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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-15
(54)【発明の名称】Ｈｓｐ９０結合コンジュゲートおよびその併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 47/55 20170101AFI20220908BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220908BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220908BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220908BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20220908BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20220908BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20220908BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20220908BHJP
【ＦＩ】
A61K47/55
A61P35/00
A61K45/00
A61P43/00 121
A61K31/5025
A61K31/513
A61K31/519
A61K31/4745
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021573778
(86)(22)【出願日】2020-06-24
(85)【翻訳文提出日】2022-02-08
(86)【国際出願番号】 US2020039261
(87)【国際公開番号】W WO2020263907
(87)【国際公開日】2020-12-30
(31)【優先権主張番号】62/866,140
(32)【優先日】2019-06-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/899,777
(32)【優先日】2019-09-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/035,048
(32)【優先日】2020-06-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515176450
【氏名又は名称】ターベダ セラピューティクス インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＴＡＲＶＥＤＡ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100105957
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100068755
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 博宣
(74)【代理人】
【識別番号】100142907
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 淳
(74)【代理人】
【識別番号】100152489
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 美樹
(71)【出願人】
【識別番号】522330762
【氏名又は名称】ティーブイエイ （エイビーシー） エルエルシー
【氏名又は名称原語表記】ＴＶＡ（ＡＢＣ），ＬＬＣ
(72)【発明者】
【氏名】ブロス、ジェフリー
(72)【発明者】
【氏名】ペリーノ、サマンサ
(72)【発明者】
【氏名】クイン、ジェームズ エム．
(72)【発明者】
【氏名】ウェイレン、ケリー
(72)【発明者】
【氏名】ウースター、リチャード
(72)【発明者】
【氏名】クリクシウカイテ、クリスティーナ
(72)【発明者】
【氏名】メイ、ローラ イー．
(72)【発明者】
【氏名】ビロドー、マーク ティ．
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE59
4C076FF67
4C084AA19
4C084NA14
4C084ZB26
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC43
4C086CB09
4C086CB22
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、一般に、癌を治療する方法であって、ＨＳＰ－９０結合コンジュゲートを投与する工程、または２種の別個の治療剤を併用療法として投与する工程を含む方法に関する。併用療法の構成成分、および併用療法を使用する方法が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、有効量のコンジュゲート１またはその薬学的に許容される塩を、体表面積当たり１５０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、または２００ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に対して投与する工程を含む、方法。
【請求項2】
治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、有効量のコンジュゲート１またはその薬学的に許容される塩を前記対象に対して投与する工程を含み、前記対象が以前に少なくとも１種の抗癌療法を受けていた、方法。
【請求項3】
治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、有効量のコンジュゲート１またはその薬学的に許容される塩を前記対象に対して投与する工程を含み、前記対象が前記治療の後に部分応答または安定した疾患を示す、方法。
【請求項4】
前記コンジュゲート１またはその薬学的に許容される塩の用量が１７５ｍｇ／ｍ２である、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
コンジュゲート１またはその薬学的に許容される塩が、３週間にわたって１週間に１回、１日目、８日目、および１５日目に投与され、その後に治療なしが１週間続く、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記癌が、肛門癌、乳癌、胆管細胞癌、結腸癌、ユーイング肉腫、肝癌、肺癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵癌、唾液腺癌、および肉腫からなる群から選択される、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記癌が、膵臓腺癌、子宮内膜腺癌、脂肪肉腫、または肛門、子宮頸部、もしくは頭頸部の扁平上皮癌である、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
血漿コンジュゲート１レベルに対する腫瘍コンジュゲート１レベルの比が５を超える、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記腫瘍コンジュゲート１レベルが３００ｎＭを超える、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
血漿ＳＮ－３８レベルに対する腫瘍ＳＮ－３８レベルの比が３を超える、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
前記腫瘍ＳＮ－３８レベルが８０ｎＭを超える、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記対象が少なくとも１つのＰＡＲＰ阻害剤治療を更に受ける、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
前記ＰＡＲＰ阻害剤が７日サイクルの２、３、４、５、および６日目に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記ＰＡＲＰ阻害剤がタラゾパリブである、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項16】
前記対象がＨＰＶ陽性である、請求項１２に記載の方法。
【請求項17】
前記対象が、５－ＦＵ、ロイコボリン、または５－ＦＵとロイコボリンとの組み合わせを更に受ける、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、一般に、癌を治療する療法に関する。
【背景技術】
【0002】
途方もなく大きな前進が化学療法においてなされてきたが、現在利用可能な治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）および療法は依然として満足できないままである。また、化学療法的に治療された疾患（例えば、癌）を有する診断された大多数の患者の予後は、依然として不十分なままである。多くの場合、化学療法の適用性および／または有効性、ならびに潜在的に毒性部分を用いる他の療法および診断薬は、望ましくない副作用によって制限される。
【0003】
多くの疾患および障害は、特定的なタイプの細胞における高レベルのある特定のタンパク質の存在によって特徴付けられる。一部の場合において、これらの高レベルのタンパク質の存在は、過剰発現によって引き起こされる。歴史的に、これらのタンパク質の一部は治療分子（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）のために有用な標的であったか、または疾患の検出用のバイオマーカーとして使用されてきた。有用な治療標的（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ）として認識されている１つのクラスの過剰発現細胞内タンパク質は、熱ショックタンパク質として知られている。
【0004】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、上昇温度および他の環境ストレス、例えば、紫外線、栄養欠乏、および酸素欠乏に応答して上方制御されるクラスのタンパク質である。ＨＳＰは多くの既知の機能を有し、これには、他の細胞タンパク質（クライアントタンパク質（ｃｌｉｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）と呼ばれる）に対してシャペロンとして作用して、正確なフォールディングおよび修復を促進すること、およびミスフォールドクライアントタンパク質のリフォールディングを助けることが含まれる。いくつかの既知のＨＳＰファミリーが存在し、それぞれ独自のクライアントタンパク質のセットを有する。Ｈｓｐ９０は、最も豊富に存在するＨＳＰファミリーのうちの１つであり、ストレス下にない細胞においてタンパク質の約１～２％を占め、ストレス下にある細胞では約４～６％に増加する。
【0005】
Ｈｓｐ９０の阻害は、ユビキチンプロテアソーム経路を介してクライアントタンパク質の分解を生じさせる。他のシャペロンタンパク質とは異なり、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質は、大部分がシグナル伝達に関与するタンパク質キナーゼまたは転写因子であり、そのクライアントタンパク質の多数が、癌の進行に関与することが示されている。Ｈｓｐ９０は、変異分析により、正常な真核細胞の生存にとって必要であることが示されている。しかし、Ｈｓｐ９０は多くの腫瘍タイプにおいて過剰発現しており、癌細胞の生存に有意な役割を果たし得ること、および癌細胞がＨｓｐ９０の阻害に対して正常細胞より感受性があり得ることを示している。例えば、癌細胞は、典型的には、フォールディングをＨｓｐ９０に依存している多数の変異および過剰発現腫瘍性タンパク質を有する。加えて、腫瘍の環境は低酸素、栄養欠乏、アシドーシスなどに起因して典型的には厳しいものであるので、腫瘍細胞は生存のためにＨｓｐ９０にとりわけ依存している。更に、Ｈｓｐ９０の阻害は、多数の腫瘍性タンパク質、ならびにホルモン受容体および転写因子の同時阻害を引き起こし、抗癌剤の魅力的な標的となっている。上記の観点から、Ｈｓｐ９０は薬物開発の魅力的な標的であり、これには、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ＡＵＹ－９２２、およびＩＰＩ－５０４などのＨｓｐ９０阻害剤（Ｈｓｐ９０ｉ）化合物が含まれる。同時に、ゲルダナマイシンなど、初期に有望であることを示した特定の化合物の進歩は、これらの化合物の毒性プロファイルによって遅くなっている。現在までに開発されてきたＨｓｐ９０ｉ化合物は、抗癌薬としてかなり有望であることを示していると考えられるが、癌細胞におけるＨｓｐ９０の遍在性を活用し得る他の方法は、現在まで未検討のままである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
したがって、特定の疾患または障害に関連する細胞において過剰発現するタンパク質、例えばＨｓｐ９０を選択的に標的とする治療用分子の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本出願は、治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、有効量のコンジュゲート１（ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３）またはその薬学的に許容される塩を、体表面積当たり１５０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、または２００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に対して投与することを含む方法を提供する。コンジュゲート１またはその薬学的に許容される塩は、３週間にわたって１週間に１回で、１日目、８日目、および１５日目に投与することができ、その後に治療なしが１週間続く。癌は、肛門癌、乳癌、胆管細胞癌、結腸癌、ユーイング肉腫、肝癌、肺癌、神経内分泌癌（原発不明）、卵巣癌、膵癌、唾液腺癌、または肉腫であり得る。一部の実施形態において、癌は、膵臓腺癌、子宮内膜腺癌、または肛門、子宮頸部、もしくは頭頸部の扁平上皮癌である。
【0008】
本出願は、また、治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、有効量のコンジュゲート１またはその薬学的に許容される塩を対象に対して投与することを含み、対象が以前に少なくとも１種の抗癌療法を受けていた方法も提供する。
【0009】
本出願は、治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、有効量のコンジュゲート１またはその薬学的に許容される塩を対象に対して投与することを含み、対象が治療の後に部分応答または安定した疾患を示す方法を提供する。
【0010】
一部の実施形態において、対象をコンジュゲート１またはその薬学的に許容される塩で治療した後に、血漿コンジュゲート１レベルに対する腫瘍コンジュゲート１レベルの比は５を超える、腫瘍コンジュゲート１レベルは３００ｎＭを超える、血漿ＳＮ－３８レベルに対する腫瘍ＳＮ－３８レベルの比は３を超える、および／または腫瘍ＳＮ－３８レベルは８０ｎＭを超える。
【0011】
本開示は、また、過剰増殖性障害、例えば、癌を有する患者を治療する方法であって、（Ａ）活性剤としてコンジュゲート１またはその薬学的に許容される塩を含む第１の構成成分、および任意選択で（Ｂ）活性剤として構成成分ＩＩまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の構成成分を患者に対して投与することを含み、前記活性剤の量が、その組み合わせが前記過剰増殖性障害の治療に治療上有効（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ－ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）な量である方法にも関する。構成成分Ｉは、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）を標的とするコンジュゲートを含み得る。
【0012】
本開示は、更に、（Ａ）活性剤としてコンジュゲート１またはその薬学的に許容される塩を含む第１の構成成分、および（Ｂ）活性剤として構成成分Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の構成成分を含む組成物に関する。
【0013】
本開示は、また、（Ａ）活性剤としてコンジュゲート１またはその薬学的に許容される塩を含む第１の構成成分、および（Ｂ）活性剤として構成成分ＩＩまたはその薬学的に許容される塩と含む第２の構成成分を含むキットにも関する。
【0014】
加えて、本開示は、過剰増殖性障害の治療のための、コンジュゲート１またはその薬学的に許容される塩、および構成成分ＩＩまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0015】
本開示のなお更なる態様は、過剰増殖性障害の治療のための医薬の調製のための、コンジュゲート１またその薬学的に許容される塩、および構成成分ＩＩまたはその薬学的に許容される塩の使用である。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】図１Ａは、７２ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの毎週投薬のコンジュゲート１によるＨ１９７５モデルにおける有効性を示す図であり、図１Ｂは、１５０ｍｇ／ｋｇの毎週投薬のコンジュゲート１によるＨ１９７５モデルにおける有効性を示す図。
【図2】コンジュゲート１およびニラパリブの血漿曝露、ならびにコンジュゲート１の腫瘍異種移植片曝露の推定値を示す図。
【図3A】ビヒクル、タラゾパリブ、コンジュゲート１、およびコンジュゲート１／タラゾパリブ併用療法による治療後の、ＳＫＯＶ３腫瘍を有するマウスにおける平均腫瘍体積を示す図。
【図3B】ビヒクル、タラゾパリブ、コンジュゲート１、およびコンジュゲート１／タラゾパリブ併用療法による治療後の、ＮＣＩ－Ｈ４６０腫瘍を有するマウスにおける平均腫瘍体積を示す図。
【図3C】タラゾパリブ、コンジュゲート１、およびコンジュゲート１／タラゾパリブ併用療法による治療後の、ＮＣＩ－Ｈ４６０ ＮＳＣＬＣ異種移植腫瘍におけるｐＨ２ＡＸの量を示す図。
【発明を実施するための形態】
【0017】
本開示は、過剰増殖性障害、例えば、癌を治療するための少なくとも２種の別個の治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）の併用療法に関する。別個の治療剤のそれぞれは、併用療法の「構成成分」と称される。本開示の併用療法は、様々なタイプの癌の治療に有効性が高く、単独で投与される構成成分のそれぞれの活性と比較して高められた効果を示す。用語「併用療法」または「組み合わせ治療」または「組み合わせ」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも２種の別個の治療剤による同時または並行した治療の任意の形態を指す。過剰増殖性障害は、制御不能な細胞増殖により特徴付けられる任意の疾患または疾病を包含する。
【0018】
併用療法の構成成分は、同時に、順次に、または任意の順番で投与され得る。構成成分は、適切であれば、いかなる異なる投与量、異なる投薬（ｄｏｓｉｎｇ）頻度、または異なる経路によっても投与され得る。
【0019】
用語「同時に投与される」は、本明細書で使用されるとき、特定的に限定されず、併用療法の構成成分が、例えば混合物としてまたは直後の順序で、実質的に同じ時に投与されることを意味する。
【0020】
用語「順次に投与される」は、本明細書で使用されるとき、特定的に限定されず、併用療法の構成成分が実質的に同じ時ではなく、投与間の特定的な時間間隔によって次々に１つずつまたは群で投与されることを意味する。時間間隔は、併用療法の構成成分の対応する投与の間で同じであっても、異なっていてもよく、例えば、２分間から９６時間、１日から７日間、または１、２、もしくは３週間の範囲から選択され得る。一般に、投与間の時間間隔は、数分間から数時間の範囲、例えば、２分間から７２時間、３０分間から２４時間、または１から１２時間の範囲であり得る。更なる例には、２４から９６時間、１２から３６時間、８から２４時間、および６から１２時間の範囲が含まれる。一部の実施形態において、構成成分Ｉは、構成成分ＩＩの前に投与される。一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、構成成分Ｉの前に投与される。
【0021】
構成成分のモル比は、特に限定されない。例えば、２つの構成成分が組成物中で混合されている場合、２つの構成成分のモル比は、１：５００～５００：１、または１：１００～１００：１、または１：５０～５０：１、または１：２０～２０：１、または１：５～５：１、または１：１の範囲であり得る。２つを超える構成成分が組成物中で混合されている場合では、同様のモル比が当てはまる。それぞれの構成成分は、独立して、組成物の約１％～１０％、または約１０％～約２０％、または約２０％～約３０％、または約３０％～４０％、または約４０％～５０％、または約５０％～６０％、または約６０％～７０％、または約７０％～８０％、または約８０％～９０％、または約９０％～９９％の所定モル重量パーセンテージを構成し得る。
【0022】
Ｉ．併用療法の構成成分
本開示の一態様は、過剰増殖性障害、例えば、癌を有する対象を治療する併用療法であって、（Ａ）活性剤として、構成成分Ｉ（もしくは、化合物Ｉ）、またはそのプロドラッグ、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を含む第１の構成成分、および（Ｂ）活性剤として、構成成分ＩＩ（もしくは、化合物ＩＩ）、またはそのプロドラッグ、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を含む第２の構成成分を患者に対して投与することを含み、前記活性剤の量が、その組み合わせが前記過剰増殖性障害の治療に治療上有効な量である併用療法を提供する。
本開示の一態様は、過剰増殖性障害、例えば、癌を有する対象を治療する併用療法であって、（Ａ）活性剤として、構成成分Ｉ（もしくは、化合物Ｉ）、またはそのプロドラッグ、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を含む第１の構成成分、および（Ｂ）活性剤として、構成成分ＩＩ（もしくは、化合物ＩＩ）、またはそのプロドラッグ、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を含む第２の構成成分を患者に対して投与することを含み、前記活性剤の量が、その組み合わせが前記過剰増殖性障害の治療に治療上有効な量である併用療法を提供する。
【0023】
一部の実施形態において、構成成分Ｉは、標的化部分に接合している活性剤またはそのプロドラッグを含む小分子コンジュゲートであり、標的化部分は熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）に対して結合する。
【0024】
構成成分ＩＩは構成成分Ｉとは異なる。一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、癌を治療する治療剤、例えば、チェックポイント阻害剤を含む。チェックポイント阻害剤は、本明細書で使用されるとき、腫瘍微小環境において免疫抑制シグナルを遮断する活性剤を指す。一部の実施形態において、活性剤は、エフェクター免疫細胞に対する抑制性シグナルを拮抗または低減し得る、共抑制性（ｃｏｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）チェックポイント分子（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１）に特異的な拮抗剤であり得る。一部の実施形態において、活性剤は、免疫抑制酵素（例えば、ＡＲＧおよびＩＤＯ）、サイトカイン（例えば、ＩＬ－１０）、ケモカイン、ならびに他の可溶性因子（例えば、ＴＧＦ－βおよびＶＥＧＦ）の活性を腫瘍微小環境において阻害および低減することができる阻害剤であり得る。
【0025】
用語「小分子」は、本明細書で使用されるとき、分子量が２０００ｇ／ｍｏｌ未満、１５００ｇ／ｍｏｌ未満、１０００ｇ／ｍｏｌ未満、８００ｇ／ｍｏｌ未満、または５００ｇ／ｍｏｌ未満である有機分子を指す。小分子は、非ポリマーおよび／または非オリゴマーである。
【0026】
用語「標的化部分」は、本明細書で使用されるとき、特異的局所（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｌｏｃａｌｅ）に対して結合する、または特異的局所において局在化する部分を指す。この部分は、例えば、タンパク質、核酸、核酸類似体、炭水化物、または小分子であり得る。この局所は、組織、特定の細胞タイプ、または細胞内区画であり得る。一部の実施形態において、標的化部分は、選択された分子、例えば、タンパク質に対して特異的に結合することができる。
【0027】
