特表 2022-539269 レボドパポリマーコンジュゲート、その製剤、およびパーキンソン病の治療のためのそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-07

(54)【発明の名称】レボドパポリマーコンジュゲート、その製剤、およびパーキンソン病の治療のためのそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/198 20060101AFI20220831BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20220831BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220831BHJP

   A61K 31/277 20060101ALI20220831BHJP

   A61K 47/56 20170101ALI20220831BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20220831BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20220831BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20220831BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20220831BHJP

   A61K 47/30 20060101ALI20220831BHJP

   A61K 9/50 20060101ALI20220831BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20220831BHJP

【ＦＩ】

A61K31/198

A61P25/16

A61P43/00 121

A61K31/277

A61K47/56

A61K9/72

A61K9/127

A61K9/10

A61K47/44

A61K47/30

A61K9/50

A61K9/16

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022513922

(86)(22)【出願日】2020-06-28

(85)【翻訳文提出日】2022-02-28

(86)【国際出願番号】 US2020040034

(87)【国際公開番号】W WO2020264460

(87)【国際公開日】2020-12-30

(31)【優先権主張番号】62/868,134

(32)【優先日】2019-06-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＰＬＵＲＯＮＩＣ

(71)【出願人】

【識別番号】522077661

【氏名又は名称】ダイナミック バイオロジクス インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＤＹＮＡＭＩＣ ＢＩＯＬＯＧＩＣＳ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100139723

【弁理士】

【氏名又は名称】樋口 洋

(72)【発明者】

【氏名】パテル，デヴェン

(72)【発明者】

【氏名】ミシェラ，マノージ

(72)【発明者】

【氏名】シャルマ，ラジャン エイチ

(72)【発明者】

【氏名】ペダレディガリ，リーマ レディ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA16

4C076AA19

4C076AA31

4C076AA61

4C076AA65

4C076AA67

4C076AA93

4C076AA94

4C076BB11

4C076BB13

4C076BB15

4C076BB16

4C076BB21

4C076CC01

4C076EE01H

4C076EE01M

4C076EE53

4C076EE59

4C076FF04

4C076FF31

4C076FF68

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206FA56

4C206HA13

4C206KA01

4C206KA17

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA05

4C206MA33

4C206MA36

4C206MA41

4C206MA44

4C206MA76

4C206MA86

4C206NA05

4C206NA06

4C206NA12

4C206ZA02

4C206ZC75

(57)【要約】

式Ｉの化合物：またはその薬学的に許容される塩、水和物および／または溶媒和物であって、Ｒ_１は、薬学的に許容されるポリマー鎖を含む薬学的に許容されるポリマー部分であり、カルボニル基がエステル、アミド、カルボネートまたはカルバマート結合を介してＲ_１に結合され；Ｒ_２は、水素、または－（Ｃ＝０）Ｒ_５であり、式中、Ｒ_５は、Ｃ_１－３直鎖または分岐鎖アルキル基であり；かつＲ_３およびＲ_４は独立して、水素、Ｃ_１－３直鎖または分岐鎖アルキル基、または－（Ｃ＝０）Ｒ_６から選択され、Ｒ_６は－（０－ＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｎ－ＯＣＨ_３またはＣ_１－３直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、ｎは１～５である。本発明の組成物は、単独で、またはカルビドパおよび／またはエンタカポンと組み合わせて投与される場合、パーキンソン病の治療に有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、および／または溶媒和物であって、
Ｒ_１は、薬学的に許容されるポリマー鎖を含む薬学的に許容されるポリマー部分であり、カルボニル基がエステル、アミド、カルボネートまたはカルバマート結合を介してＲ_１に結合され；
Ｒ_２は、水素、または－（Ｃ＝０）Ｒ_５であり、式中、Ｒ_５は、Ｃ_１－３直鎖または分岐鎖アルキル基であり；かつ
Ｒ_３およびＲ_４は独立して、水素、Ｃ_１－３直鎖または分岐鎖アルキル基、または－（Ｃ＝０）Ｒ_６から選択され、Ｒ_６は－（０－ＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｎ－ＯＣＨ_３またはＣ_１－３直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、ｎは１～５である
化合物。

