特表2022-539997生体組織の置換および再生のためのプラグ形状インプラントならびにそのインプラントを調製するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-14
(54)【発明の名称】生体組織の置換および再生のためのプラグ形状インプラントならびにそのインプラントを調製するための方法
(51)【国際特許分類】
A61F 2/30 20060101AFI20220907BHJP
【ＦＩ】
A61F2/30
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2021576652
(86)(22)【出願日】2020-06-23
(85)【翻訳文提出日】2022-01-07
(86)【国際出願番号】 NL2020050412
(87)【国際公開番号】W WO2020263087
(87)【国際公開日】2020-12-30
(31)【優先権主張番号】2023398
(32)【優先日】2019-06-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】NL
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521559153
【氏名又は名称】ジョイントスフィア ビー．ヴィー．
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ハームセン，エジディウス ゲラルダス マリア
(72)【発明者】
【氏名】ヴァン ブール，エヴァラルダス ヨハネス フベルタス
(72)【発明者】
【氏名】メルソン，ジレ ウィリアム
(72)【発明者】
【氏名】フランセン，ペトラス マテウス エジディウス アドリアヌス
【テーマコード（参考）】
4C097
【Ｆターム（参考）】
4C097AA03
4C097BB01
4C097BB09
4C097CC01
4C097CC06
4C097DD02
4C097DD04
4C097DD10
4C097EE04
4C097EE19
4C097FF05
4C097SC09
(57)【要約】
プラグの形状の生体組織の置換および再生のための非生分解性インプラントであって、骨組織に固定するように構成されたベースセクション（２）と、軟骨層の中間および深部ゾーンの軟骨組織を置換するように構成され、かつ少なくとも０．２ｍｍの厚さを有する中間セクション（３）と、軟骨組織をその上および中に成長させるように構成され、ひいては軟骨層の表面ゾーンを再生する上部セクション（４）と、を備え、中間および上部セクションは、同じ熱可塑性エラストマー材料を含み、これは、上部セクションにおいて多孔質であり、かつ中間セクションにおいて非多孔質であり、熱可塑性エラストマー材料は、ウレタンおよび尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含み、かつ軟骨再生特性を有する追加のペプチド化合物を実質的に含まず、ベースセクション材料は、チタンまたはチタン合金などの生体適合性金属、焼結結晶性ヒドロキシアパタイトなどのセラミック、リン酸鉱物などの鉱物、およびポリマー、任意選択でヒドロゲルポリマー、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つを含む、非生分解性インプラント。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
プラグの形状の生体組織の置換および再生のための非生分解性インプラントであって、骨組織に固定するように構成されたベースセクションと、軟骨層の中間および深部ゾーンの軟骨組織を置換するように構成され、かつ少なくとも０．２ｍｍの厚さを有する中間セクションと、軟骨組織をその上および中に成長させるように構成され、ひいては前記軟骨層の表面ゾーンを再生する上部セクションと、を備え、前記中間および上部セクションが、同じ熱可塑性エラストマー材料を含み、前記熱可塑性エラストマー材料が、前記上部セクションにおいて多孔質であり、かつ前記中間セクションにおいて非多孔質であり、前記熱可塑性エラストマー材料が、ウレタンおよび尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含み、かつ軟骨再生特性を有する追加のペプチド化合物を実質的に含まず、前記ベースセクション材料が、チタンまたはチタン合金などの生体適合性金属、焼結結晶性ヒドロキシアパタイトなどのセラミック、リン酸鉱物などの鉱物、およびポリマー、任意選択でヒドロゲルポリマー、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つを含む、非生分解性インプラント。
【請求項2】
前記熱可塑性エラストマー材料が、カーボネート基をさらに含む、請求項１に記載のインプラント。
【請求項3】
前記熱可塑性エラストマー材料が、ポリ－ウレタン－ビス尿素－アルキレンカーボネートを含む、請求項１または２に記載のインプラント。
【請求項4】
前記熱可塑性エラストマー材料が、脂肪族である、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項5】
前記中間セクションの前記エラストマー材料が、室温で１０ＭＰａ未満、より好ましくは５ＭＰａ未満の弾性率を有する、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項6】
前記上部セクションの前記多孔質エラストマー材料が、室温で、前記中間セクションの前記エラストマー材料の前記弾性率の８０％未満の弾性率を有する、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項7】
前記ベースセクションが、非多孔質ベースセクション材料のコアと、多孔質ベースセクション材料の円周シェルと、を備え、前記シェルが、前記ベースセクションの最大直径の１０％未満である厚さを有する、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項8】
前記ベースセクションが、上面と底面との間に延在し、多孔質ベースセクション材料の層を備え、前記層が、前記上面に隣接し、前記ベースセクションの最大高さの１０％未満である厚さを有し、前記層内の前記ベースセクション材料の細孔が、生体適合性エラストマー材料を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項9】
前記ベースセクション材料が、チタン、ジルコニウム、クロム、アルミニウム、ステンレス鋼、ハフニウム、タンタルもしくはモリブデン、およびそれらの合金、またはそれらの任意の組み合わせから選択される金属を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項10】
前記ベースセクション材料が、酸化物、窒化物、炭化物およびホウ化物、もしくはそれらの任意の組み合わせから選択されるセラミックまたは鉱物を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項11】
前記ベースセクション材料が、コラーゲン、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、キチン、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、水膨潤性Ｎ－ビニルラクタム、デンプングラフトコポリマー、およびこれらの誘導体、ならびにこれらの組み合わせを含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項12】
前記ベースセクション材料が、非ヒドロゲルポリマー、好ましくは、ポリエーテル－ケトン－ケトン（ＰＥＫＫ）、ポリエーテル－エーテル－ケトン（ＰＥＥＫ）、およびポリエーテル－ケトン－エーテル－ケトン－ケトン（ＰＥＫＥＫＫ）などのポリアリールエーテルケトンポリマーを含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項13】
前記ポリアリールエーテルケトンポリマーの総体積に対して２０％未満の多孔度を有する、実質的に非多孔質のポリアリールエーテルケトンポリマーを含む、請求項１２に記載のインプラント。
【請求項14】
前記ベースセクションが、非多孔質ポリアリールエーテルケトンポリマーを含む、請求項１２または１３に記載のインプラント。
【請求項15】
好ましくは前記ベースセクションに提供される、医療用画像化のための造影剤もしくは放射性医薬品または本体をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項16】
前記ベースセクションの前記上面が、不規則性または起伏を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項17】
前記ベースセクションが、前記エラストマー材料を含む中央に配置された空洞を備える、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項18】
前記ベースセクションが、不規則性または起伏を有する外面を備える、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項19】
前記インプラントの上面が、移植されたときに、好ましくは０．１～１ｍｍの距離にわたって、骨軟骨構造上に存在する軟骨の上面の下になるように、前記ベースセクションの高さ、非多孔質中間セクションの高さ、および多孔質上部セクションの高さが選択される、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項20】
前記中間セクションの底面が、移植されたときに、骨軟骨構造上に存在する軟骨の底面とほぼ同じレベルとなるように、前記ベースセクションの高さ、前記非多孔質中間セクションの高さ、および前記多孔質上部セクションの高さが選択される、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項21】
わずかに湾曲した上面を有する上部セクションを備え、矢状面および／または内側－外側面において１５ｍｍ～１５０ｍｍの範囲の曲率半径を有する、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項22】
前記ベースセクション材料が、繊維状もしくは粒子状のポリマーおよび／または金属からなる群から選択される強化材料を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項23】
先行請求項のいずれか一項に記載のインプラントの調製のための方法であって、ａ）室温で型内にベースセクションを提供することであって、前記ベースセクションが、生体適合性金属、セラミック、リン酸鉱物などの鉱物、およびポリマー、任意選択でヒドロゲルポリマー、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つを含むベースセクション材料と、前記ベースセクションの上部に熱可塑性エラストマー材料の顆粒と、を含み、前記熱可塑性材料が、ウレタン基および尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含み、軟骨再生特性を有する追加のペプチド化合物を実質的に含まない、提供することと、
ｂ）前記熱可塑性エラストマー材料が溶融して前記ベースセクションと融合するように、前記型を閉じ、１～２ＧＰａの圧力下で１００℃～２５０℃の温度まで上記アセンブリを加熱することと、
ｃ）前記アセンブリを室温まで冷却して、前記熱可塑性エラストマー材料を固め、前記型を開くことと、
ｄ）前記型を開く前または開いた後のいずれかに、前記熱可塑性エラストマー材料の上部セクションに細孔を設けることと、を含む、方法。
【請求項24】
