特表 2022-539939 置換された３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その医薬組成物、生産のための方法および使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-14

(54)【発明の名称】置換された３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その医薬組成物、生産のための方法および使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20220907BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 31/215 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 31/13 20060101ALI20220907BHJP

   C07D 498/14 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220907BHJP

【ＦＩ】

C07D519/00

A61P31/16

A61K45/00

A61K31/5383

A61K31/215

A61K31/351

A61K31/13

C07D498/14

A61P43/00 121

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021552632

(86)(22)【出願日】2020-03-27

(85)【翻訳文提出日】2021-09-03

(86)【国際出願番号】 RU2020000163

(87)【国際公開番号】W WO2020226532

(87)【国際公開日】2020-11-12

(31)【優先権主張番号】2019113751

(32)【優先日】2019-05-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】RU

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】513016895

【氏名又は名称】アレクサンドル・バシリエビッチ・イワシェンコ

(71)【出願人】

【識別番号】509277338

【氏名又は名称】アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ

(71)【出願人】

【識別番号】519311293

【氏名又は名称】イワシェンコ，アレナ・アレクサンドロブナ

(71)【出願人】

【識別番号】513016909

【氏名又は名称】ニコライ・フィリッポビッチ・サブチュク

(71)【出願人】

【識別番号】514288657

【氏名又は名称】アサヴィ・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンドル・バシリエビッチ・イワシェンコ

(72)【発明者】

【氏名】ミチキン，オレグ・ドミトリエビチ

【テーマコード（参考）】

4C072

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C072AA01

4C072BB03

4C072CC03

4C072CC11

4C072EE07

4C072FF06

4C072FF07

4C072HH02

4C072MM10

4C072UU01

4C084AA19

4C084ZB331

4C084ZB332

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BA07

4C086CB22

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC20

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA29

4C206GA02

4C206GA30

4C206KA01

4C206KA09

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZB33

4C206ZC20

4C206ZC75

(57)【要約】

インフルエンザは、インフルエンザウイルスによって引き起こされる急性感染性呼吸器疾患である。これは、急性呼吸器ウイルス感染（ＡＲＶＩ）のグループの一部である。これは場合によって、エピデミックおよびパンデミックの形態で拡大する。現在、抗原範囲の点で異なるインフルエンザウイルスの２０００種より多くの変異種が同定されている。インフルエンザは公衆衛生にとって深刻な脅威であることを考えれば（世界的には、これらの年１回のエピデミックは、３～５００万件の重度疾患、数百万件の入院事例、および６５０，０００人もの死亡をもたらす）、改善された特徴を有する新しい抗インフルエンザ薬を探索することが適切と考えられる。発明者らは、驚くべきことに、これまでに未知の、一般式１の置換された３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態が、インフルエンザを含むウイルス性疾患の予防および処置のための有効な薬剤であることを見出した。

式中、
Ｒ^１は、（６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル、（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，２３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル、（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル、（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル、ジフェニルメチル、ビス（４－フルオロフェニル）－メチルであり；Ｒ^２は、水素であるか、または（Ｃ１～Ｃ３アルキル）オキシカルボニルオキシ、｛［（Ｃ１～Ｃ３アルキル）オキシカルボニル］－オキシ｝メトキシ、｛［２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）オキシエトキシ］カルボニル｝オキシ、（｛［（１Ｒ）－２－［（Ｃ１～Ｃ３アルキル）オキシ］－１－メチルエトキシ｝カルボニル）オキシ、｛［（３Ｓ）－エトキシフラン－３－イルオキシ］－カルボニル｝オキシ、［（エトキシ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）カルボニル］オキシ，｛［（１－アセチルアゼチジン）－３－イルオキシ］カルボニル｝オキシ、｛［（Ｃ１～Ｃ３アルキル）オキシカルボニル］－オキシ｝メトキシ、（｛［２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）オキシエトキシ］カルボニル｝オキシ）メトキシを含む群から選択される保護基である。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式１の置換された３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態。

【化1】

式中、
Ｒ^１は、６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル、７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，２３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル、（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル、（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル、ジフェニルメチル、ビス（４－フルオロフェニル）メチルであり；
Ｒ^２は、水素であるか、またはベンジル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）オキシカルボニルオキシ、｛［（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）オキシカルボニル］－オキシ｝メトキシ、｛［２－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）オキシエトキシ］カルボニル｝オキシ、（｛（１Ｒ）－２－［（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）オキシ］－１－メチルエトキシ｝カルボニル）オキシ、｛［（３Ｓ）－エトキシフラン－３－イルオキシ］－カルボニル｝オキシ、［（エトキシ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）カルボニル］オキシ、｛［（１－アセチルアゼチジン）－３－イルオキシ］カルボニル｝オキシ、｛［（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）オキシカルボニル］オキシ｝メトキシ、（｛［２－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）オキシエトキシ］カルボニル｝オキシ）メトキシを含む群から選択される保護基である。

【請求項2】

一般式１．１の（１２ａＲ）－１２－（６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．２の（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．３の（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｒ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である、請求項１に記載の化合物。

【化2】

式中、Ｒ^２は、上記の値を有する。

【請求項3】

（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－（６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１．１）、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（１０Ｓ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．２．１）、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（１０Ｒ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．３．１）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－（６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１．２）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（１０Ｓ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．２．２）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（１０Ｒ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．３．２）、
（１２ａＲ）－１２－（６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル）－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．１．３）、
（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．２．３）、
（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｒ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．３．３）、
｛［（１２ａＲ）－１２－（６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル）－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］オキシ｝メチルメチルカーボネート（１．１．４）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．２．４）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｒ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．３．４）、
それらの立体異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である、請求項１または２に記載の化合物。

【化3】

【化4】

【請求項4】

一般式１．４の（１２ａＲ）－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．５の（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．６の（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｒ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である、請求項１に記載の化合物

【化5】

式中、Ｒ^２は、上記の値を有する。

【請求項5】

（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン １．４．１、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（１０Ｓ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン １．５．１、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（１０Ｒ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン １．６．１、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン １．４．２、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（１０Ｓ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン １．５．２、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（１０Ｒ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン １．６．２、
（１２ａＲ）－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート １．４．３、
（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート １．５．３、
（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｒ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート １．６．３、
｛［（１２ａＲ）－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］オキシ｝メチルメチルカーボネート １．４．４、
｛［（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］オキシ｝メチルメチルカーボネート １．５．４、
｛［（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｒ）－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］オキシ｝メチルメチルカーボネート １．６．４、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である、請求項１または４に記載の化合物。

【化6】

【化7】

【請求項6】

一般式１．７の（１２ａＲ）－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．８の（１２ａＲ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．９の（１２ａＲ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である、請求項１に記載の化合物。

【化8】

式中、Ｒ^２は、上記の値を有する。

【請求項7】

（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．７．１）、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．８．１）、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．９．１）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．７．２）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．８．２）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．９．２）、
（１２ａＲ）－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．７．３）、
（１２ａＲ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．８．３）、
（１２ａＲ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．９．３）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．７．４）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．８．４）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．９．４）、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である、請求項１または４に記載の化合物。

【化9】

【化10】

【請求項8】

一般式１．１０の（１２ａＲ）－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．１１の（１２ａＲ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．１２の（１２ａＲ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である、請求項１に記載の化合物。

【化11】

式中、Ｒ^２は、上記の値を有する。

【請求項9】

（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１０．１）、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１１．１）、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１２．１）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１０．２）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１１．２）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１２．２）、
（１２ａＲ）－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．１０．３）、
（１２ａＲ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．１１．３）、
（１２ａＲ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．１２．３）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１０．４）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１１．４）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１２．４）、
それらの立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である、請求項１または６に記載の化合物。

【化12】

【化13】

【請求項10】

一般式１．１３の（１２ａＲ）－１２－ジフェニルメチル－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である、請求項１に記載の化合物。

【化14】

式中、Ｒ^２は、上記の値を有する。

【請求項11】

（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－ジフェニルメチル－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１３．１）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－ジフェニルメチル－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１３．２）、
（１２ａＲ）－１２－ジフェニルメチル－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．１３．３）、
（｛（１２ａＲ）－１２－ジフェニルメチル－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１３．４）、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である、請求項１または８に記載の化合物。

【化15】

【請求項12】

一般式１．１４の（１２ａＲ）－１２－［ビス（４－フルオロフェニル））メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である、請求項１に記載の化合物。

【化16】

式中、Ｒ^２は、上記の値を有する。

【請求項13】

（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１４．１）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１４．２）、
（１２ａＲ）－１２－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．１４．３）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１４．４）、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である、請求項１または１０に記載の化合物。

【化17】

【請求項14】

一般式１の化合物を生産するための方法であって、
（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（２）を、それぞれ、６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－オール（３）と、または７，８－ジフルオロ－７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－オール（４）と、または（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メタノール（５）、（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メタノール（６）、ジフェニルメタノール（７）と、またはビス（４－フルオロフェニル）メタノール（８）と相互作用させて、（１．１．１～１．１４．１）を得ること、

【化18】

それらを、塩化リチウムの存在下で、ジメチルスルホキシド中でさらに脱ベンジルして、（１．１．２～１．１４．２）を得ること、それに続いてクロロギ酸メチルエステルを用いてアシル化して、（１．１．３～１．１４．３）を得ることによって、またはヨウ化カリウムおよび炭酸カリウムの存在下で、ジメチルアセトアミド中でクロロメチルメチルカーボネートと相互作用させて、（１．１．４～１．１４．４）を生産することによってなされる、上記方法。

【請求項15】

治療有効量の、一般式１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、１．１０、１．１１、１．１２、１．１３または１．１４の化合物｛式中、Ｒ２は、水素、メチルオキシカルボニルもしくは（メチルオキシカルボニル）オキシメチルである｝、またはそれらの立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはそれらの結晶形態もしくは多結晶形態、および医薬的に許容される賦形剤を含む抗ウイルス性医薬組成物。

【請求項16】

１．１．２、１．２．２、１．３．２、１．４．２、１．５．２、１．６．２、１．７．２、１．８．２、１．９．２、１．１０．２、１．１１．２、１．１２．２、１．１３．２、１．１４．２、１．１．３、１．２．３、１．３．３、１．４．３、１．５．３、１．６．３、１．７．３、１．８．３、１．９．３、１．１０．３、１．１１．３、１．１２．３、１．１３．２、１．１４．３、１．１．４、１．２．４、１．３．４、１．４．４、１．５．４、１．６．４、１．７．４、１．８．４、１．９．４、１．１０．４、１．１１．４、１．１２．４、１．１３．４、１．１４．４、またはそれらの立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態を含む化合物の群から選択される化合物を含む、請求項１５に記載の抗ウイルス性医薬組成物。

【請求項17】

ウイルス性疾患を処置および／または予防するための方法であって、治療有効量の、化合物１．１．２、１．２．２、１．３．２、１．４．２、１．５．２、１．６．２、１．７．２、１．８．２、１．９．２、１．１０．２、１．１１．２、１．１２．２、１．１３．２、４．１４．２、１．１．３、１．２．３、１．３．３、１．４．３、１．５．３、１．６．３、１．７．３、１．８．３、１．９．３、１．１０．３、１．１１．３、１．１２．３、１．１３．２、１．１４．３、１．１．４、１．２．４、１．３．４、１．４．４、１．５．４、１．６．４、１．７．４、１．８．４、１．９．４、１．１０．４、１．１１．４、１．１２．４、１．１３．４、１．１４．４、もしくはそれらの立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはそれらの結晶形態もしくは多結晶形態、または請求項１３または１４に記載の医薬組成物が患者に投与される、上記方法。

【請求項18】

前記疾患が、インフルエンザである、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ＡＶ－５０８０、ファビピラビル、アマンタジン、ＶＸ－７８７、ＭＨＡＡ４５４９Ａ、グリプフェロン、カゴセルの群から選択される他の医薬品と組み合わされる、請求項１７または１８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、インフルエンザを含むウイルス性疾患の防止および処置のための有効なツールである、新規の化合物の置換された３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオンに関する。