【請求項2】

前記ポリマー部分Ｒ_１を含む薬学的に許容されるポリマー鎖が、ポリエチレングリコール、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、およびポリ（乳酸）－ブタノール、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（Ｌ－リジン）、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）およびポリ（（Ｎ－ヒドロキシアルキル）グルタミン）、デキストリン、ヒドロキシエチルデンプン、ポリシアル酸、ポリアセタール、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド共重合体）、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、並びに、それらの混合物、組合せおよびコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

薬学的に有効な量の請求項１または２に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物。

【請求項4】

前記組成物が、注射可能、吸入可能、または局所的であることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

前記組成物が、リポソームまたはミセルの形態であることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。

【請求項6】

前記薬学的に許容される担体が、ヒマシ油またはその誘導体であることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。

【請求項7】

薬学的有効量の式Ｉの化合物；および
第２の薬学的に許容されるポリマー
を含むマイクロまたはナノ粒子を含む医薬組成物であって、
前記式Ｉの化合物は、前記第２の薬学的に許容されるポリマー中にカプセル化される
ことを特徴とする、医薬組成物。

【請求項8】

前記第２の薬学的に許容されるポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、およびポリ（乳酸）－ブタノール、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（Ｌ－リジン）、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）およびポリ（（Ｎ－ヒドロキシアルキル）グルタミン）、デキストリン、ヒドロキシエチルデンプン、ポリシアル酸、ポリアセタール、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド共重合体）、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、並びに、それらの混合物、組合せおよびコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記組成物が、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記組成物が、注射可能、吸入可能、または局所的であることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

パーキンソン病の治療のための請求項３に記載の組成物の使用。

【請求項12】

前記組成物が、静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下に投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物の使用。

【請求項13】

前記組成物が、カルビドパおよび／またはエンタカポンと同時投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物の使用。

【請求項14】

前記組成物が毎日１回投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物の使用。

【請求項15】

前記組成物が週に最大で２回または３回投与されるまたは前記組成物が毎週または隔週に１回投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物の使用。

【請求項16】

前記組成物が毎月１回投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物の使用。

【請求項17】

パーキンソン病の治療のための請求項７に記載の組成物の使用。

【請求項18】

前記組成物が、カルビドパおよび／またはエンタカポンと同時投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物の使用。

【請求項19】

前記組成物が、静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下に投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物の使用。

【請求項20】

前記組成物が毎日１回投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物の使用。

【請求項21】

前記組成物が、週に最大で２回または３回投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物の使用。

【請求項22】

前記組成物が、毎週または隔週に１回投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物の使用。

【請求項23】

前記組成物が毎月１回投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本出願は、２０１９年６月２８日出願の米国仮特許出願第６２／８６８，１３４号に対する優先権を主張し、その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【技術分野】

【0002】

本発明は、レボドパおよびそのプロドラッグのポリマーコンジュゲート、並びにポリマーコンジュゲートのポリマーナノ粒子／微粒子製剤に関する。これらの化合物および組成物は、パーキンソン病の治療に有用である。

【背景技術】

【0003】

レボドパは、（Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸

【化1】

の共通名であり、ドーパミンの主な供給源である芳香族アミノ酸誘導体である。ヒトおよび他の動物において、レボドパはアミノ酸Ｌ－チロシンから合成され、集合的にカテコールアミンとして知られる神経伝達物質ドーパミン、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）およびエピネフリン（アドレナリン）の合成における前駆体として働く。

【0004】

パーキンソン病（ＰＤ）は、６０歳を超える人口の約１～２％が罹患する進行性神経変性疾患である。症状は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの選択的変性によって引き起こされる、安静時振戦、硬直、運動の緩徐性および姿勢不安定を含み、黒質線条体経路の破壊および線条体ドーパミンレベルの低下をもたらす。非特許文献１。

