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特表2022-538548ピリミジン５員環窒素複素環式誘導体、その調製方法およびその薬学的使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-05
(54)【発明の名称】ピリミジン５員環窒素複素環式誘導体、その調製方法およびその薬学的使用
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20220829BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20220829BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220829BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20220829BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 311
C07D519/00 CSP
A61K31/519
A61P35/00
A61P35/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021575968
(86)(22)【出願日】2020-06-28
(85)【翻訳文提出日】2022-01-31
(86)【国際出願番号】 CN2020098474
(87)【国際公開番号】W WO2020259679
(87)【国際公開日】2020-12-30
(31)【優先権主張番号】201910577816.3
(32)【優先日】2019-06-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010296869.0
(32)【優先日】2020-04-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010466633.7
(32)【優先日】2020-05-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】521553003
【氏名又は名称】トゥオチエ バイオテック （シャンハイ） カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＴＵＯＪＩＥ ＢＩＯＴＥＣＨ （ＳＨＡＮＧＨＡＩ） ＣＯ．， ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100147485
【弁理士】
【氏名又は名称】杉村 憲司
(74)【代理人】
【識別番号】230118913
【弁護士】
【氏名又は名称】杉村 光嗣
(74)【代理人】
【識別番号】100119530
【弁理士】
【氏名又は名称】冨田 和幸
(72)【発明者】
【氏名】ゾウ ハオ
(72)【発明者】
【氏名】リ チュンタオ
(72)【発明者】
【氏名】ワン ユエンハオ
(72)【発明者】
【氏名】ユ チエン
(72)【発明者】
【氏名】チュー ウェイ
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072MM02
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB09
4C086GA20
4C086MA01
4C086MA04
4C086ZB26
4C086ZB27
(57)【要約】
ピリミジン５員環窒素複素環式誘導体、その調製方法およびその薬学的使用が開示される。具体的には、一般式（ＩＩ）により表されるピリミジン５員環窒素複素環式誘導体、その調製方法、誘導体を含む組成物、およびＳＨＰ２阻害剤としてのその使用および腫瘍または癌を予防するおよび／または治療するための薬物の調製におけるその使用が開示される。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。【化1】
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキルおよびアミノからなる群より選択され、前記アルキルおよびハロアルキルは、それぞれ独立して、重水素原子の１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－または直接結合であり；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリール、好ましくはフェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１２員環ヘテロシクリル、－ＯＲａ、－ＣＨＲａＲｂおよび－ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
前記ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、３～１２員環ヘテロシクリルおよびＣ３－８シクロアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により更に置換されている；
またはＲａおよびＲｂは、それらが付着している原子と共に、３～１２員環ヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルを形成し、前記アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
環Ｂは、６員環の芳香環、５員環の芳香族複素環または６員環の芳香族複素環、好ましくはベンゼン環またはピリジン環であり；
各Ｒ８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択される。
【請求項2】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルおよびハロＣ１－６アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１－６アルキルまたはハロＣ１－６アルキルは、１つまたは複数の重水素原子により任意に置換されている、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）の化合物または、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、または混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｙ１は、－Ｓ－である、請求項２に記載の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
環Ａは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択される、請求項３に記載の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
前記各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１２員環ヘテロシクリルおよび－ＮＲａＲｂからなる群より選択され；前記ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、１つまたは複数の重水素原子により置換されている、請求項４に記載の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
環Ｂは、ベンゼン環またはピリジン環である、請求項５に記載の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ１は、メチルから選択され、前記メチルは、１つまたは複数の重水素原子により任意に置換されており；Ｙ１は、－Ｓ－であり；
環Ａは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲンおよび－ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
前記ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子およびＣ１－６アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、１つまたは複数の重水素原子により置換されており；
環Ｂは、ベンゼン環またはピリジン環であり；
ｍは、０から選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ１は、メチルから選択され；Ｙ１は、－Ｓ－であり；
環Ａは、ピリジルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲンおよび－ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
前記ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子およびＣ１－６アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、１つまたは複数の重水素原子により置換されており；
環Ｂは、ピリジン環であり；
ｍは、０から選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択される、請求項７に記載の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｒ１は、メチルから選択され；Ｙ１は、－Ｓ－であり；
環Ａは、ピリジルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、塩素原子、－ＮＨ－ＣＨ３およびＮ－（ＣＨ３）２からなる群より選択され；前記－ＮＨ－ＣＨ３またはＮ－（ＣＨ３）２のメチルにおける水素原子は、１つまたは複数の重水素原子により置換されており；
環Ｂは、ピリジン環であり；
ｍは、０から選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択される、請求項７に記載の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
【化2】
【請求項11】
式（ＩＩ－２）の化合物から保護基ＰＧを除去し、式（ＩＩ－１）の化合物を取得するステップを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩の調製方法。【化3】
ｐは、１、２および３からなる群より選択され；
ｑは、１および２からなる群より選択され；
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ８、Ｂおよびｍは、請求項１～１０で定義されるとおりである。
【請求項12】
式（ＩＩ－３）の化合物および式（ＩＩ－４）の化合物をアルカリ性条件下でＣ－Ｓ結合に晒し、前記式（ＩＩ－２）の化合物を取得する以下のステップ【化4】
【請求項13】
０．１～２０００ｍｇの請求項１～１０のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、および１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリア、希釈液または添加物を含む、医薬組成物。
【請求項14】
ＳＨＰ２活性によりにより仲介される疾病または疾患を予防するまたは治療するための薬物の調製における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項15】
腫瘍または癌を予防するおよび／または治療するための薬物の調製におけるＳＨＰ２阻害剤としての、請求項１～１０のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項16】
ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、膵癌、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、肝癌、未分化大細胞型リンパ腫または神経膠芽腫を予防するおよび／または治療するための薬物の調製における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、医療分野に属し、ピリミジン縮合５員環含窒素複素環誘導体、その調製方法およびその薬学的使用に関する。具体的は、本開示は、一般式（Ｉ）のピリミジン縮合５員環含窒素複素環誘導体、その調製方法、誘導体を含む組成物、およびＳＨＰ２阻害剤としてのその使用および腫瘍または癌を予防するおよび／または治療するための薬物の調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
チロシンホスファターゼ－２（ＳＨＰ２）を含むＳｒｃ相同領域２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされた、進化的に保存された非受容体型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）である。Ｓｒｃ相同領域２は、主に、２つのＳＨ２領域（Ｎ－ＳＨ２、Ｃ－ＳＨ２）および１つのＰＴＰ触媒領域から成る。Ｓｒｃ相同領域２は、さまざまなヒト組織で広く発現し、組織発達および細胞恒常性などを維持する際に重要な役割を果たす。ＳＨＰ２は、Ｒａｓマイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴまたはホスホイノシチド３キナーゼＡＫＴ経路を通るシグナル伝達に関係する。ＰＴＰＮ１１遺伝子における変異およびＳＨＰ２における後続の変異は、さまざまなヒト疾患、例えば、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、および乳癌、肺癌および結腸癌（請求項１９と同様）において確認されてきた。そのため、ＳＨＰ２は、さまざまな疾病を治療するための新たな治療の開発にとって、非常に魅力的な標的である。
【0003】
ＳＨＰ２標的に関する研究について公開された特許出願には、国際公開第２０１８／１３６２６４号、国際公開第２０１５／００３０９４号、国際公開第２０１８／１６０７３１号、国際公開第２０１８／１３０９２８号、国際公開第２０１８／１３６２６５号、国際公開第２０１８／１７２９８４号、国際公開第２０１８／０８１０９１号、国際公開第２０１６／２０３４０５号、国際公開第２０１７／２１１３０３号、国際公開第２０１８／０１３５９７号などがある。現在、ノバルティスにより開発されたＳＨＰ２阻害剤ＴＮＯ１５５およびＪＡＣＯＢＩＯにより開発されたＳＨＰ２阻害剤ＳＨＰ２ ＪＡＢ－３０６８は、それぞれ、第１相臨床試験中であり、この標的に対する市販品はない。よって、患者に新たな効果的な抗癌剤を提供するために、より有効性の高い新たなＳＨＰ２阻害剤の開発を続けることがなお必要である。
【発明の概要】
【0004】
本開示は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体（ｍｅｓｏｍｅｒ）、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、以下の点で特徴付けられる：
Ｒ１は、水素原子、重水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルケニルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、
から選択され、ここで、Ｙ１は、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－Ｓ（Ｏ）－および直接結合からなる群より選択され；
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、５～１２員環の単環または多環であり；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ４－８シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－Ｏ－Ｒａ、－アルケニル－Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、－アルケニル－Ｒａ、－アルケニル－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－ＮＲａ－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＯＲａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲａ－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－アルケニル－Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）ＲａＲｂ）および－Ｓ（Ｏ）（ＮＲａ）Ｒｂからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された１つまたは複数により任意に更に置換されており；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ５－１０ヘテロアリールおよびアリールからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲｃおよびＮからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも１つは、Ｎであり；Ｒｃは、水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され、好ましくは、Ｘ１は、ＣＲｃであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、３～１２員環の単環式複素環または多環式複素環およびＣ３－８シクロアルキルからなる群より選択され、各アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－３アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシからなる群より選択された１つまたは複数の基により任意に置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－８シクロアルキルからなる群より選択され、アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のアミノにより任意に置換されている；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素原子と共に、３～１２員環の単環式複素環または多環式複素環を形成し、各単環式複素環または多環式複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン置換または非置換Ｃ１－６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、およびハロゲン置換または非置換アルコキシからなる群より選択された１つまたは複数の基により任意に置換されており、多環式複素環は、架橋複素環およびスピロ環複素環を含むが、これらに限定されず；
Ｒ４およびＲ５により、それらが付着する窒素原子と共に形成された例示の環は、限定はしないが、以下を含む：
；
またはＲ４およびＲ５は、それらが付着する窒素原子と共に、以下を形成する：
ここで、ｓおよびｔは、０および１からなる群より任意に選択され；
各Ｒ６ａまたはＲ６ｂは、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、フッ素置換または非置換アルキルおよびフッ素置換または非置換アルコキシからなる群より選択される；またはＲ６ａおよびＲ６ｂは、それらが付着する炭素原子と共に、ＣＯ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、３～１２員環ヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルを形成し；
ｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
各Ｒ７ａまたはＲ７ｂは、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、フッ素置換または非置換アルキル、フッ素置換または非置換アルコキシおよび－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択される；
またはＲ７ａおよびＲ７ｂは、それらが付着する炭素原子と共に、３～１０員環のヘテロシクリル、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ＝ＮＲ７ｃを形成し、Ｒ７ｃは、水素原子、重水素原子およびＣ１－６アルキルからなる群より選択され、環は、任意に置換されており；
ｑは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
Ｗは、存在しない、または－Ｏ、－Ｓおよび－ＮＲｗからなる群より選択され、Ｒｗは、水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルエーテル、ハロゲン置換または非置換Ｃ１－６アルキルおよびハロゲン置換または非置換Ｃ１－６アルコキシからなる群より選択され；
環Ｂは、存在しない、または３～１０員環であり；
は、単結合または二重結合であり；
環Ｂが存在しない場合、Ｙ２は、ＣＲ２ａＲ２ｂ、ＮＲ２ａまたはＯであり、Ｙ３は、ＣＲ３ａＲ３ｂ、ＮＲ３ａまたはＯであり；
環Ｂが３～１０員環である場合：
１）Ｙ２は、ＣＲ２ａまたはＮであり、Ｙ３は、ＣＲ３ａまたはＮであり、
は、単結合である；または
２）Ｙ２は、Ｃであり、Ｙ３は、Ｃであり、
は、二重結合であり；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａまたはＲ３ｂは、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ハロゲン置換または非置換アルキルおよびハロゲン置換または非置換アルコキシからなる群より選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ４－８シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－Ｏ－Ｒａ、－アルケニル－Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、－アルケニル－Ｒａ、－アルケニル－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－ＮＲａ－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＯＲａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲａ－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－アルケニル－Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）ＲａＲｂ）および－Ｓ（Ｏ）（ＮＲａ）Ｒｂからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ５－１０ヘテロアリールおよびアリールからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
ｍは、０、１、２、３および４からなる群より選択される；
または２つのＲ８は、共に付着して６員環の芳香環、５員環ヘテロアリール、６員環ヘテロアリールまたはＣ３－６ヘテロシクリルを形成し、各環は、任意に置換または非置換されており、置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびＣ１－６アルキルからなる群より選択される。
【化1】
Ｒ１は、水素原子、重水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルケニルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、
【化2】
から選択され、ここで、Ｙ１は、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－Ｓ（Ｏ）－および直接結合からなる群より選択され；
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、５～１２員環の単環または多環であり；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ４－８シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－Ｏ－Ｒａ、－アルケニル－Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、－アルケニル－Ｒａ、－アルケニル－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－ＮＲａ－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＯＲａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲａ－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－アルケニル－Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）ＲａＲｂ）および－Ｓ（Ｏ）（ＮＲａ）Ｒｂからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された１つまたは複数により任意に更に置換されており；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ５－１０ヘテロアリールおよびアリールからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲｃおよびＮからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも１つは、Ｎであり；Ｒｃは、水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され、好ましくは、Ｘ１は、ＣＲｃであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、３～１２員環の単環式複素環または多環式複素環およびＣ３－８シクロアルキルからなる群より選択され、各アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－３アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシからなる群より選択された１つまたは複数の基により任意に置換されており；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－８シクロアルキルからなる群より選択され、アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のアミノにより任意に置換されている；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素原子と共に、３～１２員環の単環式複素環または多環式複素環を形成し、各単環式複素環または多環式複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン置換または非置換Ｃ１－６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、およびハロゲン置換または非置換アルコキシからなる群より選択された１つまたは複数の基により任意に置換されており、多環式複素環は、架橋複素環およびスピロ環複素環を含むが、これらに限定されず；
