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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-08
(54)【発明の名称】放射性リン酸イットリウム粒子懸濁液を調製する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 51/02 20060101AFI20220901BHJP
A61K 51/12 20060101ALI20220901BHJP
A61K 49/04 20060101ALI20220901BHJP
C01B 25/37 20060101ALI20220901BHJP
【ＦＩ】
A61K51/02 100
A61K51/12 100
A61K49/04
A61K51/02 200
A61K51/12 200
C01B25/37 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022515629
(86)(22)【出願日】2020-06-02
(85)【翻訳文提出日】2022-03-08
(86)【国際出願番号】 US2020035733
(87)【国際公開番号】W WO2021002994
(87)【国際公開日】2021-01-07
(31)【優先権主張番号】16/459,466
(32)【優先日】2019-07-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522091391
【氏名又は名称】コレンコ・マイケル
(71)【出願人】
【識別番号】522091405
【氏名又は名称】スワンバーグ・デビッド
(74)【代理人】
【識別番号】100101890
【弁理士】
【氏名又は名称】押野 宏
(74)【代理人】
【識別番号】100098268
【弁理士】
【氏名又は名称】永田 豊
(72)【発明者】
【氏名】コレンコ・マイケル
(72)【発明者】
【氏名】スワンバーグ・デビッド
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
【Ｆターム（参考）】
4C084AA12
4C084MA23
4C084NA20
4C084ZB261
4C084ZB262
4C085HH03
4C085HH05
4C085JJ03
4C085KA29
4C085KB11
4C085KB23
4C085LL18
(57)【要約】
塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群からの可溶性イットリウム塩の溶液が、化学量論的に過剰なリン酸塩、および混合されたときに好適なｐＨを有する、リン酸ナトリウムの溶液と混合される、熱水プロセスを用いることを含む、複数のステップを含む、放射性イットリウム塩粒子懸濁液を調製する方法。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
リン酸イットリウム粒子を調製する方法であって、ステップ１ － 試薬を調製することであって、
ステップ１．１ － 塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群から、非放射性（すなわち、Ｙ－８９）イットリウム塩を量り分け、定量的にメスフラスコに移し；脱イオン水を添加し；完全に混ざるようにかき混ぜ、
ステップ１．２ － ８９Ｙ＋３溶液を前記メスフラスコからシリンジ内に引き上げ、前記溶液をフィルターに押し通し、前記溶液を滅菌容器内に集め、
ステップ１．３ － ０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４試薬および０．０５Ｍ ＨＣｌ試薬を調製および濾過し；前記試薬を室温で保管する、ことと、
ステップ２ － 放射性９０ＹＣｌ３溶液を調製することであって、
９０ＹＣｌ３を収容するソースバイアルに、十分な体積の０．０５Ｍ ＨＣｌを添加して、前記ソースバイアルからの所望量の放射性物質の回収を達成する、ことと、
ステップ３ － 放射性（９０Ｙ＋８９Ｙ）ＰＯ４合成手順であって、
ステップ３．１ － 滅菌磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルにＨ２Ｏを加え；撹拌プレート上に反応容器を配置し；連続撹拌し、
ステップ３．２ － ０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４を添加し、
ステップ３．３ － ８９Ｙ＋３溶液を添加し、
ステップ３．４ － ソースバイアルから０．０５Ｍ ＨＣｌ中に９０Ｙを添加し、
ステップ３．５ － 最終ｐＨを記録し、
ステップ３．６ － 前記バイアルをマイクロ波反応器に移送し、
ステップ３．７ － 反応温度を１１０℃～１６０℃の範囲の温度に設定し、反応時間を１時間～２０時間に設定し、前記反応器を始動させる、合成手順と、
ステップ４ － 最終ステップであって、
ステップ４．１ － 前記マイクロ波バイアルを粒子と共に遠心分離機に入れ、前記粒子を遠心分離にかけ、
ステップ４．２ － 上清液を除去し、滅菌リン酸緩衝生理食塩水で置換し、ステップ４．１および４．２をさらに２回繰り返し、
ステップ４．３ － 前記バイアルから過剰な上清液を除去し、
ステップ４．４ － 前記バイアルにアイデンティティ、ロット番号、および製造日のラベルを貼る、最終ステップと、
を含む、方法。
【請求項2】
ステップ１．１ － １．０Ｍ ８９ＹＣｌ３：非放射性（すなわち、Ｙ－８９）ＹＣｌ３・６Ｈ２Ｏを量り分け、定量的にメスフラスコに移し；脱イオン水を前記メスフラスコに加え；完全に混ざるようにかき混ぜ、ステップ１．２ － １．０Ｍ ８９ＹＣｌ３溶液をシリンジ内に引き上げ、前記溶液をフィルターに押し通し、前記溶液を滅菌容器内に集める、ことと、
ステップ３ － 放射性（９０Ｙ＋８９Ｙ）ＰＯ４合成手順であって、
ステップ３．１ － 滅菌磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルに１．０ｍＬのＨ２Ｏを加え；撹拌プレート上に反応容器を配置し；連続撹拌し、
ステップ３．２ － ２．６７ｍＬの０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４を添加し、
ステップ３．３ － ０．３２ｍＬの８９ＹＣｌ３溶液を添加し、
ステップ３．４ － ソースバイアルから０．０５Ｍ ＨＣｌ中に最大０．０５ｍＬの９０Ｙを添加し、
ステップ３．５ － 最終ｐＨを記録し、
ステップ３．６ － 前記バイアルをマイクロ波反応器に移送し、
ステップ３．７ － 反応温度を１５０℃に設定し、反応時間を１時間に設定し、前記反応器を始動させる、合成手順と、
ステップ４ － 最終ステップであって、
ステップ４．１ － １．０Ｎ ＮａＯＨで生成物溶液のｐＨを１．５未満～８のｐＨ範囲に調整し、
ステップ４．３ － 予定された各腫瘍処置のために前記バイアルに０１．０ｍＬを残して上清を除去する、最終ステップと、
をさらに含む、請求項１に記載のリン酸イットリウム粒子を調製する方法。
【請求項3】
ステップ１．１ － １．０Ｍ ８９ＹＣｌ３：非放射性（すなわち、Ｙ－８９）ＹＣｌ３・６Ｈ２Ｏを、予定された１回の腫瘍処置のために、概算０．０１ｇ単位で）３．０３±０．１５ｇ量り分け、定量的に１０ｍＬのメスフラスコに移し；１０ｍＬの脱イオン水を１０ｍＬのマークまで加え；完全に混ざるようにかき混ぜ、ステップ１．２ － ～８～１０ｍＬの１．０Ｍ ８９ＹＣｌ３をシリンジ内に引き上げ、前記溶液をフィルターに押し通し、前記溶液を滅菌容器内に集め、
ステップ１．３ － ０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４試薬および０．０５Ｍ ＨＣｌ試薬を調製および濾過する、ことと、
ステップ３ － 放射性（９０Ｙ＋８９Ｙ）ＰＯ４合成手順と、
ステップ４ － 最終ステップであって、
ステップ４．１ － １．０Ｎ ＮａＯＨで生成物溶液のｐＨを７～８のｐＨ範囲に調整し、
ステップ４．３ － 予定された各腫瘍処置のために前記バイアルに１．０ｍＬを残して上清を除去する、最終ステップと、