【背景技術】

【0002】

インフルエンザは、インフルエンザウイルスによって引き起こされる急性感染性呼吸器疾患である。これは、急性呼吸器ウイルス感染（ＡＲＶＩ）のグループの一部である。これは場合によって、エピデミックおよびパンデミックの形態で拡大する。現在、インフルエンザウイルスの２０００種より多くの変異種が同定されており、これらは抗原範囲の点で異なる。ＷＨＯの概算によれば、世界で毎年２５０人から５００人の人々（彼らのほとんどは６５歳より上である）が、季節的なエピデミックの間にウイルスのいずれかの変異種によって死亡し、数年のうちに死亡者数は百万人に達する可能性がある。

【0003】

１９３０年代にウイルスが初めて単離された。インフルエンザウイルスは、ＲＮＡ含有ウイルスの科であるオルソミクソウイルス科（ラテン語：オルソミクソウイルス科（Orthomyxoviridae））に属する。このファミリーは、インフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルス、インフルエンザＣ型ウイルス、およびインフルエンザＤ型ウイルスなどの７つのタイプのウイルスを含む。核タンパク質およびマトリックスタンパク質における抗原性の差によって同定される３つのタイプのインフルエンザウイルスは、以下の通り脊椎動物に感染する：インフルエンザＡ型ウイルスはヒト、他の哺乳動物、および鳥類に感染し、全てのインフルエンザパンデミックの原因となる。インフルエンザＢ型ウイルスはヒトおよびアザラシに感染する。インフルエンザＣ型ウイルスは、ヒト、ブタ、およびイヌに感染する。インフルエンザＤ型ウイルス（２０１２年に単離された）は、家畜に感染する。本発明者らが知る限り、インフルエンザＤ型は、ヒト細胞に感染しない。

【0004】

３つのサブタイプのヘマグルチニン（ＨＡ）表面タンパク質（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）および２つのサブタイプのノイラミニダーゼ（ＮＡ）（Ｎ１、Ｎ２）を含有するウイルスは、ヒトにとってエピデミックの重要性を有する。インフルエンザウイルスＡ型およびＢ型は、血球凝集性およびノイラミニダーゼ活性を有するウイルス粒子の主要な構造的な、および抗原性の成分として、ＮＡおよびＮＡを含有する。インフルエンザＣ型ウイルスはノイラミニダーゼを有さないが、その代わりにヘマグルチニンエステラーゼ（融合（penetrating））タンパク質（ＨＥＦ）を有する。

【0005】

現代の生物学および医学における重要な成果は、疾患の原因を取り除くことを目的とした、その複製サイクルの異なる段階でウイルスの機能的な活性をブロックする特異的な阻害剤の使用に基づくウイルス感染処置のための実施方法の開発およびそれへの導入である。

【0006】

現在市販されているほとんどの抗インフルエンザ薬は、ノイラミニダーゼの阻害剤（ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル）またはプロトンイオンチャネルを形成するＭ２タンパク質（アマンタジン、リマンタジン）である［Hayden, F. G. Antivirals for influenza： historical perspectives and lessons learned. Antiviral Res 71、372～8（2006）.］。しかしながら、これらの標的、特に後者は、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）が複製中にＲＮＡを修正できないことに起因して、抗ウイルス剤耐性を付与する可能性がある迅速な突然変異を受けやすい。実際に、世界保健機関のグローバルインフルエンザプログラムは、現在、季節性インフルエンザＡ株の＞９９％がアマンタジンおよびリマンタジンに耐性であることを報告した［Barr, I. G.ら、WHO recommendations for the viruses used in the 2013～2014 Northern Hemisphere influenza vaccine：Epidemiology, antigenic and genetic characteristics of influenza A（H1N1）pdm09, A（H3N2） and influenza B viruses collected from October 2012 to January 2013. Vaccine 32、4713～25 （2014）.］。これにより、他の重要なウイルス性のプロセスを標的化する新しい抗ウイルス性化合物を探索するに至った［Yen, H. L. Current and novel antiviral strategies for influenza infection. Curr Opin Virol 18, 126-134 （2016）.］。この点について、インフルエンザウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）またはＲＮＡレプリカーゼは、薬剤耐性が比較的ゆっくり発生し、遺伝子型において持続し、ウイルス複製に重要であることから、それ自体が魅力的な薬剤標的である。

【0007】

この１０年で、インフルエンザウイルスのＲｄＲｐの理解は、インフルエンザエンドヌクレアーゼの高解像度の構造の解明［Dias, A.ら、The cap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PA subunit. Nature 2009、458、914～918. Pflug, A.ら、Structure of influenza A polymerase bound to the viral RNA promoter. Nature 2014、516、355～360.］および完全なヘテロ三量体ＲｄＲｐ構造の発見［Hengrung, N.ら、Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase from influenza C virus. Nature 2015, 527, 114～117.］を介して劇的に発展した。

【0008】

インフルエンザウイルスＲｄＲｐは、感染細胞の核に配置されると、３つのサブユニット：ＰＡ、ＰＢ１およびＰＢ２からなるヘテロ三量体によって提示される。ＲｄＲｐは、ウイルスゲノムの８つの異なるＲＮＡセグメントの複製および転写に関与する。このウイルスポリメラーゼは、宿主細胞の短いキャッププライマーを使用してウイルスｍＲＮＡを合成する。これらのキャッププライマーは、固有なキャップ依存性メカニズムを使用して細胞性の転写物（ＲＮＡ）から得られる。感染細胞において、ＰＢ２ウイルスサブユニットは、その５’末端でプレｍＲＮＡのキャップと結合する。次いで、これらのＰＢ２サブユニットと結合したキャップ－ＲＮＡは、１０－１３ヌクレオチドの後でウイルスエンドヌクレアーゼによって切断される。生化学的および構造的な研究から、エンドヌクレアーゼの活性中心は、ＰＡサブユニットの２０９個のアミノ酸残基のアミノ末端部位に配置されていることが示されている。このドメインは、マンガンイオンによって強く活性化される内因性ＲＮＡおよびＤＮＡエンドヌクレアーゼ活性を有する。これは、無傷の３つの－サブユニットポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性のマンガンに対する依存性を報告した観察に対応する［Dias, A.ら、2009］。約四半世紀前に、４－置換２，４－ジオキソブタン酸（例えば、化合物Ａ１およびＡ２）の例におけるこのエンドヌクレアーゼ活性を阻害する可能性が最初に確立された［J. Tomassiniら、Inhibition of cap （m7GpppXm）-dependent endonuclease of influenza virus by 4-Substituted 2,4-dioxobutanoic acid compounds. Antimicrob. Agents Chemoter. 1994、2827-2837］。

【0009】

【化1】

【0010】

その少し後に、インフルエンザＡ型およびＢ型ウイルスの天然キャップ依存性転写酵素阻害剤が、フルタミド（Flutimide）（Ａ３）［J. Tomassiniら、A Novel Antiviral Agent Which Inhibits the Endonuclease of Influenza Viruses. Antimicrob. Agents Chemoter. 1996、1189～1193］、加えて合成薬物のファビピラビル（Ａ４）［Furuta Y.ら、T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections. Antiviral Research. 2009、82 (3)、95～102.］およびピモジビル（Ａ５）［Clark, M. P.ら、Discovery of a novel, first-in-class, orally bioavailable azaindole inhibitor (VX-787) of influenza PB2. J. Med. Chem. 2014、57、6668～6678. Byrn, R. A.ら、Preclinical activity of VX-787, a first-in-class, orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit. Antimicrob. Agents Chemother. 2015、59、1569～1582. https://ichgcp. net/clinical-trials-registry/NCT02342249］などの置換された２，６－ジケトピペラジンとしてデリシア・コンフェルタスポラ（Delitschia confertaspora）の培養物から単離された。

【0011】

【化2】

【0012】

ファビピラビル（Ａ４）は、インフルエンザウイルスを含む多数のウイルスＲｄＲｐに標的化された広域スペクトル薬剤である。これは、日本では２０１４年、米国では２０１５年にインフルエンザのパンデミックの場合における緊急使用のために承認されたが、薬物の毒性に関していくつかの著しい懸念がある［Nagata, T.ら、Favipiravir: a new medication for the Ebola virus disease pandemic. Disaster Med Public Health Prep 9、79～81 (2015).］。

【0013】

ピモジビル（Ａ５）は、インフルエンザウイルスポリメラーゼ複合体のＰＢ２活性をブロックするインフルエンザウイルス複製の画期的な阻害剤である［Clark, M. P.ら、Discovery of a novel, first-in-class, orally bioavailable azaindole inhibitor （VX-787） of influenza PB2. J. Med. Chem. 2014、57、6668～6678. Byrn, R. A.ら、Preclinical activity of VX-787, a first-in-class, orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit. Antimicrob. Agents Chemother. 2015、59、1569～1582. https：//ichgcp. net/clinical-trials-registry/NCT02342249］。この薬物は、インフルエンザＡ型に感染した若年、成人、および高齢の患者における標準的処置と組み合わせたピモジビルの効力および安全性を評価するための臨床治験の第３相にある［https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03376321］。

【0014】

比較的最近、阻害剤Ａ６およびＡ７［ＥＰ２６２０４３６Ｂ１（優先権２０１０）、https://patents.google.com/patent/EP2620436B1］、Ａ８、Ａ９［ＵＳ９８２７２４４Ｂ２（優先権２０１６）］およびＡ１０、Ａ１１［ＷＯ２０１６１７５２２４Ａ１；ＷＯ２０１８０３０４６３（優先権２０１６）］などの、置換された２,４-ジオキソブタン酸の断片を含むポリ複素環式キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤が特許化されている。

【0015】

【化3】

【0016】

この範囲の阻害剤における最も有力な薬物は、バロキサビルＡ１０（バロキサビル酸、ＢＸＡ、（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（１１Ｓ）－５，１１－ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン）であると考えられており、そのプロドラッグは、エクソフルザ（Xofluza）（登録商標）の商標名を有するバロキサビルマルボキシルＡ１１（ＢＸＭ、Ｓ－０３３１８８）と命名され、日本と米国では、２０１８年にインフルエンザＡ型およびＢ型感染を処置するために承認された。

【0017】

エクソフルザ（登録商標）は、ここ約２０年において最初のインフルエンザ処置のための新しい作用機序を有する経口抗ウイルス薬［S. Omotoら、Characterization of influenza virus variants induced by treatment with the endonuclease inhibitor baloxavir marboxil. Scientific Reports 2018、8、論文番号： 9633］。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0018】

【特許文献1】ＥＰ２６２０４３６Ｂ１（優先権２０１０）

【特許文献2】ＵＳ９８２７２４４Ｂ２（優先権２０１６）

【特許文献3】ＷＯ２０１６１７５２２４Ａ１

【特許文献4】ＷＯ２０１８０３０４６３（優先権２０１６）

【非特許文献】

【0019】

【非特許文献1】Hayden, F. G. Antivirals for influenza： historical perspectives and lessons learned. Antiviral Res 71、372～8（2006）.

【非特許文献2】Barr, I. G.ら、WHO recommendations for the viruses used in the 2013～2014 Northern Hemisphere influenza vaccine：Epidemiology, antigenic and genetic characteristics of influenza A（H1N1）pdm09, A（H3N2） and influenza B viruses collected from October 2012 to January 2013. Vaccine 32、4713～25 （2014）.

【非特許文献3】Yen, H. L. Current and novel antiviral strategies for influenza infection. Curr Opin Virol 18, 126-134 （2016）.

【非特許文献4】Dias, A.ら、The cap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PA subunit. Nature 2009、458、914～918. Pflug, A.ら、Structure of influenza A polymerase bound to the viral RNA promoter. Nature 2014、516、355～360.

【非特許文献5】Hengrung, N.ら、Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase from influenza C virus. Nature 2015, 527, 114～117.

【非特許文献6】Dias, A.ら、The cap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PA subunit. Nature 2009、458、914～918. Pflug, A.ら、Structure of influenza A polymerase bound to the viral RNA promoter. Nature 2014、516、355～360.

【非特許文献7】Hengrung, N.ら、Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase from influenza C virus. Nature 2015, 527, 114～117.

【非特許文献8】J. Tomassiniら、Inhibition of cap （m7GpppXm）-dependent endonuclease of influenza virus by 4-Substituted 2,4-dioxobutanoic acid compounds. Antimicrob. Agents Chemoter. 1994、2827-2837

【非特許文献9】J. Tomassiniら、A Novel Antiviral Agent Which Inhibits the Endonuclease of Influenza Viruses. Antimicrob. Agents Chemoter. 1996、1189～1193

【非特許文献10】Furuta Y.ら、T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections. Antiviral Research. 2009、82 (3)、95～102.

