特表 2022-540780 テトラヒドロピラゾロピリミジノン化合物を含有する医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-20

(54)【発明の名称】テトラヒドロピラゾロピリミジノン化合物を含有する医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20220912BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20220912BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220912BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220912BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20220912BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220912BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220912BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220912BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20220912BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220912BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220912BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20220912BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20220912BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20220912BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20220912BHJP

   A61K 9/66 20060101ALI20220912BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

C07D487/04 143

A61P9/00

A61P29/00

A61P37/02

A61P25/28

A61P17/00

A61P9/10

A61P1/00

A61P37/06

A61P35/00

A61K9/10

A61K47/14

A61K47/44

A61K47/10

A61K9/66

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021577114

(86)(22)【出願日】2020-07-08

(85)【翻訳文提出日】2021-12-24

(86)【国際出願番号】 EP2020069230

(87)【国際公開番号】W WO2021005101

(87)【国際公開日】2021-01-14

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2019/068419

(32)【優先日】2019-07-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517248845

【氏名又は名称】イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】ＨＥＧＥＮＨＥＩＭＥＲＭＡＴＴＷＥＧ ９１， ４１２３ ＡＬＬＳＣＨＷＩＬ， ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】マイケル アンブエル

(72)【発明者】

【氏名】エルヴィール フルニエ

(72)【発明者】

【氏名】アマンディーヌ フレシャール

(72)【発明者】

【氏名】シルヴィ フロワドゥヴォー

(72)【発明者】

【氏名】オリバー ギーゼラー

(72)【発明者】

【氏名】シャリーゼ ハーマン

(72)【発明者】

【氏名】フランシス ウブラー

(72)【発明者】

【氏名】マーク マーフィー

(72)【発明者】

【氏名】ドルテ レンネベルグ

(72)【発明者】

【氏名】ジモン シュタム

(72)【発明者】

【氏名】マルクス フォン ラウマー

【テーマコード（参考）】

4C050

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE04

4C050FF01

4C050GG03

4C050HH04

4C076AA16

4C076AA66

4C076BB01

4C076CC04

4C076CC07

4C076CC11

4C076CC14

4C076CC16

4C076CC18

4C076CC27

4C076DD08F

4C076DD09F

4C076DD37

4C076DD39

4C076DD46A

4C076DD46F

4C076DD47

4C076EE23F

4C076FF43

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB06

4C086GA12

4C086GA15

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA15

4C086ZA36

4C086ZA51

4C086ZA66

4C086ZA89

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、化合物、２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン、並びに、１又は２種以上の親油性賦形剤；１又は２種以上の親水性界面活性剤；及び任意で１又は２種以上の親水性補助溶媒を含有する賦形剤混合物を含有する、水性媒体中で自己乳化性、自己マイクロ乳化性又は自己ナノ乳化性である医薬組成物に関する。本発明はさらに、前記化合物の結晶形及び本発明の組成物の製造のためのその使用に関する。本発明はさらに、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害の予防又は治療のための上記組成物の医薬としての使用に関する。
【化１】

【選択図】 なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物、２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン：

【化1】

を含有する、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）又は自己ナノ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＮＥＤＤＳ）である医薬組成物であって、
前記化合物が遊離塩基形態又は薬学的に許容される塩形態であり；
前記医薬組成物が、
－ １又は２種以上の親油性賦形剤；
－ １又は２種以上の親水性界面活性剤；及び
－ 任意で１又は２種以上の親水性補助溶媒；
を含有する賦形剤混合物を含有する、医薬組成物。

【請求項2】

－ 化合物、２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン：

【化2】

及び
－ 賦形剤混合物；
を含有し；
前記化合物は遊離塩基形態又は薬学的に許容される塩形態であり；
上記賦形剤混合物は：
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の１又は２種以上の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が、
－－－ １，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル及びグリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルから選択される疎水性界面活性剤；及び／又は
－－－ 中鎖トリグリセリド油及び１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステルから選択される油脂様賦形剤；
から独立に選択される、親油性賦形剤；
－－ 合計で約３０～８０ｗｗ％の１又は２種以上の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質及びポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルから独立に選択される、親水性界面活性剤；及び
－－ 合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種以上の親水性補助溶媒；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％が１００である；
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

－ 総量で約０．０５～５ｗｗ％の遊離塩基形態の２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン；及び
－ 総量で少なくとも約８０ｗｗ％の賦形剤混合物であって；当該賦形剤混合物が：
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステルである、親油性賦形剤；
合計で約３０～８０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油である、親水性界面活性剤；及び
合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒；
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステルである、親油性賦形剤；
合計で約３０～８０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油である、親水性界面活性剤；及び
合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒；
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステルである、親油性賦形剤；
合計で約３０～８０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルである、親水性界面活性剤；及び
合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒；
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤がグリセリン中鎖トリ脂肪酸エステルである、親油性賦形剤；
合計で約３０～８０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油である、親水性界面活性剤；及び
合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒；
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤がグリセリン中鎖トリ脂肪酸エステルである、親油性賦形剤；
合計で約３０～８０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油である、親水性界面活性剤；及び
合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒；又は、
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステルである、親油性賦形剤；
合計で約３０～８０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油である、親水性界面活性剤；及び
合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒；
を含有する、賦形剤混合物；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％が１００であり；
上記医薬組成物の総ｗｗ％が１００である；
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

－ 総量で約０．０７５～４．５ｗｗ％の遊離塩基形態の２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン；及び
－ 総量で少なくとも約８０ｗｗ％の賦形剤混合物であって；当該賦形剤混合物が：
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステルである、親油性賦形剤；
－－ 合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油である、親水性界面活性剤；及び
－－ 親水性補助溶媒を有さないか；又は、合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒；
を含有する、賦形剤混合物；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％が１００であり；
上記医薬組成物の総ｗｗ％が１００である；
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

－ 総量で約０．０７５～４．５ｗｗ％の遊離塩基形態の２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン；及び
－ 上記医薬組成物の総重量に対して、総量で少なくとも約９０ｗｗ％の賦形剤混合物であって；当該賦形剤混合物が：
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステルである、親油性賦形剤；
－－ 合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油である、親水性界面活性剤；及び
－－ 親水性補助溶媒を有さないか；又は、合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％が１００である、賦形剤混合物；及び
－ 任意で、１又は２種の従来成分又は添加剤であって、
－－ 上記医薬組成物の総重量に対して、約２ｗｗ％未満の量の１種の酸素捕そく剤；及び／又は
－－ 上記医薬組成物の総重量に対して、約０．３ｗｗ％未満の量の１種の連鎖停止剤；から選択される１又は２種の抗酸化剤から選択される、従来成分又は添加剤；
から本質的になり；
上記医薬組成物の総ｗｗ％が１００である；
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記酸素捕そく剤が、上記医薬組成物の総重量に対して、約０．１～１ｗｗ％の量で存在する；請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記連鎖停止剤が、上記医薬組成物の総重量に対して、約０．０５～０．２ｗｗ％の量で存在する；請求項５又は６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記医薬組成物がソフトゼラチンカプセル中に充填される；請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

結晶形の２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オンが前記組成物の製造に使用される；請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．２°、９．５°及び１４．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オンの結晶形であって、前記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；２θ値の精度は２θ＋／－０．２°の範囲内である、結晶形。

【請求項11】

粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．２°、９．５°、１４．４°、１５．７°及び１８．６°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１０に記載の２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－
２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オンの結晶形であって、前記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；２θ値の精度は２θ＋／－０．２°の範囲内である、結晶形。

【請求項12】

示差走査熱量測定により測定される約１６３℃の融点を有する；請求項１１に記載の２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オンの結晶形。

【請求項13】

医薬として使用するための請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害の予防又は治療において使用するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害、自己免疫疾患又は障害及び癌から選択される疾患及び障害の予防又は治療において使用するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、有効成分として化合物、２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オンを含有する、水性媒体中で自己乳化性、自己マイクロ乳化性又は自己ナノ乳化性である医薬組成物に関し、前記化合物は以下において「化合物」とも記載される：

【0002】

【化1】

【0003】

本発明はさらに、遊離塩基形態の「化合物」の結晶形及び本発明の組成物の製造のためのその使用に関する。本発明はさらに、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害の予防又は治療のための、本発明の組成物の医薬としての使用に関する。

【背景技術】

【0004】

「化合物」は、（オクタノール／リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中で測定した）６．９のｌｏｇＰを有するＢＣＳクラスＩＩ化合物である。Ｃ５ａ受容体調節剤である「化合物」の製造、及び、その医薬としての使用、特にＣ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害（例えば、血管性疾患又は障害（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、血管内微細小胞放出（ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅ ｒｅｌｅａｓｅ）が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害（ｂｕｌｌｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ
ｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、虚血及び／又は虚血再灌流障害（ｉｓｃｈｅｍｉａ ａｎｄ／ｏｒ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害及び自己免疫疾患又は障害；並びに、人工表面（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｓｕｒｆａｃｅｓ）との接触により引き起こされる接触過敏症（ｃｏｎｔａｃｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）又は炎症；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組
織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（そのような続発症は、多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症；浮腫又は毛細血管透過性増大；心肺バイパス及び／又は心臓麻痺（ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉａ）により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減；又は癌）の予防又は治療のためのその医薬としての使用はＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５０３７２に記載されている。

【0005】

Ｃ５ａＲ１（ＣＤ８８）は、ロドプシン様ファミリーに属する７回膜貫通Ｇ－タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、その遺伝子は第１９番染色体上にある。それは、百日咳毒素感受性Ｇｉａｌｐｈａ２、Ｇｉａｌｐｈａ３又は百日咳毒素非感受性Ｇａｌｐｈａ１６に結合し、下流の数種のシグナル伝達経路を開始する。Ｃ５ａＲ１は、単球、好中球、肥満細胞、好塩基球及び好酸球を含む多くの免疫細胞種上で発現する。加えて、それは、肝細胞、肺及び内皮細胞、ミクログリア、ニューロン及び腎糸球体細胞を含む他の多くの細胞種上で発現する。Ｃ５ａＲに結合すると記述される多くのリガンドがある。これらには、Ｃ５ａ、Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇ及びＣ５ａ＋１ｋＤａが含まれる。Ｃ５ａは補体系の中心をなすエフェクター分子であり、補体系自体が、侵入する病原体に対して免疫系を補完する上で重要な役割を担うように進化した複雑な酵素カスケードである。しかしながら、偶発的な補体活性化が多くの急性炎症性障害及び自己免疫疾患を引き起こすことを示す多くの証拠があり（Ｒｉｃｋｌｉｎ Ｄ．ら（２０１０）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ：ａ ｋｅｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ａｎｄ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．」、Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１（９）：７８５－７９７）、これらの多くの炎症性及び自己免疫障害においてＣ５ａが特に上昇していることが示されている。補体系は４つの経路により活性化される：古典経路及びマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）経路、後者は、病原体又は抗体複合体を認識する初期認識及び活性化工程を除いては古典経路と類似する。別の経路は、自発的に活性化した補体Ｃ３タンパク（Ｃ３ｂフラグメント）が病原体表面に結合することにより活性化される。これらの３つの経路はすべて最終的にＣ３転換酵素の形成を引き起こし、この酵素が上記３つの経路の合流点である（Ｇｕｏ Ｒ．Ｆ．及びＰ．Ａ．Ｗａｒｄ（２００５）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２３：８２１－８５２）。続いて、Ｃ３転換酵素は、膜侵襲複合体の産生に必要な他の補体タンパク質とともにアナフィラトキシンＣ３ａ及びＣ５ａの形成を引き起こす。４番目の経路、外因性経路（ｔｈｅ ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ ｐａｔｈｗａｙ）には血漿プロテアーゼ（例えば、エラスターゼ、トロンビン）が関与し、Ｃ３又はＣ５に直接作用して、Ｃ３ａ及びＣ５ａの産生を引き起こす。アナフィラトキシンＣ５ａは、細胞接着分子の発現の増強、顆粒系酵素（ｇｒａｎｕｌｅ－ｂａｓｅｄ ｅｎｚｙｍｅｓ）の放出、アポトーシスの遅延及び増強、食作用、酸化バースト、ヒスタミンの分泌及び放出並びに走化性を一部介して、自然又は適応系（ｔｈｅ ｉｎｎａｔｅ ａｎｄ ａｄａｐｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ）の炎症性細胞の動員及び活性化を引き起こす。加えて、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、プロスタグランジン及びロイコトリエン等の他の炎症促進性メディエーターの放出（Ｎ．Ｓ．Ｍｅｒｌｅら（２０１５）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ
Ｓｙｓｔｅｍ Ｐａｒｔ ＩＩ：Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．」Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６：２５７）、内皮細胞の活性化及び血管透過性を誘発し、最終的に血栓性微小血管障害症が生じる事象を引き起こし得る。従って、Ｃ５ａは、免疫応答において産生される最も強力な炎症性分子の１つであり、その根本的な生物学的重要性から、極めて広範囲の病理に関連している可能性がある（Ｊａｎｅｗａｙ’ｓ Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ、第８版（２０１２）Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｍｕｒｐｈｙ、Ｇａｒｌａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｐ．４８－７２）。

【0006】

Ｃ５ａは免疫系に対して中心的な役割を担い、それ自体炎症及び組織損傷の主要な側面において重要である。加えて、特に自己免疫並びに炎症性疾患及び障害において、Ｃ５ａ
レベルの上昇を多くの疾患及び障害と関連付ける多くの実験的証拠が文献中に存在する（Ｒｉｃｋｌｉｎ Ｄ．ら（２０１０）Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１（９）：７８５－７９７）。

【0007】

Ｃ５ａ及びその受容体Ｃ５ａＲが血管性疾患に寄与するという多くの証拠があり、それらは、Ｃ５ａレベルが上昇し、白血球の遊走、続いて炎症を起こし、それが最終的に血管壁の破壊に繋がることを示している（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｊ．ら（２０１３）Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ ３３（６）：５５７－５６４；Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ、第２版（２００８）、Ｂａｌｌ ａｎｄ Ｂｒｉｄｇｅｓ編集、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、ｐｐ４７－５３；Ｈｕａｎｇ、Ｙ．Ｍ．ら（２０１５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ６７（１０）：２７８０－２７９０；Ｋａｌｌｅｎｂｅｒｇ Ｃ．Ｇ．及びＰ．Ｈｅｅｒｉｎｇａ（２０１５）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６８（１）：５３－５６）。Ｃ５ａＲアンタゴニストによるＣ５ａＲの阻害は、ヒトＣ５ａ受容体を発現するマウスにおいて、抗ミエロペルオキシダーゼ抗体（ＭＰＯ）誘発ＮＣＧＮの回復に効果があり（Ｘｉａｏ Ｈ．ら（２０１４）Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２５（２）：２２５－２３１）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎を有する患者の第２相試験において効果的であることが確認された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
ｌｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ０２２２２１５５）。従って、Ｃ５ａアンタゴニストは、ＡＮＣＡ関連血管炎、白血球破砕性血管炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、Ｃｈｕｒｇ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、Ｈｅｎｏｃｈ－Ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎ紫斑症、結節性多発動脈炎、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）及び高安動脈炎（ＴＡＫ）等の血管性疾患の治療に有用である可能性がある。

【0008】

Ｃ５ａは、ヒト血液が、心肺バイパス及び血液透析法における、例えば、冠動脈バイパス術若しくは心臓弁置換術等の血管手術に関連する心肺機器の人工表面上、又は、腎臓透析器の表面上等の人工表面と接触する場合に（Ｈｏｗａｒｄ Ｒ．Ｊ．ら（１９８８）Ａｒｃｈ Ｓｕｒｇ １２３（１２）：１４９６－１５０１；Ｋｉｒｋｌｉｎ Ｊ．Ｋ．ら（１９８３）Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ ８６（６）：８４５－８５７；Ｃｒａｄｄｏｃｋ Ｐ．Ｒ．ら（１９７７）Ｊ Ｃｌｉｎ ｌｎｖｅｓｔ ６０（１）：２６０－２６４；Ｃｒａｄｄｏｃｋ Ｐ．Ｒ．ら（１９７７）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２９６（１４）：７６９－７７４）、あるいは、他の人工的な容器又はコンテナの表面（例えば、補助人工心臓、人工心臓機器、輸血管、血液保存バッグ、血漿交換、血小板アフェレーシス等）との接触と関連して生じる。従って、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び／又は炎症の有害な結果の予防に有用である可能性がある。加えて、例えば血栓性微小血管症及び鎌状赤血球症等の血管内微細小胞放出が関与する炎症性障害の治療に有用である可能性がある（Ｚｅｃｈｅｒ Ｄ．ら（２０１４）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ
３４（２）：３１３－３２０）。Ｃ５ａＲアンタゴニストはまた、凝固及び線溶系の活性化に関連する特定の血液疾患、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）及び早産、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）並びにアレルギー性輸血反応においても有用である可能性がある。Ｇ５特異的ヒト化抗体であるエクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）が発作性夜間血色素尿症及び非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）について承認されており（Ｗｏｎｇ ＥＫ、Ｋａｖａｎａｇｈ Ｄ、Ｔｒａｎｓｌ Ｒｅｓ．（２０１５）１６５（２）：３０６－２０）、また、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶等の腎移植及び寒冷凝集疾患において効果があることが示されているため、これらの疾患におけるＣ５ａＲアンタゴニ
ストの有用性が支持されている。

【0009】

心筋虚血再灌流障害において、Ｃ５ａが重要な機能を有することが記述されている。マウスにおいて補体の減少が心筋梗塞サイズを減少させ（Ｗｅｉｓｍａｎ Ｈ．Ｆ．Ｔ．ら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９（４９６５）：１４６－１５１；Ｄｅ Ｈｏｏｇ Ｖ．Ｃ．ら（２０１４）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ １０３（４）：５２１－５２９）、抗Ｃ５ａ抗体による処置は、後肢虚血再灌流のラットモデルにおいて障害を減少させた（Ｂｌｅｓｓ Ｎ．Ｍ．ら（１９９９）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７６（１ Ｐｔ
１）：Ｌ５７－６３）。モノクロナル抗Ｃ５ａ ＩｇＧで再処置したブタにおいても心筋梗塞中の再灌流障害が顕著に減少した（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ Ｅ．Ａ．ら（１９９５）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６８（１ Ｐｔ ２）：Ｈ４４８－４５７）。組み換えヒトＣ５ａＲアンタゴニストは、外科的血管再生のブタモデルにおいて梗塞サイズを減少させ（Ｒｉｌｅｙ Ｒ．Ｄ．ら（２０００）Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ １２０（２）：３５０－３５８）、これらの疾患におけるＣ５ａＲアンタゴニストの有用性の証拠を提供する。加えて、臓器移植（ｓｏｌｉｄ ｏｒｇａｎ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）を含む移植に起因するもの等、Ｃ５ａが重要な役割を担うことが示された虚血／再灌流障害関連疾患（Ｆａｒｒａｒ Ｃ．Ａ．及びＳ．Ｈ．Ｓａｃｋｓ（２０１４）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９（１）：８－１３）に対して、Ｃ５ａＲアンタゴニストが有益である可能性があり、これは、虚血再灌流障害、虚血性大腸炎及び心虚血等の症候群と同様である（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｍ．ら（２０１３）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ２１８（９）：１１３１－１１３８）。

【0010】

さらに、冠動脈血栓症（Ｄｉｓｔｅｌｍａｉｅｒ Ｋ．ら（２００９）Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ １０２（３）：５６４－５７２）、血管閉塞、手術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、不整脈源性心筋症（ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）（Ｍａｖｒｏｉｄｉｓ Ｍ．ら（２０１５）Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ Ｃａｒｄｉｏｌ １１０（３）：２７）及びゴーシェ病（Ｇａｕｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（Ｐａｎｄｅｙら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４３：１０８－１１２）等の補体が関与する疾患に対しても、Ｃ５ａＲアンタゴニストは有益である可能性がある。従って、Ｃ５ａＲ調節剤は、心筋梗塞又は血栓症のリスクを有する患者（すなわち、心筋梗塞又は血栓症のリスク因子（肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞又は血栓症の病歴又は遺伝的素因等であるが、これらに限定されるものではない）として認識されているものの１つ又は２つ以上を有する患者）に予防的に使用して、心筋梗塞又は血栓症のリスクを低減させることができる可能性がある。

【0011】

Ｃ５ａは、毛細血管透過性の増大及び浮腫、白血球及び血小板の活性化及び組織への浸潤並びに気管支収縮を引き起こす（Ｓａｒｍａ Ｊ．Ｖ．及びＰ．Ａ．Ｗａｒｄ（２０１２）Ｃｅｌｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔ ４：７３－８２；Ｃｚｅｒｍａｋ
Ｂ．Ｊ．ら（１９９８）Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ ６４（１）：４０－４８）。抗Ｃ５ａモノクロナル抗体の投与は、心肺バイパス及び心臓麻痺誘発冠動脈内皮細胞機能不全を低減させることが示された（Ｔｏｆｕｋｕｊｉ Ｍ．ら（１９９８）Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ １１６（６）：１０６０－１０６８）。

