特表 2022-539286 標的特異的ＣＲＩＳＰＲ変異体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-08

(54)【発明の名称】標的特異的ＣＲＩＳＰＲ変異体

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/55 20060101AFI20220901BHJP

   C12N 15/31 20060101ALI20220901BHJP

   C12N 15/86 20060101ALI20220901BHJP

   C12N 15/11 20060101ALI20220901BHJP

   C12N 9/22 20060101ALI20220901BHJP

【ＦＩ】

C12N15/55 ZNA

C12N15/31

C12N15/86 Z

C12N15/11 Z

C12N9/22

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021563732

(86)(22)【出願日】2019-04-26

(85)【翻訳文提出日】2021-12-24

(86)【国際出願番号】 KR2019005110

(87)【国際公開番号】W WO2020218657

(87)【国際公開日】2020-10-29

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516355531

【氏名又は名称】ツールゲン インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＴＯＯＬＧＥＮ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】110002262

【氏名又は名称】ＴＲＹ国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】イ ジュンソン

(72)【発明者】

【氏名】ジョン ミンヒ

(72)【発明者】

【氏名】チェ ユリ

(72)【発明者】

【氏名】イ ジョンジュン

【テーマコード（参考）】

4B050

【Ｆターム（参考）】

4B050CC04

4B050DD02

4B050KK13

4B050LL01

4B050LL03

(57)【要約】

本発明は、人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムに関する。より具体的に、標的特異性が向上した人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素およびこれを含む人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを利用したゲノムおよび／またはエピゲノム（ｅｐｉｇｅｎｏｍｅ）の操作または変形、ゲノム標的化、ゲノム校正および体外診断などの用途に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

人為的な操作を含むＳｐＣａｓ９変異体であって、
前記人為的な操作は、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９（ＳｐＣａｓ９）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸の人為的な操作を含み、標的特異性が向上したＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項2】

前記エンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）は、ＳｐＣａｓ９の１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０３０番目のグリシン（Ｇ１０３０）までのアミノ酸配列で構成された領域であることを特徴とする請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項3】

前記エンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）は、ＳｐＣａｓ９のＹ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９、およびＧ１０３０を含むことを特徴とする請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項4】

前記ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９のＹ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９、およびＧ１０３０からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸であることを特徴とする請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項5】

前記ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸はＳｐＣａｓ９のＥ１００７であることを特徴とする請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項6】

前記人為的な操作は、ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸の除去（ｄｅｌｅｔｉｏｎ）であることを特徴とする請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項7】

前記人為的な操作は、ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸に置換することであることを特徴とする請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項8】

前記他のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸に比べて官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）の大きさが相対的に小さいアミノ酸であることを特徴とする請求項７に記載のことを特徴とするＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項9】

前記他のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸に比べて官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）の大きさが相対的に大きいアミノ酸であることを特徴とする請求項７に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項10】

前記他のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸に比べて疏水性指標（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｙ ｉｎｄｅｘ）が相対的に大きいアミノ酸であることを請求項７に記載の特徴とするＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項11】

前記他のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸に比べて疏水性指標（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｙ ｉｎｄｅｘ）が相対的に小さいアミノ酸であることを特徴とする請求項７に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項12】

前記他のアミノ酸は、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）で中性電荷（ｎｅｕｔｒａｌ ｃｈａｒｇｅ）を有するアミノ酸であることを特徴とする請求項７に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項13】

前記ＳｐＣａｓ９変異体は、Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｆ５３９，Ｉ６０１，Ｍ７６３，Ｋ８９０，Ｄ９６５，Ｆ１０３８，Ｔ１１０２およびＤ１１２７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸の人為的な変形を追加でさらに含むことを特徴とする請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項14】

前記ＳｐＣａｓ９変異体は、Ｆ５３９、Ｍ７６３およびＫ８９０の人為的な変形を追加でさらに含むことを特徴とする請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項15】

請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体がＳｐＣａｓ９の１００７番目のグルタミン酸の人為的な操作を含む標的特異的ＳｐＣａｓ９（Ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳｐＣａｓ９、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９）変異体。

【請求項16】

前記人為的な操作は、ＳｐＣａｓ９の１００７番目のグルタミン酸の除去または他のアミノ酸での置換であることを特徴とする請求項１５に記載の標的特異的ＳｐＣａｓ９（Ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳｐＣａｓ９、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９）変異体。

【請求項17】

前記他のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９の１００７番目のグルタミン酸に比べて官能基の大きさが相対的に大きいか、または小さいアミノ酸であることを特徴とする請求項１６に記載の標的特異的ＳｐＣａｓ９（Ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳｐＣａｓ９、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９）変異体。

【請求項18】

前記他のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９の１００７番目のグルタミン酸に比べて疏水性指標が相対的に大きいか、または小さいアミノ酸であることを特徴とする請求項１６に記載の標的特異的ＳｐＣａｓ９（Ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳｐＣａｓ９、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９）変異体。

【請求項19】

前記他のアミノ酸は、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）で中性電荷（ｎｅｕｔｒａｌ ｃｈａｒｇｅ）を有するアミノ酸であることを特徴とする請求項１６に記載の標的特異的ＳｐＣａｓ９（Ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳｐＣａｓ９、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９）変異体。

【請求項20】

前記他のアミノ酸は、ロイシンまたはプロリンであることを特徴とする請求項１６に記載の標的特異的ＳｐＣａｓ９（Ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳｐＣａｓ９、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９）変異体。

【請求項21】

前記標的特異的ＳｐＣａｓ９（Ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳｐＣａｓ９、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９）変異体は、Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｆ５３９，Ｉ６０１，Ｍ７６３，Ｋ８９０，Ｄ９６５，Ｆ１０３８，Ｔ１１０２およびＤ１１２７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸の人為的な変形を追加でさらに含むことを特徴とする請求項１５に記載の標的特異的ＳｐＣａｓ９（Ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳｐＣａｓ９、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９）変異体。

【請求項22】

前記標的特異的ＳｐＣａｓ９（Ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳｐＣａｓ９、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９）変異体は、Ｆ５３９、Ｍ７６３およびＫ８９０の人為的な変形を追加でさらに含むことを特徴とする請求項１５に記載の標的特異的ＳｐＣａｓ９（Ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳｐＣａｓ９、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９）変異体。

【請求項23】

請求項１５に記載のＴＳ－ＳｐＣａｓ９変異体を含む融合蛋白質。

【請求項24】

前記融合蛋白質は、１つ以上の機能的（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）ドメインを含むことを特徴とする請求項２３に記載の融合蛋白質。

【請求項25】

前記機能的（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）ドメインは、メチラーゼ（ｍｅｔｈｙｌａｓｅ）活性、ジメチラーゼ（ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ）活性、転写促進（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）活性、転写阻害（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）活性、転写放出因子（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｆａｃｔｏｒ）活性、ヒストン変形（ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）活性、ＲＮＡ切断（ｃｌｅａｖａｇｅ）活性または核酸結合（ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ）活性を有するドメイン、蛋白質（ペプチド含む）の単離精製のためのタグ（ｔａｇ）またはレポーター遺伝子、ＮＬＳ（ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｒ ｓｉｇｎａｌ）またはＮＥＳ（ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｒ ｓｉｇｎａｌ）、およびデアミナーゼ（ｄｅａｍｉｎａｓｅ）からなる群より選択される１つ以上であることを特徴とする請求項２４に記載の融合蛋白質。

【請求項26】

請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体、請求項１５に記載のＴＳ－ＳｐＣａｓ９変異体、または請求項２３に記載の融合蛋白質をコードする核酸。

【請求項27】

請求項２６に記載の核酸を含むベクター。

【請求項28】

請求項２６に記載の核酸または請求項２７に記載のベクターを含む細胞。

【請求項29】

請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体、請求項１５に記載のＴＳ－ＳｐＣａｓ９変異体、または請求項２３に記載の融合蛋白質とｇＲＮＡを細胞に導入するステップを含む細胞のゲノムを人為的に操作する方法。

【請求項30】

前記ｇＲＮＡは、前記細胞のゲノム内に存在する標的遺伝子の標的配列に相補的結合するヌクレオチド配列を含む核酸であることを特徴とする請求項２９に記載の細胞のゲノムを人為的に操作する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９システムに関する。より具体的に、標的特異性が向上した人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素およびこれを含む人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９システムを利用したゲノムおよび／またはエピゲノム（ｅｐｉｇｅｎｏｍｅ）の操作または変形、ゲノム標的化、ゲノム校正、および体外診断などの用途に関する。

【背景技術】

【0002】

ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９システムは、標的な遺伝子または核酸に相補的な配列を有するｇｕｉｄｅ ＲＮＡ（ｇＲＮＡ）と標的な遺伝子または核酸を切断できるヌクレアーゼＣＲＩＳＰＲ酵素で構成され、ｇＲＮＡとＣＲＩＳＰＲ酵素はＣＲＩＳＰＲ複合体を形成し、形成されたＣＲＩＳＰＲ複合体によって標的な遺伝子または核酸を切断または変形させる。

【0003】

しかしながら、上記のような標的な遺伝子または核酸を変形させる効果とともに望まない非標的遺伝子または核酸を変形させる問題は、まだ解決されていない。上記非標的遺伝子または核酸は、ｇＲＮＡと一部の相補的な配列を有する遺伝子位置として、上記ｇＲＮＡと部分的な相補的結合を形成することができ、このような部分的な相補的結合はＣＲＩＳＰＲ複合体が当該遺伝子位置、すなわち、変形の対象でない非標的遺伝子または核酸を切断または変形させることができる。

【0004】

したがって、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９システムを利用した標的な遺伝子または核酸を特異的に変形させる効率を増大するために、または、非標的遺伝子または核酸の変形に起因し得る遺伝的結合などの問題点を解決するためにＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９システムの標的特異性を増加させることが重要である。このようなＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９システムの標的特異性を増加させるために、非標的遺伝子候補が少ないｇＲＮＡ選定と共にＣＲＩＳＰＲ酵素の活性および／または特異性を調節するなどの様々な研究が試みられている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】ＷＯ ２０１９－００９６８２

【特許文献2】ＷＯ ２０１７－２１７７６８

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｋｉｍ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ １２，２３７－２４３，２３１ ｐ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ２４３ （２０１５）

【非特許文献2】Ｔｓａｉ，Ｓ．Ｑ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ３３，１８７－１９７ （２０１５）

【非特許文献3】Ｋｉｍ，Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｄ．，Ｃｈｏ，Ｓ．Ｗ．，Ｋｉｍ，Ｊ．＆ Ｋｉｍ，Ｊ．Ｓ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ ２４，１０１２－１０１９ （２０１４）

【非特許文献4】Ｃｈｏ，Ｓ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ ２４，１３２－１４１ （２０１４）

【非特許文献5】Ｍａｌｉ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ３１，８３３－８３８ （２０１３）

【非特許文献6】Ｒａｎ，Ｆ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １５４，１３８０－１３８９ （２０１３）

【非特許文献7】Ｆｕ，Ｙ．，Ｓａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｒｅｙｏｎ，Ｄ．，Ｃａｓｃｉｏ，Ｖ．Ｍ．＆ Ｊｏｕｎｇ，Ｊ．Ｋ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ３２，２７９－２８４ （２０１４）

【非特許文献8】Ｎｉｓｈｉｍａｓｕ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １５６，９３５－９４９ （２０１４）

【非特許文献9】Ｋｌｅｉｎｓｔｉｖｅｒ，Ｂ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ５２９，４９０－４９５ （２０１６）

【非特許文献10】Ｓｌａｙｍａｋｅｒ，Ｉ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５１，８４－８８ （２０１６）

【非特許文献11】Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ （２０１７）

【非特許文献12】Ｋｌｅｉｎｓｔｉｖｅｒ，Ｂ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ３３，１２９３－１２９８ （２０１５）

【非特許文献13】Ｋｌｅｉｎｓｔｉｖｅｒ，Ｂ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ５２３，４８１－４８５ （２０１５）

【非特許文献14】Ｃｈｅｎ，Ｚ．＆ Ｚｈａｏ，Ｈ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３３，ｅ１５４ （２００５）

【非特許文献15】Ｈｓｕ，Ｐ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ３１，８２７－８３２ （２０１３）

【非特許文献16】ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｇ．Ｊ．＆ Ｃｒａｉｇ，Ｎ．Ｌ．ＢＭＣ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ６，３９ （２００６）

【非特許文献17】Ｋｕｌｃｓａｒ，Ｐ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ １８，１９０ （２０１７）

【非特許文献18】Ｚｈａｎｇ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ １８，１９１ （２０１７）

【非特許文献19】Ｋｏｍｏｒ，Ａ．Ｃ．，Ｋｉｍ，Ｙ．Ｂ．，Ｐａｃｋｅｒ，Ｍ．Ｓ．，Ｚｕｒｉｓ，Ｊ．Ａ．＆ Ｌｉｕ，Ｄ．Ｒ．Ｎａｔｕｒｅ ５３３，４２０－４２４ （２０１６）

【非特許文献20】Ｋｉｍ，Ｄ．，Ｋｉｍ，Ｓ．，Ｐａｒｋ，Ｊ．＆ Ｋｉｍ，Ｊ．Ｓ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ ２６，４０６－４１５ （２０１６）

【非特許文献21】Ｇｅｉｓｓｍａｎｎ，Ｑ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８，ｅ５４０７２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の具体的な一例として標的特異性が向上した人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、上記課題を解決するための人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素に関するものである。より具体的に、標的遺伝子または核酸に対する標的特異性が向上したＣａｓ９およびこれを利用したＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９システムに関する。

【0009】

本発明は、特定目的のために人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素を提供する。

【0010】

一実例では、人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、人為的な操作を含むＳｐＣａｓ９変異体であり、上記人為的な操作は、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃａｓ９（ＳｐＣａｓ９）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸の人為的な操作を含むこともできる。

【0011】

上記人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、標的特異性が向上したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0012】

上記エンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用する領域であり得る。

【0013】

上記エンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）は、ＳｐＣａｓ９の１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０３０番目のグリシン（Ｇ１０３０）までのアミノ酸配列で構成された領域であり得る。

【0014】

この時、上記エンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）は、ＳｐＣａｓ９のＹ１００１、Ｐ１００２、Ｋ１００３、Ｌ１００４、Ｅ１００５、Ｓ１００６、Ｅ１００７、Ｆ１００８、Ｖ１００９、Ｙ１０１０、Ｇ１０１１、Ｄ１０１２、Ｙ１０１３、Ｋ１０１４、Ｖ１０１５、Ｙ１０１６、Ｄ１０１７、Ｖ１０１８、Ｒ１０１９、Ｋ１０２０、Ｍ１０２１、Ｉ１０２２、Ａ１０２３、Ｋ１０２４、Ｓ１０２５、Ｅ１０２６、Ｑ１０２７、Ｅ１０２８、Ｉ１０２９、およびＧ１０３０を含むこともできる。

【0015】

上記ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９のＹ１００１、Ｐ１００２、Ｋ１００３、Ｌ１００４、Ｅ１００５、Ｓ１００６、Ｅ１００７、Ｆ１００８、Ｖ１００９、Ｙ１０１０、Ｇ１０１１、Ｄ１０１２、Ｙ１０１３、Ｋ１０１４、Ｖ１０１５、Ｙ１０１６、Ｄ１０１７、Ｖ１０１８、Ｒ１０１９、Ｋ１０２０、Ｍ１０２１、Ｉ１０２２、Ａ１０２３、Ｋ１０２４、Ｓ１０２５、Ｅ１０２６、Ｑ１０２７、Ｅ１０２８、Ｉ１０２９、およびＧ１０３０からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸であり得る。

【0016】

この時、上記ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９のＥ１００７であってもよい。

【0017】

上記人為的な操作は、ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸の除去（ｄｅｌｅｔｉｏｎ）であり得る。

【0018】

上記人為的な操作は、ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸に置換することであり得る。

【0019】

この時、上記他のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸に比べて官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）の大きさが相対的に小さいアミノ酸であり得る。

【0020】

上記「官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）」は、アミン（－ＮＨ２）およびカルボキシ（－ＣＯＯＨ）とともにアミノ酸を構成する要素であり、官能基の種類および位置によってアミノ酸の特性が変わることができる。官能基は、サイドチェーン（ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎ）または測鎖とも呼ばれる。

【0021】

この時、上記他のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸に比べて官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）の大きさが相対的に大きいアミノ酸であり得る。

【0022】

この時、上記他のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸に比べて疏水性指標（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｙ ｉｎｄｅｘ）が相対的に大きいアミノ酸であり得る。

【0023】

上記他のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）内に存在する１つ以上のアミノ酸に比べて疏水性指標（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｙ ｉｎｄｅｘ）が相対的に小さいアミノ酸であり得る。

【0024】

この時、上記他のアミノ酸は、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）で官能基の電荷（ｃｈａｒｇｅ）が中性（ｎｅｕｔｒａｌ）電荷であるアミノ酸であり得る。

【0025】

上記ＳｐＣａｓ９変異体は、Ａ２０３、Ｎ２７７、Ｇ３６６、Ｆ５３９、Ｉ６０１、Ｍ７６３、Ｋ８９０、Ｄ９６５、Ｆ１０３８、Ｔ１１０２、およびＤ１１２７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸の人為的な変形を追加でさらに含むことができる。

【0026】

この時、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、Ｆ５３９、Ｍ７６３、およびＫ８９０の人為的な変形を追加でさらに含むことができる。

【0027】

一実例では、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、ＳｐＣａｓ９の１００７番目のグルタミン酸の人為的な操作を含む標的特異的ＳｐＣａｓ９（Ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳｐＣａｓ９、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９）変異体であり得る。

【0028】

上記人為的な操作は、ＳｐＣａｓ９の１００７番目のグルタミン酸の除去または他のアミノ酸への置換であり得る。

【0029】

この時、上記他のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９の１００７番目のグルタミン酸に比べて官能基の大きさが相対的に大きいか、または小さいアミノ酸であり得る。

【0030】

この時、上記他のアミノ酸は、ＳｐＣａｓ９の１００７番目のグルタミン酸に比べて疏水性指標が相対的に大きいか、または小さいアミノ酸であり得る。

【0031】

この時、上記他のアミノ酸は、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）で中性電荷（ｎｅｕｔｒａｌ ｃｈａｒｇｅ）を有するアミノ酸であり得る。

【0032】

この時、上記他のアミノ酸は、ロイシンまたはプロリンであり得る。

【0033】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９変異体は、Ａ２０３、Ｎ２７７、Ｇ３６６、Ｆ５３９、Ｉ６０１、Ｍ７６３、Ｋ８９０、Ｄ９６５、Ｆ１０３８、Ｔ１１０２、およびＤ１１２７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸の人為的な変形を追加でさらに含むことができる。

【0034】

この時、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９変異体は、Ｆ５３９、Ｍ７６３、およびＫ８９０の人為的な変形を追加でさらに含むことができる。

【0035】

一実例では、人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９変異体を含む融合蛋白質であり得る。

【0036】

上記融合蛋白質は、１つ以上の機能的（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）ドメインを含むことができる。

【0037】

この時、上記機能的（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）ドメインは、メチラーゼ（ｍｅｔｈｙｌａｓｅ）活性、ジメチラーゼ（ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ）活性、転写促進（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）活性、転写阻害（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）活性、転写放出因子（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｆａｃｔｏｒ）活性、ヒストン変形（ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）活性、ＲＮＡ切断（ｃｌｅａｖａｇｅ）活性または核酸結合（ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ）活性を有するドメイン、蛋白質（ペプチドを含む）の単離精製のためのタグ（ｔａｇ）またはレポーター遺伝子、ＮＬＳ（ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｒ ｓｉｇｎａｌ）またはＮＥＳ（ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｒ ｓｉｇｎａｌ）、およびデアミナーゼ（ｄｅａｍｉｎａｓｅ）からなる群より選択される１つ以上であり得る。

【0038】

一実例では、人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、上記ＳｐＣａｓ９変異体、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９変異体および／または融合蛋白質をコードする核酸の形態であり得る。

【0039】

一実例では、上記核酸は、ベクターに含まれてもよい。

【0040】

一実例では、上記ＳｐＣａｓ９変異体、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９変異体および／または融合蛋白質をコードする核酸は、細胞に導入されることができる。

【0041】

一実例では、上記ＳｐＣａｓ９変異体、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９変異体および／または融合蛋白質をコードする核酸を含むベクターは、細胞に導入されることができる。

【0042】

一実例では、上記ＳｐＣａｓ９変異体、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９変異体および／または融合蛋白質は、ｇＲＮＡとともに使用して細胞のゲノムを人為的に操作することができる。

【0043】

上記ｇＲＮＡは、上記細胞のゲノム内に存在する標的遺伝子の標的配列に相補的結合するヌクレオチド配列を含む核酸であり得る。

【発明の効果】

【0044】

本発明は、人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素を通じて標的特異性が向上したＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓシステムをゲノムおよび／またはエピゲノム（ｅｐｉｇｅｎｏｍｅ）の操作または変形、ゲノム標的化、ゲノム校正、および体外診断などに利用することができる。

【図面の簡単な説明】

【0045】

【図1】Ｃａｓ９変異体ライブラリーのスクリーニング結果を示すグラフである。

【図2】Ｃａｓ９変異体ライブラリーのスクリーニングした後に得られたＣａｓ９変異体をまとめた表である。

【図3】各変異体のＥＭＸ１遺伝子のオンターゲットおよびオフターゲットに対するｉｎｄｅｌ（％）を示すグラフである。

【図4】Ｅ１００７を様々なアミノ酸で置換したＣａｓ９変異体を利用したＥＭＸ１遺伝子のオンターゲットおよびオフターゲットに対するｉｎｄｅｌ（％）を示すグラフである。

【図5】Ｅ１００７を様々なアミノ酸で置換したＣａｓ９変異体を利用したＤＭＤ遺伝子のオンターゲットおよびオフターゲットに対するｉｎｄｅｌ（％）を示すグラフである。

【図6】Ｅ１００７をアラニン、アルギニン、ロイシン、プロリン、セリンまたはチロシンで置換したＣａｓ９変異体を利用したＥＭＸ１遺伝子のオンターゲットおよびオフターゲットに対するｉｎｄｅｌ（％）を示すグラフである。

【図7】Ｅ１００７をアラニン、アルギニン、ロイシン、プロリン、セリンまたはチロシンで置換したＣａｓ９変異体を利用したＦＡＮＣＦ０２遺伝子のオンターゲットおよびオフターゲットに対するｉｎｄｅｌ（％）を示すグラフである。

【図8】Ｅ１００７をアラニン、アルギニン、ロイシン、プロリン、セリンまたはチロシンで置換したＣａｓ９変異体を利用したＺＳＣＡＮ２遺伝子のオンターゲットおよびオフターゲットに対するｉｎｄｅｌ（％）を示すグラフである。

【図9】Ｅ１００７をアラニン、アルギニン、ロイシン、プロリン、セリンまたはチロシンで置換したＣａｓ９変異体を利用したＲＵＮＸ１遺伝子のオンターゲットおよびオフターゲットに対するｉｎｄｅｌ（％）を示すグラフである。

【図10】Ｅ１００７をアラニン、アルギニン、ロイシン、プロリン、セリンまたはチロシンで置換したＣａｓ９変異体を利用したＤＭＤ遺伝子のオンターゲットおよびオフターゲットに対するｉｎｄｅｌ（％）を示すグラフである。

【図11】Ｅ１００７をアラニン、アルギニン、ロイシン、プロリン、セリンまたはチロシンで置換したＣａｓ９変異体を利用したＨＢＢ０２遺伝子のオンターゲットおよびオフターゲットに対するｉｎｄｅｌ（％）を示すグラフである。

【図12】Ｅ１００７をアラニン、アルギニン、ロイシン、プロリン、セリンまたはチロシンで置換したＣａｓ９変異体を利用したＨＢＢ０３遺伝子のオンターゲットおよびオフターゲットに対するｉｎｄｅｌ（％）を示すグラフである。

【図13】Ｅ１００７をアラニン、アルギニン、ロイシン、プロリン、セリンまたはチロシンで置換したＣａｓ９変異体を利用したＨＢＢ０４遺伝子のオンターゲットおよびオフターゲットに対するｉｎｄｅｌ（％）を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0046】

別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同一の方法および物質が本発明の実施または試験において使用されることができるが、適合した方法および物質が以下に記載される。本明細書に言及されたすべての刊行物、特許出願、特許およびその他の参考文献は、全体が参考により組み込まれる。さらに、物質、方法および実施例は単に例示的であり、制限することを意図していない。

【0047】

本明細書によって開示される内容の一態様は、ＣＲＩＳＰＲ酵素に関する。

【0048】

「ＣＲＩＳＰＲ酵素」は、ＣＲＩＳＰＲ（Ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ Ｒｅｇｕｌａｒｌｙ Ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ Ｓｈｏｒｔ Ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ Ｒｅｐｅａｔｓ）－Ｃａｓ（ＣＲＩＳＰＲ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）システムの主な蛋白質成分であり、ｇｕｉｄｅ ＲＮＡ（ｇＲＮＡ）と複合体を形成してＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓシステムを形成する。

【0049】

上記「ｇＲＮＡ」は、標的遺伝子または核酸に対するｇＲＮＡ－ＣＲＩＳＰＲ酵素複合体、すなわち、ＣＲＩＳＰＲ複合体を特異的標的化できるＲＮＡを指し、ｇＲＮＡは、標的配列に対する特異的ＲＮＡとしてＣＲＩＳＰＲ酵素と結合してＣＲＩＳＰＲ酵素を標的遺伝子または核酸に導くことができる。この時、上記「標的配列」は、標的遺伝子または核酸内に存在するヌクレオチド配列であり、具体的には、標的遺伝子または核酸内の標的領域の一部のヌクレオチド配列であり、ここで「標的領域」は標的遺伝子または核酸内のガイド核酸－エディター蛋白質によって変形され得る部位である。

【0050】

上記ｇＲＮＡは、多数のドメインを含むことができる。それぞれのドメインによって３次元形態またはｇＲＮＡの活性形態の鎖内または鎖間で相互に作用することができる。

【0051】

ｇＲＮＡは、一本鎖ｇＲＮＡ（単一ＲＮＡ分子、ｓｉｎｇｌｅ ｇＲＮＡ、ｓｇＲＮＡ）または二本鎖ｇＲＮＡ（一つを超える通常的に２個の別個のＲＮＡ分子を含む）と呼ぶことができる。

【0052】

一実施形態では、一本鎖ｇＲＮＡは、５’から３’方向へのガイドドメイン、すなわち標的遺伝子または核酸に相補的に結合することができるガイド配列（ｇｕｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を含むドメイン、第１相補的ドメイン、連結ドメイン、第２相補的ドメイン、上記第１相補的ドメインの配列に相補的な配列を有するので第１相補的ドメインと二本鎖核酸を形成できるドメイン、近位ドメイン（ｐｒｏｘｉｍａｌ ｄｏｍａｉｎ）、および選択的に尾部ドメインを含むことができる。