【非特許文献11】Clark, M. P.ら、Discovery of a novel, first-in-class, orally bioavailable azaindole inhibitor (VX-787) of influenza PB2. J. Med. Chem. 2014、57、6668～6678. Byrn, R. A.ら、Preclinical activity of VX-787, a first-in-class, orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit. Antimicrob. Agents Chemother. 2015、59、1569～1582. https://ichgcp. net/clinical-trials-registry/NCT02342249

【非特許文献12】Nagata, T.ら、Favipiravir: a new medication for the Ebola virus disease pandemic. Disaster Med Public Health Prep 9、79～81 (2015).

【非特許文献13】Clark, M. P.ら、Discovery of a novel, first-in-class, orally bioavailable azaindole inhibitor （VX-787） of influenza PB2. J. Med. Chem. 2014、57、6668～6678. Byrn, R. A.ら、Preclinical activity of VX-787, a first-in-class, orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit. Antimicrob. Agents Chemother. 2015、59、1569～1582. https：//ichgcp. net/clinical-trials-registry/NCT02342249

【非特許文献14】https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03376321

【非特許文献15】S. Omotoら、Characterization of influenza virus variants induced by treatment with the endonuclease inhibitor baloxavir marboxil. Scientific Reports 2018、8、論文番号: 9633

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0020】

インフルエンザは深刻な脅威を公衆衛生にもたらすという事実（世界規模で、年１回のエピデミックは、３～５００万件の重度疾患、数百万件の入院事例、および世界で６５０，０００件もの死亡をもたらす）を考慮すると、改善された特徴を有する新しい抗インフルエンザ薬を探索することは有意義である。

【課題を解決するための手段】

【0021】

発明者らは、驚くべきことに、これまでに未知の、一般式１の置換された３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その立体異性体、それらのプロドラッグ、薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態は、この新規の化合物、医薬組成物を含めて、有効な抗インフルエンザ剤であることを見出した。

【0022】

【化4】

式中、Ｒ^１は、６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル、７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，２３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル、（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル、（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル、ジフェニルメチル、（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル、ジフェニルメチル、ビス（４－フルオロフェニル）メチルであり；Ｒ^２は、水素または保護基である。

【0023】

以下に、本発明を説明するのに使用される様々な用語の定義を列挙する。これらの定義は、具体的な例において別段の限定がない限り、個々に、またはより大きい群の一部としてのいずれかで、それらが本明細書および特許請求の範囲にわたり使用される用語に適用される。

【0024】

用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、別段の規定がない限り、置換された、または非置換の、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル、またはナフチルを指し、好ましくは、用語アリールは、置換された、または非置換のフェニルを指す。アリール基は、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸イオン、ホスホン酸、リン酸イオン、およびホスホン酸イオンから選択される１つまたはそれより多くの部分で置換されていてもよく、これらは、当業者公知の通り、保護されていないか、または必要に応じて保護されたかのいずれかであり、例えば、T. W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons、1999に記載された通りである。

【0025】

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、Ｓ、０およびＮから選択される１個またはそれより多くの環原子を有し；残りの環原子は炭素である、単環または多環式芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールとしては、これらに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノキサリニルが挙げられる。

【0026】

用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１～６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の不飽和炭化水素ラジカルを指す。Ｃ_１～Ｃ_６アルキルラジカルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。

【0027】

用語「保護基」は、本明細書で使用される場合、アルコール基の酸素に結合した置換基を指し、一般的に、アルコールまたは他のいずれかのヒドロキシ化合物の官能基をブロックまたは保護するのに使用され、異なる官能基を有する化合物との相互作用を防止しない（以下に記載される：Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 編集者：Peter G. M. 第2章、Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2‐ and 1,3‐Diols. 17～471頁、2014. https：//onlinelibrary.wiley.com/doi/book/10.1002/9781118905074）。保護基は、好ましくは、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）オキシカルボニルオキシ、｛［（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）オキシカルボニル］－オキシ｝メトキシ、｛［２－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）オキシエトキシ］カルボニル｝オキシ、（｛［（１Ｒ）－２－［（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）オキシ］－１－メチルエトキシ］｝カルボニル）オキシ、｛［（３Ｓ）－エトキシフラン－３－イルオキシ］－カルボニル｝オキシ、［（エトキシ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）カルボニル］オキシ、｛［（１－アセチルアゼチジン）－３－イルオキシ］カルボニル｝オキシ、｛［（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）オキシカルボニル］オキシ｝メトキシ、（｛［２－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）オキシエトキシ］カルボニル｝オキシ）メトキシを含む群から選択される。

【0028】

用語「プロドラッグ」は、化学的に、または代謝によって切断されて、加溶媒分解によって、または生理学的条件下で、インビボにおいて医薬活性を有する本発明の化合物になる本発明の化合物を指す。プロドラッグはしばしば、哺乳動物においてより優れた溶解性、組織適合性、送達、または時限放出をもたらす（Bungard, H.、Design of products、7～9頁、21～24頁、Elsevier、アムステルダム 1985）。プロドラッグとしては、当業界の技術者に周知の酸誘導体、例えば、親酸性化合物と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物の組合せと好適なアミンとの反応によって調製されたアミドなどが挙げられる。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物の範囲内の、酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、またはアルコールもしくはアミン官能基の他のアシル化誘導体が挙げられる。

【0029】

用語「活性成分」（医薬物質）は、本明細書で使用される場合、医薬組成物の活性成分である、薬理活性を示す合成または他の（生物工学による、植物性、動物性、殺菌性など）起源の生理学的に活性な化合物を指す。

【0030】

用語「医薬品」は、本明細書で使用される場合、ヒトおよび動物における生理学的機能の回復、改善、または変更、加えて、疾患の処置および予防、診断、麻酔、避妊、美容術などを意図した、錠剤、カプセル剤、注射剤、軟膏剤、または他の剤形の完成品における、化合物（または医薬組成物を構成する化合物の混合物）を指す。

【0031】

用語「治療用カクテル」は、薬理学的作用の異なるメカニズムを呈示し、疾患の病因に関わる様々な生物学的標的に方向付けられる２種またはそれより多くの医薬品の同時に投与される組合せを指す。

【0032】

用語「医薬組成物」は、一般式１の化合物、ならびに医薬的に許容されるおよび薬理学的に適合性の充填剤、溶媒、希釈剤、担体、賦形剤、分散剤、および検知剤、送達剤、例えば保存剤、安定剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、甘味料、矯味矯臭剤、芳香剤、抗細菌剤、殺真菌剤、潤滑剤、および長期送達制御剤からなる群から選択される成分の少なくとも１種を含む組成物を指し、これらの成分の選択および比率は、投与の性質および経路ならびに投薬量に依存する。好適な懸濁化剤の例は、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン、ソルビトールおよびソルビトールエーテル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物である。微生物からの保護は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸などを使用して提供することができる。前記組成物はまた、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含んでいてもよい。組成物の持続的な作用は、活性成分の吸収を減速させる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用して達成することができる。好適な担体、溶媒、希釈剤および送達剤の例としては、注射のための、水、エタノール、多価アルコールおよびそれらの混合物、天然油（例えばオリーブ油）、および有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられる。充填剤の例は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどである。崩壊剤および分散剤の例は、デンプン、アルギン酸およびそれらの塩、ならびにケイ酸塩である。潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、および高分子量のポリエチレングリコールである。単独の、または別の活性成分と組み合わせた、活性成分の経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、および局所または直腸内投与のための医薬組成物は、従来の医薬用担体との混合物としての標準的な投与形態で動物およびヒトに投与することができる。好適な標準的な投与形態としては、経口の形態、例えば錠剤、ゼラチンカプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、チューインガム、および経口溶液または懸濁液；舌下および口腔粘膜投与形態；エアロゾル；インプラント；局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、または眼球内投与の形態；および直腸内投与の形態が挙げられる。

【0033】

用語「不活性充填剤」は、本明細書で使用される場合、医薬組成物を形成するのに使用される化合物を指し、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも有害ではなく、動物用およびヒト用の製薬学的使用のための許容できる賦形剤を含む。本発明の化合物は、個々に投与してもよいが、それらは、一般的に、予期される薬物投与経路および標準的な製薬上の実施に応じて選択される１種またはそれより多くの医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体との混合物で投与されると予想される。

【0034】

用語「医薬的に許容される塩」は、相対的に非毒性の、本明細書において特許請求される酸および塩基の有機および無機塩の両方を指す。前記塩は、化合物のインサイチュでの合成、単離、または精製によって得てもよいし、またはそれらは、特別に調製してもよい。特定には、塩基性塩は、本明細書において特許請求される化合物の精製された遊離塩基および好適な有機または無機酸から特別に調製することができる。このように調製された塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩（valeriate）、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メシレート、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、スルファミン酸塩などが挙げられる（前記塩の特性の詳細な説明は、Berge S.M.,ら、「Pharmaceutical Salts」 J. Pharm. Sci.1977、66：1～19に示される）。本明細書において特許請求される酸の塩はまた、精製した酸を好適な塩基と反応させて金属塩およびアミンを生産することによって特別に調製することもできる。前記金属塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム、およびアルミニウムの塩が挙げられ、そのうちナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。金属塩を生産するのに使用される好適な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸塩、炭酸水素塩、およびヒドリド；水酸化カリウムおよび炭酸水素カリウム、水酸化リチウム；水酸化カルシウム；水酸化マグネシウム；ならびに水酸化亜鉛が挙げられる。本明細書において特許請求される酸性塩を生産するのに使用される有機塩基としては、安定な塩を形成するのに十分に塩基性であり、医学的用途に好適な（特定には、それらは低い毒性でなければならない）アミンおよびアミノ酸が挙げられる。前記アミンとしては、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペラジン、エチルピペリジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが挙げられる。さらに、塩は、水酸化テトラアルキルアンモニウム、例えばコリン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムなどを使用して調製することができる。アミノ酸は、塩基性アミノ酸：リシン、オルニチン、およびアルギニンから選択することができる。

【0035】

用語「結晶形態」は、分子が充填されて結晶格子を形成している物質構造を指す。

【0036】

用語「多結晶形態」は、複数の小さい単結晶、または特定の結晶形態の晶子からなる多結晶性物質構造を指す。

【0037】

用語「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、対象における疾患の症状を軽減するのに必要な物質、プロドラッグ、または薬物の量を指す。物質、プロドラッグ、または薬物の用量は、それぞれの特定のケースにおいて個別の要求を満たす量になる。前記用量は、処置しようとする疾患の重症度、患者の年齢および全身の状態、患者の処置に使用される他の医薬、投与の様式および経路、ならびに担当する医師の経験のような多数の要因に応じて広範囲に変更することができる。経口投与の場合、１日用量は、単独療法および／または併用療法のどちらでも、およそ０．０１～１０ｇであり、それらの間の全ての値を含む。好ましい１日用量は、約０．１～７ｇである。通常、軽減またはウイルスの排除のために、処置の開始時にはより高い負荷用量が与えられ、それに続いて感染爆発を防止するのに十分なレベルまで用量を低減させる。

【0038】

用語「溶媒和物」は、溶質の１つまたはそれより多くの分子、すなわち本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩と、溶媒の１つまたはそれより多くの分子とによって形成された複合体または集合体を指す。前記溶媒和物は、典型的には、固定した溶質－溶媒のモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒としては、これらに限定されないが、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。

【0039】

用語「対象」は、これらに限定されないが、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、シチメンチョウ、スイギュウ、ラマ、ダチョウ、イヌ、ネコ、およびヒトなどの哺乳動物を指し、ヒト対象が最も好ましい。対象の処置は、一般式１のいずれかのプロドラッグ、そのステレオマー、同位体濃縮されたアナログ、医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および結晶形態または多形形態またはそれらとＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤などの別の化合物との組合せの使用を含み得ることが推測される。

【0040】

要約
発明者らは、驚くべきことに、これまでに未知の一般式１の置換された３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態、またはこの新規の化合物を含む医薬組成物は、有効な抗インフルエンザ薬であることを見出した。

