▶ アキュア セラピューティクス，エセ．エレ．の特許一覧 ▶ インスティテュ ディンベスティガシオンス ビオメディクス アウグスト ピ イ スニェール（イデイベーアーペーエセ）の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-14
(54)【発明の名称】併用療法の方法、組成物およびキット
(51)【国際特許分類】
A61K 38/06 20060101AFI20220907BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220907BHJP
A61K 31/225 20060101ALI20220907BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20220907BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220907BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20220907BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20220907BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220907BHJP
A61K 31/606 20060101ALI20220907BHJP
【ＦＩ】
A61K38/06
A61P25/00 ZNA
A61K31/225
A61K31/137
A61P43/00 121
A61P37/02
A61P25/28
A61K45/00
A61K31/606
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021576705
(86)(22)【出願日】2020-07-02
(85)【翻訳文提出日】2022-01-28
(86)【国際出願番号】 EP2020068604
(87)【国際公開番号】W WO2021001464
(87)【国際公開日】2021-01-07
(31)【優先権主張番号】19382566.8
(32)【優先日】2019-07-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＱＲコード
(71)【出願人】
【識別番号】521559599
【氏名又は名称】アキュア セラピューティクス，エセ．エレ．
【氏名又は名称原語表記】ＡＣＣＵＲＥ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｓ．Ｌ．
【住所又は居所原語表記】Ｃ．Ｂａｌｄｉｒｉ Ｒｅｉｘａｃ ４－８，Ｔｏｒｒｅｓ Ｉ，ｐｌａｎｔａ ５，Ｂ７，０８０２８ ＢＡＲＣＥＬＯＮＡ（ＥＳ）
(71)【出願人】
【識別番号】521559603
【氏名又は名称】インスティテュ ディンベスティガシオンス ビオメディクス アウグスト ピ イ スニェール（イデイベーアーペーエセ）
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＴＩＴＵＴ Ｄ‘ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＣＩＯＮＳ ＢＩＯＭＥＤＩＱＵＥＳ ＡＵＧＵＳＴ ＰＩ Ｉ ＳＵＮＹＥＲ（ＩＤＩＢＡＰＳ）
【住所又は居所原語表記】Ｃ．Ｒｏｓｓｅｌｌｏ，１４９－１５３，０８０３６ ＢＡＲＣＥＬＯＮＡ（ＥＳ）
(74)【代理人】
【識別番号】110000659
【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ヴィジョスラダ ディアス，パブロ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA23
4C084BA01
4C084BA15
4C084BA23
4C084BA32
4C084MA02
4C084MA52
4C084MA66
4C084NA05
4C084ZA01
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC02
4C086BC71
4C086BC82
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA05
4C086ZA01
4C086ZB07
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206DB29
4C206DB43
4C206FA08
4C206JA09
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA72
4C206MA86
4C206NA05
4C206ZA01
4C206ZB07
4C206ZC75
(57)【要約】
本発明は、ａ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は特定の意味を有する）またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、（ｂ）ｉ）式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は特定の意味を有する）、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）スフィンゴシン－１－リン酸受容体阻害剤（Ｓ１ＰＲモジュレーター）、およびｉｉｉ）シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、を含む組合せに関する。特定の組み合わせおよび単一の医薬組成物およびキットオブパーツが開示される。これらの組み合わせ、単一の医薬組成物および部品のキットオブパーツは、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または状態の治療および／または予防を必要とする対象において、該治療および／または予防のために使用される。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩；並びにｂ）
ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩；
ｉｉ）スフィンゴシン－１－リン酸受容体阻害剤（Ｓ１ＰＲモジュレーター）；及び
ｉｉｉ）シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤；
からなる群から選択される１以上の薬物、
を含む、組み合わせ。
【化1】
式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換され、さらにハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されたフェニルであるか、あるいは、Ｒ１はピロリジン－１－イルであり、
Ｒ２は、２－オキソ－ピロリジン－１－イルメチルまたはスルファモイルフェニルであり、および
Ｒ３は、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、２－メチルプロピル、ペンチル、１－メチル－ブチル、２－メチルブチル、ヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、および１－メチルペンチルから選択される。
【化2】
式中、
Ｒ５は水素（Ｈ）および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ６はＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチルから選択され、Ｒ５がＨである場合、Ｒ６はＨ以外である。
【請求項2】
式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される薬物とを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項3】
式（Ｉ）の前記化合物において、Ｒ３が２－メチルプロピルであり、Ｒ１およびＲ２が請求項１に定義される通りである、請求項１から２のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項4】
前記式（Ｉ）の化合物が、【化3】
からなる群から選択される、請求項３に記載の組合せ。
【請求項5】
式（ＩＶ）の前記化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩において、Ｒ６およびＲ５が独立して、水素（Ｈ）および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ６およびＲ５の少なくとも１つが（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項6】
式（ＩＶ）の前記化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩が、フマル酸ジメチルおよびフマル酸モノエチルからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項7】
式（ＩＶ）の前記化合物において、Ｒ６が２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチルであり、Ｒ５がメチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項8】
Ｓ１ＰＲモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザジモド、ポネシモドおよびセラリフィモドからなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項9】
ＳＴＡＴ３阻害剤が、２－ヒドロキシ４－［［［［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ］アセチル］アミノ］－安息香酸、（Ｓ，Ｅ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－シアノ－Ｎ－（１－フェニルエチル）アクリルアミド、４－（（３－（カルボキシメチルスルファニル）－４－ヒドロキシ－１－ナフチル）スルファモイル）安息香酸、配列番号１のＳＴＡＴ３阻害剤ペプチド、６－ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン－１，１－ジオキシド、エチル－１－（４－シアノ－２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－６，７，８－トリフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート、５，１５－ジフェニルポルフィリン、ＰＩＡＳ３タンパク質、Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド、配列番号２のＳＴＡＴ３阻害剤ＸＩＩ ＳＰＩ、およびＮ－（１’２－ジヒドロキシ－１，２’ビナフタレン－４’－イル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項10】
以下から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の組み合わせ：式（Ｉ）の前記化合物［Ｎ－（２－（２’－フルオロフェニル）エチル）グリシル］－［Ｎ－（２－メチルプロピル）グリシル］－Ｎ－［３－（２’－オキソピロリジニル）－プロピル］グリシンアミドと、フマル酸ジメチル、または、
式（Ｉ）の前記化合物［Ｎ－（２－（２’－フルオロフェニル）エチル）グリシル］－［Ｎ－（２－メチルプロピル）グリシル］－Ｎ－［３－（２’－オキソピロリジニル）－プロピル］グリシンアミドと、フィンゴリモド、または、
式（Ｉ）の前記化合物［Ｎ－（２－（２’－フルオロフェニル）エチル）グリシル］－［Ｎ－（２－メチルプロピル）グリシル］－Ｎ－［３－（２’－オキソピロリジニル）－プロピル］グリシンアミドと、２－ヒドロキシ－４－［［［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ］アセチル］アミノ］－安息香酸。
【請求項11】
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、ｂ）上記で定義される
ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、
ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーターおよび
ｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤
からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
を含み、
ａ）の量およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項12】
ａ）の量がそれ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効であり、治療有効量未満の特定の化合物の量および特定の疾患に対して定義される、治療量以下の量である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項13】
ｂ）の量がそれ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効であり、特定の疾患に対する治療有効量を下回る特定の化合物の量として定義される、治療量以下の量である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項14】
ａ）の量およびｂ）の量が、それ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効であり、特定の疾患に対する治療有効量を下回る特定の化合物の量として定義される、治療量以下の量である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項15】
治療有効量の：ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
【化4】
ｂ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
【化5】
１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含み、
式（Ｉ）の前記化合物および１つ以上の薬物が、請求項１から１１のいずれかに定義される通りであり、ａ）の量およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、単一の医薬組成物または獣医学的組成物。
【請求項16】
ｉ）所定量の、請求項１から１１のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的もしくは獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、第１の医薬組成物または獣医学的組成物と、ｉｉ）所定量の、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上を、１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、第２の医薬組成物または獣医学的組成物と、
ｉｉｉ）ｉ）およびｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書と、
を含み、
第１および第２の組成物が、別々の組成物であり、ｉ）の式（Ｉ）の化合物の量およびｉｉ）の１つ以上の薬物の量が、組み合わせて治療上有効である、パッケージまたはキットオブパーツ。
【請求項17】
軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状の治療および/または予防を必要とする対象において、該治療および/または予防に使用するための、請求項１から１４のいずれかに定義される組み合わせ、請求項１５に定義される単一の医薬組成物もしくは獣医学的組成物、または請求項１６に定義されるパッケージもしくはキットオブパーツ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月３日に出願された欧州特許出願第１９３８２５６６．８号の優先権を主張する。
本出願は、２０１９年７月３日に出願された欧州特許出願第１９３８２５６６．８号の優先権を主張する。
【0002】
本発明は、神経疾患の分野の分野、および併用療法を使用してそれらを治療するための特定のアプローチに関する。
【背景技術】
【0003】
軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状として、限定されないが、多発性硬化症（ＭＳ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、視神経炎、バロ病、シルダー病、横断性脊髄炎、急性出血性白質脳炎（すなわち、ハースト病）、およびマールブルク病（すなわち、急性ＭＳ）などの様々な中枢神経系（ＣＮＳ）疾患が挙げられる。
【0004】
ＭＳは、免疫系が軸索および神経線維を取り囲むミエリン保護鞘を攻撃して損傷させ、著しい障害をもたらす、中枢神経系（ＣＮＳ）の変性自己免疫疾患である。ＭＳは、脱髄、多巣性炎症、反応性神経膠症、ならびに乏突起膠細胞および軸索喪失を特徴とする。ＭＳに罹患した個人が典型的に経験する３つの臨床疾患経過としては、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）、一次進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）が存在する。ＲＲＭＳは最も一般的な疾患経過であり、ＭＳ患者の約８５％が罹患し、神経機能の悪化として明確に示される発作（すなわち、再発）を特徴とする。これらの再発の後、部分的または完全な回復期間が続き、その間に、症状は部分的または完全に改善し、疾患の進行はない。ＲＲＭＳを有するほとんどの個人は、最終的にはＳＰＭＳに移行することとなるが、これは、再発および寛解を経験する期間の後、再発の有無にかかわらず、疾患がより着実に進行し始めることを意味する。ＰＰＭＳは、ＭＳ患者の約１０％が罹患し、明確な再発または寛解がなく最初から神経機能が着実に悪化することを特徴とする。ＭＳの症状、重症度、および経過は、損傷を受けるミエリンの部位および脱髄の程度に応じて変化する。
【0005】
ＮＭＯ（デビック病またはデビック症候群としても知られる）またはＮＭＯスペクトル障害（ＮＭＯＳＤ）は、免疫系細胞および抗体が、視神経、脳および脊髄の星状膠細胞を誤って攻撃および破壊し、二次的な脱髄および軸索喪失を誘導する、ＣＮＳの自己免疫障害である。視神経の損傷は視神経炎を引き起こし、これは腫脹および炎症を生じさせ、疼痛および視力喪失を引き起こす。脊髄の損傷は、脚または腕の脱力または麻痺、感覚の喪失、ならびに膀胱および腸の機能の不具合を引き起こす。いずれの疾患も類似の症状を有し、視神経炎および脊髄炎の発作を引き起こしうるため、ＮＭＯはＭＳと混同される可能性があり、また最近までＭＳが重篤なものに変化したものと考えられていた。しかしながら、最近の研究では、ＮＭＯおよびＭＳが別個の疾患であることが示唆されている。
【0006】
視神経炎は、多くの異なる症状によって引き起こされ得る視神経の脱髄性炎症であるが、ＭＳおよびＮＭＯに関連して引き起こされることが多い。炎症は視力喪失または失明さえ引き起こし得るが、それは多くの場合、視神経を覆うミエリン鞘の膨潤および破壊によるものである。視神経炎の症状としては、かすみ目、色のぼやけ、眼を動かしたときの痛み、盲点およびコントラスト感度の喪失が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
現在、ＭＳの治療法は存在しない。適用可能な治療は、ＲＲＭＳを含む再発型のＭＳを有する患者のサブセット、および再発を経験するＳＰＭＳを有する患者を対象とするものである。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）で承認された治療のほとんどは、再発の頻度を減少させ、ＭＳの進行を遅延させる免疫調節薬である。しかしながら、これらの治療は、その有効性が限定的であり、神経保護効果または再生効果を発揮することなく、免疫系の活性化のみを標的とする。さらに、現在の治療法は、有害な免疫反応または重度の日和見感染などの重大な副作用と関連する。
【0008】
現時点では、ＮＭＯを治癒させる方法も存在しない。ＮＭＯのための標準的なケアとしては、静脈内への高用量コルチコステロイド投与、再発を治療するための血漿フェレーシス、ならびに再発予防のためのリツキシマブ、アザチオルピンおよびミコフェノラートが挙げられ、これらは感染症などの重篤な副作用を生じさせ得る。ＮＭＯの再発可能性は９０％を超え、攻撃は一般に重度であるため、免疫系を抑制するための継続的な処置が必要であると考えられる。したがって、当技術分野では、ＭＳ、ＮＭＯ、視神経炎、バロ病、シルダー病、横断性脊髄炎、急性出血性白質脳炎（すなわち、ハースト病）、およびマールブルク病（急性ＭＳ）などの、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る、炎症性神経疾患または症状を治療するより効果的な方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物（下記参照）と、免疫調節活性および／または抗酸化作用および／または抗炎症活性を有する１つ以上の薬物と、を含む組み合わせが、対象において、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状において有意な治療活性を提供することを見出した。驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つまたは１つ以上のさらなる薬物が、治療量以下と考えられ分類される用量で投与された場合であっても、化合物の上記組み合わせによる使用は所望の効果を増強または強化した。この組み合わせは、治療効果の改善および関連する副作用の顕著な低下を想定させるものであった。より驚くべきことは、対象において、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状に対する、これらの顕著な治療活性の効果が、単一の活性剤として投与された場合の、各化合物の最適量以下または治療量以下の用量であっても達成されたという事実であった。すなわち、式（Ｉ）の化合物と他の特定の化合物との特定の組み合わせは、各化合物を単独で投与する場合よりも、これらの疾患において治療量以下の用量で顕著に大きな改善を示した。さらに、式（Ｉ）の化合物と、活性であると予想される用量よりも低い用量で投与される１つ以上の追加の薬物との組み合わせは、炎症性神経疾患または症状の慢性期または進行時期もしくは段階において有効であった。
