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特表2022-540114２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オン類の調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-14
(54)【発明の名称】２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オン類の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 277/54 20060101AFI20220907BHJP
【ＦＩ】
C07D277/54
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022500694
(86)(22)【出願日】2020-07-08
(85)【翻訳文提出日】2022-03-04
(86)【国際出願番号】 EP2020069171
(87)【国際公開番号】W WO2021005081
(87)【国際公開日】2021-01-14
(31)【優先権主張番号】19185383.7
(32)【優先日】2019-07-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】313006625
【氏名又は名称】バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100202267
【弁理士】
【氏名又は名称】森山 正浩
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100172683
【弁理士】
【氏名又は名称】綾 聡平
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】ヒムラー，トマス
(72)【発明者】
【氏名】ハーン，ユリア・ヨハンナ
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンを調製する方法であって、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が本明細書に示される意味を有する方法に関する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）【化1】
Ｙ１およびＹ２は、独立して、フッ素、塩素または水素であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ１２ハロアルキル、シアノ、ハロゲンまたはニトロであり、および
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ１２アルキルまたはＣ１－Ｃ１２ハロアルキルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択される〕
の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンの調製方法あって、
式（ＩＶ）
【化2】
のアニリンが、式（ＩＩＩ）
【化3】
Ｘは、臭素、塩素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＯＳＯ２（４－Ｍｅ－Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３であり、および
Ｗは、ＯＨまたはＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である〕
の酢酸誘導体の存在下で、
および、塩基の存在下で、式（Ｖ）
【化4】
Ｒ３は、上記で定義されているとおりである〕
のイソチオシアネートと反応して、最初に式（ＩＩ）
【化5】
のチオ尿素を形成し、これは、次いで式（Ｉ）の化合物に変換され、式（ＩＩＩ）の酢酸誘導体は、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の少なくとも１つの反応混合物への添加前に、反応混合物中に最初に存在する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項2】
式（Ｉ）の化合物が、Ｚ－異性体の形態であるか、または混合物中のＥ－およびＺ－異性体の総量に基づいて、Ｚ－異性体の割合が５０％を超えるＥ－およびＺ－異性体の混合物の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｘが、臭素または塩素であり、Ｙ１およびＹ２が、独立して、フッ素、塩素または水素であり、
Ｗが、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、フッ素、塩素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは水素であり、および
Ｒ３が、置換されていてもよいフェニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、置換基が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択される
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
Ｘが、臭素または塩素であり、Ｙ１およびＹ２が、独立して、フッ素または水素であり、
Ｗが、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、フッ素、塩素、水素またはメチルであり、および
Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである
ことを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
Ｘが、臭素または塩素であり、Ｙ１およびＹ２が、フッ素であり、
Ｗが、ＯＣＨ３またはＯＣ２Ｈ５基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、フッ素、水素またはメチルであり、および
Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである
ことを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
【請求項6】
Ｘが、臭素または塩素であり、Ｙ１およびＹ２が、フッ素であり、
Ｗが、ＯＣＨ３基であり、
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、フッ素であり、および
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＦ３である
ことを特徴とする、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
