホニル）ピロリジニル、（アセチル）－（エトキシカルボニル）ピロリジニル、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）－ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、エトキシカルボニルテトラヒドロピラニル、ジメチルアミノ－カルボニルテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、アセチルピペリジニル、ヒドロキシ－アセチルピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジニル、ジメチル－アミノカルボニルピペリジニル、エチルピラゾリルカルボニルピペリジニル、メチルピペラジニル、モルホリニル、メチルオキサジアゾリルモルホリニル、メチルスルホニルモルホリニル、アセチル－モルホリニル、ヒドロキシアセチルモルホリニル、メトキシカルボニルモルホリニル、エトキシカルボニル－モルホリニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリニル、エチルアミノカルボニルモルホリニル、ジフルオロ－アゼチジニルカルボニルモルホリニル、オキサゼピニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキサゼピニル、オキソ－ピロリジニルメチル、カルボキシピロリジニルメチル、メトキシカルボニルピロリジニルメチル、ジメチルアミノカルボニルピロリジニルメチル、メチルスルホニルピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、オキセタニルピペラジニルメチル、メチルスルホニル－ピペラジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニルメチル、（アセチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）－２，５－ジヒドロピロリル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、エトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ジメチルアミノカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１，４－オキサゼピニル、ジフルオロ－アゼチジニルカルボニルフリル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピラゾリル、アセチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、（イミノ）（メチル）スルフィニルピリジニル、エトキシカルボニル－ピリジニル、クロロプロピルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、アゼチジニルカルボニルピリジニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニルピリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）－アゼチジニルカルボニルピリジニル、（ジメチルアミノカルボニル）（フルオロ）ピリジニル、ジメチルアミノ－カルボニルピリミジニル、（ジメチルアミノカルボニル）（メチル）ピリミジニル、ジメチルアミノ－カルボニルピラジニル、ピリジニルメチル、シアノピリジニルメチル、オキサジアゾリルピリジニルメチル、エトキシカルボニルピリジニルメチル、アミノカルボニルピリジニルメチル、ピリジニルエチル及びヒドロキシピリジニルエチルを含む。さらなる意義は、（ジフルオロ）（トリフルオロエチルアミノカルボニル）プロピルを含む。
【0075】
Ｒ２の選択される意義は、（ジフルオロ）（トリフルオロエチルアミノカルボニル）プロピル及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）－２，５－ジヒドロピロリルを含む。
【0076】
Ｒ２の適切な意義は、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ジフルオロアゼチジニルカルボニル）－２，５－ジヒドロピロリルを含む。
【0077】
典型的には、Ｒ３は、水素、ハロゲン若しくは－ＮＲｂＲｃを表し、又はＲ３は、Ｃ１～６アルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得る。
【0078】
適切には、Ｒ３は、水素、フルオロ若しくは－ＮＲｂＲｃを表し、又はＲ３は、エチル、フェニル、モルホリニル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル若しくはピリジニルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0079】
Ｒ３上における任意の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロ－メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ－メトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、ジフルオロアゼチジニル－カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0080】
Ｒ３上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチルヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0081】
Ｒ３の例示的な意義は、水素、フルオロ、－ＮＲｂＲｃ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、モルホリニル、メチルスルホニルピペリジニルメチル、メチルスルホニルピペラジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、モルホリニルメチル及びジフルオロアゼチジニルカルボニルピリジニルを含む。
【0082】
特定の実施形態では、Ｒ３は水素を表す。
【0083】
典型的には、Ｒ４は水素、ハロゲン又は－ＯＲａを表す。
【0084】
第１の実施形態では、Ｒ４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ４はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、Ｒ４はフルオロを表す。この実施形態の別の態様では、Ｒ４はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ４は－ＯＲａを表す。
【0085】
Ｒ４の典型的な意義は、水素、フルオロ及び－ＯＲａ、とりわけ水素を含む。
【0086】
第１の実施形態では、Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表す。
【0087】
第２の実施形態では、Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６を表す。
【0088】
第３の実施形態では、Ｚは、－Ｃ（＝ＣＲ５ａＲ５ｂ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表す。
【0089】
第４の実施形態では、Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｒ７を表す。
【0090】
第５の実施形態では、Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表す。
【0091】
第６の実施形態では、Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表す。
【0092】
本発明による化合物の第１の下位分類は、式（ＩＡ）の化合物、及び医薬上許容できるその塩により表される
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）。
【化3】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）。
【0093】
本発明による化合物の第２の下位分類は、式（ＩＢ）の化合物、及び医薬上許容できるその塩により表される
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）。
【化4】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）。
【0094】
本発明による化合物の第３の下位分類は、式（ＩＣ）の化合物、及び医薬上許容できるその塩により表される
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）。
【化5】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）。
【0095】
本発明による化合物の第４の下位分類は、式（ＩＤ）の化合物、及び医薬上許容できるその塩により表される
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）。
【化6】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）。
【0096】
本発明による化合物の第５の下位分類は、式（ＩＥ）の化合物、及び医薬上許容できるその塩により表される
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）。
【化7】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）。
【0097】
本発明による化合物の第６の下位分類は、式（ＩＦ）の化合物、及び医薬上許容できるその塩により表される
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６は、上で定義されている通りである）。
【化8】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６は、上で定義されている通りである）。
【0098】
一般的に、Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表す。
【0099】
したがって、本発明による化合物の特定の下位分類は、上で定義されている式（ＩＡ）の化合物、及び医薬上許容できるその塩により表される。
【0100】
典型的には、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、Ｃ４～１２ビシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0101】
適切には、Ｒ５は、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ４～１２ビシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル又はＣ７～１３ジスピロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0102】
適切には、Ｒ５はＣ３～９シクロアルキルを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0103】
第１の実施形態では、Ｒ５は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１～６アルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３～９シクロアルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ４～９シクロアルケニルを表す。第６の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ４～９ビシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ５～９スピロシクロアルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第９の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ８～１１トリシクロアルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ８～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているアリールを表す。第１２の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第１５の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第１６の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。第１７の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ７～１３ジスピロシクロアルキルを表す。第１８の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ７～１３ジスピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。
【0104】
特定の実施形態では、Ｒ５は水素以外である。
【0105】
Ｒ５の典型的な意義は、メチル、イソプロピル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキシルメチル、シクロオクテニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．３］ヘプタニルメチル、アダマンタニル、アダマンタニルメチル、ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニル、インドリル、ピリジニル、チエニルメチル、インドリルメチル及びピリジニルメチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0106】
Ｒ５の例示的な意義は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル及びジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0107】
Ｒ５の適切な意義は、シクロヘキシル及びシクロオクチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0108】
Ｒ５の適切な意義は、シクロヘキシルを含み、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0109】
Ｒ５上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロ－メチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキル－アミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキル－アミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0110】
Ｒ５上における任意選択の置換基の適切な例は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基、とりわけＣ１～６アルキルを含む。
【0111】
Ｒ５上における任意選択の置換基の選択される例は、ハロゲン及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基、とりわけＣ１～６アルキルを含む。
【0112】
Ｒ５上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ－スルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0113】
Ｒ５上における特定の置換基の適切な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基、とりわけメチルを含む。
【0114】
Ｒ５上における特定の置換基の選択される例は、フルオロ及びメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基、とりわけメチルを含む。
【0115】
Ｒ５の特定の意義の例示的な例は、水素、メチル、イソプロピル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、メチル－シクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキシルメチル、シクロオクテニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ－［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニル、フェニル、クロロフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）ベンジル、ジクロロベンジル、ブロモベンジル、シアノ－ベンジル、メチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシ－ベンジル、ｔｅｒｔ－ブトキシベンジル、アミノカルボニルベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、インドリルメチル及びピリジニルメチルを含む。
【0116】
Ｒ５の具体的な意義の適切な例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル及びジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタニルを含む。
【0117】
Ｒ５の具体的な意義の選択される例は、メチルシクロヘキシル及びジフルオロシクロヘキシルを含む。
【0118】
Ｒ５の特定の意義の代表的な例は、メチルシクロヘキシル及びシクロオクチルを含む。
【0119】
第１の実施形態では、Ｒ５はメチルシクロヘキシル、とりわけ４－メチルシクロヘキシルを表す。第２の実施形態では、Ｒ５は、ジフルオロシクロヘキシル、とりわけ４，４－ジフルオロシクロヘキシルを表す。第３の実施形態では、Ｒ５はシクロオクチルを表す。
【0120】
第１の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているＣ３～７シクロアルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているＣ４～９ビシクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているアリールを表す。第４の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。
【0121】
Ｒ５ａの典型的な意義は、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル及びピロリルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0122】
Ｒ５ａ上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノを含む。
【0123】
Ｒ５ａ上における任意選択の置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルキル及びハロゲンを含む。
【0124】
Ｒ５ａ上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノを含む。
【0125】
Ｒ５ａ上における特定の置換基の選択される例は、メチル及びクロロを含む。
【0126】
Ｒ５ａの選択される意義は、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、クロロフェニル、ジヒドロベンゾフラニル及びメチルピロリルを含む。
【0127】
適切には、Ｒ５ｂは水素、メチル又はエチルを表す。
【0128】
第１の実施形態では、Ｒ５ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチル又はエチルを表す。
【0129】
或いは、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し得、これらの基のいずれかが、非置換であり得、又は１個若しくは複数の置換基、典型的には１若しくは２個の置換基により置換され得る。
【0130】
第１の実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意選択で置換されているＣ３～７シクロアルキル表し得る。例は、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクタニル及びシクロノナニルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0131】
第２の実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意選択で置換されているＣ４～９ビシクロアルキルを表し得る。例は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0132】
第３の実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し得る。例は、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は複数の置換基により任意選択で置換され得る。
【0133】
そのような基上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノを含む。
【0134】
そのような基上における任意選択の置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル及びＣ１～６アルコキシを含む。