【0010】
化合物を組み合わせて使用した場合のこの予想外の改善効果は、炎症性神経疾患に広く用いられる動物モデル、すなわち自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の実験マウスにおいて示された。その結果により、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物、ならびに免疫調節活性および／または抗酸化活性および／または抗炎症活性を有する１つ以上の薬物を、組み合わせて使用した場合、神経疾患のこれらの無力化効果が低下するように、ＥＡＥマウスの臨床スコアを改善することができることを見出した。この増強または改善された効果は、酸化ストレス、アポトーシス、オートファジー、シナプスのプルーニング、エネルギー代謝バランスなどの、各薬物による異なる生物学的経路の活性化による、細胞損傷につながるカスケードの防止への収束に起因すると考えられる。
【0011】
したがって、本発明の第１の態様は、
ａ）以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）以下からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
ｉ）式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩；
ｉｉ）スフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレーター（Ｓ１ＰＲモジュレーター）；および
ｉｉｉ）シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤
を含む組み合わせに関する。
ａ）以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）以下からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
ｉ）式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩；
ｉｉ）スフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレーター（Ｓ１ＰＲモジュレーター）；および
ｉｉｉ）シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤
を含む組み合わせに関する。
【0012】
【化1】
式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換され、さらにハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されたフェニルであるか、あるいは、Ｒ１はピロリジン－１－イルであり、
Ｒ２は、２－オキソ－ピロリジン－１－イルメチルまたはスルファモイルフェニルであり、および
Ｒ３は、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、２－メチルプロピル、ペンチル、１－メチル－ブチル、２－メチルブチル、ヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、および１－メチルペンチルから選択される。
【0013】
【化2】
式中、
Ｒ５は、水素（Ｈ）および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチルから選択され、Ｒ５がＨである場合、Ｒ６はＨ以外である、
【0014】
本発明の化合物は、様々な種類の組成物／キットに製剤化され得る。したがって、本発明の第２の態様は、
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）ｉ）式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、およびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、を、
１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、単一の薬学的または獣医学的組成物に関し、
式（Ｉ）の化合物および該薬物は、第１の態様で定義される通りであり、ａ）の量およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）ｉ）式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、およびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、を、
１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、単一の薬学的または獣医学的組成物に関し、
式（Ｉ）の化合物および該薬物は、第１の態様で定義される通りであり、ａ）の量およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0015】
本発明の第３の態様は、
ｉ）所定量の、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的もしくは獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、第１の医薬組成物または獣医学的組成物と、
ｉｉ）所定量の、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上を、１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、第２の医薬組成物または獣医学的組成物と、
ｉｉｉ）ｉ）およびｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書と、
を含むパッケージまたはキットオブパーツ（ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔｓ）に関し、
第１および第２の組成物は、別々の組成物であり、ｉ）の式（Ｉ）の化合物の量およびｉｉ）の１つ以上の薬物の量は、組み合わせて治療上有効である。
ｉ）所定量の、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的もしくは獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、第１の医薬組成物または獣医学的組成物と、
ｉｉ）所定量の、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上を、１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、第２の医薬組成物または獣医学的組成物と、
ｉｉｉ）ｉ）およびｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書と、
を含むパッケージまたはキットオブパーツ（ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔｓ）に関し、
第１および第２の組成物は、別々の組成物であり、ｉ）の式（Ｉ）の化合物の量およびｉｉ）の１つ以上の薬物の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0016】
さらに、上述のように、本発明の組み合わせは、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状において使用され得る。
【0017】
したがって、本発明の第４の態様は、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状の治療および／または予防に使用するための、上記で定義された、組み合わせ、単一の医薬組成物もしくは獣医学的組成物、またはパッケージもしくはキットオブパーツに関する。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1A】実施例１に関連して、試験ＥＡＥ－Ｃ０３の１日当たりの臨床スコア（ＣＳ）を示し、そこでは、異なる用量のＢＮ２０１による毎日の処置の効果をプラセボと比較した。１７日間の処置後、臨床スコアは、ＢＮ２０１（１００ｍｇ／ｋｇ）およびＢＮ２０１（５０ｍｇ／ｋｇ）で処置した群において、病理学的対照群よりも有意に低くなり始めた（＊＊ｐ≦０．０１、＊ｐ≦０．０５）。
【図1B】実施例１に関連して、１日あたりの臨床スコア（ＣＳ）試験ＥＡＥ－Ｃ０５を示し、異なる用量のＢＮ２０１および２つの活性比較薬（フマル酸ジメチルＤＭＦおよびフィンゴリモドＦＴＹ７２０）による毎日の処置の効果を、プラセボと比較した。５日間の処置後、臨床スコアは、ＢＮ２０１（１００ｍｇ／ｋｇ）およびＦＴＹ７２０で処置した群において、病理学的対照群よりも有意に低くなり始めた（＊＊ｐ≦０．０１、＊ｐ≦０．０５）。
【図1C】５つの異なる濃度のＢＮ２０１（１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ）を試験した、１日あたりの臨床スコア（ＣＳ）試験ＥＡＥ－Ｃ０６を示す。また、偽薬、病理学的対照およびＦＴＹ７２０（２ｍｇ／ｋｇ）比較群も実験に含めた。すべての群において毎日投与した。ほぼ全ての日（２日目～３０日目）の観察／処置にわたって、ＢＮ２０１ ５０ｍｇ／ｋｇ、ＢＮ２０１ １００ｍｇ／ｋｇおよびＦＴＹ７２０ ２ｍｇ／ｋｇの動物において、臨床（ＣＳ）スコアの有意な改善が観察された（＊＊ｐ≦０．０１、＊ｐ≦０．０５）。
【図2】実施例２に関連する、フィンゴリモド（黒の菱形／ダイアモンド形）、ＢＮ２０１（白の四角）、フィンゴリモドとＢＮ２０１との組み合わせ（黒の丸）およびプラセボ（白の三角）で処置したＥＡＥマウスの１日当たりの臨床スコア（ＣＳ）のプロットである。矢印は処置開始日を示す。Ｘ軸は、ＥＡＥ表現型を発症するまでのＣ５７ＢＬ／６マウスの免疫後の日数である。併用療法（フィンゴリモド０．１ｍｇ／ｋｇ＋ＢＮ２０１ ２５ｍｇ／ｋｇ）対ＢＮ２０１（２５ｍｇ／ｋｇ）の間の差はｐ＜０．０５。
【図3】実施例３に関連し、ジメチル－フマレート（ＤＭＦ）（黒の四角）、ＢＮ２０１（黒の菱形）、ＤＭＦとＢＮ２０１との組み合わせ（黒の十字）およびプラセボ（三角）で処置したＥＡＥマウスの１日当たりの臨床スコア（ＣＳ）のプロットである。Ｘ軸は、ＥＡＥ表現型を発症するまでのＣ５７ＢＬ／６マウスの免疫後の日数である。
【図4】実施例４に関連する、ＳＴＡＴ３阻害剤Ｓ３１－２０１（十字）、ＢＮ２０１（三角）、Ｓ３１－２０１とＢＮ２０１との組み合わせ（四角）およびプラセボ（丸）で処置したＥＡＥマウスの１日当たりの臨床スコア（ＣＳ）のプロットである。矢印は処置開始日を示す。Ｘ軸は、ＥＡＥ表現型を発症するまでのＣ５７ＢＬ／６マウスの免疫後の日数である。
【図5】実施例６に関連する、酸化ストレス条件後のヒト神経芽腫細胞株ＳＨ－ＳＹ５Ｙの生存率を示す棒グラフである。細胞培養物中の、異なるアッセイ濃度（０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、０．５μＭ、１μＭ、３μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、４０μＭ）の、ＢＮ２０１（第１のカラム）、ＢＮ２０１－モノメチルフマレート（第２のカラム）またはモノメチルフマレート（第３のカラム）で処理した細胞の生存率を、対照（非処置ヒト神経芽腫細胞）との比較により示す。図５は、対照に対するパーセンテージとしての細胞生存率が、同じ試験濃度でＢＮ２０１またはモノメチルフマレートと比較し、ＢＮ２０１－モノメチルフマレートで前処理した後に増加することを示す（ＢＮ２０１のみに関して＊＜０．００００１、フマレートのみに関して＃ｐ＜０．０５または＃＃ｐ＜０．０００１）。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本願の本明細書で使用されるすべての用語は、特に明記しない限り、当技術分野で知られている通常の意味で理解されるものとする。本願で使用される特定の用語の他のより具体的な定義は、以下に示されるとおりであり、それは、特に明示的に記載された定義がより広い定義を提供しない限り、明細書および特許請求の範囲の全体を通じて適用されることを意図している。
【0020】
式（Ｉ）の化合物
【0021】
上述のように、本発明は、
ａ）上記で定義される、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）
ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的塩、
ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、および
ｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤
からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
を含む組み合わせに関する。
ａ）上記で定義される、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）
ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的塩、
ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、および
ｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤
からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
を含む組み合わせに関する。
【0022】
【化3】
【0023】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または下記に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はフルオロフェニル、より具体的には２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニルまたは４－フルオロフェニル、さらにより具体的には２－フルオロフェニルである。
【0024】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、より好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、さらに置換されたフルオロフェニルである。
【0025】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、クロロフェニル、より具体的には２－クロロフェニル、３－クロロフェニルまたは４－クロロフェニルであり、さらにより具体的にはＲ１は２－クロロフェニルである。
【0026】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、より好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、さらに置換されたクロロフェニルである。
【0027】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はブロモフェニル、より具体的には２－ブロモフェニル、３－ブロモフェニルまたは４－ブロモフェニル、さらにより具体的には２－ブロモフェニルである。
【0028】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、より好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、さらに置換されたブロモフェニルである。
【0029】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ヨードフェニル、より詳細には２－ヨードフェニル、３－ヨードフェニルまたは４－ヨードフェニル、さらにより詳細には２－ヨードフェニルである。
【0030】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、より好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、さらに置換されたヨードフェニルである。
【0031】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はトリフルオロメチルフェニル、より具体的には２－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニルまたは４－トリフルオロメチルフェニル、さらにより具体的には２－トリフルオロメチルフェニルである。
【0032】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、より好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、さらに置換されたトリフルオロフェニルである。
【0033】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はピロリジン－１－イルである。
【0034】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は２－オキソ－ピロリジン－１－イル－メチルである。
【0035】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２はスルファモイルフェニル、より具体的にはＲ２は２－スルファモイルフェニル、３－スルファモイルフェニル、または４－スルファモイルフェニル、さらにより具体的には４－スルファモイルフェニルである。
【0036】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は２－メチルプロピルである。
【0037】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は２－フルオロフェニルまたはピロリジン－１－イルであり、Ｒ２は２－オキソ－ピロリジン－１－イルメチルまたは４－スルファモイルフェニルである。
【0038】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、前述の本発明の組み合わせの式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
【化4】
【0039】
［Ｎ－（２－（２’－フルオロフェニル）エチル）グリシル］－［Ｎ－（２－メチルプロピル）グリシル］－Ｎ－［３－（２’－オキソピロリジニル）－プロピル］グリシンアミド（公知であり、以下の実施例においてもＢＮ２０１として表示されているＧ７９）。化学式：Ｃ２５Ｈ３８ＦＮ５Ｏ４；ＭＷ４９１．５９８７。
【0040】
［Ｎ－（２－（２’－フルオロフェニル）エチル）グリシル］－［Ｎ－（２－メチルプロピル）グリシル］－Ｎ－［２－（４’－スルファモイル－フェニル）エチル］グリシンアミド（ＢＮ１１９としても知られるＧ８０）。化学式：Ｃ２６Ｈ３６ＦＮ５Ｏ５Ｓ；ＭＷ５４９．６５８。
【0041】
［Ｎ－（２－（１－ピロリジニル）エチル）グリシル］－［Ｎ－（２－メチルプロピル）グリシル］－Ｎ－［２－（４’－スルファモイル－フェニル）エチル］グリシンアミド（ＢＮ１２０としても知られるＧ８１）。化学式：Ｃ２４Ｈ４０Ｎ６ＯＳ；ＭＷ５２４．６７６６。
【0042】
式（Ｉ）の化合物、特にＧ７９（ＢＮ２０１）、Ｇ８０（ＢＮ１１９）およびＧ８１（ＢＮ１２０）は、栄養因子のアゴニストとして機能する新規なクラスのペプトイド非キラル化合物のメンバーである。それらの合成および特性は、欧州特許第２６１１７７５号明細書「Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ａｓ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ」に開示されている。ペプトイド化合物の注目すべき特徴は、ペプチドおよびタンパク質の二次構造要素の多くを担うアミド水素の欠如である。これらの化合物の１つであるＧ７９（ＢＮ２０１）は、インビトロおよびインビボで、ニューロン損傷の様々な複数のモデルにおいて神経保護効果を示すことがこれまで示されている。ＢＮ２０１の他の化学名としては、Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－２－（２－（（４－フルオロフェネチル）アミノ）－Ｎ－イソブチルアセトアミド－Ｎ－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アセトアミド、およびＮ－（｛カルバモイルメチル－［３－（２－オキソ－ピロリジン－１－イル）－プロピル］－カルバモイル｝－メチル）－２－［２－（２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－Ｎ－イソブチル－アセトアミドが挙げられる。
【0043】
使用できる式（Ｉ）の化合物の塩の種類に制限はないが、ただし、これらが治療目的で使用される場合、薬学的または獣医学的に許容されることを条件とする。「薬学的または獣医学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成し、遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の薬学的または獣医学的に許容される塩の調製は、当技術分野で公知の方法によって行うことができる。例えば、それらは、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から調製することができる。一般に、そのような塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、化学量論量の適切な薬学的または獣医学的に許容される塩基または酸と、水中または有機溶媒中またはそれらの混合物中で反応させることによって調製される。式（Ｉ）の化合物およびそれらのそれぞれの塩は、いくつかの物理的特性が異なっていてもよいが、本発明の目的のためには同等である。
【0044】