【0053】

別の一実施形態として、二本鎖ｇＲＮＡは、５’から３’方向へのガイドドメイン、すなわち標的遺伝子または核酸に相補的に結合することができるガイド配列（ｇｕｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を含むドメインおよび第１相補的ドメインを含む第１鎖、および第２相補的ドメイン、上記第１相補的ドメインの配列に相補的な配列を有するので第１相補的ドメインと二本鎖核酸を形成できるドメイン、近位ドメイン（ｐｒｏｘｉｍａｌ ｄｏｍａｉｎ）および選択的に尾部ドメインを含む第２鎖を含むことができる。

【0054】

この時、上記第１鎖をｃｒＲＮＡと呼び、上記第２鎖をｔｒａｃｒＲＮＡと呼ぶことができる。上記ｃｒＲＮＡは、ガイドドメインと第１相補的ドメインを含むことができ、上記ｔｒａｃｒＲＮＡは、第２相補的ドメイン、近位ドメイン、および選択的に尾部ドメインを含むことができる。

【0055】

また、他の一実施形態として、一本鎖ｇＲＮＡは、３’から５’方向へのガイドドメイン、すなわち標的遺伝子または核酸に相補的に結合することができるガイド配列（ｇｕｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を含むドメイン、第１相補的ドメイン、および第２相補的ドメイン、上記第１相補的ドメインの配列に相補的な配列を有するので第１相補的ドメインと二本鎖核酸を形成できるドメインを含むことができる。

【0056】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素は、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする配列を有する核酸またはポリペプチド（または、蛋白質）であり得、代表的にはＴｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素またはＴｙｐｅ Ｖ ＣＲＩＳＰＲ酵素がよく使用される。

【0057】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素は、Ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素であり得る。

【0058】

上記Ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素は、Ｃａｓ９であり得る。

【0059】

この時、上記Ｃａｓ９は、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・サーモフィルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）、スターピロコッカス・アウレス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ノカルディオプシス・ダソンヴィレイ（Ｎｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓ ｄａｓｓｏｎｖｉｌｌｅｉ）、ストレプトマイセス・プリスチナエスピラリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｒｉｓｔｉｎａｅｓｐｉｒａｌｉｓ）、ストレプトマイセス・ビリドクロモゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｉｒｉｄｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトマイセス・ビリドクロモゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｉｒｉｄｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトスポランギウム・ロセウム（Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ｒｏｓｅｕｍ）、ストレプトスポランギウム・ロセウム（Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ｒｏｓｅｕｍ）、アリシクロバチルス・アシドカルダリウス（ＡｌｉｃｙｃｌｏｂａｃＨｌｕｓ ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ）、バチルス・シュドマイコイデス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｓｅｕｄｏｍｙｃｏｉｄｅｓ）、バチルス・セレニティレドセンス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｅｌｅｎｉｔｉｒｅｄｕｃｅｎｓ）、エクシグオバクテリウム・シビリクム（Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｉｂｉｒｉｃｕｍ）、ラクトバチルス・デルブリッキー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ）、ラクトバチルス・サリバリウス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、ミクロスキラマリーナ（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｌｌａ ｍａｒｉｎａ）、ブルクホルデリアレス・バクテリウム（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｌｅｓ ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ポラロモナス・ナフタレニボランス（Ｐｏｌａｒｏｍｏｎａｓ ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｉｖｏｒａｎｓ）、ポラロモナス属（Ｐｏｌａｒｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）、クロコスフェラ・ワツゥオニ（Ｃｒｏｃｏｓｐｈａｅｒａ ｗａｔｓｏｎｉｉ）、シアノセイス属（Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ ｓｐ．）、マイクロシスティス・アエルギノサ（Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シネココッカス属（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）、アセトハロビウム・アラバチクム（Ａｃｅｔｏｈａｌｏｂｉｕｍ ａｒａｂａｔｉｃｕｍ）、アンモニフェックス・デゲンシイ（Ａｍｍｏｎｉｆｅｘ ｄｅｇｅｎｓｉｉ）、カルジセルロシロプト・ベシイ（Ｃａｌｄｉｃｅｌｕｌｏｓｉｒｕｐｔｏｒ ｂｅｓｃｉｉ）、カンジダ・デスルフォルディス（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ Ｄｅｓｕｌｆｏｒｕｄｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、フィネゴルディア・マグナ（Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ）、ナトロアナエロビウス・サーモフィルス（Ｎａｔｒａｎａｅｒｏｂｉｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ペロトマキュラム・サーモプロピオニカム（Ｐｅｌｏｔｏｍａｃｕｌｕｍ ｔｈｅｒｍｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃｕｍ）、アシドチオバシラス・カルダス（Ａｃｉｄｉｔｈｉｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｌｄｕｓ）、アシドチオバシラス・フェロオキシダン（Ａｃｉｄｉｔｈｉｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｒｏｏｘｉｄａｎｓ）、アロクロマチウム・ビノスム（Ａｌｌｏｃｈｒｏｍａｔｉｕｍ ｖｉｎｏｓｕｍ）、マリノバクター属（Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）、ニトロソコッカス・ハロフィルス（Ｎｉｔｒｏｓｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｌｏｐｈｉｌｕｓ）、ニトロソコッカス・ワツゥオニ（Ｎｉｔｒｏｓｏｃｏｃｃｕｓ ｗａｔｓｏｎｉ）、シュードアルテロモナス・ハロプランクティス（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ ｈａｌｏｐｌａｎｋｔｉｓ）、クテドノバクテル・ラセミペル（Ｋｔｅｄｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｒａｃｅｍｉｆｅｒ）、メタノハロビウム・エベスティガトゥム（Ｍｅｔｈａｎｏｈａｌｏｂｉｕｍ ｅｖｅｓｔｉｇａｔｕｍ）、アナベナ・バリアビリス（Ａｎａｂａｅｎａ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）、ノドラリア・スプミゲナ（Ｎｏｄｕｌａｒｉａ ｓｐｕｍｉｇｅｎａ）、ノストック属（Ｎｏｓｔｏｃ ｓｐ．）、アルトロスピラマキシマ（Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ ｍａｘｉｍａ）、アルトロスピラプラテンシス（Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ ｐｌａｔｅｎｓｉｓ）、アルトロスピラ属（Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ ｓｐ．）、リンビア属（Ｌｙｎｇｂｙａ ｓｐ．）、マイクロコレ ウスクトノプラステス（Ｍｉｃｒｏｃｏｌｅｕｓ ｃｈｔｈｏｎｏｐｌａｓｔｅｓ）、オシラトリア属（Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｉａ ｓｐ．）、ペトロトガモビリス（Ｐｅｔｒｏｔｏｇａ ｍｏｂｉｌｉｓ）、サーモシフォ・アフリカヌス（Ｔｈｅｒｍｏｓｉｐｈｏ ａｆｒｉｃａｎｕｓ）、またはアカリオクロリスマリーナ（Ａｃａｒｙｏｃｈｌｏｒｉｓ ｍａｒｉｎａ）等、様々な微生物由来のＣａｓ９であり得る。

【0060】

この時、上記Ｃａｓ９は、自然状態で存在する微生物から単離されたもの、または組換え的方法または合成的方法によって非自然的に生産されたものであり得る。

【0061】

Ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素の結晶構造は、２種以上の自然由来微生物Ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素分子に対する研究（Ｊｉｎｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ、３４３（６１７６）：１２４７９９７，２０１４）およびｇＲＮＡとともに複合体を形成するストレプトコッカス・ピオゲネスＣａｓ９（ＳｐＣａｓ９）に対する研究（Ｎｉｓｈｉｍａｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ、１５６：９３５－９４９，２０１４、およびＡｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、２０１４，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１３５７９）によって決定された。

【0062】

上記Ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素は、２個のローブ、すなわち、認識（ＲＥＣ）およびヌクレアーゼ（ＮＵＣ）ローブを含み、それぞれのローブはいくつかのドメインを含む。

【0063】

上記ＲＥＣローブは、アルギニンに富むブリッジヘリックス（ＢＨ）、ＲＥＣ１ドメイン、およびＲＥＣ２ドメインを含む。

【0064】

この時、上記ＢＨドメインは、長いα－ヘリックスおよびアルギニンに富む領域であり、上記ＲＥＣ１およびＲＥＣ２ドメインは、ｇＲＮＡ内で形成される二本鎖の、例えば、一本鎖ｇＲＮＡ、二本鎖ｇＲＮＡ、またはｔｒａｃｒＲＮＡの認識に重要な役割を果たす。

【0065】

上記ＮＵＣローブは、ＲｕｖＣドメイン、ＨＮＨドメインおよびＰＡＭ－相互作用（ＰＩ）ドメインを含む。この時、上記ＲｕｖＣドメインは、ＲｕｖＣ様ドメインを包含する意味で使用され、また上記ＨＮＨドメインは、ＨＮＨ様ドメインを包含する意味で使用される。

【0066】

この時、上記ＲｕｖＣドメインは、Ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素を含む自然状態に存在する微生物のメンバーに対して構造的に類似性を共有し、一本鎖、例えば、標的遺伝子または核酸の非相補的鎖、すなわち、ｇＲＮＡと相補的な結合を形成していない鎖を切断する。上記ＲｕｖＣドメインは、しばしば当業界でＲｕｖＣＩドメイン、ＲｕｖＣＩＩドメインおよびＲｕｖＣＩＩＩドメインとして、通常ＲｕｖＣ Ｉ、ＲｕｖＣＩＩおよびＲｕｖＣＩＩＩと呼ばれる。

【0067】

上記ＨＮＨドメインは、ＨＮＨエンドヌクレアーゼと構造的類似性を共有し、一本鎖、例えば、標的核酸分子の相補的鎖、すなわち、ｇＲＮＡと相補的に結合する鎖を切断する。ＨＮＨドメインは、ＲｕｖＣ ＩＩとＩＩＩモチーフとの間に位置する。

【0068】

上記ＰＩドメインは、標的遺伝子または核酸内の特定のヌクレオチド配列、すなわち、ＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）を認識するか、またはＰＡＭと相互作用する。この時、上記ＰＡＭは、Ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素の由来（ｏｒｉｇｉｎ）によって異なる場合がある。例えば、ＣＲＩＳＰＲ酵素がＳｐＣａｓ９の場合、ＰＡＭは５'－ＮＧＧ－３'であり、ストレプトコッカス・サーモフィルスＣａｓ９（ＳｔＣａｓ９）の場合、ＰＡＭは５'－ＮＮＡＧＡＡＷ－３'（Ｗ ＝ Ａ ｏｒ Ｔ）であり、スターピロコッカス・アウレスＣａｓ９（ＳａＣａｓ９）の場合、ＰＡＭは５’－ＮＮＧＲＲ－３’（Ｒ＝Ａ ｏｒ Ｇ）であり、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）Ｃａｓ９（ＮｍＣａｓ９）の場合、ＰＡＭは５'－ＮＮＮＮＧＡＴＴ－３'であり、カンピロバクター・ジェジュニＣａｓ９（ＣｊＣａｓ９）の場合、ＰＡＭは５'－ＮＮＮＶＲＹＡＣ－３'（Ｖ＝Ｇ ｏｒ Ｃ ｏｒ Ａ、Ｒ＝Ａ ｏｒ Ｇ、Ｙ＝Ｃ ｏｒ Ｔ）であり得る。ここで、上記Ｎは、Ａ、Ｔ、ＧまたはＣ、またはＡ、Ｕ、ＧまたはＣであり得る。ただし、前述した酵素の由来によってＰＡＭが決定されると一般に理解されているが、当該由来の酵素の突然変異（ｍｕｔａｎｔ）に対する研究が進行されるにつれて、上記ＰＡＭは異なる場合もある。

【0069】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素は、標的遺伝子または核酸の二本鎖を切断する機能を有するヌクレアーゼまたは制限酵素であり得る。

【0070】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素は、完全活性ＣＲＩＳＰＲ酵素であり得る。

【0071】

「完全活性」とは、野生型（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ）ＣＲＩＳＰＲ酵素の機能と同じ機能を有している状態を意味し、このような状態のＣＲＩＳＰＲ酵素を完全活性ＣＲＩＳＰＲ酵素と称する。この時、「野生型（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ）ＣＲＩＳＰＲ酵素の機能」は、ＤＮＡの二本鎖を切断する機能、すなわち、ＤＮＡの二本鎖のうち第１鎖を切断する第１機能およびＤＮＡの二本鎖のうち第２鎖を切断する第２機能をすべて持つ状態をいう。

【0072】

上記完全活性ＣＲＩＳＰＲ酵素は、ＤＮＡの二本鎖を切断する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素であり得る。

【0073】

上記完全活性ＣＲＩＳＰＲ酵素は、ＤＮＡの二本鎖を切断する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素を変形または操作させたＣＲＩＳＰＲ酵素変異体であり得る。

【0074】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のアミノ酸配列の中の１つ以上のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されるか、または、１つ以上のアミノ酸が除去された酵素であり得る。

【0075】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のアミノ酸配列に１つ以上のアミノ酸が付加された酵素であり得る。この時、付加されるアミノ酸の位置は、野生型酵素のＮ末端、Ｃ末端、またはアミノ酸配列内であり得る。

【0076】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素よりも機能が向上した完全活性酵素であり得る。

【0077】

例えば、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の特定の変形または操作された形態、すなわち、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、切断すべきＤＮＡ二本鎖と結合しないか、または一定の間隔を維持したままＤＮＡ二本鎖を切断することができる。このような場合、上記変形または操作された形態は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素よりも機能活性が向上した完全活性ＣＲＩＳＰＲ酵素であり得る。

【0078】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素よりも機能が低下した完全活性ＣＲＩＳＰＲ酵素であり得る。

【0079】

例えば、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の特定の変形または操作された形態、すなわち、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、切断すべきＤＮＡ二本鎖と一定の距離以上で近接した状態または特定の結合が形成された状態でＤＮＡ二本鎖を切断することができる。この時、特定の結合は、例えば、酵素の特定の位置のアミノ酸と切断位置のＤＮＡヌクレオチド配列との結合であり得る。このような場合、上記変形または操作された形態は野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素よりも機能活性が低下した完全活性ＣＲＩＳＰＲ酵素であり得る。

【0080】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素は、不完全または部分的活性ＣＲＩＳＰＲ酵素であり得る。

【0081】

「不完全または部分的活性」とは、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の機能、すなわち、ＤＮＡの二本鎖のうち第１鎖を切断する第１機能およびＤＮＡの二本鎖のうち第２鎖を切断する第２機能から選択される１つの機能を有する状態を意味する。このような状態のＣＲＩＳＰＲ酵素は、不完全または部分的活性ＣＲＩＳＰＲ酵素と呼ばれる。また、上記不完全または部分的活性ＣＲＩＳＰＲ酵素は、ニッカーゼ（ｎｉｃｋａｓｅ）と呼ぶことができる。

【0082】

「ニッカーゼ（ｎｉｃｋａｓｅ）」とは、標的遺伝子または核酸の二本鎖のうち１本のみが切断されるように操作または変形されたＣＲＩＳＰＲ酵素を意味し、上記ニッカーゼは、一本鎖、例えば、標的遺伝子または核酸のｇＲＮＡと非相補的鎖または相補的鎖を切断するヌクレアーゼ活性を有する。したがって、二本鎖を切断するためには２つのニッカーゼのヌクレアーゼ活性が必要である。

【0083】

上記ニッカーゼは、ＣＲＩＳＰＲ酵素のＲｕｖＣドメインによるヌクレアーゼ活性を有し得る。すなわち、上記ニッカーゼは、ＣＲＩＳＰＲ酵素のＨＮＨドメインによるヌクレアーゼ活性を含まなくてもよく、そのためにＨＮＨドメインを操作または変更することができる。

【0084】

一例として、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素がＴｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素である場合、上記ニッカーゼは変形されたＨＮＨドメインを含むＴｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素であり得る。

【0085】

例えば、上記Ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ニッカーゼは、野生型ＳｐＣａｓ９のアミノ酸配列の８４０番ヒスチジンをアラニンに変異（ｍｕｔａｔｉｏｎ）させ、ＨＮＨドメインのヌクレアーゼ活性が不活性化されたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、生成されたニッカーゼ、すなわち、ＳｐＣａｓ９変異体は、ＲｕｖＣドメインによるヌクレアーゼ活性を有するので、標的遺伝子または核酸の非相補的鎖、すなわち、ｇＲＮＡと相補的に結合しない鎖を切断することができる。

【0086】

別の例として、上記Ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素が野生型ＣｊＣａｓ９の場合、上記ニッカーゼは、野生型ＣｊＣａｓ９のアミノ酸配列の５５９番ヒスチジンをアラニンに変異（ｍｕｔａｔｉｏｎ）させ、ＨＮＨドメインのヌクレアーゼ活性が不活性化されたＣｊＣａｓ９変異体であり得る。この時、生成されたニッカーゼ、すなわち、ＣｊＣａｓ９変異体は、ＲｕｖＣドメインによるヌクレアーゼ活性を有するので、標的遺伝子または核酸の非相補的鎖、すなわち、ｇＲＮＡと相補的に結合しない鎖を切断することができる。

【0087】

また、上記ニッカーゼは、ＣＲＩＳＰＲ酵素のＨＮＨドメインによるヌクレアーゼ活性を有し得る。すなわち、上記ニッカーゼは、ＣＲＩＳＰＲ酵素のＲｕｖＣドメインによるヌクレアーゼ活性を含まなくてもよく、そのためにＲｕｖＣドメインを操作または変更することができる。

【0088】

一例として、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素がＴｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素である場合、上記ニッカーゼは、変形されたＲｕｖＣドメインを含むＴｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素であり得る。

【0089】

例えば、上記Ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ニッカーゼは、野生型ＳｐＣａｓ９のアミノ酸配列の１０番アスパラギン酸をアラニンに変異（ｍｕｔａｔｉｏｎ）させ、ＲｕｖＣドメインのヌクレアーゼ活性が不活性化されたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、生成されたニッカーゼ、すなわち、ＳｐＣａｓ９変異体は、ＨＮＨドメインによるヌクレアーゼ活性を有するので、標的遺伝子または核酸の相補的鎖、すなわち、ｇＲＮＡと相補的に結合する鎖を切断することができる。

【0090】

別の例として、上記Ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素が野生型ＣｊＣａｓ９の場合、上記ニッカーゼは、野生型ＣｊＣａｓ９のアミノ酸配列の８番アスパラギン酸をアラニンに変異（ｍｕｔａｔｉｏｎ）させ、ＲｕｖＣドメインのヌクレアーゼ活性が不活性化されたＣｊＣａｓ９変異体であり得る。この時、生成されたニッカーゼ、すなわち、ＣｊＣａｓ９変異体は、ＨＮＨドメインによるヌクレアーゼ活性を有するので、標的遺伝子または核酸の相補的鎖、すなわち、ｇＲＮＡと相補的に結合する鎖を切断することができる。

【0091】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素は、不活性ＣＲＩＳＰＲ酵素であり得る。

【0092】

「不活性」とは、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の機能、すなわち、ＤＮＡの二本鎖のうち第１鎖を切断する第１機能およびＤＮＡの二本鎖のうち第２鎖を切断する第２機能の両方が失われた状態を意味する。このような状態のＣＲＩＳＰＲ酵素は不活性ＣＲＩＳＰＲ酵素と呼ばれる。

【0093】

上記不活性ＣＲＩＳＰＲ酵素は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のヌクレアーゼ活性を有するドメインに変異によるヌクレアーゼ不活性を有し得る。

【0094】

上記不活性ＣＲＩＳＰＲ酵素は、ＲｕｖＣドメインおよびＨＮＨドメインに変異によるヌクレアーゼ不活性を有し得る。すなわち、上記不活性ＣＲＩＳＰＲ酵素は、ＣＲＩＳＰＲ酵素のＲｕｖＣドメインおよびＨＮＨドメインによるヌクレアーゼ活性を含まなくてもよく、そのためにＲｕｖＣドメインおよびＨＮＨドメインを操作または変更することができる。

【0095】

一例として、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素がＴｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素である場合、上記不活性ＣＲＩＳＰＲ酵素は、変形されたＲｕｖＣドメインおよびＨＮＨドメインを含むＴｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素であり得る。

【0096】

例えば、上記Ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記不活性ＣＲＩＳＰＲ酵素は、野生型ＳｐＣａｓ９のアミノ酸配列の１０番アスパラギン酸と８４０番ヒスチジンの両方をアラニンに変異（ｍｕｔａｔｉｏｎ）させ、ＲｕｖＣドメインおよびＨＮＨドメインのヌクレアーゼ活性が不活性化されたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、生成された不活性ＣＲＩＳＰＲ酵素、すなわち、ＳｐＣａｓ９変異体は、ＲｕｖＣドメインおよびＨＮＨドメインのヌクレアーゼ活性が不活性であるため、標的遺伝子または核酸の二本鎖をすべて切断できない。

【0097】

別の例として、上記Ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＲＩＳＰＲ酵素が野生型ＣｊＣａｓ９の場合、上記不活性ＣＲＩＳＰＲ酵素は、野生型ＣｊＣａｓ９のアミノ酸配列の８番アスパラギン酸と５５９番ヒスチジンの両方をアラニンに変異（ｍｕｔａｔｉｏｎ）させ、ＲｕｖＣドメインおよびＨＮＨドメインのヌクレアーゼ活性が不活性化されたＣｊＣａｓ９変異体であり得る。この時、生成された不活性ＣＲＩＳＰＲ酵素、すなわち、ＣｊＣａｓ９変異体は、ＲｕｖＣドメインおよびＨＮＨドメインのヌクレアーゼ活性が不活性であるため、標的遺伝子または核酸の二本鎖をすべて切断できない。

【0098】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素は、上記の記載されたヌクレアーゼ活性に加えて、ヘリカーゼ活性、すなわち、二本鎖核酸のヘリックス構造を解く機能を有し得る。

【0099】

また、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素は、ＣＲＩＳＰＲ酵素のヘリカーゼ活性に対して完全活性、不完全もしくは部分活性、または不活性となるようにＣＲＩＳＰＲ酵素を変形させることができる。

【0100】

本明細書によって開示される内容の具体的な一例として、ＣＲＩＳＰＲ酵素は人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素であり得る。

【0101】

「人為的に操作された（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｏｒ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｏｒ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌｌｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）」という用語は、自然状態で起こる存在そのままの状態ではなく、人為的な変形を加えて生成された状態を意味する。この時、上記人為的な変形は、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする核酸および／または蛋白質で発生することができ、また、上記人為的な変形は、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする核酸によって蛋白質が生成される過程、すなわち、転写、転写後の変形、翻訳および翻訳後の変形などの全過程で発生可能な人為的に操作できるすべての変形を含む。以下では、非自然的な人為的に操作された、または変形されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、人為的なＣＲＩＳＰＲ酵素またはＣＲＩＳＰＲ酵素変異体という用語と組み合わせて使用することができる。

【0102】

上記人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の機能、すなわち、ＤＮＡの二本鎖のうち第１鎖を切断する第１機能および／またはＤＮＡの二本鎖のうち第２鎖を切断する第２機能を変形させたＣＲＩＳＰＲ酵素変異体であり得る。

【0103】

例えば、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の機能のうちの第１機能が失われた形態であり得る。

【0104】

または、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の機能のうちの第１機能が向上した形態であり得る。

【0105】

例えば、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の機能のうちの第２機能が失われた形態であり得る。

【0106】

または、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の機能のうちの第２機能が向上した形態であり得る。

【0107】

例えば、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の機能、すなわち、第１機能および第２機能の両方が失われた形態であり得る。

【0108】

または、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の機能、すなわち、第１機能および第２機能の両方が向上した形態であり得る。

【0109】

例えば、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の機能、すなわち、第１機能が失われ、第２機能が向上した形態であり得る。

【0110】

または、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の機能、すなわち、第１機能が向上し、第２機能が失われた形態であり得る。

【0111】

上記人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、ｇＲＮＡとの相互作用によってｇＲＮＡ－ＣＲＩＳＰＲ酵素複合体を形成することができる。

【0112】

この時、上記人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のｇＲＮＡと相互作用する機能を変形させたＣＲＩＳＰＲ酵素変異体であり得る。

【0113】

例えば、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素に比べてｇＲＮＡとの相互作用が低下した形態であり得る。

【0114】

または、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素に比べてｇＲＮＡの相互作用が増加した形態であり得る。

【0115】

例えば、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１機能を有し、ｇＲＮＡとの相互作用が低下した形態であり得る。

【0116】

または、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１機能を有し、ｇＲＮＡとの相互作用が増加した形態であり得る。

【0117】

例えば、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第２機能を有し、ｇＲＮＡとの相互作用が低下した形態であり得る。

【0118】

または、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第２機能を有し、ｇＲＮＡとの相互作用が増加した形態であり得る。

【0119】

例えば、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１機能および第２機能を有しなく、ｇＲＮＡとの相互作用が低下した形態であり得る。

【0120】

または、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１機能および第２機能を有しなく、ｇＲＮＡとの相互作用が増加した形態であり得る。

【0121】

この時、ｇＲＮＡとＣＲＩＳＰＲ酵素変異体の相互作用の強さによって様々なｇＲＮＡ－ＣＲＩＳＰＲ酵素複合体が形成されることができ、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体によって標的配列にアクセスまたは切断する機能に差が生じることがある。

【0122】

例えば、ｇＲＮＡとの相互作用が低下したＣＲＩＳＰＲ酵素変異体によって形成されたｇＲＮＡ－ＣＲＩＳＰＲ酵素複合体は、ｇＲＮＡと完全に相補的に結合する標的配列に近接または局在化される場合にのみ、標的配列の二本鎖または一本鎖を切断することができる。

【0123】

本明細書によって開示される上記人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のアミノ酸配列のうち少なくとも１つ以上のアミノ酸を変形させたＣＲＩＳＰＲ酵素変異体であり得る。

【0124】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のアミノ酸配列のうち少なくとも１つ以上のアミノ酸を除去させた形態であり得る。

【0125】

一例として、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の正電荷を有するアミノ酸のうちの１つ以上のアミノ酸を除去させた形態であり得る。

【0126】

別の例として、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の負電荷を有するアミノ酸のうちの１つ以上のアミノ酸を除去させた形態であり得る。

【0127】

また、他の一例として、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の電荷を有さないアミノ酸のうちの１つ以上のアミノ酸を除去させた形態であり得る。

【0128】

別の例として、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の正電荷を有するアミノ酸、負電荷を有するアミノ酸、および電荷を有さないアミノ酸のうちの１つ以上のアミノ酸を除去させた形態であり得る。

【0129】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のアミノ酸配列のうち選択された少なくとも１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸で置換した形態であり得る。

【0130】

この時、上記他のアミノ酸、すなわち置換したアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンの中から選択された１つのアミノ酸であり得る。

【0131】

この時、上記アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンはそれぞれのアミノ酸およびこれに対し付加的に変形されることができるメチル化（ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）、アセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）、リン酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）等の化学的に変形された形態をすべて含むことができる。

【0132】

一例として、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の正電荷を有するアミノ酸のうちの１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸で置換した形態であり得る。この時、他のアミノ酸は、上記選択された１つ以上のアミノ酸の立体異性体、正電荷を有する他のアミノ酸、負電荷を有するアミノ酸、および電荷を有さないアミノ酸の中から選択された１つ以上のアミノ酸であり得る。

