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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-21
(54)【発明の名称】脊髄性筋萎縮症を処置または予防する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/712 20060101AFI20220913BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20220913BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220913BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20220913BHJP
A61K 47/46 20060101ALI20220913BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20220913BHJP
【ＦＩ】
A61K31/712
A61P21/00
A61K9/08
A61K47/04
A61K47/46
A61K48/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022500671
(86)(22)【出願日】2020-07-16
(85)【翻訳文提出日】2022-01-06
(86)【国際出願番号】 US2020042312
(87)【国際公開番号】W WO2021016032
(87)【国際公開日】2021-01-28
(31)【優先権主張番号】62/876,360
(32)【優先日】2019-07-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】398050098
【氏名又は名称】バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(72)【発明者】
【氏名】ラブデー， ケニス スウォープ
(72)【発明者】
【氏名】バイ， フェンジュ ジュディ
(72)【発明者】
【氏名】イースト， リリー
(72)【発明者】
【氏名】フェアウェル， ウィルドン アール．
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB11
4C076CC09
4C076DD23
4C076DD26
4C076EE56
4C084AA13
4C084MA17
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZA94
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA16
4C086MA17
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA94
(57)【要約】
脊髄性筋萎縮症の処置または予防のための方法を特徴とする。有効な投与レジメンが明記される。バイオマーカー及びキットも提供される。例えば、本開示は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の患者において（認可されたＳＰＩＮＲＡＺＡ（登録商標）投与レジメンと比較して）より高いアンチセンス化合物濃度を急速に達成し、維持し、それにより処置の効力をさらに向上させる本明細書に記載のアンチセンス化合物に関する投与レジメンを特徴とする。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置を必要とするヒト対象において脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法であって、前記方法は、前記ヒト対象に少なくとも２回の負荷量の以下の構造：【化1】
前記方法は、前記ヒト対象に髄腔内注入により、
（ｉ）約５０ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する第１の負荷量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と；
（ｉｉ）前記第１の負荷量の投与の約１０から２０日後に投与される、約５０ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する第２の負荷量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と
を投与することを含む、前記方法。
【請求項2】
染色体５ｑにＳＭＮタンパク質欠損と関連する変異を有するヒト対象においてエクソン７を含む運動神経細胞生存２（ＳＭＮ２）メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）のレベルを増加させるための方法であって、前記方法は、前記ヒト対象に少なくとも２回の負荷量の以下の構造：【化2】
前記方法は、前記ヒト対象に髄腔内注入により、
（ｉ）約５０ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する第１の負荷量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と；
（ｉｉ）前記第１の負荷量の投与の約１０から２０日後に投与される、約５０ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する第２の負荷量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と
を投与することを含む、前記方法。
【請求項3】
前記ヒト対象に髄腔内注入により少なくとも１回の維持量を投与することをさらに含み、前記少なくとも１回の維持量は、約２８ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記方法は、前記ヒト対象に髄腔内注入により、前記第２の負荷量の投与の約４か月後に開始し、その後、約４か月に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する維持量の前記アンチセンス化合物または前記その塩を投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項5】
前記第２の負荷量は、前記第１の負荷量の投与の約１４日後に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記方法は、前記ヒト対象に髄腔内注入により、（ｉｉｉ）前記第２の負荷量の投与の約１０から２０日後に投与される、約５０ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する第３の負荷量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と；
（ｉｖ）前記第３の負荷量の投与の約４か月後に開始し、その後、約４か月に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する維持量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と
を投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項7】
前記第２の負荷量は、前記第１の負荷量の投与の約１４日後に投与され、前記第３の負荷量は、前記第２の負荷量の投与の約１４日後に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記方法は、前記ヒト対象に髄腔内注入により、（ｉｉｉ）前記第２の負荷量の投与の約１０から２０日後に投与される、約５０ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する第３の負荷量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と；
（ｉｖ）前記第３の負荷量の投与の約１０から２０日後に投与される、約５０ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する第４の負荷量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と；
（ｖ）前記第４の負荷量の投与の約４か月後に開始し、その後、約４か月に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する維持量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と
を投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項9】
前記第２の負荷量は、前記第１の負荷量の投与の約１４日後に投与され、前記第３の負荷量は、前記第２の負荷量の投与の約１４日後に投与され、前記第４の負荷量は、前記第３の負荷量の投与の約１４日後に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置を必要とするヒト対象において脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法であって、前記方法は、前記ヒト対象に以下の構造：【化3】
前記ヒト対象は、１回以上の用量の前記アンチセンス化合物または前記その塩を予め投与され、前記１回以上の予め投与された用量は、約１２ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当し、前記方法は、前記ヒト対象に髄腔内注入により、
（ｉ）約１２ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する最後の前記予め投与された用量の投与の約４か月後に投与される、約５０ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する負荷量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と；
（ｉｉ）前記負荷量の投与の約４か月後に開始し、その後、約４か月に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する維持量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と
を投与することを含む、前記方法。
【請求項11】
染色体５ｑにＳＭＮタンパク質欠損と関連する変異を有するヒト対象においてエクソン７を含む運動神経細胞生存２（ＳＭＮ２）メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）のレベルを増加させるための方法であって、前記方法は、前記ヒト対象に以下の構造：【化4】
前記ヒト対象は、１回以上の用量の前記アンチセンス化合物または前記その塩を予め投与され、前記１回以上の予め投与された用量は、約１２ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当し、前記方法は、前記ヒト対象に髄腔内注入により、
（ｉ）約１２ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する最後の前記予め投与された用量の投与の約４か月後に投与される、約５０ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する負荷量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と；
（ｉｉ）前記負荷量の投与の約４か月後に開始し、その後、約４か月に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する維持量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と
を投与することを含む、前記方法。
【請求項12】
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置を必要とするヒト対象において脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法であって、前記方法は、前記ヒト対象に以下の構造：【化5】
前記ヒト対象は、１回以上の用量の前記アンチセンス化合物または前記その塩を予め投与され、前記１回以上の予め投与された用量は、約１２ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当し、前記方法は、前記ヒト対象に髄腔内注入により、
（ｉ）約１２ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する最後の前記予め投与された用量の投与の約４か月後に投与される、約２８ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する第１の負荷量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と；
（ｉｉ）前記第１の負荷量の投与の約４か月後に投与される、約５０ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する第２の負荷量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と；
（ｉｉｉ）前記第２の負荷量の投与の約４か月後に開始し、その後、約４か月に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する維持量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と
を投与することを含む、前記方法。
【請求項13】
染色体５ｑにＳＭＮタンパク質欠損と関連する変異を有するヒト対象においてエクソン７を含む運動神経細胞生存２（ＳＭＮ２）メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）のレベルを増加させるための方法であって、前記方法は、前記ヒト対象に以下の構造：【化6】