【0135】
そのような基上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノを含む。
【0136】
そのような基上における特定の置換基の選択される例は、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル及びメトキシを含む。
【0137】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂの選択される意義は、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、フェニルシクロブチル、ベンゾシクロブテニル、メチルベンゾシクロブテニル、クロロベンゾシクロブテニル、メトキシ－ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、インダニル、クロロインダニル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、テトラヒドロ－ナフタレニル、シクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクタニル、シクロノナニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、テトラメチルテトラヒドロピラニル及びトリフルオロエチルピペリジニルを含む。
【0138】
典型的には、Ｒ６は、－ＯＲ６ａ若しくは－ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し、又はＲ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0139】
適切には、Ｒ６は－ＯＲ６ａを表し、又はＲ６は、Ｃ１～６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得る。
【0140】
適切には、Ｒ６は、－ＯＲ６ａを表し、又はＲ６はヘテロアリールを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0141】
第１の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ１～６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ３～９シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ６は、－ＯＲ６ａを表す。第１１の実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲ６ａＲ６ｂを表す。
【0142】
Ｒ６の典型的な意義は、－ＯＲ６ａ又は－ＮＲ６ａＲ６ｂ、及びメチル、エチル、プロピル、２－メチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル又はピリジニルメチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0143】
Ｒ６の例示的な意義は、－ＯＲ６ａ、及びメチル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0144】
Ｒ６の適切な意義は、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0145】
Ｒ６の具体的な意義は、オキサジアゾリルを含み、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0146】
Ｒ６上における任意の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロ－メチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロ－メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ－カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0147】
Ｒ６上における任意の置換基の適切な例は、Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0148】
Ｒ６上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチル－アミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニル－アミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及びジメチルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0149】
Ｒ６上における特定の置換基の選択される例は、メチル及びエチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0150】
Ｒ６上における特定の置換基の適切な例は、メチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0151】
Ｒ６の具体的な意義の例示的な例は、メチル、ジフルオロメチル、メチルスルホニルメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジフルオロエチル、カルボキシエチル、ジフルオロプロピル、２－メチルプロピル、ブチル、シアノシクロプロピル、メチルシクロプロピル、エチル－シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、フルオロフェニルシクロプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、アミノシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルシクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロ－フェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチル－スルホキシミニルフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）－ベンジル、ジクロロベンジル、（クロロ）（ジフルオロ）ベンジル、ブロモベンジル、シアノベンジル、メチル－ベンジル、ジメチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルベンジル、ベンゾイル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、トリフルオロメトキシ－ベンジル、メチルスルホニルベンジル、アミノメチルベンジル、アミノエチルベンジル、ジメチルアミノ－ベンジル、ピロリジニルベンジル、（ジメチル）（ピロリジニル）ベンジル、モルホリニルベンジル、（ジメチル）（モルホリニル）ベンジル、ピペラジニルベンジル、アセチルアミノエチルベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピラゾリル、メチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、エチルオキサジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ピリジニルメチル及びアミノピリジニルメチルを含む。
【0152】
Ｒ６の好ましい意義は、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、メチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、メチルオキサジアゾリル及びエチルオキサジアゾリルを含む。
【0153】
Ｒ６の選択される意義は、メチルオキサジアゾリル及びエチルオキサジアゾリルを含む。
【0154】
Ｒ６の具体的な意義は、メチルオキサジアゾリルである。
【0155】
一般的に、Ｒ６ａはＣ１～６アルキルを表す。
【0156】
第１の実施形態では、Ｒ６ａはＣ１～６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているＣ３～９シクロアルキルを表す。
【0157】
典型的には、Ｒ６ａはＣ１～６アルキルを表し、又はＲ６ａはシクロブチルを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0158】
Ｒ６ａ上における任意の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロ－メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ－メトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0159】
Ｒ６ａ上における任意の置換基の適切な例は、ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0160】
Ｒ６ａ上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチルヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0161】
Ｒ６ａ上における特定の置換基の適切な例は、フルオロから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0162】
Ｒ６ａの特定の意義の例示的な例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びジフルオロシクロブチルを含む。
【0163】
Ｒ６ａの特定の意義の適切な例は、ｔｅｒｔ－ブチル及びジフルオロシクロブチルを含む。
【0164】
典型的には、Ｒ６ａはｔｅｒｔ－ブチルを表す。
【0165】
典型的には、Ｒ６ｂは、水素又はメチルを表す。
【0166】
第１の実施形態では、Ｒ６ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。
【0167】
典型的には、Ｒ６ｃは、水素又はメチルを表す。
【0168】
第１の実施形態では、Ｒ６ｃは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。
【0169】
第１の実施形態では、Ｒ７はアリールを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。第２の実施形態では、Ｒ７はヘテロアリールを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。第３の実施形態では、Ｒ７は、スピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0170】
Ｒ７の典型的な意義は、フェニル、ピラゾロ［１，５－α］ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、プリニル、ピリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル及びスピロ［テトラヒドロピラニル］［インドール］を含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0171】
Ｒ７上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0172】
Ｒ７上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニル－アミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0173】
Ｒ７の例示的な意義は、フェニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、フルオロベンゾオキサゾリル、メチルベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、フルオロ－ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、プリニル、ピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、メトキシピリジニル、ピリダジニル、クロロピリダジニル、シアノピリダジニル、メチルピリダジニル、エチルピリダジニル、イソプロピルピリダジニル、ジフルオロ－メチルピリダジニル、トリフルオロメチルピリダジニル、メトキシピリダジニル、イソプロポキシ－ピリダジニル、ジフルオロメトキシピリダジニル、ジメチルアミノピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、メチルピラジニル及びスピロ［テトラヒドロピラニル］［オキソインドール］を含む。
【0174】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ、又はヘテロ環式部分－ＮＲｂＲｃ上における適切な置換基の典型的な例は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、Ｃ２～６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニルを含む。
【0175】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ、又はヘテロ環式部分－ＮＲｂＲｃ上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルを含む。
【0176】
一般に、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0177】
適切には、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0178】
適切には、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、アリール（Ｃ１～６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0179】
Ｒａの例示的な意義は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びイソインドリルプロピルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0180】
Ｒａの代表的な意義は、メチル、シクロペンチル、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジニル及びピリダジニルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0181】
Ｒａの選択される意義は、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0182】
Ｒａ上における適切な置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルコキシ、オキソ及びＣ１～６アルキルスルホニルを含む。
【0183】
Ｒａ上における特定の置換基の選択される例は、メトキシ、オキソ及びメチルスルホニルを含む。
【0184】
一実施形態では、Ｒａは、任意選択で置換されているＣ１～６アルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ｒａは、理想的には、非置換Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。この実施形態の別の態様では、Ｒａは、理想的には、置換Ｃ１～６アルキル、例えばメトキシエチルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、任意選択で置換されているアリールを表す。この実施形態の一態様では、Ｒａは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。この実施形態の別の態様では、Ｒａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、任意選択で置換されているアリール（Ｃ１～６）アルキル、理想的には非置換アリール（Ｃ１～６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、任意選択で置換されているＣ３～９シクロアルキル、例えばシクロペンチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。
【0185】
Ｒａの具体的な意義は、メチル、メトキシエチル、シクロペンチル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、メチルスルホニルピペリジニル、ジオキソイソインドリルプロピル、ピリジニル及びピリダジニルを含む。
【0186】
特定の態様では、Ｒｂは水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0187】
Ｒｂの選択される意義は、水素、又はＣ１～６アルキル、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0188】
Ｒｂの典型的な意義は、水素及びＣ１～６アルキルを含む。
【0189】
例示として、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル若しくはピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0190】
Ｒｂの代表的な意義は、水素、又はメチル、エチル、ｎ－プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0191】
Ｒｂ上における適切な置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ及びＣ２～６アルコキシカルボニルアミノを含む。
【0192】
Ｒｂ上における特定の置換基の選択される例は、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノを含む。
【0193】
Ｒｂの特定の意義は、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルを含む。
【0194】
一実施形態では、Ｒｂは水素を表す。別の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。
【0195】
Ｒｃの選択される意義は、水素、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0196】
好ましくは、ＲｃはＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0197】
特定の態様では、Ｒｃは水素、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルを表す。
【0198】
Ｒｃの代表的な意義は、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0199】
Ｒｃの選択される意義は、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0200】
Ｒｃ上における適切な置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ２～６アルキルカルボニル及びＣ２～６アルコキシカルボニルを含む。
【0201】
Ｒｃ上における特定の置換基の選択される例は、メチルスルホニル、アセチル及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを含む。
【0202】
Ｒｃの特定の意義は、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、メチルスルホニルピペリジニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジニルを含む。
【0203】
Ｒｃの具体的な意義は、テトラヒドロピラニル及びメチルスルホニルピペリジニルを含む。
【0204】
適切には、Ｒｃは、水素又はＣ１～６アルキルを表す。一実施形態では、Ｒｃは水素である。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｃは、Ｃ３～７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【0205】
或いは、部分－ＮＲｂＲｃは、適切には、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを表し得、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0206】
ヘテロ環式部分－ＮＲｂＲｃ上における適切な置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルを含む。
【0207】
ヘテロ環式部分－ＮＲｂＲｃ上における特定の置換基の選択される例は、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルを含む。
【0208】
部分－ＮＲｂＲｃの特定の意義は、アゼチジン－１－イル、ヒドロキシアゼチジン－１－イル、ヒドロキシメチルアゼチジン－１－イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル、アミノメチル－アゼチジン－１－イル、シアノアゼチジン－１－イル、カルボキシアゼチジン－１－イル、アミノアゼチジン－１－イル、アミノカルボニルアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、アミノメチルピロリジン－１－イル、オキソピロリジン－１－イル、アセチルアミノメチルピロリジン－１－イル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノピロリジン－１－イル、オキソ－オキサゾリジン－３－イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、オキソチアゾリジン－３－イル、ジオキソ－イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、ヒドロキシピペリジン－１－イル、ヒドロキシメチルピペリジン－１－イル、アミノピペリジン－１－イル、アセチルアミノピペリジン－１－イル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノピペリジン－１－イル、メチルスルホニルアミノピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、メチルピペラジン－１－イル、メチルスルホニルピペラジン－１－イル、オキソピペラジン－１－イル、アセチルピペラジン－１－イル、エトキシカルボニルピペラジン－１－イル及びオキソホモピペラジン－１－イルを含む。