【0133】

他の一例として、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の負電荷を有するアミノ酸のうちの１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸で置換した形態であり得る。この時、他のアミノ酸は、上記選択された１つ以上のアミノ酸の立体異性体、負電荷を有する他のアミノ酸、正電荷を有するアミノ酸、および電荷を有さないアミノ酸の中から選択された１つ以上のアミノ酸であり得る。

【0134】

また、他の一例として、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の電荷を有さないアミノ酸のうちの１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸で置換した形態であり得る。この時、他のアミノ酸は、上記選択された１つ以上のアミノ酸の立体異性体、電荷を有さない他のアミノ酸、正電荷を有するアミノ酸、および負電荷を有するアミノ酸の中から選択された１つ以上のアミノ酸であり得る。

【0135】

別の例として、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の正電荷を有するアミノ酸、負電荷を有するアミノ酸、および電荷を有さないアミノ酸のうちの１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸で置換した形態であり得る。この時、他のアミノ酸は、上記選択された１つ以上のアミノ酸の立体異性体、正電荷を有するアミノ酸、負電荷を有するアミノ酸、および電荷を有さないアミノ酸の中から選択された１つ以上のアミノ酸であり得る。

【0136】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のアミノ酸配列のうち少なくとも１つ以上のアミノ酸を置換および／または除去させた形態であり得る。

【0137】

本明細書によって開示される上記人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のアミノ酸配列内に少なくとも１つ以上のアミノ酸が付加されたＣＲＩＳＰＲ酵素変異体であり得る。

【0138】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のアミノ酸配列と比較して、少なくとも１つ以上のアミノ酸を付加させた形態であり得る。

【0139】

または、上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のアミノ酸配列内に少なくとも１つ以上の機能的（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）ドメインを付加させた形態であり得る。

【0140】

この時、上記機能的ドメインは、１つ以上のアミノ酸で構成され、ペプチドまたはポリペプチドであり得る。

【0141】

この時、上記機能的ドメインは、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の本来の機能、すなわち、ＤＮＡの二本鎖のうち第１鎖を切断する第１機能およびＤＮＡの二本鎖のうち第２鎖を切断する第２機能以外に付加的な機能を有するドメインであり得る。

【0142】

または、上記機能的ドメインは、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の本来の機能、すなわち、ＤＮＡの二本鎖のうち第１鎖を切断する第１機能および／またはＤＮＡの二本鎖のうち第２鎖を切断する第２機能と類似の機能を有するドメインであり得る。

【0143】

一例として、上記機能的ドメインは、メチラーゼ（ｍｅｔｈｙｌａｓｅ）活性、ジメチラーゼ（ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ）活性、転写促進（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）活性、転写阻害（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）活性、転写放出因子（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｆａｃｔｏｒ）活性、ヒストン変形（ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）活性、ＲＮＡ切断（ｃｌｅａｖａｇｅ）活性、または核酸結合（ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ）活性を有するドメインであり得る。

【0144】

別の例として、上記機能的ドメインは、蛋白質（ペプチド含む）の単離精製のためのタグ（ｔａｇ）またはレポーター遺伝子であり得る。この時、上記タグは、ヒスチジン（Ｈｉｓ）タグ、Ｖ５タグ、ＦＬＡＧタグ、インフルエンザ血球凝集素（ＨＡ）タグ、Ｍｙｃタグ、ＶＳＶ－Ｇタグ、およびチオレドキシン（Ｔｒｘ）タグなどを含み、上記レポーター遺伝子は、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、ホスラディッシュ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ）過酸化酵素（ＨＲＰ）、クロラムフェニコール・アセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、β－ガラクトシダーゼ、β－グルクロニダーゼ、ルシフェラーゼ、緑色蛍光蛋白質（ＧＦＰ）、ＨｃＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ、青緑色蛍光蛋白質（ＣＦＰ）、黄色蛍光蛋白質（ＹＦＰ）、および青色蛍光蛋白質（ＢＦＰ）を含む自己蛍光蛋白質を含むが、これらに限定されない。

【0145】

また、他の一例として、上記機能的ドメインは、デアミナーゼ（ｄｅａｍｉｎａｓｅ）であり得る。

【0146】

例えば、不完全または部分的ＣＲＩＳＰＲ酵素にシチジンデアミナーゼ（ｃｙｔｉｄｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ）を機能的ドメインとしてさらに含むことができる。または、不完全または部分的ＣＲＩＳＰＲ酵素にアデニンデアミナーゼ（ａｄｅｎｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ）を機能的ドメインとしてさらに含むことができる。

【0147】

別の例として、上記機能的ドメインは、核局在化配列またはシグナル（ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｒ ｓｉｇｎａｌ、ＮＬＳ）または核外輸送配列またはシグナル（ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｒ ｓｉｇｎａｌ、ＮＥＳ）であり得る。

【0148】

例えば、ＣＲＩＳＰＲ酵素は、１つ以上のＮＬＳを含むことができる。この時、上記ＮＬＳは、ＣＲＩＳＰＲ酵素のアミノ末端またはその近傍、カルボキシ末端またはその近傍、またはこれらの組み合わせに１つ以上のＮＬＳを含むことができる。上記ＮＬＳは、アミノ酸配列ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号１）を有するＳＶ４０ウイルス大型Ｔ－抗原のＮＬＳ、ヌクレオプラスミン（ｎｕｃｌｅｏｐｌａｓｍｉｎ）からのＮＬＳ（例えば、配列ＫＲＰＡＡＴＫＫＡＧＱＡＫＫＫＫ（配列番号２）を有するヌクレオプラスミン二分割（ｂｉｐａｒｔｉｔｅ）ＮＬＳ）、アミノ酸配列ＰＡＡＫＲＶＫＬＤ（配列番号３）またはＲＱＲＲＮＥＬＫＲＳＰ（配列番号４）を有するｃ－ｍｙｃ ＮＬＳ、配列ＮＱＳＳＮＦＧＰＭＫＧＧＮＦＧＧＲＳＳＧＰＹＧＧＧＧＱＹＦＡＫＰＲＮＱＧＧＹ（配列番号５）を有するｈＲＮＰＡ１ Ｍ９ ＮＬＳ、インポーチン－αからのＩＢＢドメインの配列ＲＭＲＩＺＦＫＮＫＧＫＤＴＡＥＬＲＲＲＲＶＥＶＳＶＥＬＲＫＡＫＫＤＥＱＩＬＫＲＲＮＶ（配列番号６）、マイオマ（ｍｙｏｍａ）Ｔ蛋白質の配列ＶＳＲＫＲＰＲＰ（配列番号７）およびＰＰＫＫＡＲＥＤ（配列番号８）、ヒトｐ５３の配列ＰＯＰＫＫＫＰＬ（配列番号９）、マウスｃ－ａｂｌ ＩＶの配列ＳＡＬＩＫＫＫＫＫＭＡＰ（配列番号１０）、インフルエンザウイルスＮＳ１の配列ＤＲＬＲＲ（配列番号１１）およびＰＫＱＫＫＲＫ（配列番号１２）、肝炎ウイルスデルタ抗原の配列ＲＫＬＫＫＫＩＫＫＬ（配列番号１３）、マウスＭｘ１蛋白質の配列ＲＥＫＫＫＦＬＫＲＲ（配列番号１４）、ヒトポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼの配列ＫＲＫＧＤＥＶＤＧＶＤＥＶＡＫＫＫＳＫＫ（配列番号１５）、およびステロイドホルモン受容体（ヒト）グルココルチコイドの配列ＲＫＣＬＱＡＧＭＮＬＥＡＲＫＴＫＫ（配列番号１６））に由来するＮＬＳ配列であり得るが、これらに制限されない。

【0149】

上記人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の特定の領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも１つ以上のアミノ酸を変形させたＣＲＩＳＰＲ酵素変異体であり得る。

【0150】

上記人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の特定の領域内に１つ以上のアミノ酸が付加されたＣＲＩＳＰＲ酵素変異体であり得る。

【0151】

この時、上記野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の特定の領域は、第１領域、第２領域、第３領域、および第４領域のうち選択された１つ以上の領域であり得る。

【0152】

上記第１領域は、ｇＲＮＡと相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0153】

上記第１領域は、標的配列と相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0154】

上記第１領域は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）と相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0155】

上記第１領域は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭと遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0156】

この時、上記ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭと遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）は、ＰＡＭ位置から離れて位置するｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）の末端の６～１０個の塩基対、すなわち、ｇＲＮＡの６～１０個の塩基配列とこれと相補的に結合する標的配列の６～１０個の塩基配列を意味することになる。

【0157】

上記第１領域は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のＲＥＣローブ（ｌｏｂｅ）に位置した領域であり得る。

【0158】

上記第１領域は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のＲＥＣドメインの全部または一部であり得る。

【0159】

上記第２領域は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１機能または第２機能を果たす野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0160】

上記第２領域は、ｇＲＮＡと相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0161】

上記第２領域は、標的配列と相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0162】

上記第２領域は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）と相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0163】

上記第２領域は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭと遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0164】

この時、上記ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭと遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）は、ＰＡＭ位置から離れて位置するｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）の末端の６～１０個の塩基対、すなわち、ｇＲＮＡの６～１０個の塩基配列とこれと相補的に結合する標的配列の６～１０個の塩基配列を意味することになる。

【0165】

上記第２領域は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のＮＵＣローブ（ｌｏｂｅ）に位置した領域であり得る。

【0166】

上記第２領域は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のＮＵＣローブ（ｌｏｂｅ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）を含む領域であり得る。

【0167】

この時、上記エンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用する領域であり得る。

【0168】

上記第２領域は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のＲｕｖＣドメインの全部または一部であり得る。

【0169】

上記第２領域は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のＲｕｖＣドメインの金属依存性核酸切断部位（ｍｅｔａｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｃｌｅａｖｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）を含むＲｕｖＣドメインの一部であり得る。

【0170】

この時、上記ＲｕｖＣドメインの金属依存性核酸切断部位は、ＲｕｖＣドメインで金属と相互作用によって標的位置の核酸間の結合を切断できる領域を意味することになる。

【0171】

上記金属依存性核酸切断部位は、金属と相互作用する部分と、標的位置の核酸間の結合を切断する部分とからなり得る。

【0172】

上記第３領域は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１機能または第２機能を果たす野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0173】

上記第３領域は、ｇＲＮＡと相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0174】

上記第３領域は、標的配列と相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0175】

上記第３領域は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）と相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0176】

上記第３領域は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭと遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0177】

この時、上記ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭと遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）は、ＰＡＭ位置から離れて位置するｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）の末端の６～１０個の塩基対、すなわち、ｇＲＮＡの６～１０個の塩基配列とこれと相補的に結合する標的配列の６～１０個の塩基配列を意味することになる。

【0178】

上記第３領域は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のＮＵＣローブ（ｌｏｂｅ）に位置した領域であり得る。

【0179】

上記第３領域は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のＨＮＨドメインの全部または一部であり得る。

【0180】

上記第３領域は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のＨＮＨドメインの金属依存性核酸切断部位（ｍｅｔａｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｃｌｅａｖｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）を含むＨＮＨドメインの一部であり得る。

【0181】

この時、上記ＨＮＨドメインの金属依存性核酸切断部位は、ＨＮＨドメインで金属と相互作用によって標的位置の核酸間の結合を切断できる領域を意味することになる。

【0182】

上記第４領域は、標的遺伝子または核酸内の特定のヌクレオチド配列、すなわち、ＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）を認識できる野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0183】

上記第４領域は、標的遺伝子または核酸内の特定のヌクレオチド配列、すなわち、ＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0184】

上記第４領域は、ｇＲＮＡのヌクレオチド配列の一部と相互作用する野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の一部であり得る。

【0185】

上記第４領域は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のＮＵＣローブ（ｌｏｂｅ）に位置した領域であり得る。

【0186】

上記第４領域は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素のＰＩドメインの全部または一部であり得る。

【0187】

上記人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域、第２領域、第３領域、および第４領域のうち選択された１つ以上の領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも１つ以上のアミノ酸を変形させたＣＲＩＳＰＲ酵素変異体であり得る。

【0188】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0189】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第２領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0190】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第３領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0191】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第４領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0192】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域および第２領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第１領域および第２領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0193】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域および第３領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第１領域および第３領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0194】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第１領域および第４領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0195】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第２領域および第３領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第２領域および第３領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0196】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第２領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第２領域および第４領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0197】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第３領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第３領域および第４領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0198】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域、第２領域、および第３領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第１領域、第２領域および第３領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0199】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域、第２領域、および第４領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第１領域、第２領域および第４領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0200】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域、第３領域、および第４領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第１領域、第３領域および第４領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0201】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第２領域、第３領域、および第４領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第２領域、第３領域および第４領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0202】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域、第２領域、第３領域、および第４領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも４つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第１領域、第２領域、第３領域および第４領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0203】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体は、上記１つ以上の領域から選択された少なくとも１つ以上のアミノ酸の変形を含むことができる。

【0204】

この時、上記変形は、上記選択された１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0205】

この時、上記変形は、上記選択された１つ以上のアミノ酸の他のアミノ酸への置換であり得る。

【0206】

一例として、上記他のアミノ酸は、上記選択されたアミノ酸の立体異性体であり得る。

【0207】

例えば、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域内に位置したＬ－グルタミンをＤ－グルタミンで置換することであり得る。

【0208】

別の例として、上記他のアミノ酸は、上記選択されたアミノ酸の疏水性指標（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｙ ｉｎｄｅｘ）より小さい疏水性指標を有するアミノ酸であり得る。

【0209】

例えば、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第２領域内に位置したフェニルアラニン（疏水性指標：２．８）を疏水性指標がより小さいグリシン（疏水性指標：－０．４）で置換することであり得る。

【0210】

また、他の一例として、上記他のアミノ酸は、上記選択されたアミノ酸の疏水性指標（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｙ ｉｎｄｅｘ）より大きい疏水性指標を有するアミノ酸であり得る。

【0211】

例えば、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域内に位置したセリン（疏水性指標：－０．８）を疏水性指標がより大きいロイシン（疏水性指標：３．８）で置換することであり得る。

【0212】

一例として、上記他のアミノ酸は、上記選択されたアミノ酸の官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）より大きさが小さい官能基を有するアミノ酸であり得る。

【0213】

例えば、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第３領域内に位置したバリンをバリンの官能基より小さい官能基を有するアラニンで置換することであり得る。

【0214】

別の例として、上記他のアミノ酸は、上記選択されたアミノ酸の官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）より大きさが大きい官能基を有するアミノ酸であり得る。

【0215】

例えば、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第２領域内に位置したグリシンをグリシンの官能基より大きい官能基を有するヒスチジンで置換することであり得る。

【0216】

一例として、上記他のアミノ酸は、上記選択されたアミノ酸の疏水性（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ）より疏水性が増加したアミノ酸であり得る。

【0217】

例えば、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域内に位置したアスパラギン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．５）をトレオニン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－０．７）で置換することであり得る。

【0218】

別の例として、上記他のアミノ酸は、上記選択されたアミノ酸の疏水性（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ）より疏水性が低下したアミノ酸であり得る。

【0219】

例えば、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第４領域内に位置したシステイン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：２．５）をプロリン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－１．６）で置換することであり得る。

【0220】

一例として、上記他のアミノ酸は、上記選択されたアミノ酸より大きさが大きいアミノ酸であり得る。

【0221】

例えば、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第３領域内に位置したリジン（分子量：１４６．１８９）をトリプトファン（分子量：２０４．２２８）で置換することであり得る。

【0222】

別の例として、上記他のアミノ酸は、上記選択されたアミノ酸より大きさが小さいアミノ酸であり得る。

【0223】

例えば、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第２領域内に位置したフェニルアラニン（分子量：１６５．１９２）をグルタミン酸（分子量：１４７．１３１）で置換することであり得る。

【0224】

一例として、上記他のアミノ酸は、上記選択されたアミノ酸とは異なる電荷を有するアミノ酸であり得る。

【0225】

例えば、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第２領域内に位置したグルタミン酸（負電荷）をロイシン（中性電荷）で置換することであり得る。

【0226】

別の例として、上記他のアミノ酸は、上記選択されたアミノ酸と異なる分類（ｃｌａｓｓ）の官能基を有するアミノ酸であり得る。この時、上記分類は、脂肪族（ａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族（ａｒｏｍａｔｉｃ）、非環状（ａｃｙｃｌｉｃ）、環状（ｃｙｃｌｉｃ）、硫黄含有型（ｓｕｌｆｕｒ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、およびヒドロキシル含有型（ｈｙｄｒｏｘｙｌ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の中から選択される一つであり得る。

【0227】

例えば、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第３領域内に位置したフェニルアラニン（芳香族）をバリン（脂肪族）で置換することであり得る。

【0228】

上記変形は、上記選択された１つ以上のアミノ酸が同じ数の他のアミノ酸への置換であり得る。

【0229】

例えば、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域内に位置した１つのアラニンを１つのグリシンで置換することであり得る。または、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域内に位置した１つのアルギニンと第４領域内に位置した１つのヒスチジンを１つのロイシン（第１領域）と１つのセリン（第４領域）でそれぞれ置換することであり得る。または、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第２領域内に位置した１つのアルギニンと１つのバリンおよび第３領域内に位置した１つのロイシンをそれぞれ１つのフェニルアラニン、すなわち合計３つのフェニルアラニンで置換することであり得る。

【0230】

上記変形は、上記選択された１つ以上のアミノ酸が同一でない数の他のアミノ酸への置換であり得る。

【0231】

例えば、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第２領域内に位置した１つのロイシンをシステイン－アラニン－アラニン、すなわち、合計３つのアミノ酸で置換することであり得る。または、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域内に位置した１つのヒスチジンと第３領域に位置する連続した２つのアミノ酸であるアラニン－グルタミンをそれぞれメチオニン－バリン（第１領域）およびプロリン（第３領域）で置換することであり得る。または、上記変形は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域内に位置した１つのグルタミン酸、第２領域内に位置する連続した３つのアミノ酸であるアラニン－ロイシン－ヒスチジンおよび第３領域内に位置する連続した２つのアミノ酸であるトリプトファン－セリンをそれぞれアラニン（第１領域）、メチオニン－プロリン（第２領域）、およびシステイン－アラニン－トレオニン－バリン（第３領域）で置換することであり得る。

【0232】

上記人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の第１領域、第２領域、第３領域、および第４領域のうち選択された１つ以上の領域内に少なくとも１つ以上のアミノ酸を付加させたＣＲＩＳＰＲ酵素変異体であり得る。

【0233】

この時、上記付加は、上記選択された１つ以上の領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に１つ以上のアミノ酸の付加であり得る。

【0234】

一例として、上記付加は、上記選択された１つ以上の領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に１つ以上の正電荷を有するアミノ酸の付加であり得る。

【0235】

例えば、上記付加は、第１領域内に位置する選択された１つのアラニンのＣ－末端に１つのアルギニンを付加させたことであり得る。または、上記付加は、第３領域内に位置する選択されたグルタミン酸のＮ－末端に２つのアミノ酸であるヒスチジン－リジンを付加させたことであり得る。

【0236】

別の例として、上記付加は、上記選択された１つ以上の領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に１つ以上の負電荷を有するアミノ酸の付加であり得る。

【0237】

例えば、上記付加は、第２領域内に位置する選択された１つのトレオニンのＮ－末端に１つのアスパラギン酸を付加させたことであり得る。または、第４領域内に位置する選択されたヒスチジンのＣ－末端に３つのアミノ酸であるグルタミン酸－アスパラギン酸－グルタミン酸を付加させたことであり得る。

【0238】

また、他の一例として、上記付加は、上記選択された１つ以上の領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に１つ以上の電荷を有さないアミノ酸の付加であり得る。

【0239】

例えば、上記付加は、第２領域内に位置する選択された１つのシステインのＣ－末端に２つのアミノ酸であるセリン－バリンを付加させたことであり得る。または、上記付加は、第３領域内に位置する選択されたリジンのＮ－末端に５つのアミノ酸であるグリシン－プロリン－グルタミン－フェニルアラニン－ロイシンを付加させたことであり得る。

【0240】

別の例として、上記付加は、上記選択された１つ以上の領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に正電荷を有するアミノ酸、負電荷を有するアミノ酸、および電荷を有さないアミノ酸の中から選択された１つ以上のアミノ酸の付加であり得る。

【0241】

例えば、上記付加は、第１領域内に位置する選択された１つのアルギニンのＣ－末端に６個のアミノ酸であるヒスチジン－アルギニン－グリシン－セリン－アラニン－グルタミン酸を付加させたことであり得る。または、上記付加は、第４領域内に位置する選択された１つのグリシンのＮ－末端に１０個のアミノ酸であるリジン－リジン－アラニン－フェニルアラニン－グルタミン－トレオニン－メチオニン－システイン－アスパラギン酸－セリンを付加させたことであり得る。

【0242】

上記付加は、上記選択された１つ以上の領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に１つ以上の機能的（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）ドメインの付加であり得る。

【0243】

この時、上記機能的ドメインは、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の本来の機能、すなわち、ＤＮＡの二本鎖のうち第１鎖を切断する第１機能およびＤＮＡの二本鎖のうち第２鎖を切断する第２機能以外に付加的な機能を有するドメインであり得る。

【0244】

または、上記機能的ドメインは、野生型ＣＲＩＳＰＲ酵素の本来の機能、すなわち、ＤＮＡの二本鎖のうち第１鎖を切断する第１機能および／またはＤＮＡの二本鎖のうち第２鎖を切断する第２機能と類似の機能を有するドメインであり得る。

【0245】

一例として、上記機能的ドメインは、メチラーゼ（ｍｅｔｈｙｌａｓｅ）活性、ジメチラーゼ（ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ）活性、転写促進（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）活性、転写阻害（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）活性、転写放出因子（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｆａｃｔｏｒ）活性、ヒストン変形（ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）活性、ＲＮＡ切断（ｃｌｅａｖａｇｅ）活性、または核酸結合（ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ）活性を有するドメインであり得る。

【0246】

別の例として、上記機能的ドメインは、蛋白質（ペプチド含む）の単離精製のためのタグ（ｔａｇ）またはレポーター遺伝子であり得る。この時、上記タグは、ヒスチジン（Ｈｉｓ）タグ、Ｖ５タグ、ＦＬＡＧタグ、インフルエンザ血球凝集素（ＨＡ）タグ、Ｍｙｃタグ、ＶＳＶ－Ｇタグ、およびチオレドキシン（Ｔｒｘ）タグなどを含み、上記レポーター遺伝子は、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、ホスラディッシュ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ）過酸化酵素（ＨＲＰ）、クロラムフェニコール・アセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、β－ガラクトシダーゼ、β－グルクロニダーゼ、ルシフェラーゼ、緑色蛍光蛋白質（ＧＦＰ）、ＨｃＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ、青緑色蛍光蛋白質（ＣＦＰ）、黄色蛍光蛋白質（ＹＦＰ）、および青色蛍光蛋白質（ＢＦＰ）を含む自己蛍光蛋白質を含むが、これらに限定されない。

【0247】

また、他の一例として、上記機能的ドメインは、デアミナーゼ（ｄｅａｍｉｎａｓｅ）であり得る。この時、上記デアミナーゼは、アデニンデアミナーゼ（ａｄｅｎｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ）および／またはシチジンデアミナーゼ（ｃｙｔｉｄｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ）であり得る。

【0248】

別の例として、上記機能的ドメインは、ＮＬＳ（ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｒ ｓｉｇｎａｌ）またはＮＥＳ（ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｒ ｓｉｇｎａｌ）であり得る。

【0249】

本明細書によって開示される内容の一実施例では、上記人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素は人為的に操作されたＣａｓ９であり得る。

【0250】

上記人為的に操作されたＣａｓ９は、野生型Ｃａｓ９の特定の領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも１つ以上のアミノ酸を変形させたＣａｓ９変異体であり得る。

【0251】

上記人為的に操作されたＣａｓ９は、野生型Ｃａｓ９の特定の領域内に少なくとも１つ以上のアミノ酸を付加させたＣａｓ９変異体であり得る。

【0252】

この時、上記野生型Ｃａｓ９の特定の領域は、第１領域、第２領域、第３領域、および第４領域のうち選択された１つ以上の領域であり得る。

【0253】

上記第１領域は、ｇＲＮＡと相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0254】

上記第１領域は、標的配列と相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0255】

上記第１領域は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）と相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0256】

上記第１領域は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭと遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0257】

この時、上記ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭと遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）は、ＰＡＭ位置から離れて位置するｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）の末端の６～１０個の塩基対、すなわち、ｇＲＮＡの６～１０個の塩基配列とこれと相補的に結合する標的配列の６～１０個の塩基配列を意味することになる。

【0258】

上記第１領域は、野生型Ｃａｓ９のＲＥＣローブ（ｌｏｂｅ）に位置した領域であり得る。

【0259】

上記第１領域は、野生型Ｃａｓ９のＲＥＣドメインの全部または一部であり得る。

【0260】

上記第１領域は、野生型Ｃａｓ９のＲＥＣドメインのＣ末端の３００個のアミノ酸からなる領域であり得る。

【0261】

上記第１領域は、野生型Ｃａｓ９のＲＥＣドメインのＮ末端の２２０個のアミノ酸からなる領域であり得る。

【0262】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９（配列番号１７）の場合、上記第１領域は野生型ＳｐＣａｓ９の９４番目のアスパラギン酸（Ｄ９４）から７１７番目のグリシン（Ｇ７１７）までのアミノ酸配列の全部または一部であり得る。

【0263】

一実施形態として、上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１９６番目のフェニルアラニン（Ｆ１９６）から２８２番目のイソロイシン（Ｉ２８２）までのアミノ酸配列（第１－１領域、配列番号１８）であり得る。

【0264】

別の一実施形態として、上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の３１６番目のプロリン（Ｐ３１６）から３９４番目のアスパラギン（Ｎ３９４）までのアミノ酸配列（第１－２領域、配列番号１９）であり得る。

【0265】

また、他の一実施形態として、上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の５１０番目のリジン（Ｋ５１０）から６１２番目のアスパラギン（Ｎ６１２）までのアミノ酸配列（第１－３領域、配列番号２０）であり得る。

【0266】

別の一実施形態として、上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の６７８番目のトレオニン（Ｔ６７８）から６９８番目のヒスチジン（Ｈ６９８）までのアミノ酸配列（第１－４領域、配列番号２１）であり得る。

【0267】

一実施形態として、上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１９６番目のフェニルアラニン（Ｆ１９６）から２８２番目のイソロイシン（Ｉ２８２）までのアミノ酸配列（第１－１領域）、３１６番目のプロリン（Ｐ３１６）から３９４番目のアスパラギン（Ｎ３９４）までのアミノ酸配列（第１－２領域）、５１０番目のリジン（Ｋ５１０）から６１２番目のアスパラギン（Ｎ６１２）までのアミノ酸配列（第１－３領域）、および６７８番目のトレオニン（Ｔ６７８）から６９８番目のヒスチジン（Ｈ６９８）までのアミノ酸配列（第１－４領域）の中から選択された２つの領域であり得る。