【0041】

【化5】

式中、Ｒ^１は、６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル、７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，２３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル、（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル、（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル、ジフェニルメチル、ビス（４－フルオロフェニル）メチルであり；Ｒ^２は、水素であるか、またはベンジル（Ｃ１～Ｃ３アルキル）オキシカルボニルオキシ、｛［（Ｃ１～Ｃ３アルキル）オキシカルボニル］－オキシ｝メトキシ、｛［２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）オキシエトキシ］カルボニル｝オキシ、（｛（１Ｒ）－２－［（Ｃ１～Ｃ３アルキル）オキシ］－１－メチルエトキシ］｝カルボニル）オキシ、｛［（３Ｓ）－エトキシフラン－３－イルオキシ］－カルボニル｝オキシ、［（エトキシ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）カルボニル］オキシ、｛［（１－アセチルアゼチジン）－３－イルオキシ］カルボニル｝オキシ、｛［（Ｃ１～Ｃ３アルキル）オキシカルボニル］オキシ｝メトキシ、（｛［２－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）オキシエトキシ］カルボニル｝オキシ）メトキシを含む群から選択される保護基である。

【0042】

好ましい化合物は、
一般式１．１の（１２ａＲ）－１２－（６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．２の（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．３の（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｒ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である。

【化6】

式中、Ｒ^２は、上記の値を有する。

【0043】

より好ましい化合物は、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－（６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１．１）、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（１０Ｓ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．２．１）、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（１０Ｒ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．３．１）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－（６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１．２）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（１０Ｓ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．２．２）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（１０Ｒ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．３．２）、
（１２ａＲ）－１２－（６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル）－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．１．３）、
（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．２．３）、
（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｒ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．３．３）、
｛［（１２ａＲ）－１２－（６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル）－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］オキシ｝メチルメチルカーボネート（１．１．４）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．２．４）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｒ）－６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．３．４）、
それらの立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である。

【化7】

【化8】

【0044】

好ましい化合物は、
一般式１．４の（１２ａＲ）－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．５の（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．６の（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｒ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である。

【化9】

式中、R^２は、上記の値を有する。

【0045】

より好ましい化合物は、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン１．４．１、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（１０Ｓ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン１．５．１、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（１０Ｒ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン１．６．１、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン１．４．２、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（１０Ｓ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン１．５．２、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（１０Ｒ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン１．６．２、
（１２ａＲ）－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート１．４．３、
（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート１．５．３、
（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｒ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート１．６．３、
｛［（１２ａＲ）－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］オキシ｝メチルメチルカーボネート１．４．４、
｛［（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］オキシ｝メチルメチルカーボネート１．５．４、
｛［（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｒ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］オキシ｝メチルメチルカーボネート１．６．４、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である。

【化10】

【化11】

【0046】

好ましい化合物は、
一般式１．７の（１２ａＲ）－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．８の（１２ａＲ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．９の（１２ａＲ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である。

【化12】

式中、Ｒ^２は、上記の値を有する。

【0047】

より好ましい化合物は、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．７．１）、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．８．１）、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．９．１）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．７．２）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．８．２）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．９．２）、
（１２ａＲ）－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．７．３）、
（１２ａＲ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．８．３）、
（１２ａＲ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．９．３）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．７．４）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．８．４）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．９．４）、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である。

【化13】

【化14】

【0048】

好ましい化合物は、
一般式１．１０の（１２ａＲ）－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．１１の（１２ａＲ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
一般式１．１２の（１２ａＲ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である。

【化15】

式中、Ｒ^２は、上記の値を有する。

【0049】

より好ましい化合物は、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１０．１）、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１１．１）、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１２．１）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１０．２）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１１．２）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１２．２）、
（１２ａＲ）－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．１０．３）、
（１２ａＲ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．１１．３）、
（１２ａＲ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．１２．３）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１０．４）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１１．４）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１２．４）、
それらの立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である。

【化16】

【化17】

【0050】

好ましい化合物は、
一般式１．１３の（１２ａＲ）－１２－ジフェニルメチル－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である。

【化18】

式中、Ｒ^２は、上記の値を有する。

【0051】

より好ましい化合物は、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－ジフェニルメチル－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１３．１）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－ジフェニルメチル－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１３．２）、
（１２ａＲ）－１２－ジフェニルメチル－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．１３．３）、
（｛（１２ａＲ）－１２－ジフェニルメチル－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１３．４）、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である。

【化19】

【0052】

好ましい化合物は、
一般式１．１４の（１２ａＲ）－１２－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である。

【化20】

式中、Ｒ^２は、上記の値を有する。

【0053】

より好ましい化合物は、
（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１４．１）、
（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１４．２）、
（１２ａＲ）－１２－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イルメチルカーボネート（１．１４．３）、
（｛（１２ａＲ）－１２－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１４．４）、
その立体異性体、それらのプロドラッグ、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、ならびにそれらの結晶形態または多結晶形態である。

【化21】

【0054】

本発明のさらなる対象は、一般式１の化合物を生産するための方法であって、（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（２）を、それぞれ、６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－オール（３）と、または７，８－ジフルオロ－７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－オール（４）と、または（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メタノール（５）、（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メタノール（６）、ジフェニルメタノール（７）と、またはビス（４－フルオロフェニル）メタノール（８）と相互作用させることによる、７－ベンジルオキシ誘導体１．１．１～１．１４．１の調製を含む、上記方法である。

【化22】

【0055】

得られた７－ベンジルオキシ誘導体１．１．１、１．４．１、１．７．１、および１．１０．１は、それぞれのジアステレオ異性体１．２．１、１．３．１、１．５．１、１．６．１、１．８．１、１．９．１、１．１１．１、および１．１２．１に分離され、その構造は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）データによって確認される。したがって、ジアステレオマー（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１２－［（１０Ｓ）－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．２．１）を、エタノールおよびイソプロパノールから再結晶させて、ＸＲＤデータによれば、４：３および８：３の比率のエタノール１．２．１・Ｃ_２Ｈ_５ＯＨおよびイソプロパノール１．２．１・ｉ－Ｃ_３Ｈ_７ＯＨとの対応する溶媒和物である斜方晶系結晶を得た（図１および２）。

【0056】

ジアステレオマー（１２ａＲ）－７－ベンジルオキシ－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．９．１）を、ジクロロメタン－ヘキサン混合物から再結晶させて、Ｘ線回折分析により斜晶系結晶系と称される結晶を得た（図３）。

【0057】

７－ベンジルオキシ誘導体１．１．１～１．１４．１は、塩化リチウムの存在下で、ジメチルスルホキシド中で加熱することによって脱ベンジル化され、対応する７－ヒドロキシ誘導体１．１．２～１．１４．２を得て、後者は、プロドラッグ１．１．３～１．１４．３および１．１．４～１．１４．４に変換される。親６．７－ジフルオロ－５．１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－オール（３）は、新規の化合物であり、それゆえに前記化合物およびその生産方法も本発明の対象である。本発明によれば、６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－オール（３）を生産するための方法は、ＰＣｌ_５の存在下における３，４－ジフルオロ－２－［（３－チエニルチオ）メチル］－安息香酸（３．６）の環化、および得られた６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０（５Ｈ）－オン（３．７）の、水素化ホウ素ナトリウムによる還元（スキーム１）を含む。

【0058】

【化23】

スキーム１．６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－オール（３）の合成

【0059】

親７，８－ジフルオロ－７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－オール（４）は新規の化合物であり、それゆえに前記化合物およびその生産方法も本発明の対象である。

【0060】

本発明によれば、７，８－ジフルオロ－７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－オール（４）を生産するための方法は、ＰＣｌ_５の存在下における３，４－ジフルオロ－２－［（３－チエニルチオ）メチル］－安息香酸（４．３）の環化、および水素化ホウ素ナトリウムによる得られた６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０（５Ｈ）－オン（４．４）の還元（スキーム２）を含む。

【0061】

【化24】

スキーム２．７，８－ジフルオロ－７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－オール（４）の合成

【0062】

親（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メタノール（５）は新規の化合物であり、それゆえに前記化合物およびその生産方法も本発明の対象である。

【0063】

本発明によれば、（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メタノール（５）を生産するための方法は、水素化ホウ素ナトリウムによる３，４－ジフルオロベンゾフェノン（５．１）の還元（スキーム３）を含む。

【0064】

【化25】

スキーム３．（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メタノール（５）の合成

【0065】

親（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メタノール（６）は新規の化合物であり、それゆえに前記化合物およびその生産方法も本発明の対象である。本発明によれば、（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メタノール（６）を生産するための方法は、水素化ホウ素ナトリウムによる（３，４－ジフルオロフェニル）［２－メチルスルファニル）フェニル］メタノン（６．６）の還元（スキーム４）を含む。

【0066】

【化26】

スキーム４．（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メタノール（６）の合成

【0067】

バロキサビル（ＢＸＡ）とは異なり、１２位にジアリールメチル置換基を含有する新規の７－ヒドロキシ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオンは、かなり高い生物学的利用率を有するインフルエンザウイルスの経口的に利用可能な阻害剤である。同時に、前記阻害剤のＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔは、ＢＸＡのそれらより１～２桁優れている。

【0068】

【表1】

Ｋｅｌ － 排出定数；
Ｔ１／２ － 排出半減期；
ＡＵＣｌａｓｔ － ゼロ時間から最後の定量可能な濃度までの濃度－時間曲線下面積；
ＡＵＣｉｎｆ － ゼロ時間から無限への薬物動態曲線（濃度－時間曲線）下の面積；および
ＭＲＴｌａｓｔは、ゼロ時間から最後の定量可能な濃度までの体内の平均滞留時間である。

【0069】

新規のプロ阻害剤（proinhibitor）投与後のマウス血漿における薬物動態パラメーター、特定にはＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔ（表２）は、バロキサビルマルボキシル（ＢＸＭ）のそれらの１０～４０倍である。

【0070】

【表2】

【0071】

７－ヒドロキシ誘導体１．１．２～１．１４．２は、インフルエンザウイルス単離株のナノモル濃度の阻害剤である。例えば、ＭＤＣＫ細胞培養におけるインフルエンザＡ型／カリフォルニア／２００９（Ｈ１Ｎ１）単離株に対する阻害剤１．８．２、１．９．２、１．１３．２および１．１４．２の活性は、ＥＣ_５０＝２．４ｎＭの値を有し、これはほぼバロキサビルの値と一致する（本発明者らの情報源によれば、ＥＣ_５０＝２．４ｎＭ）。ＭＤＣＫ細胞培養におけるインフルエンザ単離株Ａ／カリフォルニア／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／アイチ（Aichi）／２／６９（Ｈ３Ｎ２）、およびＡ／パース／２６５／２００９（Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ０９）（Ｈ２７５Ｙ）に対する阻害剤１．３．２でさえも、類似の条件下でバロキサビル（ＢＸＡ）の活性を超える（表３）。

【0072】

【表3】

【0073】

本発明の対象は、一般式１の化合物の合成のための中間体としての、７，８－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－オール（３）、７，８－ジフルオロ－７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－オール（４）、（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メタノール（５）、（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メタノール（６）、ジフェニルメタノール（７）、およびビス（４－フルオロフェニル）メタノール（８）の使用に関する。

【0074】

本発明の対象は、それぞれの７－ヒドロキシ誘導体１．１．２～１．１４．２の合成のための中間体としての７－ベンジルオキシ誘導体１．１．１～１．１４．１の使用に関する。

【0075】

本発明の対象は、薬物１．１．３～１．１４．３および１．１．４～１．１４．４の合成のための中間体としての７－ヒドロキシ誘導体１．１．２～１．１４．２の使用に関する。

【0076】

本発明の対象は、インフルエンザウイルス阻害剤としての、７－ヒドロキシ誘導体１．１．２～１．１４．２またはそれらの立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびそれらの結晶形態または多結晶形態の使用に関する。

【0077】

本発明の対象は、インフルエンザウイルスプロ阻害剤（薬物）としての、化合物１．１．３～１．１４．３および１．１．４～１．１４．４またはそれらの立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびそれらの結晶形態または多結晶形態の使用に関する。

【0078】

本発明の対象は、ウイルス性疾患の処置および防止のための、阻害剤１．１．２～１．１４．２もしくは薬物１．１．３～１．１４．３および１．１．４～１．１４．４、またはそれらの立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびそれらの結晶形態または多結晶形態の使用に関する。