【0012】

Ｃ５ａ及びその受容体は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（Ｈａｍｍｅｒｓｃｈｍｉｄｔ Ｄ．Ｅ．ら（１９８０）Ｌａｎｃｅｔ １（８１７５）：９４７－９４９）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｍａｒｃ Ｍ．Ｍ．ら（２００４）Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ
Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ３１（２）：２１６－２１９）及び多臓器不全（ＭＯＦ）（Ｈｕｂｅｒ－Ｌａｎｇ Ｍ．ら（２００１）「Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｃ５ａ ｉｎ ｍｕｌｔｉｏｒｇａｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｄｕｒｉｎｇ ｓｅｐｓｉｓ．」Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６６（２）：１１９３－１１９９；Ｈｅｉｄｅｍａｎ Ｍ．及びＴ．Ｅ．Ｈｕｇｌ
ｉ（１９８４）Ｊ Ｔｒａｕｍａ ２４（１２）：１０３８－１０４３；）の病理にも関与する。Ｃ５ａは、２つの重要な炎症促進性サイトカインであるＴＮＦ－α及びＩＬ－１の単球の産生を増大させ、これらの疾患の病理に寄与する。Ｃ５ａは、組織損傷、特に肺損傷の進展において重要な役割を担うことが敗血症性ショックの動物モデルにおいて示された（Ｓｍｅｄｅｇａｒｄ Ｇ．ら（１９８９）Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １３５（３）：４８９－４９７；Ｕｎｎｅｗｅｈｒ Ｈ．ら（２０１３）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９０（８）：４２１５－４２２５）。ラット、ブタ及び非ヒト霊長目を用いた敗血症モデルにおいて、エンドトキシン又はＥ．ｃｏｌｉで処理する前に、動物に抗Ｃ５ａ抗体を投与すると、組織損傷が減少し、ＩＬ－６産生が減少した（Ｈｏｐｋｅｎ Ｕ．ら（１９９６）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２６（５）：１１０３－１１０９；Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｊ．Ｈ．ら（１９８６）Ｊ Ｃｌｉｎ ｌｎｖｅｓｔ ７７（６）：１８１２－１８１６）。抗Ｃ５ａポリクロナル抗体でＣ５ａを阻害すると、ラットにおける敗血症の腸管穿孔モデルにおいて生存率が有意に改善することが示された（Ｃｚｅｒｍａｋ Ｂ．Ｊ．ら（１９９９）Ｎａｔ Ｍｅｄ ５（７）：７８８－７９２）。同じ敗血症モデルにおいて、抗Ｃ５ａ抗体は胸腺細胞のアポトーシスを阻害することが示された（Ｇｕｏ Ｒ．Ｆ．ら（２０００）Ｊ Ｃｌｉｎ ｌｎｖｅｓｔ １０６（１０）：１２７１－１２８０）。抗Ｃ５ａ抗体はまた、ラットにおける肺損傷のコブラ毒因子モデルにおいて、及び、免疫複合体誘発肺損傷において保護的であった（Ｍｕｌｌｉｇａｎ Ｍ．Ｓ．ら（１９９６）Ｊ Ｃｌｉｎ ｌｎｖｅｓｔ ９８（２）：５０３－５１２）。免疫複合体介在肺損傷におけるＣ５ａの重要性はマウスにおいても示された（Ｂｏｚｉｃ Ｃ．Ｒ．ら（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７３（５２８２）：１７２２－１７２５）。従って、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、重度の火傷に関連する炎症を含む多くの炎症性障害及び関連病態（Ｈｏｅｓｅｌ Ｌ．Ｍ．ら（２００７）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７８（１２）：７９０２－７９１０）、骨関節炎（Ｙｕａｎ Ｇ．ら（２００３）Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ｊ（Ｅｎｇｌ）１１６（９）：１４０８－１４１２）並びに急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支喘息（Ｐａｎｄｅｙ Ｍ．Ｋ．（２０１３）Ｃｕｒｒ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐ １３（６）：５９６－６０６）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応等、及びに多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）において有益である可能性がある。加えて、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、糖尿病性腎疾患（Ｌｉ Ｌ．ら（２０１５）Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ６４（５）：５９７－６１０）、糖尿病性網膜症（Ｃｈｅｎｇ Ｌ．ら（２０１３）．ｌｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ５４（１３）：８１９１－８１９８）、ループス腎症（ｌｕｐｕｓ
ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）（Ｂａｏ Ｌ．ら（２００５）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ
３５（８）：２４９６－２５０６）、ヘイマン腎炎（Ｈｅｙｍａｎ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、膜性腎症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）及びデンスデポジット病（ｄｅｎｓｅ ｄｅｐｏｓｉｔ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＤＤＤ）を含むＣ３腎症（Ｃ３ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）等の他の形態の糸球体腎炎（ＺｈａｎｇらＣｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ（２０１４）９：１８７６－１８８２）等のインスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の治療において有益である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブは視神経脊髄炎の治療において有用である可能性があることが示された。

【0013】

Ｃ５ａＲアンタゴニストは、洗浄流体採取におけるオボアルブミン（ＯＶＡ）誘発総細胞（６０％）、好中球（６６％）及び好酸球（６５％）流入を実質的に減少させ、このことは、Ｃ５ａＲ遮断が、喘息の発症を減少させる新規な治療剤となり得ることを示唆する（Ｓｔａａｂ Ｅ．Ｂ．ら（２０１４）ｌｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２１（２）：２９３－３００）。

【0014】

補体系、そして特にＣ５ａは、とりわけ肥満細胞及び好中球を含む自然細胞（ｉｎｎａ
ｔｅ ｃｅｌｌｓ）の活性化を介して、多くの水疱性疾患の発症に寄与する（例えば、水疱性類天疱瘡、ｂｕｌｌｏｕｓ ａｃｑｕｉｓｉｔａ、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡）。表皮基底ケラチノサイトのその下の基底膜からの剥離は、皮膚基底膜のケラチノサイトに対する自己抗体により引き起こされると考えられ、水疱並びに上皮層及び水疱腔内双方への好中球の大量の流入を引き起こす。実験モデルにおいては、好中球の減少又は補体の不在（全体的又はＣ５選択的）により、表皮下水疱の形成が阻害され得る（Ｈｅｉｍｂａｃｈ Ｌ．ら（２０１１）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８６（１７）：１５００３－１５００９；Ｇａｍｍｏｎ Ｗ．Ｒ．（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｓｅｒ ４６：５０９－５２５）。最近の証拠は、Ｃ５ａの阻害が、皮膚障害、化膿性汗腺炎の治療に有益であることを明確に示唆しており、ヒトＣ５ａに対する抗体が非盲検第ＩＩ相臨床試験において患者の治療成績を改善することが示された。従って、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストは水疱性疾患において有用であろう。

【0015】

補体は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病理において重要であると考えられており、Ｃ５ａＲが結腸の上皮細胞において発現していることが見い出されている（Ｃａｏ Ｑ．ら（２０１２）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０２（１２）：Ｃ１７３１－１７４０）。加えて、ＰＭＸ２０５、ペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストによるＣ５ａ活性の薬理学的阻害がＤＳＳ誘発大腸炎の予防に効果的であり、ＩＢＤ 過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（Ｊｏｈｓｗｉｃｈ Ｋ．ら（２００９）ｌｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ １５（１２）：１８１２－１８２３）の患者において、ＣＤ８８を標的とすることが治療的に有益である可能性があるというさらなる証拠が得られている（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ Ｔ．Ｍ．ら（２００３）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７１（１０）：５５１４－５５２０；Ｊａｉｎ Ｕ．ら（２０１３）Ｂｒ Ｊ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １６８（２）：４８８－５０１）。

【0016】

ＣＮＳの病理におけるＣ５ａ及びその受容体の役割を示唆する多くの証拠がある。炎症を起こしたヒト中枢神経系において、Ｃ５ａＲの発現は、反応性アストロサイト、ミクログリア及び内皮細胞において上方制御されており（Ｏ’Ｂａｒｒ Ｓ．Ａ．ら（２００１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６６（６）：４１５４－４１６２；Ｇａｓｑｕｅ Ｐ．ら（１９９７）Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １５０（１）：３１－４１）、Ｃ５ａが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ Ｓ．ら（２０１４）Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２７６（１－２）：２１３－２１８；Ｈｕｍａｙｕｎ Ｓ．ら（２００９）Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２１０（１－２）：５２－６２；Ｗｏｏｄｒｕｆｆ Ｔ．Ｍ．ら（２００８）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８１（１２）：８７２７－８７３４）、アルツハイマー病（Ｆｏｎｓｅｃａ Ｍ．Ｉ．ら（２０１３）Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ １０：２５；Ａｇｅｒ Ｒ．Ｒ．ら（２０１０）Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ １１３（２）：３８９－４０１）、パーキンソン病（Ｗａｎｇ Ｘ．Ｊ．ら（２００７）Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ ５０（１）：３９－５０）及びハンチントン病（Ｓｉｎｇｈｒａｏら（１９９９）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １５９、３６２－３７６）等の多くの神経変性疾患の病理に関与することが報告されている。さらに、Ｃ５ａがギラン・バレー症候群（Ｇｕｉｌｌａｉｎ－Ｂａｒｒｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の患者のＣＳＦにおいて上昇していることが見い出されており（Ｈａｒｔｕｎｇ Ｈ．Ｐ．ら（１９８７）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ３７（６）：１００６－１００９；Ｗａｋｅｒｌｅｙ
Ｂ．Ｒ．及びＮ．Ｙｕｋｉ（２０１５） Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ
１５（８）：８４７－８４９）、抗Ｃ５抗体が、マウスのニューロパチーの減少に効果的であることが見い出された（Ｈａｌｓｔｅａｄ Ｓ．Ｋ．ら（２００８）Ｂｒａｉｎ １３１（Ｐｔ ５）：１１９７－１２０８；Ｂａｓｔａ Ｍ．及びＤ．Ｒ．Ｂｒａｎｃｈ（２０１４） Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７８ Ｓｕｐｐｌ １：８７－８８）。また、Ｃ５ａ受容体の阻害は実験的ＣＮＳループスを軽減する（Ｚｗｉｒｎｅｒ Ｊ．ら（１９９９）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３６（１３－１４）：８７７－８８４；Ｊ
ａｃｏｂ Ａ．、Ｂ．Ｈａｃｋら（２０１０）Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２２１（１－２）：４６－５２）。従って、本明細書で提供されるＣ５ａＲアンタゴニストは、ＳＬＥ、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及び関連する免疫学的プロファイル等の疾患における中枢神経系の合併症に加えて、ＡＬＳ、アルツハイマー病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ハンチントン病並びに心肺バイパス手術及び関連術式に関連する認知機能低下を治療する可能性がある。

【0017】

多くの自己免疫疾患においては、免疫グロブリンＧ含有免疫複合体（ＩＣ）の沈着が見られる。これらは、腎臓、心臓、肺、肝臓、血管、神経系及び皮膚を含む身体の異なる器官に頻発する疾患の病態生理に寄与する。多くのそのようなＩＣ疾患が存在し、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クリオグロブリン血症、関節リウマチ、シェーグレン症候群（Ｌａｗｌｅｙ Ｔ．Ｊ．ら（１９７９）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １２３（３）：１３８２－１３８７）、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（抗糸球体基底膜抗体病）及び過敏症である。免疫複合体はＣ５転換酵素を誘導してＣ５ａ産生を引き起こすことが知られており、これはその後これらの疾患に寄与する（Ｋａｒｓｔｅｎ Ｃ．Ｍ．及びＪ．Ｋｏｈｌ（２０１２） Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ２１７（１１）：１０６７－１０７９）。補体のＩＣ活性化の機構を再現する動物モデルにおいて、Ｃ５ａＲが重要な役割を担うことが示された。Ｃ５ａＲ欠損マウス及びペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストの使用が、ＩＣにより誘発される組織損傷からの保護という結果を導くことが試験により示されている（Ｓｔｒａｃｈａｎ Ａ．Ｊ．ら（２０００）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６４（１２）：６５６０－６５６５；Ｋｏｈｌ Ｊ．及びＪ．Ｅ．Ｇｅｓｓｎｅｒ（１９９９）Ｍｏｌ
Ｉｍｍｕｎｏｌ ３６（１３－１４）：８９３－９０３；Ｂａｕｍａｎｎ Ｕ．ら（２０００）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６４（２）：１０６５－１０７０）。従って、Ｃ５ａＲの阻害剤は、自己免疫疾患、関節リウマチ（Ｊｏｓｅ Ｐ．Ｊ．ら（１９９０）Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ４９（１０）：７４７－７５２；Ｇｒａｎｔ Ｅ．Ｐ．ら（２００２）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９６（１１）：１４６１－１４７１；Ｙｕａｎ Ｇ．ら（２００３）Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ｊ（Ｅｎｇｌ）１１６（９）：１４０８－１４１２）、骨関節炎、全身性エリテマトーデス（Ｐｏｒｃｅｌ Ｊ．Ｍ．ら（１９９５）Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ ７４（３）：２８３－２８８；Ｐａｗａｒｉａ
Ｓ．ら（２０１４）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９３（７）：３２８８－３２９５）、ループス腎炎（Ｂａｏ Ｌ．ら（２００５）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３５（８）：２４９６－２５０６）、ループス糸球体腎炎及びＩｇＡ腎症（Ｌｉｕ Ｌ．ら（２０１４）Ｊ
Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３４（２）：２２４－２３２）、ヘイマン腎炎、膜性腎症及び他の形態の糸球体腎炎、血管炎、皮膚筋炎（Ｆｉｅｂｉｇｅｒ Ｅ．ら（１９９８）Ｊ Ｃｌｉｎ ｌｎｖｅｓｔ １０１（１）：２４３－２５１）、天疱瘡、全身性硬化症（強皮症）（Ｓｐｒｏｔｔ Ｈ．ら（２０００）Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２７（２）：４０２－４０４）、気管支喘息、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（及び関連糸球体腎炎及び肺出血）（Ｍａ Ｒ．ら（２０１３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３３（１）：１７２－１７８）、免疫血管炎（Ｉｍｍｕｎｏｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、及び、非典型溶血性尿毒症症候群を含む補体介在血栓性微小血管症（Ｓｏｎｇ Ｄ．ら（２０１５）Ａｍ Ｊ Ｒｅｐｒｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ ７４（４）：３４５－３５６；Ｄａｖｉｎ Ｊ．Ｃ．、Ｎ．Ｃ．ｖａｎ ｄｅ Ｋａｒ（２０１５）Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｈｅｍａｔｏｌ ６（４）：１７１－１８５）、混合型クリオグロブリン血症、アトピー性皮膚炎（Ｎｅｕｂｅｒ Ｋ．Ｒ．ら（１９９１）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７３（１）：８３－８７；Ｄａｎｇ Ｌ．ら（２０１５）Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ １１（６）：４１８３－４１８９）並びに慢性じん麻疹（Ｋａｐｌａｎ Ａ．Ｐ．（２００４）Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１４（３）：４６５－４７４；Ｙａｎ Ｓ．ら（２０１４）Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ ７６（３）：２４０－２４５）を含むＩＣ疾患の治療に有用である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブが重症筋無力症及び抗リン脂質抗体症候群の治療において有用である可能性が示され
た。

【0018】

Ｃ５ａは乾癬プラーク中に存在し、Ｔ細胞、好中球 肥満細胞及び樹状細胞が疾患の病因に関与し、これらがＣ５ａに対して走化性である乾癬においてＣ５ａＲの発現が報告されている（Ｄｉａｎｉ Ｍ．、Ｇ．Ａｌｔｏｍａｒｅ及びＥ．Ｒｅａｌｉ（２０１５）Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ １４（４）：２８６－２９２）。乾癬プラークの重度の炎症を起こした領域において、角質層下の好中球の蓄積が観察され、乾癬病変（薄片（ｓｃａｌｅ））の抽出物は高レベルのＣ５ａを含み、好中球に対して強い走化活性を示し、この効果はＣ５ａ抗体の添加により阻害することができる。さらに、Ｔ細胞及び好中球は特定の条件下でＣ５ａにより化学誘引され（Ｎａｔａｆ Ｓ．ら（１９９９）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６２（７）：４０１８－４０２３；Ｔｓｕｊｉ Ｒ．Ｆ．ら（２０００）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６５（３）：１５８８－１５９８；Ｗｅｒｆｅｌ Ｔ．ら（１９９７）Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ ２８９（２）：８３－８６；Ｍｒｏｗｉｅｔｚ Ｕ．ら（２００１）Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １０（４）：２３８－２４５）、これは、Ｃ５ａＲアンタゴニストが乾癬の治療に有益である可能性があることを意味する。さらに、補体は緑内障の病因に関与している（Ｈｏｗｅｌｌら（２０１１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．ｌｎｖｅｓｔ．１２１（４）：１４２９－１４４４）。加えて、チェックポイントブロッカーを用いた癌の治療において、Ｃ５ａＲアンタゴニストの有益性を示唆する実験的証拠がある。例えば、Ｃ５ａＲ受容体に対する抗体（ＩＰＨ５４０１）が、癌のマウスモデルにおいて効果的であることが報告されている（ウェブページ ｌｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ－ＩＰＨ５４０１、２０１８；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｉｎｎａｔｅ－ｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｅｎ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｉｐｈ５４０１－ｆｉｒｓｔ－ｃｌａｓｓ－ａｎｔｉ－ｃ５ａｒ－ｍａｂ；Ｚａｈ Ｈ．ら（２０１７）Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６（１０）：ｅ１３４９５８７；Ｗａｎｇ Ｙ．ら（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ６（９）１０２２－１０３５）。

【0019】

従って、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因の阻害に有用なＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）の新規な低有機分子調節剤、特にＣ５ａＲのアンタゴニストに対する需要がある。

【0020】

本発明は、「化合物」の経口投与のための脂質ベースの医薬組成物であって、水性媒体中で自己乳化性、自己マイクロ乳化性又は自己ナノ乳化性であり；従って、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）又は自己ナノ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＮＥＤＤＳ）を形成する、医薬組成物に関する。

【0021】

脂質ベースのデリバリーシステムの分類はＰｏｕｔｏｎらによって２０００年に初めて提唱され（例えば、Ｃ．Ｗ．Ｐｏｕｔｏｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１１（２０００）Ｓ９３－Ｓ９８；Ｆｅｅｎｅｙら；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １０１（２０１６）１６７－１９４を参照されたい。）、以下のように要約することができる：

【0022】

【表1】

【0023】

水性媒体中への希釈の際に、Ｔｙｐｅ ＩＩＩＡ組成物は通常、溶媒能の若干の損失を示し、特に、Ｔｙｐｅ ＩＩＩＢ及びＴｙｐｅ ＩＶ組成物については、顕著な相転移及び溶媒能の潜在的損失が観察されるかもしれない。従って、希釈の際の溶媒能は、所定の有効成分に対するそのような組成物における特定の賦形剤の選択において重要であろう。種々の脂質ベースのデリバリーシステムの典型的な組成を以下に要約する：

【0024】

【表2】

【0025】

そのような脂質ベースの医薬組成物は一般に等方性混合物を形成し、通常、有効成分は液体又は半固体賦形剤中に溶解している。従って、有効成分が賦形剤から沈殿することがない良好な溶解性プロファイル並びに胃腸管内に投与された場合に有効成分が沈殿することない良好な分散及び／又は消化プロファイルが重要であると考えられる。そのような特性は周知のイン ヴィトロアッセイを用いて試験することができる。加えて、「化合物」を含む組成物は、有効成分の酸化的分解を受けやすいかもしれない。従って、「化合物」の適切な医薬組成物においては、そのような製剤中において前記化合物が良好な化学的安定性を有することが必要である。

【0026】

ＢＣＳクラスＩＩ化合物である２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オンは、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害の予防又は治療を意図する医薬品に適切な自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）又は自己ナノ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）である脂質ベース組成物として製剤化できることが見出された。このような自己乳化型、自己マイクロ乳化型又は自己ナノ乳化型（ＳＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳ又はＳＮＥＤＤＳ）医薬組成物は、良好なバイオアベイラビリティー及び／又は化学的安定性及び／又は物理的安定性等の有益な特性を有するであろう。加えて、これらの組成物は、相対的に高い薬物含量に適切であり；有効成分の急速なイン ヴィヴォ吸収を生じさせて、薬理学的効果の開始を早め、及び／又は、代替の又は標準的製剤と比べて、イン ヴィヴォ吸収の対象間変動が小
さい。