【0268】

別の一実施形態として、上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１９６番目のフェニルアラニン（Ｆ１９６）から２８２番目のイソロイシン（Ｉ２８２）までのアミノ酸配列（第１－１領域）、３１６番目のプロリン（Ｐ３１６）から３９４番目のアスパラギン（Ｎ３９４）までのアミノ酸配列（第１－２領域）、５１０番目のリジン（Ｋ５１０）から６１２番目のアスパラギン（Ｎ６１２）までのアミノ酸配列（第１－３領域）、および６７８番目のトレオニン（Ｔ６７８）から６９８番目のヒスチジン（Ｈ６９８）までのアミノ酸配列（第１－４領域）の中から選択された３つの領域であり得る。

【0269】

また、他の一実施形態として、上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１９６番目のフェニルアラニン（Ｆ１９６）から２８２番目のイソロイシン（Ｉ２８２）までのアミノ酸配列（第１－１領域）、３１６番目のプロリン（Ｐ３１６）から３９４番目のアスパラギン（Ｎ３９４）までのアミノ酸配列（第１－２領域）、５１０番目のリジン（Ｋ５１０）から６１２番目のアスパラギン（Ｎ６１２）までのアミノ酸配列（第１－３領域）、および６７８番目のトレオニン（Ｔ６７８）から６９８番目のヒスチジン（Ｈ６９８）までのアミノ酸配列（第１－４領域）であり得る。

【0270】

別の例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳａＣａｓ９の場合、上記第１領域は、野生型ＳａＣａｓ９の７５番目のアスパラギン（Ｎ７５）から４２６番目のリジン（Ｋ４２６）までのアミノ酸配列の全部または一部であり得る。

【0271】

一実施形態として、上記第１領域は、野生型ＳａＣａｓ９の２０７番目のトレオニン（Ｔ２０７）から４２６番目のリジン（Ｋ４２６）までのアミノ酸配列であり得る。

【0272】

上記第２領域は、野生型Ｃａｓ９の第１機能または第２機能を果たす野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0273】

上記第２領域は、ｇＲＮＡと相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0274】

上記第２領域は、標的配列と相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0275】

上記第２領域は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）と相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0276】

上記第２領域は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭと遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0277】

この時、上記ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭと遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）は、ＰＡＭ位置から離れて位置するｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）の末端の６～１０個の塩基対、すなわち、ｇＲＮＡの６～１０個の塩基配列とこれと相補的に結合する標的配列の６～１０個の塩基配列を意味することになる。

【0278】

上記第２領域は、野生型Ｃａｓ９のＮＵＣローブ（ｌｏｂｅ）に位置した領域であり得る。

【0279】

上記第２領域は、野生型Ｃａｓ９のＮＵＣローブ（ｌｏｂｅ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）を含む領域であり得る。

【0280】

この時、上記エンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用する領域であり得る。

【0281】

例えば、野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記エンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）は、野生型ＳｐＣａｓ９の１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０３０番目のグリシン（Ｇ１０３０）までの領域であり得る。

【0282】

上記第２領域は、野生型Ｃａｓ９のＲｕｖＣドメインの全部または一部であり得る。

【0283】

上記第２領域は、野生型Ｃａｓ９のＲｕｖＣドメインの金属依存性核酸切断部位（ｍｅｔａｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｃｌｅａｖｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）を含むＲｕｖＣドメインの一部であり得る。

【0284】

この時、上記ＲｕｖＣドメインの金属依存性核酸切断部位は、ＲｕｖＣドメインで金属と相互作用によって標的位置の核酸間の結合を切断できる領域を意味することになる。

【0285】

上記金属依存性核酸切断部位は、金属と相互作用する部分と標的位置の核酸間の結合を切断する部分とからなり得る。

【0286】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から５９番目のアラニン（Ａ５９）までのアミノ酸配列（ＲｕｖＣ Ｉ領域）の全部または一部であり得る。

【0287】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の７１８番目のアスパラギン酸（Ｄ７１８）から７７４番目のグルタミン（Ｑ７７４）までのアミノ酸配列（ＲｕｖＣ ＩＩ領域）の全部または一部であり得る。

【0288】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の９０９番目のセリン（Ｓ９０９）から１０９８番目のトレオニン（Ｔ１０９８）までのアミノ酸配列（ＲｕｖＣ ＩＩＩ領域）の全部または一部であり得る。

【0289】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９のＲｕｖＣ Ｉ領域、ＲｕｖＣ ＩＩ領域および／またはＲｕｖＣ ＩＩＩ領域であり得る。

【0290】

一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域、配列番号２２）であり得る。

【0291】

別の一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域、配列番号２３）であり得る。

【0292】

また、他の一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域、配列番号２４）であり得る。

【0293】

別の一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域、配列番号２５）であり得る。

【0294】

一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）および７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）であり得る。

【0295】

別の一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）および９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）であり得る。

【0296】

また、他の一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）および１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0297】

一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）および９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）であり得る。

【0298】

別の一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）および１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0299】

また、他の一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）および１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0300】

一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）、７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）および９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）であり得る。

【0301】

別の一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）、７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）、および１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0302】

また、他の一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）、９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）、および１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0303】

別の一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）、７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）、９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）、および１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0304】

別の例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳａＣａｓ９の場合、上記第２領域は、野生型ＳａＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から４１番目のバリン（Ｖ４１）までのアミノ酸配列（ＲｕｖＣ Ｉ領域）の全部または一部であり得る。

【0305】

上記第２領域は、野生型ＳａＣａｓ９の４３６番目のイソロイシン（Ｉ４３６）から４８１番目のグルタミン酸（Ｅ４８１）までのアミノ酸配列（ＲｕｖＣ ＩＩ領域）の全部または一部であり得る。

【0306】

上記第２領域は、野生型ＳａＣａｓ９の６５１番目のチロシン（Ｙ６５１）から７７５番目のバリン（Ｖ７７５）までのアミノ酸配列（ＲｕｖＣ ＩＩＩ領域）の全部または一部であり得る。

【0307】

上記第２領域は、野生型ＳａＣａｓ９のＲｕｖＣ Ｉ領域、ＲｕｖＣ ＩＩ領域および／またはＲｕｖＣ ＩＩＩ領域であり得る。

【0308】

一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳａＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２５番目のトレオニン（Ｔ２５）までのアミノ酸配列（第２－１領域）であり得る。

【0309】

別の一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳａＣａｓ９の４７１番目のプロリン（Ｐ４７１）から４８１番目のグルタミン酸（Ｅ４８１）までのアミノ酸配列（第２－２領域）であり得る。

【0310】

また、他の一実施形態として、上記第２領域は、野生型ＳａＣａｓ９の６６７番目のアスパラギン（Ｎ６６７）から７４０番目のセリン（Ｓ７４０）までのアミノ酸配列（第２－３領域）であり得る。

【0311】

上記第３領域は、野生型Ｃａｓ９の第１機能または第２機能を果たす野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0312】

上記第３領域は、ｇＲＮＡと相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0313】

上記第３領域は、標的配列と相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0314】

上記第３領域は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）と相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0315】

上記第３領域は、ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭと遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0316】

この時、上記ｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭと遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）は、ＰＡＭ位置から離れて位置するｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）の末端の６～１０個の塩基対、すなわち、ｇＲＮＡの６～１０個の塩基配列とこれと相補的に結合する標的配列の６～１０個の塩基配列を意味することになる。

【0317】

上記第３領域は、野生型Ｃａｓ９のＮＵＣローブ（ｌｏｂｅ）に位置した領域であり得る。

【0318】

上記第３領域は、野生型Ｃａｓ９のＨＮＨドメインの全部または一部であり得る。

【0319】

上記第３領域は、野生型Ｃａｓ９のＨＮＨドメインの金属依存性核酸切断部位（ｍｅｔａｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｃｌｅａｖｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）を含むＨＮＨドメインの一部であり得る。

【0320】

この時、上記ＨＮＨドメインの金属依存性核酸切断部位は、ＨＮＨドメインで金属と相互作用によって標的位置の核酸間の結合を切断できる領域を意味することになる。

【0321】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記第３領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の７７５番目のリジン（Ｋ７７５）から９０８番目のロイシン（Ｌ９０８）までのアミノ酸配列の全部または一部であり得る。

【0322】

一実施形態として、上記第３領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の７７５番目のリジン（Ｋ７７５）から９００番目のロイシン（Ｌ９００）までのアミノ酸配列（第３－１領域、配列番号２６）であり得る。

【0323】

別の例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳａＣａｓ９の場合、上記第３領域は、野生型ＳａＣａｓ９の５２１番目のイソロイシン（Ｉ５２１）から６２９番目のグルタミン酸（Ｅ６２９）までのアミノ酸配列の全部または一部であり得る。

【0324】

一実施形態として、上記第３領域は、野生型ＳａＣａｓ９の５２３番目のリジン（Ｋ５２３）から６２７番目のロイシン（Ｌ６２７）までのアミノ酸配列（第３－１領域）であり得る。

【0325】

上記第４領域は、標的遺伝子または核酸内の特定のヌクレオチド配列、すなわち、ＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）を認識できる野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0326】

上記第４領域は、標的遺伝子または核酸内の特定のヌクレオチド配列、すなわち、ＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0327】

上記第４領域は、ｇＲＮＡのヌクレオチド配列の一部と相互作用する野生型Ｃａｓ９の一部であり得る。

【0328】

上記第４領域は、野生型Ｃａｓ９のＮＵＣローブ（ｌｏｂｅ）に位置した領域であり得る。

【0329】

上記第４領域は、野生型Ｃａｓ９のＰＩドメインの全部または一部であり得る。

【0330】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記第４領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１０９９番目のグルタミン酸（Ｅ１０９９）から１３６８番目のアスパラギン酸（Ｄ１３６８）までのアミノ酸配列の全部または一部であり得る。

【0331】

一実施形態として、上記第４領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１０９９番目のグルタミン酸（Ｅ１０９９）から１１３９番目のバリン（Ｖ１１３９）までのアミノ酸配列（第４－１領域、配列番号２７）であり得る。

【0332】

別の例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳａＣａｓ９の場合、上記第４領域は、野生型ＳａＣａｓ９の９１０番目のリジン（Ｋ９１０）から１０５３番目のグリシン（Ｇ１０５３）までのアミノ酸配列の全部または一部であり得る。

【0333】

一実施形態として、上記第４領域は、野生型ＳａＣａｓ９の９１０番目のリジン（Ｋ９１０）から９７０番目のアスパラギン酸（Ｄ９７０）までのアミノ酸配列（第４－１領域）であり得る。

【0334】

上記人為的に操作されたＣａｓ９は、野生型Ｃａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域、および第４領域のうち選択された１つ以上の領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも１つ以上のアミノ酸を変形させたＣａｓ９変異体であり得る。

【0335】

上記Ｃａｓ９変異体は、野生型Ｃａｓ９の第１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0336】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0337】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0338】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうち脂肪族（ａｌｉｐｈａｔｉｃ）またはアマイド（ａｍｉｄｅ）系の官能基を有するアミノ酸、すなわち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１およびＩ２８２の中から選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0339】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0340】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１およびＬ３９３からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0341】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0342】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＫ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８およびＩ６０１からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0343】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６およびＬ６０７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0344】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0345】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域のうちＮ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５およびＨ６９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0346】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0347】

また、他の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、選択された２つ以上のアミノ酸は、それぞれ異なる領域内に位置することができる。または、選択された２つ以上のアミノ酸は同じ領域内に位置することができる。

【0348】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0349】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域のうち、Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５およびＨ６９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0350】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第１－４領域のうち、Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５およびＨ６９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0351】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第１－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0352】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、選択された３つ以上のアミノ酸は、それぞれ異なる領域内に位置することができる。または、選択された３つ以上のアミノ酸は同じ領域内に位置することができる。または、選択された３つ以上のアミノ酸は、それぞれ同じ領域または異なる領域内に位置することができる。

【0353】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９のＮ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0354】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域のうち、Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５およびＨ６９８からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0355】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－３領域、および第１－４領域のうち、Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５およびＨ６９８からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0356】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域のうち、Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５およびＨ６９８からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0357】

上記Ｃａｓ９変異体は、野生型Ｃａｓ９の第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0358】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0359】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0360】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１およびＧ１２からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0361】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０およびＩ２１からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0362】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0363】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうち、Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６およびＮ７６７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0364】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３およびＡ７６４からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0365】

また、他の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0366】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域のうち、Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７およびＹ９８８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0367】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７およびＩ９９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0368】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0369】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域のうち、Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0370】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0371】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域および第２－２領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、選択された２つ以上のアミノ酸は、それぞれ第２－１領域および第２－２領域内に位置することができる。

【0372】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域および第２－２領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６およびＮ７６７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0373】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域および第２－２領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３およびＡ７６４からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0374】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域および第２－３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、選択された２つ以上のアミノ酸は、それぞれ第２－１領域および第２－３領域内に位置することができる。

【0375】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域および第２－３領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７およびＹ９８８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0376】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域および第２－３領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７およびＩ９９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0377】

また、他の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域および第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、選択された２つ以上のアミノ酸は、それぞれ第２－１領域および第２－４領域内に位置することができる。

【0378】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域および第２－４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0379】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域および第２－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0380】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域および第２－３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、選択された２つ以上のアミノ酸は、それぞれ第２－２領域および第２－３領域内に位置することができる。

【0381】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域および第２－３領域のうち、Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７およびＹ９８８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0382】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域および第２－３領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７およびＩ９９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0383】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域および第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、選択された２つ以上のアミノ酸は、それぞれ第２－２領域および第２－４領域内に位置することができる。

【0384】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域および第２－４領域のうち、Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0385】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域および第２－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0386】

また、他の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域および第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、選択された２つ以上のアミノ酸は、それぞれ第２－３領域および第２－４領域内に位置することができる。

【0387】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域および第２－４領域のうち、Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0388】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域および第２－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0389】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、および第２－３領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、選択された３つ以上のアミノ酸は、それぞれ第２－１領域、第２－２領域、および第２－３領域内に位置することができる。

【0390】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、および第２－３領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７およびＹ９８８からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0391】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、および第２－３領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７およびＩ９９８からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0392】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、および第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、選択された３つ以上のアミノ酸は、それぞれ第２－１領域、第２－２領域、および第２－４領域内に位置することができる。

【0393】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、および第２－４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0394】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、および第２－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0395】

また、他の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、選択された３つ以上のアミノ酸は、それぞれ第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域内に位置することができる。

【0396】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域のうち、Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0397】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0398】

また、他の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、選択された３つ以上のアミノ酸は、それぞれ第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域内に位置することができる。

【0399】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0400】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0401】

上記Ｃａｓ９変異体は、野生型Ｃａｓ９の第３領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0402】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0403】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0404】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうち、Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０およびＬ８９１からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0405】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうち電荷（ｃｈａｒｇｅ）を有するアミノ酸、すなわち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0406】

上記Ｃａｓ９変異体は、野生型Ｃａｓ９の第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0407】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0408】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0409】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0410】

上記Ｃａｓ９変異体は、野生型Ｃａｓ９の第１領域および第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第１領域および第２領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0411】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第１領域および第２領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0412】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域および第２－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0413】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域および第２－１領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１およびＩ２８２からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0414】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域および第２－２領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0415】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域および第２－２領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６およびＮ７６７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0416】

また、他の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域および第２－３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0417】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域および第２－３領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７およびＹ９８８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0418】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域および第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0419】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域および第２－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0420】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域および第２－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0421】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域および第２－１領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１およびＬ３９３からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0422】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域および第２－１領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１およびＬ３９３からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0423】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域および第２－２領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0424】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域および第２－２領域のうち、Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６およびＮ７６７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0425】

また、他の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域および第２－３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0426】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域および第２－３領域のうち、Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７およびＹ９８８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0427】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域および第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0428】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域および第２－４領域のうち、Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0429】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第２－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0430】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第２－１領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８およびＩ６０１からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0431】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第２－１領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６およびＬ６０７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0432】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第２－２領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0433】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第２－２領域のうち、Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６およびＮ７６７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0434】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第２－２領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３およびＡ７６４からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0435】

また、他の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第２－３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0436】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第２－３領域のうち、Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７およびＹ９８８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0437】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第２－３領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７およびＩ９９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0438】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0439】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第２－４領域のうち、Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0440】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第２－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0441】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第２－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0442】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第２－１領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５およびＨ６９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0443】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第２－１領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0444】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第２－２領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0445】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第２－２領域のうち、Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６およびＮ７６７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0446】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第２－２領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３およびＡ７６４からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0447】

また、他の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第２－３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0448】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第２－３領域のうち、Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７およびＹ９８８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0449】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第２－３領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７およびＩ９９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0450】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0451】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第２－４領域のうち、Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0452】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第２－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0453】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0454】

この時、上記第１領域は、第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域であり得る。

【0455】

この時、上記第２領域は、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域であり得る。

【0456】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第２領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0457】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第２領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0458】

上記Ｃａｓ９変異体は、野生型Ｃａｓ９の第１領域および第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第１領域および第３領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0459】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第１領域および第３領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0460】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域および第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0461】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域および第３－１領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０およびＬ８９１からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0462】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域および第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0463】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１およびＬ３９３、および第３－１領域のうち電荷を有するアミノ酸、すなわち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0464】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0465】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第３－１領域のうち、Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０およびＬ８９１からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0466】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６およびＬ６０７、および第３－１領域のうち電荷を有するアミノ酸、すなわち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0467】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0468】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第３－１領域のうち、Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０およびＬ８９１からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0469】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７、および第３－１領域のうち電荷を有するアミノ酸、すなわち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0470】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0471】

この時、上記第１領域は、第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域であり得る。

【0472】

この時、上記第３領域は、第３－１領域であり得る。

【0473】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第３領域のうち、Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０およびＬ８９１からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0474】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第３領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0475】

上記Ｃａｓ９変異体は、野生型Ｃａｓ９の第１領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第１領域および第４領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0476】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第１領域および第４領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0477】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0478】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域および第３－１領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0479】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0480】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域および第４－１領域のうち、Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0481】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0482】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域および第４－１領域のうち、Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0483】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６およびＬ６０７、および第４－１領域のうちＴ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0484】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0485】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域および第４－１領域のうち、Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0486】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７、および第４－１領域のうちＴ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0487】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0488】

この時、上記第１領域は、第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域であり得る。

【0489】

この時、上記第４領域は、第４－１領域であり得る。

【0490】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第４領域のうち、Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0491】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0492】

上記Ｃａｓ９変異体は、野生型Ｃａｓ９の第２領域および第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第２領域および第３領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0493】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域および第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第２領域および第３領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0494】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域および第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0495】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域および第３－１領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０およびＬ８９１からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0496】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０およびＩ２１、および第３－１領域のうち電荷を有するアミノ酸、すなわち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0497】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域および第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0498】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域および第３－１領域のうち、Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０およびＬ８９１からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0499】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３およびＡ７６４、および第３－１領域のうち電荷を有するアミノ酸、すなわち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0500】

また、他の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域および第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0501】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域および第３－１領域のうち、Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７およびＹ９８８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0502】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７およびＩ９９８、および第３－１領域のうち電荷を有するアミノ酸、すなわち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0503】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域および第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0504】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域および第３－１領域のうち、Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0505】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８、および第３－１領域のうち電荷を有するアミノ酸、すなわち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0506】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域および第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0507】

この時、上記第２領域は、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域であり得る。

【0508】

この時、上記第３領域は、第３－１領域であり得る。

【0509】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域および第３領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９６５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0510】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域および第３領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0511】

上記Ｃａｓ９変異体は、野生型Ｃａｓ９の第２領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第２領域および第４領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0512】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第２領域および第４領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0513】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0514】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域および第４－１領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0515】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０およびＩ２１、および第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0516】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0517】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域および第４－１領域のうち、Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0518】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３およびＡ７６４、および第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0519】

また、他の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0520】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域および第４－１領域のうち、Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0521】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７およびＩ９９８、および第４－１領域のうちＴ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0522】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0523】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域および第４－１領域のうち、Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0524】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域のうち極性を有さないアミノ酸、すなわち、Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８、および第４－１領域のうちＴ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0525】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0526】

この時、上記第２領域は、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域であり得る。

【0527】

この時、上記第４領域は、第４－１領域であり得る。

【0528】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域および第４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0529】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域および第４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0530】

上記Ｃａｓ９変異体は、野生型Ｃａｓ９の第３領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第３領域および第４領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0531】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、上記第３領域および第４領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0532】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0533】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域および第４－１領域のうち、Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0534】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうち電荷を有するアミノ酸、すなわち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８、および第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0535】

上記Ｃａｓ９変異体は、野生型Ｃａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域および／または第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、３つ以上のアミノ酸は、少なくとも２つ以上の領域に存在することができる。

【0536】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域および／または、第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、３つ以上のアミノ酸は少なくとも２つ以上の領域に存在することができる。

【0537】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、および第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0538】

この時、上記第１領域は、第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域であり得る。

【0539】

この時、上記第２領域は、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域であり得る。

【0540】

この時、上記第３領域は、第３－１領域であり得る。

【0541】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、および第３領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0542】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、および第３領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0543】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0544】

この時、上記第１領域は、第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域であり得る。

【0545】

この時、上記第２領域は、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域であり得る。

【0546】

この時、上記第４領域は、第４－１領域であり得る。

【0547】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、および第４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２およびＤ１１２７からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0548】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、および第４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0549】

また、他の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第３領域、および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0550】

この時、上記第１領域は、第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域であり得る。

【0551】

この時、上記第３領域は、第３－１領域であり得る。

【0552】

この時、上記第４領域は第４－１、領域であり得る。

【0553】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第３領域、および第４領域のうち、Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｔ１１０２およびＤ１１２７からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0554】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第３領域、および第４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0555】

別の一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域、第３領域、および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0556】

この時、上記第２領域は、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域であり得る。

【0557】

この時、上記第３領域は、第３－１領域であり得る。

【0558】

この時、上記第４領域は、第４－１領域であり得る。

【0559】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域、第３領域、および第４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２およびＤ１１２７からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0560】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域、第３領域、および第４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される３つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0561】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域、および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された４つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。この時、４つ以上のアミノ酸は、少なくとも２つ以上の領域に存在することができる。

【0562】

一実施形態として、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域、および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された４つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0563】

この時、上記第１領域は、第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域であり得る。

【0564】

この時、上記第２領域は、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域であり得る。

【0565】

この時、上記第３領域は、第３－１領域であり得る。

【0566】

この時、上記第４領域は、第４－１領域であり得る。

【0567】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域、および第４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２およびＤ１１２７からなる群より選択される４つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0568】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９変異体は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域、および第４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される４つ以上のアミノ酸を変形させた形態であり得る。

【0569】

上記Ｃａｓ９変異体は、上記１つ以上の領域で選択された少なくとも１つ以上のアミノ酸の変形を含むことができる。

【0570】

この時、上記変形は、上記選択された１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0571】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0572】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0573】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＮ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0574】

上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0575】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0576】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0577】

上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0578】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0579】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＫ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0580】

上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0581】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0582】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0583】

上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域および／または第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0584】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、第１－４領域、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、第２－４領域、第３－１領域および／または第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0585】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸の除去であり得る。

【0586】

この時、上記変形は、上記選択された１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸に置換することであり得る。

【0587】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸に置換することであり得る。

【0588】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を立体異性体に置換することであり得る。

【0589】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５およびＨ６９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を立体異性体に置換することであり得る。例えば、野生型ＳｐＣａｓ９の５１０番目のリジン（Ｋ５１０）がＬ－リジンである場合、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の５１０番目のリジン（Ｋ５１０）をＤ－リジンで置換することであり得る。

【0590】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸に置換することであり得る。

【0591】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＮ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の５３９番目のフェニルアラニン（Ｆ５３９，疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいセリン（疏水性指標：－０．８）で置換することであり得る。または、例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の６０１番目のイソロイシン（Ｉ６０１，疏水性指標：４．５）を疏水性指標が相対的に小さいアスパラギン（疏水性指標：－３．５）で置換することであり得る。

【0592】

他の実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸に置換することであり得る。

【0593】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５およびＨ６９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の２７７番目のアスパラギン（Ｎ２７７，疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいヒスチジン（疏水性指標：－３．２）で置換することであり得る。

【0594】

また、他の実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいか、または小さいアミノ酸に置換することであり得る。

【0595】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に小さい官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を有するアミノ酸であり得る。

【0596】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５およびＨ６９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に小さい官能基を有するアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の５３９番目のフェニルアラニン（Ｆ５３９）を大きさが相対的に小さい官能基を有するセリンで置換することであり得る。

【0597】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に大きい官能基を有するアミノ酸であり得る。

【0598】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＮ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に大きい官能基を有するアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の２０３番目のアラニン（Ａ２０３）を大きさが相対的に大きい官能基を有するアスパラギン酸で置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の３６６番目のグリシン（Ｇ３６６）を大きさが相対的に大きい官能基を有するセリンで置換することであり得る。

【0599】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に大きいか、または小さい官能基を有するアミノ酸であり得る。

【0600】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ）が相対的に低下したアミノ酸に置換することであり得る。

【0601】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＮ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に低下したアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の５３９番目のフェニルアラニン（Ｆ５３９，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：２．８）および６０１番目のイソロイシン（Ｉ６０１，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：４．５）をそれぞれ疏水性が相対的に低下したセリン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－０．８）およびアスパラギン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．５）で置換することであり得る。

【0602】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に増加したアミノ酸に置換することであり得る。

【0603】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＮ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に増加したアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の２７７番目のアスパラギン（Ｎ２７７，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．５）および６８２番目のフェニルアラニン（Ｆ６８２，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：２．８）をそれぞれ疏水性が相対的に増加したヒスチジン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．２）およびバリン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：４．２）で置換することであり得る。

【0604】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に低下したか、または増加したアミノ酸に置換することであり得る。

【0605】

上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸に置換することであり得る。

【0606】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を立体異性体に置換することであり得る。

【0607】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を立体異性体に置換することであり得る。例えば、野生型ＳｐＣａｓ９の１２番目のグリシン（Ｇ１２）がＬ－グリシンである場合、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の１２番目のグリシン（Ｇ１２）をＤ－グリシンで置換することであり得る。

【0608】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸に置換することであり得る。

【0609】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の１０３８番目のフェニルアラニン（Ｆ１０３８，疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいチロシン（疏水性指標：－１．３）で置換することであり得る。

【0610】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸に置換することであり得る。

【0611】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｐ１００２，Ｌ１００４，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｇ１０１１，Ｖ１０１５，Ｖ１０１８，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｆ１０３７およびＦ１０３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の７６３番目のメチオニン（Ｍ７６３，疏水性指標：１．９）を疏水性指標が相対的に大きいイソロイシン（疏水性指標：４．５）で置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の９６５番目のアスパラギン酸（Ｄ９６５，疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいチロシン（疏水性指標：－１．３）で置換することであり得る。

【0612】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいか、または小さいアミノ酸に置換することであり得る。

【0613】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に小さい官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を有するアミノ酸であり得る。

【0614】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に小さい官能基を有するアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の７６３番目のメチオニン（Ｍ７６３）を大きさが相対的に小さい官能基を有するイソロイシンで置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の１００７番目のグルタミン酸（Ｅ１００７）を大きさが相対的に小さい官能基を有するロイシンで置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の７６３番目のメチオニン（Ｍ７６３）および１００７番目のグルタミン酸（Ｅ１００７）を大きさが相対的に小さい官能基を有するイソロイシンおよびロイシンでそれぞれ置換することであり得る。

