特表 2022-540051 身体の皮膚を通して薬剤を送達するための方法およびシステム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-14

(54)【発明の名称】身体の皮膚を通して薬剤を送達するための方法およびシステム

(51)【国際特許分類】

   A61M 37/00 20060101AFI20220907BHJP

   A61K 47/46 20060101ALI20220907BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20220907BHJP

【ＦＩ】

A61M37/00

A61K47/46

A61K9/70 401

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021577610

(86)(22)【出願日】2020-06-24

(85)【翻訳文提出日】2022-02-25

(86)【国際出願番号】 US2020039433

(87)【国際公開番号】W WO2020264030

(87)【国際公開日】2020-12-30

(31)【優先権主張番号】62/868,652

(32)【優先日】2019-06-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＪＡＶＡ

２．ＪＡＶＡＳＣＲＩＰＴ

(71)【出願人】

【識別番号】519337536

【氏名又は名称】パスポート テクノロジーズ、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰａｓｓＰｏｒｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．

【住所又は居所原語表記】５５８０ Ｍｏｒｅｈｏｕｓｅ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ １２０，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９２１２１，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ

(74)【代理人】

【識別番号】100114890

【弁理士】

【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト

(74)【代理人】

【識別番号】100098501

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 拓

(74)【代理人】

【識別番号】100116403

【弁理士】

【氏名又は名称】前川 純一

(74)【代理人】

【識別番号】100134315

【弁理士】

【氏名又は名称】永島 秀郎

(74)【代理人】

【識別番号】100162880

【弁理士】

【氏名又は名称】上島 類

(72)【発明者】

【氏名】安達 博敏

(72)【発明者】

【氏名】ウロス カスカク

(72)【発明者】

【氏名】ショウヘイ ホリエ

(72)【発明者】

【氏名】ジョー フゥア

(72)【発明者】

【氏名】アルジュン シン ブンガル

【テーマコード（参考）】

4C076

4C267

【Ｆターム（参考）】

4C076AA77

4C076AA94

4C076AA99

4C076BB31

4C076CC06

4C076CC21

4C076CC50

4C076DD67

4C076EE56A

4C076FF31

4C076FF32

4C076FF68

4C267AA72

4C267BB05

4C267BB23

4C267BB42

4C267BB70

4C267CC01

4C267EE08

4C267GG16

4C267GG21

4C267HH19

(57)【要約】

少なくとも１種の浸透性物質を、対象の組織膜内に送達するための経皮浸透性物質送達システムは、穿孔領域に配設され、熱エネルギを組織膜内に送達して、複数の微細孔を形成するように構成された複数のフィラメントを有するフィラメントアレイと、このフィラメントアレイに電気的に接続されており、微細孔領域に複数の微細孔を形成するために、電気エネルギをフィラメントに供給するように構成されたアプリケータと、微細孔領域に適用され、少なくとも１種の浸透性物質を放出可能に含有するように構成されたパッチとを備える。治療方法は、経皮浸透性物質送達システムを使用して、浸透性物質の投与を必要とする対象に、薬剤の形態で浸透性物質を投与することを含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１種の浸透性物質を、対象の組織膜内に送達するための経皮浸透性物質送達システムであって、
ａ）上側基板表面を有し、穿孔領域を画定し、前記穿孔領域に配設された複数のフィラメントを有するフィラメントアレイを備え、各フィラメントが前記組織膜に直接に接触することにより熱エネルギを伝導によって送達して、前記穿孔領域の１％～２０％の範囲にある前記組織膜の微細孔領域に複数の微細孔を形成可能である基板と、
ｂ）前記フィラメントアレイに電気的に接続されており、前記フィラメントを加熱することにより、前記組織膜の前記微細孔領域に前記複数の微細孔を形成するために、前記フィラメントに制御された量の電気エネルギを供給するように構成されたアプリケータと、
ｃ）前記微細孔領域上に適用され、少なくとも１種の浸透性物質を放出可能に含有するように構成されており、１０ｍｇ／ｃｍ^２未満の保水能力を有するマトリクスおよび前記マトリクス中に分散された少なくとも１種の浸透性物質を含むパッチと、
を備える、システム。

【請求項2】

前記フィラメントを熱することにより前記複数の微細孔を形成するための所定の電気エネルギが、０．００６７μＪ／μｍ^３～０．０４００μＪ／μｍ^３の範囲にある、請求項１記載のシステム。

【請求項3】

前記微細孔領域が、前記穿孔領域の１．２５％～１０％の範囲にある、請求項１または２記載のシステム。

【請求項4】

前記複数の微細孔の累積体積が、０．０５ｍｍ^３／ｃｍ^２～０．３５ｍｍ^３／ｃｍ^２の範囲にある、請求項１から３までのいずれか１項記載のシステム。

【請求項5】

前記浸透性物質が、長時間作用型薬剤である、請求項１から３までのいずれか１項記載のシステム。

【請求項6】

前記長時間作用型薬剤が、ＧＬＰ－１アンタゴニスト、Ｆｃタンパク質、抗体、または半減期が延長されているその誘導体である、請求項５記載のシステム。

【請求項7】

前記長時間作用が、２４時間を超えて作用する、請求項５記載のシステム。

【請求項8】

前記長時間作用型薬剤が、１～７日間作用する、請求項５記載のシステム。

【請求項9】

前記長時間作用型薬剤が、７日間を超えて作用する、請求項５記載のシステム。

【請求項10】

前記パッチが、２４時間を超えて前記浸透性物質を放出するように構成されている、請求項１記載のシステム。

【請求項11】

前記システムが、少なくとも部分的な接着剤を有するバッキング層をさらに備える、請求項１から１０までのいずれか１項記載のシステム。

【請求項12】

前記フィラメントが、銅製の導電層と、その下方にあるステンレス鋼製の抵抗層とを備える、請求項１から１１までのいずれか１項記載のシステム。

【請求項13】

前記アプリケータが、２ｍＪ／フィラメント～１２ｍＪ／フィラメントの範囲、好ましくは２ｍＪ／フィラメント～８ｍＪ／フィラメントの範囲、より好ましくは３ｍＪ／フィラメント～６ｍＪ／フィラメントの範囲にある前記所定の電気エネルギを、前記フィラメントに供給するように構成されている、請求項１から１２までのいずれか１項記載のシステム。

【請求項14】

前記アプリケータが、２ｍｓ～１６ｍｓの範囲、好ましくは２ｍｓ～１２ｍｓの範囲にある時間にわたって、前記所定の電気エネルギを前記フィラメントに供給するように構成されている、請求項１から１３までのいずれか１項記載のシステム。

【請求項15】

前記微細孔領域内に前記複数の微細孔が、約２０個／ｃｍ^２～約５００個／ｃｍ^２、好ましくは約５０個／ｃｍ^２～約４００個／ｃｍ^２で存在する、請求項１から１４までのいずれか１項記載のシステム。

【請求項16】

前記複数の微細孔の累積深さが、約２５００μｍ／ｃｍ^２～約３００００μｍ／ｃｍ^２の範囲にある、請求項１から１５までのいずれか１項記載のシステム。

【請求項17】

前記マトリクスが、少なくとも１種の繊維を含む、請求項１から１６までのいずれか１項記載のシステム。

【請求項18】

前記マトリクスが積層材料を含み、前記積層材料が前記繊維およびフィルムを含む、請求項１７記載のシステム。

【請求項19】

前記繊維が、３００μｍ未満、好ましくは２００μｍ未満の厚さを有する、請求項１７または１８記載のシステム。

【請求項20】

前記マトリクス中の前記繊維の面積当たり重量が、約１００ｇ／ｍ^２未満、好ましくは、２０ｇ／ｍ^２未満である、請求項１７から１９までのいずれか１項記載のシステム。

【請求項21】

前記繊維が、不織繊維である、請求項１７から２０までのいずれか１項記載のシステム。

【請求項22】

前記浸透性物質が、前記マトリクス中に、約０．０１ｍｇ／ｃｍ^２～約２０ｍｇ／ｃｍ^２の範囲の量で分散されている、請求項１から２１までのいずれか１項記載のシステム。

【請求項23】

前記浸透性物質が、低分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドまたはこれらの組み合わせである、請求項１から２２までのいずれか１項記載のシステム。

【請求項24】

少なくとも１種の浸透性物質を、対象の組織膜内に送達するための経皮浸透性物質送達システムであって、
ａ）上側基板表面を有し、穿孔領域を画定し、前記穿孔領域に配設された複数のフィラメントを有するフィラメントアレイを備え、各フィラメントが前記組織膜に直接に接触することにより熱エネルギを伝導によって送達して、前記組織膜の微細孔領域に複数の微細孔を形成可能である基板と、
ｂ）前記フィラメントアレイに電気的に接続されており、前記フィラメントを加熱することにより、前記組織膜の前記微細孔領域に前記複数の微細孔を形成するために、前記フィラメントに制御された電気エネルギを供給するように構成されたアプリケータと、
を備え、
前記フィラメントを加熱することにより前記複数の微細孔を形成するための前記制御された電気エネルギが、０．００６７μＪ／μｍ^３～０．０４００μＪ／μｍ^３の範囲にある、
システム。

【請求項25】

治療を必要とする対象を治療する方法であって、
選択された薬剤による治療を必要とする状態を有する対象を識別するステップと、
請求項１から２４までのいずれか１項記載の経皮浸透性物質送達システムのアプリケータを前記対象に適用することにより、前記対象の皮膚に複数の微細孔を開けるステップと、
請求項１から２４までのいずれか１項記載の経皮浸透性物質送達システムのパッチを前記対象の皮膚に前記微細孔を覆うように一定期間適用するステップと、
を含み、
前記パッチの前記マトリクス中に分散された前記浸透性物質は、前記選択された薬剤を含み、
前記期間は、前記複数の微細孔を通して前記選択された薬剤の治療有効量を送達するように選択される、
方法。

【請求項26】

選択された薬剤を送達するための、請求項１から２４までのいずれか１項記載の経皮浸透性物質送達システムの使用であって、
対象は、前記選択された薬剤の治療を必要とすると識別されており、前記経皮浸透性物質送達システムは、前記対象の前記皮膚に複数の微細孔を開き、前記パッチは、前記対象の皮膚に、前記微細孔を覆うように一定期間適用され、前記浸透性物質は、前記選択された薬剤を含む前記パッチの前記マトリクス中に分散されている、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

経皮パッチを、薬剤放出の維持および身体への薬剤または化合物の送達の制御に使用することができる。経皮パッチは、典型的には、活性浸透性物質、例えば薬剤を含有するリザーバを備える。パッチは、一般的には身体の皮膚に取り付けられ、したがって、薬剤または化合物は皮膚を通過しなければならない。したがって、皮膚の角質層は、身体への薬剤または化合物の輸送に対する障壁を提供しまたは障壁として作用する。

【0002】

本開示は、皮膚を介した薬剤または他の化合物の送達に関する。より具体的には、本開示は、経皮パッチからの輸送を改善するために、皮膚を通した薬剤または化合物の送達を増強することに関する。

【0003】

発明の背景
経皮パッチは、薬剤または化合物の分子を、リザーバ、例えばポリマーマトリクス系から身体の皮膚を通して身体内に送達する。しかしながら、皮膚の種々の層は分子の送達に対する障壁として作用することがあり、これにより、分子の分子量（例えば、５００Ｄａ超の分子量）に対し、薬剤送達についての制限が生じる場合がある。また、皮膚は、このような受動的経皮薬剤送達システムのための最適な疎水性にも制限を生じさせる。

【0004】

より大きな分子量を輸送するための経皮パッチの能力を改善する最小侵襲性技術およびプロセスが存在する。例えば、経皮パッチおよび／または皮膚に埋め込まれたマイクロニードルおよび／または皮膚における微細孔は、薬剤輸送を改善し、かつ／または経皮パッチと身体との間で皮膚を通して輸送される分子の分子量を大きくすることに役立つ。このため、このような技術により、大きな分子の送達が改善され、経皮パッチの薬剤送達プロファイルが修正される。

【0005】

しかしながら、これらの技術では、経皮パッチから皮膚を通して身体に薬剤を送達するために、依然として制限が生じる場合がある。例えば、マイクロニードル技術と併せて使用される経皮パッチは、経皮パッチの一般的に望ましい特徴である制御された送達および／または薬剤負荷量に制限を有しうる。このため、経皮パッチと微細穿孔技術との使用が一般的に好ましく、このような組み合わせにより、マイクロニードル技術よりも柔軟な薬剤送達が提供される。

【0006】

熱、無線周波数（ＲＦ）およびレーザーによる微細穿孔技術が存在する。しかしながら、既存のシステムおよび方法は、皮膚を介して経皮パッチと身体との間で輸送される薬剤のための最適な特徴および／またはパラメータを有する微細孔を利用せずかつ／または形成しない。代わりに、当該システムでは、このような微細孔により薬剤送達が改善されることは知られているものの、高分子を含む薬剤の送達に最適な微細孔をどのように形成するかが知られておらずかつ／または理解されておらず、単に皮膚に微細孔を形成しているのみの場合がある。このため、高分子を含む薬剤の送達を改善する微細孔の形成にとって良好なシステムおよび方法が望まれている。幾つかの実施形態では、微細孔は、微細穿孔、熱切除またはフラッシュ蒸発を使用して形成され、生体膜または組織（例えば、皮膚）内の微細経路により、身体への薬剤または化合物の輸送を増強することができる。

【0007】

発明の概要
本明細書に開示する方法および装置またはデバイスは、それぞれ幾つかの態様を有し、そのうちの１つだけがその望ましい属性を単独で担うわけではない。本開示の範囲を限定することなく、例えば以下の特許請求の範囲により表されるように、そのより顕著な特徴をここで簡潔に論じるものとする。この論を検討した後、特に「詳細な説明」と題されたセクションを読んだ後、記載した特徴がデータ認証サービスを含む利点をどのように提供するかが理解されるであろう。

【0008】

１つの革新は、少なくとも１種の浸透性物質を、対象の組織膜内に送達するための経皮浸透性物質送達システムである。この経皮浸透性物質送達システムは、（ａ）上側基板表面を有し、穿孔領域を画定し、穿孔領域に配設された複数のフィラメントを有するフィラメントアレイを備え、各フィラメントが組織膜に直接に接触することにより熱エネルギを伝導によって送達して、穿孔領域の１％～２０％の範囲にある組織膜の微細孔領域に複数の微細孔を形成可能である基板と、（ｂ）フィラメントアレイに電気的に接続されており、フィラメントを加熱することにより、組織膜の微細孔領域に複数の微細孔を形成するために、フィラメントに制御された量の電気エネルギを供給するように構成されたアプリケータと、（ｃ）微細孔領域上に適用され、少なくとも１種の浸透性物質を放出可能に含有するように構成されており、１０ｍｇ／ｃｍ^２未満の保水能力を有するマトリクスおよびマトリクス中に分散された少なくとも１種の浸透性物質を含むパッチとを備える。

【0009】

本明細書に開示された経皮浸透性物質送達システムの種々の実施形態は、この段落の特徴または本明細書に開示された他の特徴の１つ、全てまたは任意の組み合わせを含むことができる。フィラメントを熱することにより複数の微細孔を形成するための所定の電気エネルギは、０．００６７μＪ／μｍ^３～０．０４００μＪ／μｍ^３の範囲にあることができる。微細孔領域は、穿孔領域の１．２５％～１０％の範囲にあることができる。複数の微細孔の累積体積は、０．０５ｍｍ^３／ｃｍ^２～０．３５ｍｍ^３／ｃｍ^２の範囲にあることができる。浸透性物質は、長時間作用型薬剤であることができる。長時間作用型薬剤は、ＧＬＰ－１アンタゴニスト、Ｆｃタンパク質、抗体または半減期が延長されているその誘導体であることができる。幾つかの実施形態では、長時間作用型薬剤は、２４時間を超えて作用する。幾つかの実施形態では、長時間作用型薬剤は、１～７日間作用することができる。幾つかの実施形態では、長時間作用型薬剤は、７日間を超えて作用する。パッチは、２４時間を超えて浸透性物質を放出するように構成されていることができる。このシステムは、少なくとも部分的な接着剤を有するバッキング層を含むことができる。フィラメントは、銅の導電層と、下にあるステンレス鋼の抵抗層とを含むことができる。アプリケータは、２ｍＪ／フィラメント～１２ｍＪ／フィラメントの範囲、好ましくは、２ｍＪ／フィラメント～８ｍＪ／フィラメントの範囲、より好ましくは、３ｍＪ／フィラメント～６ｍＪ／フィラメントの範囲にある所定の電気エネルギを、フィラメントに供給するように構成されていることができる。アプリケータは、２ｍｓ～１６ｍｓの範囲、好ましくは、２ｍｓ～１２ｍｓの範囲にある時間、所定の電気エネルギをフィラメントに供給するように構成されていることができる。微細孔領域内に複数の微細孔は、約２０個／ｃｍ^２～約５００個／ｃｍ^２、好ましくは、約５０個／ｃｍ^２～約４００個／ｃｍ^２で存在する。複数の微細孔の累積深さは、約２５００μｍ／ｃｍ^２～約３００００μｍ／ｃｍ^２の範囲にあることができる。マトリクスは、少なくとも１種の繊維を含む。マトリクスは、積層材料を含むことができ、積層材料は、繊維およびフィルムを含む。繊維は、３００μｍ未満、好ましくは、２００μｍ未満の厚さを有することができる。マトリクス中の繊維の面積当たり重量は、約１００ｇ／ｍ^２未満、好ましくは２０ｇ／ｍ^２未満であることができる。繊維は、不織繊維であることができる。浸透性物質は、マトリクス中に、約０．０１ｍｇ／ｃｍ^２～約２０ｍｇ／ｃｍ^２の範囲の量で分散されていることができる。種々の実施形態では、浸透性物質は、低分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドまたはこれらの組み合わせである。