をさらに含む、請求項２に記載の、ある体積のリン酸イットリウム粒子を調製する方法。
【請求項4】
放射性リン酸イットリウム粒子懸濁液を調製する方法であって、塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群からのイットリウム塩の溶液が、化学量論的に過剰なリン酸塩、および混合されたときに１．５～７．４の範囲、好ましくは７～８の範囲のｐＨを有する、リン酸ナトリウムの溶液と混合される、熱水プロセスを用いることと、
前記溶液を連続的に撹拌しながら混合し、密閉容器中で１１０℃～１６０℃の範囲まで急速に加熱し、１～２０時間保持して、可溶性イットリウムの不溶性ＹＰＯ４への９９．９９％を超える変換を生じさせ、所望の粒子径分布を達成することと、
ヒトまたは動物組織への直接注入に適した中性ｐＨで緩衝生理食塩水中に懸濁されたＹＰＯ４粒子の所望の粒子径分布を生じることと、
を含む、方法。
【請求項5】
粒子径が２μｍ未満である、前記放射性粒子懸濁液をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
０．１μｍ～２μｍの範囲の粒子からなる総粒子体積の少なくとも９０％で構成された、前記放射性粒子懸濁液をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度が０．５～３．０モル／リットルの範囲であり、かつ前記化学量論的に過剰なリン酸塩が１０～１００％の範囲であることをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度が０．０８モル／リットルであり、かつ前記化学量論的に過剰なリン酸塩が２５％であることをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
請求項４の粒子前駆体溶液を調製し、混合および加熱して、制御された沈殿によって前記ＹＰＯ４粒子を形成し、次いで、前記粒子を後処理して、ヒトまたは動物組織への注入に適した中性ｐＨでリン酸緩衝生理食塩水溶液中のＹＰＯ４粒子の懸濁を達成することによって形成される、前記粒子懸濁液をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項10】
前記後処理が、滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液で前記粒子を３回すすぎ、ＰＢＳを除去または添加して最終的な所望の体積を達成することからなる、前記粒子懸濁液をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記後処理が、最終溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで調整し、次いで過剰溶液を除去するか、または滅菌ＰＢＳを添加して最終的な所望の体積を達成することからなる、前記粒子懸濁液をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
前記リン酸イットリウム粒子が、癌性腫瘍および他の疾患を処置するための治療用放射線の分布源として役立つように放射性である、請求項４の粒子懸濁液、ならびに、請求項４の粒子前駆体溶液に少量の可溶性放射性同位体を添加し、これが不溶性リン酸イットリウム粒子マトリックスに均一に取り込まれるようになることによって、前記粒子を放射性にすること、
をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項13】
ヒトまたは動物組織への注入のために生体適合性ヒドロゲルまたは他の適切な液体担体溶液と体積で１対４の比率で混合された後で、Ｘ線コンピュータ断層撮影による画像化を容易にするように粒子濃度が４０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬの範囲である、請求項４のリン酸イットリウム粒子懸濁液をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【0001】
〔発明の分野および背景〕
固形腫瘍を含む腫瘍の処置のための放射性リン酸イットリウム粒子懸濁液を調製する方法。
固形腫瘍を含む腫瘍の処置のための放射性リン酸イットリウム粒子懸濁液を調製する方法。
【0002】
本明細書で言及されている特許および刊行物は、３７ ＣＦＲ １．９７に従って情報開示陳述書において本明細書と共に提供される。
【0003】
〔発明の概要〕
特許請求される方法は、固形腫瘍における間質適用に好ましいサイズの放射性リン酸イットリウム粒子の調製である。
特許請求される方法は、固形腫瘍における間質適用に好ましいサイズの放射性リン酸イットリウム粒子の調製である。
【0004】
本発明の上記および他の特徴および利点は、添付の図面と併せて解釈される場合に本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明を参照することによって、より良く理解されるものであるとして、より容易に認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0005】
【0006】
本発明の特定の実施形態の前述の説明は、例示および説明の目的で提示されている。それらは、網羅的であること、または本発明を開示された正確な形態に限定することを意図したものではなく、上記の説明および図面に照らして、明らかに多くの修正および変形が可能である。例示的な実施形態は、当業者および製品の製造者が本発明および様々な実施形態を、企図される特定の用途に適した様々な修正を施して最良に利用できるようにする目的で、本発明の原理およびその実用的な適用を最良に説明するために選択され、説明された。
【0007】
〔発明の詳細な説明〕
塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群からの可溶性イットリウム塩の溶液が、化学量論的に過剰なリン酸塩、および混合されたときに１．５～８の範囲のｐＨを有する、リン酸ナトリウムの溶液と混合される、熱水プロセスを用いることを含む、複数のステップを含む、放射性イットリウム塩粒子懸濁液を調製する方法。
塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群からの可溶性イットリウム塩の溶液が、化学量論的に過剰なリン酸塩、および混合されたときに１．５～８の範囲のｐＨを有する、リン酸ナトリウムの溶液と混合される、熱水プロセスを用いることを含む、複数のステップを含む、放射性イットリウム塩粒子懸濁液を調製する方法。
【0008】
これらの溶液を連続的に撹拌しながら混合し、密閉容器中で１５０℃まで急速に加熱し、１～１０時間保持して、可溶性イットリウムの不溶性ＹＰＯ４への９９．９９％を超える変換を生じさせ、所望の粒子径分布を達成すること、および；
【0009】
ヒトまたは動物組織への直接注入に適した中性ｐＨで緩衝生理食塩水中に懸濁されたＹＰＯ４粒子の所望の粒子径分布を生じること。
【0010】
粒子径が２μｍ未満である、放射性粒子懸濁液。
【0011】
０．１μｍ～２μｍの範囲の粒子からなる総粒子体積の少なくとも９０％で構成された、放射性粒子懸濁液。
【0012】
混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度が０．５～３．０モル／リットルの範囲であり、かつ化学量論的に過剰なリン酸塩が１０～１００％の範囲であることをさらに含む。
【0013】
混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度が０．０８モル／リットルであり、かつ化学量論的に過剰なリン酸塩が２５％であることをさらに含む。
【0014】
この方法は、粒子前駆体溶液を調製し、混合および加熱して、制御された沈殿によってＹＰＯ４粒子を形成し、次いで、粒子を後処理して、ヒトまたは動物組織への注入に適した中性ｐＨでリン酸緩衝生理食塩水溶液中のＹＰＯ４粒子の懸濁を達成することによって形成される、粒子懸濁液をさらに含む。
【0015】