【0615】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に大きい官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を有するアミノ酸であり得る。

【0616】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に大きい官能基を有するアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の１０３８番目のフェニルアラニン（Ｆ１０３８）を大きさが相対的に大きい官能基を有するチロシンで置換することであり得る。

【0617】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に大きいか、または小さい官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を有するアミノ酸であり得る。

【0618】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に低下したアミノ酸に置換することであり得る。

【0619】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に低下したアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の７６１番目のイソロイシン（Ｉ７６１，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：４．５）および１０３８番目のフェニルアラニン（Ｆ１０３８，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：２．８）をそれぞれ疏水性が相対的に低下したメチオニン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：１．９）およびチロシン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－１．３）で置換することであり得る。

【0620】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に増加したアミノ酸に置換することであり得る。

【0621】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に増加したアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の７６３番目のメチオニン（Ｍ７６３，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：１．９）および９３２番目のアラニン（Ａ９３２，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：１．８）をそれぞれ疏水性が相対的に増加したイソロイシン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：４．５）およびシステイン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：２．５）で置換することであり得る。

【0622】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に低下したか、または増加したアミノ酸に置換することであり得る。

【0623】

上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸に置換することであり得る。

【0624】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を立体異性体に置換することであり得る。

【0625】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＶ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０およびＬ８９１からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を立体異性体に置換することであり得る。例えば、野生型ＳｐＣａｓ９の８５３番目のアスパラギン酸（Ｄ８５３）がＬ－アスパラギン酸である場合、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の８５３番目のアスパラギン酸（Ｄ８５３）をＤ－アスパラギン酸で置換することであり得る。

【0626】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸に置換することであり得る。

【0627】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＶ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０およびＬ８９１からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の８６２番目のリジン（Ｋ８６２，疏水性指標：－３．９）を疏水性指標が相対的に小さいアルギニン（疏水性指標：－４．５）で置換することであり得る。

【0628】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸に置換することであり得る。

【0629】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＶ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０およびＬ８９１からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の８９０番目のリジン（Ｋ８９０，疏水性指標：－３．９）を疏水性指標が相対的に大きいアスパラギン（疏水性指標：－３．５）で置換することであり得る。

【0630】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいか、または小さいアミノ酸に置換することであり得る。

【0631】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に小さい官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を有するアミノ酸であり得る。

【0632】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＶ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０およびＬ８９１からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に小さい官能基を有するアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の８９０番目のリジン（Ｋ８９０）を大きさが相対的に小さい官能基を有するアスパラギンで置換することであり得る。

【0633】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に大きい官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を有するアミノ酸であり得る。

【0634】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＶ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０およびＬ８９１からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に大きい官能基を有するアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の８６３番目のアスパラギン（Ｎ８６３）を大きさが相対的に大きい官能基を有するアルギニンで置換することであり得る。

【0635】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に大きいか、または小さい官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を有するアミノ酸であり得る。

【0636】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に低下したアミノ酸に置換することであり得る。

【0637】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＫ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に低下したアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の７７９番目のグルタミン酸（Ｅ７７９，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．５）および８６２番目のリジン（Ｋ８６２，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．９）をそれぞれ疏水性が相対的に低下したリジン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．９）およびアルギニン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－４．５）で置換することであり得る。

【0638】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に増加したアミノ酸に置換することであり得る。

【0639】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＫ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に増加したアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の８２７番目のグルタミン酸（Ｅ８２７，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．５）および８９０番目のリジン（Ｋ８９０，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．９）をそれぞれ疏水性が相対的に増加したメチオニン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：１．９）およびアスパラギン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．５）で置換することであり得る。

【0640】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に低下したか、または増加したアミノ酸に置換することであり得る。

【0641】

上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸に置換することであり得る。

【0642】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を立体異性体に置換することであり得る。

【0643】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＴ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を立体異性体に置換することであり得る。例えば、野生型ＳｐＣａｓ９の１１２７番目のアスパラギン酸（Ｄ１１２７）がＬ－アスパラギン酸である場合、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の１１２７番目のアスパラギン酸（Ｄ１１２７）をＤ－アスパラギン酸で置換することであり得る。

【0644】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸に置換することであり得る。

【0645】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＴ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の１１０２番目のトレオニン（Ｔ１１０２，疏水性指標：－０．７）を疏水性指標が相対的に小さいプロリン（疏水性指標：－１．６）で置換することであり得る。

【0646】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸に置換することであり得る。

【0647】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＴ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の１１０６番目のセリン（Ｓ１１０６，疏水性指標：－０．８）を疏水性指標が相対的に大きいグリシン（疏水性指標：－０．４）で置換することであり得る。

【0648】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいか、または小さいアミノ酸に置換することであり得る。

【0649】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に小さい官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を有するアミノ酸であり得る。

【0650】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＴ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に小さい官能基を有するアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の１１０２番目のトレオニン（Ｔ１１０２）を大きさが相対的に小さい官能基を有するプロリンで置換することであり得る。

【0651】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に大きい官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を有するアミノ酸であり得る。

【0652】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＴ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に大きい官能基を有するアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の１１２７番目のアスパラギン酸（Ｄ１１２７）を大きさが相対的に大きい官能基を有するグルタミン酸で置換することであり得る。

【0653】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を大きさが相対的に大きいか、または小さい官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を有するアミノ酸であり得る。

【0654】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に低下したアミノ酸に置換することであり得る。

【0655】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＴ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に低下したアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の１１０２番目のグルトレオニン（Ｔ１１０２，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－０．７）を疏水性が相対的に低下したプロリン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－１．６）で置換することであり得る。

【0656】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に増加したアミノ酸に置換することであり得る。

【0657】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＴ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に増加したアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の１１０８番目のグルタミン酸（Ｅ１１０８，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．５）を疏水性が相対的に増加したメチオニン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：１．９）で置換することであり得る。

【0658】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を疏水性が相対的に低下したか、または増加したアミノ酸に置換することであり得る。

【0659】

上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域および／または第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸に置換することであり得る。

【0660】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、第１－４領域第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、第２－４領域、第３－１領域および／または第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸をそれぞれの立体異性体に置換することであり得る。

【0661】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２およびＤ１１２７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸をそれぞれの立体異性体に置換することであり得る。例えば、野生型ＳｐＣａｓ９の８番目のグリシン（Ｇ８）がＬ－グリシンであり、７６７番目のアスパラギン（Ｎ７６７）がＬ－アスパラギンである場合、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の８番目のグリシン（Ｇ８）および７６７番目のアスパラギン（Ｎ７６７）をそれぞれＤ－グリシンおよびＤ－アスパラギンで置換することであり得る。

【0662】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、第１－４領域第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、第２－４領域、第３－１領域および／または第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸に置換することであり得る。

【0663】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２およびＤ１１２７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の２０３番目のアラニン（Ａ２０３，疏水性指標：１．８）および５３９番目のフェニルアラニン（Ｆ５３９，疏水性指標：２．８）をそれぞれ疏水性指標が相対的に小さいアスパラギン酸（疏水性指標：－３．５）およびセリン（疏水性指標：－０．８）で置換することであり得る。

【0664】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の６０１番目のイソロイシン（Ｉ６０１，疏水性指標：４．５）および１１０２番目のトレオニン（Ｔ１１０２，疏水性指標：－０．７）をそれぞれ疏水性指標が相対的に小さいアスパラギン（疏水性指標：－３．５）およびプロリン（疏水性指標：－１．６）で置換することであり得る。

【0665】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、第１－４領域第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、第２－４領域、第３－１領域および／または第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸に置換することであり得る。

【0666】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２およびＤ１１２７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の８４０番目のヒスチジン（Ｈ８４０，疏水性指標：－３．２）および１００７番目のグルタミン酸（Ｅ１００７，疏水性指標：－３．５）をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいアラニン（疏水性指標：１．８）およびロイシン（疏水性指標：３．８）で置換することであり得る。

【0667】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の７６３番目のメチオニン（Ｍ７６３，疏水性指標：１．９）および１００７番目のグルタミン酸（Ｅ１００７，疏水性指標：－３．５）をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいイソロイシン（疏水性指標：４．５）およびロイシン（疏水性指標：３．８）で置換することであり得る。

【0668】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、第１－４領域第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、第２－４領域、第３－１領域および／または第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいか、または小さいアミノ酸に置換することであり得る。

【0669】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２およびＤ１１２７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいか、または小さいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の１０番目のアスパラギン酸（Ｄ１０，疏水性指標：－３．５）および８４０番目のヒスチジン（Ｈ８４０，疏水性指標：－３．２）をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいアラニン（疏水性指標：１．８）で置換し、また、野生型ＳｐＣａｓ９の５３９番目のフェニルアラニン（Ｆ５３９，疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいセリン（疏水性指標：－０．８）で置換することであり得る。

【0670】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいか、または小さいアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の７６３番目のメチオニン（Ｍ７６３，疏水性指標：１．９）、８９０番目のリジン（Ｋ８９０，疏水性指標：－３．９）および１００７番目のグルタミン酸（Ｅ１００７，疏水性指標：－３．５）をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいイソロイシン（疏水性指標：４．５）、アスパラギン（疏水性指標：－３．５）およびロイシン（疏水性指標：３．８）で置換し、また、野生型ＳｐＣａｓ９の５３９番目のフェニルアラニン（Ｆ５３９，疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいセリン（疏水性指標：－０．８）で置換することであり得る。

【0671】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、第１－４領域第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、第２－４領域、第３－１領域および／または第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸をそれぞれ大きさが相対的に小さい官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を有するアミノ酸であり得る。

【0672】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ａ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｋ５１０，Ｙ５１５，Ｆ５３９，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｎ５８８，Ｉ６０１，Ｎ６９２，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｈ６９８，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｄ９６５，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２およびＤ１１２７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸をそれぞれ大きさが相対的に小さい官能基を有するアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の５３９番目のフェニルアラニン（Ｆ５３９）、７６３番目のメチオニン（Ｍ７６３）、８９０番目のリジン（Ｋ８９０）および１００７番目のグルタミン酸（Ｅ１００７）をそれぞれ大きさが相対的に小さい官能基を有するセリン、イソロイシン、アスパラギンおよびロイシンで置換することであり得る。

【0673】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、第１－４領域第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、第２－４領域、第３－１領域および／または第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸をそれぞれ大きさが相対的に大きい官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を有するアミノ酸であり得る。

【0674】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸をそれぞれ大きさが相対的に大きい官能基を有するアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の６０１番目のイソロイシン（Ｉ６０１）、１０３８番目のフェニルアラニン（Ｆ１０３８）および１１２７番目のアスパラギン酸（Ｄ１１２７）をそれぞれ大きさが相対的に大きい官能基を有するアスパラギン、チロシンおよびグルタミン酸で置換することであり得る。

【0675】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、第１－４領域第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、第２－４領域、第３－１領域および／または第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸をそれぞれ大きさが相対的に大きいか、または小さい官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を有するアミノ酸であり得る。

【0676】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸をそれぞれ大きさが相対的に大きいか、または小さい官能基を有するアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の５３９番目のフェニルアラニン（Ｆ５３９）、７６３番目のメチオニン（Ｍ７６３）、８９０番目のリジン（Ｋ８９０）および１００７番目のグルタミン酸（Ｅ１００７）をそれぞれ大きさが相対的に小さい官能基を有するセリン、イソロイシン、アスパラギンおよびロイシンで置換し、また、６０１番目のイソロイシン（Ｉ６０１）および１０３８番目のフェニルアラニン（Ｆ１０３８）をそれぞれ大きさが相対的に大きい官能基を有するアスパラギンおよびチロシンで置換することであり得る。

【0677】

一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、第１－４領域第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、第２－４領域、第３－１領域および／または第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性が相対的に低下したアミノ酸に置換することであり得る。

【0678】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性が相対的に低下したアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の５３９番目のフェニルアラニン（Ｆ５３９，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：２．８）、６０１番目のイソロイシン（Ｉ６０１，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：４．５）および１１０２番目のトレオニン（Ｔ１１０２，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－０．７）をそれぞれ疏水性が相対的に低下したセリン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－０．８）、アスパラギン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．５）およびプロリン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－１．６）で置換することであり得る。

【0679】

別の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、第１－４領域第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、第２－４領域、第３－１領域および／または第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性が相対的に増加したアミノ酸に置換することであり得る。

【0680】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性が相対的に増加したアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の１０番目のアスパラギン酸（Ｄ１０，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．５）、７６３番目のメチオニン（Ｍ７６３，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：１．９）、８４０番目のヒスチジン（Ｈ８４０，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．２）および８９０番目のリジン（Ｋ８９０，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．９）をそれぞれ疏水性が相対的に増加したアラニン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：１．８）、イソロイシン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：４．５）、アラニン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：１．８）およびアスパラギン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．５）で置換することであり得る。

【0681】

また、他の一実施形態として、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、第１－４領域第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、第２－４領域、第３－１領域および／または第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性が相対的に低下したか、または増加したアミノ酸に置換することであり得る。

【0682】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９のＩ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６，Ｉ６９７，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６，Ｄ８９８，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ａ９８４，Ａ９８７，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８，Ｙ１０３９，Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸をそれぞれ疏水性が相対的に低下したか、または増加したアミノ酸に置換することであり得る。例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の７６３番目のメチオニン（Ｍ７６３，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：１．９）、８９０番目のリジン（Ｋ８９０，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．９）および１００７番目のグルタミン酸（Ｅ１００７，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．５）をそれぞれ疏水性が相対的に増加したイソロイシン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：４．５）、アスパラギン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－３．５）およびロイシン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：３．８）で置換し、また、野生型ＳｐＣａｓ９の５３９番目のフェニルアラニン（Ｆ５３９，Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：２．８）を相対的に疏水性が低下したセリン（Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ：－０．８）で置換することであり得る。

【0683】

上記変形は、上記選択された１つ以上のアミノ酸が同じ数の他のアミノ酸に置換することであり得る。

【0684】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域内に位置した１つのイソロイシンを１つのアスパラギンで置換することであり得る。または、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域内に位置した１つのフェニルアラニンと第３領域内に位置した１つのリジンを１つのセリン（第１領域）と１つのアスパラギン（第３領域）でそれぞれ置換することであり得る。または、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域内に位置した１つのメチオニンと１つのグルタミン酸および第３領域内に位置した１つのリジンをそれぞれ１つのイソロイシン、１つのロイシン（第２領域）および１つのアスパラギン（第３領域）で置換することであり得る。

【0685】

上記変形は、上記選択された１つ以上のアミノ酸が同一でない数の他のアミノ酸に置換することであり得る。

【0686】

例えば、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域内に位置した１つのトレオニンをシステイン－アラニン－アラニン、すなわち、合計３つのアミノ酸で置換することであり得る。または、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域内に位置した１つのグルタミンと第３領域に位置する連続した２つのアミノ酸であるグリシン－セリンをそれぞれメチオニン－バリン（第１領域）およびプロリン（第３領域）で置換することであり得る。または、上記変形は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域内に位置した１つのセリン、第２領域内に位置する連続した３つのアミノ酸であるリジン－リジン－チロシンおよび第３領域内に位置する連続した２つのアミノ酸であるセリン－イソロイシンをそれぞれアラニン（第１領域）、メチオニン－プロリン（第２領域）およびシステイン－アラニン－トレオニン－バリン（第３領域）で置換することであり得る。

【0687】

上記人為的に操作されたＣａｓ９は、野生型Ｃａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域、および第４領域のうち選択された１つ以上の領域内に少なくとも１つ以上のアミノ酸を付加させたＣａｓ９変異体であり得る。

【0688】

この時、上記付加は、上記選択された１つ以上の領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に１つ以上のアミノ酸の付加であり得る。

【0689】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域および／または第４領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に１つ以上のアミノ酸の付加であり得る。

【0690】

一実施形態として、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域および／または第４領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に１つ以上の正電荷を有するアミノ酸の付加であり得る。

【0691】

例えば、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域内に位置する選択された１つのアラニンのＣ－末端に１つのアルギニンを付加させたことであり得る。または、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域内に位置する選択されたグルタミン酸のＮ－末端に２つのアミノ酸であるアルギニン－リジンを付加させたことであり得る。または、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内に位置する選択されたロイシンのＮ－末端に２つのアミノ酸であるアルギニン－ヒスチジンを付加させたことであり得る。または、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内に位置する選択されたロイシンのＣ－末端に２つのアミノ酸であるリジン－ヒスチジンを付加させ、また、第４－１領域内に位置する選択されたチロシンのＣ－末端に１つのリジンを付加させたことであり得る。

【0692】

別の一実施形態として、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域および／または第４領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に１つ以上の負電荷を有するアミノ酸の付加であり得る。

【0693】

例えば、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域内に位置する選択された１つのグリシンのＮ－末端に１つのアスパラギン酸を付加させたことであり得る。または、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域内に位置する選択されたメチオニンのＣ－末端に３つのアミノ酸であるグルタミン酸－アスパラギン酸－グルタミン酸を付加させたことであり得る。または、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内に位置する選択されたイソロイシンのＮ－末端に２つのアミノ酸であるグルタミン酸－グルタミン酸を付加させたことであり得る。または、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域内に位置する選択されたフェニルアラニンのＣ－末端に２つのアミノ酸であるグルタミン酸－アスパラギン酸を付加させ、また、第２－１領域内に位置する選択されたグルタミンのＮ－末端に１つのアスパラギン酸を付加させたことであり得る。

【0694】

また、他の一実施形態として、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域および／または第４領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に１つ以上の電荷を有さないアミノ酸の付加であり得る。

【0695】

例えば、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域内に位置する選択された１つのフェニルアラニンのＣ－末端に２つのアミノ酸であるセリン－バリンを付加させたことであり得る。または、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域内に位置する選択されたヒスチジンのＮ－末端に５つのアミノ酸であるグリシン－プロリン－グルタミン－フェニルアラニン－ロイシンを付加させたことであり得る。または、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内に位置する選択されたアスパラギンのＮ－末端に２つのアミノ酸であるアラニン－アラニンを付加させたことであり得る。または、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域内に位置する選択されたアスパラギン酸のＣ－末端に２つのアミノ酸であるフェニルアラニン－ロイシンを付加させ、また、第１－２領域内に位置する選択されたグルタミンのＮ－末端に１つのセリンを付加させたことであり得る。

【0696】

別の一実施形態として、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域および／または第４領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に正電荷を有するアミノ酸、負電荷を有するアミノ酸、および電荷を有さないアミノ酸の中から選択された１つ以上のアミノ酸の付加であり得る。

【0697】

例えば、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域内に位置する選択された１つのアルギニンのＣ－末端に６個のアミノ酸であるヒスチジン－アルギニン－グリシン－セリン－アラニン－グルタミン酸を付加させたことであり得る。または、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内に位置する選択された１つのグリシンのＮ－末端に１０個のアミノ酸であるリジン－リジン－アラニン－フェニルアラニン－グルタミン－トレオニン－メチオニン－システイン－アスパラギン酸－セリンを付加させたことであり得る。または、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域内に位置する選択されたメチオニンのＣ－末端に２つのアミノ酸であるフェニルアラニン－ヒスチジンを付加させ、また、第２－３領域内に位置する選択されたグルタミンのＮ－末端に１つのリジンを付加させたことであり得る。または、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域内に位置する選択されたリジンのＣ－末端に２つのアミノ酸であるアスパラギン酸－セリンを付加させ、第２－４領域内に位置する選択されたバリンのＮ－末端に６個のアミノ酸であるグルタミン－トレオニン－メチオニン－システイン－アスパラギン酸－リジンを付加させ、また、第４－１領域内に位置する選択されたグルタミンのＣ－末端に２つのアミノ酸であるアルギニン－グリシンを付加させたことであり得る。

【0698】

この時、上記付加は、上記選択された１つ以上の領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に１つ以上の機能的（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）ドメインの付加であり得る。

【0699】

上記機能的ドメインは、野生型Ｃａｓ９の本来の機能、すなわち、ＤＮＡの二本鎖のうち第１鎖を切断する第１機能およびＤＮＡの二本鎖のうち第２鎖を切断する第２機能以外に付加的な機能を有するドメインであり得る。

【0700】

または、上記機能的ドメインは野生型Ｃａｓ９の本来の機能、すなわち、ＤＮＡの二本鎖のうち第１鎖を切断する第１機能および／またはＤＮＡの二本鎖のうち第２鎖を切断する第２機能と類似の機能を有するドメインであり得る。

【0701】

上記機能的ドメインの関連説明は上記の通りである。

【0702】

一例として、上記野生型Ｃａｓ９が野生型ＳｐＣａｓ９の場合、上記付加は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域および／または第４領域内に存在する１つ以上のアミノ酸のＮ－末端および／またはＣ－末端の位置に１つ以上の機能的ドメインの付加であり得る。

【0703】

本明細書によって開示される内容の具体的な一例では、上記人為的に操作されたＣａｓ９は、標的特異的Ｃａｓ９であり得る。

【0704】

「標的特異的Ｃａｓ９（Ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃａｓ９、ＴＳ－Ｃａｓ９）」は、Ｃａｓ９変異体であり、野生型Ｃａｓ９に比べて標的特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）が相対的に増加するように人為的に操作して生成されたＣａｓ９変異体を意味する。

【0705】

この時、上記「標的特異性」は、Ｃａｓ９がｇＲＮＡとの相互作用を通じてｇＲＮＡ－Ｃａｓ９複合体を形成して標的遺伝子または核酸、すなわち、Ｃａｓ９を利用して操作しようとする対象（核酸）に近接または局在化される時、ｇＲＮＡと相補的結合する標的配列に特異的にＣａｓ９が作用することができるようにするのを意味する。この時、ｇＲＮＡと完全な相補的結合（１００％）という標的配列はオンターゲット（ｏｎ－ｔａｒｇｅｔ）と称し、ｇＲＮＡと不完全な相補的結合（１００％未満）する、すなわち、１つ以上の非相補的結合を含む標的配列はオフターゲット（ｏｆｆ－ｔａｒｇｅｔ）と称する。

【0706】

上記標的特異性は、ｇＲＮＡと標的配列との間の相補的結合の程度に応じて変わり得る。

【0707】

一例として、ｇＲＮＡと相補的結合する標的配列がオンターゲット、すなわち、ｇＲＮＡと標的配列との間の相補的結合が完全な相補的結合（１００％）である場合、標的特異性が最も高い状態であり得る。

【0708】

別の例として、ｇＲＮＡと相補的結合する標的配列がオフターゲット、すなわち、ｇＲＮＡと標的配列との間の相補的結合が１００％未満で１つ以上の非相補的結合を含む場合、標的特異性はオンターゲットよりも低下した状態であり得、上記非相補的結合の数が増加するにつれて、上記標的特異性はさらに減少することができる。

【0709】

例えば、ｇＲＮＡと標的配列との間の相補的結合が完全な相補的結合（１００％）である場合、上記標的特異性を１００％とすると、ｇＲＮＡと標的配列との間の１つの非相補的結合が含まれた場合、すなわち、ｇＲＮＡと標的配列との間の相補的結合が不完全な相補的結合（９５％）である場合、上記標的特異性は９５％であり得る。または、ｇＲＮＡと標的配列との間の４つの非相補的結合が含まれた場合、すなわち、ｇＲＮＡと標的配列との間の相補的結合が不完全な相補的結合（８０％）である場合、上記標的特異性は８０％であり得る。

【0710】

また、他の一例として、ｇＲＮＡと相補的結合する標的配列がオフターゲット、すなわち、ｇＲＮＡと標的配列との間の相補的結合が１００％未満、すなわち、１つ以上の非相補的結合を含む場合、標的特異性は上記非相補的結合の位置によって異なり得る。

【0711】

例えば、上記ｇＲＮＡと標的配列との間の１つの非相補的結合を含む時、上記非相補的結合の位置が標的配列に隣接したＰＡＭに近接するように位置した場合、標的特異性は、非相補的結合の位置がＰＡＭから遠く離れて位置した場合よりも標的特異性が低いことがある。

【0712】

上記標的特異性は、標的配列と相補的結合したｇＲＮＡとＣａｓ９の相互作用の程度に応じて変わり得る。

【0713】

一例として、標的配列と相補的結合したｇＲＮＡとＣａｓ９の相互作用が低下した場合、上記ｇＲＮＡと標的配列との間に非相補的結合の数が減少するほど、標的特異性は増加し得る。

【0714】

例えば、標的配列と相補的結合したｇＲＮＡとＣａｓ９の相互作用が低下した場合、上記ｇＲＮＡと標的配列との間に３つの非相補的結合を含む場合よりも１つの非相補的結合を含む場合の標的特異性が相対的に増加し得る。

【0715】

別の例として、標的配列と相補的結合したｇＲＮＡとＣａｓ９の相互作用が低下した場合、上記ｇＲＮＡと標的配列との間の相補的結合が完全な相補的結合（１００％）である場合にのみ標的特異性を有することができる。

【0716】

例えば、標的配列と相補的結合したｇＲＮＡとＣａｓ９の相互作用が低下した場合、上記標的配列がオンターゲットである場合にのみ標的特異性を有することができる。

【0717】

上記標的特異性は、ｇＲＮＡと相補的結合した標的配列とＣａｓ９の相互作用の程度に応じて変わり得る。

【0718】

一例として、ｇＲＮＡと相補的結合した標的配列とＣａｓ９の相互作用が低下した場合、上記ｇＲＮＡと標的配列との間に非相補的結合の数が減少するほど、標的特異性は増加し得る。

【0719】

例えば、ｇＲＮＡと相補的結合した標的配列とＣａｓ９の相互作用が低下した場合、上記ｇＲＮＡと標的配列との間に４つの非相補的結合を含む場合よりも２つの非相補的結合を含む場合の標的特異性が相対的に増加し得る。

【0720】

別の例として、ｇＲＮＡと相補的結合した標的配列とＣａｓ９の相互作用が低下した場合、上記ｇＲＮＡと標的配列との間の相補的結合が完全な相補的結合（１００％）である場合にのみ標的特異性を有することができる。

【0721】

例えば、ｇＲＮＡと相補的結合した標的配列とＣａｓ９の相互作用が低下した場合、上記標的配列がオンターゲットである場合にのみ標的特異性を有することができる。

【0722】

上記標的特異的Ｃａｓ９は、オンターゲットを操作するＣａｓ９変異体であり得る。

【0723】

この時、上記操作は、Ｃａｓ９変異体を利用したオンターゲットのヌクレオチド配列を切断するか、またはオンターゲットのヌクレオチド配列内で１つ以上のヌクレオチドを除去および／または挿入することができるようにオンターゲットのヌクレオチド配列を変形させることであり得る。

【0724】

上記標的特異的Ｃａｓ９は、オンターゲットに対する標的特異性が野生型Ｃａｓ９と同じであるか、または増加したＣａｓ９変異体であり得る。

【0725】

上記標的特異的Ｃａｓ９は、オフターゲットを操作しないＣａｓ９変異体であり得る。

【0726】

この時、上記操作は、Ｃａｓ９変異体を利用してオフターゲットのヌクレオチド配列を切断するか、またはオフターゲットのヌクレオチド配列内で１つ以上のヌクレオチドを除去および／または挿入することができるようにオフターゲットのヌクレオチド配列を変形させることであり得る。