工程ｂ）の後に、前記型が開かれ、前記熱可塑性エラストマー材料の追加の顆粒が前記型に加えられ、工程ｂ）が繰り返される、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記インプラントの上面が、好ましくは０．１～１ｍｍの距離にわたって、前記骨軟骨構造上の前記軟骨層の上面の下にある、請求項１～２２のいずれか一項に記載のインプラントを含む、骨軟骨構造。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、プラグの形状の生体組織の置換および再生のためのインプラントに関する。本発明は、特に、プラグの形状の骨軟骨構造の置換および再生のためのインプラントに関する。本発明はさらに、インプラントの調製のための方法、およびインプラントを含む骨軟骨構造に関する。
【背景技術】
【0002】
骨軟骨構造とは、軟骨および骨を含む構造を指す。典型的な骨軟骨構造は、大腿骨（ｔｈｉｇｈｂｏｎｅ）（大腿骨（ｆｅｍｕｒ））、脛骨（ｓｈｉｎｂｏｎｅ）（脛骨（ｔｉｂｉａ））、および膝蓋骨（ｋｎｅｅｃａｐ）（膝蓋骨（ｐａｔｅｌｌａ））に見出すことができる。骨の表面は関節（硝子質）軟骨の比較的厚い層で覆われているため、このような構造は互いにぴったりとはまり、スムーズに動く。（骨）軟骨欠損は、関節軟骨および任意に下にある（軟骨下）骨へのあらゆるタイプの損傷である。通常、（骨）軟骨欠損は、例えば、大腿骨と脛骨の末端、および膝蓋骨の後ろの特定の体重負荷スポットに現れる。これらは、動きを妨げる、粗い軟骨、小さな骨および軟骨の断片から、完全な軟骨の喪失の範囲にまで及ぶ可能性がある。
【0003】
関節面の外傷は、スポーツを実施している若い活動的な人々において、または事故に続くものとして一般的である。病変は軟骨層のみを含み得るが、多くの場合、下にある軟骨下骨も含み得る。関節軟骨は治癒する傾向が非常に低く、修復組織は元の組織よりも質的に劣っている。これは常に何年にもわたって変形性関節症（ＯＡ）の形成につながり、このことは高齢者の障害と生活の質の低下の主な原因である。この状態の標準的な治療法は、最終的には人工関節による関節置換術である。臨床的には効果的であるが、非生物学的インプラントは１０～２０年より長くは持続せず、修正手術ははるかに効果が低く、非常に費用がかかる。この理由のため、多くの研究が生涯続く生物学的再生治療の開発に捧げられている。しかしながら、有望なインビトロの結果にもかかわらず、これまでのところ、実際の生活状態で長期間にわたって現在の標準治療よりも効果的であることが証明されている解決策は１つもない。
【0004】
軟骨層は神経線維を欠いているため、患者は損傷の重症度に気づいていないことがよくある。最終段階中、患部の関節は骨でこすることからなり、激しい痛みと可動性の制限をもたらす。患者が医学的処置を求めるときまでに、痛みを和らげ、軟骨の損傷を修復するために外科的介入が必要になる場合がある。このような外科的介入を回避または延期するために、関節用のインプラントが開発されている。これらは、軟骨損傷の初期段階で骨構造に埋め込むことができ、したがって、関節の見過ごされていない変性を回避するために、予防的治療のために提供され得る。
【0005】
膝などの関節の関節軟骨損傷を治療するために、最も保守的で非侵襲的な選択肢から始まり、損傷が関節全体に広がっている場合は関節全体の置換で終わる多くの治療方法が利用可能である。現在利用可能な治療法には、初期段階の抗炎症薬が含まれる。これらは痛みを和らげることができるが、関節炎の症状への影響は限定的であり、さらに関節組織を修復しない。関節鏡によるデブリードメントなどの軟骨修復法は、少なくとも組織の変性を遅らせることを試みる。しかしながら、これらの方法は、軟組織の修復に部分的にしか効果がなく、関節の間隔を復元したり、または関節の安定性を改善したりすることはない。関節置換術（関節形成術）は、痛みを和らげ、可動性を回復するための他のすべての選択肢が失敗したか、もはや効果がない場合の最終的な解決策とみなされる。関節形成術は効果的であり得るが、この手順は極度に侵襲的で、技術的に困難であり、そして将来の治療選択肢を損なう可能性がある。軟骨の再生もまた、より具体的には、組織工学技術によって試みられている。足場と組み合わせた細胞、遺伝子および成長因子の使用は、機能的で生存可能な関節軟骨の再生において基本的な役割を果たす。これらのすべてのアプローチは、細胞レベルで身体の通常の治癒または修復のプロセスを刺激することに基づいている。これらの化合物の多くは、織られたポリ乳酸ベースのポリマーまたはコラーゲン繊維を含む様々な担体またはマトリックス上で送達される。軟骨を再生するための様々な試みにもかかわらず、関節軟骨の欠陥を修復するための信頼できかつ証明された治療法は現在存在していない。
【0006】
別の標準治療は、より小さな病変（≦２ｃｍ２）に対するマイクロフラクチャー（ＭＦｘ）およびより大きな病変（＞２ｃｍ２）に対する自己軟骨細胞移植（ＡＣＩ）からなる。しかし、これらの技術を用いて再生された軟骨組織は、関節の生体力学的課題に耐えることができず、すでに１８か月以内に変性し始める。したがって、人工関節による関節置換術の大幅な遅延は、それを防ぐことは言うまでもなく、不可能である。
【発明の概要】
【0007】
本発明の目的は、負荷分散の改善ならびに軟骨再生特性を有するプラグの形状の生体組織の置換および再生のためのインプラントを提供することである。別の目的は、骨軟骨構造の置換および再生のためのそのようなプラグ形状のインプラントを提供することである。さらに別の目的は、インプラントの調製のための方法を提供することである。本発明はさらに、関節軟骨病変を耐久性のある方法で修復することができ、人工関節による関節置換を少なくとも延期し、好ましくは防止するインプラントを提供することを目的としている。
【0008】
上記および他の目的は、請求項１に記載のプラグ形状のインプラントによって提供される。特にプラグ形状の非生分解性インプラントは、骨組織に固定するように構成されたベースセクションと、軟骨層の中間および深部ゾーンの軟骨組織を置換するように構成され、少なくとも０．２ｍｍの厚さを有する中間セクションと、軟骨組織をその上および中に成長させるように構成され、したがって、軟骨層の表面ゾーンを再生する上部セクションと、を備え、中間および上部セクションは、同じ熱可塑性エラストマー材料を含み、これは、上部セクションにおいて多孔質であり、かつ中間セクションにおいて非多孔質であり、熱可塑性エラストマー材料は、ウレタン基および尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含み、かつ軟骨再生特性を有する追加のペプチド化合物を実質的に含まず、ベースセクション材料が、生体適合性金属、セラミック、リン酸鉱物などの鉱物、およびポリマー、任意選択でヒドロゲルポリマー、ならびにそれらの組み合わせの１つを含む。好ましくは、熱可塑性エラストマー材料は、軟骨再生特性を有するいかなる追加の化合物も実質的に含まない。
【0009】
軟骨では、比較的薄い表面（接線）ゾーンがせん断応力からより深い層を保護し、関節軟骨の厚さの約１０％～２０％を占める。このゾーンのコラーゲン繊維（主にタイプＩＩおよびＩＸコラーゲン）はしっかりと充填され、関節面に平行に整列している（図２）。表層には比較的多数の平坦化された軟骨細胞が含まれており、この層の完全性は、より深い層の保護と維持に不可欠である。このゾーンは滑液と接触しており、軟骨の引張特性のほとんどを担っており、これによって、関節によって加えられるせん断力、引張力、および圧縮力に抵抗することができる。
【0010】
表面ゾーンの真下の深部または下の部分には、表面ゾーンと深部ゾーンの間に解剖学的かつ機能的なブリッジを提供する中間（介在または移行）ゾーンがある。中間ゾーンは、軟骨全体の体積の４０％～６０％を占め、プロテオグリカンとより厚いコラーゲン原線維が含まれている。この層では、コラーゲンは斜めに組織化されており、軟骨細胞は球状でかつ低密度である。機能的には、中間ゾーンは圧縮力に対する最初の抵抗線である。
【0011】
コラーゲン原線維が関節面に垂直に配置されていることを考えると、軟骨の深部は圧縮力に対する最大の抵抗を提供する原因となる。深部ゾーンには、放射状に配置された最大直径のコラーゲン原線維、最大のプロテオグリカン含有量、および最小の水分濃度が含まれている。軟骨細胞は通常、円柱状に配置され、コラーゲン繊維に平行で、関節線に垂直である。深部ゾーンは、関節軟骨の体積の約３０％を表す。
【0012】
ベースセクション材料は、周囲の骨に適切なレベルの機械的支持を提供し、好ましくは骨形成を可能にする任意の好適な材料で形成することができる。インプラントの中間および上部セクションの熱可塑性エラストマー材料を含む好適な材料は、生体適合性であり、そのことによって、これらの材料が、生体組織または生物に害を及ぼすことなく、それらと共存することが可能であることを意味する。さらに、本発明によるインプラントは、実質的に非生分解性であり、軟骨置換と軟骨再生を組み合わせる。本発明の文脈における非生分解性材料とは、移植されたインプラントの環境によって、より複雑でない化合物またはより少ない炭素原子を有する化合物に分解されない材料を意味する。実質的に非生分解性の材料の重量平均分子量は、移植の１年後の元の重量平均分子量と比較して、最大で２０％、より好ましくは最大で１０％、さらにより好ましくは最大で５％、さらにより好ましくは、依然として最大で１％減少する。
【0013】
ベースセクション材料として好適な金属には、チタン、ジルコニウム、クロム、アルミニウム、ステンレス鋼、ハフニウム、タンタルまたはモリブデン、およびそれらの合金、またはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。任意選択で、金属の表面層を酸化、窒化、浸炭、またはホウ素化して、コーティングされた金属ベースセクションを形成することができる。
【0014】
ベースセクション材料として好適なセラミックおよび鉱物には、酸化物、窒化物、炭化物またはホウ化物、またはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。好適な例には、生物活性ガラス、ベータリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、二相性リン酸カルシウムなどのリン酸カルシウムおよびヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、クロルアパタイト、および／またはカルシウム欠乏アパタイトなどのアパタイト、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【0015】
ベースセクション材料として好適な（ヒドロゲル）ポリマーには、コラーゲン、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、キチン、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、水膨潤性Ｎ－ビニルラクタム、デンプングラフトコポリマー、および誘導体とそれらの組み合わせが含まれる。
【0016】
ベースセクションの他の好ましい材料は、ポリアリールエーテルケトン（ＰＡＥＫ）ポリマーを含む。ＰＡＥＫポリマーは、ケトン（Ｒ－ＣＯ－Ｒ）とエーテル基（Ｒ－Ｏ－Ｒ）を交互に含む半結晶性熱可塑性ポリマーを含む。官能基間の連結基Ｒは、１，４－置換アリール基を含む。ベースセクションで使用されるＰＡＥＫポリマーは、とりわけ、ＰＥＫ（ポリエーテルケトン）、ＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）、ＰＥＫＫ（ポリエーテルケトンケトン）、ＰＥＥＫＫ（ポリエーテルエーテルケトンケトン）およびＰＥＫＥＫＫ（ポリエーテルケトンエーテルケトンケトン）を含み得る。加水分解に対するその優れた耐性のために、ベースセクションのポリアリールエーテルケトンポリマーは、本発明のインプラントにおいて有利に使用される。これは、滅菌しても分解せず、長時間体内に移植しても分解しない。これはまた、中間セクションと上部セクションのエラストマー材料に特によく結合することがわかる。
