特表 2022-539224 ＥＧＦＲキナーゼを阻害する化合物、調製方法、及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-07

(54)【発明の名称】ＥＧＦＲキナーゼを阻害する化合物、調製方法、及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/06 20060101AFI20220831BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220831BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220831BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220831BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20220831BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20220831BHJP

【ＦＩ】

C07D471/06 CSP

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P35/02

C07D519/00 311

A61K31/506

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021578076

(86)(22)【出願日】2020-07-02

(85)【翻訳文提出日】2021-12-28

(86)【国際出願番号】 CN2020099916

(87)【国際公開番号】W WO2021000912

(87)【国際公開日】2021-01-07

(31)【優先権主張番号】201910600229.1

(32)【優先日】2019-07-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519416819

【氏名又は名称】ウィゲン・バイオメディシン・テクノロジー・（シャンハイ）・カンパニー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＷＩＧＥＮ ＢＩＯＭＥＤＩＣＩＮＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ （ＳＨＡＮＧＨＡＩ） ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】ＢＵＩＬＤＩＮＧ １１， ＬＩＢＩＮＧ ＲＯＡＤ ６７， ＺＨＡＮＧＪＩＡＮＧ ＨＩ‐ＴＥＣＨ ＰＡＲＫ， ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２０１２０３， ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110001818

【氏名又は名称】特許業務法人Ｒ＆Ｃ

(72)【発明者】

【氏名】シエ，ユリ

(72)【発明者】

【氏名】ツァオ，ガン

(72)【発明者】

【氏名】ファン，ホウシン

【テーマコード（参考）】

4C065

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA07

4C065AA18

4C065BB06

4C065CC09

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ01

4C065KK09

4C065LL04

4C065PP03

4C065PP08

4C065PP09

4C065PP12

4C065PP14

4C065PP15

4C072MM02

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容される塩、その調製方法及び用途を提供する。化合物は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）変異体の活性を選択的に阻害することができ、変異体ＥＧＦＲに対する良好な阻害効果と、がん細胞に対する抗増殖活性とを示す。したがって、それらは腫瘍及び関連する疾患を治療するために使用できる。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容される塩。

【化1】

（式中：
Ｘは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択される、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８及びＣＮからなる群から選択される、
Ｒ_２は、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される、
Ｒ_３は、－ＮＲ_９（ＣＨ_２）_２ＮＲ_９′Ｒ_９″、

【化2】

からなる群から選択される、
Ｒ_４は

【化3】

である、
Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びＣＮからなる群から選択される、
Ｒ_８は、水素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される、
Ｒ_９は、水素、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される、
Ｒ_９′及びＲ_９″は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ_９′及びＲ_９″は、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、メチルチオ、メタンスルホニル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されていてもよい、
Ｒ_１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル及び－ＣＨ_２ＮＲ_１２′Ｒ_１２″からなる群から選択される、
Ｒ_１１は、水素、ハロゲン及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される、そして
Ｒ_１２及びＲ_１２′は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ_１２′及びＲ_１２″は、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル及びＣｌ－６ハロアルキルからなる群から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されていてもよい。）

【請求項2】

Ｒ_１が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８及びＣＮからなる群から選択される、そして
Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７が、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容される塩。

【請求項3】

前記化合物が、

【化4-1】

【化4-2】

【化4-3】

【化4-4】

である、請求項２に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、その全体が参照により本明細書中で援用される、２０１９年７月４日に出願された、中国特許出願第２０１９１０６００２２９．１号の利益を主張する。

【0002】

（技術分野）
本発明は、医薬品の分野に関し、さらに具体的には、一連のＥＧＦＲ阻害剤、調製方法及びその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、細胞膜におけるＥｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼである。前記ＥｒｂＢファミリーの他のメンバーには、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）、ＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）及びＥＲＢＢ４（ＨＥＲ４）が含まれる。ＥＧＦＲは、ＭＡＰＫ及びＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の活性化により細胞増殖を促進する。変異、増幅又は過剰発現による過剰活性化されたＥＧＦＲが、複数の固形腫瘍、特に肺がんで特定されている。

【0004】

非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）におけるＥＧＦＲ変異の保有率（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）は、東アジアでは５０％であり、欧米では１５％である。ほとんどのＥＧＦＲ変異は、エクソン１８からエクソン２１で起こる。ゲフィチニブやエルロチニブをはじめとする第一世代ＥＧＦＲチロシン阻害剤（ＴＫＩ）は、主に、エクソン１８、１９及び２１における変異を標的とする。しかしながら、治療の過程で必然的に耐性が発生する。ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ変異は、第一世代ＴＫＩに対する獲得耐性の６０％超を占める。第二世代不可逆性ＥＧＦＲ阻害剤であるアファチニブは、Ｔ７９０Ｍに対しては有効であるが、野生型ＥＧＦＲに対するその活性のために発疹や下痢をはじめとする実質的な毒性を伴う。第三世代のＥＧＦＲ ＴＫＩであるＡＺＤ９２９１は、Ｔ７９０Ｍに特異的に対応し、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異陽性非小細胞肺がんにかかっている患者の治療薬として承認されている。

【0005】

前述の古典的なＥＧＦＲ変異に加えて、エクソン２０挿入は、ＥＧＦＲ変異の三番目に大きな群を構成し、全てのＥＧＦＲ変異のうちの４～１０％の発生頻度であり、女性、非喫煙者、アジア人、及び腺がん患者でより多くみられ、古典的な変異と類似した臨床的特徴と関連する。