【0727】

上記標的特異的Ｃａｓ９は、野生型Ｃａｓ９よりもオフターゲットに対する標的特異性が低下したＣａｓ９変異体であり得る。

【0728】

上記標的特異的Ｃａｓ９は、オンターゲットに対する標的特異性が野生型Ｃａｓ９と同一で、オフターゲットに対する標的特異性は野生型Ｃａｓ９よりも低下したＣａｓ９変異体であり得る。

【0729】

上記標的特異的Ｃａｓ９は、オフターゲットに対する標的特異性が野生型Ｃａｓ９と同一で、オンターゲットに対する標的特異性は野生型Ｃａｓ９よりも増加したＣａｓ９変異体であり得る。

【0730】

上記標的特異的Ｃａｓ９は、オンターゲットに対する標的特異性が野生型Ｃａｓ９よりも増加し、オフターゲットに対する標的特異性は野生型Ｃａｓ９よりも低下したＣａｓ９変異体であり得る。

【0731】

上記標的特異的Ｃａｓ９は、オンターゲットに対する標的特異性が野生型Ｃａｓ９よりも低下し、オフターゲットに対する標的特異性は野生型Ｃａｓ９よりも低下したＣａｓ９変異体であり得る。

【0732】

本明細書によって開示される内容の一実施例では、上記標的特異的Ｃａｓ９は、標的特異的ＳｐＣａｓ９であり得る。

【0733】

「標的特異的ＳｐＣａｓ９（Ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳｐＣａｓ９、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９）」は、ＳｐＣａｓ９変異体であり、野生型ＳｐＣａｓ９に比べて標的特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）が相対的に増加するように人為的に操作して生成されたＳｐＣａｓ９変異体を意味する。

【0734】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、オンターゲットを操作するＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0735】

この時、上記操作は、ＳｐＣａｓ９変異体を利用してオンターゲットのヌクレオチド配列を切断するか、またはオンターゲットのヌクレオチド配列内で１つ以上のヌクレオチドを除去および／または挿入することができるようにオンターゲットのヌクレオチド配列を変形させることであり得る。

【0736】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、オンターゲットに対する標的特異性が野生型ＳｐＣａｓ９と同じであるか、または増加したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0737】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、オフターゲットを操作しないＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0738】

この時、上記操作は、ＳｐＣａｓ９変異体を利用してオフターゲットのヌクレオチド配列を切断するか、またはオフターゲットのヌクレオチド配列内に１つ以上のヌクレオチドを除去および／または挿入することができるようにオフターゲットのヌクレオチド配列を変形させることであり得る。

【0739】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９よりもオフターゲットに対する標的特異性が低下したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0740】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、オンターゲットに対する標的特異性が野生型ＳｐＣａｓ９と同一で、オフターゲットに対する標的特異性は野生型ＳｐＣａｓ９よりも低下したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0741】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、オフターゲットに対する標的特異性が野生型ＳｐＣａｓ９と同一で、オンターゲットに対する標的特異性は野生型ＳｐＣａｓ９よりも増加したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0742】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、オンターゲットに対する標的特異性が野生型ＳｐＣａｓ９よりも増加し、オフターゲットに対する標的特異性は野生型ＳｐＣａｓ９よりも低下したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0743】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、オンターゲットに対する標的特異性が野生型ＳｐＣａｓ９よりも低下し、オフターゲットに対する標的特異性は野生型ＳｐＣａｓ９よりも低下したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0744】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域、および第４領域のうち選択された１つ以上の領域内のアミノ酸配列のうち少なくとも１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0745】

上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１９６番目のフェニルアラニン（Ｆ１９６）から２８２番目のイソロイシン（Ｉ２８２）までのアミノ酸配列（第１－１領域）であり得る。

【0746】

上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の３１６番目のプロリン（Ｐ３１６）から３９４番目のアスパラギン（Ｎ３９４）までのアミノ酸配列（第１－２領域）であり得る。

【0747】

上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の５１０番目のリジン（Ｋ５１０）から６１２番目のアスパラギン（Ｎ６１２）までのアミノ酸配列（第１－３領域）であり得る。

【0748】

上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の６７８番目のトレオニン（Ｔ６７８）から６９８番目のヒスチジン（Ｈ６９８）までのアミノ酸配列（第１－４領域）であり得る。

【0749】

上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１９６番目のフェニルアラニン（Ｆ１９６）から２８２番目のイソロイシン（Ｉ２８２）までのアミノ酸配列（第１－１領域）、３１６番目のプロリン（Ｐ３１６）から３９４番目のアスパラギン（Ｎ３９４）までのアミノ酸配列（第１－２領域）、５１０番目のリジン（Ｋ５１０）から６１２番目のアスパラギン（Ｎ６１２）までのアミノ酸配列（第１－３領域）、および６７８番目のトレオニン（Ｔ６７８）から６９８番目のヒスチジン（Ｈ６９８）までのアミノ酸配列（第１－４領域）の中から選択された２つの領域であり得る。

【0750】

上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１９６番目のフェニルアラニン（Ｆ１９６）から２８２番目のイソロイシン（Ｉ２８２）までのアミノ酸配列（第１－１領域）、３１６番目のプロリン（Ｐ３１６）から３９４番目のアスパラギン（Ｎ３９４）までのアミノ酸配列（第１－２領域）、５１０番目のリジン（Ｋ５１０）から６１２番目のアスパラギン（Ｎ６１２）までのアミノ酸配列（第１－３領域）、および６７８番目のトレオニン（Ｔ６７８）から６９８番目のヒスチジン（Ｈ６９８）までのアミノ酸配列（第１－４領域）の中から選択された３つの領域であり得る。

【0751】

上記第１領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１９６番目のフェニルアラニン（Ｆ１９６）から２８２番目のイソロイシン（Ｉ２８２）までのアミノ酸配列（第１－１領域）、３１６番目のプロリン（Ｐ３１６）から３９４番目のアスパラギン（Ｎ３９４）までのアミノ酸配列（第１－２領域）、５１０番目のリジン（Ｋ５１０）から６１２番目のアスパラギン（Ｎ６１２）までのアミノ酸配列（第１－３領域）、および６７８番目のトレオニン（Ｔ６７８）から６９８番目のヒスチジン（Ｈ６９８）までのアミノ酸配列（第１－４領域）であり得る。

【0752】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）であり得る。

【0753】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）であり得る。

【0754】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）であり得る。

【0755】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0756】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）および７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）であり得る。

【0757】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）および９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）であり得る。

【0758】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）および１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0759】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）および９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）であり得る。

【0760】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）および１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0761】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）および１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0762】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）、７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）、および９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）であり得る。

【0763】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）、７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）、および１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0764】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）、９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）、および１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0765】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）、９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）、および１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0766】

上記第２領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１番目のメチオニン（Ｍ１）から２２番目のトレオニン（Ｔ２２）までのアミノ酸配列（第２－１領域）、７３１番目のプロリン（Ｐ７３１）から７７０番目のトレオニン（Ｔ７７０）までのアミノ酸配列（第２－２領域）、９２６番目のグルタミン（Ｑ９２６）から１０００番目のリジン（Ｋ１０００）までのアミノ酸配列（第２－３領域）、および１００１番目のチロシン（Ｙ１００１）から１０４０番目のセリン（Ｓ１０４０）までのアミノ酸配列（第２－４領域）であり得る。

【0767】

上記第３領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の７７５番目のリジン（Ｋ７７５）から９００番目のロイシン（Ｌ９００）までのアミノ酸配列（第３－１領域）であり得る。

【0768】

上記第４領域は、野生型ＳｐＣａｓ９の１０９９番目のグルタミン酸（Ｅ１０９９）から１１３９番目のバリン（Ｖ１１３９）までのアミノ酸配列（第４－１領域）であり得る。

【0769】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0770】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0771】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１およびＩ２８２からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0772】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0773】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域のうち、Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１およびＬ３９３からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0774】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0775】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうち、Ｋ５１０，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｙ５１５，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｆ５８７，Ｎ５８８，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６およびＬ６０７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0776】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0777】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－４領域のうち、Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｎ６９２，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｌ６９６，Ｉ６９７およびＨ６９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0778】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0779】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域、および第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｋ５１０，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｙ５１５，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｅ５８４，Ｄ５８５，Ｆ５８７，Ｎ５８８，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｎ６９２，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｑ６９５，Ｌ６９６，Ｉ６９７およびＨ６９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0780】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３、Ｎ２７７、Ｇ３６６、Ｆ５３９、またはＩ６０１を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0781】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７（Ａ２０３とＮ２７７）、Ａ２０３／Ｇ３６６、Ａ２０３／Ｆ５３９、またはＡ２０３／Ｉ６０１を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0782】

また、他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＮ２７７／Ｇ３６６、Ｎ２７７／Ｆ５３９、またはＮ２７７／Ｉ６０１を変形させたＳｐＣａｓ９であり得る。

【0783】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＧ３６６／Ｆ５３９、Ｇ３６６／Ｉ６０１、またはＦ５３９／Ｉ６０１を変形させたＳｐＣａｓ９であり得る。

【0784】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１、またはＧ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１を変形させたＳｐＣａｓ９であり得る。

【0785】

また、他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１、またはＮ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１を変形させたＳｐＣａｓ９であり得る。

【0786】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0787】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0788】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0789】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０およびＩ２１からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0790】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0791】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうち、Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｒ７６５，Ｅ７６６およびＮ７６７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0792】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0793】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域のうち、Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７およびＩ９９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0794】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0795】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域のうち、Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0796】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域、および第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0797】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域および第２－３領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0798】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＹ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，またはＧ１０３０を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0799】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３、Ｄ９６５、Ｅ１００７、またはＦ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0800】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３／Ｄ９６５、Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｅ１００７／Ｆ１０３８、またはＤ９６５／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0801】

また、他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、またはＤ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0802】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0803】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0804】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0805】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0806】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＫ８９０を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0807】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0808】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0809】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0810】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＴ１１０２またはＤ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0811】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＴ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0812】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、上記第１領域および第２領域は、それぞれ少なくとも１つ以上の変形されたアミノ酸を含むことができる。

【0813】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0814】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、および第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0815】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｍ７６３、Ｎ２７７／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｍ７６３、Ｇ３６６／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｍ７６３、Ｆ５３９／Ｄ９６５、Ｆ５３９／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｍ７６３、Ｉ６０１／Ｄ９６５、Ｉ６０１／Ｅ１００７、Ｉ６０１／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、またはＩ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0816】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、またはＦ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0817】

また、他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、またはＧ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0818】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、またはＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0819】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、２つ以上のアミノ酸はそれぞれ異なる領域に存在することができる。

【0820】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0821】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、および第３－１領域のうち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0822】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｋ８９０、Ｎ２７７／Ｋ８９０、Ｇ３６６／Ｋ８９０、Ｆ５３９／Ｋ８９０、またはＩ６０１／Ｋ８９０を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0823】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０、またはＦ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0824】

また、他の一実施例で、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０、または、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0825】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０、またはＮ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0826】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0827】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、２つ以上のアミノ酸は、それぞれ異なる領域に存在することができる。

【0828】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0829】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、および第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0830】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＩ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0831】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の
他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＦ５３９／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0832】

また、他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＧ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0833】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＮ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0834】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、またはＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0835】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域および第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、２つ以上のアミノ酸は、それぞれ異なる領域に存在することができる。

【0836】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0837】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、および第３－１領域のうち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0838】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３／Ｋ８９０、Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｋ８９０／Ｅ１００７、またはＫ８９０／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0839】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、またはＫ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0840】

また、他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、またはＭ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0841】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、２つ以上のアミノ酸は、それぞれ異なる領域に存在することができる。

【0842】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0843】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、および第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0844】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３／Ｔ１１０２、Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＦ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0845】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＥ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0846】

また、他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＭ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0847】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３領域および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、２つ以上のアミノ酸は、それぞれ異なる領域に存在することができる。

【0848】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0849】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、および第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0850】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＫ８９０／Ｔ１１０２、Ｋ８９０／Ｄ１１２７、またはＫ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0851】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、および第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、３つ以上のアミノ酸は、それぞれ異なる領域に存在することができる。

【0852】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0853】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、および第３－１領域のうち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0854】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、またはＩ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0855】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、またはＦ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0856】

また、他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、またはＧ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0857】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８、またはＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0858】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、３つ以上のアミノ酸は、それぞれ異なる領域に存在することができる。

【0859】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0860】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、および第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0861】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、またはＩ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0862】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＩ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0863】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／
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【0864】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＦ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0865】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５
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【0866】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１
２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＧ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0867】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、またはＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0868】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、またはＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0869】

また、他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0870】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域、第３領域、および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された３つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、３つ以上のアミノ酸は、それぞれ異なる領域に存在することができる。

【0871】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0872】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、第３－１領域のうち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、および第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0873】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＫ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0874】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＫ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0875】

また、他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＭ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0876】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域、および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された４つ以上のアミノ酸を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、４つ以上のアミノ酸は、それぞれ異なる領域に存在することができる。

【0877】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、第３－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第４－１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0878】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、第３－１領域のうち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ｋ８９０，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、および第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸をそれぞれ変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0879】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、またはＩ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0880】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＩ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0881】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７
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【0882】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１
２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＦ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0883】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１
０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、またはＧ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0884】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ
１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＧ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0885】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０
３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７、またはＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0886】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＡ２０３／Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｍ７６３／Ｋ８９０／Ｄ９６５／Ｅ１００７／Ｆ１０３８／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0887】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域および／または第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を除去させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0888】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７、第２領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９、第３領域のうち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８、および／または第４領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を除去させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0889】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域、第３領域および／または第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0890】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0891】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0892】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＡ２０３（疏水性指標：１．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0893】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＡ２０３（疏水性指標：１．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアスパラギン酸（疏水性指標：－３．５）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0894】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域のうちＧ３６６（疏水性指標：－０．４）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0895】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－２領域のうちＧ３６６（疏水性指標：－０．４）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるセリン（疏水性指標：－０．８）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0896】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0897】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるセリン（疏水性指標：－０．８）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0898】

他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＩ６０１（疏水性指標：４．５）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0899】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＩ６０１（疏水性指標：４．５）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアスパラギン（疏水性指標：－３．５）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0900】

また、他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域のうちＡ２０３（疏水性指標：１．８）、Ｇ３６６（疏水性指標：－０．４）、Ｆ５３９（疏水性指標：２．８）、およびＩ６０１（疏水性指標：４．５）をそれぞれ疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0901】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＡ２０３（疏水性指標：１．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアスパラギン酸（疏水性指標：－３．５）で置換し、第１－２領域のうちＧ３６６（疏水性指標：－０．４）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるセリン（疏水性指標：－０．８）で置換し、第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるセリン（疏水性指標：－０．８）で置換し、第１－３領域のうちＩ６０１（疏水性指標：４．５）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアスパラギン（疏水性指標：－３．５）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0902】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0903】

一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＮ２７７（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアラニン、システイン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0904】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＮ２７７（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるヒスチジン（疏水性指標：－３．２）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0905】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に小さいか、または大きいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0906】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域第１－３領域および／または第１－４領域のうちＡ２０３（疏水性指標：１．８）、Ｎ２７７（疏水性指標：－３．５）、Ｇ３６６（疏水性指標：－０．４）、Ｆ５３９（疏水性指標：２．８）、およびＩ６０１（疏水性指標：４．５）をそれぞれ疏水性指標が相対的に小さいか、または大きいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0907】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＡ２０３（疏水性指標：１．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアスパラギン酸（疏水性指標：－３．５）で置換し、第１－１領域のうちＮ２７７（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるヒスチジン（疏水性指標：－３．２）で置換し、第１－２領域のうちＧ３６６（疏水性指標：－０．４）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるセリン（疏水性指標：－０．８）で置換し、第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるセリン（疏水性指標：－０．８）で置換し、第１－３領域のうちＩ６０１（疏水性指標：４．５）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアスパラギン（疏水性指標：－３．５）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0908】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を相対的に小さい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0909】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９を相対的に小さい官能基を有するアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0910】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９を相対的に小さい官能基を有するアミノ酸であるアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0911】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を相対的に大きい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0912】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＡ２０３を相対的に大きい官能基を有するアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0913】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＡ２０３を相対的に大きい官能基を有するアミノ酸であるアスパラギン酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0914】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域、第１－３領域および／または第１－４領域のうち、Ｎ１９９，Ｉ２０１，Ｎ２０２，Ａ２０３，Ｇ２０５，Ｖ２０６，Ａ２０８，Ａ２１０，Ｉ２１１，Ｌ２１２，Ａ２１４，Ｌ２１６，Ｌ２２２，Ｎ２２４，Ｌ２２５，Ｉ２２６，Ａ２２７，Ｑ２２８，Ｌ２２９，Ｇ２３１，Ｎ２３５，Ｇ２３６，Ｌ２３７，Ｇ２３９，Ｎ２４０，Ｌ２４１，Ｉ２４２，Ａ２４３，Ｌ２４４，Ｌ２４６，Ｇ２４７，Ｌ２４８，Ｎ２５１，Ｎ２５５，Ｌ２５８，Ａ２５９，Ａ２６２，Ｌ２６４，Ｑ２６５，Ｌ２６６，Ｌ２７５，Ｎ２７７，Ｌ２７８，Ｌ２７９，Ａ２８０，Ｑ２８１，Ｉ２８２，Ｐ３１６，Ｌ３１７，Ａ３１９，Ｍ３２１，Ｉ３２２，Ｌ３３２，Ｌ３３４，Ｌ３３５，Ａ３３７，Ｌ３３８，Ｖ３３９，Ｌ３４３，Ｐ３４４，Ｉ３５０，Ｆ３５１，Ｆ３５２，Ｇ３５８，Ａ３６０，Ｇ３６１，Ｉ３６３，Ｇ３６５，Ｇ３６６，Ａ３６７，Ｆ３７２，Ｆ３７５，Ｉ３７６，Ｐ３７８，Ｉ３７９，Ｌ３８０，Ｍ３８３，Ｇ３８５，Ｌ３８９，Ｌ３９０，Ｖ３９１，Ｌ３９３，Ｌ５１３，Ｌ５１４，Ｆ５１８，Ｖ５２０，Ｌ５２４，Ｖ５２７，Ｖ５３０，Ｇ５３３，Ｍ５３４，Ｐ５３７，Ａ５３８，Ｆ５３９，Ｌ５４０，Ｇ５４２，Ａ５４７，Ｉ５４８，Ｖ５４９，Ｌ５５１，Ｌ５５２，Ｆ５５３，Ｖ５５９，Ｖ５６１，Ｌ５６４，Ｆ５６９，Ｉ５７２，Ｃ５７４，Ｆ５７５，Ｖ５７８，Ｉ５８０，Ｇ５８２，Ｖ５８３，Ｆ５８７，Ａ５８９，Ｌ５９１，Ｇ５９２，Ｌ５９７，Ｌ５９８，Ｉ６００，Ｉ６０１，Ｆ６０６，Ｌ６０７，Ｉ６７９，Ｌ６８０，Ｆ６８２，Ｌ６８３，Ｇ６８７，Ｆ６８８，Ａ６８９，Ｆ６９３，Ｍ６９４，Ｌ６９６およびＩ６９７からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を相対的に小さいか、または大きい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0915】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域、第１－２領域第１－３領域および／または第１－４領域のうちＡ２０３、Ｎ２７７、Ｇ３６６、Ｆ５３９、およびＩ６０１をそれぞれ相対的に小さいか、または大きい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0916】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＡ２０３およびＮ２７７、第１－２領域のうちＧ３６６、第１－３領域のうちＩ６０１をそれぞれ相対的に大きい官能基を有するアミノ酸であるアスパラギン酸、ヒスチジン、セリン、アスパラギンで置換し、第１－３領域のうちＦ５３９を相対的に小さい官能基を有するセリンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0917】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0918】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0919】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるシステイン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0920】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるイソロイシン（疏水性指標：４．５）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0921】

他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域のうちＤ９６５（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアラニン、システイン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0922】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－３領域のうちＤ９６５（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるチロシン（疏水性指標：－１．３）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0923】

また、他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域のうちＥ１００７（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアラニン、システイン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0924】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域のうちＥ１００７（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるロイシン（疏水性指標：３．８）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0925】

他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域および第２－４領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）およびＥ１００７（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0926】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるイソロイシン（疏水性指標：４．５）で置換し、第２－４領域のうちＥ１００７（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるロイシン（疏水性指標：３．８）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0927】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0928】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域のうちＦ１０３７および／またはＦ１０３８をそれぞれ疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0929】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域のうちＦ１０３８（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるチロシン（疏水性指標：－１．３）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0930】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域のうち、Ｉ７，Ｇ８，Ｌ９，Ｄ１０，Ｉ１１，Ｇ１２，Ｖ１６，Ｇ１７，Ｗ１８，Ａ１９，Ｖ２０，Ｉ２１，Ｐ７３１，Ａ７３２，Ｉ７３３，Ｇ７３６，Ｉ７３７，Ｌ７３８，Ｖ７４１，Ｖ７４３，Ｖ７４４，Ｌ７４７，Ｖ７４８，Ｖ７５０，Ｍ７５１，Ｇ７５２，Ｐ７５６，Ｉ７５９，Ｖ７６０，Ｉ７６１，Ｅ７６２，Ｍ７６３，Ａ７６４，Ｒ７６５，Ｅ７６６，Ｎ７６７，Ｉ９２７，Ｖ９３１，Ａ９３２，Ｉ９３４，Ｌ９３５，Ｍ９３９，Ｌ９４９，Ｉ９５０，Ｖ９５３，Ｖ９５５，Ｉ９５６，Ｌ９５８，Ｌ９６２，Ｖ９６３，Ｄ９６５，Ｆ９６６，Ｆ９７０，Ｆ９７２，Ｖ９７５，Ｕ９７８，Ｙ９８１，Ｈ９８２，Ｈ９８３，Ａ９８４，Ｈ９８５，Ｄ９８６，Ａ９８７，Ｙ９８８，Ｌ９８９，Ａ９９１，Ｖ９９２，Ｖ９９３，Ｇ９９４，Ａ９９６，Ｌ９９７，Ｉ９９８，Ｙ１００１，Ｐ１００２，Ｋ１００３，Ｌ１００４，Ｅ１００５，Ｓ１００６，Ｅ１００７，Ｆ１００８，Ｖ１００９，Ｙ１０１０，Ｇ１０１１，Ｄ１０１２，Ｙ１０１３，Ｋ１０１４，Ｖ１０１５，Ｙ１０１６，Ｄ１０１７，Ｖ１０１８，Ｒ１０１９，Ｋ１０２０，Ｍ１０２１，Ｉ１０２２，Ａ１０２３，Ｋ１０２４，Ｓ１０２５，Ｅ１０２６，Ｑ１０２７，Ｅ１０２８，Ｉ１０２９，Ｇ１０３０，Ａ１０３２，Ａ１０３４，Ｙ１０３６，Ｆ１０３７，Ｆ１０３８およびＹ１０３９からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を疏水性指標が小さいか、または大きいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0931】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－１領域、第２－２領域、第２－３領域および／または第２－４領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）、Ｄ９６５（疏水性指標：－３．５）およびＦ１０３８（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいか、または大きいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0932】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるイソロイシン（疏水性指標：４．５）で置換し、第２－３領域のうちＤ９６５（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるチロシン（疏水性指標：－１．３）で置換し、第２－４領域のうちＦ１０３８（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるチロシン（疏水性指標：－１．３）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0933】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0934】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0935】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうちＫ８９０（疏水性指標：－３．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0936】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうちＫ８９０（疏水性指標：－３．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアスパラギン（疏水性指標：－３．５）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0937】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を、電荷を有さないアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0938】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0939】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるグルタミンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0940】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0941】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうち、Ｋ７７５，Ｒ７７８，Ｅ７７９，Ｒ７８０，Ｋ７８２，Ｒ７８３，Ｅ７８５，Ｅ７８６，Ｋ７８９，Ｅ７９０，Ｋ７９７，Ｅ７９８，Ｈ７９９，Ｅ８０２，Ｅ８０９，Ｋ８１０，Ｒ８２０，Ｄ８２１，Ｄ８２５，Ｅ８２７，Ｄ８２９，Ｒ８３２，Ｄ８３５，Ｄ８３７，Ｖ８３８，Ｄ８３９，Ｈ８４０，Ｋ８４８，Ｄ８４９，Ｄ８５０，Ｄ８５３，Ｎ８５４，Ｋ８５５，Ｒ８５９，Ｄ８６１，Ｋ８６２，Ｎ８６３，Ｒ８６４，Ｋ８６６，Ｄ８６８，Ｅ８７３，Ｅ８７４，Ｋ８７７，Ｋ８７８，Ｋ８８０，Ｒ８８４，Ａ８８９，Ｋ８９０，Ｌ８９１，Ｒ８９５，Ｋ８９６およびＤ８９８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を相対的に小さい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0942】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうちＫ８９０および／またはＫ８９６をそれぞれ相対的に小さい官能基を有するアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、セリン、トレオニン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0943】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうちＫ８９０を相対的に小さい官能基を有するアミノ酸であるアスパラギン酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0944】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうちＫ８９６を相対的に小さい官能基を有するアミノ酸であるアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0945】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0946】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0947】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうちＴ１１０２を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、リジン、プロリン、セリン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0948】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうちＴ１１０２（疏水性指標：－０．７）を疏水性指標が相対的に小さいプロリン（疏水性指標：－１．６）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0949】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0950】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうちＳ１１０６を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアラニン、システイン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0951】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうちＳ１１０６（疏水性指標：－０．８）を疏水性指標が相対的に大きいグリシン（疏水性指標：－０．４）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0952】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を疏水性指標が相対的に小さいか、または大きいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0953】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうちＴ１１０２およびＳ１１３６をそれぞれ疏水性指標が相対的に小さいか、または大きいアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0954】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうちＴ１１０２（疏水性指標：－０．７）を疏水性指標が相対的に小さいプロリン（疏水性指標：－１．６）で置換し、Ｓ１１０６（疏水性指標：－０．８）を疏水性指標が相対的に大きいグリシン（疏水性指標：－０．４）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0955】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を相対的に小さい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0956】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうちＴ１１０２を相対的に小さい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0957】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうちＴ１１０２を相対的に小さい官能基を有するプロリンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0958】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を相対的に大きい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0959】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうちＤ１１２７を相対的に大きい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0960】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうちＤ１１２７を相対的に大きい官能基を有するグルタミン酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0961】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうち、Ｔ１１０２，Ｓ１１０６，Ｅ１１０８，Ｓ１１１６，Ｄ１１１７，Ｄ１１２５，Ｄ１１２７，Ｄ１１３５，Ｓ１１３６およびＴ１１３８からなる群より選択される２つ以上のアミノ酸を相対的に小さいか、または大きい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0962】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうちＴ１１０２およびＤ１１２７を相対的に小さいか、または大きい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0963】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第４－１領域のうちＴ１１０２を相対的に小さい官能基を有するプロリンで置換し、Ｄ１１２７を相対的に大きい官能基を有するグルタミン酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0964】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域、第２領域第３領域および／または第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された２つ以上のアミノ酸を他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、２つ以上のアミノ酸は、それぞれ異なる領域に存在することができる。

