特表 2022-538771 シクロプロパン系化合物の連続合成方法及び装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-06

(54)【発明の名称】シクロプロパン系化合物の連続合成方法及び装置

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/52 20060101AFI20220830BHJP

   B01J 31/04 20060101ALI20220830BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20220830BHJP

【ＦＩ】

C07D209/52

B01J31/04 Z

C07B61/00 300

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021573468

(86)(22)【出願日】2019-07-02

(85)【翻訳文提出日】2021-12-20

(86)【国際出願番号】 CN2019094345

(87)【国際公開番号】W WO2021000248

(87)【国際公開日】2021-01-07

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519153006

【氏名又は名称】アシムケム ラボラトリーズ （ティエンジン） カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＹＭＣＨＥＭ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ （ＴＩＡＮＪＩＮ） ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ホン，ハオ

(72)【発明者】

【氏名】ル，ジャンピン

(72)【発明者】

【氏名】フェン，シーチュン

(72)【発明者】

【氏名】ソン，シンファン

(72)【発明者】

【氏名】ツァン，フェン

【テーマコード（参考）】

4G169

4H039

【Ｆターム（参考）】

4G169AA06

4G169BA27A

4G169BA27B

4G169BC72A

4G169BC72B

4G169BE01A

4G169BE01B

4G169BE08A

4G169BE08B

4G169CB25

4G169CB38

4G169CB65

4G169DA04

4H039CH40

(57)【要約】

本発明は、シクロプロパン系化合物の連続合成方法及び装置を開示する。この方法は、第１の反応器でジアゾメタン前駆体の合成反応を連続的に行うステップと、第１の反応器の反応生成物が分離器に流れ込んで成層化するステップと、成層化により得られた有機相が第２の反応器にオーバーフローするテップと、第２の反応器でジアゾメタン前駆体を連続的に消費してジアゾメタンを調製し、また、電子豊富なモノオレフィンのシクロプロパン化反応をその場で行ってシクロプロパン系化合物を得るテップと、を含む。本発明の技術方案を応用することにより、自動制御を実現し、リスクの高い材料の移動を減らし、ジアゾメタン溶液の管路移動のリスクを回避し、生産の安全性を効果的に向上させることができる。そして、装置は、シンプルであるため、装置の投資を節約でき、ジアゾメタンの生成とオレフィンのシクロプロパン化反応を同時に行うことを安全かつ定量的に実現できる。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

シクロプロパン系化合物の連続合成方法であって、
第１の反応器でジアゾメタン前駆体の合成反応を連続的に行うステップと、前記第１の反応器の反応生成物が分離器に流れ込んで成層化するステップと、成層化により得られた有機相が第２の反応器にオーバーフローするステップと、前記ジアゾメタン前駆体を前記第２の反応器で連続的に消費してジアゾメタンを調製し、また、電子豊富なモノオレフィンのシクロプロパン化反応をその場で行って前記シクロプロパン系化合物を得るステップと、を含むことを特徴とする方法。

【請求項2】

前記第１の反応器は、コイルパイプ反応器又は連続撹拌反応器であり、前記第２の反応器は、連続撹拌反応器又はカラム反応器であることを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記第１の反応器の温度は、-５℃～２０℃に、好ましくは０℃～１０℃に制御され、前記第２の反応器の温度は、０～℃２５℃に、好ましくは１０℃～２０℃に制御されることを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項4】

第１の供給ポンプ、第２の供給ポンプ及び第３の供給ポンプによってメチル尿素／塩酸水溶液、２-メチルテトラヒドロフラン及び亜硝酸ナトリウム水溶液をそれぞれ前記第１の反応器に連続的に圧送し、
好ましくは、前記メチル尿素／塩酸水溶液において、メチル尿素は、１．０ｅｑであり、３６％濃塩酸は、１．１ｃｑ～２．０ｃｑであり、精製水は、２ｖ～８ｖであり、より好ましくは、３６％濃塩酸は、１．４ｅｑ～１．６ｅｑであり、精製水は、３ｖ～５ｖであり、
好ましくは、前記２-メチルテトラヒドロフランは、１０ｖ～５０ｖであり、より好ましくは２０ｖ～３０ｖであり、
好ましくは、前記亜硝酸ナトリウム水溶液において、亜硝酸ナトリウムは、１．１ｅｑ～２．０ｅｑであり、水は、２ｖ～８ｖであり、より好ましくは、亜硝酸ナトリウムは、１．４ｅｑ～１．６ｅｑであり、水は、３ｖ～５ｖであることを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記第１の反応器における材料の滞留時間は、５ｍｉｎ～５０ｍｉｎで、好ましくは１５ｍｉｎ～３０ｍｉｎであり、前記第２の反応器における材料の滞留時間は、１０ｍｉｎ～６０ｍｉｎで、好ましくは２０ｍｉｎ～４０ｍｉｎであることを特徴とする請求項４に記載の方法。