【0005】

ＰＤの治療における高用量レボドパ（３～１６ｇ／日）の有効性は、１９６９年に最初に報告された（非特許文献２および非特許文献３）。米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）は、１９７０年にＰＤの治療のためにレボドパを承認した。レボドパは、ドーパミンとは異なり、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができ、中枢神経系並びに末梢循環においてドーパミンに変換される。最も一般的には、レボドパは、ＰＤの治療のためのドーパミン補充剤として使用され、ＰＤにおいて明らかである徐動性症状を制御するのに特に有効である。レボドパは、パーキンソン病の全ての段階の対症療法に推奨され、経口経路によって毎日複数回投与される。レボドパは、通常、末梢においてドーパミンに変換されるレボドパの量を減少させるために、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤であるカルビドパと共に投与される。この併用療法は、より多くのレボドパがＢＢＢを通過することを可能にする。ドーパミンに変換されると、シナプス後ドーパミン作動性受容体を活性化し、内因性ドーパミンの減少を補償する。

【0006】

レボドパは小腸に吸収され、投与された経口用量の９５％は、胃、腸管腔、腎臓および肝臓において芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）酵素によって前全身的にドーパミンに脱炭酸される。レボドパはまた、肝カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素系によって３－Ｏメチルドーパ（３－ＯＭＤ）にメトキシ化され得、これは中枢ドーパミンに変換することができない。したがって、レボドパの経口用量のわずかな部分のみが、ＢＢＢを通過して中枢神経系（ＣＮＳ）に輸送され、そこで脳のＡＡＤＣ酵素によって神経伝達物質ドーパミンに変換される。ドーパミンはさらに、様々な代謝過程を介して硫酸化またはグルクロン酸化代謝産物およびホモバニリン酸に変換される。レボドパの主要な代謝産物は、３，４－ジヒドロキシフェニル酢酸（１３～４７％）およびホモバニリン酸（２３～３９％）である。

【0007】

胃ＡＡＤＣおよびＣＯＭＴ酵素はレボドパを分解するので、薬は以下を与えられる：
ｉ）末梢ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤（カルビドパ）、これがないとレボドパの９０％が腸壁で代謝される、および
ｉｉ）ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポン）これはレボドパの末梢損失を約５％抑制する。

【0008】

ＡＡＤＣおよびＣＯＭＴの阻害剤は、胃および末梢におけるレボドパの脱カルボキシル化を阻害し、より多くのレボドパを、ＢＢＢを通過する輸送に利用可能にして、脳のドーパミン含有量を増加させる。カルビドパは、レボドパと共に投与した場合、所与の応答を生じるのに必要なレボドパの量を７５％減少させる。２００ｍｇ用量のエンタカポンをレボドパ／カルビドパと同時投与すると、レボドパ血漿曝露が３５～４０％増加する。

【0009】

レボドパ単独の血漿半減期は約５０分である。カルビドパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）およびＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ５０－２００）と共に投与した場合、その半減期は１．５時間に増加する（Ｓｉｎｅｍｅｔラベル、ＮＤＡ１７５５５）。ピーク血漿濃度に達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は、Ｓｉｎｅｍｅｔでは約０．５時間であり、Ｓｉｎｅｍｅｔ ＣＲでは２時間であり、ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、Ｓｉｎｅｍｅｔ対Ｓｉｎｅｍｅｔ ＣＲ（Ｓｉｎｅｍｅｔ ＣＲラベル、ＮＤＡ０１９８５６）では、１１５１ｎｇ／ｍＬ対３２５６ｎｇ／ｍＬであった。Ｓｔａｌｅｖｏ（登録商標）（カルビドパ、レボドパおよびエンタカポンの組合せ、３７．５／１５０／２００ｍｇ）の投与後、ｔ_ｍａｘは約１．５時間であり、Ｃ_ｍａｘは１２７０±３２９ｎｇ／ｍＬである（ＳＴＡＬＥＶＯ ラベル、ＮＤＡ２１４８５）。

【0010】

レボドパの共通の副作用には、悪心、嘔吐、口渇、食欲不振、胸やけ、下痢、便秘、めまい、筋肉痛、しびれまたは刺痛および睡眠障害が含まれる。重篤な副作用には、気分の変化、まばたき／痙攣の増加、および不随意運動／痙攣の悪化が含まれる。ジスキネジアおよび異常な不随意運動を含む運動症状の変動は、レボドパの薬物動態、その不規則な取り込み、短い半減期、低いバイオアベイラビリティおよび血漿濃度の著しい変動と密接に関連する。非特許文献４および非特許文献５。