式（ＩＶ）のアニリンの式（Ｉ）の化合物への変換が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、２－メチル－ＴＨＦ、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトン、ブチロニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、メチルイソブチルケトン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン（ジクロロメタン、ＤＣＭ）、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、１，２－ジクロロエタン、トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン、パラ－キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、アニソール、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、１，２，４－トリメチルペンタン（イソオクタン）、石油エーテル４０／５５、特殊沸点スピリット８０／１１０、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびこれらの混合物から選択される希釈剤の存在下で行われることを特徴とする、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
式（Ｖ）のイソチオシアネートが、式（ＩＶ）のアニリンに基づいて、０．９５：１～２：１のモル比で存在することを特徴とする、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
【請求項9】
塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンおよびエチルジイソプロピルアミンから選択される有機塩基であること、または塩基が酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムから選択される無機塩基であることを特徴とする、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
塩基が、式（ＩＶ）のアニリンに基づいて、０．８：１～３：１のモル比で使用されることを特徴とする、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
【請求項11】
式（ＩＩＩ）の酢酸誘導体が、式（ＩＶ）のアニリンに基づいて、０．９：１～２：１のモル比で存在することを特徴とする、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項12】
希釈剤が、トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン、パラ－キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼンおよび前記希釈剤の混合物から選択されることおよび／または塩基炭酸カリウムを特徴とする請求項７～１１のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
－２０～１５０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般式（Ｉ）の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オン類の調製方法に関する。
【背景技術】
【0002】
２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オン類および対応する誘導体は、例えば、キラルスルホキシドの調製における中間体として医薬および農薬産業において非常に重要である。この種のスルホキシドは、例えば、作物保護において殺ダニ剤として使用される（例えば、ＷＯ２０１３／０９２３５０またはＷＯ２０１５／１５０３４８を参照のこと）。
【0003】
２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンの化学合成は知られている。これは、例えば、一般式（ＩＩ）の適切に置換されたチオ尿素を一般式（ＩＩＩ）の酢酸誘導体と反応させることによって達成することができる（例えば、ＷＯ２０１３／０９２３５０；ＥＰ９８５６７０；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２５、（１９７９）８５を参照のこと）。一般式（ＩＩ）のチオ尿素を調製するための多くの方法が原則として存在する。簡単で効果的な方法は、一般式（ＩＶ）の適切に置換されたアニリンと一般式（Ｖ）のイソチオシアネートとの反応からなる（ＷＯ２０１４／２０２５１０）。逆に、一般式（ＶＩ）のアリールイソチオシアネートを一般式（ＶＩＩ）のアミンと反応させることによって、一般式（ＩＩ）のチオ尿素を得ることもできる（ＪＰ２０１１／０４２６１１）。
【0004】
従って、一般式（Ｉ）の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンを調製するよく知られた方法は、第１の工程において、一般式（ＩＶ）のアニリンを一般式（Ｖ）のイソチオシアネートと反応させるか、または一般式（ＶＩ）のアリールイソチオシアネートを一般式（ＶＩＩ）のアミンと反応させ、それによって形成される一般式（ＩＩ）のチオ尿素を、例えば濾過によって単離することを特徴とする。公知の方法の第２の工程において、一般式（ＩＩ）のチオ尿素を、塩基の存在下で一般式（ＩＩＩ）の酢酸誘導体と反応させて、一般式（Ｉ）の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンを形成する。
【0005】
この方法の欠点は、チオ尿素中間体の単離を伴う２つの別々の工程を含む面倒な手順である。これは時間がかかり、コストが高くなる。また、使用する希釈剤の性質によっては、一般式（ＩＩ）のチオ尿素の析出物が生じる可能性があリ、量感が増し、反応混合物が撹拌不能となり、反応容器から排出できなくなる。これが起こると、チオ尿素中間体の単離は実際上不可能になる。さらに、例えば、濾過後に固体を乾燥させる場合にも起こり得るように、熱ストレスにさらされる場合、チオ尿素は、部分的に開裂して、出発化合物に戻る（熱不安定性）ことが知られている（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８４、８２５－７；ＷＯ２０１４／１８９７５３；Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２２（１９８５）３１３－２７）。
【0006】
従来技術から公知の方法（Ａ）はスキーム（１）に示されており、ここで、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下に定義されるとおりである。
【0007】
スキーム（１）
【化1】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】ＷＯ２０１３／０９２３５０
【特許文献2】ＷＯ２０１５／１５０３４８
【特許文献3】ＥＰ９８５６７０
【特許文献4】ＷＯ２０１４／２０２５１０
【特許文献5】ＪＰ２０１１／０４２６１１
【特許文献6】ＷＯ２０１４／１８９７５３
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２５、（１９７９）８５
【非特許文献2】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８４、８２５－７