【化1】

【0006】

エクソン２０における変異はアミノ酸７６２～８２３にクラスター化し、そのすべてが、Ｔ７９０Ｍを除いて挿入である。ＥＧＦＲに加えて、ＮＳＣＬＣ患者のほぼ２％は、ｈｅｒ２変異を保有し、その９０％はエクソン２０挿入である。Ｈｅｒ２におけるエクソン２０挿入変異は、分子的特徴及び薬物感受性が類似しているＥＧＦＲにおけるものと構造的に類似した位置で起こる。つまり、それらはエクソン２０挿入に大別される。ＥＧＦＲエクソン２０挿入の１２２サブタイプがこれまでに確認され、Ａｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓが最もよく見られ、次いでＶａ１７６９＿Ａｓｐ７７０ｉｎｓ、Ａｌａ７６７＿Ｖａ１７６９ｉｎｓ及びＳｅｒ７６８＿Ａｓｐ７７０ｉｎｓである。その一方で、Ｈｅｒ２におけるエクソン２０変異の最も一般的な変異体はＡ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭであり、症例の７０％である。ＥＧＲ及びＨｅｒ２におけるエクソン２０挿入は、すべてリガンド非依存性活性化を促進する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

ＥＧＦＲエクソン２０挿入の大多数はナイーブであり、それらの一部は後天的である。肺がんは別として、エクソン２０挿入は、副鼻腔扁平上皮がんとして知られる珍しい型の頭頚部がんでも観察される。かなりの数の患者におけるエクソン２０挿入の存在を考慮すると、前記エクソン２０挿入を保有するＥＧＦＲを阻害できる薬剤は、この患者群で特に有用であり得る。しかしながら、多くの研究により、エクソン２０挿入、特にアミノ酸７６４以降のものは承認されたＴＫＩに対して感受性ではなく、利用可能な治療選択肢は限られていることが分かった。エクソン２０挿入に対する二つのＴＫＩであるポジオチニブ及びモボセルチニブは現在臨床試験中である。その中でも、ポジオチニブは、おそらくは野生型ＥＧＦＲの同時阻害による深刻な悪影響と関係がある。したがって、野生型ＥＧＦＲよりもエクソン２０挿入に対する選択性を有するＴＫＩの開発が必要とされる。この特許で開示された新世代ＴＫＩは、Ｔ７９０Ｍ及びエクソン２０挿入変異に対して野生型ＥＧＦＲよりも優れた生化学及び細胞活性を示す。

【課題を解決するための手段】

【0008】

（発明の概要）
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その薬剤的に許容される塩を提供する。

【化2】

Ｘは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択される、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８及びＣＮからなる群から選択される、
Ｒ_２は、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される、
Ｒ_３は、－ＮＲ_９（ＣＨ_２）_２ＮＲ_９′Ｒ_９″、

【化3】

からなる群から選択され、
Ｒ_４は

【化4】

であり、
Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びＣＮからなる群から独立して選択される、
Ｒ_８は、水素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される、
Ｒ_９は、水素、Ｃ１－６アルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される、
Ｒ_９′及びＲ_９″は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、重水素化Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又はＲ_９′及びＲ_９″は、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｌｃｌｅ）は、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、メチルチオ、メタンスルホニル及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されていてもよい、
Ｒ_１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル及び－ＣＨ_２ＮＲ_１２′Ｒ_１２″からなる群から選択される、
Ｒ_１１は、水素、ハロゲン及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、そして
Ｒ_１２及びＲ_１２′は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ_１２′及びＲ_１２″は、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｌｃｌｅ）は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１～３個の基で任意選択的に置換されていてもよい。

【0009】

一般式（Ｉ）中、Ｒ_１は、好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８又はＣＮからなる群から選択され、そしてＲ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、好ましくは独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される。

【0010】

本発明は、一つ以上のＥＧＦＲ活性化又は薬物耐性変異体、例えば、Ｔ７９０Ｍ薬物耐性変異体、エクソン２０挿入活性化変異体を阻害することができる式（Ｉ）の化合物を提供し、したがって、そのような化合物は、ＥＧＦＲ阻害剤に基づく既存の療法に対して薬物耐性を獲得した患者のがん治療レジメンで使用できる。

【0011】

本発明は、野生型ＥＧＦＲ阻害に関連した低減された毒性のために野生型ＥＧＦＲよりも、活性化又は耐性変異体によって形成されたＥＧＦＲのより強力な阻害を有し、したがって、特にがん治療のための治療薬としての使用により好適な、一般式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0012】

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。

【0013】

本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容される塩と、薬剤的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0014】

本発明は、哺乳動物、特にヒト、特にがん治療中のヒトにおいて、ＥＧＦＲ活性化又は薬物耐性変異体によって媒介される疾患の治療での式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容される塩の使用を提供する。

【0015】

本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいてＥＧＦＲ活性化又は薬物耐性変異体によって媒介される疾患、特にがんを治療する方法であって、患者に対して、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬剤的に許容される塩、又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び薬剤的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0016】

本発明は、野生型ＥＧＦＲと比べて、ＥＧＦＲ活性化又は薬物耐性変異体を選択的に阻害する方法であって、患者に対して、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容される塩又はその医薬組成物の生体サンプルを接触させるか又は投与することを含む方法を提供する。

【0017】

本発明において言及されるがんは、肝細胞がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、直腸結腸がん、胃がん、肺がん、鼻咽腔がん、卵巣がん、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、神経膠腫、グリア芽腫、黒色腫、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、甲状腺がん、胆管がん、腎臓がん、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫又は中皮腫から選択され得る。