Ｒ４およびＲ５により、それらが付着する窒素原子と共に形成された例示の環は、限定はしないが、以下を含む：
【化3】
またはＲ４およびＲ５は、それらが付着する窒素原子と共に、以下を形成する：
【化4】
ここで、ｓおよびｔは、０および１からなる群より任意に選択され；
各Ｒ６ａまたはＲ６ｂは、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、フッ素置換または非置換アルキルおよびフッ素置換または非置換アルコキシからなる群より選択される；またはＲ６ａおよびＲ６ｂは、それらが付着する炭素原子と共に、ＣＯ、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、３～１２員環ヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルを形成し；
ｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
各Ｒ７ａまたはＲ７ｂは、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、フッ素置換または非置換アルキル、フッ素置換または非置換アルコキシおよび－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択される；
またはＲ７ａおよびＲ７ｂは、それらが付着する炭素原子と共に、３～１０員環のヘテロシクリル、５～１０員環のヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ＝ＮＲ７ｃを形成し、Ｒ７ｃは、水素原子、重水素原子およびＣ１－６アルキルからなる群より選択され、環は、任意に置換されており；
ｑは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
Ｗは、存在しない、または－Ｏ、－Ｓおよび－ＮＲｗからなる群より選択され、Ｒｗは、水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルエーテル、ハロゲン置換または非置換Ｃ１－６アルキルおよびハロゲン置換または非置換Ｃ１－６アルコキシからなる群より選択され；
環Ｂは、存在しない、または３～１０員環であり；
【化5】
は、単結合または二重結合であり；
環Ｂが存在しない場合、Ｙ２は、ＣＲ２ａＲ２ｂ、ＮＲ２ａまたはＯであり、Ｙ３は、ＣＲ３ａＲ３ｂ、ＮＲ３ａまたはＯであり；
環Ｂが３～１０員環である場合：
１）Ｙ２は、ＣＲ２ａまたはＮであり、Ｙ３は、ＣＲ３ａまたはＮであり、
【化6】
は、単結合である；または
２）Ｙ２は、Ｃであり、Ｙ３は、Ｃであり、
【化7】
は、二重結合であり；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａまたはＲ３ｂは、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ハロゲン置換または非置換アルキルおよびハロゲン置換または非置換アルコキシからなる群より選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ４－８シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－Ｏ－Ｒａ、－アルケニル－Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、－アルケニル－Ｒａ、－アルケニル－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－ＮＲａ－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－アルケニル－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＯＲａ、－Ｏ－アルケニル－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲａ－ＣＯ－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－アルケニル－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－アルケニル－Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、－Ｎ（Ｓ（Ｏ）ＲａＲｂ）および－Ｓ（Ｏ）（ＮＲａ）Ｒｂからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ５－１０ヘテロアリールおよびアリールからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
ｍは、０、１、２、３および４からなる群より選択される；
または２つのＲ８は、共に付着して６員環の芳香環、５員環ヘテロアリール、６員環ヘテロアリールまたはＣ３－６ヘテロシクリルを形成し、各環は、任意に置換または非置換されており、置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびＣ１－６アルキルからなる群より選択される。
【0005】
いくつかの実施形態において、本開示にかかる一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ１が水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択されることにより特徴付けられる。
【0006】
いくつかの実施形態において、本開示にかかる一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩は、以下により特徴付けられる：
Ｙ１は、－Ｓ－および直接結合からなる群より選択され；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシおよびフェニルからなる群より選択され、フェニルは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシ；好ましくは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており、フェニルは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択される。
Ｙ１は、－Ｓ－および直接結合からなる群より選択され；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシおよびフェニルからなる群より選択され、フェニルは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシ；好ましくは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており、フェニルは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択される。
【0007】
いくつかの実施形態において、本開示にかかる一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がそれぞれ独立して、ＣＲｃおよびＮからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも１つがＮであり、Ｒｃが水素原子であることにより特徴付けられる。
【0008】
いくつかの好適な実施形態において、Ｘ１は、ＣＲｃであり、Ｒｃは、水素原子である。
【0009】
いくつかの実施形態において、本開示にかかる一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ４、Ｒ５が、それらが付着する窒素原子と共に、
を形成し、
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノおよび－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択される；または
ＲａおよびＲｂは、請求項において一般式（Ｉ）で定義されるとおりであることにより特徴付けられる。
【化8】
を形成し、
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノおよび－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択される；または
ＲａおよびＲｂは、請求項において一般式（Ｉ）で定義されるとおりであることにより特徴付けられる。
【0010】
いくつかの好適な実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキル、アミノおよび－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ＲａおよびＲｂは、請求項１に記載されるとおりである。
【0011】
本開示のいくつかの実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ４、Ｒ５が、それらが付着している窒素原子と共に、
を形成し、
ここで、ｓおよびｔは、０および１からなる群より任意に選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択される；またはＲ６ａおよびＲ６ｂは、それらが付着している炭素原子と共に、３～１２員環ヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルを形成し；
ｐは、０、１および２からなる群より選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、Ｃ１－６アルキルおよび－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ＲａおよびＲｂは、請求項１に記載されるとおりであり；
ｑは、１または２であり；
Ｗは、存在せず；
環Ｂは、存在しない、または３～１０員環であり；
は、単結合または二重結合であり；
環Ｂが存在しない場合、Ｙ２は、ＣＲ２ａＲ２ｂまたはＯであり、Ｙ３は、ＣＲ３ａＲ３ｂである；または
環Ｂが３～１０員環である場合：
Ｙ２は、ＣＲ２ａまたはＮであり、Ｙ３は、ＣＲ３ａまたはＮであり、
は、単結合である；または
Ｙ２は、Ｃであり、Ｙ３は、Ｃであり、
は、二重結合であり；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３ａは、独立して、水素原子、重水素原子およびＣ１－６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３および４からなる群より選択される；または２つのＲ８は、共に付着して６員環の芳香環、５員環ヘテロアリール、６員環ヘテロアリールまたはＣ３－６ヘテロシクリルを形成し、各環は、任意に置換または非置換されており、置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびＣ１－６アルキルからなる群より選択されることにより特徴付けられる。
【化9】
を形成し、
ここで、ｓおよびｔは、０および１からなる群より任意に選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択される；またはＲ６ａおよびＲ６ｂは、それらが付着している炭素原子と共に、３～１２員環ヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルを形成し；
ｐは、０、１および２からなる群より選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、Ｃ１－６アルキルおよび－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ＲａおよびＲｂは、請求項１に記載されるとおりであり；
ｑは、１または２であり；
Ｗは、存在せず；
環Ｂは、存在しない、または３～１０員環であり；
【化10】
は、単結合または二重結合であり；
環Ｂが存在しない場合、Ｙ２は、ＣＲ２ａＲ２ｂまたはＯであり、Ｙ３は、ＣＲ３ａＲ３ｂである；または
環Ｂが３～１０員環である場合：
Ｙ２は、ＣＲ２ａまたはＮであり、Ｙ３は、ＣＲ３ａまたはＮであり、
【化11】
は、単結合である；または
Ｙ２は、Ｃであり、Ｙ３は、Ｃであり、
【化12】
は、二重結合であり；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３ａは、独立して、水素原子、重水素原子およびＣ１－６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３および４からなる群より選択される；または２つのＲ８は、共に付着して６員環の芳香環、５員環ヘテロアリール、６員環ヘテロアリールまたはＣ３－６ヘテロシクリルを形成し、各環は、任意に置換または非置換されており、置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびＣ１－６アルキルからなる群より選択されることにより特徴付けられる。
【0012】
本開示のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、水素原子、重水素原子、メチルおよびアミノからなる群より選択され；
Ｙ１は、－Ｓ－および直接結合からなる群より選択され；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシおよび置換フェニルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲｃおよびＮからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲｃであり、Ｒｃは、水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素原子と共に、
を形成し、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキル、アミノおよび－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ＲａおよびＲｂは、一般式（Ｉ）で定義されるとおりである。
Ｒ１は、水素原子、重水素原子、メチルおよびアミノからなる群より選択され；
Ｙ１は、－Ｓ－および直接結合からなる群より選択され；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシおよび置換フェニルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲｃおよびＮからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲｃであり、Ｒｃは、水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素原子と共に、
【化13】
を形成し、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキル、アミノおよび－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ＲａおよびＲｂは、一般式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【0013】
本開示のいくつかの好適な実施形態において、
Ｒ１は、水素原子、重水素原子、メチルおよびアミノからなる群より選択され；
Ｙ１は、－Ｓ－および直接結合からなる群より選択され；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシおよび置換フェニルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲｃおよびＮからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲｃであり、Ｒｃは、水素原子であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択される；またはＲ６ａおよびＲ６ｂは、それらが付着している炭素原子と共に、３～１２員環ヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルを形成し；
ｐは、１または２であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、Ｃ１－６アルキルおよび－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ＲａおよびＲｂは、一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり；
ｑは、１または２であり；
Ｗは、存在せず；
環Ｂは、存在せず、Ｙ２は、ＣＲ２ａＲ２ｂまたはＯであり、Ｙ３は、ＣＲ３ａＲ３ｂであり；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素原子、重水素原子およびＣ１－６アルキルからなる群より選択される。
Ｒ１は、水素原子、重水素原子、メチルおよびアミノからなる群より選択され；
Ｙ１は、－Ｓ－および直接結合からなる群より選択され；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシおよび置換フェニルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲｃおよびＮからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲｃであり、Ｒｃは、水素原子であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択される；またはＲ６ａおよびＲ６ｂは、それらが付着している炭素原子と共に、３～１２員環ヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルを形成し；
ｐは、１または２であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、Ｃ１－６アルキルおよび－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ＲａおよびＲｂは、一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり；
ｑは、１または２であり；
Ｗは、存在せず；
環Ｂは、存在せず、Ｙ２は、ＣＲ２ａＲ２ｂまたはＯであり、Ｙ３は、ＣＲ３ａＲ３ｂであり；
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素原子、重水素原子およびＣ１－６アルキルからなる群より選択される。
【0014】
本開示のいくつかの好適な実施形態において、
Ｒ１は、水素原子、重水素原子、メチルおよびアミノからなる群より選択され；
Ｙ１は、－Ｓ－および直接結合からなる群より選択され；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシおよび置換フェニルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲｃおよびＮからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲｃであり、Ｒｃは、水素原子であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択され；
ｐは、１または２であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、Ｃ１－６アルキルおよび－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ＲａおよびＲｂは、一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり；
ｑは、１または２であり；
Ｗは、存在せず；
環Ｂは、６員環アリール環、５員環ヘテロアリールまたは６員環ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、Ｃであり、Ｙ３は、Ｃであり、
は、二重結合であり；
各Ｒ８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３および４からなる群より選択される。
Ｒ１は、水素原子、重水素原子、メチルおよびアミノからなる群より選択され；
Ｙ１は、－Ｓ－および直接結合からなる群より選択され；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシおよび置換フェニルからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、ＣＲｃおよびＮからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲｃであり、Ｒｃは、水素原子であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択され；
ｐは、１または２であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、Ｃ１－６アルキルおよび－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ＲａおよびＲｂは、一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり；
ｑは、１または２であり；
Ｗは、存在せず；
環Ｂは、６員環アリール環、５員環ヘテロアリールまたは６員環ヘテロアリールであり；
Ｙ２は、Ｃであり、Ｙ３は、Ｃであり、
【化14】
は、二重結合であり；
各Ｒ８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３および４からなる群より選択される。
【0015】
本開示の代替的な実施形態において、
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素原子と共に、
を生成し、
Ｒ１は、水素原子およびメチルからなる群より選択され；
Ｙ１は、－Ｓ－であり；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルアミノからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ１およびＸ２は、ＣＲｃであり、Ｒｃは、水素原子であり；
ｓおよびｔは、０および１からなる群より任意に選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択され；
ｐは、１であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノおよびＣ１－６アルキルからなる群より選択され；
ｑは、１であり；
Ｗは、存在せず；
環Ｂは、６員環の芳香環、５員環の芳香族複素環または６員環の芳香族複素環であり；
Ｙ２は、Ｃであり、Ｙ３は、Ｃであり、
は、二重結合であり；
各Ｒ８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３および４からなる群より選択される。
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素原子と共に、
【化15】
を生成し、
Ｒ１は、水素原子およびメチルからなる群より選択され；
Ｙ１は、－Ｓ－であり；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルアミノからなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択され；
Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ１およびＸ２は、ＣＲｃであり、Ｒｃは、水素原子であり；
ｓおよびｔは、０および１からなる群より任意に選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択され；
ｐは、１であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノおよびＣ１－６アルキルからなる群より選択され；
ｑは、１であり；
Ｗは、存在せず；
環Ｂは、６員環の芳香環、５員環の芳香族複素環または６員環の芳香族複素環であり；
Ｙ２は、Ｃであり、Ｙ３は、Ｃであり、
【化16】
は、二重結合であり；
各Ｒ８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３および４からなる群より選択される。
【0016】
本開示は、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキルおよびアミノからなる群より選択され、アルキルおよびハロアルキルは、それぞれ独立して、重水素原子の１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－または直接結合であり；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリール、好ましくは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１２員環ヘテロシクリル、－ＯＲａ、－ＣＨＲａＲｂおよび－ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、３～１２員環ヘテロシクリルおよびＣ３－８シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されている；
またはＲａおよびＲｂは、それらが付着する原子と共に、３～１２員環ヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルを形成し、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
環Ｂは、６員環の芳香環、５員環の芳香族複素環または６員環の芳香族複素環、好ましくはベンゼン環またはピリジン環であり；