前記ヒト対象は、１回以上の用量の前記アンチセンス化合物または前記その塩を予め投与され、前記１回以上の予め投与された用量は、約１２ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当し、前記方法は、前記ヒト対象に髄腔内注入により、
（ｉ）約１２ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する最後の前記予め投与された用量の投与の約４か月後に投与される、約２８ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する第１の負荷量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と；
（ｉｉ）前記第１の負荷量の投与の約４か月後に投与される、約５０ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する第２の負荷量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と；
（ｉｉｉ）前記第２の負荷量の投与の約４か月後に開始し、その後、約４か月に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当する維持量の前記アンチセンス化合物または前記その塩と
を投与することを含む、前記方法。
【請求項14】
前記ヒト対象は、少なくとも５回の用量の前記アンチセンス化合物または前記その塩を予め投与され、前記少なくとも５回の予め投与された用量のそれぞれは、約１２ｍｇの前記アンチセンス化合物に相当した、請求項１０から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
前記ヒト対象は、（ｉ）Ｉ型ＳＭＡ；（ｉｉ）ＩＩ型ＳＭＡ；（ｉｉｉ）ＩＩＩ型ＳＭＡ；または（ｉｖ）ＩＶ型ＳＭＡを有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記ヒト対象は、ＳＭＡの発症前である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記ヒト対象は、脊髄くも膜下麻酔針を使用して前記アンチセンス化合物または前記その塩を投与される、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記アンチセンス化合物または前記その塩は、５．０ｍＬの注入体積で投与される、請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記アンチセンス化合物または前記その塩は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解される、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記アンチセンス化合物または前記その塩は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）に溶解される、請求項１８に記載の方法。
【請求項21】
前記アンチセンス化合物の前記塩は、ナトリウム塩である、請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記アンチセンス化合物の前記塩は、以下の構造を有する、請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。【化7】
【請求項23】
前記方法は、処置の開始前及び／または後に前記ヒト対象におけるニューロフィラメントレベルを検出することを含む、請求項１から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
処置の開始前に前記ヒト対象から得られる第１の生体試料中の第１のニューロフィラメントレベルを測定することと；先行請求項のいずれか１項に従って前記アンチセンス化合物またはその塩を前記ヒト対象に投与することと；
すべての負荷量及び少なくとも１回の維持量の前記アンチセンス化合物またはその塩を投与した後に前記ヒト対象から得られる第２の生体試料中の少なくとも１つの次のニューロフィラメントレベルを測定することと
を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
処置の開始前に前記ヒト対象から得られる第１の生体試料中の第１のニューロフィラメントレベルを測定することと；先行請求項のいずれか１項に従って第１の負荷量の前記アンチセンス化合物またはその塩を前記ヒト対象に投与することと；
前記第１の負荷量の前記アンチセンス化合物またはその塩を投与した後に前記ヒト対象から得られる生体試料中の少なくとも１つの次のニューロフィラメントレベルを測定することと
を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項26】
処置の開始前に前記ヒト対象から得られる第１の生体試料中の第１のニューロフィラメントレベルを測定することと；先行請求項のいずれか１項に従って第１の負荷量及び第２の負荷量の前記アンチセンス化合物またはその塩を前記ヒト対象に投与することと；
前記第１の負荷量及び前記第２の負荷量の前記アンチセンス化合物またはその塩を投与した後に前記ヒト対象から得られる生体試料中の少なくとも１つの次のニューロフィラメントレベルを測定することと
を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項27】
前記次のニューロフィラメントレベルは、前記第１のニューロフィラメントレベルと比較して少なくとも５０％低減される、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記次のニューロフィラメントレベルは、前記第１のニューロフィラメントレベルと等しいか、またはそれより高く、前記方法は、さらなる用量の前記アンチセンス化合物またはその塩を前記ヒト対象に投与することをさらに含む、請求項２５～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
前記ニューロフィラメントは、ニューロフィラメント重鎖（ＮＦ－Ｈ）、中／中間鎖（ＮＦ－Ｍ）、または軽鎖（ＮＦ－Ｌ）である、請求項２３から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
前記第１及び第２の生体試料は、血液、血清、血漿、または脳脊髄液である、請求項２３から２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８７６，３６０号に対する優先権を主張するものであり、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本出願は、２０１９年７月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８７６，３６０号に対する優先権を主張するものであり、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
【0002】
本開示は、概して、脊髄性筋萎縮症の処置及び予防のための方法ならびに有効な投与レジメンに関する。
【背景技術】
【0003】
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、脊髄の前角における脊髄運動ニューロンの喪失の結果として四肢及び体幹の随意筋の萎縮が生じることを特徴とする遺伝性神経変性障害である。ＳＭＡは、早期発症型で、１００，０００人の出生あたり８．５から１０．３人の発生率を有する常染色体性劣性遺伝疾患であり、米国における乳児死亡率の最も一般的な単一遺伝子性の原因及び小児罹患率の主要な原因である。ＳＭＡの自然経過は、発症年齢及び達成される運動能力に依存する４つの主要な認められた表現型を含む。Ｉ型ＳＭＡ（乳児発症型ＳＭＡ）は、出生時または６か月以内に発症し、一般に２年以内に死亡する最も重症な型である。Ｉ型ＳＭＡの小児は、座ることも、または歩くこともできない。遅発型ＳＭＡは、ＩＩ型及びＩＩＩ型ＳＭＡに分けることができる。ＩＩ型ＳＭＡ（６か月齢から１８か月齢の間に現れる）は、中間型であり、患者は、座ることはできるが、立ったり、または歩いたりすることはできない。ＩＩＩ型ＳＭＡの患者は、一般に１８か月齢以降にＳＭＡを発症し、座ったり、歩いたりすることはできるが、ひどく、次第に体が不自由になっていく場合がある。成人発症型ＳＭＡまたはＩＶ型ＳＭＡ患者は、１８歳以降に疾患を発症し、通常の平均余命を有する。
【0004】
ＳＭＡの分子基盤は、ｓｎＲＮＰ生合成及び再利用に関与すると考えられる多タンパク質複合体の一部であるタンパク質をコードする運動神経細胞生存遺伝子１（ＳＭＮ１）の両コピーの喪失である。ほぼ同一の遺伝子、ＳＭＮ２が、染色体５ｑ１３の重複領域に存在し、疾患の重症度を調節する。正常なＳＭＮ１遺伝子の発現は、単独で運動神経細胞生存（ＳＭＮ）タンパク質の発現をもたらす。ＳＭＮ１及びＳＭＮ２は、同じタンパク質をコードする潜在性があるが、ＳＭＮ２は、エクソン７の位置＋６に翻訳的にサイレントな変異を含み、これが、ＳＭＮ２転写物にエクソン７を含有させるのを非効率にする。したがって、ＳＭＮ２の主たる形態は、エクソン７が欠如した切断型であり、これは、不安定で不活性である（Ｃａｒｔｅｇｎｉ ａｎｄ Ｋｒａｉｎｅｒ， Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．， ３０：３７７－３８４ （２００２））。ＳＭＮ２遺伝子の発現は、およそ１０～２０％のＳＭＮタンパク質及び８０～９０％の不安定／非機能なＳＭＮデルタ７タンパク質をもたらす。ＳＭＮタンパク質は、スプライセオソームの構築において十分に確立した役割を果たし、ニューロンの軸索及び神経末端におけるｍＲＮＡ輸送にも関係することがある。
【0005】
ヒトは、多様なコピー数のＳＭＮ２遺伝子（０から８コピー）を有する。ＳＭＡの患者で発現されるＳＭＮ２コピー数及び得られる完全長ＳＭＮタンパク質の量は、ＳＭＡ疾患の重症度と相関性があるため、ＳＭＮ２は、疾患表現型の重要なモディファイヤーである。
アンチセンス技術は、代替的なスプライシング産物を含む、１つ以上の特定の遺伝子産物の発現を調節するための有効な手段であり、多くの治療、診断、及び研究用途に比類なく有用である。アンチセンス技術の背景にある原理は、標的核酸とハイブリダイズするアンチセンス化合物が、いくつかのアンチセンス機構の１つにより転写、スプライシングまたは翻訳などの遺伝子発現活性を調節することである。アンチセンス化合物の配列特異性は、それらを、標的確認及び遺伝子機能化のためのツール、ならびに疾患に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療薬として極めて魅力的なものにする。ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡと相補的な特定のアンチセンス化合物が当該技術分野において知られている。例えば、ＷＯ２００７／００２３９０を参照。
ＳＰＩＮＲＡＺＡ（登録商標）は、米国、欧州、及びその他の国ならびに世界各地域において小児及び成人患者におけるＳＭＡの処置に対して１２ｍｇの推奨投与量で認可されたアンチセンス化合物である。認可された１２ｍｇの投与量において、ＳＰＩＮＲＡＺＡ（登録商標）は、確固とした安全性プロフィールを有し、ＳＭＡの患者に非常に大きな利益を与えてきた。特に最も重症な型のＳＭＡの患者における早期介入の重要性と関連して、出願人は、ＳＭＡの患者におけるＳＰＩＮＲＡＺＡ（登録商標）のより高濃度のより急速な達成及び維持が有益であろうと考えた。
アンチセンス技術は、代替的なスプライシング産物を含む、１つ以上の特定の遺伝子産物の発現を調節するための有効な手段であり、多くの治療、診断、及び研究用途に比類なく有用である。アンチセンス技術の背景にある原理は、標的核酸とハイブリダイズするアンチセンス化合物が、いくつかのアンチセンス機構の１つにより転写、スプライシングまたは翻訳などの遺伝子発現活性を調節することである。アンチセンス化合物の配列特異性は、それらを、標的確認及び遺伝子機能化のためのツール、ならびに疾患に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療薬として極めて魅力的なものにする。ＳＭＮ２ ｐｒｅ－ｍＲＮＡと相補的な特定のアンチセンス化合物が当該技術分野において知られている。例えば、ＷＯ２００７／００２３９０を参照。
ＳＰＩＮＲＡＺＡ（登録商標）は、米国、欧州、及びその他の国ならびに世界各地域において小児及び成人患者におけるＳＭＡの処置に対して１２ｍｇの推奨投与量で認可されたアンチセンス化合物である。認可された１２ｍｇの投与量において、ＳＰＩＮＲＡＺＡ（登録商標）は、確固とした安全性プロフィールを有し、ＳＭＡの患者に非常に大きな利益を与えてきた。特に最も重症な型のＳＭＡの患者における早期介入の重要性と関連して、出願人は、ＳＭＡの患者におけるＳＰＩＮＲＡＺＡ（登録商標）のより高濃度のより急速な達成及び維持が有益であろうと考えた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開第２００７／００２３９０号
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Ｃａｒｔｅｇｎｉ ａｎｄ Ｋｒａｉｎｅｒ， Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．， ３０：３７７－３８４ （２００２）
【発明の概要】
【0008】
本出願は、ＳＭＡを処置または予防する方法に関する。本開示は、ＳＭＡの患者において（認可されたＳＰＩＮＲＡＺＡ（登録商標）投与レジメンと比較して）より高いアンチセンス化合物濃度を急速に達成し、維持し、それにより処置の効力をさらに向上させる本明細書に記載のアンチセンス化合物に関する投与レジメンを特徴とする。
【0009】
一態様において、本開示は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置を必要とするヒト対象において脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法を特徴とする。本方法は、ヒト対象に少なくとも２回の負荷量の以下の構造：