【0017】
本発明のインプラントのベースセクションで使用される材料は、それ自体で使用することができ、または一実施形態では、繊維状または粒子状のポリマーおよび／または金属からなる群から選択される強化材料を含むことができる。
【0018】
本発明のインプラントのベースセクションはまた、放射線を吸収する医療画像用の造影剤、例えば、放射線造影剤またはＭＲＩ造影剤、またはそれ自体が放射線を放出する放射性医薬品を含み得る。ベースセクションはまた、例えばタンタルなどの高融点金属を含み得る、ビーズなどの小さな固体の物体または本体を含み得る。
【0019】
プラグ形状のインプラントのベースセクションは骨アンカーとして機能するが、中間セクションと上部セクションの組み合わせは、損傷した軟骨の部分的な置換として、また軟骨再生のための足場として機能する。プラグ形状のインプラントでは、上部セクションとは、移植されたときに軟骨相に最も近いセクションを指す。ベースセクションとは、移植されたときに軟骨相から最も遠いセクションを指す。中間セクションは、上部セクションとベースセクションの間に位置している。
【0020】
水平面または垂直面を通るプラグ形状のインプラントの断面は、任意の好適な形状を有することができる。断面は、円形、正方形であり得、または六角形、八角形、または十角形などの多角形の場合がある。いくつかの実施形態では、プラグ形状のインプラントは、円錐台構造として成形されるようにテーパー状にされ得る。好ましくは、インプラントは、上部セクションよりもベースセクションでより小さな断面を有する。断面（または円筒形インプラントの場合は直径）は、ベースセクションと上部セクションの間で連続的に変化する場合があり、または、例えば、セクション間の境界面で不連続性を示す場合がある。
【0021】
インプラントがテーパー状のプロファイルを有する場合、テーパーの角度は好ましくは１°～４５°である。いくつかの実施形態では、テーパーは、約３°～３０°、より好ましくは５°～３０°、さらにより好ましくは１０°～１５°である。テーパー状のプロファイルは、骨軟骨欠損へのインプラントの挿入を容易にし、宿主組織への損傷の可能性をさらに減らす可能性がある。インプラントは、好ましくは、取り付け手段なしで使用され、そのジオメトリーおよび周囲の組織構造によって骨軟骨構造に留まる。インプラントは膝に使用することができるが、側頭顎関節、足首、股関節、肩などの他の関節にも使用され得る。
【0022】
本発明によれば、ベースセクションの上部のプラグ形状インプラントは、軟骨組織を置換するように構成された中間セクションと、軟骨組織をその上および中に成長させるように構成された上部セクションをさらに含み、中間セクションおよび上部セクションは、同じ熱可塑性エラストマー材料を含む。これは、少なくともそのビルディングブロックが化学的に同じであることを意味する。本明細書で以下に述べるように、いくつかの物理的特性、例えばそれらの重量平均分子量は異なる場合がある。熱可塑性エラストマー材料は、上部セクションが多孔質で、中間セクションが非多孔質であり、ウレタンおよび／または尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含む。さらに、熱可塑性エラストマー材料は、軟骨再生特性を有するペプチド化合物を実質的に含んでいない。驚くべきことに、本発明のインプラントは、軟骨組織を再生することができ、したがって、軟骨再生特性を示すいかなる機能性化合物の使用も回避することができることが見出された。特に、この実施形態によるインプラントは、ペプチド、例えば、ＲＧＤ配列を含むものの使用を必要としないことが見出された。これらの化合物は、インテグリンの結合を可能にし、それによって細胞接着を刺激すると言われている。
【0023】
本発明の線状ブロックコポリマーは、分子鎖間の水素結合相互作用に由来する弾性特性を有するセグメント化されたコポリマーである。このようなコポリマーは、ポリウレタンおよび／またはポリ尿素セグメントの「ハード」結晶化ブロックを含み、「ソフト」ブロックの間にポリエステルおよび／またはポリアミドの「ハード」結晶化ブロックもまた含み得る。室温では、低融点の「ソフト」ブロックは高融点の「ハード」ブロックと適合しない可能性があり、結晶化または液－液分離による相分離を引き起こす。これらのコポリマーは、セグメント化されたコポリマーの「ハード」ブロックの結晶化に起因する可逆的な物理的架橋を示す。熱可塑性エラストマーは、より高い温度、より具体的には「ハード」ブロックの融点を超える温度で任意の形状に形成することができる。一方、熱可塑性エラストマーは、低温、すなわち、典型的な体温で機械的安定性および弾性特性を提供する。このことにより、これらの材料は、ヒトまたは動物の軟骨の代替材料として特に好適である。
【0024】
熱可塑性エラストマーの構成要素は、一般に３つのビルディングブロック、例えば、ポリエーテル、ポリエステルまたはポリカーボネート骨格を有する長鎖ジオール、二官能性ジイソシアネート、そして最後に、水、別の（時には短鎖）ジオール、またはジアミンなどの鎖延長剤を含み得る。後者の鎖延長剤は、熱可塑性エラストマーにビス尿素単位をもたらすため、好ましい。
【0025】
熱可塑性エラストマー材料が脂肪族であるインプラントの実施形態が好ましい。これは、熱可塑性エラストマーのすべてのビルディングブロックに芳香族基がなく、脂肪族基のみが含まれていることを意味する。本発明の熱可塑性エラストマーは、長鎖ジオールが最初に過剰のジイソシアネートと反応してイソシアネート官能化プレポリマーを形成するワンポット手順で調製することができる。続いて、後者は、好ましいジアミンなどの鎖延長剤と反応し、これは、ウレタン基を含む高分子量の熱可塑性エラストマーポリマーの形成を生じる。ジアミンが鎖延長剤として使用される場合、熱可塑性エラストマーはビスレア基も含み、これが好ましい。
【0026】
熱可塑性エラストマーを調製するための合成手順は、「ハード」ブロック長の分布につながる可能性がある。結果として、これらのブロックコポリマーの相分離は不完全である可能性があり、「ハード」ブロックの一部、特に短いブロックはソフト相に溶解し、ガラス転移温度の上昇を引き起こす。これは、上部および中間セクションの熱可塑性エラストマー材料の低温柔軟性および弾性のためにはあまり望ましくない。「ハード」ブロックの多分散性は、広い融解範囲と、温度に依存する動的機械熱分析（ＤＭＴＡ）のゴム状のプラトーとして示される。したがって、好ましい実施形態は、実質的に均一な長さの「ハード」ブロックを含むエラストマーブロックコポリマーを含む。これらは、「ハード」ブロックオリゴマーの混合物の分別、およびその後の特定の長さ（または長さの変化）の均一な「ハード」ブロックオリゴマーと上記のプレポリマーとの共重合によって調製することができる。
【0027】
熱可塑性エラストマーは、イソシアネート官能化プレポリマーとジアミンとの鎖延長反応によって調製することができるが、アミン官能化プレポリマーとジイソシアネートとの鎖延長反応によっても調製することができる。好適な市販のジアミンおよびジイソシアネートの例には、アルキレンジアミンおよび／またはジイソシアネート、アリーレンジアミンおよび／またはジイソシアネートが含まれる。アミン官能化プレポリマーもまた市販されているか、または（容易に入手可能な）ヒドロキシ官能化プレポリマーから、シアノエチル化とそれに続くシアノ基の還元、ガブリエル合成（ハロゲン化またはトシル化とそれに続くフタルイミドによる修飾、そして最後にフタルイミド基の脱保護による一級アミン形成）、または当技術分野で知られている他の方法によって調製することができる。イソシアネート官能化プレポリマーは、ヒドロキシ官能化プレポリマーと、例えば、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、１，４－ジイソシアネートブタン、１，６－ジイソシアネートヘキサンまたは４，４’－メチレンビス（フェニルイソシアナート）などのジイソシアネートとの反応によって調製することができる。あるいは、イソシアネート官能化プレポリマーは、例えば、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルトリカーボネートとの反応によって、アミン官能化プレポリマーから調製することができる。あらゆる種類の組成物の典型的には約５００ｇ／ｍｏｌ～約５０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量のヒドロキシ官能化プレポリマーもまた有利に使用される。例には、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（エチレン－コ－プロピレン）グリコールおよびポリ（テトラヒドロフラン）などのポリエーテルのプレポリマー、ポリ（カプロラクトン）またはポリアジペートなどのポリエステル、ポリカーボネート、ポリオレフィン、ポリ（エチレン－ブチレン）などの硬化ポリオレフィンが含まれる。ポリカーボネートが好ましい。
【0028】
特に好ましいのは、ポリカーボネートのプレポリマーである。そのようなプレポリマーは、熱可塑性エラストマー材料が、ウレタンおよび／または尿素基に加えて、カーボネート基をさらに含む、一実施形態によるインプラントを生成する。そのようなインプラントは、他のインプラントよりも本発明の目的をより良好に満たすことが判明している。特に、その機械的特性がヒトまたは動物の軟骨の機械的特性に良好に適合しているという点で有益であることが判明している。驚くべきことに、移植されたインプラントにこの実施形態を使用すると、軟骨の再生が改善される。
【0029】
本発明の特に好ましい実施形態は、熱可塑性エラストマー材料がポリウレタン－ビス尿素－アルキレンカーボネート、より好ましくはポリウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネートを含むインプラントを提供する。
【0030】
線状ブロックコポリマーにおいて軟骨再生特性を有するペプチド化合物を放棄することとは別に、インプラントは、インプラントもしくはパッチ組成物、および／または損傷もしくは欠陥の中およびその周辺の細胞の移動、統合、再生、増殖、および成長を容易にし、ならびに／または損傷もしくは欠陥の治癒を促進し、ならびに／または軟骨形成性および骨形成性であり、すなわち、それぞれ、軟骨および骨を構築し、成長させおよび産生する。これらの薬剤には、サイトカイン化合物、ケモカイン化合物、化学誘引物質化合物、抗菌性化合物、抗ウイルス性化合物、抗炎症性化合物、炎症誘発性化合物、骨または軟骨再生分子、細胞、血液成分（例えば、全血および血小板）、およびそれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。強度を高め、取り付けを容易にする薬剤もまた、インプラントに含まれ得る。好ましい実施形態では、エラストマー線状ブロックコポリマーは、軟骨再生特性を有するいかなる化合物も含まない。
【0031】
本発明の文脈における実質的に非多孔質の材料とは、材料の総体積に対して２０％未満、好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％の多孔質を有する材料を意味し、さらにより好ましくは、材料の総体積の最大１％である多孔質を有する材料を意味する。多孔質材料は、微細な開口部として定義される細孔を含む。細孔は、１ｍｍ未満の直径を有するミクロ細孔であり得るか、および１ｍｍを超える直径を有するマクロ細孔であり得る。細孔は相互接続することができ、これは好ましいことであり、これは、細孔が内部で接続されているか、または部品または要素間に連続性があることを意味する。本発明の文脈における非多孔質材料は、任意のサイズの分子に対して不浸透性である材料を意味するものではなく、いくつかの小分子は実際に非多孔質材料を通過することができる可能性がある。むしろ、本発明の文脈における非多孔質材料は、滑液および／または血液に対して不浸透性である材料を表す。
【0032】
