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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-05
(54)【発明の名称】薬剤を含む水性組成物のｐＨを安定化させるための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 47/40 20060101AFI20220829BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20220829BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20220829BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20220829BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20220829BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20220829BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20220829BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20220829BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220829BHJP
【ＦＩ】
A61K47/40
A61K31/573
A61P27/02
A61K47/04
A61K47/18
A61K47/34
A61K47/20
A61K47/12
A61K9/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021578118
(86)(22)【出願日】2020-06-30
(85)【翻訳文提出日】2021-12-28
(86)【国際出願番号】 EP2020068398
(87)【国際公開番号】W WO2021001366
(87)【国際公開日】2021-01-07
(31)【優先権主張番号】19183719.4
(32)【優先日】2019-07-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】20174202.0
(32)【優先日】2020-05-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519186244
【氏名又は名称】オキュリス エスエー
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】特許業務法人ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】ロフトソン，トールシュタイン
(72)【発明者】
【氏名】フロプ，ゾルタン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA22
4C076BB24
4C076CC04
4C076CC10
4C076DD23
4C076DD24S
4C076DD37S
4C076DD49
4C076EE23
4C076EE39E
4C076FF15
4C076FF36
4C076FF51
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA10
4C086GA16
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA23
4C086MA58
4C086NA03
4C086ZA33
(57)【要約】
本開示は酸化されやすい薬剤を含む水性組成物のｐＨを安定化させるための方法に関し、前記方法は、前記酸化されやすい薬剤の酸化を防止するための添加剤の添加を含む。特に、本開示はコルチコステロイドを含む水性組成物のｐＨを安定化するための方法に関し、前記方法は、コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤の添加を含む。本開示はまた、コルチコステロイドとコルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤とを含む組成物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬剤を含む水性組成物のｐＨを安定化させるための方法であって、前記方法は、前記薬剤の酸化を防止する添加剤の添加を含む、
方法。
【請求項2】
前記水性組成物は、シクロデキストリン、好ましくはガンマ－シクロデキストリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記薬剤は、コルチコステロイドである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記薬剤は、デキサメタゾンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記薬剤の酸化を防止する前記添加剤は、抗酸化剤、脱酸素剤およびそれらの混合物から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記薬剤の酸化を防止する前記添加剤は、フェノール系抗酸化剤、水溶性天然抗酸化剤または食品抗酸化剤から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、α－モノチオグリセロール、ブチル化ヒロキシアニソール、ラウリル没食子酸塩、乳酸、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、およびそれらの塩または誘導体からなる群より選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン（典型的にはＬ－メチオニン）、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム（例えば、クエン酸ナトリウム三塩基性無水物）、リンゴ酸（典型的にはＤＬ－リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム（例えば、（＋）－Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム）、酒石酸（典型的にはＤＬ－酒石酸）、α－モノチオグリセロール、およびブチル化ヒロキシアニソールからなる群より選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン、および３，４－ジヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン、および３，４－ジヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウムである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記薬剤の酸化を防止する前記添加剤は、少なくとも０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度で、好ましくは０．０５％（ｗ／ｖ）～１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．１～０．５％、さらにより好ましくは０．２％（ｗ／ｖ）～０．４％（ｗ／ｖ）の濃度で、前記水性組成物に添加される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
薬剤を含む前記水性組成物のｐＨは、４～８であり、好ましくは４．５～６である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
コルチコステロイド、シクロデキストリン、好ましくはガンマ－シクロデキストリン、および前記コルチコステロイドの酸化を防止する添加剤を含む水性組成物であって、前記添加剤は、０．１５％（ｗ／ｖ）～０．６％（ｗ／ｖ）の濃度で、好ましくは０．２％（ｗ／ｖ）～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度で、前記組成物中に存在する、
組成物。
【請求項15】
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾン、典型的には１．５％（ｗ．ｖ）デキサメタゾンである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項16】
前記コルチコステロイドの酸化を防止する前記添加剤は、抗酸化剤、脱酸素剤およびそれらの混合物から選択される、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項17】
コルチコステロイドの酸化を防止する前記添加剤は、フェノール系抗酸化剤、水溶性天然抗酸化剤または食品抗酸化剤から選択される、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項18】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、α－モノチオグリセロール、ブチル化ヒロキシアニソール、ラウリル没食子酸塩、乳酸、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、およびそれらの塩または誘導体からなる群より選択される、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項19】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン（典型的にはＬ－メチオニン）、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム（例えば、クエン酸ナトリウム三塩基性無水物）、リンゴ酸（典型的にはＤＬ－リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム（例えば、（＋）－Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム）、酒石酸（典型的にはＤＬ－酒石酸）、α－モノチオグリセロール、およびブチル化ヒロキシアニソールからなる群より選択される、請求項１４～１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項20】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン、および３，４－ジヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項21】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン、および３，４－ジヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される、請求項１４～２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項22】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウムである、請求項１４～２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項23】
前記組成物のｐＨは、４～８であり、好ましくは４．５～６である、請求項１４～２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項24】
マイクロ懸濁液であり、好ましくは１μｍ～１０μｍの直径を有する微粒子中に８０％～９５％の前記コルチコステロイドを含む、請求項１４～２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項25】
眼の状態、特に前眼の状態または後眼の状態の治療において使用するための、請求項１４～２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項26】
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾンであり、網膜中心静脈閉塞性疾患または眼の炎症の治療において使用するための、
請求項１４～２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項27】
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾンであり、糖尿病性黄斑浮腫；または、
眼科手術後、典型的には白内障手術後の炎症；の治療において使用される、
請求項１４～２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項28】
コルチコステロイドを含む水性組成物、特にデキサメタゾン／ガンマ－シクロデキストリン複合体を含む水性組成物のｐＨを安定化させるための、コルチコステロイドの酸化を防止する添加剤の使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は薬剤を含む水性組成物のｐＨを安定化させるための方法に関し、前記方法は、薬剤の酸化を防止するための添加剤の添加を含む。特に、本開示はコルチコステロイドを含む水性組成物のｐＨを安定化させるための方法に関し、前記方法は、コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤の添加を含む。本開示はまた、コルチコステロイドとコルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤とを含む組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
眼の状態は世界的な問題であり、世界中の約２億８５００万人が視覚障害者であると推定されている。米国では、２１０万人の米国人が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、２７０万人の米国人が緑内障、７７０万人の米国人が糖尿病網膜症、２４００万人の米国人が白内障と診断されている。
【0003】
ほとんどの眼の状態は、全盲を含む負の効果を軽減するために治療および／または管理することができる。しかし、眼の状態に対する現行の治療法は、眼内の標的組織に効果的な用量の薬剤を送達することが難しいため制限される。現行の治療では点眼薬の局所投与が、点眼薬の便利さおよび安全性のために、硝子体内注射および注入などの他の眼科薬剤投与経路と比較して、眼への薬剤投与の好ましい手段である（Ｌｅ Ｓｏｕｒｉａｉｓ， Ｃ．， Ａｃａｒ， Ｌ．， Ｚｉａ， Ｈ．， Ｓａｄｏ， Ｐ．Ａ．， Ｎｅｅｄｈａｍ， Ｔ．， Ｌｅｖｅｒｇｅ， Ｒ．， １９９８． Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ－Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ． Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｔｉｎａｌ ａｎｄ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １７， ３３－５８）。薬剤は主に、眼表面から眼および周囲の組織への受動的な拡散によって輸送され、フィックの法則によれば、薬剤は、溶解した薬剤分子の勾配によって眼中に駆動される。眼への受動的な薬剤拡散は、３つの主な障害によって妨げられている(Ｇａｎ， Ｌ．， Ｗａｎｇ， Ｊ．， Ｊｉａｎｇ， Ｍ．， Ｂａｒｔｌｅｔｔ， Ｈ．， Ｏｕｙａｎｇ， Ｄ．， Ｅｐｅｒｊｅｓｉ， Ｆ．， Ｌｉｕ， Ｊ．， Ｇａｎ， Ｙ．， ２０１３． Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｏｐｉｃａｌ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｗｉｔｈ ｌｉｐｉｄ－ｂａｓｅｄ ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． Ｔｏｄａｙ １８， ２９０－２９７； Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， Ｔ．， Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎ， Ｈ．Ｈ．， Ｋｏｎｒａｄｓｄｏｔｔｉｒ， Ｆ．， Ｇｉｓｌａｄｏｔｔｉｒ， Ｓ．， Ｊａｎｓｏｏｋ， Ｐ．， Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ， Ｅ．， ２００８． Ｔｏｐｉｃａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｅｙｅ： ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ． Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ６３， １７１－１７９； Ｕｒｔｔｉ， Ａ， ２００６． Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｏｂｓｔａｃｌｅｓ ｏｆ ｏｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ． Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ． Ｒｅｖ． ５８， １１３１－１１３５)。
【0004】