を有するアンチセンス化合物またはその塩を投与することを含む。投与は、髄腔内注入（例えば、髄腔内ボーラス注入）により、約５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する第１の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩と；第１の負荷量の投与の約１０から２０日（例えば、約１０から１８日、約１２から１６日、または約１４日）後に投与される、約５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する第２の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩とを投与することを含む。
【化1】
【0010】
別の態様において、本開示は、染色体５ｑにＳＭＮタンパク質欠損と関連する変異を有するヒト対象においてエクソン７を含む運動神経細胞生存２（ＳＭＮ２）メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）のレベルを増加させるための方法を特徴とする。本方法は、ヒト対象に少なくとも２回の負荷量の以下の構造：
を有するアンチセンス化合物またはその塩を投与することを含む。投与は、髄腔内注入（例えば、髄腔内ボーラス注入）により、約５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する第１の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩と；第１の負荷量の投与の約１０から２０日（例えば、約１０から１８日、約１２から１６日、または約１４日）後に投与される、約５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する第２の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩とを投与することを含む。
【化2】
【0011】
いくつかの例において、上記の方法は、ヒト対象に髄腔内注入（例えば、髄腔内ボーラス注入）により、約２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する少なくとも１回の維持量を投与することをさらに含む。
【0012】
いくつかの例において、上記の方法は、ヒト対象に髄腔内注入（例えば、髄腔内ボーラス注入）により、第２の負荷量の投与の約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）後に開始し、その後、約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を投与することをさらに含む。
【0013】
いくつかの例において、第２の負荷量は、第１の負荷量の投与の約１４日後に投与される。いくつかの例において、第２の負荷量は、第１の負荷量の投与の１４日後に投与される。
【0014】
特定の例において、上記の方法は、ヒト対象に髄腔内注入（例えば、髄腔内ボーラス注入）により、第２の負荷量の投与の約１０から２０日（例えば、約１０から１８日、約１２から１６日、または約１４日）後に投与される、約５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する第３の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩と；第３の負荷量の投与の約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）後に開始し、その後、約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する１回以上の維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩とを投与することをさらに含む。いくつかの例において、第２の負荷量は、第１の負荷量の投与の約１４日後に投与され、第３の負荷量は、第２の負荷量の投与の約１４日後に投与される。特定の例において、第２の負荷量は、第１の負荷量の投与の１４日後に投与され、第３の負荷量は、第２の負荷量の投与の１４日後に投与される。
【0015】
いくつかの例において、上記の方法は、ヒト対象に髄腔内注入（例えば、髄腔内ボーラス注入）により第２の負荷量の投与の約１０から２０日（例えば、約１０から１８日、約１２から１６日、または約１４日）後に投与される、約５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する第３の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩と；第３の負荷量の投与の約１０から２０日（例えば、約１０から１８日、約１２から１６日、または約１４日）後に投与される、約５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する第４の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩と；第４の負荷量の投与の約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）後に開始し、その後、約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する、１回以上の維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩とを投与することをさらに含む。ある場合には、第２の負荷量は、第１の負荷量の投与の約１４日後に投与され、第３の負荷量は、第２の負荷量の投与の約１４日後に投与され、第４の負荷量は、第３の負荷量の投与の約１４日後に投与される。他の場合には、第２の負荷量は、第１の負荷量の投与の１４日後に投与され、第３の負荷量は、第２の負荷量の投与の１４日後に投与され、第４の負荷量は、第３の負荷量の投与の１４日後に投与される。
【0016】
別の態様において、本開示は、ＳＭＡの処置を必要とするヒト対象においてＳＭＡを処置するための方法を提供する。本方法は、ヒト対象に以下の構造：
を有するアンチセンス化合物またはその塩を投与することを含む。処置されるヒト対象は、１回以上の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を予め投与され、１回以上の予め投与された用量は、約１２ｍｇのアンチセンス化合物に相当した。本方法は、ヒト対象に髄腔内注入（例えば、髄腔内ボーラス注入）により、約１２ｍｇのアンチセンス化合物に相当する最後の予め投与された用量の投与の約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）後に投与される、約５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩と；負荷量の投与の約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）後に開始し、その後、約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する、１回以上の維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩とを投与することを含む。
【化3】
【0017】
別の態様において、本開示は、染色体５ｑにＳＭＮタンパク質欠損と関連する変異を有するヒト対象においてエクソン７を含むＳＭＮ２ ｍＲＮＡのレベルを増加させるための方法に関する。本方法は、ヒト対象に以下の構造：
を有するアンチセンス化合物またはその塩を投与することを含む。ヒト対象は、１回以上の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を予め投与され、１回以上の予め投与された用量は、約１２ｍｇのアンチセンス化合物に相当した。本方法は、ヒト対象に髄腔内注入（例えば、髄腔内ボーラス注入）により、約１２ｍｇのアンチセンス化合物に相当する最後の予め投与された用量の投与の約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）後に投与される、約５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する負荷量の記載のアンチセンス化合物またはその塩と；負荷量の投与の約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）後に開始し、その後、約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する、１回以上の維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩とを投与することを含む。
【化4】
【0018】
別の態様において、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の処置を必要とするヒト対象において脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するための方法が提供される。本方法は、ヒト対象に以下の構造：
を有するアンチセンス化合物またはその塩を投与することを含む。ヒト対象は、１回以上の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を予め投与され、１回以上の予め投与された用量は、約１２ｍｇのアンチセンス化合物に相当した。本方法は、ヒト対象に髄腔内注入（例えば、髄腔内ボーラス注入）により、約１２ｍｇのアンチセンス化合物に相当する最後の予め投与された用量の投与の約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）後に投与される、約２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する第１の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩と；第１の負荷量の投与の約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）後に投与される、約５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する第２の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩と；第２の負荷量の投与の約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）後に開始し、その後、約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する、１回以上の維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩とを投与することを含む。
【化5】
【0019】
別の態様において、本開示は、染色体５ｑにＳＭＮタンパク質欠損と関連する変異を有するヒト対象においてエクソン７を含むＳＭＮ２ ｍＲＮＡのレベルを増加させるための方法を提供する。本方法は、ヒト対象に以下の構造：
を有するアンチセンス化合物またはその塩を投与することを含む。ヒト対象は、１回以上の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を予め投与され、１回以上の予め投与された用量は、約１２ｍｇのアンチセンス化合物に相当した。本方法は、ヒト対象に髄腔内注入（例えば、髄腔内ボーラス注入）により、約１２ｍｇのアンチセンス化合物に相当する最後の予め投与された用量の投与の約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）後に投与される、約２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する第１の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩と；第１の負荷量の投与の約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）後に投与される、約５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する第２の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩と；第２の負荷量の投与の約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）後に開始し、その後、約３から６か月（例えば、約４から５か月；または約４か月）に１回継続して、それぞれが約２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する、１回以上の維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩とを投与することを含む。
【化6】
【0020】
いくつかの例において、ヒト対象は、少なくとも４回（例えば、４、５、６、７、８、９、１０回）、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を予め投与され、少なくとも４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回の予め投与された用量のそれぞれは、約１２ｍｇのアンチセンス化合物に相当した。
【0021】
すべての上記の方法のいくつかの例において、ヒト対象は、Ｉ型ＳＭＡ；ＩＩ型ＳＭＡ；ＩＩＩ型ＳＭＡ；またはＩＶ型ＳＭＡを有する。その他の例において、ヒト対象は、ＳＭＡの発症前である。
【0022】
いくつかの例において、ヒト対象は、脊髄くも膜下麻酔針を使用して本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を投与される。
【0023】
いくつかの例において、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩は、５．０ｍＬの注入体積で投与される。
【0024】
いくつかの例において、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解される。その他の例において、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）に溶解される。
