特表 2022-541013 肝臓Ｘ受容体アゴニストでマイボーム腺機能不全を治療するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-21

(54)【発明の名称】肝臓Ｘ受容体アゴニストでマイボーム腺機能不全を治療するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20220913BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/405 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/195 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/136 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20220913BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P27/04

A61P27/02

A61K45/06

A61P43/00 121

A61K31/405

A61K31/454

A61K31/195

A61K31/506

A61K31/497

A61K31/18

A61K31/415

A61K31/4164

A61K31/136

A61K31/495

A61K31/416

A61K31/4545

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022502212

(86)(22)【出願日】2020-07-13

(85)【翻訳文提出日】2022-01-13

(86)【国際出願番号】 IB2020056584

(87)【国際公開番号】W WO2021009664

(87)【国際公開日】2021-01-21

(31)【優先権主張番号】62/874,433

(32)【優先日】2019-07-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/939,138

(32)【優先日】2019-11-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(72)【発明者】

【氏名】アダムス，クリストファー エム．

(72)【発明者】

【氏名】ファン，チャン

(72)【発明者】

【氏名】テイゼイラ，サンドラ

(72)【発明者】

【氏名】チボドー，ブレット

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084AA19

4C084MA17

4C084MA58

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA33

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC14

4C086BC21

4C086BC36

4C086BC37

4C086BC38

4C086BC48

4C086BC50

4C086BC79

4C086CB05

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA58

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA33

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA21

4C206FA31

4C206JA13

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA37

4C206MA78

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA33

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニストを使用してマイボーム腺機能不全を治療するための方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする対象におけるマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）を治療する方法であって、有効量の肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニストを前記対象に投与することを含む方法。

【請求項2】

前記ＬＸＲアゴニストが、
２－（４－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸；
１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；
（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－（２－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－（メチルスルホニル）フェニル）－２－イソプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メタノール；
２－（５－（メチル（３－（（７－プロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－イル）酢酸；
Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル；
２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸；
２－（２－（２－（２，６－ジクロロフェニル）プロパン－２－イル）－１－（３，３’－ジフルオロ－４’－（ヒドロキシメチル）－５’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－２－オール；
２－（４－（ベンジル（エチル）アミノ）－３－クロロフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール；
２－クロロ－４－（５－シアノ－６－（４－（２－メチル－２－フェニルプロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
２－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール；
２－クロロ－４－（１’－（（２－クロロフェニル）スルホニル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール；
その塩、エステル、又は共結晶
である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

約０．００１ｍｇ～約５０ｍｇの前記ＬＸＲアゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＬＸＲアゴニストが、前記対象の眼に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記ＬＸＲアゴニストが、薬学的に許容される製剤に製剤化される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記薬学的に許容される製剤中の前記ＬＸＲアゴニストの濃度が、約０．０１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、又は約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、又は約０．０５％～約３％ｗ／ｗ、又は約０．０５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、又は約０．１５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３．０％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４．０％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、又は約６．０％ｗ／ｗである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記投与が、前記対象におけるマイバムの不飽和指数の増大をもたらす、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記投与が、前記対象におけるマイバムの融解温度の低下をもたらす、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記対象が、ドライアイ疾患と診断される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記投与が、ドライアイ疾患の徴候及び／又は症状を軽減させる、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記対象に追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）を患う対象におけるステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）を上方調節する方法であって、前記対象に肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニストを投与することを含む方法。

【請求項13】

前記対象に約０．００１ｍｇ～約５０ｍｇの前記ＬＸＲアゴニストを投与することを含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記ＬＸＲアゴニストが、前記対象の眼に投与される、請求項１２又は１３に記載の方法。

【請求項15】

前記投与が、前記対象におけるマイバムの不飽和指数の増大をもたらす、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記投与が、前記対象におけるマイバムの融解温度の低下をもたらす、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記対象が、ドライアイ疾患と診断される、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記対象に追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

それを必要とする対象におけるマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）の症状を低減させる方法であって、有効量の肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニストを前記対象に投与することを含む方法。

【請求項20】

前記ＬＸＲアゴニストが、前記対象の眼に投与される、請求項１９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニストを使用して、マイボーム腺機能不全又は眼疾患若しくは障害を治療するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

涙は、３つの層から構成される。粘液層は、涙液膜が目と付着することができるように、角膜を覆って土台を形成する。中間の水性層は、水分を提供し、角膜に酸素及び他の重要な栄養を供給する。外側の脂質層は、涙液膜を目に密着させて、下の層の蒸発を防止するのを助ける、油性の膜である。