【0209】
適切には、Ｒｄは水素、又はＣ１～６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0210】
Ｒｄに対する適切な意義の選択される例は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0211】
Ｒｄ上における適切な置換基の選択される例は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、オキソ、Ｃ２～６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノを含む。
【0212】
Ｒｄ上における特定の置換基の選択される例は、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノを含む。
【0213】
一実施形態では、Ｒｄは水素を表す。別の実施形態では、Ｒｄは、任意選択で置換されているＣ１～６アルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ｒｄは、理想的には、非置換Ｃ１～６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２－メチルプロピル又はｔｅｒｔ－ブチル、とりわけメチルを表す。この実施形態の別の態様では、Ｒｄは、理想的には、置換Ｃ１～６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含む置換メチル又は置換エチルを表す。別の実施形態では、Ｒｄは、任意選択で置換されているアリールを表す。この実施形態の一態様では、Ｒｄは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。この実施形態の別の態様では、Ｒｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。この実施形態のさらなる態様では、Ｒｄは、二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄは、任意選択で置換されているヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態では、Ｒｄは、任意選択で置換されているＣ３～７シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄは、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル又はオキソチアゾリジニルを表す。
【0214】
Ｒｄに対する特定の意義の選択される例は、水素、メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルを含む。
【0215】
適切には、Ｒｅは、Ｃ１～６アルキル又はアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0216】
Ｒｅ上における適切な置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを含む。
【0217】
一実施形態では、Ｒｅは、任意選択で置換されているＣ１～６アルキル、理想的には非置換Ｃ１～６アルキル、例えばメチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒｅは、任意選択で置換されているアリールを表す。この実施形態の一態様では、Ｒｅは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。この実施形態の別の態様では、Ｒｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｅは、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。
【0218】
Ｒｅの選択される意義は、メチル、プロピル及びメチルフェニルを含む。
【0219】
本発明による化合物のある下位分類は、式（ＩＩＡ）の化合物及びそのＮ－オキシド、及び医薬上許容できるその塩により表される
（式中、
Ｒ１１は、水素又はハロゲンを表し、
Ｒ１６は、メチル又はエチルを表し、
Ｒ２及びＲ５は、上で定義されている通りである）。
【化9】
（式中、
Ｒ１１は、水素又はハロゲンを表し、
Ｒ１６は、メチル又はエチルを表し、
Ｒ２及びＲ５は、上で定義されている通りである）。
【0220】
第１の実施形態では、Ｒ１１は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲン、とりわけフルオロを表す。
【0221】
適切には、Ｒ１１は、水素又はフルオロを表す。
【0222】
第１の実施形態では、Ｒ１６はメチルを表す。第２の実施形態では、Ｒ１６は、エチルを表す。
【0223】
本発明による特定の新規な化合物は、調製が添付の実施例に記載されている化合物、及び医薬上許容できるその塩及び溶媒和物のそれぞれを含む。
【0224】
本発明による化合物は、炎症及び自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は防止に有益である。
【0225】
本発明による化合物は、炎症性ＩＬ－１７サイトカインにより媒介される、又は、炎症性ＩＬ－１７サイトカインレベルの上昇に関連する病理学的障害の処置及び／又は予防に有用である。一般的に、病理学的状態は、感染症（ウイルス、細菌、真菌及び寄生生物）、感染に関連する内毒素性ショック、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、骨盤炎症性疾患、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、キャッスルマン病、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、皮膚筋炎、心筋炎、ブドウ膜炎、眼球突出、自己免疫性甲状腺炎、ペーロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病、腹膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管炎、外科的癒着、卒中、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ライム病関節炎、髄膜脳炎、中枢及び末梢神経系の免疫媒介炎症性障害、例えば多発性硬化症及びギランバレー症候群、他の自己免疫障害、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶、肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症又は全身性硬化症を含む線維形成障害、癌（固形腫瘍、例えば黒色腫、肝芽腫、肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、卵巣癌並びに血液悪性腫瘍、詳細には急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病の両方、胃癌及び結腸癌）、虚血性疾患、例えば心筋梗塞並びにアテローム性動脈硬化を含む心疾患、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、歯周炎、低塩酸症及び疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される。
【0226】
ＷＯ２００９／０８９０３６により、ＩＬ－１７活性の調節剤は、眼の炎症性障害、詳細には、ドライアイ症候群（ＤＥＳ）を含む眼表面の炎症性障害の重症度を阻害する、又は低下させるために投与され得ることが明らかになっている。結果として、本発明による化合物は、ＩＬ－１７に媒介される眼の炎症性障害、詳細には、ドライアイ症候群を含むＩＬ－１７に媒介される眼表面の炎症性障害の処置及び／又は防止に有用である。眼表面の炎症性障害は、ドライアイ症候群、全層角膜移植、角膜移植、層状又は部分層移植、選択的内皮移植、角膜血管新生、人工角膜移植手術、眼表面である角膜の炎症状態、結膜瘢痕障害、眼の自己免疫状態、類天疱瘡症候群、スティーブンス－ジョンソン症候群、眼のアレルギー、重度のアレルギー性（アトピー性）眼疾患、結膜炎及び微生物性角膜炎を含む。特定の分野のドライアイ症候群は、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、非シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾燥症候群、眼球乾燥症、涙膜障害、涙液産生の減少、水性涙液欠乏（ＡＴＤ）、マイボーム腺機能不全及び蒸発による喪失を含む。
【0227】
例示として、本発明の化合物は、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、強皮症、全身硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性結腸炎を含む）、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、癌及び疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される病理学的障害の処置及び／又は予防に有用になり得る。
【0228】
適切には、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎の処置及び／又は予防に有用である。
【0229】
本発明は、上述の本発明による化合物、又は医薬上許容できるその塩を、医薬上許容できる１つ又は複数の担体と共に含む医薬組成物も提供する。
【0230】
本発明による医薬組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、眼科若しくは直腸投与に適している形態、又は、吸入若しくは吹送による投与に適している形態をとり得る。
【0231】
経口投与では、医薬組成物は、例えば、医薬上許容できる賦形剤、例えば結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石又はシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）と、従来の手段により調製される錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当業界で周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与のための液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁液剤の形態をとり得る、又は、これらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルで構成する乾燥生成物として提示され得る。そのような液体調製物は、医薬上許容できる添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は防腐剤と、従来の手段により調製され得る。調製物は、適切であれば、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤も含有し得る。
【0232】
経口投与のための調製物は、適切に製剤化して、活性化合物を徐放できる。
【0233】
バッカル投与では、組成物は、従来の手段で製剤化された錠剤又はロゼンジ剤の形態をとり得る。
【0234】
本発明による化合物は、注入、例えばボーラス注入又は注射による非経口投与のために製剤化され得る。注入するための製剤は、単位剤形で、例えばガラスアンプル又は多回投与用容器、例としてガラスバイアル中で提示され得る。注入するための組成物は、懸濁液、溶液又は油性若しくは水性ビヒクル中のエマルションのような形態をとり得、配合剤、例えば懸濁剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤を含有し得る。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー水で構成する粉末形態であり得る。
【0235】
上述の製剤に加えて、本発明による化合物は、デポー調製物としても製剤化され得る。そのような長時間作用する製剤は、埋め込み又は筋肉内注射により投与され得る。
【0236】
経鼻投与又は吸入による投与では、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガス混合物を使用する加圧パック又はネブライザー用に、エーロゾルスプレーの提示形態で都合よく送達され得る。
【0237】
組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有できるパック又はディスペンサーデバイスとして提示され得る。パック又はディスペンシングデバイスは、投与指示書を伴い得る。
【0238】
局所投与では、本発明による化合物は、１つ又は複数の医薬上許容できる担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切な軟膏として、都合よく製剤化され得る。詳細な担体は、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水を含む。或いは、本発明による化合物は、１つ又は複数の医薬上許容できる担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切なローションとして製剤化され得る。詳細な担体は、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２－オクチルドデカノール及び水を含む。
【0239】
眼科用投与では、本発明による化合物は、防腐剤、例えば殺菌又は殺真菌剤、例として硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンの有無を問わず、等張のｐＨ－調整済み無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、都合よく製剤化され得る。或いは、眼科用投与では、本発明による化合物は、軟膏、例えばワセリンとして製剤化され得る。
【0240】
直腸投与では、本発明による化合物は、坐剤として都合よく製剤化され得る。これらは、活性成分と、室温にて固体であるが、直腸温度にて液体であるので、直腸で溶融して、活性成分を放出することになる適切な非刺激性賦形剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えば、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールを含む。
【0241】
特定の状態の予防又は処置に必要とされる本発明による化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じて変化する。しかし、一般に、一日投与量は、経口又はバッカル投与では、およそ１０ｎｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、およそ０．０１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与では、およそ１０ｎｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重、経鼻投与又は吸入若しくは吹送による投与では、およそ０．０５ｍｇからおよそ１０００ｍｇ、例えばおよそ０．５ｍｇからおよそ１０００ｍｇの範囲になり得る。
【0242】
必要に応じて、本発明による化合物は、別の医薬的活性剤、例えば抗炎症分子と同時投与してよい。
【0243】
上の式（ＩＡ）の化合物は、式Ｒ６－ＣＯ２Ｈのカルボン酸と、式（ＩＩＩ）の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）。
【化10】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）。
【0244】
反応は、カップリング剤及び塩基の存在下で都合よく達成される。適切なカップリング剤は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド及び２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージドを含む。適切な塩基は、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。反応は、周囲又は上昇温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン、又は双極性非プロトン溶媒、例としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、又は塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく行われる。
【0245】
Ｒ６が、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルを表す場合、上記式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ６－ＣＯＣｌの化合物、例えば塩化アセチルと、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る。反応は、塩基の存在下で都合よく達成される。適切な塩基は、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で都合よく行われる。
【0246】
Ｒ６が－ＯＲ６ａを表す場合、上記式（Ｉ）の化合物は、理想的には塩基、例えば有機アミン、例としてトリエチルアミンの存在下で、（ｉ）式Ｒ６ａ－ＯＨの化合物と、Ｎ，Ｎ′－ジスクシンイミジルカーボナートを反応させるステップ、及び（ｉｉ）生じた材料と、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物を反応させるステップを含む２ステッププロセスにより調製され得る。ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく行われる。
【0247】
上記式（ＩＢ）の化合物は、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｒ６が上で定義されており、Ｌ１が適切な脱離基を表す式Ｌ１－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る。
【0248】
脱離基Ｌ１は、適切にはハロゲン原子、例えばクロロである。
【0249】
反応は、周囲温度にて、ピリジンの存在下で、都合よく実行される。或いは、反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機アミン、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で実行され得る。
【0250】
上記式（ＩＣ）の化合物は、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｒ７が上で定義されており、Ｌ２が適切な脱離基を表す式Ｌ２－Ｒ７の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る。
【0251】
脱離基Ｌ２は、適切には、ハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモである。
【0252】
反応は、塩基の存在下で都合よく実行される。適切な塩基は、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。反応は、上昇温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例として１，４－ジオキサン、又は環状アミド、例として１－メチル－２－ピロリジノン、又は有機スルホキシド、例としてジメチルスルホキシド中で典型的には行われる。
【0253】
或いは、反応は、遷移金属触媒の存在下で行われ得る。この手順で使用する適切な遷移金属触媒は、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）を含む。反応は、上昇温度にて、塩基、例えば無機塩基、例としてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下で、適切な溶媒又は溶媒混合物中で都合よく実行される。溶媒（複数可）は、適切には、環状エーテル、例えば１，４－ジオキサン、及びスルホキシド溶媒、例えばジメチルスルホキシドから選択され得る。
【0254】
上記式（ＩＩＩ）の中間体は、以下のステップ
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲ５は、上で定義されている通りであり、Ｌ３は、適切な脱離基を表す）の化合物を反応させて、式（ＶＩ）
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲ５は、上で定義されている通りである）の化合物を得るステップ、及び
（ｉｉ）化合物（ＶＩ）からのｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基を除去するステップを含む手順により調製され得る。
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）