【0027】

本発明の特定の組成物は、ＳＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳ又はＳＮＥＤＤＳ組成物であり、Ｐｏｕｔｏｎらによって分類されたＴｙｐｅ ＩＩＩシステムの特定のサブセットに類似する；すなわち、これらの組成物は、１又は２種以上の親油性賦形剤、１又は２種以上の親水性界面活性剤、及び、任意で１又は２種以上の親水性補助溶媒を含有する。特定の好ましい組成物は、疎水性界面活性剤である１又は２種以上の親油性賦形剤、１又は２種以上の親水性界面活性剤、及び、好ましくは１又は２種以上の親水性補助溶媒を含有することにより特徴づけられる。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】図１は、実施例２から得られるような結晶形１における「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３０°の範囲の２シータからの選択したピークを報告する。）：６．２°（２２％）、９．５°（１００％）、１３．９°（１６％）、１４．４°（４２％）、１５．３°（１３％）、１５．７°（３５％）、１８．４°（１５％）、１８．６°（２８％）、２０．０°（１５％）、２１．５°（８％）、２３．６°（３７％）、２４．９°（１３％）及び２５．８°（１４％）。いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、図１に示す粉末Ｘ線回折の実験結果を記述する。上記のピークのリストとは対照的に、本発明の各結晶形の「化合物」を完全に及び明確に特徴づけるためには、選択された特徴的なピークのみが必要であることが理解されるべきである。図１のＸ線回折ダイアグラムにおいては、屈折角２シータ（２θ）を横軸に、数値を縦軸にプロットする。

【図2】図２は、実施例１から得られるような非晶質形の「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。

【発明の概要】

【0029】

本発明の詳細な記述
１） 本発明の第１の側面は、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）又は自己ナノ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＮＥＤＤＳ）である医薬組成物に関し、当該医薬組成物は、化合物、２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン（「化合物」）：

【0030】

【化2】

【0031】

を含有し、「化合物」は遊離塩基形態又は薬学的に許容される塩形態であり（好ましくは遊離塩基形態である。）；
前記医薬組成物は、
－ （特に、１又は２種以上の疎水性界面活性剤及び／又は１又は２種以上の油脂様賦形剤である）１又は２種以上の親油性賦形剤；
－ １又は２種以上の親水性界面活性剤；及び
－ 任意で１又は２種以上の親水性補助溶媒、
を含有する賦形剤混合物を含有する。

【0032】

２） 別の態様は、前記賦形剤混合物が、
－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の（特に、１又は２種以上の疎水性界面活性剤及び／又は１又は２種以上の油脂様賦形剤である）１又は２種以上の親油性賦形剤；
－ 合計で約３０～８０ｗｗ％の１又は２種以上の親水性界面活性剤；及び
－ 合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種以上の親水性補助溶媒；
を含有し、
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％が１００である；
態様１）に従う医薬組成物に関し；
好ましくは、親水性界面活性剤の総量が親油性賦形剤の総量よりも少なくとも約１０ｗｗ％大きい。

【0033】

このような態様１）又は２）の医薬組成物は、好ましくは「化合物」を約０．０５ｗｗ％～５ｗｗ％の総量で、特に約０．０７５ｗｗ％～約３ｗｗ％の総量で含有する。前記賦形剤混合物は、好ましくは前記医薬組成物中に少なくとも約８０ｗｗ％、特に少なくとも約９０ｗｗ％の総量で存在し、前記医薬組成物の総ｗｗ％は１００である。前記医薬組成物はさらに従来の成分又は添加剤（以下、従来成分又は添加剤とも記載する。）を含有してもよく、前記従来成分又は添加剤は特に、高分子結晶化抑制剤を含む１又は２種以上のポリマー、１又は２種以上の抗酸化剤、１又は２種以上の酸及び／又は１又は２種以上のキレート剤；とりわけ１又は２種以上の抗酸化剤から選択される。好ましくは、このような医薬組成物は一定の期間、例えば特に１年又はそれより長い期間にわたって化学的及び物理的に安定である。

【0034】

３） 本発明の第２の側面は、医薬組成物、特に態様１）又は２）に従う医薬組成物であって、
－ 化合物、２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン：

【0035】

【化3】

【0036】

及び
－ 賦形剤混合物；
を含有し；
「化合物」は遊離塩基形態又は薬学的に許容される塩形態であり（好ましくは遊離塩基形態である。）；
上記賦形剤混合物は：
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の１又は２種以上の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が、
－－－ １，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル及びグリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルから選択される疎水性界面活性剤；及び／又は
－－－ 中鎖トリグリセリド油及び１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステルから選択される油脂様賦形剤；
から独立に選択される、親油性賦形剤；
－－ 合計で約３０～８０ｗｗ％の１又は２種以上の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質及びポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルから独立に選択される、親水性界面活性剤；及び
－－ 合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種以上の親水性補助溶媒；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％は１００であり；
好ましくは親水性界面活性剤の総量が上記各親油性賦形剤の総量よりも、（賦形剤混合物中の上記各ｗｗ％に関して）大きく、特に少なくとも約１０ｗｗ％大きい；
医薬組成物に関する。

【0037】

４） 別の態様は態様１）～３）のいずれか１つに従う医薬組成物であって、
－ 化合物、２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン：

【0038】

【化4】

【0039】

及び
－ 賦形剤混合物；
を含有し；
「化合物」は遊離塩基形態又は薬学的に許容される塩形態であり（好ましくは遊離塩基形態である。）；
上記賦形剤混合物は：
－－ 約２０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が、
－－－ １，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル及びグリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルから選択される疎水性界面活性剤；又は、
－－－ 中鎖トリグリセリド油及び１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステルから選択される油脂様賦形剤；
から独立に選択される、親油性賦形剤；
－－ 約３０～８０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質及びポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルから独立に選択される、親水性界面活性剤；及び
－－ 合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種以上の親水性補助溶媒；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％は１００であり；
好ましくは親水性界面活性剤の総量が上記親油性賦形剤の総量よりも、（賦形剤混合物中の上記各ｗｗ％に関して）大きく、特に少なくとも約１０ｗｗ％大きい；
組成物に関する。

【0040】

化合物、塩、医薬組成物、賦形剤、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。

【0041】

「化合物」に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。好ましくは、「化合物」はその遊離塩基を意味する。

【0042】

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。

【0043】

本発明において「含有する」という用語は、各組成物が、特定の種類／ファミリーの成分／賦形剤（例えば中鎖トリグリセリド油）について、明示した成分／賦形剤（例えば、トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｔｒｉ－ｃａｐｒｙｌａｔｅ／ｃａｐｒａｔｅ）である中鎖トリグリセリド油）のみを明示した相対的範囲又は量で有し、同じ種類／ファミリーの他の成分／賦形剤を有さないことを意味する。しかしながら、そのような組成物は追加の成分／賦形剤を有してもよく、そのような追加の成分／賦形剤は、各組成物の特性を顕著に変えるような量で存在してはならないものとする。従って、例えば、さらなる有効成分の、あるいは、追加の従来成分又は添加剤（高分子結晶化抑制剤を含む１又は２種以上のポリマー、１又は２種以上の抗酸化剤、１又は２種以上の酸、１又は２種以上のキレート剤等）の添加は包含されるであろう。一般に、「含有する」という用語は、明示する量の明示した成分／賦形剤から本質的になる各組成物を意味するものと解され；（「含有する」という用語に関し）好ましくは、前記組成物の全体の少なくとも９０重量パーセント、特に少なくとも９５重量パーセントの量の明示した成分／賦形剤を有し；すなわち、追加の成分／賦形剤は各組成物の全体の１０重量パーセント、特に５重量パーセントを超えない。

【0044】

本発明の医薬組成物は好ましくはカプセル内に充填される。液体又は半固体形態の医薬組成物を内包させるために通常使用されるいかなる種類のカプセルであっても本発明において使用してよい。そのようなカプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、又は、例えばハードゼラチンカプセル若しくはソフトゼラチンカプセル等の特にゼラチンカプセルであってよい。好ましくは、そのようなカプセルはソフトゼラチンカプセルである。カプセルは（特に、窒素雰囲気又はアルゴン雰囲気等の）不活性ガス雰囲気下で充填されてよい。そのような不活性ガス雰囲気は有効成分の酸化的分解を低減させるかもしれない。上記のカプセルにはアルミブリスター等の従来の包装手段を使用してよい。一態様において、ブリスター形成工程において、（窒素等の）不活性ガスを用いて酸素をパージする。

【0045】

本発明の組成物は、通常、液体又は半固体であり、「化合物」を好ましくは遊離塩基形態で有する、等方性混合物である。そのような等方性混合物は、特に、有効成分が賦形剤混合物中に溶解しており、上記賦形剤が液体又は半固体である混合物である。非晶質形又は１若しくは２種以上の結晶形又は非晶質形及び結晶形の混成の「化合物」又はその塩を、本発明の組成物の製造に使用してもよい。「化合物」遊離塩基の、塩形態の「化合物」の結晶形又は「化合物」遊離塩基共結晶は無水物又は溶媒和物又は水和物形態であってよい。そのような塩形態及びモルフォロジー形態は「化合物」の範囲に包含される。好ましくは、「化合物」は、遊離塩基の結晶形、特に遊離塩基の無水結晶形で使用される。本発
明の組成物は本質的に純粋な形態の「化合物」を包含する。「化合物」のｗｗ％量は、実際の化学的純度又は酸、溶媒和物若しくは水和物等の共結晶形成物、塩形成物の存在を考慮に入れて調整する必要があるかもしれない。

【0046】

本発明において「親油性賦形剤」という用語は、ＳＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳ又はＳＮＥＤＤＳ組成物の形成に適した疎水性界面活性剤及び油脂様賦形剤を意味し、それらの任意の混合物を含む。好ましくは、この用語は、疎水性界面活性剤、特に１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステルを意味する。

【0047】

本発明において「疎水性界面活性剤」という用語は、ＳＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳ又はＳＮＥＤＤＳ組成物の形成に適した１又は２種以上の疎水性界面活性剤を意味し；特に、１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（好ましい）、グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステル又はソルビタン脂肪酸エステルを意味するものと定義してよい。

【0048】

本発明において「油脂様賦形剤」という用語は、ＳＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳ又はＳＮＥＤＤＳ組成物の形成に適した１又は２種以上の非水溶性油脂／油脂様賦形剤を意味し；特に、中鎖トリグリセリド油又は１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステルを意味するものと定義してよい。

【0049】

本発明において「親水性界面活性剤」という用語は、ＳＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳ又はＳＮＥＤＤＳ組成物の形成に適した１又は２種以上の親水性界面活性剤を意味し；特に、ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質（好ましい）、ポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステル又はポリエチレングリコール誘導体化ソルビタン脂肪酸エステルを意味するものと定義してよい。そのような親水性界面活性剤の好ましい例は、（特に、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０等の）ポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油等のポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質である。ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質のさらなる例は、（特に、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬ等の）ポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）又は（特に、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５等の）ポリエチレングリコール誘導体化ヒドロキシステアリン酸である。

【0050】

本発明の範囲で使用される特定の賦形剤は界面活性剤と定義してよい。そのような界面活性剤は、それらの各親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）値によりさらに定義してよい。ＨＬＢ値は、非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性及び疎水性を特徴づけるために一般的に使用される経験的パラメータである。低ＨＬＢ値（一般的に約８又はそれ未満）を有する界面活性剤はより疎水性であり（疎水性界面活性剤）、高ＨＬＢ値（一般に約１２又はそれを超える値）を有する界面活性剤はより親水性であり、水性媒体中でより大きな溶解性を示す（親水性界面活性剤）。

【0051】

特に、１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（例えば、モノカプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏ－ｃａｐｒｙｌａｔｅ））、グリセリン中鎖モノ又はジ脂肪酸エステル（例えば、モノ／ジカプリル酸グリセリル）又はソルビタン脂肪酸エステル等の本発明に適切な疎水性界面活性剤は、約８又はそれ未満、とりわけ約６のＨＬＢ値を有する。従って、そのような疎水性界面活性剤は親油性賦形剤と定義してよい。

【0052】

同様に、特に、ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質、ポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステル又はポリエチレングリコール誘導体化ソルビタン脂肪酸エステル等の本発明に適切な親水性界面活性剤は、一般に、約１２又はそれ
を超えるＨＬＢ値を有する。

【0053】

好ましくは、本発明の組成物において、親水性界面活性剤の総量は各親油性賦形剤の総量よりも（賦形剤混合物中の上記各ｗｗ％に関して）大きく、特に少なくとも約１０ｗｗ％大きい。

【0054】

界面活性剤、特に市販の界面活性剤製品は通常純粋な化合物ではなく、１種の主たる（ｐｒｉｍａｒｙ ｍａｊｏｒ）界面活性剤成分を有する、むしろ複数の化合物の混成物であるかもしれない。これらの市販の界面活性剤製品は、種々の量の前記主たる界面活性剤成分及び残量のさらなる成分（例えばそれらの対応する各脂肪酸（ポリ）エステル又は脂肪酸等）；並びに種々の量の溶媒（水又はエタノール若しくは１，２－プロパンジオール等の有機溶媒等）、又は、市販のポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質の場合には、（化学製造プロセスに由来するかもしれない）残余のポリエチレングリコールを有するかもしれない。存在する場合には、残量のさらなる成分の総重量は、各市販製品によって、（各界面活性剤製品の総重量に対して）好ましくは約５５ｗｗ％未満、特に約１０～３０ｗｗ％である。上記の残余のさらなる成分は、本明細書で使用される親水性界面活性剤、親油性賦形剤、疎水性界面活性剤、油脂、油脂様賦形剤の用語の範囲に包含される。

【0055】

明示的に別段の記載がない限り、本発明の範囲で使用される界面活性剤は、好ましくは、各界面活性剤の総重量当たり、約４５ｗｗ％を超える量の、特に約６５ｗｗ％を超える量の、とりわけ約９０ｗｗ％を超える量の前記主たる界面活性剤成分を有するものとする。特に、上記界面活性剤は、遊離脂肪酸を本質的に有さず（すなわち、各界面活性剤の総重量当たり、１０ｗｗ％未満の、特に５ｗｗ％未満の、とりわけ１ｗｗ％未満の遊離脂肪酸を有する。）、各界面活性剤の総重量当たり、１５ｗｗ％未満の（特に１０ｗｗ％未満の、とりわけ５ｗｗ％未満の）エタノール又は水を有する。

【0056】

本明細書で使用される「脂肪酸」という用語は、６～２８個の炭素原子、好ましくは８～２０個の炭素原子を有する飽和又は部分的に不飽和の直鎖カルボン酸を意味する。

【0057】

「脂肪酸エステル」という用語は、明示的に特定されるアルコール成分［すなわち、グリセリン又は１，２－プロパンジオール（プロピレングリコール）］；及び先に定義し、明示的に特定される１又は２種以上の脂肪酸成分からなるエステルを意味する。

【0058】

脂質に関して「中鎖」という用語は、６～１２個の炭素原子長の炭素鎖を有する脂質を意味する。従って、脂肪酸のうち、中鎖脂肪酸は、６～１２個の炭素原子、好ましくは８～１０個の炭素原子を有するものと定義してよい。例えば、カプリル酸、カプリン酸又はラウリン酸であり、特にカプリル酸及びカプリン酸である。

【0059】

同様に、脂質に関して「長鎖」という用語は、１４個又はそれを超える炭素原子、好ましくは１４～２０個の炭素原子長の骨格鎖を持つ分岐した又は直鎖の炭素鎖を有する脂質を意味する。脂肪酸のうち、長鎖脂肪酸は、１４個又はそれを超える炭素原子、好ましくは１４～２０個の炭素原子を有するものと定義してよい。例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、１２－ヒドロキシ－ステアリン酸、リシノール酸及びアラキジン酸（ａｒａｃｈｉｄｉｃ ａｃｉｄ）である。

【0060】

長鎖脂質は、長鎖脂肪酸及びその内部エステル（例えば１２－（（１２－ヒドロキシ－ステアロイル）オキシ）－ステアリン酸等）、モノ、ジ及びトリグリセリド長鎖脂肪酸エステル、１，２－プロパンジオール長鎖モノ及びジ脂肪酸エステル、長鎖ワックス（ｌｏｎｇ ｃｈａｉｎ ｗａｘｅｓ）並びに（特に、ビタミンＥスクシネートを含むビタミンＥ等の）長鎖脂溶性ビタミン類を含むものと定義してよい。

【0061】

「１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル」という用語は、主成分として、アルコール成分、１，２－プロパンジオール（プロピレングリコール）と１個の中鎖脂肪酸部分からなるモノプロピレングリコレート（ｍｏｎｏ－ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌａｔｅ）（すなわち、１，２－プロパンジオールの２番目のヒドロキシ基が未置換である。）を有する、（特に市販の製品としての）疎水性界面活性剤を意味する。例は、［Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）（特にＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）等の］モノカプリル酸プロピレングリコールである。疑義を避けるために、「１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル」という用語は、前記主成分と、２次成分として少量の対応するジエステルを含有する製品を含む。１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステルは、前記賦形剤の総重量当たり、約４５％を超える、特に約７５ｗｗ％を超える、とりわけ約９０ｗｗ％を超える量の前記主成分を有する。本発明に使用されるモノカプリル酸プロピレングリコールは、市販のものとしては、好ましくはＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＣａｐｒｙｏｌ（商標）（特にＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である。代替の市販製品は、例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）である。

【0062】

「グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステル」という用語は、主成分として、アルコール成分、グリセリン（プロパン－１，２，３－トリオール）と１又は２個の中鎖脂肪酸部分からなるモノ及び／又はジグリセラート（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ／ｏｒ ｄｉ－ｇｌｙｃｅｒａｔｅ）（すなわち、グリセリンの１又は２個のヒドロキシ基が未置換である。）を有する、（特に市販の製品としての）疎水性界面活性剤を意味する。グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルの好ましい例は、（Ａｂｉｔｅｃにより製造されるＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ等の）市販のモノ／ジカプリル酸グリセリルである。すべてのグレードのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ製品系列が本発明における使用に適切であるが、米国薬局方（ｔｈｅ ＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）（ＮＦ）グレードのものは７％のグリセロールを含むのに対し、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）（ＥＰ）グレードのものは３％のグリセロールを含むため、後者を使用することが望ましいであろう。代替市販製品は、例えば、Ａｂｉｔｅｃにより製造されるＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ Ｃ８又はＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ Ｃ１０；Ｓａｓｏｌ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧＭＢＨにより製造されるＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２又はＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）９８８である。

【0063】

「ソルビタン脂肪酸エステル」という用語は、主成分として、長めの中鎖（例えばＣ_１２）又は長鎖脂肪酸でエステル化された（一般にはモノエステル化された）ソルビタンを有する、（特に市販の製品としての）疎水性界面活性剤を意味する。ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエートが典型的な市販製品であり、例えばＣｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌにより製造されるＳｐａｎ（登録商標）２０、Ｓｐａｎ（登録商標）４０、Ｓｐａｎ（登録商標）６０及びＳｐａｎ（登録商標）８０製品等である。

【0064】

「中鎖トリグリセリド油」（ＭＣＴ油）という用語は、主成分として、グリセリン中鎖トリ脂肪酸エステル、すなわち、グリセリンの３個のヒドロキシ基のそれぞれにおいて中鎖脂肪酸でエステル化されたグリセリンを有する、（特に市販の製品としての）油脂様賦形剤を意味する。ここで、同じグリセリン分子に結合する中鎖脂肪酸は同一であっても異なっていてもよいものとし；上記用語は、異なるグリセリン中鎖脂肪酸エステルの混合物を包含するものとする。そのような混合物は市販製品中に存在するかもしれない。そのようなグリセリン中鎖トリ脂肪酸エステルの好ましい例は、トリカプリル酸／カプリン酸グリセリルである。市販のグリセリン中鎖トリ脂肪酸エステルとしては、好ましくは、（例えば、Ａｂｉｔｅｃにより製造されるＣａｐｔｅｘ（登録商標）３００、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５０、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５等の）Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）Ｍ
ＣＴ油；Ｓａｓｏｌ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧＭＢＨにより製造されるＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２又はＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０８；Ｓｔｅｐａｎ ＣｏｍｐａｎｙのＮｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５；Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃにより製造されるＣｒｏｄａｍｏｌ（登録商標）ＧＴＣ／Ｃ；及びＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｇｒｏｕｐにより製造されるＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９である。好ましくはＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２である。

【0065】

「１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステル」という用語は、主成分として、アルコール成分、１，２－プロパンジオール（プロピレングリコール）と２個の中鎖脂肪酸部分からなるジ－プロピレングリコレート（すなわち、１，２－プロパンジオールの両方のヒドロキシ基が中鎖脂肪酸でエステル化されており、同じ１，２－プロパンジオール分子に結合する中鎖脂肪酸は同一であっても異なっていてもよいものとし；上記用語は、異なる１，２－プロパンジオール中鎖脂肪酸エステルの混合物を包含するものとする。）を有する、（特に市販の製品としての）油脂様賦形剤を意味する。そのような混合物は市販製品中で使用されているかもしれない。そのような１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステルの好ましい例は、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ ｄｉ－ｃａｐｒｙｌａｔｅ／ｄｉ－ｃａｐｒａｔｅ）である。市販の１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステルとしては、好ましくは、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｇｒｏｕｐにより製造されるＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ及びＡｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されるＣａｐｔｅｘ（登録商標）２００である。