【0025】
特定の例において、アンチセンス化合物の塩は、ナトリウム塩である。
【0026】
一例において、アンチセンス化合物の塩は、以下の構造を有する。
【化7】
【0027】
本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態において、本方法は、処置の開始前及び／または後にヒト対象におけるニューロフィラメントレベルを検出するステップをさらに含む。ニューロフィラメントのレベルは、例えば、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を投与される対象が処置に反応しているかどうかを判定するため及び対象に対する適切なその後の処置を決定するために使用することができる。
【0028】
一実施形態において、本方法は、（ｉ）処置の開始前にヒト対象から得られる第１の生体試料中の第１のニューロフィラメントレベルを測定することと；（ｉｉ）本明細書に記載の方法のいずれか１つに従って本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩をヒト対象に投与することと；（ｉｉｉ）少なくとも１回の負荷量を投与した後にヒト対象から得られる次の（例えば、第２の）生体試料中のニューロフィラメントレベルを測定することとを必要とする。
【0029】
一実施形態において、本方法は、（ｉ）処置の開始前にヒト対象から得られる第１の生体試料中の第１のニューロフィラメントレベルを測定することと；（ｉｉ）本明細書に記載の方法のいずれか１つに従って本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩をヒト対象に投与することと；（ｉｉｉ）すべての負荷量を投与した後にヒト対象から得られる次の（例えば、第２の）生体試料中のニューロフィラメントレベルを測定することとを必要とする。
【0030】
一実施形態において、本方法は、（ｉ）処置の開始前にヒト対象から得られる第１の生体試料中の第１のニューロフィラメントレベルを測定することと；（ｉｉ）本明細書に記載の方法のいずれか１つに従って本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩をヒト対象に投与することと；（ｉｉｉ）すべての負荷量及び少なくとも１回の維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を投与した後にヒト対象から得られる次の（例えば、第２の）生体試料中のニューロフィラメントレベルを測定することとを必要とする。
【0031】
一例において、次の（例えば、第２の）ニューロフィラメントレベルは、第１のニューロフィラメントレベルよりも低く（例えば、第２のニューロフィラメントレベルは、第１のニューロフィラメントレベルと比較して少なくとも５０％低減される）、本方法は、それぞれ本明細書に記載されるとおりの別の１回の負荷量または別の１回の維持量のいずれかを本明細書に記載されるとおりのそれぞれの投薬間隔で投与することをさらに含む。
【0032】
別の例において、次の（例えば、第２の）ニューロフィラメントレベルは、第１のニューロフィラメントレベルと等しいか、またはそれより高く、本方法は、さらなる用量の本明細書に記載されるアンチセンス化合物またはその塩をヒト対象に投与することをさらに含み、さらなる用量のアンチセンス化合物またはその塩のそれぞれは、次の（例えば、第２の）ニューロフィラメントレベルを測定する前に投与された最後の用量と比較して増加した量及び／または短い投薬間隔である。
【0033】
いくつかの実施形態において、ニューロフィラメントは、ニューロフィラメント重鎖（ＮＦ－Ｈ、例えば、ｐＮＦ－Ｈ）、中／中間鎖（ＮＦ－Ｍ）、または軽鎖（ＮＦ－Ｌ）である。
【0034】
いくつかの実施形態において、第１及び第２の生体試料は、血液、血清、血漿、または脳脊髄液である。
【0035】
量と関連した「約」という用語、例えば、約Ｘｍｇは、＋／－１０％を意味するため、「約５０ｍｇ」は、４５ｍｇから５５ｍｇを含む。Ｘ日と関連した「約」という用語は、＋／－３日を意味するため、「約１０日」は、７から１３日を含む。Ｘか月と関連した「約」という用語は、＋／－１週間を意味するため、「約４か月」は、４か月時点の前後１週間を含む。
【0036】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実践または試験において、本明細書において記載されるものに類似するかまたは同等である方法及び材料を使用することができるが、例示的な方法及び材料が以下に記載される。本明細書において言及されるすべての出版物、特許出願、特許、及び他の参照文献は、それらの全体を参照することによって援用される。矛盾する場合には、定義を含む本出願が優先される。材料、方法、及び実施例は、単に例示的なものであり、限定を意図したものではない。
【0037】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0038】
【図1】Ｅ０とＥｍａｘ（Ｅ＝効力）が固定されたＣＳＦ ＣトラフとＣＨＯＰ－ＩＮＴＥＮＤ（ベースラインからの変化）の間の関係を示す。（長い）破線、実線、及び（短い）破線は、Ｅｍａｘがそれぞれ１０、２５、及び４０に固定された場合の予測されるＰＫ／ＰＤ関係を表す。観察データは、ＣＳＦ Ｃトラフ値の１０分位数に基づいて分割される。空の円と塗りつぶされた円は、それぞれベースラインからのＣＨＯＰ－ＩＮＴＥＮＤの観察された平均変化及び予測される変化を表す。
【発明を実施するための形態】
【0039】
本開示は、それぞれ本明細書に記載されるとおりのアンチセンス化合物またはその塩の有効な投与レジメンを使用してＳＭＡを処置または予防するための方法に関する。本方法は、小児及び成人患者におけるＳＭＡの処置及び／または予防に有用である。
【0040】
ＳＭＡの患者（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ型及び発症前）は、現行のＳＰＩＮＲＡＺＡ（登録商標）投与レジメンにより達成される濃度よりも高いアンチセンス薬曝露により運動機能及び運動マイルストーン発達のより大きな改善を達成することができる。
【0041】
アンチセンス化合物
本発明において使用するための例となるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列：ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ（配列番号１）を有し、各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－（２－メトキシエチル）（ＭＯＥ）修飾を有し、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、配列中の各「Ｃ」は、５－メチル－シトシンである。
本発明において使用するための例となるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列：ＴＣＡＣＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＴＧＧ（配列番号１）を有し、各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－（２－メトキシエチル）（ＭＯＥ）修飾を有し、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、配列中の各「Ｃ」は、５－メチル－シトシンである。
【0042】
このアンチセンス化合物の遊離酸型（ヌシネルセンとも呼ばれる）を、以下に示す。
【化8】
【0043】
いくつかの例において、このアンチセンス化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）が使用される。ある場合には、塩は、ナトリウムであってもよい（ヌシネルセンナトリウムまたはヌシネルセンナトリウム塩とも呼ばれる）。その他の例において、塩は、カリウムであってもよい。
【0044】
このアンチセンス化合物の例となる塩を、以下に示す。
【化9】
【0045】
アンチセンス化合物は、ヌシネルセンであり、そのナトリウム塩は、ヌシネルセンナトリウムまたはヌシネルセンナトリウム塩である。２．４０ｍｇのヌシネルセンは、２．５３ｍｇのヌシネルセンナトリウム塩に相当する。５０ｍｇのヌシネルセンに相当するヌシネルセンナトリウムの用量は、５２．７１ｍｇのヌシネルセンナトリウム塩である。２８ｍｇのヌシネルセンに相当するヌシネルセンナトリウムの用量は、２９．５２ｍｇのヌシネルセンナトリウム塩である。１２ｍｇのヌシネルセンに相当するヌシネルセンナトリウムの用量は、１２．６５ｍｇのヌシネルセンナトリウム塩である。
【0046】
アンチセンス化合物またはその塩は、髄腔内投与による注入のための溶液として調製されてもよい。
【0047】
本明細書に記載のアンチセンス化合物は、ＳＭＡを処置または予防するためにそれを必要とするヒト対象に使用することができる。いくつかの例において、ＳＭＡは、Ｉ型ＳＭＡである。その他の例において、ＳＭＡは、ＩＩ型ＳＭＡである。特定の例において、ＳＭＡは、ＩＩＩ型ＳＭＡである。いくつかの例において、ＳＭＡは、ＩＶ型ＳＭＡである。その他の例において、ヒト対象は、ＳＭＡの発症前である。
【0048】
医薬組成物
本開示はまた、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を含む医薬組成物を提供する。特定の例において、そのような医薬組成物は、無菌生理食塩水及びアンチセンス化合物またはその塩を含むか、またはそれらからなる。ある場合には、そのような医薬組成物は、無菌緩衝等張溶液である。ある場合には、医薬組成物は、保存料を含まない。
本開示はまた、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を含む医薬組成物を提供する。特定の例において、そのような医薬組成物は、無菌生理食塩水及びアンチセンス化合物またはその塩を含むか、またはそれらからなる。ある場合には、そのような医薬組成物は、無菌緩衝等張溶液である。ある場合には、医薬組成物は、保存料を含まない。
【0049】
本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩は、医薬組成物または製剤の調製のための薬学的に許容される活性物質及び／または不活性物質と混合されてもよい。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、投与経路、疾患の程度、または投与される用量を含むが、これらに限定されない多くの基準によって決まる。
【0050】
アンチセンス化合物またはその塩は、そのような化合物を適した薬学的に許容される希釈剤または担体と混合することによって医薬組成物に利用されてもよい。特定の例において、薬学的に許容される希釈剤は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。特定の実施形態において、薬学的に許容される希釈剤は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）である。
【0051】
特定の実施形態において、ａＣＳＦ製剤は、７．２のｐＨを有する。組成物のｐＨは、必要に応じて、調合中に塩酸または水酸化ナトリウムにより調節されてもよい。いくつかの例において、医薬組成物は、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を約１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。特定の例において、医薬組成物は、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。その他の例において、医薬組成物は、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を約５．６ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの例において、医薬組成物は、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を５．６ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。特定の例において、医薬組成物は、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を３．６ｍｇ／ｍＬから１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。その他の例において、医薬組成物は、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を４．８ｍｇ／ｍＬから１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。さらに他の例において、医薬組成物は、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を５．６ｍｇ／ｍＬから１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【0052】
いくつかの例において、医薬組成物は、約５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む。いくつかの例において、医薬組成物は、５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む。その他の例において、医薬組成物は、約２８ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む。いくつかの例において、医薬組成物は、２８ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む。いくつかの例において、医薬組成物は、ＰＢＳまたはａＣＳＦ中に製剤化される。特定の例において、医薬組成物は、髄腔内投与用に製剤化される。
【0053】
一例において、本開示は、アンチセンス化合物濃度が１０ｍｇ／ｍＬであるように５ｍＬの体積の医薬品賦形剤（例えば、ａＣＳＦ、ＰＢＳ）中に５０ｍｇの本明細書で開示のアンチセンス化合物またはその塩を含む医薬組成物を特徴とする。特定の例において、医薬組成物は、髄腔内投与（例えば、髄腔内ボーラス注入）用に製剤化される。