近年、出願人は、デキサメタゾンを含むシクロデキストリン系点眼薬の調製および試験を記載した（ＷＯ２０１８／１００４３４， Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｏｎ， Ｇ．， Ｍｏｙａ－ Ｏｒｔｅｇａ， Ｍ．Ｄ．， Ａｓｇｒｉｍｓｄｏｔｔｉｒ， Ｇ．Ｍ．， Ｌｕｎｄ， Ｓ．Ｈ．， Ｔｈｏｒｓｔｅｉｎｓｄｏｔｔｉｒ， Ｍ．， Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， Ｔ．， Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ， Ｅ．， ２０１４． Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｙ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ ｉｎ ｔｅａｒ ｆｌｕｉｄ． Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ ９２， ５５０－５５６； Ｔｈｏｒｓｔｅｉｎｎ Ｌｏｆｔｓｓｏｎ ａｎｄ Ｅｉｎａｒ Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ， Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ， ＵＳ Ｐａｔ． Ｎｏ． ７，８９３，０４０ （Ｆｅｂ． ２２， ２０１１）； Ｔｈｏｒｓｔｅｉｎｎ Ｌｏｆｔｓｓｏｎ ａｎｄ Ｅｉｎａｒ Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ， Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ， ＵＳ Ｐａｔ． Ｎｏ． ８，６３３， １７２ （Ｊａｎ． ２１， ２０１４）； Ｔｈｏｒｓｔｅｉｎｎ Ｌｏｆｔｓｓｏｎ ａｎｄ Ｅｉｎａｒ Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ， Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＵＳ Ｐａｔ． Ｎｏ． ８，９９９，９５３ （Ａｐｒ． ７， ２０１５））。
【0005】
これらの研究は、有効成分を含むシクロデキストリン系点眼薬が眼の状態の治療に有望であることを示している。
【0006】
しかし、ある保存条件、例えば、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バイアルで数ヶ月間保存した場合、有効成分を含むシクロデキストリン系点眼薬のｐＨは安定ではなく、経時的に減少する。従って、ｐＨ低下（ｐＨ ｄｒｏｐ）を防止するために、これらの水性組成物のｐＨを安定化させるための手法を開発することが望ましい。
【発明の概要】
【0007】
本開示の第１の対象は、薬剤を含む水性組成物のｐＨを安定化させるための方法であって、前記方法は、前記薬剤の酸化を防止する添加剤の添加を含む、方法である。
【0008】
本発明者らは驚くべきことに、薬剤の酸化を防止するための添加剤の水溶液への添加が、ｐＨの低下を防止することができ、特に長期間の保存期間中においてｐＨの低下を防止することができることを見出した。
【0009】
本開示の第２の対象はコルチコステロイド、シクロデキストリン、および前記コルチコステロイドの酸化を防止する添加剤を含む水性組成物であって、前記添加剤は、０．１５％（ｗ／ｖ）～０．６％（ｗ／ｖ）の濃度で、例えば０．１５％（ｗ／ｖ）～０．４５％（ｗ／ｖ）の濃度で、好ましくは０．２％（ｗ／ｖ）～０．４％（ｗ／ｖ）の濃度で、前記組成物中に存在する、組成物である。
【0010】
本開示の第３の対象は、コルチコステロイドを含む水性組成物のｐＨを安定化させるための、コルチコステロイドの酸化を防止する前記添加剤の使用である。
【0011】
本開示の第４の対象は、薬剤を含む水性組成物のｐＨを安定化させるための方法であって、前記方法は薬剤の酸化を防止するための酸素吸収剤の使用を含む、方法である。
【発明を実施するための形態】
【0012】
［定義］
本明細書中で使用される場合、「組成物の体積に基づく化合物Ｘの重量％」という用語は、「％ｗ／ｖ」とも略され、組成物１００ｍＬ中に導入されるグラム単位の化合物Ｘの量に対応する。
本明細書中で使用される場合、「組成物の体積に基づく化合物Ｘの重量％」という用語は、「％ｗ／ｖ」とも略され、組成物１００ｍＬ中に導入されるグラム単位の化合物Ｘの量に対応する。
【0013】
本明細書で使用される場合、「眼の状態」は、疾患、病気、もしくは他の状態であり、これは、眼、眼の一部または領域の１つ、または涙腺などの周囲組織に影響を及ぼすか、または関与する。大まかに言えば、眼には、眼球、ならびに眼球を構成する組織および体液、眼周囲の筋肉（斜筋および直筋など）、涙腺および眼蓋などの眼球および周囲の組織の内部または近傍にある視神経の一部が含まれる。
【0014】
本明細書中で使用される場合、「前眼の状態」は、疾患、病気、もしくは他の状態であり、これは、前部（すなわち、眼の正面）の眼領域または部位、例えば、眼周囲の筋肉、眼蓋、涙腺、または水晶体嚢の後壁もしくは毛様体筋の前部に位置する眼球組織または体液に影響を及ぼすか、または関与する。
【0015】
したがって、前眼の状態は、主に、次の：結膜、角膜、前眼房、虹彩、水晶体、または水晶体嚢、および前眼領域または部位に血管形成する、もしくは神経支配する血管および神経、に影響を及ぼすか、または関与する。前眼の状態はまた、本明細書では涙器まで拡大されると考えられる。特に、涙を分泌する涙腺と、涙液を眼の表面に運ぶ導管。
【0016】
さらに、前眼の状態は、網膜の後方であり、水晶体嚢の後壁の前側にある、後眼房に影響を及ぼすか、または関与する。
【0017】
前眼の状態は、例えば、無水晶体；偽水晶体；乱視；眼瞼痙攣；白内障；結膜疾患；結膜炎；角膜疾患；角膜潰瘍；ドライアイ症候群；眼瞼疾患；涙器疾患；涙管閉塞；近視；老視；瞳孔障害；屈折障害および斜視などの疾患、病気または状態を含む。緑内障治療の臨床目標は眼の前眼房中の水の高い圧力を軽減する（すなわち、眼圧を低下させる）ことであるため、緑内障も前眼の状態であるとみなすことができる。
【0018】
前眼の状態には、白内障手術後の炎症、緑内障、前眼房の炎症、中央黄斑浮腫などの眼の前側の炎症も含まれる。
【0019】
「後眼の状態」とは、疾患、病気または状態であり、これは、主に、後眼領域または脈絡膜もしくは強膜（水晶体嚢の後壁を通る面の後方の位置にある）、硝子体、硝子体眼房、網膜、視神経（すなわち、視神経乳頭）、ならびに後眼領域または部位を血管新生する、もしくは神経支配する血管および神経などの後眼領域または部位に、影響を及ぼすか、または関与する。
【0020】
したがって、後眼の状態には、疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）、病気（ａｉｌｍｅｎｔ）または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）であり、例えば、黄斑変性（非滲出性加齢黄斑変性および滲出性加齢黄斑変性など）、脈絡膜新生血管、急性黄斑神経網膜症、黄斑浮腫（嚢胞様黄斑浮腫および糖尿病黄斑浮腫など）、ベーチェット病、網膜障害、糖尿病性網膜症（増殖性糖尿病性網膜症を含む）、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞性疾患（ＣＲＶＯ）、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、後眼部または後眼位置に影響を及ぼす眼外傷、眼レーザー治療によって引き起こされるまたはその影響を受けた眼の状態、光線力学療法によって引き起こされるまたはその影響を受けた後眼の状態、光凝固、放射線網膜症、網膜上膜障害、網膜静脈分枝閉塞性疾患、前部虚血性視神経症、非網膜症性糖尿病性網膜機能障害、網膜色素変性症および緑内障が含まれ得る。緑内障は網膜細胞または視神経細胞（すなわち、神経保護）の損傷または喪失による視力喪失の発生をなくす、または低下させることを防止することを治療目標とするため、後眼の状態とみなすことができる。
【0021】
本明細書で使用される場合、「微粒子」という用語は約１μｍ～約２００μｍの直径Ｄ５０を有する粒子を指す。「ナノ粒子」という用語は１μｍ未満の直径Ｄ５０を有する粒子を指す。例示的な実施形態では、Ｄ５０であり得る直径は１μｍ以上約２００μｍまでであり、「ナノ粒子」という用語は約１μｍ未満のＤ５０を有する粒子を指す。
【0022】
「マイクロ懸濁液」という用語は、液相中に懸濁された固体複合微粒子を含む組成物を意味することを意図する。
【0023】
本明細書中で使用される場合、「薬剤の酸化を防止する」という表現は、薬剤の酸化を防止または遅延することを意味することを意図する。
【0024】
＜薬剤を含む水溶性組成物のｐＨを安定化する方法＞
本開示は第一に、薬剤を含む水性組成物のｐＨを安定化するための方法に関し、前記方法は、薬剤の酸化を防止するための添加剤の添加を含む。本発明はまた、薬剤とこの方法によって得られる薬剤の酸化を防止するための添加剤とを含む水性組成物に関する。
本開示は第一に、薬剤を含む水性組成物のｐＨを安定化するための方法に関し、前記方法は、薬剤の酸化を防止するための添加剤の添加を含む。本発明はまた、薬剤とこの方法によって得られる薬剤の酸化を防止するための添加剤とを含む水性組成物に関する。
【0025】
薬剤の酸化を防止するための添加剤は、薬剤の前または後に水性組成物に添加することができる。
【0026】
（薬剤）
本開示の水性組成物は薬剤を含む。本開示の文脈において、薬剤は眼科薬剤、すなわち、眼の状態に罹患している患者に充分な量で投与された場合に治療効果を示す化合物である。
本開示の水性組成物は薬剤を含む。本開示の文脈において、薬剤は眼科薬剤、すなわち、眼の状態に罹患している患者に充分な量で投与された場合に治療効果を示す化合物である。
【0027】
一実施形態では、薬剤はコルチコステロイドであり、コルチコステロイドはグルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含む。有利には、薬剤はＣ１６メチル置換を有するグルココルチコイドであるベタメタゾン型コルチコステロイドから選択される。ベタメタゾン型コルチコステロイドには、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾン、クロコトロン、デオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、フルメタゾン、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ハロメタゾン、およびモメタゾンが含まれる。好ましくは、薬剤はデキサメタゾンである。
【0028】
具体的な実施形態では、薬剤は酸化を受けやすい。このことは薬剤が酸化経路を介して分解され得ることを意味する。場合によっては、この酸化の分解産物は酸性分解産物であり、薬剤の酸化を防止するための添加剤の追加は酸性分解産物の形成を防止する。
【0029】
本開示の水性組成物中の薬剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、特に約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、特に約１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、より具体的には約１ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌ、さらにより具体的には約５ｍｇ／ｍｌ～約３５ｍｇ／ｍｌ、より具体的にはさらに約１０ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌであり得る。本開示の水性組成物中の薬剤の濃度は、約５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌ、特に約１０ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌであり得る。
【0030】
水性組成物中の薬剤の量は、組成物の体積に基づいて、薬剤の０．５～５重量％、特に１～４重量％、より特に１．５～３重量％であり得る。
【0031】
（シクロデキストリン）
水性組成物は、シクロデキストリンを含むことができる。水性組成物中のシクロデキストリンの量は、組成物の体積に基づいて、１～３５重量％、特に５～３０重量％、より特に１０～２７重量％、さらに特に１２～２５重量％のシクロデキストリンであり得る。水性組成物中のシクロデキストリンの量は、組成物の体積に基づいて１０～２５重量％、特に１２～２０重量％のシクロデキストリンであり得る。
水性組成物は、シクロデキストリンを含むことができる。水性組成物中のシクロデキストリンの量は、組成物の体積に基づいて、１～３５重量％、特に５～３０重量％、より特に１０～２７重量％、さらに特に１２～２５重量％のシクロデキストリンであり得る。水性組成物中のシクロデキストリンの量は、組成物の体積に基づいて１０～２５重量％、特に１２～２０重量％のシクロデキストリンであり得る。
【0032】
シクロデキストリンは、α－１，４－グリコシド結合を介して結合した、６（α－シクロデキストリン）、７（β－シクロデキストリン）、および８（γ－シクロデキストリン）グルコピラノースモノマーを含有する環状オリゴ糖である。α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリンは、デンプンの微生物分解によって形成される天然産物である。ドーナツ形シクロデキストリン分子の外面は親水性であり、多数のヒドロキシ基を有するが、それらの中心空洞はある程度は親油性である（Ｋｕｒｋｏｖ， Ｓ．Ｖ．， Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， Ｔ．， ２０１３． Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ４５３， １６７－１８０； Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， Ｔ．， Ｂｒｅｗｓｔｅｒ， Ｍ． Ｅ．， １９９６． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ． １． Ｄｒｕｇ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８５， １０１７－１０２５）。３つの天然シクロデキストリンに加えて、多数の水溶性のシクロデキストリン誘導体が合成され、シクロデキストリンポリマーを含む薬剤担体として試験されている（Ｓｔｅｌｌａ， Ｖ．Ｊ．， Ｈｅ， Ｑ．， ２００８． Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ． Ｔｏｘ． Ｐａｔｈｏｌ． ３６， ３０－４２）。
【0033】
シクロデキストリンは、疎水性化合物の溶解度およびバイオアベイラビリティを高めることができる。水溶液では、シクロデキストリンは、薬剤分子、またはより頻繁には分子のいくつかの親油性部分を中心空洞に取り込むことによって、多くの薬剤と封入複合体を形成する。この特性は、薬剤製剤および薬剤送達の目的のために使用されてきた。薬剤／シクロデキストリン封入複合体の形成、薬剤の物理化学的特性への効果、薬剤の生体膜透過能へのそれらの効果、および医薬産物中のシクロデキストリンの使用がレビューされている（Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， Ｔ．， Ｂｒｅｗｓｔｅｒ， Ｍ．Ｅ．， ２０１０． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ： ｂａｓｉｃ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６２， １６０７－１６２１； Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， Ｔ．， Ｂｒｅｗｓｔｅｒ， Ｍ．Ｅ．， ２０１１． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ： ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｄｒｕｇ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ６３， １１１９－１１３５； Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， Ｔ．， Ｊａｒｖｉｎｅｎ， Ｔ．， １９９９． Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ３６， ５９－７９）。
【0034】
シクロデキストリンおよび薬剤／シクロデキストリン複合体は水溶液中で自己集合して、ナノサイズおよびミクロサイズの凝集体並びにミセル様構造を形成することができ、これらはまた、非封入複合体化およびミセル様可溶化によって難溶性薬剤を可溶化することができる（Ｍｅｓｓｎｅｒ， Ｍ．， Ｋｕｒｋｏｖ， Ｓ．Ｖ．， Ｊａｎｓｏｏｋ， Ｐ．， Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， Ｔ．， ２０１０． Ｓｅｌｆ－ ａｓｓｅｍｂｌｅｄ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ ａｎｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ３８７， １９９－２０８）。一般に、自己集合し、凝集体を形成するシクロデキストリンの傾向は、薬剤／シクロデキストリン複合体の形成時に増加し、凝集は、薬剤／シクロデキストリン複合体の濃度の増加と共に増加する。一般に、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよび２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンなどの親水性シクロデキストリン誘導体、およびそれらの複合体は、水に自由に溶解する。一方、天然α‐シクロデキストリン、β‐シクロデキストリン、およびγ‐シクロデキストリン、ならびにそれらの複合体は、２５℃の純水において限定的な溶解度、すなわち、それぞれ１２９．５±０．７、１８．４±０．２および２４９．２±０．２ｍｇ／ｍｌを有していた（Ｓａｂａｄｉｎｉ Ｅ．， Ｃｏｓｇｒｏｖｅａ Ｔ． ａｎｄ ｄｏ Ｃａｒｍｅ Ｅｇｉｄｉｏ Ｆ．， ２００６． Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｙｃｌｏｍａｌｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ （ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ） ｉｎ Ｈ２Ｏ ａｎｄ Ｄ２Ｏ： ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ． Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ ３４１， ２７０－２７４）。それらの溶解度は、温度の上昇に伴って、ある程度増加することが知られている（Ｊｏｚｗｉａｋｏｗｓｋｉ， Ｍ． Ｊ．， Ｃｏｎｎｏｒｓ， Ｋ． Ａ， １９８５． Ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ． Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ．， １４３， ５１－５９）。それらの複合体の限定的な溶解度のために、天然シクロデキストリンは最も頻繁に、Ｂｓ型またはＢｉ型相溶解度図を示す（Ｂｒｅｗｓｔｅｒ Ｍ． Ｅ．， Ｌｏｆｔｓｓｏｎ Ｔ．， ２００７， Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ａｓ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒｓ． Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ． Ｒｅｖ．， ５９， ６４５－６６６）。天然シクロデキストリンの溶解度は、薬剤／シクロデキストリン複合体の形成時に純水中でのそれらの溶解度を下回って減少することが観測されている（Ｊａｎｓｏｏｋ， Ｐ．， Ｍａｙａ－Ｏｒｔｅｇａ， Ｍ．Ｄ．， Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， Ｔ．， ２０１０． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｌｆ－ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｙ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｏｎ ｄｒｕｇ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ ａｎｄ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６８， ２２９－２３６）。低濃度の溶解した薬剤／シクロデキストリン複合体は、薬剤／シクロデキストリン複合体を含有するナノ粒子および微粒子の形成を妨げる。さらに、ナノ懸濁液およびマイクロ懸濁液を安定化するために使用される水溶性ポリマーなどの他の賦形剤は、シクロデキストリンと複合体を形成することができる。したがって、薬剤／シクロデキストリン複合体の形成をさらに妨げることができる。