【0018】

本発明において、特に好ましい式（Ｉ）の化合物又はその薬剤的に許容される塩には、以下のものが含まれる。

【0019】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【0020】

本発明は、以下のステップを含む式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

【化5】

又は

【化6】

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、一般式（Ｉ）において定義したのと同じ定義を有する。

【0021】

化合物（ａ）及び（ｂ）を出発物質として、塩基性条件下で置換反応を実施して中間体１を得、中間体１及び中間体２を用いて置換又はカップリング反応を実施して化合物（ｃ）を得、化合物（ｃ）を求核置換に供して化合物（ｄ）を得、前記化合物（ｄ）のニトロ基を還元して化合物（ｅ）を得、化合物（ｅ）のアシル化をさらに実施して、化合物（Ｉ）を得る、あるいは中間体１及び中間体２′を直接置換又はカップリング反応に供して、化合物（Ｉ）を得る。

【0022】

一実施形態において、中間体１が中間体１ａである場合、式（Ｉ）の化合物は以下のようにして調製する。

【化7】

【0023】

一実施形態において、中間体１が中間体１ｂである場合、式（Ｉ）の化合物は以下のように調製される。

【化8】

【0024】

式（Ｉ）の化合物の調製のための本発明の一実施形態において、中間体２、中間体２′の調製のためのプロセスは、以下のステップを含む。

【化9】

式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、一般式（Ｉ）において定義したのと同じ定義を有する。

【0025】

２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジンを出発物質として、エーテル化反応を実施して化合物（ｇ）を得、これを化合物（ｇ）のニトロ基の還元に供して化合物（ｈ）を得、化合物（ｈ）をアシル化に供して化合物（ｉ）を得、次いで化合物（ｉ）をニトロ化反応に供して化合物（ｊ）を得、これをさらに脱保護して、中間体２を得る。

【0026】

化合物（ｊ）は置換によりＲ_３Ｈと反応して化合物（ｋ）を得、化合物（ｋ）をＢｏｃで保護して化合物（ｌ）を得、これを脱アセチル化保護に供して化合物（ｍ）を得、化合物（ｍ）のニトロ基を還元して化合物（ｎ）を得、化合物（ｎ）をさらにアシル化して化合物（ｏ）を得、最後に化合物（ｏ）を脱保護に供して中間体２′を得る。

【0027】

中間体２及び２′の調製方法では、エーテル化反応を強塩基の作用の下で実施し、ここで、強塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド及びナトリウムメトキシドが挙げられる。ニトロ基の還元法は、限定されるものではないが、鉄粉、亜鉛粉、硫化ナトリウム、Ｈ_２／ＰｔＯ_２をはじめとする、当該技術分野で公知の従来型還元剤を使用する。上側の保護基又は脱保護基は、好適な酸性又は塩基性条件下、当該技術分野で周知の従来法により実施する。

【0028】

「ハロゲン」（又は「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

【0029】

「Ｃ１－６アルキル」とは、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、好ましくは１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を指す。分岐鎖とは、一つ以上の１～４個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル又はプロピルなどが、直鎖アルキル基に結合していることを意味する。好ましいＣ１－６アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどが挙げられる。

【0030】

「重水素化アルキル」とは、アルキル基中の一つ以上の水素原子が重水素で置換されていることを意味する。例えば、メチル基中の３個の水素原子をすべて重水素で置換することで重水素化メチル基ＣＤ_３が形成される。

【0031】

「Ｃ１－６ハロアルキル」は、一つ以上のハロゲン原子置換基を含む定義のＣ１－６アルキル基を指す。

【0032】

「Ｃ１－６ヘテロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、－（Ｓ＝Ｏ）－、－（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）－などからなる群から選択される一つ以上の置換基を含む定義のＣ１－６アルキルを意味する。

【0033】

「Ｃ３－６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子、好ましくは３～６個の炭素原子を有する非芳香族単環式又は多環式基を指す。好ましい単環式Ｃ３－６シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

【0034】

「Ｃ１－６アルコキシ」は、親部分に酸素によって結合するＣ１－６アルキル－Ｏ－基を指し、ここで、Ｃ１－６アルキルは定義のとおりである。好ましいＣ１－６アルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ－ブトキシが挙げられる。

【0035】

本発明の任意の官能基は、非置換であってもよいし、又は本明細書中で記載する置換基で置換されていてもよい。「置換された」（又は置換する）という用語は、特定の原子における一つ以上の水素原子の、特定の基から選択される基での置換を指す。ただし、特定の原子の通常の原子価状態を越えず、置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。そのような置換基及び／又は変数の組み合わせは、組み合わせによって安定な化合物が形成される場合にのみ許容される。

【0036】

本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬剤的に許容される塩も含む。「薬剤的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。前記酸付加塩は、本発明による式（Ｉ）の化合物の好適な無機若しくは有機酸との塩であり、この塩は、化合物の最終分離及び精製で調製することができるか、又は遊離塩基の形態の精製された式（Ｉ）の化合物を好適な有機若しくは無機酸と反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、重炭酸塩、トルイル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩などが挙げられる。前記塩基付加塩は、本発明の式（Ｉ）の化合物の、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、第四アンモニウムカチオン、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムなどとの塩を含む好適な無機又は有機塩基との塩、アンモニア（ＮＨ_３）、第一アンモニア、第二アンモニア又は第三アミンと形成される塩、例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルアミン塩などを含むアミン塩である。