各Ｒ８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択される。
【化17】
ここで、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキルおよびアミノからなる群より選択され、アルキルおよびハロアルキルは、それぞれ独立して、重水素原子の１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－または直接結合であり；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリール、好ましくは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１２員環ヘテロシクリル、－ＯＲａ、－ＣＨＲａＲｂおよび－ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、３～１２員環ヘテロシクリルおよびＣ３－８シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されている；
またはＲａおよびＲｂは、それらが付着する原子と共に、３～１２員環ヘテロシクリルまたはＣ３－８シクロアルキルを形成し、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択された１つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており；
環Ｂは、６員環の芳香環、５員環の芳香族複素環または６員環の芳香族複素環、好ましくはベンゼン環またはピリジン環であり；
各Ｒ８は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３および４からなる群より選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択される。
【0017】
代替的な実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルまたはハロＣ１－６アルキルからなる群より選択され、Ｃ１－６アルキルまたはハロＣ１－６アルキルは、１つまたは複数の重水素原子により任意に置換されている。
【0018】
代替的な実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｙ１は、－Ｓ－である。
【0019】
代替的な実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、環Ａは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択される。
【0020】
代替的な実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１２員環ヘテロシクリルおよび－ＮＲａＲｂからなる群より選択され；ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルキルからなる群より選択され、アルキルは、１つまたは複数の重水素原子により置換されている。
【0021】
代替的な実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、環Ｂは、ベンゼン環またはピリジン環である。
【0022】
代替的な実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１は、メチルから選択され、メチルは、１つまたは複数の重水素原子により任意に置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－であり；
環Ａは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲンおよび－ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子およびＣ１－６アルキルからなる群より選択され、アルキルは、１つまたは複数の重水素原子により置換されており；
環Ｂは、ベンゼン環またはピリジン環であり；
ｍは、０から選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択される。
Ｒ１は、メチルから選択され、メチルは、１つまたは複数の重水素原子により任意に置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－であり；
環Ａは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲンおよび－ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子およびＣ１－６アルキルからなる群より選択され、アルキルは、１つまたは複数の重水素原子により置換されており；
環Ｂは、ベンゼン環またはピリジン環であり；
ｍは、０から選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択される。
【0023】
代替的な実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１は、メチルから選択され；
Ｙ１は、－Ｓ－であり；
環Ａは、ピリジルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲンおよび－ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子およびＣ１－６アルキルからなる群より選択され、アルキルは、１つまたは複数の重水素原子により置換されており；
環Ｂは、ピリジン環であり；
ｍは、０から選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択される。
Ｒ１は、メチルから選択され；
Ｙ１は、－Ｓ－であり；
環Ａは、ピリジルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲンおよび－ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、重水素原子およびＣ１－６アルキルからなる群より選択され、アルキルは、１つまたは複数の重水素原子により置換されており；
環Ｂは、ピリジン環であり；
ｍは、０から選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択される。
【0024】
代替的な実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ１は、メチルから選択され、
Ｙ１は、－Ｓ－であり；
環Ａは、ピリジルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、塩素原子、－ＮＨ－ＣＨ３およびＮ－（ＣＨ３）２からなる群より選択され；－ＮＨ－ＣＨ３またはＮ－（ＣＨ３）２のメチルにおける水素原子は、１つまたは複数の重水素原子により置換されており；
環Ｂは、ピリジン環であり；
ｍは、０から選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択される。
Ｒ１は、メチルから選択され、
Ｙ１は、－Ｓ－であり；
環Ａは、ピリジルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、水素原子、重水素原子、塩素原子、－ＮＨ－ＣＨ３およびＮ－（ＣＨ３）２からなる群より選択され；－ＮＨ－ＣＨ３またはＮ－（ＣＨ３）２のメチルにおける水素原子は、１つまたは複数の重水素原子により置換されており；
環Ｂは、ピリジン環であり；
ｍは、０から選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択される。
【0025】
本開示において、Ｙ１が直接結合である場合、結合の周りの回転が抑制されるため、本開示により提供される化合物は、アトロプ異性体の混合物として存在する場合があり、鏡像体過剰率は、０～９８％である。化合物が純粋なアトロプ異性体である場合、各キラル中心の立体化学は、ａＲまたはａＳにより特定でき、これらの名称は、１つのアトロプ異性体が豊富な混合物にも使用できる。ａＲおよびａＳアトロプ異性体は、キラルクロマトグラフィーにより分解できる。
【0026】
アトロプ異性および軸不斉については、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．＆Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．‘Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９４年で更に説明される。
【0027】
本開示の一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の典型的な化合物は、限定はしないが、以下を含む：
【0028】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【0029】
本開示は、一般式（ＩＩ－１）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、
式（ＩＩ－７）の化合物および重水素化メチルアミンまたは重水素化ジメチルアミンがアルカリ性条件下で置換反応を受けて、式（ＩＩ－６）の化合物が取得され；
式（ＩＩ－６）の化合物がアルカリ性条件下でＣ－Ｓ結合を受けて、式（ＩＩ－５）の化合物が取得され；
式（ＩＩ－５）の化合物の保護基がアルカリ性条件下で除去されて、式（ＩＩ－４）の化合物が取得され；
式（ＩＩ－４）の化合物および式（ＩＩ－３）の化合物がアルカリ性条件下でＣ－Ｓ結合を受けて、式（ＩＩ－２）の化合物が取得され；
式（ＩＩ－２）の化合物の保護基ＰＧが除去されて、式（ＩＩ－５）の化合物が取得され；
ここで、アルカリ性条件を提供する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれ、有機塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群より選択され、無機塩基は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムからなる群より選択され；
ＺおよびＺ’は、ハロゲン、スルホニルおよびスルフィニルからなる群より選択され；
ＰＧは、保護基Ｂｏｃ、ＰＭＢ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕおよびＣｂｚからなる群より選択され；
ｐは、１、２および３からなる群より選択され；
ｑは、１および２からなる群より選択され；
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｂおよびｍは、上記で定義されるとおりである。
【化18】
式（ＩＩ－７）の化合物および重水素化メチルアミンまたは重水素化ジメチルアミンがアルカリ性条件下で置換反応を受けて、式（ＩＩ－６）の化合物が取得され；
式（ＩＩ－６）の化合物がアルカリ性条件下でＣ－Ｓ結合を受けて、式（ＩＩ－５）の化合物が取得され；
式（ＩＩ－５）の化合物の保護基がアルカリ性条件下で除去されて、式（ＩＩ－４）の化合物が取得され；
式（ＩＩ－４）の化合物および式（ＩＩ－３）の化合物がアルカリ性条件下でＣ－Ｓ結合を受けて、式（ＩＩ－２）の化合物が取得され；
式（ＩＩ－２）の化合物の保護基ＰＧが除去されて、式（ＩＩ－５）の化合物が取得され；
ここで、アルカリ性条件を提供する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれ、有機塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群より選択され、無機塩基は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムからなる群より選択され；
ＺおよびＺ’は、ハロゲン、スルホニルおよびスルフィニルからなる群より選択され；
ＰＧは、保護基Ｂｏｃ、ＰＭＢ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕおよびＣｂｚからなる群より選択され；
ｐは、１、２および３からなる群より選択され；
ｑは、１および２からなる群より選択され；
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｂおよびｍは、上記で定義されるとおりである。
【0030】
本開示は、式（ＩＩ－２）の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象にしており、
ここで、ＰＧは、保護基Ｂｏｃ、ＰＭＢ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕおよびＣｂｚからなる群より選択され；
ｐは、１、２および３からなる群より選択され；
ｑは、１および２からなる群より選択され；
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ８、Ｂおよびｍは、上記で定義されるとおりである。
【化19】
ここで、ＰＧは、保護基Ｂｏｃ、ＰＭＢ、Ｓ（＝Ｏ）ｔＢｕおよびＣｂｚからなる群より選択され；
ｐは、１、２および３からなる群より選択され；
ｑは、１および２からなる群より選択され；
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ８、Ｂおよびｍは、上記で定義されるとおりである。
【0031】
別の態様において、本開示は、治療効果のある量の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、または薬学的に許容される塩、および１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリア、希釈液または添加物を含む医薬組成物に関する。本開示における治療効果のある量は、０．１～２０００ｍｇとすることができる。
【0032】
本開示は、また、一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、または一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるキャリア、希釈液または添加物と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法に関する。
【0033】
本開示は、ＳＨＰ２阻害剤の調製における、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用に更に関する。
【0034】
本開示は、ＳＨＰ２活性により仲介される疾病または疾患を治療するための薬物の調製における、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用に更に関する。
【0035】
本開示は、腫瘍または癌を予防するおよび／または治療するための薬物の調製におけるＳＨＰ２阻害剤としての、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用に更に関する。
【0036】
本開示は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、膵癌、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、肝癌、未分化大細胞型リンパ腫または神経膠芽腫を予防するおよび／または治療するための薬物の調製における、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用に更に関する。
【0037】
本開示は、薬物として使用するための、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物に更に関する。
【0038】
本開示は、また、ＳＨＰ２阻害剤として使用するための、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物に関する。
【0039】
本開示は、また、腫瘍または癌を予防するおよび／または治療するためのＳＨＰ２阻害剤として使用するための、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物に関する。
【0040】
本開示は、また、ＳＨＰ２阻害剤として、治療効果のある量の一般式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む、腫瘍または癌を予防するおよび／または治療する方法に関する。
【0041】
活性成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形状、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬または軟カプセル剤、シロップまたはエリキシル剤とすることができる。経口組成物は、医薬組成物を調製するための当技術分野で周知の任意の方法に従って調製でき、そのような組成物には、おいしく、口当たりの良い医薬製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色料および保存料からなる群より選択された１つまたは複数の成分を含むことができる。錠剤には、錠剤の製造に適した、無毒で薬学的に許容される添加物が混合された活性成分が含まれる。これらの添加物は、不活性添加物、造粒剤、崩壊剤、結合剤および潤滑剤とすることができる。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、既知の技術を用いてコーティングされ、薬物の味を隠す、または消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅らせてもよく、それにより、より長時間に渡って徐放させることができる。
【0042】
経口剤は、軟ゼラチンカプセル剤としてもよく、この中で、活性成分は、不活性固体希釈液と混合される、または活性成分は、水溶性キャリアまたは油溶剤と混合される。
【0043】
水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に適した添加物と混合された活性物質が含まれる。そのような添加物には、懸濁剤、分散剤または湿潤剤がある。水性懸濁液には、１つまたは複数の保存料、１つまたは複数の着色料、１つまたは複数の香味料および１つまたは複数の甘味料も含むことができる。
【0044】
油懸濁液は、活性成分を植物油または鉱物油に懸濁させることにより調合できる。油懸濁液には、増粘剤を含むことができる。上記の甘味料および香味料を追加することにより、口当たりの良い製剤を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤を追加することにより保持できる。
【0045】
本開示の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形状とすることもできる。油相は、植物油または鉱物油またはその混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然由来のリン脂質とすることができ、乳濁液には、甘味料、香味料、保存料および抗酸化剤も含むことができる。そのような製剤には、粘滑薬、保存料、着色料、および抗酸化剤を含んでもよい。
【0046】
本開示の医薬組成物は、無菌注射水溶液の形状とすることができる。使用が許容できる媒体または溶剤は、水、リンゲル液および塩化ナトリウムの等張液である。無菌注射製剤は、活性成分が油相に溶解された、無菌注射水中油型マイクロエマルションとすることができる。注射溶液またはマイクロエマルションは、局所ボーラス投与により患者の血流に注射できる。代替的に、溶液およびマイクロエマルションは、好ましくは本開示の化合物の血中濃度を一定に維持する方法で投与される。この一定濃度を維持するために、持続静脈デリバリーデバイスが使用できる。このようなデバイスの一例として、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ．ＴＭ．５４００静脈注射ポンプがある。
【0047】
本開示の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のため、無菌注射水性または油懸濁液の形状とすることができる。懸濁液は、既知の技術に従って、上述されたそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤で調合できる。無菌注射製剤は、非経口で許容できる無毒な希釈液または溶剤中で調製された無菌注射溶液または懸濁液とすることもできる。さらに、無菌固定油は、溶剤または懸濁液の媒体として便利に使用できる。このため、任意に混合された固定油が使用できる。加えて、脂肪酸を使用することにより、注射を調製することもできる。
【0048】
本開示の化合物は、直腸内投与のために、坐薬の形状で投与できる。これらの医薬組成物は、薬物を適切な刺激性のない添加物と混合することにより調製でき、常温では固体だが、直腸内では液体となるため、直腸内で融解して薬物を放出する。
【0049】
当業者にはよく知られているように、薬物の投与量は、限定はしないが、特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の健康全般、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与ルート、排せつ率、合剤、などの要因を含む、さまざまな要因に依存する。加えて、治療様式、一般式（ＩＩ）の化合物の１日投与量、またはその薬学的に許容される塩の種類など、最適な治療法は、従来の治療法に従って検証できる。
【0050】
定義
本明細書および特許請求の範囲で使用されている用語は、反対に記載されていない限り、以下の意味を有する。
本明細書および特許請求の範囲で使用されている用語は、反対に記載されていない限り、以下の意味を有する。
【0051】
用語「アルキル」は、脂肪族飽和炭化水素基を指し、１～２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖基、好ましくは１～１２個の炭素原子を含むアルキル、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキルである。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、およびさまざまなその分岐異性体、などが含まれる。より好ましくは、アルキル基は、１～６個の炭素原子を含む低級アルキルであり、非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、などが含まれる。アルキルは、置換または非置換であってよい。置換されている場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換できる。置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より独立して選択された１つまたは複数の基である。
【0052】
用語「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、などが含まれる。多環式シクロアルキルには、スピロ、縮合および架橋シクロアルキルが含まれる。
【0053】
用語「スピロシクロアルキル」は、個々の環が１つの共有炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して接続された、５～２０員環の多環式基を指し、ここで、１つまたは複数の二重結合だが、どの環も完全な共役π電子系は持たない。スピロシクロアルキルは、好ましくは６～１４員環、より好ましくは７～１０員環である。スピロシクロアルキルは、環の間で共有されたスピロ原子の数によって、モノ－スピロシクロアルキル、ジ－スピロシクロアルキルおよびポリ－スピロシクロアルキルに分類される。スピロシクロアルキルは、好ましくはモノ－スピロシクロアルキルおよびジ－スピロシクロアルキル、より好ましくは４員環／４員環、４員環／５員環、４員環／６員環、５員環／５員環または５員環／６員環モノ－スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例としては、以下が含まれる。
【化20】
【0054】
用語「ヘテロシクリル」は、３～２０員環の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式の炭化水素置換基を指し、ここで、１つまたは複数の環原子は、窒素、酸素およびＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは、０～２の整数である）からなる群より選択されたヘテロ原子であるが、環内の－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－は除き、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロシクリルは、好ましくは３～１２個の環原子を含み、そのうちの１～４個の環原子は、ヘテロ原子であり；最も好ましくは３～８個の環原子を含み、そのうちの１～３個の環原子は、ヘテロ原子であり；最も好ましくは３～６個の環原子を含み、そのうちの１～２個の環原子は、ヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ホモピペラジニル、ピラニルなど、好ましくはピペリジニル、ピペラジニルまたはモルフォリニルが含まれる。多環式ヘテロシクリルには、スピロ、縮合および架橋ヘテロシクリルが含まれる。
【0055】
複素環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環と融合でき、ここで、親構造に付着している環は、ヘテロシクリルであり、その非限定的な例としては：
が含まれる。
【化21】
【0056】
用語「アリール」は、共役π電子系を有する、６～１４員環の全炭素単環式または縮合多環式の（すなわち、系内の各環は、系内の別の環と、隣接する一対の炭素原子を共有する）基を指し、好ましくは６～１０員環の、例えばフェニルおよびナフチル、より好ましくはフェニルである。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と融合でき、ここで、親構造に付着している環は、アリール環であり、その非限定的な例としては：
が含まれる。
【化22】
【0057】
アリールは、置換または非置換であってよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より独立して選択された１つまたは複数の基である。
【0058】