【0035】
以前、出願人は、シクロデキストリンナノ粒子中にデキサメタゾン、ドルゾラミド、イルベサルタン、テルミサルタン、およびシクロスポリンＡを含む、シクロデキストリンに基づく点眼薬の調製および試験について述べた。デキサメタゾンについて述べた文献はＪｏｈａｎｎｅｓｓｏｎ， Ｇ．， Ｍｏｙａ－Ｏｒｔｅｇａ， Ｍ．Ｄ．， Ａｓｇｒｉｍｓｄｏｔｔｉｒ， Ｇ．Ｍ．， Ｌｕｎｄ， Ｓ．Ｈ．， Ｔｈｏｒｓｔｅｉｎｓｄｏｔｔｉｒ， Ｍ．， Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， Ｔ．， Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ， Ｅ．， ２０１４． Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ γ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ ｉｎ ｔｅａｒ ｆｌｕｉｄ． Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ ９２， ５５０－５５６； Ｔｈｏｒｓｔｅｉｎｎ Ｌｏｆｔｓｓｏｎ ａｎｄ Ｅｉｎａｒ Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ， Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ， ＵＳ Ｐａｔ． Ｎｏ． ７，８９３，０４０ （Ｆｅｂ． ２２， ２０１１）； Ｔｈｏｒｓｔｅｉｎｎ Ｌｏｆｔｓｓｏｎ ａｎｄ Ｅｉｎａｒ Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ， Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ， ＵＳ Ｐａｔ． Ｎｏ． ８，６３３， １７２ （Ｊａｎ． ２１， ２０１４）； Ｔｈｏｒｓｔｅｉｎｎ Ｌｏｆｔｓｓｏｎ ａｎｄ Ｅｉｎａｒ Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ， Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＵＳ Ｐａｔ． Ｎｏ． ８，９９９，９５３ （Ａｐｒ． ７， ２０１５である。ドルゾラミドについて述べた文献はＪｏｈａｎｎｅｓｓｏｎ， Ｇ．， Ｍａｙａ－Ｏｒｔｅｇａ， Ｍ．Ｄ．， Ａｓｇｒｉｍｓｄｏｔｔｉｒ， Ｇ．Ｍ．， Ｌｕｎｄ， Ｓ．Ｈ．， Ｔｈｏｒｓｔｅｉｎｓｄｏｔｔｉｒ， Ｍ．， Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， Ｔ．， Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ， Ｅ．， ２０１４． Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ γ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ ｉｎ ｔｅａｒ ｆｌｕｉｄ． Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ ９２， ５５０－５５６； Ｇｕｄｍｕｎｄｓｄｏｔｔｉｒ， Ｂ．Ｓ．， Ｐｅｔｕｒｓｄｏｔｔｉｒ， Ｄ．， Ａｓｇｒｉｍｓｄｏｔｔｉｒ， Ｇ．Ｍ．， Ｇｏｔｔｆｒｅｄｓｄｏｔｔｉｒ， Ｍ．Ｓ．， Ｈａｒｄａｒｓｏｎ， Ｓ．Ｈ．， Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｏｎ， Ｇ．， Ｋｕｒｋｏｖ， Ｓ．Ｖ．， Ｊａｎｓｏｏｋ， Ｐ．， Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， Ｔ．， Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ， Ｅ．， ２０１４． γ－Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ ｗｉｔｈ ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｍａｎ． Ｊ． Ｏｃｕｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ． ３０， ３５－４１である。イルベサルタンについて述べた文献はＭｕａｎｋａｅｗ， Ｃ．， Ｊａｎｓｏｏｋ， Ｐ．， Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ， Ｅ．， Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， Ｔ．， ２０１４． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ γ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｏｎ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ： ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐＨ ａｎｄ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ４７４， ８０－９０である。テルミサルタンについて述べた文献はＣ． Ｍｕａｎｋａｅｗ， Ｐ． Ｊａｎｓｏｏｋ， Ｈ． Ｈ． Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎ， Ｔ． Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， ２０１６， Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ－ｂａｓｅｄ ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ： Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ ｗａｔｅｒ－ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ５０７， ２１－３１である。シクロスポリンＡについて述べた文献はＳ． Ｊｏｈａｎｎｓｄｏｔｔｉｒ， Ｐ． Ｊａｎｓｏｏｋ， Ｅ． Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ， Ｔ． Ｌｏｆｔｓｓｏｎ， ２０１５， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ－ｂａｓｅｄ ａｑｕｅｏｕｓ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ ｅｙｅ ｄｒｏｐ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ４９３（１－２）， ８６－９５である。。これらの研究は、ナノ粒子が眼表面との薬剤接触時間および薬剤の眼バイオアベイラビリティを増加させることを示す。薬剤／シクロデキストリンナノ粒子および微粒子は、眼表面上に保持されるだけでなく、水性涙液中の薬剤溶解度も高める。薬剤／γ－シクロデキストリン複合体から構成されるナノ粒子および微粒子は、眼への薬剤の局所送達にとりわけ効果的な薬剤担体であることが示されている。
【0036】
本開示の組成物は、薬剤およびシクロデキストリンを含む固体複合体を含むことができる。薬剤とシクロデキストリンとの複合体を「薬剤／シクロデキストリン複合体」と称する。薬剤がコルチコステロイドである場合、コルチコステロイドとシクロデキストリンとの複合体を「コルチコステロイド／シクロデキストリン複合体」と称する。薬剤がデキサメタゾンであり、シクロデキストリンがγ－シクロデキストリンである場合、デキサメタゾンとγ－シクロデキストリンとの複合体を「デキサメタゾン／γ－シクロデキストリン複合体」と称する。
【0037】
本開示の組成物の固体複合体は、複合体凝集体であってもよい。複合体凝集体は複数の複合体の凝集体、特に、薬剤およびシクロデキストリンを含む複数の封入複合体、典型的には薬剤およびγ－シクロデキストリンを含む複合体に相当し得る。
【0038】
一実施形態によれば、本開示の水性組成物はマイクロ懸濁液である。
【0039】
特に、本開示の水性組成物は、約１００μｍ未満、特に約１μｍ～約１００μｍの直径Ｄ５０を有する固体複合体を含む。一実施形態では、直径Ｄ５０が約１μｍ～約２５μｍ、特に約１μｍ～約２０μｍ、より具体的には約１μｍ～約１０μｍ、さらにより具体的には約２μｍ～約１０μｍ、さらにより具体的には約２μｍ～約５μｍ、または約３μｍ～約８μｍであってもよい。粒状物または複合体の直径および／またはサイズは、当業者に公知の任意の方法に従って測定することができる。例えば、直径Ｄ５０はレーザー回析粒サイズ解析によって測定される。一般に、シクロデキストリン／薬剤粒子または複合体の直径および／またはサイズを測定／評価するための技術は限られた数しかない。特に、この分野における当業者は、物性（例えば、粒子サイズ、直径、平均直径、平均粒度など）が典型的にはそのような限定された典型的な既知の技術を用いて評価／測定されることを知っている。例えば、このような既知の技術は、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ４９３ （２０１５）， ８６－９５に記載されており、この文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、そのような限定された既知の測定／評価技術は、例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ （２．９．３１ Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂｙ ｌａｓｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ， Ｊａｎ ２０１０）、およびＳａｕｒａｂｈ Ｂｈａｔｉａ， Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｙｐｅｓ， ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ， ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ ２， Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ＰＰ． ３３－９４， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， ２０１６などの他の技術参考文献によって証明されているように、当該技術分野において既知であった。これらの文献もそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0040】
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ （０１／２００８：１１６３）は懸濁液の形態の点眼薬が以下に従うべきであることを教示している：固体活性物質１０μｇ毎に、約２０個以下の粒子が約２５μｍより大きい最大直径を有し、約２個以下のこれらの粒子が約５０μｍより大きい最大直径を有する。いずれの粒子も、約９０μｍを超える最大直径を有することができない。本開示の水性組成物は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ （０１／２００８：１１６３）の要件に準拠する。
【0041】
概して、水性点眼薬濁液中の粒子サイズは、眼の刺激を防止するために、最小限、好ましくは約１０μｍ未満に維持されることが推奨される。さらに、水性懸濁液中の沈降速度は粒子直径に比例し、大きな粒子の沈降速度は、全ての他の因子が一定のままであると仮定すると、小さな粒子の沈降速度よりも速い。
【0042】
特に、組成物中の薬剤の６０～９５重量％、より具体的には７０～９０重量％は、薬剤とシクロデキストリンとの固体複合体の形態であり得る。
【0043】
さらにより具体的には、組成物中の薬剤の５～４０重量％、特に１０～３０重量％が溶解形態であり得る。溶解形態は、液相に溶解される複合体化されていない薬剤、液相に溶解される薬剤とシクロデキストリンとの複合体、および薬剤／シクロデキストリン複合体凝集体からなる水溶性ナノ粒子を含む。
【0044】
好ましくは、組成物中の薬剤の０～０．５重量％が複合体化されていない固体形態であってもよい。したがって、本開示の組成物は、薬剤の固体の複合体化されていない粒子を実質的に含まなくてもよい。
【0045】
一実施形態では、マイクロ懸濁液は、微粒子中の薬剤を約７０％～約９９％、およびナノ粒子中の薬剤を約１％～約３０％含み得る。より具体的には、マイクロ懸濁液が約１μｍ～約１０μｍの直径を有する微粒子中の薬剤の約８０％～約９５％、およびナノ粒子中の薬剤の約２０％～約５％を含み得る。マイクロ懸濁液は、約１μｍ～約１０μｍの直径を有する微粒子中の薬剤を約８０％、およびナノ粒子中の薬剤を約２０％含み得る。
【0046】
別の実施形態では、マイクロ懸濁液が微粒子中の薬剤を約４０％～約９９％、およびナノ粒子または水溶性薬剤／シクロデキストリン複合体中の薬剤を約１％～約６０％含み得る。特に、マイクロ懸濁液は、約１μｍ～約１０μｍの直径を有する微粒子中の薬剤を約８０％～約９５％、およびナノ粒子または水溶性活性医薬成分／シクロデキストリン複合体中の薬剤を約５％～約２０％含み得る。
【0047】
好ましい実施形態によれば、水性組成物は、薬剤／シクロデキストリン複合体、好ましくはコルチコステロイド／シクロデキストリン複合体、より好ましくはデキサメタゾン／γ－シクロデキストリン複合体を含む。
【0048】
薬剤／シクロデキストリン複合体を含む組成物の例は国際公開第２０１８／１００４３４号に開示されており、この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0049】
（薬剤の酸化を防止するための添加剤）
水性組成物は、薬剤の酸化を防止するための添加剤を含む。本出願人らは驚くべきことに、薬剤の酸化を防止するための添加剤の添加が水性組成物のｐＨを安定化し、ｐＨの低下を防止することを見出した。
水性組成物は、薬剤の酸化を防止するための添加剤を含む。本出願人らは驚くべきことに、薬剤の酸化を防止するための添加剤の添加が水性組成物のｐＨを安定化し、ｐＨの低下を防止することを見出した。
【0050】
好ましい実施形態において、薬剤の酸化を防止するための添加剤は、抗酸化剤、脱酸素剤、およびそれらの混合物から選択される。
【0051】
抗酸化剤は、典型的にはフェノール系抗酸化剤および還元剤を含む。フェノール系抗酸化剤は、フリーラジカルと反応して酸化反応をブロックする立体障害型フェノールである。フェノール系抗酸化剤の中で、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）または３，４－ｄヒドロキシ安息香酸、ドデシル３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸（ラウリル没食子酸塩）を挙げることができる。還元剤は、酸化を防止することが意図される薬剤よりも低い酸化還元電位を有する化合物である。還元剤は溶媒から酸素を捕捉し、したがって酸化を遅延または防止する。還元剤の中で、チオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）または抗酸化特性を有する他の工業食品防腐剤を挙げることができる。抗酸化剤の例としては、さらに、アスコルビン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、および他の有機酸およびそれらの誘導体などの水溶性天然抗酸化剤が挙げられる。他の抗酸化剤は、既知の食品抗酸化剤の中からさらに選択することができる。
【0052】
特定の実施形態において、薬剤の酸化を防止するための添加剤は、チオ硫酸ナトリウムである。
【0053】