【0003】

マイボーム腺（眼瞼縁に位置する）は、主として脂質産生を担い、マイボーム腺からの異常な分泌は、涙液膜中の不健康な脂質層をもたらす可能性がある。マイボーム腺によって分泌された脂質はまた、前眼球表面からの蒸発を遅らせ、涙の表面張力を低下させ、涙の眼瞼縁からの溢流を防止し、皮脂腺脂質による涙液膜の汚染を防止し、眼瞼縁の皮膚への損傷を防止する。

【0004】

マイボーム腺の機能不全は、脂質不足をもたらし、これが涙液膜を不安定化させて涙液膜破壊時間の低下及び蒸発性ドライアイを引き起こす可能性がある（例えば、Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９６６，２１１－２２２，２００２を参照のこと）。マイボーム腺機能不全はまた、脂質の凝固及びマイボーム腺分泌の妨害を引き起こす、脂質の融点上昇によって特徴付けることができる。これは、嚢胞、感染症、及び涙液中の脂質含量の低下をもたらす可能性がある。

【0005】

マイボーム腺機能不全を治療するための一般に使用される治療には、眼瞼縁への温罨法、マイボーム管の機械的プロービング、涙液脂質融解及び分泌を誘発するために眼瞼縁に赤外線装置又は化学薬品を使用することが含まれる。炎症については、糖質コルチコイドを使用することができる。細菌成分が存在するならば、ペニシリン、ドキシサイクリン、及びテトラサイクリンのような抗生物質を使用することができる。しかし、これらの治療法は、長期の使用には適していない。脂質の質及び涙液膜を改善することができる、マイボーム腺機能不全の治療のための、安全な有効な治療の長年の切実な対処されていない必要性が存在する。

【0006】

肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、Ｗｉｌｌｙ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，“ＬＸＲ，ａ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｈａｔ ｄｅｆｉｎｅｓ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｐａｔｈｗａｙ，”Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ９：１０３３－１０４５（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）によって最初に記載された。

【0007】

肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲアルファ及びＬＸＲベータ）は、表皮において高度に発現される。ＬＸＲの活性化は、表皮脂質合成を刺激すること、ラメラ体の形成及び分泌を増大させること、及び角質層における脂質の細胞外プロセシングに必要とされる酵素の活性を増大させること（透過性障壁の機能を媒介する層状の膜の形成をもたらす）を含めたいくつかの機構によって、透過性障壁の恒常性を改善することが公知である。

【0008】

いくつかのＬＸＲアゴニストが、文献において公知であり、様々な障害の治療について研究されている。

【0009】

本発明者らは、肝臓Ｘ受容体のアゴニストの使用が、皮膚細胞におけるステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ－１）を上方調節し、驚いたことにマイボーム腺の分泌物の融点を低下させ、それによって、マイボーム腺機能不全を潜在的に緩和することを発見した。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象におけるマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）を治療する方法であって、有効量の肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニストを対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは：
２－（４－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸；
１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；
（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－（２－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－（メチルスルホニル）フェニル）－２－イソプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メタノール；
２－（５－（メチル（３－（（７－プロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－イル）酢酸；
Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル；
２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸；
２－（２－（２－（２，６－ジクロロフェニル）プロパン－２－イル）－１－（３，３’－ジフルオロ－４’－（ヒドロキシメチル）－５’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－２－オール；
２－（４－（ベンジル（エチル）アミノ）－３－クロロフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール；
２－クロロ－４－（５－シアノ－６－（４－（２－メチル－２－フェニルプロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
２－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール；
２－クロロ－４－（１’－（（２－クロロフェニル）スルホニル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール；又は
その塩、エステル、若しくは共結晶
である。

【0011】

特定の実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル；（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール、又はその塩、エステル、若しくは共結晶である。

【0012】

本明細書に記載された方法のいくつかの実施形態では、本発明は、約０．００１ｍｇ～約５０ｍｇのＬＸＲアゴニストを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、対象の眼に投与される。特定の実施形態では、眼投与は、対象の眼瞼、例えば、眼瞼皮膚又は眼瞼縁に対するものである。さらなる実施形態では、眼投与は、対象の眼表面、例えば、角膜及び／又は結膜に対するものである。