【0066】

「ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ
ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ ｌｏｎｇ ｃｈａｉｎ ｌｉｐｉｄ）」という用語は、主成分として、（１２－ヒドロキシ－ステアリン酸若しくは１２－ヒドロキシ－ステアリン酸と１２－（（１２－ヒドロキシ－ステアロイル）オキシ）－ステアリン酸の混合物等のヒドロキシ置換長鎖脂肪酸、ビタミンＥスクシネート、ヒマシ油又は特に水素添加ヒマシ油を含む長鎖脂肪酸等の）長鎖脂質を有する、（特に市販の製品としての）親水性界面活性剤を意味し、前記長鎖脂質は、場合により（一般にエチレンオキシドとの化学反応により）１又は２以上の遊離ヒドロキシ及び／又はカルボン酸基においてポリエチレングリコールで、順次誘導体化されている。例えば、ポリエチレングリコール誘導体化１２－ヒドロキシ－ステアリン酸、ポリエチレングリコール誘導体化ビタミンＥスクシネート、ポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油及び、特にポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油である。本発明に適切なポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質は、一般に、約１２又はそれを超える、特に約１２から１５の間のＨＬＢ値を有する。報告されるＨＬＢ値は各製品に特有であり、たとえ同じ主たる界面活性剤成分を有していても、通常、異なる市販製品の間では異なる値を有する。ポリエチレングリコール誘導体化物（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）は、好ましくは、脂質１モル当たり５～６０モルのＰＥＧ、特に各長鎖脂質１モル当たり１０～５０モルのＰＥＧからなる。一般に市販のポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質は種々の量の遊離ポリエチレングリコールを有する。

【0067】

そのようなポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質の好ましい例は「ポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油」であり、この用語は、主たる界面活性剤成分として、水素添加ヒマシ油、アルコール成分、１，２，３－プロパントリオールと３個のリシノール酸部分からなる１，２，３－プロパントリオールトリ脂肪酸エステル（トリグリセリド）を有する、非イオン性親水性界面活性剤、特に市販の界面活性剤製品を意味し、上記リシノール酸部分は順次水素添加され、上記トリグリセリドはポリエチレングリコールで誘導体化されている。ポリエチレングリコール誘導体化物は、好ましくは、トリグリセリド１モル当たり５～６０モルのＰＥＧ、特にトリグリセリド１モル当たり２０～５０、と
りわけ２５～４５モルのＰＥＧからなる。そのようなポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油の例は、ＰＥＧ－２０－、ＰＥＧ－２５－、ＰＥＧ－３０－、ＰＥＧ－４０－、ＰＥＧ－４５－、ＰＥＧ－５０－又はＰＥＧ－６０水素添加ヒマシ油；特にＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油等の水素添加ヒマシ油を含有する、例えば（以前にＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ製品と命名されていた）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨとして市販されているもの：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０又はその同等品である。ポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油は、好ましくは、前記主たる界面活性剤成分を賦形剤の総重量当たり約４５ｗｗ％を超える量で、特に約７５ｗｗ％を超える量で、とりわけ約９０ｗｗ％を超える量で有する。市販のＰＥＧ誘導体化水素添加ヒマシ油が本発明に好ましく使用され；ＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油（例えば、ＢＡＳＦの（以前にＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０と命名されていた）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）が本発明に好ましく使用される。

【0068】

ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質の別の例は、「ポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油」（マクロゴールグリセロールリシノール酸エステル（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）又はポリオキシルヒマシ油）、特にＰＥＧ－３５ヒマシ油等のヒマシ油を含有する、例えば、（以前にＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ製品と命名されていた）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬとして市販されているもの：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ又はその同等品である。

【0069】

ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質の別の例は、ポリエチレングリコール誘導体化１２－ヒドロキシ－ステアリン酸である。市販のポリエチレングリコール誘導体化１２－ヒドロキシ－ステアリン酸は、主たる界面活性剤成分として、１２－ヒドロキシ－ステアリン酸のポリエチレングリコールエステルと１２－（（１２－ヒドロキシ－ステアロイル）オキシ）－ステアリン酸のポリエチレングリコールエステルの混合物を有する。加えてそのような市販のポリエチレングリコール誘導体化１２－ヒドロキシ－ステアリン酸は、種々の量（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５においては約３０ｗｗ％）の遊離ポリエチレングリコールを有するかもしれない。加えて、１２－ヒドロキシ基においてポリエチレングリコールでエーテル化された少量の１２－ヒドロキシ－ステアリン酸が存在するかもしれない。好ましくは市販のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５（以前はＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）であり、これは約１５モルのエチレンオキシドを１モルの１２－ヒドロキシ－ステアリン酸と反応させることにより得られる。

【0070】

ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質の別の例はビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）である。

【0071】

「ポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステル」という用語は、主成分として、（モノ－／ジ－カプリル酸／カプリン酸グリセリル等の）グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステル脂質を有する、（特に市販の製品としての）親水性界面活性剤を意味し、前記中鎖モノ／ジ脂肪酸エステル脂質は、場合により（一般にエチレンオキシドとの化学反応により）１又は２以上の遊離ヒドロキシ及び／又はカルボン酸基においてポリエチレングリコールで、順次誘導体化されている。本発明に適切なポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルは、一般に、約１２又はそれを超える、特に約１２から１５の間のＨＬＢ値を有する。報告されるＨＬＢ値は各製品に特有であり、たとえ同じ主たる界面活性剤成分を有していても、通常、異なる市販製品の間では異なる値を有する。ポリエチレングリコール誘導体化物は、好ましくは、脂質１モル当たり５～２０モルのＰＥＧ、特に各中鎖脂質１モル当たり５～１０モルのＰＥＧからなる。一般に市販のポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルは種々の量の遊離ポリエチレングリコールを有する。ポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルは、好ましくは、前記主たる界面活性剤成分を
賦形剤の総重量当たり、約４５ｗｗ％を超える量、特に約７５ｗｗ％を超える量、とりわけ約９０ｗｗ％を超える量で有する。そのようなポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルは、例えば、主としてカプリル（Ｃ８）及び／又はカプリン（Ｃ１０）酸のＰＥＧ－８グリセリンモノ及びジエステルと少量のモノ－、ジ－及びトリグリセリドからなる製品として市販されており、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）ＡＬＦ又はその同等品である。

【0072】

「ポリエチレングリコール誘導体化ソルビタン脂肪酸エステル」という用語は、主成分として、ポリエチレングリコール誘導体化ソルビタンを有する、（特に市販の製品としての）親水性界面活性剤を意味し、ポリエチレングリコール誘導体化ソルビタンは、長めの中鎖（例えばＣ_１２）又は長鎖脂肪酸で、順次エステル化（一般にモノエステル化）されている。ポリエチレングリコール誘導体化物は、好ましくは、ソルビタン１モル当たり合計で約２０モルのポリエチレングリコールからなり、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）が典型的な市販製品であり、例えば、Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌにより製造される、それぞれＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０製品である。

【0073】

ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）はエチレンオキシドのオリゴマー又はポリマーを意味し、一般にエチレンオキシドの重合により製造される。ＰＥＧの名称中に一般に含まれる数字はそれらの平均分子量を示す（例えば、約４００ダルトンの平均分子量を有するＰＥＧはＰＥＧ４００と表示されるであろう。）。一般にＰＥＧは分子量の分散を伴う分子を含む（すなわち多分散系である。）。液体又は半固体ポリエチレングリコールは一般にＰＥＧ４００／マクロゴール４００等の低分子量ＰＥＧであり、親水性補助溶媒として使用してよい。

【0074】

本発明の範囲で使用される賦形剤は、好ましくは約４０～５０℃の温度で液体である。特に、態様１）の組成物は約４０～５０℃で明澄な液体等方性混合物（一般には溶液）を形成する。別の態様において、医薬組成物がソフトゼラチンカプセルに充填される場合には、態様１）の組成物は室温から約４０℃の間で（特に、約３０℃から約３８℃の間、とりわけ約３５℃で）、明澄な液体等方性混合物（一般には溶液）を形成する。

【0075】

いかなる疑義をも避けるために、ｗｗ％量は、賦形剤混合物／医薬組成物に加えられる各（市販の）賦形剤、（市販の）親水性補助溶媒等の全量を意味し；（場合に応じて）賦形剤混合物の総重量／医薬組成物の総重量に対して計算される。従って、ある賦形剤のｗｗ％量の計算においては、そのような賦形剤中に（例えば親水性界面活性剤中に）存在するかもしれないいかなる残余のポリエチレングリコール／溶媒／（ビタミンＥ等の）他の化学物質をも前記賦形剤の部分であるとみなし、そのような賦形剤のｗｗ％中に入れるものとする。同様に、親水性補助溶媒のｗｗ％量は、その組成物の他の賦形剤／成分の混合物に加えられる親水性補助溶媒の重量に基づいて計算される。

【0076】

いかなる疑義をも避けるために、当然ながら、態様１）～３６）のいずれか１つに定義される医薬組成物は、さらなる従来の賦形剤、成分及び／又は添加剤をさらに含有してよく、上記さらなる従来の賦形剤、成分及び／又は添加剤は単独で又は組み合わせて使用してよい（適量（ｑｕａｎｔｕｍ ｓａｔｉｓ）、すなわち、前記さらなる従来成分又は添加剤の最大量及び／又は各賦形剤混合物の最大量は、総ｗｗ％を１００とするために減らす必要があるかもしれない。）。

【0077】

本発明の医薬組成物に使用してよいさらなる賦形剤は、特にポリマー及び／又は抗酸化剤及び／又はキレート剤及び／又は酸等の従来成分又は添加剤であり、これらは単独で又は組み合わせて使用してよい。本明細書で言及されるこれらの及び他の薬学的に許容される賦形剤及び手順については広範な文献が参照され、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ、Ｐ．Ｊ．Ｓｅｓｋｅｙ、Ｓ．Ｃ．Ｏｗｅｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ２００６；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版，（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［出版元、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。本発明において、そのような従来成分又は添加剤は賦形剤とみなされ、すなわち、従来成分又は添加剤が存在する場合には、それらの対応するｗｗ％は一般に賦形剤混合物の総重量に関して考慮されるべきである。

【0078】

本発明において、賦形剤混合物は特に１又は２種以上の抗酸化剤を有する。

【0079】

「抗酸化剤」という用語は、他の分子の酸化を阻害することができるすべての種類の薬学的に許容される抗酸化剤を包含する。医薬組成物における使用に適切なそのような抗酸化剤は本技術分野において周知である。そのような抗酸化剤の２種以上を組み合わせて使用してよい。

【0080】

２種以上の抗酸化剤を使用する場合には、好ましくは１種の酸素捕そく剤と１種の連鎖停止剤の混合物が使用される。１又は２種以上の抗酸化剤はキレート剤と組み合わせて使用してよい。酸素捕そく剤、連鎖停止剤及び／又はキレート剤は単独で又は任意の組み合わせで使用してよく；それらを組み合わせて使用することにより補完的効果が得られるかもしれない。

【0081】

抗酸化剤のサブグループは酸素捕そく剤である。医薬組成物における使用に適切なそのような酸素捕そく剤は、本技術分野において周知である。例えば、特にアスコルビン酸（Ｅ３００）及び／又はそのエステルである。好ましい例はパルミチン酸アスコルビル（ＡＰ）である。酸素捕そく剤が存在する場合には、組成物中に（医薬組成物の総重量に対して）約２ｗｗ％未満（特に約０．１－１ｗｗ％、とりわけ約０．５～１ｗｗ％、殊に約０．１ｗｗ％、約０．５ｗｗ％又は約１ｗｗ％）の量で含有される。

【0082】

抗酸化剤の別のサブグループは（ラジカル）連鎖停止剤である。このような連鎖停止剤はラジカル連鎖反応を停止させることができ、医薬組成物における使用に適切なものは本技術分野において周知である。好ましくは、本発明の賦形剤混合物と等方性混合物を形成するもの（通常：本発明の賦形剤混合物に可溶である）である。例えば、没食子酸プロピル（ＰＧ、Ｅ３１０）、３級ブチルヒドロキノリン（ＴＢＨＱ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（ＢＨＴ、Ｅ３２１）等のブチルヒドロキシトルエン；及び２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシアニソールと３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシアニソールの異性体混合物（ＢＨＡ、Ｅ３２０）等のブチルヒドロキシアニソールである。好ましくは、没食子酸プロピル（ＰＧ、Ｅ３１０）である。他の好ましい例は、アルファ－トコフェロール（Ｅ３０６）等のビタミンＥファミリー／トコフェロールの化合物である。場合によっては、ビタミンＥベースの賦形剤（例えばビタミンＥ ＴＰＧＳ）は十分な量の遊離ビタミンＥを有しているかもしれず、追加の抗酸化剤／酸素捕そく剤を必要としない。ビタミンＥファミリーのそのような連鎖停止剤の好ましい例は酢酸ＤＬ－アルファ－トコフェロール（ＤＬ－ａｌｐｈａ－Ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）（酢酸ビタミンＥ）である。好ましい酸素捕そく剤は、本発明の賦形剤混合物と等方性混合物を形成するもの（通常：本発明の賦形剤混合物に可溶である）である。そのよ
うな連鎖停止剤は組み合わせて使用してもよい。連鎖停止剤が存在する場合には、組成物中に（医薬組成物の総重量に対して）約０．３ｗｗ％未満（特に約０．０１～０．２ｗｗ％、とりわけ約０．０５～０．１ｗｗ％、殊に（例えば、ＰＧ、ＢＨＴ又はＢＨＡについては）約０．１ｗｗ％又は（例えば、酢酸ＤＬ－アルファ－トコフェロール、ＢＨＴ又はＢＨＡについては）約０．０５ｗｗ％）の量で含有される。

【0083】

医薬組成物における使用に適切なキレート剤は本技術分野において周知である。好ましい例は、ヒスチジン及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又は例えばＥＤＴＡ二ナトリウム塩等のその塩である。そのようなキレート剤は組み合わせて使用してもよい。キレート剤が存在する場合には、組成物中に（医薬組成物の総重量に対して）、約０．１ｗｗ％未満の総量、特に約０．０１ｗｗ％未満の総量で含有される。キレート剤は存在しないことが好ましい。

【0084】

そのような従来成分又は添加剤のさらなる例はポリマーである。ポリマーは、本発明の医薬組成物において、例えば高分子結晶化抑制剤（ＰＣＩ）として、過飽和状態を安定化し、薬剤沈殿プロセスを妨げるために使用してよい。ＰＣＩは核表面に吸着し、結晶核／格子の形成を阻害する［例えば：Ｓｉｍｏｎｅｌｌｉ、Ｍｅｈｔａ、Ｈｉｇｕｃｈｉ；「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆａｔｈｉａｚｏｌｅ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ．」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、５９、６３３－６３８（１９７０）。Ｕｍｅｓｈ Ｓ．Ｋｅｓｔｕｒ、Ｌｙｎｎｅ
Ｓ．Ｔａｙｌｏｒ；「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｃｒｙｓｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｒａｔｅｓ ｆｒｏｍ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ」；ＣｒｙｓｔＥｎｇＣｏｍｍ、２０１０、１２、２３９０－２３９７を参照されたい。］。特にＰＣＩ等のポリマーが存在する場合には、その総量は（医薬組成物の総重量に対して）約１５ｗｗ％未満、特に約４～７ｗｗ％である。一般に使用される高分子結晶化抑制剤（ＰＣＩ）の例は、種々の分子量及び種々の置換を有するセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、又は、特に種々の分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）誘導体である。本発明の組成物においてポリマーを使用しないことが好ましい。

【0085】

そのような従来成分又は添加剤のさらなる例は酸である。酸は、有効成分分子の塩基性窒素を（部分的に）プロトン化するために使用してよく、従って、組成物中の有効成分の化学的安定性を増強するかもしれない。そのような酸の例は、クエン酸、プロピオン酸及び乳酸である。酸が存在する場合には、酸の総重量は、（賦形剤混合物の総重量に対して）約５ｗｗ％未満、特に約０～２ｗｗ％である。酸は存在しないことが好ましい。

【0086】

薬学的に許容される賦形剤のそれぞれの絶対量及び他の薬学的に許容される賦形剤に対する相対量は、カプセル剤の所望の特性に依存し、ルーティンの実験により選択することができる。

【0087】

「親水性補助溶媒」という用語は、賦形剤混合物中で使用してよい１又は２種以上の親水性補助溶媒を意味し、例えば、水、又は、好ましくは親水性有機溶媒（特に、クエン酸トリエチル（例えばＣｉｔｒｏｆｏｌ（登録商標）ＡＩ）、エタノール若しくはジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えばＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ）；又は、加えて、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリセリルトリアセタート（トリアセチン）、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）若しくは１，２－プロパンジオール（プロピレングリコール）等
）。加えて、本発明の組成物は、親水性補助溶媒として、［例えば、ＰＥＧ３００又はＰＥＧ４００等の］液体又は半固体ポリエチレングリコールを有してよく、これらは、単独で又は１若しくは２種以上の先に定義した他の親水性補助溶媒と組み合わせて使用される。好ましい親水性補助溶媒は、クエン酸トリエチル（例えばＣｉｔｒｏｆｏｌ（登録商標）ＡＩ）、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えばＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ）又はこれらの任意の混合物である。最も好ましくはクエン酸トリエチルである。

【0088】

組成物に添加される親水性補助溶媒の総量は約０～２５ｗｗ％である。特に、親水性補助溶媒を加える場合には、約１０～２５ｗｗ％（特に約２０ｗｗ％）の親水性補助溶媒を加え；当該親水性補助溶媒は先に定義した有機溶媒、特にクエン酸トリエチルである。

【0089】

存在する場合には、賦形剤混合物に添加される水及び／又はエタノールの総量は、賦形剤混合物の界面活性剤部分に含まれるかもしれない残余の水及び／又はエタノールと累積される特定の場合には、約２０ｗｗ％未満である。いかなる疑義をも避けるために、例えば、親水性補助溶媒、水及び／又はエタノールが賦形剤混合物中に約２０ｗｗ％の量で存在する特定の場合には、賦形剤混合物の界面活性剤はさらなる残余の水及び／又はエタノールを有することができないであろう。

【0090】

医薬組成物の総重量パーセント（ｗｗ％）は１００である。

【0091】

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す（当然のことながら、０％未満の値又は１００％を超える値は適用されない。）。約の語がある範囲の前に置かれる場合には、上記の「約」の定義が、上記範囲の両方の値に適用されるものとする。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、温度Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃の間を表し；好ましくは、温度が少なくとも３０℃である場合には、Ｙ－５℃からＹ＋５℃の間を表し；又は、温度が３０℃未満である場合には、Ｙ－２℃からＹ＋２℃の間を表す。そのような温度が融点に関する場合には、「約」という用語は、好ましくは、Ｙ－３℃からＹ＋３℃の間を表す。室温は約２５℃の温度を意味する。本出願において、ｎ当量（ｎは数である。）の用語が使用される場合、本出願の範囲内において、ｎは約ｎを意味し、好ましくはｎは正確な数ｎを意味するものとする。

【0092】

数値範囲を記述するために「間」又は「から（～）」の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。例えば：温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（～）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（～）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

【0093】

「から本質的になる」という用語は、本発明に関しては、特に、それぞれの組成物が、各態様に明示的に記載される量のそれぞれの組成物の少なくとも９０重量パーセント、特に少なくとも９５重量パーセント、とりわけ少なくとも９９重量パーセントの量で、そして好ましくは１００重量パーセントの量で（すなわち、「からなる」の意味で）存在することを意味するものとする。「含有する」という用語は、好ましくは、「から本質的になる」という用語の意味で理解されるものとする。

【0094】

「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては、特に、それぞれの組成物／化合物等の少なくとも９０重量パーセント
、特に、少なくとも９５重量パーセント、そしてとりわけ少なくとも９９重量パーセントの量が、それぞれ、純粋な組成物／化合物等であることを意味するものとする。

【0095】

例えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、Ｓ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）の点からこれを行うことである。この定義に従えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線回折ダイアグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものとする。

【0096】

結晶形が、それぞれ図１に表される粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、という記載の文脈において、「本質的に」という用語は、当該図に表されるダイアグラムの少なくとも主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおける最も強いピークと比べ、１０％を超える、特に２０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。

【0097】

ｗｗ％という表現は、考慮している組成物の総重量に対する重量パーセントを意味する。（例えば、有効成分を含まない組成物である賦形剤混合物の総重量等の）明示的に別段の記載がない限り、考慮される総重量は、有効成分を含む組成物である医薬組成物の総重量である。比に関する（ｗｔ／ｗｔ）という表現は、各成分の重量比を意味する。ある組成物の「ｗｗ％」で表現される総量は１００であるものする。

