特表 2022-540000 ＢＣＫＤＫ阻害活性を有するチエノ［３，２－Ｂ］チオフェン－２－カルボン酸化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-14

(54)【発明の名称】ＢＣＫＤＫ阻害活性を有するチエノ［３，２－Ｂ］チオフェン－２－カルボン酸化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20220907BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220907BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 31/155 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 38/22 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 31/7034 20060101ALI20220907BHJP

【ＦＩ】

C07D495/04 101

C07D495/04 CSP

A61P1/16

A61P9/10

A61P9/00

A61P9/12

A61P13/12

A61P11/00

A61P3/10

A61P3/06

A61P3/00

A61P19/02

A61P27/02

A61P25/00

A61P17/00

A61P35/00

A61P1/04

A61P7/00

A61K45/00

A61P43/00 111

A61K31/381

A61K31/437

A61K31/4427

A61K31/444

A61K31/506

A61K31/155

A61K38/22

A61K31/4985

A61K31/7034

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021576778

(86)(22)【出願日】2020-06-26

(85)【翻訳文提出日】2022-02-10

(86)【国際出願番号】 IB2020056066

(87)【国際公開番号】W WO2020261205

(87)【国際公開日】2020-12-30

(31)【優先権主張番号】62/868,057

(32)【優先日】2019-06-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/960,817

(32)【優先日】2020-01-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/031,719

(32)【優先日】2020-05-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(74)【代理人】

【識別番号】100185960

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 理愛

(72)【発明者】

【氏名】サミット クマール バタチャリア

(72)【発明者】

【氏名】リアン マリー ブゾン

(72)【発明者】

【氏名】ケヴィン ジェイムズ フィリプスキ

(72)【発明者】

【氏名】デヴィッド アンドリュー グリフィス

(72)【発明者】

【氏名】べサニー リン カーモス

(72)【発明者】

【氏名】ルイ エンジェル マルティネス―アルシナ

(72)【発明者】

【氏名】ラッセル アラン ミラー

(72)【発明者】

【氏名】マシュー リチャード リース

(72)【発明者】

【氏名】レイチェル ジェーン ロス フラック

(72)【発明者】

【氏名】ユアン ザング

【テーマコード（参考）】

4C071

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C071AA01

4C071BB01

4C071CC22

4C071EE13

4C071FF15

4C071HH01

4C071HH28

4C071LL01

4C084AA19

4C084DB37

4C084MA02

4C084ZA01

4C084ZA33

4C084ZA36

4C084ZA42

4C084ZA51

4C084ZA59

4C084ZA68

4C084ZA75

4C084ZA81

4C084ZA89

4C084ZA96

4C084ZB26

4C084ZC20

4C084ZC21

4C084ZC33

4C084ZC35

4C084ZC41

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BB02

4C086BC17

4C086BC21

4C086BC42

4C086CB05

4C086EA08

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA51

4C086ZA59

4C086ZA68

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC21

4C086ZC33

4C086ZC35

4C086ZC41

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206HA31

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA13

4C206MA17

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA01

4C206ZA33

4C206ZA51

4C206ZA59

4C206ZA68

4C206ZA81

4C206ZA89

4C206ZA96

4C206ZB26

4C206ZC20

4C206ZC21

4C206ZC33

4C206ZC35

4C206ZC41

4C206ZC75

(57)【要約】

式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、本明細書で定義されている］、分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、そのような阻害剤を含有する医薬組成物、ならびに、例えば、糖尿病、ＮＡＳＨおよび心不全を処置するための、そのような阻害剤の使用が本明細書において記述される。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキルまたは（Ｃ_１～Ｃ_２）フルオロアルキルであり、
Ｒ^２は、フルオロまたはクロロであり、ここで、Ｒ^１がクロロであり、Ｒ^３がＨである場合、Ｒ^２は、フルオロであり、
Ｒ^３は、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチルまたは（Ｃ_１）フルオロアルキルであり、ここで、Ｒ^１がＨである場合、Ｒ^３は、クロロ、フルオロ、メチルまたは（Ｃ_１）フルオロアルキルである］
または前記化合物の薬学的に許容できる塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、Ｈ、ブロモ、クロロまたはジフルオロ（Ｃ_１）アルキルであり、
Ｒ^２が、フルオロであり、
Ｒ^３が、Ｈまたはフルオロであり、ここで、Ｒ^１がＨである場合、Ｒ^３は、フルオロである、
請求項１に記載の化合物、
または前記化合物の薬学的に許容できる塩。

【請求項3】

３－クロロ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸、
３－ブロモ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸、
３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸、
５，６－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸、および
３，５－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸
からなる群から選択される化合物、
または薬学的に許容できるその塩。

【請求項4】

【化2】

である化合物、
または前記化合物の薬学的に許容できる塩。

【請求項5】

３－クロロ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸である化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項6】

３－ブロモ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸である化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項7】

脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎または肝硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。

【請求項8】

非アルコール性脂肪性肝炎が処置される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

心不全、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、肺高血圧症、血管炎、急性冠症候群を処置し、心血管リスクを修正する方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。

【請求項10】

心不全が処置される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症、ならびにメープルシロップ尿症を処置する方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。

【請求項12】

ＩＩ型真性糖尿病が処置される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌、頸部および子宮頚管内の癌、膀胱尿路上皮癌、肺腺癌を処置する方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。

【請求項14】

肝細胞癌または結腸直腸腺癌が処置される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

治療有効量の、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項16】

請求項１から６のいずれかの化合物である第１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、
抗糖尿病剤、非アルコール性脂肪性肝炎処置剤、非アルコール性脂肪肝疾患処置剤または抗心不全処置剤である第２の化合物、および
医薬担体、ビヒクルまたは賦形剤
を含む治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物。

【請求項17】

前記第２の化合物が、４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－｛２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル］酢酸、２－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸、（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドもしくは２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１６に記載の医薬組合せ組成物。

【請求項18】

前記非アルコール性脂肪性肝炎処置剤または非アルコール性脂肪肝疾患処置剤が、ＡＣＣ阻害剤、ＫＨＫ阻害剤、ＤＧＡＴ－２阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、メトホルミン、インクレチン類似体、またはインクレチン受容体モジュレーターである、請求項１６に記載の医薬組合せ組成物。

【請求項19】

前記抗糖尿病剤が、ＳＧＬＴ－２阻害剤、メトホルミン、インクレチン類似体、インクレチン受容体モジュレーター、ＤＰＰ－４阻害剤、またはＰＰＡＲアゴニストである、請求項１６に記載の医薬組合せ組成物。

【請求項20】

前記抗糖尿病剤が、メトホルミン、シタグリプチンまたはエルツグリフロジンである、請求項１９に記載の医薬組合せ組成物。

【請求項21】

前記抗心不全剤が、ＡＣＥ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン－受容体遮断薬／ネプリライシン阻害剤、ベータアドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または血管拡張剤である、請求項１６に記載の医薬組合せ組成物。

【請求項22】

構造：

【化3】

を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む結晶。

【請求項23】

（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）１１．８±０．２、１４．４±０．２、１５．５±０．２および１８．８±０．２の２シータ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有する、請求項２２に記載の結晶。

【請求項24】

構造：

【化4】

を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む結晶。

【請求項25】

（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）６．４±０．２、１４．３±０．２、１５．４±０．２および１９．０±０．２の２シータ値を含む粉末ｘ線回折パターンを有する、請求項２４に記載の結晶。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤である化合物、そのような阻害剤を含有する医薬組成物、ならびに、例えば、糖尿病、ＮＡＳＨおよび心不全を処置するための、そのような阻害剤の使用を提供する。

【背景技術】

【0002】

分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）は、健常な対象における必須アミノ酸の約４０％を占め、バランスの取れた食事を通して獲得されなくてはならない。分枝鎖アミノ酸は、過剰だと毒性であるが、タンパク質合成および細胞シグナリングプロセスのために必要とされる。ＢＣＡＡは、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ（ＢＣＡＴ）によってアミノ基転移されて、それらのアルファ－ケト酸形態：アルファ－ケトイソカプロエート（ＫＩＣ／ケトロイシン）、２－ケト－３－メチルバレレート（ＫＭＶ／ケトイソロイシン）およびアルファ－ケトイソバレレート（ＫＩＶ／ケトバリン）になる。次いで、分枝鎖ケト酸（ＢＣＫＡ）は、分枝鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ（ＢＣＫＤＨ）酵素複合体によって酸化的に脱炭酸され、これは、ＢＣＫＤＨ Ｅ１α／β四量体、ＢＣＫＤＨ Ｅ２およびＢＣＫＤＨ Ｅ３サブユニットの多重コピーからなる。複合体は、ＢＣＫＤＨキナーゼ（ＢＣＫＤＫ）によって媒介される阻害的リン酸化によって調節され、この同じリン酸化部位は、ホスファターゼＰＰＭ１Ｋによって脱リン酸化される。複合体リン酸化の阻害は、ＢＣＫＤＨ活性を、故に、ＢＣＫＡの不可逆的な異化作用を促進する。（Ｌｙｎｃｈ ＣＪ、Ａｄａｍｓ ＳＨ：Ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２０１４、１０：７２３～３６。）Ｂｃｋｄｋ欠損マウスが複数の組織においてＢＣＫＤＨ活性の増大を呈することから、マウスにおけるＢｃｋｄｋの欠失は、この調節を裏付ける。（Ｊｏｓｈｉ ＭＡ、Ｊｅｏｕｎｇ ＮＨ、Ｏｂａｙａｓｈｉ Ｍ、Ｈａｔｔａｂ ＥＭ、Ｂｒｏｃｋｅｎ ＥＧ、Ｌｉｅｃｈｔｙ ＥＡ、Ｋｕｂｅｋ ＭＪ、Ｖａｔｔｅｍ ＫＭ、Ｗｅｋ ＲＣ、Ｈａｒｒｉｓ ＲＡ：Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ ａｌｐｈａ－ｋｅｔｏ ａｃｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２００６、４００：１５３～６２。）

【0003】

米国特許第９，０７８，８６５号は、例えば、１つまたは複数の分枝鎖アミノ酸または分枝鎖アルファ－ケト酸の血漿中レベルを減少させる方法であって、それを必要とする個体に、例えばメープルシロップ尿症（ＭＳＵＤ）として公知である新生児における代謝の先天異常を処置するために、治療有効量の、式：フェニル－ＣＨ_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨの少なくとも１つの化合物［式中、ｎは、０、２、４、６または８である］を投与するステップを含む方法を対象とする。分枝鎖ケト酸尿症とも呼ばれるＭＳＵＤは、常染色体劣性障害である。

【0004】

ＢＣＡＡ異化作用と心血管代謝の健康との間には、強い相関がある。ＢＣＡＡ／ＢＣＫＡレベルの増大は、複数の研究において２型糖尿病患者の血漿中で観察されてきた。（Ｗａｎｇ ＴＪ、Ｌａｒｓｏｎ ＭＧ、Ｖａｓａｎ ＲＳ、Ｃｈｅｎｇ Ｓ、Ｒｈｅｅ ＥＰ、ＭｃＣａｂｅ Ｅ、Ｌｅｗｉｓ ＧＤ、Ｆｏｘ ＣＳ、Ｊａｃｑｕｅｓ ＰＦ、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ｃ、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ＣＪ、Ｃａｒｒ ＳＡ、Ｍｏｏｔｈａ ＶＫ、Ｆｌｏｒｅｚ ＪＣ、Ｓｏｕｚａ Ａ、Ｍｅｌａｎｄｅｒ Ｏ、Ｃｌｉｓｈ ＣＢ、Ｇｅｒｓｚｔｅｎ ＲＥ：Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１１、１７：４４８～５３；Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ａｎ Ｊ、Ｂａｉｎ ＪＲ、Ｍｕｅｈｌｂａｕｅｒ ＭＪ、Ｓｔｅｖｅｎｓ ＲＤ、Ｌｉｅｎ ＬＦ、Ｈａｑｑ ＡＭ、Ｓｈａｈ ＳＨ、Ａｒｌｏｔｔｏ Ｍ、Ｓｌｅｎｔｚ ＣＡ、Ｒｏｃｈｏｎ Ｊ、Ｇａｌｌｕｐ Ｄ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｗｅｎｎｅｒ ＢＲ、Ｙａｎｃｙ ＷＳ，Ｊｒ．、Ｅｉｓｅｎｓｏｎ Ｈ、Ｍｕｓａｎｔｅ Ｇ、Ｓｕｒｗｉｔ ＲＳ、Ｍｉｌｌｉｎｇｔｏｎ ＤＳ、Ｂｕｔｌｅｒ ＭＤ、Ｓｖｅｔｋｅｙ ＬＰ：Ａ ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｔｈａｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ ｏｂｅｓｅ ａｎｄ ｌｅａｎ ｈｕｍａｎｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２００９、９：３１１～２６。）

【0005】

ＰＰＭ１Ｋレベルの低減およびＢＣＫＤＫレベルの増大が、ヒトＮＡＳＨにおいて観察された。（Ｌａｋｅ ＡＤ、Ｎｏｖａｋ Ｐ、Ｓｈｉｐｋｏｖａ Ｐ、Ａｒａｎｉｂａｒ Ｎ、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＤＧ、Ｒｅｉｌｙ ＭＤ、Ｌｅｈｍａｎ－ＭｃＫｅｅｍａｎ ＬＤ、Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＲＲ、Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ ＮＪ：Ｂｒａｎｃｈｅｄ ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｈｕｍａｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ２０１５、４７：６０３～１５。）

【0006】

異化経路における酵素についてのｍＲＮＡレベルの低減は、ヒト糖尿病患者の骨格筋においても観察されてきた。（Ｌｅｒｉｎ Ｃ、Ｇｏｌｄｆｉｎｅ ＡＢ、Ｂｏｅｓ Ｔ、Ｌｉｕ Ｍ、Ｋａｓｉｆ Ｓ、Ｄｒｅｙｆｕｓｓ ＪＭ、Ｄｅ Ｓｏｕｓａ－Ｃｏｅｌｈｏ ＡＬ、Ｄａｈｅｒ Ｇ、Ｍａｎｏｌｉ Ｉ、Ｓｙｓｏｌ ＪＲ、Ｉｓｇａｎａｉｔｉｓ Ｅ、Ｊｅｓｓｅｎ Ｎ、Ｇｏｏｄｙｅａｒ ＬＪ、Ｂｅｅｂｅ Ｋ、Ｇａｌｌ Ｗ、Ｖｅｎｄｉｔｔｉ ＣＰ、Ｐａｔｔｉ ＭＥ：Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｍｏｌ Ｍｅｔａｂ ２０１６、５：９２６～３６。）

【0007】

同様に、マウス心臓からのメタボロミクスおよびＲＮＡプロファイリングデータは、ＢＣＡＡ／ＢＣＫＡ異化経路における遺伝子が心不全において下方調節されることも示唆する。（Ｌａｉ Ｌ、Ｌｅｏｎｅ ＴＣ、Ｋｅｌｌｅｒ ＭＰ、Ｍａｒｔｉｎ ＯＪ、Ｂｒｏｍａｎ ＡＴ、Ｎｉｇｒｏ Ｊ、Ｋａｐｏｏｒ Ｋ、Ｋｏｖｅｓ ＴＲ、Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｒ、Ｉｌｋａｙｅｖａ ＯＲ、Ｖｅｇａ ＲＢ、Ａｔｔｉｅ ＡＤ、Ｍｕｏｉｏ ＤＭ、Ｋｅｌｌｙ ＤＰ：Ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｅｄ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｆａｉｌｉｎｇ ｈｅａｒｔ：ａ ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍｓ ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１４、７：１０２２～３１；Ｓｕｎ Ｈ、Ｏｌｓｏｎ ＫＣ、Ｇａｏ Ｃ、Ｐｒｏｓｄｏｃｉｍｏ ＤＡ、Ｚｈｏｕ Ｍ、Ｗａｎｇ Ｚ、Ｊｅｙａｒａｊ Ｄ、Ｙｏｕｎ ＪＹ、Ｒｅｎ Ｓ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｒａｕ ＣＤ、Ｓｈａｈ Ｓ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｇｕｉ ＷＪ、Ｗｉｌｌｉａｍ ＮＳ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ｃａｉ Ｈ、Ｘｉａｏ Ｘ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｓｃｈｕｌｚｅ ＰＣ、Ｌｙｎｃｈ Ｃ、Ｊａｉｎ ＭＫ、Ｗａｎｇ Ｙ：Ｃａｔａｂｏｌｉｃ Ｄｅｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１６、１３３：２０３８～４９。）

【0008】

これらのデータを合わせると、ＢＣＡＡ異化作用が、複数のヒト病状において正常に機能しないことが示唆される。ＢＣＡＡ異化作用を増大させるための１つの機序は、ＢＣＫＤＫ阻害剤である。ＢＣＫＤＫを阻害することによって、ＢＣＫＤＨ活性が増大することになり、ＢＣＡＡ異化作用を増大させることになる。ＢＣＡＡ異化作用を増大させるための別の機序は、ＢＣＫＤＫ分解物質である。ＢＣＫＤＫを分解することによって、ＢＣＫＤＨ活性が増大することになり、ＢＣＡＡ異化作用を増大させることになる。ＢＣＫＤＫに関係するいくつかの初期研究はあったが、ＢＣＫＤＫ阻害および／または分解活性を有し、本明細書において記述される病気の処置、予防または兆候の削減において有用な医薬作用物質が依然として必要である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、式Ｉの化合物

【0011】

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキルまたは（Ｃ_１～Ｃ_２）フルオロアルキルであり、
Ｒ^２は、フルオロまたはクロロであり、ここで、Ｒ^１がクロロであり、Ｒ^３がＨである場合、Ｒ^２は、フルオロであり、
Ｒ^３は、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチルまたは（Ｃ_１）フルオロアルキルであり、ここで、Ｒ^１がＨである場合、Ｒ^３は、クロロ、フルオロ、メチルまたは（Ｃ_１）フルオロアルキルである］
または前記化合物の薬学的に許容できる塩を対象とする。

【0012】

本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎（ｓｔｅａｔｏｈｅｐｏｔｉｔｉｓ）または肝硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法であって、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法も対象とする。

【0013】

本発明は、心不全、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、肺高血圧症、血管炎、急性冠症候群を処置し、心血管リスクを修正する方法であって、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法も対象とする。

【0014】

本発明は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症、ならびにメープルシロップ尿症を処置する方法であって、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法も対象とする。

【0015】

本発明は、肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌、頸部および子宮頚管内の癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ａｎｄ ｅｎｄｏｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膀胱尿路上皮癌、肺腺癌を処置する方法であって、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法も対象とする。

【0016】

本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤とを有する医薬組成物も対象とする。

【0017】

本発明は、
式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩である第１の化合物、
抗糖尿病剤、非アルコール性脂肪性肝炎処置剤、非アルコール性脂肪肝疾患処置剤または抗心不全処置剤である第２の化合物、および
医薬担体、ビヒクルまたは賦形剤
を有する治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物も対象とする。

【0018】

先述の概要および下記の詳細な記述はいずれも、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される通りの本発明の制限ではないことを理解されたい。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】実施例１、形態１を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２シータ（度））。

【図2】実施例２、形態１を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２シータ（度））。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明は、本発明の例示的な実施形態の下記の詳細な記述およびその中に含まれる例を参照することにより、より容易に理解され得る。