【0079】

本発明の対象は、ウイルス性疾患を処置または防止するための治療有効量で、１．１．２～１．１４．２の群、または１．１．３～１．１４．３および１．１．４～１．１４．４の薬物の群、またはそれらの立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびそれらの結晶形態または多結晶形態の群から選択される化合物を含有する抗ウイルス性医薬組成物に関する。

【0080】

より好ましくは、インフルエンザを処置または防止するための治療有効量で、１．１．２～１．１４．２の群、または１．１．３～１．１４．３および１．１．４～１．１４．４の薬物の群、またはそれらの立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびそれらの結晶形態または多結晶形態の群から選択される化合物を含む抗ウイルス性医薬組成物である。

【0081】

本発明の対象は、ウイルス性疾患を処置および／または予防するための方法であって、１．１．２～１．１４．２の群、または１．１．３～１．１４．３および１．１．４～１．１４．４の薬物の群、またはそれらの立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびそれらの結晶形態または多結晶形態の群から選択される化合物、または本発明の医薬組成物を患者に投与することを含む、前記方法に関する。

【0082】

ヒトにおけるインフルエンザなどの上述の疾患を処置するために、本発明の化合物は、経口的に、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤などの形態で投与してもよい。または非経口的に、注射剤、坐剤、経皮薬物療法、吸入などの形態で投与してもよい。これらの化合物の有効量は、医薬品の生産に必要な場合、充填剤、結合剤、加湿剤、崩壊剤および潤滑剤などの剤形に好適な賦形剤と混合してもよい。注射剤の場合、好適な担体での滅菌を行ってもよい。

【0083】

本発明の医薬組成物は、経口的または非経口的に投与してもよい。経口投与の場合、一般的に使用される剤形、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、およびカプセル剤は慣習的に生産することができる。非経口投与の場合、注射剤のような好適な一般的に使用される剤形を使用することができる。

【0084】

有効量の本発明の化合物は、医薬組成物の生産に必要な場合、剤形に好適な様々な医薬用の賦形剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、および潤滑剤と混合してもよい。

【0085】

本発明の化合物の用量は、疾患の状態、投与経路、および患者の年齢または体重に依存する。成人のための通常の経口用量は、１日当たり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり１～２０ｍｇ／ｋｇである。本発明の医薬組成物の投薬量は、好ましくは、患者の年齢および体重、疾患のタイプおよび重症度、投与経路などに基づいて決定される。成人のための通常の経口用量は、１日当たり０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．１～１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。成人のための非経口用量は、投与経路に応じてかなり様々であるが、一般的に、１日当たり０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．０１～１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。用量は、１日１回で投与してもよいし、または数回の１日用量に分けてもよい。本発明の化合物は、化合物の活性の増加、化合物の用量の低減などのために、他の医薬品（下記で組み合わされた医薬品と称される）と組み合わせて使用することができる。

【0086】

インフルエンザの処置の場合、本発明の化合物は、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ＡＶ－５０８０、イナビル（Inabiru）など）；ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、ファビピラビル）；Ｍ２－タンパク質阻害剤（例えば、アマンタジン）；ＰＢ２キャップ結合阻害剤、例えば、ＶＸ－７８７）；抗ＮＡ抗体（例えば、ＭＨＡＡ４５４９Ａ）；インターフェロン（例えば、グリプフェロン（Grippferon））、インターフェロン誘導物質（例えば、カゴセル（Kagocel））と組み合わせて使用してもよい。免疫アゴニストも考えられる（例えば、ニタゾキサニド）。このケースにおいて、本発明の化合物および組合せ薬物の投与時間は、限定されない。それらは、同時に、または異なる時間にそれを必要とする患者に処方することができる。加えて、本発明の化合物および組合せ薬物は、各活性成分か、または各活性成分を含有する１つの組成物かに関係なく、２つまたはそれより多くの組成物として投与することができる。

【0087】

したがって、組合せ薬物のための用量は、臨床的な用量と関連して選択することができる。本発明の化合物の共に投与される薬物に対する調剤比率は、処置しようとする患者、投与経路、処置しようとする疾患、症状、薬物の組合せなどに応じて適切に選択することができる。ヒトにおける投与の場合、例えば、１重量部の本発明の化合物は、０．０１～１００重量部の一緒に投与される薬物と組み合わせて使用することができる。

【0088】

本発明は、以下の図によって例示される。

【図面の簡単な説明】

【0089】

【図1】プラトン（Platon）ソフトウェアを使用したＸ線結晶分析から得られた溶媒和物充填（solvate packaging）１．２．１・Ｃ_２Ｈ_５ＯＨ（Ａ）および１．２．１・ｉ－Ｃ_３Ｈ_７ＯＨ（Ｂ）の断片である。

【図2】２つの対称的に独立した溶媒和物分子１．２．１・Ｃ_２Ｈ_５ＯＨ（Ａ）および１．２．１・ｉ－Ｃ_３Ｈ_７ＯＨ（Ｂ）の一方の全体像であり、熱振動ｐ＝５０％の原子は楕円によって表される。明確にするために、溶媒和物分子であるエタノールおよびイソプロパノールは示されていない。

【図3】熱振動ｐ＝５０％の原子を楕円によって表した分子１．９．１の全体像、（Ａ）およびプラトンソフトウェアを使用して得られたバージョン（Ｂ）である。

【発明を実施するための形態】

【0090】

最良の実施態様
本発明は、これらに限定されないが、一般式１の化合物の合成およびその試験の例によってより詳細に例示される。

【0091】

一般的な化学手順。全ての化学物質および溶媒を、それ以上精製せずに供給元から得たままの状態で使用した。未精製の反応混合物を、ロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去することによって低圧で濃縮した。

【0092】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、ブルカー（Bruker）ＤＰＸ－４００分光計を使用して、室温（ｒｔ）で、内部標準としてテトラメチルシランを用いて記録した。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で示され、シグナルは、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、またはｂｒ．ｓ．（幅広の一重線）として表される。

【0093】

高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、ＨＥＳＩイオン源を備えたオービトラップ・エリート（Orbitrap Elite）質量分析計（サーモ（Thermo）、ブレーメン、ドイツ）を使用して得た。

【0094】

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。ＨＰＬＣによって決定された最終化合物の純度は９８％より高かった。純度評価のためのＨＰＬＣ条件は以下の通りであった：島津ＨＰＬＣ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（３．５μｍ）；５％アセトニトリル／水（Ａ）および０．１％ＴＦＡアセトニトリル（Ｂ）での０．１％ＴＦＡ勾配；流速：０．５ｍｌ／分；収集時間：２０分；ＵＶ波長：２１４および２５４ｎｍ。分取用ＨＰＬＣシステムは、２セットの島津ＬＣ－８Ａポンプ、島津ＳＣＬ１０ＡＶＰコントローラー、および島津ＳＰＤ１０ＡＶＰデテクターを含んでいた。本発明者らは、１０マイクロメートル、２５０ｍｍ×２０ｍｍのＲｅｐｒｏｓｉｌ－Ｐｕｒ Ｃ１８－ＡＱカラムを使用した。移動相は、水中の０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配を有していた。ＬＣ／ＭＳは、陽イオンエレクトロスプレー［Ｍ＋Ｈ］＋を使用したＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ１６５システム、およびウォーターズ（Waters）ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）カラムを備えた島津ＨＰＬＣシステムで実行された。ジアステレオ異性体を、キラルＨＰＬＣフェノメネックス（Phenomenex）Ｌｕｘ ５ｕセルロース－４、ＡＸＩＡ Ｆ、２５０×３０．００ｍｍに分配した。流速：２５ｍｌ／分。デテクター：ＵＶ、２１５ｎｍ。

【0095】

サンプルのＸ線回折研究を、ＣｕＫａ放射（グラファイトモノクロメーター、ω－スキャン）を使用したブルカーＡＰＥＸ２ ＤＵＯ回折計で実行し。構造を直接的な方法によって解読し、Ｆ^２ _ｈｋｌに対する異方性のフルマトリックスでの近似での最小二乗法の技術によって精密化した。エタノールおよびイソプロパノールの溶媒和物分子におけるＯＨ基の水素原子を差フーリエ合成で位置決定し、残りの原子の位置を幾何学的に計算した。全ての水素原子を、ライダー（rider）のモデルを使用した等方性近似で精製した。ＳＨＥＬＸＴＬプラス（SHELXTL PLUS）ソフトウェア［Sheldrick, G.M. Acta Cryst.2008、A64：112～122]およびＯｌｅｘ２［Dolomanov, O.V.ら、J. Appl. Cryst.2009、42、339～341］を使用して計算を実行した。

【0096】

実施例１．６，７－ジフルオロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０（５Ｈ）－オン（４．１）および６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－オール（３）の合成（スキーム１）
３００ｍｌのメタノール中の３０ｇ（１７４．３ｍｍｏｌ、１当量）の３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸（３．１）の溶液に、２０７ｇ（１．７４ｍｏｌ、１０当量）の塩化チオニルを一滴ずつ添加した。混合物を還流しながら沸騰するまで加熱し、１７時間維持した。反応物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残りを水で満たし、生成物をろ過し、風乾させて、２６．４ｇの３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸メチルエステル（３．２）を白色の結晶性粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 16.9, 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.56 (d, J = 2.7 Hz, 3H)。

【0097】

６５０ｍｌの四塩化炭素中の２８．０ｇ（１５０．４ｍｍｏｌ、１当量）の得られたエステル３．２の溶液に、６７．０ｇ（３７６．０ｍｍｏｌ、２．５当量）のＮ－ブロモスクシンイミドを室温で添加した。反応物を沸騰するまで加熱し、３６０ｍｇの過酸化ベンゾイル（１．５ｍｍｏｌ、０．０１当量）を一部ずつ添加した。反応物を、１７時間、還流下で沸騰させながら撹拌した。反応物を室温に冷却し、沈殿をろ過し、四塩化炭素で洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン１：９）で精製して、３９．９ｇの２－（ブロモメチル）－３，４－ジフルオロ－安息香酸（３．３）メチルエステルを黄色の油として得て、これを放置したところ結晶化し、白色の結晶が得られた：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H)。

【0098】

７０ｍｌのＤＭＦ中の１２．５ｇ（９０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＫ_２ＣＯ_３および３．９ｇ（１２．０ｍｍｏｌ、０．２当量）のＣｓ_２ＣＯ_３の懸濁液に、７．０ｇ（６０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）のチオフェン－３－チオール（３．４）を添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。次いで、１４．５ｇ（５４．７ｍｍｏｌ、１当量）の２－（ブロモメチル）－３，４－ジフルオロ安息香酸メチルエステル（３．３）を反応物に添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、１５０ｍｌの酢酸エチルおよび２５０ｍｌの水を残留物に添加した。有機層を分離し、水を１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：０～１００：１～５０：１～１０：１）で精製して、１２．２ｇの３，４－ジフルオロ－２－［（３－チエニルチオ）メチル］安息香酸メチルエステル（３．５）を黄色の油として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H)。

【0099】

８０ｍｌのメタノール中の７．９ｇ（２６．３ｍｍｏｌ、１当量）の３，４－ジフルオロ－２－［（３－チエニルチオ）メチル］安息香酸メチルエステル（３．５）の溶液に、４０ｍｌの水中の５．０ｇ（１１８．４ｍｍｏｌ、４．５当量）の水酸化リチウム水和物の溶液を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。次いで、残留物に、１００ｍｌの水、２ＮのＨＣｌを約ｐＨ１～３になるまで添加し、懸濁液を室温で３０分撹拌した。沈殿をろ過し、風乾させて、７ｇの３，４－ジフルオロ－２－［（３－チエニルチオ）メチル］安息香酸（３．６）を白色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.36 (br.s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 4.48 (s, 2H)。