【0054】
別の例において、本開示は、アンチセンス化合物濃度が５．６ｍｇ／ｍＬであるように５ｍＬの体積の医薬品賦形剤（例えば、ａＣＳＦ、ＰＢＳ）中に２８ｍｇの本明細書で開示のアンチセンス化合物またはその塩を含む医薬組成物を特徴とする。特定の例において、医薬組成物は、髄腔内投与（例えば、髄腔内ボーラス注入）用に製剤化される。
【0055】
アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、任意の薬学的に許容される塩、エステル、またはそのようなエステルの塩を包含する。したがって、例えば、本開示はまた、アンチセンス化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、及びその他の生物学的同等物も対象とする。適した薬学的に許容される塩としては、ナトリウム及びカリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【0056】
処置の方法
本開示は、ヒト対象において脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置または予防する方法を特徴とする。一例において、ＳＭＡは、Ｉ型ＳＭＡである。別の例において、ＳＭＡは、ＩＩ型ＳＭＡである。さらに別の例において、ＳＭＡは、ＩＩＩ型ＳＭＡである。別の例において、ＳＭＡは、ＩＶ型ＳＭＡである。特定の例において、ヒト対象は、ＳＭＡの発症前である。
本開示は、ヒト対象において脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置または予防する方法を特徴とする。一例において、ＳＭＡは、Ｉ型ＳＭＡである。別の例において、ＳＭＡは、ＩＩ型ＳＭＡである。さらに別の例において、ＳＭＡは、ＩＩＩ型ＳＭＡである。別の例において、ＳＭＡは、ＩＶ型ＳＭＡである。特定の例において、ヒト対象は、ＳＭＡの発症前である。
【0057】
本開示はまた、ＳＭＮ１遺伝子の両機能性コピーを喪失したヒト対象においてＳＭＮ２メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）転写物中のエクソン７の含有及び完全長ＳＭＮタンパク質の産生を増加させる方法を提供する。
【0058】
ＳＭＮ１遺伝子に機能性ＳＭＮタンパク質欠損につながる変異を有するヒト対象においてＳＭＮ２メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）転写物中のエクソン７含有を増加させるための方法も特徴とする。
【0059】
さらに、本開示は、染色体５ｑにＳＭＮタンパク質欠損と関連するか、またはそれにつながる変異を有するヒト対象においてエクソン７を含むＳＭＮ２ ｍＲＮＡのレベルを増加させるための方法に関する。ヒト対象は、ホモ接合遺伝子欠失、置換を有する場合も、または複合ヘテロ接合体である場合もある。
【0060】
本方法は、それを必要とするヒト対象に本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を投与することを含む。ヒト対象は、成人であっても、または小児であってもよい。
【0061】
一例において、ヒト対象は、ヒト対象の髄腔内への注入によりＳＭＡを処置するのに有用なある用量のアンチセンス化合物または薬学的に許容されるその塩を投与される。髄腔内投与は、腰椎穿刺（すなわち、脊椎穿刺）によってでもよい。投与は、ボーラス注入によってでもよい。一例において、投与は、髄腔内ボーラス注入による。
【0062】
一例において、ヒト対象に投与されるアンチセンス化合物は、配列番号１に記載される核酸塩基配列を含むか、またはそれからなり、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、各Ｃは、５－メチルシトシンである。
【0063】
特定の例において、対象が１週齢未満である場合、第１の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩が投与される。特定の例において、対象が１か月齢未満である場合、第１の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩が投与される。特定の例において、対象が３か月齢未満である場合、第１の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩が投与される。特定の例において、対象が６か月齢以下である場合、第１の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩が投与される。特定の例において、対象が６か月齢を超える場合、第１の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩が投与される。特定の例において、対象が１歳未満である場合、第１の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩が投与される。特定の例において、対象が２歳未満である場合、第１の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩が投与される。特定の例において、対象が１５歳未満である場合、第１の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩が投与される。特定の例において、対象が１５歳を超える場合、第１の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩が投与される。特定の例において、対象が１歳から１８歳未満の間である場合、第１の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩が投与される。特定の例において、対象が１８歳以上である場合、第１の用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩が投与される。
【0064】
特定の例において、ヒト対象は、１のＳＭＮ２コピー数を有する。その他の例において、ヒト対象は、２のＳＭＮ２コピー数を有する。いくつかの例において、ヒト対象は、３のＳＭＮ２コピー数を有する。その他の例において、ヒト対象は、４のＳＭＮ２コピー数を有する。特定の例において、ヒト対象は、５のＳＭＮ２コピー数を有する。
【0065】
いくつかの例において、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩が髄腔内ボーラス注入として投与される。いくつかの例において、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩は、単回髄腔内ボーラス腰椎穿刺注入として投与される。特定の実施形態において、髄腔内ボーラス腰椎穿刺注入の体積は、５ｍＬである。
【0066】
投与レジメン
本開示は、ＳＭＡの処置または予防のための本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩の強化、または高投与レジメンを特徴とする。いくつかの例において、ＳＭＡを処置または予防するために使用されるアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）の用量は、１２ｍｇ超で５０ｍｇ以下の本明細書に記載のアンチセンス化合物に相当する。特定の例において、ＳＭＡを処置または予防するために使用されるアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）の用量は、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、または約５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物に相当する。その他の例において、ＳＭＡを処置または予防するために使用されるアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）の用量は、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物に相当する。特定の実施形態において、用量は、（例えば、ａＣＳＦまたはＰＢＳの）５ｍＬの体積として（例えば、髄腔内）投与される。いくつかの例において、用量は、ボーラス注入によって投与される。一例において、用量は、髄腔内ボーラス注入によって投与される。
本開示は、ＳＭＡの処置または予防のための本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩の強化、または高投与レジメンを特徴とする。いくつかの例において、ＳＭＡを処置または予防するために使用されるアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）の用量は、１２ｍｇ超で５０ｍｇ以下の本明細書に記載のアンチセンス化合物に相当する。特定の例において、ＳＭＡを処置または予防するために使用されるアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）の用量は、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、または約５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物に相当する。その他の例において、ＳＭＡを処置または予防するために使用されるアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）の用量は、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物に相当する。特定の実施形態において、用量は、（例えば、ａＣＳＦまたはＰＢＳの）５ｍＬの体積として（例えば、髄腔内）投与される。いくつかの例において、用量は、ボーラス注入によって投与される。一例において、用量は、髄腔内ボーラス注入によって投与される。
【0067】
いくつかの例において、それを必要とするヒト対象は、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を５ｍＬの投与体積中の１８から５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する用量で投与される。その他の例において、それを必要とするヒト対象は、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を５ｍＬの投与体積中の２４から５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する用量で投与される。特定の例において、それを必要とするヒト対象は、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を５ｍＬの投与体積中の２８から５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する用量で投与される。さらに別の例において、それを必要とするヒト対象は、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を５ｍＬの投与体積中の５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する用量で投与される。いくつかの例において、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩の用量は、ボーラス注入によって投与される。一例において、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩の用量は、髄腔内ボーラス注入によって投与される。特定の場合において、ａＣＳＦまたはＰＢＳ中の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩が投与される。
【0068】
投与レジメンは、ＳＭＡを処置または予防するために使用される約５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する少なくとも２回（例えば、２、３、４、５回）、約２回、または２回の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）、それに続くＳＭＡを処置または予防するために使用される約２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）をヒト対象に（例えば、髄腔内）投与することを含んでもよい。いくつかの例において、負荷量はそれぞれ、５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物に相当する。いくつかの例において、維持量はそれぞれ、２８ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物に相当する。いくつかの例において、負荷量は、１０から２０日あけて（例えば、１０から１８日あけて、１２から１６日あけて、隔週で）投与され、維持量は、最後の負荷量の３から６か月（例えば、４から５か月または約４か月）後に、その後、３から６か月ごとに投与される。ある場合には、２回の負荷量が投与される。ある場合には、３回の負荷量が投与される。さらに他の場合には、４回の負荷量が投与される。特定の例において、負荷量は、１０から１８日あけて投与され、維持量は、最後の負荷量の３から６か月後に、その後、３から６か月投与される。いくつかの例において、負荷量は、１２から１６日あけて投与され、維持量は、最後の負荷量の３から６か月後に、その後、３から６か月投与される。他の例において、負荷量は、１０から２０日あけて（例えば、隔週で）投与され、維持量は、最後の負荷量の３から６か月後に、その後、３から６か月投与される。特定の例において、負荷量は、１４日あけて投与され、維持量は、最後の負荷量の３から６か月後に、その後、３から６か月投与される。いくつかの例において、維持量（複数可）は、最後の負荷量の４から５か月後に、その後、４から５か月投与される。いくつかの例において、維持量（複数可）は、最後の負荷量の約４か月後に、その後、約４か月投与される。いくつかの例において、維持量（複数可）は、最後の負荷量の４か月後に、その後、４か月投与される。いくつかの例において、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、または少なくとも１２回の維持量が投与される。