【0021】

本発明は、作製のための具体的な合成方法に限定されず、それらは当然変動し得ることを理解されたい。本明細書において使用される術語は、特定の実施形態を記述することのみを目的とし、限定的であることを意図したものではないことも理解されたい。本明細書においておよびこの後の請求項において、若干数の用語を参照することになり、これらは下記の意味を有すると定義されるものとする。

【0022】

本明細書において使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは複数を意味し得る。請求項において使用される場合、語「を含む」と併せて使用される際は、語「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは１つ超を意味し得る。本明細書において使用される場合、「別の」は、少なくとも第２またはそれ以上を意味し得る。

【0023】

用語「約」は、公称値のプラスまたはマイナス１０％の近似を示す相対的な用語を指し、一実施形態では、プラスまたはマイナス５％、別の実施形態では、プラスまたはマイナス２％を指す。本開示の分野では、このレベルの近似は、該値がより狭い範囲を必要とするように具体的に述べられているのでない限り、適切である。

【0024】

用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、直鎖状または分枝鎖状であってよい、式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔ－ブチルを含む。アルキルおよび種々の他の炭化水素含有部分からなる炭素原子は、該部分における炭素原子の下限および上限の数字を指定する接頭辞によって指し示される、すなわち、接頭辞Ｃｉ～Ｃｊは、境界も含めて整数「ｉ」から整数「ｊ」炭素原子の部分を指し示す。故に、例えば、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルは、境界も含めて１から３個の炭素原子のアルキルを指す。

【0025】

「フルオロアルキル」は、１、２または３個のフルオロ原子で置換されている、本明細書で定義されている通りのアルキルを意味する。例示的な（Ｃ_１）フルオロアルキル化合物は、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルを含み、例示的な（Ｃ_２）フルオロアルキル化合物は、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、１，１，１－トリフルオロエチル、１，１，２－トリフルオロエチル等を含む。

【0026】

「化合物」は、本明細書において使用される場合、配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）、そのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態およびプロドラッグを含む、任意の薬学的に許容できる誘導体もしくは変化物を含む。表現「プロドラッグ」は、投与後に何らかの化学的または生理的プロセスを介してインビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（例えば、プロドラッグが生理的ｐＨにされてまたは酵素作用を介して所望の薬物形態に変換される）。例示的なプロドラッグは、開裂時に対応する遊離酸を放出し、本発明の化合物のそのような加水分解性エステル形成残基は、カルボキシル部分を有するものを含むがこれらに限定されず、ここで、遊離水素は、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_７）アルカノイルオキシメチル、４から９個までの炭素原子を有する１－（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個までの炭素原子を有する１－メチル－１－（アルカノイルオキシ）－エチル、３から６個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個までの炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個までの炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個までの炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個までの炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３－フタリジル、４－クロトノラクトニル、ガンマ－ブチロラクトン－４－イル、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２～Ｃ_３）アルキル（β－ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル－（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキルカルバモイル－（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ－、ピロリジノ－またはモルホリノ（Ｃ_２～Ｃ_３）アルキルによって置きかえられている。

【0027】

用語「哺乳動物」は、ヒト、家畜またはコンパニオンアニマルを指す。

【0028】

用語「コンパニオンアニマル（単数または複数）」は、ペットまたは家庭動物として飼われている動物を指す。コンパニオンアニマルの例は、イヌ、ネコ、およびハムスター、モルモット、スナネズミ等を含むげっ歯類、ウサギおよびフェレットを含む。

【0029】

用語「家畜」は、食品もしくは繊維等の製品を作製するためまたはその労働のために農業環境で養育または飼育されている動物を指す。一部の実施形態では、家畜は、哺乳動物、例えばヒトによる消費に好適である。家畜動物の例は、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、子ヒツジを含むヒツジ、およびウサギを含む。

【0030】

「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジーおよびヒト等の温血動物を指す。

【0031】

用語「処置すること」または「処置」は、疾患、障害もしくは状態に関連する症状の緩和、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止を意味する。患者の疾患および状態に応じて、用語「処置」は、本明細書において使用される場合、治癒的、緩和的および防護的処置の１つまたは複数を含み得る。処置は、本発明の医薬製剤を他の療法と組み合わせて投与することを含むこともできる。

【0032】

「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置するもしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減衰させる、向上させるもしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書において記述される特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。

【0033】

用語「薬学的に許容できる」は、患者への投与に好適である、物質（例えば、本発明の化合物）およびその任意の塩、または本発明の物質もしくは塩を含有する組成物を意味する。

【0034】

本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物［式中、Ｒ^１は、Ｈ、ブロモまたはクロロであり、Ｒ^２は、フルオロであり、Ｒ^３は、Ｈまたはフルオロであり、ここで、Ｒ^１がＨである場合、Ｒ^３は、フルオロである］、または前記化合物の薬学的に許容できる塩を含む。

【0035】

本発明（ｉｎｖｅｎｔｏｎ）の別の実施形態は、構造

【0036】

【化2】

を有する化合物、ならびに前記化合物または薬学的に許容できるその塩を含む結晶を含む。

【0037】

本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量を投与することを含む、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎または肝硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を処置する際の医薬として使用するための、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。

【0038】

本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量を投与することを含む、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎または肝硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を処置する際の医薬の製造のための、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。

【0039】

本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、心不全、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、肺高血圧症、血管炎、急性冠症候群を処置し、心血管リスクを修正する際の医薬として使用するためのものである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。

【0040】

本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、心不全、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、肺高血圧症、血管炎、急性冠症候群を処置し、心血管リスクを修正する際の医薬の製造のための、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。

【0041】

本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症、ならびにメープルシロップ尿症を処置する際の医薬として使用するためのものである、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。

【0042】

本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症、ならびにメープルシロップ尿症を処置する際の医薬の製造のための、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。

【0043】

本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌、頸部および子宮頚管内の癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ａｎｄ ｅｎｄｏｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膀胱尿路上皮癌、または肺腺癌を処置する際の医薬として使用するためのものである、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。

【0044】

本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌、頸部および子宮頚管内の癌、膀胱尿路上皮癌、または肺腺癌を処置する際の医薬の製造のための、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を含む組成物の使用を含む。

【0045】

本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子数であるが自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられている、式Ｉのすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。

【0046】

本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、^２Ｈおよび^３Ｈ等の水素、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ等の炭素、^３６Ｃｌ等の塩素、^１８Ｆ等のフッ素、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ等の酸素、ならびに^３５Ｓ等の硫黄の同位体を含む。

【0047】

式Ｉのある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素－１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。

【0048】

重水素、すなわち^２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。

【0049】

^１１Ｃ、^１８Ｆおよび^１５Ｏ等の陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。

【0050】

式Ｉの同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。

【0051】

本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態（概して「多形体」と称する）で存在し得る。多形体は、種々の条件下、例えば、再結晶のための異なる溶媒もしくは異なる溶媒混合物を使用する結晶化；異なる温度での結晶化；ならびに／または結晶化中の非常に速いから非常に遅い冷却に及ぶ種々の冷却モードによって調製され得る。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解すること、続いて、徐または急速冷却によって取得してもよい。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲスペクトル法、ＩＲスペクトル法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術によって決定され得る。

【0052】

用語「薬学的に許容できる塩」内に包含される塩は、概して、遊離酸を好適な有機または無機塩基と反応させて、患者への投与に好適な本発明の化合物の塩を提供することによって調製される、本発明の化合物を指す。

【0053】

好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トリメチルアミン（ｔｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）塩および亜鉛塩を含む。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成されてもよい。好適な塩の総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。

【0054】

塩基のヘミ塩、例えば、ヘミカルシウム塩が形成されてもよい。好適な塩の総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。

【0055】

式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の塩基と反応させることによって、
（ｉｉ）本発明の化合物の好適な前駆体から塩基に不安定な保護基を除去することによって、または好適な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを、所望の塩基を使用して開環することによって、または
（ｉｉｉ）本発明の化合物の１つの塩を、適切な塩基との反応によってまたは好適なイオン交換カラムを利用して別の塩に変換することによって
の１つまたは複数によって調製され得る。

【0056】

３つの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は、凝結して濾過によって収集され得るか、または溶媒の蒸発によって回収され得る。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。

【0057】

式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。

【0058】

有機水和物のための現在認可されている分類システムは、単離された部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものである。Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子を介在させることによって水分子が互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子チャネルにあり、ここで水分子は他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンと結合している。

【0059】

溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係な明確に定義された化学量論を有し得る。しかしながら、溶媒または水がチャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように弱く結合している場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存し得る。そのような場合は、非化学量論が標準となる。

【0060】

本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１つの他の成分が化学量論または非化学量論量で存在する、多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も含まれる。この種類の錯体は、クラスレート（薬物ホスト包接錯体）および共結晶を含む。後者は、典型的には、非共有相互作用を介して互いに結合した中性分子構成要素の結晶性錯体として定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。共結晶は、融解結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または成分を一緒に物理的に細砕することによって調製され得る。Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９～１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ著（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般的総説については、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。

【0061】

式Ｉの化合物（プロドラッグを含む）、すなわち、薬物の投与時に、多くの場合、酸化または脱アルキル化によってインビボで形成される化合物の活性代謝物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝物の例は、式Ｉの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（－ＣＨ_３→－ＣＨ_２ＯＨ）を含む。

【0062】

本発明の化合物は、完全に非晶質から完全に結晶性に及ぶ一連の固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を呈し得る、状態を指す。典型的には、そのような材料は、顕著なＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を呈しながら、より正式には液体として記述される。加熱すると、固体から液体特性への変化が起こり、これは、状態変化、典型的には二次（「ガラス転移」）を特徴とする。用語「結晶性」は、材料が分子レベルで規則的秩序のある内部構造を有し、定義されたピークを持つ顕著なＸ線回折パターンを与える、固相を指す。そのような材料は、十分に加熱すると、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）を特徴とする。

【0063】

式Ｉの化合物は、好適な条件に供された場合、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶性状態と真の液体状態との間の中間体（融解または溶液のいずれか）である。温度における変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」として記述され、水または別の溶媒等の第２の成分の添加によって得られるものは、「リオトロピック」として記述される。リオトロピック中間相を形成する潜在性を有する化合物は、「両親媒性」として記述され、イオン性（－ＣＯＯ^－Ｎａ^＋、－ＣＯＯ^－Ｋ^＋または－ＳＯ_３ ^－Ｎａ^＋等）または非イオン性（－Ｎ^－Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３等）極性頭基を保有する分子からなる。さらなる情報については、Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ著、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。

【0064】

式Ｉの化合物は、多形および／または１もしくは複数種の異性（例えば、光学、幾何または互変異性異性）を呈し得る。式Ｉの化合物は、同位体標識されていてもよい。そのような変形は、それらの構造的特色を参照することによるものであり、したがって本発明の範囲内であるとして定義される、式Ｉの化合物には暗黙である。

【0065】

用語「室温または周囲温度」は、１８から２５℃の間の温度を意味し、「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＭＰＬＣ」は、中圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「ＭＳ」は、質量スペクトルまたは質量分光法または質量分析を指し、「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光法を指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＤＭＥ」は、１，２－ジメトキシエタンを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを指し、「Ｐｈ」は、フェニル基を指し、「Ｐｒ」は、プロピルを指し、「トリチル」は、トリフェニルメチル基を指し、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「ＤＥＡＤ」は、アゾジカルボン酸ジエチルを指し、「ＤＩＡＤ」は、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを指す。

【0066】

概して、本発明の化合物は、化学分野で公知のものに類似のプロセスを含むプロセスによって、特に本明細書に含有される記述を踏まえて、作製することができる。本発明の化合物の製造のためのある特定のプロセスは、本発明のさらなる特色として提供され、下記の反応スキームによって例証される。他のプロセスは、実験の項において記述され得る。式Ｉの化合物の調製のための具体的な合成スキームは、以下で概説する。

【0067】

本明細書において使用される場合、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」は、所望生成物の収量に悪影響を及ぼす方式で、出発材料、試薬、中間体または生成物と相互作用しない、溶媒またはその混合物を指す。

【0068】

式Ｉ化合物の調製における最初の注記として、本明細書において記述される化合物の調製に有用な調製方法のいくつかは、遠隔官能基（例えば、式Ｉ前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とし得ることに留意されたい。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動することになる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も、当業者が備える技能の範囲内である。保護基の概要およびそれらの使用については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。

【0069】

例えば、ある特定の化合物は、保護しないまま放置すると、分子の他の部位における反応に干渉し得る第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。したがって、そのような官能基は、その後のステップで除去され得る適切な保護基によって保護されてよい。アミンおよびカルボン酸保護のための好適な保護基は、ペプチド合成において一般的に使用される保護基（アミンにはＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、ならびにカルボン酸には低級アルキルまたはベンジルエステル等）を含み、これらは概して、記述されている反応条件下では化学的に反応性でなく、典型的には、式Ｉ化合物中の他の官能基を化学的に変化させることなく除去され得る。

【0070】

式Ｉの化合物は、本明細書で提供される実施例に従って調製され得る。

【0071】

上述した式Ｉ化合物のための出発材料および試薬も、容易に入手可能であるか、または有機合成の従来の方法を使用して当業者によって簡単に合成され得る。例えば、本明細書において使用される化合物の多くは、大きな科学的関心および実需がある化合物に関連するか、またはそれに由来し、したがって、多くのそのような化合物が、市販されているか、または文献において報告されているか、または文献において報告されている方法によって他の市販されている物質から簡単に調製される。

【0072】

本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤とを有する医薬組成物も対象とする。

【0073】

本発明の化合物は、本明細書において記述される疾患／状態の処置のための他の医薬作用物質（例えば、抗アテローム性動脈硬化および抗血栓剤）と併せて使用されてもよい。本発明は、
式Ｉのいずれかの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩である第１の化合物、
抗糖尿病剤、非アルコール性脂肪性肝炎処置剤、非アルコール性脂肪肝疾患処置剤または抗心不全処置剤である第２の化合物、および
医薬担体、ビヒクルまたは賦形剤
を有する治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物も対象とする。

【0074】

本発明の一実施形態では、前記非アルコール性脂肪性肝炎処置剤または非アルコール性脂肪肝疾患処置剤は、ＡＣＣ阻害剤、ＫＨＫ阻害剤、ＤＧＡＴ－２阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、メトホルミン、インクレチン類似体またはインクレチン受容体モジュレーターである。

【0075】

本発明の別の実施形態では、前記抗糖尿病剤は、ＳＧＬＴ－２阻害剤、メトホルミン、インクレチン類似体、インクレチン受容体モジュレーター、ＤＰＰ－４阻害剤またはＰＰＡＲアゴニストである。

【0076】

本発明の別の実施形態では、前記抗糖尿病剤は、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｍｉｎ）、シタグリプチンまたはエルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｏｚｉｎ）である。

【0077】

本発明の別の実施形態では、前記抗心不全剤は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン－受容体ネプリライシン阻害剤、ベータアドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬または血管拡張剤である。

【0078】

肝生検は、依然としてＮＡＳＨ患者の同定のための標準であるが、炎症性肝疾患患者を同定するための非侵襲的方法が、Ｄｒｅｓｃｈｅｒ，Ｈ．ら（「Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ｔｅｓｔｉｎｇ ｆｏｒ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）ａｎｄ ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ （ＮＡＳＨ）、Ｃｅｌｌｓ ２０１９、８、８４５）によって記述されている。これらの非侵襲的代理マーカーは、炎症性肝疾患（肝臓脂肪症、脂肪性肝炎および線維症）を同定するための手段および特異的療法の効能の尺度として信頼を得ることに成功している、血液検査、肝機能検査および撮像を含む。

【0079】

肝臓脂肪症（脂肪症）は、ＮＡＦＬＤにおける主要な要因である。現在存在する特異的な血清マーカーはないが、脂肪症を評価するために利用され得るいくつかの血液バイオマーカーパネルがある。これらの血液バイオマーカーは、ｉ）ＮＡＦＬＤリッジスコア（パラメーターは、ＡＬＴ、ＨＤＬ、コレステロール、トリグリセリド、ＨｂＡ１ｃ、白血球数高血圧症を含む）；ｉｉ）ＮＡＦＬＤ肝臓脂肪スコア（ＮＬＦＳ）（パラメーターは、肝臓脂肪含有量、代謝症候群、２型糖尿病、ＡＳＴ、ＡＳＴ：ＡＬＴ、空腹時インスリンを含む）；ｉｉｉ）肝臓脂肪症指数（ＨＩＳ）（パラメーターは、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＢＭＩ、糖尿病、性別を含む）；ｉｖ）脂肪肝指数（ＦＬＩ）（パラメーターは、ＢＭＩ、胴囲、トリグリセリド、γ－グルタミルトランスフェラーゼを含む）；ｖ）脂肪蓄積量指数（ＬＡＰ）（パラメーターは、性別、トリグリセリド、重量周囲を含む）；ｖｉ）脂肪肝の進行阻害（ＦＬＩＰ）アルゴリズム（パラメーターは、組織学的脂肪症、疾患活動性、線維症スコアを含む）；ｖｉｉ）ＣＨｅｋスコア（パラメーターは、年齢、ＨｂＡ１ｃ、γ－グルタミルトランスフェラーゼ、アディポネクチン、Ｍ３０を含む）；ｖｉｉｉ）ＮＡＦＬＤ線維症スコア（ＮＦＳ）（パラメーターは、ＡＳＴ：ＡＬＴ、アルブミン、血小板数、年齢、ＢＭＩ、高血糖症を含む）；ｉｘ）線維症－４－スコア（ＦＩＢ－４）（パラメーターは、ＡＳＴ、ＡＬＴ、血小板数、年齢を含む）；ｘ）ＡＳＴ対血小板比指数（ＡＰＲＩ）（パラメーターは、ＡＳＴ、血小板数を含む）；ｘｉ）ＢＡＲＤスコア（パラメーターは、ＢＭＩ、ＡＳＴ：ＡＬＴ、糖尿病を含む）；ｘｉｉ）強化された肝線維症パネル（ＥＬＦ）（パラメーターは、年齢、ＴＩＭＰ－１、ＰＩＩＩＮＰ、ヒアルロン酸を含む）；ｘｉｉｉ）Ｈｅｐａスコア（パラメーターは、ビリルビン、γ－グルタミルトランスフェラーゼ、ヒアルロン酸、α_２マクログロブリン（ｍａｃｒｏｇｌｏｂｉｌｉｎ）、年齢、ジェンダーを含む）；ｘｉｖ）フィブロテスト－フィブロＳＵＲＥ／アクチテスト（パラメーターは、α_２マクログロブリン、ハプトグロビン、γ－グルタミルトランスフェラーゼ、総ビリルビン、アポリポタンパク質Ａ１、ＡＬＴ、年齢、ジェンダーを含む）；ならびに、ｘｖ）フィブロメーターＮＡＦＬＤ指数（パラメーターは、血小板数、プロトロンビン指数、フェリチン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、体重、年齢、バイブレーションコントロールドトランジエントエラストグラフィによって決定される肝臓剛性を含む）を含み得るがこれらに限定されない。各バイオマーカーについて同定されたパラメーターは、肝臓損傷／機能不全（例えば、ＡＳＴ、ＡＬＴ、γ－ＧＴ、血小板数、ハプトグロビン）、脂質代謝障害（例えば、コレステロール、トリグリセリド）、糖尿病（例えば、ＨｂＡ１ｃ、空腹時（ｆａｓｔｉｎ）インスリンレベル）、炎症（例えば、α_２マクログロブリン、フェリチン）の評価を援助する。