インプラントの多孔質部分の細孔サイズは、１００～１０００ミクロン、より好ましくは１００～５００ミクロン、そして最も好ましくは３００～５００ミクロンから選択することができる。
【0033】
インプラントの上部セクションおよび中間セクションに使用される熱可塑性エラストマーは、その機械的特性をヒトおよび動物の軟骨の特性に適合させることが可能にするため、特に有利である。本発明の一実施形態では、中間セクションのエラストマー材料は、室温で１０ＭＰａ未満、より好ましくは８ＭＰａ未満、７ＭＰａ未満、６ＭＰａ未満、５ＭＰａ未満、４ＭＰａ未満、３ＭＰａ未満、または２ＭＰａ未満以下の弾性率を有するインプラントを提供することができる。
【0034】
本出願の文脈において、室温は、２０～３０℃の範囲の温度、より好ましくは２５℃の温度を意味する。
【0035】
同様に、インプラントの好ましい実施形態は、上部セクションの多孔質エラストマー材料が、室温で、中間セクションのエラストマー材料の弾性率の８０％未満、より好ましくは、中間セクションのエラストマー材料の弾性率の５０％未満、さらにより好ましくは１０～５０％、さらにより好ましくは１５～４０％、そして最も好ましくは２０～３０％の弾性率を有する上部セクションを含む。このような弾性率の低下は、中間セクションの材料の多孔質を改変することによって、または例えばその重量平均分子量を変更することを通して中間セクションの材料の物理的特性を改変することによって達成することができる。
【0036】
上部セクションのエラストマー材料の多孔質は、広い範囲内で選択することができる。上部セクションのエラストマー材料の好ましい多孔質は、２０～８０体積％、より好ましくは３０～７０体積％、さらにより好ましくは４０～６０体積％、そして最も好ましくは４５～５５体積％から選択される。
【0037】
本発明の有用な実施形態は、ベースセクションが非多孔質ベースセクション材料のコアと、多孔質ベースセクション材料の、好ましくは、円周方向のシェルとを含み、シェルがベースセクションの最大直径の１０％未満である厚さを有するインプラントを提供する。他の有用な実施形態は、（円周方向の）シェルが、ベースセクションの最大直径の９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の厚さを有するインプラントを提供する。あるいは、（円周方向の）シェルの断面積は、ベースセクションの最大断面積の最大３５％をカバーする。他の有用な実施形態は、（円周方向の）シェルの断面積が、ベースセクションの最大断面積の３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、または５％未満、３％未満、または１％未満であるインプラントを提供する。
【0038】
上部および中間セクションの機械的特性の上記に開示された好ましい組み合わせを有する実施形態は、軟骨の再生を促進する傾向がある。これは、（動的）負荷中のインプラントを含む骨軟骨構造の好ましい応力（再）分布によるものと考えられている。
【0039】
本発明の別の実施形態は、ベースセクションが上面と底面との間に延在し、多孔質ベースセクション材料の層を含み、その層が上面に隣接し、ベースセクションの最大高さの１０％である厚さを有するインプラントを提供し、層内のベースセクション材料の細孔は、生体適合性エラストマー材料、好ましくはすべての細孔を含む。他の実施形態では、上面に隣接する層は、ベースセクションの最大高さの１０％未満、８％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３未満、２％未満、または１％未満の厚さを有する。上記のすべての実施形態は、中間セクション（および上部セクション）のベースセクションへの接着を様々な程度に改善することができる。同時に、ベースセクションの機械的特性、およびベースセクションによってインプラントに提供されるサポートは、適切なレベルに留まる。
【0040】
本発明の別の実施形態は、ポリアリールエーテルケトンポリマーの総体積に対して２０％未満の多孔度を有する実質的に非多孔質のポリアリールエーテルケトンポリマーを含むインプラントに関する。
【0041】
さらに別の実施形態は、ベースセクションが非多孔質ポリアリールエーテルケトンポリマーを含むインプラントを提供する。
【0042】
本発明の別の実施形態では、インプラントのベースセクションの上面は、不規則性または起伏を含む。不規則性は、例えば、鋸歯状の形状を有する隆起を含み得る。起伏は、正弦波形状のものなど、不規則または規則的であり得る。
【0043】
別の有用な実施形態は、ベースセクションが、生体適合性エラストマー材料を含む中央に配置された空洞を含むインプラントに関する。そのような空洞は、ベースセクションへの中間セクション（および上部セクション）の接着をさらに改善し得る。空洞は円筒形であってもよく、その断面は正方形または多角形であってもよい。空洞の壁はまた、不規則性または起伏を提供されてもよく、またはその平均断面積よりも大きな断面積のセクションを含み得る。そのような空洞セクションのいくつかは、機械的ロック構造を形成するために、ベースセクションの異なる高さに提供され得る。
【0044】
さらに別の実施形態は、ベースセクションが不規則性または起伏を有する外面を含むインプラントを提供する。そのような外面の不規則性は、例えば、ベースセクションの外面（の一部）上に円周方向に延びる、例えば、鋸歯状の形状を有する隆起を含み得る。起伏は、正弦波形状のものなど、不規則または規則的であってもよい。起伏は、同様に、ベースセクションの外面（の一部）上に円周方向に延びることができる。不規則性および起伏は、好適にプロファイルされた型に材料を鋳造することによって提供され得るか、あるいは、機械加工によって、例えば、成形されたインプラントの回転フライス盤によって提供され得る。
【0045】
本発明の有用な実施形態は、中間セクションが非多孔質エラストマー材料のコアと多孔質エラストマー材料の円周シェルとを含み、このシェルは中間セクションの最大直径の１０％未満の厚さを有するインプラントを提供する。他の有用な実施形態は、円周シェルが、中間セクションの最大直径の９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の厚さを有するインプラントを提供する。最大直径は、例えば、プラグ形状のインプラントがテーパー状であり、円形の断面を有する実施形態において適切である。あるいは、円周シェルの断面積は、中間セクションの最大断面積の最大３５％をカバーする。他の有用な実施形態は、円周シェルの断面積が、中間セクションの最大断面積の３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、または１％未満であるインプラントを提供する。最大断面積は、例えば、プラグ形状のインプラントがテーパー状になっている実施形態において適切である。
【0046】
プラグ型インプラントの高さは、体内での特定の用途に応じて選択され得る。高さは、例えば、３～１８ｍｍで変化し得る。本発明の有用な実施形態によれば、ベースセクションの高さ、非多孔質中間セクションの高さ、および多孔質上部セクションの高さは、移植されたときに、インプラントの上面が、骨軟骨構造上に存在する軟骨の上面の下に、好ましくは０．１～１ｍｍの距離にわたって位置するように、選択されるインプラントが提供される。この実施形態は、軟骨組織を上部セクション内だけでなく上部セクション上にも成長させることを促進し、それにより、上部セクションと新しく形成された軟骨との間に強力な固定が構築される。宿主軟骨からの軟骨細胞は、上部セクションのセグメント化されたエラストマーに対して強い親和性を有し、したがって、その表面にコロニーを形成して、インプラントの上部に新しい硝子軟骨組織を生成する傾向があることが判明した。
【0047】
別の実施形態は、ベースセクションの高さ、非多孔質中間セクションの高さ、および多孔質上部セクションの高さは、中間セクションの底面が、移植時に骨軟骨構造上に存在する軟骨の底面とほぼ同じ高さになるように選択されるインプラントを提供する。
【0048】
本発明のさらに別の実施形態は、上面がわずかに湾曲している上面セクションを提供する。矢状面における上部セクションの上面の好ましい曲率半径は、１５～１５０ｍｍ、より好ましくは１７～１２５ｍｍ、さらにより好ましくは１９～１００ｍｍ、さらにより好ましくは２１～７５ｍｍ、さらにより好ましくは２３～５０ｍｍ、そして最も好ましくは２５～３０ｍｍの範囲に選択される。この実施形態は、上面全体でほぼ等しい厚さのインプラントの上部セクションの上面に、新しい軟骨層を再生することができる。結果は、再生された軟骨の上面の半径であり得、これは、インプラントの隣の周囲の天然の軟骨層の半径とほぼ同じであり、それにより、半径の連続性を示す。インプラントの上部セクションの上面はまた、内側－外側平面において、好ましくは矢状面について上に開示された範囲を有する曲率半径で湾曲され得る。実際の実施形態では、インプラントの上部セクションの上面は、矢状面および内側－外側面で等しい曲率半径を有する。したがって、この実施形態は、球形の上面を含む。
【0049】
本発明の別の態様は、インプラントの調製のための方法を提供する。インプラントの調製のための方法が提供され、この方法は、
ａ）室温で型内に、生体適合性金属、セラミック、リン酸鉱物などの鉱物、およびポリマー、任意選択でヒドロゲルポリマー、およびそれらの組み合わせのうちの１つを含むベースセクション材料、およびベースセクションの上部にある熱可塑性エラストマー材料の顆粒を含むベースセクションを提供する工程であって、熱可塑性材料は、ウレタン基および尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含み、軟骨再生特性を有する追加のペプチド化合物が実質的に添加されていない、提供する工程と、
ｂ）熱可塑性エラストマー材料が溶融してベースセクションと融合するように、型を閉じ、１～２ＧＰａの圧力下で１００℃～２５０℃の温度まで上記のアセンブリを加熱する工程と、
ｃ）アセンブリを室温まで冷却して、熱可塑性エラストマー材料を固め、型を開く工程と、
ｄ）型を開く前または開いた後のいずれかに、熱可塑性エラストマー材料の上部セクションに細孔を設ける工程と、を含む。
ａ）室温で型内に、生体適合性金属、セラミック、リン酸鉱物などの鉱物、およびポリマー、任意選択でヒドロゲルポリマー、およびそれらの組み合わせのうちの１つを含むベースセクション材料、およびベースセクションの上部にある熱可塑性エラストマー材料の顆粒を含むベースセクションを提供する工程であって、熱可塑性材料は、ウレタン基および尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含み、軟骨再生特性を有する追加のペプチド化合物が実質的に添加されていない、提供する工程と、
ｂ）熱可塑性エラストマー材料が溶融してベースセクションと融合するように、型を閉じ、１～２ＧＰａの圧力下で１００℃～２５０℃の温度まで上記のアセンブリを加熱する工程と、
ｃ）アセンブリを室温まで冷却して、熱可塑性エラストマー材料を固め、型を開く工程と、
ｄ）型を開く前または開いた後のいずれかに、熱可塑性エラストマー材料の上部セクションに細孔を設ける工程と、を含む。
【0050】
この方法の好ましい実施形態は、工程ａ）を含み、ポリアリールエーテルケトンポリマーの総体積に対して２０％未満の多孔度を有する実質的に非多孔質のポリアリールエーテルケトンポリマーを含むベースセクション、およびベースセクションの上部にある熱可塑性エラストマー材料の顆粒が、室温で型に提供される。
【0051】
本発明の別の実施形態は、工程ｂ）の後に型が開かれ、熱可塑性エラストマー材料の追加の顆粒が型に加えられ、工程ｂ）が繰り返される方法を提供する。この方法の２段階の実施形態で添加される材料の量は、広い範囲内で選択することができる。熱可塑性エラストマー材料の顆粒の第１の添加と第２の添加との間の比率が０１：９９～９９：０１、より好ましくは３０：７０～９７：０３、そして最も好ましくは７０：３０～９５：０５から選択される場合、ますます良好な結果が得られる。