【0013】

本発明のいくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストの投与は、本明細書に記載した通りにインビトロで測定された場合に、約１０％～約２００％、約１０％～約１５０％、約１０％～約１００％の、ヒト皮脂腺細胞株（ＳＺ９５）細胞によって産生される非極性脂質の不飽和指数の増大をもたらす。特定の実施形態では、不飽和指数は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、又は約２００％増大される。

【0014】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストの投与は、対象におけるマイバムの融解温度の低下をもたらす。特定の実施形態では、マイバムの融解温度は、約５、約４、約３、約２、又は約１摂氏度低下する。

【0015】

本発明のいくつかの実施形態では、対象は、マイボーム腺機能不全又はドライアイ疾患又は眼表面疾患と診断される。いくつかの実施形態では、投与は、マイボーム腺機能不全又はドライアイ疾患又は眼表面疾患の徴候及び／又は症状を軽減させる。特定の実施形態では、ＬＸＲアゴニストの投与は、次のもの（又は同様の若しくは等価な検査）のうちの１つ以上をもたらす：
少なくとも約２、３、４、又は５秒の涙液膜破壊時間の延長；
１若しくは２若しくは３等級のマイボーム腺圧出（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）等級付けの向上；
少なくとも約１０％の涙液メニスカスの増大；
少なくとも約１０％の角膜フルオレセイン染色の低下、又は
少なくとも約２ｍｍのシルマーテストスコアの増大。

【0016】

特定の実施形態では、投与は、次の徴候及び／又は症状（又は同様の若しくは等価な徴候及び／又は症状）のうちの１つ以上における少なくとも約１０％の発生頻度低下をもたらす：眼球乾燥、眼部不快感又は眼痛、目のかゆみ、霧視、瞼の重さ（ｈｅａｖｙ ｅｙｅ）若しくは目の疲労、涙目、眼充血、眼球の焼けるような又は刺すような痛み、ごろごろ感又は異物感、又は羞明若しくは光敏感性、目ヤニのある（ｃｒｕｓｔｙ）若しくは赤い若しくは腫脹した眼瞼若しくは眼瞼縁、風若しくは低湿度などの環境因子に対する敏感性、又はコンタクトレンズ使用に対する忍容性の喪失。

【0017】

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、追加の治療薬を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト又は眼科用ステロイドである。特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ビタミンＡ、レチノイン酸、フィタン酸、リトコール酸、ベキサロテン、ドコサヘキサエン酸、又はフルロベキサロテン（ｆｌｕｒｏｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト又は眼科用ステロイドである。特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ビタミンＡ、レチノイン酸、フィタン酸、リトコール酸、ベキサロテン、ドコサヘキサエン酸、フルロベキサロテン（ｆｌｕｒｏｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、又はその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、眼科用ステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン、又はその薬学的に許容される塩である。こうした追加の治療薬のさらなる非限定的な例には、Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（シクロスポリン）、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、又は他のテトラサイクリン抗生物質が含まれる。他の例には、二硫化セレン、サリチル酸、グリコール酸などの角質溶解薬、又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

【0018】

本発明のいくつかの実施形態では、本発明は、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）を患う対象におけるステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）を上方調節する方法であって、対象に肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニストを投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは：
２－（４－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸；
１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；
（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－（２－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－（メチルスルホニル）フェニル）－２－イソプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メタノール；
２－（５－（メチル（３－（（７－プロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－イル）酢酸；
Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル；
２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸；
２－（２－（２－（２，６－ジクロロフェニル）プロパン－２－イル）－１－（３，３’－ジフルオロ－４’－（ヒドロキシメチル）－５’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－２－オール；
２－（４－（ベンジル（エチル）アミノ）－３－クロロフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール；
２－クロロ－４－（５－シアノ－６－（４－（２－メチル－２－フェニルプロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
２－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール；
２－クロロ－４－（１’－（（２－クロロフェニル）スルホニル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール；
その塩、エステル、又は共結晶
である。

【0019】

特定の実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル；（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール、又はその塩、エステル、若しくは共結晶である。

【0020】

本発明の方法のいくつかの実施形態では、本方法は、約０．００１ｍｇ～約５０ｍｇのＬＸＲアゴニストを対象に投与することを含む。特定の実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、対象の眼に投与される。さらに特定の実施形態では、眼投与は、対象の眼瞼、例えば、眼瞼皮膚又は眼瞼縁に対するものである。さらなる実施形態では、眼投与は、対象の眼表面、例えば、角膜及び／又は結膜に対するものである。