本発明の化合物は、遊離溶媒和化合物または溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとしての結晶形態であり得、両方の形態が本発明の範囲内であることが意図される。溶媒和の方法は、当技術分野において一般に公知である。一般に、水、エタノールなどの薬学的、化粧品的または獣医学的に許容される溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等である。
【0045】
式（Ｉ）の化合物に言及する本発明のすべての実施形態において、その薬学的または獣医学的に許容される塩は、具体的に言及されていなくても常に意図される。
【0046】
式（Ｉ）の化合物（例えば、ＢＮ２０１）は、マウスにおいて０．５ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得、これは０．０４ｍｇ／ｋｇ～１６．２６ｍｇ／ｋｇのヒト等価用量（ＨＥＤ）に相当する［成人健常ボランティアにおける治療薬の初期臨床試験における最大安全開始用量を推定する業界のガイダンス（ＦＤＡ、ＣＤＥＲ、２００５年７月）に基づき、本明細書全体にわたりＨＥＤを算出］。治療的または最適な用量は、特に、約２００ｍｇ／ｋｇ以下、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ以下、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ以下、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ以下、約１００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ以下、約７５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ以下、約６０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ以下、約５５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ以下、約５０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ以下、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ以下、約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ以下、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ以下、または約３０ｍｇ／ｋｇである。治療量以下の、または最適以下の用量は、特に０．５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＢＮ２０１）の最適以下用量は、上記で定義されるように１つ以上の薬物と組み合わせた場合、約２５ｍｇ／ｋｇ以下、約２０ｍｇ／ｋｇ以下、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ以下、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ以下、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ以下、約５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ以下、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ以下、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下、または約０．５ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物（例えば、ＢＮ２０１）であり得る。特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ＳＰ１Ｒ阻害剤（例えば、フィンゴリモド）およびＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、Ｓ３Ｉ－２０１）の１つ以上と組み合わせた、最適以下の用量での式（Ｉ）の化合物（例えば、ＢＮ２０１）の投与は、（例えば、疼痛、発作、運動失調などの）の治療のための最適な用量での式（Ｉ）の化合物（例えば、ＢＮ２０１）の単独投与に関連する副作用と比較して、副作用の減少をもたらす。
【0047】
式（ＩＶ）の化合物およびその塩
【0048】
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩は、フマル酸から誘導される化合物である。これらの化合物は、以下の式に対応する。
【0049】
【化5】
式中、Ｒ５は水素（Ｈ）および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ６はＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチルから選択され、Ｒ５がＨである場合、Ｒ６はＨ以外である。
【0050】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ６およびＲ５は、水素（Ｈ）および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒ６およびＲ５の少なくとも１つは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
【0051】
（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルから選択される直鎖および分岐アルキル基に関する。
【0052】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ５およびＲ６は独立して（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであるか、または、Ｒ５は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は、水素（Ｈ）であり、より具体的な実施形態では、Ｒ５およびＲ６の一方または両方が（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである場合、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。
【0053】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ５およびＲ６は独立して（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される。
【0054】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ５およびＲ６は同じ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、より具体的には、両方メチルである（フマル酸ジメチル）。フマル酸ジメチルに関するさらなる情報を以下に示す。
【0055】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ５は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６は水素（Ｈ）であり、より具体的には、Ｒ５はエチルであり、Ｒ６は水素（Ｈ）である（フマル酸モノエチル）。別のより具体的な実施形態では、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は水素（Ｈ）である（フマル酸モノメチル）。
【0056】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ６は２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチルであり、Ｒ５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、より具体的には、Ｒ５は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、より更に具体的には、Ｒ５はメチルである。Ｒ６が２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチルであり、Ｒ５がメチルである場合、この化合物はフマル酸ジロキシメルとしても知られている。
【0057】
また別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の薬学的または獣医学的な塩は、Ｉ族の金属およびＶＩＩＩ族の金属の群から選択される金属の塩である。より具体的には、式（ＩＶ）の化合物のナトリウム塩または鉄（ＩＩ）塩である。
【0058】
本発明者らは、式（ＩＶ）の化合物の他に、Ｉ族金属およびＶＩＩＩ族金属の群から選択される金属のフマル酸塩（ＨＯ２ＣＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ）もまた、式（Ｉ）の化合物ならびに任意にスフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレーター（Ｓ１ＰＲモジュレーター）およびシグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤のいずれかと組み合わせて使用できることを認識した。特定の実施形態では、塩は、フマル酸ナトリウムおよびフマル酸鉄から選択される。
【0059】
本明細書における式（ＩＶ）の化合物の全ての具体的な実施形態、およびそれが含まれる態様は、これらのＩ族の金属およびＶＩＩＩ族の金属のフマル酸の塩にも適用される。
【0060】
したがって、以下を含む組み合わせも開示される：
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩
ｂ）
ｉ）以下の式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩
ｉｉ）スフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレーター（Ｓ１ＰＲモジュレーター）、
ｉｉｉ）シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤、および
ｉｖ）Ｉ族金属およびＶＩＩＩ族金属の群から選択される金属のフマル酸の塩、
からなる群から選択される１つ以上の薬物。
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩
ｂ）
ｉ）以下の式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩
ｉｉ）スフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレーター（Ｓ１ＰＲモジュレーター）、
ｉｉｉ）シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤、および
ｉｖ）Ｉ族金属およびＶＩＩＩ族金属の群から選択される金属のフマル酸の塩、
からなる群から選択される１つ以上の薬物。
【0061】
【化6】
式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換され、さらにハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されたフェニルであるか、あるいは、Ｒ１はピロリジン－１－イルであり、
Ｒ２は、２－オキソ－ピロリジン－１－イルメチルまたはスルファモイルフェニルであり、
Ｒ３は、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、２－メチルプロピル、ペンチル、１－メチル－ブチル、２－メチルブチル、ヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、および１－メチルペンチルから選択される）
【0062】
【化7】
式中、Ｒ５は水素（Ｈ）および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ６はＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよび２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチルから選択され、Ｒ５がＨである場合、Ｒ６はＨ以外である。
【0063】
特に、組み合わせは、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、ｂ）Ｉ族の金属およびＶＩＩＩ族の金属の群から選択される金属のフマル酸塩と、を含む。
【0064】
本発明者らはまた、フマル酸または上記に開示される式（ＩＶ）の化合物、または式（ＩＶ）の酸もしくは化合物のいずれかの任意の薬学的もしくは獣医学的に許容される塩を、他の活性成分との組み合わせで、特にアスピリン（すなわち、アセチルサリチル酸）との組み合わせで含む医薬製剤（すなわち、カプセル、丸剤、錠剤）を、式（Ｉ）の化合物のいずれかと一緒に、また任意にスフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレーター（Ｓ１ＰＲモジュレーター）およびシグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤の１つ以上と一緒に使用できることも認識した。
【0065】
本明細書における式（ＩＶ）の化合物の全ての具体的な実施形態はまた、フマル酸または式（ＩＶ）の化合物またはその任意の薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、他の活性成分との組み合わせで、特にアスピリンとの組み合わせで、これらの医薬製剤にも適用される。
【0066】
フマル酸ジメチル
【0067】
フマル酸のジメチルエステルであるフマル酸ジメチル（すなわち、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標））は、再発型ＭＳを有する成人の治療について、米国および欧州連合において承認されている。フマル酸ジメチルは、他の経路の中でも、核内因子（赤血球由来２）様（Ｎｒｆ２）経路またはＧＡＰＤＨを活性化することによって、免疫調節活性および抗酸化効果を有することが示されている（Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ．ｃｏｍ参照）。しかしながら、フマル酸ジメチルが再発性ＭＳと対峙するたに行う正確な機構については不明である。フマル酸ジメチルは、以下の構造を有する：
【0068】
【化8】
【0069】
フマル酸ジメチルは、単独で投与した場合に免疫調節活性を生じさせることができる用量で一般的に使用される。フマル酸ジメチルの承認された投与量は、１週間で１日２回１２０ｍｇ（患者の体重７０ｋｇに対して１日２回１．７ｍｇ／ｋｇに相当）、その後１日２回約２４０ｍｇ（患者の体重７０ｋｇに対して１日２回３．４ｍｇ／ｋｇに相当）である。特定の実施形態では、フマレート（例えば、フマル酸ジメチル）は、上記のように使用するためのものであり得、治療用量または最適用量として知られるこれらの用量で、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＢＮ２０１）と組み合わせて投与され得る。フマル酸ジメチルの治療量以下の用量は、１週間で１日２回１２０ｍｇ未満およびその後１日２回約２４０ｍｇ未満、１日２回約１２０ｍｇ未満または１日１回約１２０ｍｇ未満の用量である。これらの実施形態の特定のものでは、フマル酸ジメチルの投与は、最適な投与量でのフマル酸ジメチルの単独投与に関連する副作用と比較して、副作用の減少をもたらし得る。特定の実施形態では、通常単独で投与されるよりも低い投与量でフマル酸ジメチルを投与した結果、減少させ得る、フマル酸ジメチル治療による副作用としては、アナフィラキシーおよび血管浮腫、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、リンパ球減少症（すなわち、リンパ球数の減少）、潮紅（すなわち、熱またはかゆみの感覚および皮膚の赤み）、胃腸反応（すなわち、腹痛、下痢および悪心）、尿中タンパク質、肝臓酵素の上昇、発疹、またはそれらのあらゆる組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0070】
フマル酸ジメチルは、フマル酸ジメチルとアスピリンとを組み合わせで含む遅延放出調製物（カプセル）の形態で使用することもできる（すなわち、Ｖｉｔａｌｉｓ Ｐｈａｒｍａ専売の組合せＶＴＳ－７２）。この組み合わせは、フマレートによる紅潮を覚える再発性ＭＳ患者の治療のために提案されている。
【0071】
フマル酸モノメチル
【0072】
フマル酸モノメチルエステルとしても知られているフマル酸モノメチル（すなわち、Ｂａｆｉｅｒｔａｍ（登録商標））は、成人における臨床的に孤立した症候群、再発寛解型疾患、および活動性の二次進行性疾患などの、再発性形態の多発性硬化症（ＭＳ）の治療に適用される。ＦＤＡによって承認されたフマル酸モノメチルの投与は、９５ｍｇを１日２回（遅延放出カプセル）、経口、７日間、である。７日後の維持用量は、１９０ｍｇを１日２回（９５ｍｇカプセル２つとして投与）経口投与する。
【0073】
フマル酸ジロキシメル
【0074】
２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチルメチルフマレートとしても知られるフマル酸ジロキシメル（すなわち、Ｖｕｍｅｒｉｔｙ（登録商標））は、成人の再発性形態の多発性硬化症（ＭＳ）、具体的には、活動性の二次進行性疾患および臨床的に孤立した症候群、ならびに再発寛解型ＭＳの治療に適用される。フマル酸ジメチルは、以下の構造を有する：
【0075】
【化9】
【0076】
フマル酸ジロキシメルの承認された投与量は、２３１ｍｇを１日２回、経口、７日間、である。７日後の維持用量は、４６２ｍｇ（２３１ｍｇカプセル２つとして投与）を１日２回経口投与する。
【0077】
当業者は、自身の具体的知識を用い、上記で開示された効能に関する指針を考慮して、式（ＩＶ）の特定の化合物の用量を計算することができる。
【0078】
Ｓ１Ｐ受容体（ＳＰ１Ｒ）モジュレーター
【0079】
本発明の目的において、「Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター」には、リンパ球輸送を減少させ、それにより自己免疫攻撃の程度を調節することができる化合物または薬剤が包含される。リンパ球輸送は、フローサイトメトリーを使用して、血液中のリンパ球として間接的に測定される。Ｓ１ＰＲモジュレーターの下で、リンパ球輸送は、ベースライン（ＳＰ１Ｒモジュレーター、すなわちフィンゴリモドによる処理の前）に対するリンパ球の減少または増加のパーセンテージによって観察される。特定の実施形態では、上記で定義した式（Ｉ）から選択される化合物と組み合わされるＳ１ＰＲモジュレーターは、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、ポネシモドおよびセラリフィモドからなる群から選択される。（Ｐａｔｒｉｃｋ Ｖｅｒｍｅｒｓｃｈ；‘‘Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ’’；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ－２０１８；１３（１）：２５－３０）
【0080】
フィンゴリモドは、ミリオシンに由来するスフィンゴシンの構造類似体である。フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ＦＴＹ７２０とも称する）は、免疫調節活性を有することが示されており、再発性形態のＭＳを有する対象における再発の低減および障害進行の遅延について、米国および欧州連合において承認されている。フィンゴリモドが再発を減少させる際の正確な機構は不明であるが、フィンゴリモドは、リンパ節に循環リンパ球を捕捉することによってそれらを減少させ、それによりそれらが自己免疫反応に寄与し、ミエリンを攻撃するのを妨げると考えられる（Ｇｉｌｅｎｙａ．ｃｏｍを参照）。フィンゴリモドは、以下の構造を有する：
【0081】
【化10】
【0082】
ＳＰ１Ｒモジュレーター（例えば、フィンゴリモド）の場合、治療用量または最適用量は、免疫調節活性を生じさせることができる用量である。フィンゴリモドの承認された投与量は、ヒトでは０．５ｍｇ／日である。臨床試験では、１．２５ｍｇ／日および５ｍｇ／日のフィンゴリモドの投与量が最も有効な投与量であることが示されているが、フィンゴリモドの副作用により、これらの用量での使用は忌避されている。フィンゴリモドの特定の治療用量または最適用量は、０．７５ｍｇ／日～５０ｍｇ／日である。より具体的には、治療用量は、約５０ｍｇ／日以下、約５０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日以下、約４５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日以下、約４０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日以下、約３５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日以下、約３０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日以下、約２５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日以下、約２０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日以下、約１５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日以下、約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日以下、約５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日以下、約２．５ｍｇ／日、約２．０ｍｇ／日以下、約２．０ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日以下、約１．５ｍｇ／日、約１．２５ｍｇ／日以下、約１．２５ｍｇ／日、約１．０ｍｇ／日以下、約１．０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日以下、または約０．７５ｍｇ／日である。前述のように、フィンゴリモドの承認された投与量は０．５ｍｇ／日である。