この方法は、後処理が、滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液で粒子を３回すすぎ、ＰＢＳを除去または添加して最終的な所望の体積を達成することからなる、粒子懸濁液をさらに含む。
【0016】
この方法は、後処理が、最終溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで調整し、次いで過剰溶液を除去するか、または滅菌ＰＢＳを添加して最終的な所望の体積を達成することからなる、粒子懸濁液をさらに含む。
【0017】
この方法は、リン酸イットリウム粒子が、癌性腫瘍および他の疾患を処置するための治療用放射線の分布源として役立つように放射性である、粒子懸濁液、ならびに粒子前駆体溶液に少量の可溶性放射性同位体を添加し、これが不溶性リン酸イットリウム粒子マトリックスに均一に取り込まれるようになることによって、粒子を放射性にすること、をさらに含む。
【0018】
この方法は、ヒトまたは動物組織への注入のために生体適合性ヒドロゲルまたは他の適切な液体担体溶液と体積で１対４の比率で混合された後で、Ｘ線コンピュータ断層撮影による画像化を容易にするように、粒子濃度が４０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬの範囲である、リン酸イットリウム粒子懸濁液をさらに含む。
【0019】
〔実施の態様〕
（１） リン酸イットリウム粒子を調製する方法であって、
ステップ１ － 試薬を調製することであって、
ステップ１．１ － 塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群から、非放射性（すなわち、Ｙ－８９）イットリウム塩を量り分け、定量的にメスフラスコに移し；脱イオン水を添加し；完全に混ざるようにかき混ぜ、
ステップ１．２ － ８９Ｙ＋３溶液を前記メスフラスコからシリンジ内に引き上げ、前記溶液をフィルターに押し通し、前記溶液を滅菌容器内に集め、
ステップ１．３ － ０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４試薬および０．０５Ｍ ＨＣｌ試薬を調製および濾過し；前記試薬を室温で保管する、ことと、
ステップ２ － 放射性９０ＹＣｌ３溶液を調製することであって、
９０ＹＣｌ３を収容するソースバイアルに、十分な体積の０．０５Ｍ ＨＣｌを添加して、前記ソースバイアルからの所望量の放射性物質の回収を達成する、ことと、
ステップ３ － 放射性（９０Ｙ＋８９Ｙ）ＰＯ４合成手順であって、
ステップ３．１ － 滅菌磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルにＨ２Ｏを加え；撹拌プレート上に反応容器を配置し；連続撹拌し、
ステップ３．２ － ０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４を添加し、
ステップ３．３ － ８９Ｙ＋３溶液を添加し、
ステップ３．４ － ソースバイアルから０．０５Ｍ ＨＣｌ中に９０Ｙを添加し、
ステップ３．５ － 最終ｐＨを記録し、
ステップ３．６ － 前記バイアルをマイクロ波反応器に移送し、
ステップ３．７ － 反応温度を１１０℃～１６０℃の範囲の温度に設定し、反応時間を１時間～２０時間に設定し、前記反応器を始動させる、合成手順と、
ステップ４ － 最終ステップであって、
ステップ４．１ － 前記マイクロ波バイアルを粒子と共に遠心分離機に入れ、前記粒子を遠心分離にかけ、
ステップ４．２ － 上清液を除去し、滅菌リン酸緩衝生理食塩水で置換し、ステップ４．１および４．２をさらに２回繰り返し、
ステップ４．３ － 前記バイアルから過剰な上清液を除去し、
ステップ４．４ － 前記バイアルにアイデンティティ、ロット番号、および製造日のラベルを貼る、最終ステップと、
を含む、方法。
（２） ステップ１．１ － １．０Ｍ ８９ＹＣｌ３：非放射性（すなわち、Ｙ－８９）ＹＣｌ３・６Ｈ２Ｏを量り分け、定量的にメスフラスコに移し；脱イオン水を前記メスフラスコに加え；完全に混ざるようにかき混ぜ、
ステップ１．２ － １．０Ｍ ８９ＹＣｌ３溶液をシリンジ内に引き上げ、前記溶液をフィルターに押し通し、前記溶液を滅菌容器内に集める、ことと、
ステップ３ － 放射性（９０Ｙ＋８９Ｙ）ＰＯ４合成手順であって、
ステップ３．１ － 滅菌磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルに１．０ｍＬのＨ２Ｏを加え；撹拌プレート上に反応容器を配置し；連続撹拌し、
ステップ３．２ － ２．６７ｍＬの０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４を添加し、
ステップ３．３ － ０．３２ｍＬの８９ＹＣｌ３溶液を添加し、
ステップ３．４ － ソースバイアルから０．０５Ｍ ＨＣｌ中に最大０．０５ｍＬの９０Ｙを添加し、
ステップ３．５ － 最終ｐＨを記録し、
ステップ３．６ － 前記バイアルをマイクロ波反応器に移送し、
ステップ３．７ － 反応温度を１５０℃に設定し、反応時間を１時間に設定し、前記反応器を始動させる、合成手順と、
ステップ４ － 最終ステップであって、
ステップ４．１ － １．０Ｎ ＮａＯＨで生成物溶液のｐＨを１．５未満～８のｐＨ範囲に調整し、
ステップ４．３ － 予定された各腫瘍処置のために前記バイアルに０１．０ｍＬを残して上清を除去する、最終ステップと、
をさらに含む、実施態様１に記載のリン酸イットリウム粒子を調製する方法。
（３） ステップ１．１ － １．０Ｍ ８９ＹＣｌ３：非放射性（すなわち、Ｙ－８９）ＹＣｌ３・６Ｈ２Ｏを、予定された１回の腫瘍処置のために、概算０．０１ｇ単位で）３．０３±０．１５ｇ量り分け、定量的に１０ｍＬのメスフラスコに移し；１０ｍＬの脱イオン水を１０ｍＬのマークまで加え；完全に混ざるようにかき混ぜ、
ステップ１．２ － ～８～１０ｍＬの１．０Ｍ ８９ＹＣｌ３をシリンジ内に引き上げ、前記溶液をフィルターに押し通し、前記溶液を滅菌容器内に集め、
ステップ１．３ － ０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４試薬および０．０５Ｍ ＨＣｌ試薬を調製および濾過する、ことと、
ステップ３ － 放射性（９０Ｙ＋８９Ｙ）ＰＯ４合成手順と、
ステップ４ － 最終ステップであって、
ステップ４．１ － １．０Ｎ ＮａＯＨで生成物溶液のｐＨを７～８のｐＨ範囲に調整し、
ステップ４．３ － 予定された各腫瘍処置のために前記バイアルに１．０ｍＬを残して上清を除去する、最終ステップと、
をさらに含む、実施態様２に記載の、ある体積のリン酸イットリウム粒子を調製する方法。
（４） 放射性リン酸イットリウム粒子懸濁液を調製する方法であって、
塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群からのイットリウム塩の溶液が、化学量論的に過剰なリン酸塩、および混合されたときに１．５～７．４の範囲、好ましくは７～８の範囲のｐＨを有する、リン酸ナトリウムの溶液と混合される、熱水プロセスを用いることと、
前記溶液を連続的に撹拌しながら混合し、密閉容器中で１１０℃～１６０℃の範囲まで急速に加熱し、１～２０時間保持して、可溶性イットリウムの不溶性ＹＰＯ４への９９．９９％を超える変換を生じさせ、所望の粒子径分布を達成することと、
ヒトまたは動物組織への直接注入に適した中性ｐＨで緩衝生理食塩水中に懸濁されたＹＰＯ４粒子の所望の粒子径分布を生じることと、
を含む、方法。
（５） 粒子径が２μｍ未満である、前記放射性粒子懸濁液をさらに含む、実施態様４に記載の方法。
（１） リン酸イットリウム粒子を調製する方法であって、
ステップ１ － 試薬を調製することであって、
ステップ１．１ － 塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群から、非放射性（すなわち、Ｙ－８９）イットリウム塩を量り分け、定量的にメスフラスコに移し；脱イオン水を添加し；完全に混ざるようにかき混ぜ、
ステップ１．２ － ８９Ｙ＋３溶液を前記メスフラスコからシリンジ内に引き上げ、前記溶液をフィルターに押し通し、前記溶液を滅菌容器内に集め、