【化11】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲ５は、上で定義されている通りであり、Ｌ３は、適切な脱離基を表す）の化合物を反応させて、式（ＶＩ）
【化12】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲ５は、上で定義されている通りである）の化合物を得るステップ、及び
（ｉｉ）化合物（ＶＩ）からのｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基を除去するステップを含む手順により調製され得る。
【0255】
脱離基Ｌ３は、適切には、ハロゲン原子、例えばブロモである。
【0256】
ステップ（ｉ）は、適切には、化合物（ＩＶ）の塩基、例えば有機塩基、例としてｎ－ブチルリチウムを用いた処理、続いて化合物（Ｖ）との反応により遂行される。反応は、適切な溶媒、例えば塩素化溶媒、例としてジクロロメタン、又は環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で都合よく達成される。
【0257】
ステップ（ｉｉ）における、化合物（ＶＩ）からのｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基の除去は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸を用いた処理により都合よく達成され得る。
【0258】
上の式（Ｖ）の中間体は、式Ｒ５－ＣＨＯのアルデヒド誘導体と、２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドを反応させることにより調製され得る。反応は、適切にはピリジニウムｐ－トルエンスルホナート及び硫酸マグネシウムの存在下で遂行される。反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく実行される。
【0259】
代替手順では、上記式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の化合物からのＮ－保護基Ｒｐの除去により調製され得る
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲ５は、上で定義されている通りであり、ＲｐはＮ－保護基を表す）。
【化13】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲ５は、上で定義されている通りであり、ＲｐはＮ－保護基を表す）。
【0260】
Ｎ－保護基Ｒｐは、適切には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、このケースではその除去は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により都合よく遂行され得る。
【0261】
或いは、Ｎ－保護基Ｒｐは、ベンジルオキシカルボニルであり得、このケースではその除去は、水素化触媒、例えば炭素上パラジウム又は炭素上水酸化パラジウムの存在下で、接触水素化により、典型的には水素ガス又はギ酸アンモニウムを用いた処理により、都合よく遂行され得る。
【0262】
上の式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＸ）の化合物を反応させることにより調製され得る
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲｐは、上で定義されている通りであり、Ｌ４は、適切な脱離基を表す）。
【化14】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲｐは、上で定義されている通りであり、Ｌ４は、適切な脱離基を表す）。
【0263】
脱離基Ｌ４は、典型的にはハロゲン原子、例えばブロモである。
【0264】
反応は、上昇温度にて、適切な溶媒、例えばＣ１～４アルカノール、例としてイソプロパノール中で都合よく遂行される。
【0265】
上記式（ＩＤ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６－ＣＯ２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、式Ｒ７－ＮＨ２の化合物と、式（Ｘ）の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）。
【化15】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）。
【0266】
これらが市販されていない場合、式（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の出発材料は、添付の実施例に記載されているものに類似した方法により、又は、当技術分野から周知の標準的方法により調製され得る。
【0267】
上記プロセスのいずれかから最初に得られた式（Ｉ）のいずれかの化合物は、適切な場合、続いて、当技術分野から公知の技術により、さらなる式（Ｉ）の化合物へと合成され得ることが理解される。例として、Ｎ－ＢＯＣ部分（ＢＯＣは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの省略である）を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、Ｎ－Ｈ部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【0268】
Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には、塩基、例えば無機カーボナート、例として炭酸ナトリウムの存在下で、適切なハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンを用いた処理により、アルキル化され得、例えばメチル化され得る。
【0269】
Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で、適切なハロゲン化アシル、例えば塩化アセチルを用いた処理によりアシル化され得、例えばアセチル化され得る。同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切なアシル無水物、例えば無水酢酸を用いた処理によりアシル化され得、例えばアセチル化され得る。
【0270】
同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切なＣ１～４塩化アルキルスルホニル試薬、例えば塩化メチルスルホニルを用いた処理により、Ｎ－Ｓ（Ｏ）２Ａｌｋ１官能基（式中、Ａｌｋ１はＣ１～４アルキル、例えばメチルを表す）を含有する対応する化合物に変換され得る。
【0271】
同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切なクロロホルマート又は塩化カルバモイル試薬を用いた処理により、カルバマート又は尿素部分をそれぞれ含有する対応する化合物に変換され得る。或いは、Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切なアミン－置換（３－メチルイミダゾール－３－イウム－１－イル）メタノンヨージド誘導体を用いた処理により、尿素部分を含有する対応する化合物に変換され得る。或いは、適切なイソシアナート誘導体Ａｌｋ１－Ｎ＝Ｃ＝Ｏを用いた処理により、Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で、尿素部分Ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ａｌｋ１（式中、Ａｌｋ１は、上で定義されている通りである）を含有する対応する化合物に変換され得る。
【0272】
Ｎ－Ｈ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で、適切なアルデヒド又はケトンを用いた処理により、Ｎ－Ｃ（Ｈ）官能基を含有する対応する化合物に変換され得る。
【0273】
化合物は、典型的には塩基、例えばジアルキルアミド塩、例としてリチウムジイソプロピルアミドの存在下で、適切には置換アルキルトリフルオロメタンスルホナートを用いた処理によりアルキル化され得る。
【0274】
Ｃ１～４アルコキシカルボニル部分－ＣＯ２Ａｌｋ１（式中、Ａｌｋ１は、上で定義されている通りである）を含有する式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば水酸化アルカリ金属塩、例として水酸化リチウムを用いた処理により、カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）部分を含有する対応する化合物に変換され得る。或いは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いた処理により、カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）部分を含有する対応する化合物に変換され得る。
【0275】
カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６－ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上述のものと類似した条件下で、適切なアミンを用いた処理により、アミド部分を含有する対応する化合物に変換され得る。
【0276】
Ｃ１～４アルコキシカルボニル部分－ＣＯ２Ａｌｋ１（式中、Ａｌｋ１は、上で定義されている通りである）を含有する式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いた処理により、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）部分を含有する対応する化合物に変換され得る。
【0277】
Ｃ１～４アルキルカルボニルオキシ部分－ＯＣ（Ｏ）Ａｌｋ１（式中、Ａｌｋ１は、上で定義されている通りである）、例えばアセトキシを含有する式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば水酸化アルカリ金属塩、例として水酸化ナトリウムを用いた処理により、ヒドロキシ（－ＯＨ）部分を含有する対応する化合物に変換され得る。
【0278】
ハロゲン原子、例えばブロモを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切には有機ジオール、例えばピナコール、１，３－プロパンジオール又はネオペンチルグリコールと形成された置換アリール、ヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールボロン酸又はその環状エステルを用いた処理により、任意選択で置換されているアリール、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール部分を含有する対応する化合物に変換され得る。反応は、典型的には遷移金属触媒及び塩基の存在下で遂行される。遷移金属触媒は、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり得る。別の方法では、遷移金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり得、これは、有利には２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）とともに用いられ得る。適切には、塩基は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムであり得る。
【0279】
ハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモを含有する式（Ｉ）の化合物は、２ステップ手順を介して、任意選択で置換されているアリール、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール部分を含有する対応する化合物に変換され得、この手順は、（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応、及び（ｉｉ）化合物の反応を含み、それにより、適切な脱離基、例えばハロゲン原子、例としてブロモ又はスルホニルオキシ部分、例としてトリフルオロメチルスルホニルオキシで置換されている適切なブロモアリール、ヘテロシクロアルケニル又はブロモヘテロアリール誘導体を用いて得られる。ステップ（ｉ）は、遷移金属触媒、及び塩基、例えば酢酸カリウムの存在下で都合よく遂行される。適切には、遷移金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり得、これは、有利には、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）とともに用いられ得る。或いは、遷移金属触媒は、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり得る。ステップ（ｉｉ）は、遷移金属触媒、例えば［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び塩基、例えば無機塩基、例として炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で都合よく遂行される。
【0280】
ハロゲン原子、例えばブロモを含有する化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモジンシオ）アセタートを用いた処理により、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル部分を含有する対応する化合物に変換され得る。反応は、遷移金属触媒、例えば塩化アリルパラジウム（ＩＩ）の存在下で都合よく実行され、これは、一般的にＸＰｈｏｓとともに用いられる。
【0281】
シアノ（－ＣＮ）部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、２ステッププロセスにより１－アミノエチル部分を含有する対応する化合物に変換され得、このプロセスは、（ｉ）理想的にはチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下での塩化メチルマグネシウムとの反応、及び（ｉｉ）生じた材料の還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いた処理を含む。過剰な塩化メチルマグネシウムがステップ（ｉ）で用いられる場合、１－アミノ－１－メチルエチル部分を含有する対応する化合物が得られる。
【0282】
部分－Ｓ－を含有する式（Ｉ）の化合物は、（ジアセトキシヨード）ベンゼン及びカルバミン酸アンモニウムを用いた処理により、部分－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－を含有する対応する化合物に変換され得る。
【0283】
Ｃ＝Ｃ二重結合を含有する式（Ｉ）の化合物は、水素化触媒、例えば炭素上パラジウムの存在下で、水素ガスを用いた処理により、ＣＨ－ＣＨ単結合を含有する対応する化合物に変換され得る。
【0284】
芳香族窒素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な酸化剤、例えば３－クロロ過安息香酸を用いた処理により、Ｎ－オキシド部分を含有する対応する化合物に変換され得る。
【0285】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製について上述のプロセスのいずれかから得られる場合、望ましい生成物は、従来の方法、例えば分取ＨＰＬＣ、又は、例えば、適切な溶媒系とともにシリカ及び／若しくはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーにより、適切な段階でそこから分離され得る。
【0286】
本発明による化合物の調製について上に記載されているプロセスにより、立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、従来の技術により分離され得る。詳細には、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割する任意の適切な従来の手順を使用して、対応する鏡像異性体の混合物から生成され得る。したがって、例えばジアステレオ異性体誘導体、例として塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体、例えばラセミ化合物、及び適切なキラル化合物、例えばキラル塩基の混合物の反応により生成され得る。ジアステレオ異性体は、その結果、任意の都合のよい手段により、例えば結晶化により分離され得、例えば、ジアステレオ異性体が塩である例では、酸を用いた処理により、望ましい鏡像異性体が回収される。別の分割プロセスでは、式（Ｉ）のラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。さらに、必要に応じて、特定の鏡像異性体は、上述のプロセスの１つで、適切なキラル中間体を使用することにより得られる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素的生体内変化、例えばエステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、その結果、未反応のエステル対掌体から、鏡像異性的に純粋な加水分解された酸のみを精製することにより得られる。クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順も、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合は、中間体又は最終生成物に対して使用してよい。
【0287】
上記合成シークエンスのいずれかの間、当該分子のいずれかに対して感受性又は反応性の基を保護することが必須、且つ／又は望ましいことがある。これは、従来の保護基、例えば、Ｇｒｅｅｎｅの有機化学における保護基（Ｇｒｅｅｎｅ′ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第５版、２０１４年に記載されているものによって達成され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を利用して、任意の都合のよい後続する段階で除去され得る。
【0288】
本発明による化合物は、ＩＬ－１７ＡがＩＬ－１７ＲＡに結合する能力を強力に阻害する。以下に記載されているＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、適切には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を呈する（当業者は、ＩＣ５０の数値が低いほど活性な化合物を表すことを認識する）。
【0289】
さらに、本発明によるある化合物は、ＩＬ－１７に誘導されるヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ－６放出を強力に阻害する。実際に、以下に記載されているＨＤＦ細胞系アッセイでテストした場合、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、適切には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を呈する（前述のように、当業者は、ＩＣ５０の数値が低いほど活性な化合物を表すことを認識する）。
【0290】
ＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイの目的は、化合物が、ＩＬ－１７Ａと可溶性ＩＬ－１７受容体Ａ（ＩＬ－１７ＲＡ）の間の相互反応を妨害する能力をテストすることである。化合物がＩＬ－１７ＡのＩＬ－１７ＲＡへの結合を阻害する能力は、このアッセイで測定される。
このアッセイの目的は、化合物が、ＩＬ－１７Ａと可溶性ＩＬ－１７受容体Ａ（ＩＬ－１７ＲＡ）の間の相互反応を妨害する能力をテストすることである。化合物がＩＬ－１７ＡのＩＬ－１７ＲＡへの結合を阻害する能力は、このアッセイで測定される。
【0291】
ＩＬ－１７ＡＡ－ＴＥＶ－ヒトＦｃ構築物は、ＣＨＯ ＳＸＥ細胞系で発現させ、タンパク質Ａクロマトグラフィー及びサイズ排除により精製した。タンパク質は、アミン反応性ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ２０００６）で、製造者の指示の通りに標識した。
【0292】
可溶性ＩＬ－１７ＲＡ（３３－３１７）－ＨＫＨ－ＴＥＶ－Ｆｃは、Ｅｘｐｉ ＨＥＫ２９３細胞系で発現させ、タンパク質Ａクロマトグラフィー及びサイズ排除により精製した。Ｆｃタグは、ＴＥＶにより切断し、ＩＬ－１７ＲＡ（３３－３１７）－ＨＫＨを生成し、タンパク質は、アミン反応性テルビウム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃ＰＶ３５８１）で標識した。
【0293】
アッセイ緩衝液［Ｄｕｌｂｅｃｃｏ′ｓ ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ＃１４１９０－０９４）、０．０５％Ｐ２０（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃２８３２０）、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ２１５３－５００Ｇ）］中で、以下の溶液を調製した。
ＩＬ－１７Ａアッセイ用
・ＩＬ－１７Ａ－Ｆｃ－ＡＦ６４７、５ｎＭ
・ＩＬ－１７ＲＡ－ＨＫＨ－Ｔｂ、５ｎＭ
ＩＬ－１７Ａアッセイ用
・ＩＬ－１７Ａ－Ｆｃ－ＡＦ６４７、５ｎＭ
・ＩＬ－１７ＲＡ－ＨＫＨ－Ｔｂ、５ｎＭ
【0294】
化合物をＤＭＳＯ中で段階希釈してから、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）中に入れて、２５％ＤＭＳＯ溶液を得た。
【0295】