【0098】

比に関する（ｗｔ／ｗｔ）という表現は、各成分の重量比を意味する。

【0099】

ある値が％値で記載されており、さらなる説明が無い場合、そのような値はｗｗ％を意味し、又は、純度に関する場合には、ＨＰＬＣで測定した面積％を意味する。

【0100】

同様に、ｖ／ｖという表現は、考慮している２つの成分の体積比を意味する。「ｖｏｌ」という表現は、（例えば反応物のｋｇで表した）重量当たりの（例えば溶媒のＬで表した）体積を意味する。例えば、７ｖｏｌは、（例えば反応物の）ｋｇ当たりの７リットル（の溶媒）を意味する。

【0101】

「固液分離」という用語は、当業者に周知のルーティンの固液分離技術を意味する（例えば、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第７版、Ｐｅｒｒｙ、Ｒ．Ｈ．；Ｇｒｅｅｎ、Ｄ．Ｗ．ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ １９９７を参照されたい。）。特に、この用語は、ろ過、遠心分離及び重力沈降；特にろ過等の技術を含む。

【0102】

本発明のさらなる態様を以下に記述する：
５） 別の態様は、
－ 前記親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステルから選択される疎水性界面活性剤から独立に選択され；かつ
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質及びポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルから独立に選択されるか；又は、
－ 前記親油性賦形剤が、中鎖トリグリセリド油及び１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステルから選択される油脂様賦形剤から独立に選択され；かつ
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質から独立に選択される；
態様１）～４）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0103】

６） 別の態様は、
－ 前記親油性賦形剤が、１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステルから選択される疎水性界面活性剤から独立に選択され；かつ
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質から独立に選択されるか；又は、
－ 前記親油性賦形剤が、中鎖トリグリセリド油から選択される油脂様賦形剤から独立に選択され；かつ
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質から独立に選択され；
－ 前記親油性賦形剤が、１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステルから選択される疎水性界面活性剤から独立に選択され；かつ
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステルから独立に選択されるか；又は、
－ 前記親油性賦形剤が、１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステルから選択される油脂様賦形剤から独立に選択され；かつ
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化長鎖脂質から独立に選択される；
態様１）～４）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0104】

７） 別の態様は、
－ 前記親油性賦形剤が、１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である疎水性界面活性剤であり；かつ
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油（特にＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）であるか；又は、
－ 前記親油性賦形剤が、１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である疎水性界面活性剤であり；かつ
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油（特にＰＥＧ－３５ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）であるか；又は、
－ 前記親油性賦形剤が、１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である疎水性界面活性剤であり；かつ
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステル（特にカプリル及び／又はカプリン酸のＰＥＧ－８グリセリンモノ及びジエステル、とりわけＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）ＡＬＦ）であるか；又は、
－ 前記親油性賦形剤が、グリセリン中鎖トリ脂肪酸エステル（特にトリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、とりわけＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）である油脂様であり；かつ
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油（特にＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）であるか；
－ 前記親油性賦形剤が、グリセリン中鎖トリ脂肪酸エステル（特にトリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、とりわけＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）である油脂様であり；かつ
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油（特にＰＥＧ－３５ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）であるか；又は、
－ 前記親油性賦形剤が、１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステル（特にジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、とりわけＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ）である油脂様であり；かつ
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油（特にＰＥＧ－３５ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）である；
態様４）に従う医薬組成物に関する。

【0105】

８） 別の態様は、前記親油性賦形剤が、１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である疎水性界面活性剤であり；かつ
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油（特にＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）である；
態様４）に従う医薬組成物に関する。

【0106】

９） 本発明の第３の側面は、態様１）～８）のいずれか１つに従う医薬組成物であって：
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で約０．０５～５ｗｗ％（特に総量で約０．０７５～４．５ｗｗ％、とりわけ約０．０７５～３ｗｗ％、殊に約０．０７５ｗｗ％、０．１５ｗｗ％、０．７５ｗｗ％、１．５ｗｗ％又は３ｗｗ％）の「化合物」であって；「化合物」が、好ましくは遊離塩基形態であるか；又は薬学的に許容される塩形態である、「化合物」；及び
－ ［医薬組成物の総重量に対して］総量で少なくとも約８０ｗｗ％（特に、少なくとも約９０ｗｗ％）の態様１）～８）のいずれか１つに定義する賦形剤混合物；
を含有し；
上記医薬組成物の総ｗｗ％が１００である；
医薬組成物に関する。

【0107】

疑義を避けるために、態様９）（必要な変更を加えて以下の態様１０）～３６）に適用される。）の医薬組成物に対して記載される有効成分のｗｗ％は、特に、カプセル剤（例えば、サイズ５～１６、特にサイズ８．５、１０又は１２のゼラチンカプセル剤）当たり、０．５ｍｇ～３０ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ～２０ｍｇの薬物含量（ｄｒｕｇ ｌｏａｄ）の遊離塩基形態の「化合物」（例えば、「化合物」は無水結晶又は非晶質形で使用することができる。）に相当する（特に、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇ）。「化合物」が塩の形態で又は溶媒和物若しくは共結晶の形態で使用される場合には、有効成分のｗｗ％は、実際に使用される各形態中の有効成分、すなわち、塩、水和物結晶形、共結晶形、を指すものとする。従って、ある薬物含量（０．５ｍｇ、１ｍｇ等）に到達するために必要な各ｗｗ％は、有効成分が使用される形態に応じて変化するであろう。好ましくは、（無水）遊離塩基形態の「化合物」が使用される。

【0108】

さらに、本明細書に定義される医薬組成物は、明示的に別段の記載がない限り、従来成分又は添加剤をさらに含有してよいものとする（適量、すなわち、医薬組成物の総ｗｗ％を１００とするために、賦形剤混合物の量は、医薬組成物中に存在する前記従来成分又は添加剤の量に対して調節する必要があるかもしれない。）。好ましくは、そのような追加の従来成分又は添加剤の総量は、０ｗｗ％～総最大量で約５ｗｗ％（特に、０ｗｗ％～合計約２ｗｗ％）、又は、ＰＣＩ等のポリマーが存在する場合には、０ｗｗ％～総最大量で約２０ｗｗ％である。

【0109】

従って、態様９）［及び、同様に下記の１０）～３６）］の医薬組成物が、（医薬組成物の総重量に対して）総量で約０．０５～５ｗｗ％（特に、総量で約０．０７５～４．５
ｗｗ％、とりわけ約０．０７５～３ｗｗ％、殊に約０．０７５ｗｗ％、０．１５ｗｗ％、０．７５ｗｗ％、１．５ｗｗ％又は３ｗｗ％）の「化合物」を含有する場合には、好ましくは、前記賦形剤混合物の総量と、前記追加の従来成分又は添加剤が存在する場合にはその総量（ｗｗ％）の合計（ｗｗ％）が、１００ｗｗ％から「化合物」の各ｗｗ％を引いた値であり［特に、約９５～９９．９５ｗｗ％（とりわけ約９４．５～９９．９２５ｗｗ％、特に約９７～９９．９２５ｗｗ％、殊に約９９．９２５ｗｗ％、９９．８５ｗｗ％、９９．２５ｗｗ％、９８．５ｗｗ％又は９７ｗｗ％）；医薬組成物の総ｗｗ％は１００である。］。

【0110】

例として、本発明の医薬組成物は、総量で約０．７５ｗｗ％の「化合物」、総量で約１ｗｗ％の酸素捕そく剤及び総量で約０．０５ｗｗ％の連鎖停止剤を含有する（さらなる追加の従来成分又は添加剤は存在せず、従って、前記追加の従来成分又は添加剤の総量は約１．０５ｗｗ％である。）。結果として、態様９）に従う前記賦形剤混合物の総量は約（１００－０．７５）－１．０５））ｗｗ％＝９８．２ｗｗ％となる。

【0111】

１０） 別の態様は：
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で約０．０５～５ｗｗ％（特に総量で約０．０７５～４．５ｗｗ％、とりわけ約０．０７５～３ｗｗ％、殊に約０．０７５ｗｗ％、０．１５ｗｗ％、０．７５ｗｗ％、１．５ｗｗ％又は３ｗｗ％）の「化合物」であって；「化合物」が、好ましくは遊離塩基形態であるか；又は薬学的に許容される塩形態である、「化合物」；及び
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で少なくとも約８０ｗｗ％（特に、少なくとも約９０ｗｗ％）の賦形剤混合物であって；当該賦形剤混合物が：
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約３０～８０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油（特にＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）である、親水性界面活性剤；及び
合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒；
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約３０～８０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油（特にＰＥＧ－３５ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）である、親水性界面活性剤；及び
合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒；
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約３０～８０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステル（特にカプリル及び／又はカプリン酸のＰＥＧ－８グリセリンモノ及びジエステル、とりわけＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）ＡＬＦ）である、親水性界面活性剤；及び
合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒；
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤がグリセリン中鎖トリ脂肪酸エステル（特にトリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、とりわけＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）である、親油性賦形剤；
合計で約３０～８０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油（特にＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油、とり
わけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）である、親水性界面活性剤；及び
合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒；
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤がグリセリン中鎖トリ脂肪酸エステル（特にトリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、とりわけＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）である、親油性賦形剤；
合計で約３０～８０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油（特にＰＥＧ－３５ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）である、親水性界面活性剤；及び
合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒；又は、
－－ 合計で約２０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステル（特にジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、とりわけＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ）である、親油性賦形剤；
合計で約３０～８０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油（特にＰＥＧ－３５ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）である、親水性界面活性剤；及び
合計で約０～２５ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒；
を含有する、賦形剤混合物；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％が１００であり；
上記医薬組成物の総ｗｗ％が１００である；
態様１）に従う医薬組成物に関する。

【0112】

１１） 別の態様は：
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で約０．０７５～４．５ｗｗ％（特に、総量で約０．０７５～３ｗｗ％、とりわけ約０．０７５ｗｗ％、０．１５ｗｗ％、０．７５ｗｗ％、１．５ｗｗ％又は３ｗｗ％）の「化合物」であって；「化合物」が、好ましくは遊離塩基形態であるか；又は薬学的に許容される塩形態である、「化合物」；及び
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で少なくとも約８０ｗｗ％（特に、少なくとも約９０ｗｗ％）の賦形剤混合物であって；当該賦形剤混合物が：
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油（特にＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって；特に、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒；
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油（特にＰＥＧ－３５ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって；特に、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒；
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステル（特にカプリル及び／又はカプリン酸のＰＥＧ－８グリセリンモノ及びジエステル、とりわけＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）ＡＬＦ）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって；特に、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒；
－－ 合計で約３０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤がグリセリン中鎖トリ脂肪酸エステル（特にトリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、とりわけＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油（特にＰＥＧ－３５ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって；特に、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒；又は、
－－ 合計で約３５～４５ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステル（特にジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、とりわけＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～６０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油（特にＰＥＧ－３５ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって；特に、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒；
を含有する、賦形剤混合物；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％が１００であり；
上記医薬組成物の総ｗｗ％が１００である；
態様１）に従う医薬組成物に関する。

【0113】

１２） 別の態様は：
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で約０．０７５～４．５ｗｗ％（特に、総量で約０．０７５～３ｗｗ％、とりわけ約０．０７５ｗｗ％、０．１５ｗｗ％、０．７５ｗｗ％、１．５ｗｗ％又は３ｗｗ％）の「化合物」であって；「化合物」が、好ましくは遊離塩基形態であるか；又は薬学的に許容される塩形態である、「化合物」；及び
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で少なくとも約８０ｗｗ％（特に、少なくとも約９０ｗｗ％）の賦形剤混合物であって；当該賦形剤混合物が：
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油（特にＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒（特に、１０～２０ｗｗ％のクエン酸トリエチル又はエタノール）；
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、
とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステル（特にカプリル及び／又はカプリン酸のＰＥＧ－８グリセリンモノ及びジエステル、とりわけＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）ＡＬＦ）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒（特に、１０～２０ｗｗ％のクエン酸トリエチル又はエタノール）；
－－ 合計で約３０～５０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤がグリセリン中鎖トリ脂肪酸エステル（特にトリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、とりわけＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油（特にＰＥＧ－３５ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒（特に、親水性補助溶媒を有さないか又は１０～２０ｗｗ％のジエチレングリコールモノエチルエーテル）；又は、
－－ 合計で約３５～４５ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖ジ脂肪酸エステル（特にジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、とりわけＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～６０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化ヒマシ油（特にＰＥＧ－３５ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒（特に、親水性補助溶媒を有さないか又は１０～２０ｗｗ％のエタノール若しくはジエチレングリコールモノエチルエーテル）；
を含有する、賦形剤混合物；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％が１００であり；
上記医薬組成物の総ｗｗ％が１００である；
態様１）に従う医薬組成物に関する。

【0114】

１３） 別の態様は：
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で約０．０７５～４．５ｗｗ％（特に、総量で約０．０７５～３ｗｗ％、特に約０．０７５ｗｗ％、０．１５ｗｗ％、０．７５ｗｗ％、１．５ｗｗ％又は３ｗｗ％）の「化合物」であって；「化合物」が、好ましくは遊離塩基形態であるか；又は薬学的に許容される塩形態である、「化合物」；及び
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で少なくとも約８０ｗｗ％（特に、少なくとも約９０ｗｗ％）の賦形剤混合物であって；当該賦形剤混合物が：
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油（特にＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種
の親水性補助溶媒であって、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒（特に、１０～２０ｗｗ％のクエン酸トリエチル又はエタノール）；又は、
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステル（特にカプリル及び／又はカプリン酸のＰＥＧ－８グリセリンモノ及びジエステル、とりわけＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）ＡＬＦ）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒（特に、１０～２０ｗｗ％のクエン酸トリエチル又はエタノール）；
を含有する、賦形剤混合物；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％が１００であり；
上記医薬組成物の総ｗｗ％が１００である；
態様１）に従う医薬組成物に関する。

【0115】

１４） 別の態様は：
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で約０．０７５～４．５ｗｗ％（特に、総量で約０．０７５～３ｗｗ％、とりわけ約０．０７５ｗｗ％、０．１５ｗｗ％、０．７５ｗｗ％、１．５ｗｗ％又は３ｗｗ％）の「化合物」であって；「化合物」が、好ましくは遊離塩基形態であるか；又は薬学的に許容される塩形態である、「化合物」；及び
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で少なくとも約８０ｗｗ％（特に、少なくとも約９０ｗｗ％）の賦形剤混合物であって；当該賦形剤混合物が：
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油（特にＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒（特に、１０～２０ｗｗ％のクエン酸トリエチル又はエタノール）；
を含有する、賦形剤混合物；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％が１００であり；
上記医薬組成物の総ｗｗ％が１００である；
態様１）に従う医薬組成物に関する。

【0116】

１５） 別の態様は、前記賦形剤混合物が親水性補助溶媒を含有しないか、又は、前記賦形剤混合物が、１又は２種の親水性補助溶媒であって、当該親水性補助溶媒がクエン酸トリエチル、エタノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリセリルトリアセタート（トリアセチン）、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、１，２－プロパンジオール（プロピレングリコール）及び液体又は半固体ポリエチレングリコールから独立に選択される、親水性補助溶媒を含有する；態様１）～１１）のいずれか１
つに従う医薬組成物に関する。

【0117】

１６） 別の態様は、前記賦形剤混合物が親水性補助溶媒を含有しないか、又は、前記賦形剤混合物が、１又は２種の親水性補助溶媒（特に１種の親水性補助溶媒）であって、当該親水性補助溶媒がクエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから独立に選択される、親水性補助溶媒を含有する；態様１）～１１）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0118】

１７） 別の態様は、前記賦形剤混合物が親水性補助溶媒を含有しない、態様１）～１４）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0119】

１８） 別の態様は、前記賦形剤混合物が、クエン酸トリエチル、エタノール又はジエチレングリコールモノエチルエーテル；特にクエン酸トリエチルである、１種の親水性補助溶媒を含有する、態様１）～１４）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0120】

１９） 別の態様は：
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で約０．０７５～４．５ｗｗ％（特に、総量で約０．０７５～３ｗｗ％、とりわけ約０．０７５ｗｗ％、０．１５ｗｗ％、０．７５ｗｗ％、１．５ｗｗ％又は３ｗｗ％）の「化合物」であって；「化合物」が、好ましくは遊離塩基形態であるか；又は薬学的に許容される塩形態である、「化合物」；及び
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で少なくとも約８０ｗｗ％（特に、少なくとも約９０ｗｗ％）の賦形剤混合物であって；当該賦形剤混合物が：
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油（特にＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒（特に１０～２０ｗｗ％のクエン酸トリエチル又はエタノール）；又は、
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化グリセリン中鎖モノ／ジ脂肪酸エステル（特にカプリル及び／又はカプリン酸のＰＥＧ－８グリセリンモノ及びジエステル、とりわけＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）ＡＬＦ）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒（特に、１０～２０ｗｗ％のクエン酸トリエチル又はエタノール）；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％が１００である、賦形剤混合物；及び
－ 任意で、１又は２種以上の追加の従来成分又は添加剤であって、１又は２種以上の抗酸化剤、１又は２種以上の高分子結晶化抑制剤、１又は２種以上の酸及び／又は１又は２種以上のキレート剤（特に、１又は２種の抗酸化剤、１種の高分子結晶化抑制剤及び／又は１種のキレート剤、とりわけ、１種の酸素捕そく剤及び／又は１種の連鎖停止剤である１又は２種の抗酸化剤）から選択される、追加の従来成分又は添加剤；
から本質的になり；
上記医薬組成物の総ｗｗ％が１００である；
態様１）に従う医薬組成物に関する。

【0121】

［この態様において、好ましくは、（前記賦形剤混合物の総量（ｗｗ％）と、存在する場合には、前記従来成分又は添加剤の総量（ｗｗ％））の合計は、（１００ｗｗ％から「化合物」の各ｗｗ％を引いた値）に等しく；従って、前記賦形剤混合物の総量と前記１又は２種の抗酸化剤の総量の合計は、特に約９５．５～９９．９２５ｗｗ％；とりわけ約９７～９９．９２５ｗｗ％、殊に約９９．９２５ｗｗ％、９９．８５ｗｗ％、９９．２５ｗｗ％、９８．５ｗｗ％又は９７ｗｗ％である。］。

【0122】

２０） 別の態様は：
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で約０．０７５～４．５ｗｗ％（特に、総量で約０．０７５～３ｗｗ％、とりわけ約０．０７５ｗｗ％、０．１５ｗｗ％、０．７５ｗｗ％、１．５ｗｗ％又は３ｗｗ％）の「化合物」であって；「化合物」が、好ましくは遊離塩基形態であるか；又は薬学的に許容される塩形態である、「化合物」；及び
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で少なくとも約８０ｗｗ％（特に、少なくとも約９０ｗｗ％）の賦形剤混合物であって；当該賦形剤混合物が：
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油（特にＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒（特に、１０～２０ｗｗ％のクエン酸トリエチル又はエタノール）；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％が１００である、賦形剤混合物；及び
－ 任意で、１又は２種以上の追加の従来成分又は添加剤であって、１又は２種以上の抗酸化剤、１又は２種以上の高分子結晶化抑制剤、１又は２種以上の酸及び／又は１又は２種以上のキレート剤（特に、１又は２種以上の抗酸化剤、１種の高分子結晶化抑制剤及び／又は１種のキレート剤、とりわけ、１種の酸素捕そく剤及び／又は１種の連鎖停止剤である１又は２種の抗酸化剤）から選択される、追加の従来成分又は添加剤；
から本質的になり；
上記医薬組成物の総ｗｗ％が１００である；
態様１）に従う医薬組成物に関する。

【0123】

［この態様において、好ましくは、（前記賦形剤混合物の総量（ｗｗ％）と、存在する場合には、前記従来成分又は添加剤の総量（ｗｗ％））の合計は、（１００ｗｗ％から「化合物」の各ｗｗ％を引いた値）に等しく；従って、前記賦形剤混合物の総量と前記１又は２種の抗酸化剤の総量の合計は、特に約９５．５～９９．９２５ｗｗ％；とりわけ約９７～９９．９２５ｗｗ％、殊に約９９．９２５ｗｗ％、９９．８５ｗｗ％、９９．２５ｗｗ％、９８．５ｗｗ％又は９７ｗｗ％である。］。