【請求項6】

オレフィン化合物とパラジウム含有触媒をテトラヒドロフランに溶解し、第４の供給ポンプによって前記第２の反応器に連続的に圧送すると同時に、水酸化カリウム水溶液を第５の供給ポンプによって前記第２の反応器に連続的に圧送し、
好ましくは、前記パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウムであり、
好ましくは、オレフィン化合物は、０．１ｅｑ～０．５ｅｑで、より好ましくは０．１ｅｑ～０．２ｅｑであり、触媒は、０．０００５ｅｑ～０．００５ｅｑで、より好ましくは０．００１ｅｑ～０．００２ｅｑであり、テトラヒドロフランは、０．５ｖ～５ｖで、より好ましくは２ｖ～３ｖであり、
好ましくは、前記水酸化カリウム水溶液において、水酸化カリウムは、２ｅｑ～１０ｅｑであり、より好ましくはであり、精製水は、５Ｖ～２０Ｖで、より好ましくは、５Ｖ～１０Ｖであることを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記シクロプロパン系化合物の連続合成方法は、前記第２の反応器の生成物を後処理するステップをさらに含み、
好ましくは、前記後処理のステップは、前記第２の反応器における反応生成物を静置し、水相と有機相に分離するステップ１）と、前記水相を２-メチルテトラヒドロフラン５ｖ～１０ｖで抽出し、前記有機相と合わせるステップ２）と、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させるステップ３）と、乾燥した有機相を濃縮するステップ４）とを含み、
好ましくは、前記オレフィン化合物は、以下の構造を有することを特徴とする請求項６に記載の方法。

【化1】

（ここで、Ｒ_１は、水素、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｒ_２は、水素、フェニル基、メチル基又はピリジル基を表し、Ｒ_３は、水素、メチル基又はエチル基を表す。）

【請求項8】

ジアゾメタン前駆体の合成反応を連続的に行うための第１の反応器と、
供給口によって前記第１の反応器の排出口と連通する分離器と、
前記分離器の排出口と連通する供給口が設置された第２の反応器と、を含むことを特徴とするシクロプロパン系化合物の連続合成装置。

【請求項9】

前記第１の反応器は、コイルパイプ反応器又は連続撹拌反応器であり、前記第２の反応器は、連続撹拌反応器又はカラム反応器であることを特徴とする請求項８に記載の装置。

【請求項10】

メチル尿素／塩酸水溶液を収容するための第１の溶液タンクと、２-メチルテトラヒドロフランを収容するための第２の溶液タンクと、亜硝酸ナトリウム水溶液を収容するための第３の溶液タンクと、オレフィン化合物とパラジウム含有触媒を溶解したテトラヒドロフランを収容するための第４の溶液タンクと、水酸化カリウム水溶液を収容するための第５の溶液タンクとをさらに含み、
前記第１の溶液タンク、第２の溶液タンク及び第３の溶液タンクは、それぞれ第１の供給ポンプ、第２の供給ポンプ及び第３の供給ポンプによって前記第１の反応器と連通し、前記第４の溶液タンクと第５の溶液タンクは、それぞれ第４の供給ポンプと第５の供給ポンプによって前記第２の反応器と連通することを特徴とする請求項８に記載の装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬・化学工業の分野に関し、具体的には、シクロプロパン系化合物の連続合成方法及び装置に関する。

【背景技術】

【0002】

シクロプロパン系化合物は、３員環の張力と独特の二重結合特性により、さまざまな複素環化合物骨格の構築に関与でき、多くの天然物や有効成分は、いずれも、シクロプロパン系化合物であるか、又はシクロプロパン系化合物から派生するものであり、医薬・化学工業の分野で重要な応用価値を有する。オレフィンのシクロプロパン化によってシクロプロパン系化合物を合成することは、一般的な方法である。

【0003】

Ｓｉｍｍｏｎｓ-Ｓｍｉｔｈ反応は、オレフィンのシクロプロパン化反応で広く使用される反応であり、ジエチル亜鉛又は亜鉛-銅カップル、及びジヨードメタン（又はジブロモメタン）によってカルベン中間体を生成し、オレフィンと反応してシクロプロパン系化合物を生成する。このタイプの反応は、生産のスケールアップが容易で、良好な収率を得ることができるが、金属有機試薬の量は、化学量論的であるため、反応完了後に大量の金属廃棄物が発生し、環境汚染と廃棄物処理のコストが増加する。

【0004】

触媒量の遷移金属を採用して、オレフィンへのジアゾニウム化合物の付加環化を触媒してシクロプロパン化合物を合成することは、非常に効果的な方法である。遷移金属錯体の存在下では、ジアゾニウム化合物は、非常に容易に分解されて金属カルベン中間体を形成し、窒素を放出し、金属カルベンは、エチレン結合と反応してシクロプロパン生成物を生成し、このタイプの反応は、理論的には、副生成物の窒素をのみ生成し、非常に高いアトムエコノミーを有し、後処理のコストを極めて大きく削減する。ジアゾメタンは、非置換の３員環を合成するために用いられる一般的に使用されるジアゾニウム化合物である。ただし、ジアゾメタンは、揮発しやすく、毒性が高く、発がん性があり、ジアゾメタン前駆体を含む化合物は、いずれも、光、高温、衝撃、摩擦に敏感であり、分解や爆発を引き起こす可能性がある。これらの要因は、従来のバッチ反応に、ジアゾメタンが大規模に応用されることを制限している。