【0011】

ジスキネジアの発症は、より低い用量のレボドパを使用することによって、および安定したドーパミンレベルを維持することによって回避することができる。連続的なドーパミン作動性刺激を達成するためのレボドパの送達経路を見出すための研究が進行中である。Ａｂｂｖｉｅ（Ｄｕｏｐａ（登録商標））によって開発された空腸内注入は、２０１５年にＦＤＡによって承認された進行性パーキンソン病の患者における運動変動の治療のための連続注入によって与えられる。Ａｃｏｒｄａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によるＩｎｂｒｉｊａ（登録商標）であるレボドパ吸入粉末は、２０１８年にＦＤＡによって承認された。ＡＢＢＶ－９５１（Ａｂｂｖｉｅ）およびＮＤ６０１２（Ｎｅｕｒｏｄｅｒｍ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｔａｎａｂｅ）などの連続皮下（ＳＣ）注入のためのいくつかの他の製剤が開発中である。

【0012】

レボドパは、より良好な脳取り込みのために水溶性エステルおよびアミド誘導体に修飾されている。レボドパには、プロドラッグ誘導体として修飾する活性官能基が３種類あるため、多くのプロドラッグが報告されている。３，４位に２つのベンジルヒドロキシル基があり、２位に１つのアミン基があり、末端に１つの活性カルボキシル基がある。レボドパの２つのヒドロキシル基は、エステル誘導体に修飾することができる。レボドパのメチルエステル（Ｌｅｖｏｍｅｔ（登録商標））は既に市販されている。しかしながら、エチルエステル誘導体（Ｅｔｉｌｅｖｏｄｏｐａ、ＴＶ－１２０３）は、第ＩＩＩ相臨床試験においてレボドパよりも有効性が低いことが見出された。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｏｌａｎｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００９；７２（２１Ｓｕｐｐｌ４）：Ｓ１－１３６

【非特許文献2】Ｃｏｔｚｉａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９６９；２８０（７）：３３７－３４５

【非特許文献3】Ｙａｈｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ． １９６９；２１（４）：３４３－３５４

【非特許文献4】ＬｅＷｉｔｔ，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１５；３０（１）：６４－７２

【非特許文献5】Ｔａｍｂａｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１８；１６（８）：１２３９－１２５２

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0014】

本発明は、レボドパおよびそのプロドラッグと、直鎖状、分枝状および球状の生体適合性ポリマーとの特定のポリマーコンジュゲートを提供する。これらの化合物は、非常に短い半減期を有する遊離レボドパと比較して持続放出特性を提供する。本発明はまた、生体適合性の薬学的に許容されるポリマーを使用するレボドパのポリマーコンジュゲートおよびそのプロドラッグのナノ粒子／微粒子製剤を提供する。

【0015】

本発明の化合物および組成物は、改良されたバイオアベイラビリティを提供し、レボドパの投与頻度および総投与量を減少させ、それによって単独でまたはカルビドパおよび／またはエンタカポンと組み合わせて使用されるレボドパの副作用プロファイルを改良する。

【0016】

いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：

【化2】

またはその薬学的に許容される塩、水和物、および／または溶媒和物を提供し、
Ｒ_１は、薬学的に許容されるポリマー鎖を含む薬学的に許容されるポリマー部分であり、カルボニル基がエステル、アミド、カルボネートまたはカルバマート結合を介してＲ_１に結合され；
Ｒ_２は、水素、または－（Ｃ＝０）Ｒ_５であり、式中、Ｒ_５は、Ｃ_１－３直鎖または分岐鎖アルキル基であり；かつ
Ｒ_３およびＲ_４は独立して、水素、Ｃ_１－３直鎖または分岐鎖アルキル基、または－（Ｃ＝０）Ｒ_６から選択され、Ｒ_６は－（０－ＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｎ－ＯＣＨ_３またはＣ_１－３直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、ｎは１～５である。

【0017】

本発明のさらに他の実施形態は、以下を含むマイクロまたはナノ粒子を含む医薬組成物：
薬学的有効量の式Ｉの化合物；および
第２の薬学的に許容されるポリマー
を提供し、
式Ｉの化合物は、第２の薬学的に許容されるポリマー中にカプセル化されている。本発明において使用される薬学的に許容されるポリマーは、直鎖状、分枝状または球状であり得る。