【0124】

２１） 別の態様は：
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で約０．０７５～４．５ｗｗ％（特に、総量で約０．０７５～３ｗｗ％、とりわけ約０．０７５ｗｗ％、０．１５ｗｗ％、０．７５ｗｗ％、１．５ｗｗ％又は３ｗｗ％）の「化合物」であって；「化合物」が、好ましくは遊離
塩基形態であるか；又は薬学的に許容される塩形態である、「化合物」；及び
－ （医薬組成物の総重量に対して）総量で少なくとも約９０ｗｗ％の賦形剤混合物であって；当該賦形剤混合物が：
－－ 合計で約２０～４０ｗｗ％の親油性賦形剤であって、当該親油性賦形剤が１，２－プロパンジオール中鎖モノ脂肪酸エステル（特にモノカプリル酸プロピレングリコール、とりわけＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０）である、親油性賦形剤；
合計で約４０～７０ｗｗ％の親水性界面活性剤であって、当該親水性界面活性剤がポリエチレングリコール誘導体化水素添加ヒマシ油（特にＰＥＧ－４０水素添加ヒマシ油、とりわけＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）である、親水性界面活性剤；及び
親水性補助溶媒を有さないか；又は、好ましくは合計で約１０～２０ｗｗ％の１又は２種の親水性補助溶媒であって、クエン酸トリエチル、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される、親水性補助溶媒（特に、１０～２０ｗｗ％のクエン酸トリエチル又はエタノール）；
を含有し；
前記賦形剤混合物の総ｗｗ％が１００である、賦形剤混合物；及び
－ 任意で、１又は２種の従来成分又は添加剤であって、
－－ （医薬組成物の総重量に対して）約２ｗｗ％未満（特に約０．１－１ｗｗ％、とりわけ約０．５～１ｗｗ％、殊に約１ｗｗ％）の量の１種の酸素捕そく剤；及び／又は
－－ （医薬組成物の総重量に対して）約０．３ｗｗ％未満（特に約０．０５－０．２ｗｗ％、とりわけ約０．０５～０．１ｗｗ％、殊に約０．０５ｗｗ％又は０．１ｗｗ％）の量の１種の連鎖停止剤；
から選択される１又は２種の抗酸化剤から選択される、従来成分又は添加剤；
から本質的になり；
上記医薬組成物の総ｗｗ％が１００である；
態様１）に従う医薬組成物に関する。

【0125】

［この態様において、好ましくは、（前記賦形剤混合物の総量（ｗｗ％）と、存在する場合には、前記従来成分又は添加剤の総量（ｗｗ％））の合計は、（１００ｗｗ％から「化合物」の各ｗｗ％を引いた値）に等しく；従って、前記賦形剤混合物の総量と前記１又は２種の抗酸化剤の総量の合計は、特に約９５．５～９９．９２５ｗｗ％；とりわけ約９７～９９．９２５ｗｗ％、殊に約９９．９２５ｗｗ％、９９．８５ｗｗ％、９９．２５ｗｗ％、９８．５ｗｗ％又は９７ｗｗ％である。］。

【0126】

２２） 別の態様において、本発明は、前記医薬組成物が、
－ 「化合物」、
－ （態様１）～２１）のいずれか１つに従う）前記賦形剤混合物、及び
－ 任意で、（態様１）～２１）のいずれか１つに従う、又は、以下の態様２３）～２８）のいずれか１つに従う）１又は２種以上の従来成分又は添加剤；
からなり；
－－ 「化合物」の総量が約０．０７～０．０８ｗｗ％であるか；又は、
－－ 「化合物」の総量が約０．１４～０．１６ｗｗ％であるか；又は、
－－ 「化合物」の総量が約０．７～０．８ｗｗ％であるか；又は、
－－ 「化合物」の総量が約１．４～１．６ｗｗ％であるか；又は、
－－ 「化合物」の総量が約２．８～３．２ｗｗ％であり；
上記医薬組成物の総ｗｗ％が１００である；
態様１）～２１）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0127】

［この態様において、結果として：
ｉ． 前記賦形剤混合物の総量（ｗｗ％）、及び
ｉｉ． 存在する場合には、前記１又は２種以上の従来成分又は添加剤の総量、
の合計（ｗｗ％）は、１００ｗｗ％から本態様２２）に定義した「化合物」の各ｗｗ％を引いた値であるものとし；従って、前記合計は、それぞれ、約９９．９２～９９．９３ｗｗ％；又は約９９．８４～９９．８６ｗｗ％；又は約９９．２～９９．３ｗｗ％；又は約９８．４～９８．６ｗｗ％；又は約９６．８～９７．２ｗｗ％である］。

【0128】

態様２２）に記載した量は、それぞれ０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇの遊離塩基形態の「化合物」の薬物含量を達成することを意図しており、特に、以下の態様３７）～４２）のいずれか１つに従う結晶性遊離塩基形態の「化合物」が、そのような組成物の製造に使用される。

【0129】

以下に、態様１）～２２）の組成物に関するさらなる態様を記載する。いかなる疑義をも避けるために、当然のことながら、態様１）～２２）に定義する医薬組成物は従来成分又は添加剤をさらに含有してよく、前記従来成分又は添加剤は、明示的に別段の記載がある場合を除き、高分子結晶化抑制剤を含む１又は２種以上のポリマー、１又は２種以上の抗酸化剤、１又は２種以上の酸及び／又は１又は２種以上のキレート剤から選択される（適量、すなわち、態様９）に記載の例と同様に、医薬組成物の総ｗｗ％を１００とするために、上記賦形剤混合物の最大量は、前記ポリマー、酸及び／又は抗酸化剤の量に対して調節する必要があるかもしれない。）。

【0130】

２３） 別の態様は、前記医薬組成物が、追加の従来成分又は添加剤をさらに含有し、前記従来成分又は添加剤が、特に、高分子結晶化抑制剤である１又は２種以上のポリマー、１又は２種以上の抗酸化剤、１又は２種以上の酸及び／又は１又は２種以上のキレート剤から選択される、態様１）～２２）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0131】

副態様において、前記医薬組成物は、「化合物」、明示的に定義された前記賦形剤混合物から本質的になる（すなわち、いかなる従来成分又は添加剤をも含有しない。）。別の副態様において、前記医薬組成物は、好ましくは、「化合物」、明示的に定義された前記賦形剤混合物、及び、加えて、高分子結晶化抑制剤である１又は２種以上のポリマー、１又は２種以上の抗酸化剤、１又は２種以上の酸及び／又は１又は２種以上のキレート剤から選択される従来成分又は添加剤（特に、１又は２種の抗酸化剤及び任意でキレート剤）から本質的になる（すなわち、前記従来成分又は添加剤、特に１又は２種の抗酸化剤及び任意のキレート剤以外には、前記医薬組成物はいかなるさらなる従来成分又は添加剤をも含有しない。）。

【0132】

２４） 別の態様において、本発明は、前記医薬組成物が、
－ キレート剤を含有せず；酸を含有せず；ポリマーを含有せず；及び高分子結晶化抑制剤（ＰＣＩ）を含有せず；かつ
－ 抗酸化剤を含有しないか、又は、１又は２種の抗酸化剤を含有する；
態様１）～２２）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0133】

２５） 別の態様は、前記医薬組成物が、最大で１又は２種の抗酸化剤（特に、１種の酸素捕そく剤及び／又は１種の連鎖停止剤）を含有する、態様１）～２４）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0134】

副態様において、前記医薬組成物は、「化合物」、明示的に定義された前記賦形剤混合物、及び、加えて、１又は２種の抗酸化剤（特に、１種の酸素捕そく剤及び／又は１種の連鎖停止剤）からなり；すなわち、前記抗酸化剤以外には、いかなるさらなる従来成分又は添加剤をも有さない。

【0135】

２６） 別の態様において、本発明は、前記医薬組成物が、
－ １種の酸素捕そく剤；又は、
－ １種の酸素捕そく剤と１種の連鎖停止剤の混合物；
を含有する、態様１）～２５）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0136】

２７） 別の態様において、本発明は、（好ましくはパルミチン酸アスコルビルである）前記酸素捕そく剤が存在する場合には、医薬組成物の総重量に対して、約２ｗｗ％未満（特に約０．１－１ｗｗ％、とりわけ約０．５～１ｗｗ％、殊に約１ｗｗ％）の量で存在する、態様１）～２６）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0137】

２８） 別の態様において、本発明は、（好ましくは、酢酸ＤＬ－アルファ－トコフェロール、没食子酸プロピル、ＢＨＴ又はＢＨＡ、特に、没食子酸プロピル又は酢酸ＤＬ－アルファ－トコフェロールである）連鎖停止剤が存在する場合には、医薬組成物の総重量に対して、約０．３ｗｗ％未満（特に約０．０５－０．２ｗｗ％、とりわけ約０．０５～０．１ｗｗ％、殊に約０．０５ｗｗ％又は０．１ｗｗ％）の量で存在する、態様１）～２７）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0138】

２９） 別の態様において、本発明は、カプセル（特にソフトゼラチンカプセル、とりわけ、サイズ５～１６、殊にサイズ８．５、１０又は１２のソフトゼラチンカプセル）中に充填される、態様１）～２８）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0139】

３０） 別の態様において、本発明は、前記カプセルが（特に、窒素雰囲気又はアルゴン雰囲気等の）不活性ガス雰囲気下で充填される、態様２９）に従う医薬組成物に関する。

【0140】

３１） 別の態様において、本発明は、医薬組成物が、室温から約５０℃の間の温度で（特に、約３０から４０℃の間の温度で、とりわけ約３５℃で）、カプセル中に、特にソフトゼラチンカプセル中に充填される、態様２９）又は３０）に従う医薬組成物に関する。

【0141】

３２） 別の態様において、本発明は、前記医薬組成物が、室温から約６０℃の間の温度で（特に、約３０から５０℃の間の温度で、とりわけ約３５℃で）液体である、態様１）～２８）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0142】

３３） 別の態様において、本発明は、前記医薬組成物がソフトゼラチンカプセル中に充填される場合には、前記医薬組成物が、室温から約４０℃の間の温度で（特に、約３０℃から３８℃の間の温度で、とりわけ約３５℃で）前記ソフトゼラチンカプセル中に充填され；前記医薬組成物が、室温から約４０℃の間の温度で（特に、約３０℃から３８℃の間の温度で、とりわけ約３５℃で）液体である、態様１）～３２）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0143】

３４） 第４の側面において、本発明は、前記「化合物」が、結晶形で、特に本質的に純粋な結晶形で、前記組成物の製造に使用される、態様１）～３３）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0144】

態様３４）に従って使用される前記結晶形は結晶形の「化合物」を含有し、そのような結晶形は、遊離塩基形態の「化合物」の結晶形；遊離塩基形態の「化合物」の結晶形であって、当該結晶形が共結晶である、結晶形、又は、そのような形態のいずれかの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の形態の「化合物」の結晶形であることができるものとする。さらに、前記結晶形は、非配位溶媒及び／又は配位溶媒を含有してよい。配位溶媒は、本明細書において、結晶性溶媒和物についての用語として使用される。同様に、非配位
溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理補足溶媒についての用語として使用される（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。そのような結晶形は、特に無水物（すなわち、実質的な量の配位水を有さない。）；又は、（半水和物、一水和物又は二水和物等の）水和物（すなわち、例えば、（特に、０．５、１又は２ｅｑ．の水等の）約０．５～２当量の配位水，を含有する。）であってよく、また、イソプロパノール、エタノール及び／又は水等のさらなる非配位溶媒、特に水を含有してよい。

【0145】

３５） 別の態様において、本発明は、遊離塩基形態の「化合物」を前記組成物の製造に使用する、態様１）～３４）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0146】

３６） 別の態様において、本発明は、前記遊離塩基形態の「化合物」を、結晶形で、特に本質的に純粋な結晶形で、前記組成物の製造に使用する、態様１）～３４）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0147】

好ましい副態様において、態様３６）に従う、遊離塩基形態の「化合物」のそのような結晶形は無水物である。

【0148】

別の副態様において、態様３６）に従う、遊離塩基形態の「化合物」のそのような結晶形は、約０．５～２ｅｑ．（特に約１ｅｑ．）の配位水を有する水和物である。

【0149】

３７） 第４の側面において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．２°、９．５°及び１４．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、「化合物」の結晶形に関する。

【0150】

３８） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．２°、９．５°、１４．４°、１５．７°及び１８．６°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様３７）に従う「化合物」の結晶形に関する。

【0151】

３９） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．２°、９．５°、１３．９°、１４．４°、１５．３°、１５．７°、１８．６°、２０．０°、２１．５°及び２３．６°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様３７）に従う「化合物」の結晶形に関する。

【0152】

いかなる疑義をも避けるために、上記態様の１つが、「粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける、以下の屈折角２θにおけるピーク」に言及する場合は常に、前記粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射（ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｃｕ Ｋα１ ａｎｄ Ｋα２ ｒａｄｉａｔｉｏｎ）を用いて得られ；そして本明細書で提供される２θ値の精度は＋／－０．１～０．２°の範囲内であることが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載された前記２θ値は、当該値－０．２°から当該値＋０．２°（２θ＋／－０．２°）の間；そして好ましくは当該値－０．１°から当該値＋０．１°（２θ＋／－０．１°）の間と理解されるべきである。

【0153】

４０） 別の態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様３７）～３９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。

【0154】

４１） 別の態様は、例えば、本明細書に記載の方法を用いることにより、示差走査熱
量測定により測定される約１６３℃の融点を有する、態様３７）～４０）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する（「融点」という用語は、ＤＳＣにおいて観察されるピーク温度を意味するものとする。）。

【0155】

４２） 別の態様は、前記形が：
ａ） 非晶物質としての「化合物」を約７ｖｏｌのエタノールと混合する工程；
ｂ） （明澄な溶液を形成させるために）約７８℃のＩＴに加熱する工程；
ｃ） 約０℃のＩＴに冷却し、０℃で少なくとも１ｈ（特に、少なくとも約１０ｈ）撹拌する工程；
ｄ） ろ過し、ケークを２ｖｏｌの冷エタノールで洗浄する工程；及び
ｅ） （特に約１０ｍｂａｒの）減圧下で生成物を（特に約４０℃で）乾燥する工程；
により得ることが可能である、態様３７）～４１）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。

【0156】

４３） 本発明のさらなる側面は、医薬組成物の製造における使用のための態様３７）～４２）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関し、前記医薬組成物は、有効成分としての「化合物」及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体物質を含有する。特に、この態様４３）は、態様１）～３６）のいずれか１つに従う医薬組成物の製造における使用のための、態様３７）～４２）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。

【0157】

いかなる疑義をも避けるために、態様４３）の側面は、態様３７）～４２）のいずれか１つに従う結晶形に関し、そのような結晶形は、医薬組成物の製造に適し／（例えば、医薬製造の純度要件に適合させるために）「化合物」の最終単離工程として使用されるが、（「化合物」の上記元の結晶形は薬学的に許容される担体物質中に溶解し；従って、最終医薬組成物中において、「化合物」は溶解形態等で存在するため）態様４３）に従う最終医薬組成物は前記結晶形を有さない。ある医薬組成物の製造における使用のための「化合物」の結晶形に対する言及は、前記医薬組成物の製造における前記結晶形の使用及び「化合物」の前記結晶形の使用を有する前記医薬組成物の製造方法をも意味するものとする。

【0158】

４４） 従って、本発明のさらなる態様は、有効成分としての「化合物」及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体物質を含有する医薬組成物［特に、態様１）～３６）のいずれか１つに従う医薬組成物］に関し、前記医薬組成物は態様３７）～４２）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形を用いて製造される。

【0159】

態様１）～３６）及び４４）のいずれか１つに定義する医薬組成物の総ｗｗ％は１００である。

【0160】

「医薬組成物」という用語は、「製剤」又は「組成物」という用語と相互に交換可能である。

【0161】

本発明の医薬組成物は、一定の期間の間、「化合物」の初期含有量の少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９５％が、溶解状態において前記期間にわたって維持される場合に、物理的に「安定」であるとされる。さらに、外観を組成物の物理的安定性を決定するための基準として考慮してよい。前記医薬組成物の物理的安定性は、例えば特定の温度及び相対湿度で所定の期間貯蔵した後、従来の方法で、例えば、組成物の概観及び／又はその水分含量の測定により試験してよい。

【0162】

前記医薬組成物の化学的安定性は、従来の方法で、例えば「化合物」及びその分解生成物の測定により試験してよい。「化合物」及びその分解生成物の含有量は従来のＨＰＬＣにより評価してよい。

【0163】

医薬組成物は、一定の期間の間、「化合物」の初期含有量の少なくとも８０％、特に少なくとも９５％、とりわけ少なくとも９８％、好ましくは少なくとも９９％が、分解することなく、前記期間にわたって維持される場合に、化学的に「安定」であるとされる。

【0164】

好ましくは、本発明の前記医薬組成物は、５℃～５０℃の温度及び約７５％又はそれ未満のｒＨで保存した場合に、少なくとも６か月、好ましくは少なくとも１２か月の間、化学的及び物理的に「安定」である。より好ましくは、前記医薬組成物は、１５℃～４５℃の温度及び約７５％又はそれ未満のｒＨで保存した場合に、少なくとも６か月又は好ましくは１２か月の間安定である。最も好ましくは、前記医薬組成物は、２５℃～４０℃の温度及び約７５％又はそれ未満のｒＨ、特に４０℃及び７５％ｒＨで保存した場合に、少なくとも６か月又は好ましくは１２か月の間安定である。

【0165】

より好ましい態様において、前記医薬組成物は、１年、好ましくは２年等の一定の期間にわたって化学的及び物理的に安定である。

【0166】

医薬組成物の化学的及び物理的安定性は、従来の方法、例えば、所定の期間の２５℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）における貯蔵及び／又は４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）における貯蔵の後、例えば「化合物」及びその分解生成物の測定；溶解；崩壊時間（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）；外観並びに／又は顕微鏡検査により；及び、製剤が薬剤可溶性（ｄｒｕｇ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を維持し、分散（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）及び消化に際して沈殿を防ぐ能力を測定することにより、試験してよい。「化合物」及びその分解生成物の含有量は従来のＨＰＬＣにより評価してよい。

【0167】

本発明に従う医薬組成物は従来の方法を用いて製造してよい。ソフトジェル（ｓｏｆｔｇｅｌ）又はハードシェル（ｈａｒｄ ｓｈｅｌｌ）カプセル封入法は本技術分野において周知である。使用される手順は従来技術であり、本技術分野において周知であるか、又は、そのような周知手順に基づくものであり、例えば、ＵＳＰ２３、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ １１５１：１９４２－１９４３（１９９５）；Ｅ．Ｔ．Ｃｏｌｅ、「Ｌｉｑｕｉｄ Ｆｉｌｌｅｄ Ｈａｒｄ Ｇｅｌａｔｉｎ Ｃａｐｓｕｌｅｓ」、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｉｎｔ．、Ｓｅｐｔ．／Ｏｃｔ．１９８９；Ｈ．Ｓｅａｇｅｒ、Ｓｏｆｔ Ｇｅｌａｔｉｎ Ｃａｐｓｕｌｅｓ：ａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｏ Ｍａｎｙ Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ
Ｐｒｏｂｌｅｍｓ、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．９（１９８５）に記述されるものである。

【0168】

カプセルのサイズは様々であってよく、目的とする薬物含量及び必要となる組成物の最終的な量に応じて、サイズ２～１６の任意のサイズを有してよい。好ましくは、例えばオーバル（ｏｖａｌ）カプセル形状のサイズ７．５、８．５、１０及びサイズ１２カプセルである。本発明のカプセルは、着色し及び／又は印を付して、個別の概観を付与し、直ちに認識できるようにしてもよい。

【0169】

本発明に従う医薬組成物は医薬として使用してよい。

【0170】

４５） 従って、本発明の第６の側面は、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害の予防又は治療のための、態様１）～３６）又は４４）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

【0171】

Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与するそのような疾患及び障害は、特に：
－ 血管性疾患又は障害、
－ 血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、
－ 免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、
－ 神経変性疾患又は障害、
－ 補体関連炎症性疾患又は障害、
－ 水疱性疾患又は障害、
－ 虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、
－ 炎症性腸疾患又は障害、
－ 自己免疫疾患又は障害、又は、上記に加えて、
－ 癌、
である。

【0172】

上記の疾患及び障害に加えて、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与するさらなる疾患及び障害は：
－ 特に、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中、重度の火傷に関連する炎症、骨関節炎、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（特に気管支喘息）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、糖尿病性網膜症、視神経脊髄炎並びにヘイマン腎炎／膜性糸球体腎炎、ベルジェ病（Ｂｅｒｇｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩｇＡ腎症）及びデンスデポジット病（ｄｅｎｓｅ ｄｅｐｏｓｉｔ ｄｉｓｅａｓｅ）を含むＣ３腎症等の他の形態の糸球体腎炎を含む糸球体腎炎等の、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連するさらなる炎症性疾患又は障害；
並びに
－ 凝固及び線溶系の活性化に関連する血液疾患、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング及び早産、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、アレルギー性輸血反応、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶、寒冷凝集疾患並びに緑内障；
である。

【0173】

本化合物は、加えて、
－ 人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び炎症の有害な結果の予防又は治療；
－ 白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）の予防又は治療；
－ 中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、（蛇毒によるショック等の）中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）の予防又は治療（特に、組織損傷、とりわけ肺組織損傷の発症の予防又は治療）；
－ インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の予防又は治療；
－ 心筋梗塞又は血栓症のリスクの予防／低減；浮腫又は毛細血管透過性増大の予防又は治療；
－ 心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防／低減；
に有用である可能性がある。