別の特定の実施形態において、薬剤の酸化を防止するための添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、α－モノチオグリセロール、ブチル化ヒロキシアニソール、ラウリル没食子酸塩、乳酸、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、およびそれらの塩または誘導体、またはそれらの混合物の中から選択される。より好ましくは前記添加剤がチオ硫酸ナトリウム、メチオニン（典型的にはＬ－メチオニン）、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム（例えば、クエン酸ナトリウム三塩基性無水物）、リンゴ酸（典型的にはＤＬ－リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム（例えば、（＋）－Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム）、酒石酸（典型的にはＤＬ－酒石酸）、α－モノチオグリセロール、およびブチル化ヒロキシアニソールの中から選択され、さらにより好ましくは前記添加剤がチオ硫酸ナトリウム、メチオニン、および３，４－ジヒドロキシ安息香酸の中から選択され、もちろん、前記抗酸化剤の混合物は薬剤の酸化を防止するための添加剤として添加されてもよい。
【0054】
薬剤の酸化を防止するための添加剤、典型的にはチオ硫酸ナトリウム、メチオニン、または３，４ジヒドロキシ安息香酸を、少なくとも０．０５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０５％（ｗ／ｖ）～１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．１～０．５％、さらにより好ましくは０．２％（ｗ／ｖ）～０．４％（ｗ／ｖ）の濃度で添加することができる。薬剤の酸化を防止するための添加剤、典型的にはチオ硫酸ナトリウムを、０．２％（ｗ／ｖ）～０．３％（ｗ／ｖ）の濃度で添加することができる。
【0055】
本明細書で使用される場合、０．３％（ｗ／ｖ）チオ硫酸ナトリウムの濃度は、水を含まないチオ硫酸ナトリウムに相当する。これはチオ硫酸ナトリウム五水和物０．４７１ｇ／１００ｍＬに相当する。他の抗酸化剤については、典型的には０．３％チオ硫酸ナトリウムのモル当量を水性組成物中で使用することができる。
【0056】
（組成物のｐＨ）
有利には、薬剤を含む水性組成物のｐＨが４～９、好ましくは５～８である。典型的には、薬剤を含む水性組成物のｐＨは生理学的ｐＨである。
有利には、薬剤を含む水性組成物のｐＨが４～９、好ましくは５～８である。典型的には、薬剤を含む水性組成物のｐＨは生理学的ｐＨである。
【0057】
有利には、コルチコステロイドを含む水性組成物のｐＨが４～８、好ましくは４．５～６である。
【0058】
特定の実施形態では、水性組成物のｐＨがＩＣＨガイドラインに従って、２５℃、４０％相対湿度で保存した場合、４～８の間、好ましくは４．５～６の間で、６ヶ月より長く、好ましくは９ヶ月より長く安定化される。
【0059】
（水性組成物）
有利には、水性組成物は眼科的に許容可能な溶媒である。用語「眼科的に許容可能な溶媒」は、組成物の眼科的投与に適した溶媒を意味することが意図される。眼科的に許容可能な溶媒は、好ましくは液体である。
有利には、水性組成物は眼科的に許容可能な溶媒である。用語「眼科的に許容可能な溶媒」は、組成物の眼科的投与に適した溶媒を意味することが意図される。眼科的に許容可能な溶媒は、好ましくは液体である。
【0060】
水性組成物は有機溶媒を含むことができる。今回の場合、水性組成物は有機溶媒を含まないことが好ましい。
【0061】
特定の実施形態では、眼科的に許容可能な溶媒が水以外のいかなる他の溶媒も含まない。従って、眼科的に許容される溶媒は、水性点眼薬ビヒクルに相当し得る。具体的な実施形態では、水性組成物が緩衝化されていない水性点眼薬ビヒクルである。
【0062】
具体的な実施形態によれば、水性組成物は、水と、任意で、防腐剤、安定化剤、電解質、およびそれらの組合せからなる群より選択される添加剤とを含む。特に、眼科的に許容可能な溶媒は、防腐剤を含むことができる。
【0063】
防腐剤は、組成物中の細菌増殖を制限するために使用され得る。保存剤の例は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、メチルパラベン、フェニルエチルアルコール、およびそれらの組合せである。本開示の組成物中の防腐剤の量は、組成物の体積に基づいて、防腐剤の０～１重量％、特に０．００１～０．５重量％、より特に０．００５～０．１重量％、さらにより特に０．０１～０．０４重量％であってもよい。好ましい実施形態では、水性組成物は防腐剤を含まない。
【0064】
特に、水性組成物は、安定化剤を含むことができる。適切な安定剤の例は、エデト酸二ナトリウムである。本開示の組成物中の安定化剤の量は、組成物の体積に基づいて、０～１重量％、具体的には０．０１～０．５重量％、より具体的には０．０８～０．２重量％の安定化剤であり得る。
【0065】
特に、眼科的に許容可能な溶媒は、電解質を含むことができる。組成物を等張にするために、電解質を特に使用することができる。好適な電解質の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、およびそれらの組合せが挙げられる。好ましくは、電解質は塩化ナトリウムである。本開示の組成物中の電解質の量は、組成物の体積に基づいて、電解質の０～２重量％、具体的には０．１～１．５重量％、より具体的には０．２～１重量％であり得る。
【0066】
水性組成物は、ポリマーをさらに含んでもよい。特に、前記ポリマーは、水溶性ポリマーであってもよい。さらに、前記ポリマーは、粘度増強ポリマーであってもよい。用語「粘度増強ポリマー」は液体の粘度を増加させるポリマーを意味することを意図する。ポリマーは本開示の組成物の粘度を増加させる。粘度の増加が結果として組成物の物理的安定性を増強させる。したがって、組成物は、ポリマーを含む場合、固体複合体の沈降傾向が少ない。したがって、ポリマーはポリマー安定化剤とみなすことができる。特に、ポリマーは界面活性ポリマーであってもよい。用語「界面活性ポリマー」は、界面活性特性を示すポリマーを意味することを意図する。界面活性ポリマーは、例えば、親水性骨格ポリマーにグラフトされた疎水性鎖；疎水性骨格にグラフトされた親水性鎖；または交互の親水性セグメントおよび疎水性セグメントを含み得る。最初の２つのタイプはグラフトコポリマーと呼ばれ、第３のタイプはブロックコポリマーと呼ばれる。
【0067】
一実施形態において、本開示の眼科用組成物は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルアルキルセルロースなどのセルロース誘導体；例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９７４であるカルボマーなどのカルボキシビニルポリマー；ポリビニルポリマー；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；ポリオキシプロピレンおよびポリオキシエチレンのコポリマー；チロキサポール；ならびにそれらの組合せ、からなる群より選択されるポリマーを含む。
【0068】
適切なポリマーの例としては、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコールジステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヘキサデシルエーテル（例えば、ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ １０００）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅｅｎ ８０（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））；ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ ３５５０および９３４（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、ポリオキシエチレンステアレート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるプルロニック Ｆ６８およびＦＩ０８）；ポロキサミン（例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの連続的な付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーであるポロキサミン ９０８として知られる、テトロニック ９０８（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．））；テトロニック １５０８（Ｔ－１５０８）（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるＴｒｉｔｏｎｓ Ｘ－２００（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）；ＰＥＧ誘導体化リン脂質、ＰＥＧ誘導体化コレステロール、ＰＥＧ誘導体化コレステロール誘導体、ＰＥＧ誘導体化ビタミンＡ、ＰＥＧ誘導体化ビタミンＥ、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマー、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0069】
本開示によるポリマーの特に好ましい例は、チロキサポールおよびポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマーである。
【0070】
より具体的には、ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマーが親水性ブロック－疎水性ブロック－親水性ブロック構成を含むトリブロックコポリマーであってもよい。
【0071】
一実施形態において、本開示の組成物がポロキサマーであるポリマーを含む。ポロキサマーは、当技術分野で知られている任意の種類のポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）を含むことができる。ポロキサマーとして、ポロキサマー１０１、ポロキサマー１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１５、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３１、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８２、ポロキサマー２８４、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマー４０２、ポロキサマー４０３、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１０５ベンゾエートおよびポロキサマー１８２ジベンゾエートが挙げられる。ポロキサマーは、商品名として、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）とも称される。プルロニックは、例えば、プルロニック１０Ｒ５、プルロニック１７Ｒ２、プルロニック１７Ｒ４、プルロニック２５Ｒ２、プルロニック２５Ｒ４、プルロニック３１ Ｒ１、プルロニックＦ １０８、プルロニックＦ １０８、プルロニック Ｆ １０８、プルロニック Ｆ １０８ＮＦ、プルロニック Ｆ １２７、プルロニック Ｆ １２７ＮＦ、プルロニック Ｆ １２７、プルロニック Ｆ １２７、プルロニック Ｆ ３８、プルロニック Ｆ ３８、プルロニック Ｆ ６８、プルロニック Ｆ ７７、プルロニック Ｆ ８７、プルロニック Ｆ ８８、プルロニック Ｆ ９８、プルロニック Ｌ １０、プルロニック Ｌ １０１、プルロニック Ｌ １２１、プルロニック Ｌ ３１、プルロニック Ｌ ３Ｓ、プルロニック Ｌ ４３、プルロニック Ｌ ４４、プルロニック Ｌ ６１、プルロニック Ｌ ６２、プルロニック Ｌ ６２ ＬＦ、プルロニック Ｌ ６２０、プルロニック Ｌ ６４、プルロニック Ｌ ８１、プルロニック Ｌ ９２、プルロニック Ｌ ４４、プルロニック Ｎ３、プルロニック Ｐ １０３、プルロニック Ｐ １０４、プロニック Ｐ ８５、プルロニック Ｐ １２３、プルロニック Ｐ ６５、プルロニック Ｐ ８４、プルロニック Ｐ ８５、およびこれらの組合せなどである。
【0072】
安定剤として特に有用なポリマーは、ポロキサマーである。ポロキサマーは、当技術分野で知られている任意の種類のポロキサマーを含むことができる。ポロキサマーとして、ポロキサマー１０１、ポロキサマー１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１５、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３１、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３Ｓ、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８２、ポロキサマー２８４、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３Ｓ、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマー４０２、ポロキサマー４０３、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１０５ベンゾエートおよびポロキサマー１８２ジベンゾエートが挙げられる。ポロキサマーは、商品名として、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）とも称される。プルロニックは、例えば、プルロニック １０Ｒ５、プルロニック １７Ｒ２、プルロニック １７Ｒ４、プルロニック ２５Ｒ２、プルロニック２５Ｒ４、プルロニック ３１ Ｒ１、プルロニック Ｆ １０８ Ｃａｓｔ Ｓｏｌｉｄ Ｓｕｒｆａｃｔａ、プルロニック Ｆ １０８ ＮＦ、プルロニック Ｆ １０８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ、プルロニック Ｆ １０８ ＮＦ Ｐｒｉｌｌ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３８、プルロニック Ｆ １２７、プルロニック Ｆ １２７ ＮＦ、プルロニック Ｆ １２７ ＮＦ ５００ ＢＨＴ Ｐｒｉｌｌ、プルロニック Ｆ １２７ ＮＦ Ｐｒｉｌｌ ポロキサマー ４０７、プルロニック Ｆ ３８、プルロニック Ｆ ３８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ、プルロニック Ｆ ６８、プルロニック Ｆ ６８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ、プルロニック Ｆ ６８ ＬＦ Ｐａｓｔｉｌｌｅ、プルロニック Ｆ ６８ＮＦ、プルロニック Ｆ ６８ ＮＦ Ｐｒｉｌｌ ポロキサマー １８８、プルロニック Ｆ ７７、プルロニック Ｆ ７７ Ｍｉｃｒｏｐａｓｔｉｌｌｅ、プルロニック Ｆ ８７、プルロニック Ｆ ８７ ＮＦ Ｐｒｉｌｌ ポロキサマー２３７、プルロニック Ｆ ８８、プルロニック Ｆ ８８ Ｐａｓｔｉｌｌｅ、プルロニック Ｆ ９８、プルロニック Ｌ １０、プルロニック Ｌ １０１、プルロニック Ｌ １２１、プルロニック Ｌ ３１、プルロニック Ｌ ３５、プルロニック Ｌ ４３、プルロニック Ｌ ４４ ＮＦ ポロキサマー １２４、プルロニック Ｌ ６１、プルロニック Ｌ ６２、プルロニック Ｌ ６２ ＬＦ、プルロニック Ｌ ６２０、プルロニック Ｌ ６４、プルロニック Ｌ ８１、プルロニック Ｌ ９２、プルロニック Ｌ４４ ＮＦ ＩＮＨ界面活性剤ポロキサマー １２４ Ｖｉｅｗ、プルロニック Ｎ ３、プルロニック Ｐ １０３、プルロニック Ｐ １０４、プルロニック Ｐ １０５、プルロニック Ｐ １２３ 界面活性剤、プルロニック Ｐ ６５、プルロニック Ｐ ８４、プルロニック Ｐ ８５、およびこれらの組み合わせなどである。特に、前記ポリマーはポロキサマー４０７である。
【0073】
本明細書中に記載される組成物および方法と相溶性のあるさらなるポリマー安定化剤は、チロキサポールである。好ましい実施形態では、安定剤および共可溶化剤はチロキサポールであり、チロキサポールは、ホルムアルデヒドおよびオキシランを含む４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノールポリマーであるチロキサポールである。
【0074】
本開示はまた、コルチコステロイド／シクロデキストリン複合体を含む水性組成物のｐＨを安定化するための方法に関し、例えば、上述のセクションに記載されるような抗酸化剤、典型的にはチオ硫酸ナトリウムの１つ以上である、コルチコステロイドの酸化を防止するための抗酸化剤の添加を含む。
【0075】
本開示はまた、薬剤を含む水性組成物のｐＨを安定化するための方法に関し、前記方法は、薬剤の酸化を防止するための酸素吸収剤の使用を含む。薬剤を含む水性組成物はバイアル中に貯蔵することができ、バイアルは、酸素吸収剤を含む密封パウチ、典型的にはアルミニウムパウチ中に包装することができる。有利には、酸素吸収剤は鉄粒子を含有する。
【0076】
（コルチコステロイドを含む水性組成物）
本開示はまた、コルチコステロイド、シクロデキストリンおよびコルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤を含む水性組成物に関する。ここで、前記添加剤は、例えば、上述のセクションに記載されるような、還元剤、水溶性天然抗酸化剤またはフェノール性抗酸化剤であり、典型的にはチオ硫酸ナトリウムであり、０．１５％（ｗ／ｖ）～０．４５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．２％（ｗ／ｖ）～０．４％（ｗ／ｖ）の濃度で組成物中に存在する。コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤は、例えば、上述のセクションに記載されるような、還元剤、水溶性天然抗酸化剤、またはフェノール系抗酸化剤、典型的にはチオ硫酸ナトリウムであり、０．２％（ｗ／ｖ）～０．３％（ｗ／ｖ）の間の濃度で存在することができる。