【0083】
当業者は、自身の具体的知識を用い、上記で開示された効能に関する指針を考慮して、特定のＳ１ＰＲモジュレーターの用量を計算することができる。
【0084】
フィンゴリモド（Ｓ１ＰＲモジュレーターの例）の治療量以下または最適以下の用量は、０．０５ｍｇ／日～０．４ｍｇ／日であり得る。特定の実施形態では、フィンゴリモドは、０．４ｍｇ／日以下、約０．３ｍｇ／日以下、約０．３ｍｇ／日、約０．２ｍｇ／日以下、約０．２ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日以下、約０．１ｍｇ／日、約０．０５ｍｇ／日以下、または約０．０５ｍｇ／日の、最適以下の投与量で投与され得る。これらの実施形態の特定のものでは、フィンゴリモドの投与は、最適な投与量でのフィンゴリモドの単独投与に関連する副作用と比較して、副作用の減少をもたらし得る。特定の実施形態では、通常単独で投与されるであろう用量よりも低い投与量でフィンゴリモドを投与した結果として、減少させ得るフィンゴリモド治療による副作用としては、限定されないが、頭痛、インフルエンザ、下痢、背部痛、異常な肝臓検査、咳、心拍数低下、重篤な感染症のリスク増加、後部可逆性脳症症候群（ＰＲＥＳ）、黄斑浮腫、脳卒中もしくは出血をもたらし得る脳の血管の腫脹および狭窄、呼吸障害、黄斑浮腫、徐脈、帯状疱疹再活性化、血球貪食症候群、またはそれらのあらゆる組み合わせが挙げられる。
【0085】
商標Ｍａｙｚｅｎｔとして市販されているシポニモド（ＦＤＡ承認２０１９年３月）は、多発性硬化症（ＭＳ）に使用される経口投与用の選択的スフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレーター（Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ５）である。それは、１日１回の経口投与を意図している。シポニモドは、（例えばＭＳにおいて）炎症部位へのリンパ球の移動を阻害する。それは、フィンゴリモドと非常に類似すると考えられるが、その主な副作用の１つであるリンパ球減少症は防止される。
【0086】
【化11】
【0087】
オズアニモド（ＲＰＣ－１０６３）は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療について、現在フェーズＩＩＩ臨床試験中の、治験中免疫調節薬である。
【0088】
【化12】
【0089】
ポネシモド（ＩＮＮ、コード名ＡＣＴ－１２８８００）は、多発性硬化症（ＭＳ）および乾癬を治療するための実験薬物である。それはＡｃｔｅｌｉｏｎによって開発されている。
【0090】
【化13】
【0091】
セラリフィモド（ＣＡＳ番号８９１８５９－１２－４、または１－［［６－［（２－メトキシ－４－プロピルフェニル）メトキシ］－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボン酸）は、スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ５と相互作用する。セラリフィモドは、自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のラット実験モデルにおいて疾患の発症を遅延させ、脊髄のリンパ球浸潤を阻害し、また再発寛解型ＥＡＥの非肥満糖尿病マウスモデルにおいて疾患再発を予防する。
【0092】
【化14】
【0093】
ＳＴＡＴ３阻害剤
【0094】
本発明の目的において、「ＳＴＡＴ３阻害剤」としては、炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達の誘導においてＳＴＡＴ３の活性を低下させることができる化合物または薬剤が挙げられる。ＳＴＡＴ３阻害は、インビトロおよびインビボでの炎症性サイトカインの産生の抑制によって測定され得る。ミエリン特異的ＣＤ４Ｔ細胞におけるｐＳＴＡＴ３発現およびＩＬ－１７産生の用量依存的な抑制は、ミエリン特異的ＣＤ４Ｔ細胞におけるＩＬ－６誘導性ＩＬ－１７産生を阻害する。
【0095】
シグナル伝達兼転写活性化因子３遺伝子（ＳＴＡＴ３）は、いくつかの経路および細胞型に関与する転写因子であり、また軸索の切断からの保護、または軸索再生に関与する、軸索の損傷センサーでもある。免疫学的レベルにおいて、ＳＴＡＴ３は、制御性Ｔ細胞によって媒介される抗炎症応答ならびにＴＨ１７細胞によって媒介される炎症促進性応答の両方に関与する、ＩＬ－１０およびＩＬ－６シグナル伝達経路の重要なメディエーターである。ＳＴＡＴ３阻害剤の非限定的な例としては、（Ｓ，Ｅ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－シアノ－Ｎ－（１－フェニルエチル）アクリルアミド（ＳＴＡＴ３阻害剤ＩＩＩ、ＷＰ１０６６、ＣＡＳ ８５７０６４－３８－１）、４－（（３－（カルボキシメチルスルファニル）－４－ヒドロキシ－１－ナフチル）スルファモイル）安息香酸（ＳＴＡＴ３阻害剤ＩＸ Ｃｐｄ１８８－ＣＡＳ ８２３８２８－１８－８）、ＳＴＡＴ３阻害剤ペプチド（組成式：Ｃ３８Ｈ６３Ｎ８Ｏ１３ＰまたはＣ９２Ｈ１５７Ｎ２０Ｏ２４ＰまたはＣ９２Ｈ１５６Ｎ２０Ｏ２１、配列番号１）、６－ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン－１、１－ジオキシド（ＳＴＡＴ３阻害剤Ｖ Ｓｔａｔｔｉｃ－ＣＡＳ １９９８３－４４－９）、２－ヒドロキシ－４－［［［［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ］アセチル］アミノ］－安息香酸（ＳＴＡＴ３阻害剤ＶＩ Ｓ３Ｉ－２０１－ＣＡＳ ５０１９１９－５９－１）、エチル－１－（４－シアノ－２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－６、７，８トリフルオロ－４－オキソ－１、４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（ＳＴＡＴ３阻害剤ＶＩＩ－ＣＡＳ １０４１４３８－６８－９）、５，１５－ジフェニルポルフィリン（ＳＴＡＴ３阻害剤ＶＩＩＩ ５，１５－ＤＰＰ－ＣＡＳ ２２１１２－８９－６）、ＰＩＡＳ３（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢデータベースアクセッション番号Ｑ９Ｙ６Ｘ２、２００４年１２月７日の配列のバージョン２－Ｖ２）、Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド（ＳＴＡＴ３阻害剤ＸＩ ＳＴＸ－０１１９）、ＳＴＡＴ３阻害剤ＸＩＩ ＳＰＩ（配列番号２）、Ｎ－（１’、２－ジヒドロキシ－１，２’－ビナフタレン－４’－イル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミド、（ＣＡＳ番号：４３２００１－１９－９、Ｆ１１１３－０７８９、ＳＴＡＴ３阻害剤ＸＩＩＩ Ｃ１８８－９）が挙げられる。
【0096】
上記で開示される配列番号１は、Ｈ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ－（ＰＯ３Ｈ２）－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－ＯＨ（ＳＴＡＴ３阻害ペプチドとも呼ばれる）である。
【0097】
上記で開示される配列番号２は、Ｈ２Ｎ－ＦＩＳＫＥＲＥＲＡＩＬＳＴＫＰＰＧＴＦＬＬＲＦＳＥＳＳＫ－ＣＯ３Ｈ（ＳＴＡＴ３阻害剤ＸＩＩ ＳＰＩとも呼ばれる）である。
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、ＳＴＡＴ３阻害剤は、ＳＴＡＴ３の活性化およびＳＴＡＴ３依存的な転写を選択的に阻害するアミドサリチル酸化合物であるＳ３Ｉ－２０１である。Ｓ３Ｉ－２０１の化学名は上記のとおり、２－ヒドロキシ－４－［［［［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ］アセチル］アミノ］－安息香酸である。Ｓ３Ｉ－２０１は、以下の構造を有する：
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、ＳＴＡＴ３阻害剤は、ＳＴＡＴ３の活性化およびＳＴＡＴ３依存的な転写を選択的に阻害するアミドサリチル酸化合物であるＳ３Ｉ－２０１である。Ｓ３Ｉ－２０１の化学名は上記のとおり、２－ヒドロキシ－４－［［［［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ］アセチル］アミノ］－安息香酸である。Ｓ３Ｉ－２０１は、以下の構造を有する：
【0098】
【化15】
【0099】
治療用量のＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、Ｓ３Ｉ－２０１）は、単独で投与した場合に免疫調節活性を生じさせることができるものである。特定の治療用量または最適用量は約５ｍｇ／ｋｇである。したがって、治療量以下は、マウスにおいてはこの５ｍｇ／ｋｇ未満である。特に、治療量以下の量は、マウスにおいて０．１～５ｍｇ／ｋｇ未満である（０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．４ｍｇ／ｋｇ未満のＨＥＤに相当する）。
【0100】
本発明の組み合わせ
【0101】
上述のように、本発明は、
ａ）上記で定義される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）上記で定義される、
ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、
ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、および
ｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤
からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
を含む組み合わせに関する。
ａ）上記で定義される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）上記で定義される、
ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、
ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、および
ｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤
からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
を含む組み合わせに関する。
【0102】
一実施形態では、任意選択的に、すべての説明を通じて上記または下記に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、本発明の組み合わせは、
ａ）上記で定義される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）上記で定義される、
ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、
ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、および
ｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤
からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
を含む組み合わせに関する。
ａ）上記で定義される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）上記で定義される、
ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、
ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、および
ｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤
からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
を含む組み合わせに関する。
【0103】
別の実施形態では、任意選択的に、すべての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、本発明の組み合わせは、
ａ）上記で定義される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）上記で定義される、
ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、
ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、および
ｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤
からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
を含む組み合わせに関し、
ａ）の量およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
ａ）上記で定義される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）上記で定義される、
ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、
ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、および
ｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤
からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
を含む組み合わせに関し、
ａ）の量およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0104】
別の実施形態では、任意選択的に、すべての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、本発明の組み合わせにおいて、ａ）の量は、それ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0105】
別の実施形態では、任意選択的に、すべての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、本発明の組み合わせにおいて、ｂ）の量は、それ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0106】
別の実施形態では、任意選択的に、すべての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、本発明の組み合わせにおいて、ａ）の量およびｂ）の量は、それ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0107】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、本発明の組み合わせは、ａ）上記で定義される式（Ｉ）の化合物、具体的には、Ｇ７９（ＢＮ２０１）、Ｇ８０（ＢＮ１１９）およびＧ８１（ＢＮ１２０）からなる群から選択され、更に具体的には、Ｇ７９（ＢＮ２０１）である化合物と、ｂ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、具体的には、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチルおよびフマル酸モノエチルから選択される式（ＩＶ）の化合物、更に具体的には、フマル酸ジメチルと、を含むか、またはそれらからなる。
【0108】
具体的に化合物Ｇ７９（ＢＮ２０１）、Ｇ８０（ＢＮ１１９）およびＧ８１（ＢＮ１２０）からなる群から選択され、さらに具体的にＧ７９（ＢＮ２０１）である、上記で定義される式（Ｉ）の化合物と組み合わされる他の塩は、フマル酸の塩、フマル酸二ナトリウム（フマル酸ナトリウム）およびフマル酸鉄（フマル酸鉄（ＩＩ））である。
【0109】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、本発明の組み合わせは、ａ）上記で定義される式（Ｉ）の化合物、具体的には、Ｇ７９（ＢＮ２０１）、Ｇ８０（ＢＮ１１９）およびＧ８１（ＢＮ１２０）からなる群から選択され、更に具体的には、Ｇ７９（ＢＮ２０１）である化合物と、ｂ）具体的には、フィンゴリモド、シポニモドおよびオザニモドからなる群から選択され、更に具体的には、フィンゴリモドである、Ｓ１ＰＲモジュレーターと、を含むか、またはそれらからなる。
【0110】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、本発明の組み合わせは、ａ）上記で定義される式（Ｉ）の化合物、具体的には、Ｇ７９（ＢＮ２０１）、Ｇ８０（ＢＮ１１９）およびＧ８１（ＢＮ１２０）からなる群から選択され、更に具体的には、Ｇ７９（ＢＮ２０１）である化合物と、ｂ）Ｓ３Ｉ－２０１である、本明細書で定義されるＳＴＡＴ３阻害剤と、を含むか、またはそれかからなる。
【0111】
薬物（ａ）および（ｂ）と組み合わせるその他の薬剤
【0112】
第１の態様の他の具体的実施形態では、（ａ）上記で定義される式（Ｉ）の化合物（すなわち、上記で示した全ての可能な薬学的または獣医学的に許容されるその塩を含む）と、ｂ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、スフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレーター（Ｓ１ＰＲモジュレーター）およびシグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、を含む組み合わせにおいて、多発性硬化症を治療するための他の薬物が含まれる。これらの薬物としては、より具体的な実施形態では、インターフェロン－β、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、アレンツズマブ、テリフルノミド、クラドリビン、オクリズマブおよびそれらの組み合わせから選択される薬物が挙げられる。組み合わせることができる他の薬物は、とりわけ、フマル酸ジロキシメル（ＡＬＫＳ８７００）、エボブルチニブ、オファツムマブ、ウブリツキシマブ、アミロリド、フルオキセチン、イブジラスト、マシチニブ、ＭＤ１００３（ビオチン）、オピシヌマブ（抗ＬＩＮＧＯ－１、ＢＩＩＢ０３３）、リルゾール、シンバスタチン、イデベノン、テメリムブ（ＧＮｂＡＣ１）、ネビリズマブ（ＭＥＤＩ－５５１）、ナルトレキソンから選択される。
【0113】
医薬組成物および獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツ
【0114】
本発明はまた、
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）ｉ）式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、およびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、を、
１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、医薬組成物または獣医学的組成物または、パッケージまたはキットオブパーツに関し、
式（Ｉ）の化合物および該薬物は、上記の態様および関連する実施形態で定義される通りである。
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）ｉ）式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、およびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、を、
１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、医薬組成物または獣医学的組成物または、パッケージまたはキットオブパーツに関し、
式（Ｉ）の化合物および該薬物は、上記の態様および関連する実施形態で定義される通りである。
【0115】
「薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体」という表現は、薬学的または獣医学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを指す。各成分は、医薬組成物または獣医学的組成物の他の成分と適合性を有するという意味で、医薬的または獣医学的に許容されるものでなければならない。それはまた、合理的な利益／リスク比に見合った過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織または器官との接触を伴う使用に適していなければならない。
【0116】
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーター、およびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、を、
１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含み、
式（Ｉ）の化合物および該薬物が、上記で定義され、ａ）の量およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、
単一の医薬組成物または獣医学的組成物は、本発明の一部を形成する。
ｂ）式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーター、およびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、を、
１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含み、
式（Ｉ）の化合物および該薬物が、上記で定義され、ａ）の量およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、
単一の医薬組成物または獣医学的組成物は、本発明の一部を形成する。