【0052】
本発明の別の実施形態は、工程ｂ）の加熱温度が１１０℃～２２５℃、より好ましくは１２０℃～２００℃、最も好ましくは１３０℃～１７５℃である方法を提供する。引用されたすべての温度範囲での好ましい圧力は、１．１～１．８ＧＰａであり、より好ましくは、１．２～１．６Ｇｐａである。
【0053】
本発明のさらに別の態様は、ウレタンおよび尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含み、軟骨再生特性を有する追加のペプチド化合物を実質的に含まない熱可塑性エラストマー材料の調製のための方法に関する。本発明によれば、この方法は、
－ジオールをジイソシアネートと反応させることによって、イソシアネート末端プレポリマーを調製することと、
－ジアミンを用いる鎖延長によるイソシアネート末端プレポリマーを重合することと、を含み、
上記の工程は、軟骨再生特性を有するペプチド化合物を除外して、より好ましくは、軟骨再生特性を有するいかなる化合物も除外して実施される。
－ジオールをジイソシアネートと反応させることによって、イソシアネート末端プレポリマーを調製することと、
－ジアミンを用いる鎖延長によるイソシアネート末端プレポリマーを重合することと、を含み、
上記の工程は、軟骨再生特性を有するペプチド化合物を除外して、より好ましくは、軟骨再生特性を有するいかなる化合物も除外して実施される。
【0054】
一実施形態による好ましい方法では、ジオールは、ポリエステルジオール、ポリエーテルジオール、好ましくはカーボネートジオール、およびそれらの組み合わせから選択される。
【0055】
別の好ましい実施形態は、ジイソシアネートがｎ－アルキレン－ジイソシアネートを含む方法を提供する。
【0056】
本発明のさらに別の好ましい実施形態は、ジアミンが一級ジアミン、好ましくはｎ－アルキレン－ジアミンを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0057】
ここで、本発明は、以下の図面および実施例によってさらに解明されるが、これらに限定されるものではない。図面においては以下の通りである。
【0058】
【図1A-1D】本発明による例示的なインプラントの４つの実施形態の概略側面図を示す。
【図2A】本発明の一実施形態によるベースセクションの概略斜視図を示す。
【図3】本発明の一実施形態による、熱可塑性ポリカーボネート材料への可能な合成経路の概略図を示す。
【図4】本発明の実施形態による、熱可塑性ポリカーボネート材料の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。
【図5A-5C】異なる加熱速度での本発明の実施形態による熱可塑性ポリカーボネート材料のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図6A-6C】は、骨軟骨構造（６Ａ）、本発明の実施形態によるインプラント（６Ｂ）を含む骨軟骨構造、および軟骨の上部／内部成長後の同じ骨軟骨構造（６Ｃ）の欠陥の概略図を示す。
【図7A-7D】本発明のさらに別の実施形態によるインプラントの４つの実施形態の概略側面図を示す。
【図8A-8C】骨軟骨構造（８Ａ）、本発明の別の実施形態によるインプラント（８Ｂ）を含む骨軟骨構造、および軟骨の上部／内部成長後の同じ骨軟骨構造（８Ｃ）の欠陥の概略図を示す。
【0059】
図１Ａを参照すると、本発明による例示的なインプラントの実施形態の側面図が示されている。プラグの形状のインプラント１は、骨組織に固定するように構成されたベースセクション２、軟骨組織を置き換えるように構成された中間セクション３、および軟骨組織をその上および中に成長させるように構成された上部セクション４を含む。中間セクション３および上部のセクション４は、同じ熱可塑性エラストマー材料を含む。この実施形態における熱可塑性エラストマー材料は、ポリウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネートを含み、その調製および特性は、以下でさらに解明される。しかし、上部セクション４は、多孔質のポリウレタン－ビス尿素－ヘキシルカーボネートを含み、一方、中間セクション３は、細孔のない同じポリウレタン－ビス尿素－ヘキシルカーボネートを含む。ベースセクション２は、非多孔質ポリアリールエーテルケトンポリマーを含み、これは、示される実施形態では、非多孔質ＰＥＫＫポリマーである。インプラント１は円筒形であり、直径１０は６ｍｍである。ベースセクション２の高さ２０、中間セクション３の高さ３０、および上部セクション４の高さ４０は、合計して最大６ｍｍの高さになる。
【0060】
図１Ｂは、本発明によるインプラントの別の実施形態の側面図を概略的に表す。プラグの形状である具体化されたインプラント１は、骨組織に固定するように構成されたベースセクション２と、軟骨組織を置き換えるように構成された中間セクション３と、軟骨組織をその上および中に成長させるように構成された上部セクション４とを再び含む。中間セクション３および上部セクション４は、同じポリウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネート材料を含み、これは、上部セクション４では多孔質であり、中間セクション３では非多孔質である。ベースセクション２は、ＰＥＫＫポリマーの総体積に対して２０％未満の多孔度を有する実質的に非多孔質のＰＥＫＫポリマーを含む。この実施形態のベースセクション２は、特に、非多孔質ＰＥＫＫポリマーのコア２１および多孔質ＰＥＫＫポリマーの円周シェル２２を含む。シェル２２は、ベースセクション２（およびインプラント１）の直径１０の約８％の厚さ２３を有する。ベースセクション２は、上面２４と底面２５との間にさらに延在し、多孔質ＰＥＫＫポリマーの層２６を含み、この層２６は、上面２４に隣接し、ベースセクション２の高さ２０の約８％の厚さ２７を有する。層２６のＰＥＫＫポリマーの細孔は、中間セクション３に由来し、製造中に層２６のＰＥＫＫポリマーの細孔に浸透した生体適合性ポリウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネートを含む。インプラントの製造のための方法については、以下でさらに説明する。図１Ａの実施形態と同様に、インプラント１は円筒形であり、直径１０が６ｍｍである。ベースセクション２の高さ２０、中間セクション３の高さ３０、および上部セクション４の高さ４０は、合計して最大６ｍｍの高さになる。
【0061】
図１Ｃは、本発明によるインプラントのさらに別の実施形態の側面図を概略的に表す。プラグの形状である具体化されたインプラント１は、骨組織に固定するように構成されたベースセクション２、軟骨組織を置き換えるように構成された中間セクション３、および軟骨組織をその上および中に成長させるように構成された上部セクション４を再び含む。中間セクション３および上部セクション４は、同じポリウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネート材料を含み、これは、上部セクション４では多孔質であり、中間セクション３では実質的に非多孔質である。ベースセクション２は、ＰＥＫＫポリマーの総体積に対して２０％未満の多孔度を有する実質的に非多孔質のＰＥＫＫポリマーを含む。この実施形態のベースセクション２は、特に、上面２４と底面２５との間に延在し、多孔質ＰＥＫＫポリマーの層２６を含み、この層２６は、上面２４に隣接し、ベースセクション２の高さ２０の約８％の厚さ２７を有する。層２６のＰＥＫＫポリマーの細孔は、中間セクション３に由来し、製造中に層２６のＰＥＫＫポリマーの細孔に浸透した生体適合性ポリウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネートを含む。この実施形態の中間セクション３は、特に、非多孔質ポリウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネートポリマーのコア３１と、多孔質ポリ－ウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネートポリマーの円周シェル３２とを含む。シェル３２は、中間セクション３（およびインプラント１）の直径１０の約８％の厚さ３３を有する。ベースセクション２は、上面２４と底面２５との間にさらに延在し、多孔質ＰＥＫＫポリマーの層２６を含み、この層２６は、上面２４に隣接し、ベースセクション２の高さ２０の約８％の厚さ２７を有する。寸法および形状は、図１Ａおよび１Ｂの実施形態と同じである。
【0062】
図１Ｄは、本発明によるインプラントのさらに別の実施形態の側面図を概略的に表す。プラグの形状である具体化されたインプラント１は、図１Ｃに示されているものに対応する。さらに、この実施形態の中間セクション３は、中間セクション３（およびインプラント１）の直径１０の約１０％の厚さ３３を有する多孔質ポリ－ウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネートポリマーの円周シェル３２を有する。さらに、ベースセクション２は、多孔質ＰＥＫＫポリマーの層２６を含み、この層２６は、上面２４に隣接し、ベースセクション２の高さ２０の約５％の厚さ２７を有する。層２６のＰＥＫＫポリマーの細孔は、中間セクション３に由来し、製造中に層２６のＰＥＫＫポリマーの細孔に浸透した生体適合性ポリ－ウレタン－ビス尿素－ヘキシレンカーボネートを含む。ベースセクション２は、非多孔質ＰＥＫＫポリマーのコア２１および多孔質ＰＥＫＫポリマーの円周シェル２２をさらに含む。シェル２２は、ベースセクション２（およびインプラント１）の直径１０の約５％の厚さ２３を有する。最後に、ベースセクション２はまた、多孔質ＰＥＫＫポリマーの層２８を含み、この層２８は、底面２５に隣接し、ベースセクション２の高さ２０の約５％の厚さ２９を有する。寸法および形状は、図１Ａ～１Ｃの実施形態と同じである。
【0063】
図１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄでは、円周方向のシェル（２２、３２）が、それぞれの厚さ（２３、３３）を示すために断面で示されていることに留意されたい。側面図では、それらはインプラント１の直径１０全体にわたって延びる。
【0064】
図７Ａを参照して、本発明によるインプラントの別の実施形態の側面図が示されている。プラグの形状であるインプラント１は、図１Ａに示されているのと同じ材料およびセクションを含む。図７Ａのインプラントの寸法は、１つの例外を除いて、図１Ａのインプラントの寸法と同じである。図１Ａのように、上部セクション４（およびインプラント１）の平坦な上面４１を有する代わりに、上部セクション４の上面４１ａは、曲率半径Ｒが約２８ｍｍの球形である（スケール通りに描かれてはいない）。
【0065】
図７Ｂを参照して、本発明によるインプラントの別の実施形態の側面図が示されている。プラグの形状であるインプラント１は、図１Ｂに示されているのと同じ材料およびセクションを含む。図７Ｂのインプラントの寸法は、１つの例外を除いて、図１Ｂのインプラントの寸法と同じである。図１Ｂのように、上部セクション４の平坦な上面４１を有する代わりに、上部セクション４の上面４１ａは、曲率半径Ｒが約２８ｍｍの球形である（スケール通りに描かれてはいない）。
【0066】
図７Ｃを参照すると、本発明によるインプラントの別の実施形態の側面図が示されている。プラグの形状であるインプラント１は、図１Ｃに示されているのと同じ材料およびセクションを含む。図７Ｃのインプラントの寸法は、１つの例外を除いて、図１Ｃのインプラントの寸法と同じである。図１Ｃのように、上部セクション４の平坦な上面４１を有する代わりに、上部セクション４の上面４１ａは、曲率半径Ｒが約２８ｍｍの球形である（スケール通りに描かれてはいない）。
【0067】