本開示はまた、コルチコステロイド、シクロデキストリンおよびコルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤を含む水性組成物に関する。ここで、前記添加剤は、例えば、上述のセクションに記載されるような、還元剤、水溶性天然抗酸化剤またはフェノール性抗酸化剤であり、典型的にはチオ硫酸ナトリウムであり、０．１５％（ｗ／ｖ）～０．４５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．２％（ｗ／ｖ）～０．４％（ｗ／ｖ）の濃度で組成物中に存在する。コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤は、例えば、上述のセクションに記載されるような、還元剤、水溶性天然抗酸化剤、またはフェノール系抗酸化剤、典型的にはチオ硫酸ナトリウムであり、０．２％（ｗ／ｖ）～０．３％（ｗ／ｖ）の間の濃度で存在することができる。
【0077】
（コルチコステロイド）
コルチコステロイドとして、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドが挙げられる。有利には、コルチコステロイドは、Ｃ１６メチル置換を有するグルココルチコイドであるベタメタゾン型コルチコステロイドから選択される。ベタメタゾン型コルチコステロイドには、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾン、クロコトロン、デオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、フルメタゾン、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ハロメタゾン、およびモメタゾンが挙げられる。好ましくは、薬剤はデキサメタゾンである。
コルチコステロイドとして、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドが挙げられる。有利には、コルチコステロイドは、Ｃ１６メチル置換を有するグルココルチコイドであるベタメタゾン型コルチコステロイドから選択される。ベタメタゾン型コルチコステロイドには、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾン、クロコトロン、デオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、フルメタゾン、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ハロメタゾン、およびモメタゾンが挙げられる。好ましくは、薬剤はデキサメタゾンである。
【0078】
具体的な実施形態では、コルチコステロイドは酸化されやすく、このことはコルチコステロイドが酸化経路を介して分解され得ることを意味する。場合によっては、この酸化の分解産物は酸性分解産物であり、薬剤の酸化を防止するための添加剤の添加は酸性分解産物の形成を防止する。
【0079】
本開示の水性組成物中のコルチコステロイドの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、特に約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、特に約１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、より具体的には約１ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌ、さらにより具体的には約５ｍｇ／ｍｌ～約３５ｍｇ／ｍｌ、より具体的には約１０ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌであり得る。本開示の水性組成物中のコルチコステロイドの濃度は、約５ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌ、具体的には約１０ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌであり得る。
【0080】
水性組成物中のコルチコステロイドの量は、組成物の体積に基づいて、コルチコステロイドの０．５～５重量％、特に１～４重量％、より特に１．５～３重量％であり得る。
【0081】
（シクロデキストリン）
水性組成物はシクロデキストリンを含む。水性組成物中のシクロデキストリンの量は、組成物の体積に基づいて、１～３５重量％、具体的には５～３０重量％、より具体的には１０～２７重量％、さらに具体的には１２～２５重量％のシクロデキストリンであり得る。水性組成物中のシクロデキストリンの量は、組成物の体積に基づいて１０～２５重量％、具体的には１２～２０重量％のシクロデキストリンであり得る。薬剤としてデキサメタゾンを用いる特定の実施形態では、水性組成物中のシクロデキストリン、典型的にはガンマ－シクロデキストリンの量は１０～２５％であり、デキサメタゾンの量は１．５％である。他の実施形態では水性組成物中のシクロデキストリン、典型的にはガンマ－シクロデキストリンの量は２０～２５％であってもよく、例えば、２３％であり、具体的には２．０～３．５％の量のデキサメタゾンと組み合わせてもよく、好ましくは約３％のデキサメタゾンと組合せてもよい。
水性組成物はシクロデキストリンを含む。水性組成物中のシクロデキストリンの量は、組成物の体積に基づいて、１～３５重量％、具体的には５～３０重量％、より具体的には１０～２７重量％、さらに具体的には１２～２５重量％のシクロデキストリンであり得る。水性組成物中のシクロデキストリンの量は、組成物の体積に基づいて１０～２５重量％、具体的には１２～２０重量％のシクロデキストリンであり得る。薬剤としてデキサメタゾンを用いる特定の実施形態では、水性組成物中のシクロデキストリン、典型的にはガンマ－シクロデキストリンの量は１０～２５％であり、デキサメタゾンの量は１．５％である。他の実施形態では水性組成物中のシクロデキストリン、典型的にはガンマ－シクロデキストリンの量は２０～２５％であってもよく、例えば、２３％であり、具体的には２．０～３．５％の量のデキサメタゾンと組み合わせてもよく、好ましくは約３％のデキサメタゾンと組合せてもよい。
【0082】
コルチコステロイドは、上述のようにコルチコステロイド／シクロデキストリン複合体を形成することができる。
【0083】
（コルチコステロイドの酸化を防ぐための添加剤）
水性組成物は、コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤を含む。出願人らは驚くべきことに、酸化を防止するための添加剤の添加が、水性組成物のｐＨを安定化し、ｐＨの低下を防止することを見出した。
水性組成物は、コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤を含む。出願人らは驚くべきことに、酸化を防止するための添加剤の添加が、水性組成物のｐＨを安定化し、ｐＨの低下を防止することを見出した。
【0084】
好ましい実施形態において、コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤は、抗酸化剤、脱酸素剤およびそれらの混合物から選択される。
【0085】
抗酸化剤には、フェノール系抗酸化剤および還元剤が挙げられ、例えば水溶性天然抗酸化剤または他の公知の食品抗酸化剤が挙げられる。
【0086】
フェノール系抗酸化剤の中で、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）または３，４－ｄヒドロキシ安息香酸、ドデシル３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸（ラウリル没食子酸塩）を挙げることができる。還元剤は、酸化を防止することが意図される薬剤よりも低い酸化還元電位を有する化合物である。還元剤は溶媒から酸素を捕捉し、したがって酸化を遅延または防止する。還元剤の中で、チオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）を挙げることができる。抗酸化剤の例としては、さらに、アスコルビン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、および他の有機酸ならびにそれらの誘導体などの水溶性天然抗酸化剤が挙げられる。
【0087】
他の抗酸化剤は、公知の食品または化粧用抗酸化剤の中から選択されてもよい。
【0088】
特定の実施形態において、薬剤の酸化を防止するための添加剤は、チオ硫酸ナトリウムである。
【0089】
別の特定の実施形態では、薬剤の酸化を防止するための添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、α－モノチオグリセロール、ブチル化ヒロキシアニソール、ラウリル没食子酸塩、乳酸、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、およびそれらの塩または誘導体の中から選択される。より好ましくは、前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン（典型的にはＬ－メチオニン）、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム（例えば、クエン酸ナトリウム三塩基性無水物）、リンゴ酸（典型的にはＤＬ－リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム（例えば、（＋）－Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム）、酒石酸（典型的にはＤＬ－酒石酸）、α－モノチオグリセロール、およびブチル化ヒロキシアニソールの中から選択される。さらにより好ましくは、前記添加剤はチオ硫酸ナトリウム、メチオニン、および３，４－ジヒドロキシ安息香酸の中から選択され、もちろん、前記抗酸化剤の混合物は薬剤の酸化を防止するための添加剤として添加されてもよい。
【0090】
（組成物のｐＨ）
有利には、コルチコステロイドを含む水性組成物のｐＨが４～８、好ましくは４．５～６である。
有利には、コルチコステロイドを含む水性組成物のｐＨが４～８、好ましくは４．５～６である。
【0091】
特定の実施形態では、水性組成物のｐＨがＩＣＨガイドラインに従って、２５℃、４０％相対湿度で保存した場合、４～８の間、好ましくは４．５～６の間で、６ヶ月より長く、好ましくは９ヶ月より長く安定化される。
【0092】
（水性組成物）
有利には、水性組成物が上記のように、眼科的に許容可能な溶媒である。
有利には、水性組成物が上記のように、眼科的に許容可能な溶媒である。
【0093】
特に好適な具体例では、水性組成物が：
デキサメタゾン１～４％、例えばデキサメタゾン１．５～３％；
γ－シクロデキストリン１～３５％、例えばγ－シクロデキストリン５～２５％；
ポリマー２．２～２．８％、または２．８～３．２％、例えばポリマー２．５％または３．０％、典型的にはポロキサマー；
安定剤０～０．２％、例えば安定剤０．１％、典型的にはエデト酸二ナトリウム；
コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤０．１５～０．４５％、例えば０．２～０．４％、または０．２～０．３％、コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤、典型的には、例えば水溶性天然抗酸化剤、より好ましくはチオ硫酸ナトリウム、Ｌ－メチオニン、または３，４－ジヒドロキシ安息香酸などのフェノール系抗酸化剤または還元剤；
電解質０～１％、例えば電解質０．５７％、典型的には塩化ナトリウム；および
水；を含み、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
デキサメタゾン１～４％、例えばデキサメタゾン１．５～３％；
γ－シクロデキストリン１～３５％、例えばγ－シクロデキストリン５～２５％；
ポリマー２．２～２．８％、または２．８～３．２％、例えばポリマー２．５％または３．０％、典型的にはポロキサマー；
安定剤０～０．２％、例えば安定剤０．１％、典型的にはエデト酸二ナトリウム；
コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤０．１５～０．４５％、例えば０．２～０．４％、または０．２～０．３％、コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤、典型的には、例えば水溶性天然抗酸化剤、より好ましくはチオ硫酸ナトリウム、Ｌ－メチオニン、または３，４－ジヒドロキシ安息香酸などのフェノール系抗酸化剤または還元剤；
電解質０～１％、例えば電解質０．５７％、典型的には塩化ナトリウム；および
水；を含み、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
【0094】
コルチコステロイド、シクロデキストリン、およびコルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤を含む水性組成物は、プラスチックバイアル、典型的にはＬＤＰＥバイアル、またはガラスバイアル中に保存することができる。
【0095】
（デキサメタゾンを含む好ましい水性組成物）
特定の実施形態では、水性組成物が；
デキサメタゾン１～４％、例えばデキサメタゾン１．５～３％；
γ－シクロデキストリン１～３５％、例えばγ－シクロデキストリン５～２５％；
安定剤０～０．２％、例えば安定剤０．１％、典型的にはエデト酸二ナトリウム；
電解質０～１％、例えば電解質０．５７％、典型的には塩化ナトリウム；および
水；を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
特定の実施形態では、水性組成物が；
デキサメタゾン１～４％、例えばデキサメタゾン１．５～３％；
γ－シクロデキストリン１～３５％、例えばγ－シクロデキストリン５～２５％；
安定剤０～０．２％、例えば安定剤０．１％、典型的にはエデト酸二ナトリウム；
電解質０～１％、例えば電解質０．５７％、典型的には塩化ナトリウム；および
水；を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
【0096】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような使用のための水性組成物は、
デキサメタゾン１～４％、例えばデキサメタゾン１．５～３％；
γ－シクロデキストリン１～３５％、例えばγ－シクロデキストリン５～２５％；
任意に、ポリマー２．２～２．８％またはポリマー２．８％～３．２％、例えばポリマー２．５％またはポリマー３．０％、典型的にはポロキサマー；
安定剤０～０．２％、例えば安定剤０．１％、典型的にはエデト酸二ナトリウム；
デキサメタゾンの酸化を防止するための添加剤０％～０．８％、例えば０．１％～０．５％、または０．２％～０．４％、コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤、典型的には、例えば水溶性天然抗酸化剤、より好ましくはチオ硫酸ナトリウム、Ｌ－メチオニン、または３，４－ジヒドロキシ安息香酸などのフェノール系抗酸化剤または還元剤；
電解質０～１％、例えば電解質０．５７％、典型的には塩化ナトリウム；および
水；
を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
デキサメタゾン１～４％、例えばデキサメタゾン１．５～３％；
γ－シクロデキストリン１～３５％、例えばγ－シクロデキストリン５～２５％；
任意に、ポリマー２．２～２．８％またはポリマー２．８％～３．２％、例えばポリマー２．５％またはポリマー３．０％、典型的にはポロキサマー；
安定剤０～０．２％、例えば安定剤０．１％、典型的にはエデト酸二ナトリウム；
デキサメタゾンの酸化を防止するための添加剤０％～０．８％、例えば０．１％～０．５％、または０．２％～０．４％、コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤、典型的には、例えば水溶性天然抗酸化剤、より好ましくはチオ硫酸ナトリウム、Ｌ－メチオニン、または３，４－ジヒドロキシ安息香酸などのフェノール系抗酸化剤または還元剤；
電解質０～１％、例えば電解質０．５７％、典型的には塩化ナトリウム；および
水；
を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
【0097】
より具体的には、特に好適な実施形態は、点眼薬製剤であり、：
デキサメタゾン１．５％；
γ－シクロデキストリン１４％；
ポロキサマー２．５％；
安定剤０～０．２％、例えばエデト酸二ナトリウム０．１％；
電解質０～１％、例えば塩化ナトリウム０．５７％；
デキサメタゾンの酸化を防止する添加剤０％～０．６％、例えば０．２％～０．４％、コルチコステロイドの酸化を防止する添加剤、典型的には、例えば水溶性天然抗酸化剤、より好ましくはチオ硫酸ナトリウム、Ｌ－メチオニン、または３，４－ジヒドロキシ安息香酸などのフェノール系抗酸化剤または還元剤；および
水；
を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
デキサメタゾン１．５％；
γ－シクロデキストリン１４％；
ポロキサマー２．５％；
安定剤０～０．２％、例えばエデト酸二ナトリウム０．１％；
電解質０～１％、例えば塩化ナトリウム０．５７％；
デキサメタゾンの酸化を防止する添加剤０％～０．６％、例えば０．２％～０．４％、コルチコステロイドの酸化を防止する添加剤、典型的には、例えば水溶性天然抗酸化剤、より好ましくはチオ硫酸ナトリウム、Ｌ－メチオニン、または３，４－ジヒドロキシ安息香酸などのフェノール系抗酸化剤または還元剤；および
水；
を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
【0098】
典型的には、点眼薬製剤が以下の構成要素を有する：
デキサメタゾン１．５％；
γ－シクロデキストリン１４％；
ポロキサマー２．５％；
エデト酸二ナトリウム０．１％；
塩化ナトリウム０．５７％；および
チオ硫酸ナトリウム０．２～０．４％；
水。
デキサメタゾン１．５％；
γ－シクロデキストリン１４％；
ポロキサマー２．５％；
エデト酸二ナトリウム０．１％；
塩化ナトリウム０．５７％；および
チオ硫酸ナトリウム０．２～０．４％；
水。
【0099】
別の特定の実施形態は、点眼薬製剤であり、
デキサメタゾン３％；
γ－シクロデキストリン１～３５％、例えばγ－シクロデキストリン２０～２５％；
任意に、ポリマー２．８～３．２％、例えばポリマー３．０％、典型的にはポロキサマー；
安定剤０～０．２％、例えば安定剤０．１％、典型的にはエデト酸二ナトリウム；