用語「ヘテロアリール」は、酸素、イオウおよび窒素からなる群より選択された１～４個のヘテロ原子を含む、５～１４員環の複素芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員環；より好ましくは１～２個のヘテロ原子を含む５または６員環；好ましくは、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニルなど；好ましくはイミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、またはチアゾリル；より好ましくはピリジルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と融合でき、ここで、親構造に付着している環は、ヘテロアリール環である。その非限定的な例としては：
が含まれる。
【化23】
【0059】
ヘテロアリールは、任意に置換または非置換であってよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオール、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より独立して選択された１つまたは複数の基である。
【0060】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【0061】
用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲンにより置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは、上記で定義されるとおりである。
【0062】
用語「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数のハロゲンにより置換されたアルコキシを指し、ここで、アルコキシは、上記で定義されるとおりである。
【0063】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシにより置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは、上記で定義されるとおりである。
【0064】
用語「アルキルアミノ」は、１つまたは２つのアルキルにより置換されたアミノを指し、ここで、アルキルは、上記で定義されるとおりである。
【0065】
用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
【0066】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【0067】
用語「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。
【0068】
用語「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
【0069】
用語「ニトロ」は、－ＮＯ２基を指す。
【0070】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
【0071】
用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【0072】
用語「カルボキシ」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【0073】
用語「チオ」は、－Ｓ－を指す。
【0074】
用語「スルフヒドリル」は、－ＳＨを指す。
【0075】
「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて説明されるイベントまたは状況が起こりうるが、起こる必要がないことを意味し、そのような記載には、イベントまたは状況が起こる、または起こらない状態が含まれる。例えば、「アルキルにより任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在できるが、存在する必要がないことを意味し、そのような記載には、ヘテロシクリルがアルキルにより置換されているおよびヘテロシクリルがアルキルにより置換されていない状態が含まれる。
【0076】
「置換されている（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、対応する数の置換基により独立して置換された、基内の１つまたは複数の水素原子、好ましくは最大５個、より好ましくは１～３個の水素原子を指す。置換基がその科学的に可能な位置にしかないことは言うまでもない。当業者であれば、置換が可能かまたは不可能かどうかを、過剰に努力することなく（実験または理論により）判定できる。例えば、自由水素を有するアミノまたはヒドロキシを、不飽和（オレフィンなど）結合を有する炭素原子に結合すると、不安定化するかもしれない。
【0077】
「医薬組成物」は、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物、または生理学的に／薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグその他の化学成分、および他の成分、例えば、生理学的／薬学的に許容されるキャリアおよび添加物を含む混合物を表す。医薬組成物の目的は、生物への薬物投与を促進すること、活性成分の吸収を容易にし、それにより生物活性を発揮させることである。
【0078】
「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の塩を指し、哺乳類のｉｎ ｖｉｖｏで使用するにあたり安全で効果的であり、所望の生物活性を有する。
【0079】
「１つまたは複数の」は、１、２、３、４、５および６からなる群より任意に選択された数を指す。
【詳細な説明】
【0080】
本開示は、以下の実施例を参照して、更に説明されるが、実施例は本開示の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【実施例】
【0081】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／および質量分析（ＭＳ）により判定された。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で与えられた。Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気分光計は、ＮＭＲ判定に使用された。判定用の溶剤は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
【0082】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０質量分析計またはＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０Ａ ＭＳＤ質量分析計が、ＭＳ判定のために使用された。
【0083】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＨＴシリーズまたはＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＬＣ高圧液体クロマトグラフ（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８ ３．０＊１５０ｍｍカラムまたはＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍカラム）が、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）判定のために使用された。
【0084】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍのカラムが、Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ分析の判定のために使用された；
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートに関しては、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４シリカゲルプレートが使用された。ＴＬＣで使用されたシリカゲルプレートの寸法は、０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物精製で使用されたシリカゲルプレートの寸法は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートに関しては、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４シリカゲルプレートが使用された。ＴＬＣで使用されたシリカゲルプレートの寸法は、０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物精製で使用されたシリカゲルプレートの寸法は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。
【0085】
１００～２００メッシュ、２００～３００メッシュまたは３００～４００メッシュのＹａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉシリカゲルが、カラムクロマトグラフィーにおけるキャリアとして、一般的に使用された。
【0086】
キラル分取カラムに関しては、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）が使用された。
【0087】
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置に関しては、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ１５０（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用された。
【0088】
平均キナーゼ阻害率およびＩＣ５０値は、ＮｏｖｏＳｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ、Ｇｅｒｍａｎ）を使用して判定された。
【0089】
本開示の既知の出発物質は、当技術分野で周知の方法により、または当技術分野で周知の方法に従って合成でき、また、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ、Ｄａｒｕｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓその他の企業から購入できる。
【0090】
実施例で特に明記しない限り、反応は、すべて、アルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で実施できる。
【0091】
アルゴン雰囲気または窒素雰囲気は、反応フラスコが約１Ｌの量のアルゴンまたは窒素バルーンを備えていることを意味する。
【0092】
水素雰囲気は、反応フラスコが約１Ｌの量の水素バルーンを備えていることを意味する。
【0093】
Ｐａｒｒ３９１６ＥＫＸ水素化装置およびＱｉｎｇｌａｎ ＱＬ－５００水素発生器またはＨＣ２－ＳＳ水素化装置が、加圧水素化反応のために使用された。
【0094】
水素化反応に関しては、反応系は、一般的に、真空化されて水素で満たされ、上記の作業が３回繰り返された。
【0095】
ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ９０８８６０マイクロ波反応器が、マイクロ波反応のために使用された。
【0096】
特に例示しない限り、溶液は、水溶液を指す。
【0097】
特に例示しない限り、反応温度は、２０°Ｃ～３０°Ｃの室温である。
【0098】
実施例の反応過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により観察された。化合物の精製のため、反応に使用される現像試薬、カラムクロマトグラフィーにおける溶離系および薄層クロマトグラフィーにおける展開溶剤系には、以下が含まれた：Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系、およびＤ：石油エーテル／酢酸エチル／メタノール。溶剤の体積比は、化合物の異なる極性に従って調整され、少量のトリエチルアミン、酢酸または他のアルカリ性または酸性試薬も、調製のために追加できた。
【0099】
実施例１
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
【化24】
【化25】
【0100】
ステップ１
（３－ブロモピリジン－２－イル）メタノール １ｂ
化合物１ａ（１７．２ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）は、メタノール（５０ｍＬ）に溶解され、水素化ホウ素ナトリウム（１５．１ｇ、３９８ｍｍｏｌ）が０°Ｃでそこに追加された。反応系は、室温で１２時間撹拌された。反応の完了後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（６００ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物１ｂ（９．７ｇ、収率：６４．８％）が白色固体として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．５２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝４．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）。
（３－ブロモピリジン－２－イル）メタノール １ｂ
化合物１ａ（１７．２ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）は、メタノール（５０ｍＬ）に溶解され、水素化ホウ素ナトリウム（１５．１ｇ、３９８ｍｍｏｌ）が０°Ｃでそこに追加された。反応系は、室温で１２時間撹拌された。反応の完了後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（６００ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物１ｂ（９．７ｇ、収率：６４．８％）が白色固体として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．５２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝４．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）。
【0101】
ステップ２
３－ブロモ－２－（クロロメチル）ピリジン １ｃ
化合物１ｂ（９．７０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解され、塩化チオニル（７．４８ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）が室温でそこに追加され、続いて、室温で３時間撹拌された。反応の完了後、飽和含水重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）が０°Ｃで追加され、反応液は、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物１ｃ（１０．３ｇ、収率：９６．９％）がピンク色の油として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．５５－８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．１２－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．８０（ｍ、２Ｈ）。
３－ブロモ－２－（クロロメチル）ピリジン １ｃ
化合物１ｂ（９．７０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解され、塩化チオニル（７．４８ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）が室温でそこに追加され、続いて、室温で３時間撹拌された。反応の完了後、飽和含水重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）が０°Ｃで追加され、反応液は、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物１ｃ（１０．３ｇ、収率：９６．９％）がピンク色の油として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．５５－８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．１２－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．８０（ｍ、２Ｈ）。
【0102】
ステップ３
１－（Ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－（（３－ブロモピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート １ｅ
化合物１ｃ（９．９７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）は、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解され、ＬＤＡ（１３．５ｍＬ、テトラヒドロフランおよびｎ－ヘキサンで２Ｍ）が－７８°Ｃの窒素雰囲気下でそこに追加された。追加の完了後、反応液は、－７８°Ｃで１時間撹拌された。次に、化合物１ｄ（８．８ｇ、３５．０７ｍｍｏｌ）は、－７８°Ｃで滴下により追加され、反応液は、－７８°Ｃで９時間撹拌された。反応の完了後、飽和水性塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物１ｅ（１４．８ｇ、収率：８９．４％）が黄色油として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（Ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－（（３－ブロモピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート １ｅ
化合物１ｃ（９．９７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）は、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解され、ＬＤＡ（１３．５ｍＬ、テトラヒドロフランおよびｎ－ヘキサンで２Ｍ）が－７８°Ｃの窒素雰囲気下でそこに追加された。追加の完了後、反応液は、－７８°Ｃで１時間撹拌された。次に、化合物１ｄ（８．８ｇ、３５．０７ｍｍｏｌ）は、－７８°Ｃで滴下により追加され、反応液は、－７８°Ｃで９時間撹拌された。反応の完了後、飽和水性塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物１ｅ（１４．８ｇ、収率：８９．４％）が黄色油として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0103】
ステップ４
４－（（３－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸 １ｆ
化合物１ｅ（１４．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）は、メタノール（３ｍＬ）に溶解され、水酸化ナトリウム水溶液（１３．８ｇ、３４６ｍｍｏｌ、４０ｍＬの水に溶解）が０°Ｃでそこに追加され、続いて、８０°Ｃで１２時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濃縮され、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）がそこに追加された。飽和水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）が追加され、ｐＨを１２に調整した。水相は、分離され、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で洗浄された。２Ｎ塩酸（２５ｍＬ）が、取得された水相に追加され、ｐＨを３に調整し、反応液は、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物１ｆ（１１．４ｇ、収率：８２．４％）が白色固体として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋
４－（（３－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸 １ｆ
化合物１ｅ（１４．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）は、メタノール（３ｍＬ）に溶解され、水酸化ナトリウム水溶液（１３．８ｇ、３４６ｍｍｏｌ、４０ｍＬの水に溶解）が０°Ｃでそこに追加され、続いて、８０°Ｃで１２時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濃縮され、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）がそこに追加された。飽和水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）が追加され、ｐＨを１２に調整した。水相は、分離され、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で洗浄された。２Ｎ塩酸（２５ｍＬ）が、取得された水相に追加され、ｐＨを３に調整し、反応液は、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物１ｆ（１１．４ｇ、収率：８２．４％）が白色固体として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋
【0104】
ステップ５
Ｔｅｒｔ－ブチル５－カルボニル－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシラート １ｇ
水素化ナトリウム（６０％ケロシン混合物、１．３２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）が、－１５°Ｃの窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の化合物１ｆ（１１．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）に追加された。反応液は、－１５°Ｃで１時間撹拌された。次に、反応液は、－７８°Ｃまで冷却され、ｎ－ヘキサン（１６．５ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液がそこに追加され、続いて、－７８°Ｃで１時間撹拌された。反応の完了後、飽和水性塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）が０°Ｃで追加され、反応液は、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、真空下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物１ｇ（４．６０ｇ、収率：５５．２％）が白色固体として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６．９［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔｄ、Ｊ＝３．６、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．８８－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
Ｔｅｒｔ－ブチル５－カルボニル－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシラート １ｇ
水素化ナトリウム（６０％ケロシン混合物、１．３２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）が、－１５°Ｃの窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の化合物１ｆ（１１．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）に追加された。反応液は、－１５°Ｃで１時間撹拌された。次に、反応液は、－７８°Ｃまで冷却され、ｎ－ヘキサン（１６．５ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液がそこに追加され、続いて、－７８°Ｃで１時間撹拌された。反応の完了後、飽和水性塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）が０°Ｃで追加され、反応液は、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、真空下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物１ｇ（４．６０ｇ、収率：５５．２％）が白色固体として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６．９［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔｄ、Ｊ＝３．６、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．８８－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【0105】
ステップ６
Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシラート １ｉ
チタン酸テトラエチル（９．４ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気下で無水トルエン（８０ｍＬ）中の化合物１ｇ（４．５０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）に追加され、反応液は、室温で１０分撹拌された。次に、化合物１ｈ（５．４ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）が追加され、反応液は、１２０°Ｃで５時間反応した。反応液は、０°Ｃまで冷却され、水素化ホウ素リチウム（１．５８ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、３０分撹拌された。次に、反応液は、室温まで温められ、１時間撹拌された。反応の完了後、メタノール（２０ｍＬ）が、０°Ｃで滴下によりそこに追加され、次に、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）が追加され、続いて、５分撹拌された。反応液は、珪藻土により濾過され、浮遊物質が除外され、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で洗浄された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物１ｉ（４．４０ｇ、収率：７２．６％）が黄色固体として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシラート １ｉ