【0005】

近年、Ｈａｎｓｊｏｅｒｇ Ｌｅｈｍａｎｎらは、ジアゾメタン前駆体（ＭＮＵ）の連続調製、ジアゾメタン溶液の連続調製と応用を行っており、ジアゾメタン前駆体とジアゾメタンの分離と使用のリスクを大幅に減少できるが、連続反応装置チェーンが長く、ジアゾメタン溶液の管路移動のリスクがある。Ｄｏｒiｓ Ｄａｌｌｉｎｇｅｒらは、ジアゾメタンを連続的に調製すると同時に、透過膜技術によって、純粋なジアゾメタンを分離し、その場でそれを基質と反応させ、ジアゾメタンの調製と応用を同時に行うことに成功し、装置チェーンが短縮されたが、透過膜は、製造コストが高くなり、生産能力が小さいため、大規模な応用を短時間で実現できない。Ｏｌｅｇ Ｍ． Ｎｅｆｅｄｏｖらは、ジアゾメタンをその場で生成する方式によって、電子豊富なモノオレフィン（明らかな共役構造なし）のその場でのシクロプロパン化を実現し、この方法は、従来のパラジウム触媒を使用して効率的に行うことができる。Ｂｉｌｌ Ｍｏｒａｎｄｉらは、改良された鉄ベースの触媒とワンポット法を利用して、ジアゾメタンをその場で生成し、共役オレフィンに対して高度に選択的なシクロプロパン化を行うことを実現した。これらの２つの研究はいずれも、ジアゾメタン前駆体の制御される供給に依存しており、二相系では、ジアゾメタンの生成とオレフィンのシクロプロパン化反応を同時に行うことを実現し、ジアゾメタン前駆体の供給速度が速すぎる場合に、ジアゾメタンは、単位時間あたり大量に生成され、触媒がジアゾメタンを触媒して分解させる速度が速くなり、エチレンなどの副生成物を生成し、供給速度が遅すぎると、触媒の析出を引き起こし、触媒活性に影響を及ぼす可能性があり、これらはいずれも、ジアゾメタン前駆体を操作するリスクを増加させる。

【0006】

要約すると、従来技術にある主な欠点は、１）ジアゾメタン前駆体の連続調製、ジアゾメタン溶液の連続調製及び応用は、実現され、ジアゾメタン前駆体とジアゾメタンの分離と使用のリスクを大幅に減らすことができるが、連続反応装置チェーンが長く、ジアゾメタン溶液の管路移動のリスクがあること、２）ジアゾメタンは、連続反応によって調製され、透過膜によるジアゾメタンの分離は、ジアゾメタンと基質のその場での反応を実現できるが、透過膜は、製造コストが高く、生産能力が小さいため、大規模な応用を短時間で実現できないこと、及び３）バッチワンポット法は、ジアゾメタンの生成とオレフィンのシクロプロパン化反応を同時に行うことを実現したが、ジアゾメタン前駆体を操作するリスクを増加させることである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、ジアゾメタン溶液の管路移動のリスクを回避するために、シクロプロパン系化合物の連続合成方法及び装置を提供することを目的としている。

【課題を解決するための手段】

【0008】

上記の目的を達成するために、本発明の一態様によれば、シクロプロパン系化合物の連続合成方法を提供する。この方法は、第１の反応器でジアゾメタン前駆体の合成反応を連続的に行うステップと、第１の反応器の反応生成物が分離器に流れ込んで成層化するステップと、成層化により得られた有機相が第２の反応器にオーバーフローするステップと、第２の反応器でジアゾメタン前駆体を連続的に消費してジアゾメタンを調製し、また、電子豊富なモノオレフィンのシクロプロパン化反応をその場で行ってシクロプロパン系化合物を得るステップと、を含む。

【0009】

さらに、第１の反応器は、コイルパイプ反応器又は連続撹拌反応器であり、第２の反応器は、連続撹拌反応器又はカラム反応器である。

【0010】

さらに、第１の反応器の温度は、-５～２０℃に、好ましくは０～１０℃に制御され、第２の反応器の温度は、０～２５℃に、好ましくは１０～２０℃に制御される。

【0011】

さらに、第１の供給ポンプ、第２の供給ポンプ及び第３の供給ポンプによって、メチル尿素／塩酸水溶液、２-メチルテトラヒドロフラン及び亜硝酸ナトリウム水溶液をそれぞれ第１の反応器に連続的に圧送し、好ましくは、メチル尿素／塩酸水溶液において、メチル尿素は、１．０ｅｑで、３６％濃塩酸は、１．１～２．０ｅｑで、精製水は、２～８ｖであり、より好ましくは、３６％濃塩酸は、１．４～１．６ｅｑで、精製水は、３～５ｖであり、好ましくは、２-メチルテトラヒドロフランは、１０～５０ｖで、より好ましくは２０～３０ｖであり、好ましくは、亜硝酸ナトリウム水溶液において、亜硝酸ナトリウムは、１．１～２．０ｅｑで、水は、２～８ｖであり、より好ましくは、亜硝酸ナトリウムは、１．４～１．６ｅｑで、水は、３～５ｖである。

【0012】

さらに、第１の反応器における材料の滞留時間は、５～５０ｍｉｎで、好ましくは１５～３０ｍｉｎであり、第２の反応器における材料の滞留時間は、１０～６０ｍｉｎで、好ましくは２０～４０ｍｉｎである。