デキサメタゾンの酸化を防止するための添加剤０％～０．６％、例えば０．１％～０．５％、または０．２％～０．４％、コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤、典型的には、例えば水溶性天然抗酸化剤、より好ましくはチオ硫酸ナトリウム、Ｌ－メチオニン、または３，４－ジヒドロキシ安息香酸などのフェノール系抗酸化剤または還元剤；
電解質０～１％、例えば電解質０．５７％、典型的には塩化ナトリウム；および
水；
を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
デキサメタゾン３％；
γ－シクロデキストリン１～３５％、例えばγ－シクロデキストリン２０～２５％；
任意に、ポリマー２．８～３．２％、例えばポリマー３．０％、典型的にはポロキサマー；
安定剤０～０．２％、例えば安定剤０．１％、典型的にはエデト酸二ナトリウム；
デキサメタゾンの酸化を防止するための添加剤０％～０．６％、例えば０．１％～０．５％、または０．２％～０．４％、コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤、典型的には、例えば水溶性天然抗酸化剤、より好ましくはチオ硫酸ナトリウム、Ｌ－メチオニン、または３，４－ジヒドロキシ安息香酸などのフェノール系抗酸化剤または還元剤；
電解質０～１％、例えば電解質０．５７％、典型的には塩化ナトリウム；および
水；
を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
【0100】
別の特定の実施形態は、点眼薬製剤であり、
デキサメタゾン３％；
γ－シクロデキストリン２０～２５％；
任意に、ポロキサマー２．８～３．２％；例えば３．０％のポロキサマー；
安定剤０～０．２％、例えばエデト酸二ナトリウム０．１％；
電解質０～１％、例えば塩化ナトリウム０．５７％；
デキサメタゾンの酸化を防止するための添加剤０％～０．６％、例えば０．１％～０．５％、または０．２％～０．４％、コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤、典型的には、例えば水溶性天然抗酸化剤、より好ましくはチオ硫酸ナトリウム、Ｌ－メチオニン、または３，４－ジヒドロキシ安息香酸などの、フェノール系抗酸化剤または還元剤、；および
水；を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
デキサメタゾン３％；
γ－シクロデキストリン２０～２５％；
任意に、ポロキサマー２．８～３．２％；例えば３．０％のポロキサマー；
安定剤０～０．２％、例えばエデト酸二ナトリウム０．１％；
電解質０～１％、例えば塩化ナトリウム０．５７％；
デキサメタゾンの酸化を防止するための添加剤０％～０．６％、例えば０．１％～０．５％、または０．２％～０．４％、コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤、典型的には、例えば水溶性天然抗酸化剤、より好ましくはチオ硫酸ナトリウム、Ｌ－メチオニン、または３，４－ジヒドロキシ安息香酸などの、フェノール系抗酸化剤または還元剤、；および
水；を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
【0101】
典型的には、点眼薬製剤が以下の構成要素を有する：
デキサメタゾン３％；
γ－シクロデキストリン２０～２５％、例えばγ－シクロデキストリン２３％；
ポロキサマー２．８～３．２％；
エデト酸二ナトリウム０．１％；
塩化ナトリウム０．５７％、および
チオ硫酸ナトリウム０．２～０．４％、典型的にはチオ硫酸ナトリウム０．３％、
水。
デキサメタゾン３％；
γ－シクロデキストリン２０～２５％、例えばγ－シクロデキストリン２３％；
ポロキサマー２．８～３．２％；
エデト酸二ナトリウム０．１％；
塩化ナトリウム０．５７％、および
チオ硫酸ナトリウム０．２～０．４％、典型的にはチオ硫酸ナトリウム０．３％、
水。
【0102】
上記の全ての製剤または水性組成物は、有利には防腐剤を含まない。
【0103】
点眼薬として使用するための最終製剤は、デキサメタゾンおよびγ－シクロデキストリンの複合体凝集体を含むマイクロ懸濁液である。典型的には、組成物中のデキサメタゾンは６０～９５重量％、より具体的には７０～９０重量％は、デキサメタゾンとγ－シクロデキストリンとの固体複合体の形態であってもよい。
【0104】
このような製剤を調製するための方法は、以下の工程を含む：
ａ）デキサメタゾンを眼科的に許容可能な溶媒中で他の賦形剤と混合し、デキサメタゾンが眼科的に許容可能な溶媒中に実質的に溶解するまで加温（例えば８０℃～１１０℃で少なくとも６０分間）する；
ｂ）ガンマシクロデキストリンを眼科的に許容可能な溶媒に懸濁させて懸濁液を形成し、シクロデキストリンが眼科的に許容可能な溶媒に実質的に溶解するまで前記懸濁液を加熱する；
ｃ）１２０℃未満の温度Ｔ１で工程ａ）およびｂ）の組成物を混合し、１２０℃未満の温度Ｔ１で混合物を時間ｔの間加熱する；および
ｄ）得られた溶液を温度Ｔ２に冷却して、デキサメタゾンとシクロデキストリン（好ましくはガンマシクロデキストリン）との固体複合体を含む水性組成物を得る。
ａ）デキサメタゾンを眼科的に許容可能な溶媒中で他の賦形剤と混合し、デキサメタゾンが眼科的に許容可能な溶媒中に実質的に溶解するまで加温（例えば８０℃～１１０℃で少なくとも６０分間）する；
ｂ）ガンマシクロデキストリンを眼科的に許容可能な溶媒に懸濁させて懸濁液を形成し、シクロデキストリンが眼科的に許容可能な溶媒に実質的に溶解するまで前記懸濁液を加熱する；
ｃ）１２０℃未満の温度Ｔ１で工程ａ）およびｂ）の組成物を混合し、１２０℃未満の温度Ｔ１で混合物を時間ｔの間加熱する；および
ｄ）得られた溶液を温度Ｔ２に冷却して、デキサメタゾンとシクロデキストリン（好ましくはガンマシクロデキストリン）との固体複合体を含む水性組成物を得る。
【0105】
上記の製造方法において、デキサメタゾンはシクロデキストリンを含まない眼科的に許容可能な溶媒に懸濁されてもよく、任意に他の賦形剤と共に懸濁されてもよい。得られた懸濁液は乳白色の外観を有することができる。これとは独立して、ガンマシクロデキストリンは、活性医薬成分を含まない眼科的に許容される溶媒中に懸濁され得る。得られた懸濁液は乳白色の外観を有することができる。２つの懸濁液は、例えば、オートクレーブ中で、１２１℃で２０分間加熱することによって加熱または滅菌することができる。次に、２つの懸濁液または熱溶液を一緒に混合し、混合物を、デキサメタゾンとガンマ－シクロデキストリンとの複合体が形成されるまで加熱することができる。得られた溶液を、固形活性医薬成分／γ－シクロデキストリン複合体を含むミクロ懸濁液を生成するのに十分な速度で冷却することができる。
【0106】
マイクロ懸濁液を製造するための詳細な方法は、ＷＯ２０１８１００４３４にも記載されている。
【0107】
上記のようなマイクロ懸濁液は安定であり、点眼薬製剤として使用することができる。
【0108】
特定の実施形態では、１．５％（ｗ／ｖ）を含む前記水性組成物が防腐剤を含まない眼科用マイクロ懸濁液である。それらは、０．５ｍｌの充填容量のユニット投与量で提供されてもよく、例えばＬＤＰＥプラスチック材料中に提供されてもよい。得られた懸濁液は２５℃未満の周囲温度で保存され得、少なくとも２、３、６、１２、１８または２４ヶ月間保存することができる。
【0109】
（コルチコステロイドを含む水性組成物の使用）
本開示の水性組成物は、眼の状態、特に前眼部の状態または後眼部の状態、特にぶどう膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜剥離、眼腫瘍、真菌性またはウイルス性感染、多病巣性脈絡膜炎、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、交感神経性眼炎、Ｖｏｇｔ小柳－原田（ＶＫＨ）症候群、ヒストプラズマ症、ぶどう膜伝播、および血管閉塞の治療に使用することができる。本開示の水性組成物は、ぶどう膜炎、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、および血管閉塞を治療するのに特に有用であり得る。
本開示の水性組成物は、眼の状態、特に前眼部の状態または後眼部の状態、特にぶどう膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜剥離、眼腫瘍、真菌性またはウイルス性感染、多病巣性脈絡膜炎、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、交感神経性眼炎、Ｖｏｇｔ小柳－原田（ＶＫＨ）症候群、ヒストプラズマ症、ぶどう膜伝播、および血管閉塞の治療に使用することができる。本開示の水性組成物は、ぶどう膜炎、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、および血管閉塞を治療するのに特に有用であり得る。
【0110】
本開示によるデキサメタゾンを含む水性組成物は、特に黄斑浮腫の治療に使用することができる。このケースでは、本開示によるデキサメタゾンを含む水性組成物は、１日に３回、組成物１滴の量で眼に局所的に投与することができる。前記組成物中のデキサメタゾンの量は、組成物の体積に基づいて、デキサメタゾンの１～５重量％、特に１．５～３重量％であり得る。
【0111】
デキサメタゾンを含む本開示の組成物は、既知の局所デキサメタゾン組成物ほど頻繁に、すなわち、組成物１滴を１日６回投与する必要はない。実際に、組成物の粘性によって、本開示の組成物の固体複合体は、薬剤のバイオアベイラビリティを増加させる公知の組成物と比較して、眼の表面上でより高い接触時間を示す。
【0112】
本開示はまた、点眼薬溶液としての本開示の水性組成物の使用を包含する。
【0113】
一実施形態では、本開示によるデキサメタゾンを含む水性組成物が特に、網膜中心静脈閉塞性疾患、または白内障手術後の炎症、緑内障、前眼房炎症、中心黄斑浮腫などの眼の炎症の治療に使用することができる。
【0114】
本開示はまた、眼の状態、特に前眼の状態または後眼の状態の治療のための医薬剤の作製のための、本開示の水性組成物の使用に関する。本開示の水性組成物は、網膜中心静脈閉塞性疾患、または白内障術後の炎症、緑内障、前眼房炎症、中心黄斑浮腫のような眼の炎症の治療のための医薬剤の製造に特に有効であり得る。
【0115】
本開示はまた、眼の状態、特に前眼の状態または後眼の状態を治療するための方法に関する。この方法はそれを必要な被験者に、好ましくはヒトに、本開示の治療的に有効な量の水溶液を投与することを含む。
【0116】
本明細書中で使用される場合、用語「処置する」は、そのような用語が適用される疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）、障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、もしく状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、またはそのような疾患、障害もしくは状態の１つ以上の症状（ｓｙｍｐｔｏｍｓ）もしくは症状（ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ）の進行を逆転させる、軽減する、阻害する、またはそれらの可能性を予防する、もしくは減少させることを含む。予防とは、疾患、障害、状態、またはそのような症状（ｓｙｍｐｔｏｍ）もしくは症状（ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ）を引き起こさないこと、またはそのような重症度の悪化を引き起こさないことを指す。したがって、本開示の化合物は、疾患、障害、または障害の発生もしくは再発を予防または低減するために予防的に投与することができる。
【0117】
本明細書中で使用される場合、用語「治療的に有効な量」は、対象の生物学的または医学的応答を誘発する薬剤の量を指す。例えば、症状を改善し、状態を軽減し、疾患の進行を遅らせ（ｓｌｏｗ）または遅延させ（ｄｅｌａｙ）、または疾患を予防する薬剤の量をいう。
【0118】
（デキサメタゾンによる点眼薬製剤の好ましい使用）
上記のような水性組成物およびデキサメタゾンとの点眼薬製剤は、好ましくは、
糖尿病性黄斑浮腫；
眼科手術後（典型的には白内障手術後）の炎症；
眼科手術後の嚢胞様黄斑浮腫；
急性前部ぶどう膜炎；
ドライアイ疾患と眼瞼炎；
移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、春季カタル、翼状片、霰粒腫、アレルギー性結膜炎など、他の急性または慢性の眼の炎症性疾患；
炎症を制御して拒絶反応を防ぐための角膜移植後；または、
眼の後部セグメントに影響を及ぼす非感染性ぶどう膜炎の治療
の治療または予防に使用される。
上記のような水性組成物およびデキサメタゾンとの点眼薬製剤は、好ましくは、
糖尿病性黄斑浮腫；
眼科手術後（典型的には白内障手術後）の炎症；
眼科手術後の嚢胞様黄斑浮腫；
急性前部ぶどう膜炎；
ドライアイ疾患と眼瞼炎；
移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、春季カタル、翼状片、霰粒腫、アレルギー性結膜炎など、他の急性または慢性の眼の炎症性疾患；
炎症を制御して拒絶反応を防ぐための角膜移植後；または、
眼の後部セグメントに影響を及ぼす非感染性ぶどう膜炎の治療
の治療または予防に使用される。
【0119】
このような使用の具体的な実施形態は、次のセクションにおいてより詳細に記載される。
【0120】
（糖尿病黄斑浮腫の治療方法）
本開示の点眼薬製剤は、このような障害に罹患している患者における治験において試験されており、その結果は実施例に示されている。特に、１．５％（ｗ／ｖ）デキサメサゾンの点眼薬製剤による糖尿病黄斑浮腫の治療に有効性が示されている。
本開示の点眼薬製剤は、このような障害に罹患している患者における治験において試験されており、その結果は実施例に示されている。特に、１．５％（ｗ／ｖ）デキサメサゾンの点眼薬製剤による糖尿病黄斑浮腫の治療に有効性が示されている。
【0121】
より具体的には、本明細書ではそれを必要とする対象における糖尿病性黄斑浮腫を治療する方法が提供される。前記方法は、前記対象の影響を受けた眼に局所投与することを含む。前記方法において、治療有効量の１．５％（ｗ／ｖ）デキサメタゾン（典型的には上記の好ましい製剤の１つ）を含む点眼薬製剤を、好ましくは１日に１、２、３、４、５、または６滴、例えば、少なくとも６、７、８、９、１０、１１、または１２週間の期間、投薬する。
【0122】
本方法の好ましい実施形態では、上記方法で使用するための点眼薬製剤が
デキサメタゾン１．５％；
γ－シクロデキストリン１４％；
ポロキサマー２．５％；
安定剤０～０．２％、例えば０．１％のエデト酸二ナトリウム；
電解質０～１％、例えば塩化ナトリウム０．５７％；
デキサメタゾンの酸化を防止するための添加剤０％～０．６％、例えばコルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤０．１％～０．５％、または０．２％～０．４％であり、典型的にはチオ硫酸ナトリウム；および
水；
を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
デキサメタゾン１．５％；
γ－シクロデキストリン１４％；
ポロキサマー２．５％；
安定剤０～０．２％、例えば０．１％のエデト酸二ナトリウム；
電解質０～１％、例えば塩化ナトリウム０．５７％；
デキサメタゾンの酸化を防止するための添加剤０％～０．６％、例えばコルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤０．１％～０．５％、または０．２％～０．４％であり、典型的にはチオ硫酸ナトリウム；および
水；
を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
【0123】
本方法の好ましい実施形態では、上記方法で使用するための点眼薬製剤は、
デキサメタゾンの３％；
γ－シクロデキストリン２０～２５％、例えばγ－シクロデキストリン２３％；
ポロキサマー２．５％；
安定剤０～０．２％、例えばエデト酸二ナトリウム０．１％；
電解質０～１％、例えば塩化ナトリウム０．５７％；
デキサメタゾンの酸化を防止するための添加剤０％～０．６％、例えばコルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤０．１％～０．５％、または０．２％～０．４％、典型的にはチオ硫酸ナトリウム；および
水；
を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
デキサメタゾンの３％；
γ－シクロデキストリン２０～２５％、例えばγ－シクロデキストリン２３％；
ポロキサマー２．５％；
安定剤０～０．２％、例えばエデト酸二ナトリウム０．１％；
電解質０～１％、例えば塩化ナトリウム０．５７％；
デキサメタゾンの酸化を防止するための添加剤０％～０．６％、例えばコルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤０．１％～０．５％、または０．２％～０．４％、典型的にはチオ硫酸ナトリウム；および
水；
を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
【0124】
典型的には、ＳＤ－ＯＣＴによって評価される中心黄斑厚さ（ＣＭＴ）が、ＤＭＥに罹患している患者において、１２週間のそのような上記処置後に有意に減少され得る。例えば、ベースラインから測定される１０％を超えるＣＭＴについて、ＣＭＴは以下の実施例に記載されるように決定される。
【0125】
加えて、ピンホール視力は、ＤＭＥに罹患している患者において、上記治療の１２週間後に、ベースラインから少なくとも３つのＥＴＤＲＳ文字まで改善され得る。ピンホール視力は、以下の実施例に記載されるように決定され得る。
【0126】
本治療は、ＶＥＧＦ阻害剤治療（ＶＥＧＦナイーブ患者）に対する応答がないかまたは不十分な応答であり、および／または糖尿病黄斑浮腫に対する侵襲的治療を支持しない患者に特に有効である。
【0127】
従って、上記糖尿病黄斑浮腫を治療する上記方法の特定の実施形態において、患者は、糖尿病黄斑浮腫による影響を受けた眼において網膜肥厚を増す、ＶＥＧＦｉナイーブ患者の中から選択される。
【0128】
典型的には、患者はヒト患者であり、より具体的には成人ヒト患者である。
【0129】
（眼科的手術後の炎症の治療方法）
眼科的手術後の炎症および／または疼痛に対する有効性が示されており、特に白内障手術後（術後白内障）に１．５％（ｗ／ｖ）デキサメサゾンの点眼薬製剤を投与した場合の。