チタン酸テトラエチル（９．４ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気下で無水トルエン（８０ｍＬ）中の化合物１ｇ（４．５０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）に追加され、反応液は、室温で１０分撹拌された。次に、化合物１ｈ（５．４ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）が追加され、反応液は、１２０°Ｃで５時間反応した。反応液は、０°Ｃまで冷却され、水素化ホウ素リチウム（１．５８ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、３０分撹拌された。次に、反応液は、室温まで温められ、１時間撹拌された。反応の完了後、メタノール（２０ｍＬ）が、０°Ｃで滴下によりそこに追加され、次に、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）が追加され、続いて、５分撹拌された。反応液は、珪藻土により濾過され、浮遊物質が除外され、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で洗浄された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物１ｉ（４．４０ｇ、収率：７２．６％）が黄色固体として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0106】
ステップ７
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｊ
化合物１ｉ（４．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解され、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）が０°Ｃでそこに追加され、続いて、０°Ｃで１時間撹拌された。反応液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液がそこに追加され、ｐＨ＝１１とし、続いて、クロロホルムおよびイソプロパノール（体積比３：１）（３０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、生成物１ｊ（３．３２ｇ、収率：１００％）が黄色油として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｊ
化合物１ｉ（４．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解され、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）が０°Ｃでそこに追加され、続いて、０°Ｃで１時間撹拌された。反応液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液がそこに追加され、ｐＨ＝１１とし、続いて、クロロホルムおよびイソプロパノール（体積比３：１）（３０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、生成物１ｊ（３．３２ｇ、収率：１００％）が黄色油として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0107】
ステップ８
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン）－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｌ
化合物１ｊ（３．３０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および化合物１ｋ（２．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下でジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解され、ジイソプロピルエチルアミン（７．７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、９０°Ｃで２時間撹拌された。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物１ｌ（２．９６ｇ、収率：５４．６％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．４１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９５－３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄｔ、Ｊ＝４．０、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン）－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｌ
化合物１ｊ（３．３０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および化合物１ｋ（２．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下でジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解され、ジイソプロピルエチルアミン（７．７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、９０°Ｃで２時間撹拌された。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物１ｌ（２．９６ｇ、収率：５４．６％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．４１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９５－３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄｔ、Ｊ＝４．０、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【0108】
ステップ９
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｎ
化合物１ｌ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および化合物１ｍ（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、特許出願「国際公開第２０１５／１０７４９５号」で開示された方法により調製）は、窒素雰囲気下で１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解され、ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）が、室温でそこに追加された。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）が追加され、反応液は、１１０°Ｃの加熱下で１２時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濾過され、取得された濾液は、濃縮された。残留物は、溶出剤として水およびメタノールを用いて、Ｃ－１８逆相クロマトグラフィーにより精製され、化合物１ｎ（４５ｍｇ、収率：５５．１％）が褐色油として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド １ｎ
化合物１ｌ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および化合物１ｍ（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、特許出願「国際公開第２０１５／１０７４９５号」で開示された方法により調製）は、窒素雰囲気下で１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解され、ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）が、室温でそこに追加された。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）が追加され、反応液は、１１０°Ｃの加熱下で１２時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濾過され、取得された濾液は、濃縮された。残留物は、溶出剤として水およびメタノールを用いて、Ｃ－１８逆相クロマトグラフィーにより精製され、化合物１ｎ（４５ｍｇ、収率：５５．１％）が褐色油として取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0109】
ステップ１０
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン １
化合物１ｎ（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）は、１，４－ジオキサンに溶解され、塩化水素１，４－ジオキサン溶液（０．２ｍＬ、４Ｎ）が、０°Ｃでそこに追加され、続いて、２～７°Ｃで１時間反応した。反応の完了後、水（３０ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残留物は、Ｃ－１８逆相クロマトグラフィーにより精製され、化合物１（３．９ｍｇ、収率：１９．０％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．３８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６１－１．５３（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン １
化合物１ｎ（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）は、１，４－ジオキサンに溶解され、塩化水素１，４－ジオキサン溶液（０．２ｍＬ、４Ｎ）が、０°Ｃでそこに追加され、続いて、２～７°Ｃで１時間反応した。反応の完了後、水（３０ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残留物は、Ｃ－１８逆相クロマトグラフィーにより精製され、化合物１（３．９ｍｇ、収率：１９．０％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．３８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６１－１．５３（ｍ、１Ｈ）。
【0110】
実施例２
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
【化26】
【化27】
【0111】
ステップ１
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ２ｂ
化合物１ｊ（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および化合物２ａ（２７１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）は、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解され、ジイソプロピルエチルアミン（５４７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、９０°Ｃで１時間撹拌された。水（３０ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてメタノールおよびジクロロメタンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物２ｂ（３７０ｍｇ、収率：８４．５％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．３９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０－３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．３７－３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２９－３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．００－２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｔｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｔｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３－１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５６－１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ２ｂ
化合物１ｊ（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および化合物２ａ（２７１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）は、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解され、ジイソプロピルエチルアミン（５４７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、９０°Ｃで１時間撹拌された。水（３０ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてメタノールおよびジクロロメタンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物２ｂ（３７０ｍｇ、収率：８４．５％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．３９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０－３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．３７－３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２９－３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．００－２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｔｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｔｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３－１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５６－１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【0112】
ステップ２
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ２ｄ
化合物２ｂ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物２ｃ（７７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）は、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解された。窒素パージは、撹拌下で３回実施された。１，１０－フェナントロリン（３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下ですぐに、そこに追加された。続いて、窒素パージが３回実施され、反応液は、１３０°Ｃの加熱下で１０時間撹拌された。水（５０ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液（７０ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物２ｄ（３６ｍｇ、収率：５８．５％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ２ｄ
化合物２ｂ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物２ｃ（７７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）は、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解された。窒素パージは、撹拌下で３回実施された。１，１０－フェナントロリン（３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下ですぐに、そこに追加された。続いて、窒素パージが３回実施され、反応液は、１３０°Ｃの加熱下で１０時間撹拌された。水（５０ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液（７０ｍＬ×２）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物２ｄ（３６ｍｇ、収率：５８．５％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0113】
ステップ３
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン ２
化合物２ｄ（３６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）は、乾燥ジオキサン（１ｍＬ）に溶解され、塩化水素１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｎ）が、１０°Ｃで滴下により追加され、続いて、１０°Ｃで１５分反応した。水（３０ｍＬ）が追加され、反応懸濁液は、酢酸エチル（３０×３）で抽出された。水相は、飽和含水重炭酸ナトリウム溶液で調整され、ｐＨ＝８とし、次に、クロロホルム（４０ｍＬ×４）で抽出された。全ての有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、高速液体クロマトグラフィーにより精製され、凍結乾燥され、化合物２（２．３ｍｇ、収率：７．７％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．３５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２－４．００（ｍ、３Ｈ）、３．４６－３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２９－３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０１－２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１７－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン ２
化合物２ｄ（３６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）は、乾燥ジオキサン（１ｍＬ）に溶解され、塩化水素１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｎ）が、１０°Ｃで滴下により追加され、続いて、１０°Ｃで１５分反応した。水（３０ｍＬ）が追加され、反応懸濁液は、酢酸エチル（３０×３）で抽出された。水相は、飽和含水重炭酸ナトリウム溶液で調整され、ｐＨ＝８とし、次に、クロロホルム（４０ｍＬ×４）で抽出された。全ての有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、高速液体クロマトグラフィーにより精製され、凍結乾燥され、化合物２（２．３ｍｇ、収率：７．７％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．３５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２－４．００（ｍ、３Ｈ）、３．４６－３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２９－３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０１－２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１７－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【0114】
実施例３
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ３）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ３）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
【化28】
【0115】
中間体３ｅ
２－（（メチル－ｄ３）アミノ）－３－クロロピリジン－４－チオラートナトリウム
２－（（メチル－ｄ３）アミノ）－３－クロロピリジン－４－チオラートナトリウム
【化29】
【化30】
【0116】
ステップ１
３－クロロ－４－ヨード－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリジン－２－アミン ３ｂ
化合物３ａ（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびメチル－ｄ３－アミン塩酸塩（１．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）は、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解され、ＤＩＥＡ（５．８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）が、そこに追加された。反応液は、７０°Ｃで１２時間反応した。反応の完了後、氷－水混合物（５０ｍＬ）が追加され、反応液は、濾過され、氷水（５０ｍＬ×３）で洗浄された。取得された固体は、減圧下で乾燥され、化合物３ｂ（２．８ｇ、収率：８３％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
３－クロロ－４－ヨード－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリジン－２－アミン ３ｂ
化合物３ａ（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびメチル－ｄ３－アミン塩酸塩（１．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）は、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解され、ＤＩＥＡ（５．８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）が、そこに追加された。反応液は、７０°Ｃで１２時間反応した。反応の完了後、氷－水混合物（５０ｍＬ）が追加され、反応液は、濾過され、氷水（５０ｍＬ×３）で洗浄された。取得された固体は、減圧下で乾燥され、化合物３ｂ（２．８ｇ、収率：８３％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【0117】
ステップ２
３－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ３）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸エチル ３ｄ
化合物３ｂ（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解され、エチル３－チオプロピオン酸３ｃ（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（０．４６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．５８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）がそこに追加された。反応液は、１００°Ｃの窒素雰囲気下で３時間反応した。反応の完了後、反応液は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物３ｄ（２．５ｇ、収率：９０％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
３－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ３）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸エチル ３ｄ
化合物３ｂ（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解され、エチル３－チオプロピオン酸３ｃ（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（０．４６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．５８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）がそこに追加された。反応液は、１００°Ｃの窒素雰囲気下で３時間反応した。反応の完了後、反応液は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物３ｄ（２．５ｇ、収率：９０％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【0118】