【非特許文献3】Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２２（１９８５）３１３－２７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
上記に概説した欠点に鑑みて、一般式（Ｉ）の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンを調製するための、単純化された、工業的および経済的に実用的な方法が緊急に必要とされている。このような方法で得られる２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンは、好ましくは高収率および高純度で得られるべきである。特に、求められる方法は複雑な単離方法を必要とせずに、所望の標的化合物を得ることを可能にすべきである。さらに、求められる方法は反応時間をかなり短縮し、好ましくは、工業規模での使用に適した希釈剤の使用を可能にするべきである。
【0011】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンは、一般式（ＩＩＩ）の酢酸誘導体および塩基の存在下で、一般式（ＩＶ）のアニリンを一般式（Ｖ）のイソチオシアネートと反応させ、中間体として形成される一般式（ＩＩ）のチオ尿素と直接および好ましくはその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）反応させて２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンを形成することによって調製できることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【0012】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）
【化2】
【0013】
〔式中、
Ｙ１およびＹ２は、独立して、フッ素、塩素または水素であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ１２ハロアルキル、シアノ、ハロゲンまたはニトロであり、および
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ１２アルキルまたはＣ１－Ｃ１２ハロアルキルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択され、特に、フッ素、塩素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ハロアルコキシから選択される〕
の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンの調製方法あって、
式（ＩＶ）
Ｙ１およびＹ２は、独立して、フッ素、塩素または水素であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ１２ハロアルキル、シアノ、ハロゲンまたはニトロであり、および
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ１２アルキルまたはＣ１－Ｃ１２ハロアルキルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択され、特に、フッ素、塩素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ハロアルコキシから選択される〕
の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンの調製方法あって、
式（ＩＶ）
【化3】
【0014】
〔式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義されているとおりである〕
のアニリンが、式（ＩＩＩ）
のアニリンが、式（ＩＩＩ）
【化4】
【0015】
〔式中、
Ｘは、臭素、塩素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＯＳＯ２（４－Ｍｅ－Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３であり、および
Ｗは、ＯＨまたはＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である〕
の酢酸誘導体の存在下で、
および、塩基の存在下で、式（Ｖ）
Ｘは、臭素、塩素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２Ｐｈ、ＯＳＯ２（４－Ｍｅ－Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３であり、および
Ｗは、ＯＨまたはＯ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である〕
の酢酸誘導体の存在下で、
および、塩基の存在下で、式（Ｖ）
【化5】
【0016】
〔式中、
Ｒ３は、上記で定義されているとおりである〕
のイソチオシアネートと反応して、最初に式（ＩＩ）
Ｒ３は、上記で定義されているとおりである〕
のイソチオシアネートと反応して、最初に式（ＩＩ）
【化6】
【0017】
〔式中、式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義されているとおりである〕
のチオ尿素を形成し、これは、次いで式（Ｉ）の化合物に変換され、式（ＩＩＩ）の酢酸誘導体は、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の少なくとも１つの反応混合物への添加前に、反応混合物中に最初に存在する
ことを特徴とする、前記方法を提供する。
のチオ尿素を形成し、これは、次いで式（Ｉ）の化合物に変換され、式（ＩＩＩ）の酢酸誘導体は、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の少なくとも１つの反応混合物への添加前に、反応混合物中に最初に存在する
ことを特徴とする、前記方法を提供する。
【0018】
従って、式（ＩＩＩ）の酢酸誘導体は、式（ＩＶ）のアニリンが式（Ｖ）のイソチオシアネートと反応して式（ＩＩ）のチオ尿素を形成する場合に既に存在する。これは、この反応に悪影響を及ぼさず、反対に、反応混合物中に蓄積するのではなく、式（ＩＩ）のチオ尿素が直ちにさらに式（Ｉ）の化合物に変換されることを確実にする。換言すれば、式（ＩＩ）のチオ尿素は即座にその場で式（Ｉ）の化合物に変換され、すなわち、中間体として形成された式（ＩＩ）のチオ尿素は、その場で即座にさらなる反応を受けて、式（Ｉ）の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンを形成する。
【発明を実施するための形態】
【0019】
式（Ｉ）の化合物は、Ｅ－またはＺ－異性体として、またはこれらの異性体の混合物として存在してもよい。これは、式（Ｉ）中の交差二重結合によって示されている。本発明の個々の実施形態において、化合物は、それぞれの場合において、Ｅ－異性体の形態である。本発明の別の個々の実施形態において、化合物は、それぞれの場合において、Ｚ－異性体の形態である。本発明の別の個々の実施形態において、化合物は、Ｅ－異性体およびＺ－異性体の混合物の形態である。本発明の好ましい個々の実施形態において、化合物はＺ－異性体またはＥ－異性体およびＺ－異性体の混合物の形態であり、ここで、Ｚ－異性体の割合は、混合物中のＥ－異性体およびＺ－異性体の総量に基づいて、５０％を超え、そしてますます好ましくは６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％を超える。