【0080】

撮像技術は、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ患者を同定するために生検および血液バイオマーカーと併せて使用することもできる。撮像技術は、超音波（例えば、造影超音波（ＣＥＵＳ））；超音波ベースのエラストグラフィ（例えば、バイブレーションコントロールドトランジエントエラストグラフィ（ＶＣＴＥ；フィブロスキャン）、リアルタイムせん断波エラストグラフィ（ＳＷＥ）、音響放射力インパルスエラストグラフィ（ＡＲＦＩ）、超音速せん断撮像（ＳＳＩ））；制御減衰パラメーター；ＭＲＩプロトン密度脂肪率（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）等の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）；ならびに磁気共鳴エラストグラフィ（ＭＲＥ）を含むがこれらに限定されない。

【0081】

本発明の実施形態のいずれかでは、上記で言及した治療有効量のいずれかでの組合せの投与は、１日に１回または２回投与され得る。

【0082】

本発明の実施形態のいずれかでは、組合せの投与は、全肝臓脂肪におけるベースラインから約３０％以上の変化を実現する。他の事例では、組合せの投与は、全肝臓脂肪におけるベースラインから約５０％以上の変化を実現する。

【0083】

本発明の実施形態のいずれかでは、患者の同定は、１つまたは複数の血液マーカーパネルの使用によるものであってよい。好適な血液マーカーパネルは、ＮＡＦＬＤリッジスコア、ＮＡＦＬＤ肝臓脂肪スコア（ＮＬＦＳ）、肝臓脂肪症指数（ＨＩＳ）、脂肪肝指数（ＦＬＩ）、脂肪蓄積量指数（ＬＡＰ）、脂肪肝の進行阻害（ＦＬＩＰ）アルゴリズム、ＣＨｅＫスコア、ＮＡＬＦＤ線維症スコア（ＮＦＳ）、線維症－４スコア（Ｆｉｂ－４）、ＡＳＴ対血小板比指数（ＡＰＲＩ）、ＢＡＲＤスコア、強化された肝線維症パネル（ＥＬＦ）、Ｈｅｐａスコア、フィブロテスト－フィブロＳＵＲＥ／アクチテスト、フィブロメーターＮＡＦＬＤ指数、および先述の任意の組合せからなる群を含むがこれらに限定されない。

【0084】

ある特定の実施形態では、患者が肝臓脂肪症を有すると同定される場合、利用される血液マーカーパネルは、ＮＡＦＬＤリッジスコアである。別の実施形態では、血液マーカーパネルは、ＮＡＦＬＤ肝臓脂肪スコア（ＮＬＦＳ）である。別の実施形態では、血液マーカーパネルは、脂肪肝指数（ＦＬＩ）である。

【0085】

ある特定の実施形態では、患者が脂肪性肝炎を有すると同定される場合、利用される血液マーカーパネルは、脂肪肝の進行阻害（ＦＬＩＰ）アルゴリズムである。別の実施形態では、血液マーカーパネルは、ＣＨｅＫスコアである。

【0086】

ある特定の実施形態では、患者が線維症を有すると同定される場合、利用される血液マーカーパネルは、ＮＡＦＬＤ線維症スコア（ＮＦＳ）である。別の実施形態では、血液マーカーパネルは、線維症－４スコア（Ｆｉｂ－４）である。別の実施形態では、血液マーカーパネルは、ＡＳＴ対血小板比指数（ＡＰＲＩ）である。別の実施形態では、血液マーカーパネルは、ＢＡＲＤスコアである。

【0087】

上述した方法におけるある特定の他の実施形態では、肝臓脂肪症、脂肪性肝炎または両方を持つ患者を同定するステップは、撮像の使用をさらに含む。撮像は、超音波、超音波ベースのエラストグラフィ、制御減衰パラメーター（ＣＡＰ）、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）、磁気共鳴エラストグラフィ、または先述の組合せを含み得るがこれらに限定されない。一実施形態では、撮像は、造影超音波（ＣＥＵＳ）である。別の実施形態では、撮像は、超音波ベースのエラストグラフィであり、バイブレーションコントロールドトランジエントエラストグラフィ（ＶＣＴＥ）、音響放射力インパルスエラストグラフィ（ＡＲＦＩ）、超音速せん断撮像（ＳＳＩ）、または先述の組合せから選択される。別の実施形態では、撮像は、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）、または代替として、ＭＲＩプロトン密度脂肪率（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）である。別の実施形態では、撮像は、磁気共鳴エラストグラフィである。

【0088】

患者において炎症性肝疾患を同定するための上記で言及した方法および手段に加えて、ＮＡＳＨにおける第ＩＩＩ相研究のための規制当局に認められた条件付承認は、肝生検によって取得される組織学的代理マーカーに基づく。これらの一般に許容されている代理は、ｉ）線維症の悪化（すなわち、線維症段階における数値的増大）のないＮＡＳＨの消散；ｉｉ）ＮＡＳＨの悪化のない線維症における１つまたは複数の段階低減である。詳細は、Ｒａｔｚｉｕ、Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｎｏｎ－ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ ＮＡＳＨ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｉａｌｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１８、６８．３５３～３６１およびその中の参考文献において見られ得る。

【0089】

加えて、規制当局は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）活性スコア（ＮＡＳ）におけるベースラインからの変化に目を向けている。ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）は、肝生検の一元化された病理学者スコアリングからの、脂肪症グレード（０～３）、小葉炎症グレード（０～３）および肝細胞風船化グレード（０～２）の和に等しい複合スコアである。ＮＡＳの全体的な規模は０～８であり、より高いスコアはより重度の疾患を指し示す。転帰尺度、ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）におけるベースラインからの変化は、－８から＋８までの可能な範囲を有し、負の値はより良好な転帰（改善）を指し示し、正の値はより悪い転帰を指し示す。ＮＡＳの構成要素は、次の通りにスコア付けされる：脂肪症グレード０＝５％未満脂肪症、１＝５～３３％脂肪症、２＝３４～６６％脂肪症、３＝６６％超脂肪症。小葉炎症グレード＝小葉炎症の量（単核、脂肪肉芽腫および多形核（ｐｍｎ）病巣を合わせたもの）：０＝０、１＝２０倍の倍率で２未満、２＝２０倍の倍率で２～４、３＝２０倍の倍率で４超。肝細胞風船化０＝なし、１＝軽度、２＝軽度を超える。

【0090】

上記で言及した方法に加えて、ＮＡＳＨを処置するための薬物の規制当局に認められた全面的な承認は、（１）病理組織学における肝硬変への進行、（２）肝臓の代償不全事象（肝性脳症、静脈瘤出血、腹水を含む）における低減、（３）１２以下から１５超までのＭＥＬＤスコアにおける変化、（４）肝臓移植、または（５）全死因死亡率を含む１つまたは複数の臨床的尺度に対する効能の実証に基づく。

【0091】

組合せ剤
本発明の化合物は、単独でまたは１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与される」または「併用療法」が意味するのは、本発明の化合物および１つまたは複数の追加の治療剤が、処置されている哺乳動物に同時発生的に投与されることである。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時にまたは異なる時点にて任意の順序で順次に投与されてよい。故に、各成分は、所望の治療効果を提供するように、別個にではあるが時間的に十分に近くなるように投与されてよい。語句「同時発生的投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。故に、本明細書において記述される予防および処置の方法は、組合せ剤の使用を含む。

【0092】

組合せ剤は、哺乳動物に治療有効量で投与される。「治療有効量」が意味するのは、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与される場合に、所望の疾患／状態（例えば、ＮＡＳＨ、心不全または糖尿病）を処置するために有効な、本発明の化合物の量である。

【0093】

本発明の化合物のＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ活性を考慮すると、それらは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）ならびに関連疾患／状態の処置のための他の作用物質、例を挙げると、オルリスタット、ＴＺＤおよび他のインスリン感作剤、ＦＧＦ２１類似体、メトホルミン、オメガ－３－酸エチルエステル（例えば、ロバザ）、フィブレート、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ－１０４（別名イタバスタチン、またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）もしくはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））およびＺＤ－４５２２（別名ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ））、エゼチミブ、プロブコール、ウルソデオキシコール酸、ＴＧＲ５アゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、ＣＢ１アンタゴニスト、カルニチン、Ｎ－アセチルシステイン、還元グルタチオン、ロルカセリン、ナルトレキソンとブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）との組合せ、ＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トフォグリフロジン、エルツグリフロジン、ＡＳＰ－１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ－０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６およびＬＸ４２１１ならびにＷＯ２０１００２３５９４におけるものを含む）、フェンテルミン、トピラメート、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニスト、デュアルＧＬＰ－１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト（すなわち、ＯＰＫ８８００３、ＭＥＤＩ０３８２、ＪＮＪ－６４５６５１１１、ＮＮ９２７７、ＢＩ４５６９０６）、デュアルＧＬＰ－１受容体（ｒｅｃｅｐｒｔｏｒ）／ＧＩＰ受容体アゴニスト（すなわち、チルゼパチド（ＬＹ３２９８１７６）、ＮＮ９４２３）、アンジオテンシン受容体遮断薬アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ－１）阻害剤、例を挙げると、ＷＯ０９０１６４６２もしくはＷＯ２０１００８６８２０において記述されているもの、ＡＺＤ７６８７もしくはＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ－２）阻害剤、ＰＮＰＬＡ３阻害剤、ＦＧＦ２１類似体、ＦＧＦ１９類似体、ＰＰＡＲアゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ＡＭＰＫ活性化因子、ＳＣＤ１阻害剤またはＭＰＯ阻害剤と共投与されてよい。

【0094】

例示的なＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＨＭ１５２１１、ＬＹ３２９８１７６、Ｍｅｄｉ－０３８２、ＮＮ－９９２４、ＴＴＰ－０５４、ＴＴＰ－２７３、エフェグレナタイド、下記を含む、ＷＯ２０１８１０９６０７において記述されているもの、および２０１９年６月１１日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５４８６７において記述されているもの：
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－３－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、ＤＩＡＳＴ－Ｘ２；および
２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩を含む。

【0095】

例示的なＡＣＣ阻害剤は、４－（４－［（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）カルボニル］－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸およびフィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）ならびに薬学的に（ｐｈａｍａｃｅｕｔａｌｌｙ）許容できるその塩を含む。

【0096】

例示的なＦＸＲアゴニストは、トロピフェクサー（ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ）（２－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸）、シロフェクサール（ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）（ＧＳ－９６７４）、オベチコール酸、ＬＹ２５６２１７５、Ｍｅｔ４０９、ＴＥＲＮ－１０１およびＥＤＰ－３０５ならびに薬学的に許容できるその塩を含む。

【0097】

例示的なＤＧＡＴ２阻害剤は、
（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；および
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；ならびに薬学的に許容できるその塩を含む。

【0098】

例示的なＫＨＫ阻害剤は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－｛２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル］酢酸および薬学的に許容できるその塩を含む。

【0099】

本発明の化合物の抗糖尿病活性を考慮すると、それらは、他の抗糖尿病剤と共投与されてよい。好適な抗糖尿病剤は、インスリン、メトホルミン、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（本明細書で上述したもの）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（本明細書で上述したもの）、ＳＧＬＴ２阻害剤（本明細書で上述したもの）、モノアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）－１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド、α－アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ－３６８８）、α－グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン－Ｑおよびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ－０９４０、ＧＷ－１５３６、ＧＷ－１９２９、ＧＷ－２４３３、ＫＲＰ－２９７、Ｌ－７９６４４９、ＬＲ－９０、ＭＫ－０７６７およびＳＢ－２１９９９４）、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ）抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３～３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ－１活性化因子（例えば、レスベラトロル、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４におけるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進剤（ｓｅｃｒｅａｔａｇｏｇｕｅｓ）、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ－ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、例を挙げると、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２において記述されているもの、ＴＴＰ－３９９、ＴＴＰ－３５５、ＴＴＰ－５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ－０５９９、ＴＡＫ－３２９、ＡＺＤ５６５８またはＧＫＭ－００１、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、グルカゴン受容体モジュレーター、例を挙げると、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８、４３、１１９～１３７において記述されているもの、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト、例を挙げると、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９、４４、１４９～１７０において記述されているもの（例えば、ＭＢＸ－２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７およびＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、例を挙げると、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２００９、１０（４）３５９～３６４において記述されているもの、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、例を挙げると、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６～３９６において記述されているものおよびＩＮＴ７７７、ＧＰＲ４０アゴニスト、例を挙げると、ＴＡＫ－８７５を含むがこれに限定されない、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５～８５において記述されているもの、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、およびＳＧＬＴ１阻害剤、例を挙げるとＧＳＫ１６１４２３５を含む。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらなる代表的な一覧は、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行において見ることができる。

【0100】

他の抗糖尿病剤は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６－ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸シンターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターを含み得る。加えて、好適な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７～５１によって収載されている機序を含む。

【0101】

本発明の化合物の抗心不全活性を考慮すると、それらは、ＡＣＥ阻害剤（例えば、ベナゼプリル（ｂｅｎｚｅｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、カンデサルタン、ロサルタン、バルサルタン）、アンジオテンシン受容体遮断薬／ネプリライシン阻害剤（サクビトリル／バルサルタン）、Ｉ_ｆチャネル遮断薬イバブラジン、ベータ－アドレナリン遮断剤（例えば、ビソプロロール、コハク酸メトプロロール、カルベジロール）、アルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン、エプレレノン）、ヒドララジンおよび二硝酸イソソルビド、利尿薬（例えば、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、クロロチアジド、アミロライド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、トリアムテレン）、またはジゴキシン等の他の抗心不全剤と共投与されてよい。

【0102】

本発明の化合物は、抗高血圧剤と組み合わせて使用されてもよく、そのような抗高血圧活性は、標準的なアッセイ（例えば、血圧測定）に従って、当業者により容易に決定される。好適な抗高血圧剤の例は、アルファアドレナリン作動性遮断薬；ベータアドレナリン作動性遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピン）；血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）、利尿薬（ｄｉｒｕｅｔｉｃｓ）（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸チクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロライド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ－１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）ならびに米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号で開示されている化合物）；デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９で開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプチダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（デュアルＮＥＰ－ＡＣＥ阻害剤）（例えば、ゲモパトリラトおよびニトレート）を含む。例示的な抗狭心症剤は、イバブラジンである。

【0103】

好適なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例は、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピンならびにミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ）を含む。

【0104】

好適な強心配糖体の例は、ジギタリスおよびウアバインを含む。

【0105】

一実施形態では、式Ｉ化合物は、１つまたは複数の利尿薬と共投与されてよい。好適な利尿薬の例は、（ａ）ループ利尿薬、例を挙げると、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）等）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）等）、ブメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）等）およびエタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）等）；（ｂ）チアジド系利尿薬、例を挙げると、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）等）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）等）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）等）、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジドおよびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）等）；（ｃ）フタルイミジン系利尿薬、例を挙げると、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）等）およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）等）；（ｄ）キナゾリン系利尿薬、例を挙げると、キネタゾン；ならびに（ｅ）カリウム保持性利尿薬、例を挙げると、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）等）およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）等）を含む。

【0106】

別の実施形態では、式Ｉの化合物は、ループ利尿薬と共投与されてよい。また別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。また別の実施形態では、式Ｉの１つまたは複数の化合物は、フロセミドと共投与されてよい。また別の実施形態では、式Ｉの１つまたは複数の化合物は、トルセミドと共投与されてよく、これは、トルセミドの制御または調節放出形態であってもよい。

【0107】

別の実施形態では、式Ｉの化合物は、チアジド系利尿薬と共投与されてよい。また別の実施形態では、チアジド系利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。また別の実施形態では、式Ｉの１つまたは複数の化合物は、クロロチアジドと共投与されてよい。また別の実施形態では、式Ｉの１つまたは複数の化合物は、ヒドロクロロチアジドと共投与されてよい。

【0108】

別の実施形態では、式Ｉの１つまたは複数の化合物は、フタルイミジン系利尿薬と共投与されてよい。また別の実施形態では、フタルイミジン系利尿薬は、クロルタリドンである。

【0109】

好適なミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例は、スピロノラクトン（ｓｐｒｉｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）およびエプレレノンを含む。

【0110】

好適なホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（シロスタゾール等）およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（シルデナフィル等）を含む。

【0111】

当業者ならば、本発明の化合物が、ＰＣＩ、ステント留置術、薬剤溶出ステント、幹細胞療法および植え込み型ペースメーカー、除細動器等の医療機器、または心臓再同期療法を含む、他の心血管または脳血管処置と併せて使用されてもよいことを認識するであろう。

【0112】

特に、単一の投薬量単位として提供される場合、組み合わさった活性原料間に化学的相互作用の潜在性が存在する。この理由から、式Ｉ化合物および第２の治療剤を単一の投薬量単位中で組み合わせる場合、それらは、活性原料を単一の投薬量単位中で組み合わせても、活性原料間の物理的接触が最小化される（すなわち、低減される）ように製剤化される。例えば、１つの活性原料は、腸溶コーティングされてよい。活性原料の１つを腸溶コーティングすることにより、組み合わさった活性原料間の接触を最小化することが可能なだけでなく、これらの成分が胃では放出されず腸で放出されるように、胃腸管内のこれらの成分のうちの１つの放出を制御することも可能である。活性原料のうちの１つを、胃腸管全体を通して持続放出を達成し、組み合わさった活性原料間の物理的接触を最小化する働きもする材料でコーティングしてもよい。さらに、この成分の放出が腸でのみ起こるように、持続放出成分を追加で腸溶コーティングすることもできる。また別のアプローチは、活性成分をさらに分離するために、１つの成分が、持続および／または腸溶放出ポリマーでコーティングされ、他の成分も、低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のポリマーまたは当技術分野で公知の通りの他の適切な材料でコーティングされている、組合せ製品の製剤化を伴うであろう。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する追加の障壁を形成する働きをする。

【0113】

本発明の組合せ製品の成分間の接触を最小化するこれらおよび他の手法は、単一剤形で投与されるか、別個の形態であるが同じ方式によって同時に投与されるかにかかわらず、本開示を理解すれば、当業者には容易に明らかとなるであろう。

【0114】

併用療法処置では、本発明の化合物および他の薬物療法の両方が、従来の方法によって哺乳動物（例えば、ヒト、男性または女性）に投与される。

【0115】

本発明の式Ｉ化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩はいずれも、哺乳動物、特にヒトにおいてＢＣＫＤＫを阻害するおよびまたは分解する作用物質としての治療的使用に適応しており、故に、そのような作用が関係する種々の状態（例えば、本明細書において記述されるもの）の処置に有用である。

【0116】

本発明に従って処置され得る疾患／状態は、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ、糖尿病および心不全ならびに関連疾患／状態を含むがこれらに限定されない。