【0021】

本明細書に主張される方法のいくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、薬学的に許容される製剤に製剤化される。

【0022】

本発明のいくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、薬学的に許容される製剤に製剤化される。特定の実施形態では、薬学的に許容される製剤は、液剤、懸濁剤、ゲル、クリーム、軟膏、リポソーム、又は眼内挿入物である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される製剤中のＬＸＲアゴニストの濃度は、約０．０１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、又は約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、又は約０．０５％～約３％ｗ／ｗ、又は約０．０５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、又は約０．１５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３．０％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４．０％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、又は約６．０％ｗ／ｗである。

【0023】

本発明のいくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストの投与は、本明細書に記載した通りにインビトロで測定された場合に、約１０％～約２００％、約１０％～約１５０％、約１０％～約１００％の、ヒト皮脂腺細胞株（ＳＺ９５）細胞によって産生される非極性脂質の不飽和指数の増大をもたらす。特定の実施形態では、不飽和指数は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、又は約２００％増大される。

【0024】

いくつかの実施形態では、投与は、対象におけるマイバムの融解温度の低下をもたらす。特定の実施形態では、マイバムの融解温度は、約５、約４、約３、約２、又は約１摂氏度低下する。

【0025】

本発明のいくつかの実施形態では、対象は、マイボーム腺機能不全又はドライアイ疾患又は眼表面疾患と診断される。いくつかの実施形態では、投与は、マイボーム腺機能不全又はドライアイ疾患又は眼表面疾患の徴候及び／又は症状を軽減させる。特定の実施形態では、投与は、次のもの（又は同様の若しくは等価な検査）のうちの１つ以上をもたらす：
少なくとも約２、３、４、又は５秒の涙液膜破壊時間の延長；
１若しくは２若しくは３等級のマイボーム腺圧出等級付けの向上；
少なくとも約１０％の涙液メニスカスの増大；
少なくとも約１０％の角膜フルオレセイン染色の低下、又は
少なくとも約２ｍｍのシルマーテストスコアの増大。

【0026】

特定の実施形態では、投与は、次の徴候及び／又は症状（又は同様の若しくは等価な徴候及び／又は症状）のうちの１つ以上における少なくとも約１０％の発生頻度低下をもたらす：眼球乾燥、眼部不快感又は眼痛、目のかゆみ、霧視、瞼の重さ若しくは目の疲労、涙目、眼充血、眼球の焼けるような又は刺すような痛み、ごろごろ感又は異物感、又は羞明若しくは光敏感性、目ヤニのある若しくは赤い若しくは腫脹した眼瞼若しくは眼瞼縁、風若しくは低湿度などの環境因子に対する敏感性、又はコンタクトレンズ使用に対する忍容性の喪失。

【0027】

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、追加の治療薬を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト又は眼科用ステロイドである。特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ビタミンＡ、レチノイン酸、フィタン酸、リトコール酸、ベキサロテン、ドコサヘキサエン酸、フルロベキサロテン（ｆｌｕｒｏｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、又はその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、眼科用ステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン、又はその薬学的に許容される塩である。こうした追加の治療薬のさらなる非限定的な例には、Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（シクロスポリン）、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、又は他のテトラサイクリン抗生物質が含まれる。他の例には、二硫化セレン、サリチル酸、グリコール酸などの角質溶解薬、又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

【0028】

いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象におけるマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）の症状を低減させる方法であって、有効量の肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニストを対象に投与することを含む方法を含む。

【0029】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは：
２－（４－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸；
１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；
（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－（２－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－（メチルスルホニル）フェニル）－２－イソプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メタノール；
２－（５－（メチル（３－（（７－プロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－イル）酢酸；
Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル；
２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸；
２－（２－（２－（２，６－ジクロロフェニル）プロパン－２－イル）－１－（３，３’－ジフルオロ－４’－（ヒドロキシメチル）－５’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－２－オール；
２－（４－（ベンジル（エチル）アミノ）－３－クロロフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール；
２－クロロ－４－（５－シアノ－６－（４－（２－メチル－２－フェニルプロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
２－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール；
２－クロロ－４－（１’－（（２－クロロフェニル）スルホニル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール；
その塩、エステル、又は共結晶
である。

【0030】

特定の実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル；（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール、又はその塩、エステル、若しくは共結晶である。