【0010】

別の革新は、少なくとも１種の浸透性物質を、対象の組織膜内に送達するための経皮浸透性物質送達システムであって、上側基板表面を有し、穿孔領域を画定し、穿孔領域に配設された複数のフィラメントを有するフィラメントアレイを備え、各フィラメントが組織膜に直接に接触することにより熱エネルギを伝導によって送達して、組織膜の微細孔領域に複数の微細孔を形成可能である基板と、フィラメントアレイに電気的に接続されており、フィラメントを加熱することにより、組織膜の微細孔領域に複数の微細孔を形成するために、フィラメントに制御された電気エネルギを供給するように構成されたアプリケータとを含む。フィラメントを加熱することにより複数の微細孔を形成するための制御された電気エネルギは、０．００６７μＪ／μｍ^３～０．０４００μＪ／μｍ^３の範囲にある。幾つかの実現形態では、制御された電気エネルギは、所定量である。幾つかの実施形態では、制御された電気エネルギは、少なくとも部分的に測定された情報に基づいている。

【0011】

別の革新は、治療を必要とする対象を治療する方法を含む。この方法は、選択された薬剤による治療を必要とする状態を有する対象を識別することと、本明細書に開示された経皮浸透性物質送達システムのいずれかのアプリケータを対象に適用することにより、対象の皮膚に複数の微細孔を開けることと、本明細書に開示された経皮浸透性物質送達システムのパッチを対象の皮膚に微細孔を覆うように一定期間適用することとを含み、パッチのマトリクス中に分散された浸透性物質は、選択された薬剤を含む。この期間を、複数の微細孔を通して選択された薬剤の治療有効量を送達するように選択することができる。

【0012】

これらの図面および本明細書における関連する説明は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されるものであり、限定を意図するものではない。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】微細穿孔薬剤送達システム（例えば、米国特許第８１１６８６０号明細書の微細穿孔薬剤送達システム１０）の制御ユニット１１０の機能ブロック図である。

【図2A】微細穿孔薬剤送達システムのフィラメントアレイ１０４のフィラメント２００の斜視図である。

【図2B】断面２０８および電流方向２１０を示す図２Ａのフィラメント２００の斜視図である。

【図3A】図２Ａおよび図２Ｂの複数のフィラメント２００を備える微細穿孔薬剤送達システムの代表的なフィラメントアレイ１０４の上面図である。

【図3B】１つ以上のフィラメント破損３０２および３０４を受けている図３Ａのフィラメントアレイ１０４の上面図である。

【図4】微細穿孔薬剤送達システムのフィラメントアレイに、パルスを介して送達されるエネルギに対するＴＥＷＬの関係を示すパルスプロファイルを示すグラフ４００および約４００の経路を形成した高出力アプリケータ（ＨＰＡ）について、送達されるエネルギ対ＴＥＷＬの関係を示すグラフ４５０である。

【図5】フィラメント当たり所定のエネルギについてのパルス長の関数としてのパルスＴＥＷＬを示すグラフ５００である。

【図6】総経路深さの関数としてのＴＥＷＬを示すグラフ６００、総経路面積の関数としてのＴＥＷＬを示すグラフ６４０および総経路体積の関数としてのＴＥＷＬを示すグラフ６８０である。

【図7】経皮パッチ１０２の上面斜視図を示す。

【図8】ショ糖含量対パッチ１０２から抽出された滲出物量を示すグラフ８００および異なるアプリケータ条件下で比較されたショ糖の２つのパッチ製剤の滲出物抽出量を示すグラフ８４０である。

【図9】保水材料の面密度が保水材料のＷＨＣにどのように影響を及ぼすかを示すグラフ９００および保水材料の厚さが保水材料のＷＨＣにどのように影響を及ぼすかを示すグラフ９４０である。

【図10】表１および表２の微細穿孔パラメータおよびパッチ１０２パラメータの群１～３それぞれについての長時間作用型ペプチドの血中濃度の比較を示すグラフならびに群４～６それぞれについての長時間作用型ペプチドの経時的な身体内での濃度の比較を示すグラフを示す。

【図11】表４～表６の群１～５それぞれについての長時間作用型タンパク質の血中濃度の比較を示すグラフを示す。

【図12】表８～表１０の群１および群２それぞれについての長時間作用型タンパク質の血中濃度の比較を示すグラフを示す。

【図13】多糖類がパッチ１０２に適用される製剤のタイプである場合の無毛モルモットにおける血中濃度レベルの比較を示すグラフおよび上記のように、４ｍｓのパルスで生成された４００経路についての上記の多糖類についての平均プロファイルを示すグラフを示す。

【図14】異なるパッチパラメータを有する４つの群のパッチ１０２についての、ペプチドがパッチ１０２に適用される製剤のタイプである場合の無毛モルモットにおける血中濃度レベルの比較を示すグラフを示す。

【図15】ペプチドがパッチ１０２に適用される製剤のタイプである場合の無毛モルモットにおける血中濃度レベルの比較を示すグラフを示す。

【図16】ペプチド（例えば、リキシセナチド）がパッチ１０２に適用される製剤のタイプである場合の無毛モルモットにおける血中濃度レベルを示すグラフを示す。

【図17】ペプチド（例えば、テリパラチド）がパッチ１０２に適用される製剤のタイプである場合の無毛モルモットにおける血中濃度レベルを示すグラフを示す。

【図18】ペプチド（例えば、ソマトロピン）がパッチ１０２に適用される製剤のタイプである場合の無毛モルモットにおける血中濃度レベルの比較を示すグラフを示す。

【図19】表２０におけるパラメータに従ってラットに投与された７つの群のワクチンについての血清力価量を示す棒グラフ１９００を示す。

【図20】表２２におけるパラメータに従って投与された群１～１０のワクチンについてのマウスにおける抗体力価の総量を示す棒グラフ２０００および群１～１０についての身体内のＴｈ１細胞性抗体力価を示す棒グラフ２０２０を示す。

【図21】表２２におけるパラメータに従って投与された群１～６のワクチンについてのマウスにおける抗体力価の総量を示す棒グラフ２１００および群１～６についての身体内のＴｈ１体液性抗体力価を示す棒グラフ２１２０を示す。

【0014】

詳細な説明
特定の実施形態および例示を以下に開示するが、本発明の主題は、具体的に開示する実施形態を超えて、他の代替的な実施形態および／または使用ならびにその修正および等価物に及ぶ。このため、本願の範囲は、以下に記載する特定の実施形態のいずれによっても限定されない。例えば、本明細書に開示する任意の方法またはプロセスにおいて、方法またはプロセスの作動または動作を、任意の適切な順序で実行することができ、必ずしも任意の特定の開示の順序に限定されない。種々の動作を、特定の実施形態の理解の助けとなしうるように複数の別個の動作として順に説明したところがあるが、説明の順序は、これらの動作が順序に依存することを示唆していると解釈されるべきではない。さらに、本明細書に記載する構造、システムおよび／または装置を、統合されたコンポーネントとしてまたは別個のコンポーネントとして具現化することができる。種々の実施形態を比較する目的で、これらの実施形態の特定の態様および利点を説明する。必ずしもこのような態様または利点の全てが、任意の特定の実施形態により達成されるわけではない。このため、例えば、種々の実施形態は、本明細書で教示されまたは示唆されうるような他の態様または利点を必ずしも達成することなく、本明細書で教示する１つの利点または利点群を達成しまたは最適化するように実施可能である。

【0015】

以下の詳細な説明において、本開示の一部を成す添付の図面を参照する。詳細な説明、図面および特許請求の範囲に記載する例示的な実現形態は、限定を意味するものではない。本明細書で提示する主題の精神または範囲から逸脱することなく、他の実現形態を利用することができ、他の変更を行うことができる。本明細書で一般的に説明し、図面に示す本開示の態様は、広範な種々の構成で配置し、置換し、組み合わせ、設計することができ、その全てが明示的に企図されたものであって本開示の一部を成すことが容易に理解されるであろう。

【0016】

本明細書で使用する用語は、特定の実現形態を説明する目的のためのみのものであり、本開示の限定を意図するものではない。特定の数の特許請求の範囲の構成要素が意図される場合、このような意図は特許請求の範囲において明示的に列記され、当該列記がない場合、このような意図は存在しないことが理解されるであろう。例えば、本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特に断らない限り、複数形も含むことが意図される。本明細書で使用する場合、「および／または」なる用語は、関連する列記された項目のうちの１つ以上の任意の組み合わせおよび全ての組み合わせを含む。本明細書で使用する場合、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」なる用語は、記述された特徴、整数、ステップ、動作、構成要素および／またはコンポーネントの存在を指定するが、１つ以上の他の特徴、整数、ステップ、動作、構成要素、コンポーネントおよび／またはこれらの群の存在または追加を排除しないこともさらに理解されるであろう。構成要素のリストに続く場合、「～のうちの少なくとも１つ」などの表現は、構成要素のリスト全体を修飾し、リストの個々の構成要素を修飾するものではない。

【0017】

高効力薬剤（例えば、長時間作用型ペプチド、タンパク質およびオリゴヌクレオチド）は、一般的には、注射送達手段により投与される。他の送達方法では、注射より薬剤のより低い生物学的利用能および／またはより高い薬剤送達（例えば、速度、量など）の変動がもたらされる場合がある。このような変動により、薬剤のコストがより高くなりまたは安全性および／または有効性が低下する場合がある。

【0018】

注射の頻度および／または関連する患者のコストを最小限に抑えるために開発される長時間作用型製剤は、高い抗力および／または変動する効力を有することができる。このため、長時間作用型製剤は、一般的には、注射、例えばデポー製剤により投与される。このような注射は、典型的な注射より痛みを伴う場合がある。このような注射は、一般的な注射より大きな針を含む場合があるためである。一旦注入が行われると、（取り除くことができるパッチとは異なり）有害反応がある場合でも注入された材料を除去する手段がない。注射部位反応も起こる場合もある。このような注射は、より小さいサイズの針による注射よりコンプライアンスが低下する場合がある。このため、患者のコンプライアンスを改善するために、長時間作用型製剤のための無針および無痛の送達および／または投与手段が望ましい。また、無針および無痛の送達手段であっても、副作用のリスクを低下させるために、十分に制御されるべきである。

【0019】

微細穿孔（例えば、レーザー、ＲＦおよび／または加熱要素を使用する）は、細孔の数、パルス持続時間（細孔の質）および処理領域の変化に基づいて制御することができる。しかしながら、皮膚における変動（例えば、異なる患者間、患者の身体における異なる箇所間、患者の環境、患者の皮膚の特徴など）により、異なる状態または患者において、（実装される微細穿孔方法にかかわらず）微細孔形成に差異を生じる場合がある。このような差異により、微細穿孔の公知の方法と併せて経皮パッチを使用しても、無効で、一貫性がなく、安全でなく、かつ／または変動する薬剤送達がもたらされる場合がある。

【0020】

微細穿孔の一実施形態は、微細孔を形成するために、熱切除を利用する。本開示で提供する例示ではこのような熱切除による微細穿孔に焦点を当てている場合があるが、本明細書に記載するシステムおよび方法は、他の微細穿孔方法およびシステム（例えば、ＲＦ、レーザーなど）にも等しく適用される。

【0021】

皮膚の穿孔の間、皮膚は、金属フィラメントを通して皮膚内に電気エネルギを導入することにより高温にされた金属フィラメントを使用して切除される。皮膚へのエネルギの迅速な導入により、皮膚の外層の温度が急速に上昇し、皮膚の少なくとも一部が切除される。即時切除により、角質層（皮膚により保護された身体内への異物の侵入および体液の喪失を防止する皮膚の最も外側の保護層）が皮膚から除去されることが保証される。角質層の除去により、金属フィラメントを通して皮膚内に導入されるエネルギに比例する深さを有する開口（すなわち、細孔）が提供される。

【0022】

金属フィラメントを通して導入されるエネルギが十分に大きく、十分に迅速に送達される場合、角質層を切除することにより、表皮（水性であり、処方された活性医薬成分のためのコンジットとして作用することができる皮膚の層）が露出される。より多くのエネルギを皮膚内に導入することにより、より多くの表皮（すなわち、水分）が蒸発し、より深い細孔がもたらされる。より深い細孔により、処方された活性医薬品のより高い流動速度が促進されまたは提供され、これにより、皮膚を介して処方された活性医薬品の十分に望ましい供給または濃度が提供されるであろう。

【0023】

微細穿孔薬剤送達システムの基本的な構成は当業者に公知であり、このため、本明細書においてさらに詳述する必要はない。例えば、経皮透過性物質送達システムは、米国特許第８１１６８６０号明細書に記載されており、この特許は、特に、このような微細穿孔薬剤送達システムの種々の特徴を説明する目的で、参照により本明細書に組み込まれる。そこに記載されているように、米国特許第８１１６８６０号明細書の微細穿孔薬剤送達システム（当該文献では、参照符号「１０」を使用して言及されている）は、患者の皮膚内に１つ以上の経路または微細孔を形成するように構成されたフィラメントアレイ（当該文献では参照符号「７０」を使用して言及されている）と、少なくとも１種の製剤を含有する１つ以上の経皮パッチ（当該文献では参照符号「１００」を使用して言及されている）とを含む基本的機構を備える。このような基本的機構を備える他の類似の微細穿孔薬剤送達システムは、当業者に公知である。このような基本的機構を有する種々の微細穿孔薬剤送達システムは、当業者に公知であり、本明細書で提供された教示により導かれた当業者により使用されまたはこの使用に適合されうる。

【0024】

幾つかの実施形態では、微細穿孔装置を、１つ以上のフィラメントにより皮膚内に形成される経路（例えば、微細孔）の総面積と、経路を形成するために１つ以上のフィラメントに送達される総エネルギとにより規定することができる。幾つかの実施形態では、微細穿孔装置は、皮膚内の経路の総面積が皮膚１平方センチメートル（ｃｍ）当たり約１～２０％となるように、経路を形成する。幾つかの実施形態では、皮膚内の経路は、好ましくは、微細穿孔装置に露出された皮膚１平方センチメートル当たり、皮膚の約１．２５～１０％を含むことができる。幾つかの実施形態では、皮膚の１．２５～１０％／ｃｍ^２の割合により、一定の分子量または特定の範囲の分子量を有する製剤に効果的な薬剤送達が提供される。幾つかの実施形態では、１つ以上のフィラメントに送達される総エネルギは、皮膚の経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）値に基づいて、形成される経路の特性に相関する。

【0025】

幾つかの実施形態では、経路を形成するために１つ以上のフィラメントに送達されるエネルギは、０．００６７μＪ／μｍ^３～０．０４００μＪ／μｍ^３の範囲にあることができる。１つ以上のフィラメントに送達されるエネルギを、送達される一貫した経路を形成するのに十分なエネルギのために、２～１２ミリ秒（ｍｓ）のパルスで送達することができる。

【0026】

皮膚を通して、例えば、経皮パッチから薬剤を効率的かつ安全に送達する経路の特徴は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの実施形態とｉｎ ｖｉｖｏでの実施形態との間で変化しうる。が例えば、幾つかの実施形態では、１つ以上のフィラメントにより、２ｍＪ／フィラメント～１２ｍＪ／フィラメントのエネルギが、２ｍｓ～１６ｍｓのパルスの間、１つ以上のフィラメントに印加される場合、経路が形成される。幾つかの実施形態では、経路を形成するために１つ以上のフィラメントに印加されるエネルギは、２ｍＪ／フィラメント～８ｍＪ／フィラメントまたは３ｍＪ／フィラメント～６ｍＪ／フィラメントであり、パルスの持続時間は、２ｍｓ～１２ｍｓである。このような実施形態では、１つ以上のフィラメントは、ステンレス鋼を含むことができまたは実質的にステンレス鋼製であることができ、２ｍＪ／フィラメント～１２ｍＪ／フィラメントに対して３０００００μｍ^３の体積（Ｖ）（０．００６７μＪ／μｍ^３～０．０４００ｍＪ／μｍ^３）を有する。幾つかの実施形態では、フィラメントアレイに配置された１つ以上のフィラメントにより、生体膜（例えば、皮膚）１ｃｍ^２当たり２０～５００経路を形成することができる。この生体膜は、１つ以上のフィラメントに曝される。幾つかの実施形態では、フィラメントアレイに配置された１つ以上のフィラメントにより、皮膚１ｃｍ^２当たり５０～４００経路を形成することができる。この皮膚は、１つ以上のフィラメントに曝される。