ステップ１．３ － ０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４試薬および０．０５Ｍ ＨＣｌ試薬を調製および濾過し；前記試薬を室温で保管する、ことと、
ステップ２ － 放射性９０ＹＣｌ３溶液を調製することであって、
９０ＹＣｌ３を収容するソースバイアルに、十分な体積の０．０５Ｍ ＨＣｌを添加して、前記ソースバイアルからの所望量の放射性物質の回収を達成する、ことと、
ステップ３ － 放射性（９０Ｙ＋８９Ｙ）ＰＯ４合成手順であって、
ステップ３．１ － 滅菌磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルにＨ２Ｏを加え；撹拌プレート上に反応容器を配置し；連続撹拌し、
ステップ３．２ － ０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４を添加し、
ステップ３．３ － ８９Ｙ＋３溶液を添加し、
ステップ３．４ － ソースバイアルから０．０５Ｍ ＨＣｌ中に９０Ｙを添加し、
ステップ３．５ － 最終ｐＨを記録し、
ステップ３．６ － 前記バイアルをマイクロ波反応器に移送し、
ステップ３．７ － 反応温度を１１０℃～１６０℃の範囲の温度に設定し、反応時間を１時間～２０時間に設定し、前記反応器を始動させる、合成手順と、
ステップ４ － 最終ステップであって、
ステップ４．１ － 前記マイクロ波バイアルを粒子と共に遠心分離機に入れ、前記粒子を遠心分離にかけ、
ステップ４．２ － 上清液を除去し、滅菌リン酸緩衝生理食塩水で置換し、ステップ４．１および４．２をさらに２回繰り返し、
ステップ４．３ － 前記バイアルから過剰な上清液を除去し、
ステップ４．４ － 前記バイアルにアイデンティティ、ロット番号、および製造日のラベルを貼る、最終ステップと、
を含む、方法。
（２） ステップ１．１ － １．０Ｍ ８９ＹＣｌ３：非放射性（すなわち、Ｙ－８９）ＹＣｌ３・６Ｈ２Ｏを量り分け、定量的にメスフラスコに移し；脱イオン水を前記メスフラスコに加え；完全に混ざるようにかき混ぜ、
ステップ１．２ － １．０Ｍ ８９ＹＣｌ３溶液をシリンジ内に引き上げ、前記溶液をフィルターに押し通し、前記溶液を滅菌容器内に集める、ことと、
ステップ３ － 放射性（９０Ｙ＋８９Ｙ）ＰＯ４合成手順であって、
ステップ３．１ － 滅菌磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルに１．０ｍＬのＨ２Ｏを加え；撹拌プレート上に反応容器を配置し；連続撹拌し、
ステップ３．２ － ２．６７ｍＬの０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４を添加し、
ステップ３．３ － ０．３２ｍＬの８９ＹＣｌ３溶液を添加し、
ステップ３．４ － ソースバイアルから０．０５Ｍ ＨＣｌ中に最大０．０５ｍＬの９０Ｙを添加し、
ステップ３．５ － 最終ｐＨを記録し、
ステップ３．６ － 前記バイアルをマイクロ波反応器に移送し、
ステップ３．７ － 反応温度を１５０℃に設定し、反応時間を１時間に設定し、前記反応器を始動させる、合成手順と、
ステップ４ － 最終ステップであって、
ステップ４．１ － １．０Ｎ ＮａＯＨで生成物溶液のｐＨを１．５未満～８のｐＨ範囲に調整し、
ステップ４．３ － 予定された各腫瘍処置のために前記バイアルに０１．０ｍＬを残して上清を除去する、最終ステップと、
をさらに含む、実施態様１に記載のリン酸イットリウム粒子を調製する方法。
（３） ステップ１．１ － １．０Ｍ ８９ＹＣｌ３：非放射性（すなわち、Ｙ－８９）ＹＣｌ３・６Ｈ２Ｏを、予定された１回の腫瘍処置のために、概算０．０１ｇ単位で）３．０３±０．１５ｇ量り分け、定量的に１０ｍＬのメスフラスコに移し；１０ｍＬの脱イオン水を１０ｍＬのマークまで加え；完全に混ざるようにかき混ぜ、
ステップ１．２ － ～８～１０ｍＬの１．０Ｍ ８９ＹＣｌ３をシリンジ内に引き上げ、前記溶液をフィルターに押し通し、前記溶液を滅菌容器内に集め、
ステップ１．３ － ０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４試薬および０．０５Ｍ ＨＣｌ試薬を調製および濾過する、ことと、
ステップ３ － 放射性（９０Ｙ＋８９Ｙ）ＰＯ４合成手順と、
ステップ４ － 最終ステップであって、
ステップ４．１ － １．０Ｎ ＮａＯＨで生成物溶液のｐＨを７～８のｐＨ範囲に調整し、
ステップ４．３ － 予定された各腫瘍処置のために前記バイアルに１．０ｍＬを残して上清を除去する、最終ステップと、
をさらに含む、実施態様２に記載の、ある体積のリン酸イットリウム粒子を調製する方法。
（４） 放射性リン酸イットリウム粒子懸濁液を調製する方法であって、
塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群からのイットリウム塩の溶液が、化学量論的に過剰なリン酸塩、および混合されたときに１．５～７．４の範囲、好ましくは７～８の範囲のｐＨを有する、リン酸ナトリウムの溶液と混合される、熱水プロセスを用いることと、
前記溶液を連続的に撹拌しながら混合し、密閉容器中で１１０℃～１６０℃の範囲まで急速に加熱し、１～２０時間保持して、可溶性イットリウムの不溶性ＹＰＯ４への９９．９９％を超える変換を生じさせ、所望の粒子径分布を達成することと、
ヒトまたは動物組織への直接注入に適した中性ｐＨで緩衝生理食塩水中に懸濁されたＹＰＯ４粒子の所望の粒子径分布を生じることと、
を含む、方法。
（５） 粒子径が２μｍ未満である、前記放射性粒子懸濁液をさらに含む、実施態様４に記載の方法。
【0020】
（６） ０．１μｍ～２μｍの範囲の粒子からなる総粒子体積の少なくとも９０％で構成された、前記放射性粒子懸濁液をさらに含む、実施態様５に記載の方法。
（７） 混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度が０．５～３．０モル／リットルの範囲であり、かつ前記化学量論的に過剰なリン酸塩が１０～１００％の範囲であることをさらに含む、実施態様６に記載の方法。
（８） 混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度が０．０８モル／リットルであり、かつ前記化学量論的に過剰なリン酸塩が２５％であることをさらに含む、実施態様６に記載の方法。
（９） 実施態様４の粒子前駆体溶液を調製し、混合および加熱して、制御された沈殿によって前記ＹＰＯ４粒子を形成し、次いで、前記粒子を後処理して、ヒトまたは動物組織への注入に適した中性ｐＨでリン酸緩衝生理食塩水溶液中のＹＰＯ４粒子の懸濁を達成することによって形成される、前記粒子懸濁液をさらに含む、実施態様４に記載の方法。
（１０） 前記後処理が、滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液で前記粒子を３回すすぎ、ＰＢＳを除去または添加して最終的な所望の体積を達成することからなる、前記粒子懸濁液をさらに含む、実施態様９に記載の方法。
（７） 混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度が０．５～３．０モル／リットルの範囲であり、かつ前記化学量論的に過剰なリン酸塩が１０～１００％の範囲であることをさらに含む、実施態様６に記載の方法。
（８） 混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度が０．０８モル／リットルであり、かつ前記化学量論的に過剰なリン酸塩が２５％であることをさらに含む、実施態様６に記載の方法。
（９） 実施態様４の粒子前駆体溶液を調製し、混合および加熱して、制御された沈殿によって前記ＹＰＯ４粒子を形成し、次いで、前記粒子を後処理して、ヒトまたは動物組織への注入に適した中性ｐＨでリン酸緩衝生理食塩水溶液中のＹＰＯ４粒子の懸濁を達成することによって形成される、前記粒子懸濁液をさらに含む、実施態様４に記載の方法。
（１０） 前記後処理が、滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液で前記粒子を３回すすぎ、ＰＢＳを除去または添加して最終的な所望の体積を達成することからなる、前記粒子懸濁液をさらに含む、実施態様９に記載の方法。