ステップ３
２－（（メチル－ｄ３）アミノ）－３－クロロピリジン－４－チオラートナトリウム中間体 ３ｅ
化合物３ｄ（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）は、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解され、ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、２０％ｗ／ｗ）が、０°Ｃでそこに追加され、続いて、０°Ｃで１時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、５０：１のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとジクロロメタンとの混液（２０ｍＬ）がそこに追加された。反応液は、濃縮され、濾過され、５０：１のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとジクロロメタンと（１０ｍＬ×３）で洗浄された。取得された固体は、真空下で乾燥され、中間体３ｅ（２．０ｇ、収率：９９％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ＝７．１２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）。
２－（（メチル－ｄ３）アミノ）－３－クロロピリジン－４－チオラートナトリウム中間体 ３ｅ
化合物３ｄ（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）は、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解され、ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、２０％ｗ／ｗ）が、０°Ｃでそこに追加され、続いて、０°Ｃで１時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、５０：１のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとジクロロメタンとの混液（２０ｍＬ）がそこに追加された。反応液は、濃縮され、濾過され、５０：１のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとジクロロメタンと（１０ｍＬ×３）で洗浄された。取得された固体は、真空下で乾燥され、中間体３ｅ（２．０ｇ、収率：９９％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ＝７．１２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）。
【0119】
ステップ４
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ３）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ３ｆ
化合物２ｂ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および中間体３ｅ（１５６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下で１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解され、ヨウ化第一銅（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、１３０°Ｃの加熱下、窒素雰囲気下で１５時間反応した。反応の完了後、アンモニア（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）がそこに追加された。水相は、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出された。全ての有機相は、結合され、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。取得された残留物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物３ｆ（１３０ｍｇ、収率：５５％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５－３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５２－２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄｔ、Ｊ＝４．０、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２－１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５２－１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ３）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ３ｆ
化合物２ｂ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および中間体３ｅ（１５６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下で１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解され、ヨウ化第一銅（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、１３０°Ｃの加熱下、窒素雰囲気下で１５時間反応した。反応の完了後、アンモニア（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）がそこに追加された。水相は、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出された。全ての有機相は、結合され、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。取得された残留物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物３ｆ（１３０ｍｇ、収率：５５％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５－３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５２－２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄｔ、Ｊ＝４．０、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２－１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５２－１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【0120】
ステップ５
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ３）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン ３
化合物３ｆ（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）は、乾燥ジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解され、塩化水素１，４－ジオキサン溶液（１．５ｍＬ、４Ｎ）が、０°Ｃで滴下によりそこに追加され、続いて、２０°Ｃで１時間反応した。０．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）が追加され、ｐＨ＝１４に調整し、次に、反応液は、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤として０．１％のアンモニアおよびアセトニトリルを用いて、逆相クロマトグラフィーにより精製され、化合物３（６５ｍｇ、収率：４１％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ＿ｄ４）δ＝８．３６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１７－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ３）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン ３
化合物３ｆ（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）は、乾燥ジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解され、塩化水素１，４－ジオキサン溶液（１．５ｍＬ、４Ｎ）が、０°Ｃで滴下によりそこに追加され、続いて、２０°Ｃで１時間反応した。０．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）が追加され、ｐＨ＝１４に調整し、次に、反応液は、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤として０．１％のアンモニアおよびアセトニトリルを用いて、逆相クロマトグラフィーにより精製され、化合物３（６５ｍｇ、収率：４１％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ＿ｄ４）δ＝８．３６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１７－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【0121】
実施例４
（Ｓ）－１’－（８－（（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
（Ｓ）－１’－（８－（（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
【化31】
【0122】
中間体４ａ
２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）－３－クロロピリジン－４－チオラートナトリウム
２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）－３－クロロピリジン－４－チオラートナトリウム
【化32】
【0123】
中間体４ａの合成段階は、中間体３ｅの合成段階を参照し、ここで、化合物メチル－ｄ３－アミン塩酸塩は、ジメチル－ｄ６－アミン塩酸塩に置き換えられ、前述の中間体４ａが調製された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ＝７．２４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ＝７．２４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【0124】
化合物４の合成段階は、実施例３の合成段階を参照し、ここで、中間体３ｅは、中間体４ａに置き換えられ、化合物４が調製された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ＿ｄ４）δ＝８．３６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４－３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．１４－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ＿ｄ４）δ＝８．３６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４－３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．１４－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【0125】
実施例５
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ２）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ２）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
【化33】
【0126】
中間体５ｆ
【化34】
【0127】
ステップ１
Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）メチルアミン－ｄ２ ５ｂ
化合物５ａ（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）は、メタノール（５０ｍＬ）に溶解され、重水素化ホルムアルデヒドの重水素化水溶液（３．７ｇ、２３ｍｍｏｌ、２０％ｗ／ｗ）および酢酸（０．９３ｇ、１６ｍｍｏｌ）が、室温でそこに追加された。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）が追加され、反応液は、室温で１５時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液がそこに追加され、ｐＨを９～１０に調整し、続いて、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物５ｂ（４．０ｇ、収率：９５％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．２８－７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．８９－６．８４（ｍ、４Ｈ）、３．８８－３．７４（ｍ、７Ｈ）、３．４５（ｓ、４Ｈ）。
Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）メチルアミン－ｄ２ ５ｂ
化合物５ａ（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）は、メタノール（５０ｍＬ）に溶解され、重水素化ホルムアルデヒドの重水素化水溶液（３．７ｇ、２３ｍｍｏｌ、２０％ｗ／ｗ）および酢酸（０．９３ｇ、１６ｍｍｏｌ）が、室温でそこに追加された。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）が追加され、反応液は、室温で１５時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液がそこに追加され、ｐＨを９～１０に調整し、続いて、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物５ｂ（４．０ｇ、収率：９５％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．２８－７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．８９－６．８４（ｍ、４Ｈ）、３．８８－３．７４（ｍ、７Ｈ）、３．４５（ｓ、４Ｈ）。
【0128】
ステップ２
Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタン－ｄ２－アミン塩酸塩 ５ｃ
化合物５ｂ（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）は、メタノール（２０ｍＬ）に溶解され、１０％のパラジウム炭素（１％の含水量、１００ｍｇ）、２０％の水酸化パラジウム（１００ｍｇ）および濃縮塩酸（０．５ｍＬ）がそこに追加された。反応液は、８０°Ｃの５０ｐｓｉ水素雰囲気下で１２時間反応した。反応液は、濾過され、メタノール（３０ｍＬ×３）で洗浄された。濾液は、濃縮され、減圧下で乾燥され、化合物５ｃ（０．６９ｇ、収率：９９％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタン－ｄ２－アミン塩酸塩 ５ｃ
化合物５ｂ（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）は、メタノール（２０ｍＬ）に溶解され、１０％のパラジウム炭素（１％の含水量、１００ｍｇ）、２０％の水酸化パラジウム（１００ｍｇ）および濃縮塩酸（０．５ｍＬ）がそこに追加された。反応液は、８０°Ｃの５０ｐｓｉ水素雰囲気下で１２時間反応した。反応液は、濾過され、メタノール（３０ｍＬ×３）で洗浄された。濾液は、濃縮され、減圧下で乾燥され、化合物５ｃ（０．６９ｇ、収率：９９％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【0129】
ステップ３
３－クロロ－４－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（メチル－ｄ２）ピリジン－２－アミン ５ｄ
化合物５ｃ（６３８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および化合物３ａ（７８７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）は、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解され、ＤＩＥＡ（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）が追加され、続いて、６０°Ｃで１５時間反応した。反応の完了後、氷－水混合物（１００ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物５ｄ（５９０ｍｇ、収率：４９％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９５－６．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）。
３－クロロ－４－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（メチル－ｄ２）ピリジン－２－アミン ５ｄ
化合物５ｃ（６３８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および化合物３ａ（７８７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）は、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解され、ＤＩＥＡ（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）が追加され、続いて、６０°Ｃで１５時間反応した。反応の完了後、氷－水混合物（１００ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物５ｄ（５９０ｍｇ、収率：４９％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９５－６．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）。
【0130】
ステップ４
３－（（３－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル－ｄ２）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸エチル ５ｅ
化合物５ｄ（５９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）は、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に溶解され、エチル３－チオプロピオン酸３ｃ（３０４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）がそこに追加された。反応液は、１００°Ｃの窒素雰囲気下で５時間反応した。反応の完了後、反応液は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物５ｅ（６１４ｍｇ、収率：９４％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９３－６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
３－（（３－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル－ｄ２）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸エチル ５ｅ
化合物５ｄ（５９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）は、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に溶解され、エチル３－チオプロピオン酸３ｃ（３０４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）がそこに追加された。反応液は、１００°Ｃの窒素雰囲気下で５時間反応した。反応の完了後、反応液は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物５ｅ（６１４ｍｇ、収率：９４％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９３－６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【0131】
ステップ５
３－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル－ｄ２）アミノ）ピリジン－４－チオラートナトリウム中間体 ５ｆ
化合物５ｅ（６１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）は、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解され、ナトリウムエトキシドエタノール溶液（５８２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２０％ｗ／ｗ）が、０°Ｃでそこに追加され、続いて、０°Ｃで１時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとジクロロメタンとの混液（６ｍＬ、ｖ／ｖ＝５０／２）がそこに追加された。反応液は、濃縮され、濾過され、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄された。取得された固体は、減圧下で乾燥され、中間体５ｆ（４４５ｍｇ、収率：９８％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール＿ｄ４）δ＝７．４６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２－６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）。
３－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル－ｄ２）アミノ）ピリジン－４－チオラートナトリウム中間体 ５ｆ
化合物５ｅ（６１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）は、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解され、ナトリウムエトキシドエタノール溶液（５８２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２０％ｗ／ｗ）が、０°Ｃでそこに追加され、続いて、０°Ｃで１時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとジクロロメタンとの混液（６ｍＬ、ｖ／ｖ＝５０／２）がそこに追加された。反応液は、濃縮され、濾過され、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄された。取得された固体は、減圧下で乾燥され、中間体５ｆ（４４５ｍｇ、収率：９８％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール＿ｄ４）δ＝７．４６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２－６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）。
【0132】
ステップ６
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル－ｄ２）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ５ｇ
化合物２ｂ（１５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および中間体５ｆ（１８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下で１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解され、ヨウ化第一銅（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１８８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、１３０°Ｃの加熱下で、窒素雰囲気下で１５時間反応した。反応の完了後、アンモニア（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）がそこに追加された。水相は、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出された。全ての有機相は、結合され、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。取得された残留物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物５ｇ（１９０ｍｇ、収率：４５％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル－ｄ２）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド ５ｇ