【0027】

幾つかの実施形態では、１つ以上のフィラメントにより形成される全ての経路の累積（または合計）深さは、１つ以上のフィラメントに曝される皮膚１平方センチメートル当たり約２５００～３００００μｍである。幾つかの実施形態では、１つ以上のフィラメントにより形成される全ての経路の累積または合計体積は、皮膚１平方センチメートル当たり約０．０５～０．３５ｍｍ^３である。

【0028】

幾つかの実施形態では、経皮パッチは、微細穿孔装置により形成される経路と併せて、身体への製剤の最適な薬剤放出および拡散を増強する１つ以上の特性を有することができる。例えば、経皮パッチは、次の特徴、すなわち
・少なくとも繊維を含むポリマーマトリクス；
・不織繊維を含むポリマーマトリクス；
・フィルムと繊維との積層材料を含むポリマーマトリクス；
・２００μｍ未満または３００μｍ未満の厚さを有する繊維を含むポリマーマトリクス；
・２０ｇ／ｍ^２未満または１００ｇ／ｍ^２未満の繊維重量を含むポリマーマトリクス；
・約０．０１～２０ｍｇ／ｃｍ^２の重量を含む浸透性物質；および／または
・２０ｍｇ／ｃｍ^２未満の保水能力を含む浸透性物質、
のうちの１つ以上を含むことができる。

【0029】

本明細書に記載する微細穿孔装置および経皮パッチに対する改善により、微細穿孔薬剤送達システムが制御された様式で長時間作用型薬剤の送達を効果的かつ安全に提供することが可能となる。本明細書に記載する微細穿孔薬剤送達システムの実施形態は、改善された患者コンプライアンスおよび強化された薬剤送達能力を提供することができる。また、微細穿孔薬剤送達システムの実施形態は、制御されていない送達により引き起こされる有害作用のリスクの低減を提供することもでき、患者のための薬剤の開発条件およびコストを低減することもできる。また、微細穿孔薬剤送達システムの実施形態は、患者が選択した場所で、患者による対応する薬剤の無痛かつ無針の自己投与も可能にし、これは、コンプライアンスの改善およびコストの低減（医療専門家への訪問回数の低減）をもたらす。本明細書に記載する微細穿孔薬剤送達システムの実施形態は、個々の薬剤送達結果の変動がより少なく、広範な皮膚の種類、状態などを有する患者に使用することができる。微細穿孔薬剤送達システムの実施形態は、とりわけ、広範な各種の製剤、例えば、高効力薬剤、高分子量薬剤および生物学的製剤と共に機能させることができる。また、微細穿孔薬剤送達システムの実施形態は、効率的かつ制御された様式で（現在の経皮パッチと比較して）より高い利用率で薬剤の送達も可能にし、患者の身体における薬剤の生物学的利用能を改善する。

【0030】

図１は、微細穿孔薬剤送達システム（例えば、米国特許第８１１６８６０号明細書の微細穿孔薬剤送達システム１０）の制御ユニット１１０の機能ブロック図である。制御ユニット１１０は、本明細書に記載する種々の方法を実装し、微細穿孔薬剤送達システムの１つ以上のフィラメント（例えば、米国特許第８１１６８６０号明細書のフィラメントアレイ７０）に制御および電力を提供することができるハードウェアデバイスまたは回路の例である。幾つかの実現形態では、制御ユニット１１０は、図１に示された各コンポーネントを含まない。幾つかの実現形態では、制御ユニット１１０は、図１に示されていない追加のコンポーネントを含む。

【0031】

制御ユニット１１０は、制御ユニット１１０の動作を制御するプロセッサ１１２を含む。プロセッサ１１２を、中央処理装置（ＣＰＵ）またはハードウェアプロセッサとも称する場合がある。制御ユニットは、メモリユニット１１４をさらに含む。メモリユニット１１４は、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）およびランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）の両方を含むことができ、プロセッサ１１２に命令および／またはデータを提供することができ、プロセッサ１１２からの命令および／またはデータを記憶するためのリポジトリとして機能することができる。また、メモリユニット１１４の一部は、不揮発性ランダムアクセスメモリ（ＮＶＲＡＭ）も含むことができる。プロセッサ１１２は、典型的には、メモリユニット１１４内に記憶されたプログラム命令または受信された命令および／またはデータに基づいて、論理演算および算術演算を実行する。メモリユニット１１４内の命令は、本明細書に記載する方法を実施するために実行可能であってよい。さらに、以下に記載する特定の方法の使用が可能となるように、制御ユニット１１０は、メモリユニット１１４を利用して、微細穿孔薬剤送達システム内の他のコンポーネントに関する情報、例えば特定の設定値および／または微細穿孔薬剤送達システム内のコンポーネントについての動作特性を記憶することができる。ついで、制御ユニット１１０は、メモリユニット１１４に関連してプロセッサ１１２を利用して、記憶されたデータを分析し、微細穿孔薬剤送達システム内の１つ以上の他のコンポーネントについての種々のセット、カテゴリ、特性またはその他のものを決定し、かつ／または識別することができる。

【0032】

プロセッサ１１２は、１つ以上のプロセッサで実装される処理システムのコンポーネントを含んでよく、または当該コンポーネントであってもよい。１つ以上のプロセッサを、汎用マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、プログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ）、コントローラ、状態機械、ゲートロジック、別個のハードウェアコンポーネント、専用ハードウェア有限状態機械、または情報の計算もしくは他の操作を実行することができる任意の他の適切なエンティティの任意の組み合わせにより実装することができる。

【0033】

また、処理システムは、ソフトウェアを記憶するための非一時的機械可読媒体を含むことができる。ソフトウェアは、ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェア、マイクロコード、ハードウェア記述言語などと称されるかどうかにかかわらず、任意のタイプの命令を意味するように広く解釈されるべきである。命令は、コード（例えば、ソースコードフォーマット、バイナリコードフォーマット、実行可能コードフォーマット、または任意の他の適切なフォーマットのコード）を含むことができる。命令は、１つ以上のプロセッサにより実行される際に、本明細書に記載する種々の機能を処理システムに実行させるためのものである。プロセッサ１１２は、動作およびデータ通信を制御するためのパケットを生成するためのパケット生成器をさらに備えることができる。

【0034】

制御ユニット１１０は、ネットワークコンポーネント、例えば、制御ユニット１１０と遠隔地または遠隔デバイスとの間でデータの送受信を可能にする送信器１１６および受信器１１８を含むことができる。送信器１１６および受信器１１８を、トランシーバまたはネットワークインタフェース１２０に組み込むことができる。ネットワークインタフェース１２０（および／または送信器１１６および受信器１１８）は、無線または有線の通信リンクを備えることができる通信リンク１２２を介して通信することができる。幾つかの実現形態では、通信リンク１２２は、制御ユニット１１０および／または微細穿孔薬剤送達システムの使用の監視および／または追跡に使用されるモバイルデバイスまたは他のユーザデバイスへのリンクを備えることができる。ネットワークインタフェース１２０は、プロセッサ１１２と共に動作して、通信リンク１２２を介して通信する。

【0035】

制御ユニット１１０は、ハウジングユニットまたは格納装置１２４により覆われている。ハウジングユニット１２４は、制御ユニット１１０および／または微細穿孔装置１０１のコンポーネントを環境から保護し、取り扱いが安全でありかつユーザの使用が容易で便利なパッケージを提供する。

【0036】

また、制御ユニット１１０は、１つ以上のエネルギ蓄積装置１２６も含む。エネルギ蓄積装置１２６は、１つ以上のバッテリ、キャパシタまたは類似のエネルギ蓄積コンポーネントを備えることができる。エネルギ蓄積装置１２６は、制御ユニット１１０の動作中（例えば、微細穿孔薬剤送達システムにおいて動作中）に、制御ユニット１１０のコンポーネントにエネルギを提供する。

【0037】

幾つかの実現形態では、制御ユニット１１０は、制御ユニット１１０の１つ以上のコンポーネントの動作または状態を監視するように構成された１つ以上の回路またはセンサ１２８を含む。例えば、センサ１２８は、エネルギ蓄積装置１２６の充電状態および／または正常状態を検出することができる。付加的にかつ／または代替的に、センサ１２８は、制御ユニット１１０の誤動作を示す制御ユニット１１０の１つ以上のコンポーネントの状態を検出することができる。例えば、センサ１２８は、１つ以上のフィラメントが「溶断された」かまたは開回路状態にあるかもしくは劣化して開回路状態に近づいている時点を検出することができる。代替的にまたは付加的に、センサ１２８は、過度に高いもしくは過度に低い電圧もしくは電流がフィラメントに伝達されている時点および／またはフィラメントの温度が所望の閾値を上回る、下回るもしくは所望の閾値にある時点を検出することができる。幾つかの実現形態では、センサ１２８は、プロセッサ１１２の動作を監視するように構成されていることができる。センサ１２８が、過電圧もしくは過温度状態を検出した場合またはプロセッサ１１２が非応答であると判定した場合には、センサ１２８は出力を生成することができる。幾つかの実現形態では、センサ１２８からの出力を、送信器１１６またはネットワークインタフェース１２０を介して、通信リンク１２２上で通信することができる。幾つかの実現形態では、センサ１２８からの出力を、制御ユニット１１０の別のコンポーネント、例えば、プロセッサ１１２または以下でさらに記載するユーザインタフェース１３２に内部通信することができる。

【0038】

幾つかの実現形態では、制御ユニット１１０が初期化された時および／または微細穿孔薬剤送達システムが起動した時、センサ１２８は、全ての接続が適切であり、微細穿孔薬剤送達システムの全てのコンポーネントが適切な動作状態にあることを保証するために、初期チェックを実行する。したがって、制御ユニット１１０は、微細穿孔薬剤送達システムの初期チェックを実行して、何らかの誤動作が存在するか否かを判定することができる。制御ユニット１１０内でまたは制御ユニット１１０により誤動作が検出されない場合には、制御ユニット１１０は、フィラメントに電流を提供し始める。誤動作が検出された場合には、制御ユニット１１０は、フィラメントへの電流の提供を防止することができる。したがって、センサ１２８は、安全回路内で機能するかまたは安全回路として作動し、誤動作状態での微細穿孔薬剤送達システムの動作を防止することができる。

【0039】

幾つかの実施形態では、センサ１２８および／またはプロセッサ１１２は、導電性部材の温度を監視することができる。プロセッサ１１２は、フィラメント破損を防止するために、導電性部材の温度をさらに制御することができる。ここで、フィラメント破損は、１つ以上のフィラメントを溶融させるまたは開回路状態にする。幾つかの実施形態では、温度は、導電性部材の抵抗を識別するセンサ１２８に基づいて測定される。ここで、フィラメント破損を防止するために温度を制御することは、導電性部材が皮膚表面および空気の少なくとも一方と接触している間、フィラメント破損を防止するために、温度を制御することを含む。

【0040】

また、制御ユニット１１０は、電流発生器１３０も含む。電流発生器１３０は、本明細書に記載しているように、フィラメントを介して通信される電流信号を発生させる。幾つかの実現形態では、電流信号は、１つ以上のパルスを含む。幾つかの実現形態では、このパルスは、フィラメントの温度を制御し、皮膚に細孔を形成するために、１つ以上の持続時間、振幅などを有するように変更される。幾つかの実現形態では、電流信号は、周期的パルスまたは一定の振幅および周波数信号であることができる。例えば、電流発生器１３０は、制御ユニット１１０を介して、異なる期間の間に異なる特性でフィラメントアレイ１０４に伝達される電流信号を発生させることができる。第１の期間の間または第１の持続時間の間、第１のセットの属性、例えば単一のパルスまたは一定の振幅を有する電流信号を発生させることができる。第２の後続の期間の間、第２のセットの属性、例えば特定の周期および特定の振幅を有する電流信号を発生させることができる。

【0041】

幾つかの実現形態では、センサ１２８またはプロセッサ１１２からのコマンドを使用して検出された状態に基づいて、プロセッサ１１２は、電流信号の発生および電流信号のフィラメントへの伝達を可能にしまたは中断する。幾つかの実現形態では、電流信号の発生および伝達を中断することは、電流信号を終了させることまたは電流信号を低減することを含む。

【0042】

幾つかの態様では、制御ユニット１１０は、ユーザインタフェース１３２をさらに備える。ユーザインタフェース１３２は、キーパッドおよび／またはディスプレイを備えることができる。ユーザインタフェース１３２により、ユーザが制御ユニット１１０および／または微細穿孔薬剤送達システムの動作を制御することが可能となる。ユーザインタフェース１３２は、制御ユニット１１０のユーザに情報を伝達しかつ／またはユーザから入力を受け取る、任意の構成要素またはコンポーネントを含むことができる。

【0043】

制御ユニット１１０は、入出力（Ｉ／Ｏ）回路コンポーネント１３４をさらに備える。幾つかの実現形態では、Ｉ／Ｏ回路１３４は、微細穿孔薬剤送達システム内の１つ以上の他のコンポーネント、例えばフィラメントへの制御ユニット１１０の接続を可能にするコンポーネントを備えることができる。幾つかの実施形態では、Ｉ／Ｏ回路１３４は、制御ユニット１１０を他のコンポーネントに物理的に接続するコネクタ（例えば、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）コネクタ、専用コネクタまたは任意の他のコネクタ）を含む。幾つかの実現形態では、Ｉ／Ｏ回路１３４は、制御ユニット１１０および／または他のコンポーネント間の不適切な接続を検出するコンポーネントを備える。

【0044】

制御ユニット１１０の種々のコンポーネント同士を、バスシステム１３６により接続することができる。バスシステム１３６は、データバス、ならびにデータバスに加えて、例えば電力バス、制御信号バスおよびステータス信号バスを含むことができる。当業者であれば、制御ユニット１１０の種々のコンポーネント同士を接続しまたは何らかの他の機構を使用して、互いに入力を受容しもしくは提供することができることを理解するであろう。

【0045】

多数の別個のコンポーネントが図１Ｂに示されているが、当業者であれば、これらのコンポーネントの１つ以上を、上記の機能に関してだけでなく、他のコンポーネントに関して上記の機能の実装のためにも使用可能であることを認識するであろう。例えば、プロセッサ１１２を、プロセッサ１１２に関して上記の機能の実装のためだけでなく、電流発生器１３０および／またはセンサ１２８に関して上記の機能の実装のためにも使用することができる。図１Ｂに示されている各コンポーネントを、複数の別個の構成要素を使用して実装することができる。

【0046】

幾つかの実施形態では、制御ユニット１１０の１つ以上のコンポーネントは、微細穿孔薬剤送達システムを乱用しまたは不適切に使用することができないように、制御ユニット１１０のロックを提供することができる。付加的にまたは代替的に、制御ユニット１１０の１つ以上のコンポーネントは、微細穿孔薬剤送達システムの使用回数または微細穿孔薬剤送達システムにより提供される用量をカウントしかつ／または次回の用量に関する注意を提供することができる。幾つかの実施形態では、ネットワークインタフェース１２０を、必要に応じて、処方された医薬品の補充に関して医師もしくは薬局と通信する、または用量を変更する、などに使用することができる。幾つかの実施形態では、ユーザインタフェース１３２は、微細穿孔薬剤送達システムのパーソナライズ化を提供し、音声プロンプト、誘導灯などを提供して、微細穿孔薬剤送達システムの操作を単純化することができる。

【0047】

微細穿孔薬剤送達システムでは、制御ユニット１１０の電流発生器１３０により発生され、フィラメントアレイ１０４に印加される電流信号により、フィラメントアレイ１０４が加熱され、電流信号は、エネルギ／熱送達媒体として作用する。フィラメントアレイ１０４は、皮膚の少なくとも表面（すなわち、角質層）を切除するのに十分な量のエネルギ／熱を皮膚に提供する。幾つかの実施形態では、フィラメントアレイ１０４により皮膚に伝達されるエネルギ／熱の量は、フィラメントアレイ１０４に送達される電流を変化させることによりまたはフィラメントアレイ１０４がエネルギを皮膚に伝達する時間量を変化させることにより変化する。例えば、電流発生器１３０は、フィラメントアレイ１０４がエネルギを皮膚に伝達する時間量を変化させることができる。幾つかの実施形態では、この時間量を、フィラメントアレイ１０４が皮膚と接触している時間量を変化させることによりかつ／またはフィラメントアレイ１０４に送達される電流のパルス長を変化させることにより変化させることができる。例えば、電流発生器１３０は、電流信号のパルス長を変化させることができる。皮膚切除を実行するために、フィラメントアレイ１０４に印加される電流は、フィラメントアレイ１０４の温度を、角質層および表皮の融点を超えるがフィラメントアレイ１０４の融点未満である温度とすることができる。種々の実施形態では、フィラメントアレイ１０４のための目標温度が存在しうる。幾つかの実施形態では、フィラメントアレイ１０４による切除のための目標温度は、約１２３℃であってよい。他の実施形態では、フィラメントアレイ１０４による切除のための目標温度は、例えば、１２３℃の１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃または１０℃以内であることができる。幾つかの実施形態では、フィラメントアレイ１０４による切除のための目標温度は、１２３℃超であってよい。