【0069】
一例において、それを必要とするヒト対象は、負荷量の下に示されるアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）：
を約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する用量で投与される。いくつかの例において、それを必要とするヒト対象は、２回の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を１０～２０日、１０～１８日、１２～１６日、または約１４日あけて投与され、負荷量はそれぞれ、約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する。ある場合には、それを必要とするヒト対象は、２回の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を約１４日あけて投与され、２回の負荷量はそれぞれ、約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する。ある場合には、それを必要とするヒト対象は、２回の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を隔週で投与され、２回の負荷量はそれぞれ、約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する。一例において、それを必要とするヒト対象は、１日目に第１の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する用量で、及び約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する第２の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を１５日目に投与される。いくつかの例において、ヒト対象は、少なくとも１回の維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩をさらに投与され、維持量は、第２の負荷量の投与の３から６か月、４から５か月、または約４か月後に投与される。特定の例において、ヒト対象は、１回以上の追加の維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を第１の維持量の投与の３から６か月、４から５か月、または約４か月後にさらに投与される。特定の例において、ヒト対象は、１回以上の追加の維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を第１の維持量の投与の４か月後にさらに投与される。
【化10】
【0070】
別の例において、それを必要とするヒト対象は、負荷量の下に示されるアンチセンス化合物の塩：
を約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する用量で投与される。いくつかの例において、それを必要とするヒト対象は、２回の負荷量の塩を１０～２０日、１０～１８日、１２～１６日、または約１４日あけて投与され、負荷量はそれぞれ、約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する。ある場合には、それを必要とするヒト対象は、２回の負荷量のアンチセンス化合物の塩を１４日あけて投与され、２回の負荷量はそれぞれ、約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する。ある場合には、それを必要とするヒト対象は、２回の負荷量のアンチセンス化合物の塩を隔週で投与され、２回の負荷量はそれぞれ、約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する。一例において、それを必要とするヒト対象は、１日目に第１の負荷量のアンチセンス化合物の塩を約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する用量で、及び約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する第２の負荷量のアンチセンス化合物の塩を１５日目に投与される。いくつかの例において、ヒト対象は、少なくとも１回の維持量のアンチセンス化合物の塩をさらに投与され、維持量は、第２の負荷量の投与の３から６か月、４から５か月、または約４か月後に投与される。特定の例において、ヒト対象は、１回以上の追加の維持量のアンチセンス化合物の塩を第１の維持量の投与の３から６か月、４から５か月、または約４か月後にさらに投与される。
【化11】
【0071】
一態様において、それを必要とするヒト対象（例えば、ＳＭＡ（ＩからＩＶ型のいずれか）を有するまたは発症前）は、第１の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を１日目に約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する用量で、第２の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を約１５日目に約５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する用量で、第１の維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を約１３５日目に約２８ｍｇ（例えば、２８ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する用量で、及び１回以上のさらなる維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を第１の維持量の約１２０日後に約２８ｍｇ（例えば、２８ｍｇ）のアンチセンス化合物に相当する用量で投与される。一例において、それを必要とするヒト対象（例えば、ＳＭＡ（ＩからＩＶ型のいずれか）を有するまたは発症前）は、第１の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を１日目に５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する用量で、第２の負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を１５日目に５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する用量で、第１の維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を１３４～１４０日目のいずれか１日に２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する用量で、及び１回以上のさらなる維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を第１の維持量の２５３から２５９日後に２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する用量で投与される。いくつかの実施形態において、アンチセンス化合物は、以下の構造を有する。
【化12】
【0072】
いくつかの実施形態において、アンチセンス化合物の塩は、以下の構造を有する。
【化13】
【0073】
別の態様において、本開示は、それを必要とするヒト対象に対する用量漸増投与レジメンを特徴とする。この用量漸増（ブリッジング）レジメンは、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩の認可された１２ｍｇのレジメンを受けている対象をＣＳＦ曝露の増加を可能にするレジメンに効果的に移行させることができる。一例において、用量漸増レジメンは、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を１２ｍｇのアンチセンス化合物に相当する用量で予め投与された対象に約５０ｍｇのアンチセンス化合物に相当する負荷量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を投与することを含む。ある場合には、負荷量は、単回髄腔内ボーラス注入である。いくつかの例において、５０ｍｇの負荷量は、最後の１２ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩の投与の４か月後に投与される。ある場合には、１２ｍｇ用量後に、５０ｍｇ用量が、続いて２８ｍｇ用量が投与される。特定の例において、１回以上の維持量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩は、負荷量の約４か月後に開始して２８ｍｇのアンチセンス化合物に相当する用量で対象に投与される。いくつかの例において、対象は、少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または１回、２回、３回、４回、または５回の約１２ｍｇのアンチセンス化合物に相当する用量の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を、負荷量を与えられる前に与えられた。いくつかの実施形態において、アンチセンス化合物は、以下の構造を有する。
【化14】
【0074】
いくつかの例において、アンチセンス化合物の塩は、以下の構造を有する。
【化15】
【0075】
本明細書に記載の用量は、一般に約５．０ｍＬの体積で提供される。一例において、投与体積は、５．０ｍＬである。ある場合には、希釈剤はＰＢＳである。その他の例において、希釈剤はａＣＳＦである。特定の場合において、負荷量は、ヒト対象に１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で与えられる。ある場合には、維持量は、ヒト対象に５．６ｍｇ／ｍＬの濃度で与えられる。
【0076】
用量は、一般に、例えば、腰椎穿刺によって髄腔内投与される。用量は、一般に、髄腔内注入（例えば、髄腔内ボーラス注入）として投与される。
【0077】
バイオマーカー
診断、予後、予測、及び薬力学的価値を有するＳＭＡのバイオマーカーは、処置開始の時期、介入に対する反応の判定、治療効果の判定、及び長期転帰の評価を容易にするのに役立つ。そのようなバイオマーカーとしては、遺伝的、エピジェネティック的、プロテオミクス的、電気生理学的及び画像化測定が挙げられる。本開示は、健康な集団と比較された場合に疾患状態の検出を容易にする、可能性のある健康転帰、疾患の進行または再発リスクに関する情報を提供する、表現型重症度の層別化を容易にする、処置に対するレスポンダー及び患者集団をおそらく特定する、治療に対する反応を確認する、及び／または治療効果を監視するそのようなバイオマーカーの使用を特徴とする。
診断、予後、予測、及び薬力学的価値を有するＳＭＡのバイオマーカーは、処置開始の時期、介入に対する反応の判定、治療効果の判定、及び長期転帰の評価を容易にするのに役立つ。そのようなバイオマーカーとしては、遺伝的、エピジェネティック的、プロテオミクス的、電気生理学的及び画像化測定が挙げられる。本開示は、健康な集団と比較された場合に疾患状態の検出を容易にする、可能性のある健康転帰、疾患の進行または再発リスクに関する情報を提供する、表現型重症度の層別化を容易にする、処置に対するレスポンダー及び患者集団をおそらく特定する、治療に対する反応を確認する、及び／または治療効果を監視するそのようなバイオマーカーの使用を特徴とする。
【0078】
一実施形態において、バイオマーカーは、ニューロフィラメントタンパク質である。ニューロフィラメントは、神経細胞における主要な細胞骨格要素であり、機械的安定性の付与だけでなく軸索径の決定においても役割を果たす。ヒトニューロフィラメントは、３つのタンパク質サブユニット、ニューロフィラメント軽鎖（ＮＦ－Ｌ）、ニューロフィラメント中／中間鎖（ＮＦ－Ｍ）、及びニューロフィラメント重鎖（ＮＦ－Ｈ）から構成される。これらのタンパク質は、他の中間径フィラメントサブユニットタンパク質と同じ基本構造を共有する。哺乳類神経系のニューロフィラメントは、タンパク質インターネキシンも含み、末梢神経系のニューロフィラメントは、タンパク質ペリフェリンも含むことがある。したがって、本明細書中で使用される場合、「ニューロフィラメントタンパク質」とは、ＮＦ－Ｈ、ＮＦ－Ｍ、ＮＦ－Ｌ、インターネキシン、またはペリフェリンを意味する。ＳＭＡバイオマーカーは、ＮＦ－Ｈ、ＮＦ－Ｍ、ＮＦ－Ｌ、インターネキシン、及びペリフェリンのうちの１つ以上であってもよい。特定の例において、ＳＭＡバイオマーカーはリン酸化ＮＦ－Ｈ（ｐＮＦ－Ｈ）である。特定の例において、ＳＭＡバイオマーカーは、リン酸化ＮＦ－Ｌである。
【0079】
１、２型ＳＭＡ及び発症前の乳児によるヌシネルセン臨床試験において、血漿ｐＮｆ－Ｈは、ＳＭＡ個人と健康な対照に差異を認めた。ヌシネルセンによる処置開始は、ｐＮｆ－Ｈの急速な低下に続き健康な対照のものに近いレベルでの安定化に関連づけられた。したがって、ニューロフィラメント（例えば、ｐＮｆ－Ｈ及び／またはＮｆＬ）のレベルの評価は、処置前または処置中に有用なバイオマーカーである可能性がある。
【0080】
ニューロフィラメントのレベルは、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を投与される対象（例えば、ヒト）が処置に反応しているかどうかを判定するために使用することができる。これは、処置を施す前の対象から第１の生体試料及び対象に処置を施した後の第２の生体試料を得、そのような試料中のニューロフィラメント（例えば、ＮＦ－Ｈ、ＮＦ－Ｍ、またはＮＦ－Ｌ）のレベルを測定することによって評価することができる。一例において、ニューロフィラメントのレベルはｐＮＦ－Ｈのレベルである。
【0081】