【0021】
（１１） 前記後処理が、最終溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで調整し、次いで過剰溶液を除去するか、または滅菌ＰＢＳを添加して最終的な所望の体積を達成することからなる、前記粒子懸濁液をさらに含む、実施態様９に記載の方法。
（１２） 前記リン酸イットリウム粒子が、癌性腫瘍および他の疾患を処置するための治療用放射線の分布源として役立つように放射性である、実施態様４の粒子懸濁液、ならびに、
実施態様４の粒子前駆体溶液に少量の可溶性放射性同位体を添加し、これが不溶性リン酸イットリウム粒子マトリックスに均一に取り込まれるようになることによって、前記粒子を放射性にすること、
をさらに含む、実施態様４に記載の方法。
（１３） ヒトまたは動物組織への注入のために生体適合性ヒドロゲルまたは他の適切な液体担体溶液と体積で１対４の比率で混合された後で、Ｘ線コンピュータ断層撮影による画像化を容易にするように粒子濃度が４０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬの範囲である、実施態様４のリン酸イットリウム粒子懸濁液をさらに含む、実施態様４に記載の方法。
（１２） 前記リン酸イットリウム粒子が、癌性腫瘍および他の疾患を処置するための治療用放射線の分布源として役立つように放射性である、実施態様４の粒子懸濁液、ならびに、
実施態様４の粒子前駆体溶液に少量の可溶性放射性同位体を添加し、これが不溶性リン酸イットリウム粒子マトリックスに均一に取り込まれるようになることによって、前記粒子を放射性にすること、
をさらに含む、実施態様４に記載の方法。
（１３） ヒトまたは動物組織への注入のために生体適合性ヒドロゲルまたは他の適切な液体担体溶液と体積で１対４の比率で混合された後で、Ｘ線コンピュータ断層撮影による画像化を容易にするように粒子濃度が４０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬの範囲である、実施態様４のリン酸イットリウム粒子懸濁液をさらに含む、実施態様４に記載の方法。
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2022-03-08
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
リン酸イットリウム粒子を調製する方法であって、試薬を調製し、塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群から、非放射性（すなわち、Ｙ－８９）イットリウム塩を量り分け、定量的にメスフラスコに移し；脱イオン水を添加し；完全に混ざるようにかき混ぜることと、
８９ＹＣｌ ３ 溶液を前記メスフラスコからシリンジ内に引き上げ、前記溶液をフィルターに押し通し、前記溶液を滅菌容器内に集めることと、
０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４試薬および０．０５Ｍ ＨＣｌ試薬を調製および濾過し；前記試薬を室温で保管することと、
放射性９０ＹＣｌ３溶液を調製することであって、 ９０ＹＣｌ３を収容するソースバイアルに、十分な体積の０．０５Ｍ ＨＣｌを添加して、前記ソースバイアルからの所望量の放射性物質の回収を達成することによって、調製することと、
放射性（９０Ｙ＋８９Ｙ）ＰＡ ４合成手順を実施することであって、前記合成手順が、
滅菌磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルにＨ２Ｏを加え、撹拌プレート上に反応容器を配置し；連続撹拌し、０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４を添加し、 ９０ Ｙ ３ 溶液を添加することと、
ソースバイアルから０．０５Ｍ ＨＣｌ中に９０Ｙを添加することと、
最終ｐＨを記録し、前記バイアルをマイクロ波反応器に移送することと、
反応温度を１１０℃～１６０℃の範囲の温度に設定し、反応時間を１時間～２０時間に設定し、前記反応器を始動させることと、を含む、ことと、
前記マイクロ波バイアルを粒子と共に遠心分離機に入れ、前記粒子を遠心分離にかける最終ステップを行うことと、
上清液を除去し、滅菌リン酸緩衝生理食塩水で置換し、前記最終ステップをさらに２回繰り返すことと、
その後、前記バイアルから過剰な上清液を除去することと、
前記バイアルにアイデンティティ、ロット番号、および製造日のラベルを貼ることと、
を含む、方法。
【請求項2】
ステップ１．１ － １．０Ｍ ８９ＹＣｌ３
、非放射性（すなわち、Ｙ－８９）ＹＣｌ
３
６Ｈ２Ｏを量り分け、定量的にメスフラスコに移し；脱イオン水を前記メスフラスコに加え；完全に混ざるようにかき混ぜ、ステップ１．２ － １．０Ｍ ８９ＹＣｌ３溶液をシリンジ内に引き上げ、前記溶液をフィルターに押し通し、前記溶液を滅菌容器内に集める、ことと、
ステップ３ － 放射性（９０Ｙ＋８９Ｙ）ＰＯ４合成手順であって、
ステップ３．１ － 滅菌磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルに１．０ｍＬのＨ２Ｏを加え、撹拌プレート上に反応容器を配置し、連続撹拌し、
ステップ３．２ － ２．６７ｍＬの０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４を添加し、
ステップ３．３ － ０．３２ｍＬの８９ＹＣｌ３溶液を添加し、
ステップ３．４ － ソースバイアルから０．０５Ｍ ＨＣｌ中に最大０．０５ｍＬの９０Ｙを添加し、
ステップ３．５ － 最終ｐＨを記録し、
ステップ３．６ － 前記バイアルをマイクロ波反応器に移送し、
ステップ３．７ － 反応温度を１５０℃に設定し、反応時間を１時間に設定し、前記反応器を始動させる、合成手順と、
ステップ４ － 最終ステップであって、
ステップ４．１ － １．０Ｎ ＮａＯＨで生成物溶液のｐＨを１．５～８のｐＨ範囲に調整し、
ステップ４．３ － 予定された各腫瘍処置のために前記バイアルに０１．０ｍＬを残して上清を除去する、最終ステップと、
をさらに含む、請求項１に記載のリン酸イットリウム粒子を調製する方法。
【請求項3】
ステップ１．１ － １．０Ｍ ８９ＹＣｌ３：非放射性（すなわち、Ｙ－８９）ＹＣｌ３・６Ｈ２Ｏを、予定された１回の腫瘍処置のために、概算０．０１ｇ単位で）３．０３±０．１５ｇ量り分け、定量的に１０ｍＬのメスフラスコに移し；１０ｍＬの脱イオン水を１０ｍＬのマークまで加え；完全に混ざるようにかき混ぜ、ステップ１．２ － ～８～１０ｍＬの１．０Ｍ ８９ＹＣｌ３をシリンジ内に引き上げ、前記溶液をフィルターに押し通し、前記溶液を滅菌容器内に集め、
ステップ１．３ － ０．１５Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４試薬および０．０５Ｍ ＨＣｌ試薬を調製および濾過する、ことと、
ステップ４ － 最終ステップであって、
ステップ４．１ － １．０Ｎ ＮａＯＨで生成物溶液のｐＨを７～８のｐＨ範囲に調整し、
ステップ４．２ － 予定された各腫瘍処置のために前記バイアルに１．０ｍＬを残して上清を除去する、最終ステップと、
をさらに含む、請求項２に記載の、ある体積のリン酸イットリウム粒子を調製する方法。
【請求項4】
放射性リン酸イットリウム粒子懸濁液を調製する方法であって、塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群からのイットリウム塩の溶液が、化学量論的に過剰なリン酸塩、および混合されたときに１．５～８の範囲のｐＨを有する、リン酸ナトリウムの溶液と混合される、熱水プロセスを用いることと、
前記溶液を連続的に撹拌しながら混合し、密閉容器中で１１０℃～１６０℃の範囲まで加熱し、１～２０時間保持して、可溶性イットリウムの不溶性ＹＰＯ４への９９．９９％を超える変換を生じさせ、粒子が２μｍ以下である粒子径分布を達成することと、
ヒトまたは動物組織への直接注入に適した中性ｐＨで緩衝生理食塩水中に懸濁されたＹＰＯ４粒子の所望の粒子径分布を生じることと、