【0020】
上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）に列挙された基Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の好ましい、特に好ましい、および非常に好ましい定義は、以下に説明される。
【0021】
Ｘが、臭素または塩素であり、
Ｙ１およびＹ２が、独立して、フッ素、塩素または水素であり、
Ｗが、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、フッ素、塩素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは水素であり、および
Ｒ３が、置換されていてもよいフェニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択され、特に、フッ素、塩素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ハロアルコキシから選択される
場合が、好ましい。
Ｙ１およびＹ２が、独立して、フッ素、塩素または水素であり、
Ｗが、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、フッ素、塩素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは水素であり、および
Ｒ３が、置換されていてもよいフェニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択され、特に、フッ素、塩素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ハロアルコキシから選択される
場合が、好ましい。
【0022】
Ｘが、臭素または塩素であり、
Ｙ１およびＹ２が、独立して、フッ素または水素であり、
Ｗが、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、フッ素、塩素、水素またはメチルであり、および
Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである
場合が、特に好ましい。
Ｙ１およびＹ２が、独立して、フッ素または水素であり、
Ｗが、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、フッ素、塩素、水素またはメチルであり、および
Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである
場合が、特に好ましい。
【0023】
Ｘが、臭素または塩素であり、
Ｙ１およびＹ２が、フッ素であり、
Ｗが、ＯＣＨ３またはＯＣ２Ｈ５基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、フッ素、水素またはメチルであり、および
Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである
場合が、非常に好ましい。
Ｙ１およびＹ２が、フッ素であり、
Ｗが、ＯＣＨ３またはＯＣ２Ｈ５基であり、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、フッ素、水素またはメチルであり、および
Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである
場合が、非常に好ましい。
【0024】
Ｘが、臭素または塩素であり、
Ｙ１およびＹ２が、フッ素であり、
Ｗが、ＯＣＨ３であり、
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、フッ素であり、および
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＦ３である
場合が、最も好ましい。
Ｙ１およびＹ２が、フッ素であり、
Ｗが、ＯＣＨ３であり、
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、フッ素であり、および
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＦ３である
場合が、最も好ましい。
【0025】
驚くべきことに、式（Ｉ）の２－（フェニルイミノ）－１，３－チアゾリジン－４－オンは、本発明の方法によって良好な収率および高純度で調製することができる。本発明の方法が、塩基および式（ＩＩＩ）の酢酸誘導体の存在下での式（ＩＶ）のアニリンと式（Ｖ）のイソシアネートとの反応を、高い選択性および収率で実施することを可能にするという事実は、アニリンが式（ＩＩＩ）の酢酸誘導体と窒素でアルキル化を受けることが知られているので、驚くべきことである（例えば、ＵＳ２００５００２０６４５；ＷＯ２００４／０３９７６４を参照）。本発明の方法では、これは予想外にも感知できる程度には起こらず、その代わりに、式（ＩＩＩ）の酢酸誘導体は、式（ＩＩ）のチオ尿素が形成されるときに既に存在しており、後者の式（Ｉ）の化合物への即座のさらなる変換をもたらす。これにより、粘着性の、取り扱いが困難なペースト状反応混合物の形成が回避される。式（ＩＩＩ）の酢酸誘導体は式（ＩＩ）の化合物を形成するための化合物（ＩＶ）および（Ｖ）の反応にほとんどまたは全く影響を及ぼさず、従って、早い段階で反応混合物に添加することができ、従って、式（ＩＩ）のチオ尿素の反応に直ちに利用可能であることは、決して予測できなかった。従って、これは、式（Ｉ）の標的化合物の純度および収率の両方の改善をもたらし、重要なことに、特に工業規模でのプロセス経済性の改善をもたらす。さらに、本発明の方法は、工業規模の調製に適した希釈剤、特に式（ＩＩ）のチオ尿素の多量の沈殿物が他の方法で生じ得る希釈剤の使用を可能にする。本発明の方法によってもたらされるプロセス経済性のさらなる利点は、中間体のための複雑な単離手順を必要とせずに所望の標的化合物を得ることを可能にすることである。
【0026】
本発明の方法は、以下のスキーム（２）に基づいて説明することができ、ここで、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義されたとおりである。スキーム（２）は、クリーンな変換を示す。記載されているように、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の少なくとも１つの反応混合物への添加前に反応混合物中に存在する。
【0027】
スキーム（２）
【化7】
【0028】
一般的な定義
本発明の文脈において、「ハロゲン」（ハロ（Ｈａｌ））という用語は、特に定義しない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される元素を包含し、フッ素、塩素および臭素を使用することが好ましく、フッ素および塩素を使用することが特に好ましい。