一部の場合において、コンジュゲートは、約５０，０００Ｄａ未満、約４０，０００Ｄａ未満、約３０，０００Ｄａ未満、約２０，０００Ｄａ未満、約１５，０００Ｄａ未満、約１０，０００Ｄａ未満、約８，０００Ｄａ未満、約５，０００Ｄａ未満、または約３，０００Ｄａ未満の分子量を有し得る。一部の実例において、コンジュゲートは、約１，０００Ｄａ～約５０，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ～約４０，０００Ｄａ、一部の実施形態では、約１，０００Ｄａ～約３０，０００Ｄａ、一部の実施形態では、約１，０００Ｄａ～約５０，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ～約２０，０００Ｄａ、一部の実施形態では、約１，０００Ｄａ～約１５，０００Ｄａ、一部の実施形態では、約１，０００Ｄａ～約１０，０００Ｄａ、一部の実施形態では、約１，０００Ｄａ～約８，０００Ｄａ、一部の実施形態では、約１，０００Ｄａ～約５，０００Ｄａ、一部の実施形態では、約１，０００Ｄａ～約３，０００Ｄａの分子量を有し得る。コンジュゲートの分子量は、コンジュゲートの式における各原子の原子量に各原子の数を掛けた合計として算出され得る。質量分析法、ＮＭＲ、クロマトグラフィー、光散乱法、粘度、および／または当該技術に既知の任意の他の方法によっても測定され得る。分子量の単位は、ｇ／ｍｏｌ、ダルトン（Ｄａ）、または原子質量単位（ａｍｕ）であってもよく、１ｇ／ｍｏｌ＝１Ｄａ＝１ａｍｕであることが当該技術において知られている。
【0028】
構成成分Ｉおよび構成成分ＩＩは、同時に、順次に、または任意の順番で投与され得る。これらは、適切であれば、いかなる異なる投与量、異なる投薬頻度、または異なる経路によっても投与され得る。
【0029】
構成成分Ｉ
一部の実施形態において、構成成分Ｉは、標的化部分に接合している活性剤またはそのプロドラッグを含むコンジュゲートであり、標的化部分は熱ショックタンパク質９０、例えば、ＨＳＰ９０に対して結合する。標的化部分は、ガネテスピブ、ゲルダナマイシン（タネスピマイシン）、ＩＰＩ－４９３、マクベシン（ｍａｃｂｅｃｉｎ）、トリプテリン（ｔｒｉｐｔｅｒｉｎ）、タネスピマイシン、１７－ＡＡＧ（アルベスピマイシン（ａｌｖｅｓｐｉｍｙｃｉｎ））、ＫＦ－５５８２３、ラディシコール、ＫＦ－５８３３３、ＫＦ－５８３３２、１７－ＤＭＡＧ、ＩＰＩ－５０４、ＢＩＩＢ－０２１、ＢＩＩＢ－０２８、ＰＵ－Ｈ６４、ＰＵ－Ｈ７１、ＰＵ－ＤＺ８、ＰＵ－ＨＺ１５１、ＳＮＸ－２１１２、ＳＮＸ－２３２１、ＳＮＸ－５４２２、ＳＮＸ－７０８１、ＳＮＸ－８８９１、ＳＮＸ－０７２３、ＳＡＲ－５６７５３０、ＡＢＩ－２８７、ＡＢＩ－３２８、ＡＴ－１３３８７、ＮＳＣ－１１３４９７、ＰＦ－３８２３８６３、ＰＦ－４４７０２９６、ＥＣ－１０２、ＥＣ－１５４、ＡＲＱ－２５０－ＲＰ、ＢＣ－２７４、ＶＥＲ－５０５８９、ＫＷ－２４７８、ＢＨＩ－００１、ＡＵＹ－９２２、ＥＭＤ－６１４６８４、ＥＭＤ－６８３６７１、ＸＬ－８８８、ＶＥＲ－５１０４７、ＫＯＳ－２４８４、ＫＯＳ－２５３９、ＣＵＤＣ－３０５、ＭＰＣ－３１００、ＣＨ－５１６４８４０、ＰＵ－ＤＺ１３、ＰＵ－ＨＺ１５１、ＰＵ－ＤＺ１３、ＶＥＲ－８２５７６、ＶＥＲ－８２１６０、ＶＥＲ－８２５７６、ＶＥＲ－８２１６０、ＮＸＤ－３０００１、ＮＶＰ－ＨＳＰ９９０、ＳＳＴ－０２０１ＣＬ１、ＳＳＴ－０１１５ＡＡ１、ＳＳＴ－０２２１ＡＡ１、ＳＳＴ－０２２３ＡＡ１、ノボビオシン、ハービンマイシン（ｈｅｒｂｉｎｍｙｃｉｎ）Ａ、ラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、ＣＣＴ０１８０５９、ＰＵ－Ｈ７１、セラストロール、またはこれらの互変異性体、類似体、もしくは誘導体から選択され得る。
一部の実施形態において、構成成分Ｉは、標的化部分に接合している活性剤またはそのプロドラッグを含むコンジュゲートであり、標的化部分は熱ショックタンパク質９０、例えば、ＨＳＰ９０に対して結合する。標的化部分は、ガネテスピブ、ゲルダナマイシン（タネスピマイシン）、ＩＰＩ－４９３、マクベシン（ｍａｃｂｅｃｉｎ）、トリプテリン（ｔｒｉｐｔｅｒｉｎ）、タネスピマイシン、１７－ＡＡＧ（アルベスピマイシン（ａｌｖｅｓｐｉｍｙｃｉｎ））、ＫＦ－５５８２３、ラディシコール、ＫＦ－５８３３３、ＫＦ－５８３３２、１７－ＤＭＡＧ、ＩＰＩ－５０４、ＢＩＩＢ－０２１、ＢＩＩＢ－０２８、ＰＵ－Ｈ６４、ＰＵ－Ｈ７１、ＰＵ－ＤＺ８、ＰＵ－ＨＺ１５１、ＳＮＸ－２１１２、ＳＮＸ－２３２１、ＳＮＸ－５４２２、ＳＮＸ－７０８１、ＳＮＸ－８８９１、ＳＮＸ－０７２３、ＳＡＲ－５６７５３０、ＡＢＩ－２８７、ＡＢＩ－３２８、ＡＴ－１３３８７、ＮＳＣ－１１３４９７、ＰＦ－３８２３８６３、ＰＦ－４４７０２９６、ＥＣ－１０２、ＥＣ－１５４、ＡＲＱ－２５０－ＲＰ、ＢＣ－２７４、ＶＥＲ－５０５８９、ＫＷ－２４７８、ＢＨＩ－００１、ＡＵＹ－９２２、ＥＭＤ－６１４６８４、ＥＭＤ－６８３６７１、ＸＬ－８８８、ＶＥＲ－５１０４７、ＫＯＳ－２４８４、ＫＯＳ－２５３９、ＣＵＤＣ－３０５、ＭＰＣ－３１００、ＣＨ－５１６４８４０、ＰＵ－ＤＺ１３、ＰＵ－ＨＺ１５１、ＰＵ－ＤＺ１３、ＶＥＲ－８２５７６、ＶＥＲ－８２１６０、ＶＥＲ－８２５７６、ＶＥＲ－８２１６０、ＮＸＤ－３０００１、ＮＶＰ－ＨＳＰ９９０、ＳＳＴ－０２０１ＣＬ１、ＳＳＴ－０１１５ＡＡ１、ＳＳＴ－０２２１ＡＡ１、ＳＳＴ－０２２３ＡＡ１、ノボビオシン、ハービンマイシン（ｈｅｒｂｉｎｍｙｃｉｎ）Ａ、ラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、ＣＣＴ０１８０５９、ＰＵ－Ｈ７１、セラストロール、またはこれらの互変異性体、類似体、もしくは誘導体から選択され得る。
【0030】
一部の例において、構成成分Ｉは、ＳＮ－３８もしくはイリノテカン、レナリドミド、ボリノスタット、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、アビラテロン、ベンダムスチン、クリゾチニブ、ドキソルビシン、ペメトレキセド、フルベストラント、トポテカン、血管破壊剤（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）（ＶＤＡ）、またはその断片、誘導体、もしくは類似体を活性剤として含む。
【0031】
一部の例において、構成成分Ｉは、２０１３年４月１６日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１３／３６７８３（国際公開第２０１３／１５８６４４号）における任意のコンジュゲートであってもよく、この内容は本願明細書に援用される。
【0032】
一例において、構成成分Ｉは、標的化部分としてガネテスピブまたはその互変異性体、および活性剤としてＳＮ－３８を含むコンジュゲートである。構成成分Ｉは、
【0033】
【化1】
【0034】
の構造を有するコンジュゲート１（ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３とも称される）であってもよい。
（（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（２－（５－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート）またはその互変異性体。
（（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（２－（５－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート）またはその互変異性体。
【0035】
コンジュゲート１は、切断可能なリンカーを介して市販のトポイソメラーゼ阻害剤イリノテカンの活性代謝産物であるＳＮ－３８に接合しているガネテスピブから構成される、注射することが可能な合成小分子薬物コンジュゲートである。このコンジュゲートは、ＳＮ－３８を送達するＨＳＰ９０の高められた腫瘍標的化特性および優先的な腫瘍貯留特性に影響を与えて、広範囲の前臨床抗腫瘍活性を生じさせる。
【0036】
一部の実施形態において、コンジュゲート１は、癌、例えば、肉腫、膵癌、胆管細胞癌、卵巣癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、結腸癌、口腔癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、頭頸部癌、扁平上皮癌、または肛門癌の治療に使用され得る。一部の実施形態において、コンジュゲート１は、ウイルスにより引き起こされる癌、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）により引き起こされる癌の治療に使用され得る。一部の実施形態において、コンジュゲート１は、ＨＰＶ陽性である患者に対して投与される。一部の実施形態において、コンジュゲート１は、癌を有し、かつＨＰＶ陽性である患者に対して投与され、癌は、口腔癌、子宮頸癌、頭頸部癌、または扁平上皮癌から選択され得る。
【0037】
構成成分ＩＩ
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、癌を治療する、構成成分Ｉとは異なる治療剤を含む。
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、癌を治療する、構成成分Ｉとは異なる治療剤を含む。
【0038】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは化学療法剤であり得る。一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌（肺大細胞癌）、小細胞肺癌、または卵巣癌の治療に使用される化学療法剤であり得る。
【0039】
一部の実施形態において、構成成分Ｉおよび構成成分ＩＩは、一緒に合成致死を引き起こし、癌の治療に使用することができる。癌は、複数の遺伝子における変異および複数のシグナル経路における異常によって引き起こされる。２つの標的（例えば、遺伝子）は、いずれか一方における変異は細胞または生物体の生存度を変化させないが両方の標的における同時変異が致死的表現型を生じる場合に、合成致死性である。合成致死性抗癌治療薬には、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２変異癌のためのポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ｐ５３変異癌のためのチェックポイント阻害剤、ＲＡＳ遺伝子変異癌を標的とする小分子薬剤が含まれ得る。
【0040】
一部の例において、構成成分ＩＩは、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤であり得る。ＰＡＲＰは、ＡＤＰリボース基をドナー基質ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）からアクセプタータンパク質におけるグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、およびリジン残基へ移動させることによってタンパク質のポリＡＤＰリボシル化を触媒し、それによりそれらのタンパク質の機能を制御する、一群のＡＤＰリボーストランスフェラーゼ酵素である。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＤＮＡ損傷の修復を阻害することができるものであり、ＢＲＣＡ１／２における変異に起因してＤＮＡ修復における欠損を有する腫瘍に対して主に承認されている。重複する毒性に起因して、ＰＡＲＰ阻害剤を他の薬剤と組み合わせることは困難である。一部の癌は、高いＢＲＣＡ１レベルを有し、ＰＡＲＰ阻害に対して非感受性である。ＨＳＰ９０結合構成成分Ｉは、ＤＮＡ損傷効果を有することがあり、細胞をＰＡＲＰ阻害に対して感作させ得る。ＰＡＲＰ阻害剤の非限定例には、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）、オラパリブ（ＡＺＤ－２２８１）、ニラパリブ（ＭＫ－４８２７）、イニパリブ（ＢＳＩ２０１）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９、ＰＦ－０１３６７３３８）、ＣＥＰ９７２２、Ｆｌｕｚｏｐａｒｉｂ（ＳＨＲ３１６２）、Ｓｅｎａｐａｒｉｂ（ＩＭＰ４２９７）、ＫＵ００５８６８４、ＫＵ００５８９４８、ＮＵ１０２５、またはＡＧ１４３６１が含まれ得る。
【0041】
【化2】
【0042】
【化3】
【0043】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、癌患者に対して支持ケアを提供する、および／または構成成分Ｉの副作用を低減することができる。一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、癌症状軽減薬である。症状軽減薬は、化学療法または放射線療法による下痢または副作用を低減し得る。症状軽減薬の非限定例には、オクトレオチドもしくはランレオチド；インターフェロン、シプロへプタジン（ｃｙｐｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）、もしくは任意の他の抗ヒスタミン薬；および／またはカルチノイド症候群のための症状軽減薬、例えば、テロトリスタットもしくはテロトリスタットエチプレート（ｔｅｌｏｔｒｉｓｔａｔ ｅｔｉｐｒａｔｅ）（ＬＸ１０３２、Ｌｅｘｉｃｏｎ（登録商標））が含まれる。
【0044】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（フォリン酸）、イリノテカン、もしくはオキサリプラチン、またはその誘導体もしくは任意の組み合わせであり得る。一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、５－ＦＵとロイコボリンの組み合わせである。
【0045】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、米国特許第１０５９０１３５号明細書に開示されている置換架橋尿素類似体などのサーチュイン調節因子、米国特許第１０４４２７８６号明細書に開示されているベンゾイミダゾール誘導体などのブロモドメイン阻害剤、米国特許第１０４２８０２６号明細書に開示されているピリジノンジカルボキサミドなどのブロモドメイン阻害剤、米国特許第１０４０７４０７号明細書に開示されているベンゾイミダゾール誘導体などのＰＡＤ４阻害剤、米国特許第１０３６４２５６号明細書に開示されているビアリールピラゾールなどのＮＲＦ２制御因子、米国特許第１０３３６７１９号明細書に開示されている１－（シクロペンタ－２－エン－１－イル）－３－（２－ヒドロキシ－３－（アリールスルホニル）フェニル）尿素誘導体などのＣＸＣＲ２阻害剤、米国特許第１０３３６７１１号明細書に開示されているプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、米国特許第８４３５９８８号明細書に開示されているベンゾイミダゾール誘導体などのＰ１３キナーゼ阻害剤、米国特許第８８５３４０８号明細書に開示されているシクロプロピルアミンなどのＬＳＤ１阻害剤、米国特許第１００５９６９９号明細書に開示されているテトラヒドロキノリン誘導体などのブロモドメイン阻害剤、米国特許第９９８８３７６号明細書に開示されているベンゾチオフェン誘導体などのエストロゲン受容体阻害剤、米国特許第８８０２８６４号明細書に開示されているトリアゾロンなどの脂肪酸シンターゼ阻害剤、米国特許第８１３８３４７号明細書に開示されているキノロン誘導体などのＰＩ３キナーゼ阻害剤、米国特許第８１３８３３８号明細書に開示されているオーロラキナーゼ阻害剤、米国特許第７９８１９０３号明細書に開示されている２－［２－｛フェニルアミノ｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－Ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］ベンズアミド誘導体などのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、米国特許第７８０７６７３号明細書に開示されている２－ピリミジニルピラゾロピリジンなどのＥｒｂＢキナーゼ阻害剤、米国特許第７７０９５０６号明細書に開示されているニコチンアミド誘導体などのｐ３８阻害剤、米国特許出願公開第２０２０００６２７３５号明細書に開示されている複素環式アミドなどのキナーゼ阻害剤、米国特許出願公開第２０２００００９１４０明細書に開示されているピリジル誘導体などのブロモドメイン阻害剤、米国特許出願公開第２０１９０２４１５７３号明細書に開示されているイソキノリン誘導体などのＰＥＲＫ阻害剤、米国特許出願公開第２０１９０１９４１６６号明細書に開示されている置換ピリジンなどのＤＮＭＴ１阻害剤、米国特許出願公開第２０１５００６５５２７号明細書に開示されている二環式ヘテロ芳香族化合物などのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、米国特許出願公開第２０１００２１６７７９号明細書に開示されているものなどのイミダゾピリジンキナーゼ阻害剤、欧州特許第１７２５５２２号明細書に開示されているアニリン誘導体などのアンドロゲン受容体調節因子、欧州特許第１９２２３１６号明細書に開示されているベンゾイミダゾールチオフェン化合物などのＰＬＫ調節因子、欧州特許第１８６２４５７号明細書に開示されているフルオロピロリジンなどのジペプチジルペプチダーセ阻害剤、または、欧州特許第１２８４９７７号明細書に開示されているチエノジベンゾアズレン化合物などの腫瘍壊死因子阻害剤であり得る。
【0046】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩはチェックポイント阻害剤であり得る。腫瘍細胞は、免疫抑制性の微小環境を誘導して、免疫監視からの逃避を助長することができる。腫瘍微小環境における免疫抑制は、本来備わっている免疫抑制機構によって、または腫瘍によって直接的に誘導される。併用療法の構成成分ＩＩは、腫瘍微小環境におけるそのような免疫抑制シグナルを遮断するチェックポイント阻害剤を含む。
【0047】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、エフェクター免疫細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞）に対する抑制性シグナルを拮抗または低減することができる共抑制性チェックポイント分子に特異的な拮抗剤であり得る。
【0048】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、免疫抑制酵素（例えば、ＡＲＧおよびＩＤＯ）、サイトカイン（例えば、ＩＬ－１０）、ケモカイン、ならびに他の可溶性因子（例えば、ＴＧＦ－βおよびＶＥＧＦ）の活性を腫瘍微小環境において阻害および低減することができる阻害剤であり得る。
【0049】
腫瘍微小環境
腫瘍細胞を排除する適応免疫応答において、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化は、特異的抗原からの一次シグナル（すなわち、第１のシグナル）および１つまたは複数の共刺激シグナル（すなわち、第２のシグナル）の両方を必要とする。抗原提示細胞（ＡＰＣ、例えば、樹状細胞（ＤＣ））は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をプロセスするとともに、ＴＡＡから誘導される抗原性ペプチド（すなわち、エピトープ）を、ペプチド／ＭＨＣ分子（クラスＩ／ＩＩ）（ｐ／ＭＨＣ）複合体として細胞表面に提示する。そして、Ｔ細胞は、ｐ／ＭＨＣ複合体を認識するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を介して、ＴＡＡが装填されたＡＰＣに会合する。この連結は、癌に特異的な細胞傷害性Ｔ細胞を活性化する一次シグナルである。加えて、二次共刺激シグナルは、Ｔ細胞上の共刺激受容体とＡＰＣ上のこれらのリガンド（または、共受容体）とによって提供される。共刺激受容体とこれらのリガンドとの相互作用は、Ｔ細胞の活性化を制御し、その活性を高める。ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、およびＯＸ４０は、Ｔ細胞上の十分に研究された共刺激受容体であり、ＡＰＣ上のＢ７－１／２（ＣＤ８０／ＣＤ８６）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７Ｌ）、およびＯＸ－４０Ｌに対してそれぞれ結合する。正常な状況において、過剰なＴ細胞増殖を防止し、免疫の平衡を保つため、活性化Ｔ細胞によって誘導および発現され得る共抑制性シグナル、例えば、ＣＴＬＡ－４は、ＡＰＣ上のＢ７リガンドへの結合をＣＤ２８と競合する。このことは、正常な状況下ではＴ細胞応答を緩和することができる。しかし、一部の癌において、腫瘍微小環境に浸潤している腫瘍細胞および制御性Ｔ細胞は、ＣＴＬＡ－４を構成的に発現し得る。この共抑制性シグナルは共刺激シグナルを抑制し、したがって抗癌免疫応答を枯渇させる。腫瘍細胞によるこの免疫抑制機構は、免疫チェックポイントまたはチェックポイント経路と称される。
腫瘍細胞を排除する適応免疫応答において、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化は、特異的抗原からの一次シグナル（すなわち、第１のシグナル）および１つまたは複数の共刺激シグナル（すなわち、第２のシグナル）の両方を必要とする。抗原提示細胞（ＡＰＣ、例えば、樹状細胞（ＤＣ））は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をプロセスするとともに、ＴＡＡから誘導される抗原性ペプチド（すなわち、エピトープ）を、ペプチド／ＭＨＣ分子（クラスＩ／ＩＩ）（ｐ／ＭＨＣ）複合体として細胞表面に提示する。そして、Ｔ細胞は、ｐ／ＭＨＣ複合体を認識するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を介して、ＴＡＡが装填されたＡＰＣに会合する。この連結は、癌に特異的な細胞傷害性Ｔ細胞を活性化する一次シグナルである。加えて、二次共刺激シグナルは、Ｔ細胞上の共刺激受容体とＡＰＣ上のこれらのリガンド（または、共受容体）とによって提供される。共刺激受容体とこれらのリガンドとの相互作用は、Ｔ細胞の活性化を制御し、その活性を高める。ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、およびＯＸ４０は、Ｔ細胞上の十分に研究された共刺激受容体であり、ＡＰＣ上のＢ７－１／２（ＣＤ８０／ＣＤ８６）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７Ｌ）、およびＯＸ－４０Ｌに対してそれぞれ結合する。正常な状況において、過剰なＴ細胞増殖を防止し、免疫の平衡を保つため、活性化Ｔ細胞によって誘導および発現され得る共抑制性シグナル、例えば、ＣＴＬＡ－４は、ＡＰＣ上のＢ７リガンドへの結合をＣＤ２８と競合する。このことは、正常な状況下ではＴ細胞応答を緩和することができる。しかし、一部の癌において、腫瘍微小環境に浸潤している腫瘍細胞および制御性Ｔ細胞は、ＣＴＬＡ－４を構成的に発現し得る。この共抑制性シグナルは共刺激シグナルを抑制し、したがって抗癌免疫応答を枯渇させる。腫瘍細胞によるこの免疫抑制機構は、免疫チェックポイントまたはチェックポイント経路と称される。
【0050】
ＣＴＬＡ－４シグナルに加えて、活性化Ｔ細胞はまた、別の抑制性受容体ＰＤ－１（プログラム死１）を発現するように誘導され得る。正常な局面では、免疫応答が進行すると、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔリンパ球は、これらの抑制性チェックポイント受容体（例えば、ＰＤ－１）の発現を上方制御する。炎症状態はＩＦＮの放出を促進し、このことはＰＤ－１リガンド：ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１としても知られている）およびＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣとしても知られている）の発現を末梢組織において上方制御し、免疫寛容を維持して、自己免疫を防止する。多くのヒト癌のタイプは、腫瘍微小環境においてＰＤ－Ｌ１を発現することが実証されている（例えば、ゾウおよびチェン（Ｚｏｕ ａｎｄ Ｃｈｅｎ），腫瘍微小環境における抑制性Ｂ７ファミリー（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｂ７－ｆａｍｉｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）．２００８，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，８：４６７－４７７）。ＰＤ１／ＰＤＬ１相互作用は腫瘍微小環境を伴って高活性であり、Ｔ細胞活性化を阻害する。
【0051】
腫瘍微小環境において確認されている他の共抑制性シグナルには、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００Ｒ、ＴＩＧＩＴ、ＫＬＲＧ－１、ＫＩＲ、ＣＤ２４４／２Ｂ４、ＶＩＳＴＡ、およびＡｒａ２Ｒが含まれる。
【0052】