【0013】

さらに、オレフィン化合物とパラジウム含有触媒をテトラヒドロフランに溶解し、第４の供給ポンプによって第２の反応器に連続的に圧送すると同時に、水酸化カリウム水溶液を第５の供給ポンプによって第２の反応器に連続的に圧送し、好ましくは、パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウムであり、好ましくは、オレフィン化合物は、０．１～０．５ｅｑで、より好ましくは０．１～０．２ｅｑであり、触媒は、０．０００５～０．００５ｅｑで、より好ましくは０．００１～０．００２ｅｑであり、テトラヒドロフランは、０．５～５ｖで、より好ましくは２～３ｖであり、好ましくは、水酸化カリウム水溶液において、水酸化カリウムは、２～１０ｅｑで、より好ましくはであり、精製水は、５～２０Ｖで、より好ましくは５～１０Ｖである。

【0014】

さらに、シクロプロパン系化合物の連続合成方法は、第２の反応器の生成物を後処理するステップをさらに含み、好ましくは、後処理のステップは、第２の反応器の反応生成物を静置して水相と有機相に分けるステップ１）と、水相を２-メチルテトラヒドロフラン５～１０ｖで抽出し、有機相と合わせるステップ２）と、合わせ後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させるステップ３）と、乾燥した有機相を濃縮するステップ４）と、を含み、好ましくは、オレフィン化合物は、以下の構造を有する。

【0015】

【化1】

ここで、Ｒ_１は、水素、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｒ_２は、水素、フェニル基、メチル基又はピリジル基を表し、Ｒ_３は、水素、メチル基又はエチル基を表す。

【0016】

本発明の別の態様によれば、シクロプロパン系化合物の連続合成装置を提供する。この装置は、ジアゾメタン前駆体の合成反応を連続的に行うための第１の反応器と、供給口によって第１の反応器の排出口と連通する分離器と、分離器の排出口と連通する供給口が設置された第２の反応器と、を含む。

【0017】

さらに、第１の反応器は、コイルパイプ反応器又は連続撹拌反応器であり、第２の反応器は、連続撹拌反応器又はカラム反応器である。

【0018】

さらに、装置は、メチル尿素／塩酸水溶液を収容するための第１の溶液タンクと、２-メチルテトラヒドロフランを収容するための第２の溶液タンクと、亜硝酸ナトリウム水溶液を収容するための第３の溶液タンクと、オレフィン化合物とパラジウム含有触媒を溶解したテトラヒドロフランを収容するための第４の溶液タンクと、水酸化カリウム水溶液を収容するための第５の溶液タンクと、をさらに含み、ここで、第１の溶液タンク、第２の溶液タンク及び第３の溶液タンクは、それぞれ第１の供給ポンプ、第２の供給ポンプ及び第３の供給ポンプによって第１の反応器と連通し、第４の溶液タンクと第５の溶液タンクは、それぞれ第４の供給ポンプと第５の供給ポンプによって第２の反応器と連通する。

【発明の効果】

【0019】

本発明の技術方案を応用することにより、第１の反応器でジアゾメタン前駆体（ＭＮＵ）を連続的に調製し、ジアゾメタンの連続調製後、それは、第２の反応器に入り、その場でのオレフィンのシクロプロパン化の連続反応に参加する。自動制御を実現し、リスクの高い材料の移動を減らし、ジアゾメタン溶液の管路移動のリスクを回避し、生産の安全性を効果的に向上させることができる。そして、装置は、シンプルであるため、装置の投資を節約でき、ジアゾメタンの生成とオレフィンのシクロプロパン化反応を同時に行うことを安全かつ定量的に実現できる。

【図面の簡単な説明】

【0020】

本出願の一部を構成する明細書の図面は、本発明のさらなる理解を提供するために使用され、本発明の例示的な実施例及びその説明は、本発明を説明するために使用され、本発明の不適切な限定を構成するものではない。

【0021】

【図1】本発明の一実施例によるオレフィンのシクロプロパン化フローの概略図を示す。

【発明を実施するための形態】

【0022】

なお、本出願の実施例及び実施例の特徴は、矛盾がない場合、互いに合わせることができる。以下は、図面を参照して、実施例と併せて本発明を詳細に説明する。

【0023】

従来技術における一連の技術的問題に対して、本出願は、第１の反応器（コイルパイプ反応器又は連続撹拌反応器）でジアゾメタン前駆体（ＭＮＵ）を連続的に調製し、第２の反応器（連続撹拌反応器又はカラム反応器）でジアゾメタン前駆体を連続的に消費してジアゾメタンを調製し、また、電子豊富なモノオレフィンのシクロプロパン化反応をその場で行う連続プロセスを開発した。典型的な実施例では、主な化学反応は、以下のとおりである。

【0024】

【化2】

ここで、Ｒ_１＝水素、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基、Ｒ_１は、水素、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｒ_２は、水素、フェニル基、メチル基又はピリジル基を表し、Ｒ_３は、水素、メチル基又はエチル基を表す。

【0025】

本発明の典型的な一実施形態によれば、シクロプロパン系化合物の連続合成方法を提供する。この方法は、第１の反応器でジアゾメタン前駆体の合成反応を連続的に行うステップと、第１の反応器の反応生成物が分離器に流れ込んで成層化するステップと、成層化により得られた有機相が第２の反応器にオーバーフローするステップと、ジアゾメタン前駆体を第２の反応器で連続的に消費してジアゾメタンを調製し、また、電子豊富なモノオレフィンのシクロプロパン化反応をその場で行ってシクロプロパン系化合物を得るステップと、を含む。