【0018】

本発明のいくつかの実施形態では、薬学的に許容されるポリマーおよび／または第２の薬学的に許容されるポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリ（乳酸）－ブタノール、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（Ｌ－リジン）、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）、およびポリ（（Ｎ－ヒドロキシアルキル）グルタミン）、デキストリン、ヒドロキシエチルデンプン、ポリシアル酸、ポリアセタール、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド共重合体、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、並びに、それらの混合物、組合せおよびコポリマーからなる群から独立して選択される。本発明のいくつかの実施形態では、薬学的に許容されるポリマーおよび／またはカプセル化に使用される第２の薬学的に許容されるポリマーは、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＶＡ、およびそれらの組合せからなる群から異なる割合で選択される。

【0019】

本発明の特定の実施形態は、薬学的有効量の式Ｉの化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。特に、ヒマシ油またはその誘導体を賦形剤として使用することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容される両親媒性化合物を使用するリポソームまたはミセルの形態である。

【0020】

本発明の特定の実施形態において、式Ｉのポリマーカプセル化化合物を含むマイクロまたはナノ粒子組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む。

【0021】

本発明の組成物は、ＰＤの治療に有用である。特に、組成物は、ＵＳＦＤＡまたは他の国の医薬品規制当局によって承認されたレボドパ単独またはカルビドパおよび／またはエンタカポンと組み合わせたレボドパの指示などの、単独でまたはカルビドパおよび／もしくはエンタカポンと組み合わせて使用されるレボドパと同じ治療に有用である。

【0022】

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下などの非経口経路によって投与することができる。特定の他の実施形態において、本発明の組成物は、経皮パッチ、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、軟膏、スプレー、および点眼剤の形態などで局所的に投与され得、これらは、経皮的に適用されるか、結膜に適用されるか、または吸入によって適用される。

【0023】

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、毎日１回、または毎週２回または３回投与され得る。他の実施形態において、本発明の組成物は、週に１回、隔週に１回、または月に１回投与され得る。

【0024】

本発明の組成物は、レボドパと比較して優れた薬物動態学的特性などの改良された化学的および薬学的特性を提供し、式Ｉの化合物の構造、組成物の性質、および／または投与様式に起因して、治療的血漿濃度を達成するために実質的に低減された投与量を必要とする。本発明の組成物は、有害事象および薬物動態の変動を低減する。

【発明の詳細な説明】

【0025】

レボドパのプロドラッグは、レボドパのフェニル環および／またはアミン基の一方または両方の反応性ヒドロキシル基をマスクする適切な化学部分を使用することによって得られる。いくつかの実施形態では、レボドパの３位および４位におけるＯ－ジアセチル誘導体または短いポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位（反復単位ｎ＝１～５）を用いてエステル結合を生成することができ、これは最終的に身体系において遊離レボドパに変換される。２つのヒドロキシル基は、作用の持続時間を延長するためにＯ－メトキシ基に変換することもできる。アミン基がアセトアミドに変換されるアセトアミドの形態のレボドパのアミドプロドラッグは、全身投与時にレボドパと比較してより良好なＣ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘおよびＡＵＣ（時間の関数としての血漿中の薬物濃度の変化を表す曲線下面積）を有することが確立されている（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．２０１０；５３：７５１－７５４）。従って、Ｎ－アセチル化反応をレボドパを用いて行うことができ、改善された有効性のためにアセトアミド基を使用する。ここで注目に値するのは、レボドパのプロドラッグ製剤の大部分において、血漿中のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣおよびｔ_ｍａｘの値が知られていることである。特定のプロドラッグ製剤の血漿中のより良好なＣ_ｍａｘ値がより良好な脳取り込みを有する必要はない。血漿中のＣ_ｍａｘおよびｔ_ｍａｘに差異がなくても、レボドパと比較して、そのようなプロドラッグを有する脳においてドーパミンの量の上昇が観察されたことが証明されている（Ｉｓｈｉｋｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９９５；１１６：５１－６３）。