加えて、腫瘍微小環境は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）および腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を含む抑制要素；可溶性因子、例えば、インターロイキン６（ＩＬ－６）、ＩＬ－１０、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびトランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）を含有する。ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βおよびＶＥＧＦが抗癌免疫応答の発生に対抗する重要な機構は、樹状細胞（ＤＣ）の分化、成熟化、輸送、および抗原提示の阻害を介するものである（ガブリロヴィッチ ディー（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ Ｄ）：腫瘍誘導性樹状細胞欠損の機構および機能的意義（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ－ｃｅｌｌ ｄｅｆｅｃｔｓ），Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００４，４：９４１－９５２）。
【0053】
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）：ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ Ｔｒｅｇ細胞は、胸腺由来である特有のリンパ球個体群を表す。フォークヘッドボックス転写因子（Ｆｏｘｐ３）によりマークされたＣＤ４＋ＣＤ２５＋ Ｔｒｅｇ細胞は、自己寛容維持において重大な役割を果たし、自己免疫を抑制し、臓器移植における免疫応答および腫瘍免疫を抑制する。腫瘍発生は、多くの場合、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇ細胞を腫瘍域に誘引する。腫瘍浸潤性制御性Ｔ細胞は、抑制性サイトカイン、例えば、ＩＬ－１０およびＴＧＦβを分泌して、自己免疫性および慢性炎症応答を阻害し、腫瘍中の免疫寛容を維持する（ユニットら（Ｕｎｉｔｔ ｅｔ ａｌ．），易感染性リンパ球は肝細胞癌に浸潤する：制御性Ｔ細胞の役割（Ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ）．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００５；４１（４）：７２２－７３０）。
【0054】
骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）：ＭＤＳＣは、異種細胞の一群であり、悪性腫瘍関連炎症の顕著な特徴、および癌におけるＴ細胞抑制を誘導する主な媒介物として見ることができる。ＭＤＳＣは、多くの悪性腫瘍域において見出され、表現型によって顆粒球（Ｇ－ＭＤＳＣ）および単球（Ｍｏ－ＭＤＳＣ）の部分群に分けられる。ＭＤＳＣは、制御性Ｔ細胞を誘導し、Ｔ細胞寛容を産生することができる。加えて、ＭＤＳＣはＴＦＧ－βおよびＩＬ－１０を分泌し、一酸化窒素（ＮＯ）をＩＦＮ－γまたは活性化Ｔ細胞の存在下で産生する。
【0055】
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）：末梢血単球から誘導されるＴＡＭは、腫瘍微小環境からの異なるシグナルに対して異なる機能を呈する多機能性細胞である。腫瘍微小環境に関連する細胞タイプのうちでは、ＴＡＭが腫瘍進行において最も影響力がある。微小環境刺激、例えば、腫瘍細胞外マトリックス、無酸素環境、および腫瘍細胞により分泌されたサイトカインに対する応答では、マクロファージはＭ１（古典的）またはＭ２（代替的）活性化を受ける。最も悪性の腫瘍において、ＴＡＭはＭ２マクロファージの表現型を有する。
【0056】
別の免疫抑制機構は、酵素インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）によるトリプトファン異化作用に関する。局所免疫抑制は、腫瘍微小環境内およびセンチネルリンパ節（ＳＬＮ）内の悪性細胞により誘導される活性プロセスである。（ガジェフスキーら（Ｇａｊｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．），腫瘍微小環境における免疫抑制（Ｉｍｍｕｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２００６；２９（３）：２３３－２４０、およびゾウ ダブリュー（Ｚｏｕ Ｗ．），腫瘍環境における免疫抑制ネットワークおよびこれらの治療関連性（Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ），Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００５；５（４）：２６３－２７４）。研究は、局所的免疫抑制に関与する要素の一部として腫瘍流出リンパ節内においてＴ細胞受容体ゼータサブユニット（ＴＣＲ）が下方制御されるとともにインドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）が上方制御されることを示している。
【0057】
浸潤性制御性免疫細胞により媒介される抑制効果に加えて、腫瘍細胞は、それ自体、多くの分子を分泌して、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化および機能を能動的に阻害することができる。
【0058】
一部の腫瘍において、Ｔ細胞に固有のアネルギーおよび消耗は一般的であり、Ｔ細胞上の共刺激受容体、例えば、ＣＤ２８への会合の非存在下でのＴＣＲ連結によって生じる。
本開示において、併用療法の構成成分ＩＩは、１つまたは複数の免疫抑制機構を阻害するとともに、腫瘍細胞を排除するための癌特異的免疫応答を高める。
本開示において、併用療法の構成成分ＩＩは、１つまたは複数の免疫抑制機構を阻害するとともに、腫瘍細胞を排除するための癌特異的免疫応答を高める。
【0059】
チェックポイント阻害剤
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、チェックポイント阻害剤、例えば、チェックポイント経路を遮断する活性剤を含む。
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、チェックポイント阻害剤、例えば、チェックポイント経路を遮断する活性剤を含む。
【0060】
適応免疫応答の際に、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化は、抗原提示細胞上の抗原性ペプチド／ＭＨＣ分子複合体と、Ｔ細胞上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）との間の一次シグナルによって媒介される。二次共刺激シグナルもＴ細胞を活性化するために重要である。二次シグナルの非存在下での抗原提示は、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞の活性化にとって十分ではない。周知の共刺激シグナルは、Ｔ細胞上の共刺激受容体ＣＤ２８、ならびに抗原提示細胞（ＡＰＣ）上のリガンドＢ７－１／ＣＤ８０およびＢ７－２／ＣＤ８６が関与する。Ｂ７－１／２とＣＤ２８との相互作用は、抗原特異的Ｔ細胞増殖およびサイトカイン産生を増強することができる。免疫応答を厳密に制御するため、Ｔ細胞は、Ｔ細胞上の受容体ＣＤ２８を介した共刺激により媒介されるＣＤ８０およびＣＤ８６の共抑制性競合体であるＣＴＬＡ－４（抗細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）も発現し、これはＴ細胞の活性化および機能を有効に阻害することができる。ＣＴＬＡ－４の発現は、多くの場合、ＣＤ２８がＡＰＣの表面上のＢ７－１／２と相互作用する場合に誘導される。ＣＴＬＡ－４は、共刺激リガンドＢ７－１／２（ＣＤ８０／ＣＤ８６）に対して共刺激受容体ＣＤ２８よりも高い結合親和性を有し、したがって、ＣＤ２８とＢ７－１／２とのＴ細胞活性化相互作用から、ＣＴＬＡ－４とＢ７－１／２との間の阻害シグナリングへと平衡を傾けて、Ｔ細胞活性の抑制をもたらす。ＣＴＬＡ－４上方制御は、リンパ節におけるＴ細胞の初期活性化の際に優勢である。
【0061】
ＣＴＬＡ－４に対して特異的に結合する抗体が、この抑制性チェックポイントを阻害するために使用されている。抗ＣＴＬＡ－４ ＩｇＧ１ヒト化抗体イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４に対して結合し、ＣＤ２８／Ｂ７刺激シグナリングの阻害を防止する。このことはリンパ系器官中のＴ細胞の活性化閾値を下げることができるとともに、腫瘍微小環境内の制御性Ｔ細胞を枯渇することができる（シンプソンら（Ｓｉｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．），腫瘍浸潤性制御性Ｔ細胞のＦｃ依存性枯渇は黒色腫に対する抗ＣＴＬＡ－４療法の有効性を共定義する（Ｆｃ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｃｏ－ｄｅｆｉｎｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４ ｔｈｅｒａｐｙ ａｇａｉｎｓｔ ｍｅｌａｎｏｍａ．）Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１３，２１０：１６９５－１７１０）。イピリムマブは、近年、米国食品医薬品局により、転移性黒色腫を有する患者の治療のために承認された。
【0062】
一部の実施形態において、本開示の併用療法の構成成分ＩＩは、ＣＴＬＡ－４に対する拮抗剤、例えば、抗体、抗体の機能性断片、ポリペプチドもしくはポリペプチドの機能性断片、またはペプチドを含んでもよく、これらはＣＴＬＡ－４に対して高い親和性で結合し、Ｂ７－１／２（ＣＤ８０／８６）とＣＴＬＡ－４との相互作用を防止することができる。一例において、ＣＴＬＡ－４拮抗薬は、拮抗性抗体またはその機能性断片である。適切な抗ＣＴＬＡ－４拮抗性抗体には、限定されることなく、抗ＣＴＬＡ－４抗体、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体、哺乳類抗ＣＴＬＡ－４抗体、ヒト化抗ＣＴＬＡ－４抗体、モノクローナル抗ＣＴＬＡ－４抗体、ポリクローナル抗ＣＴＬＡ－４抗体、キメラ抗ＣＴＬＡ－４抗体、ＭＤＸ－０１０（イピリムマブ）、トレメリムマブ（完全ヒト化）、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＴＬＡ－４アドネクチン（ａｄｎｅｃｔｉｎ）、抗ＣＴＬＡ－４ドメイン抗体、一本鎖抗ＣＴＬＡ－４抗体断片、重鎖抗ＣＴＬＡ－４断片、軽鎖抗ＣＴＬＡ－４断片、ならびに米国特許第８，７４８，８１５号、同第８，５２９，９０２号、同第８，３１８，９１６号、同第８，０１７，１１４号、同第７，７４４，８７５号、同第７，６０５，２３８号、同第７，４６５，４４６号、同第７，１０９，００３号、同第７，１３２，２８１号、同第６，９８４，７２０号、同第６，６８２，７３６号、同第６，２０７，１５６号、同第５，９７７，３１８号；欧州特許第１２１２４２２号；米国特許出願公開第２００２／００３９５８１号および同第２００２／０８６０１４号明細書；およびフルビッツら（Ｈｕｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９８，９５（１７）：１００６７－１００７１に開示されている抗体が含まれ、これらのそれぞれの内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0063】
更なる抗ＣＴＬＡ－４拮抗剤には、リガンドＣＤ８０／８６に対して結合するＣＴＬＡ－４の能力を壊すことができる任意の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
抑制性チェックポイント受容体ＰＤ－１（プログラム死１）は、活性化Ｔ細胞上に発現し、通常は上皮細胞および内皮細胞、ならびに免疫細胞（例えば、ＤＣ、マクロファージ、およびＢ細胞）上に発現するプログラム死リガンド１および２（ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られている）およびＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ、ＣＤ２７３としても知られている））との連結後に、Ｔ細胞の阻害およびアポトーシスを誘導することができる。ＰＤ－１は、腫瘍組織を含む抹消組織において、もっぱらエフェクター段階でＴ細胞機能を調節する。ＰＤ－１は、活性化Ｔ細胞に加えて、Ｂ細胞および骨髄細胞上で発現する。多くのヒト腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１を発現し、この制御機能を乗っ取り、細胞傷害性Ｔリンパ球の免疫認識および破壊を回避することができる。腫瘍関連ＰＤ－Ｌ１は、エフェクターＴ細胞のアポトーシスを誘導することが示されており、癌による免疫回避に寄与すると考えられる。
抑制性チェックポイント受容体ＰＤ－１（プログラム死１）は、活性化Ｔ細胞上に発現し、通常は上皮細胞および内皮細胞、ならびに免疫細胞（例えば、ＤＣ、マクロファージ、およびＢ細胞）上に発現するプログラム死リガンド１および２（ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られている）およびＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ、ＣＤ２７３としても知られている））との連結後に、Ｔ細胞の阻害およびアポトーシスを誘導することができる。ＰＤ－１は、腫瘍組織を含む抹消組織において、もっぱらエフェクター段階でＴ細胞機能を調節する。ＰＤ－１は、活性化Ｔ細胞に加えて、Ｂ細胞および骨髄細胞上で発現する。多くのヒト腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１を発現し、この制御機能を乗っ取り、細胞傷害性Ｔリンパ球の免疫認識および破壊を回避することができる。腫瘍関連ＰＤ－Ｌ１は、エフェクターＴ細胞のアポトーシスを誘導することが示されており、癌による免疫回避に寄与すると考えられる。
【0064】
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイントは、多数の腫瘍タイプ、例えば、黒色腫に関与していると思われる。ＰＤ－Ｌ１は、腫瘍細胞に免疫回避を提供するのみならず、活性化Ｔ細胞のアポトーシスのスイッチも入れる。この相互作用を遮断する療法は、いくつかの腫瘍タイプにおいて有望な臨床活動を実証している。
【0065】
構成成分ＩＩは、ＰＤ－１経路を遮断する活性剤を含み、拮抗性ペプチド／抗体および可溶性ＰＤ－Ｌ１／２リガンドが含まれる。ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１／２チェックポイント経路を遮断するそのような活性剤の非限定例が下記に列挙される。
【0066】
【表1】
【0067】
本開示によると、構成成分ＩＩは、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１／２抑制性チェックポイント経路に対する拮抗剤を含む。一実施形態において、拮抗剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１／Ｌ２に対して高い親和性で特異的に結合する拮抗性抗体またはその機能性断片であり得る。ＰＤ－１抗体は、米国特許第８，７７９，１０５号、同第８，１６８，７５７号、同第８，００８，４４９号、同第７，４８８，８０２号、同第６，８０８，７１０号明細書、およびＰＣＴ国際公開第２０１２／１４５４９３号に教示されている抗体であってもよく、これらの内容は、全体が本願明細書に援用される。ＰＤ－Ｌ１に対して高い親和性で特異的に結合することができる抗体は、米国特許第８，５５２，１５４号、同第８，２１７，１４９号、同第７，９４３，７４３号、同第７，６３５，７５７号、米国特許出願公開第２００９／０３１７３６８号明細書、およびＰＣＴ国際公開第２０１１／０６６３８９および同第２０１２／１４５４９３号に開示されているものであってもよく、これらの内容は、全体が本願明細書に援用される。一部の例において、構成成分ＩＩは、米国特許第８，００８，４４９号明細書に開示されている１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４（ニボルマブもしくはＢＭＳ－９３６５５８としても知られている）、４Ａ１１、７Ｄ３、および５Ｆ４、ＡＭＰ－２２４、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、およびペムブロリズマブから選択される抗体を含む。他の例において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトモノクローナル抗ＰＤ－１抗体のバリアント、例えば、特定のＶＨ／ＶＬペアリングのＶＨ配列が構造的に類似したＶＨ配列に置き換わっている、または特定のＶＨ／ＶＬペアリングのＶＬ配列が構造的に類似したＶＬ配列に置き換わっている、「ミックスおよびマッチ」抗体バリアント（“ｍｉｘｅｄ ａｎｄ ｍａｔｃｈｅｄ” ａｎｔｉｂｏｄｙ ｖａｒｉａｎｔ）であってもよく、米国特許出願第２０１５／１２５４６３号明細書に開示されており、この内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0068】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、ＰＤ－Ｌ１に対して高い親和性で結合して、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１／２相互作用を壊す拮抗性抗体を含む。そのような抗体には、限定されることなく、米国特許第７，９４３，７４３号明細書（この内容は、その全体が本願明細書に援用される。）に開示されている３Ｇ１０、１２Ａ４（ＢＭＳ－９３６５５９とも称される）、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７、および１３Ｇ４、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＳＢ００１０７１８が含まれ得る。別の例において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体のバリアント、例えば、特定のＶＨ／ＶＬペアリングのＶＨ配列が構造的に類似したＶＨ配列に置き換わっている、または特定のＶＨ／ＶＬペアリングのＶＬ配列が構造的に類似したＶＬ配列に置き換わっている、「ミックスおよびマッチ」抗体バリアントであってもよく、米国特許出願第２０１５／１２５４６３号明細書に開示されており、この内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0069】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、ＰＤ－Ｌ２に対して高い親和性で結合して、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１／２相互作用を壊す拮抗性抗体を含む。例示的な抗ＰＤ－Ｌ２抗体には、限定されることなく、ロザリーら（Ｒｏｚａｌｉ ｅｔ ａｌ）（ロザリーら，癌誘導免疫抑制におけるプログラム死リガンド２（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ Ｌｉｇａｎｄ ２ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ），Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，Ｖｏｌｕｍｅ ２０１２（２０１２），Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ６５６３４０）により教示される抗体、および米国特許第８，５５２，１５４号明細書（この内容は、その全体が本願明細書に援用される。）に開示されているヒト抗ＰＤ－Ｌ２抗体が含まれ得る。
【0070】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２に起因して誘導された免疫抑制シグナルを阻害する化合物、例えば、サスクマーら（Ｓａｓｉｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．）の米国特許第９２３３９４０号明細書（オーリジーン・ディスカバリー・テクノロジーズ社（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈ．））、サスクマーらの国際公開第２０１５０３３３０３号に開示されている環式ペプチド模倣化合物；サスクマーらの国際公開第２０１５０３６９２７号に開示されている免疫調節性ペプチド模倣化合物；ゴビンダンら（Ｇｏｖｉｎｄａｎ ｅｔ ａｌ．）の米国特許出願第２０１５００７３０２号明細書に開示されている１，２，４－オキサジアゾール誘導体；サスクマーらの国際公開第２０１５０３３３０１号に開示されている１，３，４－オキサジアゾールおよび１，３，４－チアジアゾール化合物；あるいはサスクマーらの国際公開第２０１５０４４９００号に開示されている式（Ｉ）のペプチド誘導体の免疫調節性治療化合物および誘導体もしくは薬学的塩、または式（Ｉ）のペプチド誘導体の立体異性体を含み、これらのそれぞれの内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0071】
他の実施形態において、構成成分ＩＩは、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方のリガンドに対して結合親和性を有する抗体、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１４／０２２７５８号に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２抗体の単一薬剤を含み、この内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0072】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、抗ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、およびＰＤ－Ｌ２抗体から選択される２つ以上の抗体を含む。一例において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、リンカーを介して単一コンジュゲート中に含まれ得る。
【0073】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、負のシグナル伝達を媒介するＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１／２を同時に遮断することができる調節剤を含む。この調節剤は非抗体剤であり得る。一部の態様において、非抗体剤は、ＰＤ－Ｌ１タンパク質、可溶性ＰＤ－Ｌ１断片、これらのバリアントおよび融合タンパク質であり得る。非抗体剤は、ＰＤ－Ｌ２タンパク質、可溶性ＰＤ－Ｌ２断片、これらのバリアントおよび融合タンパク質であり得る。ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２ポリペプチド、融合タンパク質、および可溶性断片は、ＰＤ－１の内因性リガンド（すなわち、内因性ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）がＰＤ－１と相互作用するのを防止することにより、Ｔ細胞内のＰＤ－１を介して起こる抑制性シグナル伝達を阻害または低減することができる。加えて、非抗体剤は、ＰＤ－１のリガンドに対して結合して、Ｔ細胞上の内因性ＰＤ－１受容体への結合を防止するＰＤ－１融合タンパク質である、可溶性ＰＤ－１断片であり得る。一例において、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質はＢ７－ＤＣ－Ｉｇであり、ＰＤ－１融合タンパク質はＰＤ－１－Ｉｇである。別の例において、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２可溶性断片は、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２それぞれの細胞外ドメインである。一実施形態において、構成成分ＩＩは、米国特許出願第２０１３／０１７１９９号明細書に開示されている非抗体剤を含み、この内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0074】
ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１に加えて、他の既知の免疫抑制性チェックポイントには、ＴＩＭ－３（Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチンドメイン含有分子３）、ＬＡＧ－３（リンパ球活性化遺伝子３、ＣＤ２２３としても知られている）、ＢＴＬＡ（ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ）、ＣＤ２００Ｒ、ＫＲＬＧ－１、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、ＣＤ１６０、ＫＩＲ（キラーイムノグロブリン受容体）、ＴＩＧＩＴ（イムノグロブリンドメインおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）、ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化に対するＶドメインイムノグロブリン抑制因子）、ならびにＡ２ａＲ（Ａ２ａアデノシン受容体）（ンギオウら（Ｎｇｉｏｗ ｅｔ ａｌ．），ＴＩＭ３標的化抗腫瘍免疫療法における展望（Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ＴＩＭ３ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ），Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１１，７１（２１）：６５６７－６５７１；リューら（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．），免疫チェックポイントタンパク質のＶＩＳＴＡおよびＰＤ－１はネズミＴ細胞応答を非重複的に制御する（Ｉｍｍｕｎｅ－ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＶＩＳＴＡ ａｎｄ ＰＤ－１ ｎｏｎｒｅｄｕｎｄａｎｔｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｍｕｒｉｎｅ Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ），ＰＮＡＳ，２０１５，１１２（２１）：６６８２－６６８７；およびバイチュら（Ｂａｉｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．），分化、抗原特異性および解剖学的局在化に応じたヒトＣＤ８ Ｔ細胞による抑制性受容体の延長共発現（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｃｏ－Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｙ Ｈｕｍａｎ ＣＤ８ Ｔ－Ｃｅｌｌｓ Ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ ｏｎ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ， Ａｎｔｉｇｅｎ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）．２０１２，Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ，７（２）：ｅ３０８５２）が含まれる。Ｔ細胞活性化を同様に制御するこれらの分子は、癌免疫療法の標的として評価されている。
【0075】
ＴＩＭ－３は、ＩＦＮ－γ分泌性Ｔヘルパー１（Ｔｈ１／Ｔｃ１）細胞（モネーら、（Ｍｏｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．），Ｔｈ１特異的細胞表面タンパク質Ｔｉｍ－３はマクロファージ活性化および自己免疫性疾患の重症度を制御する（Ｔｈ１－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｉｍ－３ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ）．Ｎａｔｕｒｅ．２００２，４１５：５３６－５４１）、ＤＣ、単球、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、および他のリンパ球サブセットにも構造的に発現する膜貫通タンパク質である。ＴＩＭ－３は抑制性分子であり、エフェクターＴｈ１／Ｔｃ１細胞応答を下方制御し、リガンドのガレクチン９に対して結合してＴｈ１細胞に細胞死を誘導し、また抹消性寛容も誘導する（フォルケードら（Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ．）Ｔｉｍ－３およびＰＤ－１発現の上方制御が黒色腫患者における腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞機能不全に関連する（Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｉｍ－３ ａｎｄ ＰＤ－１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＣＤ８＋ Ｔ ｃｅｌｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ）．Ｊ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１０；２０７：２１７５－２１８６）。ＴＩＭ－３の遮断は、癌ワクチンの有効性を高める（リーら（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．），（Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン３（Ｔｉｍ－３）経路の阻害は腫瘍ワクチンの有効性を高める（Ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ ｍｕｃｉｎ ｄｏｍａｉｎ ３（Ｔｉｍ－３） ｐａｔｈｗａｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｖａｃｃｉｎｅ）．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１０，４０２：８８－９３）。
【0076】
腫瘍微小環境における低酸素によって生成される細胞外アデノシンは、様々な免疫細胞および内皮細胞上に発現するＡ２ａ受容体に対して結合することが示されている。免疫細胞上のＡ２ａＲの活性化は、免疫抑制サイトカイン（例えば、ＴＧＦ－β、ＩＬ－１０）産生の増加、代替的免疫チェックポイント経路受容体（例えば、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３）の上方制御、制御性Ｔ細胞表現型を導くＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるＦＯＸＰ３発現の増加、およびエフェクターＴ細胞アネルギーの誘導を誘導する。ビーバスら（Ｂｅａｖｉｓ ｅｔ ａｌ）は、Ａ２ａＲの遮断がエフェクターＴ細胞機能を改善し、転移を抑制できることを実証した（ビーバスら，Ａ２Ａ受容体の遮断はＣＤ７３＋腫瘍の転移を強力に抑制する（Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ Ａ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｐｏｔｅｎｔｌｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｈｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ＣＤ７３＋ ｔｕｍｏｒｓ）．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２０１３，１１０：１４７１１－１４７１６）。一部のＡ２ａＲ阻害剤は、ＡｓａＲ抑制性シグナルの遮断に使用され、限定されることなく、ＳＣＨ５８２６１、ＳＹＮ１１５、ＺＭ２４１３６５、およびＦＳＰＴＰが含まれる（レオンら（Ｌｅｏｎｅ ｅｔ ａｌ．），Ａ２ａＲ拮抗薬：癌免疫療法における次世代チェックポイント遮断（Ａ２ａＲ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ），Ｃｏｍｐｕｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｊ ２０１５，１３：２６５－２７２）。
【0077】
ＬＡＧ－３は、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞、γδＴ細胞のサブセット、ＮＫ細胞、および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）上に発現されるＩ型膜貫通タンパク質であり、免疫応答を負に制御し得る（ジャら（Ｊｈａ ｅｔ ａｌ．），リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）は環境誘導性自己免疫を負に制御する（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｇｅｎｅ－３（ＬＡＧ－３）Ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｌｙ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ），ＰＬｏｓ Ｏｎｅ，２０１４，９（８）：ｅ１０４４８４）。ＬＡＧ－３は、Ｔ細胞受容体誘導性カルシウム流を阻害することによって、Ｔ細胞増殖を負に制御し、故にメモリーＴ細胞プールのサイズをコントロールする。ＬＡＧ－３シグナリングは、自己免疫性応答のＣＤ４＋制御性Ｔ細胞抑制にとって重要であり、ＬＡＧ－３は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞への直接的な効果を介して自己および腫瘍抗原に対して寛容を維持する。最近の研究は、ＰＤ－１およびＬＡＧ－３の両方の遮断がマウスの自己免疫性モデルにおいて免疫細胞活性化を誘発することを示し、ＬＡＧ－３がチェックポイント遮断にとって別の潜在的に重要な標的であり得ることを支持した。
【0078】
ＩｇスーパーファミリーのメンバーであるＢＴＬＡは、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）のメンバーであるＨＶＥＭＺ（ヘルペスウイルス侵入媒介物質であり、ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０としても知られている）に対して結合する（ワタナベら（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．），ＢＴＬＡはＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１に類似性のあるリンパ球抑制性受容体である（ＢＴＬＡ ｉｓ ａ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ｔｏ ＣＴＬＡ－４ ａｎｄ ＰＤ－１）Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００３，４６７０－６７９）。ＨＶＥＭはＴ細胞上（例えば、ＣＤ８＋ Ｔ細胞）上に発現する。ＨＶＥＭ－ＢＴＬＡ経路はＴ細胞増殖を制御する阻害的役割を果たす（ワングら（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．），Ｔ細胞媒介応答の負の調節因子としてのヘルペスウイルス侵入媒介物質の役割（Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｅｎｔｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒ ａｓ ａ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，２００５，１１５：７４－７７）。ＣＤ１６０はＨＶＥＭの別のリガンドである。ＣＤ１６０／ＨＶＥＭの共抑制性シグナルは、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞の活性化を阻害することができる（カイら（Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．），ＣＤ１６０はヘルペスウイルス侵入媒介物質との相互作用を介してヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞の活性化を阻害する（ＣＤ１６０ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＣＤ４＋ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｅｎｔｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒ）．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８；９：１７６－１８５）。
【0079】
ＣＤ２００Ｒは、骨髄細胞上に発現するＣＤ２００の受容体である。ＣＤ２００（ＯＸ２）は、多くの細胞上に高度に発現される膜糖タンパク質である。研究は、ＣＤ２００およびＣＤ２００Ｒの相互作用が骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）個体群を拡大し得ることを示した（ホルマノバら（Ｈｏｌｍａｎｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．），免疫および炎症応答を制御する強力なＣＤ２００／ＣＤ２００Ｒペアタンパク質抑制性分子；パートＩ：ＣＤ２００／ＣＤ２００Ｒの構造、活性化および機能（ＣＤ２００／ＣＤ２００Ｒ ｐａｉｒｅｄ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ；Ｐａｒｔ Ｉ：ＣＤ２００／ＣＤ２００Ｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）．Ａｃｔａ Ｍｅｄｉｃａ（Ｈｒａｄｅｃ Ｋｒａｌｏｖｅ）２０１２，５５（１）：１２－１７、ならびにゴルツェンスキー（Ｇｏｒｃｚｙｎｓｋｉ），免疫制御の標的としてのＣＤ２００およびその受容体（ＣＤ２００ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ），Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇ，２００５，６（５）：４８３－４８８）。
【0080】
ＴＩＧＩＴは、腫瘍浸潤性Ｔ細胞に高度に発現する共抑制性受容体である。腫瘍微小環境において、ＴＩＧＩＴは、ｃｉｓのＴ細胞上の共刺激性分子であるＣＤ２２６と相互作用し、それによってＣＤ２２６二量体化を壊すことができる。この阻害効果は、抗腫瘍および他のＣＤ８＋ Ｔ細胞依存性応答を決定的に制限し得る（ジョンソンら（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．），免疫受容体ＴＩＧＩＴは抗腫瘍および抗ウイルスＣＤ８（＋）Ｔ細胞エフェクター機能を制御する（Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴＩＧＩＴ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ＣＤ８（＋） Ｔ ｃｅｌｌ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ），Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ，２０１４，２６（６）：９２３－９３７）。
【0081】
ＫＩＲは、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）上に発現する細胞表面タンパク質のファミリーである。これらは、任意のタイプの細胞上に発現するＭＨＣクラスＩ分子と相互作用することによって死滅機能を制御し、ウイルス感染細胞または腫瘍細胞の検出を可能にする。大部分のＫＩＲは抑制性であり、ＭＨＣ分子によるこれらの認識は、ＮＫ細胞の細胞傷害活性を抑制することを意味する（イバルソンら（Ｉｖａｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．），健康および疾患におけるキラー細胞Ｉｇ様受容体の活性化（Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ），Ｆｒｏｎｔｉｅｒ ｉｎ Ｉｍｍｕ．，２０１４，５：１－９）。
【0082】
Ｔ細胞活性化に影響を与える更なる共抑制性シグナルには、ＫＬＲＧ－１、２Ｂ４（ＣＤ２４４とも呼ばれる）、およびＶＩＳＴＡが含まれるが、これらに限定されない（ラインら（Ｌｉｎｅｓ ｅｔ ａｌ．），ＶＩＳＴＡは癌免疫療法における新規の負の広域スペクトルチェックポイント制御因子である（ＶＩＳＴＡ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｂｒｏａｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ），Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．，２０１４，２（６）：５１０－５１７）。
【0083】
本開示によると、構成成分ＩＩは、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３（ＣＤ２２３）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００Ｒ、ＴＩＧＩＴ、ＫＲＬＧ－１、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、ＶＩＳＴＡ、Ａ２ａＲ、および他の免疫チェックポイントから選択される共抑制性分子の拮抗薬または阻害剤を含む。一部の態様において、拮抗剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３（ＣＤ２２３）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００Ｒ、ＴＩＧＩＴ、ＫＲＬＧ－１、ＫＩＲ、２Ｂ４ （ＣＤ２４４）、ＶＩＳＴＡ、およびＡ２ａＲから選択される共抑制性チェックポイント分子に対する拮抗性抗体またはその断片であり得る。
【0084】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、ＬＡＧ－３（ＣＤ２２３）に特異的な拮抗性抗体および／またはその機能性断片を含む。そのような拮抗性抗体は、ＬＡＧ－３（ＣＤ２２３）に対して特異的に結合し、腫瘍中の制御性Ｔ細胞を阻害することができる。一例において、これは米国特許第９，００５，６２９号および同第８，５５１，４８１号に開示されている拮抗性抗ＬＡＧ－３（ＣＤ２２３）抗体であり得る。構成成分ＩＩは、また、ＣＤ２３３機能のために必須であることが米国特許第９，００５，６２９号および同第８，５５１，４８１号（それぞれの内容は、その全体が本願明細書に援用される。）に開示されている方法を使用して確認されているＬＡＧ－３（ＣＤ２２３）細胞質中のアミノ酸モチーフＫＩＥＥＬＥに対して結合する、任意の阻害剤を含むこともできる。ＬＡＧ－３（ＣＤ２２３）に対して特異的な他の拮抗性抗体には、米国特許出願公開第２０１３００５２６４２号明細書に開示されている抗体が含まれてもよく、この内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0085】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、ＴＩＭ－３に特異的な拮抗性抗体および／またはその機能性断片を含む。そのような拮抗性抗体は、ＴＩＭ－３に対して特異的に結合し、ＴＩＭ－３発現細胞、例えば、腫瘍細胞に内部移行して、腫瘍細胞を死滅させることができる。他の態様において、ＴＩＭ－３の細胞外ドメインに対して特異的に結合するＴＩＭ－３特異的抗体は、例えば、抗体の非存在下での増殖と比較して、結合時にＴＩＭ－３発現細胞の増殖を阻害し、Ｔ細胞活性化、エフェクター機能、または腫瘍部位への輸送を促進することができる。一例において、拮抗性抗ＴＩＭ－３抗体は、米国特許第８，８４１，４１８号、同第８，７０９，４１２号、同第８，６９７，０６９号、同第８，６４７，６２３号、同第８，５８６，０３８号、および同第８，５５２，１５６号明細書に開示されている任意の抗体から選択されてもよく、それぞれの内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0086】
加えて、拮抗性抗ＴＩＭ－３抗体は、米国特許第８，６９７，０６９号、同第８，１０１，１７６号、および同第７，４７０，４２８号明細書に開示されているモノクローナル抗体８Ｂ．２Ｃ１２、２５Ｆ，１Ｄ６から選択されてもよく、それぞれの内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0087】
他の実施形態において、構成成分ＩＩは、ガレクチン９に対して特異的に結合して、ＴＩＭ－３への結合を中和することができる薬剤を含み、ＰＣＴ国際公開第２０１５／０１３３８９号に開示されている中和抗体が含まれ、この内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0088】
Ｉ一部の実施形態において、構成成分ＩＩはＢＴＬＡに対して特異的な拮抗性抗体および／またはその機能性断片を含み、米国特許第８，２４７，５３７号、同第８，５８０，２５９号明細書に開示されている抗体および抗体の抗原結合部分、米国特許第８，５６３，６９４号明細書の完全ヒトモノクローナル抗体、ならびに米国特許第８，１８８，２３２号明細書のＢＴＬＡ遮断抗体が含まれるが、これらに限定されず、それぞれの内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0089】
ＢＴＬＡおよびその受容体ＨＶＥＭを阻害し得る他の更なる拮抗剤には、ＰＣＴ国際公開第２０１４／１８４３６０号、同第２０１４／１８３８８５号、同第２０１０／００６０７１号、および同第２００７／０１０６９２号に開示されている薬剤が含まれてもよく、それぞれの内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0090】
ある特定の実施形態において、構成成分ＩＩは、ＫＩＲに対して特異的な拮抗性抗体および／またはその機能性断片を含み、例えば、ベンソンら（Ｂｅｎｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）により教示されたＩＰＨ２１０１（再発性／難治性多発性骨髄腫の患者における抗ＫＩＲ抗体ＩＰＨ２１０１およびレナリドミドの第Ｉ相試験（Ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ－ＫＩＲ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＩＰＨ２１０１ ａｎｄ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ），Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１５，Ｍａｙ ２１．ｐｉｉ：ｃｌｉｎｃａｎｒｅｓ．０３０４．２０１５）を含み、この内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0091】
他の実施形態において、拮抗剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３（ＣＤ２２３）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００Ｒ、ＴＩＧＩＴ、ＫＲＬＧ－１、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、ＶＩＳＴＡ、およびＡ２ａＲから選択される共抑制性チェックポイント分子の抑制性機能を阻害することができる任意の化合物であり得る。
【0092】
一部の例において、拮抗剤は、非抗体阻害剤、例えば、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質（ＩＭＰ３２１）（ロマーノら（（Ｒｏｍａｎｏ ｅｔ ａｌ．），Ｊ ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１４，１２：９７）、およびＢＴＬＡ／ＣＤ１６０ＨＶＥＭ経路の拮抗薬である単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）－１糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）（ラサーロら（Ｌａｓａｒｏ ｅｔ ａｌ．），Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１１；１９（９）：１７２７－１７３６）であり得る。