【0117】
本明細書を通じて本発明で使用される「治療上有効」という表現は、投与された場合に、対処しようとする疾患の徴候の１つ以上の発症を予防するか、またはある程度緩和するのに十分な化合物または化合物の組み合わせの量を指す。これを具体的に説明すると、それはＭＳ、ＮＭＯおよび／または視神経炎を治療している対象において、所望の治療効果をもたらす化合物、化合物の組合せまたは組成物の量である。正確な治療上有効量は、所与の対象における治療有効性に関して最も有効な結果をもたらす組成物の量である。治療上の利益を得るための本発明の化合物の具体的な用量は、個々の患者の特定の状況に、とりわけ、患者のサイズ、体重、年齢および性別、疾患の性質および病期、疾患の侵攻性、ならびに投与経路などに応じて変化し得る。上記の組み合わせ、組成物またはキットオブパーツで投与した場合の、治療上の利益を得るための本発明の化合物の具体的な用量は、単一の活性剤として使用される化合物の具体的な用量との関係で変動し得る。
【0118】
上記の組み合わせの具体的な実施形態は、本発明の単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツの具体的な実施形態としても適用可能である。
【0119】
したがって、１つの実施形態では、任意に、すべての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、上記で定義される単一の医薬組成物または獣医学的組成物において、ａ）の量は、それ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0120】
別の実施形態では、任意に、すべての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、上記で定義される単一の医薬組成物または獣医学的組成物において、ｂ）の量は、それ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0121】
別の実施形態では、任意に、すべての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、上記で定義される単一の医薬組成物または獣医学的組成物において、ａ）の量およびｂ）の量は、それ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0122】
一実施形態では、任意に、すべての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、上記で定義される単一の医薬組成物または獣医学的組成物において、ａ）の量およびｂ）の量は、それ自体では治療量であり、ａ）およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0123】
本明細書を通じて使用される「治療量以下」または「最適以下量」という用語、ならびに全て同義語として互換的に使用される「治療量以下の用量」または「最適以下の用量」という用語は、それ自体では治療上有効でない量／用量である。したがって、「最適以下の用量」または「治療量以下の用量」は、単一化合物での療法で使用される場合に、ＭＳ、ＮＭＯ、および／または視神経炎などの特定の対象疾患に有効であるとして、保健当局にその化合物について承認されている最適な（または治療的な）用量（または用量範囲）を下回る用量である。したがって、「治療量以下」という用語が本明細書の態様または実施形態に現れる場合、それは、保健当局（すなわち、欧州医薬品庁、米国食品医薬品局など）により、特定の疾患のための単一化合物療法で使用される場合に有効であるとして承認されているある特定の化合物の量以下の量と理解される。一例として、単一化合物療法におけるＢＮ２０１（式Ｉの化合物）の有効用量が２５ｍｇ／ｋｇ超～２００ｍｇ／ｋｇである場合、最適以下の用量は０．５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇである。フィンゴリモド（ＳＰ１Ｒ阻害剤の一つ）の承認された用量は、ヒトでは０．５ｍｇ／日であり、臨床試験による最も有効な用量は、１．２５ｍｇ／日および５ｍｇ／日である。ＳＰ１Ｒ阻害剤（すなわち、フィンゴリモド）の最適以下の用量は、０．５ｍｇ／日未満、０．０５ｍｇ／日～０．４ｍｇ／日である。同様に、フマル酸ジメチルの承認された用量は、１週間にわたって、１日２回、１２０ｍｇ、その後、１日２回、約２４０ｍｇである。フマル酸ジメチルの準最適な用量は、１週間にわたって、１日２回、約１２０ｍｇ未満、およびその後、１日２回、約２４０ｍｇ未満の用量である。したがって、特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量、ならびに、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の化合物の量は、上記組み合わせ、組成物またはキットオブパーツで投与された場合、単一の活性剤として使用された場合の有効量よりも低い。
【0124】
「投与量」および「用量」という語句は、本明細書では互換的に使用される。
【0125】
別の特定の実施形態では、本発明はまた、任意に、すべての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、
ｉ）上記で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩の一定量を、１つ以上の薬学的もしくは獣医学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含む、第１の医薬組成物または獣医学的組成物と、
ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上薬物の一定量を、１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含む、第２の医薬組成物または獣医学的組成物と、
ｉｉｉ）ｉ）およびｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書と、を含み、
第１および第２の組成物が、別々の組成物であり、ｉ）の式（Ｉ）の化合物の量およびｉｉ）の１つ以上の薬物の量は、組み合わせて治療上有効である、パッケージまたはキットオブパーツに関する。
ｉ）上記で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩の一定量を、１つ以上の薬学的もしくは獣医学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含む、第１の医薬組成物または獣医学的組成物と、
ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上薬物の一定量を、１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含む、第２の医薬組成物または獣医学的組成物と、
ｉｉｉ）ｉ）およびｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書と、を含み、
第１および第２の組成物が、別々の組成物であり、ｉ）の式（Ｉ）の化合物の量およびｉｉ）の１つ以上の薬物の量は、組み合わせて治療上有効である、パッケージまたはキットオブパーツに関する。
【0126】
一実施形態では、任意に、すべての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、上記で定義されるキットオブパーツでは、式（Ｉ）の化合物とｉｉ）の１つ以上の薬物の両方の量は、それ自体では治療量であり、ｉ）の式（Ｉ）の化合物およびｉｉ）の１つ以上の薬物の組み合わせの量は、治療上有効である。
【0127】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記で定義されるようなキットオブパーツでは、ｉ）の式（Ｉ）の化合物の量は、それ自体では治療量以下の量であり、ｉ）の式（Ｉ）の化合物の量およびｉｉ）の１つ以上の薬物の量の組み合わせは、治療上有効である。
【0128】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記で定義されるキットオブパーツでは、ｉｉ）の１つ以上の薬物の量は、それ自体では治療量以下の量であり、ｉ）の式（Ｉ）の化合物およびｉｉ）の１つ以上の薬物の組み合わせの量は、治療上有効である。
【0129】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記で定義されるキットオブパーツでは、ｉ）の式（Ｉ）の化合物の量およびｉｉ）の１つ以上の薬物の量は、それ自体では治療量以下の量であり、ｉ）の式（Ｉ）の化合物およびｉｉ）の１つ以上の薬物の組み合わせの量は、治療上有効である。
【0130】
本明細書全体を通して上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と任意に組み合わせた、このキットオブパーツの具体的実施形態は、医薬組成物または獣医学的組成物の１つを含む別個のコンパートメントを有するカートリッジと、ｉ）およびｉｉ）を組み合わせで使用するための説明書、特にリーフレット、データキャリア（すなわち、ＣＤ、ＱＲコード）から選択される形態の説明書と、を含む。
【0131】
医薬製剤または獣医用製剤の選択は、活性化合物の性質およびその投与経路に依存する。任意の投与経路、例えば、経口、非経口および局所投与を使用し得る。
【0132】
例えば、医薬組成物または獣医学的組成物は、経口投与用に製剤化されてもよく、固体または液体形態の１つ以上の生理学的に適合する担体または賦形剤を含有してもよい。これらの調製物は、結合剤、充填剤、潤滑剤、および許容される湿潤剤などの従来公知の成分を含有し得る。
【0133】
医薬組成物または獣医学的組成物は、水または適切なアルコールなどの従来の注射可能な液体担体と組み合わせて、非経口投与のために製剤化され得る。安定化剤、可溶化剤、および緩衝剤などの注射用の従来の医薬または獣医用賦形剤は、かかる組成物に含まれ得る。これらの医薬組成物または獣医学的組成物は、筋肉内、腹腔内、または静脈内に注射され得る。
【0134】
医薬組成物は、局所投与用に製剤化され得る。製剤としては、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液およびパッチが挙げられ、化合物は、適切な賦形剤に分散または溶解される。
【0135】
医薬組成物は、任意の形態であり得、とりわけ、即時または遅延放出のための、錠剤、ペレット、カプセル、水性もしくは油性溶液、懸濁液、エマルジョン、または使用前に水もしくは他の適切な液体媒体で再構成するのに適した乾燥粉末形態が挙げられる。
【0136】
適切な賦形剤および／または担体、ならびにそれらの量は、調製される製剤の種類に従って、当業者によって容易に決定することができる。
【0137】
軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらす炎症性神経疾患または症状の治療
【0138】
ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、を含み、
式（Ｉ）の化合物および１つ以上の薬物が、上記で定義され、それを必要とする対象において、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または状態の治療および／または予防に使用するための、組み合わせ、単一の医薬組成物もしくは獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツは、本発明の一部を形成する。
ｂ）ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、を含み、
式（Ｉ）の化合物および１つ以上の薬物が、上記で定義され、それを必要とする対象において、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または状態の治療および／または予防に使用するための、組み合わせ、単一の医薬組成物もしくは獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツは、本発明の一部を形成する。
【0139】
この態様はまた、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状を治療および／または予防する方法として変換され得、該方法は、それを必要とするヒト対象を含む哺乳動物対象に、
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、およびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物とを、
１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含み、式（Ｉ）の化合物および薬物が、上記で定義される通りである、治療上有効量の組み合わせ、あるいは、
ｂ）上記の実施形態で定義されるパッケージまたはキットオブパーツを、投与することを含む。
（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
（ｂ）ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、を含む組み合わせであって、式（Ｉ）の化合物および薬物が、上記で定義される通りであり、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状を治療および／または予防するための医薬品を調製するための、該組み合わせの使用も、本発明の一部を形成する。
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、およびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物とを、
１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含み、式（Ｉ）の化合物および薬物が、上記で定義される通りである、治療上有効量の組み合わせ、あるいは、
ｂ）上記の実施形態で定義されるパッケージまたはキットオブパーツを、投与することを含む。
（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
（ｂ）ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、を含む組み合わせであって、式（Ｉ）の化合物および薬物が、上記で定義される通りであり、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状を治療および／または予防するための医薬品を調製するための、該組み合わせの使用も、本発明の一部を形成する。
【0140】
特定の実施形態では、任意に、全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、医薬品は、上記の実施形態で定義される単一の医薬組成物もしくは獣医学的組成物、または同じく上記で定義されるパッケージもしくはキットオブパーツを含む。
【0141】
単一の医薬組成物もしくは獣医学的組成物、またはパッケージもしくはキットオブパーツのいずれかの別の特定の実施形態では、任意に、全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、治療は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的もしくは獣医学的に許容される塩と、
（ｂ）ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つまたはそれを超える薬物と、
の同時の、並列的、別々の、または逐次の投与を含み、式（Ｉ）の化合物および薬物は、上記で定義される通りである。
（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的もしくは獣医学的に許容される塩と、
（ｂ）ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つまたはそれを超える薬物と、
の同時の、並列的、別々の、または逐次の投与を含み、式（Ｉ）の化合物および薬物は、上記で定義される通りである。
【0142】
一実施形態では、任意に、全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記のように使用するための組み合わせ、単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツは、
ａ）上記で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）上記で定義される、ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される薬物と、を含む。
ａ）上記で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）上記で定義される、ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される薬物と、を含む。
【0143】
別の実施形態では、任意に、全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記のように使用するための組み合わせ、単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツは、
ａ）上記で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）上記で定義される、ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される薬物と、を含み、
ａ）の量およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
ａ）上記で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）上記で定義される、ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される薬物と、を含み、
ａ）の量およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0144】
別の実施形態では、任意に、全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記のように使用するための単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツにおいて、ａ）の量およびｂ）の量は、それ自体では両方とも治療量であり、ａ）およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0145】
別の実施形態では、任意に、すべての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記に示されるように使用するための組み合わせ、単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツにおいて、ａ）の量は、それ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0146】
別の実施形態では、任意に、全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記のように使用するための組み合わせ、単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツにおいて、ｂ）の量は、それ自体では治療量以下であり、ａ）およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0147】
別の実施形態では、任意に、すべての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、上記で定義される単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツにおいて、ａ）の量およびｂ）の量は、それ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効である。
【0148】
別の実施形態では、任意に、全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記のように使用するための組み合わせ、単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツにおいて、ａ）の治療量以下の量は、０．５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ（０．０４ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇのヒト等価用量（ＨＥＤ）に対応する）である。
【0149】
別の実施形態では、任意に、全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記のように使用するための組み合わせ、単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツにおいて、ｂ）は、式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的または獣医学的に許容される塩であり、より具体的には、フマル酸ジメチルであり、式（ＩＶ）の化合物の治療量以下の量は、１週間にわたって１日２回１２０ｍｇ（ヒト患者の体重７０ｋｇに対して１日２回１．７ｍｇ／ｋｇに相当）未満であって、その後は１日２回約２４０ｍｇ（ヒト患者の体重７０ｋｇに対して１日２回３．４ｍｇ／ｋｇに相当）未満である。
【0150】
別の実施形態では、任意に、全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記のように使用するための組み合わせ、単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツにおいて、ｂ）はＳＰ１Ｒモジュレーターであり、治療量以下の量は、ヒトにおいて０．０５ｍｇ／日～０．４ｍｇ／日である。より具体的には、０．０５ｍｇ／日～０．１ｍｇ／日の量である。
【0151】