【0965】

この時、各領域で選択された１つ以上のアミノ酸の置換に関する説明は、上記の通りである。

【0966】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0967】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファンおよびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）および／またはＡ７６４（疏水性指標：１．８）をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるシステイン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0968】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるセリン（疏水性指標：－０．８）で置換し、第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるイソロイシン（疏水性指標：４．５）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0969】

他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＩ６０１（疏水性指標：４．５）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第２－３領域のうちＤ９６５（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアラニン、システイン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0970】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＩ６０１（疏水性指標：４．５）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアスパラギン（疏水性指標：－３．５）で置換し、第２－３領域のうちＤ９６５（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるチロシン（疏水性指標：－１．３）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0971】

また、他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）および／またはＡ７６４（疏水性指標：１．８）をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるシステイン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第２－４領域のうちＥ１１０７（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアラニン、システイン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0972】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるセリン（疏水性指標：－０．８）で置換し、第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるイソロイシン（疏水性指標：４．５）で置換し、第２－４領域のうちＥ１００７（疏水性指標：－３．５）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるロイシン（疏水性指標：３．８）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0973】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0974】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0975】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるセリン（疏水性指標：－０．８）で置換し、第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0976】

他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９および／またはＩ６０１をそれぞれ極性を有するアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、セリン、トレオニン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第３－１領域のうちＫ８９０（疏水性指標：－３．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0977】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９およびＩ６０１をそれぞれ極性を有するアミノ酸であるトレオニンおよびグルタミン酸で置換し、第３－１領域のうちＫ８９０（疏水性指標：－３．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアスパラギン（疏水性指標：－３．５）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0978】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0979】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＡ２０３（疏水性指標：１．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第４－１領域のうちＴ１１０２を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、リジン、プロリン、セリン、トリプトファンおよびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0980】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＡ２０３（疏水性指標：１．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアスパラギン酸（疏水性指標：－３．５）で置換し、第４－１領域のうちＴ１１０２（疏水性指標：－０．７）を疏水性指標が相対的に小さいプロリン（疏水性指標：－１．６）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0981】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第４－１領域のうちＤ１１２７を相対的に大きい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0982】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるセリン（疏水性指標：－０．８）で置換し、第４－１領域のうちＤ１１２７を相対的に大きい官能基を有するグルタミン酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0983】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0984】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）および／またはＡ７６４（疏水性指標：１．８）をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるシステイン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニンおよびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0985】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるイソロイシン（疏水性指標：４．５）で置換し、第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0986】

他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域のうちＥ１００７および第３－１領域のうちＫ８９０をそれぞれ電荷を有さないアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0987】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうちＥ１００７を、電荷を有さないアミノ酸であるプロリンで置換し、第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0988】

他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）および／または第２－４領域のうちＥ１００７（疏水性指標：－３．５）をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるシステイン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、および第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0989】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるイソロイシン（疏水性指標：４．５）で置換し、第２－４領域のうちＥ１００７を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるロイシン（疏水性指標：３．８）で置換し、第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0990】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0991】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）および／またはＡ７６４（疏水性指標：１．８）をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるシステイン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第４－１領域のうちＴ１１０２を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、リジン、プロリン、セリン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0992】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるイソロイシン（疏水性指標：４．５）で置換し、第４－１領域のうちＴ１１０２（疏水性指標：－０．７）を疏水性指標が相対的に小さいプロリン（疏水性指標：－１．６）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0993】

他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域のうちＦ１０３７および／またはＦ１０３８をそれぞれ極性を有するアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、セリン、トレオニン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第４－１領域のうちＤ１１２７を相対的に大きい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0994】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第２－４領域のうちＦ１０３８を、極性を有するアミノ酸であるチロシンで置換し、第４－１領域のうちＤ１１２７を相対的に大きい官能基を有するグルタミン酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0995】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および第４領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0996】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第４－１領域のうちＴ１１０２を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、リジン、プロリン、セリン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0997】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアスパラギンで置換し、第４－１領域のうちＴ１１０２（疏水性指標：－０．７）を疏水性指標が相対的に小さいプロリン（疏水性指標：－１．６）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0998】

他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうちＫ８９０（疏水性指標：－３．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第４－１領域のうちＤ１１２７を相対的に大きい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【0999】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第３－１領域のうちＫ８９０（疏水性指標：－３．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアスパラギン（疏水性指標：－３．５）で置換し、第４－１領域のうちＤ１１２７を相対的に大きい官能基を有するグルタミン酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1000】

上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、第２領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸、および／または第３領域内のアミノ酸配列のうち選択された１つ以上のアミノ酸をそれぞれ他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1001】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）および／または第２－４領域のうちＥ１００７（疏水性指標：－３．５）をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるシステイン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、および第３－１領域のうちＫ８９０（疏水性指標：－３．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1002】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９（疏水性指標：２．８）を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるセリン（疏水性指標：－０．８）で置換し、第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）および第２－４領域のうちＥ１００７（疏水性指標：－３．５）をそれぞれ疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるイソロイシン（疏水性指標：４．５）およびロイシン（疏水性指標：３．８）で置換し、および第３－１領域のうちＫ８９０（疏水性指標：－３．９）を疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアスパラギン（疏水性指標：－３．５）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1003】

他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９および／またはＩ６０１、および第２－４領域のうちＦ１０３７および／またはＦ１０３８をそれぞれ極性を有するアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、セリン、トレオニン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、および第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第４－１領域のうちＴ１１０２を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、リジン、プロリン、セリン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1004】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９を、極性を有するアミノ酸であるセリンで置換し、第２－４領域のうちＦ１０３８を、極性を有するアミノ酸であるチロシンで置換し、および第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアスパラギンで置換し、第４－１領域のうちＴ１１０２を疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるプロリン（疏水性指標：－１．６）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1005】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＩ６０１を、極性を有するアミノ酸であるグルタミン酸で置換し、第２－４領域のうちＦ１０３８を、極性を有するアミノ酸であるチロシンで置換し、および第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアスパラギンで置換し、第４－１領域のうちＴ１１０２を、疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるプロリン（疏水性指標：－１．６）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1006】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９および中Ｉ６０１を、それぞれ極性を有するアミノ酸であるセリンおよびアスパラギンで置換し、第２－４領域のうちＦ１０３８を、極性を有するアミノ酸であるチロシンで置換し、および第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアスパラギンで置換し、第４－１領域のうちＴ１１０２を、疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるプロリン（疏水性指標：－１．６）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1007】

また、他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９および／またはＩ６０１を、それぞれ極性を有するアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、セリン、トレオニン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）および／または第２－４領域のうちＥ１００７（疏水性指標：－３．５）を、それぞれ疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるシステイン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、および第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1008】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＩ６０１を、極性を有するアミノ酸であるアスパラギンで置換し、第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）を、疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるイソロイシン（疏水性指標：４．５）で置換し、および第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1009】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＦ５３９および中Ｉ６０１を、それぞれ極性を有するアミノ酸であるセリンおよびアスパラギンで置換し、第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）および第２－４領域のうちＥ１００７（疏水性指標：－３．５）を、それぞれ疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるイソロイシン（疏水性指標：４．５）およびロイシン（疏水性指標：３．８）で置換し、および第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1010】

他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＡ２０３（疏水性指標：１．８）を、疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）および／またはＡ７６４（疏水性指標：１．８）を、それぞれ疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるシステイン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、および第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1011】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＡ２０３（疏水性指標：１．８）を、疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアスパラギン酸（疏水性指標：－３．５）で置換し、第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）を、疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるイソロイシン（疏水性指標：４．５）で置換し、第２－４領域のうちＦ１０３８を、極性を有するアミノ酸であるチロシンで置換し、および第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸であるアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1012】

また、他の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＩ６０１（疏水性指標：４．５）を、疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、第２－３領域のうちＤ９６５（疏水性指標：－３．５）を、疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるアラニン、システイン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換し、および第４－１領域のうちＴ１１０２を、疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、リジン、プロリン、セリン、トリプトファンおよびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1013】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＩ６０１（疏水性指標：４．５）を、疏水性指標が相対的に小さいアミノ酸であるアスパラギン（疏水性指標：－３．５）で置換し、第２－２領域のうちＭ７６３（疏水性指標：１．９）を、疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるイソロイシン（疏水性指標：４．５）で置換し、第２－３領域のうちＤ９６５（疏水性指標：－３．５）を、疏水性指標が相対的に大きいアミノ酸であるチロシン（疏水性指標：－１．３）で置換し、および第４－１領域のうちＴ１１０２（疏水性指標：－０．７）を、疏水性指標が相対的に小さいプロリン（疏水性指標：－１．６）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1014】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＡ２０３、Ｎ２７７、第１－２領域のうちＧ３６６、および第１－３領域のうちＦ５３９、Ｉ６０１からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を相対的に小さいか、または大きい官能基を有するアミノ酸で置換し、第２－２領域のうちＭ７６３および第２－４領域のうちＥ１００７，Ｆ１０３８からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を、相対的に小さいか、または大きい官能基を有するアミノ酸で置換し、第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアミノ酸で置換し、第４－１領域のうちＴ１１０２およびＤ１１２７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を、相対的に小さいか、または大きい官能基を有するアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1015】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－３領域のうちＧ３６６および第１－３領域のうちＦ５３９、Ｉ６０１を、それぞれセリン（相対的に大きい官能基を有するアミノ酸）、セリン（相対的に小さい官能基を有するアミノ酸）、およびアスパラギン（相対的に大きい官能基を有するアミノ酸）で置換し、第２－２領域のうちＭ７６３および第２－４領域のうちＥ１００７を、それぞれイソロイシン（相対的に小さい官能基を有するアミノ酸）およびロイシン（相対的に小さい官能基を有するアミノ酸）で置換し、第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアスパラギンで置換し、第４－１領域のうちＤ１１２７を、相対的に大きい官能基を有するグルタミン酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1016】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９の第１－１領域のうちＡ２０３、Ｎ２７７、第１－３領域のうちＧ３６６、および第１－３領域のうちＦ５３９、Ｉ６０１を、それぞれアスパラギン酸（相対的に大きい官能基を有するアミノ酸）、ヒスチジン（相対的に大きい官能基を有するアミノ酸）、セリン（相対的に大きい官能基を有するアミノ酸）、セリン（相対的に小さい官能基を有するアミノ酸）、およびアスパラギン（相対的に大きい官能基を有するアミノ酸）で置換し、第２－２領域のうちＭ７６３および第２－４領域のうちＥ１００７、Ｆ１０３８を、それぞれイソロイシン（相対的に小さい官能基を有するアミノ酸）、ロイシン（相対的に小さい官能基を有するアミノ酸）、およびチロシン（相対的に大きい官能基を有するアミノ酸）で置換し、第３－１領域のうちＫ８９０を、電荷を有さないアスパラギンで置換し、第４－１領域のうちＴ１１０２およびＤ１１２７を、それぞれプロリン（相対的に小さい官能基を有するアミノ酸）およびグルタミン酸（相対的に大きい官能基を有するアミノ酸）で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1017】

本明細書によって開示されるＴＳ－ＳｐＣａｓ９の一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｍ７６３、Ｋ８９０および／またはＥ１００７を他のアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1018】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９をアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1019】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９をセリンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、上記Ｆ５３９をセリンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ）のＲＥＣドメインと標的配列および／またはｇＲＮＡのＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄとの相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1020】

一実施例として、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３をシステイン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択される１つのアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1021】

例えば、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３をイソロイシンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、上記Ｍ７６３をイソロイシンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｍ７６３Ｉ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｍ７６３Ｉ）のＲｕｖＣドメインと金属との相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1022】

一実施例として、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＫ８９０をアラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1023】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＫ８９０をアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、上記Ｋ８９０をアスパラギンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｋ８９０Ｎ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｋ８９０Ｎ）のＨＮＨドメインと金属との相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1024】

一実施例として、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＥ１００７をアラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1025】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＥ１００７をロイシンで置換したＳｐＣａｓ９変異体（配列番号２８）であり得る。この時、上記Ｅ１００７をロイシンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｅ１００７Ｌ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｅ１００７Ｌ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）とｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体である。

【1026】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＥ１００７をプロリンで置換したＳｐＣａｓ９変異体（配列番号２９）であり得る。この時、上記Ｅ１００７をプロリンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｅ１００７Ｐ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｅ１００７Ｐ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）とｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体である。

【1027】

他の一実施例として、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９およびＭ７６３をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1028】

この時、上記のそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択されるアミノ酸であり得る。

【1029】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９およびＭ７６３をそれぞれセリンおよびイソロイシンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、上記Ｆ５３９およびＭ７６３をそれぞれセリンおよびイソロイシンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ）のＲＥＣドメインと標的配列および／またはｇＲＮＡのＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄとの相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ）のＲｕｖＣドメインと金属との相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1030】

また、他の一実施例として、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９およびＫ８９０をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1031】

この時、上記のそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択されるアミノ酸であり得る。

【1032】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９およびＫ８９０をそれぞれセリンおよびアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、上記Ｆ５３９およびＫ８９０をそれぞれセリンおよびアスパラギンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｋ８９０Ｎ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｋ８９０Ｎ）のＲＥＣドメインと標的配列および／またはｇＲＮＡのＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄとの相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｋ８９０Ｎ）のＨＮＨドメインと金属との相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1033】

また、他の一実施例として、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９およびＥ１００７をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1034】

この時、上記のそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択されるアミノ酸であり得る。

【1035】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９およびＥ１００７をそれぞれセリンおよびロイシンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、上記Ｆ５３９およびＥ１００７をそれぞれセリンおよびロイシンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｅ１００７Ｌ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｅ１００７Ｌ）のＲＥＣドメインと標的配列および／またはｇＲＮＡのＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄとの相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｅ１００７Ｌ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）とｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体である。

【1036】

他の一実施例として、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３およびＫ８９０をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1037】

この時、上記のそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸は、アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択されるアミノ酸であり得る。

【1038】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３およびＫ８９０をそれぞれイソロイシンおよびアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、上記Ｍ７６３およびＫ８９０をそれぞれイソロイシンおよびアスパラギンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ）のＲｕｖＣドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ）のＨＮＨドメインと金属との相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1039】

また、他の一実施例として、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３およびＥ１００７をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1040】

この時、上記のそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸は、アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択されるアミノ酸であり得る。

【1041】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３およびＥ１００７をそれぞれイソロイシンおよびロイシンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、上記Ｍ７６３およびＥ１００７をそれぞれイソロイシンおよびロイシンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｍ７６３Ｉ、Ｅ１００７Ｌ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｍ７６３Ｉ、Ｅ１００７Ｌ）のＲｕｖＣドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｍ７６３Ｉ、Ｅ１００７Ｌ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）とｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体である。

【1042】

また、他の一実施例として、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＫ８９０およびＥ１００７をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1043】

この時、上記のそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸は、アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択されるアミノ酸であり得る。

【1044】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＫ８９０およびＥ１００７をそれぞれアスパラギンおよびロイシンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、上記Ｋ８９０およびＥ１００７をそれぞれアスパラギンおよびロイシンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のＨＮＨドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）とｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体である。

【1045】

一実施例として、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｍ７６３およびＫ８９０をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1046】

この時、上記のそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択されるアミノ酸であり得る。

【1047】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｍ７６３およびＫ８９０をそれぞれセリン、イソロイシンおよびアスパラギンで置換したＳｐＣａｓ９変異体（配列番号３０）であり得る。この時、上記Ｆ５３９、Ｍ７６３およびＫ８９０をそれぞれセリン、イソロイシンおよびアスパラギンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ）のＲＥＣドメインと標的配列および／またはｇＲＮＡのＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄとの相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ）のＲｕｖＣドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ）のＨＮＨドメインと金属との相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1048】

他の一実施例として、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｍ７６３およびＥ１００７をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1049】

この時、上記のそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択されるアミノ酸であり得る。

【1050】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｍ７６３およびＥ１００７をそれぞれセリン、イソロイシンおよびロイシンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、上記Ｆ５３９、Ｍ７６３およびＥ１００７をそれぞれセリン、イソロイシンおよびロイシンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｅ１００７Ｌ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｅ１００７Ｌ）のＲＥＣドメインと標的配列および／またはｇＲＮＡのＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄとの相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｅ１００７Ｌ）のＲｕｖＣドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｅ１００７Ｌ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）とｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体である。

【1051】

他の一実施例として、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３、Ｋ８９０およびＥ１００７をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1052】

この時、上記のそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択されるアミノ酸であり得る。

【1053】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＭ７６３、Ｋ８９０およびＥ１００７をそれぞれイソロイシン、アスパラギンおよびロイシンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、上記Ｍ７６３、Ｋ８９０およびＥ１００７をそれぞれアスパラギン、イソロイシンおよびロイシンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のＲｕｖＣドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のＨＮＨドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）とｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体である。

【1054】

また、他の一実施例として、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｋ８９０およびＥ１００７をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1055】

この時、上記のそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択されるアミノ酸であり得る。

【1056】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｋ８９０およびＥ１００７をそれぞれセリン、アスパラギンおよびロイシンで置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。この時、上記Ｆ５３９、Ｋ８９０およびＥ１００７をそれぞれセリン、アスパラギンおよびロイシンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のＲＥＣドメインと標的配列および／またはｇＲＮＡのＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄとの相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のＨＮＨドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）とｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体である。

【1057】

他の一実施例として、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｍ７６３、Ｋ８９０、およびＥ１００７をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1058】

この時、上記のそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、およびバリンからなる群より選択されるアミノ酸であり得る。

【1059】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｍ７６３、Ｋ８９０、およびＥ１００７をそれぞれセリン、イソロイシン、アスパラギンおよびロイシンで置換したＳｐＣａｓ９変異体（配列番号３１）であり得る。この時、上記Ｆ５３９、Ｍ７６３、Ｋ８９０、およびＥ１００７をそれぞれセリン、アスパラギン、イソロイシンおよびロイシンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のＲＥＣドメインと標的配列および／またはｇＲＮＡのＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄとの相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のＲｕｖＣドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のＨＮＨドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）とｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体である。

【1060】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｍ７６３、Ｋ８９０、およびＥ１００７をそれぞれセリン、イソロイシン、アスパラギンおよびプロリンで置換したＳｐＣａｓ９変異体（配列番号３２）であり得る。この時、上記Ｆ５３９、Ｍ７６３、Ｋ８９０、およびＥ１００７をそれぞれセリン、アスパラギン、イソロイシンおよびプロリンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｐ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｐ）のＲＥＣドメインと標的配列および／またはｇＲＮＡのＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄとの相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｐ）のＲｕｖＣドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｐ）のＨＮＨドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｐ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）とｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体である。

【1061】

本明細書によって開示される内容の一実施例では、上記人為的に操作されたＣａｓ９は融合蛋白質であり得る。

【1062】

上記融合蛋白質（ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）は、標的特異的Ｃａｓ９と１つ以上の機能的ドメインを含む人為的に生産された蛋白質であり得る。

【1063】

上記標的特異的Ｃａｓ９に関する説明は、上記の通りである。

【1064】

上記機能的ドメインに関する説明は、上記の通りである。

【1065】

例えば、上記融合蛋白質は、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９とデアミナーゼ（ｄｅａｍｉｎａｓｅ）を含む人為的に生産された蛋白質であり得る。

【1066】

この時、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＤ１０およびＥ１００７をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1067】

または、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＤ１０、Ｆ５３９、Ｍ７６３、Ｋ８９０、およびＥ１００７をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1068】

または、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＨ８４０およびＥ１００７をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1069】

または、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｍ７６３、Ｈ８４０、Ｋ８９０、およびＥ１００７をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1070】

または、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＤ１０、Ｆ５３９、Ｍ７６３、Ｈ８４０、Ｋ８９０、およびＥ１００７をそれぞれ本来のアミノ酸と異なるアミノ酸で置換したＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【1071】

この時、上記デアミナーゼは、アデニンデアミナーゼ（ａｄｅｎｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ）および／またはシチジンデアミナーゼ（ｃｙｔｉｄｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ）であり得る。

【1072】

この時、上記融合蛋白質は、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９のＮ末端にデアミナーゼが融合した形態の人為的に生産された蛋白質であり得る。

【1073】

または、上記融合蛋白質は、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９のＣ末端にデアミナーゼが融合した形態の人為的に生産された蛋白質であり得る。

【1074】

または、上記融合蛋白質は、ＴＳ－ＳｐＣａｓ９のＮ末端およびＣ末端にそれぞれ同じであるか、または異なるデアミナーゼが融合した形態の人為的に生産された蛋白質であり得る。

【1075】

本明細書によって開示されるＣＲＩＳＰＲ酵素、人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体、Ｃａｓ９、人為的に操作されたＣａｓ９、Ｃａｓ９変異体、または標的特異的Ｃａｓ９は、ポリペプチドまたは蛋白質であり得る。

【1076】

本明細書によって開示されるＣＲＩＳＰＲ酵素、人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体、Ｃａｓ９、人為的に操作されたＣａｓ９、Ｃａｓ９変異体、または標的特異的Ｃａｓ９は、ポリペプチドまたは蛋白質をコードしたヌクレオチド配列を有する核酸であり得る。

【1077】

上記ＣＲＩＳＰＲ酵素、人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体、Ｃａｓ９、人為的に操作されたＣａｓ９、Ｃａｓ９変異体、または標的特異的Ｃａｓ９を導入しようとする対象に合わせてコドン最適化（ｃｏｄｏｎ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）されてもよい。

【1078】

「コドン最適化」とは、固有の配列の少なくとも１つのコドンを、宿主細胞の遺伝子においてより頻繁または最も頻繁に使用されるコドンに置き換えながら、固有のアミノ酸配列を維持することによって関心宿主細胞での発現の増強のために核酸配列を変形させる過程を意味する。様々な種は特定のアミノ酸の特定のコドンに対する特定のバイアスを有し、コドンバイアス（有機体間のコドン使用の差）はしばしばｍＲＮＡの翻訳の効率と相関し、これは翻訳されるコドンの特性および特定のｔＲＮＡ分子の利用可能性によって左右されると考えられる。細胞から選択されるｔＲＮＡの優勢は、一般に、ペプチド合成に最も頻繁に使用されるコドンを反映している。したがって、遺伝子は、コドン最適化に基づいて所与の有機体における最適な遺伝子発現のためにカスタマイズすることができる。

【1079】

上記ポリペプチドまたは蛋白質をコードしたヌクレオチド配列を有する核酸は、非ベクターの形態であり得る。

【1080】

上記非ベクターは、ｎａｋｅｄ ＤＮＡ、ＤＮＡ複合体、またはｍＲＮＡであり得る。

【1081】

上記ポリペプチドまたは蛋白質をコードしたヌクレオチド配列を有する核酸は、ベクターに含まれてもよい。

【1082】

この時、上記ポリペプチドまたは蛋白質をコードしたヌクレオチド配列を有する核酸は、１つのベクターに含まれてもよい。または、ポリペプチドまたは蛋白質をコードしたヌクレオチド配列を有する核酸が分割されていくつかのベクターに含まれてもよい。

【1083】

上記ベクターは、プラスミドであり得る。

【1084】

上記ベクターは、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターであり得る。

【1085】

上記ベクターは、１つ以上の調節／制御成分を含むことができる。

【1086】

この時、上記調節／制御成分は、プロモーター、エンハンサー、イントロン、ポリアデニル化信号、コザック共通（Ｋｏｚａｋ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ）配列、内部リボソーム侵入部位（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒｉｂｏｓｏｍｅ ｅｎｔｒｙ ｓｉｔｅ，ＩＲＥＳ）、スプルライスアクセプタおよび／または２Ａ配列を含むことができる。

【1087】

上記プロモーターは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによって認識されるプロモーターであり得る。

【1088】

上記プロモーターは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩによって認識されるプロモーターであり得る。

【1089】

上記プロモーターは、誘導性プロモーターであり得る。

【1090】

上記プロモーターは、対象特異的プロモーターであり得る。

【1091】

上記プロモーターは、ウイルスプロモーターまたは非ウイルスプロモーターであり得る。

【1092】

上記プロモーターは、制御領域（ポリペプチドまたは蛋白質をコードする核酸）に従って適切なプロモーターを利用することができる。

【1093】

例えば、ＣＲＩＳＰＲ酵素のために有用なプロモーターは、ＣＭＶ、ＥＦ－１ａ、ＥＦＳ、ＭＳＣＶ、ＰＧＫ、またはＣＡＧプロモーターであり得る。

【1094】

ベクターは、ウイルスベクターまたは再組合ウイルスベクターであり得る。

【1095】

上記ウイルスは、ＤＮＡウイルスまたはＲＮＡウイルスであり得る。

【1096】

この時、上記ＤＮＡウイルスは、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルスまたは一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）ウイルスであり得る。

【1097】

この時、上記ＲＮＡウイルスは、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）ウイルスであり得る。

【1098】

上記ウイルスは、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス、または単純ヘルペスウイルスであり得るが、これらに限定されない。

【1099】

一般に、ウイルスは、宿主（例えば、細胞）を感染させて、宿主内にウイルスの遺伝情報をコードする核酸を導入するか、または宿主のゲノム内に遺伝情報をコードする核酸を挿入させることができる。このような特徴を有するウイルスを利用して対象内にガイド核酸および／またはエディター蛋白質を導入させることができる。ウイルスを利用して導入されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、対象（例えば、細胞）において一時的に発現され得る。または、ウイルスを利用して導入されたＣＲＩＳＰＲ酵素は、対象（例えば、細胞）において長期間（例えば、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、または永久的）持続的に発現され得る。

【1100】

ウイルスのパッケージング能力は、少なくとも２ｋｂないし５０ｋｂで、ウイルスの種類によって異なり得る。このようなパッケージング能力に応じて、ＣＲＩＳＰＲ酵素を単独で含むウイルスベクターを設計するか、またはＣＲＩＳＰＲ酵素および追加的にｇＲＮＡを含むウイルスベクターを設計することができる。または、ＣＲＩＳＰＲ酵素、ｇＲＮＡ、および追加成分を含むウイルスベクターを設計することができる。

【1101】

一例として、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする核酸は、再組合レンチウイルスベクターに含まれ得る。

【1102】

別の例として、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする核酸は、再組合アデノウイルスベクターに含まれ得る。

【1103】

また、他の一例として、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする核酸は、再組合ＡＡＶベクターに含まれ得る。

【1104】

別の例として、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする核酸は、ハイブリッドウイルス、例えば、本明細書に記載したウイルスの中の１つ以上のハイブリッドベクターに含まれ得る。