【0093】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、二重特異性または多重特異性である薬剤を含む。本明細書で使用されるとき、用語「二重特異性剤」および「多重特異性剤」は、２個の標的または多数の標的に対して同時に結合することができる任意の薬剤を指す。一部の態様において、二重特異性剤は、第１の標的に対して結合する第１のペプチド配列、および第２の異なる標的に対して結合する第２のペプチド配列を有する二重特異性ペプチド剤であり得る。２個の異なる標的は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３（ＣＤ２２３）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００Ｒ、ＴＩＧＩＴ、ＫＲＬＧ－１、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、ＶＩＳＴＡ、およびＡ２ａＲから選択される２個の異なる抑制性チェックポイント分子であり得る。二重特異性ペプチド剤の非限定例は、二重特異性抗体またはその抗原結合断片である。同様に、多重特異性剤は、１個を超える標的に対して結合する１個を超える特異的結合配列ドメインを有する多重ペプチド特異性剤であり得る。例えば、多重特異性ポリペプチドは、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、またはそれ以上の標的に対して結合することができる。多重特異性ペプチド剤の非限定例は、多重特異性抗体またはその抗原結合断片である。
【0094】
一例において、そのような二重特異性抗体は、米国特許出願公開第２０１３／０１５６７７４号明細書に開示されている、ＴＩＭ－３およびＰＤ－１を標的とする二重特異性ポリペプチド抗体バリアントであり、この内容は、その全体が本願明細書に援用される。
【0095】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、１個のコンジュゲート中にリンカーを介して接続されている１個、２個、または多数のチェックポイント拮抗薬／阻害剤を有するコンジュゲートを含む。
【0096】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩは、チェックポイント受容体に対して結合し、チェックポイント受容体を阻害する任意の薬剤を含む。チェックポイント受容体は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＣＤ２８、誘導性Ｔ細胞共刺激物質（ＩＣＯＳ）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ４０Ｌ、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、ならびにアデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）からなる群から選択される。
【0097】
一例において、構成成分ＩＩはＣＴＬＡ－４拮抗薬を含む。
別の例において、構成成分ＩＩはＰＤ－１拮抗薬を含む。
なお別の例において、構成成分ＩＩはＰＤ－Ｌ１拮抗薬を含む。
別の例において、構成成分ＩＩはＰＤ－１拮抗薬を含む。
なお別の例において、構成成分ＩＩはＰＤ－Ｌ１拮抗薬を含む。
【0098】
ｚｅｓｔｅホモログエンハンサー（Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ Ｚｅｓｔｅ Ｈｏｍｏｌｏｇ）（ＥＺＨ）阻害剤
Ｓｃｈｌａｆｅｎファミリーメンバー１１（ＳＬＦＮ１１）は、ＤＮＡ修復の欠損に関与するタンパク質であり、ＤＮＡ修復タンパク質と相互作用することが示されている。前臨床データに基づくと、これは、イリノテカンを含むＤＮＡ損傷剤に対する感受性のある潜在的なマーカーである。ＳＬＦＮ１１の欠失は、後成的サイレンシングを介して起こり、このサイレンシングは、ＤＮＡ損傷を引き起こす化学療法薬に対して抵抗性を引き起こす潜在性を有する。カルボプラチン／シスプラチンに対して抵抗性のある卵巣癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および乳癌の細胞系において、ＳＬＦＮ１１遺伝子座は、メチル化を介してサイレンスされる。ＳＬＦＮ１１が、タンパク質を発現する細胞においてノックダウンされる場合、以前は白金薬に対する感受性のあった細胞に抵抗性を増加させることも見出されている。臨床設定において、白金薬による生存率が不十分である一部のＮＳＣＬＣおよび卵巣癌患者は、ＳＬＦＮ１１遺伝子座のサイレンシングを示した。化学療法抵抗性を有する癌患者に、ＳＬＦＮ１１発現を増加および／または回復することが望ましい。
Ｓｃｈｌａｆｅｎファミリーメンバー１１（ＳＬＦＮ１１）は、ＤＮＡ修復の欠損に関与するタンパク質であり、ＤＮＡ修復タンパク質と相互作用することが示されている。前臨床データに基づくと、これは、イリノテカンを含むＤＮＡ損傷剤に対する感受性のある潜在的なマーカーである。ＳＬＦＮ１１の欠失は、後成的サイレンシングを介して起こり、このサイレンシングは、ＤＮＡ損傷を引き起こす化学療法薬に対して抵抗性を引き起こす潜在性を有する。カルボプラチン／シスプラチンに対して抵抗性のある卵巣癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および乳癌の細胞系において、ＳＬＦＮ１１遺伝子座は、メチル化を介してサイレンスされる。ＳＬＦＮ１１が、タンパク質を発現する細胞においてノックダウンされる場合、以前は白金薬に対する感受性のあった細胞に抵抗性を増加させることも見出されている。臨床設定において、白金薬による生存率が不十分である一部のＮＳＣＬＣおよび卵巣癌患者は、ＳＬＦＮ１１遺伝子座のサイレンシングを示した。化学療法抵抗性を有する癌患者に、ＳＬＦＮ１１発現を増加および／または回復することが望ましい。
【0099】
ｚｅｓｔｅホモログエンハンサー（ＥＺＨ）タンパク質は、ＳＬＦＮ１１のサイレンシングに関与することが示されている。ＥＺＨは、ヒストンメチラーゼであり、遺伝子の転写を抑圧し、癌細胞において過剰発現および／または過剰活性化され得る。シスプラチン／またはエトポシドに対して抵抗性を発生するＳＣＬＣ前臨床モデルは、感受性モデルと比較して、ＳＬＦＮ１１の下方制御を実証し、ＥＺＨ阻害剤による化学耐性細胞系の治療は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいて感受性を回復することができる。ＥＺＨ阻害剤と組み合わせた化学療法剤は、癌細胞の化学療法抵抗性を防止することができる。
【0100】
一部の実施形態において、併用療法の構成成分Ｉはコンジュゲート１であり、併用療法の構成成分ＩＩはＥＺＨ阻害剤である。任意のＥＺＨ阻害剤、例えば、ＥＺＨ１および２阻害剤、ならびに二重阻害剤は、構成成分ＩＩとして使用することができる。ＥＺＨ阻害剤の非限定例には、ＥＰＺ０１１９８９（遊離塩基 ＣＡＳ Ｎｏ．１５９８３８３－４０－４）、ＥＰＺ００５６８７（ＣＡＳ Ｎｏ．１３９６７７２－２６－１）、ＧＳＫ１２６ （ＣＡＳ Ｎｏ．１３４６５７４－５７－９）、ＧＳＫ３４３（ＣＡＳ Ｎｏ．１３４６７０４－３３－３）、ＧＳＫ５０３ （ＣＡＳ Ｎｏ．１３４６５７２－６３－１）、タゼメトスタット（ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ）（ＥＰＺ－６４３８、ＣＡＳ Ｎｏ．１４０３２５４－９９－８）、３－デアザネプラノシンＡ（３－ｄｅａｚａｎｅｐｌａｎｏｃｉｎ Ａ）（ＤＺＮｅＰ、ＨＣｌ塩 ＣＡＳ Ｎｏ．１２０９６４－４５－６）、ＥＩ１（ＣＡＳ Ｎｏ．１４１８３０８－２７－６）、ＣＰＩ－３６０（ＣＡＳ Ｎｏ．１８０２１７５－０６－９）、ＣＰＩ－１６９（ＣＡＳ Ｎｏ．１４５０６５５－７６－１）、ＪＱ－ＥＺ－０５（ＪＱＥＺ５、ＣＡＳ Ｎｏ．１９１３２５２－０４－６）、ＰＦ－０６７２６３０４（ＣＡＳ Ｎｏ．１６１６２８７－８２－１）、ＵＮＣ１９９９（ＣＡＳ Ｎｏ．１４３１６１２－２３－５）、およびＵＮＣ２４００（ＣＡＳ Ｎｏ．１４３３２００－４９－７）が含まれる。
【0101】
製剤および投与
本開示の併用療法におけるそれぞれの構成成分は、（１）安定性を増加する、（２）持続または遅延放出（例えば、モノマレイミドのデポー製剤から）をできるようにする、（３）体内分布を変更する（例えば、特異的組織または細胞タイプに向けてモノマレイミド化合物を標的化する）、（４）モノマレイミド化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける放出プロファイルを変更するために、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を使用して製剤化され得る。構成成分Ｉおよび構成成分ＩＩは、それぞれ異なる組成物によって投与され得る。
本開示の併用療法におけるそれぞれの構成成分は、（１）安定性を増加する、（２）持続または遅延放出（例えば、モノマレイミドのデポー製剤から）をできるようにする、（３）体内分布を変更する（例えば、特異的組織または細胞タイプに向けてモノマレイミド化合物を標的化する）、（４）モノマレイミド化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける放出プロファイルを変更するために、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を使用して製剤化され得る。構成成分Ｉおよび構成成分ＩＩは、それぞれ異なる組成物によって投与され得る。
【0102】
賦形剤の非限定例には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、および防腐剤が含まれる。賦形剤には、また、限定されることなく、リピドイド（ｌｉｐｉｄｏｉｄ）、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コアシェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣体、およびこれらの組み合わせも含まれ得る。したがって、製剤におけるそれぞれの構成成分には、１種または複数の賦形剤が、一緒なって活性剤の安定性を増加する量でそれぞれ含まれ得る。
【0103】
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．ゲナロー（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）（リッピンコット、ウイリアムズ、およびウイルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ），Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６；その全体が本願明細書に援用される。）は、医薬組成物の製剤化に使用される様々な賦形剤およびその既知の調製技術を開示する。従来の任意の賦形剤媒体が物質または誘導体と不適合である場合、例えば、任意の望ましくない生物学的効果を産生する、そうでなければ医薬組成物の他の任意の構成成分と有害なやり方で相互作用する場合を除いて、その使用は本開示の範囲内であると考慮される。
【0104】
本開示による医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、および／または任意の更なる成分の相対量は、治療される対象の素性、サイズ、および／または状態に応じて、更に組成物が投与される経路に応じて変わる。例として、組成物は、０．１％～１００％、例えば、０．５～５０％、１～３０％、５～８０％、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含むことができる。
【0105】
一部の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の純度である。一部の実施形態において、賦形剤は、ヒトにおける使用および獣医の使用のために承認されている。一部の実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局により承認されている。一部の実施形態において、賦形剤は医薬品グレードである。一部の実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、および／または国際薬局方の基準を満たしている。
【0106】
一部の実施形態において、コンジュゲート１は、医薬組成物によって患者に対して投与され、医薬組成物は約４．０～約５．０のｐＨを有する。一部の実施形態において、医薬組成物は、約４．０～約４．８のｐＨを有する酢酸塩緩衝液（酢酸ナトリウムおよび酢酸）を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、マンニトールおよびポリオキシル１５ヒドロキシルステアレートを更に含む。
【0107】
一実施形態では、注射用液剤の組成物がコンジュゲートの投与のために提供される。液剤は、コンジュゲート１、マンニトール、ポリオキシル１５ヒドロキシルステアレート、および水性酢酸塩緩衝液を含む。組成物は、静脈内（ＩＶ）注入され得る。
【0108】
投与
併用療法の構成成分は、治療上有効な転帰を生じる任意の経路で投与され得る。これらには、経腸、胃腸内、硬膜外、経口、経皮、硬膜外（硬膜上）、脳内（大脳の中）、脳室内（脳室の中）、皮膚上（皮膚上への適用）、皮内（皮膚自体の中）、皮下（皮膚の下）、鼻腔投与（鼻を介する）、静脈内（静脈の中）、動脈内（動脈の中）、筋肉内（筋肉の中）、心臓内（心臓の中）、骨内注入（骨髄の中）、髄腔内（脊柱管の中）、腹腔内（腹膜の中への注入もしくは注射）、膀胱内注入、硝子体内（目を介する）、空洞内注入（陰茎の基部の中）、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身分布のために無処置皮膚を介した拡散）、経粘膜（粘膜を介した拡散）、通気法（鼻から吸入（ｓｎｏｒｔｉｎｇ））、舌下、唇の下、浣腸、点眼（結膜の上）、または点耳が含まれるが、これらに限定されない。特定的な実施形態において、組成物は、血液脳関門、血管関門、または他の上皮関門の横断を可能にする方法で投与され得る。
併用療法の構成成分は、治療上有効な転帰を生じる任意の経路で投与され得る。これらには、経腸、胃腸内、硬膜外、経口、経皮、硬膜外（硬膜上）、脳内（大脳の中）、脳室内（脳室の中）、皮膚上（皮膚上への適用）、皮内（皮膚自体の中）、皮下（皮膚の下）、鼻腔投与（鼻を介する）、静脈内（静脈の中）、動脈内（動脈の中）、筋肉内（筋肉の中）、心臓内（心臓の中）、骨内注入（骨髄の中）、髄腔内（脊柱管の中）、腹腔内（腹膜の中への注入もしくは注射）、膀胱内注入、硝子体内（目を介する）、空洞内注入（陰茎の基部の中）、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身分布のために無処置皮膚を介した拡散）、経粘膜（粘膜を介した拡散）、通気法（鼻から吸入（ｓｎｏｒｔｉｎｇ））、舌下、唇の下、浣腸、点眼（結膜の上）、または点耳が含まれるが、これらに限定されない。特定的な実施形態において、組成物は、血液脳関門、血管関門、または他の上皮関門の横断を可能にする方法で投与され得る。
【0109】
本明細書に記載されている製剤は、それを必要とする患者への投与に適切な医薬担体の中に有効量の構成成分を含有する。製剤は、非経口（例えば、注射または注入により）投与され得る。製剤またはその変種は、経腸、局所（例えば、目）、または肺投与を含む任意の方法で投与され得る。一部の実施形態において、製剤は局所投与される。
【0110】
投薬
患者にとって必要なそれぞれの構成成分の正確な量は、対象の種、年齢および一般的な状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与様式、その活性様式などに応じて、対象毎に変わる。
患者にとって必要なそれぞれの構成成分の正確な量は、対象の種、年齢および一般的な状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与様式、その活性様式などに応じて、対象毎に変わる。
【0111】
併用療法の構成成分は、投与の容易さ、および投与量の均一性のために典型的には単位剤形で製剤化される。しかし、本開示の組成物の１日に使用される総量は、担当医の健全な医療判断の範囲内で決定されることが理解される。任意の特定の患者への特定的な治療有効性、予防有効性、または適切な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定的な化合物の活性；用いられる特定的な組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；用いられる特定的な化合物の投与の時点、投与経路および排出速度；処置の持続期間；用いられる特定的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医療技術に周知の同様の要因を含む様々な要因によって左右される。
【0112】
一部の実施形態において、本開示による併用療法の構成成分は、１日当たり対象の体重の約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを１日に１回または複数回送達して、所望の治療、診断、予防、または画像化効果を得るのに十分な投与量レベルで投与され得る。
【0113】
所望の投与量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、１日置き、３日置き、毎週、２週間置き、３週間置き、または４週間置きに送達され得る。一部の実施形態において、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれ以上の回数の投与）を使用して送達され得る。複数回投与が用いられる場合には、分割投薬レジメン、例えば本明細書に開示されているものが使用され得る。
【0114】
構成成分の濃度は、医薬組成中で約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬであり得る。
【0115】
本明細書で使用されるとき、「分割用量」は、単一単位用量または総１日用量を２つ以上の用量、例えば、単一単位用量の２回以上の投与に分けることである。本明細書で使用されるとき、「単一単位用量」は、１つの用量／１回／単一経路／単一接触点、すなわち、単一投与事象で投与される任意の治療薬の用量である。本明細書で使用されるとき、「総１日用量」は、２４時間で与えられる、または処方される量である。これは単一単位用量として投与され得る。一実施形態において、本開示のモノマレイミド化合物は、分割用量で対象に対して投与される。モノマレイミド化合物は、緩衝液のみにより製剤化され得る、または本明細書に記載される製剤に製剤化され得る。
【0116】
対象は、任意の適した長さにわたって、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１年間にわたって、または所定の重要な段階（例えば、９０％、９５％、または９９％を超えるＴＧＩ％）に達するまで併用療法を受けることができる。
【0117】
一部の実施形態において、構成成分Ｉはコンジュゲート１であり、それを必要とする対象に約３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、または３６０ｍｇの用量で投与される。任意選択で、それを必要とする対象に対して投与されるコンジュゲート１の投薬は、対象の体表面積（ＢＳＡ）に基づいている。ＢＳＡ（平方メートル）は、本明細書で使用されるとき、身長（センチメートル）に体重（キログラム）を掛けて３６００で割った平方根である。例えば、コンジュゲート１の投薬は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２２５ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２７５ｍｇ／ｍ２、または３００ｍｇ／ｍ２であり得る。コンジュゲート１は、２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与され得る。
【0118】
一部の実施形態において、構成成分ＩＩはＰＡＲＰ阻害剤である。ＰＡＲＰ阻害剤は、７日サイクルの２、３、４、５、および６日目に投与され得る。
実施例において考察されるように、前臨床マウスモデルにおいてコンジュゲート１およびＰＡＲＰ阻害剤を投薬するスケジュールは、有効性を達成すると同時に潜在的な重複毒性を和らげた。ヒトに対して最適なスケジュールに転換することは、コンジュゲート１および特定的なＰＡＲＰ阻害剤の薬物動態および毒性に依存する。ＰＫ（薬物動態）および投薬日数の推定値は、考慮されるＰＡＲＰｉ（ＰＡＲＰ阻害剤）に依存する。図２は、７日スケジュールに基づいた有効性を最大限にする、および／または毒性を最小限にする、コンジュゲート１およびニラパリブの血漿曝露、ならびにコンジュゲート１の腫瘍異種移植片曝露の推定値を示す。コンジュゲート１のデータは、マウス血漿およびマウス腫瘍異種移植片からのものであった。ＰＡＲＰ阻害剤血漿濃度は、公開されたニラパリブのヒトデータから推定／推測した。
実施例において考察されるように、前臨床マウスモデルにおいてコンジュゲート１およびＰＡＲＰ阻害剤を投薬するスケジュールは、有効性を達成すると同時に潜在的な重複毒性を和らげた。ヒトに対して最適なスケジュールに転換することは、コンジュゲート１および特定的なＰＡＲＰ阻害剤の薬物動態および毒性に依存する。ＰＫ（薬物動態）および投薬日数の推定値は、考慮されるＰＡＲＰｉ（ＰＡＲＰ阻害剤）に依存する。図２は、７日スケジュールに基づいた有効性を最大限にする、および／または毒性を最小限にする、コンジュゲート１およびニラパリブの血漿曝露、ならびにコンジュゲート１の腫瘍異種移植片曝露の推定値を示す。コンジュゲート１のデータは、マウス血漿およびマウス腫瘍異種移植片からのものであった。ＰＡＲＰ阻害剤血漿濃度は、公開されたニラパリブのヒトデータから推定／推測した。
【0119】
一部の実施形態において、構成成分Ｉはコンジュゲート１であり、それを必要とする対象に対して、少なくとも１５０ｍｇ／２の用量で２８日サイクルの１、８、および１５日目に投与され、構成成分ＩＩは、ＰＡＲＰ阻害剤であり、対象に対して、７日サイクルの２、３、４、５、および６日目に投与される。対象は、ＳＣＬＣを有し得る、１つ以下の前治療歴（ｐｒｉｏｒ ｌｉｎｅ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ）を有し得る、活動指標（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）の０／１を有し得る、イリノテカン無感作であり得る、および／またはＰＡＲＰ野生型を有し得る。
【0120】
ＩＩ．コンジュゲート１および／または併用療法の使用方法
本開示の一態様は、様々な異なる疾患状態をコンジュゲート１で治療する方法を提供する。疾患状態には、細胞増殖性疾患、例えば、新生物疾患、自己免疫性疾患、中枢神経系または神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン異常疾患、感染性疾患などが含まれる。
本開示の一態様は、様々な異なる疾患状態をコンジュゲート１で治療する方法を提供する。疾患状態には、細胞増殖性疾患、例えば、新生物疾患、自己免疫性疾患、中枢神経系または神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン異常疾患、感染性疾患などが含まれる。
【0121】
「治療」とは、宿主が罹患している疾患状態に関連する症状の少なくとも寛解を意味し、寛解は、パラメーターの大きさ、例えば、治療される病態、例えば炎症およびそれに関連する疼痛に関連する症状の大きさを少なくとも低減することを指す広い意味で使用される。このように、治療は、また、病態または少なくともそれに関連する症状が完全に阻害される、例えば、発生が防止される、または停止される、例えば終止される局面も含み、それによって宿主は、病態により、または病態を特徴付ける少なくとも症状により苦しまないで済む。
【0122】
様々な宿主が本開示により治療可能である。一般にそのような宿主は、「哺乳動物」または「哺乳類」であり、これらの用語は、食肉目（例えば、イヌおよびネコ）、齧歯目（例えば、マウス、モルモット、およびラット）、ならびに霊長目（例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル）を含む哺乳綱の範囲内にある生物体を記載するために広義に使用される。多くの実施形態において、宿主はヒトである。
【0123】
本発明は、また、疾患または障害の治療方法も提供し、治療される対象は、特定のタンパク質の存在または過剰発現に基づいて治療のために選択される。例えば、対象は、正常なレベルを超えたＨｓｐ９０の存在に基づいて、癌の治療のために選択され得る。ＨＳＰ９０は、腫瘍細胞上の細胞外ＨＳＰ９０（ｅＨＳＰ９０）、または体液（例えば、血漿もしくは血清）中の循環ＨＳＰ９０であり得る。本方法は、患者から試料を得ること、および試料中のヒト細胞外Ｈｓｐ９０または循環ＨＳＰ９０の発現を測定することを含む。
【0124】
ｅＨＳＰ９０の発現は、当該技術に既知の方法、例えば、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＩＡ、サンドイッチアッセイ、ウエスタンブロット分析、免疫染色、フローサイトメトリー、および免疫組織染色を使用して測定することができる。
【0125】
循環ＨＳＰ９０は、患者の血清試料において測定することができる。一部の実施形態では、患者の血清試料を収集し、分析するまで－２０℃で凍結することができる。ＨＳＰ９０のＥＬＩＳＡは、二重抗体サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ（ｄｏｕｂｌｅ－ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓａｎｄｗｉｃｈ ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ）を使用して、試料中のヒトＨＳＰ９０のレベルを決定する。
【0126】