ＩＬ－１７Ａ（１０μＬ）を、黒色低体積アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃４５１１）に添加し、希釈した化合物（５μＬ）を、水性希釈液プレートから移した。サイトカイン及び化合物を１ｈインキュベーションし、次いでＩＬ－１７ＲＡ（１０μＬ）を添加した。プレートをホイルで包み、穏やかに振とうしながら（＜４００ｒｐｍ）、室温にて１８～２０ｈインキュベーションしてから、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起：３３０ｎｍ、発光６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。
【0296】
最終アッセイ濃度は、ＩＬ－１７Ａ－ＡＦ６４７、２ｎＭ及びＩＬ－１７ＲＡ－Ｔｂ、２ｎＭ、５％ＤＭＳＯであった。
【0297】
ＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物はいずれも、１０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を呈することを見出した。
【0298】
ＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物は、一般的に約０．０１ｎＭから約１０μＭの範囲、通常約０．０１ｎＭから約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭから約１μＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭから約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭから約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を呈する。
【0299】
ＩＬ－１７Ａに誘導される真皮線維芽細胞細胞系からのＩＬ－６放出の阻害
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系において、ＩＬ－１７タンパク質を無効化する能力をテストすることである。ＩＬ－１７のみを用いた通常のヒト真皮線維芽細胞（ＨＤＦ）の刺激は、きわめて弱いシグナルしか生成しないが、他のあるサイトカイン、例えばＴＮＦαと組み合わせることにより、炎症性サイトカイン、すなわちＩＬ－６の産生に相乗効果がみられる。
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系において、ＩＬ－１７タンパク質を無効化する能力をテストすることである。ＩＬ－１７のみを用いた通常のヒト真皮線維芽細胞（ＨＤＦ）の刺激は、きわめて弱いシグナルしか生成しないが、他のあるサイトカイン、例えばＴＮＦαと組み合わせることにより、炎症性サイトカイン、すなわちＩＬ－６の産生に相乗効果がみられる。
【0300】
ＨＤＦを、ＴＮＦ－α（２５ｐＭ）と組み合わせたＩＬ－１７Ａ（５０ｐＭ）で刺激した。得られたＩＬ－６反応は、次いで、Ｃｉｓｂｉｏの均一時間分解ＦＲＥＴキットを使用して測定した。キットは、２つのモノクローナル抗体、１つめはＥｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識したもの（供与体）、及び２つめはｄ２又はＸＬ６６５で標識したもの（受容体）を利用する。シグナルの強度は、試料に存在するＩＬ－６の濃度に比例する（比は、６６５／６２０×１０４により計算される）。
【0301】
ＩＬ－１７に誘導されるヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ－６放出を化合物が阻害する能力が、このアッセイで測定される。
【0302】
ＨＤＦ細胞（Ｓｉｇｍａ＃１０６－０５ｎ）を、完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭ Ｌ－グルタミン）中で培養し、標準的技術を使用して、組織培養フラスコで維持した。細胞は、ＴｒｙｐＬＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１２６０５０３６）を使用して、アッセイ当日の朝に組織培養フラスコから採取した。ＴｒｙｐＬＥは、完全培地（４５ｍＬ）を使用して中和し、細胞を３００×ｇで３分遠心分離した。細胞を、完全培地（５ｍＬ）中で再度懸濁し、計数し、３．１２５×１０４個の細胞／ｍＬの濃度に調整してから、３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３７０１）に、ウェル当たり４０μＬで添加した。細胞を３７℃／５％ＣＯ２にて最短でも３時間放置して、プレートに付着させた。
【0303】
化合物を、ＤＭＳＯ中で段階希釈してから、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）中に入れ、滴定プレートから５μＬを４５μＬの完全培地に移し、混合して、１０％ＤＭＳＯを含有する溶液を得た。
【0304】
ＴＮＦα及びＩＬ－１７サイトカインの混合物を、ＴＮＦα ２５ｐＭ／ＩＬ－１７Ａ ５０ｐＭの最終濃度に完全培地中で調製し、次いで３０μＬの溶液を、３８４ウェル試薬プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に添加した。
【0305】
水性希釈液プレートから１０μＬを、３０μＬの希釈したサイトカインを含有する試薬プレートに移して、２．５％ＤＭＳＯ溶液を得た。化合物を、サイトカイン混合物で、３７℃にて１時間インキュベーションした。インキュベーション後、１０μＬをアッセイプレートに移して、０．５％ＤＭＳＯ溶液を得、次いで、３７℃／５％ＣＯ２にて１８～２０ｈインキュベーションした。
【0306】
Ｃｉｓｂｉｏ ＩＬ－６ ＦＲＥＴキット（Ｃｉｓｂｉｏ＃６２ＩＬ６ＰＥＢ）から、ユーロピウムクリプタート及びＡｌｅｘａ ６６５を再構成緩衝液中で希釈し、キット説明書の通りに１：１で混合した。白色低体積３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８４０７５）に、ＦＲＥＴ試薬（１０μＬ）を添加し、次いで上澄み（１０μＬ）をアッセイプレートからＧｒｅｉｎｅｒ試薬プレートに移した。混合物を、穏やかに振とうしながら（＜４００ｒｐｍ）室温にて３ｈインキュベーションしてから、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ ２プレートリーダー（励起：３３０ｎｍ、発光：６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。
【0307】
上記アッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物は、１０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を呈することを見出した。
【0308】
上記アッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物は、一般的に、約０．０１ｎＭから約１０μＭの範囲、通常約０．０１ｎＭから約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭから約１μＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭから約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭから約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を呈する。
【0309】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示する。
【実施例】
【0310】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル
ｈ：時間 ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量 ＲＴ：保持時間
ＦＣＣ：フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル
ｈ：時間 ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量 ＲＴ：保持時間
ＦＣＣ：フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
【0311】
分析条件
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１１．０１、及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．２、及び／又はＥｌｅｍｅｎｔａｌ、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ、及び／又はＣｈｅｍＡｘｏｎを利用して命名した。
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１１．０１、及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．２、及び／又はＥｌｅｍｅｎｔａｌ、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ、及び／又はＣｈｅｍＡｘｏｎを利用して命名した。
【0312】
空気又は湿度感受性試薬を伴う反応はすべて、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で行った。
【0313】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、３００ＭＨｚ又は２５０ＭＨｚ分光計で記録した。
【0314】
Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ充填済みシリカゲルカラムを備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ ４システムを使用して、カラムクロマトグラフィー分離を行った。
【0315】
ＨＰＬＣ－ＭＳは、ＵＶ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（２３０から４００ｎｍ及び２１５ｎｍ）及びＭａｓｓ Ｓｐｅｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０質量分析計（ＥＳ）に連結したＡｇｉｌｅｎｔ １２００－６１２０ ＬＣ－ＭＳシステムで行った、ｍ／ｚ １２０から８００。
【0316】
方法１
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｎＭギ酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３（ｐＨ１０）
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ＮＨ３（ｐＨ１０）
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｎＭギ酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３（ｐＨ１０）
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ＮＨ３（ｐＨ１０）
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
【0317】
方法２
Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３（ｐＨ１０）
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ３（ｐＨ１０）
流量：１．５ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
０．１０ ９５．００ ５．００
３．５０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００
４．０５ ９５．００ ５．００
Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ３（ｐＨ１０）
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ３（ｐＨ１０）
流量：１．５ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
０．１０ ９５．００ ５．００
３．５０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００
４．０５ ９５．００ ５．００
【0318】
方法３
ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（１９×１００ｍｍ、５μｍ）カラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％ＮＨ３（ｐＨ１０）
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ＮＨ３（ｐＨ１０）
流量：１９ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ６５．００ ３５．００
２．５０ ６５．００ ３５．００
１１．００ ５０．００ ５０．００
１１．５０ ５．００ ９５．００
１３．００ ６５．００ ３５．００
ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（１９×１００ｍｍ、５μｍ）カラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％ＮＨ３（ｐＨ１０）
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ＮＨ３（ｐＨ１０）
流量：１９ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ６５．００ ３５．００
２．５０ ６５．００ ３５．００
１１．００ ５０．００ ５０．００
１１．５０ ５．００ ９５．００
１３．００ ６５．００ ３５．００
【0319】
方法４
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｎＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｎＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
【0320】
方法５
ｕＰＬＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ検出器、ＥＬＳ検出器及びＭＳＤ（スキャンポジティブ：１５０～８５０）に連結したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムで行った。
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ、Ｃ１８ ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
流量：０．６ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．３０ ０．００ １００．０
５．８０ ０．００ １００．０
５．８２ ９５．００ ５．００
７．００ ９５．００ ５．００
ｕＰＬＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ検出器、ＥＬＳ検出器及びＭＳＤ（スキャンポジティブ：１５０～８５０）に連結したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムで行った。
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ、Ｃ１８ ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
流量：０．６ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．３０ ０．００ １００．０
５．８０ ０．００ １００．０
５．８２ ９５．００ ５．００
７．００ ９５．００ ５．００
【0321】
中間体１
（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－［（４－ｔｒａｎｓ－メチルシクロヘキシル）メチレン］プロパン－２－スルフィンアミド
ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキサンカルバルデヒド（８．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ－トルエンスルホナート（８７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（４１ｇ、３４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を周囲温度にて１８ｈ撹拌し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生じた材料を、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～２０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．１ｇ、２６％）を淡黄色油状物として得た。
（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－［（４－ｔｒａｎｓ－メチルシクロヘキシル）メチレン］プロパン－２－スルフィンアミド
ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキサンカルバルデヒド（８．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ－トルエンスルホナート（８７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（４１ｇ、３４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を周囲温度にて１８ｈ撹拌し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生じた材料を、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～２０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．１ｇ、２６％）を淡黄色油状物として得た。
【数1】
【0322】
中間体２
（７－クロロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル）（４－ｔｒａｎｓ－メチルシクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩
２－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－α］ピリジン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、次いでｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃にて撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１（４９５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって添加した。溶液を－７８℃にて１ｈ撹拌し、次いで周囲温度に温め、４ｈ撹拌した。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｎ溶液を添加した。混合物を周囲温度にて３０分撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ）を得、これをさらなる精製なしで利用した。
（７－クロロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル）（４－ｔｒａｎｓ－メチルシクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩
２－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－α］ピリジン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、次いでｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－７８℃にて撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１（４９５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって添加した。溶液を－７８℃にて１ｈ撹拌し、次いで周囲温度に温め、４ｈ撹拌した。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｎ溶液を添加した。混合物を周囲温度にて３０分撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ）を得、これをさらなる精製なしで利用した。
【数2】
【0323】
中間体３
Ｎ－［（７－クロロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル）（４－ｔｒａｎｓ－メチルシクロヘキシル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体２（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２７７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５１ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度にて１８ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）でさらに抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～１０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６３６ｍｇ、７６％）を得た。