【0026】

本発明の技術方案を応用することにより、第１の反応器でジアゾメタン前駆体（ＭＮＵ）を連続的に調製し、ジアゾメタンの連続調製後、第２の反応器に入り、その場でオレフィンのシクロプロパン化の連続反応に参加することにより、自動制御を実現し、リスクの高い材料の移動を減らし、ジアゾメタン溶液の管路移動のリスクを回避し、生産の安全性を効果的に向上させることができる。そして、装置がシンプルであるため、装置の投資を節約でき、ジアゾメタンの生成とオレフィンのシクロプロパン化反応を同時に行うことを安全かつ定量的に実現できる。

【0027】

第１の反応器の第１段階の反応は、二相溶液の反応であるため、シール性能の良いコイルパイプを使用するか、連続撹拌反応器を使用することができ、この反応器は、二相反応に有利である。第２の反応器の第２段階の反応も二相溶液の反応であり、その違いは、反応中にガスが放出されるため、混合には不利で、コイルパイプ反応器の使用が適切ではないことであり、連続撹拌反応器とカラム反応器はいずれも、ガス放出の場合、反応溶液の混合効果を確保できる。

【0028】

温度が低すぎると、沈殿が起こり、流動性に影響を及ぼす。温度が高すぎると、第１の反応器の生成物の安定性に影響を及ぼす。したがって、好ましくは、第１の反応器の温度は、-５～２０℃に、より好ましくは０～１０℃に制御される。第２の反応器の温度は、０～２５℃に、好ましくは１０～２０℃に制御される。

【0029】

連続自動生成の実現を容易にするために、本発明の典型的な一実施形態では、第１の供給ポンプ、第２の供給ポンプ及び第３の供給ポンプによって、メチル尿素／塩酸水溶液、２-メチルテトラヒドロフラン及び亜硝酸ナトリウム水溶液をそれぞれ第一反応器に連続的に圧送する。

【0030】

好ましくは、メチル尿素／塩酸水溶液において、メチル尿素は、１．０ｅｑで、３６％濃塩酸は、１．１～２．０ｅｑで、精製水は、２～８ｖであり、より好ましくは、３６％濃塩酸は、１．４～１．６ｅｑで、精製水は、３～５ｖである（ここで、ｖはメチル尿素に対する体積を指し、例えば、１ｇのメチル尿素を供給し、３～５ｖの精製水は、３～５ｍｌの精製水の供給量を表す）。このようにして、溶液の流動性を確保できると同時に、溶剤が多すぎても反応効果に影響を及ぼさない。

【0031】

反応の円滑かつ効率的な進行を確保するために、好ましくは、２-メチルテトラヒドロフランは、１０～５０ｖで、より好ましくは２０～３０ｖであり、好ましくは、亜硝酸ナトリウム水溶液において、亜硝酸ナトリウムは、１．１～２．０ｅｑで、水は、２～８ｖで、より好ましくは、亜硝酸ナトリウムは、１．４～１．６ｅｑで、水は、３～５ｖである。

【0032】

材料を完全に反応させるために、第１の反応器における材料の滞留時間は、５～５０ｍｉｎで、好ましくは１５～３０ｍｉｎであり、第２の反応器における材料の滞留時間は、１０～６０ｍｉｎで、好ましくは２０～４０ｍｉｎである。

【0033】

本発明の典型的な一実施形態では、オレフィン化合物とパラジウム含有触媒をテトラヒドロフランに溶解し、それを第４の供給ポンプによって第２の反応器に連続的に圧送すると同時に、水酸化カリウム水溶液を第５の供給ポンプによって第２の反応器に連続的に圧送し、好ましくは、パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウムであり、好ましくは、オレフィン化合物は、０．１～０．５ｅｑで、より好ましくは０．１～０．２ｅｑであり、触媒は、０．０００５～０．００５ｅｑで、より好ましくは０．００１～０．００２ｅｑであり、テトラヒドロフランは、０．５～５ｖで、より好ましくは２～３ｖであり、好ましくは、水酸化カリウム水溶液中において、水酸化カリウムは、２～１０ｅｑで、より好ましくはであり、精製水は、５～２０Ｖで、より好ましくは５～１０Ｖである。それにより、反応の効率的な進行を確保できる。

【0034】

本発明の典型的な一実施形態によれば、シクロプロパン系化合物の連続合成方法は、第２の反応器の生成物を後処理するステップをさらに含み、好ましくは、後処理のステップは、前記第２の反応器の反応生成物を静置して水相と有機相に分けるステップ１）と、前記水相を２-メチルテトラヒドロフラン５～１０ｖで抽出し、前記有機相と合わせるステップ２）と、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させるステップ３）と、乾燥した有機相を濃縮するステップ４）と、を含む。

【0035】

本発明の典型的な一実施形態によれば、シクロプロパン系化合物の連続合成装置を提供する。この装置は、ジアゾメタン前駆体の合成反応を連続的に行うための第１の反応器と、供給口によって第１の反応器の排出口と連通する分離器と、分離器の排出口と連通する供給口が設置された第２の反応器と、を含む。上記技術方案は、この装置を採用することで実現できる。