【1105】

本明細書によって開示される一実施例では、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体を使用するために、これをコーディングする核酸からそれを発現させることができる。これは様々な方式で実行されることができる。例えば、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体をコーディングする核酸を、複製および／または発現のための原核または真核細胞に形質転換させるために中間体ベクターでクローニングすることができる。ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体を生産するために、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体をコーディングする核酸を保存または操作するために、中間体ベクターは、典型的に原核生物ベクター、例えばプラスミド、またはシャトルベクター、または昆虫ベクターである。ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体をコーディングする核酸をまた植物細胞、動物細胞、好ましくは哺乳動物細胞またはヒト細胞、真菌細胞、細菌細胞、または原生動物細胞に投与するために発現ベクターでクローニングすることができる。

【1106】

発現を達成するために、典型的にＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体をコーディングする配列を、転写を指示するプロモーターを含む発現ベクターにサブクローニングする。操作された蛋白質を発現させるための細菌発現システムは、例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種、およびサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）から得ることができる。このような発現システムのためのキットは市販されている。哺乳動物細胞、酵母、および昆虫細胞のための真核細胞発現システムは、関連技術分野で周知されており、また市販されている。

【1107】

核酸発現を指示するために使用されるプロモーターは、特定の適用に依存する。例えば、典型的に強力な構成プロモーターは、融合蛋白質の発現および増殖のために使用される。対照的に、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体を遺伝子調節のために生体内に投与する場合には、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体の特定の用途に応じて構成または誘導プロモーターが使用され得る。また、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体の投与に好ましいプロモーターは、弱いプロモーター、例えばＨＳＶ ＴＫまたは類似の活性を有するプロモーターであり得る。プロモーターは、また転写活性化に反応性である要素、例えば低酸素症反応要素、Ｇａｌ４反応要素、ｌａｃ阻害因子反応要素、および小分子制御システム、例えばテトラサイクリン調節システムおよびＲＵ－４８６システムを含むことができる。

【1108】

プロモーターに加えて、典型的に発現ベクターは原核細胞または真核細胞である宿主細胞で核酸発現に必要なすべての追加の要素を含む転写ユニットまたは発現カセットを含む。したがって、典型的な発現カセットは、例えばＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体をコーディングする核酸配列に作動可能に連結されたプロモーター、および例えば転写体の効率的なポリアデニル化、転写終結、リボソーム結合部位、または翻訳終結に必要な任意の信号を含む。カセットの追加の要素には、例えばエンハンサーおよびスプライシングされた異種のイントロン信号が含まれ得る。

【1109】

遺伝子情報を細胞に伝達するための特定の発現ベクターは、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体の意図的用途、例えば植物、動物、細菌、真菌、原生動物などでの発現と関連して選択される。標準細菌発現ベクターには、プラスミド、例えばｐＢＲ３２２ベースのプラスミド、ｐＳＫＦ、ｐＥＴ２３Ｄ、および市販のタグ－融合発現システム、例えばＧＳＴおよびＬａｃＺが含まれる。

【1110】

真核細胞ウイルスからの調節要素を含む発現ベクターは、真核細胞発現ベクター、例えばＳＶ４０ベクター、乳頭腫ウイルスベクター、およびエプスタインバー（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ）ウイルスから由来したベクターにおいてしばしば使用される。他の例示的な真核細胞ベクターには、ｐＭＳＧ、ｐＡＶ００９／Ａ＋、ｐＭＴＯ１０／Ａ＋、ｐＭＡＭｎｅｏ－５、バキュロウイルスｐＤＳＶＥ、およびＳＶ４０初期プロモーター、ＳＶ４０後期プロモーター、メタロチオネインプロモーター、マウス乳房腫瘍ウイルスプロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、ポリヘドリンプロモーター、または真核細胞での発現に有効であると提示されたプロモーターの指示の下で蛋白質発現を許容する任意の他のベクターが含まれる。

【1111】

ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体を発現するためのベクターは、ガイドＲＮＡの発現を誘導するためのＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩＩプロモーター、例えばＨ１、Ｕ６または７ＳＫプロモーターを含むことができる。これらのヒトプロモーターは、プラスミドトランスフェクション後の哺乳動物細胞におけるＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体の発現を許容する。

【1112】

一部の発現システムは、安定にトランスフェクトされた細胞株の選択のためのマーカー、例えばチミジンキナーゼ、ハイグロマイシンＢホスホトランスフェラーゼ、およびジヒドロ葉酸レダクターゼを有する。ポリヘドリンプロモーターまたは他の強力なバキュロウイルスプロモーターの指示の下でｇＲＮＡコーディング配列と共に昆虫細胞でバキュロウイルスベクターを使用するような高収率発現システムもまた適切である。

【1113】

発現ベクターに典型的に含まれる要素には、またＥ．ｃｏｌｉで機能するレプリコン、再組合プラスミドを保有する細菌の選択を許容するために抗生物質耐性をコーディングする遺伝子、および再組合配列の挿入を許容するためにプラスミドの非必須領域にある独特の制限部位を含む。

【1114】

標準トランスフェクション法を利用して大量の蛋白質を発現する細菌、哺乳動物、酵母または昆虫細胞株を生成し、次に標準技術を利用して精製する（例えば、Ｃｏｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４：１７６１９－２２；Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１８２ （Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ，ｅｄ．，１９９０）参考）。真核細胞および原核細胞の形質転換は、標準技術により行われる（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、１９７７，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１３２：３４９－３５１；Ｃｌａｒｋ－Ｃｕｒｔｉｓｓ ＆ Ｃｕｒｔｉｓｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １０１：３４７－３６２（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ、１９８３）参考）。

【1115】

外来ヌクレオチド配列を宿主細胞に導入する任意の既知の手順を利用することができる。これらの手順は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ポリブレン、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、ヌクレオフェクション、リポソーム、マイクロインジェクション、ｎａｋｅｄ ＤＮＡ、プラスミドベクター、ウイルスベクター、エピソームおよび編入型ベクター、およびクローン化ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、合成ＤＮＡまたは他の外来遺伝子物質を宿主細胞に導入するための他の広く知られている方法の利用を含む。利用される特定の遺伝子操作手順は、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体を発現できる宿主細胞に少なくとも１つの遺伝子を首尾よく導入できなければならない。

【1116】

本明細書によって開示される一実施例では、ＣＲＩＳＰＲ酵素変異体および／またはＣａｓ９変異体を発現できるベクターおよび上記ベクターを含む細胞を含むことができる。

【1117】

（発明を実施するための形態）
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。

【1118】

これらの実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されないということは当業者にとって自明であろう。

【1119】

実施例１．Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体
Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９は、ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｍ７６３およびＫ８９０が変形されたＳｐＣａｓ９変異体（配列番号３０）であり（ＷＯ２０１９－００９６８２参考）、下記の実施例は上記Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９の標的特異性を向上させるためにＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９の変異体の開発に関する。

【1120】

１．Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体ライブラリー
Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体ライブラリーは、３つの独立的なプロトコルを使用して構築した。１番目のライブラリーの場合、Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９プラスミドをＸＬ１－ｒｅｄ ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ ｃｅｌｌｓ （Ａｇｉｌｅｎｔ）に形質導入させ、販売者のマニュアルに従って細胞を培養した。２番目、３番目のライブラリーの場合、Ｇｉｂｓｏｎ Ａｓｓｅｍｂｌｙで設計されたプリマーを使用して低いエラー率（０～５ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ／ｋｂ）条件下でＧｅｎｅｍｏｒｐｈ ＩＩ（Ａｇｉｌｅｎｔ）およびＤｉｖｅｒｓｉｆｙ ＰＣＲランダム突然変異誘発キット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を使用してＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９プラスミド配列の全体Ｏｒｉｇｉｎａｌ Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９でＥｒｒｏｒ－ｐｒｏｎｅ ＰＣＲを実行した。続いて、ＰＣＲ生成物をゲル精製した。精製されたランダム突然変異されたライブラリーおよびＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９プラスミドのバックボーンをＧｉｂｓｏｎ組み立てた。組み立てられたライブラリーは、ＥｎｄｕｒａＴＭ ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｍｐｅｔｅｎｔ ｃｅｌｌｓ （Ｌｕｃｉｇｅｎ）に形質導入させ、ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ ＬＢ ｐｌａｔｅｓ （１２．５μｇ／ｍＬ）で３７℃で一晩培養した。形質導入された細胞の培養後に、各ライブラリーは、ｍｉｄｉ ｐｒｅｐ ｋｉｔ （ＮｕｃｌｅｏＢｏｎｄ Ｘｔｒａ Ｍｉｄｉ ＥＦ，Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ）を利用して単離精製した。得られたライブラリーは、マルチターゲットシステムを利用した標的特異的Ｃａｓ９スクリーニング方法（ＷＯ２０１７－２１７７６８参考）を利用して標的特異的Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体を選別した。合計４回のスクリーニングのうち、最初のスクリーニングでは、ｇＤＮＡにｔａｒｇｅｔ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎがないスクリーニング細胞を利用してｏｎ－ｔａｒｇｅｔ ａｃｔｉｖｉｔｙがあるｖａｒｉａｎｔをｓｅｌｅｃｔｉｏｎし、その後、完全なスクリーニング方法を３回繰り返した（図１）。（ｉｎｄｕｃｅｒ条件：１０ｎｇ／ｍＬ ａｎｈｙｄｒｏｕｓｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎ ｄｕｒｉｎｇ ｒｅｃｏｖｅｒｙ、０ｎｇ／ｍＬ ｄｕｒｉｎｇ ｐｌａｔｉｎｇ）

【1121】

２．位置飽和突然変異（ｓｉｔｅ－ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）よって２０個のアミノ酸のｖａｒｉａｎｔ構築
ｐＢＬＣ－Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９プラスミドを鋳型として位置飽和突然変異方法でＰＣＲを実行した後、Ｆｏｒｗａｒｄ ｐｒｉｍｅｒ：ａｇｔａｃｃｃｃａａｇｃｔｇｇａｇａｇｃｎｎｋｔｔｃｇｔｇｔａｃｇｇｃｇａｃｔａｃａａｇｇ（配列番号３３）、Ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｒｉｍｅｒ：ｔｃｔｔｇａｔｃａｇｇｇｃｇｇｔｇｃｃ（配列番号３４）、ＤｐｎＩ（Ｅｎｚｙｎｏｍｉｃｓ）、Ｔ４ ＰＮＫ（Ｅｎｚｙｎｏｍｉｃｓ）、およびＴ４ Ｌｉｇａｓｅ（Ｅｎｚｙｎｏｍｉｃｓ）を共に処理してｃｏｎｓｔｒｕｃｔを生成した後、ＤＨ５ａｌｐｈａ大腸菌に形質転換した。１００個のｃｏｌｏｎｙをランダムでＳａｎｇｅｒ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇして２０個のアミノ酸変異体をそれぞれ得た。

【1122】

３．標的特異的Ｃａｓ９変異体をコードしたプラスミド
野生型ＳｐＣａｓ９がコードされているプラスミド（ｐ３ｓ－Ｃａｓ９ＨＣ、Ａｄｄｇｅｎｅ ｐｌａｓｍｉｄ ＃４３９４５）を購入して標的特異的ＳｐＣａｓ９変異体を生成のために利用した。標的特異的ＳｐＣａｓ９変異体のためのｃｏｎｓｔｒｕｃｔは、ｐ３ｓ－Ｃａｓ９ＨＣプラスミドをバックボーンと望む位置に突然変異を含む核酸配列とのＧｉｂｓｏｎ組み立てによって生成した。すべてのｃｏｎｔｒｕｃｔｓは、Ｓａｎｇｅｒ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇで確認した。このように作られたｐ３ｓ－Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９ ｐｌａｓｍｉｄとｓｅｌｅｃｔｅｄされたｐＢＬＣ－Ｓｎｉｐｅｒ ２．０候補らをＰｍｌＩ（Ｅｎｚｙｎｏｍｉｃｓ）とＸｈｏＩ（Ｅｎｚｙｎｏｍｉｃｓ）制限酵素処理してｐ３ｓ－ＳｎｉｐｅｒバックボーンとＳｎｉｐｅｒ ２．０ ｉｎｓｅｒｔをそれぞれゲル精製した。精製されたＤＮＡをＴ４ ｌｉｇａｓｅ（Ｅｎｚｙｎｏｍｉｃｓ）処理してｐ３ｓ－Ｓｎｉｐｅｒ ２．０ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓを生成した。すべてのｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓはＳａｎｇｅｒ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇで確認した。

【1123】

実施例２．Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体の標的遺伝子操作効果
実験方法
１．Ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ
１－１．Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体およびｓｇＲＮＡ発現プラスミド
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ，ＣＲＬ－１１２６８）を１０％ ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）および１％抗生剤が添加されたＤＭＥＭ培地で培養した。Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体によるゲノム操作のために、形質導入を前にＨＥＫ２９３Ｔ細胞を２４－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに７０－８０％ ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙになるように接種した。５００ｎｇのＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体発現プラスミドおよび５００ｎｇのｓｇＲＮＡ発現プラスミドを、ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して細胞に形質導入した。形質導入の７２時間後にＥｘｇｅｎｅ Ｃｅｌｌ ＳＶ ｍｉｎｉ（ＧｅｎｅＡｌｌ）を利用してｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡを単離抽出した。

【1124】

１－２．Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体およびｇＲＮＡ （ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎ、ＲＮＰ）
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ，ＣＲＬ－１１２６８）を１０％ ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）および１％抗生剤が添加されたＤＭＥＭ培地で培養した。Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体によるゲノム操作のために、形質導入を前にＨＥＫ２９３Ｔ細胞を２４－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに７０－８０％ ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙになるように接種した。４μｇのＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体および４μｇのｓｇＲＮＡを細胞に導入した。導入後でＥｘｇｅｎｅ Ｃｅｌｌ ＳＶ ｍｉｎｉ（ＧｅｎｅＡｌｌ）を利用してｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡを単離抽出した。

【1125】

２．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｅｅｐ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ
標的位置および潜在的オフターゲット位置は、標的されたディップシークエンシング（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｅｅｐ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）により分析された。ディップシークエンシングライブラリーはＰＣＲによって生成された。ＴｒｕＳｅｑ ＨＴ Ｄｕａｌ Ｉｎｄｅｘプリマーを各試料にラベルを付けるために使用した。プールライブラリー（ｐｏｏｌｅｄ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ）は、ＭｉＳｅｑを使用してｐａｉｒｅｄ－ｅｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇを実行した。

【1126】

実験結果
本実施例において、Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体の標的遺伝子操作効果を確認するために様々な遺伝子を標的としてそれぞれ標的遺伝子によるＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体のｉｎｄｅｌ（％）効果を確認した。

【1127】

１．Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体
上記実施例１の「１．Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体ライブラリー」を３回スクリーニングした後に得たそれぞれライブラリーの１００個のｒａｎｄｏｍ ｃｏｌｏｎｙをＳａｎｇｅｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅしてＡｇｉｌｅｎｔ ｌｉｂｒａｒｙで１個、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ ｌｉｂｒａｒｙで５個、Ｍｕｔａｔｏｒ ｌｉｂｒａｒｙで２個の変異体を得た（図２）。Ａｇｉｌｅｎｔ ｌｉｂｒａｒｙでＫ４、Ｋ１１２、Ｉ４９２、Ｒ６７１およびＫ７３５が変異されたＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体（Ａｇ１）を確認し、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ ｌｉｂｒａｒｙでＩ３５０、Ｅ１００７およびＭ１０２１が変異されたＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体（Ｃｌ１）、Ｓ１２７７が変異されたＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体（Ｃｌ２）、Ｅ１００７がそれぞれ他のアミノ酸に変異された２個のＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体（Ｃｌ３，Ｃｌ４）、Ｅ１００７およびＫ１１９２が変異されたＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体（Ｃｌ５）、合計５個のＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体が確認された。また、Ｍｕｔａｔｏｒ ｌｉｂｒａｒｙでＡ８８９が変異されたＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体（Ｍｕ１）、およびＫ１１９１が変異されたＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体（Ｍｕ２）が確認された。それぞれのＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体を細胞に処理してオンターゲットおよびオフターゲットでのｉｎｄｅｌを確認した。

【1128】

その結果、ＥＭＸ遺伝子を標的遺伝子とした場合、Ｃｌ１、Ｃｌ３およびＣｌ４ Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体がＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９に比べてオンターゲットでのｉｎｄｅｌは増加し、オフターゲットでのｉｎｄｅｌは低下したのを確認した（図３）。上記３つのＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体は、いずれもＥ１００７の変異を含んでおり、したがって、Ｅ１００７がＣａｓ９の標的特異的活性を高める重要な位置であると判断した。

【1129】

２．Ｅ１００７が変異されたＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体
Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９の１００７番目のグルタミン酸をどのアミノ酸で置換した場合、Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体の標的特異的活性が増加するかを様々なアミノ酸置換により確認した。

【1130】

その結果、ＥＭＸ遺伝子（図４）およびＤＭＤ遺伝子（図５）を標的遺伝子としてオンターゲットおよびオフターゲットでのｉｎｄｅｌを確認し、これによってアラニン、アルギニン、ロイシン、プロリン、セリンおよびチロシンを置換アミノ酸候補群に選定した。

【1131】

Ｅ１００７をそれぞれのアミノ酸候補群に置換し、ｍａｔｃｈｉｎｇ ＧＸ１９標的遺伝子（ＥＭＸ１，ＦＡＮＣＦ０２，ＺＳＣＡＮ２，ＲＵＮＸ１）とｍｉｓｍａｔｃｈｉｎｇ ｇＸ１９標的遺伝子（ＤＭＤ，ＨＢＢ０２，ＨＢＢ０３，ＨＢＢ０４）からオンターゲットおよびオフターゲットでのｉｎｄｅｌを確認した（図６～１３）。その結果、Ｅ１００７がロイシンに置換されたＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体（配列番号３１）またはＥ１００７がプロリンに置換されたＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体（配列番号３２）がオンターゲットでのｉｎｄｅｌは増加し、オフターゲットでのｉｎｄｅｌは減少して標的特異性が増加するのを確認した。

【1132】

また、Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体（Ｅ１００７ＬまたはＥ１００７Ｐ）とｓｇＲＮＡをＲＮＰで細胞に処理して確認した結果、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してオンターゲットのｉｎｄｅｌは増加してオフターゲットのｉｎｄｅｌは減少して標的特異性が増加したのを確認した（表１）．

【1133】

【表1】

【1134】

上記の結果から、Ｓｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９の１００７番目のグルタミン酸が他のアミノ酸で置換されたＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９変異体がＳｎｉｐｅｒ Ｃａｓ９よりも標的特異性が向上することを確認することができる。

【1135】

産業上の利用可能性
本発明は、人為的に操作されたＣＲＩＳＰＲ酵素によって標的特異性が向上したＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓシステムをゲノムおよび／またはエピゲノム（ｅｐｉｇｅｎｏｍｅ）の操作または変形、ゲノム標的化、ゲノム校正および体外診断などに利用することができる。

【1136】

配列リストＦｒｅｅ Ｔｅｘｔ
野生型ＳｐＣａｓ９のアミノ酸配列、各領域のアミノ酸配列、および一実施例の標的特異的ＳｐＣａｓ９変異体のアミノ酸配列

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【配列表】

2022539286000001.app

【手続補正書】

【提出日】2022-08-26

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＳｐＣａｓ９（ストレプトコッカス・ピオゲネスＣａｓ９）変異体またはＳｐＣａｓ９変異体をコードする核酸であって、
前記ＳｐＣａｓ９変異体は、配列番号１７の１００７番目の位置（Ｅ１００７）におけるグルタミン酸を少なくとも１つの他のアミノ酸に置換したアミノ酸配列を含み、
前記ＳｐＣａｓ９変異体は、エンドヌクレアーゼ活性と向上した標的特異性を有することを特徴とするＳｐＣａｓ９変異体またはＳｐＣａｓ９変異体をコードする核酸。

【請求項2】

前記他のアミノ酸は、前記グルタミン酸よりも官能基が大きいか、または小さいアミノ酸であることを特徴とする請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項3】

前記他のアミノ酸は、前記グルタミン酸よりも疏水性指標が大きいか、または小さいアミノ酸であることを特徴とする請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項4】

前記他のアミノ酸は、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）で中性電荷を有するアミノ酸であることを特徴とする請求項１に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項5】

前記他のアミノ酸は、アラニン、アルギニン、ロイシン、プロリン、セリン、またはチロシンであることを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項6】

前記他のアミノ酸は、ロイシンであり、
前記ＳｐＣａｓ９変異体は、１００７番目の位置にロイシンを有する配列番号２８のアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項7】

前記他のアミノ酸は、プロリンであり、
前記ＳｐＣａｓ９変異体は、１００７番目の位置にプロリンを有する配列番号２９のアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項8】

前記ＳｐＣａｓ９変異体は、配列番号１７のＡ２０３，Ｎ２７７，Ｇ３６６，Ｆ５３９，Ｉ６０１，Ｍ７６３，Ｋ８９０，Ｄ９６５，Ｆ１０３８，Ｔ１１０２およびＤ１１２７からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸を少なくとも１つの他のアミノ酸で置換したことを特徴とする請求項１～７のいずれか一項に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項9】

前記ＳｐＣａｓ９変異体は、配列番号１７のＦ５３９、Ｍ７６３およびＫ８９０をそれぞれ少なくとも１つの他のアミノ酸で置換することをさらに含むことを特徴とする請求項８に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項10】

Ｆ５３９、Ｍ７６３およびＫ８９０の人為的な操作は、それぞれセリン、イソロイシン、およびアスパラギンによる置換であり、
前記ＳｐＣａｓ９変異体は、５３９番目の位置にセリン、７６３番目の位置にイソロイシン、および８９０番目の位置にアスパラギンを有する配列番号３１または３２のアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項９に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項11】

前記ＳｐＣａｓ９変異体は、配列番号１７のＤ１０、Ｈ８４０、または両方を少なくとも１つの他のアミノ酸で置換したことを特徴とする請求項１～１０のいずれか一項に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項12】

前記ＳｐＣａｓ９変異体は、
単離精製のためのタグ、
ＮＬＳ（ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｒ ｓｉｇｎａｌ）またはＮＥＳ（ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｒ ｓｉｇｎａｌ）、
デアミナーゼ、および
メチラーゼ活性、ジメチラーゼ活性、転写促進活性、転写阻害活性、転写放出因子活性、ヒストン変形活性、ＲＮＡ切断活性および核酸結合活性を有するドメインからなる群より選択される１つ以上である機能的ドメインをさらに含むことを特徴とする請求項１～１１のいずれか一項に記載のＳｐＣａｓ９変異体。

【請求項13】

Ｃａｓ９またはＣａｓ９をコードする核酸、およびガイドＲＮＡまたはガイドＲＮＡをコードする核酸を含む遺伝子変形のための組成物であって、
前記ＳｐＣａｓ９変異体は、配列番号１７の１００７番目の位置（Ｅ１００７）におけるグルタミン酸を少なくとも１つの他のアミノ酸に置換したアミノ酸配列を含み、
前記ガイドＲＮＡは、標的遺伝子と相補的結合を形成することができるガイド配列を含むことを特徴とする組成物。

【請求項14】

前記他のアミノ酸は、アラニン、アルギニン、ロイシン、プロリン、セリン、またはチロシンであることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記他のアミノ酸は、ロイシンであり、
前記ＳｐＣａｓ９変異体は、１００７番目の位置にロイシンを有する配列番号２８のアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項１３または１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記他のアミノ酸は、プロリンであり、
前記ＳｐＣａｓ９変異体は、１００７番目の位置にプロリンを有する配列番号２９のアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項１３または１４に記載の組成物。

【請求項17】

前記ＳｐＣａｓ９変異体は、配列番号１７のＦ５３９、Ｍ７６３およびＫ８９０をそれぞれセリン、イソロイシン、およびアスパラギンに置換することをさらに含み、
前記ＳｐＣａｓ９変異体は、５３９番目の位置にセリン、７６３番目の位置にイソロイシン、および８９０番目の位置にアスパラギンを有する配列番号３１または３２のアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項１３～１６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

前記ガイドＲＮＡとＣａｓ９は、リボヌクレオプロテイン（ＲＮＰ）である複合体を形成することを特徴とする請求項１３～１７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項19】

前記Ｃａｓ９をコードする核酸および前記ガイドＲＮＡをコードする核酸は、１つのベクターまたは各ベクターに含まれることを特徴とする請求項１３～１７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項20】

前記ベクターは、プラスミドまたはウイルスベクターであり、
前記ウイルスベクターは、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ワクシニアウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、および単純ヘルペスウイルスベクターから選択される１つ以上のベクターであることを特徴とする請求項１９に記載の組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０８３１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0831】

他の一実施例では、上記ＴＳ－ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＡ２０３／Ｎ２７７／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｔ１１０２、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｔ１１０２、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｔ１１０２、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ｆ５３９／Ｉ６０１／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｎ２７７／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｇ３６６／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｆ５３９／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ａ２０３／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｇ３６６／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｆ５３９／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｎ２７７／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｆ５３９／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、Ｇ３６６／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７、またはＦ５３９／Ｉ６０１／Ｔ１１０２／Ｄ１１２７を変形させたＳｐＣａｓ９変異体であり得る。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】１０５９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【1059】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｍ７６３、Ｋ８９０、およびＥ１００７をそれぞれセリン、イソロイシン、アスパラギンおよびロイシンで置換したＳｐＣａｓ９変異体（配列番号３１）であり得る。この時、上記Ｆ５３９、Ｍ７６３、Ｋ８９０、およびＥ１００７をそれぞれセリン、イソロイシン、アスパラギンおよびロイシンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のＲＥＣドメインと標的配列および／またはｇＲＮＡのＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄとの相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のＲｕｖＣドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のＨＮＨドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｌ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）とｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体である。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】１０６０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【1060】

例えば、上記ＳｐＣａｓ９は、野生型ＳｐＣａｓ９のＦ５３９、Ｍ７６３、Ｋ８９０、およびＥ１００７をそれぞれセリン、イソロイシン、アスパラギンおよびプロリンで置換したＳｐＣａｓ９変異体（配列番号３２）であり得る。この時、上記Ｆ５３９、Ｍ７６３、Ｋ８９０、およびＥ１００７をそれぞれセリン、イソロイシン、アスパラギンおよびプロリンで置換したＴＳ－ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｐ）は、野生型ＳｐＣａｓ９と比較してＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｐ）のＲＥＣドメインと標的配列および／またはｇＲＮＡのＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄとの相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｐ）のＲｕｖＣドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｐ）のＨＮＨドメインと金属との相互作用が変化し、ＳｐＣａｓ９（Ｆ５３９Ｓ、Ｍ７６３Ｉ、Ｋ８９０Ｎ、Ｅ１００７Ｐ）のエンドキャッピングループ（ｅｎｄ－ｃａｐｐｉｎｇ ｌｏｏｐ）とｇＲＮＡ－標的配列ヘテロ二本鎖（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘ）のＰＡＭ（Ｐｒｏｔｏｓｐａｃｅｒ ａｄｊａｃｅｎｔ ｍｏｔｉｆ）と遠位端部位（ＰＡＭ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）と相互作用が変化したＳｐＣａｓ９変異体である。

【国際調査報告】