Ｎ－［（７－クロロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル）（４－ｔｒａｎｓ－メチルシクロヘキシル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体２（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２７７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５１ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度にて１８ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）でさらに抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～１０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６３６ｍｇ、７６％）を得た。
【数3】
【0324】
中間体４
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－エチル４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，５－ジヒドロピロール－１，３－ジカルボキシラート
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（１５．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で－７８℃に窒素下で冷却した。ＤＩＰＥＡ（１０．６ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で撹拌し、次いでＤＣＭ（５８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）中のトリフルオロメタンスルホン無水物の１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を窒素下で、－７８℃にて３０分撹拌し、次いで室温に温め、１８ｈ撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて５分撹拌し、次いで疎水性ＰＴＦＥフリットを通して濾過し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮した。生じた油状物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた白色固体を濾別し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。粗材料を、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～２０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４．３ｇ、６６％）を無色油状物として得、これを静置させると固化した。
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－エチル４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，５－ジヒドロピロール－１，３－ジカルボキシラート
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（１５．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で－７８℃に窒素下で冷却した。ＤＩＰＥＡ（１０．６ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で撹拌し、次いでＤＣＭ（５８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）中のトリフルオロメタンスルホン無水物の１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を窒素下で、－７８℃にて３０分撹拌し、次いで室温に温め、１８ｈ撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて５分撹拌し、次いで疎水性ＰＴＦＥフリットを通して濾過し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮した。生じた油状物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた白色固体を濾別し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。粗材料を、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～２０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４．３ｇ、６６％）を無色油状物として得、これを静置させると固化した。
【数4】
【0325】
中間体５
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－エチル４－（２－｛（４－ｔｒａｎｓ－メチルシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１，３－ジカルボキシラート
中間体３（２８０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２０ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０７２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中で懸濁し、バイアル中で封止し、これを３サイクルの真空及び窒素で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて７ｈ加熱し、次いで冷却し、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。粗材料を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで中間体４（４２２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をバイアル中で封止し、これを３サイクルの真空及び窒素で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃にて２ｈ加熱し、次いで周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相は、疎水性ＰＴＦＥフリットを使用して分離し、次いで真空で濃縮した。粗材料を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２９１ｍｇ、６８％）を得、これをさらなる精製なしで利用した。
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－エチル４－（２－｛（４－ｔｒａｎｓ－メチルシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１，３－ジカルボキシラート
中間体３（２８０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２０ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０７２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中で懸濁し、バイアル中で封止し、これを３サイクルの真空及び窒素で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて７ｈ加熱し、次いで冷却し、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。粗材料を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで中間体４（４２２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をバイアル中で封止し、これを３サイクルの真空及び窒素で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃にて２ｈ加熱し、次いで周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相は、疎水性ＰＴＦＥフリットを使用して分離し、次いで真空で濃縮した。粗材料を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２９１ｍｇ、６８％）を得、これをさらなる精製なしで利用した。
【数5】
【0326】
中間体６
１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（２－｛（４－ｔｒａｎｓ－メチルシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－カルボン酸
中間体５（２９１ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで水酸化リチウム（２４ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度にて３ｈ撹拌し、次いで２Ｎ塩酸（２ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物（３４７ｍｇ、１００％）を得、これをさらなる精製なしで利用した。
１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（２－｛（４－ｔｒａｎｓ－メチルシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル）－２，５－ジヒドロピロール－３－カルボン酸
中間体５（２９１ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで水酸化リチウム（２４ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度にて３ｈ撹拌し、次いで２Ｎ塩酸（２ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物（３４７ｍｇ、１００％）を得、これをさらなる精製なしで利用した。
【数6】
【0327】
中間体７
ベンジルＮ－｛（１Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－カルバマート
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）酢酸（９．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＮ－メトキシメタンアミン塩酸塩（３．２２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１２．５５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を周囲温度にて少しずつ添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて４５分撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌を５分続けた。有機相を収集し、水性相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中ＴＢＭＥ（５～７０％）の勾配で溶出する自動クロマトグラフィー（３５０ｇ ＳＦＡＲ－ｄｕｏ ｃｏｌｕｍｎ）により精製して、表題化合物（１０．０１ｇ、９２％）を透明ガムとして得た。
ベンジルＮ－｛（１Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－カルバマート
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）酢酸（９．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＮ－メトキシメタンアミン塩酸塩（３．２２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１２．５５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を周囲温度にて少しずつ添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて４５分撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌を５分続けた。有機相を収集し、水性相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中ＴＢＭＥ（５～７０％）の勾配で溶出する自動クロマトグラフィー（３５０ｇ ＳＦＡＲ－ｄｕｏ ｃｏｌｕｍｎ）により精製して、表題化合物（１０．０１ｇ、９２％）を透明ガムとして得た。
【数7】
【0328】
中間体８
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソプロピル］カルバマート
無水ＴＨＦ（１３２ｍＬ）中の中間体７（１０．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を予め－２０℃に冷却し、これに、ジエチルエーテル（２５ｍＬ、７６．１ｍｍｏｌ）中の３Ｍ臭化メチルマグネシウムを滴下添加し、温度を－１０℃未満に維持した。反応混合物を４．５ｈ撹拌し、温度を周囲温度に穏やかに上昇させた。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）に滴下添加した。撹拌を０℃にてさらに５分続け、次いで反応混合物を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１４０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去して、表題化合物（７．９８ｇ、９５％）をオフホワイト固体として得た。
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソプロピル］カルバマート
無水ＴＨＦ（１３２ｍＬ）中の中間体７（１０．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を予め－２０℃に冷却し、これに、ジエチルエーテル（２５ｍＬ、７６．１ｍｍｏｌ）中の３Ｍ臭化メチルマグネシウムを滴下添加し、温度を－１０℃未満に維持した。反応混合物を４．５ｈ撹拌し、温度を周囲温度に穏やかに上昇させた。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）に滴下添加した。撹拌を０℃にてさらに５分続け、次いで反応混合物を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１４０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去して、表題化合物（７．９８ｇ、９５％）をオフホワイト固体として得た。
【数8】
【0329】
中間体９
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソプロピル］カルバマート
０℃に冷却したクロロホルム（１２ｍＬ）中の中間体８（１．１８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、臭素（０．２ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて３ｈ撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残渣を水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）でさらに洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣は、ヘプタン中ＴＢＭＥ（５～５０％）の勾配で溶出する自動クロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ ４、５０ｇ ＳＦＡＲ Ｄｕｏ ｃｏｌｕｍｎ）を使用して精製して、表題化合物（０．３５ｇ、２４％）をオフホワイト固体として得た。
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソプロピル］カルバマート
０℃に冷却したクロロホルム（１２ｍＬ）中の中間体８（１．１８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、臭素（０．２ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて３ｈ撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残渣を水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）でさらに洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣は、ヘプタン中ＴＢＭＥ（５～５０％）の勾配で溶出する自動クロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ ４、５０ｇ ＳＦＡＲ Ｄｕｏ ｃｏｌｕｍｎ）を使用して精製して、表題化合物（０．３５ｇ、２４％）をオフホワイト固体として得た。
【数9】
【0330】
中間体１０
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバマート
ＩＰＡ（９ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－アミン（５２０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及び中間体９（９１２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で封止し、８０℃にて２４ｈ加熱した。冷却後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生じた褐色粘性粗油状物（１．５４ｇ）を、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣ（１００ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ ｃｏｌｕｍｎ）により精製して、表題化合物（６３２ｍｇ、５７％）を黄褐色粉末として得た。
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバマート
ＩＰＡ（９ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－アミン（５２０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及び中間体９（９１２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で封止し、８０℃にて２４ｈ加熱した。冷却後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生じた褐色粘性粗油状物（１．５４ｇ）を、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣ（１００ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ ｃｏｌｕｍｎ）により精製して、表題化合物（６３２ｍｇ、５７％）を黄褐色粉末として得た。
【数10】
【0331】
中間体１１
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル｝アセタート
無水ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の中間体１０（９０％、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）（３．３ｍｇ、９．０２μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（８．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を超音波処理し、窒素で５分パージした。ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモジンシオ）アセタート（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を超音波処理し、窒素で５分パージした。反応混合物を窒素下で封止し、５０℃にて３ｈ加熱し、次いでｒ．ｔ．にて終夜撹拌した。追加の塩化アリルパラジウム（ＩＩ）（３．３ｍｇ、９．０２μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（８．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモジンシオ）アセタート（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で封止し、５０℃にてさらに１８ｈ加熱した。ｒ．ｔ．に冷却した後で、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ｐａｄで濾過し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。二相濾液を分離し、水性層を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生じた褐色粗粉末（１３７ｍｇ）を、ヘプタン中１０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣ（２５ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ ｃｏｌｕｍｎ）により精製して、表題化合物（５６ｍｇ、４８％）をオフホワイトワックスとして得た。