【0174】

血管性疾患又は障害は、特に、血管炎、ＡＮＣＡ関連血管炎及びＡＮＣＡ関連血管炎に関連する糸球体腎炎（ＧＮ、特に急速進行性ＧＮ）、白血球破砕性血管炎、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ、又はＷｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症とも呼ばれる）、顕微鏡的多発血管炎、Ｃｈｕｒｇ－Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、Ｈｅｎｏｃｈ－Ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎ紫斑症、結節
性多発動脈炎、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病及び高安動脈炎（ＴＡＫ）を含む。

【0175】

血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害は、特に血栓性微小血管症及び鎌状赤血球症を含む。

【0176】

免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害は、特に、クリオグロブリン血症、シェーグレン症候群（及び関連する免疫学的プロファイル）、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群（抗糸球体基底膜抗体病）及びＧｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群に関連する糸球体腎炎（ＧＮ、特に急速進行性ＧＮ）又は肺出血並びに過敏症を含む。

【0177】

神経変性疾患及び障害は、特に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ギラン・バレー症候群、ニューロパチー並びに心肺バイパス手術及び関連術式に関連する認知機能低下を含む。

【0178】

補体関連炎症性疾患又は障害は、特に、冠動脈血栓症、血管閉塞、手術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、不整脈源性心筋症、気管支収縮、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、非典型溶血性尿毒症症候群を含む補体介在血栓性微小血管症及びゴーシェ病を含む。

【0179】

水疱性疾患又は障害は、特に、水疱性類天疱瘡、ｂｕｌｌｏｕｓ ａｃｑｕｉｓｉｔａ、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、表皮下水疱及び化膿性汗腺炎を含む。

【0180】

虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害は、特に、虚血再灌流障害（心筋虚血再灌流傷害及び臓器移植を含む移植に起因する虚血／再灌流傷害を含む。）、虚血性大腸炎及び心虚血を含む。

【0181】

炎症性腸疾患又は障害は、特に、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む。

【0182】

自己免疫疾患又は障害は、特に、関節リウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及びエリテマトーデスに関連する糸球体腎炎（ＧＮ、特に急速進行性ＧＮ）（ループス腎炎）、中枢神経系（ＣＮＳ）ループス、皮膚筋炎、天疱瘡、全身性硬化症（強皮症）、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、免疫血管炎、混合型クリオグロブリン血症、アトピー性皮膚炎、慢性じん麻疹、乾癬、重症筋無力症並びに抗リン脂質抗体症候群を含む。

【0183】

Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連するさらなる炎症性疾患又は障害は、特に、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中、重度の火傷に関連する炎症、骨関節炎、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、とりわけ気管支喘息、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、糖尿病性網膜症、視神経脊髄炎並びにヘイマン腎炎／膜性糸球体腎炎、ベルジェ病（ＩｇＡ腎症）及びデンスデポジット病を含むＣ３腎症等の他の形態の糸球体腎炎を含む糸球体腎炎を含む。

【0184】

「癌」という用語は、特に、転移性メラノーマを含むメラノーマを包含する皮膚癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化
器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍を意味する。

【0185】

癌の予防又は治療に使用する場合、そのような使用は、本化合物の単独の治療剤としての使用並びに１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた（特に標的療法と組み合わせた）それらの使用を含む。

【0186】

「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。

【0187】

「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又は間質細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の成長や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は、血管新生、腫瘍内の新しい血管の成長及び形成を阻害し；又は、癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特に、プログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１受容体）又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫療法である。

【0188】

本化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は、特に、以下の薬剤等を意味する：
ａ） 上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））；
ｂ） ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ経路阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ－１６２）、セリメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４））；
ｃ） アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；
ｄ） 血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）又はアキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）等のＶＥＧＦシグナル伝達阻害剤；
ｅ） 免疫チェックポイント阻害剤（例えば：ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚ
ｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－５１４／ＭＥＤ１０６８０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ－１２１０；ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７等の抗ＰＤ１抗体；ＡＭＰ－２２４等の、ＰＤ－１を標的とする融合タンパク質；例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物等の低分子抗ＰＤ１剤；ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）等の抗ＰＤ１Ｌ抗体；ＡＭＰ２２４等の抗ＰＤＬ２抗体；イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ等の抗ＣＴＬＡ－４抗体；ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＭＫ－４２８０、ＩｍｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１等の抗リンパ球－活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）抗体；ＭＢＧ４５３等の抗Ｔ細胞免疫グロブリン ムチン－３（ＴＩＭ－３）抗体；ＢＭＳ－６６３５１３／ｕｒｅｌｕｍａｂ、ＰＦ－０５０８２５６６等の抗ＣＤ１３７／４－１ＢＢ抗体；ＲＧ６０５８（抗ＴＩＧＩＴ、ＭＴＩＧ７１９２Ａ）等の抗Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）抗体（ａｎｔｉ Ｔ
ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎｓ（ＴＩＧＩＴ）ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；
ｆ） ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、ペプチド又はタンパク質ワクチン療法（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ－Ａ３ペプチドを用いた）；
ｇ） 顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ－関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ－３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様受容体増強ＧＭ－ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝子的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；
ｈ） キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変Ｔ－細胞（例えばＣＴＬ０１９）を含むＴ細胞ベース養子免疫療法；
ｉ） サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン１５）；
ｊ） Ｔｏｌｌ－様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；
ｋ） サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；
ｌ） インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤（例えば、ＲＧ６０７８／ＮＬＧ９１９／ＧＤＣ－０９１９；ｌｎｄｏｘｉｍｏｄ／１ＭＴ（１－メチルトリプトファン）、ＩＮＣＢ０２４３６０／Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、ＰＦ－０６８４０００３（ＥＯＳ２００２７１）、Ｆ００１２８７）；
ｍ） Ｔ細胞共刺激受容体の活性化剤（例えば、抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）、９Ｂ１２；ＭＥＤＩ６４６９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ０５６２等）（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）、抗ＯＸ４０－リガンド／ＣＤ２５２；（ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ－４１６６、ＢＭＳ－９８６１５６等の）抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（ＳＧＮ－４０）、ＨＣＤ１２２、ＣＰ－８７０，８９３、ＲＧ７８７６、ＡＤＣ－１０１３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＳＥＡ－ＣＤ４０等の）抗ＣＤ４０（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー５）抗体；（ＢＧ９５８８等の）抗ＣＤ４０－リガンド抗体；Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ等の抗ＣＤ２７抗体）；
ｎ） 二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにＴ－細胞表面マーカーに結合する分子（例えば、ＣＥＡ及びＣＤ３を標的とするＲＧ７８０２）又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍｉｍｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ ａｎｋｙｒｉｎ ｒｅｐｅａｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ））、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０）；
ｏ） コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ（ＲＧ７１５５）、Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ－００８）、ＰＬＸ３３９７）；
ｐ） キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）に対する抗体（例えば、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５））等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤；
ｑ） アデノシン受容体又は、ＡＴＰをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼＣＤ３９及びＣＤ７３を標的とする薬剤（例えば、ＭＥＤＩ９４４７（抗ＣＤ７３抗体）、ＰＢＦ－５０９；ＣＰＩ－４４４（アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト）。

【0189】

本化合物と組み合わせて使用する場合、免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、ＰＤ－１受容体又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とするものが好ましい。

【0190】

本発明はさらに、薬学的に有効な量の態様１）～５０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを有する、それを必要とする前記対象における［特に、Ｃ５ａレベルの上昇及び／又はＣ５ａＲの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害を有する対象における；とりわけ、血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体（ＩＣ）疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び／又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害、又は、自己免疫疾患又は障害を有する対象における；又は、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症；白血球及び血小板活性化の増大（及びその組織への浸潤）；中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症（多臓器不全（ＭＯＦ）、敗血症性ショック、（蛇毒によるショック等の）中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。）；インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症；心筋梗塞又は血栓症；浮腫又は毛細血管透過性増大；又は、心肺バイパス及び／又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減を有する対象における］補体活性化の結果を（特に、自然細胞を活性化することにより）調節（特に下方制御）する方法に関する。疑義を避けるために、「補体活性化を調節する」という用語は、特に自然細胞を活性化することにより、免疫応答の増幅を下方制御すること／減少させること、及び、細胞殺減膜侵襲複合体（ｃｅｌｌ－ｋｉｌｌｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｔｔａｃｋ ｃｏｍｐｌｅｘ）の活性化を下方制御すること／減少させることと理解される。

【0191】

いかなる疑義をも避けるために、化合物／組成物がある疾患又は障害の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物／組成物は、同様に前記疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適しており；薬学的に有効な量の前記化合物／組成物をそれを必要とする対象（特に哺乳類、とりわけヒト）に投与することを有する前記疾患の予防又は治療方法における使用に適している。

【0192】

疾患に関連して使用される「予防する」又は「予防」又は「予防すること」、という用語は、前記疾患が患者又は動物において発症しないこと、又は、動物又は患者がその疾患により悪影響を受けているものの、その疾患の症状の一部又は全部が軽減されているか、若しくは存在しないことのいずれかを意味する。「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」を意味するものと解してもよい。

【0193】

疾患に関連して使用される「治療する」又は「治療」又は「治療すること」という用語は、前記疾患が患者又は動物において治癒されること、又は、動物又は患者が、その疾患により悪影響を受け続けているものの、その疾患の症状の一部又は全部が軽減されているか若しくは除かれていることのいずれかを意味する。

【0194】

本発明の医薬組成物はカプセル剤として製剤化してよい。０．５ｍｇ～２０ｍｇの強度を有するカプセル剤（例えば、カプセル当たり６６７ｍｇの（ソフトゼラチン）カプセル剤（オーバル、サイズ１２））は以下のように製造してよい：

【0195】

【表3】

【0196】

約５ｍｇの薬物含量を有する、カプセル当たり６６７ｍｇの（ソフトゼラチン）カプセル剤（オーバル、サイズ１２）の具体例は、以下のように製造してよい：

【0197】

【表4】

【0198】

約１０ｍｇの薬物含量を有する、カプセル当たり６６７ｍｇの（ソフトゼラチン）カプセル剤（オーバル、サイズ１２）の具体例は、以下のように製造してよい：

【0199】

【表5】

【0200】

賦形剤の量は、「化合物」の量の増大を招くかもしれない有効成分の純度に対して調整してよい。本発明のカプセル剤形態の医薬組成物の製造方法は、特に実施例と同様に行うことができ、下記の工程を有してよく：工程０（調製）、工程１（バルク充填溶液の調製）、工程２（カプセル充填工程）、工程３（カプセル封止工程）、工程４（カプセル重量選別）及び工程５（包装）；例えば下記のプロセスフローチャートに従って行うことができる：

【0201】

【表6】

【0202】

下記の実施例は、本発明をさらに説明する目的で記載される。これらの実施例は、説明のためのものに過ぎず、いかなる形においても本発明を限定するものとは解釈されない。

【実施例】

【0203】

原料は市販のものを購入することができる：特に：ＰＥＧ４０水素添加ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）はＢＡＳＦから購入することができる。モノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４８／１６、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）ＡＬＦ、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））：Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ。中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）：Ｈａｎｓｅｌｅｒ ＡＧ。ＢＨＡ（Ｂｕｔｙｌａｔｅｄ Ｈｙｄｒｏｘｙ Ａｎｉｓｏｌ）：Ｍｅｒｃｋ。クエン酸トリエチル：Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ。：Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、エタノール、没食子酸プロピル、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、パルミチン酸アスコルビル及び酢酸トコフェロール：Ｓｉｇｍａ。

【0204】

温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用することができる。

【0205】

化合物の定性分析
本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ－ＭＳデータ（保持時間ｔ_Ｒはｍｉｎで示す。）及び／又はＮＭＲで特徴付けることができる。

【0206】

分析用ＬＣ－ＭＳ：
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｗａｔｅｒｓ ｉ－Ｃｌａｓｓ ＢＳＭバイナリポンプ、Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ ＭＳ検出器及びＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ｉ－Ｃｌａｓｓシステム。

【0207】

溶出液（酸性条件）：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：１．２ｍｉｎ；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0208】

カラム Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＲＲＨＤ ＳＢ－ａｑ、２．１ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ。

【0209】

ＬＣ－ＭＳ（方法ＩＩ）：Ｄｉｏｎｅｘ ＨＰＧ－３２００ＲＳバイナリポンプ、Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ ＭＳ検出器及びＤｉｏｎｅｘ ＤＡＤ－３０００ＲＳ ＰＤＡ検出器を備えたＤｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００システム。
溶出液（酸性条件）：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0210】

カラム Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－ａｑ、４．６ｘ５０ｍｍ、３．５μｍ。

【0211】

ＨＰＬＣ１
試料は希釈せずに直接ＨＰＬＣで分析した（予測濃度１０００μｇ／ｍＬ）。各処理試料のＨＰＬＣ面積を標準試料のＨＰＬＣ面積と比較した。

【0212】

ＨＰＬＣシステム：高圧混合Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（ＨＰＬＣ＿０８＿ＤＡＤ）；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：５０℃；オートサンプラー温度
：２５℃；注入体積：３．０μＬ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μｍ ２．１＊５０ｍｍ Ｃｏｌｕｍｎ ＸＰ；波長：ＤＡＤ ２６０ｎｍ。

【0213】

溶媒Ａ：水＋０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）

【0214】

【表7】

【0215】

ＮＭＲ分光分析：
５００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標） Ｍａｇｎｅｔ及び５ｍｍ ＤＣＨ ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＨＤ分光計、又は、４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）Ｍａｇｎｅｔ及びＢＢＯ ５ｍｍ プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ分光計。化学シフト（δ）は、ＮＭＲ溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に関連して百万分率（ｐｐｍ）でレポートされ、例えばジメチルスルホキシドに関してはδ（Ｈ）２．４９ｐｐｍであり、クロロホルムに関してはδ（Ｈ）７．２４ｐｐｍである。略語ｓ、ｄ、ｔ、ｑ及びｍはそれぞれ一重項、二重項、三重項、四重項、多重項を意味し、ｂｒは広域を意味する。結合定数ＪはＨｚでレポートされる。

【0216】

粉末Ｘ線回折分析（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）においてＣｕＫα－照射で作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｘ－線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３～５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に０．３°に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、試料をそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、Ｋα２を除去することなくレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／－０．１～０．２°の範囲内である。

【0217】

重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）分析
測定は、２５℃においてステッピングモードで作動するマルチサンプル装置ＳＰＳ－１００ｎ（ＰｒｏＵｍｉｄ、ウルム、ドイツ）上で行う。予め規定された湿度プログラム（４０－０－９５－０－９５－４０％ＲＨ、５％のΔＲＨステップを適用し、各ステップ毎に最大２４時間の平衡化時間を設ける。）を開始する前に、試料を４０％ＲＨで平衡化する。各試料を約２０～３０ｍｇ使用する。吸湿性の分類は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ（１９９９、８６頁）（例えば、非吸湿性：質量増加が０．２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ未満；わずかに吸湿性：質量増加が２％未満で０．２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上；吸湿性：質量増加が１５％未満で２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上）に従って行う。最初の吸着スキャンにおける４０％相対湿度と８０％相対湿
度との間の質量変化を考慮する。

【0218】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータは、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＳＣ８２２ｅモジュール、セラミックセンサー付きの測定用セル及びＳＴＡＲ ソフトウェア ｖｅｒｓｉｏｎ １３．００）上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化した。典型的には、２ｍｇの各試料を、自動的に削孔される４０μＬ Ｍｅｔｔｌｅｒアルミニウムパン内で、－２０℃から３２０℃に、１０℃ ｍｉｎ^－１で加熱する。測定の間、サンプル上で窒素パージを２０ｍｌ ｍｉｎ^－１で維持した。

【0219】

化合物の精製
化合物は、下記の条件を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び／又はｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳにより精製することができる。

【0220】

カラムクロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）は、Ｂｉｏｔａｇｅの充填済みカートリッジ（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ（商標）、ＳＮＡＰ ＫＰ－ＳＩＬ（商標）、ＳＮＡＰ ＫＰ－ＮＨ（商標）、ｌｓｏｌｕｔｅ（商標） Ｓｉｌｉｃａ ＩＩ又はｌｓｏｌｕｔｅ（商標） ＮＨ_２）を用いて行うことができる。

【0221】

分取用ＬＣ－ＭＳ：
Ｇｉｌｓｏｎ ＬＨ２１５オートサンプラー、Ｄｉｏｎｅｘ ＳＲＤ－３２００脱ガス器、Ｄｉｏｎｅｘ ＩＳＯ－３１００Ａメイクアップポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ－３０００ ＤＡＤ検出器及びＴｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ ３３３／３３４ Ｐｒｅｐ－Ｓｃａｌｅ ＨＰＬＣポンプ。流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＭＳ。

【0222】

精製についてのさらなる情報を下記の定義を用いて下表に要約する：
ＸＢｒｉｄｇｅ：カラム Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
Ｚｏｒｂａｘ：カラム Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－ａｑ、５μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
Ａｔｌａｎｔｉｓ：カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
酸性：溶出液：Ａ＝０．５％のＨＣＯＯＨを含むＨ_２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
塩基性：溶出液：Ａ＝０．１２５％のＮＨ_４ＯＨを含むＨ_２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
高親油性勾配：４分にわたり５０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分にわたり９５％Ｂ
親油性勾配：４分にわたり３０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分にわたり９５％Ｂ
通常勾配：４分にわたり２０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分にわたり９５％Ｂ
極性勾配：４分にわたり１０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分にわたり９５％Ｂ
高極性勾配：３分にわたり５％Ｂから５０％Ｂへ、次いで１分にわたり５０％Ｂから９５％Ｂへ、そして最後に２分にわたり９５％Ｂ

【0223】

【表8】

【0224】

【表9】

【0225】

（上記又は下記の部分において使用される）略語：
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水溶液
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣＤＴ １，１’－カルボニル－ジ－（１，２，４－トリアゾール）ＤＣＭ ジクロロメタン
ジオキサン １，４－ジオキサン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセタミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ｇ グラム
ＩＴ 内部温度
ｈ 時間
Ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉｏ イオン化
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＳ 質量分析法
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ＯＡｃ アセテート
ｏｒｇ． 有機
ＯＮ 一晩
ｐｒｅｐ． 分取用
ＱｕａｄｒａＰｕｒｅ（登録商標）ＭＰＡ メルカプトフェニルアミノ修飾ポリスチレンビーズ（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｈｅｎｙｌ ａｍｉｎｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ｂｅａｄｓ）
ｒａｃ ラセミ体
ＲＴ 室温
ｒｘｎ 反応
ｓａｔ． 飽和
ＳＥＭ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ｓｏｌｎ． 溶液
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ トリフルオロエタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔ_Ｒ 保持時間
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折

【0226】

Ｉ． 化学
「化合物」の合成及びそのＣ５ａ受容体調節剤としての生物学的活性はＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５０３７２に記載されている。

【0227】

（例えば、２－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドのように）市販されていない場合には、構成要素は下記の手順に従って製造される。

【0228】

５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルエステル又は３－ニトロ－１Ｈ
－ピラゾール－４－カルボン酸メチルエステルの合成
３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１ｅｑ）のａｎｈ．ＭｅＯＨ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＡｃＣｌ（３ｅｑ）を加え、反応混合物を８０℃で２．５ｈ撹拌する。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液とＥｔＯＡｃの間で分画する。有機相をＮａ_２ＣＯ_３の１０％水溶液及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：０．５５（Ｉ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋非イオン化。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１４．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。

【0229】

３－ニトロ－１－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルエステルの合成
５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルエステル又は３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルエステル（１ｅｑ）及びＳＥＭ－Ｃｌ（１．３ｅｑ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ）を滴下により加える。反応混合物を０℃で０．５ｈ撹拌し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液でクエンチする。それををＤＣＭで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：１．００（Ｉ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０２．１５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．８０（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）、－０．０３（ｓ、９Ｈ）。

【0230】

［３－ニトロ－１－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－メタノールの合成
３－ニトロ－１－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルエステル（１ｅｑ）の、ＴＨＦ（６．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（０．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中の溶液に、ＮａＢＨ_４（４～８ｅｑ）を０℃で少しずつ加える。反応混合物を０℃で３．５ｈ撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：０．８９（Ｉ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 非イオン化。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．０６（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）、－０．０３－－０．０１（ｍ、９Ｈ）。

【0231】

３－ニトロ－１－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドの合成
［３－ニトロ－１－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－メタノール（１ｅｑ）のａｎｈ．ＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＭｎＯ_２（９～１０ｅｑ）をＲＴで少しずつ加え、反応混合物をＲＴで１８ｈ撹拌する。それをセライトのパッドでろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：１．００（Ｉ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ 非イオン化。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、２Ｈ）、－０．０２（ｍ、９Ｈ）。

【0232】

［１－（２－フルオロ－６－ホルミル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成
４－（Ｂｏｃ－アミノ）ピペリジン（１ｅｑ）及び２，３－ジフルオロ－ベンズアルデヒド（１．１ｅｑ）のＤＭＳＯ（０．９～１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３
（２ｅｑ）を加え、混合物を１００℃に加熱し、１８ｈ撹拌する。それを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：０．９３（ＩＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２３．２０。