眼科的手術後の炎症および／または疼痛に対する有効性が示されており、特に白内障手術後（術後白内障）に１．５％（ｗ／ｖ）デキサメサゾンの点眼薬製剤を投与した場合の。
【0130】
したがって、眼科手術後、特に手術を必要とする被験者における白内障手術後（手術後白内障）の炎症を治療する方法が本明細書で提供される。前記方法は、前記被験者の影響を受けた眼に対して局所投与することを含む。治療有効量の点眼薬製剤は、１．５％（ｗ／ｖ）または３％（ｗ／ｖ）デキサメタゾン（典型的には上記の好ましい製剤）を含み、好ましくは１日に１滴または２滴、例えば、少なくとも１～６週間の期間、投薬する。
【0131】
本方法の好ましい実施形態では、上記方法で使用するための点眼薬製剤が
デキサメタゾン１．５％；
γ－シクロデキストリン１４％；
ポロキサマー２．５％；
安定剤０～０．２％、例えばエデト酸二ナトリウム０．１％；
電解質０～１％、例えば塩化ナトリウム０．５７％；
デキサメタゾンの酸化を防止するための添加剤０％～０．６％、例えばコルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤０．１％～０．５％、または０．２％～０．４％、典型的にはチオ硫酸ナトリウム；および
水；
を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
デキサメタゾン１．５％；
γ－シクロデキストリン１４％；
ポロキサマー２．５％；
安定剤０～０．２％、例えばエデト酸二ナトリウム０．１％；
電解質０～１％、例えば塩化ナトリウム０．５７％；
デキサメタゾンの酸化を防止するための添加剤０％～０．６％、例えばコルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤０．１％～０．５％、または０．２％～０．４％、典型的にはチオ硫酸ナトリウム；および
水；
を含むか、またはこれらから本質的になり、
ここで、％は、組成物の体積に基づく重量％である。
【0132】
典型的には、眼科的手術後に疼痛および炎症に罹患した患者において、眼の疼痛および炎症は、１５日間の上記処置後に有意に減少または消失させることができる。例えば、白内障手術後に、疼痛は以下の実施例に記載されるように、数値的な疼痛評価によって決定することができる。炎症は以下の実施例に記載されるように、前眼房細胞の細胞数およびフレアによって決定され得る。
【0133】
典型的には、患者はヒト患者であり、より具体的には成人ヒト患者である。
【0134】
（コルチコステロイドの酸化を防止するための添加剤の使用）
本開示はまた、コルチコステロイドを含む水性組成物のｐＨを安定化させるための、コルチコステロイドの酸化を防止する前記添加剤の使用に関する。
〔実施例〕
＜実施例１：水性デキサメタゾン点眼薬の製剤＞
表１による組成物を有する水性デキサメタゾン点眼薬を調製した。
本開示はまた、コルチコステロイドを含む水性組成物のｐＨを安定化させるための、コルチコステロイドの酸化を防止する前記添加剤の使用に関する。
〔実施例〕
＜実施例１：水性デキサメタゾン点眼薬の製剤＞
表１による組成物を有する水性デキサメタゾン点眼薬を調製した。
【0135】
【表1】
【0136】
点眼薬は以下のように調製した：
パートＡ：エデト酸二ナトリウム、ポロキサマー４０７および塩化ナトリウムを８０℃の純水に溶解した。デキサメタゾンを、滅菌直前に賦形剤混合物に添加した。
パートＡ：エデト酸二ナトリウム、ポロキサマー４０７および塩化ナトリウムを８０℃の純水に溶解した。デキサメタゾンを、滅菌直前に賦形剤混合物に添加した。
【0137】
パートＢ：γ－シクロデキストリンを別々に純水中に８０℃で懸濁させた。
【0138】
パートＡおよびパートＢを１２１℃で１５分間滅菌した。滅菌後、パートＢをパートＡに９５℃で添加した。１５分間攪拌した後、この溶液を急速に冷却して室温にし（２０分以上）、濁った懸濁溶液を形成した。
【0139】
次いで、懸濁液をガラスバイアルまたは低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バイアルに充填し、密封した。
【0140】
ガラスバイアルおよびＬＤＰＥバイアル中の点眼薬のｐＨを、２５℃での保存中に測定した。結果を表２に示す。
【0141】
【表2】
【0142】
これらの結果は、点眼薬をＬＤＰＥバイアル中に保存した場合、ｐＨは経時的に低下するが、ガラスバイアル中ではｐＨは安定したままであることを示す。
【0143】
＜実施例２：チオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）を含む水性デキサメタゾン点眼薬の製剤＞
異なる％のチオ硫酸ナトリウムを含む点眼薬を調製した。点眼薬の組成を表３に示す。チオ硫酸ナトリウムを、表１に記載の水性点眼薬製剤に（実施例２Ａ）、または水性点眼薬製剤の調製中に（実施例２Ｂ）、添加した。この場合において、実施例１に記載されたプロトコールに従って点眼薬を調製し、チオ硫酸ナトリウムを、エデト酸二ナトリウム、ポロキサマー４０７および塩化ナトリウムと共にパートＡに添加した。
異なる％のチオ硫酸ナトリウムを含む点眼薬を調製した。点眼薬の組成を表３に示す。チオ硫酸ナトリウムを、表１に記載の水性点眼薬製剤に（実施例２Ａ）、または水性点眼薬製剤の調製中に（実施例２Ｂ）、添加した。この場合において、実施例１に記載されたプロトコールに従って点眼薬を調製し、チオ硫酸ナトリウムを、エデト酸二ナトリウム、ポロキサマー４０７および塩化ナトリウムと共にパートＡに添加した。
【0144】
【表3】
【0145】
【表4】
【0146】
【表5】
【0147】
＜実施例３：ＳＴＳを含む水性デキサメタゾン点眼薬の安定性試験＞
（１．酸素および熱によるストレス試験）
ＳＴＳを含む点眼薬製剤のｐＨを、酸素および熱によるストレス試験後に測定した。実施例２Ａおよび２Ｂの点眼薬を１０ｍＬのガラスバイアルに移し、そこで窒素または酸素でパージするか、または大気中で保存した。全てのバイアルをオートクレーブに入れ、０～４回の加熱サイクル（各加熱サイクル：１２１℃で２０分間）を行った。各サイクル後に全てのバイアルについてｐＨを測定し、結果を表６（実施例２Ａ）および７（実施例２Ｂ）に示す。
（１．酸素および熱によるストレス試験）
ＳＴＳを含む点眼薬製剤のｐＨを、酸素および熱によるストレス試験後に測定した。実施例２Ａおよび２Ｂの点眼薬を１０ｍＬのガラスバイアルに移し、そこで窒素または酸素でパージするか、または大気中で保存した。全てのバイアルをオートクレーブに入れ、０～４回の加熱サイクル（各加熱サイクル：１２１℃で２０分間）を行った。各サイクル後に全てのバイアルについてｐＨを測定し、結果を表６（実施例２Ａ）および７（実施例２Ｂ）に示す。
【0148】
【表6】
【0149】
【表7】
【0150】
これらの結果は抗酸化剤であるＳＴＳを加えることにより、点眼薬の製剤のｐＨ低下が防止されることを示している。したがって、点眼薬製剤はより安定である。
【0151】
（２．１２ヶ月間にわたるｐＨの測定値）
ＬＤＰＥバイアルに充填し、空気または酸素を含む密封されたアルミニウムパウチに入れた０．３％ ＳＴＳを含む点眼薬製剤（実施例２Ｂ）のｐＨも、ＩＣＨガイドライン（２５℃／４０％ＲＨおよび４０℃／ＮＭＴ２５％ＲＨ）に従って制御された温度および湿度で１２ヶ月間測定した。結果を表８に示す。
ＬＤＰＥバイアルに充填し、空気または酸素を含む密封されたアルミニウムパウチに入れた０．３％ ＳＴＳを含む点眼薬製剤（実施例２Ｂ）のｐＨも、ＩＣＨガイドライン（２５℃／４０％ＲＨおよび４０℃／ＮＭＴ２５％ＲＨ）に従って制御された温度および湿度で１２ヶ月間測定した。結果を表８に示す。
【0152】
【表8】
【0153】
これらの試験は抗酸化剤であるＳＴＳを加えることにより、点眼薬製剤のｐＨ低下が防止されることを示している。したがって、点眼薬製剤は、少なくとも６ヶ月間安定である。
【0154】
（実施例４：フェノール系抗酸化剤を含む水性デキサメタゾン点眼薬の製剤）
０．０２％のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を、表１に記載の水性点眼薬製剤に添加した。
０．０２％のブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を、表１に記載の水性点眼薬製剤に添加した。
【0155】
０．００５ｇのＢＨＡを１０μＬのエタノールに溶解した後、製剤に加えて０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度に到達するまで加えた。０．００５ｇのＢＨＴを５０μＬのエタノールに溶解した後、製剤に加えて０．０２％（ｗ／ｖ）とした。
【0156】
点眼薬を１０ｍＬのガラスバイアルに移し、そこで窒素または酸素のどちらかでパージするか、または大気中で保存した。全バイアルをオートクレーブに入れ、０～３回の加熱サイクル（各加熱サイクル：１２１℃、２０分間）で運転した。各サイクル後の全バイアルのｐＨを測定し、その結果を表９に示す。
【0157】
【表9】
【0158】
これらの結果は、フェノール系抗酸化剤を添加することにより、点眼薬製剤のｐＨ低下が防止されることを示している。したがって、点眼薬製剤はより安定である。
【0159】
＜実施例５：本開示の点眼薬製剤を用いた臨床試験（１．５％ｗ／ｖデキサメタゾンを含む）＞
略語
ＡＣ：前眼房
ＡＥ：有害事象
ＡＮＣＯＶＡ：共分散分析
ＢＣＶＡ：最高矯正視力
ＢＩＤ：１日２回（ラテン語の「ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ」から）
ＣＭＴ：中心黄斑厚さ
ＥＴＤＲＳ：糖尿病網膜症の早期治療の研究
ＨｂＡ１ｃ：ヘモグロビンＡ１ｃ
ＩＯＰ：眼圧
ＬｏｇＭＡＲ：解像度の最小角度の対数
ＱＤ：１日１回（ラテン語の「ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ」から）
ＳＤ－ＯＣＴ：スペクトラルドメイン光干渉断層計
ＴＥＡＥｓ：治療下で発生した有害事象
ＵＳＰ：米国薬局方
＜格付けおよび測定スケールおよび方法＞
（前眼房細胞とフレア）
前眼房の細胞数は、≦１０の細胞が認められた場合に観察された細胞の実際の数として記録する（白血球のみを数えるべきであり；赤血球および色素細胞は数えない）。（Ｊａｂｓ， Ｄ． Ａ．， Ｒ． Ｂ． Ｎｕｓｓｅｎｂｌａｔｔ， Ｊ． Ｔ． Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ ａｎｄ Ｇ． Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｖｅｉｔｉｓ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｗｏｒｋｉｎｇ （２００５）． “Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｖｅｉｔｉｓ ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｆｏｒ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ． Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ．” Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １４０（３）： ５０９－５１６）
略語
ＡＣ：前眼房
ＡＥ：有害事象
ＡＮＣＯＶＡ：共分散分析
ＢＣＶＡ：最高矯正視力
ＢＩＤ：１日２回（ラテン語の「ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ」から）
ＣＭＴ：中心黄斑厚さ
ＥＴＤＲＳ：糖尿病網膜症の早期治療の研究
ＨｂＡ１ｃ：ヘモグロビンＡ１ｃ
ＩＯＰ：眼圧
ＬｏｇＭＡＲ：解像度の最小角度の対数
ＱＤ：１日１回（ラテン語の「ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ」から）
ＳＤ－ＯＣＴ：スペクトラルドメイン光干渉断層計
ＴＥＡＥｓ：治療下で発生した有害事象
ＵＳＰ：米国薬局方
＜格付けおよび測定スケールおよび方法＞
（前眼房細胞とフレア）
前眼房の細胞数は、≦１０の細胞が認められた場合に観察された細胞の実際の数として記録する（白血球のみを数えるべきであり；赤血球および色素細胞は数えない）。（Ｊａｂｓ， Ｄ． Ａ．， Ｒ． Ｂ． Ｎｕｓｓｅｎｂｌａｔｔ， Ｊ． Ｔ． Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ ａｎｄ Ｇ． Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｖｅｉｔｉｓ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｗｏｒｋｉｎｇ （２００５）． “Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｖｅｉｔｉｓ ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｆｏｒ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ． Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ．” Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １４０（３）： ５０９－５１６）
【0160】
【表10】
【0161】
（眼痛）
眼痛は、０～１０に格付けした数値的な疼痛評価尺度を用いることによって患者によって評価される（ＭｃＣａｆｆｅｒｙ， Ｍ． ａｎｄ Ａ． Ｂｅｅｂｅ （１９９４）． “Ｐａｉｎ： ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｎｕｒｓｉｎｇ ｐｒａｃｔｉｃｅ．” Ｎｕｒｓ Ｓｔａｎｄ ９（１１）： ５５）。
眼痛は、０～１０に格付けした数値的な疼痛評価尺度を用いることによって患者によって評価される（ＭｃＣａｆｆｅｒｙ， Ｍ． ａｎｄ Ａ． Ｂｅｅｂｅ （１９９４）． “Ｐａｉｎ： ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｎｕｒｓｉｎｇ ｐｒａｃｔｉｃｅ．” Ｎｕｒｓ Ｓｔａｎｄ ９（１１）： ５５）。
【0162】
試験官は、患者に以下の質問をする：
「０～１０（０は痛みなし、１０は最悪または耐えられない痛み）の尺度には、今回手術した＊眼において感じている痛みまたは不快感を最もよく示す数字を記入してください。スケールの中央（約５）は、「中等度の疼痛」を記述するために使用することができます。整数スコアのみが許可されます。」
＜治験１：糖尿病黄斑浮腫の治療におけるデキサメタゾンの水性医薬製剤（１．５％ｗ／ｖ）の使用＞
これは、前向きな研究であり、多施設研究であり、無作為研究であり、二重盲検であり、並行群間比較研究であり、ビヒクル懸濁液－対照（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）試験であった。適格な被験者１４４例を２：１の割合で無作為に割り付けた。一方の群の被験者には、１．５％（ｗ／ｖ）のデキサメタゾンを含む眼科的マイクロ懸濁を１回１滴、１日３回（８時間ごと）、１２週間点眼した（９９例）。もう一方の群の被験者には、ビヒクル点眼薬を１日３回（８時間ごと）、１２週間点眼した（４５例）。主要有効性エンドポイントは、糖尿病網膜症試験（ＥＴＤＲＳ）ＢＣＶＡの早期治療における、ベースラインと比較した１２週時の平均変化量であった。副次的エンドポイントは、スペクトラルドメイン光干渉断層計（ＳＤ－ＯＣＴ）により評価した中央黄斑厚さ（ＣＭＴ）の、ベースラインと比較した２、４、８、１２、および１６週目の平均変化量を含んでいた。安全性エンドポイントは、ＡＥｓ、安全性臨床検査、治験薬に対する眼毒性を示す細隙灯顕微鏡検査パラメータ、眼圧、および散瞳倒像眼底検査を含んだ。
「０～１０（０は痛みなし、１０は最悪または耐えられない痛み）の尺度には、今回手術した＊眼において感じている痛みまたは不快感を最もよく示す数字を記入してください。スケールの中央（約５）は、「中等度の疼痛」を記述するために使用することができます。整数スコアのみが許可されます。」
＜治験１：糖尿病黄斑浮腫の治療におけるデキサメタゾンの水性医薬製剤（１．５％ｗ／ｖ）の使用＞
これは、前向きな研究であり、多施設研究であり、無作為研究であり、二重盲検であり、並行群間比較研究であり、ビヒクル懸濁液－対照（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）試験であった。適格な被験者１４４例を２：１の割合で無作為に割り付けた。一方の群の被験者には、１．５％（ｗ／ｖ）のデキサメタゾンを含む眼科的マイクロ懸濁を１回１滴、１日３回（８時間ごと）、１２週間点眼した（９９例）。もう一方の群の被験者には、ビヒクル点眼薬を１日３回（８時間ごと）、１２週間点眼した（４５例）。主要有効性エンドポイントは、糖尿病網膜症試験（ＥＴＤＲＳ）ＢＣＶＡの早期治療における、ベースラインと比較した１２週時の平均変化量であった。副次的エンドポイントは、スペクトラルドメイン光干渉断層計（ＳＤ－ＯＣＴ）により評価した中央黄斑厚さ（ＣＭＴ）の、ベースラインと比較した２、４、８、１２、および１６週目の平均変化量を含んでいた。安全性エンドポイントは、ＡＥｓ、安全性臨床検査、治験薬に対する眼毒性を示す細隙灯顕微鏡検査パラメータ、眼圧、および散瞳倒像眼底検査を含んだ。
【0163】
＜有効性の結果＞
（最高矯正視力）
１２週時のＥＴＤＲＳのＢＣＶＡ文字スコアのベースラインからの平均変化量は、本開示の点眼薬製剤を用いた治験薬投与群の方がビヒクル群よりも高く、２．９（７０％信頼区間：２．１３、３．６５）対１．７（７０％信頼区間：０．６６、２．７２）であった。ＡＮＣＯＶＡの結果は対立仮説を証明し、本開示に記載のデキサメタゾンを含む点眼薬製剤の、ビヒクル点眼薬に対する０．１５のαでの優位性を確証した。
（最高矯正視力）
１２週時のＥＴＤＲＳのＢＣＶＡ文字スコアのベースラインからの平均変化量は、本開示の点眼薬製剤を用いた治験薬投与群の方がビヒクル群よりも高く、２．９（７０％信頼区間：２．１３、３．６５）対１．７（７０％信頼区間：０．６６、２．７２）であった。ＡＮＣＯＶＡの結果は対立仮説を証明し、本開示に記載のデキサメタゾンを含む点眼薬製剤の、ビヒクル点眼薬に対する０．１５のαでの優位性を確証した。
【0164】
（中心黄斑厚さ）
本開示の点眼薬製剤を用いた試験群では、ビヒクル群と比較して、ベースラインからの平均ＣＭＴのより大きな減少が、１２週目まで観察された。