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル｝アセタート
無水ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の中間体１０（９０％、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）（３．３ｍｇ、９．０２μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（８．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を超音波処理し、窒素で５分パージした。ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモジンシオ）アセタート（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を超音波処理し、窒素で５分パージした。反応混合物を窒素下で封止し、５０℃にて３ｈ加熱し、次いでｒ．ｔ．にて終夜撹拌した。追加の塩化アリルパラジウム（ＩＩ）（３．３ｍｇ、９．０２μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（８．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモジンシオ）アセタート（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で封止し、５０℃にてさらに１８ｈ加熱した。ｒ．ｔ．に冷却した後で、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ｐａｄで濾過し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。二相濾液を分離し、水性層を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生じた褐色粗粉末（１３７ｍｇ）を、ヘプタン中１０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣ（２５ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ ｃｏｌｕｍｎ）により精製して、表題化合物（５６ｍｇ、４８％）をオフホワイトワックスとして得た。
【数11】
【0332】
中間体１２
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル］－４，４－ジフルオロブタノアート
リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、０．６２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１（９３％、２８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素下で－７８℃にて滴下添加した。混合物を－７８℃にて１ｈ撹拌した。２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、撹拌を窒素下で－７８℃にて１．５ｈ続けた。反応混合物は、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより、－７８℃にてクエンチした。混合物をｒ．ｔ．に温め、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生じた褐色粘性粗油状物（３８０ｍｇ）を、ヘプタン中１０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣ（２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｓｆａｒ ＨＣ Ｄｕｏ ｃｏｌｕｍｎ）により精製して、表題化合物（１７４ｍｇ、５６％）を黄褐色粘性油状物として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル］－４，４－ジフルオロブタノアート
リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、０．６２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１（９３％、２８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素下で－７８℃にて滴下添加した。混合物を－７８℃にて１ｈ撹拌した。２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、撹拌を窒素下で－７８℃にて１．５ｈ続けた。反応混合物は、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより、－７８℃にてクエンチした。混合物をｒ．ｔ．に温め、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生じた褐色粘性粗油状物（３８０ｍｇ）を、ヘプタン中１０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣ（２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｓｆａｒ ＨＣ Ｄｕｏ ｃｏｌｕｍｎ）により精製して、表題化合物（１７４ｍｇ、５６％）を黄褐色粘性油状物として得た。
【数12】
【0333】
中間体１３
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］－ピリジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタノアート
エタノール－水（９：１、４ｍＬ）中の中間体１２（９３％、１７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（５０％水ウェット）（４０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下に置き、２０℃にて２０ｈ撹拌した。フラスコを空にし、窒素で３回再充填し、次いで固体は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ｐａｄを通した濾過により除去し、エタノール（４×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（ジアステレオ異性体の１：１混合物）（１３２ｍｇ、９８％）を褐色粘性油状物として得、これをさらなる精製なしで利用した。
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］－ピリジン－７－イル｝－４，４－ジフルオロブタノアート
エタノール－水（９：１、４ｍＬ）中の中間体１２（９３％、１７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（５０％水ウェット）（４０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下に置き、２０℃にて２０ｈ撹拌した。フラスコを空にし、窒素で３回再充填し、次いで固体は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ｐａｄを通した濾過により除去し、エタノール（４×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（ジアステレオ異性体の１：１混合物）（１３２ｍｇ、９８％）を褐色粘性油状物として得、これをさらなる精製なしで利用した。
【数13】
【0334】
中間体１４
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）－アミノ］メチル｝－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル）－４，４－ジフルオロブタノアート
ＤＩＰＥＡ（１２５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に２０℃にて添加した。混合物を窒素下で２０℃にて１０分撹拌した。得られた橙色溶液を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体１３（９３％、１３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に２０℃にて添加した。混合物を窒素下で２０ｈ撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、疎水性フリットを使用してＤＣＭ（４×５ｍＬ）で抽出して、相を分離した。有機濾液を真空で濃縮した。生じた橙色粘性粗油状物（２３４ｍｇ）を、ＦＣＣ（２５ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ ｃｏｌｕｍｎ、溶離液：ヘプタン中０～６０％酢酸エチル）により分離して、表題化合物（ジアステレオ異性体の１：１混合物）（１１８ｍｇ、６８％）を橙色粉末として得、これをさらなる精製なしで利用した。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）－アミノ］メチル｝－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル）－４，４－ジフルオロブタノアート
ＤＩＰＥＡ（１２５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に２０℃にて添加した。混合物を窒素下で２０℃にて１０分撹拌した。得られた橙色溶液を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体１３（９３％、１３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に２０℃にて添加した。混合物を窒素下で２０ｈ撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、疎水性フリットを使用してＤＣＭ（４×５ｍＬ）で抽出して、相を分離した。有機濾液を真空で濃縮した。生じた橙色粘性粗油状物（２３４ｍｇ）を、ＦＣＣ（２５ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ ｃｏｌｕｍｎ、溶離液：ヘプタン中０～６０％酢酸エチル）により分離して、表題化合物（ジアステレオ異性体の１：１混合物）（１１８ｍｇ、６８％）を橙色粉末として得、これをさらなる精製なしで利用した。
【数14】
【0335】
中間体１５
２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル）－４，４－ジフルオロブタン酸
トリフルオロ酢酸（０．５４ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１４（９０％、１１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を２０℃にて２０ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）及びクロロホルム（１×５ｍＬ）と共沸し、次いで高真空下で４０℃にて２ｈ乾燥させて、表題化合物（ＴＦＡ塩）（ジアステレオ異性体の１：１混合物）（１１８ｍｇ、９１％）を黄褐色粉末として得、これをさらなる精製なしで利用した。
２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル）－４，４－ジフルオロブタン酸
トリフルオロ酢酸（０．５４ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１４（９０％、１１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を２０℃にて２０ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）及びクロロホルム（１×５ｍＬ）と共沸し、次いで高真空下で４０℃にて２ｈ乾燥させて、表題化合物（ＴＦＡ塩）（ジアステレオ異性体の１：１混合物）（１１８ｍｇ、９１％）を黄褐色粉末として得、これをさらなる精製なしで利用した。
【数15】
【0336】
（例１）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－４－（２－｛（４－ｔｒａｎｓ－メチルシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシラート
中間体６（３１６ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（７２ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度にて１ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で希釈した。有機層は、疎水性ＰＴＦＥフリットを使用して分離し、次いで真空で濃縮した。粗材料を、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法３）によりさらに精製して、表題化合物（５ｍｇ、２％）を白色固体として得た。
【化16】
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－４－（２－｛（４－ｔｒａｎｓ－メチルシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２－α］ピリジン－７－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシラート
中間体６（３１６ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（７２ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度にて１ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で希釈した。有機層は、疎水性ＰＴＦＥフリットを使用して分離し、次いで真空で濃縮した。粗材料を、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法３）によりさらに精製して、表題化合物（５ｍｇ、２％）を白色固体として得た。
【数16】
【0337】
（例２）
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル｝メチル］－４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＤＭＡ（１．２ｍＬ）中の中間体１５（１１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（１．２ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチルアミン（２５．７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（６０．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５８μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に滴下添加した。混合物を封止バイアル中で４０℃にて４０分加熱した。冷却した後で、混合物をブライン（５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水性層を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生じた褐色粘性粗油状物（１１８ｍｇ）を、低ｐＨ分取ＨＰＬＣ（ギ酸－水－アセトニトリル）により分離して、フリーズドライ後、表題化合物（ジアステレオ異性体の１：１混合物）（５７ｍｇ、５１％）をオフホワイト粉末として得た。
【化17】
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛７－［３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］－８－フルオロイミダゾ［１，２－α］ピリジン－２－イル｝メチル］－４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＤＭＡ（１．２ｍＬ）中の中間体１５（１１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（１．２ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチルアミン（２５．７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（６０．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５８μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に滴下添加した。混合物を封止バイアル中で４０℃にて４０分加熱した。冷却した後で、混合物をブライン（５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水性層を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。生じた褐色粘性粗油状物（１１８ｍｇ）を、低ｐＨ分取ＨＰＬＣ（ギ酸－水－アセトニトリル）により分離して、フリーズドライ後、表題化合物（ジアステレオ異性体の１：１混合物）（５７ｍｇ、５１％）をオフホワイト粉末として得た。
【数17】
【手続補正書】
【提出日】2021-12-27
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩【化1】
（式中、
Ａは、Ｃ－Ｒ１又はＮを表し、
Ｂは、Ｃ－Ｒ２又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ３又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ４又はＮを表し、
Ｚは、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（＝ＣＲ５ａＲ５ｂ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（Ｒ５）Ｒ７、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｒ７又は－ＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ７を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ、－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、－ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、－ＣＯＲｄ、－ＣＯ２Ｒｄ、－ＣＯＮＲｂＲｃ、－ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲｂＲｃ若しくは－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｃ）Ｒａ、又はＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４～９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ５は水素を表し、又はＲ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９シクロアルケニル、Ｃ４～１２ビシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル、Ｃ８～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル、Ｃ７～１３ジスピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ５ａは、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ５ｂは、水素若しくはＣ１～６アルキルを表し、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ６は、－ＯＲ６ａ若しくは－ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し、又はＲ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ａはＣ１～６アルキルを表し、又はＲ６ａはＣ３～９シクロアルキルを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ｂは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ６ｃは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒａはトリフルオロメチルを表し、又はＲａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、或いは
Ｒｂ及びＲｃが、それらの両方が結合した窒素原子と一緒になった場合は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｄは水素を表し、又はＲｄは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｅは、Ｃ１～６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）。
【請求項2】