別の実施形態では、任意に、全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記のように使用するための組み合わせ、単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツにおいて、ｂ）はＳＴＡＴ３阻害剤であり、治療量以下の量は、マウスにおいて０．１～５ ｍｇ／ｋｇ（０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．４ｍｇ／ｋｇのＨＥＤに対応する）である。
【0152】
一実施形態では、任意に、全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記のように使用するための単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツは、ａ）具体的にはＧ７９（ＢＮ２０１）、Ｇ８０（ＢＮ１１９）およびＧ８１（ＢＮ１２０）からなる群から選択され、より具体的にはＧ７９（ＢＮ２０１）の化合物である、上記で定義される式（Ｉ）の化合物と、ｂ）具体的にはフマル酸ジメチル、フマル酸モノメチルおよびフマル酸モノエチルから選択され、より具体的にはフマル酸ジメチルである、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、を含むか、またはそれらからなる。
【0153】
具体的にＧ７９（ＢＮ２０１）、Ｇ８０（ＢＮ１１９）およびＧ８１（ＢＮ１２０）からなる群から選択され、さらに具体的にＧ７９（ＢＮ２０１）の化合物である、上記で定義される式（Ｉ）の化合物と組み合わされる他の塩は、フマル酸塩、フマル酸二ナトリウム（フマル酸ナトリウム）およびフマル酸鉄（フマル酸鉄（Ｉｉ））であり、本発明者らは、組み合わせても活性であることを認識した。
【0154】
別の実施形態では、任意に、全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記のように使用するための単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツは、ａ）具体的にＧ７９（ＢＮ２０１）、Ｇ８０（ＢＮ１１９）およびＧ８１（ＢＮ１２０）からなる群から選択される、特にＧ７９（ＢＮ２０１）の化合物である、上記で定義される式（Ｉ）の化合物と、ｂ）具体的にフィンゴリモド、シポニモドおよびオザニモドからなる群から選択され、より具体的にはフィンゴリモドであるＳ１ＰＲモジュレーターと、を含むか、またはそれらからなる。
【0155】
別の実施形態では、任意に、全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記のように使用するための単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツは、ａ）具体的にＧ７９（ＢＮ２０１）、Ｇ８０（ＢＮ１１９）およびＧ８１（ＢＮ１２０）からなる群から選択され、より具体的にはＧ７９（ＢＮ２０１）化合物である、上記で定義される式（Ｉ）の化合物と、ｂ）Ｓ３Ｉ－２０１である本明細書で定義されるＳＴＡＴ３阻害剤と、を含むか、またはそれらからなる。
【0156】
別の実施形態では、任意に、全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、上記のように使用するための単一の医薬組成物または獣医学的組成物、パッケージまたはキットオブパーツは、ａ）具体的には化合物Ｇ７９（ＢＮ２０１）、Ｇ８０（ＢＮ１１９）およびＧ８１（ＢＮ１２０）からなる群から選択され、より具体的にはＧ７９（ＢＮ２０１）である、上記で定義される式（Ｉ）の化合物と、ｂ）具体的にはＳ３Ｉ－２０１である、本明細書で定義されるＳＴＡＴ３阻害剤と、を含むか、またはそれらからなり、
ａ）の量およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効であり、
軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状の慢性または進行期に、具体的には、多発性硬化症（ＭＳ）、視神経炎（ＮＭＯ）、視神経炎、バロ病、シルダー病、横断性脊髄炎、急性出血性白質脳炎、マールブルク病、またはそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される疾患または症状の慢性または進行期において、使用される。
ａ）の量およびｂ）の量は、組み合わせて治療上有効であり、
軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状の慢性または進行期に、具体的には、多発性硬化症（ＭＳ）、視神経炎（ＮＭＯ）、視神経炎、バロ病、シルダー病、横断性脊髄炎、急性出血性白質脳炎、マールブルク病、またはそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される疾患または症状の慢性または進行期において、使用される。
【0157】
また、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状の治療および／または予防を必要とする対象において、
１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含まれる、ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、およびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物との組み合わせで、同時に、併用的に、別個に、または逐次的に投与するための、１つ以上の薬学的もしくは獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含まれる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩も、本発明の一部を形成し、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の薬物は、上記で定義される通りである。
１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含まれる、ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、およびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物との組み合わせで、同時に、併用的に、別個に、または逐次的に投与するための、１つ以上の薬学的もしくは獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含まれる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩も、本発明の一部を形成し、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の薬物は、上記で定義される通りである。
【0158】
また、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状の治療および／または予防を必要とする対象において、
１つ以上の薬学的もしくは獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含まれる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩との組み合わせで、同時に、併用的に、別個に、または逐次的に投与するための、１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含まれる、ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、およびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物も、本発明の一部を形成し、式（Ｉ）の化合物および薬物は、上記で定義される通りである。
１つ以上の薬学的もしくは獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含まれる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩との組み合わせで、同時に、併用的に、別個に、または逐次的に投与するための、１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含まれる、ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、およびｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物も、本発明の一部を形成し、式（Ｉ）の化合物および薬物は、上記で定義される通りである。
【0159】
上記の組み合わせの別の特定の実施形態では、上記のように使用するための、組み合わせ、単一の医薬組成物もしくは獣医学的組成物、またはパッケージもしくはキットオブパーツであり、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状は、多発性硬化症（ＭＳ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、視神経炎、バロ病、シルダー病、横断性脊髄炎、急性出血性白質脳炎、マールブルク病、またはそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。
【0160】
本明細書で使用される場合（以下の実施例を参照）、「神経保護」、「神経保護的」、または「神経保護効果」という用語は、ニューロンおよびグリアを含む神経細胞の死もしくは損傷を予防もしくは低減する能力、または、損傷後、例えば脳、中枢神経系もしくは末梢神経系の病理学的もしくは有害な状態から生じる、もしくはそれに関連する損傷後の神経細胞および軸索、樹状突起およびシナプスなどのその伸長を救済、蘇生もしくは復活させる能力を指す。したがって、この神経保護効果は、ニューロン細胞に、それらのニューロン機能を維持または回復させる能力を包含する。神経保護効果は、神経細胞の細胞膜を安定化させるか、または神経細胞機能の正常化に役立つ。それは、ニューロン細胞の生存性または機能の喪失を防止する。それは、細胞死をもたらすニューロンの進行性劣化の阻害を包含する。それは、ニューロンのあらゆる検出可能なストレスからの保護を指す。神経保護には、神経細胞およびミエリンの再生、すなわち疾患または外傷後の神経細胞集団の再増殖が包含される。
【0161】
本明細書に記載の医薬組成物は、それを必要とする対象に、１日１回以上～１ヶ月に１回または数ヶ月に１回、投与され得る。
【0162】
上記で開示された式（Ｉ）の化合物および１つ以上の薬物の各々の治療量または治療量以下の量は、さらに、組合せ、上に開示された単一の医薬組成物または獣医学的組成物を投与しようとする対象の体重を考慮して調整することができる。当業者は、本明細書における指針を考慮してかかる量を決定することができるであろう。
【0163】
本発明の目的において、「治療」という用語またはその用語の活用形は、既に疾患に罹患している患者の軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状の進行を軽減、安定化、または阻害することを意味する。「予防」という用語は、本明細書では、上記のような臨床的に明らかな炎症性神経疾患または症状の発症の予防およびその発症の遅延のいずれをも含むことを指すために使用される。したがって、本明細書で使用される「治療する」、「処理すること」および「治療」という用語は、疾患の完全または部分的な退縮を生じさせること、上記疾患に関連する症状の発生を排除、低減、防止もしくは遅延させること、上記疾患の発症または発症リスクを防止、遅延もしくは減少させること、再発の割合および／または発生を防止、遅延もしくは減少させること、障害の進行時間の増加を防止、遅延もしくは減少させること、神経保護効果を提供すること、またはそれらの何らかの組み合わせを指し得る。例えば、治療は、それを必要とする対象における障害の蓄積の低減を指し得る。特定の実施形態では、治療はまた、神経保護効果、免疫調節的応答、またはそれらのいくつかの組み合わせを提供することを指し得る。
【0164】
「患者」および「対象」という語句は、本明細書では互換的に使用される。
【0165】
本明細書で使用される「約」という用語は、記載された値または値の範囲の５％または１０％以内を意味する。
【0166】
式（ＩＩ）の塩：式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩誘導体
【0167】
本発明はまた、式（Ｉ）の特定の化合物のフマル酸塩誘導体である式（ＩＩ）の塩に関し：
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義される通りであり、Ｒ４は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
【化16】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義される通りであり、Ｒ４は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
【0168】
式（ＩＩ）の塩の調製は、当技術分野で公知の方法によって行うことができる。例えば、それらは、従来の化学的方法によって、塩基性部分を含有する式（Ｉ）の親化合物から調製することができる。一般に、そのような塩は、例えば、水または有機溶媒（例えばメタノール、エタノール中またはそれらの混合物）、水および有機溶媒、中で、式（Ｉ）のこれらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な式（ＩＩＩ）の薬学的または獣医学的に許容される酸と反応させることによって調製される：
式中、Ｒ４は上記で定義した通りである。
【化17】
式中、Ｒ４は上記で定義した通りである。
【0169】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１はフルオロフェニル、より具体的には２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニルまたは４－フルオロフェニル、さらにより具体的には２－フルオロフェニルである。
【0170】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、より好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、さらに置換されたフルオロフェニルである。
【0171】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１はクロロフェニル、より具体的には２－クロロフェニル、３－クロロフェニルまたは４－クロロフェニルであり、さらにより具体的には、Ｒ１は２－クロロフェニルである。
【0172】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、より好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、さらに置換されたクロロフェニルである。
【0173】
一実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はブロモフェニル、より具体的には２－ブロモフェニル、３－ブロモフェニルまたは４－ブロモフェニル、さらにより具体的には２－ブロモフェニルである。
【0174】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、より好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、さらに置換されたブロモフェニルである。
【0175】
一実施形態では、任意に、全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組み合わせで、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、ヨードフェニル、より具体的には２－ヨードフェニル、３－ヨードフェニルまたは４－ヨードフェニル、さらにより具体的には２－ヨードフェニルである。
【0176】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、より好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、さらに置換されたヨードフェニルである。
【0177】
一実施形態では、任意に全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１はトリフルオロメチルフェニル、より具体的には２－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニルまたは４－トリフルオロメチルフェニル、さらにより具体的には２－トリフルオロメチルフェニルである。
【0178】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通じて上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシおよびハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、より好ましくは、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、さらに置換されたトリフルオロメチルフェニルである。
【0179】
一実施形態では、任意に全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１はピロリジン－１－イルである。
【0180】
一実施形態では、任意に全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２は２－オキソ－ピロリジン－１－イル－メチルである。
【0181】
一実施形態では、任意に全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２はスルファモイルフェニル、より具体的には２－スルファモイルフェニル、３－スルファモイルフェニル、または４－スルファモイルフェニル、さらにより具体的には４－スルファモイルフェニルである。
【0182】
一実施形態では、任意に全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ３は２－メチルプロピルである。
【0183】
一実施形態では、任意に全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は２－フルオロフェニルまたはピロリジン－１－イルであり、Ｒ２は２－オキソ－ピロリジン－１－イルメチルまたは４－スルファモイルフェニルである。
【0184】
一実施形態では、任意に全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物、したがって式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ４は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される。
【0185】
一実施形態では、任意に全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物、したがって式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ４はメチルである。
【0186】
別の実施形態では、任意に全ての説明を通して上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物は、以下のとおりである。
【0187】
【化18】
【0188】
具体的な式（ＩＩ）の塩、より具体的にはＢＮ２０１のフマル酸塩（本明細書ではＢＮ２０１－フマル酸塩または式（ＩＩａ）の化合物と称する）を生成し（実施例５参照）、ＢＮ２０１またはフマル酸塩単独に対するその神経保護効果について評価した（実施例６参照）。結果は、ＢＮ２０１およびフマル酸塩がいずれも、酸化ストレスによって誘導される死からニューロンを部分的に救済したことを示す。しかしながら、ＢＮ２０１－フマル酸塩は、いずれかの化合物単独よりも有意に高いレベルの保護を示し、相乗的な神経保護効果の存在を示唆した。
【0189】
したがって、これらの式（ＩＩ）の塩はすべて、ニューロンの健康状態を維持するため、および／または損傷したニューロンを救済するための活性剤として、医薬組成物または獣医学的組成物に添加し得る。
【0190】
したがって、本発明はまた、治療上有効量の式（ＩＩ）の化合物を、１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、医薬組成物または獣医学的組成物に関する。
【0191】
本発明はまた、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状の治療および／または予防を必要とする対象において、該治療および／または予防に使用するための、式（ＩＩ）の塩、またはそれを含む医薬組成物もしくは獣医学的組成物に関する。
【0192】
この態様はまた、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状を治療および／または予防する方法として応用され得、該方法は、それを必要とするヒト対象を含む哺乳動物対象に、治療上有効量の式（ＩＩ）の塩、またはそれを含む医薬組成物または獣医学的組成物を、１つ以上の医薬的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に投与することを含む。
【0193】
軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状を治療および／または予防するための医薬品を調製するための、式（ＩＩ）の塩の使用も、本発明の一部を形成する。
【0194】
一実施形態では、任意に全ての説明を通して上記または下記に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、上記で開示される使用のための式（ＩＩ）の塩、または医薬組成物もしくは獣医学的組成物、またはそれを含むキットオブパーツは、多発性硬化症（ＭＳ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、光学性神経炎、バロ病、シルダー病、横断性脊髄炎、急性出血性白質脳炎、マールブルク病、またはそれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状のために使用される。