【0048】

図２Ａは、微細穿孔薬剤送達システムのフィラメントアレイ１０４のフィラメント２００の斜視図である。示しているように、フィラメント２００は、３次元形状を有し、高さ２０２、長さ２０４、および幅２０６を有する。フィラメント２００は、導電性材料（例えば、ステンレス鋼、アルミニウム、フェライトまたは別の金属もしくは類似の、抵抗性であるが絶縁性ではない材料）から形成されるかまたはこれを含む。幾つかの実施形態では、フィラメント２００は、マイクロフィラメントまたは類似のフィラメントであることができる。例えば、フィラメント２００は、幅５０μｍ、厚さ１５μｍ、および長さ４００μｍであることができる。示されているフィラメント２００は、概ね矩形のブロックまたはプリズムの形状を有するが、フィラメント２００は、任意の他の形状、例えば台形形状を有することができる。

【0049】

種々の要因が、フィラメント２００に送達され、皮膚に伝達されて、経路を形成するエネルギのバランスに影響を及ぼす。例えば、フィラメントアレイ１０４のフィラメント２００は、フィラメント２００から皮膚に十分なエネルギ伝達して、角質層を切除し、表皮を露出させることにより、皮膚に経路を形成することができる。フィラメント２００から皮膚に伝達されるエネルギの量は、皮膚とフィラメント２００との間の温度差、フィラメント２００の材料、皮膚の特性（例えば、皮膚の種類、形態、弾性、水和性、皮膚層の熱力学的パラメータ）に基づくことができ、また、フィラメント２００と皮膚との間の接触／圧力にも基づくことができる。幾つかの実施形態では、フィラメント２００と皮膚との間の接触力を大きくするために、真空を使用することができる。例えば、フィラメントアレイ１０４は、真空に接続されると、皮膚を孔または構造に向かって「吸引」し、フィラメント２００と皮膚との間の接触を大きくする孔または他の構造を含むことができる。伝達されるエネルギの量は、フィラメント２００を通して伝達される電気信号（例えば、電流、電圧、波形などのうちの１つまたは両方）に基づく場合もある。また、フィラメントアレイ１０４のフィラメント間の距離も、伝達されるエネルギの量に影響を及ぼす場合がある。識別された電気的パラメータまたは要因が、エネルギ／熱の供給に寄与する場合がある。一方、機械的パラメータは、エネルギ／熱の低減を規定する場合がある。フィラメント２００の電気抵抗は、少なくとも部分的に、フィラメント２００に使用される材料およびフィラメントの形状により定まる場合があり、フィラメント２００により供給されるエネルギに影響を及ぼす。

【0050】

幾つかの実施形態では、制御ユニット１１０は、例えば、センサ１２８および／またはプロセッサ１１２を介して、導電性部材（例えば、フィラメントアレイ１０４）により皮膚表面に加えられた圧力が第１の圧力閾値以上であるかどうかを判定することができる。

【0051】

図２Ｂは、断面２０８および電流方向２１０を示す、図２Ａのフィラメント２００の斜視図である。示しているように、断面２０８は台形であり、電流は、電流方向２１０にフィラメント２００を流れる。ただし、断面２０８は、任意の形状（例えば、正方形、長方形、円形、楕円形、三角形、別の多角形など）であることができ、電流は、フィラメント２００の断面２０８に対して実質的に垂直な方向であることができる。フィラメント２００および断面２０８を流れる電流に基づいて、電流密度／流動を、次の等式１、すなわち
電流密度＝Ｉ／Ａ
（等式１）
式中、
・Ｉ－フィラメント２００を流れる電流、および
・Ａ－フィラメント２００の断面積、
に従って決定することができる。

【0052】

等式１に基づいて、フィラメント２００の断面積が大きくなるにつれて、電流密度を維持するために、対応する電流を増大させなければならない。フィラメント２００の長さが長くなるにつれて、フィラメント２００の抵抗は大きくなり、フィラメント２００の増大した質量に対して電圧および電力を増大させる場合がある。

【0053】

フィラメント２００の電流密度を使用して、以下でさらに詳細に記載するように、痛みを与えずまたはフィラメントアレイ１０４に損傷を与えずに、実行可能な細孔を形成するフィラメントアレイ１０４の動作範囲を識別することができる。皮膚に形成される細孔の深さは、フィラメント２００を介して皮膚に送達されるエネルギに比例する。

【0054】

幾つかの実施形態では、制御ユニット１１０は（例えば、プロセッサ１１２を介して）、フィラメント２００の断面積に対する電流信号の供給比を決定する。さらに、制御ユニット１１０は、供給比を第１の閾値と、第１の閾値より大きい第２の閾値との間で制御する。

【0055】

図３Ａは、図２Ａおよび図２Ｂの複数のフィラメント２００を備えた微細穿孔薬剤送達システムの代表的なフィラメントアレイ１０４の上面図である。フィラメントアレイ１０４は、導電性支持部材または構造３００の間に配設された複数のフィラメント２００を含む。図３Ａには示されていないが、導電性支持部材３００は、電源に接続されていてよい。

【0056】

幾つかの実施形態では、導電性支持部材３００は、銅または類似の導電性材料製である。幾つかの実施形態では、導電性支持部材３００は、フィラメント２００とは異なる材料から成る。図３Ｂに示しているように、導電性支持部材３００ａは、フィラメント２００ａ～２００ｋ（ここで、１＜ｋである）を中間に配設したフィンガまたは類似の突出部３０１を含む。図示していないが、対応する導電性支持部材は、導電性支持部材３００ａのフィンガ３０１およびインタリーブされたフィンガ３０１と共に存在することができる。

【0057】

導電性支持部材３００は、フィラメント２００を導電性支持部材３００のフィンガの間の適所に保持することにより、フィラメント２００に構造的支持を提供する。付加的にかつ／または代替的に、導電性支持部材３００は、フィラメント２００を電源に導電的に接続する。

【0058】

幾つかの実施形態では、フィラメント２００がエネルギを皮膚に伝達する時間量を制御しまたは変化させるために微細穿孔薬剤送達システムの１つ以上のコンポーネントを使用することは、フィラメント２００を通して伝達される電流を制御することよりも単純かつ効率的でありうる。例えば、このような時間量の制御により、フィラメント２００に送達される電流を制御しまたは変化させるシステムより利用するコンポーネントを少なくすることができる。一方、フィラメント２００がエネルギを皮膚に伝達する時間量を制御しまたは変化させた場合、制御ユニット１１０は、皮膚の最上層（例えば、角質層および／または表皮）を加熱しかつ／または損傷させもしくは乾燥させうる皮膚の温度の緩慢な上昇を防止することができる。皮膚の最上層のこのような加熱および／または乾燥により、皮膚の壊死した組織の炭化／乾燥層が形成されてしまう。この壊死した組織の層は、フィラメント２００から皮膚のより深い層（例えば、表皮）への熱分布を妨げる場合があり、処方された活性医薬品の送達のための実行可能な細孔の形成を妨げる場合がある。さらに、皮膚の最上層の加熱および／または乾燥（すなわち、皮膚の熱への暴露）は、痛みを引き起こすまたは痛みと捉えられる、皮膚における神経反応を誘発する場合がある。したがって、熱パルスの持続時間またはフィラメント２００が皮膚と接触する持続時間は、皮膚の最上層を加熱しまたは乾燥させるであろう時間未満である。

【0059】

さらに、フィラメントを通して電流を増大させることにより、フィラメントを通る比較的低い電流と比較して、より短い期間でフィラメントが目標温度に達する（すなわち、より素早く加熱される）ことが可能となる。また、電流の増大により、所望の細孔径の形成に必要な時間が短縮され、このため、熱に対する神経反応のリスクを低減しまたは排除し、切除に関連する痛みを低減しまたは排除する。

【0060】

電流発生器１３０および制御ユニット１１０が、フィラメントアレイ１０４に大電流を供給すると、フィラメント構造１０４内の個々のフィラメント２００は急速な温度上昇を受ける。フィラメント２００（および対応するフィラメントアレイ１０４）のこの温度上昇により、目標細孔径の形成に必要な時間を短縮することができる。このため、加熱および／または乾燥による熱に対する神経反応のリスクを低減しまたは排除し、切除に関連する痛みを低減しまたは排除することができる。

【0061】

上記のように、フィラメントアレイ１０４内のフィラメント２００は、エネルギ／熱を導電性支持部材３００に接続されている電源（例えば、図１の制御ユニット１１０）から皮膚に伝達する。各フィラメント２００は、皮膚へのエネルギ／熱伝達に影響を及ぼしうる１つ以上の特性を有する。例えば、フィラメント２００は、フィラメントに使用される材料およびフィラメントの機械的形状に応じた電気抵抗を有する。フィラメントに供給されるエネルギおよびフィラメントにより供給されるエネルギの量は、フィラメント２００に印加される電流（すなわち、電流発生器１３０により発生される電流に基づく）、フィラメント２００の電気抵抗、およびフィラメントのサイズに基づいている。フィラメントに供給されるエネルギは、次の等式２および等式３を使用して計算することができる。すなわち、
Ｅ＝Ｐ^＊ｔ＝Ｉ^＊Ｕ^＊ｔ＝Ｉ^２＊Ｒ_ｆ ^＊ｔ＝Ｕ^２／Ｒ_ｆ ^＊ｔ
（等式２）
Ｒ_ｆ＝ρ^＊ｌ／（ｗ^＊ｈ）
（等式３）
式中、
・Ｅ－エネルギ、
・Ｐ－電力、
・ｔ－時間、
・Ｉ－フィラメント２００を流れる電流、
・Ｕ－フィラメント２００端部での電圧、
・Ｒ_ｆ－フィラメント２００の抵抗、
・ρ－フィラメント２００の固有材料抵抗、
・ｌ－フィラメント２００の長さ、
・ｗ－フィラメント２００の幅、および
・ｈ－フィラメント２００の高さ（厚さ）
である。

【0062】

フィラメントアレイ１０４に供給されるエネルギおよびフィラメントアレイ１０４により供給されるエネルギの量は、フィラメントアレイ１０４に印加される電流（すなわち、電流発生器１３０により発生された電流に基づく）およびフィラメントアレイ１０４の全体的な抵抗に基づいている。フィラメントアレイ１０４の全体的な抵抗は、フィラメントアレイ１０４のフィラメント２００を平均することにより決定される。フィラメントアレイ１０４に供給されるエネルギおよびフィラメントアレイ１０４により供給されるエネルギは、次の等式４および等式５を使用して算出することができる。すなわち、
Ｅ＝Ｐ^＊ｔ＝Ｉ^＊Ｕ^＊ｔ＝Ｉ^２＊Ｒ_ａ ^＊ｔ＝Ｕ^２／Ｒ_ａ ^＊ｔ
（等式４）
Ｒ_ａ＝Ｒ_ｆ／Ｎ_ｆｂ ^＊Ｎ_ｂ
（等式５）
式中、
・Ｅ－エネルギ、
・Ｐ－電力、
・ｔ－時間、
・Ｉ－フィラメントアレイ１０４を流れる電流、
・Ｕ－フィラメントアレイ１０４コンタクトでの電圧、および
・Ｒ_ａ－（バンク構成およびアレイ構成に応じた）フィラメントアレイ１０４の平均抵抗、
である。

【0063】

図３Ｂは、１つ以上のフィラメント破損３０２および３０４を受けている図３Ａのフィラメントアレイ１０４の上面図である。フィラメントアレイ１０４のフィラメント２００の１つ以上が損傷しかつ／または破壊された場合、フィラメント破損が生じ、その結果、損傷しまたは破壊されたフィラメント２００は、発生させた電流を電流発生器１３０から皮膚へ伝導させることができなくなる。例えば、フィラメント２００のうちの１つが切断されまたは破壊されまたは溶融し、その結果、フィラメント２００が導電性支持部材３００の２つのフィンガ３０１を接続しない場合、当該フィラメント２００は、破壊されているかまたは溶断されているかまたは他の状態で破損していることになる。したがって、破損状態にあるとき、フィラメント２００は、導電性支持部材３００のフィンガ３０１間の開回路として有効に作用する。フィラメント破損３０２および３０４は、破損したフィラメント２００が接続されている導電性支持部材３００の各フィンガ３０１間に導電性経路をもはや提供しない個々の破損したフィラメント２００に対応する。

【0064】

幾つかの実施形態では、２つのフィンガ３０１間のフィラメントバンク内のフィラメント２００のうちの１つの破損により、フィラメント破損のカスケードが引き起こされる場合がある。例えば、フィラメントバンク１内の第１のフィラメント２００ａが破損した場合、フィラメントバンク１内の残りのフィラメント２００は、破損したフィラメント２００ａを通る経路の損失のために、電力流の増大を受ける。フィラメントバンク１内の残りのフィラメント２００を通るこの電力流の増大により、残りのフィラメント２００のうちの１つ以上が同様に破損するリスクが高まる。フィラメント２００ａのみの破損では、フィラメントバンク１の残りのフィラメント２００におけるカスケード（アバランシェ）効果は開始されないかもしれないが、バンク１における相当数のフィラメント２００（例えば、バンク１におけるフィラメント２００の約５％）が破損した場合、フィラメント破損のカスケードが生じうる。したがって、最終的には、バンク１内の全てのフィラメント２００が破損し、完全なカスケード破損または開放破損が生じるであろう。最初のフィラメント破損と結果として生じる完全なカスケード破損との間で経過する時間量は、以下に記載する３つの手法のうちの１つでは放散されないフィラメント２００に供給される電流／エネルギの量により定められる。

【0065】

幾つかの実施形態では、フィラメント２００は冷却され、これにより、フィラメント２００に供給されたエネルギが放散される。このような放散を発生させる３つの方法は、（１）空気中への熱の放射、（２）フィラメントアレイ１０４（例えば、銅構造）への熱の伝導、および（３）皮膚への熱の伝導を含む。フィラメント２００から空気中への熱の放射は、フィラメントアレイ１０４または皮膚への熱伝導と比較して、比較的僅かな熱放出である。したがって、放射熱損失は、一般的には無視することができる。

【0066】

導電性支持構造３００（例えば、銅製）への熱の伝導（戻り）は、比較的大きい。導電性支持構造３００が実質的に金属であり、一般的には熱を伝導するためである。導電性支持構造３００への伝導による熱損失の量は、物理学の熱法則および公知の材料特性を使用して定量化することができ、本明細書では詳細には説明しないものとする。

【0067】

上記のように、皮膚への熱伝導は、皮膚層の皮膚の種類、形態、弾性、水和性および熱力学的パラメータのうちの少なくとも１つ以上を含む皮膚の種々の特性によって定まり、またフィラメントアレイ１０４と皮膚との間の接触／圧力によっても定まる。皮膚の関連する特性は、穿孔中に変化する場合がある。皮膚の異なる層が、熱伝導に影響を及ぼす異なる特性を有するためである。例えば、乾燥した角質層（皮膚についての異なる実体の間で変化するコンシステンシおよび厚さを有する層状構造を有する）は、フィラメントアレイ１０４により切除されるにつれて、一般的にはより水和され、乾燥した角質層とは異なる特性を有する表皮が露出される。

【0068】

前述したように、フィラメント２００の電気抵抗（ひいては温度）は、フィラメント２００のサイズおよび／または形状ならびにフィラメント２００に送達されるエネルギ（すなわち、電流発生器１３０から発生された電流）に比例する。種々のサイズ、形状およびエネルギに対応するために、上記の等式１により定義された電流密度を使用して、これらの関係を正規化することができる。等式１により定義された電流密度、フィラメント２００の破損をもたらす動作制約、および角質層の切除をもたらす動作制約に基づいて、望ましい電流密度の範囲が定義される。電流密度の定義された範囲からフィラメント２００に送達された場合に痛みを与えずまたはフィラメントアレイに損傷を与えずに、存続可能な細孔を形成する電流密度が識別される。

【0069】

ある期間中にフィラメント２００に提供される全エネルギは、等式６、すなわち、
Ｅ＝Ｅ_ＷＵ＋Ｅ_Ｍ
（等式６）
式中、
・Ｅ_ＷＵは、ウォームアップパルス（例えば、フィラメント２００の温度を、所望のダイナミクスまたは動作ダイナミクスを有する所望の温度または動作温度まで上げるパルス）で伝達されるエネルギである；
・Ｅ_Ｍは、維持パルス（例えば、フィラメント２００を実質的に一定の温度レベル（例えば、所望の温度または動作温度）に維持し、したがってフィラメント２００が受けるあらゆる熱損失を相殺するパルス）で伝達されるエネルギである；
によって定義される。

【0070】

Ｅ_ＷＵは、
・ρ－フィラメント２００の材料の固有抵抗（温度依存性）；
・Ｔ－フィラメント２００が動作中に到達すべき動作温度または所望の温度；
・ｉ_Ｑ－電流流動／密度（ｍＡ／μｍ^２）－２乗（Ｅ＝ｉ^２＊Ｒ^＊ｔ）；
・ｌ－フィラメント２００の長さ；
・ｍまたはＶ－加熱される必要があるフィラメント２００の質量または体積；および
・ｔ－時間値または期間（例えば、ＷＵパルス持続時間）
に比例する場合がある。