一部の実施形態において、循環ＨＳＰ９０はＨＳＰ９０αである。米国特許第８５８０５１９号明細書（メリーランド州立大学（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍａｒｙｌａｎｄ））（この内容は、その全体が本願明細書に援用される）によると、患者の血漿または血清中のＨＳＰ９０αの量または濃度を使用して、癌の進行を決定することができる。Ｈｓｐ９０αポリペプチドは、Ｈｓｐ９０αポリペプチドと相互作用する薬剤を使用して検出され得る。例えば、薬剤は、Ｈｓｐ９０αまたはＨｓｐ９０αの断片に対して結合する抗体であり得る。薬剤は、検出に使用される標識、例えば、化学発光タグ、比色タグ、蛍光タグ、または放射性タグを含んでもよい。
【0127】
一部の実施形態において、国際公開第２００７０９６１９４号（ノバルティス社（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））（この内容は、その全体が本願明細書に援用される。）に開示されている放射標識されたイソオキサゾール誘導体は、分子画像化様式を使用してＨＳＰ９０をプローブするために使用される。一部の実施形態において、米国特許第７８３４１８１号明細書（スローンケタリング研究所（Ｓｌｏａｎ－Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））（この内容は、その全体が本願明細書に援用される。）に開示されている、１２４Ｉ、１３１Ｉ、または１２３Ｉなどの放射標識を有するアリール置換アデニンベースＨＳＰ９０阻害剤を使用して、腫瘍組織の放射線画像化を実施し、ＨＳＰ９０のレベルを決定する。
【0128】
一部の実施形態において、ＨＳＰ９０に対する小分子阻害剤を造影剤として用いる核磁気共鳴画像化を実施して、ＨＳＰ９０の発現を測定する。この工程は、（ａ）標的組織中でＨＳＰ９０に対して結合する小分子を含む造影強調剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ａｇｅｎｔ）を準備すること、（ｂ）造影強調剤を標的組織の中に導入すること、および（ｃ）磁気共鳴画像化を使用して標的組織をスキャンし、それによって標的組織の可視画像を非侵襲的に生成することを含む。米国特許出願公開第２００９／００８８５７８号明細書（ヘイステッドら（Ｈａｙｓｔｅａｄ ｅｔ ａｌ．））（この内容は、その全体が本願明細書に援用される。）に開示されているＨＳＰ９０結合造影強調小分子を使用することができる。
【0129】
一部の実施形態では、患者において癌を治療する方法が提供され、この方法は、
１）患者においてＨＳＰ９０のレベルを測定する工程、および
２）治療有効量のコンジュゲート１を患者に対して投与する工程
を含む。
１）患者においてＨＳＰ９０のレベルを測定する工程、および
２）治療有効量のコンジュゲート１を患者に対して投与する工程
を含む。
【0130】
非限定例として、治療され得る癌腫は、急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、腺肉腫、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳癌、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管細胞癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、腺管上皮内癌（Ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、子宮癌、脳室上衣細胞腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、卵管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、胃腸癌、胃腸管カルチノイド癌、胃腸管間質腫瘍、全身（Ｇｅｎｅｒａｌ）、胚細胞性腫瘍、多形神経膠芽腫、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ホジキン病、ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、下咽頭癌、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、炎症性乳癌、腸癌、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜髄膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝癌、上皮内小葉癌、低分化型星細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉性軟骨肉腫、間葉腫（Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｏｕｓ）、中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部癌、混合性神経膠腫、口癌、粘膜性癌、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、鼻腔癌、鼻咽頭癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、非小細胞肺癌、燕麦細胞癌、眼球癌、眼球黒色腫、乏突起神経膠腫、口腔癌、口腔内癌、中咽頭癌、骨原性骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞癌、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質性腫瘍、パジェット病、膵癌、乳頭状癌、副鼻洞癌、上皮小体癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様性星細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体癌、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂腎癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、肉腫、骨、肉腫、軟組織、肉腫、子宮、鼻洞癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、脊椎腫瘍、扁平上皮癌、胃部の癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃腺癌、移行上皮癌、移行上皮癌、移行上皮癌、三種陰性乳癌、管癌、管状癌、尿管癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、および外陰癌であり得る。
【0131】
一部の実施形態において、コンジュゲート１は、癌を有する対象に対して投与され、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃または食道胃接合部（ＧＥＪ）癌、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、卵巣癌、子宮内膜癌、小細胞癌（ＳＣＣ）、または肛門、子宮頚部、外陰部もしくは陰茎の扁平上皮癌、ユーイング肉腫、および横紋筋肉腫（Ｒｈａｂｄｏｍｙｏｃａｒｃｏｍａ）から選択される。
【0132】
一部の実施形態において、コンジュゲート１は、腫瘍を有する対象に対して投与され、腫瘍は、肛門の腫瘍、乳房の腫瘍、胆管細胞癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｏｍａ）、結腸の腫瘍、十二指腸の腫瘍、食道の腫瘍、肝細胞の腫瘍、肺（小細胞）の腫瘍、神経内分泌の腫瘍、卵巣の腫瘍、膵臓の腫瘍、前立腺の腫瘍、または肉腫から選択される。
【0133】
一部の実施形態において、コンジュゲート１は、癌を有する対象に対して投与され、癌は、扁平上皮癌、膵臓腺癌、膵臓の腺房細胞癌、および脂肪肉腫から選択される。
一部の実施形態において、コンジュゲート１は、癌を有する対象に対して投与され、対象は、以前に少なくとも１種の抗癌療法を受けている。抗癌療法の非限定例には、以下が含まれる。
一部の実施形態において、コンジュゲート１は、癌を有する対象に対して投与され、対象は、以前に少なくとも１種の抗癌療法を受けている。抗癌療法の非限定例には、以下が含まれる。
【0134】
【表2-1】
【0135】
【表2-2】
【0136】
【表2-3】
【0137】
一実施形態では、有効量のコンジュゲート１ナトリウム、その互変異体、またはその薬学的に許容される塩、および５％マンニトールを含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、約９．４～約１０．３の範囲のｐＨを有する。コンジュゲート１ナトリウム、その互変異体、またはその薬学的に許容される塩の濃度は、およそ１ｍｇ／ｍＬ～およそ２０ｍｇ／ｍＬの範囲、例えば、約３ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、または１２ｍｇ／ｍＬである。
【0138】
本開示の別の態様は、過剰増殖性障害、例えば、癌を有する対象を治療する方法を提供し、方法は、少なくとも２種の別個の治療剤の併用療法を含む。一部の実施形態において、方法は、（Ａ）活性剤として、化合物Ｉまたはそのプロドラッグ、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を含む第１の構成成分、および（Ｂ）活性剤として、化合物ＩＩまたはそのプロドラッグ、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を含む第２の構成成分を、患者に対して投与することを含む。
【0139】
本開示によると、癌は腫瘍によって、例えば、固形腫瘍または任意の新生物によって特徴付けることができる。一部の実施形態において、癌は固形腫瘍である。大きな薬物分子は、固形腫瘍の中への限定された浸透を有する。大きな薬物分子の浸透はゆっくりである。一方、小分子、例えば、小分子コンジュゲートは、固形腫瘍へ急速に、より深く浸透し得る。薬物の浸透深さを考慮すると、大分子は、より永続的な薬物動態を有するにも関わらず、浸透性が低い。
【0140】
一部の実施形態において、併用療法は、癌、および／または腫瘍の成長を阻害する。併用療法は、また、細胞増殖、侵襲性、および／または転移を含むも低減し、癌の治療にとって有用となり得る。
【0141】
一部の実施形態において、併用療法は、腫瘍もしくは癌の成長を防止するため、および／または腫瘍もしくは癌の転移を防止するために使用され得る。一部の実施形態において、併用療法は、癌を収縮または破壊するために使用され得る。
【0142】
一部の実施形態において、併用療法は、癌細胞の増殖を阻害することに有用である。一部の実施形態において、併用療法は、細胞増殖を阻害すること、例えば、細胞増殖の速度を阻害する、細胞増殖を防止する、および／または細胞死を誘導することに有用である。一般に、併用療法は、癌細胞の細胞増殖を阻害することができる、または癌細胞の増殖を阻害すること、および／もしくは細胞死を誘導することの両方ができる。一部の実施形態において、細胞増殖は、治療なしの細胞と比較して、本開示の併用療法により治療した後に少なくとも約２５％、約５０％、約７５％、または約９０％低減される。一部の実施形態において、細胞サイクル阻止マーカーのホスホヒストンＨ３（ＰＨ３またはＰＨＨ３）は、治療なしの細胞と比較して、併用療法により治療した後に少なくとも約５０％、約７５％、または約１００％、約２００％、約４００％、または約６００％増加される。一部の実施形態において、細胞アポトーシスマーカーのカスパーゼ３（ＣＣ３）は、治療なしの細胞と比較して、併用療法により治療した後に少なくとも約５０％、約７５％、約１００％、約２００％、約４００％、または約６００％増加される。
【0143】
更に、一部の実施形態において、併用療法は、複数の腫瘍タイプにおいてサイズの正味値（重量、表面積、もしくは体積）として、または経時的な速度として測定しても、腫瘍成長の阻害に有効である。
【0144】
一部の実施形態において、腫瘍のサイズは、併用療法により治療した後に約６０％以上低減される。一部の実施形態において、腫瘍のサイズは、重量、および／または面積、および／または体積を測定すると、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％低減される。
【0145】
一部の実施形態において、併用療法を受けている対象の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％であり得る。
本開示の併用療法により治療可能な癌は、一般に哺乳動物に生じる。哺乳動物には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、フェレット、モルモット、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、およびウシが含まれる。様々な実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、例えば、変異ＢＲＣＡ１および／または変異ＢＲＣＡ２乳癌、非ＢＲＣＡ関連乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、腎癌、白血病、中枢神経系癌、骨髄腫、および黒色腫である。
本開示の併用療法により治療可能な癌は、一般に哺乳動物に生じる。哺乳動物には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、フェレット、モルモット、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、およびウシが含まれる。様々な実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、例えば、変異ＢＲＣＡ１および／または変異ＢＲＣＡ２乳癌、非ＢＲＣＡ関連乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、腎癌、白血病、中枢神経系癌、骨髄腫、および黒色腫である。
【0146】
一部の実施形態において、癌は神経内分泌癌であり、例えば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、副腎髄質腫瘍（例えば、褐色細胞腫、神経芽細胞腫、神経節神経腫、または傍神経節腫）、膵消化管神経内分泌腫瘍（例えば、カルチノイド、ガストリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、膵臓ポリペプチド分泌腫瘍、または非機能性胃腸膵腫瘍）、甲状腺髄様癌（ｍｅｄｕａｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ）、皮膚のメルケル細胞腫瘍、下垂体腺腫、および膵癌であるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、神経内分泌癌は原発性神経内分泌癌である。一部の実施形態において、神経内分泌癌は神経内分泌転移である。神経内分泌転移は、対象の肝臓、肺、骨、または脳であり得る。ある特定の実施形態において、癌は、脳癌、ヒト肺癌、卵巣癌、膵癌、または結腸直腸癌である。
【0147】
一実施形態において、本開示の併用療法は、小細胞肺癌の治療に使用される。肺癌を有する患者の約１２％～１５％が、小細胞肺癌を有する。転移性小細胞肺癌における生存は貧弱なものである。生存率は、診断の５年後に５％未満である。米国における小細胞肺癌の発生頻度は、約２６Ｋ～３０Ｋである。これらの患者のうち、約４０％～８０％がＳＳＴＲ２陽性である。
【0148】
一実施形態において、本開示の併用療法は、組織学的に証明された局所進行性または転移性高悪性度神経内分泌癌（ＮＥＣ）を有する患者の治療に使用される。一部の実施形態において、患者は、原発不明である、または任意の肺外部位にある小細胞および大細胞神経内分泌癌を有し得る。一部の実施形態において、患者は、Ｋｉ－６７＞３０％である場合、十分に分化されたＧ３神経内分泌新生物を有し得る。一部の実施形態において、患者は、小細胞または大細胞組織学の場合、前立腺の神経内分泌前立腺癌（新生または治療下出現）を有し得る。一部の実施形態において、患者は、高悪性度（小または大細胞）ＮＥＣ構成成分が元の試料またはその後の生検の＞５０％を構成する場合、混合腫瘍、例えば、混合型腺神経内分泌癌（ｍｉｘｅｄ ａｄｅｎｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＭＡＮＥＣ）または混合型扁平上皮もしくは腺房細胞ＮＥＣを有し得る。一部の実施形態において、患者は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を有し得る。
【0149】
併用療法の構成成分の特色は、生物体に対する比較的低い毒性であり、同時に腫瘍成長の阻害、例えば、緩徐または停止において有効性を維持することである。本明細書で使用されるとき、「毒性」は、物質または組成物が細胞、組織、生物体、または細胞環境に対して有害または有毒である能力を指す。低い毒性とは、物質または組成物が細胞、組織、生物体、または細胞環境に対して有害または有毒である能力が低減されていることを指す。そのような低減された、または低い毒性は、標準測度と比べたもの、治療と比べたもの、または治療の非存在下と比べたものであり得る。例えば、活性剤としてＳＮ－３８を含むコンジュゲート１は、ＳＮ－３８が単独で投与されたものより低い毒性を有する。
【0150】
毒性は、対象の体重減少と比べて更に測定することができ、体重の１５％を超える、２０％を超える、または３０％を超える体重減少は毒性を示す。毒性の他の測定基準には、また、嗜眠および全身倦怠感（ｇｅｎｅｒａｌ ｍａｌａｉａｓｅ）を含む患者提示測定基準なども測定され得る。好中球減少、血小板減少、白血球（ＷＢＣ）カウント、全血球（ＣＢＣ）カウントも、毒性の測定基準であり得る。毒性の薬理学的指標には、活性化アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＡＬＴ）レベルの上昇、神経毒性、腎臓損傷、ＧＩ損傷などが含まれる。一実施形態において、本開示の併用療法は、対象の体重に有意な変化を引き起こさない。対象の体重減少は、本開示の併用療法により治療した後、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、または約５％少ない。別の実施形態において、本開示の併用療法は、対象のＡＳＴ／ＡＬＴレベルに有意な増加を引き起こさない。対象のＡＳＴ／ＡＬＴレベルは、本開示の併用療法により治療した後、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、または約５％未満で増加される。なお別の実施形態において、本開示の併用療法は、本開示の併用療法により治療した後、対象のＣＢＣまたはＷＢＣカウントに有意な変化を引き起こさない。対象のＣＢＣまたはＷＢＣレベルは、本開示の併用療法により治療した後、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、または約５％未満で減少される。
【0151】
ＩＩＩ．キットおよびデバイス
本開示の一態様は、本開示の方法を実行するのに都合の良い、および／または有効である様々なキットおよびデバイスを提供する。典型的には、キットは、使用者が対象の複数数の治療を実施すること、および／または複数の実験を実施することを可能にするのに十分な量および／または多数の構成成分を含む。
本開示の一態様は、本開示の方法を実行するのに都合の良い、および／または有効である様々なキットおよびデバイスを提供する。典型的には、キットは、使用者が対象の複数数の治療を実施すること、および／または複数の実験を実施することを可能にするのに十分な量および／または多数の構成成分を含む。
【0152】
一実施形態において、本開示は、少なくとも２種の別個の治療剤を含む、腫瘍細胞の成長をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて阻害するためのキットを提供する。一部の実施形態において、腫瘍細胞の成長を阻害するためのキットは、（Ａ）活性剤として、化合物Ｉまたはそのプロドラッグ、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を含む第１の構成成分、および（Ｂ）活性剤として、化合物ＩＩまたはそのプロドラッグ、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩を含む第２の構成成分を含む。
【0153】
キットは、パッケージングおよび使用説明書、ならびに／または製剤組成物を形成するための送達剤を更に含むことができる。送達剤は、食塩水、緩衝溶液、または本明細書に開示されている任意の送達剤を含み得る。それぞれの薬剤の量は、一貫した再現性ある高濃度の食塩水または単純な緩衝製剤を可能にするように変わり得る。薬剤は、また、併用療法の構成成分の安定性を経時的に、および／または様々な条件下で増加させるためにも変わり得る。
【0154】
本開示は、併用療法の構成成分を組み込むことができるデバイスを提供する。これらのデバイスは、それを必要とする対象、例えば、ヒト患者に即時に送達されるように利用可能な安定した製剤を含有する。一部の実施態様において、対象は癌を有する。
【0155】
デバイスの非限定例には、ポンプ、カテーテル、針、経皮バッチ、加圧嗅覚送達デバイス（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｏｌｆａｃｔｏｒｙ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｄｅｖｉｃｅ）、イオン導入デバイス、多重マイクロ流体デバイスが含まれる。デバイスを用いて、単回、複数回、または分割投薬レジメンに従って、併用療法の構成成分を送達することができる。デバイスを用いて、生物学的組織、経皮的、皮下的、または筋肉内に併用療法の構成成分を送達することができる。
【0156】
ＩＶ．定義
用語「化合物」は、本明細書で使用されるとき、描写される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。本出願において、化合物はコンジュゲートと交換可能に使用される。したがって、コンジュゲートは、本明細書で使用されるとき、また、描写される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことも意図される。
用語「化合物」は、本明細書で使用されるとき、描写される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。本出願において、化合物はコンジュゲートと交換可能に使用される。したがって、コンジュゲートは、本明細書で使用されるとき、また、描写される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことも意図される。
【0157】
本明細書に記載される化合物は不斉であり得る（例えば、１個または複数の立体中心を有し得る）。特に指示されない限り、全ての立体異性体、例えば、鏡像異性体およびジアステレオマーが意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態に単離され得る。光学的に活性な出発物質から光学的に活性な形態を調整するための方法は、当該技術において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体は、また、本明細書に記載される化合物に存在することもでき、全てのそのような安定した異性体が本開示において考慮される。本開示の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または別々の異性体形態として単離され得る。
【0158】
本開示の化合物は、また、互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合と隣接する二重結合との交換、およびプロトンの随伴的移行によって生じる。互変異性形態には、同じ実験式および合計電荷を有する異性プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が含まれる。プロトトロピー互変異性体の例には、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、アミド－イミド酸対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンが複素環式系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールが含まれる。互変異性形態は、適切な置換により平衡であり得る、または１つの形態に立体的にロックされ得る。
【0159】
本開示の化合物は、または、中間体または最終化合物に発生する原子の全ての同位体も含む。「同位体」は、同じ原子番号を有するが、核の中性子の異なる数によって生じる異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体には、トリチウムおよびジュウテリウムが含まれる。
【0160】
本開示の化合物および塩は、日常的な方法で溶媒または水分子と組み合わせて溶媒和物および水和物を形成することによって、調製され得る。
用語「対象」または「患者」は、本明細書で使用されるとき、併用療法が例えば実験、治療、診断および／または予防の目的で投与され得る任意の生物体を指す。典型的な対象には、動物（例えば、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ハムスター、ラマ、非ヒト霊長類、およびヒト）が含まれる。