【0195】
一実施形態では、任意に、全ての説明を通して上記または以下に記載される様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）の塩、または医薬組成物もしくは獣医学的組成物のそれは、式（ＩＩａ）の塩である。
【0196】
明細書および特許請求の範囲を通して、「含む」という語およびこの語の活用形は、他の技術的特徴、添加物、成分またはステップを排除することを意図するものではない。さらに、「含む」という語は、「からなる」の場合を包含する。本発明のさらなる目的、利点および特徴は、本明細書を検討することで当業者に明らかになるか、または本発明の実施によって習得され得る。以下の実施例および図面は例示として提供され、それらは本発明を限定することを意図するものではない。さらに、本発明は、本明細書に記載の特定の好ましい実施形態のあらゆる可能な組み合わせを網羅する。
【実施例】
【0197】
実施例１；ＢＮ２０１の薬学的有効性（式（Ｉ）の化合物の例）
【0198】
ＭＳおよび視神経炎の治療におけるＢＮ２０１の医学的有用性を裏付ける３つのインビボ試験を行った。これらの試験は、ＢＮ２０１の神経保護効果を試験することを目的とし、神経変性および脱髄を示す実験用自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスモデルで行った。ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）またはミエリンプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）に対する免疫応答は、主に脊髄に位置する病変を誘導するが、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）による免疫は、主に視神経および脊髄に位置する病変を生成する。文献では、ＥＡＥモデルは、不可逆的な視力喪失を引き起こす可能性があるため、ＭＳおよび視神経炎のモデルとして一般的に使用されている（Ｋｅｚｕｋａ ｅｔ ａｌ，Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｉｔｉｓ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１；２０１１：２９４０４６；Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ，Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ／ｎｏｎｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｎｅｕｒｏｓｉｇｎａｌｓ．２０１０；１８（１）：１－８）。
【0199】
試験ＥＡＥ－Ｃ０３：以下の実験デザインに従って、プラセボと比較して、２つの異なる濃度のＢＮ２０１の毎日のｉ．ｐ．投与により試験した：
－ＥＡＥに罹患したプラセボ処置動物（病理学的対照群）；
－５０ｍｇ／ｋｇ用量のＢＮ２０１で処置したＥＡＥ罹患動物、および
－１００ｍｇ／ｋｇ用量のＢＮ２０１で処置したＥＡＥ罹患動物。
－ＥＡＥに罹患したプラセボ処置動物（病理学的対照群）；
－５０ｍｇ／ｋｇ用量のＢＮ２０１で処置したＥＡＥ罹患動物、および
－１００ｍｇ／ｋｇ用量のＢＮ２０１で処置したＥＡＥ罹患動物。
【0200】
分子の治療特性を試験するために、疾患の慢性期に処置を開始した。データを図１（Ａ）に示すが、これは、試験した各群の免疫後日数において臨床スコア（各群の動物の臨床スコアの平均）をプロットしたグラフである。結果は、５０または１００ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量のＢＮ２０１が、処置の１７日後にプラセボと比較して臨床スコアを有意に減少させたことを示す。
【0201】
ＥＡＥ動物モデルは、最初の尾部の麻痺と、それに続く後肢の麻痺および前肢への麻痺のさらなる進行を特徴とする。以下のスケールを使用して臨床スコアを割り当て、疾患の重症度を評価した：０＝正常、０．５＝軽度の跛行尾、１＝跛行尾、２＝後肢の軽度の不全対麻痺、ふらつき歩行、３＝中程度の不全対麻痺、随意運動は依然として可能、４＝重度の不全対麻痺、ほぼ完全な後肢麻痺、５＝不全対麻痺または四肢不全麻痺、６＝転帰。
【0202】
マウスの７０％が２以上の臨床スコアを示した時点で、治療的処置を１１日目に開始した。
【0203】
ＥＡＥは、個体間の徴候および症状の発生率および重症度の変動性のために、複雑なモデルであることが広く知られている。したがって、試験した薬物の何らかの効果は、疾患が臨床的レベルで開始した後、したがって免疫の数日後、臨床スコアに関する行動がすべての動物において特定のレベル（プロトコルで決定される）を超える場合に決定される。特定の試験化合物またはプロトコルについて、観察されたパラメータ（例えば、臨床スコア）が、試験された群（アッセイ、対照など）間で数日間、および各群内で連続して数日の間、有意性が維持された場合に、さらなる有意なデータが得られたものとした。
【0204】
結果に関するこの解釈コードによれば、また本明細書の他のすべての図に適用可能であるが、図１（Ａ）では、異なる用量のＢＮ２０１で処置されたＥＡＥ罹患動物の有意かつ決定的なデータを、アスタリスク（＊）でマークする。統計学的有意性のＰ値は、各図の脚注または図の凡例で定義する。このマークされたデータのセットは、各群の動物が連続する数日の間に安定な態様でパラメータを維持し、アッセイされた群のデータ全体が対照と効果的に異なっていた（アッセイ群間で、例えば、プラセボ、ビヒクルまたは偽動物と比較し、化合物の試験用量において統計学的差異が存在した）ときの、試験されたパラメータの値（この場合、臨床スコア）に対応する。
【0205】
次いで、同じマウスモデルを用いて第２の実験（試験ＥＡＥ－Ｃ０５）を行った。
【0206】
試験ＥＡＥ－Ｃ０５：ＢＮ２０１およびプラセボ処置群（病理学的対照群）の２つの用量レベルに加えて、試験デザインでは、２つの活性比較物質、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）およびフィンゴリモド（ＦＴＹ７２０）、ならびに、偽薬群（動物を病理学的群として操作したがＭＯＧ注射を行わなかった群）を導入した。すべての群において毎日投与した。
－偽薬対照非疾患プラセボ処置動物（健常対照群）；
－ＥＡＥ罹患プラセボ処置動物（病理学的対照群）；
－１５ｍｇ／ｋｇのＤＭＦで経口処置したＥＡＥ罹患動物；
－２ｍｇ／ｋｇのＦＴＹ７２０で処置したＥＡＥ罹患動物；
－５０または１００ｍｇ／ｋｇのＢＮ２０１で処置したＥＡＥ罹患動物。
－偽薬対照非疾患プラセボ処置動物（健常対照群）；
－ＥＡＥ罹患プラセボ処置動物（病理学的対照群）；
－１５ｍｇ／ｋｇのＤＭＦで経口処置したＥＡＥ罹患動物；
－２ｍｇ／ｋｇのＦＴＹ７２０で処置したＥＡＥ罹患動物；
－５０または１００ｍｇ／ｋｇのＢＮ２０１で処置したＥＡＥ罹患動物。
【0207】
以下のスケールを使用して臨床スコアを割り当て、疾患重症度を評価した：０＝正常、０．５＝部分的な尾部の麻痺、１＝完全な尾部の麻痺、１．５＝尾の麻痺および立ち直り反射の喪失、２＝後肢の部分的な麻痺／片肢の麻痺、２．５＝一方の肢の麻痺および他方の肢の活動の部分的喪失、３＝両側後肢の麻痺、４＝瀕死、５＝転帰。
【0208】
各マウスが完全な尾部の麻痺を示し始めたとき（スコア１）、１２または１３日目に治療的処置を開始した。
【0209】
【0210】
次いで、ＢＮ２０１の用量応答を試験するための第３の実験（試験ＥＡＥ－Ｃ０６）を、同じマウスモデルを使用して行った。
【0211】
試験ＥＡＥ－Ｃ０６：ＢＮ２０１の５つの異なる濃度：１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、および１５０ｍｇ／ｋｇ。また、偽薬、病理学的対照およびＦＴＹ７２０（２ｍｇ／ｋｇ）比較群も実験に含めた。すべての群において毎日投与した。
【0212】
以下のスケールを使用して臨床スコアを割り当て、疾患重症度を評価した：
０＝正常、０．５＝部分的な尾部の麻痺、１＝完全な尾部の麻痺、１．５＝尾の麻痺および立ち直り反射の喪失、２＝後肢の部分的な麻痺／片肢の麻痺、２．５＝一方の肢の麻痺および他方の肢の活動の部分的喪失、３＝両側後肢の麻痺、４＝瀕死、５＝転帰。
０＝正常、０．５＝部分的な尾部の麻痺、１＝完全な尾部の麻痺、１．５＝尾の麻痺および立ち直り反射の喪失、２＝後肢の部分的な麻痺／片肢の麻痺、２．５＝一方の肢の麻痺および他方の肢の活動の部分的喪失、３＝両側後肢の麻痺、４＝瀕死、５＝転帰。
【0213】
各マウスが完全な尾部の麻痺を示し始めたとき（スコア１）、１２日目に治療的処置を開始した。
【0214】
データを図１（Ｃ）に示すが、試験した各群の臨床スコアを、疾患発症後１日ごとにプロットする。結果は、ほぼすべての観察／処置の日（２日目～３０日目）における、ＢＮ２０１ ５０ｍｇ／ｋｇ、ＢＮ２０１ １００ｍｇ／ｋｇおよびＦＴＹ ７２０ ２ｍｇ／ｋｇの動物の臨床スコアの有意な改善を示す（表１）。
【0215】
【表1】
【0216】
実施例２；ＢＮ２０１およびフィンゴリモドの組み合わせ 対 ＢＮ２０１またはフィンゴリモド単独の比較
【0217】
８～１２週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＥＡＥの臨床的進行に対する効果を評価した。マウスに１日１回、週に６日間、最適以下の投与量で投与した：
－偽薬対照非疾患プラセボ処理動物（健常対照群）；
－ＥＡＥ罹患プラセボ処置動物（病理学的対照群）；
－０．１ｍｇ／ｋｇのＦＴＹ７２０で処置したＥＡＥ罹患動物、
－２５ｍｇ／ｋｇのＢＮ２０１で処置したＥＡＥ罹患動物、または
－それらの組み合わせで処置したＥＡＥ罹患動物
－偽薬対照非疾患プラセボ処理動物（健常対照群）；
－ＥＡＥ罹患プラセボ処置動物（病理学的対照群）；
－０．１ｍｇ／ｋｇのＦＴＹ７２０で処置したＥＡＥ罹患動物、
－２５ｍｇ／ｋｇのＢＮ２０１で処置したＥＡＥ罹患動物、または
－それらの組み合わせで処置したＥＡＥ罹患動物
【0218】
ＢＮ２０１とフィンゴリモドとの組み合わせの、８～１２週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＥＡＥの臨床的進行に対するその効果について評価した。ＥＡＥ動物モデルは、最初の尾部の麻痺と、それに続く後肢の麻痺および前肢への麻痺のさらなる進行を特徴とする。
【0219】
以下のスケールを使用して臨床スコアを割り当て、疾患の重症度を評価した：０＝正常、０．５＝軽度の跛行尾、１＝跛行尾、２＝後肢の軽度の不全対麻痺、ふらつき歩行、３＝中程度の不全対麻痺、随意運動は依然として可能、４＝重度の不全対麻痺、ほぼ完全な後肢麻痺、５＝不全対麻痺または四肢不全麻痺、６＝転帰。
【0220】
馴化、体重基づくマウスの分配、および免疫は、実施例１と同様に行った。
【0221】
動物の７０％が１以上の臨床スコアを有した１５日目から開始し、マウスに、１日１回、週に６日間、最適以下の投与量でフィンゴリモド、ＢＮ２０１、またはそれらの組み合わせ（フィンゴリモドについては０．１ｍｇ／ｋｇ、ＢＮ２０１については２５ｍｇ／ｋｇ）を投与した。
【0222】
結果を図２に要約する。ＢＮ２０１とフィンゴリモドとの組み合わせを投与したマウスは、いずれかの化合物を単独で投与したマウスよりも、３０日目～３５日目までの平均１日臨床スコアにおいて有意に大きな改善（ｐ≦０．０５）を示した。これらの差は、各化合物による効果の合計よりも大きく、単独で投与された各化合物の治療用量をはるかに下回る用量であっても、一緒に投与された場合に有効であることを示唆している。
【0223】
実施例３；ＢＮ２０１およびフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）の組み合わせ 対 ＢＮ２０１またはＤＭＦ単独の比較
【0224】
実施例２と同様のＭＳの動物モデル（すなわち、ＭＯＧ３５－５５で免疫したＣ５７ＢＬ６マウスにおけるＥＡＥ）における効果。
【0225】
１５日目から開始して、マウスに以下を投与した：
－フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）（群Ａ、１０匹のマウス）、
－ＢＮ２０１（群Ｂ、１０匹のマウス）
－それらの組み合わせ（群Ｃ、１０匹のマウス）
－フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）（群Ａ、１０匹のマウス）、
－ＢＮ２０１（群Ｂ、１０匹のマウス）
－それらの組み合わせ（群Ｃ、１０匹のマウス）
【0226】
１日１回、週に６日間、最適以下投与量（ＤＭＦについては１０ｍｇ／ｋｇ、ＢＮ２０１については２５ｍｇ／ｋｇ）。
【0227】
ＤＭＦは、１０ｍＬ／ｋｇの体積で生理食塩水ビヒクル中、剛性カニューレにより経口投与し、一方ＢＮ２０１は、５ｍＬ／ｋｇの体積で生理食塩水ビヒクル中、腹腔内注入により投与した。対照マウスは、経口およびｉ．ｐ．注入の両方で、ビヒクルのみを受けたか、（群Ｄ、１０匹のマウス）または全く受けなかった（群Ｅ、２匹のマウス）。
【0228】
本研究の目的は、マウスにおける慢性ＥＡＥの進行におけるＢＮ２０１（２５ｍｇ／ｋｇ）およびフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）（１０ｍｇ／ｋｇ）の最適以下の用量の併用療法の有効性および安全性を評価することとした。
【0229】
－７日目から始まる一週間の順化期間中、マウスを体重層別化に基づいて、異なる実験群に分配した。０日目に、マウスを、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中で、５０μｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｈ３７Ｒａ株；Ｄｉｆｃｏ、ミシガン州デトロイト）と共に乳化させた１５０μｇのＭＯＧペプチド３５－５５（スピケム、フィレンゼ）を用い、両後肢パッドの皮下に免疫した。マウスに百日咳毒素（Ｓｉｇｍａ）（５００ｎｇ）を、免疫時および２日後に再度、腹腔内（ｉ．ｐ．）注入した。以下のスケールを使用して臨床スコアを割り当て、疾患重症度を評価した：０＝正常、０．５＝軽度の跛行尾、１＝跛行尾、２＝後肢の軽度の麻痺、不安定な歩行、３＝中程度の不全対麻痺、随意運動は依然として可能、４＝対麻痺または四肢不全麻痺、５＝瀕死の状態、６＝転帰。１４日目までに、マウスの７０％が１以上の臨床スコアを示した。
【0230】
１５日目から開始して、マウスに、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）（群Ａ、１０匹のマウス）、ＢＮ２０１（Ｂ群、１０匹のマウス）、またはそれらの組み合わせ（群Ｃ、１０匹のマウス）を１日１回、週に６日間、最適以下の投与量（ＤＭＦについては１０ｍｇ／ｋｇ、ＢＮ２０１については２５ｍｇ／ｋｇ）で投与した。ＤＭＦは、１０ｍＬ／ｋｇの体積で生理食塩水ビヒクル中、剛性カニューレにより経口投与し、一方ＢＮ２０１は、５ｍＬ／ｋｇの体積で生理食塩水ビヒクル中、腹腔内注入により投与した。対照マウスは、経口およびｉ．ｐ．注入の両方で、ビヒクルのみを受けたか、（群Ｄ、１０匹のマウス）または全く受けなかった（群Ｅ、２匹のマウス）。動物の体重を測定し、盲検観察者によって疾患の臨床徴候について週に６日間検査した。３０日目に、マウスを麻酔し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．６）中４％パラホルムアルデヒドで心臓内灌流した。眼、視神経、脊髄および脳を切開し、使用するまで固定した。
【0231】
図３に示すように、最適以下の用量のＢＮ２０１またはＤＭＦのいずれかで処置した動物は、プラセボで処置したマウスと同様のＥＡＥを罹患した。対照的に、最適以下の用量のＤＭＦとＢＮ２０１の組み合わせは、３４日目から３８日目まで、疾患の経過を有意に改善した（図３を参照のこと。アスタリスク（＊）を付した値はｐ＜０．０５を示す。）。要約すると、ＢＮ２０１とＤＭＦの併用療法は、ＥＡＥの経過を改善するための相乗効果を示す。
【0232】
実施例４；ＢＮ２０１とＳＴＡＴ３阻害剤との組み合わせ対ＢＮ２０１またはＳＴＡＴ３阻害剤単独の比較
【0233】
多発性硬化症の動物モデル（すなわち、ＭＯＧ３５－５５で免疫したＣ５７ＢＬ６マウスにおけるＥＡＥ）における疾患の慢性期の間の効果
【0234】
マウスにおける慢性ＥＡＥの進行における最適用量のＢＮ２０１（５０ｍｇ／ｋｇ）およびＳ３１－２０１（５ｍｇ／ｋｇ）の併用療法の有効性および安全性。
【0235】
疾患の慢性期を（３４日目までに）開始させ、マウスに以下を投与した：
－ＳＴＡＴ３阻害剤Ｓ３１－２０１（群Ａ、７匹のマウス）、
－ＢＮ２０１（群Ｂ、６匹のマウス）、または
－それらの組み合わせ（群Ｃ、６匹のマウス）
－ＳＴＡＴ３阻害剤Ｓ３１－２０１（群Ａ、７匹のマウス）、
－ＢＮ２０１（群Ｂ、６匹のマウス）、または
－それらの組み合わせ（群Ｃ、６匹のマウス）
【0236】
１日１回、週に６日間、最適投与量（Ｓ３１－２０１については５ｍｇ／ｋｇ、ＢＮ２０１については５０ｍｇ／ｋｇ）。
【0237】
Ｓ３１－２０１およびＢＮ２０１を生理食塩水ビヒクル中、５ｍＬ／ｋｇの体積で腹腔内注入により投与した。対照マウスは、経口およびｉ．ｐ．注入の両方で、ビヒクルのみを受けたか、（群Ｄ、６匹のマウス）または全く受けなかった（群Ｅ、２匹のマウス）。マウスを３４日目（慢性ＥＡＥ段階）から５４日目の実験終了まで処置した。
【0238】
ＢＮ２０１とＳＴＡＴ３阻害剤Ｓ３１－２０１との組み合わせを、多発性硬化症の動物モデル（すなわち、ＭＯＧ３５－５５で免疫したＣ ５７ＢＬ６マウスにおけるＥＡＥ）における疾患の慢性期の間のその効果について評価した。研究の目的は、マウスにおける慢性ＥＡＥの進行におけるＢＮ２０１（５０ｍｇ／ｋｇ）およびＳ ３１－２０１（５ｍｇ／ｋｇ）の最適用量を用いた併用療法の有効性および安全性を評価することとした。
【0239】
－７日目から始まる一週間の順化期間中、マウスを体重層別化に基づいて、異なる実験群に分配した。０日目に、マウスを、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中で、５０μｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｈ３７Ｒａ株；Ｄｉｆｃｏ、ミシガン州デトロイト）と共に乳化させた１５０μｇのＭＯＧペプチド３５－５５（スピケム、フィレンゼ）を用い、両後肢パッドの皮下に免疫した。マウスに百日咳毒素（Ｓｉｇｍａ）（５００ｎｇ）を、免疫時および２日後に再度、腹腔内（ｉ．ｐ．）注入した。以下のスケールを使用して臨床スコアを割り当て、疾患重症度を評価した：０＝正常、０．５＝軽度の跛行尾、１＝跛行尾、２＝後肢の軽度の麻痺、不安定な歩行、３＝中程度の不全対麻痺、随意運動は依然として可能、４＝対麻痺または四肢不全麻痺、５＝瀕死の状態、６＝転帰。１７日目までに、マウスの７０％が１以上の臨床スコアを示した。
【0240】
３４日目から開始して、マウスにＳＴＡＴ３阻害剤Ｓ ３１－２０１（群Ａ、７匹のマウス、Ｓｉｇｍａ）、ＢＮ２０１（Ｂ群、６匹のマウス）またはそれらの組み合わせ（群Ｃ、６匹のマウス）を１日１回、週に６日間、最適投与量（Ｓ３１－２０１については５ｍｇ／ｋｇ、ＢＮ２０１については５０ｍｇ／ｋｇ）で投与した。Ｓ３１－２０１およびＢＮ２０１を生理食塩水ビヒクル中、５ｍＬ／ｋｇの体積で腹腔内注入により投与した。対照マウスは、経口およびｉ．ｐ．注入の両方で、ビヒクルのみを受けたか、（群Ｄ、６匹のマウス）または全く受けなかった（群Ｅ、２匹のマウス）。マウスを３４日目（慢性ＥＡＥ段階）から５４日目の実験終了まで処置した。本発明者らは、試験の開始時に処置ごとに無作為化したマウスを使用した。治療開始時に、群は異なるレベルのＥＡＥ重症度を有し得る（例えば、ＢＮ２０１単独群はプラセボよりも処置開始からより重篤な疾患を有する）。このため、群間の比較は、処置開始後のＥＡＥスコアの変化に基づいた。動物の体重を測定し、盲検観察者によって疾患の臨床徴候について週に６日間検査した。５５日目に、マウスを麻酔し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．６）中４％パラホルムアルデヒドで心臓内灌流した。眼、視神経、脊髄および脳を切開し、使用するまで固定した。
【0241】
図４に示すように、最適用量のＢＮ２０１または最適用量のＳ３１－２０１単独による、疾患の慢性期（すなわち、３４日目、矢印参照）での処置は、疾患のこの段階では有効ではなかった。しかしながら、ＢＮ２０１およびＳ３１－２０１の組み合わせの最適な用量での処置は、疾患の慢性期の間のＥＡＥの経過を有意な態様で改善した。処置中、臨床スコアは、他の処置と比較して併用療法では有意に低かった。ＢＮ２０１およびＳＴＡＴ３阻害剤Ｓ３１－２０１の併用療法は、後期慢性期のＥＡＥに罹患するマウスを有意に保護した。効果の大きさは、各薬物の単独での効果の合計よりも大きかったため、これは、両薬物間の相乗的活性の存在を示唆している。
【0242】
実施例５；ＢＮ２０１－フマル酸モノメチル塩の調製
【0243】
ＢＮ２０１－フマル酸モノメチル塩の調製のために、１００ｍｇのＡＭ－Ｇ７９＿０３（ＢＮ２０１）（１当量）および２６ｍｇのフマル酸モノメチル塩（１当量）をメタノール中で混合し、混合物を１時間撹拌することによって維持した。その後、真空での濃縮を行い、得られた残渣を１Ｈ－ＮＭＲによって分析した。
【0244】
１Ｈ－ＮＭＲのデータは、以下の式（ＩＩａ）の化合物が得られたことを的確に裏付けた：
【化19】
【0245】
実施例６；ＢＮ２０１－フマル酸モノメチル塩とＢＮ２０１またはフマル酸モノメチル塩単独との比較
【0246】
この試験の目的は、神経保護アッセイにおけるＢＮ２０１－フマル酸モノメチル塩の相乗効果の可能性を試験することとした。したがって、実施例５に示すように得られたＢＮ２０１－フマル酸モノメチル塩を、ＭＴＴ（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド）細胞増殖アッセイを使用して、酸化ストレス（すなわち、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２））によって誘導される死からヒト神経芽腫細胞株ＳＨ－ＳＹ５Ｙを保護するその能力について試験した。
【0247】
ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を、５０％イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）、５０％ハムＦ１２栄養混合物、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭＬ－Ｇｌｕおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン中で培養した。全ての細胞培養物を５％ＣＯ２および３７℃の加湿インキュベータ内で維持した。ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を、ＢＮ２０１単独、フマル酸モノメチル単独、または様々な濃度のＢＮ２０１－フマル酸モノメチル塩（ｎ＝５、濃度：０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、０．５μＭ、１μＭ、３μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、４０μＭ）により１時間プレインキュベートし、次いで、Ｈ２Ｏ２（１５μＭ）を添加してストレスを誘導した。ピルビン酸ナトリウム（１０ｍＭ）によるプレインキュベーションを陽性対照として使用した。３０分間のＨ２Ｏ２によるインキュベーションの後、培地を交換し、チアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ；シグマ・アルドリッチ；ストック濃度１０ｍｇ／ｍｌ）を０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で各ウェルに添加した。２時間のＭＴＴによるインキュベーションの後、細胞培地を除去し、細胞を純粋なジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に再懸濁した。５７０ｎｍでの吸光度を測定することによって、細胞生存率を決定した。各実験は５連で行った。
【0248】
結果は、対照と比較したパーセンテージとして提供される細胞生存率が、同じ濃度で単独で試験したＢＮ２０１またはフマル酸塩と比較して、ＢＮ２０１－フマル酸モノメチル塩での前処理の後に増加することを示している。データを図５に示す。
【0249】
ＢＮ２０１およびフマル酸塩はいずれも、酸化ストレスによって誘導される死からニューロンを部分的に救済し、ピルビン酸ナトリウムなどの同様の周知の抗酸化剤の有効性を示した。一方、ＢＮ２０１－フマル酸モノメチルは、いずれかの化合物単独よりも有意に高いレベルの神経保護を示し、このことは、ＢＮ２０１－フマル酸モノメチル塩が相乗的な神経保護効果を発揮することを示している。
【0250】
本発明のさらなる態様／実施形態を、以下の形態に示す：
【0251】
形態１
以下の組み合わせ：
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）：
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩
（ｉｉ）スフィンゴシン－１－リン酸受容体阻害剤（Ｓ１ＰＲモジュレーター）、および
（ｉｉｉ）シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤
からなる群から選択される１以上の薬物と、
を含む、組み合わせ
式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換され、さらにハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されたフェニルであるか、あるいは、Ｒ１はピロリジン－１－イルであり、Ｒ２は２－オキソ－ピロリジン－１－イルメチルまたはスルファモイルフェニルであり、Ｒ３はプロピル、１－メチルエチル、ブチル、２－メチルプロピル、ペンチル、１－メチル－ブチル、２－メチルブチル、ヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、および１－メチルペンチルから選択される；
式中、Ｒ６およびＲ５は、水素（Ｈ）および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択される）。
以下の組み合わせ：
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）：
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩
（ｉｉ）スフィンゴシン－１－リン酸受容体阻害剤（Ｓ１ＰＲモジュレーター）、および
（ｉｉｉ）シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤
からなる群から選択される１以上の薬物と、
を含む、組み合わせ
【化20】
式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換され、さらにハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されたフェニルであるか、あるいは、Ｒ１はピロリジン－１－イルであり、Ｒ２は２－オキソ－ピロリジン－１－イルメチルまたはスルファモイルフェニルであり、Ｒ３はプロピル、１－メチルエチル、ブチル、２－メチルプロピル、ペンチル、１－メチル－ブチル、２－メチルブチル、ヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、および１－メチルペンチルから選択される；
【化21】
式中、Ｒ６およびＲ５は、水素（Ｈ）および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択される）。
【0252】
形態２
式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される薬物とを含む、形態１に記載の組合せ。
式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される薬物とを含む、形態１に記載の組合せ。
【0253】
形態３
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３が２－メチルプロピルであり、Ｒ１およびＲ２が請求項１に定義される通りである、形態１から２のいずれか一項に記載の組合せ。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３が２－メチルプロピルであり、Ｒ１およびＲ２が請求項１に定義される通りである、形態１から２のいずれか一項に記載の組合せ。
【0254】
形態４
式（Ｉ）の化合物が、
からなる群から選択される、形態３に記載の組合せ。
式（Ｉ）の化合物が、
【化22】
からなる群から選択される、形態３に記載の組合せ。
【0255】
形態５
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩が、フマル酸ジメチル、フマル酸モノエチル、フマル酸ナトリウムおよびフマル酸鉄（ＩＩ）からなる群から選択される、形態１から４のいずれかに記載の組合せ。
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩が、フマル酸ジメチル、フマル酸モノエチル、フマル酸ナトリウムおよびフマル酸鉄（ＩＩ）からなる群から選択される、形態１から４のいずれかに記載の組合せ。
【0256】
形態６
Ｓ１ＰＲモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザジモド、ポネシモドおよびセラリフィモドからなる群から選択される、形態１から５のいずれかに記載の組合せ。
Ｓ１ＰＲモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザジモド、ポネシモドおよびセラリフィモドからなる群から選択される、形態１から５のいずれかに記載の組合せ。
【0257】
形態７
ＳＴＡＴ３阻害剤が、２－ヒドロキシ４－［［［［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ］アセチル］アミノ］－安息香酸、（Ｓ，Ｅ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－シアノ－Ｎ－（１－フェニルエチル）アクリルアミド、４－（（３－（カルボキシメチルスルファニル）－４－ヒドロキシ－１－ナフチル）スルファモイル）安息香酸、配列番号１のＳＴＡＴ３阻害剤ペプチド、６－ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン－１，１－ジオキシド、エチル－１－（４－シアノ－２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－６，７，８－トリフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート、５，１５－ジフェニルポルフィリン、ＰＩＡＳ３タンパク質、Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド、配列番号２のＳＴＡＴ３阻害剤ＸＩＩ ＳＰＩ、およびＮ－（１’２－ジヒドロキシ－１，２’ビナフタレン－４’－イル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される、形態１から６のいずれかに記載の組合せ。
ＳＴＡＴ３阻害剤が、２－ヒドロキシ４－［［［［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ］アセチル］アミノ］－安息香酸、（Ｓ，Ｅ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－シアノ－Ｎ－（１－フェニルエチル）アクリルアミド、４－（（３－（カルボキシメチルスルファニル）－４－ヒドロキシ－１－ナフチル）スルファモイル）安息香酸、配列番号１のＳＴＡＴ３阻害剤ペプチド、６－ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン－１，１－ジオキシド、エチル－１－（４－シアノ－２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－６，７，８－トリフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート、５，１５－ジフェニルポルフィリン、ＰＩＡＳ３タンパク質、Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フェニルキノリン－４－カルボキサミド、配列番号２のＳＴＡＴ３阻害剤ＸＩＩ ＳＰＩ、およびＮ－（１’２－ジヒドロキシ－１，２’ビナフタレン－４’－イル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される、形態１から６のいずれかに記載の組合せ。
【0258】
形態８
以下から選択される、形態１から７のいずれかに記載の組み合わせ：
式（Ｉ）の化合物［Ｎ－（２－（２’－フルオロフェニル）エチル）グリシル］－［Ｎ－（２－メチルプロピル）グリシル］－Ｎ－［３－（２´－オキソピロリジニル）－プロピル］グリシンアミドと、フマル酸ジメチル、または、
式（Ｉ）の化合物［Ｎ－（２－（２’－フルオロフェニル）エチル）グリシル］－［Ｎ－（２－メチルプロピル）グリシル］－Ｎ－［３－（２´－オキソピロリジニル）－プロピル］グリシンアミドと、フィンゴリモド、または、
式（Ｉ）の化合物［Ｎ－（２－（２’－フルオロフェニル）エチル）グリシル］－［Ｎ－（２－メチルプロピル）グリシル］－Ｎ－［３－（２’－オキソピロリジニル）－プロピル］グリシンアミドと、２－ヒドロキシ－４－［［［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ］アセチル］アミノ］－安息香酸。
以下から選択される、形態１から７のいずれかに記載の組み合わせ：
式（Ｉ）の化合物［Ｎ－（２－（２’－フルオロフェニル）エチル）グリシル］－［Ｎ－（２－メチルプロピル）グリシル］－Ｎ－［３－（２´－オキソピロリジニル）－プロピル］グリシンアミドと、フマル酸ジメチル、または、
式（Ｉ）の化合物［Ｎ－（２－（２’－フルオロフェニル）エチル）グリシル］－［Ｎ－（２－メチルプロピル）グリシル］－Ｎ－［３－（２´－オキソピロリジニル）－プロピル］グリシンアミドと、フィンゴリモド、または、
式（Ｉ）の化合物［Ｎ－（２－（２’－フルオロフェニル）エチル）グリシル］－［Ｎ－（２－メチルプロピル）グリシル］－Ｎ－［３－（２’－オキソピロリジニル）－プロピル］グリシンアミドと、２－ヒドロキシ－４－［［［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ］アセチル］アミノ］－安息香酸。
【0259】
形態９
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）上記で定義される、
ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、
ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、および
ｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤
からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
を含み、ａ）の量およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、形態１から８のいずれかに記載の組合せ。
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）上記で定義される、
ｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、
ｉｉ）Ｓ１ＰＲモジュレーター、および
ｉｉｉ）ＳＴＡＴ３阻害剤
からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
を含み、ａ）の量およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、形態１から８のいずれかに記載の組合せ。
【0260】
形態１０
ａ）の量がそれ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、形態１から９のいずれかに記載の組合せ。
ａ）の量がそれ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、形態１から９のいずれかに記載の組合せ。
【0261】
形態１１
ｂ）の量がそれ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、形態１から９のいずれかに記載の組合せ。
ｂ）の量がそれ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、形態１から９のいずれかに記載の組合せ。
【0262】
形態１２
ａ）の量およびｂ）の量がそれ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、形態１から９のいずれかに記載の組合せ。
ａ）の量およびｂ）の量がそれ自体では治療量以下の量であり、ａ）およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、形態１から９のいずれかに記載の組合せ。
【0263】
形態１３
治療有効量の：
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
を、１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含み、
式（Ｉ）の化合物および１つ以上の薬物が、形態１から９のいずれかに定義される通りであり、ａ）の量およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、単一の医薬組成物または獣医学的組成物。
治療有効量の：
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩と、
【化23】
ｂ）式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上の薬物と、
【化24】
を、１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含み、
式（Ｉ）の化合物および１つ以上の薬物が、形態１から９のいずれかに定義される通りであり、ａ）の量およびｂ）の量が、組み合わせて治療上有効である、単一の医薬組成物または獣医学的組成物。
【0264】
形態１４
ｉ）所定量の、形態１から９で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的もしくは獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、第１の医薬組成物または獣医学的組成物と、
ｉｉ）所定量の、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上を、１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、第２の医薬組成物または獣医学的組成物と、
を含み、
第１および第２の組成物が、別々の組成物であり、ｉ）の式（Ｉ）の化合物の量およびｉｉ）の１つ以上の薬物の量が、組み合わせて治療上有効である、パッケージまたはキットオブパーツ。
ｉ）所定量の、形態１から９で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的もしくは獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、第１の医薬組成物または獣医学的組成物と、
ｉｉ）所定量の、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩、Ｓ１ＰＲモジュレーターおよびＳＴＡＴ３阻害剤からなる群から選択される１つ以上を、１つ以上の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、第２の医薬組成物または獣医学的組成物と、
を含み、
第１および第２の組成物が、別々の組成物であり、ｉ）の式（Ｉ）の化合物の量およびｉｉ）の１つ以上の薬物の量が、組み合わせて治療上有効である、パッケージまたはキットオブパーツ。
【0265】
形態１５
軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状の治療および／または予防を必要とする対象において、該治療および／または予防に使用するための、形態１から１２のいずれかに定義される組み合わせ、形態１３に定義される単一の医薬組成物もしくは獣医学的組成物、または形態１４に定義されるパッケージもしくはキットオブパーツ。
軸索またはミエリンの破壊または変性をもたらし得る炎症性神経疾患または症状の治療および／または予防を必要とする対象において、該治療および／または予防に使用するための、形態１から１２のいずれかに定義される組み合わせ、形態１３に定義される単一の医薬組成物もしくは獣医学的組成物、または形態１４に定義されるパッケージもしくはキットオブパーツ。
【0266】
引用文献
特許文献
－欧州特許第２６１１７７５号明細書
非特許文献
－Ｐａｔｒｉｃｋ Ｖｅｒｍｅｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，‘‘Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ’’；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ－２０１８；１３（１）：２５－３０
－Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍａｘｉｍｕｍ ｓａｆｅ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｄｏｓｅ ｉｎ ｉｎｉｔｉａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ；ＦＤＡ，ＣＤＥＲ，Ｊｕｌｙ ２００５
－Ｋｅｚｕｋａ ｅｔ ａｌ，Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｉｔｉｓ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１；２０１１：２９４０４６．
－Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ，２００９；Ｇｕｏ Ｊ，Ｌｉ Ｈ，Ｙｕ Ｃ，Ｌｉｕ Ｆ，Ｍｅｎｇ Ｙ，Ｇｏｎｇ Ｗ，Ｙａｎｇ Ｈ，Ｓｈｅｎ Ｘ，Ｊｕ Ｇ，Ｌｉ Ｚ，Ｗａｎｇ Ｊ．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ／ｎｏｎｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｎｅｕｒｏｓｉｇｎａｌｓ．２０１０；１８（１）：１－８
特許文献
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非特許文献
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－Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍａｘｉｍｕｍ ｓａｆｅ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｄｏｓｅ ｉｎ ｉｎｉｔｉａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ；ＦＤＡ，ＣＤＥＲ，Ｊｕｌｙ ２００５
－Ｋｅｚｕｋａ ｅｔ ａｌ，Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｉｔｉｓ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１；２０１１：２９４０４６．
－Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ，２００９；Ｇｕｏ Ｊ，Ｌｉ Ｈ，Ｙｕ Ｃ，Ｌｉｕ Ｆ，Ｍｅｎｇ Ｙ，Ｇｏｎｇ Ｗ，Ｙａｎｇ Ｈ，Ｓｈｅｎ Ｘ，Ｊｕ Ｇ，Ｌｉ Ｚ，Ｗａｎｇ Ｊ．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ／ｎｏｎｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｎｅｕｒｏｓｉｇｎａｌｓ．２０１０；１８（１）：１－８
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【配列表】
【国際調査報告】