【0036】

好ましくは、第１の反応器は、コイルパイプ反応器又は連続撹拌反応器であり、第２の反応器は、連続撹拌反応器又はカラム反応器である。

【0037】

好ましくは、装置は、メチル尿素／塩酸水溶液を収容するための第１の溶液タンクと、２-メチルテトラヒドロフランを収容するための第２の溶液タンクと、亜硝酸ナトリウム水溶液を収容するための第３の溶液タンクと、オレフィン化合物及びパラジウム含有触媒を溶解したテトラヒドロフランを収容するための第４の溶液タンクと、水酸化カリウム水溶液を収容するための第５の溶液タンクと、をさらに含み、ここで、第１の溶液タンク、第２の溶液タンク及び第３の溶液タンクは、それぞれ第１の供給ポンプ、第２の供給ポンプ及び第３の供給ポンプによって第１の反応器と連通し、第４の溶液タンクと第５の溶液タンクは、それぞれ第４の供給ポンプと第５の供給ポンプによって第２の反応器と連通する。

【実施例】

【0038】

以下、本発明の有益な効果を実施例と併せてさらに説明する。

【0039】

（実施例１）
オレフィン化合物：

【化3】

【0040】

連続反応：供給ポンプの速度と反応パラメータの統計は、表１に示すとおりであり、反応フローの概略図は、図１に示すとおりである。

【0041】

（１）溶液の調製：２Ｌ三角フラスコに３７０ｇの精製水と８２．５ｇのＮ-メチル尿素を加え、完全に溶解するまで撹拌し、次に１９０ｇの濃塩酸（質量分率：３６％）をゆっくりと加え、均一に撹拌して使用に備える（メチル尿素／塩酸溶液）。１Ｌ三角フラスコに３７０ｇの精製水を加え、１３０ｇの固体亜硝酸ナトリウムを加え、完全に溶解するまで撹拌して（亜硝酸ナトリウム水溶液）使用に備える。１Ｌ三角フラスコに２５０ｍｌの２-メチルテトラヒドロフラン、５０ｇのオレフィン化合物（２０．３８ｍｍｏｌ）、及び０．４ｇの酢酸パラジウムを加え、完全に溶解するまで撹拌して使用に備える（オレフィン／触媒溶液）。１Ｌ三角フラスコに６００ｇの精製水を加え、２１０ｇの水酸化カリウムをバッチで加え、完全に溶解するまで撹拌して使用に備える（水酸化カリウム溶液）。

【0042】

（２）第１の反応器１０の温度を０～１０℃に制御し、第２の反応器２０の温度を１０～２０℃に制御すると同時に、第１の供給ポンプＰ-１（メチル尿素／塩酸溶液）と第２の供給ポンプＰ-２（２-メチルテトラヒドロフラン）をオンにし、少し後で第３の供給ポンプＰ-３（亜硝酸ナトリウム水溶液）をオンにし、３つの材料の流れが第１の反応器１０に同時に入る。反応系は、第１の反応器１０から分離器３０に入って成層化する。有機相が第２の反応器２０に入るとき、第４の供給ポンプＰ-４（オレフィン／触媒溶液）と第５の供給ポンプＰ-５（水酸化カリウム溶液）をオンにし、３０ｍｉｎ後に反応効果を追跡するために第２の反応器２０からサンプルを採取する。第２の反応器２０内の系は、分液、濾過、濃縮などの操作を経て、８２％の収率でシクロプロパン生成物（受入タンクに入る）を得る。材料供給の開始から材料供給の完了まで、全体の操作時間は、約４時間である。

【0043】

【表1】

【0044】

（比較例１）
バッチ反応：
（１）窒素の保護下、２Ｌ四ツ口フラスコ（機械的撹拌）に１３５ｇの精製水、１６．５ｇのＮ-メチル尿素、及び２６ｇの固体亜硝酸ナトリウムを加え、完全に溶解するまで撹拌する。次に、四ツ口フラスコに４００ｇの２-メチルテトラヒドロフランを加え、系を０～１０℃まで冷却し、定圧滴下漏斗によって四ツ口フラスコに３８ｇの濃塩酸（質量分率：３６％）をゆっくりと滴下し、滴下中に固形物が析出してすぐに溶解しない場合、滴下を停止し、固形物が溶解した後に再度滴下し、滴下プロセス全体は、１時間続く。滴下完了後に、２０～３０ｍｉｎ保温して撹拌し、静置して分液し、有機相は、その後の反応で使用される。

【0045】

（２）窒素の保護下で、別の１Ｌ四ツ口フラスコに５０ｍｌのテトラヒドロフラン、１０ｇのオレフィン化合物、及び０．４ｇの酢酸パラジウムを加えて均一に撹拌し、完全に溶解するまで撹拌して使用に備える。事前に調製した水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム４２ｇ、精製水１２０ｇ）を加え、１０～２０℃まで冷却し、１Ｌ四ツ口フラスコに操作（１）の有機相を滴下し、滴下開始時のガス放出の速度が速いため、供給速度を低下させ、滴下プロセスにわたって滴下速度を制御してガス放出を穏やかにし、後の段階では滴下速度を向上させることができ、滴下が完了した後に、３０ｍｉｎ保温し、サンプルを採取して反応効果を検出する。滴下プロセス全体には、約２．５時間がかかる。この系は、分液、濾過、及び濃縮などの操作を経て、シクロプロパン生成物を得る。