【0037】

酵素活性アッセイは、本発明の化合物が、エクソン２０挿入変異体に対して良好な活性を有することを示した。細胞アッセイ、すなわち、活性化変異体細胞、すなわち、エクソン２０挿入型の活性化変異体細胞、薬物耐性腫瘍細胞及び野生型ＥＧＦＲヒト皮膚細胞のインビトロ抗増殖アッセイは、化合物が活性化変異体細胞又は薬物耐性変異体腫瘍細胞に対して良好な抗増殖活性を有するが、野生型ＥＧＦＲがん細胞に対しては良好な選択性で弱い抗増殖活性を有することを示した。本発明の化合物は、ＥＧＦＲ活性化又は耐性変異体の活性によって媒介される疾患又は状態の治療のために、特にがんの治療のために有用である。そのようながんとしては、限定されるものではないが、肝細胞がん、肺がん、頭頚部がん、膵臓がん、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、直腸結腸がん、胃がん、肺がん、鼻咽腔がん、卵巣がん、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫骨髄腫、神経膠腫、グリア芽腫、黒色腫、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、甲状腺がん、胆管がん、腎臓がん、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫又は中皮腫が挙げられ、特に上皮増殖因子受容体７９０のトレオニンからメチオニンへの変異（ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ）ティモール型及び活性化型変異については、エクソン２０挿入型の活性化変異腫瘍型がより良好に適用される。

【0038】

本発明の前述の一般的説明及び以下の詳細な説明はどちらも例示的かつ説明的なものであり、請求する本発明のさらなる説明を提供することを意図するものと理解されたい。

【0039】

本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者によって様々な変更又は修飾がなされ得ると理解されるべきであり、また、そのような均等物が、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれ得ることは当業者には明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

【0040】

【図1】図１は、ＰＣ９脳インサイチュヌードマウスの生存率に対する化合物１の効果を示す。

【発明を実施するための最良の形態】

【0041】

以下、本発明の実施形態を詳細に記載する。

【0042】

（実施例）
本発明を特定の実施例でさらに説明する。これらの実施例は本発明を単に例示するためのものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明はこれらの実施例に限定されるものではないと理解されたい。これらの化合物が以下の調製方法の条件及びプロセスの公知変形を使用して調製できることを当業者は容易に理解するであろう。特に説明のない本発明で使用する出発物質は商業的に入手可能である。

【0043】

略号：室温（ＲＴ、ｒｔ）；水溶液（ａｑ．）；石油エーテル（ＰＥ）；酢酸エチル（ＥＡ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ）；ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩ（Ｐ）ＥＡ）；４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）；当量（ｅｑ．）；グラム／ミリグラム（ｇ／ｍｇ）；モル／ミリモル（ｍｏｌ／ｍｍｏｌ）；リットル／ミリリットル（Ｌ／ｍＬ）；分（ｓ）；時間（ｈ、ｈｒ、ｈｒｓ）；窒素（Ｎ_２）；核磁気共鳴（ＮＭＲ）；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）。

【0044】

一般的合成法：
特別の定めのない限り、すべての反応は、市販の試薬及び無水溶媒をさらに処理（ｃｏｎｄｕｃｔ）することなく使用して、不活性ガス（例えば、アルゴン又は窒素）下で実施する。

【0045】

質量スペクトルは、液体クロマトグラフィー－質量分析計（ＬＣ－ＭＳ）（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ一段及び四段ＬＣ－ＭＳ）を用いて記録した。核磁気共鳴スペクトル（例えば、水素（^１Ｈ）、炭素（^１３Ｃ）、リン（^３１Ｐ）、及びフッ素（^１９Ｆ））は、ＢｒｕｋｅｒＡＭＸ－４００、Ｇｅｍｉｎｉ－３００、又はＡＭＸ－６００ＮＭＲ分光計を使用して、重水素化クロロホルム、重水素化メタノール、重水、又は重水素化ジメチルスルホキシドなどの重水素化溶媒中、重水素化溶媒ピークを参照標準として使用して、記録した。化学シフトδの単位はｐｐｍであり、カップリング定数（ｊ）の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。ＮＭＲスペクトル中のカップリングスプリッティングピークは、ブロードなシングレットピーク（ｂｒｓ）、シングレットピーク（ｓ）、ダブレットピーク（ｄ）、ダブルダブレットピーク（ｄｄ）、トリプレットピーク（ｔ）、カルテットピーク（ｑ）及びマルチプレットピーク（ｍ）として表す。

【0046】

発明の詳細な説明

【0047】

１．本発明の中間体の調製例

【0048】

中間体１ａ：１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－８－フルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成

【化10】

【0049】

ステップ１：３－クロロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）プロペンアミドの合成

【化11】

【0050】

３－クロロプロピオニルクロリド（６５３ｇ、１ｅｑ）を６．５Ｌのジクロロメタン中に溶解させ、内温を０～１０℃に維持しながら出発物質である４－フルオロアニリン（７８３．６ｇ、１．０５ｅｑ）をドライアイス／エタノール浴下で滴下し、大量の固体が析出した。滴下後、混合物をさらに０．５時間撹拌し、イミダゾール（４０５ｇ、１．０１ｅｑ）を数バッチに分けて添加して（明らかな温度上昇を伴う）、内温を０～１０℃に維持した。１時間撹拌した後に反応が完了し、反応溶液を希塩酸中に注ぎ、分離し、大量の固体が析出するまで有機相を濃縮し、８００ｍＬのＰＥ／ＥＡ（５／１）を添加し、一晩撹拌し、ろ過し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で洗浄して、９５０ｇの３－クロロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）プロペンアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。