を含む、方法。
【請求項5】
密閉容器中での前記加熱が、混合溶液の急速加熱である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
生成された前記放射性粒子懸濁液が、０．１μｍ～２μｍの範囲の粒子を含む総粒子体積の少なくとも９０％で構成される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度が０．５～３．０モル／リットルの範囲であり、かつ前記化学量論的に過剰なリン酸塩が１０～１００％の範囲である、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度が０．０８モル／リットルであり、かつ前記化学量論的に過剰なリン酸塩が２５％である、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
請求項４の粒子前駆体溶液を調製し、前記前駆体溶液を混合および加熱して、制御された沈殿によって前記ＹＰＯ４粒子を形成し、次いで、前記粒子を後処理して、ヒトまたは動物組織への注入に適した中性ｐＨでリン酸緩衝生理食塩水溶液中のＹＰＯ４粒子の懸濁を達成することによって、前記粒子懸濁液が形成される、請求項４に記載の方法。
【請求項10】
前記粒子懸濁液の前記後処理が、滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液で前記粒子を約３回すすぎ、ＰＢＳを除去または添加して最終的な所望の体積を達成することからなる、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記粒子懸濁液の前記後処理が、最終溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで調整し、次いで過剰溶液を除去するか、または滅菌ＰＢＳを添加して最終的な所望の体積を達成することからなる、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
前記粒子懸濁液の前記リン酸イットリウム粒子が、癌性腫瘍および他の疾患を処置するための治療用放射線の分布源として役立つように放射性であり、前記粒子前駆体溶液に少量の可溶性放射性同位体を添加し、前記同位体を不溶性リン酸イットリウム粒子マトリックスに均一に取り込むことによって、前記粒子を放射性にする、
請求項４に記載の方法。
【請求項13】
ヒトまたは動物組織への注入のために生体適合性ヒドロゲルまたは他の適切な液体担体溶液と体積で約１対４の比率で混合された後で、Ｘ線コンピュータ断層撮影による画像化を容易にするように前記リン酸イットリウム粒子懸濁液の粒子濃度が４０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬの範囲であり、前記リン酸ナトリウムの溶液が、化学量論的に過剰なリン酸塩、および７～８の範囲のｐＨを有する、請求項４に記載の方法。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0002】
本明細書で言及されているいかなる特許および刊行物も、参照により本明細書に組み込まれる。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0007】
〔発明の詳細な説明〕
塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群からの可溶性イットリウム塩の溶液が、化学量論的に過剰なリン酸塩、および混合されたときに１．５～８の範囲のｐＨ、好ましくは７～８の範囲のｐＨを有する、リン酸ナトリウムの溶液と混合される、熱水プロセスを用いることを含む、複数のステップを含む、放射性イットリウム塩粒子懸濁液を調製する方法。
塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群からの可溶性イットリウム塩の溶液が、化学量論的に過剰なリン酸塩、および混合されたときに１．５～８の範囲のｐＨ、好ましくは７～８の範囲のｐＨを有する、リン酸ナトリウムの溶液と混合される、熱水プロセスを用いることを含む、複数のステップを含む、放射性イットリウム塩粒子懸濁液を調製する方法。
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0018】
この方法は、ヒトまたは動物組織への注入のために生体適合性ヒドロゲルまたは他の適切な液体担体溶液と体積で１対４の比率で混合された後で、Ｘ線コンピュータ断層撮影による画像化を容易にするように、粒子濃度が４０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬの範囲である、リン酸イットリウム粒子懸濁液をさらに含む。
〔実施例Ｉ〕
本発明の方法を実施するための１つの例示的なプロセスを以下に示す：
ステップ１ － 試薬を調製することであって、
ステップ１．１ － 塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群から、非放射性（すなわち、Ｙ－８９）イットリウム塩を量り分け、定量的にメスフラスコに移し；脱イオン水を添加し；完全に混ざるようにかき混ぜることと、
ステップ１．２ － ８９ Ｙ ＋３ 溶液をメスフラスコからシリンジ内に引き上げ、溶液をフィルターに押し通し、溶液を滅菌容器内に集めることと、
ステップ１．３ － ０．１５Ｍ Ｎａ ２ ＨＰＯ４試薬および０．０５Ｍ ＨＣｌ試薬を調製および濾過し；試薬を室温で保管することと、
によって、調製すること、
ステップ２ － 放射性 ９０ ＹＣｌ ３ 溶液を調製することであって、
９０ ＹＣｌ ３ を収容するソースバイアルに、十分な体積の０．０５Ｍ ＨＣｌを添加して、ソースバイアルからの所望量の放射性物質の回収を達成すること、
によって、調製すること、
ステップ３ － 放射性（ ８９ Ｙ＋ ９０ Ｙ）ＰＯ ４ 合成手順を実施することであって、
ステップ３．１ － 滅菌磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルにＨ ２ Ｏを加え；撹拌プレート上に反応容器を配置し；連続撹拌することと、
ステップ３．２ － ０．１５Ｍ Ｎａ ２ ＨＰＯ ４ を添加することと、
ステップ３．３ － ８９ Ｙ ＋３ 溶液を添加することと、
ステップ３．４ － ソースバイアルから０．０５Ｍ ＨＣｌ中に ９０ Ｙを添加することと、
ステップ３．５ － 最終ｐＨを記録することと、
ステップ３．６ － バイアルをマイクロ波反応器に移送することと、
ステップ３．７ － 反応温度を１１０℃～１６０℃の範囲の温度に設定し、反応時間を１時間～２０時間に設定し、反応器を始動させることと、
によって、実施すること、
ステップ４ － 最終ステップを実施することであって、最終ステップは、
ステップ４．１ － マイクロ波バイアルを粒子と共に遠心分離機に入れ、粒子を遠心分離にかけることと、
ステップ４．２ － 上清液を除去し、これを滅菌リン酸緩衝生理食塩水で置換し、ステップ４．１および４．２をさらに２回繰り返すことと、
ステップ４．３ － バイアルから過剰な上清液を除去することと、
ステップ４．４ － バイアルに適切にラベルを貼ることと、
を含む、実施すること。
〔実施例ＩＩ〕
実施例Ｉの方法から開始し、実施例Ｉの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
ステップ１．１ － １．０Ｍ ８９ ＹＣｌ ３ 、非放射性（すなわち、Ｙ－８９）ＹＣｌ ３ ・６Ｈ ２ Ｏを量り分け、定量的にメスフラスコに移し；脱イオン水をメスフラスコに加え；完全に混ざるようにかき混ぜること、
ステップ１．２ － １．０Ｍ ８９ ＹＣｌ ３ 溶液をシリンジ内に引き上げ、溶液をフィルターに押し通し、溶液を滅菌容器内に集めること、
ステップ３ － 放射性（ ９０ Ｙ＋ ８９ Ｙ）ＰＯ ４ 合成手順、
ステップ３．１ － 滅菌磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルに１．０ｍＬのＨ ２ Ｏを加え、撹拌プレート上に反応容器を配置し、連続撹拌すること、