特定の例において、第１の生体試料（１つまたは複数）は、処置前の任意の時期に、例えば、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を投与する１週間前、数日前、１日前、数時間前、１時間前、または１時間未満前に、対象から採取されてもよい。同様に、第２の生体試料（１つまたは複数）は、処置の適用後の任意の時期に、例えば、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を投与した１時間未満後、１時間後、数時間後、１日後、数日後、１週間後、数週間後、１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、または８か月後に、対象から採取されてもよい。処置の開始後のニューロフィラメントレベルの低下は、処置の有効性を示す。そのような場合には、処置治療の継続が指示される（例えば、さらなる用量のアンチセンス化合物を、第２のニューロフィラメントレベルを測定する前に投与された最後の用量と同じか、または少ない量及び第２のニューロフィラメントレベルを測定する前に投与された最後の用量と比較して同じか、または長い投薬間隔で投与すること）。処置の開始後のニューロフィラメントレベルの低下の不足は、処置の用量及び／または投薬間隔を変える必要性（例えば、さらなる用量のアンチセンス化合物を、第２のニューロフィラメントレベルを測定する前に投与された最後の用量と比較して増加した量及び／または短い投薬間隔で投与すること）あるいは処置の有効性の欠如を示す。後者の場合には、処置の中止が示唆される場合もあり、異なるＳＭＡ療法（１つまたは複数）の使用が検討される。
【0082】
ニューロフィラメントのレベルは、ＲＮＡまたはタンパク質のレベルを測定することによって評価することができる。いくつかの例において、ｐＮＦ－Ｈのレベルが測定される。目的のニューロフィラメントタンパク質（１つまたは複数）の濃度は、免疫学的アッセイなどの当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定することができる。そのような方法の非限定例としては、酵素免疫測定法、放射性免疫測定法、化学発光免疫測定法、電気化学発光免疫測定法、ラテックス比濁免疫測定法、ラテックス測光免疫測定法、免疫クロマトグラフィー測定法、及びウェスタンブロッティングが挙げられる。ある特定の実施形態において、目的タンパク質（１つまたは複数）の濃度は、質量分析法によって測定される。
【0083】
特定の例において、第１の生体試料中のニューロフィラメントレベル（例えば、ｐＮＦ－Ｈ）は、３００ｐｇ／ｍＬ超、４００ｐｇ／ｍＬ超、５００ｐｇ／ｍＬ超、６００ｐｇ／ｍＬ超、７００ｐｇ／ｍＬ超、８００ｐｇ／ｍＬ超、９００ｐｇ／ｍＬ超、１，０００ｐｇ／ｍＬ超、１，５００ｐｇ／ｍＬ超、２，０００ｐｇ／ｍＬ超、３，０００ｐｇ／ｍＬ超、４，０００ｐｇ／ｍＬ超、または５，０００ｐｇ／ｍＬ超である。特定の実施形態において、次の（例えば、第２の）生体試料中で測定されたニューロフィラメントレベルは、第１の生体試料中で測定されたニューロフィラメントレベルよりも低い。いくつかの実施形態において、次の（例えば、第２の）生体試料中で測定されたニューロフィラメントレベルは、第１の生体試料中で測定されたニューロフィラメントレベルに対して３０％超（例えば、３１％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、８５％、９０％、または９５％）の低下を示す。
【0084】
別の実施形態において、ＳＭＡバイオマーカーは、ＷＯ２０１１／０３２１０９に記載されているもののいずれか１つである。
【0085】
別の実施形態において、ＳＭＡバイオマーカーは、ＷＯ２０１９１９７９５４に記載されているもののいずれか１つである。
【0086】
別の実施形態において、ＳＭＡバイオマーカーは、ＷＯ２０１９／１２２１２５に記載されているもののいずれか１つである。
【0087】
別の実施形態において、ＳＭＡバイオマーカーは、ＷＯ２０１９／１４７９６０に記載されているもののいずれか１つである。
【0088】
さらに別の実施形態において、ＳＭＡバイオマーカーは、ＣＯＭＰ、ＤＰＰ４、ＳＰＰ１、ＣＬＥＣ３Ｂ、ＶＴＮ、及びＡＨＳＧのうちの任意の１つ以上である。
【0089】
いくつかの実施形態において、前述のバイオマーカーのいずれかの組み合わせ（複数可）が、対象（例えば、ヒト）の試料からアッセイされる。
【0090】
キット
本開示はまた、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む脊髄性筋萎縮症を処置するためのキットを特徴とする。いくつかの例において、キットは、約５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む少なくとも１つの医薬組成物及び約２８ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む少なくとも１つの医薬組成物を含む。いくつかの例において、キットは、５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む少なくとも１つの医薬組成物及び２８ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む少なくとも１つの医薬組成物を含む。いくつかの例において、キットは、約５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む医薬組成物を含む。いくつかの例において、キットは、５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む医薬組成物を含む。他の例において、キットは、約２８ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む医薬組成物を含む。いくつかの例において、キットは、２８ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む医薬組成物を含む。いくつかの例において、医薬組成物は、ＰＢＳまたはａＣＳＦ中に製剤化される。いくつかの例において、キットは、５ｍＬのＰＢＳまたはａＣＳＦ中に希釈された本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む。いくつかの例において、キットは、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの例において、キットは、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を５．６ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。特定の例において、キットは、髄腔内投与用に製剤化された医薬組成物を含む。いくつかの例において、キットは、髄腔内ボーラス注入用に製剤化された医薬組成物を含む。
本開示はまた、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む脊髄性筋萎縮症を処置するためのキットを特徴とする。いくつかの例において、キットは、約５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む少なくとも１つの医薬組成物及び約２８ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む少なくとも１つの医薬組成物を含む。いくつかの例において、キットは、５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む少なくとも１つの医薬組成物及び２８ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む少なくとも１つの医薬組成物を含む。いくつかの例において、キットは、約５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む医薬組成物を含む。いくつかの例において、キットは、５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む医薬組成物を含む。他の例において、キットは、約２８ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む医薬組成物を含む。いくつかの例において、キットは、２８ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む医薬組成物を含む。いくつかの例において、医薬組成物は、ＰＢＳまたはａＣＳＦ中に製剤化される。いくつかの例において、キットは、５ｍＬのＰＢＳまたはａＣＳＦ中に希釈された本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を含む。いくつかの例において、キットは、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの例において、キットは、本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）を５．６ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。特定の例において、キットは、髄腔内投与用に製剤化された医薬組成物を含む。いくつかの例において、キットは、髄腔内ボーラス注入用に製剤化された医薬組成物を含む。
【0091】
一例において、キットは、凍結乾燥形態の本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）、ある体積（例えば、５から１０ｍＬ）の希釈剤（例えば、ＰＢＳ、ａＣＳＦ）、注入用のシリンジ、及び／または使用のための説明書を含んでもよい。
【0092】
一例において、キットは、５ｍＬの医薬組成物を含む少なくとも１つの単回投与バイアルを含んでもよく、医薬組成物は、５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を含み、その結果、単回投与バイアル中のアンチセンス化合物濃度は、１０ｍｇ／ｍＬである。
【0093】
一例において、キットは、５ｍＬの医薬組成物を含む少なくとも１つの単回投与バイアルを含んでもよく、医薬組成物は、２８ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を含み、その結果、単回投与バイアル中のアンチセンス化合物濃度は、５．６ｍｇ／ｍＬである。いくつかの例において、本明細書に記載されるキットは、注入用のシリンジ及び／または使用のための説明書をさらに含む。
【0094】
一例において、キットは、（ｉ）５ｍＬの医薬組成物を含む少なくとも１つの単回投与バイアルであって、医薬組成物は、５０ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を含み、その結果、単回投与バイアル中のアンチセンス化合物濃度は、１０ｍｇ／ｍＬである、単回投与バイアルと；（ｉｉ）５ｍＬの医薬組成物を含む少なくとも１つの単回投与バイアルであって、医薬組成物は、２８ｍｇの本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩を含み、その結果、単回投与バイアル中のアンチセンス化合物濃度は、５．６ｍｇ／ｍＬである単回投与バイアルとを含んでもよい。いくつかの例において、本明細書に記載されるキットは、注入用のシリンジ及び／または使用のための説明書をさらに含む。
【0095】
以下の実施例は、特許請求対象の発明をより十分に例示するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。具体的な材料が言及される範囲で、それは単に例示の目的のためのものであり、本発明を限定することは意図しない。当業者は、発明能力の訓練無しに、及び本発明の範囲から逸脱すること無しに、同等の手段または反応物を開発することができる。
【実施例】
【0096】
実施例１：ヌシネルセン集団ＰＫ／ＰＤ分析
ＳＭＡの対象におけるヌシネルセン臨床試験において、ＳＭＡ症状の発症及び診断の前またはすぐ後に処置を受けた対象は、一般に処置開始の時点でより長い疾患期間を有した対象よりも良好な転帰を有した。乳児発症型ＳＭＡ試験において、ヌシネルセン処置乳児の中で死亡の大半は、試験の最初の２か月以内、負荷量レジメンの完了及び定常状態ヌシネルセン濃度の達成前に起きた。Ｉ型ＳＭＡと関連する急速な衰弱及び早期の処置の重要性から、より高いヌシネルセン濃度をより急速に達成することが、ヌシネルセンの効力をさらに向上させ、ＳＭＡの患者における疾患進行を防ぐか、またはさらに緩和する可能性がある。遅発型ＳＭＡの対象における偽処置対照試験の結果と合わせた乳児発症型ＳＭＡ試験の結果は、試験登録の時点でより短い疾患期間を有した両試験の対象が、長い疾患期間を有した対象よりも良好な転帰を有したため、疾患過程のより早期に治療濃度を達成することによってより大きな恩恵が付与されることを裏付けている。
ＳＭＡの対象におけるヌシネルセン臨床試験において、ＳＭＡ症状の発症及び診断の前またはすぐ後に処置を受けた対象は、一般に処置開始の時点でより長い疾患期間を有した対象よりも良好な転帰を有した。乳児発症型ＳＭＡ試験において、ヌシネルセン処置乳児の中で死亡の大半は、試験の最初の２か月以内、負荷量レジメンの完了及び定常状態ヌシネルセン濃度の達成前に起きた。Ｉ型ＳＭＡと関連する急速な衰弱及び早期の処置の重要性から、より高いヌシネルセン濃度をより急速に達成することが、ヌシネルセンの効力をさらに向上させ、ＳＭＡの患者における疾患進行を防ぐか、またはさらに緩和する可能性がある。遅発型ＳＭＡの対象における偽処置対照試験の結果と合わせた乳児発症型ＳＭＡ試験の結果は、試験登録の時点でより短い疾患期間を有した両試験の対象が、長い疾患期間を有した対象よりも良好な転帰を有したため、疾患過程のより早期に治療濃度を達成することによってより大きな恩恵が付与されることを裏付けている。
【0097】
実施例２：曝露・反応関係
ヌシネルセン臨床開発プログラムの過程において、ヌシネルセンを与えられた乳児発症型ＳＭＡの１４人の対象に関するデータを使用して探索的曝露・反応分析を行った。この分析の結果は、ヌシネルセンＣＳＦ曝露と運動機能との間に統計学的に有意な正の相関性を示した。対象の運動マイルストーンの成績に用量関連傾向が観察され、１、１５、及び８５日目に６ｍｇの負荷量を与えられた対象と比較して１２ｍｇの負荷量を与えられた対象でより早く、大きな改善があった。すべての対象は、８５日目以降４か月ごとに１２ｍｇの維持量を与えられた。２つのコホートに関する反応曲線の分離は、２９日目前後に始まり、試験期間にわたりさらに大きくなった。