【0117】

特に、ＢＣＫＤＫの阻害および／または分解は、ＢＣＡＡレベルの増大がヒトＮＡＳＨ試料で観察されたことから、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤおよび関連疾患／状態に関連する（Ｌａｋｅ ＡＤ、Ｎｏｖａｋ Ｐ、Ｓｈｉｐｋｏｖａ Ｐ、Ａｒａｎｉｂａｒ Ｎ、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＤＧ、Ｒｅｉｌｙ ＭＤ、Ｌｅｈｍａｎ－ＭｃＫｅｅｍａｎ ＬＤ、Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＲＲ、Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ ＮＪ：Ｂｒａｎｃｈｅｄ ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｈｕｍａｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ２０１５、４７：６０３～１５）。ＰＰＭ１Ｋ ｍＲＮＡレベルの低減およびＢＣＫＤＫタンパク質レベルの増大も、ヒトＮＡＳＨで観察された（Ｌａｋｅ ＡＤ、Ｎｏｖａｋ Ｐ、Ｓｈｉｐｋｏｖａ Ｐ、Ａｒａｎｉｂａｒ Ｎ、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＤＧ、Ｒｅｉｌｙ ＭＤ、Ｌｅｈｍａｎ－ＭｃＫｅｅｍａｎ ＬＤ、Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＲＲ、Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ ＮＪ：Ｂｒａｎｃｈｅｄ ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｈｕｍａｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ２０１５、４７：６０３～１５）。肥満マウスまたはラットのＢＣＫＤＫ阻害剤による処置は、肝臓脂肪症およびトリグリセリド含有量を低減させ、ラットにおけるＰＰＭ１Ｋの過剰発現は、肝臓トリグリセリド含有量を低減させた（Ｗｈｉｔｅ ＰＪ、ＭｃＧａｒｒａｈ ＲＷ、Ｇｒｉｍｓｒｕｄ ＰＡ、Ｔｓｏ ＳＣ、Ｙａｎｇ ＷＨ、Ｈａｌｄｅｍａｎ ＪＭ、Ｇｒｅｎｉｅｒ－Ｌａｒｏｕｃｈｅ Ｔ、Ａｎ Ｊ、Ｌａｐｗｏｒｔｈ ＡＬ、Ａｓｔａｐｏｖａ Ｉ、Ｈａｎｎｏｕ ＳＡ、Ｇｅｏｒｇｅ Ｔ、Ａｒｌｏｔｔｏ Ｍ、Ｏｌｓｏｎ ＬＢ、Ｌａｉ Ｍ、Ｚｈａｎｇ ＧＦ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｈｅｒｍａｎ ＭＡ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ：Ｔｈｅ ＢＣＫＤＨ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ＢＣＡＡ ａｎｄ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｖｉａ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＰ－Ｃｉｔｒａｔｅ Ｌｙａｓｅ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２０１８、２７（６）、１２８１～１２９３）。

【0118】

さらに、ＮＡＳＨにおける第ＩＩＩ相研究のための規制当局に認められた条件付承認は、肝生検によって取得される組織学的代理マーカーに基づく。これらの一般に許容されている代理は、ｉ）線維症の悪化（すなわち、線維症段階における数値的増大）のないＮＡＳＨの消散；ｉｉ）ＮＡＳＨの悪化のない線維症における１つまたは複数の段階低減である。詳細は、Ｒａｔｚｉｕ、Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｎｏｎ－ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ ＮＡＳＨ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｉａｌｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１８、６８．３５３～３６１およびその中の参考文献において見られ得る。

【0119】

したがって、ＢＣＫＤＫの活性化とＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤおよび関連疾患／状態の発生との間の正の相関を考慮すると、本発明の式Ｉ化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理作用のおかげで、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに肝硬変および代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎の予防、停止および／または退縮に有用である。

【0120】

同様に、本発明の式Ｉ化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理作用のおかげで、アルコール性脂肪肝疾患、アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴うアルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴うアルコール性脂肪性肝炎、肝硬変および肝細胞癌を伴うアルコール性脂肪性肝炎、ならびに肝硬変および代謝関連疾患を伴うアルコール性脂肪性肝炎の予防、停止および／または退縮に有用である。

【0121】

加えて、ＢＣＫＤＫの増大は、ＢＣＫＡの増大が心不全患者の心臓で観察されたことから、心不全および関連疾患／状態に関連する。（Ｓｕｎ Ｈ、Ｏｌｓｏｎ ＫＣ、Ｇａｏ Ｃ、Ｐｒｏｓｄｏｃｉｍｏ ＤＡ、Ｚｈｏｕ Ｍ、Ｗａｎｇ Ｚ、Ｊｅｙａｒａｊ Ｄ、Ｙｏｕｎ ＪＹ、Ｒｅｎ Ｓ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｒａｕ ＣＤ、Ｓｈａｈ Ｓ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｇｕｉ ＷＪ、Ｗｉｌｌｉａｍ ＮＳ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ｃａｉ Ｈ、Ｘｉａｏ Ｘ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｓｃｈｕｌｚｅ ＰＣ、Ｌｙｎｃｈ Ｃ、Ｊａｉｎ ＭＫ、Ｗａｎｇ Ｙ：Ｃａｔａｂｏｌｉｃ Ｄｅｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１６、１３３：２０３８～４９。）

【0122】

心不全では、ＢＣＫＤＨを活性化する調節ホスファターゼ（ＰＰＭ１Ｋ）が下方調節され、ＢＣＫＤＫが上方調節され、故に、ＢＣＡＡ異化作用は心不全において正常に機能しない可能性が高い。（Ｓｕｎ Ｈ、Ｏｌｓｏｎ ＫＣ、Ｇａｏ Ｃ、Ｐｒｏｓｄｏｃｉｍｏ ＤＡ、Ｚｈｏｕ Ｍ、Ｗａｎｇ Ｚ、Ｊｅｙａｒａｊ Ｄ、Ｙｏｕｎ ＪＹ、Ｒｅｎ Ｓ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｒａｕ ＣＤ、Ｓｈａｈ Ｓ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｇｕｉ ＷＪ、Ｗｉｌｌｉａｍ ＮＳ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ｃａｉ Ｈ、Ｘｉａｏ Ｘ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｓｃｈｕｌｚｅ ＰＣ、Ｌｙｎｃｈ Ｃ、Ｊａｉｎ ＭＫ、Ｗａｎｇ Ｙ：Ｃａｔａｂｏｌｉｃ Ｄｅｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１６、１３３：２０３８～４９。）

【0123】

ＢＣＫＤＨおよびＢＣＫＤＫはいずれも遍在的に発現されるが、ＢＣＫＤＨを脱リン酸化する調節ホスファターゼＰＰＭ１Ｋは、心臓組織において最も高度に発現される。ＰＰＭ１Ｋ欠損マウスは、加齢性心不全を発生し、横大動脈狭窄（ＴＡＣ）心不全モデルに供すると心機能が悪化した。（Ｓｕｎ Ｈ、Ｏｌｓｏｎ ＫＣ、Ｇａｏ Ｃ、Ｐｒｏｓｄｏｃｉｍｏ ＤＡ、Ｚｈｏｕ Ｍ、Ｗａｎｇ Ｚ、Ｊｅｙａｒａｊ Ｄ、Ｙｏｕｎ ＪＹ、Ｒｅｎ Ｓ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｒａｕ ＣＤ、Ｓｈａｈ Ｓ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｇｕｉ ＷＪ、Ｗｉｌｌｉａｍ ＮＳ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ｃａｉ Ｈ、Ｘｉａｏ Ｘ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｓｃｈｕｌｚｅ ＰＣ、Ｌｙｎｃｈ Ｃ、Ｊａｉｎ ＭＫ、Ｗａｎｇ Ｙ：Ｃａｔａｂｏｌｉｃ Ｄｅｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１６、１３３：２０３８～４９。）

【0124】

ＢＣＫＤＫの阻害剤の使用は、３つの異なる前臨床心不全モデル（ＴＡＣ、左前下行枝結紮術／心筋梗塞、および虚血／再灌流）において心臓機能を改善した。（Ｓｕｎ Ｈ、Ｏｌｓｏｎ ＫＣ、Ｇａｏ Ｃ、Ｐｒｏｓｄｏｃｉｍｏ ＤＡ、Ｚｈｏｕ Ｍ、Ｗａｎｇ Ｚ、Ｊｅｙａｒａｊ Ｄ、Ｙｏｕｎ ＪＹ、Ｒｅｎ Ｓ、Ｌｉｕ Ｙ、Ｒａｕ ＣＤ、Ｓｈａｈ Ｓ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｇｕｉ ＷＪ、Ｗｉｌｌｉａｍ ＮＳ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ｃａｉ Ｈ、Ｘｉａｏ Ｘ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｓｃｈｕｌｚｅ ＰＣ、Ｌｙｎｃｈ Ｃ、Ｊａｉｎ ＭＫ、Ｗａｎｇ Ｙ：Ｃａｔａｂｏｌｉｃ Ｄｅｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１６、１３３：２０３８～４９；Ｗａｎｇ Ｗ、Ｚｈａｎｇ Ｆ、Ｘｉａ Ｙ、Ｚｈａｏ Ｓ、Ｙａｎ Ｗ、Ｗａｎｇ Ｈ、Ｌｅｅ Ｙ、Ｌｉ Ｃ、Ｚｈａｎｇ Ｌ、Ｌｉａｎ Ｋ、Ｇａｏ Ｅ、Ｃｈｅｎｇ Ｈ、Ｔａｏ Ｌ：Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｂｒａｎｃｈｅｄ ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｃａｒｄｉａｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１６、３１１：Ｈ１１６０～Ｈ９；Ｌｉ Ｔ、Ｚｈａｎｇ Ｚ、Ｋｏｌｗｉｃｚ ＳＣ，Ｊｒ．、Ａｂｅｌｌ Ｌ、Ｒｏｅ ＮＤ、Ｋｉｍ Ｍ、Ｚｈｏｕ Ｂ、Ｃａｏ Ｙ、Ｒｉｔｔｅｒｈｏｆｆ Ｊ、Ｇｕ Ｈ、Ｒａｆｔｅｒｙ Ｄ、Ｓｕｎ Ｈ、Ｔｉａｎ Ｒ：Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ Ｄｉｓｒｕｐｔｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ ｔｏ Ｉｓｃｈｅｍｉａ－Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｊｕｒｙ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２０１７、２５：３７４～８５。）

【0125】

したがって、心臓または末梢組織においてＢＣＫＤＫを阻害すること／分解することは、代謝性疾患および心臓機能にとっての利益を実証するはずである。

【0126】

したがって、ＢＣＫＤＫの活性化と心不全および関連疾患／状態の発生との間の正の相関を考慮すると、本発明の式Ｉ化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理作用のおかげで、心不全、うっ血性心不全、不安定狭心症、末梢動脈疾患、肺高血圧症、血管炎または哺乳動物が心筋梗塞を経験した場合（二次予防（２回目の心筋梗塞））の予防、停止および／または退縮に有用である。

【0127】

加えて、ＢＣＫＤＫの増大は、血漿ＢＣＡＡが空腹時グルコースレベルの増大した患者において上方調節されることから、糖尿病および関連疾患／状態に関連し、血漿中のＢＣＫＡ濃度における１つの標準偏差の増大は、糖尿病を発生する可能性を、５０％を超えて増大させる。（Ｗａｎｇ ＴＪ、Ｌａｒｓｏｎ ＭＧ、Ｖａｓａｎ ＲＳ、Ｃｈｅｎｇ Ｓ、Ｒｈｅｅ ＥＰ、ＭｃＣａｂｅ Ｅ、Ｌｅｗｉｓ ＧＤ、Ｆｏｘ ＣＳ、Ｊａｃｑｕｅｓ ＰＦ、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ｃ、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ＣＪ、Ｃａｒｒ ＳＡ、Ｍｏｏｔｈａ ＶＫ、Ｆｌｏｒｅｚ ＪＣ、Ｓｏｕｚａ Ａ、Ｍｅｌａｎｄｅｒ Ｏ、Ｃｌｉｓｈ ＣＢ、Ｇｅｒｓｚｔｅｎ ＲＥ：Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１１、１７：４４８～５３；Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ、Ａｎ Ｊ、Ｂａｉｎ ＪＲ、Ｍｕｅｈｌｂａｕｅｒ ＭＪ、Ｓｔｅｖｅｎｓ ＲＤ、Ｌｉｅｎ ＬＦ、Ｈａｑｑ ＡＭ、Ｓｈａｈ ＳＨ、Ａｒｌｏｔｔｏ Ｍ、Ｓｌｅｎｔｚ ＣＡ、Ｒｏｃｈｏｎ Ｊ、Ｇａｌｌｕｐ Ｄ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｗｅｎｎｅｒ ＢＲ、Ｙａｎｃｙ ＷＳ，Ｊｒ．、Ｅｉｓｅｎｓｏｎ Ｈ、Ｍｕｓａｎｔｅ Ｇ、Ｓｕｒｗｉｔ ＲＳ、Ｍｉｌｌｉｎｇｔｏｎ ＤＳ、Ｂｕｔｌｅｒ ＭＤ、Ｓｖｅｔｋｅｙ ＬＰ：Ａ ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｔｈａｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ ｏｂｅｓｅ ａｎｄ ｌｅａｎ ｈｕｍａｎｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２００９、９：３１１～２６；Ｍｅｎｎｉ Ｃ、Ｆａｕｍａｎ Ｅ、Ｅｒｔｅ Ｉ、Ｐｅｒｒｙ ＪＲ、Ｋａｓｔｅｎｍｕｌｌｅｒ Ｇ、Ｓｈｉｎ ＳＹ、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ＡＫ、Ｈｙｄｅ Ｃ、Ｐｓａｔｈａ Ｍ、Ｗａｒｄ ＫＪ、Ｙｕａｎ Ｗ、Ｍｉｌｂｕｒｎ Ｍ、Ｐａｌｍｅｒ ＣＮ、Ｆｒａｙｌｉｎｇ ＴＭ、Ｔｒｉｍｍｅｒ Ｊ、Ｂｅｌｌ ＪＴ、Ｇｉｅｇｅｒ Ｃ、Ｍｏｈｎｅｙ ＲＰ、Ｂｒｏｓｎａｎ ＭＪ、Ｓｕｈｒｅ Ｋ、Ｓｏｒａｎｚｏ Ｎ、Ｓｐｅｃｔｏｒ ＴＤ：Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆａｓｔｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｓｉｎｇ ａ ｎｏｎｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０１３、６２：４２７０～６。）

【0128】

遺伝子解析は、ＰＰＭ１Ｋ遺伝子座における機能喪失突然変異がＢＣＡＡ／ＢＣＫＡレベルを増大させ、２型糖尿病の発生に関連することを示唆する。（Ｌｏｔｔａ ＬＡ、Ｓｃｏｔｔ ＲＡ、Ｓｈａｒｐ ＳＪ、Ｂｕｒｇｅｓｓ Ｓ、Ｌｕａｎ Ｊ、Ｔｉｌｌｉｎ Ｔ、Ｓｃｈｍｉｄｔ ＡＦ、Ｉｍａｍｕｒａ Ｆ、Ｓｔｅｗａｒｔ ＩＤ、Ｐｅｒｒｙ ＪＲ、Ｍａｒｎｅｙ Ｌ、Ｋｏｕｌｍａｎ Ａ、Ｋａｒｏｌｙ ＥＤ、Ｆｏｒｏｕｈｉ ＮＧ、Ｓｊｏｇｒｅｎ ＲＪ、Ｎａｓｌｕｎｄ Ｅ、Ｚｉｅｒａｔｈ ＪＲ、Ｋｒｏｏｋ Ａ、Ｓａｖａｇｅ ＤＢ、Ｇｒｉｆｆｉｎ ＪＬ、Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ Ｎ、Ｈｉｎｇｏｒａｎｉ ＡＤ、Ｋｈａｗ ＫＴ、Ｂａｒｒｏｓｏ Ｉ、ＭｃＣａｒｔｈｙ ＭＩ、Ｏ’Ｒａｈｉｌｌｙ Ｓ、Ｗａｒｅｈａｍ ＮＪ、Ｌａｎｇｅｎｂｅｒｇ Ｃ：Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｔｏ ａｎ Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ａ Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ Ｒａｎｄｏｍｉｓａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ．ＰＬｏＳ Ｍｅｄ ２０１６、１３：ｅ１００２１７９。）

【0129】

糖尿病性、肥満マウスまたはラットのＢＣＫＤＫ阻害剤による処置は、空腹時血糖、耐糖能試験における血糖を改善し、インスリンレベルを低減させ、インスリン感受性を改善した。ラットにおけるＰＰＭ１Ｋの過剰発現も、血糖を改善し、インスリンレベルを低減させた。（Ｗｈｉｔｅ ＰＪ、ＭｃＧａｒｒａｈ ＲＷ、Ｇｒｉｍｓｒｕｄ ＰＡ、Ｔｓｏ ＳＣ、Ｙａｎｇ ＷＨ、Ｈａｌｄｅｍａｎ ＪＭ、Ｇｒｅｎｉｅｒ－Ｌａｒｏｕｃｈｅ Ｔ、Ａｎ Ｊ、Ｌａｐｗｏｒｔｈ ＡＬ、Ａｓｔａｐｏｖａ Ｉ、Ｈａｎｎｏｕ ＳＡ、Ｇｅｏｒｇｅ Ｔ、Ａｒｌｏｔｔｏ Ｍ、Ｏｌｓｏｎ ＬＢ、Ｌａｉ Ｍ、Ｚｈａｎｇ ＧＦ、Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ、Ｈｅｒｍａｎ ＭＡ、Ｗｙｎｎ ＲＭ、Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ、Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ：Ｔｈｅ ＢＣＫＤＨ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ＢＣＡＡ ａｎｄ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｖｉａ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＰ－Ｃｉｔｒａｔｅ Ｌｙａｓｅ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２０１８、２７（６０、１２８１～１２９３。）

【0130】

したがって、ＢＣＫＤＫと糖尿病および関連疾患／状態の発生との間の正の相関を考慮すると、本発明の式Ｉ化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理作用のおかげで、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｙｇｌｉｃｅｒｉｄｅｍｉａ）、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、ならびに高アポＢリポタンパク質血症の予防、停止および／または退縮に有用である。

【0131】

哺乳動物（例えば、ヒト、男性または女性）における上述した疾患／状態の処置での薬剤としての、本発明の式Ｉ化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩の有用性は、後述する従来のインビトロおよびインビボアッセイにおける本発明の化合物の活性によって実証される。インビボアッセイ（当業者が備える技能の範囲内で適切な修正を加えたもの）は、他の作用物質および本発明の化合物の活性を決定するために使用され得る。そのようなアッセイは、本発明の式Ｉ化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩（または本明細書において記述される他の作用物質）の活性を、互いにおよび他の公知の化合物の活性と比較することができる手段も提供する。これらの比較の結果は、そのような疾患の処置のために、ヒトを含む哺乳動物における投薬量レベルを決定するために有用である。

【0132】

本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身におよび／または局部的に送達する任意の方法を介することができる。これらの方法は、経口ルート、非経口、十二指腸内ルート、口腔、鼻腔内等を含む。概して、本発明の化合物は、経口的に投与されるが、例えば、経口投与が標的に不適切である場合または患者が薬物を摂取することができない場合には、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）が利用され得る。

【0133】

ヒト患者への投与では、本明細書における化合物の経口１日用量は、当然ながら、投与のモードおよび頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態等に応じて、１ｍｇから５０００ｍｇの範囲内であってよい。経口１日用量は、使用され得る３ｍｇから２０００ｍｇの範囲内である。さらなる経口１日用量は、５ｍｇから１０００ｍｇの範囲内である。便宜上、本発明の化合物は、単位剤形で投与され得る。所望ならば、１日当たり複数回用量の単位剤形を使用して、総１日用量を増大させることができる。単位剤形は、例えば、約０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、５００または１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する、錠剤またはカプセル剤であってよい。総１日用量は、単回または分割用量で投与されてよく、内科医の裁量で、本明細書で記される典型的な範囲外となり得る。