【0031】

特定の実施形態では、本方法は、約０．００１ｍｇ～約５０ｍｇのＬＸＲアゴニストを対象に投与することを含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、対象の眼に投与される。特定の実施形態では、眼投与は、対象の眼瞼、例えば、眼瞼皮膚又は眼瞼縁に対するものである。さらなる特定の実施形態では、眼投与は、対象の眼表面、例えば、角膜及び／又は結膜に対するものである。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1】１％の濃度での例示的化合物（化合物Ｂ）のラットの目への投与時に測定された、賦形剤との比較におけるマイバム融解温度の低下を示す。

【図2】１％の濃度での例示的化合物（化合物Ｃ）のラットの目への投与時に測定された、賦形剤との比較におけるマイバム融解温度の低下を示す。

【発明を実施するための形態】

【0034】

本明細書に記載した化合物の「有効量」という言葉は、哺乳類内でその意図される機能を実施するのに必要又は十分な治療化合物の量を指す。治療化合物の有効量は、その哺乳類に既に存在する原因となる薬剤の量、その哺乳類の年齢、性別、及び体重、並びにその哺乳類において本開示の治療化合物が眼表面障害及び／又はその症状を治療する能力などの因子に従って変動する可能性がある。

【0035】

表現「眼科的に適合性のある」は、妥当なベネフィット／リスク比に見合う、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を有しない、ヒト及び動物の眼組織と接触して使用するのに適した製剤、ポリマー、及び他の物質、及び／又は剤形を指す。

【0036】

本明細書で使用する場合、用語「治療すること」は、対象における状態の少なくとも１つの症状を緩和する、和らげる、遅延させる、低減させる、逆行させる、又は改善することを意味する。用語「治療すること」は、異常なマイボーム腺分泌、マイボーム腺機能不全、ドライアイ、マイボーム腺分泌、眼瞼縁の赤み、対象の目における焼けるような痛み及び／又はそう痒、眼部不快感、角膜上皮びらん、眼及び結膜染色から選択される少なくとも１つの症状を緩和する、和らげる、遅らせる、低減させる、逆行させる、又は改善すること、及び霧視及び／又はかすみ目を低減させることを指す。用語「治療すること」はまた、停止させる、開始（すなわち、疾患の臨床徴候までの期間）を遅らせる、及び／又は状態を発症又は悪化させるリスクを低下させることを意味することができる。

【0037】

本明細書で使用する場合、用語「対象」又は「患者」は、限定はされないが霊長類、ウサギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、及びウシを含めた、ヒト及び非ヒト哺乳類を指す。特定の実施形態では、対象又は患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、用語「患者」又は「対象」は、本明細書に記載した状態（すなわち、疾患又は障害）に罹患した、且つ治療から恩恵を受けるであろうヒトを指す。本明細書で使用する場合、対象は、こうした対象（患者）が、こうした治療から生物学的に、医学的に、又は生活の質において恩恵を受けるであろうならば、治療「を必要とする」。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１８歳の成人のヒトである。特定の実施形態では、対象は、約１８～約７５歳の成人のヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、約１８歳までのヒト小児である。

【0038】

本明細書で使用する場合、「眼表面」は、角膜（上皮、ボーマン層、実質、デスメ膜、内皮を含む）、結膜、及び角膜強膜移行部、すなわち輪部を解剖学的に含む、目の外側表面を指す。

【0039】

本明細書で使用する場合、「肝臓Ｘ受容体」又は「ＬＸＲ」は、コレステロール生合成に関与する核内受容体を指す。本明細書で使用する場合、用語ＬＸＲは、ＬＸＲαとＬＸＲβの両方（哺乳類に見られる２つの形態のタンパク質）、その断片又はアイソフォームを指す。

【0040】

本明細書で使用する場合、用語「ステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１」又は「ＳＣＤ－１」は、不飽和脂肪酸の合成における律速段階を触媒する酵素を指す。

【0041】

本明細書で使用する場合、用語「不飽和指数」は、本明細書に記載した通りに、例えばＳＺ９５細胞においてインビトロで指標（ｓｅｎｔｉｎｅｌ）脂質アッセイを使用して測定される場合の、ＳＣＤ酵素についての、飽和脂肪酸及びエステルに対する不飽和脂肪酸及びエステルの割合を指す。

【0042】

本明細書で使用する場合、眼充血は、眼表面の赤みを指す。眼充血は、炎症及び／又は眼への刺激についての臨床マーカーであり得る。眼充血は、標準の写真に基づいて、０～５の値のＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールを使用して測定することができる。