本発明の文脈において、「ハロゲン」（ハロ（Ｈａｌ））という用語は、特に定義しない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される元素を包含し、フッ素、塩素および臭素を使用することが好ましく、フッ素および塩素を使用することが特に好ましい。
【0029】
置換されていてもよい基は、一置換または多置換されていてもよく；多置換されている時、置換基は同一であっても異なっていてもよい。関連する位置に特に明記されていない限り、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択され、特にフッ素、塩素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピル、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１－Ｃ３ハロアルコキシから選択される。
【0030】
１つ以上のハロゲン原子（Ｈａｌ）によって置換されているアルキル基は、例えばトリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２またはＣＦ３ＣＣｌ２から選択される。
【0031】
本発明の文脈におけるアルキル基は、他に定義されない限り、直鎖、分枝鎖または環状飽和炭化水素基である。
【0032】
Ｃ１－Ｃ１２アルキルの定義は、アルキル基の本明細書で定義される最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、ｎ－ドデシルを包含する。
【0033】
本発明の文脈におけるアリール基は、他に定義されない限り、芳香族炭化水素基であり、これは、０、１、２またはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される）を含むことができる。
【0034】
具体的には、この定義は、例えば、シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチルおよびアントラセニル；２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、５－ピラゾリル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，２，４－チアジアゾール－３－イル、１，２，４－チアジアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イルおよび１，３，４－トリアゾール－２－イル；１－ピロリル、１－ピラゾリル、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１－イミダゾリル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，３，４－トリアゾール－１－イル；３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、２－ピラジニル、１，３，５－トリアジン－２－イルおよび１，２，４－トリアジン－３－イルを包含する。
【0035】
式（ＩＶ）のアニリンの式（Ｉ）の化合物への変換は、好ましくは希釈剤の存在下で行われる。本発明の方法における適切な希釈剤は、特に以下のものである：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、２－メチル－ＴＨＦ、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトン、ブチロニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、メチルイソブチルケトン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン（ジクロロメタン、ＤＣＭ）、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、１，２－ジクロロエタン、トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン、パラ－キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、アニソール、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、１，２，４－トリメチルペンタン（イソオクタン）、石油エーテル４０／５５、特殊沸点スピリット（ｓｐｅｃｉａｌ ｂｏｉｌｉｎｇ ｐｏｉｎｔ ｓｐｉｒｉｔ）８０／１１０、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン。前記希釈剤の混合物も使用することができる。
【0036】
本発明の方法における好ましい希釈剤は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン、パラ－キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、アニソール、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、１，２，４－トリメチルペンタン（イソオクタン）、石油エーテル４０／５５、特殊沸点スピリット８０／１１０、メチルシクロヘキサンまたは前記希釈剤の混合物である。
【0037】
特に好ましい希釈剤は、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン、パラ－キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、アニソール、ｎ－ヘプタン、１，２，４－トリメチルペンタン（イソオクタン）、石油エーテル４０／５５、特別沸点スピリット８０／１１０、メチルシクロヘキサンまたは前記希釈剤の混合物である。トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン、パラ－キシレン、エチルベンゼン若しくはクロロベンゼンまたはこれらの希釈剤の混合物が非常に特に好適である。
【0038】
式（Ｖ）のイソチオシアネートは、好ましくは式（ＩＶ）のアニリンに基づいて０．９５：１～２：１のモル比で使用される。式（ＩＶ）のアニリンに基づいて、それぞれの場合において、１．０１：１～１．５：１のモル比がさらに好ましい。
【0039】
本発明の方法において使用される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。有機塩基の例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンおよびエチルジイソプロピルアミンである。無機塩基の例は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムである。好ましいのは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムである。特に好ましいのは、炭酸カリウムである。
【0040】
本発明の方法において、塩基は、好ましくは式（ＩＶ）のアニリンに基づいて０．８：１～３：１のモル比で使用される。式（ＩＶ）のアニリンに基づいて、いずれの場合も、１：１～２：１のモル比がさらに好ましい。
【0041】
本発明の方法において、式（ＩＩＩ）の酢酸誘導体は、好ましくは式（ＩＶ）のアニリンに基づいて０．９：１～２：１のモル比で使用される。式（ＩＶ）のアニリンに基づいて、それぞれの場合において、１．０：１～１．５：１のモル比がさらに好ましい。