化合物２ｂ（１５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および中間体５ｆ（１８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）は、窒素雰囲気下で１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解され、ヨウ化第一銅（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１８８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、１３０°Ｃの加熱下で、窒素雰囲気下で１５時間反応した。反応の完了後、アンモニア（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）がそこに追加された。水相は、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出された。全ての有機相は、結合され、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。取得された残留物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物５ｇ（１９０ｍｇ、収率：４５％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【0133】
ステップ７
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ２）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン ５
化合物５ｇ（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解され、続いて、室温で４時間反応した。次に、塩化水素１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｎ）が、０°Ｃで滴下によりそこに追加され、続いて、室温で１時間反応した。０．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）が追加され、ｐＨ＝１４に調整され、次に、反応液は、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物５（５１ｍｇ、収率：４６％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、４．０４－３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｑ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄｔ、Ｊ＝４．０、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５２－１．４７（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ２）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン ５
化合物５ｇ（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解され、続いて、室温で４時間反応した。次に、塩化水素１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｎ）が、０°Ｃで滴下によりそこに追加され、続いて、室温で１時間反応した。０．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）が追加され、ｐＨ＝１４に調整され、次に、反応液は、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物５（５１ｍｇ、収率：４６％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、４．０４－３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｑ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄｔ、Ｊ＝４．０、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５２－１．４７（ｍ、１Ｈ）。
【0134】
実施例６
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
（Ｓ）－１’－（８－（（３－クロロ－２－（（メチル－ｄ）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン
【化35】
【0135】
中間体６ｆ
【化36】
【0136】
中間体６ｆ
Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）メチルアミン－ｄ ６ａ
Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）メチルアミン－ｄ ６ａ
【0137】
化合物５ａ（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）は、無水メタノール（３０ｍＬ）に溶解され、水性ホルムアルデヒド溶液（２．６ｍＬ、３７％ｗ／ｗ）および酢酸（０．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）が、室温でそこに追加され、続いて、室温で２時間反応した。重水素化ほう素ナトリウム（０．９７ｇ、２３ｍｍｏｌ）が、０°Ｃで追加され、反応液は、室温で更に１．５時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、水（５０ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物６ａ（３．３ｇ、収率：９４％）が取得された。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．３０－７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．９１－６．８４（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、３．４５（ｓ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．３０－７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．９１－６．８４（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、３．４５（ｓ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、２Ｈ）。
【0138】
ステップ２
ベンジル（４－メトキシベンジル）（メチル－ｄ）カルバメート ６ｂ
化合物６ａ（３．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）は、トルエン（３０ｍＬ）に溶解され、クロロギ酸ベンジル（４．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、１２０°Ｃの窒素雰囲気下で１４時間反応した。反応の完了後、反応液は、減圧下で濃縮され、酢酸エチル（５０ｍＬ）がそこに追加され、続いて、水（２０ｍＬ）および飽和塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物６ｂ（３．８ｇの粗生成物）が取得された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３－７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１－６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ベンジル（４－メトキシベンジル）（メチル－ｄ）カルバメート ６ｂ
化合物６ａ（３．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）は、トルエン（３０ｍＬ）に溶解され、クロロギ酸ベンジル（４．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、１２０°Ｃの窒素雰囲気下で１４時間反応した。反応の完了後、反応液は、減圧下で濃縮され、酢酸エチル（５０ｍＬ）がそこに追加され、続いて、水（２０ｍＬ）および飽和塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物６ｂ（３．８ｇの粗生成物）が取得された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３－７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１－６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【0139】
ステップ３
Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタン－ｄ－アミン塩酸塩 ６ｃ
化合物６ｂ（３．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）は、メタノール（４０ｍＬ）に溶解され、１０％のパラジウム炭素（１．０ｇ）が追加され、続いて、４０°Ｃの水素雰囲気下で１６時間反応した。反応液は、濾過され、メタノール（８０ｍＬ）で洗浄された。濾液は、濃縮され、減圧下で乾燥され、化合物６ｃ（２ｇ、収率：９９％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタン－ｄ－アミン塩酸塩 ６ｃ
化合物６ｂ（３．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）は、メタノール（４０ｍＬ）に溶解され、１０％のパラジウム炭素（１．０ｇ）が追加され、続いて、４０°Ｃの水素雰囲気下で１６時間反応した。反応液は、濾過され、メタノール（８０ｍＬ）で洗浄された。濾液は、濃縮され、減圧下で乾燥され、化合物６ｃ（２ｇ、収率：９９％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0140】
ステップ４
３－クロロ－４－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（メチル－ｄ）ピリジン－２－アミン ６ｄ
化合物６ｃ（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）および化合物３ａ（２．３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）は、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解され、ＤＩＥＡ（４．３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、６０°Ｃで５時間撹拌された。反応の完了後、水（５０ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物６ｄ（２．６ｇ、収率：７６％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９２－６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、２Ｈ）。
３－クロロ－４－ヨード－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（メチル－ｄ）ピリジン－２－アミン ６ｄ
化合物６ｃ（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）および化合物３ａ（２．３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）は、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解され、ＤＩＥＡ（４．３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、６０°Ｃで５時間撹拌された。反応の完了後、水（５０ｍＬ）が追加され、反応液は、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物６ｄ（２．６ｇ、収率：７６％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９２－６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、２Ｈ）。
【0141】
ステップ５
３－（（３－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル－ｄ）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸エチル ６ｅ
化合物６ｄ（２．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）は、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解され、エチル３－チオプロピオン酸３ｃ（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、１００°Ｃの窒素雰囲気下で６時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物６ｅ（２．３ｇ、収率：８８％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９３－６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
３－（（３－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル－ｄ）アミノ）ピリジン－４－イル）チオ）プロピオン酸エチル ６ｅ
化合物６ｄ（２．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）は、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解され、エチル３－チオプロピオン酸３ｃ（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）がそこに追加され、続いて、１００°Ｃの窒素雰囲気下で６時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物６ｅ（２．３ｇ、収率：８８％）が取得された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．０７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９３－６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【0142】
ステップ６
３－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル－ｄ）アミノ）ピリジン－４－チオラートナトリウム中間体 ６ｆ
化合物６ｅ（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）は、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解され、０°Ｃのナトリウムエトキシドエタノール溶液（２．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ、２０％ｗ／ｗ）がそこに追加され、続いて、０°Ｃで１時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濃縮された。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとジクロロメタンとの混液（４０ｍＬ、ｖ／ｖ＝５０／２）が追加され、反応液は濾過され、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５ｍＬ×３）で洗浄された。取得された固体は、真空下で乾燥され、中間体６ｆ（１．７ｇ、収率：９１％）が取得された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２９－７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．８９－６．７９（ｍ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）。
化合物６の合成段階は、実施例５の合成段階を参照し、ここで、中間体５ｆは、中間体６ｆに置き換えられ、前述の化合物６が調製された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５－３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５２－２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄｔ、Ｊ＝４．０、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２－１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５２－１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
３－クロロ－２－（（４－メトキシベンジル）（メチル－ｄ）アミノ）ピリジン－４－チオラートナトリウム中間体 ６ｆ
化合物６ｅ（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）は、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解され、０°Ｃのナトリウムエトキシドエタノール溶液（２．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ、２０％ｗ／ｗ）がそこに追加され、続いて、０°Ｃで１時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濃縮された。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとジクロロメタンとの混液（４０ｍＬ、ｖ／ｖ＝５０／２）が追加され、反応液は濾過され、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５ｍＬ×３）で洗浄された。取得された固体は、真空下で乾燥され、中間体６ｆ（１．７ｇ、収率：９１％）が取得された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２９－７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．８９－６．７９（ｍ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）。
化合物６の合成段階は、実施例５の合成段階を参照し、ここで、中間体５ｆは、中間体６ｆに置き換えられ、前述の化合物６が調製された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５－３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５２－２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄｔ、Ｊ＝４．０、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２－１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５２－１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【0143】
バイオアッセイ
本開示は、以下の試験例を参照して更に説明されるが、試験例は、本開示の範囲を限定するものと考えるべきではない。
本開示は、以下の試験例を参照して更に説明されるが、試験例は、本開示の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【0144】
試験例１．ＳＨＰ２ホスファターゼにおける本開示の化合物の活性の判定
【0145】
【表2】
【0146】
２．実験段階
０．２ｎＭの組換え発現した全長ＳＨＰ２（ａａ １－５９３）、０．５ｎＭの二重リン酸化部位を有する活性ポリペプチドＩＲＳ１（配列：Ｈ２Ｎ－ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＹ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ－アミド）、および一連の濃度の試験化合物（１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭ、０．０００１μＭおよび０．００００３μＭの終濃度）が、ホスファターゼ反応液（６０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ＰＨ７．５ ０．００５％のＢｒｉｊ－３５、７５ｍＭのＮａＣｌ、７５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ）に追加され、続いて、室温で３０分振盪された（３５０ｒｐｍ）。次に、反応基質ＤｉＦＭＵＰが、３０μＭの終濃度で追加され、反応液は、室温で３０分反応した。次に、ホスファターゼ反応が、５μＬの反応停止液（６０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．２％のＳＤＳ）を追加することにより停止した。Ｅｘ３５８ｎｍ／Ｅｍ４５５蛍光値が、蛍光プレートリーダーＭＤ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘで読み取られた。
化合物のＩＣ５０値は、４パラメータロジット法を使用することにより演算された。以下の等式において、ｘは、化合物濃度の対数期を表し；Ｆ（ｘ）は、有効値（所与の濃度での細胞増殖の阻害率）を表し：Ｆ（ｘ）＝（（Ａ－Ｄ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｂ）））＋Ｄである。Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、４つのパラメータである。異なる濃度は、ホスファターゼ活性の異なる阻害率に対応する。背向曲線が記され、阻害剤のＩＣ５０が、曲線から演算された。化合物のＩＣ５０は、Ｐｒｉｍｅｒ ｐｒｅｍｉｅｒ６．０を使用して演算された。
ＳＨＰ２における本開示の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性は、上記のアッセイにより判定された。経口の活性ＳＨＰ２阻害剤ＳＨＰ０９９が、陽性薬物として選択され、その構造は、文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年、５９、７７７３－７７８２に開示されおり、この特定の化合物は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｙｕａｎ Ｃｈｅｍｅｘｐｒｅｓｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｍｅｄｃｈｅｍｅｘｐｒｅｓｓ．ｃｎ）から購入された。
測定されたＩＣ５０値は、表１に示される。
０．２ｎＭの組換え発現した全長ＳＨＰ２（ａａ １－５９３）、０．５ｎＭの二重リン酸化部位を有する活性ポリペプチドＩＲＳ１（配列：Ｈ２Ｎ－ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＹ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ－アミド）、および一連の濃度の試験化合物（１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭ、０．０００１μＭおよび０．００００３μＭの終濃度）が、ホスファターゼ反応液（６０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ＰＨ７．５ ０．００５％のＢｒｉｊ－３５、７５ｍＭのＮａＣｌ、７５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ）に追加され、続いて、室温で３０分振盪された（３５０ｒｐｍ）。次に、反応基質ＤｉＦＭＵＰが、３０μＭの終濃度で追加され、反応液は、室温で３０分反応した。次に、ホスファターゼ反応が、５μＬの反応停止液（６０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．２％のＳＤＳ）を追加することにより停止した。Ｅｘ３５８ｎｍ／Ｅｍ４５５蛍光値が、蛍光プレートリーダーＭＤ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘで読み取られた。
化合物のＩＣ５０値は、４パラメータロジット法を使用することにより演算された。以下の等式において、ｘは、化合物濃度の対数期を表し；Ｆ（ｘ）は、有効値（所与の濃度での細胞増殖の阻害率）を表し：Ｆ（ｘ）＝（（Ａ－Ｄ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｂ）））＋Ｄである。Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、４つのパラメータである。異なる濃度は、ホスファターゼ活性の異なる阻害率に対応する。背向曲線が記され、阻害剤のＩＣ５０が、曲線から演算された。化合物のＩＣ５０は、Ｐｒｉｍｅｒ ｐｒｅｍｉｅｒ６．０を使用して演算された。
ＳＨＰ２における本開示の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性は、上記のアッセイにより判定された。経口の活性ＳＨＰ２阻害剤ＳＨＰ０９９が、陽性薬物として選択され、その構造は、文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６年、５９、７７７３－７７８２に開示されおり、この特定の化合物は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｙｕａｎ Ｃｈｅｍｅｘｐｒｅｓｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｍｅｄｃｈｅｍｅｘｐｒｅｓｓ．ｃｎ）から購入された。