図７Ｄを参照して、本発明によるインプラントの別の実施形態の側面図が示されている。プラグの形状であるインプラント１は、図１Ｄに示されているのと同じ材料およびセクションを含む。図７Ｄのインプラントの寸法は、１つの例外を除いて、図１Ｄのインプラントの寸法と同じである。図１Ｄのように、上部セクション４の平坦な上面４１を有する代わりに、上部セクション４の上面４１ａは、曲率半径Ｒが約２８ｍｍの球形である（スケール通りに描かれてはいない）。
【0068】
再び、図７Ｂ、７Ｃ、および７Ｄでは、円周方向のシェル（２２、３２）が、それぞれの厚さ（２３、３３）を示すために断面で示されていることに留意されたい。側面図では、それらはインプラント１の完全な直径１０全体に広がっている（スケール通りに描かれてはいない）。
【0069】
図２Ａ～２Ｄを参照して、本発明のインプラント１のベースセクション２の実施形態が概略的に示されている。示されているベースセクション２は、本質的に、直径１０、高さ２０の円筒形である。ベースセクションの上面２４は、中央に配置された空洞２４１内に徐々に延びる円周方向に平坦なリム部分２４０を有する。空洞２４１は、空洞２４１の直径よりも大きな直径を有するロック部分２４２を備えている。図２Ｃに詳細に示されるように、空洞２４１のロッキング部分２４２はディスク形状であり、それにより、ディスクの外縁は、ベースセクション２の長手方向２４７に対して１°～２０°、より好ましくは、５°～１５°の角度２４６をなす。インプラントの製造中の空洞２４１（および部分２４２）は、生体適合性エラストマー材料の一部で満たされ、中間セクション３のベースセクション２への適切な固定を提供する。上で考察されたように、ベースセクション２は、非多孔質または実質的に非多孔質であり得るＰＥＫＫポリマーを含み、後者の実施形態は、上で開示された実施例を含む。ベースセクション２はさらに、不規則性または起伏を有する外面を含むことが見られる。本実施形態では、これらは、図２Ｄに詳細に示されるように、断面が鋸歯状である円周方向の隆起２４３を含む。鋸歯状側面がベースセクション２の横方向２４５に対して延びる角度２４４は、好ましくは７０°～８５°、より好ましくは７５°～８０°である。
【0070】
上部および中間セクションのエラストマー材料の調製
実施例１：ポリカーボネート－脂肪族：ポリ（ヘキシレンカーボネートウレタン）－ビス尿素生体材料ＭＶＨ３１３、以下の表１を参照されたい。
このワンポット２段階で製造された生体材料ＭＶＨ３１３は、１．０モル当量のポリ（ヘキシレンカーボネート）ジオール（ＭＷ＝２０００）を２．０モル当量の１，６－ジイソシアネートヘキサンの官能化（工程１）し、続いて１．０モル当量の１，６－ジアミノヘキサン（工程２）を使用する鎖伸長によって調製した。
実施例１：ポリカーボネート－脂肪族：ポリ（ヘキシレンカーボネートウレタン）－ビス尿素生体材料ＭＶＨ３１３、以下の表１を参照されたい。
このワンポット２段階で製造された生体材料ＭＶＨ３１３は、１．０モル当量のポリ（ヘキシレンカーボネート）ジオール（ＭＷ＝２０００）を２．０モル当量の１，６－ジイソシアネートヘキサンの官能化（工程１）し、続いて１．０モル当量の１，６－ジアミノヘキサン（工程２）を使用する鎖伸長によって調製した。
【0071】
特に、中間セクション３および上部セクション４の脂肪族ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料は、以下のように製造した（図３を参照）。ポリ（ヘキシレンカーボネート）ジオール（ＭＷ＝２０００、２３．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの３つ口フラスコに量り取り、真空下、７５℃で一晩加熱して乾燥させた後、室温まで冷却させた。アルゴン雰囲気下で、１，６－ジイソシアナトヘキサン（４．１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡｃ（２０ｍＬ）およびＳｎ（ＩＩ）ビス（２－エチルヘキサノエート）１滴を加えた後、混合物を加熱し、３時間撹拌して、粘度を上昇させた。混合物を室温まで冷却し、ＤＭＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＭＡｃ（５０ｍＬ）中の１，６－ジアミノヘキサン（１．４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を完全に混合しながら一度に加えた。添加および混合するとすぐにゲルが形成された。混合物をさらにＤＭＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１３０℃の油浴で加熱して均一な粘稠スラリーを得た。室温まで冷却した後、混合物を水／ブライン混合物（２．７５Ｌの水＋０．２５Ｌの飽和ブライン）中で沈殿させて、柔らかい白色の物質を得た。この材料をより小さな断片に切断し、メタノールと水（３Ｌ）の１：５混合物中で６４時間撹拌した。上澄みをデカントした後、得られた固形物をメタノールと水（０．７５Ｌ）の２：１混合物中で６時間撹拌した。上澄みをデカンテーションし、メタノールと水の２：１混合物（０．７５Ｌ）中で１６時間撹拌し、上澄みをデカンテーションし、真空中、７０℃にて固形物を乾燥させると、柔軟で丈夫なエラストマーポリマーが得られた。
【0072】
１Ｈ ＮＭＲ分光法は、２９８ＫでＶａｒｉａｎ ２００、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ、または４００ＭＨｚＢｒｕｋｅｒ分光計を使用して得られたポリマーに対して実行された。ＤＳＣは、Ｑ２０００マシン（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して実行された。融解温度（Ｔｍ）とガラス転移温度（Ｔｇ）の評価のために、それぞれ１０℃／分と４０℃／分の加熱スキャン速度を使用した。Ｔｍはピーク融解温度によって決定され、Ｔｇは変曲点から決定された。
【0073】
すべての試薬、化学薬品、材料、および溶媒は、商業的供給源から入手し、さらに精製することなく使用した。使用したポリ（ヘキシレンカーボネート）ジオールの平均分子量は約２ｋｇ／ｍｏｌであった。図４と図５は、それぞれ、得られたポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルとＤＳＣサーモグラムを示している。次のように１Ｈ ＮＭＲスペクトルの結果を要約することができる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＨＦＩＰ－Ｄ２）：δ＝４．２３（Ｍ，Ｎ＊４Ｈ、Ｎ～１４．３）、４．１０（Ｍ，４Ｈ）、３．１７（Ｍ、１２Ｈ）、１．８７－１．３２（脂肪族ＣＨ２メチレンの複数のシグナル）ｐｐｍ。繰り返しのハード／ソフトブロックセクションの平均分子量は約２．５ｋＤａである。ＤＳＣの結果は次のように要約され得る。ＤＳＣ（１０℃／分、図５Ａ）：Ｔｍ（上）＝２０．９℃（ソフトブロック溶融）、ＤＳＣ（４０℃／分、図５Ｂ）：Ｔｇ＝－３８．０℃。ハードブロックの２番目の融点は２００℃まで観察されなかった。しかし、１０℃／分で２５０℃までの最終加熱実行（図５Ｃ）では、約２２７℃で小さくかつ広い融解転移が観察された。ＤＳＣダイアグラムでは、吸熱融解ピークが下向きにプロットされ、発熱結晶化が上向きにプロットされている。
【0074】
非多孔質脂肪族ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料は、ＡＳＴＭ Ｄ６３８に準拠した弾性率が３．６±０．０３ＭＰａであった。
【0075】
実施例２：ポリエーテル－芳香族：ポリ（テトラヒドロフランウレタン）－ビス尿素生体材料ＭＶＨ３０９Ｂ、以下の表１を参照されたい。
生体材料ＭＶＨ３１３について詳細に説明したのと同様のワンポット２段階実験手順で、生体材料ＭＶＨ３０９Ｂもまた製造した。特に、生体材料ＭＶＨ３０９Ｂは、１．０モル当量のポリテトラヒドロフランジオール（ＭＷ＝２０００）を１．３３モル当量のビス（４－イソシアナトフェニル）メタン（ＭＤＩ）で官能化し（工程１）、続いて０．３３モル当量の１，６－ジアミノヘキサンを使用する鎖延長（工程２）によって調製した。生体材料ＭＶＨ３０９Ｂは、白色で、柔軟性があり、丈夫なエラストマーポリマーとして分離した。
生体材料ＭＶＨ３１３について詳細に説明したのと同様のワンポット２段階実験手順で、生体材料ＭＶＨ３０９Ｂもまた製造した。特に、生体材料ＭＶＨ３０９Ｂは、１．０モル当量のポリテトラヒドロフランジオール（ＭＷ＝２０００）を１．３３モル当量のビス（４－イソシアナトフェニル）メタン（ＭＤＩ）で官能化し（工程１）、続いて０．３３モル当量の１，６－ジアミノヘキサンを使用する鎖延長（工程２）によって調製した。生体材料ＭＶＨ３０９Ｂは、白色で、柔軟性があり、丈夫なエラストマーポリマーとして分離した。
【0076】
実施例３：ポリエーテル－脂肪族：ポリ（テトラヒドロフランウレタン）－ビス尿素生体材料ＭＶＨ３１２、以下の表１を参照されたい。
生体材料ＭＶＨ３１３について詳細に説明したのと同様のワンポット２段階実験手順で、生体材料ＭＶＨ３１２もまた製造した。特に、生体材料ＭＶＨ３１２は、１．０モル当量のポリテトラヒドロフランジオール（ＭＷ＝２０００）を２．０モル当量の１，６－ジイソシアナトヘキサンで官能化すること（工程１）、続いて１．０モル当量の１，６－ジアミノヘキサンを使用する鎖延長（工程２）によって調製した。生体材料ＭＶＨ３１２は、柔軟で丈夫なエラストマーポリマーとして分離した。
生体材料ＭＶＨ３１３について詳細に説明したのと同様のワンポット２段階実験手順で、生体材料ＭＶＨ３１２もまた製造した。特に、生体材料ＭＶＨ３１２は、１．０モル当量のポリテトラヒドロフランジオール（ＭＷ＝２０００）を２．０モル当量の１，６－ジイソシアナトヘキサンで官能化すること（工程１）、続いて１．０モル当量の１，６－ジアミノヘキサンを使用する鎖延長（工程２）によって調製した。生体材料ＭＶＨ３１２は、柔軟で丈夫なエラストマーポリマーとして分離した。
【0077】
実施例４：ポリカーボネート－芳香族：ポリ（ヘキシレンカーボネートウレタン）－ビス尿素生体材料ＭＶＨ３１１、以下の表１を参照されたい。
生体材料ＭＶＨ３１３について詳細に説明したのと同様のワンポット２段階実験手順で、生体材料ＭＶＨ３１１もまた製造した。特に、生体材料ＭＶＨ３１１は、１．０モル当量のポリ（ヘキシレンカーボネート）ジオール（ＭＷ＝２０００）を１．３３モル当量のビス（４－イソシアナトフェニル）メタン（ＭＤＩ）で官能化すること（工程１）、続いて０．３３モル当量の１，６－ジアミノヘキサンを使用する鎖延長によって調製した。（工程２）。生体材料ＭＶＨ３１１は、柔軟で丈夫なエラストマーポリマーとして分離された。
生体材料ＭＶＨ３１３について詳細に説明したのと同様のワンポット２段階実験手順で、生体材料ＭＶＨ３１１もまた製造した。特に、生体材料ＭＶＨ３１１は、１．０モル当量のポリ（ヘキシレンカーボネート）ジオール（ＭＷ＝２０００）を１．３３モル当量のビス（４－イソシアナトフェニル）メタン（ＭＤＩ）で官能化すること（工程１）、続いて０．３３モル当量の１，６－ジアミノヘキサンを使用する鎖延長によって調製した。（工程２）。生体材料ＭＶＨ３１１は、柔軟で丈夫なエラストマーポリマーとして分離された。
【0078】
中間セクションのエラストマー材料の機械的特性
応力緩和試験は、実施例１～４の２つの芳香族ポリマーと２つの脂肪族ポリマー、およびユトレヒト医療センターから入手した３つのウマの軟骨標本で実施された。試験片（例えば、ポリマークラス）とその寸法の説明を表１に示す。Ｉｎｓｔｒｏｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｕｌｓｅ Ｅ１００００を使用して、各試験片を０．００５ｓ－１のひずみ速度で０．０５ｍｍ／ｍｍのひずみまで圧縮し、１８００秒間一定に保った。すべてのテストは３回行った。試験中、荷重、変位、および時間を記録し、その後、データから応力緩和曲線を取得した。応力緩和は、次の式を使用して、応力緩和の開始時（Ｇ（０））および応力緩和の開始１８００秒後（Ｇ（１８００））の応力緩和係数Ｇ（ｔ）を決定することによって示される。Ｇ（ｔ）＝σ（ｔ）／ε０、式中、σ（ｔ）は圧縮応力であり、ε０は設定（定数）ひずみである。