【0071】

Ｅ_Ｍは、等式７により定義される熱損失の合計を含む場合がある。すなわち、
Ｅ_Ｍ＝Ｅ_Ｓ＋Ｅ_ＣＴ＋Ｅ_Ｒ＋Ｅ_ＣＶ
（等式７）
式中、
・Ｅ_Ｓは、皮膚（基質）内で失われる（伝導された）エネルギ（例えば、熱）であり；
・Ｅ_ＣＴは、フィラメントアレイ１０４のトレース（導電構造）内で失われるエネルギであり；
・Ｅ_Ｒは、失われるまたは放出されるエネルギであり；
・Ｅ_ＣＶは、対流により失われるエネルギである。

【0072】

Ｅ_ＲおよびＥ_ＣＶの値は、無視できるかまたは一般的には０であるため、Ｅ_Ｍは、一般的には、Ｅ_ＣＴおよびＥ_Ｓの損失のみを補償する必要がある。これらの損失は、フィラメント２００の抵抗による損失および／または皮膚に伝達されて経路を形成するエネルギの損失である場合がある（例えば、フィラメント２００のトレースにおける損失と皮膚の水分（生きている組織）の蒸発との間で分配される）。Ｅ_Ｓは、
・ΔＴ－フィラメント２００と皮膚（基材）との間の温度差；
・ｈ－フィラメント２００と皮膚との間の熱伝達係数；
・Ａ_Ｓ－フィラメント２００と皮膚との間の接触の表面積；および
・ｔ－維持パルスが「オン」またはアクティブである期間に対応する時間
に比例する場合がある。

【0073】

このため、Ｅ_Ｍは、フィラメント２００の温度を実質的に一定レベルに維持するため、維持期間中にフィラメント２００に伝達されるエネルギは、皮膚から蒸発した水の量に正比例する。したがって、Ｅ_Ｍは、皮膚からの水分の蒸発を決定する等式８に基づいて決定することができる。すなわち、
Ｅ_Ｍ＝ｉ^２＊Ｒ_ｔ ^＊Ｔ＝（ｈ^＊Ａ_Ｓ ^＊ΔＴ^＊ｔ）＋Ｅ_ＣＴ
（等式８）
式中、
ｉは、フィラメント２００当たりの電流であり；
Ｒ_Ｔは、平衡温度におけるフィラメント２００の抵抗である。

【0074】

Ｅ_ＭおよびＥ_ＣＴの両方が時間依存性であるので、等式８を、等式９～等式１１に示されるように、フィラメント２００に伝達される電力として簡略化して表すことができる。すなわち
Ｅ_Ｍ＝ｉ^２＊Ｒ_Ｔ＝（ｈ^＊Ａ_Ｓ ^＊ΔＴ）＋Ｐ_ＣＴ
（等式９）
Ｅ_Ｍ＝（ｉ_Ｑ ^＊Ａ）^２＊（ρ_Ｔ ^＊ｌ／Ａ）＝（ｈ^＊Ａ_Ｓ ^＊ΔＴ）＋Ｐ_ＣＴ
（等式１０）
Ｅ_Ｍ＝ｉ_Ｑ ^２＊Ａ^＊ρ_Ｔ ^＊ｌ＝（ｈ^＊Ａ_Ｓ ^＊ΔＴ）＋Ｐ_ＣＴ
（等式１１）
式中、
・ρ_Ｔは、動作温度におけるフィラメント２００の固有抵抗であり；
・Ａは、フィラメント２００の平均断面積であり；
・ｈは、２つの材料（例えば、フィラメント２００および皮膚）間の熱伝達定数である。

【0075】

変数（ｈ^＊Ａ_Ｓ ^＊ΔＴ）の組み合わせは、皮膚から水分を蒸発させるために、フィラメント２００に伝達されるエネルギに対応する。ｈおよびΔＴは、フィラメント２００と皮膚との特定の組み合わせについて比較的一定でありうるため、フィラメント２００の断面積（Ａ_Ｓ）は、皮膚から蒸発した水分量および／または形成された経路の体積を高度に決定することができる。さらに、フィラメント２００の体積が大きくなるにつれて、フィラメント２００を介して送達され、皮膚に伝達されるエネルギが増大する。一方、幾つかの実施形態では、フィラメント２００の体積を、微細穿孔薬剤送達システムを介して達成可能な機能的電流密度の範囲内に留まるように、その断面ではなく、フィラメント２００の長さを長くすることにより大きくすることができる。さらに、フィラメント２００の断面を大きくすることにより、経路の細孔径に寄与しないＰ_ＣＴの損失を増大させる場合がある。幾つかの実施形態では、フィラメント２００のより複雑かつより大きい断面により、エネルギ損失を低減しまたは小さく維持しながら、皮膚へのエネルギ伝達を増大させることができる。例えば、図３Ａおよび図３Ｂのフィラメント２００を使用すれば、Ａ＝ｗ^＊ｄ（幅×厚さ）、Ａ_Ｓ＝ｗ^＊ｌ（フィラメント２００の底面でのみ皮膚と接触する）およびＰ_ＣＴは、Ａに比例する。このため、等式１１は、次の等式１２に簡略化することができる。すなわち、
Ｅ_Ｍ＝ｉ_Ｑ ^２＊ｗ^＊ｄ^＊ρ_Ｔ ^＊ｌ＝（ｈ^＊ｗ^＊ｌ^＊ΔＴ）＋（ｃｏｎｓｔ^＊ｗ^＊ｄ^＊ΔＴ）
（等式１２）
である。

【0076】

幾つかの実施形態では、フィラメント２００から皮膚への熱伝達は、フィラメント２００の厚さには依存せず、皮膚に送達されるエネルギ（および結果として生じる経路の体積）は、フィラメント２００の長さとしてより大きくなる。例えば、４００ミクロンの長さおよび５０ミクロンの幅および１５ミクロンの厚さを有する４００本のフィラメント２００では、ｉ_Ｑ＝２．６７ｍＡ／μｍ^２の電流密度に基づいて、フィラメント２００当たり約３ｍＪが、最小限の実行可能な経路を形成するために使用される。幾つかの実施形態では、実行可能な経路は、２ｍＪ／フィラメント～１２ｍＪ／フィラメント、２ｍＪ／フィラメント～８ｍＪ／フィラメントまたは３ｍＪ／フィラメント～６ｍＪ／フィラメントの印加エネルギにより、フィラメント２００を使用して形成される（ＴＥＷＬ研究により実証されている）。このようなフィラメント２００は、ステンレス鋼製であってよく、３００００μｍ^３の値を有し、その結果、２ｍＪ／フィラメント～１２ｍＪ／フィラメントについて、０．００６７μＪ／μｍ^３～０．０４００ｍＪ／μｍ^３となる。幾つかの実施形態では、フィラメント２００に印加されるエネルギとＴＥＷＬとの間の関係は線形である。さらに、異なるサイズのフィラメント２００と同じサイズ体積のフィラメント２００との比較から、フィラメント２００の体積が同じであれば、フィラメント２００の薬剤送達は同じにとどまることが示唆される。本明細書における分析に基づいて、微細穿孔装置１０１内のフィラメント２００を加熱して、経路の形成にとって理想的なエネルギは０．００６７μＪ／μｍ^３～０．０４００μＪ／μｍ^３であることができ、ここで、Ｖはフィラメント２００の体積である。

【0077】

例えば、フィラメントアレイ３００ａは、５００ミクロン（μｍ）のフィラメント長、５０μｍのフィラメント幅、１５μｍのフィラメント厚さ、および２．６７ｍＡ／μｍ^２のｉ_Ｑ値を有する２００本のフィラメントを備え、このフィラメントアレイ３００ａが所望の温度または動作温度に達するまでにかかる時間は約７００～８００ｍｓであり、所望の温度または動作温度に達するまでにフィラメント２００当たり約２ｍＪのエネルギを使用する。

【0078】

代替的にまたは付加的に、フィラメントアレイ３００ａが、４００ミクロン（μｍ）のフィラメント長、５０μｍのフィラメント幅、１５μｍのフィラメント厚さおよび２．６７ｍＡ／μｍ^２のｉ_Ｑ値を有する４００本のフィラメントを含む場合、このフィラメントアレイ３００ａが所望の温度または動作温度に達するまでにかかる時間は約７００～８００ｍｓであり、所望の温度または動作温度に達するまでにフィラメント２００当たり約１．５ｍＪのエネルギが使用されるであろう。

【0079】

図４は、微細穿孔薬剤送達システムのフィラメントアレイに、パルスを介して送達されるエネルギに対するＴＥＷＬの関係を示すパルスプロファイルを示すグラフ４００および約４００の経路を形成した高出力アプリケータ（ＨＰＡ）について、送達されるエネルギ対ＴＥＷＬの関係を示すグラフ４５０である。種々の実施形態では、ＨＰＡは、より多くの経路を形成することができ、これはフィラメントのサイズによって少なくとも部分的に定めることができる。例えば、特定のパラメータでは、約１６００までの経路を形成することができる。最先端の製造技術を利用すれば、約２０００の経路とすることができる。フィラメントの設計および／または幾何学的形状（および／または材料）を変更すると、経路の数をより多くすることができる。

【0080】

グラフ４００は、５０μｍの幅および４００μｍの長さおよび１５μｍの深さを有するステンレス鋼製のフィラメント２００を使用して、３０００００μｍ^３の平均フィラメント２００体積で、フィラメント２００に対して露出される皮膚の領域の１０％において、約４００の経路が皮膚に形成されることを示す。グラフ４００は、異なるレベルのパルス間隔（通常のパルス間隔、より短いパルス間隔、パルス間隔なし）について、異なるエネルギにより、異なるＴＥＷＬがもたらされることを示す。例えば、約６ｍＪ／フィラメントの通常のパルス間隔では、ＴＥＷＬは、約７５ｇ／ｍ^２ｈｒである。約７ｍＪ／フィラメントのより短いパルス間隔では、ＴＥＷＬは、約７５ｇ／ｍ^２ｈｒであり、約６ｍＪ／フィラメントのパルス間隔なしでは、ＴＥＷＬは、約７３ｇ／ｍ^２ｈｒである。

【0081】

グラフ４５０は、フィラメント２００に印加されるエネルギの関数としてのＴＥＷＬ間の一般的な関係を示す。上記のように、フィラメントに印加されるエネルギの範囲は、２ｍＪ／フィラメント～１２ｍＪ／フィラメントである。曲線４５２は、エネルギ／フィラメントが増大するにつれて（２ｍＪ／フィラメントを超えるエネルギレベルについて）生じるＴＥＷＬは増大するが、その増大率は徐々に小さくなりまたは低下することを示す。例えば、２ｍＪ／フィラメント～３ｍＪ／フィラメントのΔＴＥＷＬは、５ｍＪ／フィラメント～６ｍＪ／フィラメントでのΔＴＥＷＬより大きい。このため、グラフ４５０は、エネルギ／フィラメントが増大するにつれて、ＴＥＷＬが概して飽和するように見え、その結果、１２ｍＪ／フィラメントを超えるエネルギによって最小のＴＥＷＬ増大を提供することができることを示す。さらに、患者の痛みおよび／または不快感を回避するために、これ以上高いエネルギ／フィラメントは望ましくない。したがって、グラフ４００およびグラフ４５０は、フィラメントに印加されるエネルギが３ｍＪ／フィラメント～１０ｍＪ／フィラメントに維持されて、患者の快適さを維持しながら、エネルギを浪費せずに、ＴＥＷＬを最大化できることを示す。

【0082】

図５は、フィラメント当たり所定のエネルギについてのパルス長の関数としてのパルスＴＥＷＬを示すグラフ５００である。グラフ５００は、ｘ軸に沿ったパルス長（時間）とｙ軸に沿ったＴＥＷＬとを含む。種々のドットまたはマーカは、どのパルス長がどのＴＥＷＬをもたらすかを示す。

【0083】

グラフ５００は、５０μｍの幅および４００μｍの長さおよび１５μｍの深さを有するステンレス鋼製のフィラメント２００を使用して、３０００００μｍ^３の平均フィラメント２００体積で約５ｍＪ／フィラメントのエネルギが印加されたとき、フィラメント２００に対して露出される皮膚の領域の１０％において、約４００の経路が皮膚に形成されることを示す。グラフ５００は、約３ｍｓ～１８ｍｓの異なる長さのパルスについて、異なるレベルのＴＥＷＬが得られることを示す。また、５００は、パルス長が１２ｍｓを超えるまでＴＥＷＬが著しく減衰し始めず、このため、長いパルスでのエネルギ送達が非効率的であることも示す。このため、上記のように、微細穿孔装置１０１のためのパルス長を、１２ｍｓ未満に維持することができる。

【0084】

図６は、総経路深さの関数としてのＴＥＷＬを示すグラフ６００、総経路面積の関数としてのＴＥＷＬを示すグラフ６４０および総経路体積の関数としてのＴＥＷＬを示すグラフ６８０である。グラフ６００のデータを、人工膜（ポリウレタン）を使用して測定した。このグラフは、ＴＥＷＬ（ｉｎ ｖｉｖｏでの無毛モルモットモデル）と、ＰＵでの測定総面積（上段）、ＰＵでの測定総深さ（中段）およびＰＵでの測定総深さ（下段）との間の関係を示している。グラフ６００は、ｙ軸に沿ったＴＥＷＬと、ｘ軸に沿ったポリウレタン内の総経路深さ（例えば、微細穿孔装置１０１により形成された全経路の深さの合計）（μｍ）とを示している。グラフ６４０は、ｙ軸に沿ったＴＥＷＬと、ｘ軸に沿ったポリウレタン内の総経路面積（例えば、微細穿孔装置１０１により形成された全経路の面積の合計）（ｍｍ^２）とを示している。グラフ６８０は、ｙ軸に沿ったＴＥＷＬと、ｘ軸に沿ったポリウレタン内の総経路体積（例えば、微細穿孔装置１０１により形成された全経路の体積の合計）とを示している。

【0085】

グラフ６００、６４０および６８０は、５０μｍの幅および４００μｍの長さおよび１５μｍの深さを有するステンレス鋼製のフィラメント２００を使用して、３０００００μｍ^３の平均フィラメント２００体積で、約５ｍＪ／フィラメントのエネルギが印加されたとき、フィラメント２００に対して露出される皮膚の領域の約２．５～１０％において、約１００～４００の経路が皮膚に形成されることを示している。グラフ６００は、異なる深さの経路について異なるレベルのＴＥＷＬが得られることを示している。グラフ６００は、深さが深くなるにつれてＴＥＷＬが増大することを示している。グラフ６４０は、異なる面積の経路について異なるレベルのＴＥＷＬが得られることを示している。グラフ６４０は、総面積が大きくなるにつれてＴＥＷＬが増大することを示している。グラフ６８０は、異なる体積の経路について異なるレベルのＴＥＷＬが得られることを示している。グラフ６８０は、総体積が大きくなるにつれてＴＥＷＬが増大することを示している。

【0086】

このように、ＴＥＷＬは、総経路深さ、総経路面積および総経路体積と相関する。総経路体積は、ＴＥＷＬに最も関連しうる。最適な総経路体積は、フィラメント２００に対向する皮膚１平方センチメートル当たり約０．０５～０．３５ｍｍ^３であることができる。幾つかの実施形態では、総経路深さは約２５００～３００００μｍであることができる。

【0087】

図７は、経皮パッチ１０２の上面斜視図を示す。パッチ１０２は、複数の層、例えばバッキング材料層７０２、保持材料層７０４および滲出物層７０６を備えることができる。バッキング材料層７０２は、バッキング材料層７０２がパッチ１０２を皮膚に付着させまたは結合させている間、保持材料層７０４および滲出物層７０６が位置する「ポケット」を形成することができる。

【0088】

パッチ１０２は、患者の身体への高分子送達のための制御された薬剤放出および拡散を提供することができる。ポリマーマトリクスを、薬剤の効率的かつ制御的な放出および送達を可能にするように最適化することができる。このような最適化は、繊維を含むかまたは備えるようにポリマーマトリクスを形成することを含むことができる。幾つかの実施形態では、繊維は不織布であることができる。さらに、最適化されたポリマーマトリクスは、フィルムおよび繊維の積層材料から形成されるマトリクスを備えることができる。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリクス中の繊維は、３００μｍ未満の厚さまたは２００μｍ未満の厚さを有する。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリクス中の繊維は、繊維１平方メートル当たり１００ｇ未満または繊維１平方メートル当たり２０ｇ未満の重量を有する。幾つかの実施形態では、ポリマーマトリクス中の浸透性物質は、パッチに曝される皮膚１平方センチメートル当たり約０．０１～２０ミリグラム（ｍｇ）（ｍｇ／ｃｍ^２）である。さらに、ポリマーマトリクスは、皮膚１平方センチメートル当たり１０ｍｇ未満の保水能力を有することができる。

【0089】

パッチ１０２は、微細穿孔装置１０１により形成された少なくとも１つの経路を通して、低分子～高分子の薬剤の即時放出を提供する。パッチ１０２は、滲出物層７０６から所定量の薬剤を放出する。幾つかの実施形態では、滲出物層７０６中の関連する所定量の滲出物は、約０ｍｇ／ｃｍ^２～８５ｍｇ／ｃｍ^２を含む。幾つかの実施形態では、放出される所定量の滲出物は、約９．５ｍｇ／ｃｍ^２～８５ｍｇ／ｃｍ^２を含む。滲出物は、微細穿孔装置１０１により形成された経路を介して身体内に輸送されると、浸透性物質を溶解し、直ちに薬剤を身体内、例えば血流中に放出する。