【0042】
本発明の方法は一般に、－２０℃～１５０℃、好ましくは０℃～１２０℃、最も好ましくは５℃～８０℃の温度で実施される。
【0043】
反応は典型的には標準圧力で実施されるが、高圧または減圧で実施することもできる。
【0044】
式（Ｉ）の所望の化合物は例えば、その後の濾過または抽出によって単離することができる。このようなプロセスは、当業者に知られている。
【0045】
本発明は以下の実施例によって詳細に説明されるが、実施例は本発明を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【0046】
実施例：
実施例１：トルエン中での（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
反応容器に、６４８．８ｇのトルエン、１５３．９ｇ［１．０９ｍｏｌ］の１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタン、１７０．３ｇ［１．２３ｍｏｌ］の炭酸カリウムおよび１６５．９ｇ［１．０９ｍｏｌ］のブロモ酢酸メチルを充填した。反応混合物を撹拌しながら５０℃に加熱した。この温度で、２３５．８ｇのトルエン中の２３５．８ｇ［０．９８６ｍｏｌ］の２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリンの溶液を、撹拌を続けながら、３０分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を５０℃で７時間撹拌し、２時間にわたって２０℃に冷却し、２０℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物は、この時間を通して容易に撹拌可能な懸濁液であった。後処理のために、反応混合物を撹拌しながら６７２．８ｇの水に計量供給した。その後、反応容器を２５９．５ｇのトルエンですすぎ、すすぎ液を同様に水中に計量供給した。上部の有機相を分離し、２７０ｇの塩酸（１６％）と共に撹拌した。新たな相分離により、１５２３．３ｇの有機相を得、これは、参照標準に対する定量的ＨＰＬＣ分析により、２６．０％（ｗ／ｗ）の標的化合物（３９６．１ｇ、理論値の９５．６％の収率に相当する）を含有することが示された。
実施例１：トルエン中での（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
反応容器に、６４８．８ｇのトルエン、１５３．９ｇ［１．０９ｍｏｌ］の１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタン、１７０．３ｇ［１．２３ｍｏｌ］の炭酸カリウムおよび１６５．９ｇ［１．０９ｍｏｌ］のブロモ酢酸メチルを充填した。反応混合物を撹拌しながら５０℃に加熱した。この温度で、２３５．８ｇのトルエン中の２３５．８ｇ［０．９８６ｍｏｌ］の２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリンの溶液を、撹拌を続けながら、３０分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を５０℃で７時間撹拌し、２時間にわたって２０℃に冷却し、２０℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物は、この時間を通して容易に撹拌可能な懸濁液であった。後処理のために、反応混合物を撹拌しながら６７２．８ｇの水に計量供給した。その後、反応容器を２５９．５ｇのトルエンですすぎ、すすぎ液を同様に水中に計量供給した。上部の有機相を分離し、２７０ｇの塩酸（１６％）と共に撹拌した。新たな相分離により、１５２３．３ｇの有機相を得、これは、参照標準に対する定量的ＨＰＬＣ分析により、２６．０％（ｗ／ｗ）の標的化合物（３９６．１ｇ、理論値の９５．６％の収率に相当する）を含有することが示された。
【0047】
実施例２：メチルシクロヘキサン中の（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
反応容器に、１００ｍｌのメチルシクロヘキサン（ＭＣＨ）、７．７６ｇ［５５ｍｍｏｌ］の１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタン、８．４１ｇ［５５ｍｍｏｌ］のブロモ酢酸メチルおよび８．６ｇ［６２．５ｍｍｏｌ］の炭酸カリウムを充填した。混合物を５０℃に加熱し、１１．９ｇ［５０ｍｍｏｌ］の２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリンをこの温度で撹拌しながら滴下し、５０℃での撹拌を２４時間続けた。反応中の粘着性固体のわずかな堆積は、反応混合物の撹拌性に悪影響を及ぼさなかった。この時間の終わりに、赤みがかった、容易に撹拌可能な懸濁液が存在した。これを室温に冷却し、次いで１００ｍｌの１Ｎ塩酸と撹拌し、その後相を分離し、有機相を濃縮した。これにより、ＨＰＬＣによる純度８０．３％を有する１０ｇの生成物が得られ、これは理論値の３８．２％の収率に相当する。次に、水相をＭＣＨ１００ｍｌずつで３回抽出した。合わせた有機相を濃縮した。これにより、ＨＰＬＣによる純度７１．８％を有する９．８ｇの生成物が得られ、これは理論値の３３．５％の収率に相当する。従って、全収率は理論値の７１．７％であった。
反応容器に、１００ｍｌのメチルシクロヘキサン（ＭＣＨ）、７．７６ｇ［５５ｍｍｏｌ］の１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタン、８．４１ｇ［５５ｍｍｏｌ］のブロモ酢酸メチルおよび８．６ｇ［６２．５ｍｍｏｌ］の炭酸カリウムを充填した。混合物を５０℃に加熱し、１１．９ｇ［５０ｍｍｏｌ］の２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリンをこの温度で撹拌しながら滴下し、５０℃での撹拌を２４時間続けた。反応中の粘着性固体のわずかな堆積は、反応混合物の撹拌性に悪影響を及ぼさなかった。この時間の終わりに、赤みがかった、容易に撹拌可能な懸濁液が存在した。これを室温に冷却し、次いで１００ｍｌの１Ｎ塩酸と撹拌し、その後相を分離し、有機相を濃縮した。これにより、ＨＰＬＣによる純度８０．３％を有する１０ｇの生成物が得られ、これは理論値の３８．２％の収率に相当する。次に、水相をＭＣＨ１００ｍｌずつで３回抽出した。合わせた有機相を濃縮した。これにより、ＨＰＬＣによる純度７１．８％を有する９．８ｇの生成物が得られ、これは理論値の３３．５％の収率に相当する。従って、全収率は理論値の７１．７％であった。
【0048】
実施例３：キシレン中の（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