【0043】

本明細書で使用する場合、「マイボーム腺圧出等級付け」は、例えば、Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ａｌａｎ，ｅｔ ａｌ．．（２０１１），“Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ Ｇｌａｎｄ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，”Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．５２，ｎｏ．４，ｐｐ．２００６－２０４９に記載された通りの、マイボーム腺機能不全の重症度を評価するための尺度を指す。

【0044】

本明細書で使用する場合、「プラセボ」は、投与される薬物組成物の、薬物以外のすべての構成成分を含む眼科用製剤を指す。

【0045】

本明細書で使用する場合、用語「約」は、指定された値の＋１０％の範囲の値を指す。

【0046】

本明細書で使用する場合、医薬組成物は、医薬用途に適した組成物である。医薬用途に適した組成物は、無菌の、均質な、及び／又は等張性であり得る。医薬組成物は、ある種の実施形態では、水性形態で、例えば、薬剤充填済み注射器又は他の単回若しくは複数回投与用容器中に調製することができる。本発明のある種の実施形態では、医薬組成物は、眼科的に適合性のあるものであり、例えば局所又は他の公知の送達方法による、ヒト対象への眼科的投与に適している。

【0047】

本明細書で与えられたあらゆる化学式はまた、標識されていない形態並びに同位体標識された形態の化合物に相当することが意図される。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書で与えられた式によって表される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体には、例えば、水素、炭素、窒素、及び酸素の同位体、例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、及び^１５Ｎなどが含まれる。したがって、本発明の方法は、例えば^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体を含めた先に言及した同位体、又は^２Ｈ及び^１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するもののいずれかのうちの１つ以上を組み込んだ化合物を含むことができる又は含む可能性があることが理解されるべきである。こうした同位体標識された化合物は、（^１４Ｃを用いる）代謝研究、（例えば^２Ｈ又は^３Ｈを用いる）反応速度論研究、検出又は画像化技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）（薬物又は基質の組織分布アッセイが含まれる）において、又は患者の放射線治療において有用である。同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術によって、例えば、以前に用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することによって、調製することができる。

【0048】

本発明は、本明細書で提供される発明による有用な化合物のすべての薬学的に許容される塩を含む実施形態を包含する。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体（ここでは、親化合物は、存在する酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される）を指す。薬学的に許容される塩の例には、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；などが含まれる。薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機又は有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性の塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、こうした塩は、遊離の酸又は塩基形態のこれらの化合物を、水中若しくは有機溶媒中、又は２つの混合物中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。適切な塩のリストは、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）において参照される。例えば、好ましい薬学的に許容される塩には、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩が含まれる。例えば、塩は、塩酸塩であり得る。適切な塩の他の例は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第８，３４９，８５２号明細書において参照することができる。

【0049】

本明細書で用いられる表現「薬学的に許容される」は、妥当なベネフィット／リスク比に見合う、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適している、化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。

【0050】

本発明者らは、例示的ＬＸＲアゴニストのインビボ投与が、驚いたことにマイボーム腺の分泌物の融点を低下させ、それによって、マイボーム腺機能不全及び他の眼疾患若しくは障害（例えば、ドライアイ疾患）の症状を治療する又は緩和する又は低減させる可能性を有することを発見した。

【0051】

いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のＬＸＲアゴニストを投与することによって、マイボーム腺機能不全を治療する方法を含む。

【0052】

いくつかの実施形態では、本発明は、次の表中の有効量の１種以上の次の化合物、又はその塩、エステル、若しくは共結晶を投与することによって、マイボーム腺機能不全を治療する方法を含む。

【0053】

【表1】

【0054】

【表2】

【0055】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２００５／０２３１９６号パンフレットに記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0056】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２００６／０７３３６３号パンフレットに記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0057】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２００３／０８２８０２号パンフレットに記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0058】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０２２５２１号パンフレットに記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0059】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０１７８３９８号明細書に記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0060】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０００／０５４７５９号パンフレットに記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0061】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／１３０８９２号パンフレットに記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0062】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２００２／０２４６３２号パンフレットに記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0063】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０１０／１３８５９８号パンフレットに記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0064】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２００６／０００３２３号パンフレットに記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0065】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／０８３２１６号パンフレットに記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0066】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０３０６１２号明細書に記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0067】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／０８３２１９号パンフレットに記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0068】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／１３８５６８号パンフレットに記載されている化合物のうちの１つ以上であり得る。