【0100】

１２０ｍｌのベンゼン中の１．０ｇ（３．５ｍｍｏｌ、１当量）の３，４－ジフルオロ－２－［（３－チエニルチオ）メチル］安息香酸（３．６）の溶液に、０．８７ｇ（４．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＰＣｌ_５を添加し、混合物を１０分にわたり還流しながら撹拌し、沸騰させ、次いで室温に冷却した。アルゴン（弱い流れ）を３０分にわたり反応物に通過させて、塩化水素を除去した。反応物を０℃に冷却し、０．９１ｇ（３．５ｍｍｏｌ、１当量）の四塩化スズを滴下添加した。反応物を１０分にわたり還流しながら撹拌し、沸騰させ、次いで冷却した。次いで、７０ｍｌのエステルを反応物に添加し、混合物を、５０ｍｌの２ＮのＨＣｌ、５０ｍｌの水およびブラインでそれぞれ２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１～２０：１）によって単離して、３．９ｇの６，７－ジフルオロチエノ［３，２－Ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０（５Ｈ）－オン（３．７）を黄色の粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H)。

【0101】

１００ｍｌのメタノール中の３．９ｇ（１４．５ｍｍｏｌ、１当量）の６，７－ジフルオロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０（５Ｈ）－オン（３．７）の懸濁液に、０．２８ｇ（７．３ｍｍｏｌ、０．５当量）の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応物を室温で３０分撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を残留物に添加した。生成物をろ過し、水で洗浄し、風乾させて、３．９ｇの６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－オール（３）を黄色がかった粉末として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47 - 7.26 (m, 3H), 6.84 - 6.63 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.59 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.3 Hz, 1H)。

【0102】

実施例２．７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－オール（４）（スキーム２）
５０ｍｌのＤＭＦ中の８．９ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３および２．８ｇ（８．６ｍｍｏｌ）のＣｓ_２ＣＯ_３の懸濁液に、５．０ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）のチオフェン－２－チオール（４．１）を添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。次いで、１１．４ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）の２－（ブロモメチル）－３，４－ジフルオロｐ安息香酸メチルエステル（３．３）を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。得られた混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、１５０ｍｌの酢酸エチルおよび２５０ｍｌの水を残留物に添加した。有機層を分離し、水層を１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４のジクロロメタン－ヘキサン）で精製して、９．２ｇの３，４－ジフルオロ－２－［（２－チエニルチオ）メチル］安息香酸メチルエステル（４．２）を黄色の油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 18.1, 8.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.3, 3.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。

【0103】

５０ｍｌのメタノール中の９．２ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）の３，４－ジフルオロ－２－［（２－チエニルチオ）メチル］－安息香酸メチルエステル（４．２）の溶液に、５０ｍｌの水中の２．６ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）のКＯＨの溶液を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで減圧下でメタノールをストリッピングした。水性残留物を、エーテル５０ｍｌずつで２回抽出し、２ＮのＨＣｌで約ｐＨ１～３に酸性化した。沈殿を室温で３０分撹拌した。堆積物をろ別し、風乾させて、８．４ｇの３，４－ジフルオロ－２－［（２－チエニルチオ）メチル］安息香酸（４．３）を白色の粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.36 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 17.8, 8.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 4.44 (s, 2H)。

【0104】

７０ｍｌのベンゼン中の４．２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の３，４－ジフルオロ－２－［（２－チエニルチオ）メチル］安息香酸（４．３）の溶液に、３．７ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）のＰＣｌ_５を添加し、混合物を３０分にわたり還流しながら撹拌し、沸騰させ、次いで室温に冷却した。塩化水素を除去するために、アルゴン（弱い流れ）を３０分にわたり反応物に通過させた。反応物を氷水浴中で０℃に冷却し、３．８ｇ（１４．７ｍｍｏｌ、１当量）の四塩化スズを一滴ずつ添加した。反応物を３０分にわたり還流しながら撹拌し、沸騰させ、次いで室温に冷却した。次いでエーテル（７０ｍｌ）を添加し、反応物を、５０ｍｌずつの２ＮのＨＣｌ、５０ｍｌの水、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：１のヘキサン：酢酸エチル）によって単離して、１．８ｇの７，８－ジフルオロチエノ［２，３－с］［２］ベンゾチエピン－４（９Ｈ）－オン（４．４）を黄色の粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.62 - 7.45 (m, 4H), 4.49 (s, 2H)。

【0105】

５０ｍｌのメタノール中の１．８ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の７，８－ジフルオロチエノ［２，３－с］［２］ベンゾチエピン－４（９Ｈ）－オン（４．４）の懸濁液に、０．２５ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応物を室温で３０分撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物を５０ｍｌの塩化メチレンに懸濁し、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。メチレン溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラスコ中の残留物を結晶化した。生成物を水で洗浄し、風乾させて、１．７ｇの７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－с］［２］ベンゾチエピン－４－オール（４）を黄色がかった粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H)。

【0106】

実施例３．（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メタノール（５）を、アルコール３および４の合成と同様に対応するケトン３．７および４．４から調製した。（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メタノール（５）：LC-MS(ESI, 20分), 221 (M+H)⁺； ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ7.29-7.42 (m, 6H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H)。

【0107】

実施例４．（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メタノール（６）
５０ｍｌのＤＭＦ中の１１．０ｇ（７９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＫ_２ＣＯ_３および３．５ｇ（１０．６ｍｍｏｌ、０．２当量）のＣｓ_２ＣＯ_３の懸濁液に、１０．０ｇ（５２．９ｍｍｏｌ、１当量）の１－ブロモ－２－チオフェノール（６．１）を添加し、反応物を室温で３０分撹拌した。次いで、１１．３ｇ（７９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）のヨードメタンを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を２００ｍｌの水中に流し込み、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、生成物を、追加の精製を行わずに次の段階に使用した。１－ブロモ－２－メチルスルファニルベンゼン（６．２）の収量は、黄色の油として１０．４ｇ（９７％）であった：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H)。

【0108】

３７４ｍｌの塩化メチレン中の１８．７ｇ（１１８．３ｍｍｏｌ、１当量）の３，４－ジフルオロｐ安息香酸（６．４）の溶液に、２０．１ｇ（１２４．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＣＤＩをゆっくり添加し、混合物を、ＣＯ_２の発生が止まるまで、室温で１５分撹拌した。次いで、１２．７ｇ（１３０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＮ，Ｏ－ジメチル塩酸ヒドロキシルアミンを添加し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を４００ｍｌの水で希釈し、層を分離し、水層を、１００ｍｌずつの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を、２００ｍｌの水、１００ｍｌのブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、１２ｇ（５０％）の３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（６．５）を無色の油として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 18.1, 8.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。

【0109】

６０ｍｌのＴＨＦ中の１．４９ｇ（６１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＭｇの懸濁液に、１０．４ｇ（５１．２ｍｍｏｌ、１当量）の１－ブロモ－２－（メチルスルファニル）ベンゼン（６．２）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌して、ＴＨＦ中の［２－（メチルスルファニル）フェニル］臭化マグネシウム（６．３）の溶液を得た。

【0110】

（－７８）℃に冷却された（アセトン、ドライアイス）、６０ｍｌのＴＨＦ中の１０．３ｇ（５１．２ｍｍｏｌ、１当量）の３，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（６．５）の溶液に、ＴＨＦ中の［２－（メチルスルファニル）フェニル］臭化マグネシウム（６．３）の溶液を（－７８）～（－６０）℃の温度を維持しながら一滴ずつ添加した。混合物を（－７０）℃で３０分撹拌し、次いで室温に加熱し、１７時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、２００ｍｌの１ＮのＨＣｌを添加し、混合物を氷槽中で３０分撹拌した。次いで、５０ｍｌの酢酸エチルおよび１００ｍｌの水を混合物に添加し、有機層を分離し、水層を１００ｍｌずつの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を５０ｍｌずつの水で２回、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝３０：１～２０：１）で精製して、３．６ｇの（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メタノン（６．６）を無色の油として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)。

【0111】

３６ｍｌのメタノール中の３．６ｇ（１３．６ｍｍｏｌ、１当量）の（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メタノン（６．６）の溶液に、０．２６ｇ（６．８ｍｍｏｌ、０．５当量）のＮａＢＨ_４を添加し、反応物を室温で３０分撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで蒸発させ、１０ｍｌの２ＮのＨＣｌを残留物に添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍｌ）を一部ずつ添加し、有機生成物を６０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１－－１５：１－－９：１－－７：１－－５：１）で精製して、２．９ｇの（３，４－ジフルオロフェニル）（２－メチルスルファニルフェニル）メタノール（７７％）を無色の油として得た（６）：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。

【0112】

実施例５．（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１２－（５，１０－ジヒドロ［３，２－с］［２］ベンゾチエピン－１０－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－с］ピリド［２，１－е］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン１．１．１およびそのジアステレオマー１．２．１、１．３．１
３．３ｇ（１０．１ｍｍｏｌ、１当量）の７－（ベンジルオキシ）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－с］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（２）および４．１ｇ（１５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の６，７－ジフルオロ－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－オール（３）の混合物に、酢酸エチル中の６４．３ｇ（１０１ｍｍｏｌ、１０当量）の５０％Ｔ_３Ｒ溶液を添加した。反応物を室温で５日間撹拌し、２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および２００ｍｌの酢酸エチルの混合物に流し込んだ。水溶液を分離し、酢酸エチル層を再び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１．１．１を白色の粉末として得た（５．７ｇ、９７％）。得られたジアステレオマーの混合物を、１７０ｍｌの酢酸エチルから再結晶させた。沈殿をろ過し、酢酸エチルを用いてフィルターで洗浄して、ジアステレオマー１．３．１を白色の粉末として得た（１．４６ｇ、２５％）。ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、残留物をキラルＨＰＬＣで分離して、ジアステレオマー１．２．１を得て、これはカラムから溶出した第一のものであり、ジアステレオマー１．３．１は、カラムから溶出した第二のものであった。加えて、２．８ｇのジアステレオマー（diastomer）１．２．１を、１００ｍｌのイソプロパノールから再結晶させた。エタノールおよびイソプロパノールからのジアステレオマー１．２．１の結晶化により得られた斜方晶系溶媒和物（図１および２）１．２．１・Ｃ_２Ｈ_５および１．２．１・ｉ－Ｃ_３Ｈ_７（それぞれ４：３および８：３の比率で）に関するＸＲＤデータ（表４）に基づいて、ジアステレオマー１．２．１および１．３．１の絶対配置を確立した。

【0113】

【表4】

【0114】

ジアステレオマー１.２.１：LC MS, m/z 580 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 2H), 5.34 - 5.22 (m, 2H), 5.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 4.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.39 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。

【0115】

ジアステレオマー１.３.１：LC MS, m/z 580 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.29 (m, 6H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.88 - 5.80 (m, 2H), 5.49 - 5.34 (m, 1H), 5.25 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.36 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H)。

【0116】

実施例６．（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－（５，１０－ジヒドロ［３，２－с］［２］ベンゾチエピン－１０－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－с］ピリド［２，１－е］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン１．１．２およびそのジアステレオマー１．２．２および１．３．２
１５ｍｌのジメチルアセトアミド中の０．１７３ｍｏｌ（１当量）の（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１２－（５，１０－ジヒドロ［３，２－с］［２］ベンゾチエピン－１０－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－с］ピリド［２，１－е］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１．１）またはそのジアステレオマー１．２．１もしくは１．３．１の溶液に、３６ｍｇ（０．８６３ｍｍｏｌ、５当量）のＬｉＣｌを添加し、反応物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで反応物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、５０ｍｌの０．５ＮのＨＣｌ水溶液を残留物に添加し、生成物を３０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。残留物をＨＰＬＣによって精製して、阻害剤１．１．２（ＬＣ ＭＳ、ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋１））またはそのジアステレオマー１．１．２、１．３．２（ＬＣ ＭＳ、ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋１））を得た。ＮＭＲデータによれば、阻害剤１．１．２は、ジアステレオマー１．２．２および１．３．２の６５：３５の比率の混合物である。

【0117】

ジアステレオマー１．２．２：ＬＣ ＭＳ、ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋１）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53 - 7.37 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.00 (s, 1H)。

【0118】

ジアステレオマー１．３．２：ＬＣ ＭＳ、ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋１）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 18.5, 8.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 5.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.62 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H)。