測定されたＩＣ５０値は、表１に示される。
【0147】
【表3】
【0148】
試験例２．ラット肝臓ミクロソームにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝的安定性実験
反応系における化合物の濃度は、試験化合物の固有クリアランス率を演算するため、およびラット肝臓ミクロソームにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝的安定性を評価するため、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより判定された。
２２２．５μＬ、１．１２３６ｍｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソーム（雄のＷｉｓｔａｒ Ｈａｎ株、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入、カタログ番号４５２５１１）の混液および２５μＬ、１０ｍＭのＮＡＤＰＨが、培養プレートに追加された。混合物は、ボルテックスにより１０秒混合された。プレートは、３７°Ｃで８分、水浴で培養された。２．５μＬ、１００μＭの試験化合物または陽性対照が、培養プレートに追加され、反応が開始された。混合物は、ボルテックスにより１２秒混合され、３７°Ｃの水浴で培養された。反応は、２０μＬの培養系を、０．５、５、１０、１５、２０および３０分後に１００μＬの冷たい停止液を含むストッププレートに移すことにより停止された。混合物は、ボルテックスにより２分混合された。ストッププレートは、４０００ｒｐｍで２０分遠心分離され、次に、４°Ｃで３０分放置され、次に、４０００ｒｐｍで２０分遠心分離された。各化合物の４０μＬの上清は、９６ウェル注射プレートに移され、１６０μＬの純水が追加され、試料を希釈した。
取得された試料は、イオンクロマトグラムにより数値化され、残留率が、試験化合物または陽性対照のピーク面積に従って演算された。傾きｋは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用することにより、培養時間に対する残留率の自然対数の直線回帰により判定された。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔ１／２）は、傾きから演算された：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔ１／２＝－（０．６９３／ｋ）
以下の等式が使用され、ｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期を固有クリアランス率に変換した（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＬｉｎｔ、μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ タンパク質）：
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＬｉｎｔ＝（０．６９３／ｔ１／２）×（培養量（μＬ）／タンパク質量（ｍｇ））
ラット肝臓ミクロソームにおける固有クリアランス率の測定値は、表２に示される。
反応系における化合物の濃度は、試験化合物の固有クリアランス率を演算するため、およびラット肝臓ミクロソームにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝的安定性を評価するため、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより判定された。
２２２．５μＬ、１．１２３６ｍｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソーム（雄のＷｉｓｔａｒ Ｈａｎ株、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入、カタログ番号４５２５１１）の混液および２５μＬ、１０ｍＭのＮＡＤＰＨが、培養プレートに追加された。混合物は、ボルテックスにより１０秒混合された。プレートは、３７°Ｃで８分、水浴で培養された。２．５μＬ、１００μＭの試験化合物または陽性対照が、培養プレートに追加され、反応が開始された。混合物は、ボルテックスにより１２秒混合され、３７°Ｃの水浴で培養された。反応は、２０μＬの培養系を、０．５、５、１０、１５、２０および３０分後に１００μＬの冷たい停止液を含むストッププレートに移すことにより停止された。混合物は、ボルテックスにより２分混合された。ストッププレートは、４０００ｒｐｍで２０分遠心分離され、次に、４°Ｃで３０分放置され、次に、４０００ｒｐｍで２０分遠心分離された。各化合物の４０μＬの上清は、９６ウェル注射プレートに移され、１６０μＬの純水が追加され、試料を希釈した。
取得された試料は、イオンクロマトグラムにより数値化され、残留率が、試験化合物または陽性対照のピーク面積に従って演算された。傾きｋは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用することにより、培養時間に対する残留率の自然対数の直線回帰により判定された。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔ１／２）は、傾きから演算された：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔ１／２＝－（０．６９３／ｋ）
以下の等式が使用され、ｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期を固有クリアランス率に変換した（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＬｉｎｔ、μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ タンパク質）：
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＬｉｎｔ＝（０．６９３／ｔ１／２）×（培養量（μＬ）／タンパク質量（ｍｇ））
ラット肝臓ミクロソームにおける固有クリアランス率の測定値は、表２に示される。
【0149】
【表4】
【0150】
試験例３．ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態実験
試験動物として、ラットが使用された。発明の化合物を経管栄養によりラットに与えた後の異なる時間における血漿薬物濃度が、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用することにより判定された。ラットにおける本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態行動が研究され、その薬物動態特性が評価された。
試験動物：各グループに３匹の健康な６～８週齢の雄のＳＤラット
製剤
一定の量の薬物が計量され、０．５質量％のヒプロメロース、０．１体積％のＴｗｅｅｎ８０および９９．４体積％の水がそこに追加され、１ｍｇ／ｍＬの白色懸濁液を調製した。
薬物投与
ＳＤラットは、一晩絶食し、次に、経管栄養により薬物が投与された。参照１の投与量は、７．５ｍｇ／ｋｇで、実施例１の投与量は、５ｍｇ／ｋｇであった。
作業
経管栄養により、本発明の化合物がラットに投与された。投与後０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間後に、０．２ｍＬの血液が頸静脈から採取され、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含む試験管に投入された。管は、４°Ｃ、４０００ｒｐｍで５分遠心分離され、血漿が分離され、－７５°Ｃで保管された。
経管栄養による異なる濃度の薬物の投与後のラット血漿中の試験化合物の含有量の判定：投与後の各時間において５０μＬのラット血漿が取得され、２００μＬの内部標準デキサメタゾン（５０ｎｇ／ｍＬ）のアセトニトリル溶液がそこに追加された。混合物は、ボルテックスにより３０秒混合され、４°Ｃ、４７００ｒｐｍで１５分遠心分離された。血漿試料の上清が採取され、水で３回希釈され、２．０μＬがＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために取得された。
薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物のラット薬物動態パラメータは、以下の表３に示される。
試験動物として、ラットが使用された。発明の化合物を経管栄養によりラットに与えた後の異なる時間における血漿薬物濃度が、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用することにより判定された。ラットにおける本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態行動が研究され、その薬物動態特性が評価された。
試験動物：各グループに３匹の健康な６～８週齢の雄のＳＤラット
製剤
一定の量の薬物が計量され、０．５質量％のヒプロメロース、０．１体積％のＴｗｅｅｎ８０および９９．４体積％の水がそこに追加され、１ｍｇ／ｍＬの白色懸濁液を調製した。
薬物投与
ＳＤラットは、一晩絶食し、次に、経管栄養により薬物が投与された。参照１の投与量は、７．５ｍｇ／ｋｇで、実施例１の投与量は、５ｍｇ／ｋｇであった。
作業
経管栄養により、本発明の化合物がラットに投与された。投与後０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間後に、０．２ｍＬの血液が頸静脈から採取され、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含む試験管に投入された。管は、４°Ｃ、４０００ｒｐｍで５分遠心分離され、血漿が分離され、－７５°Ｃで保管された。
経管栄養による異なる濃度の薬物の投与後のラット血漿中の試験化合物の含有量の判定：投与後の各時間において５０μＬのラット血漿が取得され、２００μＬの内部標準デキサメタゾン（５０ｎｇ／ｍＬ）のアセトニトリル溶液がそこに追加された。混合物は、ボルテックスにより３０秒混合され、４°Ｃ、４７００ｒｐｍで１５分遠心分離された。血漿試料の上清が採取され、水で３回希釈され、２．０μＬがＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために取得された。
薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物のラット薬物動態パラメータは、以下の表３に示される。
【0151】
【表5】
【0152】
試験例４．カニクイザルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態実験
試験動物として、カニクイザルが使用された。発明の化合物を経管栄養によりカニクイザルに与えた後の異なる時間における血漿薬物濃度が、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用することにより判定された。カニクイザルにおける本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態行動が研究され、その薬物動態特性が評価された。
試験動物：各グループに３匹の健康な２～５歳の雄のカニクイザル
製剤
経管栄養による投与：一定の量の薬物が計量され、０．５質量％のヒプロメロース、０．１体積％のＴｗｅｅｎ８０および９９．４体積％の水がそこに追加され、１ｍｇ／ｍＬの白色懸濁液を調製した。
薬物投与
カニクイザルは、一晩絶食し、次に、薬物が５ｍｇ／ｋｇの用量で経管栄養により投与された。
作業
経管栄養により、本発明の化合物がカニクイザルに投与された。投与後０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間後に、０．２ｍＬの血液が末梢静脈から採取され、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含む試験管に投入された。管は、２～８°Ｃ、２０００ｒｐｍで１０分遠心分離され、血漿が分離され、－７５°Ｃで保管された。
経管栄養による異なる濃度の薬物の投与後のカニクイザル血漿中の試験化合物の含有量の判定：投与後の各時間において５５μＬのカニクイザル血漿が取得され、２００μＬの内部標準ベラパミルまたはデキサメタゾンのアセトニトリル溶液がそこに追加された。混合物は、ボルテックスにより３０秒混合され、４°Ｃ、３９００ｒｐｍで１５分遠心分離された。血漿試料の上清が採取され、水で３回希釈され、１５μＬがＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために取得された。
薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物のカニクイザル薬物動態パラメータは、以下の表４に示される。
試験動物として、カニクイザルが使用された。発明の化合物を経管栄養によりカニクイザルに与えた後の異なる時間における血漿薬物濃度が、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用することにより判定された。カニクイザルにおける本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態行動が研究され、その薬物動態特性が評価された。
試験動物：各グループに３匹の健康な２～５歳の雄のカニクイザル
製剤
経管栄養による投与：一定の量の薬物が計量され、０．５質量％のヒプロメロース、０．１体積％のＴｗｅｅｎ８０および９９．４体積％の水がそこに追加され、１ｍｇ／ｍＬの白色懸濁液を調製した。
薬物投与
カニクイザルは、一晩絶食し、次に、薬物が５ｍｇ／ｋｇの用量で経管栄養により投与された。
作業
経管栄養により、本発明の化合物がカニクイザルに投与された。投与後０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間後に、０．２ｍＬの血液が末梢静脈から採取され、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含む試験管に投入された。管は、２～８°Ｃ、２０００ｒｐｍで１０分遠心分離され、血漿が分離され、－７５°Ｃで保管された。
経管栄養による異なる濃度の薬物の投与後のカニクイザル血漿中の試験化合物の含有量の判定：投与後の各時間において５５μＬのカニクイザル血漿が取得され、２００μＬの内部標準ベラパミルまたはデキサメタゾンのアセトニトリル溶液がそこに追加された。混合物は、ボルテックスにより３０秒混合され、４°Ｃ、３９００ｒｐｍで１５分遠心分離された。血漿試料の上清が採取され、水で３回希釈され、１５μＬがＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために取得された。
薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物のカニクイザル薬物動態パラメータは、以下の表４に示される。
【0153】
【表6】
【0154】
試験例５．Ｃａｃｏ－２における透水試験
分析された薬物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）は、Ｃａｃｏ－２細胞モデルを使用して、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により判定された。
１０μＭの試験化合物を含む２１０μＬのＨＢＳＳ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０μＭのキニジン、３０μＭのベンズブロマロンおよび２０μＭのスルファサラジンを含む）が、７．９２×１０５細胞／ｃｍ２の密度でＣａｃｏ－２細胞（ＡＴＣＣから購入）を含むＴｒａｎｓｗｅｌｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇから購入）チャンバの上に追加された。同時に、１０μＬの試料が、投与終了時の初期試料として９０μＬのＨＢＳＳ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０μＭのキニジン、３０μＭのベンズブロマロンおよび２０μＭのスルファサラジンを含む）を含む９６ディープウェルプレートに直ちに採取された。８００μＬのＨＢＳＳ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０μＭのキニジン、３０μＭのベンズブロマロンおよび２０μＭのスルファサラジンを含む）が、ｂａｓａｌ端に追加された。細胞は、３７°Ｃで２時間培養された。４５分および２時間の時点で、それぞれ、上から１０μＬの試料が、９０μＬのＨＢＳＳ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０μＭのキニジン、３０μＭのベンズブロマロンおよび２０μＭのスルファサラジンを含む）を含むディープウェル９６ウェルプレートにピペットで滴下された。４５分および２時間の時点で、それぞれ、ｂａｓａｌ端から１００μＬの試料が、ディープウェル９６ウェルプレートにピペットで滴下された。次に、３倍の量の予め冷却された内部標準が、各ウェルに追加された。混合物は、１０００ｒｐｍで１０分ボルテックスされ、４０００ｒｐｍで２０分遠心分離された。１００μＬの試料が、各ウェルから取得され、３つの試料は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のため、１００μＬの純水と混合された。
データは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用することにより演算され、ピーク面積がクロマトグラムに基づいて演算された。見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）の単位は、ｃｍ／ｓであり、以下の等式を使用することにより演算された：
ＣＲは、ｂａｓａｌ端における試験化合物の濃度であり（上付き「１２０」または「４５」はサンプリング時間、単位：分）、ＣＤは、上部における試験化合物の濃度であり（上付き「１２０」または「４５」はサンプリング時間、単位：分）、Ａｒｅａは、膜の表面積（０．３３ｃｍ２）であり、ｔｉｍｅは、総作業時間（７５×６０秒）である。
Ｃａｃｏ－２細胞において測定された見かけの透過係数は、表５に示される。
分析された薬物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）は、Ｃａｃｏ－２細胞モデルを使用して、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により判定された。
１０μＭの試験化合物を含む２１０μＬのＨＢＳＳ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０μＭのキニジン、３０μＭのベンズブロマロンおよび２０μＭのスルファサラジンを含む）が、７．９２×１０５細胞／ｃｍ２の密度でＣａｃｏ－２細胞（ＡＴＣＣから購入）を含むＴｒａｎｓｗｅｌｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇから購入）チャンバの上に追加された。同時に、１０μＬの試料が、投与終了時の初期試料として９０μＬのＨＢＳＳ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０μＭのキニジン、３０μＭのベンズブロマロンおよび２０μＭのスルファサラジンを含む）を含む９６ディープウェルプレートに直ちに採取された。８００μＬのＨＢＳＳ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０μＭのキニジン、３０μＭのベンズブロマロンおよび２０μＭのスルファサラジンを含む）が、ｂａｓａｌ端に追加された。細胞は、３７°Ｃで２時間培養された。４５分および２時間の時点で、それぞれ、上から１０μＬの試料が、９０μＬのＨＢＳＳ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０μＭのキニジン、３０μＭのベンズブロマロンおよび２０μＭのスルファサラジンを含む）を含むディープウェル９６ウェルプレートにピペットで滴下された。４５分および２時間の時点で、それぞれ、ｂａｓａｌ端から１００μＬの試料が、ディープウェル９６ウェルプレートにピペットで滴下された。次に、３倍の量の予め冷却された内部標準が、各ウェルに追加された。混合物は、１０００ｒｐｍで１０分ボルテックスされ、４０００ｒｐｍで２０分遠心分離された。１００μＬの試料が、各ウェルから取得され、３つの試料は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のため、１００μＬの純水と混合された。
データは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用することにより演算され、ピーク面積がクロマトグラムに基づいて演算された。見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）の単位は、ｃｍ／ｓであり、以下の等式を使用することにより演算された：
【数1】
Ｃａｃｏ－２細胞において測定された見かけの透過係数は、表５に示される。
【0155】
【表7】
【0156】
試験例６．ＣＹＰ阻害実験
１５０人のドナーの混合ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇから購入、カタログ番号４５２１１７）が使用され、５つの主要なヒトＣＹＰサブタイプ（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４／５）の代表的な基質代謝反応が評価された。フェナセチン（ＣＹＰ１Ａ２）、ジクロフェナクナトリウム（ＣＹＰ２Ｃ９）、Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、ブフラロール塩酸塩（ｂｕｆｕｒｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２Ｄ６）およびミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４／５）の代謝反応における異なる濃度の試験化合物の影響が、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により判定された。
３０μＭのフェナセチン、１０μＭのジクロフェナクナトリウム、３５μＭのＳ－メフェニトイン、５μＭのブフラロール塩酸塩（ｂｕｆｕｒｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、３μＭのミダゾラム、１ｍＭのＮＡＤＰＨ、試験化合物（それぞれ、０．１、０．３、１、３、１０および３０μｍｏｌ／Ｌの濃度で）または陽性化合物またはブランクコントロールおよび混合ヒト肝ミクロソーム（０．２ｍｇ／ｍＬ）を含む、２００μＬの反応系（１００ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液、ｐＨ７．４、それぞれ、容量で０．３％のＤＭＳＯ、０．６％のアセトニトリルおよび０．１％のメタノールを含む）が、３７°Ｃで５分培養された。次に、アセトニトリル中に３％のギ酸および４０ｎＭの内部標準ベラパミルを含む２００μＬの溶液が追加され、反応系は、４０００ｒｐｍで５０分遠心分離された。反応系は、氷の上に置かれて２０分冷却され、次に、４０００ｒｐｍで２０分遠心分離され、タンパク質が分離された。２００μＬの上清が、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために取得された。
ピーク面積は、クロマトグラムに基づいて演算された。残留活性率（％）は、以下の等式を使用して演算された：
ピーク面積比＝代謝物ピーク面積／内部標準ピーク面積
残留活性率（％）＝試験化合物群のピーク面積比／ブランク群のピーク面積比
ＣＹＰ半抑制濃度（ＩＣ５０）が、Ｅｘｃｅｌ ＸＬｆｉｔ ５．３．１．３により演算された。
測定されたＣＹＰ半抑制濃度（ＩＣ５０）値は、表６に示される。
１５０人のドナーの混合ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇから購入、カタログ番号４５２１１７）が使用され、５つの主要なヒトＣＹＰサブタイプ（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４／５）の代表的な基質代謝反応が評価された。フェナセチン（ＣＹＰ１Ａ２）、ジクロフェナクナトリウム（ＣＹＰ２Ｃ９）、Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、ブフラロール塩酸塩（ｂｕｆｕｒｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２Ｄ６）およびミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４／５）の代謝反応における異なる濃度の試験化合物の影響が、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により判定された。
３０μＭのフェナセチン、１０μＭのジクロフェナクナトリウム、３５μＭのＳ－メフェニトイン、５μＭのブフラロール塩酸塩（ｂｕｆｕｒｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、３μＭのミダゾラム、１ｍＭのＮＡＤＰＨ、試験化合物（それぞれ、０．１、０．３、１、３、１０および３０μｍｏｌ／Ｌの濃度で）または陽性化合物またはブランクコントロールおよび混合ヒト肝ミクロソーム（０．２ｍｇ／ｍＬ）を含む、２００μＬの反応系（１００ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液、ｐＨ７．４、それぞれ、容量で０．３％のＤＭＳＯ、０．６％のアセトニトリルおよび０．１％のメタノールを含む）が、３７°Ｃで５分培養された。次に、アセトニトリル中に３％のギ酸および４０ｎＭの内部標準ベラパミルを含む２００μＬの溶液が追加され、反応系は、４０００ｒｐｍで５０分遠心分離された。反応系は、氷の上に置かれて２０分冷却され、次に、４０００ｒｐｍで２０分遠心分離され、タンパク質が分離された。２００μＬの上清が、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために取得された。
ピーク面積は、クロマトグラムに基づいて演算された。残留活性率（％）は、以下の等式を使用して演算された：
ピーク面積比＝代謝物ピーク面積／内部標準ピーク面積
残留活性率（％）＝試験化合物群のピーク面積比／ブランク群のピーク面積比
ＣＹＰ半抑制濃度（ＩＣ５０）が、Ｅｘｃｅｌ ＸＬｆｉｔ ５．３．１．３により演算された。
測定されたＣＹＰ半抑制濃度（ＩＣ５０）値は、表６に示される。
【0157】
【表8】
【国際調査報告】