【0134】

ヒト患者への投与では、本明細書における化合物の注入１日用量は、当然ながら、投与のモードおよび頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態等に応じて、１ｍｇから２０００ｍｇの範囲内であってよい。さらなる注入１日用量は、５ｍｇから１０００ｍｇの範囲内である。総１日用量は、単回または分割用量で投与されてよく、内科医の裁量で、本明細書で記される典型的な範囲外となり得る。

【0135】

これらの化合物を、例えば上記で詳述した適応症のために、ヒト以外の動物に投与してもよい。各活性原料の投与される正確な投薬量は、処置されている動物の種類および病状の種類、動物の年齢、ならびに投与ルートを含むがこれらに限定されない任意の数の要因に応じて変動することになる。

【0136】

式Ｉ化合物と併せて（ｉｎ ｃｏｎｊｕｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）使用される組合せ医薬作用物質の投薬量は、処置されている適応症に有効なものが使用される。そのような投薬量は、上記で参照したおよび本明細書で提供されるもの等の標準的なアッセイによって決定することができる。組合せ剤は、同時にまたは任意の順序で順次に投与され得る。

【0137】

これらの投薬量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの重量を有する平均的なヒト対象に基づく。内科医は、乳児および高齢者等、その重量がこの範囲外となる対象のための用量を決定することが容易にできるであろう。

【0138】

投薬量レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整され得る。例えば、単回ボーラスが投与されてよく、数回の分割用量が経時的に投与されてよく、または、用量が、治療状況の緊急事態によって指し示されるように比例的に低減もしくは増大されてよい。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で非経口組成物を製剤化することがとりわけ有利である。投薬量単位形態は、本明細書において使用される場合、処置される哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に不連続な単位を指し、所定分量の活性化合物を含有する各単位は、所望の治療効果を、必要とされる医薬担体と一緒に生成するように算出した。本発明の投薬量単位形態についての仕様は、（ａ）化学療法剤の独自の特徴および実現される特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためにそのような活性化合物を化合物化する技術分野に固有の限定によって決定付けられ、それらに直接依存する。

【0139】

故に、当業者ならば、本明細書で提供される開示に基づき、用量および投薬レジメンが治療技術分野において周知の方法に従って調整されることが分かるであろう。すなわち、最大耐量を容易に確立することができ、検出可能な治療的利益を患者に提供するために各作用物質を投与する一次的な要求と同様に、患者に検出可能な治療的利益を提供する有効量も決定され得る。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書において例示されているが、これらの例は、本発明を実践する際に患者に提供され得る用量および投与レジメンを何ら限定するものではない。

【0140】

用量値は、緩和すべき状態の種類および重症度とともに変動し得、単回または複数回用量を含み得ることに留意されたい。任意の特定の対象では、個々の必要性および組成物を投与するまたはその投与を監督する人物の専門的判定に従って、具体的な投薬量レジメンが経時的に調整されるべきであること、ならびに、本明細書において明記されている投薬量範囲は例示的なものにすぎず、特許請求されている組成物の範囲も実践も制限することを意図していないことを、さらに理解されたい。例えば、用量は、薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整されてよく、該パラメーターは、毒性効果および／または検査値等の臨床効果を含み得る。故に、本発明は、当業者によって決定される通りの患者内の用量漸増を包含する。化学療法剤の投与のための適切な投薬量およびレジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔｓ）を決定することは、関連技術分野において周知であり、本明細書において開示される教示が提供されれば、当業者により、包含されると理解されるであろう。

【0141】

本発明はさらに、医薬（単位投薬量錠剤または単位投薬量カプセル剤等）として使用するための式Ｉの化合物の使用を含む。別の実施形態では、本発明は、処置方法について論じた上記の項において先に同定された状態の１つまたは複数を処置するための医薬（単位投薬量錠剤または単位投薬量カプセル剤等）の製造のための、式Ｉの化合物の使用を含む。

【0142】

本発明の医薬組成物は、単回単位用量として、または複数の単回単位用量として、調製、包装またはバルク販売されてよい。本明細書において使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性原料を含む医薬組成物の不連続な量である。活性原料の量は、概して、対象に投与されるであろう活性原料の投薬量、または、例えばそのような投薬量の２分の１もしくは３分の１等、そのような投薬量の好都合な割合に等しい。

【0143】

本発明の化合物または組合せは、単独で投与され得るが、概して、当技術分野において公知である１つまたは複数の好適な医薬添加剤、アジュバント、賦形剤または担体との混和物で投与され、意図されている投与ルートおよび標準的な医薬実務に関して選択されることになる。本発明の化合物または組合せは、治療必要性に見合った、所望の投与ルートおよび放出プロファイルの特異性に応じて、即時、遅延、調節、持続、パルスまたは制御放出剤形を提供するように製剤化されてよい。

【0144】

医薬組成物は、本発明の化合物または組合せを、概して組成物の約１％から約７５％、８０％、８５％、９０％またはさらには９５％（重量で）の範囲内、通常は約１％、２％または３％から約５０％、６０％または７０％の範囲内、より頻繁には約１％、２％または３％から５０％未満、例を挙げると約２５％、３０％または３５％の範囲内の量で含む。

【0145】

具体的な量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ Ｍｄ、第２０版、２０００を参照されたい。

【0146】

非経口注射に好適な組成物は、概して、薬学的に許容できる滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散体、懸濁液、または乳剤、および滅菌注射用溶液または分散体への復元のための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体または賦形剤（溶媒およびビヒクルを含む）の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油を含むトリグリセリド、およびオレイン酸エチル等の注射用有機エステルを含む。好ましい担体は、Ｃｏｎｄｅａ Ｖｉｓｔａ Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能な、グリセリンまたはプロピレングリコールを加えたＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）ブランドカプリル／カプリン酸エステル（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０）である。妥当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散体の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。

【0147】

非経口注射のためのこれらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の添加剤も含有してよい。組成物の微生物汚染の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を用いて遂行することができる。等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい場合がある。吸収を遅延させることができる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって、注射用医薬組成物の持続的吸収を起こすことができる。

【0148】

経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠、キャンディー剤、丸剤、散剤およびマルチ微粒子調製物（顆粒剤）を含む。そのような固体剤形では、本発明の化合物または組合せは、少なくとも１つの不活性添加剤、賦形剤または担体と混和される。好適な添加剤、賦形剤または担体は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の材料、ならびに／または（ａ）１つもしくは複数の充填剤もしくは増量剤（例えば、微結晶性セルロース（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．からＡｖｉｃｅｌ（商標）として入手可能）デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、デキストロース、リン酸水素カルシウム、デキストリン、アルファ－シクロデキストリン、ベータ－シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム等）；（ｂ）１つもしくは複数の結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファ化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア等）；（ｃ）１つもしくは複数の保湿剤（例えば、グリセロール等）；（ｄ）１つもしくは複数の崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｃｏ．からＥｘｐｌｏｔａｂ（商標）として入手可能）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ（商標）として入手可能）、ポリアクリリンカリウム（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）（イオン交換樹脂）等）；（ｅ）１つもしくは複数の溶液緩染剤（例えば、パラフィン等）；（ｆ）１つもしくは複数の吸収加速剤（例えば、第四級アンモニウム化合物等）；（ｇ）１つもしくは複数の湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール等）；（ｈ）１つもしくは複数の吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイト等）；ならびに／または（ｉ）１つもしくは複数の滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、水素化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、微結晶性ワックス、黄蝋、白蝋、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等）を含む。カプセル剤および錠剤の場合には、剤形は緩衝剤も含み得る。

【0149】

同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖等の添加剤および高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟質または硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤としても使用され得る。

【0150】

錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤および顆粒剤等の固体剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野において周知である他のもの等のコーティングおよび外殻を用いて調製され得る。それらは、乳白剤を含有してもよく、本発明の化合物および／または追加の医薬作用物質を遅延方式で放出するような組成のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスである。薬物は、適切な場合、上記で言及した添加剤の１つまたは複数を加えた、マイクロカプセル形態であってもよい。

【0151】

錠剤では、活性剤は、典型的には、製剤の５０％未満（重量で）、例えば、重量で５％または２．５％等の約１０％未満を構成することになる。製剤の主部は、充填剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤を含み、香味剤を含んでいてもよい。これらの添加剤の組成は、当技術分野において周知である。高頻度で、充填剤／賦形剤は、下記の成分：微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース（全種類）、デンプンおよびリン酸二カルシウムのうちの２つ以上の混合物を含むことになる。充填剤／賦形剤混合物は、典型的には、製剤の９８％未満、好ましくは９５％未満、例えば９３．５％を構成する。好ましい崩壊剤は、Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ（商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）、デンプンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。存在する場合、崩壊剤は、通常、製剤の１０％未満または５％未満、例えば約３％を構成することになる。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。存在する場合、滑沢剤は、通常、製剤の５％未満または３％未満、例えば約１％を構成することになる。

【0152】

錠剤は、標準的な錠剤化プロセス、例えば、直接圧縮または湿式、乾式もしくは融解造粒、融解凝固プロセスおよび押出によって製造され得る。錠剤核は、単または多層であってよく、当技術分野において公知の適切な保護膜でコーティングされ得る。

【0153】

経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。本発明の化合物または組合せに加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性賦形剤、例を挙げると、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ種子油等）、Ｍｉｇｌｙｏｌｅ（登録商標）（ＣＯＮＤＥＡ Ｖｉｓｔａ Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含有してよい。

【0154】

そのような不活性賦形剤のほかに、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味および着香剤等の添加剤も含み得る。

【0155】

本発明の化合物または組合せの経口液体形態は、活性化合物が完全に溶解する溶液を含む。溶媒の例は、経口投与に好適なすべての薬学的に先例のある溶媒、特に、本発明の化合物が良好な溶解度を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油ならびにグリセリルおよびグリセリドベースの系を含む。グリセリルおよびグリセリドベースの系は、例えば、下記のブランド製品（および対応するジェネリック製品）：Ｃａｐｔｅｘ（商標）３５５ＥＰ（トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、Ａｂｉｔｅｃ製、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｏｈｉｏ）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣ／Ｃ（中鎖トリグリセリド、Ｃｒｏｄａ製、Ｃｏｗｉｃｋ Ｈａｌｌ、ＵＫ）またはＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ（中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｉｄｅｓ）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、Ｃａｐｔｅｘ（商標）５００Ｐ（三酢酸グリセリル、すなわちトリアセチン、Ａｂｉｔｅｃ製）、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（中鎖モノおよびジグリセリド、Ａｂｉｔｅｃ製）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ製、Ｃｒａｎｆｏｒｄ Ｎ．Ｊ．）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ製）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８４０（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、Ｃｏｎｄｅａ製）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ１９４４ＣＳ（オレオイルマクロゴール－６グリセリド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）およびＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５－１（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）を含み得る。特に興味深いのは、中鎖（約Ｃ．ｓｕｂ．８からＣ．ｓｕｂ．１０）トリグリセリド油である。これらの溶媒は、高頻度で、組成物の主部、すなわち、約５０％超、通常は、約８０％、例えば約９５％または９９％超を構成する。アジュバントおよび添加物が、溶媒とともに、主に矯味剤、嗜好性および香味剤、酸化防止剤、安定剤、質感および粘度調整剤ならびに可溶化剤として含まれていてもよい。

【0156】

懸濁剤は、本発明の化合物または組合せに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物等の担体をさらに含んでよい。

【0157】

直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、坐剤を含み、これは、本発明の化合物または組合せを、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解し、それにより、活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス等の好適な非刺激性添加剤または担体と混合することによって調製され得る。

【0158】

本発明の化合物または組合せの局所投与のための剤形は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散剤およびスプレー剤を含む。薬物は、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体、および、必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液または噴射剤と混和される。

【0159】

本発明の化合物の多くは、水への溶解度が乏しい、例えば約１μｇ／ｍＬ未満である。したがって、上記で論じた中鎖トリグリセリド油等の可溶化非水性溶媒中の液体組成物は、これらの化合物のための好ましい剤形である。

【0160】

スプレー乾燥プロセスによって形成された分散体を含む固体非晶質分散体も、本発明の溶解度が乏しい化合物のための好ましい剤形である。「固体非晶質分散体」が意味するのは、溶解度が乏しい化合物の少なくとも一部が非晶質形態であり、水溶性ポリマー中に分散されている、固体材料である。「非晶質」が意味するのは、溶解度が乏しい化合物が結晶性ではないことである。「結晶性」が意味するのは、化合物が各次元において少なくとも１００の繰り返し単位の三次元の長距離秩序を呈することである。故に、非晶質という用語は、本質的に秩序を有さない材料だけでなく、わずかな程度の秩序を有し得るがその秩序が三次元未満であるおよび／または短距離しかない材料も含むように意図されている。非晶質材料は、当技術分野において公知の技術、例を挙げると、粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲ、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等の熱的技術によって特徴付けられ得る。

【0161】

好ましくは、固体非晶質分散体中の溶解度が乏しい化合物の少なくとも大部分（すなわち、少なくとも約６０ｗｔ％）が非晶質である。化合物は、比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域中の固体非晶質分散体内に、ポリマー全体に均質に分布している化合物の固溶体またはこれらの状態もしくはそれらの間の中間にある状態の任意の組合せとして、存在することができる。好ましくは、固体非晶質分散体は実質的に均質であり、そのため、非晶質化合物はポリマー全体に可能な限り均質に分散されている。本明細書において使用される場合、「実質的に均質」は、固体非晶質分散体内の比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域中に存在する化合物の割合が比較的小さく、薬物の総量のおよそ２０ｗｔ％未満、好ましくは１０ｗｔ％未満であることを意味する。

【0162】

固体非晶質分散体における使用に好適な水溶性ポリマーは、溶解度が乏しい化合物と有害な方式で化学的に反応せず、薬学的に許容できるものであり、生理的に関連するｐＨ（例えば、１～８）で水溶液への少なくともいくらかの溶解度を有するという意味で、不活性であるべきである。ポリマーは、中性またはイオン化可能であることができ、１～８のｐＨ範囲の少なくとも一部を上回る、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するべきである。

【0163】

本発明での使用に好適な水溶性ポリマーは、セルロースであっても非セルロースであってもよい。ポリマーは、水溶液中で中性またはイオン化可能であってよい。これらのうち、イオン化可能およびセルロースポリマーが好ましく、イオン化可能セルロースポリマーがより好ましい。

【0164】

例示的な水溶性ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ、ポロキサマーとしても公知である）、ならびにそれらの混合物を含む。とりわけ好ましいポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマー、およびそれらの混合物を含む。最も好ましいのは、ＨＰＭＣＡＳである。欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号を参照されたく、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0165】

固体非晶質分散体は、溶解度が乏しい化合物の少なくとも大部分（少なくとも６０％）が非晶質状態であるという結果をもたらす固体非晶質分散体を形成するための任意のプロセスに従って調製され得る。そのようなプロセスは、機械的、熱的および溶媒プロセスを含む。例示的な機械的プロセスは、製粉および押出；高温溶融、溶媒修飾溶融（ｓｏｌｖｅｎｔ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆｕｓｉｏｎ）および融解凝固プロセスを含む融解プロセス；ならびに非溶媒沈殿、スプレーコーティングおよびスプレー乾燥を含む溶媒プロセスを含む。例えば、下記の米国特許を参照されたく、その関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる：押出プロセスにより分散体を形成することを記述する第５，４５６，９２３号および第５，９３９，０９９号；製粉プロセスにより分散体を形成することを記述する第５，３４０，５９１号および第４，６７３，５６４号；ならびに融解凝固プロセスにより分散体を形成することを記述する第５，７０７，６４６号および第４，８９４，２３５号。好ましいプロセスでは、固体非晶質分散体は、欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号で開示される通り、スプレー乾燥によって形成される。このプロセスでは、化合物およびポリマーが、アセトンまたはメタノール等の溶媒に溶解され、次いで、スプレー乾燥によって溶媒が溶液から迅速に除去されて、固体非晶質分散体を形成する。固体非晶質分散体は、化合物の最大約９９ｗｔ％、例えば、所望される通りに１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５ｗｔ％、９５ｗｔ％、または９８ｗｔ％を含有するように調製され得る。

【0166】

固体分散体は、それ自体が剤形として使用されてもよいし、またはカプセル剤、錠剤、液剤もしくは懸濁剤等の他の剤形の調製において製造使用製品（ＭＵＰ）としての働きをしてもよい。水性懸濁剤の例は、２％ポリソルベート－８０中に２．５ｍｇ／ｍＬの化合物を含有する１：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦスプレー乾燥分散体の水性懸濁剤である。錠剤またはカプセル剤において使用するための固体分散体は、概して、典型的にはそのような剤形において見られる他の添加剤またはアジュバントと混合されることになる。例えば、カプセル剤のための例示的な充填剤は、２：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦスプレー乾燥分散体（６０％）、ラクトース（高速流）（１５％）、微結晶性セルロース（例えば、アビセル．ｓｕｐ．（Ｒ０－１０２）（１５．８％）、ナトリウムデンプン（７％）、ラウリル硫酸ナトリウム（２％）およびステアリン酸マグネシウム（１％）を含有する。

【0167】

ＨＰＭＣＡＳポリマーは、日本、東京の信越化学工業株式会社からそれぞれＡｑｏａ（登録商標）－ＬＦ、Ａｑｏａｔ（登録商標）－ＭＦおよびＡｑｏａｔ（登録商標）－ＨＦとして、低、中および高グレードで入手可能である。より高いＭＦおよびＨＦグレードが概して好ましい。

【0168】

下記の段落は、非ヒト動物に有用な、例示的な製剤、投薬量等について記述するものである。本発明の化合物および本発明の化合物と抗肥満剤との組合せの投与は、経口的にまたは非経口的に達成され得る。

【0169】

有効用量が受けられるような量の、本発明の化合物または本発明の化合物と別の抗肥満剤との組合せが投与される。概して、動物に経口的に投与される１日用量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１，０００ｍｇの間、例えば、約０．０１から約３００ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの間、または体重１ｋｇ当たり約０．０１から約５０ｍｇの間、または約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇの間である。

【0170】

好都合なことに、本発明の化合物（または組合せ）は、治療投薬量の化合物が日常の給水とともに摂取されるように、飲用水中に担持され得る。化合物は、好ましくは液体の水溶性濃縮物（水溶性塩の水溶液等）の形態で、飲用水に直接計り入れることができる。

【0171】

好都合なことに、本発明の化合物（または組合せ）は、そのままで、またはプレミックスもしくは濃縮物とも称される動物飼料サプリメントの形態で、飼料に直接添加することもできる。添加剤、賦形剤または担体中の化合物のプレミックスまたは濃縮物は、より一般的には、飼料への作用物質の包含に用いられる。好適な添加剤、賦形剤または担体は、所望される通りに、水、種々のミール、例を挙げると、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、アマニ油ミール、トウモロコシ穂軸ミールおよびコーンミール、糖蜜、尿素、骨ミール、ならびに養鶏飼料において一般に用いられるような鉱物ミックス等の、液体または固体である。特に有効な添加剤、賦形剤または担体は、それ自体がそれぞれ動物飼料、すなわち、そのような飼料のごく一部である。担体は、プレミックスがブレンドされる完成飼料中における化合物の一様分布を容易にする。好ましくは、化合物は、プレミックス、その後、飼料に徹底的にブレンドされる。この点において、化合物は、大豆油、コーン油、綿実油等の好適な油性ビヒクルに、または揮発性有機溶媒に分散または溶解され、次いで、担体とブレンドされてよい。完成飼料中における化合物の量が、所望のレベルの化合物を取得するために適切な割合のプレミックスを飼料とブレンドすることによって調整され得ることから、濃縮物中における化合物の割合は、幅広い変動が可能であることが分かるであろう。