【0119】

実施例７．（｛（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－４，８－ジオキソ－３，４，６，８，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート１．１．４およびそのジアステレオ異性体１．２．４、１．３．４
１ｍｌのジメチルアセトアミド中の０．５ｍｍｏｌの化合物１．１．２またはそのジアステレオマー１．２．２、１．３．２の懸濁液に、９３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のクロロメチルメチルカーボネート、１３７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、および８２ｍｇ（０．５ｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、反応物を６０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、１０ｍｌの０．５ＮのＨＣｌを残留物に添加し、生成物を３０ｍｌずつのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を、３０ｍｌの飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。残留物をＨＰＬＣによって精製して、プロドラッグ１．１．４（ＬＣ ＭＳ、ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋１））またはそのジアステレオ異性体１．２．４（ＬＣ ＭＳ、ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋１））、１．３．４（ＬＣ ＭＳ、ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋１））を得た。

【0120】

実施例８．（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－４，８－ジオキソ－３，４，６，８，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イルメチルカーボネート１．１．３およびそのジアステレオ異性体１．２．３、１．３．３
プロドラッグ１．１．３（ＬＣ ＭＳ、ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋１））、１．２．３（ＬＣ ＭＳ、ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋１））および１．３．３（ＬＣ ＭＳ、ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋１））を、それぞれ化合物１．１．２、１．２．２、および１．３．２のカルボメトキシ化のためにクロロギ酸メチルエステルを使用して、実施例６の場合と同様に調製した。

【0121】

実施例９．（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン１．４．１およびそのジアステレオマー１．５．１、１．６．１
５０ｍｌのピリジン中の４．６ｍｍｏｌの７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－オール（４）の溶液に、０．５２ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の塩化メシルを０℃で一滴ずつ添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、７－（ベンジルオキシ）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－с］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（２）を添加し、混合物を、さらに２４時間、７０℃で撹拌した。ピリジンを減圧下で蒸発させた；残留物を１００ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた生成物を、純粋な酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、ジアステレオマー１．５．１、１．６．１からなる（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン１．４．１を得て、これを分取キラルカラムのフェノメネックス（Phenomenex）Ｌｕｘ ５ｕセルロース－４、ＡＸＩＡＦ、２５０×３０．００ｍｍで単離した。流速：２５ｍｌ／分；デテクター：ＵＶ、２５４ｎｍ；一定の移動相の組成：８０：２０のアセトニトリル－イソプロパノール。

【0122】

（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（1.4.1:LC MS m/z 580 (M+1)； ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.61 - 7.51 (m, 2.6H), 7.48 - 7.29 (m, 3.8H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 0.4H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1.2H), 6.76 - 6.67 (m, 0.6H), 6.26 (d, J = 5.2 Hz, 0.4H), 5.83 (s, 0.4H), 5.73 - 5.66 (m, 1.2H), 5.48 (d, J = 14.6 Hz, 0.4H), 5.35 - 5.26 (m, 1.6H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.24 (d, J = 14.5 Hz, 0.6H), 4.18 (d, J = 14.3 Hz, 0.4H), 3.94 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 3.84 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1.4H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.91 (t, J = 11.0 Hz, 0.4H), 2.83 (t, J = 10.9 Hz, 0.6H)。

【0123】

ジアステレオマー１．５．１：IC MS m/z 580 (M+1)； ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.54 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 2H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 5.73 - 5.66 (m, 2H), 5.35 - 5.26 (m, 2H), 5.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.83 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。

【0124】

ジアステレオマー１．６．１：IC MS m/z 580 (M+1)； ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 5H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.48 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.25 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.0 Hz, 1H)。

【0125】

実施例１０．７－ヒドロキシ－（１２ａＲ）－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－с］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－с］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン１．４．２およびそのジアステレオマー１．５．２および１．６．２
５ｍｌのジメチルアセトアミド中の０．１４ｍｍｏｌの７－ベンジルオキシ誘導体１．４．２、１．５．２または１．６．２の溶液に、９ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌを添加し、反応物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、残留物をＨＰＬＣによって精製して、それぞれの生成物１．４．２、１．５．２または１．６．２を得た。

【0126】

７－ヒドロキシ－（１２ａＲ）－１２－（７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－с］［２］ベンゾチエピン－４－イル）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－с］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン１．４．２：LC MS, m/z ４５４ （M+１）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 7.44 (dd, J = 18.2, 8.4 Hz, 0.5H), 7.38 - 7.31 (m, 0.5H), 7.27 - 7.13 (m, 1.5H), 7.03 (d, J = 5.3 Hz, 0.5H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 6.92 - 6.85 (m, 0.5H), 6.42 (d, J = 5.3 Hz, 0.5H), 5.87 (s, 0.5H), 5.80 (s, 0.5H), 5.69 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 5.56 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 5.48 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 5.33 (d, J = 14.4 Hz, 0.5H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 0.5H), 3.90 - 3.81 (m, 0.5H), 3.69 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 0.5H), 2.91 (t, J = 11.0 Hz, 0.5H)。

【0127】

ジアステレオマー１．５．２：LC MS, m/z 454 (M+1); ： ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.80 (br.s, 1H), 7.43 (dd, J = 18.2, 8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 4.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 11.0 Hz, 1H)。

【0128】

ジアステレオマー１．６．２：LC MS, m/z 454 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 17.9, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.2 Hz, 1H)。

【0129】

実施例１１．（｛（１２ａＲ）－１２－［（４Ｓ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，６，８，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）炭酸メチル１．５．４および（｛（１２ａＲ）－１２－［（４Ｒ）－７，８－ジフルオロ－４，９－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］［２］ベンゾチエピン－４－イル］－６，８－ジオキソ－３，４，６，８，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）炭酸メチル１．６．４
プロドラッグ１．５．４および１．６．４を、実施例６に記載される条件に類似した条件下で、それぞれのジアステレオマー１．５．２および１．６．２から開始して調製した。プロドラッグ１．５．４：ＬＣ ＭＳ、ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋１）。プロドラッグ１．６．４：ＬＣ ＭＳ、ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋１）。

【0130】

実施例１２．（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン１．７．１およびそのジアステレオマー１．８．１、１．９．１
酢酸エチル中の１７．５ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）の５０％Ｔ_３Ｒ中の９００ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－с］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（２）および６０５ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メタノール（５）の混合物に、５２８ｍｇ（５．４ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、混合物を５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。得られた生成物を、純粋な酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、それぞれの分画を蒸発させて、２４０ｍｇの生成物（１．７．１）：ＬＣ ＭＳ（２０分）：Ｒｔ＝１５．５３（２２０ｎｍ）、ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋１）を得て、これは、（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．８．１）および（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．９．１）からなり、これを、分取キラルカラムフェノメネックスＬｕｘ ５ｕセルロース－４、ＡＸＩＡ Ｆ、２５０×３０．００ｍｍで分離した。流速：２５ｍｌ／分；デテクター：ＵＶ、２５４ｎｍ；一定の移動相の組成：８０：２０のアセトニトリル－イソプロパノール。

【0131】

ジアステレオマー１．８．１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 3.97 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 2.96 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。

【0132】

ジアステレオマー１．９．１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.32 (m, 8H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 6.61 - 6.46 (m, 1H), 5.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.60 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 1H)。

【0133】

ジクロロメタン－ヘキサンの混合物からのジアステレオマー１．９．１の結晶化の後、得られた結晶をＸＲＤ方法を使用して分析した。得られたデータ（図３、表５）から、その立体化学構造が確認された。

【0134】

【表5】

【0135】

実施例１３．（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．７．２）およびそのジアステレオマー１．８．２および１．９．２
３ｍｌのジメチルアセトアミド中の６４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）誘導体１．７．１、１．８．１または１．９１の溶液に、４０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌを添加し、反応物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、残留物をＨＰＬＣによって精製して、（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．７．２）を得た：ＬＣ ＭＳ（２０分）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲデータに従って、混合物中のジアステレオ異性体１．８．２および１．９．２の比率は、１．５：１であった；（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（１０Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．８．２）：ＬＣ ＭＳ（２０分）、Ｒｔ＝１３．９９（２２０ｎｍ）、ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋１）、¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 - 7.76 (m, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 2H), 7.33 - 7.13 (m, 6H), 5.74 (s, 1H), 5.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 1H)、および（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－［（１０Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．９．２）：ＬＣ ＭＳ（２０分）、Ｒｔ＝１４．３２（２２０ｎｍ）、ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋１）、¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 18.9, 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.03 (t, J = 11.1 Hz, 1H)。

【0136】

実施例１４．（１２ａＲ）－１２－［（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－３，４，６，８，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．８．４）および（１２ａＲ）－１２－［（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－７－ヒドロキシ－６，８－ジオキソ－３，４，６，８，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．９．４）
上記の化合物を、化合物１．１．４、１．２．４、および１．３．４と同様に実施例７から調製した。

【0137】

ジアステレオ異性体１．８．４：ＬＣ ＭＳ（２０分）、ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋１）、¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz, 80 °C) δ 7.76 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 5H), 5.73 (m, 1H), 5.66 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.10 (m, 1H)。

【0138】

ジアステレオ異性体１．９．４：ＬＣ ＭＳ（２０分）、ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋１）、¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz, 80 °C) δ 7.65 (m, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 5.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.95 (m, 1H)。

【0139】

実施例１５．（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１２－｛（３，４－ジフルオロフェニル）［２－（メチルチオ）フェニル］メチル｝－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－с］ピリド［２，１－е］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１０．１）およびそのジアステレオマー１．１１．１および１．１２．１
４００ｍｇ（１．２２２ｍｍｏｌ、１当量）の７－（ベンジルオキシ）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－с］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（２）および３５８ｍｇ（１．３４４ｍｍｏｌ、１．１当量）の（３，４－ジフルオロフェニル）［２－（メチルチオ）フェニル］メタノール（６）の混合物に、酢酸エチル中の１１６６．５ｍｇ（１．８３３ｍｍｏｌ、１．５当量）の５０％Ｔ_３Ｒおよび０．４ｍｌ酢酸エチルを添加した。この懸濁液に、２３５ｍｇ（２．４４４ｍｍｏｌ、２当量）のメタンスルホン酸を添加し、混合物をＣＥＭマイクロ波リアクターで１００℃で５．５時間加熱した。氷で冷却しながら反応混合物に水（４ｍｌ）を添加し、混合物を氷槽中で１時間撹拌した。次いで、３０ｍｌの水を添加し、有機相を３０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。そのジアステレオマー１．１１．１および１．１２．１からなる生成物１．１０．１を部分的に脱ベンジル化し、それゆえに、混合物をそれ以上精製しないで次の段階に使用した。ＬＣ ＭＳ（３分）：Ｒｔ＝１．４０（２２０ｎｍ）、ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋１）。

【0140】

実施例１６．（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－｛（３，４－ジフルオロフェニル）［２－（メチルチオ）フェニル］メチル｝－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－с］ピリド［２，１－е］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１０．２）はそのジアステレオマー１．１１．２および１．１２．２からなる
実施例１５で調製された生成物を、１０ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解させ、２５９ｍｇ（６．１１ｍｍｏｌ、５当量）のＬｉＣｌをこの溶液に添加した。混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、次いで５０ｍｌの０．５Ｍ ＨＣｌを残留物に添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌し、得られた残留物をろ過して除いた。残留物を水で洗浄し、風乾させた。生成物をＨＰＬＣによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲデータによれば、生成物１．１０．２（ＬＣ ＭＳ（２０分）：Ｒｔ＝１４．４９（２２０ｎｍ）、ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋１））は、６０：４０の比率でジアステレオマー１．１１．２および１．１２．２からなっていた。

【0141】

実施例１７．（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１２－１２－ジフェニルメチル－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１３．１）
酢酸エチル中の７．４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の５０％Ｔ_３Ｒ中の３８０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の７－（ベンジルオキシ）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－с］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（２）および２１４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のジフェニルメタノール（７）の混合物に、２２３ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで５０ｍｌの酢酸エチルを添加した。混合物を５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。得られた生成物を、酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。それぞれの分画を蒸発させて、４０７ｍｇ（７１％）の生成物１．１３．１を得た：ＬＣ ＭＳ（２０ｍｉｎ）、Ｒｔ＝１７．１０（２２０ｎｍ）、ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋１）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 5.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.23 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。

【0142】

実施例１８．（１２ａＲ）－７－ヒドロキシ－１２－ジフェニルメチル－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１３．２）
５ｍｌのジメチルアセトアミド中の３６０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１２－ジフェニルメチル－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１３．１）の溶液に、１５５ｍｇ（３．６５ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌを添加し、反応物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで反応物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、５０ｍｌの０．５ＮのＨＣｌを残留物に添加し、生成物を３０ｍｌずつのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、６２ｍｇの生成物１．１３．２を得た：ＬＣ ＭＳ（２０分）、Ｒｔ＝１２．８５（２２０ｎｍ）、ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 5.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H)。