【0026】

レボドパのカルボン酸官能基を用いて生体適合性ポリマーへのインビボで切断可能な結合が生成され、その結果、ポリマーは、レボドパがクリアランスなしにより長い時間血漿中を循環することを可能にする。それはまた、ＡＡＤＣおよびＣＯＭＴ酵素によるレボドパのドーパミンへの末梢分解の機会を減少させ、それによって脳におけるその後のレボドパの利用可能性を増加させる。式Ｉのコンジュゲート化合物は、脳へのレボドパの送達の増加と共にレボドパの持続的な血漿レベルを提供し、有効性の改善をもたらす。

【0027】

本発明において使用される薬学的に許容されるポリマーは、非毒性、非免疫原性、非抗原性、水に高度に可溶性およびＦＤＡ（Ｔｈｅ Ｆｏｏｄａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）承認であり得る。薬物へのポリマーの共有結合は、その流体力学的サイズ（溶液中のサイズ）を増加させることができ、これは、腎クリアランスを低下させることによってその循環時間を延長する（Ｋｎｏｐ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．ＣｈｅｍｉｅＩｎｔ．Ｅｄ．２０１０；４９（３６）：６２８８－６３０８；Ｖｏｎｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ．２００５；１０（２１）：１４５１－１４５８；およびＨａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００３；２（３）：２１４－２２１）。本発明のポリマーコンジュゲート化合物および本発明のポリマーカプセル化組成物は、以下を含むいくつかの利点を有する：より低い用量での増加したバイオアベイラビリティ；各投与後の所定の期間にわたる予測可能な薬物放出プロファイル；より良好な患者コンプライアンス；適用の容易さ；初回通過代謝の回避による改善された全身利用可能性；治療の有効性を損なうことなく低減された投与頻度；副作用の発生率の減少；医療の全体的なコスト削減。

【0028】

式Ｉのポリマーコンジュゲートは、当該技術で既知の方法、例えば、Ｓｋ ＵＨ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．２０１３；１４（３）：８０１－８１０によって調製することができる。ポリマーカプセル化マイクロ／ナノ粒子は、当該技術で既知の方法によって調製することができる。例えば、Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６；７：１８５；Ｑｕｔａｃｈｉ Ｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ．２０１４；１０（１２）：５０９０－５０９８。

【0029】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物中の薬学的に許容されるポリマー鎖は、１５～７５モノマー単位、２０～７０モノマー単位、または２５～６５モノマー単位を含む。他の実施形態では、ポリマーは、１ｋＤａ～７５ｋＤａ、２ｋＤａ～６０ｋＤａ、または３ｋＤａ～５０ｋＤａの範囲の分子量を有する。

【0030】

特定の他の実施形態では、式Ｉの化合物中の薬学的に許容されるポリマー鎖は、４～１２０個のモノマー単位、４～７５個のモノマー単位、４～５０個のモノマー単位、または４～３０個のモノマー単位を含む直鎖または分枝鎖ＰＥＧである。特定の他の実施形態において、ポリマーは、１２～１２０個のモノマー単位、１２～７５個のモノマー単位、１２～７５個のモノマー単位、または１２～３０個のモノマー単位を含む直鎖または分枝鎖ＰＥＧである。いくつかの他の実施形態では、ポリマー鎖は、１１～２０個のモノマー単位、２６～４２個のモノマー単位、４９～６４個のモノマー単位、または７２～１１１個のモノマー単位を含む直鎖または分枝鎖ＰＥＧである。特定の他の実施形態において、ポリマー鎖は、０．４ｋＤａ～５０ｋＤａ、０．５ｋＤａ～５０ｋＤａ、０．８ｋＤａ～５０ｋＤａ、または１ｋＤａ～５０ｋＤａの範囲の分子量を有する直鎖または分枝鎖ＰＥＧである。

【0031】

本発明の文脈における「カプセル化された」という用語は、式Ｉの化合物の約２０％～約８０％がポリマーによって封入／被覆／コーティングされるように、コーティングされ、被覆され、または囲まれることを意味する。