【0233】

［１－（２－フルオロ－６－ヒドロキシメチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成
［１－（２－フルオロ－６－ホルミル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１ｅｑ）のａｎｈ．ＭｅＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（１．２～１．３ｅｑ）を０℃で少しずつ加える。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌して反応を完了させる。水を０℃で滴下により加えることにより、それを注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：０．８２（ＩＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２５．２４。

【0234】

酢酸 ２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピペリジン－１－イル）－３－フルオロ－ベンジルエステルの合成
［１－（２－フルオロ－６－ヒドロキシメチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１ｅｑ）及びＴＥＡ（１．５ｅｑ）のＤＣＭ（０．５～５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を、０℃に冷却し、ＡｃＣｌ（１．５ｅｑ）を０℃で滴下により加える。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌して反応を完了させる。それをＤＣＭで希釈し、クエン酸の１０％水溶液で、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で及び塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：０．９７（ＩＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６７．２５。

【0235】

［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成
酢酸 ２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－ピペリジン－１－イル）－３－フルオロ－ベンジルエステル（１ｅｑ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、フラスコを３回脱気し、窒素で再充填する。含水Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｅｑ）を加え、フラスコを３回脱気し、水素で再充填する。懸濁液を大気圧下で３ｈ水素化し、セライトのパッドでろ過する。ケークをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮する。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：１．００（ＩＩ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０９．１６。

【0236】

１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イルアミンの合成
［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１ｅｑ）のＤＣＭ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下により加え、反応混合物をＲＴで１ｈ～１８ｈ撹拌する。それをＮａＯＨの１Ｍ水溶液でｐＨ１２－１３になるまで塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：０．６２（Ｉ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２０９．２１。

【0237】

［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－［３－ニトロ－１－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－アミンの合成
３－ニトロ－１－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１ｅｑ）及び１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリ
ジン－４－イルアミン（１～１．１５ｅｑ）のＴＨＦ（４～８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（１．５ｅｑ）を加え、反応混合物をＲＴで２０ｍｉｎ撹拌する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．５ｅｑ）を少しずつ加え、反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌する。反応を完了させるために必要な場合は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１ｅｑ）をＲＴでさらに加える。それをＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液の間で分画する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：０．９４（Ｉ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６４．２５。

【0238】

［３－アミノ－１－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－アミンの合成
［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－［３－ニトロ－１－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－アミン（１ｅｑ）のＥｔＯＨ（３．５～７．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、～５０％の水で湿潤化した１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｅｑ）を加え、反応混合物をＲＴにて大気圧下で１８ｈ水素化する。それをセライトのパッドでろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。必要に応じて、粗製物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてＣＣにより精製する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：０．８５（Ｉ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３４．１０。

【0239】

５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－２－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オンの合成
［３－アミノ－１－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－アミン（１ｅｑ）のＭｅＣＮ（３．７～１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＣＤＩ（１．２～２ｅｑ）を加え、反応混合物をＲＴで１．５ｈ撹拌する。反応を完了させるために必要な場合は、さらなる量のＣＤＩ（０．５～１ｅｑ）を加える。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ又はＤＣＭと水の間で分画する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：１．１６（Ｉ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６０．２６。

【0240】

５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オンの合成
５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－２－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン（１ｅｑ）の、ａｎｈ．ＴＨＦ（３～７．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）とａｎｈ．ＤＭＦ（０～０．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中の溶液に、ＮａＨ（１．５～１０ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）を０℃で加える。懸濁液を１０ｍｉｎ撹拌し、２－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．１～１．５ｅｑ）を０℃で加える。反応混合物をＲＴで２４ｈ撹拌する。反応を完了させるために必要な場合は、さらなる量のＮａＨ（０．５ｅｑ、鉱油中の６０％分散液として）及び／又はブロミド（０．５ｅｑ）を加える。混合物を水又はＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：１．３１（Ｉ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６１８．３８。

【0241】

５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オンの合成
工程Ａ（ＴＦＡ処理）：
ＳＥＭ保護中間体５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン（１ｅｑ）のＤＣＭ（２～４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（４～６ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下により加える。この溶液をＲＴで２．５ｈ撹拌し、ＮａＯＨの３２％又は１Ｍ水溶液で０℃にてｐＨ７－８になるまでクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。

【0242】

工程Ｂ（追加処理）：
粗製物をＴＨＦ（５～１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、エチレンジアミン（３ｅｑ）で６０℃にて３０ｍｉｎから１ｈ処理する。反応混合物をＤＣＭと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。必要に応じて、粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：１．１４（Ｉ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８８．２４。

【0243】

実施例１：２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン（非晶質形の「化合物」）の合成
５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オン（１ｅｑ）及び２，２－ジフルオロプロパノール（１．５～２ｅｑ）のトルエン（６～１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物に、（トリブチルホスフォラニリデン）アセトニトリルのトルエン中の１Ｍ溶液（２ｅｑ）をアルゴン下で加える。反応混合物を１１０℃に加熱し、５ｈ撹拌する。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭで抽出する。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣにより精製する。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］（ＬＣ／ＭＳ法）：１．２４（Ｉ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５６６．１４。ＸＲＰＤパターン：図２を参照されたい。

【0244】

実施例２：結晶形１の２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オンの合成
実施例１から得られるような非晶質形の「化合物」（２０ｇ）をＥｔＯＨ（７ｖｏｌ）に懸濁し、懸濁液をＩＴ＝７８℃に加熱して、明澄な溶液を形成させる。この溶液をＩＴ＝０℃に冷却し、ＩＴ＝０℃で１１ｈ撹拌する。生成物をろ過し、２ｖｏｌの冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥する。１６．５ｇの結晶形１の２－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－［１－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－ピペリジン－４－イル］－７－（２－トリフルオロメチル－ベンジル）－２，４，５，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－オンを８２％の収率で得る。融点：１６３℃。ＸＲＰＤパターン：図１を参照されたい。

【0245】

ＧＶＳで測定した結晶形１の「化合物」の吸湿性：非吸湿性。

【0246】

【表10】

【0247】

ＩＩ． 生物学的試験
実施例３：イン ヴィトロアッセイ
接着細胞（ＣＨＯ－Ｋ１ Ｃ５ＡＲ１ ベータ－アレスチン細胞株、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、ＣＡ ＵＳＡ）をＰＢＳで洗浄し、Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃ １３１５１－０１４、１６５ｃｍ２ディッシュ当たり２ｍｌ）とともに３分間インキュベーションすることにより剥がし、次いで、１０ｍｌのＰＢＳ（Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋無し）で洗浄し、カウントする。７’５００細胞／３８４ウェルを、３８４ウェルプレート（細胞培養用プレート ＭＴＰ３８４白色Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃ ３５７０）に、２０μｌ／ウェルの細胞潘種培地（Ｆ１２ ＨＡＭ／１０％ＦＣＳ／１％Ｐ／Ｓ）中に潘種し、３７℃／５％Ｃ０２／２４ｈの条件でインキュベートする。

【0248】

５μｌのアンタゴニストを６倍の最終濃度で、又は、ＤＭＳＯコントロールを、次いで１～１０ｎＭのＣ５ａアゴニスト５μｌを６倍の最終濃度でアッセイ培地に加える。細胞を１０００ｒｐｍで１分間遠心し、３７℃にて１．５時間インキュベートする。プレートを室温で数分間平衡化した後、１２μｌ／ウェルのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、Ｃａｔ＃
９３－０００１）を加える。プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心し、ＲＴで４５分間インキュベートした後、Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａ、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ上で測定する。アンタゴニストの段階希釈範囲から、自社開発ソフトウェアを用いてＩＣ_５０値を算出し、ｎｍｏｌ／ｌで記載する。

【0249】

算出されるＩＣ_５０値は、その日の細胞アッセイのやり方によって変動しうる。この種の変動は、当業者に公知である。数回の測定による平均ＩＣ_５０値を、幾何平均値とする。

【0250】

「化合物」のアンタゴニスト活性はこのアッセイにおいて１１ｎＭで試験した。

【0251】

ＩＩＩ． 医薬組成物の製造
「化合物」を下記の実施例において実施例２の結晶形１で使用する。

【0252】

上記カプセル剤用の湿式ゼラチンシェル（ｗｅｔ ｇｅｌａｔｉｎｅ ｓｈｅｌｌ）は、例えば下記のように構成してよいが、バッチ間で各成分の量に若干の違いが生じてもよいものとする：

【0253】

【表11】

【0254】

加工助剤は中鎖トリグリセリド及びレシチンであり、これらは潤滑剤として使用される。

【0255】

対応する乾式ゼラチンシェル（ｄｒｙ ｇｅｌａｔｉｎ ｓｈｅｌｌ）は、例えば下記のように構成される：

【0256】

【表12】

【0257】

あるいは、上記カプセル剤用の湿式ゼラチンシェルは、例えば下記のように構成してよい：

【0258】

【表13】

【0259】

加工助剤は中鎖トリグリセリド及びレシチンであり、これらは潤滑剤として使用される。

【0260】

対応する乾式ゼラチンシェルは、例えば下記のように構成される：

【0261】

【表14】

【0262】

実施例４：
カプセル当たり６６７ｍｇのソフトゼラチンカプセル剤（オーバル、サイズ１２）は以下のように製造される：

【0263】

【表15】

【0264】

実施例４ａ：
あるいは、カプセル当たり６６７ｍｇのソフトゼラチンカプセル剤（オーバル、サイズ１２）は以下のように製造される：

【0265】

【表16】

【0266】

実施例４又は実施例４ａのカプセル剤は下記のプロセスに従って製造される：
製造に必要な原料の重量を計測する。各賦形剤は１つ又は数個の別個の識別された容器内で重量計測する。室温で固体であるＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０は、加熱したトンネル（ｔｕｎｎｅｌ）内で５５℃で溶かし、重量計測前に全体を液化させる。

【0267】

次に、充填物の調製を、閉鎖式ホモジナイザーミキサーシステム（ｃｌｏｓｅｄ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ ｍｉｘｅｒ ｓｙｓｔｅｍ）（Ｂｅｃｏｍｉｘ ＲＷ１５）で下記の工程に従って行う：
－ Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、クエン酸トリエチル及びＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０を吸引により予熱した閉鎖式ホモジナイザーミキサーシステム内に移す。

【0268】

－ 賦形剤を、目視により均一になるまで、真空下において４５℃で混合する。賦形剤混合物の均一性について目視検査を行う。

【0269】

－ 充填物を３５℃にて冷却する。

【0270】

－ 抗酸化剤／クエン酸トリエチルプレミックスの調製。

【0271】

－ 抗酸化剤／クエン酸トリエチルプレミックスを閉鎖式ホモジナイザーミキサーシステム内へ真空搬送。

【0272】

－ 製剤を、目視により均一になるまで、真空下において３５℃で混合する。１ｈ撹拌した後にブロッキング顕微鏡検査（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｃｈｅｃｋ）を行い、抗酸化剤の可溶化を確認する。

【0273】

－ 「化合物」の重量計測を保護装置（アイソレーター又は同等物）内で行い、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０のアリコートの一部とプレミックスする。この混合物を使い捨てのスパチュラで撹拌し、湿潤粉末の均一な混合物を得る。

【0274】

－ 「化合物」／Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０プレミックスを吸引により閉鎖式ホモジナイザーミキサーシステム内に移し、プレミックス容器をＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０の残りの部分でリンスする。「化合物」の閉鎖式ホモジナイザーミキサーシステムへの完全な
移行について目視検査を行う。

【0275】

－ リンスに用いたＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０を閉鎖式ホモジナイザーミキサーシステム内へ移す。

【0276】

－ Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０を閉鎖式ホモジナイザーミキサーシステム内に吸引により移し、フレキシブルパイプをリンスする。

【0277】

－ 「化合物」が完全に可溶化するまで充填製剤を混合。目視検査により充填物内に結晶が存在しないことを確認し、ブロッキングＩＰＣを行って、試験により「化合物」の可溶化を確認する。

【0278】

－ 充填溶液を真空下で脱気。目視検査により充填物内に気泡が無いことを確認する。

【0279】

－ 充填混合物を１００μｍフィルターを通してレシーバー内に排出する。

【0280】

－ 貯蔵容器を窒素で覆い、カプセル封入まで待機。

【0281】

カプセル封入工程
－ カプセル封入機はロータリーダイタイプであり、成形、充填及び封止操作を連続的に行う。

【0282】

－ 上記封入機は２つのレシーバーより供給される。一方はシェルを形成する溶融ジェルを有し、他方は充填物を有する。ゼラチンレシーバーの温度は５０から６５℃の間に維持する。

【0283】

－ 溶融ジェルは、重力により、加熱したチューブを通って２つの加熱したスプレッダボックス（ｓｐｒｅａｄｅｒ ｂｏｘ）に流れる（溶融ジェルは２００μｍナイロンフィルターでろ過される。）。スプレッダボックスは同時にゼラチンを２本のリボンとし、このリボンは中鎖トリグリセリド（リボン外面の潤滑のために０．３％の大豆レシチンをＭＣＴに加える。）で潤滑されて、ロータリーダイへ運ばれる。

【0284】

－ ２本のジェルリボンは２つのロータリーダイの間に供給される。このダイは対になったポケット（１２オーバル）を有し、これによりカプセルの形が形成され、封止機構として働く。

【0285】

－ ２つのダイの半ポケットが並んだその瞬間に、充填物はゼラチンリボンの間のカプセル封入ウェッジ（ｗｅｄｇｅ）を介して注入される（充填物は重力により、カプセル封入ポンプに入力されるホッパー内に流入する。充填物は容積式（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）のピストンポンプにより充填ポイントに運ばれる。）。全カプセル封入の間、充填物は容器及びホッパー内で窒素下に維持される。

【0286】

－ ダイ間の圧力及びカプセル封入ウェッジにより付与される熱の結果として封止が行われる。

【0287】

－ 最初の乾燥は、カプセル封入後すぐに、カプセル封入機に物理的に連結するロータリードライヤーシステム（ｒｏｔａｒｙ ｄｒｙｅｒ ｓｙｓｔｅｍ）内で、３２℃±５℃で行われる（ドライエアー）。カプセル剤は所定の時間回転乾燥される。

【0288】

実施例４と同様に、カプセル当たり６６７ｍｇのソフトゼラチンカプセル剤（オーバル
、サイズ１２）は以下のように製造される：

【0289】

【表17】

【0290】

【表18】

【0291】

【表19】

【0292】

実施例７ａ：
あるいは、カプセル当たり６６７ｍｇのソフトゼラチンカプセル剤（オーバル、サイズ１２）は以下のように製造される：

【0293】

【表20】

【0294】

【表21】

【0295】

【表22】

【0296】

【表23】

【0297】

【表24】

【0298】

【表25】

【0299】

【表26】

【0300】

【表27】

【0301】

【表28】

【0302】

ＩＶ． 実施例組成物の物理的及び化学的特徴づけ：
保存効力試験（Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｔｅｓｔｓ）
すべての保存効力試験について、開始時点（ｉｎｉｔｉａｌ ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔ）は「化合物」の完全な可溶化後にレポートされる。

【0303】

分散試験
分散試験は希釈下における製剤の挙動（「化合物」が沈殿のないこと）を確かめるために行われる。選択した「化合物」製剤についての分散試験を、ＦａＳＳＧＦ（ｐＨ１．６）、ＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６．５）及びＦｅＳＳＩＦ（ｐＨ５．０）中で行う。約５ｍＬの媒体をバイアル中に入れ、約２００ｍｇの充填製剤を室温で媒体に加える。得られた混合物を開始時点でボルテックスにかけ、次いで定期的にひっくり返す。薬剤の沈殿を６時間にわたって顕微鏡観察により検査する。

【0304】

温度サイクル試験
温度サイクル試験は、温度変化の際の、加速条件における、「化合物」の沈殿及び製剤の相分離を評価するために行われる。約５ｇの選択した充填「化合物」製剤を、交互に２－８℃及び３７℃で２４ｈ、少なくとも６日間貯蔵する。試料を、明澄さ、粒子状物質及び相分離について目視で観察する。

【0305】

保持時間試験（Ｈｏｌｄ Ｔｉｍｅ ｓｔｕｄｙ）
保持時間試験は、室温における時間経過による製剤外観の物理的変化を試験するために行われる。選択した充填「化合物」製剤を少なくとも７日間室温で貯蔵する。試料を、例えば明澄さ、薬剤の沈殿、薬剤の結晶化及び相分離について、最低限で１日に１回観察する。この試験は製剤の短期物理的安定性の指標である。さらに、カプセル充填内容物の物理的外観を目視により観察する。

【0306】

水に対する保存効力
水に対する保存効力試験は、製品製造及び貯蔵の間の充填製剤中に存在し得る最大水分含量において、「化合物」の沈殿が生じないことを試験するために行われる（水が製剤に成分として加えられることはないが、カプセルシェルは８％までの水分を有することがあり、そのいくらかは充填製剤中に移行する可能性がある。）。製剤中への「化合物」の挙動に応じて約６．５％から１０％の水を製剤に加えることにより、選択した充填「化合物」製剤に負荷をかける。約２．７ｇの充填物をバイアル内に秤量し、約０．３ｇの水を加えて、充填物中１０％の水分とする。バイアルを１０秒間ボルテックスにかけ、周囲条件下に放置し、１０日間までの期間にわたって静置する。目視及び顕微鏡観察を行う（薬剤沈殿、相分離、物理的外観）。

【0307】

可塑剤に対する保存効力
可塑剤保存効力試験は、カプセルシェルからの侵入に起因する、充填製剤中に存在し得る最悪の場合の可塑剤含量において、「化合物」の沈殿が生じないことを試験するために行われる。約３％の可塑剤を製剤に加えることにより、選択した充填「化合物」製剤に負荷をかける。約２．９ｇの充填物をバイアル内に秤量し、約０．１ｇの可塑剤を加える。グリセロールとｐｏｌｙｓｏｒｂについて評価する。バイアルを１０秒間ボルテックスにかけ、周囲条件下に放置し、１０日間にわたって静置する。目視及び顕微鏡観察を行う（薬剤沈殿、相分離、物理的外観）。

【0308】

消化試験（Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）
イン ヴィトロ消化実験は、文献に記載の手順と同様に行うことができる（Ｃｕｉｎｅ Ｊ．ら、２００８。Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ ｄａｎａｚｏｌ ａｆｔｅｒ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ
ｌｉｐｉｄｉｃ ｓｅｌｆ－ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｄｏｇｓ。Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９７（２）、９９５－１０１２）。消化試験は、製剤の「イン ヴィトロ」消化後に「化合物」の沈殿が生じないことを試験するために行われる。約０．５ｇの選択した充填「化合物」製剤を５０ｍＬのＳＩＦ溶液に溶解する。得られた混合物を３７℃で３ｈ磁気撹拌する。顕微鏡観察を行い「化合物」の沈殿を調べる。参照として、消化試験は（「化合物」を含有しない）プラセボ製剤についても並行して行う。消化実験の間に採取した消化アリコートの水相中に可溶化した「化合物」の百分率をＨＰＬＣで測定する。

【0309】

賦形剤溶液の安定性評価
物理的及び化学的安定性試験フォローアップ用の製剤試料を調製し、例えば４０℃／７５％の相対湿度で、琥珀色ガラスバイアル内に１か月、３か月又は１２か月貯蔵した場合の化学的及び物理的安定性について、顕微鏡試験及びＨＰＬＣアッセイによる制御を用いて試験することができる。

【0310】

ソフトゼラチンカプセル剤の安定性評価
実施例バッチを有するカプセル剤の２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨにおける
安定性を、含有量及び関連物質について、下記の分析方法を用いてＨＰＬＣを用いて評価する：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－Ｃｌａｓｓ又は同等物；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：５０℃；オートサンプラー温度：２５℃；注入体積：３．０μＬ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｔｅｃｓ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．６μｍ ２．１＊１５０ｍｍ；波長：２５０ｎｍ；試料濃度 ２０μｇ／ｍＬ；溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：

【0311】

【表29】

【0312】

実施例７、７ａ及び８の組成物は、２５℃／６０％ＲＨにおいて、１、３、６、９及び１２か月の時点で不純物の増大は０．１％ｗ／ｗ未満である。

【0313】

実施例７、７ａ及び８の組成物は、４０℃／７５％ＲＨにおいて、１、３及び６か月の時点で、不純物の増大は０．１％ｗ／ｗ未満である。

【0314】

実施例７、７ａ及び８の組成物は、２５℃／６０％ＲＨにおいて、１、３、６、９及び１２か月の時点で、含有量について安定な結果を示す。

【0315】

実施例７、７ａ及び８の組成物は、４０℃／７５％ＲＨにおいて、１、３及び６か月の時点で、含有量について安定な結果を示す。

【0316】

従って、調べたすべてのバッチのカプセル剤は、２５℃／６０％ＲＨにおいて少なくとも１２か月、４０℃／７５％ＲＨにおいて少なくとも６か月の間安定であると考えられる。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】