【0051】

ステップ２：６－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成

【化12】

【0052】

５Ｌの三口フラスコ中、３－クロロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）プロピオンアミド（８２０ｇ、１ｅｑ）を添加し、続いて撹拌しながら無水三塩化アルミニウム（１６４０ｇ、３ｅｑ）を添加し、続いて３回窒素置換を行った。外温を６０℃に設定し、フラスコを溶融状態になるまで撹拌した（内温を７０℃まで上昇させた）。内温を低下させた後、フラスコを１００℃まで加熱し（内温は９７℃であった）、混合物を４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５００ｇの三塩化アルミニウムを添加し、混合物を４時間さらに撹拌しながら、反応慣例（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）が約５８％であったことを示し、ＬＣＭＳは、反応慣例が約７３％であったことを示し、追加の２００ｇの三塩化アルミニウムを添加し、４時間撹拌し、ＬＣＭＳは未変換（ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｅｄ）の出発物質はごくわずかであったことを示した。混合物を４０℃まで冷却したら、ＤＣＭ（２Ｌ）を混合物に添加し、次いでＴＨＦ（６Ｌ）を混合物に滴下すると、激しく発熱した。ＥＡ（３Ｌ）を添加し、水を連続して添加して、大量の沈殿を分離させた。有機相を分離し、有機相を濃縮し、水相をろ過した。組み合わせた生成物をそれぞれＥＡ及び水でスラリー化して、６００ｇの湿潤生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。

【0053】

ステップ３：６－フルオロ－８－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成

【化13】

【0054】

６－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（７００ｇ、１ｅｑ）を５Ｌの三口フラスコに添加し、次いで３．５Ｌの無水酢酸を添加し、内温を１５～２０℃に制御し、濃硝酸（４８５ｇ、１．２ｅｑ）をゆっくりと滴下し、添加後に溶液は透明になり、２５℃で３０分間さらに撹拌し、次いで、大量の固体が析出し、反応溶液を水（２０Ｌ）中に注ぎ、加水分解が完了するまで撹拌し、ろ過し、洗浄溶液が無色になるまでフィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、７００ｇの所望の中間体を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＨＮＭＲ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ）。

【0055】

ステップ４：６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－アミンの合成

【化14】

【0056】

ＬｉＡｌＨ_４（４８ｇ、１．２７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解させ、６－フルオロ－８－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（８９ｇ、０．４２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液を数回に分けて添加し、内温を５～１０℃で維持した。滴下が完了した後、混合物は自然に１２℃に戻り、０．５時間撹拌した。次いで、混合物を０℃未満に冷却し、内温を５℃未満に維持しつつ、水（４８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（４８ｍＬ）及び水（１４４ｍＬ）を連続してクエンチし、珪藻土（９０ｇ）を添加した。５℃未満で３０分間撹拌した後、混合物を珪藻土でろ過し、ＴＨＦで洗浄し、フィルターケーキをＴＨＦで再度スラリー化し、ろ過し、有機相を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相ＰＥ／ＥＡ比は１／１０、１／４、及び２／３であり、０．１％ＴＥＡを含んでいた）によって精製して、５７ｇの所望の中間体をワインレッド色の油状液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0057】

ステップ５：８－フルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成

【化15】

【0058】

６－フルオロ－８－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（１６６ｇ、１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解させ、トリホスゲン（１１８ｇ、０．４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中懸濁液を、内温を５～１０℃に維持しながら滴下した。添加完了後、撹拌を０．５時間続け、イミダゾール（１６０ｇ、２０ｍｏｌ）を滴下し、内温を１０～２０℃で維持し、そして温度を室温に戻した後に撹拌を１５分間続けた。ＬＣＭＳの監視下で、出発物質が完了した後、１Ｌの１３％ＮａＣｌ溶液を添加し、続いてＴＨＦ（１Ｌ）を添加し、有機相を分離し、ＴＨＦ（２Ｌ＊２）で抽出し、乾燥し、濃縮し、残留物をＥＡで一晩スラリー化し、ろ過して、１６８ｇの所望の中間体を明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］。

【0059】

ステップ６：１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－８－フルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ－［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成

【化16】

【0060】

８－フルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オン（３６ｇ、０．１９ｍｏｌ）及び２，４－ジクロロピリミジン（３４ｇ、０．２３ｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解させ、炭酸セシウム（１２２ｇ、０．３７ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した。混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、固体をろ過し、粗サンプルをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ、１００／１）によりさらに精製し、約５０ｍＬに濃縮し、ＰＥ（２００ｍＬ）でスラリー化し、ろ過して、４５ｇの所望の中間体を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，２Ｈ）。

【0061】

中間体１ｂ：１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ－［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成

【化17】

【0062】

ステップ１：Ｎ－メトキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキサミドの合成

【化18】

【0063】

トリホスゲン（３３５ｇ、１．１３ｍｏｌ）をＤＣＭ（３Ｌ）中に溶解させ、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（３００ｇ、２．２６ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）中溶液を０～５℃で１．５時間にわたって滴下した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により、１，２，３，４－テトラヒドロキノリンのほとんどが消費されたことが分かった。トリエチルアミン（８００ｇ、７．９２ｍｏｌ）及びメトキシアミン塩酸塩（３７５ｇ、４．５２ｍｏｌ）を添加し、室温（１５℃）で１６時間さらに撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により、出発物質のごく一部（約２０％）が消費されていないことが確認され、次いで反応を３０℃（水浴）までさらに３時間温めた。反応の完了をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって確認し、反応溶液を塩酸（２Ｍ、３Ｌ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出し、有機相を組み合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３Ｌ）及び飽和塩溶液（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、乾燥して、所望の中間体（５８０ｇ）を黄色固体として得た。

【0064】

ステップ２：１－メトキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成

【化19】

【0065】

Ｎ－メトキシ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（粗、５８０ｇ、１．１３ｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解させ、ビス（トリフルオロ酢酸）ヨードベンゼン（１２５０ｇ、２．９１ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２Ｌ）中溶液を－３℃～２℃で滴下し、添加後、自然に室温（１５℃）まで温め、１時間さらに撹拌した。反応の完了をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で確認し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（８Ｌ）を混合物に添加し、有機相を分離し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から１：１）によって精製して、所望の中間体（２０５ｇ、収率４４．５％）を黄色固体として得た。