【0172】

高効力濃縮物は、飼料製造業者によって、上述した通りに大豆油ミールおよび他のミール等のタンパク質性担体とブレンドされて、動物に直接給餌するために好適な濃縮サプリメントを生成し得る。そのような事例では、動物は、通常食を消費することが許可される。代替として、そのような濃縮サプリメントを飼料に直接添加して、治療有効レベルの本発明の化合物を含有する栄養的にバランスの取れた完成飼料を生成してよい。混合物をツインシェルブレンダー内等の標準的な手順によって徹底的にブレンドして、均質性を確実にする。

【0173】

サプリメントが飼料の最上層として使用される場合、これは同様に、仕上げ加工された飼料の頂部全体にわたる化合物の分布の均一性を確実にするのに役立つ。

【0174】

赤身肉の沈着を増大させるためおよび赤身肉対脂肪の比を改善するために有効な飲用水および飼料は、概して、本発明の化合物を、飼料または水中約０．００１から約５００ｐｐｍまでの化合物を提供するために十分な量の動物飼料と混合することによって調製される。

【0175】

好ましい薬用のブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ飼料は、概して、飼料１トン当たり約１から約４００グラムまでの本発明の化合物（または組合せ）を含有し、これらの動物のための最適量は、通常、飼料１トン当たり約５０から約３００グラムである。

【0176】

好ましい養鶏および家庭内ペット飼料は、通常、飼料１トン当たり約１から約４００グラムおよび好ましくは約１０から約４００グラムの本発明の化合物（または組合せ）を含有する。

【0177】

動物における非経口投与では、本発明の化合物（または組合せ）は、ペーストまたはペレットの形態で調製され、通常、赤身肉の沈着における増大および赤身肉対脂肪の比における改善が求められる動物の頭部または耳の皮膚の下に、移植片として投与されてよい。

【0178】

ペースト製剤は、ピーナッツ油、ゴマ油、コーン油等の薬学的に許容できる油中に薬物を分散させることによって調製され得る。

【0179】

有効量の本発明の化合物、医薬組成物または組合せを含有するペレットは、本発明の化合物または組合せを、カーボワックス、カルナウバ（ｃａｒｎｕｂａ）ロウ等の賦形剤と混和することによって調製され得、ペレット化プロセスを改善するために、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム等の滑沢剤を添加してよい。

【0180】

当然ながら、所望される赤身肉の沈着における増大および赤身肉対脂肪の比における改善を提供するであろう所望の用量レベルを実現するために、複数のペレットが動物に投与され得ることが認識される。その上、移植片は、動物の体内における妥当な薬物レベルを維持するために、動物の処置期間中、周期的に作製されてもよい。

【0181】

これらの作用物質および／または本発明の化合物を含有するリポソームは、米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号において記述されているもの等、当技術分野において公知の方法によって調製される。循環時間が強化されたリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号において開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発法によって産生され得る。リポソームは、定義された細孔径のフィルターを通して押出されて、所望の直径を持つリポソームを産出する。

【0182】

これらの作用物質および／または本発明の化合物は、例えば、コアセルベーション技術によって、または、界面重合、例えば、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルによって、それぞれコロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）もしくはマクロエマルション中に調製されたマイクロカプセルに封入されてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）で開示されている。

【0183】

持続放出調製物が使用され得る。持続放出調製物の好適な例は、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、このマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）または’ポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸および７Ｌ－グルタミン酸エチルのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例を挙げると、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成される注射用マイクロスフェア）で使用されているもの、イソ酪酸酢酸スクロース、ならびにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含む。

【0184】

静脈内投与に使用される製剤は、無菌でなくてはならない。これは、例えば、滅菌濾過膜に通す濾過によって容易に遂行される。本発明の化合物は、概して、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射溶液バッグまたはバイアルに入れられる。

【0185】

好適な乳剤は、市販されている脂肪乳剤、例を挙げると、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を使用して調製され得る。活性原料は、予め混合されたエマルション組成物に溶解されるか、または代替として、油（例えば、大豆油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、コーン油またはアーモンド油）およびリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）と水との混合時に形成されたエマルションに溶解されるかのいずれかであってよい。乳剤の等張性を調整するために、他の原料、例えば、グリセロールまたはグルコースを添加してよいことが分かるであろう。好適な乳剤は、典型的には、最大２０％、例えば、５から２０％の間の油を含有することになる。脂肪乳剤は、０．１から１．０μｍ、特に０．１から０．５μｍの間の脂肪小滴を含み、５．５から８．０の範囲内のｐＨを有することができる。

【0186】

エマルション組成物は、本発明の化合物を、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）と混合することによって調製されるものであることができる。

【0187】

吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容できる、水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記で明記した通りの好適な薬学的に許容できる添加剤を含有してよい。一部の実施形態では、組成物は、局部的または全身的効果のために経口または鼻呼吸ルートによって投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込まれ得るか、または、噴霧デバイスを、フェイスマスク、テントもしくは間欠陽圧呼吸器に取り付けてよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、製剤を適切な方式で送達するデバイスから、好ましくは経口的にまたは鼻内に投与され得る。

【0188】

本明細書における化合粒は、経口、口腔、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）もしくは直腸投与のために、または吸入による投与に好適な形態で、製剤化され得る。本発明の化合物は、持続送達のために製剤化されてもよい。

【0189】

ある特定の量の活性原料を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、公知であるか、または、本開示を踏まえて、当業者には明らかとなるであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）を参照されたい。

【0190】

本発明に従う医薬組成物は、０．１％～９５％、好ましくは１％～７０％の本発明の化合物を含有してよい。いずれにせよ、投与される組成物は、ある分量の本発明に従う化合物を、処置されている対象の疾患／状態を処置するために有効な量で含有することになる。

【0191】

本発明は、別個に投与され得る活性原料の化合物を用いる本明細書において記述される疾患／状態の処置に関する態様を有することから、本発明は、別個の医薬組成物をキット形態で組み合わせることにも関する。キットは、２つの別個の医薬組成物：式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上述した通りの第２の化合物とを含む。キットは、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の別個の組成物を含有するための手段を含む。典型的には、キットは、別個の成分の投与指示書を含む。キット形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、または、組合せの個々の成分の滴定が処方医師によって所望される場合に、特に有利である。

【0192】

そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の材料のシートからなる。包装プロセス中に、陥凹がプラスチックホイル中に形成される。陥凹は、錠剤またはカプセル剤が梱包されるサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤が陥凹に入れられ、比較的剛性の材料のシートが、陥凹が形成された方向とは反対のホイルの面で、プラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の陥凹内に密封される。好ましくは、シートの強さは、陥凹に圧力を手動で印加することによって錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから除去することができ、それにより、シート内の陥凹の場所に開口部が形成されるようなものである。次いで、錠剤またはカプセル剤を、前記開口部を介して除去することができる。

【0193】

キットへの記憶補助を、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣に、そのように指定されている錠剤またはカプセル剤を摂取すべきレジメンの日数の数字と一致する数字の形態で提供することが望ましい場合がある。そのような記憶補助の別の例は、例えば、例えば次の通りにカードに印刷されたカレンダーである：「第一週、月曜日、火曜日等・・・第二週、月曜日、火曜日、・・・」等。記憶補助の他の変形形態は容易に明らかとなるであろう。「１日用量」は、所与の日に服用される単一の錠剤もしくはカプセル剤または数個の丸剤もしくはカプセル剤であることができる。また、式Ｉ化合物の１日用量は、１個の錠剤またはカプセル剤からなっていてもよく、一方、第２の化合物の１日用量は、数個の錠剤またはカプセル剤からなっていてもよく、逆も然りである。記憶補助はこれを反映すべきである。

【0194】

本発明の別の具体的な実施形態では、１日用量を一度に１回分ずつそれらの意図された使用順序で分注するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは、レジメンへのコンプライアンスをさらに容易にするように、記憶補助を装備している。そのような記憶補助の例は、分注された１日用量の数を指し示す機械的計数器である。そのような記憶補助の別の例は、液晶表示器と、または、例えば、前回の１日用量が服用された日付を読み出し、かつ／または次の用量を服用すべき日付を思い出させる、可聴リマインダーシグナルと連結された、電池式マイクロチップメモリである。

【0195】

また、本発明は、一緒に投与され得る活性原料の組合せを用いる、本明細書において記述される疾患／状態に関する態様を有するため、本発明は、別個の医薬組成物を、単一の錠剤もしくはカプセル剤、二重層もしくは多層錠剤もしくはカプセル剤等の（であるがこれらに限定されない）単一剤形で、または、錠剤もしくはカプセル剤内の隔離された成分もしくは区画の使用によって組み合わせることにも関する。

【0196】

活性原料は、薬学的に許容できる賦形剤、添加剤、ビヒクルまたは担体から選択される追加の溶媒、共溶媒、添加剤または錯体形成剤を加えてまたは加えずに、水性または非水性ビヒクル中の溶液として送達され得る。

【0197】

活性原料は、薬学的に許容できる添加剤を加えて、固体分散体としてまたは自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤化され得る。

【0198】

活性原料は、即時放出または調節放出の錠剤またはカプセル剤として製剤化され得る。代替として、活性原料は、追加の添加剤を加えずに、カプセル殻内の活性原料として単独で送達され得る。

【実施例】

【0199】

実験手順
下記は、本発明の種々の化合物の合成を例証する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例証される方法を使用して、単独でまたは当技術分野において概して公知である技術と組み合わせてのいずれかで調製され得る。

【0200】

実験は、概して、特に酸素または水分に感受性の試薬または中間体を用いる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬は、概してさらに精製することなく使用した。適切な場合、無水溶媒、概して、Ａｃｒｏｓ ＯｒｇａｎｉｃｓのＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈのＡｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）、またはＥＭＤ ＣｈｅｍｉｃａｌｓのＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を用いた。他の場合には、下記の水のＱＣ基準に到達するまで、４Å分子篩を詰めたカラムに市販の溶媒を通過させた：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランについては１００ｐｐｍ未満；ｂ）メタノール、エタノール、１，４－ジオキサンおよびジイソプロピルアミンについては１８０ｐｐｍ未満。非常に感受性が高い反応では、溶媒を、金属ナトリウム、水素化カルシウムまたは分子篩でさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物は、概して、真空下で乾燥させた後、さらなる反応に持ち越すか、または生物学的検査に送った。質量分析データは、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）設備により報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを参照してパーツパーミリオン（ｐｐｍ、δ）で表現される。

【0201】

検出可能な中間体を経由して進行する反応は、概して、ＬＣＭＳによってモニターし、その後の試薬の添加前に完全変換まで進行させた。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）は変動し得る。概して、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によってモニターし、適切な場合、ワークアップに供した。精製は、実験間で変動し得、概して、溶離液／勾配に使用する溶媒および溶媒比は、適切なＲ_ｆＳまたは保持時間を提供するように選択した。これらの調製および実施例におけるすべての出発材料は、市販されているか、または当技術分野において公知のもしくは本明細書において記述される通りの方法によって調製できるかのいずれかである。

【0202】

別段の定めがない限り、出発材料は、概して、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）およびＴｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）等の商業的供給源から入手可能である。ある特定の一般的な略語および頭字語が用いられており、それらは、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）、ＣＤＩ（１，１’－カルボニルジイミダゾール）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡ（ジエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣＩ［Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド］、Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ［２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム］、ＨＢＴＵ（Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢＴ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＩＰＡ（２－プロパノール）、ＫＨＭＤＳ［カリウムビス（トリメチルシリル）アミド］、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＨＭＤＳ［ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド］、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）、ＳＥＭ｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、およびＴ_３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）を含み得る。

【0203】

反応は、空気中で、または、酸素もしくは水分に感受性の試薬もしくは中間体を用いる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で、実施した。適切な場合、反応装置は、ヒートガンを使用して動的真空下で乾燥させ、無水溶媒（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｕｒｅ－Ｓｅａｌ（商標）製品、またはＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪのＤｒｉＳｏｌｖ（商標）製品）を用いた。指示されている場合、ＢｉｏｔａｇｅイニシエーターまたはＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙエムリーズオプティマイザーマイクロ波等を使用するマイクロ波照射によって、反応物を加熱した。反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）および／または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を使用してモニターした。ＴＬＣは、蛍光指示薬（２５４ｎｍ励起波長）を用いるプレコートシリカゲルプレートで実施し、ＵＶ光下でならびに／またはＩ_２、ＫＭｎＯ_４、ＣｏＣｌ_２、リンモリブデン酸および／もしくはモリブデン酸セリウムアンモニウム染色を用いて可視化した。ＬＣＭＳデータは、Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓオートサンプラー、ジェミニＣ１８カラム、アセトニトリル／水勾配、および、トリフルオロ酢酸、ギ酸もしくは水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを用いて、アジレント１１００シリーズ機器で、または、同様の装備で獲得した。カラム溶離液は、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計走査を、１００から１２００Ｄａまでの正および負イオンモード両方で使用して分析した。他の同様の機器も使用した。ＨＰＬＣデータは、ジェミニまたはクロスブリッジＣ１８カラム、アセトニトリル／水勾配、および、トリフルオロ酢酸または水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを用いて、アジレント１１００シリーズ機器で、ならびに同等の装備で獲得した。精製は、Ｉｓｃｏコンビフラッシュコンパニオン、ＡｎａＬｏｇｉｘインテリフラッシュ２８０、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、またはＢｉｏｔａｇｅアイソレラワン機器およびプレパックＩｓｃｏレディセップもしくはＢｉｏｔａｇｅスナップシリカカートリッジ等を使用する中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって実施した。キラル精製は、ＢｅｒｇｅｒまたはＴｈａｒ機器および同様の機器；キラルパック－ＡＤ、－ＡＳ、－ＩＣ、キラルセル－ＯＤまたは－ＯＪカラム；および、単独のまたはトリフルオロ酢酸もしくはｉＰｒＮＨ_２を使用して修飾された、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨまたはアセトニトリルを加えたＣＯ_２混合物を使用する、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって実施した。ＵＶ検出を使用して、分別捕集を誘引した。

【0204】

質量分析データは、ＬＣＭＳ分析により報告される。質量分析（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、電子衝撃イオン化（ＥＩ）または電子散乱（ＥＳ）イオン化源を介して実施した。プロトン磁気共鳴スペクトル法（^１Ｈ ＮＭＲ）化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場のパーツパーミリオンで記され、３００、４００、５００または６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ、ＢｒｕｋｅｒまたはＪｅｏｌ分析計で記録した。化学シフトは、重水素化溶媒残留ピークを参照して、パーツパーミリオン（ｐｐｍ、δ）で表現される。ピーク形状は、次の通りに記述される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ、広域一重線；ａｐｐ、見掛け。分析的ＳＦＣデータは、上述した通りにＢｅｒｇｅｒ分析機器で獲得した。旋光度データは、１ｄｍセルを使用してＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４３偏光計で獲得した。シリカゲルクロマトグラフィーは、ＢｉｏｔａｇｅおよびＩＳＣＯを含む種々の商業的供給業者によって予め包装されたカラムを使用して、中圧ＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯシステムを主として使用し実施した。段の注記がない限り、化学反応は、室温（摂氏約２３度）で実施した。

【0205】

後述する化合物および中間体は、ＡＣＤ／ケムスケッチ２０１７．２．１、ファイルバージョンＮ４０Ｅ４１、ビルド９６７１９（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）が提供する命名規則を使用して命名した。ＡＣＤ／ケムスケッチ２０１７．２．１が提供する命名規則は、当業者に周知であり、ＡＣＤ／ケムスケッチ２０１７．２．１が提供する命名規則は、概して、有機化合物の命名法におけるＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）勧告およびＣＡＳインデックスルールに適合すると考えられる。

【0206】

用語「濃縮した」、「蒸発させた」および「真空で濃縮した」は、６０℃未満の浴温度を持つロータリーエバポレーターにおける、減圧での溶媒の除去を指す。略語「ｍｉｎ」および「ｈ」は、それぞれ「分」および「時間」を表す。「室温」または「周囲温度」は、１５℃から２５℃の間の温度を意味し、「ＵＰＬＣ」は、超高速液体クロマトグラフィーを指す。

【0207】

水素化は、加圧水素ガス下、Ｐａｒｒシェーカー内で、または、完全水素および１～２ｍＬ／分の間の流速で、指定された温度にて、Ｔｈａｌｅｓ－ｎａｎｏ Ｈキューブフロー式水素化装置内で、実施され得る。

【0208】

ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、ＬＣＭＳおよびＳＦＣ保持時間は、手順において注記されている方法を使用して測定した。

【0209】

（実施例１）
３－クロロ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（１）

【0210】

【化3】

ステップ１． ２－（チエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル）－１，３－ジオキソラン（Ｃ１）の合成。
この反応は、３つの並列バッチで行った。ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１１．２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１Ｌ）中のエチレングリコール（１３３ｍＬ、２．３８ｍｏｌ）およびチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルバルデヒド（１００ｇ、５９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、ディーン・スタークトラップが装備された装置内、１２５℃で１６時間にわたって加熱した。得られた混合物を、水（３×１Ｌ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）で順次に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１％から２５％酢酸エチル）により、Ｃ１を白色固体として得た。合わせた収量：２６４ｇ、１．２４ｍｏｌ、７０％。GCMS m/z 212 [M⁺].¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (br s,
1H), 7.24 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 4H).

【0211】

ステップ２． ［５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－３－イル］（トリメチル）シラン（Ｃ２）の合成。
トルエン（９２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７２０ｍＬ）の混合物中のＣ１（４０．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液；８２．９ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を、滴下方式にて、反応混合物の内部温度が－７２℃未満のままであるような速度で添加した。添加が完了した後、反応混合物を－７８℃で２時間にわたって撹拌し、その後すぐに、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７１．３ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を使用する滴下方式にて、内部反応温度を－７２℃未満に維持する速度で添加した。反応混合物を－７８℃で１時間にわたって撹拌させ、次いで、－７８℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を室温に加温した後、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、第１の有機層と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をヘプタンおよびジエチルエーテル（１：１；２５０ｍＬ）の混合物で粉砕し、上清をデカントすると、粘着性固体が残った。この固体をヘプタンおよびジエチルエーテル（１：１；２×１００ｍＬ）の混合物で再度粉砕し、上清をデカントし、合わせたデカント溶液を減圧下で濃縮して、帯緑色固体（３９ｇ）を提供した。

【0212】

この固体（３９ｇ）をトルエン（７６０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６０８ｍＬ）の混合物に溶解し、－７８℃に冷却し、内部反応温度を－７２℃未満に維持する速度で、滴下方式にてｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液；９８．０ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を－７８℃で１時間にわたって撹拌した後、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の塩化トリメチルシリル（３１．１ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その間、再度内部反応温度を－７２℃未満に維持した。次いで、反応混合物を－７８℃で４５分間にわたって撹拌し、その後すぐに、アリコートをジエチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。このアリコートの有機層のＧＣＭＳ分析は、Ｃ２への変換を指し示した：GCMS m/z 302.1 [M⁺]. 反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）の添加によって－７８℃でクエンチし、得られた混合物を室温に加温させた。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、第１の有機層と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（１８０ｇ）で処理し、得られたスラリーを珪藻土のプラグの上にロードし、Ｃ２が溶離しなくなるまでジクロロメタン（４Ｌ）で溶離した。これらの画分の減圧下での濃縮により、油性橙色残留物（４９ｇ）を提供し、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中３０％ジクロロメタン）を介して精製して、Ｃ２を黄色固体として得た。収量：３６．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ、６３％。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.34 (s, 1H), 6.10 (s,
1H), 4.15 - 3.96 (m, 4H), 0.39 (s, 9H).