【0090】

滲出物層７０６は、所定量の滲出物可溶性成分（例えば、約０．１～２０ｍｇ／ｃｍ^２）および保持材料を含むことができる。所定量の滲出物可溶性成分を使用して、パッチ１０２により送達される滲出物の量を調節することができる。

【0091】

保持材料層７０４は、最適な保水能力（「ＷＨＣ」）を有する保持材料を含むことができる。幾つかの実施形態では、最適なＷＨＣは、パッチ１０２による浸透性物質送達を最大化するように選択される。幾つかの実施形態では、最適なＷＨＣは、１０ｍｇ／ｃｍ^２未満である。保持材料層７０４中の保持材料の重量は、１００ｇ／ｍ^２未満、３０ｇ／ｍ^２未満または２０ｇ／ｍ^２未満であることができる。保持材料層７０４の厚さは、１００μｍ未満または６０μｍ未満であることができる。

【0092】

幾つかの実施形態では、パッチ１０２の種々の要因または態様を、微細穿孔装置１０１と組み合わせて使用される場合、皮膚を介した身体への、制御された、有効かつ効率的な薬剤送達を維持するように最適化しかつ／または制御することができる。例えば、上記のように、滲出物層７０６は、約１０～８５ｍｇ／ｃｍ^２の所定量の滲出物を含むことができる。幾つかの実施形態では、パッチ１０２上に負荷される滲出物可溶性成分の総量は、約０．１～２０ｍｇ／ｃｍ^２の範囲にある。幾つかの実施形態では、保持材料層７０４中の保持材料は、約０～１０ｍｇ／ｃｍ^２の範囲にあるＷＨＣおよび１００ｇ／ｍ^２未満または２０ｇ／ｍ^２未満の面密度を有する。幾つかの実施形態では、保持材料は、３００μｍ未満または２００μｍ未満の不織布厚さを有する。幾つかの実施形態では、バッキング材料層７０２のバッキング材料は、片側に接着剤を有し、パッチ１０２からの滲出物の漏出を保護する。

【0093】

図８は、ショ糖含量対パッチ１０２から抽出された滲出物量を示すグラフ８００および異なるアプリケータ条件下で比較されたショ糖の２つのパッチ製剤の滲出物抽出量を示すグラフ８４０である。

【0094】

グラフ８００は、ｘ軸に沿って示された異なるレベルのショ糖を有する複数のパッチ１０２について、抽出された滲出物の量（ｍｇ）をｙ軸に示す。グラフ８００に示された各パッチ１０２は、異なる量のショ糖を有し、２ｍｓのパルス条件で微細穿孔により形成された２００の経路を有する皮膚に適用される。適用後、パッチ１０２を６時間定位置に放置する。グラフ８００は、各パッチ１０２から抽出された滲出物の量を示す。グラフ８００は、概ね、パッチ上のショ糖の量が増大する（約０．１ｍｇ～２５ｍｇ）につれて、抽出される滲出物の量も増大する（約１５ｍｇ～約７０ｍｇ）ことを示している。このため、微細穿孔パラメータが維持される（２００の経路が全てのパッチ１０２のために同じ方法で形成される）場合、パッチ１０２上の薬剤の濃度により、身体から抽出される滲出物の量が制御される。

【0095】

グラフ８４０は、微細穿孔の変化が身体から抽出される滲出物の量をどのように変化させることができるかを示す。グラフ８４０は、抽出された滲出物量（ｍｇ）をｙ軸上に示す。グラフ８４０は、異なるアプリケータ条件下で比較された０．１ｍｇおよび２０ｍｇのショ糖を有するパッチ１０２製剤のペアを含み、この場合、アプリケータ条件は、ｘ軸に沿った微細穿孔の変化に対応する。例えば、種々の微細穿孔変化は、
１）４ｍｓのエネルギパルスで形成された１００の経路；
２）１．５ｍｓのエネルギパルスで形成された２００の経路；
３）２ｍｓのエネルギパルスで形成された２００の経路；
４）４ｍｓのエネルギパルスで形成された２００の経路；
５）２ｍｓのエネルギパルスで形成された４００の経路；
６）４ｍｓのエネルギパルスで形成された４００の経路；および
７）８ｍｓのパルスで形成された４００の経路
を含む。グラフ８４０に示しているように、０．１ショ糖のパッチ１０２製剤について、身体から抽出される滲出物の量は、概ね、経路の数が増えまたはエネルギパルスの持続時間が長くなるにつれて増大する。一方、グラフ８４０では、２０ｍｇのパッチ１０２から抽出される滲出物の量が、経路の数が増えまたはエネルギパルスの持続時間が長くなるにつれて、より大きく変化することを示す。

【0096】

異なる材料は、異なる保水能力および／または性能を有する。マトリクスの保水能力（ＷＨＣ）は、マトリクスが１ｃｍ^２当たり保持することができる水分量を指す。例えば、１ｃｍ^２のマトリクスを調製し、これを十分に長い時間、溶液（０．１％の界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ ８０）を含有するリン酸緩衝生理食塩水）中に浸す。続いて、マトリクスを５秒程度で溶液から緩慢に引き出し、予め測定した浸漬前のサンプルの重量を、液体を保持したサンプルの重量から差し引き、ついで、単位面積（１ｃｍ^２）当たりのマトリクスの保水能力を求めることができる。幾つかの実施形態では、マトリクスは１０ｍｇ／ｃｍ^２以下の保水能力を有する。幾つかの実施形態では、マトリクスは１ｍｇ／ｃｍ^２～１０ｍｇ／ｃｍ^２の保水能力を有する。例において、秤量したＴｗｅｅｎ ８０（Spectrum Chemical Mfg. Corp.またはCroda）をリン酸緩衝生理食塩水（Sigma-Aldrich）に溶解させ、これにより、０．１ｗ／ｖ％ Ｔｗｅｅｎ ８０含有ＰＢＳ（以下、試験溶液と称される）を調製した。マトリクス材料の厚さを、デジタルインジケータ（Ｕ３０Ａ、Sony Corporation製）に従って測定した。表１Ａに示されるマトリクス材料１～３（全てJapan Vilene Company, Inc.製）を１０ｍｍ×１０ｍｍ角に成形し、これにより、サンプルを準備した。準備されたサンプルを秤量し、これにより、その乾燥重量（以下、重量Ａと称される）を得た。次に、前述のサンプルを試験溶液に浸漬させ、試験溶液を完全に含浸させた。溶液を含浸させたサンプルを試験溶液から緩慢に引き出し（約５秒／ｃｍ）、秤量し、これにより試験溶液含浸後の重量（以下、重量Ｂと称される）を得た。ただし、マトリクス材料がフィルム表面を有する場合には、引き出した後にフィルム表面に付着した試験溶液を拭き取った後に秤量し、これにより重量Ｂを得たことに留意されたい。マトリクス材料の厚さ、重量Ａおよび重量Ｂをそれぞれ３回測定し、その平均値を最終値としたことに留意されたい。結果を表１Ａ（以下）に示す。すなわち、

【表1】

である。

【0097】

したがって、種々の材料を、パッチ１０２の保水材料層７０４に使用することができる。１０ｍｇ／ｃｍ^２未満のＷＨＣを有する保水材料は、１０ｍｇ／ｃｍ^２超のＷＨＣを有する保水材料より、制御された最適量の滲出物抽出下でより迅速に浸透性物質を放出することができる。幾つかの実施形態では、低分子化合物～高分子化合物を送達するための微細穿孔薬剤送達システムの薬剤動態（ＰＫ）結果から、保水材料のＷＨＣについて、保水材料の重量および厚さならびに滲出物－可溶性成分の重量が、特定の薬剤および／またはパッチ１０２についてのＰＫプロファイルを最適化することができるパラメータであることが示される。これらのパラメータを上記の範囲内に維持することにより、パッチ１０２を、制御された様式で身体内に薬剤を効果的かつ効率的に放出するために、微細穿孔薬剤送達システムに使用することができる。

【0098】

図９は、保水材料の面密度が保水材料のＷＨＣにどのように影響を及ぼすかを示すグラフ９００、および保水材料の厚さが保水材料のＷＨＣにどのように影響を及ぼすかを示すグラフ９４０である。

【0099】

グラフ９００は、ｘ軸に沿って示された面密度（ｇ／ｍ^２）の関数であるｙ軸に沿ったＷＨＣを示す。グラフ９００は、概ね、保水材料のＷＨＣが、保水材料の面密度が大きくなるにつれて、直線的に大きくなることを示す。グラフ９００は、ＷＨＣが低く、面密度が小さい保水材料を表す網掛け部分を含む。

【0100】

グラフ９４０は、ｘ軸に沿って示された厚さ（μｍ）の関数であるｙ軸に沿ったＷＨＣを示す。グラフ９４０は、概ね、保水材料の厚さが厚くなるにつれて、保水材料のＷＨＣが直線的に大きくなることを示す。グラフ９４０は、ＷＨＣが低く、厚さが薄い保水材料を表す網掛け部分を含む。

【0101】

上記のように、パッチ１０２に使用される保水材料は、皮膚内の経路を介した身体への薬剤の効率的かつ効果的であって制御された投与を可能にするために、約０～１０ｍｇ／ｃｍ^２の範囲にあるＷＣＨ、１００ｇ／ｍ^２未満または２０ｇ／ｍ^２未満の面密度および３００μｍ未満または２００μｍ未満の不織布厚さを有するべきである。

【0102】

上記のように、微細穿孔薬剤送達システムによる薬剤の送達の微細穿孔パラメータの有効性および／または選択は、パッチ１０２により投与される薬剤により定まる場合がある。薬剤および／または微細穿孔薬剤送達システムの種々の態様は、薬剤の有効性に影響を及ぼしうるものであり、この場合、有効性は、身体内での薬剤の生物学的利用能に対応する。上記のように、微細穿孔要因またはパラメータ（例えば、フィラメント２００に印可されるエネルギ、フィラメント材料、微細穿孔装置１０１を使用して形成される経路の数、経路が形成される皮膚の領域、および処理領域（処理される皮膚１平方センチメートル当たりの経路のパーセンテージ））の組み合わせは、投与後の薬剤の生物学的利用能に影響を及ぼしうる。さらに、パッチ１０２のパラメータ（厚さ、マトリクスパラメータ、重量、ＷＨＣ、パッチ１０２中の活性医薬成分（「ＡＰＩ」）重量、パッチの面積）の組み合わせは、投与後の薬剤の生物学的利用能に影響を及ぼしうる。

【0103】

次の表１に、長時間作用型ペプチド、例えばセマグルチドを含有するパッチ１０２を週１回適用する前に、無毛モルモットの皮膚に経路を形成するために使用される３つの群の微細穿孔値のデータを提供する。次の表２に、６つの群の薬剤投与のデータ、すなわちパッチ１０２について３つの群、長時間作用型ペプチドの経口投与について１つの群、および長時間作用型ペプチドの注射投与について２つの群、を提供する。すなわち、

【表2】

および

【表3】

である。

【0104】

表１および表２における群１～３は、特定の投与のためのパッチ１０２パラメータと微細穿孔パラメータとの組み合わせに対応する。例えば、表１における群１の微細穿孔パラメータは、表２の群１におけるパラメータに従って、パッチ１０２の投与に関連して適用される。したがって、群１のパッチ１０２は、不織布マトリクス、３８μｍの保水材料厚さ、１２ｇ／ｍ^２の保水材料重量、および４ｍｇ／ｃｍ^３のＷＨＣを有する。群１のパッチ１０２は、１ｍｇの薬剤、３．２５ｍｇの総固形分重量。および０．５ｃｍ^２の面積を含む。このパッチ１０２は、群１の微細穿孔パラメータに従って形成された２００の経路を有する皮膚の領域に適用される。この場合、微細穿孔装置に印加されるエネルギは、５．２ｍＪ／フィラメントであり、フィラメント２００はステンレス鋼製であり、皮膚１平方センチメートル当たり１０％の処理領域を有し、フィラメント２００により０．５ｃｍ^２の面積が処理される。同様に、群２のパッチ１０２パラメータが群２の微細穿孔パラメータに適用され、群３のパッチ１０２パラメータが群３の微細穿孔パラメータに適用される。群４および群５は０．５ｍｇおよび１．０ｍｇの薬剤が身体内に注射されることを示し、群６は２．０ｍｇの薬剤が経口摂取されることを示す。

【0105】

図１０におけるグラフ１０００は、表１および表２の群１～３それぞれの微細穿孔パラメータおよびパッチ１０２パラメータについての長時間作用型ペプチドの濃度の比較を示す。グラフ１０００は、ｙ軸に沿った長時間作用型ペプチドの濃度（ナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ））と、ｘ軸に沿った時間（時間（ｈｒ））と含む。グラフ１０００は、３本の曲線１００２、１００４および１００６を示す。曲線１００２は、群１の微細穿孔パラメータおよび群１のパッチ１０２パラメータを表す。曲線１００４は、群２の微細穿孔パラメータおよび群２のパッチ１０２パラメータを表す。曲線１００６は、群３の微細穿孔パラメータおよび群３のパッチ１０２パラメータを表す。３本の曲線１００２、１００４および１００６はそれぞれ、概ね同じ傾向に従う。群１～３のパラメータそれぞれについて、長時間作用型ペプチドの濃度は、概ね、比較的迅速に最高濃度まで上昇し、その後、徐々に低下し、最終的に濃度０に達する。群３のパラメータは、曲線１００６により示され、曲線１００２および１００４により示される群１および群２のパラメータと比較して、身体内での長時間作用型ペプチドの生物学的利用能の持続時間について、最高濃度レベルのスパイクおよびより高い濃度値を有する。群２のパラメータは曲線１００４により示されており、曲線１００２により示される群１のパラメータより高い濃度レベルのスパイクを有しているが、長時間作用型ペプチドの生物学的利用能の濃度レベルは、実際には約７０時間後の群１のパラメータのほうが高い（約７０時間超の時点においてより高い濃度値を示す曲線１００２により示されている）。

【0106】

図１０におけるグラフ１０２０は、身体内での群４～６それぞれについての長時間作用型ペプチドの濃度の経時的な比較を示す。グラフ１０２０は、ｙ軸に沿った長時間作用型ペプチドの濃度（ナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ））と、ｘ軸に沿った時間（時間（ｈｒ））とを含む。グラフ１０２０は、３本の曲線１０２２、１０２４および１０２６を示す。曲線１０２２は、群４の注射された薬剤を表す。曲線１０２４は、群５の注射された薬剤を表す。曲線１０２６は、群６の注射された薬剤を表す。曲線１０２２および曲線１０２４はそれぞれ、概ね同じ傾向に従い、最高レベルの濃度に上昇し、その後、徐々に低下し、濃度レベル０に近づく。曲線１０２６は、長時間作用型ペプチドの経口摂取では身体内での測定可能な濃度がまったく提供されないことを示す。群５のパラメータは、曲線１０２４により示され、曲線１０２２により示される群４のパラメータと比較して、身体内での長時間作用型ポリペプチドの生物学的利用能の持続時間の間、より高い濃度レベルのスパイクを有する。

【0107】

グラフ１０４０は、グラフ１０００の縮小図であり、曲線１００２、１００４および１００６の関係のより高いレベルの観点を与える。同様に、グラフ１０６０は、グラフ１０２０の縮小図であり、グラフ１０２０から明らかなように、曲線１０２６（長時間作用型ペプチドの経口摂取）が１０ｎｇ／ｍＬの濃度付近で横ばいとなり、０でないことを示す。

【0108】

グラフ１０００、１０２０、１０４０および１０６０に基づいて、群１～６それぞれについての曲線下面積を次の表３に示す。すなわち、

【表4】

である。

【0109】

表３に、長時間作用型ペプチドの生物学的利用能が、異なる投与それぞれについて変化することを示す。群４および群５の注射投与では、生物学的利用能の最も高い％を示すが、群１～３のパッチ１０２による投与では、微細穿孔薬剤送達システムによる群４および群５の注射投与と類似のレベルの濃度を提供することができる。

【0110】

次の表４に、微細穿孔なしで適用された長時間作用型タンパク質、例えばエタネルセプトを含有するパッチ１０２の１つの群（群１）、パッチ１０２と共に使用するための３つの群（群２～４）の微細穿孔値および１つの群（群５）の長時間作用型タンパク質の注射投与のデータを提供する。次の表５に、表４の５つの群についてのパッチ１０２の詳細を提供する。次の表６に、群１～５に従って投与されるパッチまたは製剤の成分の詳細を提供する。すなわち、

【表5】

および

【表6】

および

【表7】

である。
６つの群の薬剤投与のデータ：パッチ１０２について３つの群、長時間作用型ペプチドの経口投与について１つの群および長時間作用型ペプチドの注射投与について２つの群。