応力緩和試験は、実施例１～４の２つの芳香族ポリマーと２つの脂肪族ポリマー、およびユトレヒト医療センターから入手した３つのウマの軟骨標本で実施された。試験片（例えば、ポリマークラス）とその寸法の説明を表１に示す。Ｉｎｓｔｒｏｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｕｌｓｅ Ｅ１００００を使用して、各試験片を０．００５ｓ－１のひずみ速度で０．０５ｍｍ／ｍｍのひずみまで圧縮し、１８００秒間一定に保った。すべてのテストは３回行った。試験中、荷重、変位、および時間を記録し、その後、データから応力緩和曲線を取得した。応力緩和は、次の式を使用して、応力緩和の開始時（Ｇ（０））および応力緩和の開始１８００秒後（Ｇ（１８００））の応力緩和係数Ｇ（ｔ）を決定することによって示される。Ｇ（ｔ）＝σ（ｔ）／ε０、式中、σ（ｔ）は圧縮応力であり、ε０は設定（定数）ひずみである。
【表1】
【0079】
結果を以下の表２に示す。
【表2】
【0080】
生体材料で覆われたＰＥＫＫ骨アンカーの調製
インプラント１は、骨アンカーとして機能するＰＥＫＫベースセクション２に上部および中間セクション（４、３）を取り付けることによって製造した。本発明の実施形態による方法において、ＰＥＫＫ骨アンカーは、脂肪族ポリカーボネートポリマーの小さな顆粒をＰＥＫＫアンカーの上および中に押し込むことによって、ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料でキャップした。この目的のために、カスタムプレスセット設定を使用した。様々な温度（１００℃～約１５０℃）、圧縮力（２ｋＮ～約４ｋＮ）、および方法をテストしている。最良の結果は、１５０℃の温度と４０ｋＮ（４トンまたは４０００ｋｇ、１．４ＧＰａの圧力に相当）の圧縮力を使用する２段階の手順を使用して得られた。１５０℃より低い温度では、均一にプレスされていないポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料層が得られるようであったが（セクション３および４）、ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料中の尿素基がその後ある程度分解する可能性があるため、高温はあまり望ましくない。最初の工程では、約５０ｍｇのポリマー１２をＰＥＫＫ骨アンカー上またはその中に１５分間押し込んだのに対して、２番目の工程では、約２ｍｇのポリマー１２をセットアップに追加し、サンプルを、同じ条件（１５０℃、４０ｋＮ）でさらに１５分間押し込んだ。続いて、サンプルを圧縮設定から取り出し、次に冷却させた。２回目のプレス工程の後、ベースセクション２の上部にあるポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料層（セクション３および４）の表面は実質的に平坦であるように見えた。生体材料はほぼ透明で無色であった。生体材料の端にいくつかのフリンジまたはほつれを示し、これらはメスを使用して除去した。
インプラント１は、骨アンカーとして機能するＰＥＫＫベースセクション２に上部および中間セクション（４、３）を取り付けることによって製造した。本発明の実施形態による方法において、ＰＥＫＫ骨アンカーは、脂肪族ポリカーボネートポリマーの小さな顆粒をＰＥＫＫアンカーの上および中に押し込むことによって、ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料でキャップした。この目的のために、カスタムプレスセット設定を使用した。様々な温度（１００℃～約１５０℃）、圧縮力（２ｋＮ～約４ｋＮ）、および方法をテストしている。最良の結果は、１５０℃の温度と４０ｋＮ（４トンまたは４０００ｋｇ、１．４ＧＰａの圧力に相当）の圧縮力を使用する２段階の手順を使用して得られた。１５０℃より低い温度では、均一にプレスされていないポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料層が得られるようであったが（セクション３および４）、ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料中の尿素基がその後ある程度分解する可能性があるため、高温はあまり望ましくない。最初の工程では、約５０ｍｇのポリマー１２をＰＥＫＫ骨アンカー上またはその中に１５分間押し込んだのに対して、２番目の工程では、約２ｍｇのポリマー１２をセットアップに追加し、サンプルを、同じ条件（１５０℃、４０ｋＮ）でさらに１５分間押し込んだ。続いて、サンプルを圧縮設定から取り出し、次に冷却させた。２回目のプレス工程の後、ベースセクション２の上部にあるポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料層（セクション３および４）の表面は実質的に平坦であるように見えた。生体材料はほぼ透明で無色であった。生体材料の端にいくつかのフリンジまたはほつれを示し、これらはメスを使用して除去した。
【0081】
ベースセクション２の中央の穴（２４１、２４２）は、深さ約４．５ｍｍ、直径約２ｍｍであった。穴はポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料で実質的に埋められており、ＰＥＫＫベースセクション２への生体材料の付着は非常に強力で頑丈であるように見えた。力によりＰＥＫＫベースセクションから生体材料を取り除くこと、またはＰＥＫＫ－生体材料界面での接続を緩めることは、事実上不可能であることが証明された。ＰＥＫＫベースセクション２および／またはエラストマー生体材料と接触させることを意図したすべての使用済み機器および付属品をエタノールまたはイソプロパノールですすぎ、その後乾燥させた。プレスしてほつれをカットした後、ＰＥＫＫ－生体材料プラグインプラントをイソプロパノールですすぎ、乾燥させた。プラグは、必要に応じて、滅菌環境で製造することもできる。
【0082】
測定により評価したところ、ＰＥＫＫベースセクションは直径６ｍｍ、高さ６ｍｍ（６ｍｍの高さ）であった。ベースセクションの中央の空洞は、直径が約２ｍｍ、深さが約４．５ｍｍであった。ＰＥＫＫベースセクションに配置されたエラストマー生体材料（脂肪族ポリカーボネート）は、直径約６ｍｍ、高さ約１ｍｍであった。したがって、ＰＥＫＫ－生体材料プラグインプラントの合計の高さは約７ｍｍであった。
【0083】
上部セクション４は、その中に平均直径３００ミクロンの穴をあけることによって細孔を設けられ、最終的な多孔度は５０体積％であった。上部セクション４の多孔質脂肪族ポリウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料は、ＡＳＴＭ Ｄ６３８に準拠した弾性率が０．９±０．２ＭＰａであった。
【0084】
インプラント１は、図６Ａ～６Ｃに示されるように、骨軟骨欠損８に移植され得る。典型的な方法では、軟骨下骨に伸びる軟骨欠損（図６Ａ）がドリルアウトされ、図６Ｂに示すように、プラグ形状のインプラント１がドリル穴に一定の圧力下で埋め込まれる（「圧入される」）。次に、骨は、ＰＥＫＫベースセクション２上に成長し、いくつかの実施形態では、インプラント１を固定する。図６Ｃに示すように、周囲の天然軟骨５が上部セクション４の上面４１に成長し、新しい軟骨５ａがインプラント１の上部に生成される。図６Ｃにも示されているように、ベースセクション２の高さ２０、非多孔質中間セクション３の高さ３０、および多孔質上部セクション４の高さ４０は、インプラント１の上面４１が、移植されたときに、好ましくは０．１～１ｍｍの距離５１にわたって、骨軟骨構造（５、６）上に存在する軟骨５の上面５０の下に位置するように選択される。この場合、この距離は約０．５ｍｍであった。骨軟骨構造（５、６）は、軟骨下骨６およびその上の軟骨層５を含む。滑膜腔７もまた一般的には存在する。
【0085】
図６Ｂおよび６Ｃにも示されるように、ベースセクション２の高さ２０、非多孔質中間セクション３の高さ３０、および多孔質上部セクション４の高さ４０は、中間セクション３（またはベースセクション２の上面２４）の底面２４が、移植されたときに、骨軟骨構造（５、６）の軟骨層５の底面５１とほぼ同じ高さになる。
【0086】
生体材料でキャップされた金属製の骨アンカーの調製
インプラント１の別の実施形態は、骨アンカーとして機能するチタンベースセクション２に上部および中間セクション（４、３）を取り付けることによって製造した。使用されたチタンは、容易に市販されている合金Ｔｉ６Ａ１４Ｖであった。チタンベースセクションは、約３００ミクロンの平均細孔サイズを有する細孔を備えていた。本発明の実施形態による方法において、チタン骨アンカーは、脂肪族ポリカーボネートポリマーの小さな顆粒をチタンアンカーの細孔の上および中に押し込むことによって、ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料でキャップされた。この目的のために、前の実施例で使用されたものと同じカスタムプレス設定が使用された。最適な結果は、１５０℃の温度と４０ｋＮ（４トンまたは４０００ｋｇ、１．４ＧＰａの圧力に対応）の圧縮力を使用する２段階の手順を使用して再び得られた。最初の工程では、約５０ｍｇのエラストマーポリマーをチタン製骨アンカーの上および中に１５分間押し込み、２番目の工程では、約２ｍｇのエラストマーポリマーをセットアップに追加し、同じ条件（１５０℃、４０ｋＮ）でさらに１５分間、サンプルをプレスした。続いて、サンプルを圧縮設定から取り出し、次に冷却させた。２回目のプレス工程の後、ベースセクション２の上部にあるポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料層（セクション３および４）の表面は実質的に平坦であるように見えた。生体材料はほぼ透明で無色であった。生体材料のいくつかのエッジはフリンジまたはほつれを示し、これらはメスを使用して除去した。
インプラント１の別の実施形態は、骨アンカーとして機能するチタンベースセクション２に上部および中間セクション（４、３）を取り付けることによって製造した。使用されたチタンは、容易に市販されている合金Ｔｉ６Ａ１４Ｖであった。チタンベースセクションは、約３００ミクロンの平均細孔サイズを有する細孔を備えていた。本発明の実施形態による方法において、チタン骨アンカーは、脂肪族ポリカーボネートポリマーの小さな顆粒をチタンアンカーの細孔の上および中に押し込むことによって、ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料でキャップされた。この目的のために、前の実施例で使用されたものと同じカスタムプレス設定が使用された。最適な結果は、１５０℃の温度と４０ｋＮ（４トンまたは４０００ｋｇ、１．４ＧＰａの圧力に対応）の圧縮力を使用する２段階の手順を使用して再び得られた。最初の工程では、約５０ｍｇのエラストマーポリマーをチタン製骨アンカーの上および中に１５分間押し込み、２番目の工程では、約２ｍｇのエラストマーポリマーをセットアップに追加し、同じ条件（１５０℃、４０ｋＮ）でさらに１５分間、サンプルをプレスした。続いて、サンプルを圧縮設定から取り出し、次に冷却させた。２回目のプレス工程の後、ベースセクション２の上部にあるポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料層（セクション３および４）の表面は実質的に平坦であるように見えた。生体材料はほぼ透明で無色であった。生体材料のいくつかのエッジはフリンジまたはほつれを示し、これらはメスを使用して除去した。
【0087】
ＰＥＫＫベースアンカーと同様に、チタンベースアンカーにも同じ寸法の中央の穴（２４１、２４２）が設けられていた。穴はポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料で実質的に満たされ、チタンベースセクション２への生体材料の付着は満足のいくものであった。