用語「対象」または「患者」は、本明細書で使用されるとき、併用療法が例えば実験、治療、診断および／または予防の目的で投与され得る任意の生物体を指す。典型的な対象には、動物（例えば、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ハムスター、ラマ、非ヒト霊長類、およびヒト）が含まれる。
【0161】
用語「治療すること」または「防止すること」には、本明細書で使用されるとき、疾患、障害もしくは状態を有すると未だ診断されていないが、疾患、障害もしくは状態にかかりやすくなり得る動物に疾患、障害もしくは状態が発生するのを防止すること、疾患、障害もしくは状態を阻害すること、例えば、その進行を妨害すること、ならびに疾患、障害もしくは状態を軽減すること、例えば、疾患、障害および／もしくは状態の退行を引き起こすことが含まれ得る。疾患、障害、または状態の治療は、基礎的病態生理が罹患していない場合であっても、特定の疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状を寛解させること、例えば、鎮痛剤が疼痛の原因を治療しなくても、そのような薬剤を投与することによって、対象の疼痛を治療することが含まれ得る。
【0162】
「標的」は、本明細書で使用されるとき、標的になった構築物が結合する部位を意味する。標的は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかにあり得る。ある特定の実施形態において、標的は、白血病または腫瘍（例えば、脳腫瘍、肺（小細胞および非小細胞）腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、乳房の腫瘍、および結腸の腫瘍、ならびに他の癌腫および肉腫）に見出される癌細胞であり得る。なお他の実施形態において、標的は、標的化部分またはリガンドが結合する分子構造、例えば、ハプテン、エピトープ、受容体、ｄｓＤＮＡ断片、炭水化物、または酵素を指すことができる。標的は、あるタイプの組織、例えば、神経組織、腸組織、膵臓組織、肝臓、腎臓、前立腺、卵巣、肺、骨髄、または乳房の組織であり得る。
【0163】
併用療法の標的として機能を果たし得る「標的細胞」は、一般的な動物細胞、例えば哺乳類細胞である。本方法を使用して、生細胞の細胞機能をｉｎ ｖｉｔｒｏ、すなわち細胞培養物において、または、細胞が動物の組織の一部を形成するあるいは動物の組織中に存在するｉｎ ｖｉｖｏにおいて改変することができる。故に、標的細胞には、例えば、血液、リンパ組織、消化管を裏打する細胞、例えば口腔粘膜および咽頭粘膜、小腸の絨毛を形成する細胞、大腸を裏打する細胞、動物（本開示の吸入により接触され得る）の呼吸器系（鼻孔（ｎａｓａｌ ｐａｓｓａｇｅ）／肺）を裏打する細胞、真皮／表皮細胞、膣および直腸の細胞、胎盤および、いわゆる血液脳関門の細胞を含む内蔵の細胞などが含まれ得る。一般に、標的細胞は、少なくとも１つのタイプのＳＳＴＲを発現する。一部の実施形態において、標的細胞は、ＳＳＴＲを発現し、かつ、本明細書に記載されるコンジュゲートにより標的にされ、コンジュゲートの活性剤の放出により影響を受ける細胞の近くにある細胞であり得る。例えば、腫瘍に近接している、ＳＳＴＲを発現する血管は、標的となることがあり、その間、部位に放出された活性剤は腫瘍に影響を与える。
【0164】
用語「治療効果」は、当該技術に認識されており、動物、特に哺乳動物において、更に特にヒトにおいて薬理学的活性物質により引き起こされる局所または全身的効果を指す。このように、この用語は、望ましい動物、例えばヒトの身体的または精神的発達（ｍｅｎｔａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）および状態の亢進のための、疾患、障害または状態の診断、治癒、緩和、治療、または防止における使用が意図される任意の物質を意味する。
【0165】
用語「調節」は、当該技術に認識されており、応答の上方制御（すなわち、活性化または刺激）、下方制御（阻害または抑制）、またはこれら２つの組み合わせ、もしくは個々のものを指す。調節は、一般に、治療実態に対して内部または外部であり得るベースラインまたは基準と比較されるものである。
【0166】
用語「十分」および「有効」は、本明細書において交換可能に使用されるとき、１つまたは複数の所望の結果を達成するのに必要な量（例えば、質量、体積、投与量、濃度、および／または時点）を指す。「治療有効量」は、少なくとも１つの症状、または特定の状態もしくは障害の測定可能な改善または防止をもたらすため、平均余命の測定可能な亢進をもたらすため、あるいは患者の生活の質を概ね改善するために必要な少なくとも最小濃度である。このように治療有効量は、特定的な生物学的に活性な分子、および治療される特定的な状態または障害によって左右される。多くの活性剤、例えば抗体の治療有効量は、当該技術において知られている。例えば特定的な障害を治療するための、本明細書に開示されている化合物および組成物の治療有効量は、十分に当業者、例えば医師の技能の範囲内である技術によって決定され得る。
【0167】
用語「生物活性剤」および「活性剤」には、本明細書で交換可能に使用されるとき、限定されることなく、体内で局所的または全身的に作用する生理学的または薬理学的に活性な物質が含まれる。生物活性剤は、疾患または病気の治療（例えば、治療剤）、防止（例えば、予防剤）、診断（例えば、診断剤）、治癒、または緩和に使用される物質、身体の構造または機能に影響を与える物質、あるいは所定の生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性またはより活性になるプロドラッグである。
【0168】
用語「プロドラッグ」は、小有機分子、ペプチド、核酸、またはタンパク質が含まれ、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて生物学的に活性な形態に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、一部の局面において、親化合物（活性化合物）より投与が容易であり得るので有用であり得る。例えば、プロドラッグは、経口投与によって生体利用が可能であり、一方で親化合物は可能ではない。プロドラッグは、また、親薬物と比較して医薬組成物中で改善された溶解度を有することもできる。プロドラッグは、また、親より毒性も低くなり得る。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝加水分解を含む様々な機構により親薬物に変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，Ｎ．Ｊ．（１９６２）Ｄｒｕｇ Ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ユッカー（Ｊｕｃｋｅｒ ｅｄ．）編 Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４：２２１－２９４；モロゾビッチら（Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ ｅｔ ａｌ．）（１９７７）Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｔｏ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ Ｅ．Ｂ．ロッシュ編（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ ｅｄ．）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ，ＡＰｈＡ；Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．；Ｅ．Ｂ．ロッシュ編（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．）（１９７７） Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ＡＰｈＡ；Ｈ．ブンドガード編（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｄ．）（１９８５） Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；ワングら（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．）（１９９９）ペプチド薬の改善された送達のためのプロドラッグ手法（Ｐｒｏｄｒｕｇ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｒｕｇ），Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ．５（４）：２６５－２８７；ポーレッティら（Ｐａｕｌｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．）（１９９７）ペプチドの生体利用能の改善：ペプチド模倣体およびプロドラッグ戦略（Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．２７：２３５－２５６；マイゼンら（Ｍｉｚｅｎ ｅｔ ａｌ．）（１９９８）．βラクタム抗生物質の経口送達のためのプロドラッグとしてのエステルの使用（Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｅｓｔｅｒｓ ａｓ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ β－Ｌａｃｔａｍ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１１：３４５－３６５；ガイニョーら（Ｇａｉｇｎａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．）（１９９６）プロドラッグおよび生体前駆体Ｉの設計（Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ Ｉ）．Ｃａｒｒｉｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６７１－６９６；Ｍ．アスガルネハド（Ｍ．Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ）（２０００）．プロドラッグを介した経口薬物移動の改善（Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｖｉａ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ），Ｇ．Ｌアミドン、Ｐ．Ｉ．リーおよびＥ．Ｍ．トップ編（Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ，Ｐ．Ｉ．Ｌｅｅ ａｎｄ Ｅ．Ｍ．Ｔｏｐｐ，Ｅｄｓ．），Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，マルセルデッカー（Ｍａｒｃｅｌｌ Ｄｅｋｋｅｒ），ｐ．１８５－２１８；ブランドら（Ｂａｌａｎｔ ｅｔ ａｌ．）（１９９０）異なる投与経路を介した薬物吸収の改善のためのプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｖｉａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒｏｕｔｅｓ ｏｆ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１５（２）：１４３－５３；バリマンおよびシンコ（Ｂａｌｉｍａｎｅ ａｎｄ Ｓｉｎｋｏ）（１９９９）．ヌクレオシド類似体の経口吸収における多重輸送体の関与（Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｏｒａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ），Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．，３９（１－３）：１８３－２０９；ブラウン（Ｂｒｏｗｎｅ）（１９９７）．ホスフェニトイン（Ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）Ｃｅｒｅｂｙｘ），Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０（１）：１－１２；ブンドガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）（１９７９）．薬物の生物可逆的誘導体化－－薬物の治療効果を改善するための原則および適用性（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇｓ－－ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｒｕｇｓ），Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍｉ．８６（１）：１－３９；Ｈ．ブンドガード編（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．）（１９８５）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；フライシャーら（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．）（１９９６）改善された経口薬物送達：プロドラッグの使用による溶解限度の克服（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ： ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ），Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９（２）：１１５－１３０；フライシャーら（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．）（１９８５）腸管内酵素標的化による改善された胃腸吸収のためのプロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｎｚｙｍｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ），Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１２：３６０－８１；ファークワー Ｄ．ら（Ｆａｒｑｕｈａｒ Ｄ，ｅｔ ａｌ．（１９８３）生物学的に可逆的なリン酸塩保護基（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ），Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７２（３）：３２４－３２５；ハンＨ．Ｋ．ら（Ｈａｎ，Ｈ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．）（２０００）薬物送達を最適化するための標的化プロドラッグ設計（Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐｒｏｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ｔｏ ｏｐｔｉｍｉｚｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ），ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉ．，２（１）：Ｅ６；サズカＹ．（Ｓａｄｚｕｋａ Ｙ．）（２０００）有効なプロドラッグリポソームおよび活性代謝産物への変換（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｄｒｕｇ ｌｉｐｏｓｏｍｅ ａｎｄ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｔｏ ａｃｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ），Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．，１（１）：３１－４８；Ｄ．Ｍ．ランバード（Ｄ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ）（２０００）プロドラッグ担体としての脂質の妥当性および適用性（Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｉｐｉｄｓ ａｓ ｐｒｏｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒｓ），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１１ Ｓｕｐｐｌ．２：Ｓ１５－２７；ワングＷ．ら（Ｗａｎｇ，Ｗ． ｅｔ ａｌ）．（１９９９）ペプチド薬の改善された送達のためのプロドラッグ手法（Ｐｒｏｄｒｕｇ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｒｕｇｓ）．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，５（４）：２６５－８７。
【0169】
用語「生体適合性」は、本明細書で使用されるとき、任意の代謝産物およびその分解生成物と共に、レシピエントに対して一般に非毒性であり、レシピエントに任意の有意に有害な作用を引き起こさない物質を指す。一般的に言えば生体適合性物質は、患者に対して投与された場合に有意な炎症または免疫応答を誘発しない物質である。
【0170】
用語「生分解性」は、本明細書で使用されるとき、生理学的条件下で分解または侵食されて、対象により代謝、排除、または排出され得るより小さな単位または化学種になる物質を一般に指す。分解時間は、組成物および形態に応じる。分解時間は、数時間から数週間であり得る。
【0171】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用されるとき、当局、例えば米国食品医薬品局の指針による妥当なベネフィット／リスク比に相当して、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を有することなく、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適している化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用されるとき、組成物のｉｎ ｖｉｖｏにおける送達を促進する医薬製剤の全ての構成成分を指す。薬学的に許容される担体には、希釈剤、防腐剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、膨張剤、充填剤、安定剤、およびこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【0172】
用語「分子量」は、本明細書で使用されるとき、物質の質量または平均質量を一般に指す。ポリマーまたはオリゴマーの場合、分子量は、バルクポリマーの相対的平均鎖長さ、または相対的鎖質量を指すことができる。実践的には、ポリマーおよびオリゴマーの分子量は、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）または毛管粘度測定を含む様々な方法によって推定すること、または特徴付けることができる。ＧＰＣによる分子量は、数平均分子量（Ｍｎ）に対して重量平均分子量（Ｍｗ）と報告される。毛管粘度測定は、濃度、温度、および溶媒条件の特定のセットを使用して希釈ポリマー溶液から決定される固有粘度として、分子量の推定値を提供する。
【0173】
用語「小分子」は、本明細書で使用されるとき、分子量が２０００ｇ／ｍｏｌ未満、１５００ｇ／ｍｏｌ未満、１０００ｇ／ｍｏｌ未満、８００ｇ／ｍｏｌ未満、または５００ｇ／ｍｏｌ未満である有機分子を一般に指す。小分子は、非ポリマーおよび／または非オリゴマーである。
【0174】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、アミノ酸残基のポリマーを一般に指す。本明細書で使用されるとき、この用語は、また、１個または複数のアミノ酸が対応する天然に生じるアミノ酸の化学類似体もしくは修飾誘導体である、または非天然のアミノ酸である、アミノ酸ポリマーにも当てはまる。用語「タンパク質」は、本明細書で一般に使用されるとき、ペプチド結合により互いに連結されて、鎖長さが第３級および／または第４級構造を産生するのに十分であるポリペプチドを形成するアミノ酸のポリマーを指す。用語「タンパク質」は、定義上、小ペプチドを除外し、小ペプチドは、タンパク質と考慮されるために必要な必須の高次構造を欠いているものである。
【0175】
用語「核酸」、「ポリヌクレオチド」、および「オリゴヌクレオチド」は、交換可能に使用されて、直線状または環状の立体配座であり、一本鎖または二本鎖のいずれかの形態であるデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドポリマーを指す。これらの用語は、ポリマーの長さに関して制限的であると解釈されるべきではない。これらの用語は、天然のヌクレオチドの既知類似体、ならびに塩基、糖および／またはリン酸塩部分（例えば、ホスホロチオエート主鎖）が修飾されているヌクレオチドを包含することができる。一般に、特定されない限り、特定のヌクレオチドの類似体は、同じ塩基対特異性を有する、すなわち、Ａの類似体はＴと塩基対形成する。用語「核酸」は、少なくとも２個の塩基糖リン酸塩モノマー単位のひもを指す、当該技術の用語である。ヌクレオチドは、核酸ポリマーのモノマー単位である。この用語には、メッセンジャーＲＮＡ、アンチセンス、プラスミドＤＮＡ、プラスミドＤＮＡの一部、またはウイルスから誘導された遺伝物質の形態で、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）およびリボ核酸（ＲＮＡ）が含まれる。アンチセンス核酸は、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡ配列の発現を妨げるポリヌクレオチドである。核酸という用語は、少なくとも２個の塩基糖リン酸塩の組み合わせのひもを指す。天然の核酸は、リン酸塩主鎖を有する。人工の核酸は、他のタイプの主鎖を含有し得るが、天然の核酸と同じ塩基を含有し得る。この用語は、また、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホロチオエート、自然の核酸のリン酸塩主鎖の他のバリアントも含む。
【0176】
本明細書で使用されるとき、用語「リンカー」は、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄など）を含有することができ、かつ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０個のアミノ長さであり得る、炭素鎖を指す。リンカーは、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アリール、複素環式、芳香族複素環式、シアノ、アミド、カルバモイル、カルボン酸、エステル、チオエーテル、アルキルチオエーテル、チオール、およびウレイド基が含まれるが、これらに限定されない様々な置換基で置換され得る。当業者は、これらの基のそれぞれが次に置換され得ることを認識する。リンカーの例には、ｐＨ感受性リンカー、プロテアーゼ切断性ペプチドリンカー、ヌクレアーゼ感受性核酸リンカー、リパーゼ感受性脂質リンカー、グリコシダーゼ感受性炭水化物リンカー、低酸素感受性リンカー、光切断性リンカー、熱不安定性リンカー、酵素切断性リンカー（例えば、エステラーゼ切断性リンカー）、超音波感受性リンカー、およびＸ線切断性リンカーが含まれるが、これらに限定されない。
【0177】
用語「薬学的に許容される塩」は、本組成物に使用される化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本組成物に含まれる、塩基性である化合物は、様々な無機および有機酸と様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製に使用され得る酸は、非毒性酸付加塩を形成するものであり、すなわち、硫酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））が含まれるが、これらに限定されない薬学的に許容される陰イオンを含有する塩である。本組成物に含まれる、アミノ部分を含む化合物は、上記に記述された酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。本組成物に含まれる、酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容される陽イオンにより塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩が含まれる。
【0178】