【0066】

ステップ３：５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成

【化20】

【0067】

１－メトキシ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オン（５１．２５ｇ、２５１．２２ｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）中に溶解させ、ラネーニッケル（２０ｇ）を室温（１５℃）で添加し、次いで温度を５０℃まで上昇させ、そして混合物を水素バルーン下で１６時間さらに撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で出発物質の約３０％が消費されなかったことがわかった。混合物を新しい水素バルーン下で５０℃にて４時間さらに撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質の約２０％が依然として消費されていないことを示した。追加のラネーニッケル（８ｇ）を室温で添加し、混合物を新しい水素バルーン下で５０℃にて１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって確認した。反応溶液を室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、フィルターケーキをメタノール（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、ろ液を濃縮した。粗生成物（４ロットを組み合わせる）をＰＥ／ＥＡ（１：１、８００ｍＬ）でスラリー化し、ろ過して、所望の中間体（１５５ｇ、収率８８．６％）を灰白色固体として得た。

【0068】

ステップ４：１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成

【化21】

【0069】

５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オン（１５５ｇ、８９０．８０ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５Ｌ）中に溶解させ、２，４－ジクロロピリミジン（１５８ｇ、１．０６ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５８０ｇ、１．７８ｍｏｌ）を室温（１０℃）で添加し、次いで３０℃まで加熱し、１６時間さらに撹拌した。反応の完了をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により確認し、水（３Ｌ）を反応に添加し、１時間さらに撹拌した。ろ過し、フィルターケーキを水（１Ｌ）で洗浄した。フィルターケーキをＰＥ：ＥＡ（１：１、１．５Ｌ）でスラリー化し、ろ過し、乾燥して、所望の中間体（２３０ｇ、収率９０．２％）を灰白色固体として得た。

【0070】

中間体２ａ：Ｎ－（５－アミノ－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）－（メチル）－アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成

【化22】

【0071】

ステップ１：Ｎ^１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ^１－メチル－２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミンの合成

【化23】

【0072】

４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＮ^１，Ｎ^１，Ｎ^２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（２．４７ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間撹拌し、反応の完了をＬＣＭＳで確認し、室温まで冷却し、混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１／１）でスラリー化し、ろ過し、乾燥して、所望の中間体（３．１ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0073】

ステップ２：（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

【化24】

【0074】

Ｎ^１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－メトキシ－Ｎ^１－メチル－２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、重炭酸ジーｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で６時間撹拌した後、反応を完了させた。次に濃縮し、残留物をＥＡ／ＰＥ（１／５）でスラリー化して、所望の中間体（３．８ｇ）を淡黄色固体として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0075】

ステップ３：（５－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

【化25】

【0076】

（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させ、窒素で３回置換し、次いでＰｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加し、水素で３回置換した。次に、混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をろ過し、濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0077】

ステップ４：（５－アクリルアミド－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）－アミノ）－２－メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

【化26】

【0078】

（５－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシフェニル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、塩化アクリロイル（１．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を氷浴下で連続して滴下し、次いで０．５時間撹拌しながら室温まで自然に戻した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによってｐＨを８に調節し、水相を分離し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を組み合わせ、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／７０から１／２０）によって精製して、所望の中間体（１．４ｇ）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0079】

ステップ５：Ｎ－（５－アミノ－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成

【化27】

【0080】

（５－アクリルアミド－４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メトキシ－フェニル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した後に反応が完了した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を氷浴下で添加することによってｐＨを８に調節した。水相を分離し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０から１／１０）によって精製して、所望の中間体（２００ｍｇ）を褐色のシロップ状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0081】

中間体２ｂ：Ｎ－（５－アミノ－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）－アミノ）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミドの合成

【化28】

【0082】

ステップ１：６－クロロ－３－ニトロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジンの合成

【化29】

【0083】

２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（５００ｇ、２．６ｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解させ、－１０℃未満に冷却し、水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎ）（１０４ｇ、２．６ｍｏｌ）を添加し、トリフルオロエタノール（２６０ｇ、２．６ｍｏｌ）を－１５℃で滴下し、添加後、温度を室温まで戻し、一晩撹拌した。反応の完了をＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で確認し、氷水（１Ｌ）中に注ぎ、撹拌し、分離した。有機相を小容量まで濃縮し、ＥＡで２回抽出し、有機相を組み合わせ、水及び飽和塩溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、所望の中間体（７２０ｇ）を黄色油状物－固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0084】

ステップ２：６－クロロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－アミンの合成

【化30】

【0085】

６－クロロ－３－ニトロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（１５０ｇ、０．５８ｍｏｌ）をエタノール／水（１．２Ｌ／０．３Ｌ）中に溶解させ、塩化アンモニウム（１６０ｇ、２．９ｍｏｌ）を添加した。温度を５０℃（内温）まで上昇させた後、鉄粉（１６６ｇ、２．９ｍｏｌ）を数バッチに分けてゆっくりと添加し、次いで８０℃で１時間撹拌し、反応の完了をＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で確認し、温度を４０℃（内温）まで下げ、炭酸ナトリウム（１６０ｇ）及び珪藻土（１６０ｇ）を添加し、続いて２０分間撹拌し、珪藻土を利用してろ過し、フィルターケーキをＤＣＭでスラリー化し、そしてエタノール－水母液を濃縮乾固し、これを、フィルターケーキをスラリー化したＤＣＭで２回抽出し、有機相を組み合わせ、水と飽和塩溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、所望の中間体（１２２ｇ）を黒色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0086】