【0213】

ステップ３． ２－（３－クロロ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル）－１，３－ジオキソラン（Ｃ４）の合成。
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液；９０．３ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．２Ｌ）中のＣ２（３６．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に、内部温度を－７２℃未満に維持する速度で、滴下方式にて添加した。添加の完了後、反応混合物を－７８℃で３時間にわたって撹拌させ、その後すぐに、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（３７．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を、内部反応温度を－７２℃未満に維持する方式にて、滴下添加した。反応混合物を－７８℃でさらに３０分間にわたって撹拌し、このとき、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に終夜加温させた。反応混合物のアリコートを、ジエチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配し、有機層のＧＣＭＳ分析は、中間体Ｃ３ ｛［６－クロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－３－イル］（トリメチル）シラン｝への変換を指し示した：GCMS m/z 336.1 [M⁺]. 反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ３を暗琥珀色油（４０．５ｇ）として提供した。この材料をテトラヒドロフラン（１．１３Ｌ）に溶解し、水（７．３６ｍＬ、４０８ｍｍｏｌ）、続いて、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間にわたって撹拌した後、ＧＣＭＳ分析は、Ｃ４への変換を指し示した：GCMS m/z 264.0 [M⁺]. 反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５％酢酸エチル）により、Ｃ４を油性橙色残留物として提供した。収量：１７．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ、５４％。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H),
6.19 (s, 1H), 4.17 - 3.97 (m, 4H).

【0214】

ステップ４． ３－クロロ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルバルデヒド（Ｃ５）の合成。
１，４－ジオキサン中塩化水素の溶液（４．０Ｍ；１６３ｍＬ、６５２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５７５ｍＬ）および水（５７．５ｍＬ）の混合物中のＣ４（１７．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。飽和塩化ナトリウム水溶液層を元の水性層と合わせ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、これらの抽出物を第１の有機層と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色固体を提供した。この固体をペンタン（１００ｍＬ）と混合し、室温で２０分間にわたって激しく撹拌した。得られた固体を濾過を介して収集し、ペンタン（３×２０ｍＬ）で洗浄して、Ｃ５をオフホワイトの固体として得た。収量：１３．０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ、９１％。GCMS m/z 191.0 [M - CHO]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.07 (s, 1H), 6.87 (d, J = 1.2 Hz,
1H).

【0215】

ステップ５． ３－クロロ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（１）の合成。
水（１００ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（２０．５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（２７．５ｇ、２２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルスルホキシド（５６ｍＬ）および２－メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物中のＣ５（１０．０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、滴下方式にてゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温に加温させ、ＬＣＭＳ分析によって評価される通り出発材料が完全に消費されるまで（およそ２時間）、その温度で撹拌した。次いで、反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム五水和物の冷（０℃）飽和水溶液（３００ｍＬ）に、得られた混合物の温度を１５℃未満に維持する速度で、小分けにして注ぎ入れた。１０℃で２０分間にわたって撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタンおよび酢酸エチル（９：１、５０ｍＬ）の混合物中、約１時間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過を介して収集し、ヘプタンおよび酢酸エチル（９：１、２×２０ｍＬ）の混合物で洗浄して、白色固体（１０．５８ｇ）を提供した。これをジクロロメタン中で２０分間にわたって撹拌し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄して、３－クロロ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を白色固体として得た。収量：１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 191.0 (塩素同位体パターンが観察された) [(M - CO₂)-H]^-.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.5 (br
s, 1H), 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H).

【0216】

（実施例２）
３－ブロモ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（２）

【0217】

【化4】

ステップ１． ［６－ブロモ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－３－イル］（トリメチル）シラン（Ｃ６）の合成。
リチウムジイソプロピルアミド溶液（２Ｍ；９．３１ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中のＣ２（４．３３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の－６５℃溶液に、滴下方式にて、内部反応温度を－６０℃未満に維持する速度で添加した。添加の完了後、反応混合物を－６０℃で３時間にわたって撹拌し、その後すぐに、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（３．８２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８℃に加温させ、１６時間にわたって撹拌させた。次いで、これを、Ｃ２（３．００ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を使用して行った同様の反応と合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）と酢酸エチルとの間に分配した。水性層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、白褐色固体（９．２４ｇ）を得、これを後続のステップにおいて直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ分析により、この材料は、Ｃ６およびＣ２のおよそ１：１混合物であった。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C6ピークのみ: δ 6.18
(s, 1H), 4.21 - 4.1 (m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 0.37 (d, J = 0.9 Hz, 9H).

【0218】

ステップ２． ２－（３－ブロモ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル）－１，３－ジオキソラン（Ｃ７）の合成。
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および水（０．４３７ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）中のＣ６およびＣ２（前ステップから；９．２４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ未満）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；３６．４ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間にわたって撹拌した後、これを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）に０℃で注ぎ入れ、得られた混合物を撹拌し、次いで、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ７（７．４９ｇ）を褐色固体として提供した。この材料を後続のステップにおいて直接使用した。

【0219】

ステップ３． ３－ブロモ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルバルデヒド（Ｃ８）の合成。
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のＣ７（前ステップから；７．４９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ未満）の溶液に、塩酸（２Ｍ；１２ｍＬ）を滴下方式にて添加した。反応混合物を４０℃で２時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）を介して精製して、Ｃ８を白色固体として得た。収量：３ステップにわたって１．３５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、２１％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz,
1H).

【0220】

ステップ４． ３－ブロモ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（２）の合成。
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＣ８（１．３５ｇ、５．０９ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。水（１ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（７９４ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液および過酸化水素の水溶液（３０％；２．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水（３ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（５９９ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加した。得られた二相反応混合物を、０℃で２時間にわたって、次いで、１８℃で１６時間にわたって激しく撹拌し、その後すぐに、これを、亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を１０分間にわたって撹拌し、次いで、混合物のｐＨをおよそ１に調整した。混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を石油エーテル（１０ｍＬ）中で３０分間にわたって撹拌し、次いで、濾過して、３－ブロモ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を白色固体として提供した。収量：９６４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 234.9 (臭素同位体パターンが観察された) [(M - CO₂)+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.7 -
12.9 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H).

【0221】

（実施例３）
３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（３）

【0222】

【化5】

ステップ１． １－（３－ブロモ－２－チオフェニル）－２，２－ジフルオロエタノン（Ｃ９）の合成。
リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ；７３．６ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）中の３－ブロモチオフェン（２０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の－７０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を－７０℃で１時間にわたって撹拌した後、エチルジフルオロアセテート（１４．８ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加した。撹拌をその温度で１時間にわたって続け、その後すぐに、反応混合物を１５℃にゆっくりと加温し、１５℃で終夜撹拌した。塩酸（１Ｍ；５００ｍＬ）、続いて、酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、Ｃ９（２９．６ｇ）を褐色油として得た。この材料を後続のステップにおいて直接使用した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.04
- 6.99 (m, 1H), 6.07 (t, J_HF = 55.7 Hz, 1H).

【0223】

ステップ２． エチル３－（ジフルオロメチル）チエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｃ１０）の合成。
メルカプト酢酸エチル（１３．４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のＣ９（前ステップから；２９．６ｇ、１２３ｍｍｏｌ以下）および炭酸カリウム（７６．３ｇ、５５２ｍｍｏｌ）の６５℃混合物に、滴下方式にて添加した。反応混合物を６５℃で１６時間にわたって撹拌した後、これを水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化リチウム水溶液（３％；３×４００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×４００ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）により、Ｃ１０を黄色固体として提供した。収量：２ステップにわたって２２．６ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、７０％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J_HF
= 55.1 Hz, 1H), 7.29 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t,
J = 7.1 Hz, 3H).

【0224】

ステップ３． ［３－（ジフルオロメチル）チエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル］メタノール（Ｃ１１）の合成。
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（６．４０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のＣ１０（２２．１ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加し、反応混合物を、０℃で３０分間にわたって、次いで、２０℃で２時間にわたって撹拌した。次いでこれを、０℃に冷却し、水（６．４ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１５％；６．４ｍＬ）および水（３×６．４ｍＬ）で順次に処理した。得られた混合物の濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（３×４０ｍＬ）とともに１０分間にわたって撹拌し、濾過し、合わせた濾液を真空で濃縮して、Ｃ１１を黄色固体として得た。この材料を、後続のステップに直接持ち込んだ。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J =
5.3 Hz, 1H), 6.98 (t, J_HF = 55.6 Hz, 1H), 4.95 (br s, 2H), 2.10 (br
s, 1H).

【0225】

ステップ４． ３－（ジフルオロメチル）チエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルバルデヒド（Ｃ１２）の合成。
ジクロロメタン（４２０ｍＬ）中のＣ１１（前ステップから；８４．３ｍｍｏｌ以下）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（７３．３ｇ、８４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間にわたって撹拌した後、これを濾過し、濾液を真空で濃縮して、Ｃ１２を黄色固体として提供した。収量：２ステップにわたって１４．０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ、７６％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.3 Hz,
1H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J_HF = 55.0 Hz, 1H).

【0226】

ステップ５． ２－［３－（ジフルオロメチル）チエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル］－１，３－ジオキソラン（Ｃ１３）の合成。
１，２－エタンジオール（１７．８ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１２２ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中のＣ１２（１４．０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を終夜加熱還流（１３０℃）し、その間に反応物から産生された水を、ディーン・スタークトラップを使用して除去した。反応混合物を１５℃に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で順次に洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色油（１６．０ｇ）を提供した。この油の一部（１５ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）を介する精製に供して、Ｃ１３（１４．３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。調整された収量：１５．２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 263.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J =
5.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J_HF = 55.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.32 (m, 1H), 4.17
- 4.03 (m, 4H).

【0227】

ステップ６． ２－［３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル］－１，３－ジオキソラン（Ｃ１４）の合成。
ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液；３．６６ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＣ１３（２．００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の－７０℃溶液に、滴下方式にて添加した。反応混合物を－７０℃で４時間にわたって撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．８９ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１５℃に加温し、１５℃で１６時間にわたって撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ１４を提供し、これを後続のステップに直接進行させた。

【0228】

ステップ７． ３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルバルデヒド（Ｃ１５）の合成。
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ１４（前ステップから；７．６２ｍｍｏｌ以下）の溶液に、塩酸（２Ｍ；３．８２ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）を介して精製して、黄色固体（７５６ｍｇ）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ分析により、この材料はＣ１５およびＣ１２の等モル混合物であり、これを後続のステップに直接進行させた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C15のみのピーク: δ
10.01 (s, 1H), 7.31 (t, J_HF = 55.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 1H).

【0229】

ステップ８． ３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（３）の合成。
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＣ１５（前ステップから、Ｃ１２も含有する；７５６ｍｇ）およびＣ１５［４６１ｍｇ；同様の化学によりＣ１３（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）から導出されたもの］の溶液を、０℃に冷却した。水（１ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（８６．５ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の溶液および過酸化水素の水溶液（３０％；２．６３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した後、水（３ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（３０３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加した。得られた二相反応混合物を、０℃で２時間にわたって、次いで、室温（１５℃）で１６時間にわたって激しく撹拌した。これをその後、０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（３０３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（６１８ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）で処理し、１５℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を１０℃に冷却し、亜硫酸ナトリウムの水溶液（２０ｍＬ）の添加を介してクエンチし、亜硫酸ナトリウムの水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、５Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１に調整し、これにより、懸濁液を提供し、これを濾過した。収集された固体を水で洗浄し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－アクタストライアートＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４８％から６８％Ｂ）を介して精製して、３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を白色固体として提供した。合わせた収量：３ステップにわたって４３９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１１％。LCMS m/z 251.0 [M-H]^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 14.3 - 13.9 (br s, 1H), 7.63 (t, J_HF =
54.9 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H).

【0230】

（実施例４）
５，６－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（４）

【0231】

【化6】

ステップ１． ５，６－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルバルデヒド（Ｃ１７）の合成。
テトラヒドロフラン（１９１ｍＬ）中のＣ１（４．０５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９．９２ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を滴下方式にて添加した。反応混合物を－７８℃で２時間にわたって撹拌した後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７．８２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。撹拌を－７８℃で３０分間にわたって続け、その後すぐに、反応混合物を室温にゆっくりと加温させた。３時間後、これを－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；１１．４ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、次いで、－７８℃で１時間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１０．２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液を再度滴下添加し、反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌させた。この時点でのＧＣＭＳ分析は、Ｃ１６ ｛２－（５，６－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル）－１，３－ジオキソラン；GCMS m/z 248.0 [M]⁺｝および２－（５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル）－１，３－ジオキソランであると推定されるそのモノ－フルオロ類似体（GCMS m/z 230.0 [M]⁺）の混合物を指し示した。水（１９ｍＬ）、続いて、１，４－ジオキサン中塩化水素の溶液（４．０Ｍ；２８．６ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で３０分間にわたって続け、その後すぐに、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ１７を橙色油（３．０６ｇ）として得た。この材料を後続のステップにおいて直接使用した。LCMS m/z 204.8 [M+H]⁺. ＬＣＭＳも、５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルバルデヒドであると推定されるモノ－フルオロ類似体の存在を指し示した：LCMS m/z 186.9 [M+H]⁺.

【0232】

ステップ２． ５，６－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（４）の合成。
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および２－メチル－２－ブテン（２５ｍＬ）中のＣ１７（前ステップから、３．０６ｇ）の溶液を、リン酸二水素ナトリウム（８．９９ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（６．７８ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）で順次に処理した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した後、これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から２０％メタノール）に供し、次いで、Ｃ１８カラム上での逆相クロマトグラフィー［勾配：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する）中２５％から１００％水（０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する）］を介して精製した。得られた固体を水中で撹拌し、濾過し、水で洗浄し、次いで、エタノールに溶解し、濾過し、濾液の真空での濃縮により、固体を提供し、次いで、これを冷却しながらエタノール溶液から沈殿させて、５，６－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を白色固体として提供した。収量：２ステップにわたって１．１９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 219.1 [M-H]^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 13.6 - 13.5 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H).

【0233】

（実施例５）
３，５－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（５）

【0234】

【化7】

ステップ１． ３，５－ジフルオロ－６－（トリメチルシリル）チエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルバルデヒド（Ｃ１９）の合成。
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液；１５．４ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１３７ｍＬ）中のＣ２（６．２２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に、滴下方式にて添加した。反応混合物を－７８℃で３時間にわたって撹拌した後、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１３．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を－７８℃で３０分間にわたって続けた。次いで、反応混合物を室温にゆっくりと加温させ、終夜撹拌させ、その後すぐに、これを、水（２０ｍＬ）で希釈し、１，４－ジオキサン中塩化水素の溶液（４．０Ｍ；２０．６ｍＬ、８２．４ｍｍｏｌ）で処理して、推定される中間体Ｃ１８ ｛［５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，６－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－３－イル］（トリメチル）シラン｝を加水分解した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した後、これを水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から８０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ１９を黄色油として得、これは、時間の経過とともに固化して橙色固体となった。収量：１．４８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、２６％。LCMS m/z 277.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 10.05 (s, 1H), 0.41 (d, J = 0.9 Hz, 9H).

【0235】

ステップ２． ３，５－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（５）の合成。
リン酸二水素ナトリウム（３．２２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（２．４３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）、水（９ｍＬ）および２－メチル－２－ブテン（９ｍＬ）中のＣ１９（１．４８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後すぐに、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体｛Ｃ２０；３，５－ジフルオロ－６－（トリメチルシリル）チエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸、LCMS m/z 293.0 [M+H]⁺｝をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、水（０．４８３ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．０Ｍ；６．４４ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）で順次に処理した。５分後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを指し示し、反応混合物を塩酸（１Ｍ；１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、それらを濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から２０％メタノール）、続いて、Ｃ１８カラムを使用する逆相クロマトグラフィー［勾配：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する）中の１０％から１００％水（０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する）］に供した。生成物含有画分から有機溶媒を真空で除去すると、固体が沈殿した。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルおよびヘプタンで粉砕し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０％から３０％メタノール）、続いて、Ｃ１８カラム上での逆相クロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル中１０％から１００％水）を使用して精製した。適切な画分から有機溶媒を真空で除去した後、沈殿した固体を濾過を介して収集し、次いで、これを水で洗浄し、エタノールに溶解し、濾過した。濾液を真空で濃縮した後、残留物をエタノールおよびヘプタンで粉砕して、３，５－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を白色固体として提供した。収量：７１８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 175.1 [(M - CO₂)-H]^-. ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.6 - 13.5 (br s,
1H), 7.39 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H).