本開示の点眼薬製剤を用いた試験群では、ビヒクル群と比較して、ベースラインからの平均ＣＭＴのより大きな減少が、１２週目まで観察された。
【0165】
第２週目から第１２週目にかけて、試験された眼のＣＭＴの低下に統計学的にきわめて有意なＬＳ平均の、試験のベースラインからの差が観察され、試験群の方が良好であった；第１２週目のＬＳ平均差；－３６．７７（７０％ＣＩ：－５３．５８、－１９．９５）、ｐ値＝０．０１。
【0166】
また、多重補完法を用いて補正したベースラインの共分散分析の結果からも、第１２週目のＣＭＴ改善について、ビヒクル群に対する点眼薬製剤の優位性が示された（αは０．１５）。
【0167】
（安全性の結果）
治療下で発現したＡＥｓは、デキサメタゾン眼科的マイクロ懸濁液を点眼された群の被験者の方が、ビヒクル群の被験者よりも高い割合で報告された（７０例［７０．０％］の被験者が１３４件のＴＥＡＥを発症したのに対し、２４例［５３．３％］の被験者が５０件のＴＥＡＥを発症した）。
治療下で発現したＡＥｓは、デキサメタゾン眼科的マイクロ懸濁液を点眼された群の被験者の方が、ビヒクル群の被験者よりも高い割合で報告された（７０例［７０．０％］の被験者が１３４件のＴＥＡＥを発症したのに対し、２４例［５３．３％］の被験者が５０件のＴＥＡＥを発症した）。
【0168】
重篤なＴＥＡＥは、デキサメタゾン眼科的マイクロ懸濁液の群の被験者の方が、ビヒクル群の被験者よりも高い割合で報告された（１１例［１１．１％］の被験者が１４件の重篤なＴＥＡＥを発症したのに対し、１例［２．２％］の被験者が１件の重篤なＴＥＡＥを発症した）。両治療群におけるこれらの重篤なＴＥＡＥは、治験薬とは関係ないものであった。
【0169】
＜治験２：白内障手術後の疼痛および炎症の治療におけるデキサメタゾンの水性医薬製剤（１．５％ｗ／ｖ）の使用＞
本研究は多施設研究であり、無作為研究であり、二重盲検であり、プラセボ（ビヒクル）対照研究であった。本研究は、本開示（１．５％ｗ／ｖデキサメタゾン）で開示されている点眼薬製剤の有効性および安全性を、白内障手術後の炎症および疼痛の治療においてプラセボと比較して評価するように設計された。
本研究は多施設研究であり、無作為研究であり、二重盲検であり、プラセボ（ビヒクル）対照研究であった。本研究は、本開示（１．５％ｗ／ｖデキサメタゾン）で開示されている点眼薬製剤の有効性および安全性を、白内障手術後の炎症および疼痛の治療においてプラセボと比較して評価するように設計された。
【0170】
被験者を１：１：１で無作為に割り付け、デキサメタゾンＱＤ（１日１回）およびプラセボＱＤ、ＢＩＤ（１日２回）、またはプラセボＢＩＤの点眼薬製剤を点眼した。被験者には、手術した眼の術後１日目から開始し、ＢＩＤで１４日間、試験した眼に１滴を投与した。階層的な主要有効性測定は、１）第６回来院時（第１５日）に前眼房細胞が認められないこと（すなわち、「０」のスコア）、２）第４回来院時（第４日）に疼痛が認められないこと（すなわち、「０」のスコア）であった。安全測定には、ＥＴＤＲＳチャートで測定したピンホールＶＡ（他の補正なし）のベースラインからの変化、ＩＯＰのベースラインからの変化、および有害事象（ＡＥ）率が含まれた。
【0171】
（有効性の結果）
第６回来院時（第１５日）では、前眼房細胞欠損の数はＱＤ（ＡＣ細胞欠損を有する被験者は２６［５１．０％］、ｐ＝０．０００９）およびＢＩＤ（ＡＣ細胞欠損を有する被験者は３４［６６．７％］、ｐ＜０．０００１）において、プラセボ（ＡＣ細胞を欠損した被験者は１０［１９．６％］）と比較して、有意に多かった。第４回来院時において、疼痛が認められなかった被験者の数は、ＱＤ（３７被験者［７２．５％］、ｐ＝０．００４９）およびＢＩＤ（３２被験者［６２．７％］、ｐ＝０．０７３８）において、プラセボ（２３被験者［４５．１％］）と比較して、有意に多かった。
第６回来院時（第１５日）では、前眼房細胞欠損の数はＱＤ（ＡＣ細胞欠損を有する被験者は２６［５１．０％］、ｐ＝０．０００９）およびＢＩＤ（ＡＣ細胞欠損を有する被験者は３４［６６．７％］、ｐ＜０．０００１）において、プラセボ（ＡＣ細胞を欠損した被験者は１０［１９．６％］）と比較して、有意に多かった。第４回来院時において、疼痛が認められなかった被験者の数は、ＱＤ（３７被験者［７２．５％］、ｐ＝０．００４９）およびＢＩＤ（３２被験者［６２．７％］、ｐ＝０．０７３８）において、プラセボ（２３被験者［４５．１％］）と比較して、有意に多かった。
【0172】
総合すると、主要有効性エンドポイントに到達し、結果は、ＱＤまたはＢＩＤのいずれの投与でも、前眼房細胞を有する対象の数および白内障手術後の疼痛を有する対象の数の減少において、プラセボよりも有意に優れていることが示された。
【0173】
（安全性の結果）
全体として、両試験群と比較してプラセボ群では、眼のＴＥＡＥを含むＴＥＡＥの割合が高かった。結果は、デキサメサゾンを含む点眼薬製剤は安全であり、耐容性も良好であることが示された。
全体として、両試験群と比較してプラセボ群では、眼のＴＥＡＥを含むＴＥＡＥの割合が高かった。結果は、デキサメサゾンを含む点眼薬製剤は安全であり、耐容性も良好であることが示された。
【0174】
＜実施例６：代替抗酸化剤の使用のための選別研究＞
本研究を目的として、異なる量の抗酸化剤を含む一組の試験製剤を作製した。試験製剤は実施例１の表１に記載されるように、表ＸＸに列挙されるような特定の抗酸化剤を製剤に添加することによって調製された。
本研究を目的として、異なる量の抗酸化剤を含む一組の試験製剤を作製した。試験製剤は実施例１の表１に記載されるように、表ＸＸに列挙されるような特定の抗酸化剤を製剤に添加することによって調製された。
【0175】
抗酸化剤の濃度は、０．３％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウムに対して等モルとして固定した。
【0176】
調製した試験製剤をｐＨ５（４．９～５．１）に調製し、周辺空気（酸素挿入なし）で２回オートクレーブ処理した。オートクレーブの２回目のサイクルの後、サンプルのｐＨを測定した。使用した抗酸化剤、それらの濃度およびｐＨ測定の結果についての情報を表１１に示す。
【0177】
【表11】
【0178】
考慮される抗酸化剤は、製剤を安定化させるそれらの有効性に基づいていくつかの群に分けることができる（表１２参照）。
【0179】
【表12】
【0180】
Ａ群、Ｂ群、Ｃ群の抗酸化剤は製剤のｐＨ安定性にプラスの効果を示したが、Ｄ群の代表物は役に立たなかった。
【0181】
＜試験結果の考察＞
得られた結果の解釈を容易にするために、記載された試験のストレス条件は、点眼薬製剤のための現在実行中の長期安定性プログラムの条件に変換されるべきである。この目的のために、試験時からガラス容器中に保存されたストック製剤のｐＨ低下の値を、抗酸化剤（ＳＴＳ）を含まないＬＤＰＥプラスチック容器中で、２５℃で保存されたクリニカルバッチのｐＨ低下プロファイルと比較した。
得られた結果の解釈を容易にするために、記載された試験のストレス条件は、点眼薬製剤のための現在実行中の長期安定性プログラムの条件に変換されるべきである。この目的のために、試験時からガラス容器中に保存されたストック製剤のｐＨ低下の値を、抗酸化剤（ＳＴＳ）を含まないＬＤＰＥプラスチック容器中で、２５℃で保存されたクリニカルバッチのｐＨ低下プロファイルと比較した。
【0182】
発明者らは、異なる熱ストレス試験の結果が、長期間保存中のＯＣＳ－０１製剤のｐＨ低下を阻害するために使用され得る代替の抗酸化剤を明らかにすることを見出した。
【0183】
Ｌ－メチオニン、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム、ＤＬ－リンゴ酸、（＋）－Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、ＤＬ－酒石酸、α－モノチオグリセロール、ラウリル没食子酸塩、乳酸およびｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノンなどの抗酸化剤は、２５℃での少なくとも１年間の保存期間中において、製剤を安定化することができる。
【0184】
Ｃｏｖｉｔｏｌ（登録商標） １１００ ＥＵ、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびチオ硫酸ナトリウムは、２５℃での２年間までの保存において、製剤のための好適な抗酸化剤として機能することができる。
【0185】
上記で言及された抗酸化剤が依然として有効である最大保存時間は、研究されておらず、上記で結論付けられた保存時間を超えることができる。
【0186】
結論として、スクリーニングされた抗酸化剤の中で、チオ硫酸ナトリウムはデキサメタゾン１．５％眼科用懸濁液のｐＨを安定化するための最良の抗酸化剤であった。
【0187】
さらなる抗酸化剤は、デキサメタゾン１．５％眼科用懸濁液について安定化プロファイルを示す。これらはＳＴＳよりは、ｐＨを安定化させるための有効性が低いかもしれないが、プラスチック／ＬＤＰＥ容器中において２５℃で保存した場合に２年間の安定性を得ることができるかもしれない。これらの抗酸化剤には、Ｌ－メチオニン、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム、ＤＬ－リンゴ酸、（＋）－Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、ＤＬ－酒石酸、α－モノチオグリセロール、ラウリル没食子酸塩、乳酸およびｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、Ｃｏｖｉｔｏｌ（登録商標） １１００ ＥＵ（ｄ－α－トコフェリル酢酸）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が含まれる。
【手続補正書】
【提出日】2022-01-26
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬剤を含む水性組成物のｐＨを安定化させるための方法であって、前記方法は、前記薬剤の酸化を防止する添加剤の添加を含む、
方法。
【請求項2】
前記水性組成物は、シクロデキストリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記水性組成物は、ガンマ－シクロデキストリンを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記薬剤は、コルチコステロイドである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記薬剤は、デキサメタゾンである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記薬剤の酸化を防止する前記添加剤は、抗酸化剤、脱酸素剤およびそれらの混合物から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記薬剤の酸化を防止する前記添加剤は、フェノール系抗酸化剤、水溶性天然抗酸化剤または食品抗酸化剤から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、α－モノチオグリセロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ラウリル没食子酸塩、乳酸、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、およびそれらの塩または誘導体からなる群より選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン（典型的にはＬ－メチオニン）、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム（例えば、クエン酸ナトリウム三塩基性無水物）、リンゴ酸（典型的にはＤＬ－リンゴ酸）、アスコルビン酸ナトリウム（例えば、（＋）－Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム）、酒石酸（典型的にはＤＬ－酒石酸）、α－モノチオグリセロール、およびブチル化ヒドロキシアニソールからなる群より選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン、および３，４－ジヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウムである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記薬剤の酸化を防止する前記添加剤は、少なくとも０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度で、前記水性組成物に添加される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
薬剤を含む前記水性組成物のｐＨは、４～８である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
薬剤を含む前記水性組成物のｐＨは、４．５～６である、
請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
コルチコステロイド、シクロデキストリン、および前記コルチコステロイドの酸化を防止する添加剤を含む水性組成物であって、前記添加剤は、０．１５％（ｗ／ｖ）～０．６％（ｗ／ｖ）の濃度で、前記組成物中に存在する、
組成物。
【請求項16】
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾン、典型的には１．５％（ｗ．ｖ）デキサメタゾンである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項17】
前記コルチコステロイドの酸化を防止する前記添加剤は、抗酸化剤、脱酸素剤およびそれらの混合物から選択される、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項18】
コルチコステロイドの酸化を防止する前記添加剤は、フェノール系抗酸化剤、水溶性天然抗酸化剤または食品抗酸化剤から選択される、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項19】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、α－モノチオグリセロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ラウリル没食子酸塩、乳酸、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、およびそれらの塩または誘導体からなる群より選択される、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項20】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン（典型的にはＬ－メチオニン）、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、クエン酸ナトリウム（例えば、クエン酸ナトリウム三塩基性無水物）、リンゴ酸（典型的にはＤＬ－リンゴ酸）、アスコルビン酸ナトリウム（例えば、（＋）－Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム）、酒石酸（典型的にはＤＬ－酒石酸）、α－モノチオグリセロール、およびブチル化ヒドロキシアニソールからなる群より選択される、請求項１５～１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項21】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン、および３，４－ジヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される、請求項１５～２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項22】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウム、メチオニン、および３，４－ジヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される、請求項１５～２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項23】
酸化を防止する前記添加剤は、チオ硫酸ナトリウムである、請求項１５～２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項24】
前記組成物のｐＨは、４～８である、請求項１５～２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項25】
前記組成物のｐＨは、４．５～６である、
請求項１５～２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項26】
マイクロ懸濁液であり、１μｍ～１０μｍの直径を有する微粒子中に８０％～９５％の前記コルチコステロイドを含む、請求項１５～２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項27】
眼の状態の治療において使用するための、請求項１５～２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項28】
後眼の状態の治療において使用するための、
請求項１５～２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項29】
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾンであり、網膜中心静脈閉塞性疾患または眼の炎症の治療において使用するための、
請求項１５～２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項30】
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾンであり、糖尿病性黄斑浮腫；または、
眼科手術後、典型的には白内障手術後の炎症；の治療において使用される、
請求項１５～２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項31】
コルチコステロイドを含む水性組成物のｐＨを安定化させるために、コルチコステロイドの酸化を防止する添加剤を使用する方法。
【国際調査報告】