【0069】

いくつかの実施形態では、約０．００１ｍｇ～約５０ｍｇのＬＸＲアゴニストを、対象に投与することができる。特定の実施形態では、１日あたり、約０．００１～約５０ｍｇの総用量のＬＸＲアゴニストを、対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、１日あたり１、２、３、４、又は５回の分割用量で、対象に投与することができる。特定の実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、１、２、３、４、５、６、又は７日に１回、対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、少なくとも１週間、４週間、又はそれよりも長い間投与することができる。特定の実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、最大約１２週間、又は約１２週よりも長い間投与することができる。

【0070】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、対象の目に投与される。目への投与には、角膜、結膜、及び角膜強膜移行部、すなわち輪部などの眼表面のすべての部分を含めた目のすべての部分への投与が含まれる。いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、対象の眼瞼に投与される。眼瞼への投与には、上若しくは下眼瞼、眼瞼皮膚若しくは眼瞼縁、又はその両方、それぞれへの投与が含まれる。

【0071】

いくつかの実施形態では、治療されることとなる対象は、マイボーム腺機能不全を患っている。マイボーム腺は、マイバム、すなわち目の涙液膜の蒸発を防げる油性物質の供給を担う、瞼板内の、眼瞼の縁の、全分泌型の外分泌腺である。マイボーム腺炎、後部眼瞼炎、又はマイボーム腺の炎症としても公知であるマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）は、管末端部の閉塞及び／又は腺分泌の質的／量的変化を一般に特徴とする、マイボーム腺の慢性のびまん性の異常である（Ｎｅｌｓｏｎ ＪＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０１１；５２：１９３０－７）。これは、涙液膜の変化、目の過敏性の症状、臨床的に明らかな炎症、及び眼表面疾患をもたらす可能性がある。ＭＧＤは、しばしば、ドライアイを引き起こし、また、眼瞼炎をもたらす可能性がある。ある種の場合では、ステロイド外用薬及び局所用／経口用抗生物質がまた、炎症を低減させるために処方される。腺を圧出するために熱及び圧力を適用する高強度パルス光（ＩＰＬ）治療又は他の機械的治療（例えば、ＬｉｐｉＦｌｏｗ）も、患者における炎症を低減させる及び腺機能を改善することが示されている。

【0072】

いくつかの実施形態では、治療されることとなる対象は、眼瞼炎を患っている。眼瞼炎は、眼瞼縁の炎症状態であり、これは、表層角膜症、角膜血管新生、及び潰瘍形成による、眼瞼縁の永久的な変化又は視力喪失をもたらす可能性がある。解剖学的位置に従って、眼瞼炎は、前部及び後部に分類することができる。前部眼瞼炎は、眼瞼皮膚、睫毛の根元、及び睫毛毛包に罹患し、従来の分類のブドウ球菌性及び脂漏性眼瞼炎が含まれる。後部眼瞼炎は、マイボーム腺及び腺開口部に罹患し、その主要な原因は、マイボーム腺機能不全である。慢性眼瞼炎の症状には、赤み、灼熱感、過敏性、涙、眼瞼の目ヤニ（ｃｒｕｓｔｉｎｇ）及び癒着、並びに羞明及び霧視などの視覚の問題が含まれ得る。症状の長期の管理には、眼瞼清浄の日課、及び感染症及び炎症を低減させる治療薬の使用が含まれ得る。治療には、局所用又は全身用抗生物質、例えば、バシトラシン又はエリスロマイシン；経口用抗生物質、例えば、テトラサイクリン（テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）又はマクロライド（エリスロマイシン、アジスロマイシン）；ステロイド外用薬、例えば、副腎皮質ステロイド、例えば、エタボン酸ロテプレドノール、フルオロメトロン；抗生物質と副腎皮質ステロイドとの局所用の組み合わせ（トブラマイシン／デキサメタゾン又はトブラマイシン／ロテプレドノールなど）；局所用シクロスポリン０．０５％が含まれる。