式（Ｉ－１）により表される、請求項１に記載の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩【化2】
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義されている通りである）。
【請求項3】
Ｚが－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表し、Ｒ５及びＲ６が請求項１で定義されている通りである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ６がヘテロアリールを表し、この基が任意選択で１個又は複数の置換基により置換され得る、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
式（ＩＩＡ）により表される、請求項１に記載の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩【化3】
（式中、
Ｒ１１は水素又はハロゲンを表し、
Ｒ１６はメチル又はエチルを表し、
Ｒ２及びＲ５は請求項１で定義されている通りである）。
【請求項6】
Ｒ１１がフルオロを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ２がＣ１～６アルキル又はＣ３～７ヘテロシクロアルケニルを表し、これらの基のいずれかが任意選択で１個又は複数の置換基により置換され得る、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ５がＣ３～９シクロアルキルを表し、この基が任意選択で１個又は複数の置換基により置換され得る、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を含む、治療に使用するための組成物。
【請求項10】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を含む、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害の処置及び／又は防止に使用するための組成物。
【請求項11】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を含む、炎症又は自己免疫障害の処置及び／又は防止に使用するための組成物。
【請求項12】
追加の医薬的活性成分をさらに含む、請求項９～１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を、医薬上許容できる担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項14】
追加の医薬的活性成分をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止する医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩の使用。
【請求項16】
炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は防止する医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩の使用。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0014】
本発明は、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を投与するステップを含む方法も提供する。
他と重複するが、以下に本発明の一態様を記す。
［発明１］
式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩
［化１］
（式中、
Ａは、Ｃ－Ｒ １ 又はＮを表し、
Ｂは、Ｃ－Ｒ ２ 又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ ３ 又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ ４ 又はＮを表し、
Ｚは、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ 、－Ｃ（＝ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｒ ７ 、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ７ 又は－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ７ を表し、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、－ＯＲ ａ 、－ＳＲ ａ 、－ＳＯＲ ａ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、－ＮＲ ｃ ＣＯＲ ｄ 、－ＮＲ ｃ ＣＯ ２ Ｒ ｄ 、－ＮＨＣＯＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、－ＮＲ ｃ ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、－ＮＨＳＯ ２ ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ Ｒ ｃ 、－ＣＯＲ ｄ 、－ＣＯ ２ Ｒ ｄ 、－ＣＯＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、－ＣＯＮ（ＯＲ ａ ）Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 若しくは－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ ｃ ）Ｒ ａ 、又はＣ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ４～９ シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルケニル、Ｃ ４～９ ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ５ は水素を表し、又はＲ ５ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ４～９ シクロアルケニル、Ｃ ４～１２ ビシクロアルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ８～１１ トリシクロアルキル、Ｃ ８～１１ トリシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ７～１３ ジスピロシクロアルキル、Ｃ ７～１３ ジスピロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ５ａ は、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル、アリール、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ ５ｂ は、水素若しくはＣ １～６ アルキルを表し、又は
Ｒ ５ａ 及びＲ ５ｂ が、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル若しくはＣ ３～７ ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ ６ は、－ＯＲ ６ａ 若しくは－ＮＲ ６ｂ Ｒ ６ｃ を表し、又はＲ ６ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ６ａ はＣ １～６ アルキルを表し、又はＲ ６ａ はＣ ３～９ シクロアルキルを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ６ｂ は、水素又はＣ １～６ アルキルを表し、
Ｒ ６ｃ は、水素又はＣ １～６ アルキルを表し、
Ｒ ７ は、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ ３～７ ）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ａ はトリフルオロメチルを表し、又はＲ ａ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ｂ 及びＲ ｃ は、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、或いは
Ｒ ｂ 及びＲ ｃ が、それらの両方が結合した窒素原子と一緒になった場合は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ｄ は水素を表し、又はＲ ｄ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、アリール、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ｅ は、Ｃ １～６ アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）。
［発明２］
式（Ｉ－１）により表される、発明１に記載の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩
［化２］
（式中、Ｚ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ は発明１で定義されている通りである）。
［発明３］
Ｚが－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ を表し、Ｒ ５ 及びＲ ６ が発明１で定義されている通りである、発明１又は発明２に記載の化合物。
［発明４］
Ｒ ６ がヘテロアリールを表し、この基が任意選択で１個又は複数の置換基により置換され得る、発明１～３のいずれか一項に記載の化合物。
［発明５］
式（ＩＩＡ）により表される、発明１に記載の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩
［化３］
（式中、
Ｒ １１ は水素又はハロゲンを表し、
Ｒ １６ はメチル又はエチルを表し、
Ｒ ２ 及びＲ ５ は発明１で定義されている通りである）。
［発明６］
Ｒ １１ がフルオロを表す、発明５に記載の化合物。
［発明７］
Ｒ ２ がＣ １～６ アルキル又はＣ ３～７ ヘテロシクロアルケニルを表し、これらの基のいずれかが任意選択で１個又は複数の置換基により置換され得る、発明１～６のいずれか一項に記載の化合物。
［発明８］
Ｒ ５ がＣ ３～９ シクロアルキルを表し、この基が任意選択で１個又は複数の置換基により置換され得る、発明１～７のいずれか一項に記載の化合物。
［発明９］
本明細書において実施例のいずれか１つで具体的に開示されている、発明１に記載の化合物。
［発明１０］
治療に使用するための、発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩。
［発明１１］
ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害の処置及び／又は防止に使用するための、発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩。
［発明１２］
炎症又は自己免疫障害の処置及び／又は防止に使用するための、発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩。
［発明１３］
発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を、医薬上許容できる担体と共に含む、医薬組成物。
［発明１４］
追加の医薬的活性成分をさらに含む、発明１３に記載の医薬組成物。
［発明１５］
ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止する医薬を製造するための、発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩の使用。
［発明１６］
炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は防止する医薬を製造するための、発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩の使用。
［発明１７］
ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を投与するステップを含む、上記方法。
［発明１８］
炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を投与するステップを含む、上記方法。
他と重複するが、以下に本発明の一態様を記す。
［発明１］
式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩
［化１］
（式中、
Ａは、Ｃ－Ｒ １ 又はＮを表し、
Ｂは、Ｃ－Ｒ ２ 又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ ３ 又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ ４ 又はＮを表し、
Ｚは、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ 、－Ｃ（＝ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｒ ７ 、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ７ 又は－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ７ を表し、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、－ＯＲ ａ 、－ＳＲ ａ 、－ＳＯＲ ａ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、－ＮＲ ｃ ＣＯＲ ｄ 、－ＮＲ ｃ ＣＯ ２ Ｒ ｄ 、－ＮＨＣＯＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、－ＮＲ ｃ ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、－ＮＨＳＯ ２ ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ Ｒ ｃ 、－ＣＯＲ ｄ 、－ＣＯ ２ Ｒ ｄ 、－ＣＯＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、－ＣＯＮ（ＯＲ ａ ）Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 若しくは－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ ｃ ）Ｒ ａ 、又はＣ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ４～９ シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルケニル、Ｃ ４～９ ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ５ は水素を表し、又はＲ ５ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ４～９ シクロアルケニル、Ｃ ４～１２ ビシクロアルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ８～１１ トリシクロアルキル、Ｃ ８～１１ トリシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ７～１３ ジスピロシクロアルキル、Ｃ ７～１３ ジスピロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ５ａ は、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル、アリール、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ ５ｂ は、水素若しくはＣ １～６ アルキルを表し、又は
Ｒ ５ａ 及びＲ ５ｂ が、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル若しくはＣ ３～７ ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ ６ は、－ＯＲ ６ａ 若しくは－ＮＲ ６ｂ Ｒ ６ｃ を表し、又はＲ ６ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ６ａ はＣ １～６ アルキルを表し、又はＲ ６ａ はＣ ３～９ シクロアルキルを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ６ｂ は、水素又はＣ １～６ アルキルを表し、
Ｒ ６ｃ は、水素又はＣ １～６ アルキルを表し、
Ｒ ７ は、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ ３～７ ）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ａ はトリフルオロメチルを表し、又はＲ ａ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ｂ 及びＲ ｃ は、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、或いは
Ｒ ｂ 及びＲ ｃ が、それらの両方が結合した窒素原子と一緒になった場合は、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ｄ は水素を表し、又はＲ ｄ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、アリール、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ｅ は、Ｃ １～６ アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）。
［発明２］
式（Ｉ－１）により表される、発明１に記載の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩
［化２］
（式中、Ｚ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ は発明１で定義されている通りである）。
［発明３］
Ｚが－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ を表し、Ｒ ５ 及びＲ ６ が発明１で定義されている通りである、発明１又は発明２に記載の化合物。
［発明４］
Ｒ ６ がヘテロアリールを表し、この基が任意選択で１個又は複数の置換基により置換され得る、発明１～３のいずれか一項に記載の化合物。
［発明５］
式（ＩＩＡ）により表される、発明１に記載の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩
［化３］
（式中、
Ｒ １１ は水素又はハロゲンを表し、
Ｒ １６ はメチル又はエチルを表し、
Ｒ ２ 及びＲ ５ は発明１で定義されている通りである）。
［発明６］
Ｒ １１ がフルオロを表す、発明５に記載の化合物。
［発明７］
Ｒ ２ がＣ １～６ アルキル又はＣ ３～７ ヘテロシクロアルケニルを表し、これらの基のいずれかが任意選択で１個又は複数の置換基により置換され得る、発明１～６のいずれか一項に記載の化合物。
［発明８］
Ｒ ５ がＣ ３～９ シクロアルキルを表し、この基が任意選択で１個又は複数の置換基により置換され得る、発明１～７のいずれか一項に記載の化合物。
［発明９］
本明細書において実施例のいずれか１つで具体的に開示されている、発明１に記載の化合物。
［発明１０］
治療に使用するための、発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩。
［発明１１］
ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害の処置及び／又は防止に使用するための、発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩。
［発明１２］
炎症又は自己免疫障害の処置及び／又は防止に使用するための、発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩。
［発明１３］
発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を、医薬上許容できる担体と共に含む、医薬組成物。
［発明１４］
追加の医薬的活性成分をさらに含む、発明１３に記載の医薬組成物。
［発明１５］
ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止する医薬を製造するための、発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩の使用。
［発明１６］
炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は防止する医薬を製造するための、発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩の使用。
［発明１７］
ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を投与するステップを含む、上記方法。
［発明１８］
炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の発明１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ－オキシド、又は医薬上許容できるその塩を投与するステップを含む、上記方法。
【国際調査報告】