【0111】

図１１におけるグラフ１１００は、表４～６の群１～５それぞれについての長時間作用型タンパク質の濃度の比較を示す。グラフ１１００は、ｙ軸に沿った長時間作用型タンパク質の濃度（ナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ））と、ｘ軸に沿った時間（時間（ｈｒ））とを含む。グラフ１１００は、５本の曲線１１０２、１１０４、１１０６、１１０８および１１１０を示す。曲線１１０２は、微細穿孔なしでの群１のパッチ１０２を表す。曲線１１０４は、群２の微細穿孔パラメータおよび群２のパッチ１０２パラメータを表す。曲線１１０６は、群３の微細穿孔パラメータおよび群３のパッチ１０２パラメータを表す。曲線１１０８は、群４の微細穿孔パラメータおよび群４のパッチ１０２パラメータを表す。曲線１１１０は、注射された長時間作用型タンパク質を表す。３本の曲線１１０４、１１０６および１１０８はそれぞれ、概ね同じ傾向に従う。群２～４のパラメータそれぞれについて、長時間作用型タンパク質の濃度は、概ね、比較的迅速に最高濃度まで上昇し、その後、徐々に低下し、最終的に０の濃度に達する。群３および群４のパラメータは、曲線１１０６および１１０８により示され、最高濃度レベルのスパイクを有するが、群４のパラメータは、より高い長期濃度をもたらす。群２のパラメータは、曲線１１０４により示され、群３および群４のパラメータと比較して、全体を通して概ねより低い濃度レベルを有する。群１および群５の投与は、群２～４の投与の全てより低い。このため、長時間作用型タンパク質については、微細穿孔で処理された皮膚位置でのパッチ投与により、次の表７に詳述するように、薬剤の注射投与よりも良好な生物学的利用能がもたらされる。また、グラフ１１００および１１２０は、製剤中の追加の成分（例えば、ショ糖、尿素など）がラットにおける長時間作用型タンパク質の生物学的利用能および血中濃度にどのような影響を有しうるかを示す。

【0112】

グラフ１１２０は、グラフ１１００の縮小図であり、曲線１１０２、１１０４、１１０６、１１０８および１１１０の関係のより高いレベルの観点を与える。すなわち、

【表8】

である。

【0113】

グラフ１１００および１１２０に基づいて、群１～５それぞれについての曲線下面積を、上記の表７に示す。表７に、長時間作用型タンパク質の生物学的利用能が、種々の投与それぞれについて変化することを示す。異なる微細穿孔パラメータと共にパッチ１０２を使用した投与は、最長の持続時間に利用可能な薬剤の最高濃度レベルをもたらすことが示される。

【0114】

次の表８に、長時間作用型タンパク質、例えばエタネルセプトを含有するパッチ１０２と共に使用するための２つの群（群１および群２）微細穿孔値のデータを提供する。次の表９に、表８の２つの群についてのパッチ１０２の詳細を提供する。次の表１０に、群１および群２に従って投与されたパッチまたは製剤の成分の詳細を提供する。示されるように、両群は、同じ量の長時間作用型タンパク質およびショ糖の同じ製剤を有する。すなわち、

【表9】

および

【表10】

および

【表11】

である。

【0115】

図１２におけるグラフ１２００は、表８～１０の群１および群２それぞれについての長時間作用型タンパク質の濃度の比較を示す。グラフ１２００は、ラットにおける長時間作用型タンパク質の濃度間の平均プロファイルを示す。グラフ１２００は、ｙ軸に沿った長時間作用型タンパク質の濃度（ナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ））と、ｘ軸に沿った時間（時間（ｈｒ））とを含む。グラフ１２００は、２本の曲線１２０２および１２０４を示す。曲線１２０２は、表８に係る微細穿孔パラメータおよび表９に係るパッチ１０２パラメータを有する群１のパッチ１０２を表す。曲線１２０４は、表８に係る微細穿孔パラメータおよび表９に係るパッチ１０２パラメータを有する群２のパッチ１０２を表す。２本の曲線１２０２および１２０４は、異なる傾向に従う。曲線１２０２は、８００ｎｇ／ｍＬ超のピークまで急速にスパイクし、ついで、少なくとも約７０時間まで、概ね５００～７００ｎｇ／ｍＬに留まる。曲線１２０４は、約３２時間で約２７５ｎｇ／ｍＬのピークまで徐々に上昇し、その後、約７０時間で１００ｎｇ／ｍＬ未満まで低下する。これは、パッチ１０２パラメータが製剤の投与に対して有することができる効果を強調する。

【0116】

次の表１１に、微細穿孔薬剤送達システムのパッチ１０２に使用することができる例示的な浸透性物質についての分子量を提供する。すなわち、

【表12】

である。

【0117】

これらの浸透性物質の使用に関する詳細（例えば、微細穿孔薬剤送達システムと共に使用される場合にパッチ１０２に適用される量）は、以下に提供される。

【0118】

図１３におけるグラフ１３００は、多糖類がパッチ１０２に適用される製剤のタイプである場合の無毛モルモットにおける濃度レベルの比較を示す。図１３におけるグラフ１３００および１３２０に使用されたパッチ１０２は、不織布マトリクス、１８０μｍの厚さ、１８ｇ／ｍ^２の重量、１７ｍｇ／ｃｍ^２のＷＨＣ、０．０１ｍｇ／ｃｍ^２の薬剤、および６．１ｍｇ／ｃｍ^２の総固形分レベルを有する。微細穿孔により、皮膚１平方センチメートル当たり約５～１０％の処理領域１ｃｍ^２を有する約２００～４００の経路をそれぞれ形成するための、フィラメント当たり６．３ｍＪおよび５．２ｍＪのエネルギパルス。

【0119】

グラフ１３００は、上記のように、４ｍｓのパルスで形成された２００の経路について、上記の多糖類についての平均プロファイルを示す。グラフ１３００は、ｙ軸に沿った多糖類（例えば、フォンダパリヌクス）の濃度（マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍＬ））と、ｘ軸に沿った時間（時間（ｈｒ））とを含む。グラフ１３００は、３本の曲線１３０２、１３０４および１３０６を示す。曲線１３０２は、パッチ１０２に適用された２．５ｍｇの多糖類の製剤および上記の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す。曲線１３０４は、パッチ１０２に適用された５．０ｍｇの多糖類の製剤および上記の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す。曲線１３０６は、パッチ１０２に適用された７．５ｍｇの多糖類の製剤および上記の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す。３本の曲線１３０２、１３０４および１３０６はそれぞれ、ピーク濃度値まで上昇し、ついで、濃度が徐々に低下するという概ね同じ傾向に従う。曲線１３０６が最高濃度値を有し、続いて曲線１３０４、ついで曲線１３０２が続く。曲線１３０２は、７２．８μｇ／ｍＬ^＊ｈの曲線下面積（ＡＵＣ）、１７０．９％の生物学的利用能、および５．１μｇ／ｍＬの最高濃度を有する。曲線１３０４は、１００．９μｇ／ｍＬ^＊ｈのＡＵＣ、１１８．４％の生物学的利用能、および６．７μｇ／ｍＬの最高濃度を有する。曲線１３０６は、１５２．３μｇ／ｍＬ^＊ｈのＡＵＣ、１１９．２％の生物学的利用能、および９．１μｇ／ｍＬの最高濃度を有する。

【0120】

グラフ１３２０は、上記のように、４ｍｓのパルスで形成された４００の経路について、上記された多糖類についての平均プロファイルを示す。グラフ１３２０は、ｙ軸に沿った多糖類（例えば、フォンダパリヌクス）の濃度（マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍＬ））と、ｘ軸に沿った時間（時間（ｈｒ））とを含む。グラフ１３２０は、３本の曲線１３２２、１３２４および１３２６を示す。曲線１３２２は、パッチ１０２に適用された２．５ｍｇの多糖類の製剤および上記の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す。曲線１３２４は、パッチ１０２に適用された５．０ｍｇの多糖類の製剤および上記の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す。曲線１３２６は、パッチ１０２に適用された７．５ｍｇの多糖類の製剤および上記の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す。３本の曲線１３２２、１３２４および１３２６はそれぞれ、ピーク濃度値まで上昇し、ついで、濃度が徐々に低下するという概ね同じ傾向に従う。曲線１３２６が最高濃度値を有し、続いて曲線１３２４、ついで曲線１３２２が続く。曲線１３２２は、９７．３μｇ／ｍＬ^＊ｈのＡＵＣ、２２８．５％の生物学的利用能および８．０μｇ／ｍＬの最高濃度を有する。曲線１３２４は、１２５．２μｇ／ｍＬ^＊ｈのＡＵＣ、１４６．９％の生物学的利用能および１０．５μｇ／ｍＬの最高濃度を有する。曲線１３２６は、１４５．８μｇ／ｍＬ^＊ｈのＡＵＣ、１１４．１％の生物学的利用能および１１．５μｇ／ｍＬの最高濃度を有する。

【0121】

グラフ１３００と１３２０との比較から、経路数の増大により、無毛モルモットにおける多糖類の濃度をどのように改善することができるかが示される。

【0122】

図１４におけるグラフ１４００は、異なるパッチパラメータを有する４つの群のパッチ１０２についての、ペプチドがパッチ１０２に適用される製剤のタイプである場合の無毛モルモットにおける血中濃度レベルの比較を示す。パッチ１０２パラメータを、次の表１２に提供する。すなわち、

【表13】

である。

【0123】

微細穿孔により、皮膚１平方センチメートル当たり約５％の処理領域を有する約２００の経路をそれぞれ形成するための、フィラメント当たり６．３ｍＪのエネルギパルス。

【0124】

グラフ１４００は、上記のように、４ｍｓのパルスで形成された２００の経路についての上記のペプチド（例えば、エキセナチド）についてのバッキング材料研究を示す。グラフ１４００は、ｙ軸に沿ったペプチドの濃度（ｎｇ／ｍＬ）と、ｘ軸に沿った時間（時間（ｈｒ））とを含む。グラフ１４００は、４本の曲線１４０２、１４０４、１４０６および１４０８を示す。曲線１４０２は、表１２の群Ｇ１のパッチ１０２パラメータおよび上記の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す。曲線１４０４は、表１２の群Ｇ２のパッチ１０２パラメータおよび上記の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す。曲線１４０６は、表１２の群Ｇ３のパッチ１０２パラメータおよび上記の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す。曲線１４０８は、表１２の群Ｇ４のパッチ１０２パラメータおよび上記の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す。４本の曲線１４０２、１４０４、１４０６および１４０８はそれぞれ、ピーク濃度値まで上昇し、ついで濃度が徐々に低下するという概ね同じ傾向に従う。曲線１４０２が最高濃度値を有し、続いて曲線１４０４、ついで曲線１４０６、最後に曲線１４０８が続く。

【0125】

グラフ１４００は、より大きなＷＨＣ（例えば、３０ｇ／ｍ^２超の面密度）を有することにより、より低いＷＨＣ（例えば、２０ｇ／ｍ^２未満）と比較して、実際にパッチ１０２の薬剤送達有効性が低下することを示す。曲線１４０２は、８６．２７５ｎｇ／ｍＬ^＊ｈのＡＵＣ、７５．２８４％の生物学的利用能、および１４．３１７ｎｇ／ｍＬの最高濃度を有する。曲線１４０４は、５１．５８３μｇ／ｍＬ^＊ｈのＡＵＣ、４５．０１１％の生物学的利用能、および８．９９６ｎｇ／ｍＬの最高濃度を有する。曲線１４０６は、１．７１４ｎｇ／ｍＬ^＊ｈのＡＵＣ、１．４９６％の生物学的利用能、および０．４３８ｎｇ／ｍＬの最高濃度を有する。曲線１４０８は、１５．６４３ｎｇ／ｍＬ^＊ｈのＡＵＣ、１３．６５０％の生物学的利用能、および２．８４９ｎｇ／ｍＬの最高濃度を有する。

【0126】

図１５におけるグラフ１５００は、ペプチドがパッチ１０２に適用される製剤のタイプである場合の無毛モルモットにおける血中濃度レベルの比較を示す。

【0127】

皮膚１平方センチメートル当たり約５～１０％の処理領域を有する約２００～４００の経路を形成するために、微細穿孔を、フィラメント当たり６．３ｍＪおよび５．２ｍＪのエネルギパルスが印加されたステンレス鋼フィラメント２００により発生させる。グラフ１５００に示されたペプチドの投与に使用されたパッチ１０２は、３８μｍの厚さ、１２ｇ／ｍ^２の重量、４ｍｇ／ｃｍ^２のＷＨＣ、０．４ｍｇ／ｃｍ^２のＡＰＩ、１０．４ｍｇ／ｃｍ^２の総固形分重量を有する。群２および群４は１０％／ｃｍ^２の処理領域に適用され、群１および群３は５％／ｃｍ^２の処理領域に適用される。

【0128】

グラフ１５００は、上記のように、４ｍｓのパルスで形成された２００または４００のいずれかの経路および５％／ｃｍ^２または１０％／ｃｍ^２のいずれかの処理領域についての上記のペプチド（例えば、エキセナチド）についての平均プロファイルを示す。グラフ１５００は、ｙ軸に沿ったペプチドの濃度（ｎｇ／ｍＬ）と、ｘ軸に沿った時間（時間（ｈｒ））とを含む。グラフ１５００は、４本の曲線１５０２、１５０４、１５０６および１５０８を示す。曲線１５０２は、５％／ｃｍ^２の処理領域での２００の経路の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す。曲線１５０４は、１０％／ｃｍ^２の処理領域での４００の経路の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す。曲線１５０６は、５％／ｃｍ^２の処理領域での２００の経路の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す（注記：密度は１００であるが、密度２００と同等の広幅のフィラメント）。曲線１５０８は、１０％／ｃｍ^２の処理領域での５００の経路の微細穿孔パラメータを有するパッチ１０２を表す（注記：密度は２００であるが、密度４００と同等の広幅のフィラメント）。４本の曲線１５０２、１５０４、１５０６および１５０８はそれぞれピーク濃度値まで上昇し、ついで濃度が徐々に低下するという概ね同じ傾向に従う。曲線１５０８が概ね最高濃度値を有し、続いて曲線１５０２、ついで曲線１５０４、最後に曲線１５０６が続く。

【0129】

グラフ１５００に基づいて、群１～４それぞれについての曲線下面積を、次の表１３に示す。表１３から、ペプチドの生物学的利用能が異なる投与それぞれについて変化することが示される。群１の投与により、５０９．２４７ｎｇ／ｍＬ^＊ｈｒのＡＵＣおよび２０．２８２％の生物学的利用能がもたらされる。群２の投与により、１４１６．２１８ｎｇ／ｍＬ^＊ｈｒのＡＵＣおよび５６．４０４％の生物学的利用能がもたらされる。群３の投与により、４０７．２９８ｎｇ／ｍＬ^＊ｈｒのＡＵＣおよび１６．２２１％の生物学的利用能がもたらされる。群４の投与により、１７５７．６５１ｎｇ／ｍＬ^＊ｈｒのＡＵＣおよび７０．００２％の生物学的利用能がもたらされる。このため、グラフ１５００は、ペプチドの送達が経路密度に関連しうること、および薬剤動態（ＰＫ）がフィラメント２００の形状に関連しうる総経路面積にも相関することを示す。すなわち、

【表14】

である。

【0130】

図１６におけるグラフ１６００は、ペプチド（例えば、リキシセナチド）がパッチ１０２に適用される製剤のタイプである場合の無毛モルモットにおける濃度レベルを示す。

【0131】

皮膚１平方センチメートル当たり約５％の処理領域を有する約２００の経路を形成するために、微細穿孔を、フィラメント当たり６．３ｍＪのエネルギパルスが印加されたステンレス鋼フィラメント２００により発生させる。グラフ１６００に示されたペプチドの投与に使用されたパッチ１０２は、３８μｍの厚さ、１２ｇ／ｍ^２の重量、４ｍｇ／ｃｍ^２のＷＨＣ、０．２ｍｇ／ｃｍ^２のＡＰＩ、約１０．２ｍｇ／ｃｍ^２の総固形分重量を有する。

【0132】

グラフ１６００は、２．０ｍｇのショ糖と８．０ｍｇの尿素とを組み合わせて、約１０．２ｍｇ／ｃｍ^２の総固形分重量を形成した場合の上記のペプチド（例えば、リキシセナチド）の平均プロファイルを示す。グラフ１６００は、ｙ軸に沿ったペプチドの濃度（ｎｇ／ｍＬ）と、ｘ軸に沿った時間（時間（ｈｒ））とを含む。グラフ１６００は、１本の曲線１６０２を示す。曲線１６０２は、上記のパッチ１０２および微細穿孔パラメータを表す。曲線１６０２は、ピーク濃度値まで上昇し、ついで濃度値が低下する傾向を示す。

【0133】

グラフ１６００に基づいて、曲線１６０２のＡＵＣ、生物学的利用能および最高濃度値を、次の表１４に示す。ＡＵＣは２６４．１ｎｇ／ｍＬ^＊ｈｒであり、生物学的利用能は４６．８％であり、最高濃度は２７．１ｎｇ／ｍＬである。すなわち、