ステップ３：Ｎ－（６－クロロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アセトアミドの合成

【化31】

【0087】

６－クロロ－２－トリフルオロエトキシピリジン－３－アミン（５７０ｇ、２．５ｍｏｌ）をＤＣＭ（４．５Ｌ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５４０ｍＬ、３．８ｍｏｌ）を添加した。温度を０℃まで下げた後、塩化アセチル（２００ｍＬ、３ｍｏｌ）を約１時間滴下して、温度を１０℃付近に維持し、次に３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）は反応が完了したことを示した。水（２Ｌ）を氷浴下で添加し、有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出し、有機相を組み合わせ、１Ｍ塩酸及び飽和塩溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、所望の中間体（４８０ｇ）を黄色固体－液体混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0088】

ステップ４：Ｎ－（６－クロロ－５－ニトロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アセトアミドの合成

【化32】

【0089】

Ｎ－（６－クロロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アセトアミド（３００ｇ、１．１ｍｏｌ）を無水トリフルオロ酢酸（１．５Ｌ）中に懸濁させ、－５℃未満に冷却した。濃硝酸（１２５ｇ、１．２ｍｏｌ）を１時間滴下し、次いで－５℃で３時間撹拌し、反応の完了をＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって確認し、次いで撹拌しながら氷水混合物中に添加し、続いて少しの間撹拌し、ろ過し、フィルターケーキを水とＰＥで連続して浸出させ、湿潤生成物（１８５ｇ）をＰＥ／ＥＡ（４００ｍＬ）で一晩スラリー化し、ろ過し、フィルターケーキをＰＥ／ＥＡ（５／１）で再度スラリー化し、ろ過し、乾燥して、所望の中間体（２２０ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0090】

ステップ５：６－クロロ－５－ニトロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－アミンの合成

【化33】

【0091】

Ｎ－（６－クロロ－５－ニトロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アセトアミド（２２０ｇ、０．７ｍｏｌ）をメタノール／濃塩酸の混合溶媒（９００／２２０ｍＬ）中に懸濁させ、５０℃に約４時間加熱し、反応物は透明になり、ＴＬＣによって反応が完了したことを確認し、反応溶液を撹拌しながら水中に添加し、ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液でスラリー化させ、ろ過し、フィルターケーキを水及びＰＥで連続して浸出させ、乾燥して、所望の中間体（１７５ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0092】

ステップ６：Ｎ^２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ^２－メチル－３－ニトロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２，５－ジアミンの合成

【化34】

【0093】

６－クロロ－５－ニトロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－アミン（９５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（９６７ｍｇ、７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ′－トリメチルエチレンジアミン（６４３ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体（１．１６ｇ）を赤色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0094】

ステップ７：Ｎ^２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ^２－メチル－３－ニトロ－５－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２－アミンの合成

【化35】

【0095】

Ｎ^２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ^２－メチル－３－ニトロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２，５－ジアミン（１．０１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解させ、重炭酸ジーｔｅｒｔ－ブチル（１．９６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで油浴中、１００℃にて８時間撹拌し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体（６８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0096】

ステップ８：Ｎ^２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ^２－メチル－５－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２，３－ジアミンの合成

【化36】

【0097】

Ｎ^２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ^２－メチル－３－ニトロ－５－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２－アミン（６８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させ、１０％Ｐｄ－Ｃ（１３６ｍｇ）を添加し、フラスコ内の空気を水素で３回置換し、次いで室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、セライトを通してろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体（４１５ｍｇ）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0098】

ステップ９：Ｎ－（５－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アクリルアミドの合成

【化37】

【0099】

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中Ｎ^２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ^２－メチル－５－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２，３－ジアミン（４１５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴下で撹拌し、塩化アクリロイル（１４８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで温度を室温に戻し、撹拌を１０分間続け、次いで水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し（１５ｍＬ＊３）、組み合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体（３１８ｍｇ）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0100】

ステップ１０：Ｎ－（５－アミノ－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミドの合成

【化38】

【0101】

Ｎ－（５－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド（３１８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、メタンスルホン酸（１．６３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を氷水浴下で滴下し、次いで、温度が自然に室温まで戻った後、撹拌を２．５時間続けた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を氷水浴下で滴下することによってｐＨを８に徐々に調節し、ＤＣＭで抽出し（２５ｍＬ＊３）、有機相を組み合わせ、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体（１７６ｍｇ）を淡い褐色がかった緑色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0102】

実施例１：Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（４－（８－フルオロ－２－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの合成

【化39】

【0103】

中間体１ａ（１５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、中間体２ａ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｐｈｏｓ（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に撹拌しながら９０℃で１０時間添加した。反応が完了した後、セライトを通してろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）によって精製して、所望の標的化合物（４１ｍｇ）を淡褐色固体として得た。

【0104】

同じ方法で合成した化合物を以下の表に示す。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【表2-9】

【表2-10】

【表2-11】

【0105】

化合物１の合成に関して、以下の表に示す化合物を得た。

【0106】

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

【表3-5】

【0107】

本発明の化合物の生物学的検定の実施例

【0108】

アッセイ１：野生型ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２及びＨＥＲ４、並びに変異体ＥＧＦＲ生化学的活性アッセイ
１０ｎＬの段階希釈された化合物を、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０を使用してアッセイプレートに移し、アッセイ緩衝液中２Ｘ酵素５ｕＬを続いて分注した。アッセイプレートを接着性のプレートシールで覆い、短時間、１０００ｇにて３０ｓスピンさせた。５ｕＬの２Ｘ ＴＫ－基質－ビオチン及びアッセイ緩衝液中に混合したＡＴＰを添加した。

【0109】

室温で４０分間インキュベーションした後、１０ｕＬの、ＨＴＲＦアッセイ緩衝液中で混合したＳａ－ＸＬ６６５及びＴＫ－抗体－Ｃｒｙｐｔａｔｅを添加して、抗体結合を開始した。