【0088】
チタンベースセクション２はＰＥＫＫベースセクションと同じ寸法であった。同じ型を使用したため、チタンベースセクションに配置されたエラストマー生体材料（脂肪族ポリカーボネート）は、直径約６ｍｍ、高さ約１ｍｍであった。したがって、チタン生体材料プラグインプラント全体の高さは約７ｍｍであった。
【0089】
上部セクション４は、その中に平均直径３００ミクロンの穴をあけることによって細孔を設けられ、最終的な多孔度は５０体積％であった。上部セクション４の多孔質脂肪族ポリ－ウレタン－尿素－ヘキシレンカーボネート生体材料は、ＡＳＴＭ Ｄ６３８に準拠した弾性率が０．９±０．２ＭＰａであった。
【0090】
インプラント１は、すでに上で説明したように、図６Ａ～６Ｃに示されるように、骨軟骨欠損８に移植され得る。典型的な方法では、軟骨下骨（図６Ａ）に伸びる軟骨欠損がドリルアウトされ、図６Ｂに示すように、プラグ形状のインプラント１がドリル穴に埋め込まれる。チタンベースセクション２の剛性が比較的高いため、圧入は適切ではなかった。代わりに、ドリルアウトされた軟骨下骨の寸法は、チタンベースセクション２の寸法よりもわずかに大きかった。骨がチタンベースセクション２に成長し、インプラント１を固定しているのが見られる。図６Ｃに示すように、周囲の天然軟骨５が上部セクション４の上面側４１に成長し、新しい軟骨５ａがインプラント１の上部に生成される。図６Ｃにも示されているように、ベースセクション２の高さ２０、非多孔質中間セクション３の高さ３０、および多孔質上部セクション４の高さ４０は、インプラント１の上面４１が、移植されたときに、好ましくは０．１～１ｍｍの距離５１にわたって、骨軟骨構造（５、６）上に存在する軟骨５の上面５０の下に位置するように選択される。この場合、この距離は約０．５ｍｍであった。骨軟骨構造（５、６）は、軟骨下骨６およびその上の軟骨層５を含む。滑膜腔７も一般的に存在する。
【0091】
図６Ｂおよび６Ｃにも示されるように、ベースセクション２の高さ２０、非多孔質中間セクション３の高さ３０、および多孔質上部セクション４の高さ４０は、中間セクション３の底面２４（またはベースセクション２の上面２４）が、移植されたときに、骨軟骨構造（５、６）の軟骨層５の底面５１とほぼ同じ高さになるように選択される。
【0092】
最後に、図７Ａ～７Ｄに示される実施形態によるインプラントもまた、図８Ａ～８Ｃに示されるように、骨軟骨欠損８に移植され得る。上層４の球形の上面４１ａにより、この実施形態は、上面４１ａを横切ってほぼ等しい厚さの、インプラント１の上面セクション４の上面４１ａ上に新しい軟骨層５ａを再生することができる。結果は、再生された軟骨５ａの上面５０の半径であり得、これは、インプラントに隣接する周囲の天然軟骨層５の半径とほぼ同じであり、それにより、半径の連続性を示す。
【0093】
当業者には、本発明の添付の特許請求の範囲の範囲内で多くの変形例および用途が可能であることは明らかである。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【手続補正書】
【提出日】2021-04-19
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
プラグの形状の生体組織の置換および再生のための非生分解性インプラントであって、骨組織に固定するように構成されたベースセクションと、軟骨層の中間および深部ゾーンの軟骨組織を置換するように構成され、かつ少なくとも０．２ｍｍの厚さを有する中間セクションと、軟骨組織をその上および中に成長させるように構成され、ひいては前記軟骨層の表面ゾーンを再生する上部セクションと、を備え、前記中間および上部セクションが、同じ非生分解性熱可塑性エラストマー材料を含み、前記非生分解性熱可塑性エラストマー材料が、前記上部セクションにおいて多孔質であり、かつ前記中間セクションにおいて非多孔質であり、前記熱可塑性エラストマー材料が、ウレタン基および尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含み、かつ軟骨再生特性を有する追加のペプチド化合物を実質的に含まず、前記ベースセクション材料が、チタンまたはチタン合金などの生体適合性金属、焼結結晶性ヒドロキシアパタイトなどのセラミック、リン酸鉱物などの鉱物、および非生分解性ポリマー、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つを含み、前記ベースセクションが、非多孔質ベースセクション材料のコアと、多孔質ベースセクション材料の円周シェルと、を備え、前記円周シェルの断面積が、前記ベースセクションの最大断面積の最大３５％をカバーする、非生分解性インプラント。
【請求項2】
前記熱可塑性エラストマー材料が、カーボネート基をさらに含む、請求項１に記載のインプラント。
【請求項3】
前記熱可塑性エラストマー材料が、ポリ－ウレタン－ビス尿素－アルキレンカーボネートを含む、請求項１または２に記載のインプラント。
【請求項4】
前記熱可塑性エラストマー材料が、脂肪族である、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項5】
前記中間セクションのエラストマー材料が、室温で１０ＭＰａ未満、より好ましくは５ＭＰａ未満の弾性率を有する、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項6】
前記上部セクションの多孔質エラストマー材料が、室温で、前記中間セクションの前記エラストマー材料の前記弾性率の８０％未満の弾性率を有する、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項7】
前記非多孔質ベースセクション材料のコアと、前記多孔質ベースセクション材料の円周シェルと、を備える、前記ベースセクションが、前記シェルが前記ベースセクションの最大直径の１０％未満である厚さを有することを特徴とする、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項8】
前記ベースセクションが、上面と底面との間に延在し、多孔質ベースセクション材料の層を備え、前記層が、前記上面に隣接し、前記ベースセクションの最大高さの１０％未満である厚さを有し、前記層内の前記ベースセクション材料の細孔が、生体適合性エラストマー材料を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項9】
前記ベースセクション材料が、チタン、ジルコニウム、クロム、アルミニウム、ステンレス鋼、ハフニウム、タンタルもしくはモリブデン、およびそれらの合金、またはそれらの任意の組み合わせから選択される金属を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項10】
前記ベースセクション材料が、酸化物、窒化物、炭化物およびホウ化物、もしくはそれらの任意の組み合わせから選択されるセラミックまたは鉱物を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項11】
前記ベースセクション材料が、コラーゲン、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、キチン、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、水膨潤性Ｎ－ビニルラクタム、デンプングラフトコポリマー、およびこれらの誘導体、ならびにこれらの組み合わせを含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項12】
前記ベースセクション材料が、非ヒドロゲルポリマー、好ましくはポリエーテル－ケトン－ケトン（ＰＥＫＫ）、ポリエーテル－エーテル－ケトン（ＰＥＥＫ）、およびポリエーテル－ケトン－エーテル－ケトン－ケトン（ＰＥＫＥＫＫ）などのポリアリールエーテルケトンポリマーを含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項13】
前記ポリアリールエーテルケトンポリマーの総体積に対して２０％未満の多孔度を有する、実質的に非多孔質のポリアリールエーテルケトンポリマーを含む、請求項１２に記載のインプラント。
【請求項14】
前記ベースセクションが、非多孔質ポリアリールエーテルケトンポリマーを含む、請求項１２または１３に記載のインプラント。
【請求項15】
好ましくは前記ベースセクションに提供される、医療用画像化のための造影剤もしくは放射性医薬品または本体をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項16】
前記ベースセクションの前記上面が、不規則性または起伏を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項17】
前記ベースセクションが、前記エラストマー材料を含む中央に配置された空洞を備える、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項18】
前記ベースセクションが、不規則性または起伏を有する外面を備える、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項19】
前記インプラントの上面が、移植されたときに、好ましくは０．１～１ｍｍの距離にわたって、骨軟骨構造上に存在する軟骨の上面の下になるように、前記ベースセクションの高さ、非多孔質中間セクションの高さ、および多孔質上部セクションの高さが選択される、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項20】
前記中間セクションの底面が、移植されたときに、骨軟骨構造上に存在する軟骨の底面とほぼ同じレベルとなるように、前記ベースセクションの高さ、前記非多孔質中間セクションの高さ、および前記多孔質上部セクションの高さが選択される、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項21】
わずかに湾曲した上面を有する上部セクションを備え、矢状面および／または内側－外側面において１５ｍｍ～１５０ｍｍの範囲の曲率半径を有する、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項22】
前記ベースセクション材料が、繊維状もしくは粒子状のポリマーおよび／または金属からなる群から選択される強化材料を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項23】
先行請求項のいずれか一項に記載のインプラントの調製のための方法であって、ａ）室温で型内にベースセクションを提供することであって、前記ベースセクションが、生体適合性金属、セラミック、リン酸鉱物などの鉱物、およびポリマー、任意選択でヒドロゲルポリマー、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つを含むベースセクション材料と、前記ベースセクションの上部に熱可塑性エラストマー材料の顆粒と、を含み、前記熱可塑性材料が、ウレタン基および尿素基を含む線状ブロックコポリマーを含み、軟骨再生特性を有する追加のペプチド化合物を実質的に含まない、提供することと、
ｂ）前記熱可塑性エラストマー材料が溶融して前記ベースセクションと融合するように、前記型を閉じ、１～２ＧＰａの圧力下で１００℃～２５０℃の温度まで上記のアセンブリを加熱することと、
ｃ）前記アセンブリを室温まで冷却して、前記熱可塑性エラストマー材料を固め、前記型を開くことと、
ｄ）前記型を開く前または開いた後のいずれかに、前記熱可塑性エラストマー材料の上部セクションに細孔を設けることと、を含む、方法。
【請求項24】
工程ｂ）の後に、前記型が開かれ、前記熱可塑性エラストマー材料の追加の顆粒が前記型に加えられ、工程ｂ）が繰り返される、請求項２３に記載の方法。
【国際調査報告】