【表15】

である。

【0134】

図１７におけるグラフ１７００は、ペプチド（例えば、テリパラチド）がパッチ１０２に適用される製剤のタイプである場合の無毛モルモットにおける濃度レベルを示す。

【0135】

微細穿孔を、次の表１５に提供されるパラメータに基づいて発生させる。すなわち、

【表16】

である。

【0136】

表１５から、ステンレス鋼フィラメント２００を使用し、それぞれ０．５ｃｍ^２および１．０ｃｍ^２について皮膚１平方センチメートル当たり約１０％の処理領域でフィラメント当たり９．３ｍＪのエネルギパルスを印加し、２００および４００の経路をそれぞれ形成する、２つの群（群４および群６）が識別される。グラフ１７００に示されたペプチドの投与に使用されたパッチ１０２は、３８μｍの厚さ、１２ｇ／ｍ^２の重量、４ｍｇ／ｃｍ^２のＷＨＣ、０．２ｍｇ／ｃｍ^２のＡＰＩ、および約０．７ｍｇ／ｃｍ^２の総固形分重量を有する。

【0137】

グラフ１７００は、０．５ｍｇのショ糖と組み合わせて、約０．７ｍｇ／ｃｍ^２の総固形分重量を形成した場合の上記のペプチド（例えば、ｈＰＴＨ）についての平均プロファイルを示す。グラフ１７００は、ｙ軸に沿ったペプチドの濃度（ｎｇ／ｍＬ）と、ｘ軸に沿った時間（時間（ｈｒ））とを含む。グラフ１７００は、２本の曲線１７０２および１７０４を示す。曲線１７０２は、パッチ１０２および上記の群４の微細穿孔パラメータを表す。曲線１７０４は、パッチ１０２および上記の群６の微細穿孔パラメータを表す。曲線１７０２および１７０４は両方とも、ピーク濃度値まで上昇し、ついで濃度値が低下する傾向を概ね示している。この場合、群４についての曲線１７０２は、示されている全ての時点について、曲線１７０４より高い濃度を示す。

【0138】

グラフ１７００に基づいて、曲線１７０２および曲線１７０４のＡＵＣ、生物学的利用能および最高濃度値を、次の表１６に示す。群４について、ＡＵＣは、３２６１．３２５ｎｇ／ｍＬ^＊ｈｒであり、生物学的利用能は、３７．４２７％であり、最高濃度は、９．１５６ｎｇ／ｍＬである。群６について、ＡＵＣは、２２０８．９５６ｎｇ／ｍＬ^＊ｈｒであり、生物学的利用能は、２５．３５０％であり、最高濃度は、１１．２３６ｎｇ／ｍＬである。すなわち、

【表17】

である。

【0139】

図１８におけるグラフ１８００は、ペプチド（例えば、ソマトロピン）がパッチ１０２に適用される製剤のタイプである場合の無毛モルモットにおける血中濃度レベルの比較を示す。微細穿孔は、表１７のパラメータに依存して行われる。表１７に４つの群を示し、各群は、皮膚１平方センチメートル当たり約１０％の処理領域で約２００～４００の経路を形成するために、フィラメント当たり５．２ｍＪおよび９．３ｍＪのエネルギパルスがステンレス鋼フィラメント２００に印加されることを示す。２００個の広幅のフィラメントは、標準的なフィラメントの幅の２倍（２×５０マイクロメートル）であり、このためフィラメント当たり５．２ｍＪおよび９．３ｍＪのエネルギパルスが、使用される同じ電流密度／流動および類似の電力で提供される。すなわち、

【表18】

である。

【0140】

４つの群に使用されるパッチ１０２についてのパラメータは、次の表１８に提供される。表１８に、表１７の群１～４それぞれについて、グラフ１８００に示されたパッチ１０２が、３８μｍの厚さ、１２ｇ／ｍ^２の重量、４ｍｇ／ｃｍ^２のＷＨＣ、１．０ｍｇ／ｃｍ^２の薬剤、および１．０ｃｍ^２の面積についての１．０ｍｇ／ｃｍ^２の総固形分重量を有することを示す。すなわち、

【表19】

である。

【0141】

グラフ１８００は、２００または４００の経路のいずれかおよび４ｍｓまたは８ｍｓのパルスのいずれかについて上記のペプチド（例えば、ソマトロピン）についての平均プロファイルを示す。グラフ１８００は、ｙ軸に沿ったペプチドの濃度（ｎｇ／ｍＬ）と、ｘ軸に沿った時間（時間（ｈｒ））とを含む。グラフ１８００は、４本の曲線１８０２、１８０４、１８０６および１８０８を示す。曲線１８０２は、表１７および表１８からの群１のパラメータを表す。曲線１８０４は、表１７および表１８からの群２のパラメータを表す。曲線１８０６は、表１７および表１８からの群３のパラメータを表す。曲線１８０８は、表１７および表１８からの群４のパラメータを表す。４本の曲線１８０２、１８０４、１８０６および１８０８はそれぞれ、ピーク濃度値まで上昇し、ついで濃度が徐々に低下するという概ね同じ傾向に従う。曲線１８０８が概ね最高濃度値を有し、続いて曲線１８０２、ついで曲線１８０４、最後に曲線１８０６が続く。曲線１８０４は、約２時間～約３時間で曲線１８０６を超えることに留意されたい。

【0142】

グラフ１８００に基づいて、ＡＵＣ、生物学的利用能、最高濃度、および最高濃度が生じる時点を、次の表１９に示す。表１９に、これらの各値が各群について変化することを示す。群１の投与により、８７．１ｎｇ／ｍＬ^＊ｈｒのＡＵＣ、３５．８％の生物学的利用能、２０．４ｎｇ／ｍＬの最高濃度がもたらされ、最高濃度は（パッチ１０２が皮膚に適用された後の）薬剤の投与の１．３時間後に生じる。群２の投与により、９０．１ｎｇ／ｍＬ^＊ｈｒのＡＵＣ、３７．０％の生物学的利用能、および１６．１ｎｇ／ｍＬの最高濃度がもたらされ、最高濃度は薬剤投与の１．８時間後に生じる。群３の投与により、７８．１ｎｇ／ｍＬ^＊ｈｒのＡＵＣ、３２．１％の生物学的利用能、および１６．４ｎｇ／ｍＬの最高濃度がもたらされ、最高濃度は薬剤の投与の１．５時間後に生じる。群４の投与により、９４．９ｎｇ／ｍＬ^＊ｈｒのＡＵＣ、３２．１％の生物学的利用能および１６．４ｎｇ／ｍＬの最高濃度がもたらされ、最高濃度は薬剤の投与の１．５時間後に生じる。このように、グラフ１８００は、電力量およびパルス長がペプチドの送達に及ぼす影響を示す。すなわち、

【表20】

である。

【0143】

図１９は、表２０におけるパラメータに従ってラットに投与された７つの群のワクチンについての血清力価量を示す棒グラフ１９００を示す。

【0144】

次の表２０によれば、群１～５は、異なる微細穿孔パラメータを有する微細穿孔薬剤送達システムを使用して投与されるワクチン（例えば、抗原オボアルブミン）である。群６は、皮内投与に対応し、群７は、ワクチンの筋肉内投与に対応する。表２１に、群１～５それぞれについてのパッチ１０２についてのパラメータを提供する。すなわち、

【表21】

および

【表22】

である。

【0145】

図２０は、表２２におけるパラメータに従って投与された群１～１０のワクチンについてのマウスにおける抗体力価の総量を示す棒グラフ２０００および群１～１０についての身体内のＴｈ１細胞性抗体力価を示す棒グラフ２０２０を示す。次の表２２によれば、群１～８は、異なる微細穿孔パラメータを有する微細穿孔薬剤送達システムを使用して投与されたワクチン（例えば、ＣｐＧを有するかまたはアジュバントを有さない抗原オボアルブミン）である。群９および群１０は、ワクチンの皮内投与に対応する。表２３に、群１～８それぞれについてのパッチ１０２についてのパラメータならびに群９および群１０についての溶液値を提供する。表２４は、表２２および表２３の群１～１０により提供された投与についての変数である。すなわち、

【表23】

および

【表24】

および

【表25】

である。

【0146】

図２１は、表２２におけるパラメータに従って投与された群１～６のワクチンについてのマウスにおける抗体力価の総量を示す棒グラフ２１００および群１～６についての身体内のＴｈ１体液性抗体力価を示す棒グラフ２１２０を示す。次の表２５によれば、群１～５は、異なる微細穿孔パラメータを有する微細穿孔薬剤送達システムを使用して投与されたワクチン（例えば、アジュバントを含まない抗原オボアルブミン）である。群６は、ワクチンの皮内投与に対応する。表２６に、群１～５それぞれについてのパッチ１０２についてのパラメータおよび群６についての溶液値を提供する。表２７は、表２６および表２７の群１～６により提供される投与のための変数である。免疫応答を、幾つかの条件：ＣｐＧ（アジュバント）、ショ糖含量、アプリケータ条件、および種々の保持材料下で例示する。

【0147】

当業者であれば、以下に記載する、本明細書に開示した実施形態に関連する種々の例示的なロジックブロック、モジュール、回路およびアルゴリズムステップを、電子ハードウェア、コンピュータ可読媒体上に記憶されてハードウェアプロセッサにより実行可能なソフトウェア、または両方の組み合わせとして実装可能であることを認識するであろう。ハードウェアとソフトウェアとのこの互換性を明確に示すために、種々の例示的なコンポーネント、ブロック、モジュール、回路およびステップを、その機能の点から全般的に上述した。このような機能をハードウェアまたはソフトウェアとして実装するか否かは、特定の用途およびシステム全体に課される設計上の制約により定められる。当業者であれば、記載された機能を、特定の用途ごとに種々の方法で実装することができるが、このような実装の決定は、本発明の範囲から逸脱するものと解釈されるべきではない。

【0148】

本明細書に開示した実施形態に関連して説明した種々の例示的なロジックブロック、モジュールおよび回路を、汎用プロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）または他のプログラマブルロジックデバイス、個別ゲートもしくはトランジスタロジック、個別ハードウェアコンポーネント、または本明細書に記載した機能を実行するように設計されたこれらの任意の組み合わせにより、実装しまたは実行することができる。汎用プロセッサはマイクロプロセッサであってよいが、代替として、プロセッサは、任意の従来のプロセッサ、コントローラ、マイクロコントローラ、または状態機械であってもよい。また、プロセッサを、計算デバイスの組み合わせ、例えば、ＤＳＰとマイクロプロセッサとの組み合わせ、複数のマイクロプロセッサ、ＤＳＰコアと組み合わせた１つ以上のマイクロプロセッサ、または任意の他のこのような構成としても実装することができる。

【0149】

本明細書に開示した実施形態に関連して説明した方法またはアルゴリズムのステップを、ハードウェアとして直接に、プロセッサにより実行されるソフトウェアモジュールとして、またはその２つの組み合わせとして具現化することができる。ソフトウェアモジュールは、ＲＡＭメモリ、フラッシュメモリ、ＲＯＭメモリ、ＥＰＲＯＭメモリ、ＥＥＰＲＯＭメモリ、レジスタ、ハードディスク、リムーバブルディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、または当技術分野において公知の任意の他の形式の記憶媒体に存在させることができる。例示的な記憶媒体は、プロセッサにより記憶媒体から情報が読み出されかつ記憶媒体に情報が書き込まれるように、プロセッサに接続される。代替例では、記憶媒体はプロセッサと一体であってよい。プロセッサおよび記憶媒体をＡＳＩＣ内に存在させることもできる。

【0150】

上記の詳細な説明は、種々の実施形態に適用される本開発の新規な特徴を図示し、記載し、指摘したものであるが、示されている装置または方法の形態および詳細における種々の省略、置換および変更が本開発の精神から逸脱することなく当業者によりなされうることが理解されるであろう。理解されるように、本開発は、幾つかの特徴が他の特徴とは別個に使用されまたは実施されうるため、本明細書で説明した特徴および利益の全てを提供しない形態として具現化されることがある。特許請求の範囲と等価の意味内および範囲内にある全ての変更は、その範囲内に包含されるものとする。

【0151】

当業者であれば、これらのサブシステムそれぞれを、各種の技術およびハードウェアを使用して相互接続し、制御可能に接続できること、ならびに本開示が任意の特定の接続方式または接続ハードウェアに限定されないことを認識するであろう。

【0152】

この技術は、多数の他の汎用または専用計算システム環境または構成で動作可能である。本発明との共用に適しうる周知の計算システム、環境および／または構成の例は、パーソナルコンピュータ、サーバコンピュータ、携帯デバイスまたはラップトップデバイス、マルチプロセッサシステム、マイクロプロセッサベースのシステム、マイクロコントローラまたはマイクロコントローラベースのシステム、プログラマブル消費者向け電子製品、ネットワークＰＣ、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータ、上記のシステムまたはデバイスのいずれかを含む分散型計算環境などを含むが、これらに限定されない。

【0153】

本明細書で使用する場合、命令とは、システム内の情報を処理するためのコンピュータ実装ステップを指す。命令は、ソフトウェア、ファームウェアまたはハードウェアに実装することができ、システムのコンポーネントにより実行される任意のタイプのプログラムされたステップを含む。

【0154】

マイクロプロセッサは、任意の従来の汎用シングルチップまたはマルチチップマイクロプロセッサ、例えば、Ｐｅｎｔｉｕｍ（登録商標）プロセッサ、Ｐｅｎｔｉｕｍ（登録商標）Ｐｒｏプロセッサ、８０５１プロセッサ、ＭＩＰＳ（登録商標）プロセッサ、Ｐｏｗｅｒ ＰＣ（登録商標）プロセッサまたはＡｌｐｈａ（登録商標）プロセッサであってよい。加えて、マイクロプロセッサは、任意の従来の専用マイクロプロセッサ、例えばデジタル信号プロセッサまたはグラフィックプロセッサであることができる。マイクロプロセッサは、典型的には、従来のアドレス線、従来のデータ線、および１つ以上の従来の制御線を有する。

【0155】

本システムは、種々のオペレーティングシステム、例えば、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）、ＵＮＩＸ（登録商標）、ＭａｃＯＳ（登録商標）もしくはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、または特注の指定ＯＳと組み合わせて使用することができる。

【0156】

システムの制御は、任意の従来のプログラミング言語、例えば、Ｃ、Ｃ＋＋、ＢＡＳＩＣ、Ｐａｓｃａｌ、ＮＥＴ（例えば、Ｃ＃）、またはＪａｖａで記述することができ、従来のオペレーティングシステム下で実行することができる。Ｃ、Ｃ＋＋、ＢＡＳＩＣ、Ｐａｓｃａｌ、Ｊａｖａ、およびＦＯＲＴＲＡＮは、多くの商用コンパイラを使用して実行可能なコードを作成することができる業界標準プログラミング言語である。システムの制御を、インタプリタ言語、例えばＰｅｒｌ、ＰｙｔｈｏｎまたはＲｕｂｙを使用して記述することもできる。他の言語、例えばＰＨＰ、ＪａｖａＳｃｒｉｐｔなども使用することができる。

【0157】

前述した記載は、本明細書に開示したシステム、装置および方法の特定の実施形態を詳述したものである。ただし、前述のものがテキストにどのように詳細に現れても、システム、装置および方法を、多くの手法で実施できることが理解されるであろう。また、前述したように、本発明の特定の特徴または態様を説明する際の特定の用語の使用は、その用語が関連付けられる技術の特徴または態様の任意の特定の特徴を含むことに限定されるようにその用語が本明細書で再定義されることを暗示するものと解釈されるべきではないことに留意されたい。

【0158】

記載した技術の範囲から逸脱することなく種々の修正および変更を行えることが当業者に理解されるであろう。このような修正および変更は、実施形態の範囲に該当することが意図される。また、１つの実施形態に含まれる部分が他の実施形態と交換可能であり、示されている実施形態からの１つ以上の部分が任意の組み合わせで他の示されている実施形態に含まれうることも当業者に理解されるであろう。例えば、本明細書に記載したかつ／または図面に示した種々のコンポーネントは、いずれも、他の実施形態と組み合わせ、交換しまたは他の実施形態から除外することができる。

【0159】

本明細書における実質的に任意の複数のかつ／または単数の用語の使用に関して、当業者であれば、文脈および／または用途に適切であるように、複数から単数へかつ／または単数から複数へと変換することができる。種々の単数／複数の置換は、明確性の目的で、本明細書において明示的に記載したところがある。

【0160】

本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数は、全ての場合において「約」なる用語により修飾されるものと理解されるべきである。したがって、逆のことが示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載した数値パラメータは、本発明により達成が求められる所望の特性に応じて変化しうる近似である。少なくとも、特許請求の範囲の範囲に対する均等論の適用を限定する試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効数字の数および通常の四捨五入手法を考慮して解釈されるべきである。

【0161】

上記の記載は、本開発の幾つかの方法および材料を開示したものである。ここでの開発は、方法および材料の修正ならびに製造方法および製造装置の改変を受ける傾向にある。このような修正は、本明細書に開示されている本開示の考察または本開発の実施から当業者に明らかとなるであろう。したがって、この開発は、本明細書に開示した特定の実施形態に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に具現化されている本開発の真の範囲および精神に該当する全ての修正および代替を包含することを意図するものである。

【0162】

当業者により理解されるように、幾つかの実施形態では、以下の資料で説明する方法を、コンピュータネットワーク上で実行することができる。コンピュータネットワークは、中央サーバを有する。中央サーバは、プロセッサ、データ記憶装置、例えばデータベースおよびメモリ、ならびに端末および任意の他の所望のネットワークアクセスポイントまたは手段を含むネットワークの種々の部分との有線または無線での通信を可能にする通信機構を有する。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【国際調査報告】