【0143】

実施例１９．（｛（１２ａＲ）－１２－ジフェニルメチル－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１３．４）
プロドラッグ１．１３．４を、（｛（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－４，８－ジオキソ－３，４，６，８，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１．４）の合成に類似した実施例７に記載される条件下で調製した。

【0144】

プロドラッグ１．１３．４：ＬＣ ＭＳ（２０分）、Ｒｔ＝１２．８５（２２０ｎｍ）、ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋１）； ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 5.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J₁ = 10.0 Hz, J₂ = 2.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J₁ = 10.8 Hz, J₂ = 2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (dd, J₁ = 11.2 Hz, J₂ = 2.8 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.01 (dt, J₁ = 12.4 Hz, J₂= 2.8 Hz, 1H)。

【0145】

実施例２０．（１２ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１２－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１４．１）
酢酸エチル中の１９．４ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）の５０％Ｔ_３Ｒ中の０．６７ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の７－（ベンジルオキシ）－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－с］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（２）および１．０ｇ（３．１ｍｏｌ）のビス（４－フルオロフェニル）メタノール（８）の混合物に、０．５９ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、反応物を２００ｍｌの飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。得られた生成物を、酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。対応する分画を蒸発させることで、生成物１．１４．１を得た：ＬＣ ＭＳ（２０分）、Ｒｔ＝１５．６６（２２０ｎｍ）、ｍ／ｚ５３０（Ｍ＝１）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 8H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 11.4 Hz, 1H)。

【0146】

実施例２１．（１２ａＲ）－１２－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］－７－ヒドロキシ－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン（１．１４．２）
生成物１．１４．２：ＬＣ ＭＳ（２０分）、Ｒｔ＝１２．７２（２２０ｎｍ）、ｍ／ｚ４４０；¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.61 (br.s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.39 - 7.18 (m, 5H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.77 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 4.37 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.39 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.1 Hz, 1H)を、化合物１．１３．２の合成のために実施例１７に記載される条件下で調製した。

【0147】

実施例２２．（｛（１２ａＲ）－１２－［ビス（４－フルオロフェニル））メチル］－３，４，１２，１２ａ－エトキシ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１４．４）
プロドラッグ１．１４．４を、（｛（１２ａＲ）－１２－［（１０Ｓ）－５，１０－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］［２］ベンゾチエピン－１０－イル］－４，８－ジオキソ－３，４，６，８，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル｝オキシ）メチルメチルカーボネート（１．１．４）の合成のために実施例７に記載される条件下で調製した。

【0148】

プロドラッグ１．１４．４：ＬＣ ＭＳ（２０分）、Ｒｔ＝１２．８５（２２０ｎｍ）、ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋１）；¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.73 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50 (dd, J₁ = 10.0 Hz, J₂= 3.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J₁ = 10.8 Hz, J₂= 2.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (dd, J₁ = 11.2 Hz, J₂ = 3.2 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.26 (dt, J₁ = 11.6 Hz, J₂= 2.0 Hz, 1H), 3.05 (dt, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 3.2 Hz, 1H)。

【0149】

実施例２３．酵素免疫検査（ＥＩＡ）手順を使用したＭＤＣＫ細胞培養におけるインフルエンザウイルス単離株に対する新規の阻害剤のインビトロにおける活性の評価
ＩｍＱｕｅｓｔ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓのプロトコール１（米国メリーランド州フレデリック）を使用して、インフルエンザａ／カリフォルニア／２００９（Ｈ１Ｎ１）単離株の化合物の活性を決定した。

【0150】

細胞の調製。ＭＤＣＫ細胞（イヌ腎臓細胞、ＣＣＬ－３４）をＡＴＣＣから得て、抗ウイルス性分析での使用の前に、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、および０．１ｍＭのＮＥＡＡを添加したＤＭＥＭ、ならびにＴ－７５フラスコ中で継代した。分析の前の日に、細胞を１：２に分離して、それらを感染させるプロセスにおいて、確実にそれらを指数増殖期の状態にした。血球計算器およびトリパンブルーを用いた色素の排出を使用して、細胞数およびその生存率の決定を実行した。細胞生存率は、分析に使用される細胞の場合、９５％より高かった。細胞を、組織培養培地中、細胞１×１０^４個／ウェルで再懸濁し、１００μｌの体積で平底マイクロタイタープレートに添加した。プレートを３７℃／５％ＣＯ_２で一晩インキュベートして、細胞接着を可能にした。

【0151】

ウイルスの調製。インフルエンザＡ／ＣＡ／０４／０９（ＮＲ－１３６８５－）のウイルスをＢＥＩリソース（BEI Resources）（バージニア州マナサス）から得て、ＭＤＣＫ細胞中で増殖させて、ソースウイルスのプールを生産した。事前に滴定したウイルスアリコートを冷凍庫（－８０℃）から取り出し、バイオセーフティーキャビネット中でそのままゆっくり室温に融解させた。ウイルスを再懸濁し、アッセイ媒体（ＤＭＥＭに、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｅ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、および１μｇ／ｍｌのＴＰＣＫ処理したトリプシンを加えたもの）で希釈することにより、感染の４日後に各１００μｌウェルに添加しようとするウイルスの細胞の８５～９５％を致死させる量（ＭＯＩ０．０１）を決定した。

【0152】

プレート様式。各プレートは、細胞対照（細胞のみ）のためのウェル、ウイルス対照（細胞とウイルス）のためのウェル、比色薬物対照（薬のみ）のためのウェル、および実験ウェル（薬と細胞とウイルス）含有していた。化合物１種につき５回の半分希釈で、サンプルを有効性に関して３回試験した。

【0153】

ＸＴＴの効力および毒性。３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターでのインキュベーションの後、試験プレートを、ＸＴＴ（２，３－ビス（２－メトキシ－４－ニトロ－５－スルホフェニル）－５－［（フェニルアミノ）カルボニル］－２Ｈ－テトラゾリウム水酸化物、シグマ－アルドリッチ（Sigma-Aldrich））テトラゾリウム色素で染色した。ＸＴＴ－テトラゾリウムは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリアの酵素によって代謝されて可溶性生成物のホルマザンになり、これは、抗ウイルス性試験物質による、ウイルス誘発性の細胞破壊の阻害の迅速な定量分析を可能にする。ＸＴＴ溶液を、ＲＰＭＩ１６４０中の１ｍｇ／ｍｌのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（metasulfate）の溶液（ＰＭＳ、シグマ－アルドリッチ）をＰＢＳ中の０．１５ｍｇ／ｍｌの濃度で調製し、暗所で、－２０℃で貯蔵した。ＸＴＴ／ＰＭＳソース材料を使用直前に、ＸＴＴ溶液１ｍｌ当たり４０．μｌのＰＭＳを添加することによって調製した。５０マイクロリットルのＸＴＴ／ＰＭＳを各ウェルに添加し、プレートを３７℃で４時間、再びインキュベートした。プレートを接着性のプレートシーラーで密封してシールし、穏やかに振盪するか、または数回ひっくり返して、可溶性生成物のホルマザンを混合し、プレートを、モレキュラーデバイス（Molecular Devices）のＶｍａｘマイクロプレートリーダーを使用して、分光光度法により４５０／６５０ｎｍで読んだ。

【0154】

データ分析。生データをソフトマックス・プロ（Softmax Pro）ソフトウェアから収集し、４つの適合パラメーターの計算による分析のためのマイクロソフト（Microsoft）のエクセル（Excel）XLfit4スプレッドシートにインポートした。

【0155】

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera（Mechnikov NIIVS、モスクワ）のプロトコール２を適用して、インフルエンザ単離株Ａ／アイチ／２／６９（Ｈ３Ｎ２）およびＡ／パース／２６５／２００９（Ｈ１Ｎ１ｐｄｍ０９）（Ｈ２７５Ｙ）の化合物の活性を決定した。

【0156】

新規の阻害剤（Ｊおよびプロトタイプの抗インフルエンザ活性を決定するために、ＭＤＣＫ細胞を、細胞３００００～３５０００個／ウェルの平均密度でコースター（Costar）の９６－ウェルプレートにプレーティングし、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）中、５％ウシ胎児血清および１０ｍＭのグルタミンの存在下で完全な単分子層として増殖させた。ウイルスに感染させる前に、細胞を無血清培地で２回洗浄した。試験化合物を、１００μｌのＥＭＥＭ中の２倍濃度で細胞に添加した。同じ培地を、ウイルス対照（１００μｌ）および細胞対照（２００μｌ）に添加した。本発明者らはヒトインフルエンザウイルス株を使用したため、試験サンプルおよびウイルス希釈物を、２．５μｇ／ｍｌのＴＲＮＣトリプシンを添加した培地で調製した。細胞を試験薬物と共に３７℃で２時間インキュベートした後、５μｇ／ｍｌのＴＲＮＣトリプシンを含む培地で希釈した１００μｌの尿膜ウイルス（０．１～５ＰＦＵ／細胞）を、細胞対照を除くウェルに添加した。次いでプレートを、５％ＣＯ_２中、３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の８０％アセトンで２０分固定し、ウェルを乾燥させ、０．０５％トウィーン（Tween）２０を合わせたＰＢＳ（ＥＩＡ溶液）で３回洗浄した。全ての後続の洗浄手順で前記溶液を使用した。次いで、１％胎児血清および０．０５％トウィーン２０を含む１００μｌのＰＢＳ溶液を添加し、細胞を３７℃で３０分インキュベートした。溶液を除去した後、ＥＩＡ溶液で１：１０００に希釈したインフルエンザＡ型ウイルスの内部タンパク質（ＮＰ＋Ｍ１）に対するモノクローナル抗体（ＭＣＡＳ）１００μｌを細胞に添加した。３７℃で１時間の抗体とのインキュベーションおよびそれに続く３回洗浄の後に、１：５０００希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼで標識したマウスＩｇＧに対するウサギＩｇＧの１００μｌをウェルに添加し、細胞を３７℃でさらに１時間インキュベートした。４回洗浄の後、ウェルに０．００３％Ｈ_２Ｏ_２を含有するｐＨ５．０の０．００３％クエン酸緩衝液中の１００μｌのｏ－フェニレンジアミンの０．０５％溶液を添加することによって、結合したペルオキシダーゼを出現させた。プレートを色が出現するまで暗所で１５～３０分維持し、５０μｌの４ＮのＨ_２ＳＯ_４を添加することによって反応を止め、光学密度（ＯＤ）を、自動分光光度計で、４５０ｎｍの波長で測定した。細胞対照の場合、ウイルスに感染していないウェルを使用した。試験化合物によるウイルス増殖阻害のパーセンテージは、式：阻害のパーセンテージ＝１００－（実験のＯＤ－細胞対照のＯＤ／化合物の非存在下のウイルス対照のＯＤ－細胞対照のＯＤ）によって計算した。実験の１つのポイントにつき、４つのプレートウェルを使用した。それぞれの値はこの実験から計算された相加平均を表す。ＯＤ値を５０％低減させる薬物の濃度を５０％阻害濃度として採用した（ＩＣ_５０）。表３に、ＭＤＣＫ細胞培養におけるインフルエンザＡ型ウイルス単離株における新規の阻害剤およびバロキサビルの抗ウイルス活性を示す。

【0157】

実施例２４．錠剤の形態の医薬組成物
デンプン（１７００ｍｇ）、すりつぶしたラクトース（１７００ｍｇ）、タルク（４００ｍｇ）、および１２００ｍｇのプロドラッグ１．１．４、または１．１１．４、または１．１４．４を混合し、バーにプレスした。得られたバーを顆粒に粉砕し、篩にかけて、１４～１６メッシュサイズの顆粒を収集した。この方法で得られた顆粒を、それぞれ８０または１６０ｍｇの重さの好適な形状を有する錠剤に成形した。

【0158】

実施例２５．カプセル剤の形態の医薬組成物
式１．１．４または１．１１．４または１．１４．４のプロドラッグをラクトース粉末と２：１の比率で徹底的に混合した。得られた粉末混合物を、好適なサイズのゼラチンカプセルに、各カプセル中３６または７２ｍｇで充填した。

【産業上の利用可能性】

【0159】

本発明は、医学および獣医学において使用することができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】