ステップ３．２ － ２．６７ｍＬの０．１５Ｍ Ｎａ ２ ＨＰＯ ４ を添加すること、
ステップ３．３ － ０．３２ｍＬの ８９ ＹＣｌ ３ 溶液を添加すること、
ステップ３．４ － ソースバイアルから０．０５Ｍ ＨＣｌ中に最大０．０５ｍＬの ９０ Ｙを添加すること、
ステップ３．５ － 最終ｐＨを記録すること、
ステップ３．６ － バイアルをマイクロ波反応器に移送すること、
ステップ３．７ － 反応温度を１５０℃に設定し、反応時間を１時間に設定し、反応器を始動させること、
ステップ４ － 最終ステップ、
ステップ４．１ － １．０Ｎ ＮａＯＨで生成物溶液のｐＨを１．５～８のｐＨ範囲に調整すること、
ステップ４．３ － 予定された各腫瘍処置のためにバイアルに１．０ｍＬを残して上清を除去すること。
〔実施例ＩＩＩ〕
実施例ＩＩの方法から開始し、実施例ＩＩの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
ステップ１．１ － １．０Ｍ ８９ ＹＣｌ ３ ：非放射性（すなわち、Ｙ－８９）ＹＣｌ ３ ６Ｈ ２ Ｏを、予定された１回の腫瘍処置のために、概算０．０１ｇ単位で）３．０３±０．１５ｇ量り分け、定量的に１０ｍＬのメスフラスコに移し；１０ｍＬの脱イオン水を１０ｍＬのマークまで加え；完全に混ざるようにかき混ぜること、
ステップ１．２ － ～８～１０ｍＬの１．０Ｍ ８９ ＹＣｌ ３ をシリンジ内に引き上げ、溶液をフィルターに押し通し、溶液を滅菌容器内に集めること、
ステップ１．３ － ０．１５Ｍ Ｎａ ２ ＨＰＯ ４ 試薬および０．０５Ｍ ＨＣｌ試薬を調製および濾過すること、
ステップ４ － 最終ステップ、
ステップ４．１ － １．０Ｎ ＮａＯＨで生成物溶液のｐＨを７～８のｐＨ範囲に調整すること、
ステップ４．２ － 予定された各腫瘍処置のためにバイアルに１．０ｍＬを残して上清を除去すること。
〔実施例ＩＶ〕
放射性リン酸イットリウム粒子懸濁液を調製する代替方法は、
塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群からのイットリウム塩の溶液が、化学量論的に過剰なリン酸塩、および混合されたときに１．５～８の範囲のｐＨを有する、リン酸ナトリウムの溶液と混合される、熱水プロセスを用いることと、
溶液を連続的に撹拌しながら混合し、密閉容器中で１１０℃～１６０℃の範囲まで加熱し、１～２０時間保持して、可溶性イットリウムの不溶性ＹＰＯ ４ への９９．９９％を超える変換を生じさせ、粒子が２μｍ以下である粒子径分布を達成することと、
ヒトまたは動物組織への直接注入に適した中性ｐＨで緩衝生理食塩水中に懸濁されたＹＰＯ ４ 粒子の所望の粒子径分布を生じることと、
を含む。
〔実施例Ｖ〕
実施例ＩＶの方法から開始し、実施例ＩＶの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
混合溶液の加熱が、急速加熱である。
〔実施例ＶＩ〕
実施例Ｖの方法から開始し、実施例Ｖの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
この方法により用いられる放射性粒子懸濁液が、０．１μｍ～２μｍの範囲の粒子からなる総粒子体積の少なくとも９０％を含む。
〔実施例ＶＩＩ〕
実施例ＶＩの方法から開始し、実施例ＶＩの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
０．５～３．０モル／リットルの範囲である、混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度を用い、化学量論的に過剰なリン酸塩が１０～１００％の範囲である。
〔実施例ＶＩＩＩ〕
実施例ＶＩの方法から開始し、実施例ＶＩの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
０．０８モル／リットルである、混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度を用い、化学量論的に過剰なリン酸塩が２５％である。
〔実施例ＩＸ〕
実施例ＩＶの方法から開始し、実施例ＩＶの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
粒子前駆体溶液を調製することによって形成された粒子懸濁液を混合および加熱して、制御された沈殿によってＹＰＯ ４ 粒子を形成し、次いで、粒子を後処理して、ヒトまたは動物組織への注入に適した中性ｐＨでリン酸緩衝生理食塩水溶液中のＹＰＯ ４ 粒子の懸濁を達成すること。
〔実施例Ｘ〕
実施例ＩＸの方法から開始し、実施例ＩＸの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液で粒子を３回すすぎ、ＰＢＳを除去または添加して最終的な所望の体積を達成することによって、後処理を実施すること。
〔実施例ＸI〕
実施例ＩＸの方法から開始し、実施例ＩＸの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
最終溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで調整し、次いで過剰溶液を除去するか、または滅菌ＰＢＳを添加して最終的な所望の体積を達成することによって、後処理を実施すること。
〔実施例ＸＩＩ〕
実施例ＩＶの方法から開始し、実施例ＩＶの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
リン酸イットリウム粒子が、癌性腫瘍および他の疾患を処置するための治療用放射線の分布源として役立つように放射性である、粒子懸濁液を用いること、
実施例ＩＶの粒子前駆体溶液に少量の可溶性放射性同位体を添加し、これが不溶性イットリウムに均一に取り込まれるようになることによって、粒子を放射性にすること。
〔実施例ＸＩＩＩ〕
実施例ＩＶの方法から開始し、実施例ＩＶの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
ヒトまたは動物組織への注入のために生体適合性ヒドロゲルまたは他の適切な液体担体溶液と体積で１対４の比率で混合された後で、Ｘ線コンピュータ断層撮影による画像化を容易にするように粒子濃度が４０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬの範囲である、実施例ＩＶのリン酸イットリウム粒子懸濁液を使用すること、
化学量論的に過剰なリン酸塩、および７～８の範囲のｐＨを有する、リン酸ナトリウムの溶液を使用すること。
〔実施例Ｉ〕
本発明の方法を実施するための１つの例示的なプロセスを以下に示す：
ステップ１ － 試薬を調製することであって、
ステップ１．１ － 塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群から、非放射性（すなわち、Ｙ－８９）イットリウム塩を量り分け、定量的にメスフラスコに移し；脱イオン水を添加し；完全に混ざるようにかき混ぜることと、
ステップ１．２ － ８９ Ｙ ＋３ 溶液をメスフラスコからシリンジ内に引き上げ、溶液をフィルターに押し通し、溶液を滅菌容器内に集めることと、
ステップ１．３ － ０．１５Ｍ Ｎａ ２ ＨＰＯ４試薬および０．０５Ｍ ＨＣｌ試薬を調製および濾過し；試薬を室温で保管することと、
によって、調製すること、
ステップ２ － 放射性 ９０ ＹＣｌ ３ 溶液を調製することであって、
９０ ＹＣｌ ３ を収容するソースバイアルに、十分な体積の０．０５Ｍ ＨＣｌを添加して、ソースバイアルからの所望量の放射性物質の回収を達成すること、
によって、調製すること、
ステップ３ － 放射性（ ８９ Ｙ＋ ９０ Ｙ）ＰＯ ４ 合成手順を実施することであって、
ステップ３．１ － 滅菌磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルにＨ ２ Ｏを加え；撹拌プレート上に反応容器を配置し；連続撹拌することと、
ステップ３．２ － ０．１５Ｍ Ｎａ ２ ＨＰＯ ４ を添加することと、
ステップ３．３ － ８９ Ｙ ＋３ 溶液を添加することと、