本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することにより生成され得る。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩の調製に使用され得る様々な合成方法を認識する。
【0179】
薬学的に許容される塩は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ－１０－スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロプリオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸から選択される酸から誘導され得る。
【0180】
用語「生体利用が可能」は、当該技術に認識されており、本開示の形態が投与される対象または患者に吸収される、組み込まれる、そうでなければ生理学的に利用可能であるように投与される量、または一部分を可能にする本開示の形態を指す。
【0181】
以下の実施例は説明のために意図され、本発明を制限することが意図されないことが理解される。本開示を読んだ後に、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、前述の記載および例について様々な他の例および変更が当業者に理解され、そのような例または変更が添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。本明細書に参照された全ての出版物および特許は、それらの全体が本願明細書に援用される。
【実施例】
【0182】
実施例１：コンジュゲート１の合成
コンジュゲート１（ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３）
コンジュゲート１（ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３）
【0183】
【化4】
【0184】
（（Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル４－（２－（５－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート）またはその互変異性体。
【0185】
ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３の合成の合成スキームは、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３６７８３の実施例６に提供されている。当業者は、過度な実験を行うことなく、この合成スキームを、本発明の範囲内にある他の標的化分子コンジュゲートを作製することに適合させることができる。
【0186】
実施例２：ＨＳＰ９０結合薬物コンジュゲートの塩形態および製剤
溶液中に、コンジュゲート１は、対応する開鎖カルボン酸形態とｐＨ依存的に平衡なラクトン環を含有する。高いｐＨ（９．３を超えるｐＨ、ｐＫａ値）では、平衡は開環カルボン酸形態に向かってシフトし、低いｐＨでは、下記に示されている閉環ラクトン形態に向かってシフトする。
溶液中に、コンジュゲート１は、対応する開鎖カルボン酸形態とｐＨ依存的に平衡なラクトン環を含有する。高いｐＨ（９．３を超えるｐＨ、ｐＫａ値）では、平衡は開環カルボン酸形態に向かってシフトし、低いｐＨでは、下記に示されている閉環ラクトン形態に向かってシフトする。
【0187】
【化5】
【0188】
開環カルボン酸形態は、リチウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、バリウム、ビスマス、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ジエチルアミン、トロメタミン、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｄ）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、またはプロカインが含まれるが、これらに限定されない陽イオン性イオンにより塩を形成し得る。
【0189】
コンジュゲート１（ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３）のナトリウム塩誘導体
カルボン酸誘導体のナトリウム塩（ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３ナトリウムまたはＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３ Ｎａ）は、
カルボン酸誘導体のナトリウム塩（ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３ナトリウムまたはＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３ Ｎａ）は、
【0190】
【化6】
【0191】
（ナトリウム（Ｓ）－２－（２－（（４－（２－（５－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボニル）オキシ）－１２－エチル－８－（ヒドロキシメチル）－９－オキソ－９，１１－ジヒドロインドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－７－イル）－２－ヒドロキシブタノエート）またはその互変異性体：
【0192】
【化7】
【0193】
の構造を有する。
ラクトンとナトリウム塩の両方の形態のＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３の構造：
ラクトンとナトリウム塩の両方の形態のＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３の構造：
【0194】
【化8】
【0195】
ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３原薬は、ラクトン形態で単離および貯蔵され、ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３ナトリウム薬物生成物は、カルボン酸ナトリウム塩形態に変換され、それで貯蔵される。
【0196】
ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３は以下の手順で調製され得る。ｔｅｒｔ－ブタノールの一部分を２８～３２℃で融解させ、２８～３２℃でジャケットした８リットルのガラス混合容器に分配した。ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３粉末を、撹拌しているｔｅｒｔ－ブタノールの中にゆっくりと添加し、少なくとも２０分間混合した。添加されたＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３の量を重力測定的に決定し、標的薬物生成物バッチサイズを算出した。次いでｔｅｒｔ－ブタノールの第２の部分を十分な重量（Ｑ．Ｓ．またはＱＳ）で添加し、約６”の磁気撹拌バーで少なくとも１５分間混合して、適切に湿潤および懸濁させた。次いで、０．３規定水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと添加し、少なくとも更に１時間混合した。ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３粉末の完全な溶解を、混合している間および混合を停止している間の両方で目視観察により確認した、次いで、注射用水（ＷＦＩ）を標的総バッチ体積の約９５％まで分配し、２０分間混合した。試料を取り出し、測定して、必要であれば少なくとも１５分間の混合による０．３規定水酸化ナトリウム水溶液の５グラムのアリコートの増量添加で調整する選択肢を伴って、ｐＨが９．８以上であることを確実にした。注射用水を再び添加し、ＱＳに加重し、１５分間混合して、バルク薬物溶液の調合を完了した。次いで８リットルのグラス混合容器のジャケット温度を２０～２５℃の範囲に低下させた。生成物の滅菌は、直列している少なくとも２つのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｏｐｔｉｃａｐ ＸＬ３ ０．２μｍフィルターの１つを通して濾過することによって達成し、試料を微生物計数検査のためにプレフィルターの直後に取り出した。次いで脱パイロジェン（ｄｅｐｙｒｏｇｅｎａｔｅｄ）１０ミリリットル公称寸法ホウケイ酸ガラスバイアルに、１個のバイアル当たり１．１ミリリットルのバルク薬物溶液を無菌充填した。バイアルを凍結乾燥位置で栓をして、凍結乾燥器に入れた。バイアルを表１の方法に従って凍結乾燥し、完全に栓をした。バイアルを凍結乾燥器から無菌的に取り出し、キャップを折り曲げて、バイアルをシールした。バイアルの外側の洗浄および目視検査を行って、一次封入中の薬物生成物の産生を完了した。
【0197】
【表3】
【0198】
製造プロセスの過程において、ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３がＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３ナトリウムに変換され、これは９．３を超えるｐＨでは優勢の形態である。ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３ナトリウム薬物生成物を滅菌濾過溶液として無菌製造し、これを凍結乾燥した。凍結乾燥薬物生成物の組成を下記に示す。
【0199】
【表4】
【0200】
この溶液を充填して、１０５ｍｇ／バイアルを、ＵＳＰタイプ１クリアガラスバイアル、栓、およびオーバーシールからなる容器密閉システムに送達する。薬物生成物を、光から離して２℃～８℃で貯蔵した。投与する前に、凍結乾燥粉末を注射用水で再構成し、次いで５％マンニトールＵＳＰで更に希釈して、使用前の標的濃度にする。ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３ナトリウムは、約２０～約２５ｍｇ／ｍＬ、約２５～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００～約１５０ｍｇ／ｍＬ、または約１５０～２００ｍｇ／ｍＬの濃度を有し得る。薬物生成物は、注入による静脈内投与が意図される。
【0201】
ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３ナトリウムの再構成溶液は、約１０．０のｐＨを有する。この溶液を５％マンニトールＵＳＰで標的用量に希釈する。注入溶液のｐＨは、希釈注入溶液中のＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３ナトリウムの濃度に依存する。臨床試験プロトコールにおいて用いられる用量範囲では、投与される希釈注入溶液の体積は５０～５００ｍＬであり、ｐＨは８．１～９．６の範囲である。ＩＶ投与の際に注射部位の疼痛および／または静脈内皮の損傷の潜在的リスクを低減するため、中心静脈アクセスラインを、希釈ＳＤＣ－ＴＲＡＰ－００６３ナトリウムの投与に使用する。
【0202】
実施例３：進行性固形腫瘍を有する患者におけるコンジュゲート１のファースト・イン・ヒューマン第１／２ａ相試験：第１相の結果
コンジュゲート１の第１／２ａ相試験において、患者は、２８日サイクルの４週間のうち３週間でコンジュゲート１の毎週治療を受けた。患者は、組織学的または細胞学的に確認された進行性固形腫瘍を有する。これらの腫瘍タイプには、肛門癌、乳癌、胆管細胞癌、結腸癌、ユーイング肉腫、肝癌、肺癌、神経内分泌癌（原発不明）、卵巣癌、膵癌、唾液腺癌、および肉腫が含まれる。患者は抗癌療法の１つまたは複数の前治療（ｐｒｉｏｒ ｌｉｎｅ ｏｆ）を受けていた。患者は一定投薬（ｆｌａｔ ｄｏｓｉｎｇ）、または体表面積に基づいた（ＢＳＡ）投薬を受けた。用量には、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、１７５ｍｇ／ｍ２、および２００ｍｇ／ｍ２が含まれた。コンジュゲート１単独療法の最大耐容用量（ＭＴＤ）を、１７５ｍｇ／ｍ２と決定した。ＢＡＳベース投薬を更なる試験に使用した。
コンジュゲート１の第１／２ａ相試験において、患者は、２８日サイクルの４週間のうち３週間でコンジュゲート１の毎週治療を受けた。患者は、組織学的または細胞学的に確認された進行性固形腫瘍を有する。これらの腫瘍タイプには、肛門癌、乳癌、胆管細胞癌、結腸癌、ユーイング肉腫、肝癌、肺癌、神経内分泌癌（原発不明）、卵巣癌、膵癌、唾液腺癌、および肉腫が含まれる。患者は抗癌療法の１つまたは複数の前治療（ｐｒｉｏｒ ｌｉｎｅ ｏｆ）を受けていた。患者は一定投薬（ｆｌａｔ ｄｏｓｉｎｇ）、または体表面積に基づいた（ＢＳＡ）投薬を受けた。用量には、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、１７５ｍｇ／ｍ２、および２００ｍｇ／ｍ２が含まれた。コンジュゲート１単独療法の最大耐容用量（ＭＴＤ）を、１７５ｍｇ／ｍ２と決定した。ＢＡＳベース投薬を更なる試験に使用した。
【0203】
薬物動態（ＰＫ）プロファイルを試験するため、複数の血漿試料を収集して、コンジュゲート１およびＳＮ－３８の濃度を測定した。表２に示されるようにコンジュゲート１は、非線形ＰＫを低用量で呈したが、より大きな比例関係が高い用量では観察された。排出半減期は、全ての用量範囲で約１０時間であった。遊離ＳＮ－３８レベルは一般に低かった。ＡＵＣはコンジュゲート（コンジュゲート１）ＡＵＣでは＜２％である。患者間のＰＫ変動性が一定用量で観察され、これは一般にＢＳＡと相関した。ＰＫ分析は、リンカーが循環中で安定していること、および遊離ＳＮ－２８への全身曝露が低いことを示す。
【0204】
【表5】
【0205】
コンジュゲート１治療を受けた１７名の患者のうち、１名の患者は部分応答（ＰＲ、３０％以上の腫瘍サイズの低減）を達成し、５名は安定した疾患（ＳＤ、腫瘍が応答し、サイズを成長させなかった）を有した。１２０～３６０ｍｇの一定用量および１７５ｍｇ／ｍ２のＢＳＡ用量は、≧１２週間にわたって維持された安定した疾患と関連した。
【0206】
全体的に、コンジュゲート１は、安全であり、予測された有害（ＡＥ）事象プロファイルを有した。ＡＥは用量変更によって十分に管理された。最も一般的なＡＥは、嘔気、疲労、下痢、嘔吐、および脱毛症であった。
【0207】
コンジュゲート１は、第３相２ａの拡大疾患コホート：以前に治療された膵臓腺癌、子宮内膜腺癌、および肛門、子宮頸部、または頭頸部の扁平上皮癌、において評価される。
実施例４：腫瘍および血漿におけるコンジュゲート１およびＳＮ－３８のレベル
膵癌患者は、コンジュゲート１を１５０ｍｇ／ｍ２の用量で受け、腫瘍生検を経て、腫瘍および血漿におけるコンジュゲート１およびＳＮ－３８のレベルを決定した。試料を、コンジュゲート１の１５０ｍｇ／ｍ２の第２の用量（ｄｏｓｅ）の２４時間後に、肝臓転移から採取した。
実施例４：腫瘍および血漿におけるコンジュゲート１およびＳＮ－３８のレベル
膵癌患者は、コンジュゲート１を１５０ｍｇ／ｍ２の用量で受け、腫瘍生検を経て、腫瘍および血漿におけるコンジュゲート１およびＳＮ－３８のレベルを決定した。試料を、コンジュゲート１の１５０ｍｇ／ｍ２の第２の用量（ｄｏｓｅ）の２４時間後に、肝臓転移から採取した。
【0208】
表３に示されるように、２４時間後に有意なレベルのコンジュゲート１およびＳＮ－３８が腫瘍中に観察された一方、血漿中には僅かな濃度（１７５ｍｇ／ｍ２が投薬された５名の他の患者と比較して）が観察された。腫瘍中のコンジュゲート１およびＳＮ－３８のレベルは、血漿中のレベルより遥かに高い。これらのデータは、集中した腫瘍取り込み、コンジュゲート（コンジュゲート１）の保持、および進行中のゆっくりとしたリンカー切断による経時的なペイロード（ＳＮ－３８）の腫瘍内放出を実証している。これらのデータは、また、保持されたコンジュゲート１が数日間にわたって癌細胞中にＳＮ－３８ペイロードをゆっくりと放出することを示す、前臨床データとも一致している。
【0209】
【表6】
【0210】
膵臓の患者の２４時間のＳＮ－３８曝露は、また、Ｏｎｉｖｙｄｅ（イリノテカン）治療を受けた患者（１３名の患者）の７２時間のＳＮ－３８曝露とも比較し、データを表４に示す。コンジュゲート１治療を受けた患者は、腫瘍中に８６．６ｎＭのＳＮ－３８を有し、Ｏｎｉｖｙｄｅ治療を受けた患者のＳＮ－３８腫瘍レベル（２４．５ｎＭ）の約３．５倍であった。
【0211】
【表7】
【0212】
Ｏｎｉｖｙｄｅ治療を受けた患者では、腫瘍中の低いＳＮ－３８レベルおよび循環中の経時的に高いイリノテカンレベルは、イリノテカンの非標的化リポソーム製剤が循環中に長時間過ごしたという事実と一致している。
【0213】
Ｏｎｉｖｙｄｅ治療を受けた患者では、イリノテカンの腫瘍レベルは血漿レベルの僅か約１／２であり、腫瘍標的化の欠如を説明しており、このことは、標的化コンジュゲートのコンジュゲート１の治療を受け、血漿と比較して腫瘍中に高いレベルのコンジュゲートおよびペイロードを有した患者と対照的であった。
【0214】
Ｏｎｉｖｙｄｅ腫瘍イリノテカンレベルは、非常に高い血漿レベルと、実際の腫瘍細胞内レベルを混乱させる封入されたイリノテカンの血管内レベルとに起因して誇張された。Ｏｎｉｖｙｄｅの非標的化手法は、腫瘍中の低いレベルのＳＮ－３８を生じた。
【0215】
実施例５：マウス異種移植片モデルにおける有効な腫瘍曝露
Ｈ１９７５（ＮＳＣＬＣ）マウス異種移植片モデルに投薬されたコンジュゲート１は、実施例４の患者生検において測定されたレベルに類似した、コンジュゲート１およびＳＮ－３８の２４時間の腫瘍曝露を示した。７２、１００、および１５０ｍｇ／ｋｇの毎週投薬（ｄｏｓｅ）のコンジュゲート１によるＨ１９７５モデルにおける有効性を、図１Ａおよび図１Ｂに示す。
Ｈ１９７５（ＮＳＣＬＣ）マウス異種移植片モデルに投薬されたコンジュゲート１は、実施例４の患者生検において測定されたレベルに類似した、コンジュゲート１およびＳＮ－３８の２４時間の腫瘍曝露を示した。７２、１００、および１５０ｍｇ／ｋｇの毎週投薬（ｄｏｓｅ）のコンジュゲート１によるＨ１９７５モデルにおける有効性を、図１Ａおよび図１Ｂに示す。
【0216】
５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの用量からの腫瘍のＰＫにおける曝露（時間変数）は、患者生検曝露に類似しているとともに、７２ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇの毎週投薬は、異種移植片モデルにおいて有意な有効性を生じる。腫瘍退行を生じさせる１５０ｍｇ／ｋｇの用量は、コンジュゲート１では有意に高い２４時間の腫瘍曝露を提供するが、患者生検データと比べてＳＮ－３８では僅かに高いだけである。
【0217】
【表8】
【0218】
実施例６：タラゾパリブと組み合わせたコンジュゲート１の抗腫瘍有効性
ＳＫＯＶ３（卵巣癌）腫瘍を有するマウスを以下のように治療した。
１）ビヒクル対照、
２）７５ｍｇ／ｋｇのコンジュゲート１を静脈内投与（ＩＶ）により１週間に１回（１日目）を６週間、
３）０．３３ｍｇ／ｋｇのタラゾパリブを経口投与（ＰＯ）により毎日４日間／３日間休薬（週の２～５日目）を６週間、
４）７５ｍｇ／ｋｇのコンジュゲート１をＩＶにより１週間に１回、および０．３３ｍｐｋのタラゾパリブをコンジュゲート１投薬（ｄｏｓｅ）の２４時間後に開始して毎日４日間／３日間休薬を６週間。
ＳＫＯＶ３（卵巣癌）腫瘍を有するマウスを以下のように治療した。
１）ビヒクル対照、
２）７５ｍｇ／ｋｇのコンジュゲート１を静脈内投与（ＩＶ）により１週間に１回（１日目）を６週間、
３）０．３３ｍｇ／ｋｇのタラゾパリブを経口投与（ＰＯ）により毎日４日間／３日間休薬（週の２～５日目）を６週間、
４）７５ｍｇ／ｋｇのコンジュゲート１をＩＶにより１週間に１回、および０．３３ｍｐｋのタラゾパリブをコンジュゲート１投薬（ｄｏｓｅ）の２４時間後に開始して毎日４日間／３日間休薬を６週間。
【0219】
腫瘍体積を治療後に測定した。図３Ａに示されているように、有効性における統計的に有意な改善が、コンジュゲート１治療単独およびタラゾパリブ治療単独と比較した場合、組み合わせ治療によって観察された。
【0220】
同様の研究では、コンジュゲート１とタラゾパリブの組み合わせ治療をＮＣＩ－Ｈ４６０（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））を有するマウスモデルで研究する。ＳＫＯＶ３（卵巣癌）腫瘍を有するマウスを以下のように治療した。
【0221】
１）ビヒクル対照、
２）１００ｍｇ／ｋｇのコンジュゲート１を静脈内投与（ＩＶ）により１週間に１回（１日目）を２週間、
３）０．３３ｍｇ／ｋｇのタラゾパリブを経口投与（ＰＯ）により毎日４日間／３日間休薬（週の２～５日目）を２週間、
４）１００ｍｇ／ｋｇのコンジュゲート１をＩＶにより１週間に１回、および０．３３ｍｐｋのタラゾパリブをコンジュゲート１投薬の２４時間後に開始して毎日４日間／３日間休薬を２週間。
２）１００ｍｇ／ｋｇのコンジュゲート１を静脈内投与（ＩＶ）により１週間に１回（１日目）を２週間、
３）０．３３ｍｇ／ｋｇのタラゾパリブを経口投与（ＰＯ）により毎日４日間／３日間休薬（週の２～５日目）を２週間、
４）１００ｍｇ／ｋｇのコンジュゲート１をＩＶにより１週間に１回、および０．３３ｍｐｋのタラゾパリブをコンジュゲート１投薬の２４時間後に開始して毎日４日間／３日間休薬を２週間。
【0222】
腫瘍体積を治療後に測定した。図３Ｂに示されているように、有効性における統計的に有意な改善が、コンジュゲート１治療単独およびタラゾパリブ治療単独と比較した場合、組み合わせ治療によって観察された。図３ＣのｐＨ２ＡＸの量のデータは、タラゾパリブと組み合わせたコンジュゲート１による治療が、持続的および相乗的ＤＮＡ損傷を投薬の７日後に生じたことを実証した。
【0223】
別の同様の研究では、コンジュゲート１とベリパリブの組み合わせ試料をマウスモデルで評価する。
本開示の範囲は、上記の記載に制限することは意図されず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されている通りである。
本開示の範囲は、上記の記載に制限することは意図されず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されている通りである。
【0224】
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの冠詞は、特に指示されない限り、または文脈から明白でない限り、１つ、または１つを超えるものを意味することができる。ある群の１つ以上のメンバーの間に「または（ｏｒ）」を含む特許請求の範囲または記述は、その群の１つ、１つを超える、または全てのメンバーが、特に指示がない限り、または文脈から明白でない限り、所定の生成物または方法に存在する、用いられる、またはそうでなければ関連する場合に満たされると考えられる。本開示は、その群の正確に１つのメンバーが所定の生成物または方法に存在する、用いられる、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。本開示は、その群の１つを超える、または全てのメンバーが、所定の生成物または方法に存在する、用いられる、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。
【0225】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放的であることが意図され、更なる要素または工程を含めることを許容するが、必要とするものではないことも留意される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が本明細書で使用される場合、故に用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」も包含および開示される。
【0226】
範囲が提示される場合、終点も含まれる。更に、特に指示がない限り、または文脈から、および当業者の理解から明白でない限り、範囲として表される値は、文脈から明白に指示されない限り、本開示の異なる実施形態に記述された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、その範囲の下限の単位の十分の一まで推定され得ることが理解されるべきである。
【0227】
加えて、従来技術の範囲内に入る本開示の任意の特定の実施形態は、任意の１項または複数の請求項から明示的に除外され得ることが理解されるべきである。そのような実施形態は当業者に既知であると認められるので、そのような除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、除外され得る。本開示の組成物の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関連しても、していなくても、いずれにしても任意の１項または複数の請求項から除外され得る。
【0228】
全ての引用された資料、例えば、参考文献、公開出願、データベース、データベース項目、および本明細書に引用された技術は、引用において明確に記述されていない場合であっても、本願明細書に援用される。引用資料と本出願の記述が矛盾する場合、本出願の記述が優先される。
【0229】
セクションおよび表の見出しは、制限的であることが意図されない。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【国際調査報告】