【0236】

【表1-1】

【0237】

【表1-2】

【0238】

【表1-3】

【0239】

【表1-4】

１． ５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．；Ｈｅｒｓｌｏｆ，Ｍ．；Ｓｖｅｎｓｏｎ，Ｒ．；Ｂｏｎｄｅｓｓｏｎ，Ｇ．；Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ，Ｏ．；Ｓｔｊｅｒｎｓｔｒｏｍ，Ｎ．Ｅ． Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．１９７８、１５、３６８～３８１を参照）の、２当量のリチウムジイソプロピルアミド、続いて、ヨードメタンによる処理により、実施例６を得た。
２． Ｃ１の、ｎ－ブチルリチウムおよび塩化トリメチルシリルによる処理により、［５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル］（トリメチル）シランを提供し、これを、ｎ－ブチルリチウムおよびＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、続いて、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、２－（３－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル）－１，３－ジオキソランを得た。この材料を、ｎ－ブチルリチウムおよびヘキサクロロエタンと反応させて、２－（５－クロロ－３－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル）－１，３－ジオキソランを提供し、これを、Ｃ１６から４を合成するための実施例４において記述されている化学を使用して、実施例７に変換した。
３． ４の、３当量のリチウムジイソプロピルアミド、続いて、ヘキサクロロエタンとの反応により、実施例８を提供した。
４． Ｃ２の、リチウムジイソプロピルアミドおよびヨードメタンとの反応、続いて、フッ化テトラブチルアンモニウムによる脱シリル化により、２－（５－フルオロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル）－１，３－ジオキソランを得た。この材料を、実施例４においてＣ１６からの４の合成について記述した方法を使用して、実施例９に変換した。
５． ５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．；Ｈｅｒｓｌｏｆ，Ｍ．；Ｓｖｅｎｓｏｎ，Ｒ．；Ｂｏｎｄｅｓｓｏｎ，Ｇ．；Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ，Ｏ．；Ｓｔｊｅｒｎｓｔｒｏｍ，Ｎ．Ｅ． Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．１９７８、１５、３６８～３８１を参照）の、２当量のリチウムジイソプロピルアミド、続いて、Ｎ－クロロコハク酸イミドによる処理により、実施例１０を提供した。
６． Ｃ１０の、Ｎ－クロロコハク酸イミドによる塩素化により、エチル５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）チエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボキシレートを得、これを、水酸化ナトリウムによるエステル加水分解に供して、実施例１１を提供した。
７． Ｃ１の、リチウムジイソプロピルアミドおよびヘキサクロロエタンとの反応により、２－（５－クロロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル）－１，３－ジオキソランを提供し、次いでこれを、ｎ－ブチルリチウムおよびＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを使用してフッ素化した。得られた２－（５－クロロ－６－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル）－１，３－ジオキソランを、Ｃ１６から４を合成するための実施例４において記述されている化学を使用して、実施例１２に変換した。
８． ２－（５－クロロ－３－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル）－１，３－ジオキソラン（脚注２を参照）を、リチウムジイソプロピルアミドおよびＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドでフッ素化した。得られた２－（５－クロロ－３，６－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－イル）－１，３－ジオキソランを、Ｃ１６から４を合成するための実施例４において記述されている化学を使用して、実施例１３に変換した。
９． 分析的ＨＰＬＣのための条件。カラム：ＷａｔｅｒｓアトランティスｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間かけて５．０％から９５％Ｂ、線形；流速：２ｍＬ／分
１０． ３－メチルチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（Ｄｅｎｇ，Ｈ．；Ｆａｎｇ，Ｙ．；Ｈｅ，Ｍ．；Ｈｕ，Ｈ．；Ｎｉｕ，Ｗ．；Ｓｕｎ，Ｈ． ＷＯ２０１２０１２２７８、２０１２年１月２６日を参照）を、Ｎ－クロロコハク酸イミドを使用して塩素化して、実施例１４を得た。
１１． ３－ブロモチオフェン－２－カルボニトリルの、メルカプト酢酸エチルとの、炭酸カリウムおよび１８－クラウン－６（１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン）の存在下での反応により、エチル［（２－シアノチオフェン－３－イル）チオ］アセテートを提供した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドによる環化により、エチル３－アミノチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボキシレートを得、これを、２－メチル－２－ニトロプロパンおよび臭化銅（ＩＩ）で処理し、次いで、水酸化ナトリウムによるエステル加水分解に供して、３－ブロモチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を提供した。Ｎ－クロロコハク酸イミドとの反応により、実施例１５を得た。
１２． リチウムジイソプロピルアミドの２，５－ジブロモチオフェンとの反応に続いて、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミドを添加した。得られた１－（３，５－ジブロモ－２－チオフェニル）－１－プロパノンを、メルカプト酢酸エチルにより、炭酸カリウムおよび１８－クラウン－６の存在下、エチル５－ブロモ－３－エチルチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボキシレートに変換した。次いで、水酸化リチウムによる処理を介するエステル加水分解に続いて、ｎ－ブチルリチウムによる金属－ハロゲン交換およびＮ－クロロコハク酸イミドとの反応により、実施例１６を得た。
１３． ＢＴ２およびＢＴ２Ｆ合成は、Ｔｓｏ，Ｓ．－Ｃ．；Ｇｕｉ，Ｗ．－Ｊ．；Ｗｕ，Ｃ．－Ｙ．；Ｃｈｕａｎｇ，Ｊ．Ｌ．；Ｑｉ，Ｘ．；Ｓｋｖｏｒａｋ，Ｋ．Ｊ．；Ｄｏｒｋｏ，Ｋ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ａ．Ｌ．；Ｍｏｒｌｏｃｋ，Ｌ．Ｋ．；Ｌｅｅ，Ｂ．Ｈ．；Ｈｕｔｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｓｔｒｏｍ，Ｓ．Ｃ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｎ．Ｓ．；Ｔａｍｂａｒ，Ｕ．Ｋ．；Ｗｙｎｎ，Ｒ．Ｍ．；Ｃｈｕａｎｇ，Ｄ．Ｔ． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１４、２８９、２０５８３～２０５９３において記述されている。

【0240】

下記のプロトコールは、当然ながら、当業者によって変動し得る。

【0241】

タンパク質産生
ＢＣＫＤＫタンパク質は、ＮからＣ末端まで：６ｘＨｉｓ、ＭＢＰ、ＴＥＶプロテアーゼ部位（ＥＮＬＹＦＱＧ）、ビオチンアクセプターペプチド（ＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥ）、およびヒトＢＣＫＤＫ（タンパク質前処理の残基３１～４１２）を含有するｐＥＴベクターを使用して産生した。タンパク質を、ＬＢ培地中のＢＬ２１（ＤＥ３）大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）においてＧｒｏＥＬ－ＧｒｏＥＳと共発現させ、０．５ｍＭのＩＰＴＧおよび０．５ｍｇ／ｍＬのＬ－アラビノースを用いて１のＯＤ_６００でタンパク質生成を誘発し、２６℃で１６時間にわたって成長させた。マイクロフルイダイザーを使用して、１００ｍＭのリン酸カリウムｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．２５％トリトンＸ－１００、１０％グリセロール、１ｍＭのＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤に、細菌を溶解した。ＭＢＰタグ付きタンパク質を、アミロース樹脂を使用する親和性クロマトグラフィーによって精製し、ＴＥＶプロテアーゼインキュベーションによってＢＣＫＤＫからＭＢＰを除去し、続いて、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、３００ｍＭのＬ－アルギニン、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴおよび１０％グリセロール中でゲル濾過クロマトグラフィーを行った。

【0242】

大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を含有するｐＥＴベクターＬｐｌＡを、ＬＢ培地中のＢＬ２１（ＤＥ３）大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現させ、０．７５ｍＭのＩＰＴＧを用いて１のＯＤ_６００でタンパク質生成を誘発し、３０℃で１６時間にわたって成長させた。マイクロフルイダイザーを使用して、５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５、３５０ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ_２および１ｍＭのＤＴＴに、細菌を溶解した。１Ｍ硫酸アンモニウムを加えた透明溶解液からＬｐｌＡタンパク質を沈殿させ、５０ｍＭのリン酸ナトリウムｐＨ７．５、３５０ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴおよび１０％グリセロール中、ゲル濾過クロマトグラフィーによってさらに精製した。

【0243】

ＢＣＫＤＨＥ１α－Ｅ２融合基質をｐＥＴベクター中にクローン化し、ＮからＣ末端まで：Ｅ２のリポイル結合ドメイン（残基６２～１６０前処理）、ＴＥＶプロテアーゼ部位（ＬＥＮＬＹＦＱＧ）、Ｅ１α由来の残基３３１～３４５（前処理）、および６ｘＨｉｓを含有させた（Ｔｓｏ，Ｓ．Ｃ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１４、２８９（３０）、２０５８３～２０５９３）。融合基質を、ＬＢ培地中のＢＬ２１（ＤＥ３）大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現させ、０．７５ｍＭのＩＰＴＧを用いて１のＯＤ_６００でタンパク質生成を誘発し、３０℃で１６時間にわたって成長させた。マイクロフルイダイザーを使用して、５０ｍＭのリン酸ナトリウムｐＨ７．５、３５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのイミダゾール、１０％グリセロール、１ｍＭのＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤に、細菌を溶解した。融合基質を、Ｎｉ－ＮＴＡ親和性クロマトグラフィーによって精製し、続いて、５０ｍＭのリン酸ナトリウムｐＨ７．５、３５０ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴおよび１０％グリセロール中でゲル濾過クロマトグラフィーを行った。リポイル化のために、融合基質を、ＬｐｌＡとともに１０：１（基質：ＬｐｌＡ）比にて、２０ｍＭのリン酸ナトリウムｐＨ７．４、６ｍＭのＭｇＣｌ_２、４ｍＭのＡＴＰ、２ｍＭのＤＴＴ、３ｍＭのＤＬ－６，８－チオクト酸中、３７℃でインキュベートした。アジレント１２９０ ＵＰＬＣと連結されたアジレント６５３０ Ｑ－ＴＯＦを使用して、反応をモニターした。最終的なリポイル化した融合基質を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、３５０ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、１０％グリセロール中、ゲル濾過クロマトグラフィーによって精製した。

【0244】

インビトロＦＲＥＴ
ＢＣＫＤＫ活性は、上述した通りのＨＩＳタグ付き融合ＢＣＫＤＨＥ１α－Ｅ２基質タンパク質のリン酸化によってモニターし、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイシステムを使用して検出した。化合物を３８４ウェルプレートにスポットし、平板培養した化合物に、精製したヒトＢＣＫＤＫタンパク質を添加した。インキュベーション後、ＬＢＤ－リンカー－Ｅ１リン酸化配列を、１５μＭのＡＴＰの存在下で添加した。反応をＥＤＴＡで終了させた。リン酸化基質を、ウサギ抗Ｅ１ホスホＳｅｒ２９３抗体（Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ－Ａ３０４－６７２Ａ）の添加によって認識し、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、抗ＨＩＳドナー分子（ユーロピウム；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ－ＡＤ０２０５、ＡＤ０１１０、ＡＤ０１１１）および抗ウサギアクセプター分子（ユーライト；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ－ＴＲＦ５０２Ｄ、ＴＲＦ５０２Ｍ、ＴＲＦ５０２Ｒ）の添加によって発生させた。リン酸化Ｅ１の認識は、ドナーおよびアクセプター分子を近接させ、３２０ｎｍにおける励起は、ユーロピウムドナーからユーライトアクセプター色素へのエネルギー移動を引き起こし、これが今度は、６６５ｎｍにおいて光を産生した。シグナル強度は、ＢＣＫＤＫ媒介性基質リン酸化のレベルに比例していた。反応を、ＤＭＳＯでゼロパーセントの効果および６００μＭの、公知のＢＣＫＤＫ阻害剤であるラディシコールで１００パーセントの効果に正規化した。ＩＣ_５０曲線は、ＡＢＡＳＥソフトウェア（ＩＤＢＳ、Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ）を使用して産生した。

【0245】

ホスホＢＣＫＤＨＡアルファＬＩＳＡ
アッセイを行う前に、ＣｈｒｏｍａＬｉｎｋ（商標）ワンショット抗体ビオチン化キットＢ－９００７－００９Ｋを使用してＢＣＫＤＨ抗体（Ｂｅｔｈｙｌ Ａ３０３－７９０Ａ）をビオチン化し、ホスホＳｅｒ２９３ ＢＣＫＤＨＡ抗体（Ｂｅｔｈｙｌ Ａ３０４－６７２Ａ）をアルファＬＩＳＡアクセプタービーズに直接コンジュゲートした（カスタムコンジュゲーションは、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＬａｎｃｅ／Ｄｅｌｆｉａ Ｃｕｓｔｏｍ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡによって実施した）。ヒト骨格筋細胞（Ｇｉｂｃｏ Ａ１１４４０）を、３８４ウェルプレート中、７５００生細胞／ウェルの密度で平板培養し、培地補足物およびニワトリ胚抽出物を含有する骨格筋成長培地（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ Ｃ－２３０６０およびＣ－２３１６０、ＭＰ９２８５０１４５）中で成長させた。終夜インキュベーション後、培地を除去し、アッセイ培地（ＰＢＳ中で１０倍希釈した成長培地）中のＢＣＫＤＫ阻害剤を添加した。６０分後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、２ｎＭのビオチン化全ＢＣＫＤＨ抗体を含有する１０μＬの緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ９８０３番）中で溶解させた。試料を６０分間にわたってインキュベートし、１×アルファ緩衝液中のホスホ－Ｓ２９３ ＢＣＫＤＨ抗体にコンジュゲートされた５μＬのアルファＬＩＳＡアクセプタービーズを添加した。６０分間のインキュベーション後、１×アルファ緩衝液中の５μＬのストレプトアビジンドナービーズ（４０μｇ／μＬ）ビーズを、光から保護しながら添加した。Ｓ２９３ ＢＣＫＤＨのリン酸化を意味する、ホスホおよび全ＢＣＫＤＨ抗体が近接内である場合には、蛍光を放出した。蛍光をエンビジョンプレートリーダーでモニターした。ゼロパーセントの効果をＤＭＳＯ処理から決定し、最大効果をＢＣＫＤＫ阻害剤ＢＴ２と比べて評価した。ＩＣ_５０曲線は、アクティビティベースソフトウェア（ＩＤＢＳ、Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ）を使用して産生した。

【0246】

表２では、上述のアッセイに従う以下の実施例について、アッセイデータ（ＩＣ_５０Ｓ）が提示される（試験した反復の数（数）に基づき、幾何平均として２つの（２）有効数字に対して）。

【0247】

【表2-1】

【0248】

【表2-2】

【0249】

糖尿病動物モデル
６０％高脂肪食を給餌したマウス（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ １２４９２）に、実施例１を１日間にわたってＰＯ投薬し、終夜絶食させ、アルファトラック血糖測定器で血中グルコースを測定した。翌朝、動物に再度実施例１をＰＯ投薬し、１時間後、直ちにアルファトラック血糖測定器（Ｚｏｅｔｉｓ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）を使用して再度血中グルコースを測定して、空腹時グルコースレベルを評価した後、１ｇ／ｋｇのデキストロースを経口強制飼養した。血中グルコースを、強制飼養の１５、３０、６０および１２０分後に測定し、データをプロットし、グラフパッドプリズム８．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して曲線下面積として分析した。血液を、０、１５および３０分時点で同時にＥＤＴＡ管に収集し、１０Ｋ ＲＰＭで１０分間にわたって沈降させた。ビヒクルまたは実施例１を上記の通りに投薬した動物について、平均±ＳＥＭ空腹時血漿グルコースレベルは、２３７±５（ビヒクル、ｎ＝１８）、２３０±８（２０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１８）、２２１±４（６０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝４０）、２０６±５ｍｇ／ｄＬ（１８０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１９）であった。ビヒクル処置群のパーセントとしての耐糖能試験についての曲線下面積は、１００．０±３（ビヒクル、ｎ＝２９）、１００±４（２０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１８）、８７±２（６０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３０）、７８±２（１８０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１６）であった。

【0250】

心不全ラットモデル
ダール食塩感受性雄ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ株ＳＳ／ＪｒＨｓｄＭｃｗｉＣｒｌ）に、対照食または６％高食塩食（ｉＤ０３１２１７０１－６％ＮａＣｌを添加したＡＩＮ－７６ａげっ歯類食）を合計２１週間にわたって給餌した。５週目に、高食塩食給餌ラットに、１００ｍｇ／ｋｇのＢＴ２またはビヒクルを、１日１回、研究の最後の１６週間にわたって、ＰＯ投薬した。心エコー検査を１８週目に実施した（心筋性能指数（ＭＰＩ）：対照食０．５６７±０．０３４、高食塩＋ビヒクル０．８１０±０．０３９、高食塩＋ＢＴ２ ０．６６０±０．０３０；等容性弛緩時間（ＩＶＲＴ）：対照食２３．１５４±０．６０ｍｓ、高食塩＋ビヒクル３６．５０７±２．２０ｍｓ、高食塩＋ＢＴ２ ３１．６０５±１．７８ｍｓ；拡張期心室中隔厚（ＩＶＤｄ）：対照２．０３±０．０８８ｍｍ、高食塩＋ビヒクル２．８７７±０．１１０ｍｍ、高食塩＋ＢＴ２ ２．４８９±０．０８９ｍｍ）。ＮＴ－ｐｒｏ－ＢＮＰ（ＭＳＤ Ｋ１５３ＪＫＤ；対照２９４．９±２６．０４ｐｇ／ｍＬ、高食塩＋ビヒクル１００３．０±２００．８ｐｇ／ｍＬ、高食塩＋ＢＴ２ ５０３．４±８４．９６ｐｇ／ｍＬ）、およびｐｒｏＡＮＰ（ＭＳＤ Ｋ１５３ＭＢＤ；対照３３．５０±５．４ｎｇ／ｍＬ、高食塩６５．１９±８．３ｎｇ／ｍＬ、高食塩＋ＢＴ２ ３８．８１±７．０ｎｇ／ｍＬ）レベルを、血漿中、ＭＳＤアッセイを使用して、終了時点で測定した。安楽死の際に心臓重量を測定し、脛骨の長さに対して正規化した（心臓／脛骨対照０．０３３±０．００１ｇ／ｍｍ；高食塩＋ビヒクル０．０４２±０．００１ｇ／ｍｍ、高食塩＋ＢＴ２ ０．０３８±０．００１ｇ／ｍｍ）。

【0251】

心不全マウスモデル
雄成体マウス（８～１６週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ株Ｃ５７ＢＬ６／ＮＣｒｌ）を横大動脈狭窄に使用した。手術の１週間前、動物にＢＴ２（４０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを投薬した。手術当日、動物に麻酔をかけ、胸腔を開き、大動脈弁領域を清潔にし、絹縫合糸を横大動脈の周囲に配置した。疑似マウスは縛らなかったが、ＴＡＣマウスでは、縫合糸を針に巻き付けて縛った。マウスを回復させ、ＢＴ２（４０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルのいずれかを１日１回経口的に投薬した。心エコー検査を連続的に実施した。安楽死の際に心臓重量および肺重量を測定した。ＢＴ２について取得されたデータは、Ｓｕｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１６年５月２４日；１３３（２１）：２０３８～４９．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮＡＨＡ．１１５．０２０２２６において報告されている。

【0252】

粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折分析を、実施例１の化合物について、Ｃｕ放射線源が装備されたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ４エンデバー回折計を使用して行った。発散スリットを０．６ｍｍに設定し、一方、二次光学系は可変スリットを使用した。回折される放射線をＰＳＤ－リンクスアイ検出器によって検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、０．０２０度のステップ幅および０．３秒のステップ時間を使用し、３．０から４０．０度２シータまでのＣｕ波長で、シータ－２シータゴニオメーターに収集した。試料は、それらをシリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れ、収集中に回転させることによって調製した。

【0253】

実施例２の化合物の粉末Ｘ線回折分析には、Ｃｕ放射線源が装備されたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８エンデバー回折計を使用した。発散スリットを、３ｍｍ連続照明に設定した。回折される放射線を、電動スリット付きのリンクスアイＥＸ検出器によって検出した。一次および二次いずれも２．５ソーラースリットを装着していた。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、３．０から４０．０度２シータまでのＣｕ Ｋ－アルファ（平均）波長でのロックドカップル走査（ｌｏｃｋｅｄ ｃｏｕｐｌｅ ｓｃａｎ）で、１ステップ当たり０．５秒の走査スピードを使用し０．０２度の増分で、シータ－シータゴニオメーターに収集した。試料は、シリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れることによって調製した。

【0254】

データは実施例１および２についての両方の機器からＢｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析はＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって実施した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおけるピーク検索アルゴリズムを使用して、１の閾値を持つ選択されたピークを使用して、予備的なピーク割り当てを行った。妥当性を確実にするために、調整を手動で行い、自動割り当ての出力を視覚的に確認し、ピーク位置をピーク最大値に調整した。３％以上の相対強度を持つピークを概して選択した。分離されなかったまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＵＳＰにおいて述べられているＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的な誤差は、最大０．２°２－シータである（ＵＳＰ－９４１）。図１および２は、実施例１の結晶形態１および実施例２の結晶形態１の特徴的なＸ線粉末回折パターンをそれぞれ示す。これらの図からのＰＸＲＤデータを、さらに後述する。

【0255】

【表3】

【0256】

【表4】

【0257】

【表5】

【0258】

本出願全体を通して、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、あらゆる目的のための参照によりその全体が本出願に組み込まれる。

【0259】

本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明において種々の修正および変形が為され得ることが、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書において開示される発明の実践から、当業者に明らかであろう。本明細書および例は、例示的なものにすぎないとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、下記の特許請求の範囲によって指し示されることが意図されている。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】