【0046】

典型的なサンプル：オレフィン原料が１．８％で、シクロプロパン生成物が８５．２％で、収率が８３％であった。

【0047】

（実施例２）
実施例１との違いは、第１の反応器の温度が３０～３５℃に制御されていることであった。典型的なサンプル：オレフィン原料が１８．８％で、シクロプロパン生成物が６５．２％で、収率が６３％であった。

【0048】

（実施例３）
実施例１との違いは、第１の反応器の滞留時間が５ｍｉｎであることであった。典型的なサンプル：オレフィン原料が８．２％で、シクロプロパン生成物が７５．２％で、収率が７３％であった。

【0049】

（実施例４）
実施例１との違いは、２-メチルテトラヒドロフランの使用量が５０ｖであることであった。典型的なサンプル：オレフィン原料が５．７％で、シクロプロパン生成物が７８．２％で、収率が７７％であった。

【0050】

（実施例５）
実施例１との違いは、第２の反応器の温度が３０～３５℃に制御されていることであった。典型的なサンプル：オレフィン原料が３４．８％で、シクロプロパン生成物が５２．２％で、収率が４７％であった。

【0051】

（実施例６）
実施例１との違いは、第２の反応器の滞留時間が１０ｍｉｎであることであった。典型的なサンプル：オレフィン原料が６．２％で、シクロプロパン生成物が８３．９％で、収率が８１％であった。

【0052】

（実施例７）
オレフィン化合物：

【化4】

連続反応、実施スキームは、実施例１と同じであった。典型的なサンプル：オレフィン原料が０．９％で、シクロプロパン生成物が８８．２％で、収率が８４％であった。

【0053】

（実施例８）
オレフィン化合物：

【化5】

連続反応、実施スキームは、実施例１と同じであった。典型的なサンプル：オレフィン原料が２．２％で、シクロプロパン生成物が８４．２％で、収率が８０％であった。

【0054】

（実施例９）
オレフィン化合物：

【化6】

連続反応、実施スキームは、実施例１と同じであった。典型的なサンプル：オレフィン原料が０．７％で、シクロプロパン生成物が８６．２％で、収率が８４％であった。

【0055】

上記の説明は、本発明の好ましい実施例にすぎず、本発明を限定することを意図するものではない。当業者にとって、本発明は、様々な修正及び変更を行うことができる。本発明の精神及び原理の範囲内で行われたいかなる修正、同等の交換、改善などはすべて、本発明の保護範囲に含まれるべきである。

【図1】

【手続補正書】

【提出日】2021-12-20

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

シクロプロパン系化合物の連続合成方法であって、
第１の反応器でジアゾメタン前駆体の合成反応を連続的に行うステップと、前記第１の反応器の反応生成物が分離器に流れ込んで成層化するステップと、成層化により得られた有機相が第２の反応器にオーバーフローするステップと、前記ジアゾメタン前駆体を前記第２の反応器で連続的に消費してジアゾメタンを調製し、また、電子豊富なモノオレフィンのシクロプロパン化反応をその場で行って前記シクロプロパン系化合物を得るステップと、を含むことを特徴とする方法。

【請求項2】

前記第１の反応器は、コイルパイプ反応器又は連続撹拌反応器であり、前記第２の反応器は、連続撹拌反応器又はカラム反応器であることを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記第１の反応器の温度は、-５℃～２０℃に、好ましくは０℃～１０℃に制御され、前記第２の反応器の温度は、０～℃２５℃に、好ましくは１０℃～２０℃に制御されることを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項4】

第１の供給ポンプ、第２の供給ポンプ及び第３の供給ポンプによってメチル尿素／塩酸水溶液、２-メチルテトラヒドロフラン及び亜硝酸ナトリウム水溶液をそれぞれ前記第１の反応器に連続的に圧送し、
好ましくは、前記メチル尿素／塩酸水溶液において、メチル尿素は、１．０ｅｑであり、３６％濃塩酸は、１．１ｃｑ～２．０ｃｑであり、精製水は、２ｖ～８ｖであり、より好ましくは、３６％濃塩酸は、１．４ｅｑ～１．６ｅｑであり、精製水は、３ｖ～５ｖであり、
好ましくは、前記２-メチルテトラヒドロフランは、１０ｖ～５０ｖであり、より好ましくは２０ｖ～３０ｖであり、
好ましくは、前記亜硝酸ナトリウム水溶液において、亜硝酸ナトリウムは、１．１ｅｑ～２．０ｅｑであり、水は、２ｖ～８ｖであり、より好ましくは、亜硝酸ナトリウムは、１．４ｅｑ～１．６ｅｑであり、水は、３ｖ～５ｖであることを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記第１の反応器における材料の滞留時間は、５ｍｉｎ～５０ｍｉｎで、好ましくは１５ｍｉｎ～３０ｍｉｎであり、前記第２の反応器における材料の滞留時間は、１０ｍｉｎ～６０ｍｉｎで、好ましくは２０ｍｉｎ～４０ｍｉｎであることを特徴とする請求項４に記載の方法。