反応容器に、１７．２ｇの工業用キシレン混合物および５．１８ｇ［３７．５ｍｍｏｌ、１．５当量］の炭酸カリウムを入れた。４．２１ｇ［２７．５ｍｍｏｌ、１．１当量］のブロモ酢酸メチルを添加し、その後、２．１５ｇのキシレンですすいだ。３．９１ｇ［２７．５ｍｍｏｌ、１．１当量］の１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタンを滴下し、その後２．１５ｇのキシレンですすいだ。反応混合物を撹拌しながら５０℃に加熱した。この温度で、６．１６ｇ［２５．０ｍｍｏｌ、１．０当量］の２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリンを撹拌しながら３０分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を５０℃で６．５時間撹拌し、転化率をＨＰＬＣにより規則的な間隔でチェックした。反応混合物は、この時間を通して容易に撹拌可能な懸濁液であった。後処理のために、反応混合物を室温に冷却し、１５ｇの水を添加した。混合物を分離漏斗に移し、その後、３ｍｌのキシレンでリンスした。相分離により、３５．１ｇの暗褐色キシレン溶液を得、これを、参照標準に対する定量的ＨＰＬＣ分析により、２９．０％（ｗ／ｗ）の表題化合物（１０．１８ｇ、理論値の９６．９％の収率に相当する）を含有することが示された。
反応容器に、１７．２ｇの工業用キシレン混合物および５．１８ｇ［３７．５ｍｍｏｌ、１．５当量］の炭酸カリウムを入れた。４．２１ｇ［２７．５ｍｍｏｌ、１．１当量］のブロモ酢酸メチルを添加し、その後、２．１５ｇのキシレンですすいだ。３．９１ｇ［２７．５ｍｍｏｌ、１．１当量］の１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタンを滴下し、その後２．１５ｇのキシレンですすいだ。反応混合物を撹拌しながら５０℃に加熱した。この温度で、６．１６ｇ［２５．０ｍｍｏｌ、１．０当量］の２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリンを撹拌しながら３０分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を５０℃で６．５時間撹拌し、転化率をＨＰＬＣにより規則的な間隔でチェックした。反応混合物は、この時間を通して容易に撹拌可能な懸濁液であった。後処理のために、反応混合物を室温に冷却し、１５ｇの水を添加した。混合物を分離漏斗に移し、その後、３ｍｌのキシレンでリンスした。相分離により、３５．１ｇの暗褐色キシレン溶液を得、これを、参照標準に対する定量的ＨＰＬＣ分析により、２９．０％（ｗ／ｗ）の表題化合物（１０．１８ｇ、理論値の９６．９％の収率に相当する）を含有することが示された。
【0049】
実施例４：クロロベンゼン中での（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
反応容器に、２２．１ｇのクロロベンゼンおよび５．１８ｇ［３７．５ｍｍｏｌ、１．５当量］の炭酸カリウムを充填した。４．２１ｇ［２７．５ｍｍｏｌ、１．１当量］のブロモ酢酸メチルを添加し、その後２．１５ｇのクロロベンゼンですすいだ。３．９１ｇ［２７．５ｍｍｏｌ、１．１当量］の１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタンを滴下し、その後２．８ｇのクロロベンゼンですすいだ。反応混合物を撹拌しながら５０℃に加熱した。この温度で、６．１６ｇ［２５．０ｍｍｏｌ、１．０当量］の２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリンを撹拌しながら３０分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を５０℃で６．５時間撹拌し、転化率をＨＰＬＣにより規則的な間隔でチェックした。反応混合物は、この時間を通して容易に撹拌可能な懸濁液であった。後処理のために、反応混合物を室温に冷却し、１５ｇの水を添加した。混合物を分離漏斗に移し、その後、３ｍｌのクロロベンゼンですすいだ。相分離により、４２．１ｇの暗褐色クロロベンゼン溶液を得、これを、参照標準に対する定量的ＨＰＬＣ分析により、２３．５％（ｗ／ｗ）の表題化合物を含むことが示された（９．８９ｇ、理論値の９４．１％の収率に相当する）。
反応容器に、２２．１ｇのクロロベンゼンおよび５．１８ｇ［３７．５ｍｍｏｌ、１．５当量］の炭酸カリウムを充填した。４．２１ｇ［２７．５ｍｍｏｌ、１．１当量］のブロモ酢酸メチルを添加し、その後２．１５ｇのクロロベンゼンですすいだ。３．９１ｇ［２７．５ｍｍｏｌ、１．１当量］の１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタンを滴下し、その後２．８ｇのクロロベンゼンですすいだ。反応混合物を撹拌しながら５０℃に加熱した。この温度で、６．１６ｇ［２５．０ｍｍｏｌ、１．０当量］の２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリンを撹拌しながら３０分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を５０℃で６．５時間撹拌し、転化率をＨＰＬＣにより規則的な間隔でチェックした。反応混合物は、この時間を通して容易に撹拌可能な懸濁液であった。後処理のために、反応混合物を室温に冷却し、１５ｇの水を添加した。混合物を分離漏斗に移し、その後、３ｍｌのクロロベンゼンですすいだ。相分離により、４２．１ｇの暗褐色クロロベンゼン溶液を得、これを、参照標準に対する定量的ＨＰＬＣ分析により、２３．５％（ｗ／ｗ）の表題化合物を含むことが示された（９．８９ｇ、理論値の９４．１％の収率に相当する）。
【0050】
比較例：
比較例１：トルエン中の１－｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ尿素の合成
５．０ｇの２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリン［２０．９ｍｍｏｌ，１．０当量］を３０ｍｌのトルエンに加え、これに室温で３．２ｇの１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタン［２３．０ｍｍｏｌ，１．１当量］を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌すると、元の溶液から非常に濃く、撹拌が不十分な懸濁液が形成された。反応をモニターしたところ、約８５％の転化率しか示されなかった。反応混合物を再び部分的に撹拌可能にするために５０℃に加熱した。５０℃で３時間後、完全な変換は依然として達成されず、その結果、反応混合物を７０℃に加熱した。７０℃で３時間後でさえ、完全な変換はまだ達成されなかった（反応のＨＰＬＣモニタリングは、０．９％のアニリンがまだ存在することを示した）。反応混合物を５℃に冷却し、非常に濃厚なペースト状懸濁液を可能な限り完全に吸引フィルターに移し、固体を単離した。得られた固体を冷ＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、５．１ｇの標的生成物をベージュ色の固体（理論値の６１％）として得た。濾液を濃縮すると、さらに２．２ｇの褐色固体が得られ、これは約６０％（理論値の１７％）の目標生成物含量を有していた。不十分な単離収率は、部分的には非常に濃厚な懸濁液を吸引フィルターに移す間の比較的大きな損失にも起因する。
比較例１：トルエン中の１－｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ尿素の合成