ヌシネルセン臨床開発プログラムの過程において、ヌシネルセンを与えられた乳児発症型ＳＭＡの１４人の対象に関するデータを使用して探索的曝露・反応分析を行った。この分析の結果は、ヌシネルセンＣＳＦ曝露と運動機能との間に統計学的に有意な正の相関性を示した。対象の運動マイルストーンの成績に用量関連傾向が観察され、１、１５、及び８５日目に６ｍｇの負荷量を与えられた対象と比較して１２ｍｇの負荷量を与えられた対象でより早く、大きな改善があった。すべての対象は、８５日目以降４か月ごとに１２ｍｇの維持量を与えられた。２つのコホートに関する反応曲線の分離は、２９日目前後に始まり、試験期間にわたりさらに大きくなった。
【0098】
より頻繁な投薬（１、１５、２９、及び６４日目に１２ｍｇの負荷量、ならびに４か月ごとに１２ｍｇの維持量）を受けた乳児発症型ＳＭＡの対象において運動機能のより大きな改善も観察された。
【0099】
ヌシネルセン曝露と臨床反応との間の関係を調査する試験において、乳児発症型ＳＭＡの対象（診断または症状発症時の月齢が＜６か月の対象）のデータを使用した。ヌシネルセンの定量的ＰＫ／ＰＤ関係を特徴づけるため、及びより高いヌシネルセン曝露が乳児発症型ＳＭＡ集団における付加的な効力と関連づけられるかどうかを判断するために分析を行った。全体として、観察されたＣＳＦ Ｃトラフと運動機能有効性エンドポイント（ＣＨＯＰ－ＩＮＴＥＮＤのベースラインからの変化）の間のＰＫ／ＰＤ関係は、Ｅｍａｘ関係に従うようであった（図１）。
【0100】
モデルの予測は、２３ｎｇ／ｍＬのＣＳＦ Ｃトラフが、観察された最大反応の９０％を達成することを示唆する。この推定濃度は、１２ｍｇの認可された投与レジメンにより定常状態で達成された観察されたＣＳＦ Ｃトラフ（約１０ｎｇ／ｍＬ）よりもおよそ２倍高い。これらの結果は、ＣＮＳ曝露の増加（最大２０ｎｇ／ｍＬ）が、今までに行われた臨床試験において観察されたレベルを超える臨床効果をもたらす可能性があることを示唆する。さらに、このより高い臨床曝露は、他の試験で観察された既存の臨床安全性と忍容性（３１．３［２４．８］ｎｇ／ｍＬの最大平均［ＳＤ］ＣＳＦ Ｃトラフ）、ならびに非ヒト霊長類における前臨床安全性の結果（データは示していない）によって裏付けられる。
【0101】
限定されたデータ及び遅発型集団ではより頻度の低い投与レジメンのより低い薬物曝露（試験２７３日目に約４．７７ｎｇ／ｍＬ）が使用されるため、上記のＰＫ／ＰＤ関係は、主に乳児発症型ＳＭＡ集団において示された。しかしながら、認可された（より頻繁な）投与レジメンを受けた遅発型ＳＭＡの対象は、同じ試験内の乳児発症ＳＭＡの対象（３０２日目に１０．７ｎｇ／ｍＬ）と同様のＣＳＦ Ｃトラフ濃度（３０２日目に約１０ｎｇ／ｍＬ）を有した。乳児発症型ＳＭＡの対象において観察された正のＰＫ／ＰＤ関係は、疾患及び薬物作用の同様のメカニズムを共有するＳＭＡ型及び患者年齢群にわたり同じであろうことが予想される。これは、４回の負荷量として１２ｍｇのヌシネルセン、それに続いて４か月ごとに１２ｍｇの維持量を与えられた乳児発症型または遅発型ＳＭＡの対象においてＣＳＦ Ｃトラフと総運動マイルストーンスコアとの間に正の相関性を示した別の研究の予備分析（データは示していない）によって裏付けられる。
【0102】
実施例３：負荷量最適化
少ない回数の髄腔内（ＩＴ）用量でより急速に標的のより高い薬物曝露（およそ２倍増加）をもたらす負荷投与レジメンを特定する目的でＰＫシミュレーションを行った。これらのシミュレーションは、乳児発症型及び遅発型ＳＭＡ集団の両方に対して２年の処置後に実施し、乳児発症型、遅発型、または発症前ＳＭＡの年齢が≦６か月から１８歳の間の患者からのデータを用いて開発された集団ＰＫモデルに基づいた。以前のモデル化が、４か月の投与頻度が定常状態で達成されたＣＳＦ濃度を最も維持したことを示したため、維持投与頻度の評価は実施しなかった。
少ない回数の髄腔内（ＩＴ）用量でより急速に標的のより高い薬物曝露（およそ２倍増加）をもたらす負荷投与レジメンを特定する目的でＰＫシミュレーションを行った。これらのシミュレーションは、乳児発症型及び遅発型ＳＭＡ集団の両方に対して２年の処置後に実施し、乳児発症型、遅発型、または発症前ＳＭＡの年齢が≦６か月から１８歳の間の患者からのデータを用いて開発された集団ＰＫモデルに基づいた。以前のモデル化が、４か月の投与頻度が定常状態で達成されたＣＳＦ濃度を最も維持したことを示したため、維持投与頻度の評価は実施しなかった。
【0103】
臨床ＣＳＦ Ｃトラフ標的濃度として２０ｎｇ／ｍＬ及び参照投与レジメンとして２４ｍｇのヌシネルセン（４回の負荷量に続く４か月ごとの維持量）の予測されるＣＳＦ ＰＫプロフィールを使用して、より高用量で負荷量頻度が低いさらなる投与シナリオを評価するためにシミュレーションを実施した。上述のとおり、以前のモデル化が、４か月ごとの投与頻度が定常状態で達成されたＣＳＦ濃度を最も維持したことを示したため、維持投与頻度のさらなる評価は実施しなかった。ＰＫの直線性を仮定して、２年の処置後の乳児発症型及び遅発型ＳＭＡ集団の両方において、≦６か月から１８歳の年齢範囲にわたる患者から開発された集団ＰＫモデルを使用してＰＫシミュレーションを実施した。参照投与レジメンに対して、４か月ごとの２８ｍｇの維持量がそれぞれ続く、（隔週で）３回の負荷量として投与された２８ｍｇ及び（隔週で）２回の負荷量として投与された５０ｍｇの両方は、負荷量期間の終わりにより急速に所望のＣＳＦ Ｃトラフ（およそ２０ｎｇ／ｍＬ）を達成することが確認された。（隔週で）３回の負荷量として投与されたヌシネルセン２８ｍｇは、参照投与レジメンと同等の予測ＣＳＦ最高濃度（Ｃｍａｘ）を有したが、５０ｍｇの投与レジメンは、驚くべきことに参照投与レジメンからの予測Ｃｍａｘを超えた。２８及び５０ｍｇの両方の安全性を評価する非ヒト霊長類安全試験が行われ、これらの用量の使用を裏付ける。
【0104】
実施例４：例となる投与レジメン
●５０ｍｇのヌシネルセンに相当する用量で投与される第１の負荷量のヌシネルセンナトリウム；
●第１の負荷量の投与の１０から２０日；１０から１８日；１２から１６日；または１４日後に５０ｍｇのヌシネルセンに相当する用量で投与される第２の負荷量のヌシネルセンナトリウム；
●任意に、第２または第３の負荷量の投与の１０から２０日；１０から１８日；１２から１６日；または１４日後に投与される５０ｍｇのヌシネルセンに相当する用量の第３及び／または第４の負荷量のヌシネルセンナトリウム；
●最後の負荷量の投与の約３から６か月；４から５か月；または４か月後に開始し、その後、約３から６か月、４から５か月、または４か月に１回継続して投与される２８ｍｇのヌシネルセンに相当する用量で投与される１回以上の維持量のヌシネルセンナトリウム。
投与体積：５ｍＬ
希釈剤：ａＣＳＦまたはＰＢＳ
投与：髄腔内ボーラス注入
●５０ｍｇのヌシネルセンに相当する用量で投与される第１の負荷量のヌシネルセンナトリウム；
●第１の負荷量の投与の１０から２０日；１０から１８日；１２から１６日；または１４日後に５０ｍｇのヌシネルセンに相当する用量で投与される第２の負荷量のヌシネルセンナトリウム；
●任意に、第２または第３の負荷量の投与の１０から２０日；１０から１８日；１２から１６日；または１４日後に投与される５０ｍｇのヌシネルセンに相当する用量の第３及び／または第４の負荷量のヌシネルセンナトリウム；
●最後の負荷量の投与の約３から６か月；４から５か月；または４か月後に開始し、その後、約３から６か月、４から５か月、または４か月に１回継続して投与される２８ｍｇのヌシネルセンに相当する用量で投与される１回以上の維持量のヌシネルセンナトリウム。
投与体積：５ｍＬ
希釈剤：ａＣＳＦまたはＰＢＳ
投与：髄腔内ボーラス注入
【0105】
実施例５：例となる投与レジメン
それを必要とするヒト対象（例えば、乳児発症型ＳＭＡ、遅発型ＳＭＡ、成人発症型ＳＭＡ、ＳＭＡの発症前の対象）に使用するための本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩に関する例となる強化または高投与レジメンを以下に示す。
負荷量：１及び１５日目に投与される５０ｍｇのヌシネルセンに相当するヌシネルセンナトリウムの用量；
維持量：第２の負荷量の４か月後に開始し、その後、４か月ごとに投与される２８ｍｇのヌシネルセンに相当するヌシネルセンナトリウムの用量。
投与体積：５ｍＬ
ビヒクル：ａＣＳＦまたはＰＢＳ
投与：髄腔内ボーラス注入
それを必要とするヒト対象（例えば、乳児発症型ＳＭＡ、遅発型ＳＭＡ、成人発症型ＳＭＡ、ＳＭＡの発症前の対象）に使用するための本明細書に記載のアンチセンス化合物またはその塩に関する例となる強化または高投与レジメンを以下に示す。
負荷量：１及び１５日目に投与される５０ｍｇのヌシネルセンに相当するヌシネルセンナトリウムの用量；
維持量：第２の負荷量の４か月後に開始し、その後、４か月ごとに投与される２８ｍｇのヌシネルセンに相当するヌシネルセンナトリウムの用量。
投与体積：５ｍＬ
ビヒクル：ａＣＳＦまたはＰＢＳ
投与：髄腔内ボーラス注入
【0106】
実施例６：用量漸増（ブリッジング）投与レジメン
既にヌシネルセンの認可された１２ｍｇの投与レジメンを受けている対象を効果的に移行するプロセスを特定するためにＰＫモデル化及びシミュレーションを使用して可能性のある用量漸増投与レジメンも評価した。これらの評価の目的は、これらの対象におけるＣＳＦ曝露を、強化または高投与レジメンによってもたらされる標的濃度（およそ２０ｎｇ／ｍＬ）に増加させることである。
既にヌシネルセンの認可された１２ｍｇの投与レジメンを受けている対象を効果的に移行するプロセスを特定するためにＰＫモデル化及びシミュレーションを使用して可能性のある用量漸増投与レジメンも評価した。これらの評価の目的は、これらの対象におけるＣＳＦ曝露を、強化または高投与レジメンによってもたらされる標的濃度（およそ２０ｎｇ／ｍＬ）に増加させることである。
【0107】
ＰＫシミュレーションは、付加的な負荷量期間を必要とせず（４か月に１回の維持投薬間隔を維持する）、患者に対してリスクを増加させることなくより高い標的Ｃトラフをより急速に達成する用量漸増スキームを特定する目的でさまざまな投与レジメンを評価した。すべてのシミュレーションは、更新集団ＰＫモデルを使用して実施した。４回の１２ｍｇの負荷量（１、１５、２９及び６４日目）及びその後、４か月ごとに投与される２回の維持量を含んだ、１２ｍｇのヌシネルセンの認可された投与レジメンによる１年の処置後に用量漸増投与レジメンをシミュレーションした。すべての用量漸増投与レジメンは、認可された１２ｍｇの投与レジメンの４か月の維持投与頻度と一致するよう４か月の投与頻度に従う。
【0108】
それを必要とする１２ｍｇのヌシネルセンを予め投与されたヒト対象（例えば、乳児発症型ＳＭＡ、遅発型ＳＭＡ、成人発症型ＳＭＡ、ＳＭＡの発症前の対象）に使用するための本明細書に記載のアンチセンス化合物（例えば、ヌシネルセンまたはそのナトリウム塩）に関する（対象におけるＣＳＦ曝露を、およそ２０ｎｇ／ｍＬの標的濃度に増加させることができる）例となる用量漸増投与レジメンを下に示す。
負荷量：１日目に投与される５０ｍｇのヌシネルセンに相当するヌシネルセンナトリウムの用量；
維持量：負荷量の４か月後に開始して投与され、その後、４か月ごとに投与される２８ｍｇのヌシネルセンに相当するヌシネルセンナトリウムの用量。
投与体積：５ｍＬ
ビヒクル：ａＣＳＦまたはＰＢＳ
投与：髄腔内ボーラス注入
負荷量：１日目に投与される５０ｍｇのヌシネルセンに相当するヌシネルセンナトリウムの用量；
維持量：負荷量の４か月後に開始して投与され、その後、４か月ごとに投与される２８ｍｇのヌシネルセンに相当するヌシネルセンナトリウムの用量。
投与体積：５ｍＬ
ビヒクル：ａＣＳＦまたはＰＢＳ
投与：髄腔内ボーラス注入
【0109】
実施例７：その他の用量漸増レジメン
レジメン１
●１２ｍｇのヌシネルセンに相当する最後の用量のヌシネルセンナトリウムの４か月後に、患者は、５０ｍｇのヌシネルセンに相当する負荷量のヌシネルセンナトリウムを投与される；さらに
●２８ｍｇのヌシネルセンに相当する１回以上の維持量のヌシネルセンナトリウムが、その後、約４か月に１回投与される。
投与体積：５ｍＬ
ビヒクル：ａＣＳＦまたはＰＢＳ
投与：髄腔内ボーラス注入
レジメン１
●１２ｍｇのヌシネルセンに相当する最後の用量のヌシネルセンナトリウムの４か月後に、患者は、５０ｍｇのヌシネルセンに相当する負荷量のヌシネルセンナトリウムを投与される；さらに
●２８ｍｇのヌシネルセンに相当する１回以上の維持量のヌシネルセンナトリウムが、その後、約４か月に１回投与される。
投与体積：５ｍＬ
ビヒクル：ａＣＳＦまたはＰＢＳ
投与：髄腔内ボーラス注入
【0110】
レジメン２
●１２ｍｇのヌシネルセンに相当する最後の用量のヌシネルセンナトリウムの４か月後に、患者は、２８ｍｇのヌシネルセンに相当する第１の負荷量を投与される；
●５０ｍｇのヌシネルセンに相当する第２の負荷量のヌシネルセンナトリウムが、第１の負荷量の約４か月後に投与される；さらに
●２８ｍｇのヌシネルセンに相当する１回以上の維持量のヌシネルセンナトリウムが、その後、約４か月ごとに投与される。
投与体積：５ｍＬ
ビヒクル：ａＣＳＦまたはＰＢＳ
投与：髄腔内ボーラス注入
●１２ｍｇのヌシネルセンに相当する最後の用量のヌシネルセンナトリウムの４か月後に、患者は、２８ｍｇのヌシネルセンに相当する第１の負荷量を投与される；
●５０ｍｇのヌシネルセンに相当する第２の負荷量のヌシネルセンナトリウムが、第１の負荷量の約４か月後に投与される；さらに
●２８ｍｇのヌシネルセンに相当する１回以上の維持量のヌシネルセンナトリウムが、その後、約４か月ごとに投与される。
投与体積：５ｍＬ
ビヒクル：ａＣＳＦまたはＰＢＳ
投与：髄腔内ボーラス注入
【0111】
その他の実施形態
本発明の態様は、その詳細な説明とともに記載されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図しており、限定することを意図していない。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。
本発明の態様は、その詳細な説明とともに記載されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図しており、限定することを意図していない。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。
【図1】
【配列表】
【国際調査報告】