【0110】

室温でさらに６０分インキュベーションした後、シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４で６１５ｎｍ（ｃｒｙｐａｔｅ）及び６６５ｎｍ（ＸＬ６６５）の波長にて測定した。６６５ｎｍ～６１５ｎｍのシグナルの比率を算出し、負の対照値を正規化のために使用して、阻害パーセンテージを算出した。ＩＣ_５０を算出し、４パラメータロジスティックモデルを用いて分析した。

【0111】

【表4】

【0112】

表で示すように、本発明で開示する化合物は、ＡＺＤ９２９１よりも、エクソン２０挿入及び点変異を含む広範囲のＥＧＦＲ変異体に対して、より高い活性を示す。表に示していない化合物でも優れた活性が観察された。

【0113】

アッセイ２：Ａ４３１（野生型ＥＧＦＲ、皮膚がん）、Ｈ１９７５（ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ＮＳＣＬＣ）及びＢａ／Ｆ_３（ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ又はＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、ｐｒｏ－Ｂ）細胞増殖アッセイ

【0114】

様々な変異体ＥＧＦＲを発現するＡ４３１細胞、Ｈ１９７５及びＢａ／Ｆ３細胞を対数期培養から収集し、Ａ４３１及びＨ１９７５については１ウェルあたり３０００、Ｂａ／Ｆ３細胞については１ウェルあたり１００００の細胞密度で９６ウェルプレートに播種した。一晩付着させた後、化合物を３倍に段階希釈し、三連で、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ及び０．０１μＭにて細胞に塗布し、３日間インキュベートした。その後、２０μＬの５ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴを添加し、続いて０．０１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ中５％イソブチルアルコールと共に５０μＬの１０％ＳＤＳをさらに添加した。プレートを一晩インキュベートした。５７０ｎｍの波長での吸光度（Ａ）を定量化した。阻害率（％）をブリス法に基づくＩＣ_５０の算出のために使用した。結果を表５に示す。

【0115】

【表5】

【0116】

ＡＺＤ９２９１と比較して、表５の化合物は、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ又はＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳを有するＢａＦ_３細胞の増殖の阻害においてより高い活性と、Ｈ１９７５及びＡ４３１に対して匹敵する活性とを示し、本開示の化合物は、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍに対する強力な活性を、野生型ＥＧＦＲよりも高い選択性と共に維持しながら、ＥＧＦＲエクソン２０挿入に対して大幅に改善された活性を示すことが示唆される。表に記載されていない本願の他の例も、上述のような類似した活性プロフィールを示した。

【0117】

アッセイ３ 細胞株由来（ＣＤＸ）及び患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）マウスモデルにおけるインビボ研究
細胞（Ｈ１９７５）又は組織片（ＬＵ０４９３及びＬＵ０４２６）をヌードマウスの左腋窩に皮下移植した。平均腫瘍体積が１００～１５０ｍｍ^３に達したら、マウスを腫瘍体積によってランダム化し、ビヒクル、化合物１又はポジオチニブでそれぞれ処置した。腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。マウスを第２１日又は第２８日に処分し、腫瘍体積及び最終体重を記録した。相対的腫瘍体積、処置／対照値の割合（％）及び腫瘍増殖阻害を算出し、統計を実施した。

【0118】

【表6】

【0119】

＊：ビヒクル群に対してＰ＜０．０５；Ｄ１：薬物処置の第１日；ＲＴＶ：相対的腫瘍体積；ＲＴＶ＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０；Ｔ／Ｃ（％）＝Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ×１００；Ｔ_ＲＴＶ：処置群のＲＴＶ；Ｃ_ＲＴＶ：ビヒクル群のＲＴＶ；ＴＧＩ（％）：腫瘍増殖阻害（％）；Ｔ／Ｃ（％）＞６０：無効；Ｔ／Ｃ（％）≦６０及びＰ＜０．０５：有効。最終的な体重変化は、第１日から第２１日までの体重変化のパーセンテージとして算出した。

【0120】

表で示すように、ポジオチニブと比較して、化合物１は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入及びＴ７９０Ｍ変異で腫瘍増殖をブロックするのにより有効であり、体重に対する影響は少なく、安全域ンが増加していることを示す。

【0121】

アッセイ４ インビボ同所性脳ＰＣ９異種移植マウスモデル
ルシフェラーゼを発現する３×１０^５ＰＣ９細胞をマウス脳に注射した。マウスを脳の蛍光強度及び体重に基づいてランダム化し、ビヒクル又は化合物１を経口投与した。生存及び体重を毎日モニタリングし、２０％を超える体重減少があったマウスを処分した。

【0122】

表７及び図１に示すように、ビヒクル群のすべてのマウスは投薬後２８日以内に死亡したのに対し、化合物１を投与したマウスはすべて生存し、化合物１が脳に入り、腫瘍増殖を阻害して生存を促進できることが示唆される。

【表7】

【0123】

アッセイ１～４の結果から、本開示の化合物は、エクソン２０挿入及び点変異を有する変異体ＥＧＦＲの活性、並びに異なるＥＧＦＲ変異を有するＢａ／Ｆ３細胞の増殖を、野生型ＥＧＦＲよりも、良好な選択性で阻害することが分かる。ポジオチニブと比較して、化合物１は、安全性ウィンドウが改善されたマウスＰＤＸモデルにおいて、より高いインビボ有効性を示した。ＰＣ９同所性脳モデルにおいても活性であり、良好な脳透過性を示す。本開示の他の化合物も、腫瘍増殖のブロックにインビボで有効である。

【0124】

本発明の特定の実施形態を記載してきたが、これらは単なる例であり、本発明の原理及び精神から逸脱することなくこれらの実施形態に対して様々な変更及び修飾を加えることができることは当業者には理解されるであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。

【図1】

【国際調査報告】