ステップ３．４ － ソースバイアルから０．０５Ｍ ＨＣｌ中に ９０ Ｙを添加することと、
ステップ３．５ － 最終ｐＨを記録することと、
ステップ３．６ － バイアルをマイクロ波反応器に移送することと、
ステップ３．７ － 反応温度を１１０℃～１６０℃の範囲の温度に設定し、反応時間を１時間～２０時間に設定し、反応器を始動させることと、
によって、実施すること、
ステップ４ － 最終ステップを実施することであって、最終ステップは、
ステップ４．１ － マイクロ波バイアルを粒子と共に遠心分離機に入れ、粒子を遠心分離にかけることと、
ステップ４．２ － 上清液を除去し、これを滅菌リン酸緩衝生理食塩水で置換し、ステップ４．１および４．２をさらに２回繰り返すことと、
ステップ４．３ － バイアルから過剰な上清液を除去することと、
ステップ４．４ － バイアルに適切にラベルを貼ることと、
を含む、実施すること。
〔実施例ＩＩ〕
実施例Ｉの方法から開始し、実施例Ｉの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
ステップ１．１ － １．０Ｍ ８９ ＹＣｌ ３ 、非放射性（すなわち、Ｙ－８９）ＹＣｌ ３ ・６Ｈ ２ Ｏを量り分け、定量的にメスフラスコに移し；脱イオン水をメスフラスコに加え；完全に混ざるようにかき混ぜること、
ステップ１．２ － １．０Ｍ ８９ ＹＣｌ ３ 溶液をシリンジ内に引き上げ、溶液をフィルターに押し通し、溶液を滅菌容器内に集めること、
ステップ３ － 放射性（ ９０ Ｙ＋ ８９ Ｙ）ＰＯ ４ 合成手順、
ステップ３．１ － 滅菌磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルに１．０ｍＬのＨ ２ Ｏを加え、撹拌プレート上に反応容器を配置し、連続撹拌すること、
ステップ３．２ － ２．６７ｍＬの０．１５Ｍ Ｎａ ２ ＨＰＯ ４ を添加すること、
ステップ３．３ － ０．３２ｍＬの ８９ ＹＣｌ ３ 溶液を添加すること、
ステップ３．４ － ソースバイアルから０．０５Ｍ ＨＣｌ中に最大０．０５ｍＬの ９０ Ｙを添加すること、
ステップ３．５ － 最終ｐＨを記録すること、
ステップ３．６ － バイアルをマイクロ波反応器に移送すること、
ステップ３．７ － 反応温度を１５０℃に設定し、反応時間を１時間に設定し、反応器を始動させること、
ステップ４ － 最終ステップ、
ステップ４．１ － １．０Ｎ ＮａＯＨで生成物溶液のｐＨを１．５～８のｐＨ範囲に調整すること、
ステップ４．３ － 予定された各腫瘍処置のためにバイアルに１．０ｍＬを残して上清を除去すること。
〔実施例ＩＩＩ〕
実施例ＩＩの方法から開始し、実施例ＩＩの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
ステップ１．１ － １．０Ｍ ８９ ＹＣｌ ３ ：非放射性（すなわち、Ｙ－８９）ＹＣｌ ３ ６Ｈ ２ Ｏを、予定された１回の腫瘍処置のために、概算０．０１ｇ単位で）３．０３±０．１５ｇ量り分け、定量的に１０ｍＬのメスフラスコに移し；１０ｍＬの脱イオン水を１０ｍＬのマークまで加え；完全に混ざるようにかき混ぜること、
ステップ１．２ － ～８～１０ｍＬの１．０Ｍ ８９ ＹＣｌ ３ をシリンジ内に引き上げ、溶液をフィルターに押し通し、溶液を滅菌容器内に集めること、
ステップ１．３ － ０．１５Ｍ Ｎａ ２ ＨＰＯ ４ 試薬および０．０５Ｍ ＨＣｌ試薬を調製および濾過すること、
ステップ４ － 最終ステップ、
ステップ４．１ － １．０Ｎ ＮａＯＨで生成物溶液のｐＨを７～８のｐＨ範囲に調整すること、
ステップ４．２ － 予定された各腫瘍処置のためにバイアルに１．０ｍＬを残して上清を除去すること。
〔実施例ＩＶ〕
放射性リン酸イットリウム粒子懸濁液を調製する代替方法は、
塩化イットリウム、硝酸イットリウム、硫酸イットリウムおよび臭化イットリウムの群からのイットリウム塩の溶液が、化学量論的に過剰なリン酸塩、および混合されたときに１．５～８の範囲のｐＨを有する、リン酸ナトリウムの溶液と混合される、熱水プロセスを用いることと、
溶液を連続的に撹拌しながら混合し、密閉容器中で１１０℃～１６０℃の範囲まで加熱し、１～２０時間保持して、可溶性イットリウムの不溶性ＹＰＯ ４ への９９．９９％を超える変換を生じさせ、粒子が２μｍ以下である粒子径分布を達成することと、
ヒトまたは動物組織への直接注入に適した中性ｐＨで緩衝生理食塩水中に懸濁されたＹＰＯ ４ 粒子の所望の粒子径分布を生じることと、
を含む。
〔実施例Ｖ〕
実施例ＩＶの方法から開始し、実施例ＩＶの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
混合溶液の加熱が、急速加熱である。
〔実施例ＶＩ〕
実施例Ｖの方法から開始し、実施例Ｖの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
この方法により用いられる放射性粒子懸濁液が、０．１μｍ～２μｍの範囲の粒子からなる総粒子体積の少なくとも９０％を含む。
〔実施例ＶＩＩ〕
実施例ＶＩの方法から開始し、実施例ＶＩの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
０．５～３．０モル／リットルの範囲である、混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度を用い、化学量論的に過剰なリン酸塩が１０～１００％の範囲である。
〔実施例ＶＩＩＩ〕
実施例ＶＩの方法から開始し、実施例ＶＩの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
０．０８モル／リットルである、混合溶液中の可溶性イットリウムの開始濃度を用い、化学量論的に過剰なリン酸塩が２５％である。
〔実施例ＩＸ〕
実施例ＩＶの方法から開始し、実施例ＩＶの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
粒子前駆体溶液を調製することによって形成された粒子懸濁液を混合および加熱して、制御された沈殿によってＹＰＯ ４ 粒子を形成し、次いで、粒子を後処理して、ヒトまたは動物組織への注入に適した中性ｐＨでリン酸緩衝生理食塩水溶液中のＹＰＯ ４ 粒子の懸濁を達成すること。
〔実施例Ｘ〕
実施例ＩＸの方法から開始し、実施例ＩＸの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液で粒子を３回すすぎ、ＰＢＳを除去または添加して最終的な所望の体積を達成することによって、後処理を実施すること。
〔実施例ＸI〕
実施例ＩＸの方法から開始し、実施例ＩＸの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
最終溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで調整し、次いで過剰溶液を除去するか、または滅菌ＰＢＳを添加して最終的な所望の体積を達成することによって、後処理を実施すること。
〔実施例ＸＩＩ〕
実施例ＩＶの方法から開始し、実施例ＩＶの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
リン酸イットリウム粒子が、癌性腫瘍および他の疾患を処置するための治療用放射線の分布源として役立つように放射性である、粒子懸濁液を用いること、
実施例ＩＶの粒子前駆体溶液に少量の可溶性放射性同位体を添加し、これが不溶性イットリウムに均一に取り込まれるようになることによって、粒子を放射性にすること。
〔実施例ＸＩＩＩ〕
実施例ＩＶの方法から開始し、実施例ＩＶの記載されたステップに以下の修正および追加を加える：
ヒトまたは動物組織への注入のために生体適合性ヒドロゲルまたは他の適切な液体担体溶液と体積で１対４の比率で混合された後で、Ｘ線コンピュータ断層撮影による画像化を容易にするように粒子濃度が４０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬの範囲である、実施例ＩＶのリン酸イットリウム粒子懸濁液を使用すること、
化学量論的に過剰なリン酸塩、および７～８の範囲のｐＨを有する、リン酸ナトリウムの溶液を使用すること。
【国際調査報告】