【請求項6】

オレフィン化合物とパラジウム含有触媒をテトラヒドロフランに溶解し、第４の供給ポンプによって前記第２の反応器に連続的に圧送すると同時に、水酸化カリウム水溶液を第５の供給ポンプによって前記第２の反応器に連続的に圧送し、
好ましくは、前記パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウムであり、
好ましくは、オレフィン化合物は、０．１ｅｑ～０．５ｅｑで、より好ましくは０．１ｅｑ～０．２ｅｑであり、触媒は、０．０００５ｅｑ～０．００５ｅｑで、より好ましくは０．００１ｅｑ～０．００２ｅｑであり、テトラヒドロフランは、０．５ｖ～５ｖで、より好ましくは２ｖ～３ｖであり、
好ましくは、前記水酸化カリウム水溶液において、水酸化カリウムは、２ｅｑ～１０ｅｑであり、精製水は、５Ｖ～２０Ｖで、より好ましくは、５Ｖ～１０Ｖであることを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記シクロプロパン系化合物の連続合成方法は、前記第２の反応器の生成物を後処理するステップをさらに含み、
好ましくは、前記後処理のステップは、前記第２の反応器における反応生成物を静置し、水相と有機相に分離するステップ１）と、前記水相を２-メチルテトラヒドロフラン５ｖ～１０ｖで抽出し、前記有機相と合わせるステップ２）と、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させるステップ３）と、乾燥した有機相を濃縮するステップ４）とを含み、
好ましくは、前記オレフィン化合物は、以下の構造を有することを特徴とする請求項６に記載の方法。

【化1】

（ここで、Ｒ_１は、水素、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｒ_２は、水素、フェニル基、メチル基又はピリジル基を表し、Ｒ_３は、水素、メチル基又はエチル基を表す。）

【請求項8】

ジアゾメタン前駆体の合成反応を連続的に行うための第１の反応器と、
供給口によって前記第１の反応器の排出口と連通する分離器と、
前記分離器の排出口と連通する供給口が設置された第２の反応器と、を含むことを特徴とするシクロプロパン系化合物の連続合成装置。

【請求項9】

前記第１の反応器は、コイルパイプ反応器又は連続撹拌反応器であり、前記第２の反応器は、連続撹拌反応器又はカラム反応器であることを特徴とする請求項８に記載の装置。

【請求項10】

メチル尿素／塩酸水溶液を収容するための第１の溶液タンクと、２-メチルテトラヒドロフランを収容するための第２の溶液タンクと、亜硝酸ナトリウム水溶液を収容するための第３の溶液タンクと、オレフィン化合物とパラジウム含有触媒を溶解したテトラヒドロフランを収容するための第４の溶液タンクと、水酸化カリウム水溶液を収容するための第５の溶液タンクとをさらに含み、
前記第１の溶液タンク、第２の溶液タンク及び第３の溶液タンクは、それぞれ第１の供給ポンプ、第２の供給ポンプ及び第３の供給ポンプによって前記第１の反応器と連通し、前記第４の溶液タンクと第５の溶液タンクは、それぞれ第４の供給ポンプと第５の供給ポンプによって前記第２の反応器と連通することを特徴とする請求項８に記載の装置。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0013】

さらに、オレフィン化合物とパラジウム含有触媒をテトラヒドロフランに溶解し、第４の供給ポンプによって第２の反応器に連続的に圧送すると同時に、水酸化カリウム水溶液を第５の供給ポンプによって第２の反応器に連続的に圧送し、好ましくは、パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウムであり、好ましくは、オレフィン化合物は、０．１～０．５ｅｑで、より好ましくは０．１～０．２ｅｑであり、触媒は、０．０００５～０．００５ｅｑで、より好ましくは０．００１～０．００２ｅｑであり、テトラヒドロフランは、０．５～５ｖで、より好ましくは２～３ｖであり、好ましくは、水酸化カリウム水溶液において、水酸化カリウムは、２～１０ｅｑで、精製水は、５～２０Ｖで、より好ましくは５～１０Ｖである。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0024】

【化2】

ここで、Ｒ _１ は、水素、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｒ_２は、水素、フェニル基、メチル基又はピリジル基を表し、Ｒ_３は、水素、メチル基又はエチル基を表す。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0033】

本発明の典型的な一実施形態では、オレフィン化合物とパラジウム含有触媒をテトラヒドロフランに溶解し、それを第４の供給ポンプによって第２の反応器に連続的に圧送すると同時に、水酸化カリウム水溶液を第５の供給ポンプによって第２の反応器に連続的に圧送し、好ましくは、パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウムであり、好ましくは、オレフィン化合物は、０．１～０．５ｅｑで、より好ましくは０．１～０．２ｅｑであり、触媒は、０．０００５～０．００５ｅｑで、より好ましくは０．００１～０．００２ｅｑであり、テトラヒドロフランは、０．５～５ｖで、より好ましくは２～３ｖであり、好ましくは、水酸化カリウム水溶液中において、水酸化カリウムは、２～１０ｅｑで、精製水は、５～２０Ｖで、より好ましくは５～１０Ｖである。それにより、反応の効率的な進行を確保できる。

【国際調査報告】