【0032】

いくつかの実施形態では、ＰＬＧＡ、およびＰＬＧＡと他のポリマー、例えばＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＶＡとの異なる比率の混合物を使用して、本発明の化合物をカプセル化して微粒子を形成する。その優れた生体適合性のため、ＰＬＧＡは、親水性および疎水性の小分子薬物、ＤＮＡ、およびタンパク質を含む広範囲の治療薬のカプセル化に広く使用される薬学的に許容される生分解性ポリマーである。ＰＥＧ、ポリ（オルトエステル）、キトサン、アルギン酸塩、コーヒー酸、ヒアルロン酸などの他の添加剤を使用して、ＰＬＧＡ微粒子における薬物負荷および効率を増強することができる。ＰＬＧＡは、ＰＬＡおよびＰＧＡの様々な組成であり得、ＰＬＡ中のＰＧＡの比率は２０～８０％であり、逆もまた同様である。

【0033】

いくつかの実施形態では、本発明の組成物中の式Ｉの化合物の量は、毎日１回投与されるレボドパの１００ｍｇ～２０００ｍｇ当量の範囲である。１０～２００ｍｇのカルビドパおよび／または２００～１６００ｍｇのエンタカポンを含む組成物は、ＰＤの治療のために本発明の組成物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、式Ｉの化合物に加えてカルビドパおよび／またはエンタカポンを含み得る。レボドパと同時投与されるカルビドパの量は、レボドパの量に対して１：１０～１：４の比であり得る。エンタカポンは、２００ｍｇの用量のレボドパと同時投与され得、その投与量は必要に応じて繰り返され得る。１０ｍｇ～２００ｍｇ／日の量のカルビドパおよび／または２００ｍｇ～１６００ｍｇ／日の量のエンタカポンは、本発明の化合物または組成物と同時投与され得る。

【0034】

いくつかの実施形態では、本発明の組成物の剤形は、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射または皮内注射を含む、患者への非経口投与に適合される。他の実施形態において、組成物は、デポー剤として投与され得る。式Ｉのレボドパポリマーコンジュゲートの非経口注射の際、酵素的切断が起こり、レボドパおよび／またはそのプロドラッグ、およびコンジュゲーションに使用されるそれぞれのポリマーを生成し得る。

【0035】

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、１つまたは複数の薬学的に有効な担体または賦形剤をさらに含む。非経口投与に適した医薬組成物には、以下が含まれる：抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射液；および、懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液。

【0036】

組成物は、単位用量または複数回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。

【実施例】

【0037】

ａ）式Ｉのポリマーコンジュゲートの調製
レボドパは、当該技術で既知の方法によって調製されるか、または商業的供給源から入手され得る。レボドパの全てのプロドラッグ（３，４位のエステルおよび２位のアミド）はまた、当該技術において既知の方法によって調製され得る。

【0038】

レボドパまたはそのプロドラッグを無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に窒素雰囲気下で溶解する。ＤＭＦに溶解されたＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を、反応混合物に加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ＤＭＦに溶解された計算量の直鎖状、分枝状ＰＥＧまたは任意の他のカルボキシレート官能化球状ポリマーを反応混合物に加え、反応混合物を窒素雰囲気下で２日間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた反応混合物を、透析膜（ＭＷＣＯ １ｋＤａ）を用いて２４時間、次いで水で透析する。得られた水を凍結乾燥して、最終レボドパポリマーコンジュゲートを得る。逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってコンジュゲートの純度をチェックし、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）およびマトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析によってポリマーコンジュゲートのローディングを特徴付け／計算する。

【0039】

ｂ）式Ｉの化合物の微粒子の調製
レボドパ微粒子の調製には、ナノ沈殿技術を使用する。簡潔には、レボドパまたはレボドパプロドラッグのいずれかおよびポリマー（例えば、ＰＬＧＡ）を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）に異なる比率で溶解し、必要であれば、混合物を５～１０分間超音波処理に供して溶解を達成する。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７などの親水性非イオン性界面活性剤（例えばトリブロックコポリマー）を５０ｍＬの脱イオン水に溶解し、様々な速度で撹拌しながら１ｍＬ／１０分の流速でシリンジを使用してレボドパ／ＰＬＧＡ溶液を滴加する。遠心分離し、得られたナノ懸濁液を凍結保護剤（例えば、２％スクロース）で凍結乾燥する。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線回折（ＸＲＤ）を用いて微粒子を特徴付ける。

【国際調査報告】