５．０ｇの２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリン［２０．９ｍｍｏｌ，１．０当量］を３０ｍｌのトルエンに加え、これに室温で３．２ｇの１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタン［２３．０ｍｍｏｌ，１．１当量］を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌すると、元の溶液から非常に濃く、撹拌が不十分な懸濁液が形成された。反応をモニターしたところ、約８５％の転化率しか示されなかった。反応混合物を再び部分的に撹拌可能にするために５０℃に加熱した。５０℃で３時間後、完全な変換は依然として達成されず、その結果、反応混合物を７０℃に加熱した。７０℃で３時間後でさえ、完全な変換はまだ達成されなかった（反応のＨＰＬＣモニタリングは、０．９％のアニリンがまだ存在することを示した）。反応混合物を５℃に冷却し、非常に濃厚なペースト状懸濁液を可能な限り完全に吸引フィルターに移し、固体を単離した。得られた固体を冷ＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、５．１ｇの標的生成物をベージュ色の固体（理論値の６１％）として得た。濾液を濃縮すると、さらに２．２ｇの褐色固体が得られ、これは約６０％（理論値の１７％）の目標生成物含量を有していた。不十分な単離収率は、部分的には非常に濃厚な懸濁液を吸引フィルターに移す間の比較的大きな損失にも起因する。
【0051】
比較例２：メチルシクロヘキサン中の１－｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ尿素の合成
反応容器に、７７ｍｌのメチルシクロヘキサン（ＭＣＨ）および１１．９ｇ［５０ｍｍｏｌ］の２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリンを充填した。これを５０℃に加熱し、８．１ｇ［５７．５ｍｍｏｌ］の１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタンをこの温度で撹拌しながら約５分間かけて滴下した。数分後、標的製品が沈殿し始め、反応混合物を濃厚で撹拌できないペーストにした。さらなる８０ｍｌのメチルシクロヘキサンの添加も、混合物を再び撹拌可能にしなかった。反応混合物を２０℃に冷却し、多量のＭＣＨで反応容器からすすいだ。固体を吸引濾過し、ＭＣＨで洗浄し、乾燥した。これにより、ＨＰＬＣ分析による純度９８．５％（ａ／ａ）を有する１８．５５ｇの生成物が得られ、これは理論値の９６％の収率に相当する。従って、収率は非常に良好であるが、反応混合物の極めてペースト状の粘稠度はこの方法を工業的規模で実施不可能にする。
反応容器に、７７ｍｌのメチルシクロヘキサン（ＭＣＨ）および１１．９ｇ［５０ｍｍｏｌ］の２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリンを充填した。これを５０℃に加熱し、８．１ｇ［５７．５ｍｍｏｌ］の１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタンをこの温度で撹拌しながら約５分間かけて滴下した。数分後、標的製品が沈殿し始め、反応混合物を濃厚で撹拌できないペーストにした。さらなる８０ｍｌのメチルシクロヘキサンの添加も、混合物を再び撹拌可能にしなかった。反応混合物を２０℃に冷却し、多量のＭＣＨで反応容器からすすいだ。固体を吸引濾過し、ＭＣＨで洗浄し、乾燥した。これにより、ＨＰＬＣ分析による純度９８．５％（ａ／ａ）を有する１８．５５ｇの生成物が得られ、これは理論値の９６％の収率に相当する。従って、収率は非常に良好であるが、反応混合物の極めてペースト状の粘稠度はこの方法を工業的規模で実施不可能にする。
【0052】
比較例３：トルエン中での（２Ｚ）－２－（｛２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝イミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－チアゾリジン－４－オンの合成
７．１ｇの１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタン［９５％、４８．０ｍｍｏｌ、１．２当量］を４０ｍｌのトルエンに溶解し、９．５７ｇの２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリン（４０．０ｍｍｏｌ、１．１当量）と共に２０℃で３０分間撹拌し（４００ｒｐｍ）、黄色がかった溶液から白色固体を含有する懸濁液を形成した。１時間後、懸濁液はもはや撹拌できなかったが、懸濁液のＨＰＬＣ分析による反応のモニタリングは約６５％の転化率しか示さなかった。さらに１０ｍｌのトルエンを加え、撹拌速度を６００ｒｐｍまで増加させ、反応混合物を４０℃まで加熱した結果、混合物は再び適度に撹拌可能になった。４０℃で３時間後（反応のＨＰＬＣモニタリングは約８７％の転化率を示した）、８．３ｇの固体炭酸カリウム［６０．０ｍｍｏｌ、１．５当量］を添加した。さらに３０分後、８．０ｇの２－ブロモ酢酸メチル［５２．０ｍｍｏｌ、１．３当量］を４０℃で１時間かけて加え、反応混合物を４０℃で２０時間撹拌したところ、再び容易に撹拌可能であった標的生成物のトルエン溶液中に臭化カリウムおよび炭酸カリウムの懸濁液が形成された。この時点での反応のＨＰＬＣモニタリングは、アニリンの完全な変換および微量の中間体チオ尿素のみを示した。反応混合物を２０℃に冷却し、２０℃でさらに１７時間撹拌し、濾過した。固体を少量のトルエンで洗浄し、合わせた濾液を６６．８ｇの赤褐色トルエン溶液に濃縮し、これは、外部標準に対するＨＰＬＣによって、２１．１％の標的生成物（理論値の８４％）を含有し、アニリンもチオ尿素中間体も含有しないことが示された。
７．１ｇの１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシアナトエタン［９５％、４８．０ｍｍｏｌ、１．２当量］を４０ｍｌのトルエンに溶解し、９．５７ｇの２－フルオロ－４－メチル－５－［（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファニル］アニリン（４０．０ｍｍｏｌ、１．１当量）と共に２０℃で３０分間撹拌し（４００ｒｐｍ）、黄色がかった溶液から白色固体を含有する懸濁液を形成した。１時間後、懸濁液はもはや撹拌できなかったが、懸濁液のＨＰＬＣ分析による反応のモニタリングは約６５％の転化率しか示さなかった。さらに１０ｍｌのトルエンを加え、撹拌速度を６００ｒｐｍまで増加させ、反応混合物を４０℃まで加熱した結果、混合物は再び適度に撹拌可能になった。４０℃で３時間後（反応のＨＰＬＣモニタリングは約８７％の転化率を示した）、８．３ｇの固体炭酸カリウム［６０．０ｍｍｏｌ、１．５当量］を添加した。さらに３０分後、８．０ｇの２－ブロモ酢酸メチル［５２．０ｍｍｏｌ、１．３当量］を４０℃で１時間かけて加え、反応混合物を４０℃で２０時間撹拌したところ、再び容易に撹拌可能であった標的生成物のトルエン溶液中に臭化カリウムおよび炭酸カリウムの懸濁液が形成された。この時点での反応のＨＰＬＣモニタリングは、アニリンの完全な変換および微量の中間体チオ尿素のみを示した。反応混合物を２０℃に冷却し、２０℃でさらに１７時間撹拌し、濾過した。固体を少量のトルエンで洗浄し、合わせた濾液を６６．８ｇの赤褐色トルエン溶液に濃縮し、これは、外部標準に対するＨＰＬＣによって、２１．１％の標的生成物（理論値の８４％）を含有し、アニリンもチオ尿素中間体も含有しないことが示された。
【国際調査報告】