【0073】

いくつかの実施形態では、患者の症状は、患者に一連の質問をすることによって評価される。質問票によって、眼部不快感に関連する様々な症状の評価が可能になる。いくつかの実施形態では、質問票は、ＳＰＥＥＤ質問票である。ＳＰＥＥＤ質問票は、患者のドライアイ症状の頻度及び重症度を評価する。これは、当日、過去７２時間、及び過去３か月の症状の発生を調査する。ＳＰＥＥＤスコアは、質問に対する患者の回答に基づいて総計されて、患者の症状の重症度の範囲を与える。ＳＰＥＥＤ質問票には、次のものなどの質問が含まれる：１）あなたが経験したのはどんなドライアイ症状ですか？また、それが起こったのはいつですか？ ２）あなたはどのぐらい頻繁に目に乾燥、ごろごろ感、又は痒み（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｅｓｓ）を経験しましたか？ ３）あなたはどのぐらいの頻度で目のヒリヒリ感又は過敏性を経験しましたか？ ４）あなたはどのぐらいの頻度で目の焼けるような痛み又は流涙を経験しましたか？ ５）あなたはどのぐらいの頻度で目の疲労を経験しましたか？及び６）それらの症状はどのぐらい深刻ですか？。いくつかの実施形態では、質問票は、本明細書に記載したＳＰＥＥＤ質問票と類似であるＩＤＥＥＬ質問票である。

【0074】

マイボーム腺圧出性（ｅｘｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）は、マイボーム腺機能を評価するために任意選択的に決定される。正常な患者では、マイバムは、透明ないし淡黄色の油である。マイバムは、指圧で腺を押した時に、腺から排出される。マイボーム腺圧出性の変化は、ＭＧＤの１つの潜在的指標である。いくつかの実施形態では、圧出中、圧出中に適用される物理的な力の量を定量化することが、脂質体積及び脂質量を評価することに加えてモニタリングされる。

【0075】

涙液安定性破壊時間（ＴＢＵＴ）は、涙液安定性についての代替マーカーである。涙液膜不安定性は、ドライアイ及びＭＧＤにおける中心機構である。低いＴＢＵＴは、脂質層が損なわれること及びＭＧＤの可能性を暗示する。ＴＢＵＴは、まばたき後の涙液膜の最初の破壊までの時間と定義されるフルオレセイン破壊時間を調査することによって任意選択的に測定される。フルオレセインは、市販品として入手可能なフルオレセイン含侵条片を生理食塩水で湿らせることによって、任意選択的に適用され、下結膜円蓋又は眼球結膜に適用される。次いで、患者は、数回まばたきし、目を動かすように求められる。次いで、細隙灯、コバルトブルーフィルター、及び４ｍｍのビーム幅を用いて破壊を分析する。患者は、まばたきするように指示され、最後のまばたきの上昇から、最初の涙液膜破壊又はドライスポット形成までの時間を、測定値として記録する。

【0076】

ＭＧＤの徴候及び／又は症状を評価するための他の方法には、限定はされないが：シルマーテスト、眼表面染色、まぶた形態分析、マイボグラフィ、マイボメトリー（ｍｅｉｂｏｍｅｔｒｙ）、干渉検査、蒸発量測定（ｅｖａｐｏｒｉｍｅｔｒｙ）、涙液脂質組成分析、蛍光測定検査、メニスカス検査、脂質層厚、マイバム不飽和指数、マイボーム腺モル浸透圧濃度低下分析、涙液膜動態の指数、読書速度、蒸発、及び涙液ターンオーバーが含まれる。ＭＧＤの徴候及び／又は症状の分析は、当業者に公知の一般に理解されている方法によって実施される。

【0077】

ある種の実施形態では、マイボーム腺機能不全は、１つ以上の眼疾患又は障害、例えばドライアイ疾患、眼表面疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春期角結膜炎、アレルギー性結膜炎が含まれる）、アカントアメーバ、線維筋痛症、甲状腺眼症、酒さ、眼瞼下垂、円錐角膜、眼痛症候群、スティーブン・ジョンソン（Ｓｔｅｖｅｎ－Ｊｏｈｎｓｏｎ’ｓ）症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘発性角膜神経障害が含まれる）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーが含まれる）、地図状－点状－指紋状型ジストロフィー（Ｍａｐ－Ｄｏｔ－Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは擦過傷（再発性角膜びらん若しくは擦過傷が含まれる）、眼瞼炎（前部、後部、ニキビダニ（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｍｉｔｅ））、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（ヘルペス性角膜症、糸状角膜症、帯状若しくは水疱性角膜症、兎眼性角膜症が含まれる）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎が含まれる）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生、翼状片、麦粒腫（内麦粒腫若しくは外麦粒腫）、霰粒腫（ｓｔｙｅ）、神経痛と；又は神経栄養性角膜炎から回復中の患者と関連する。

【0078】

本明細書に記載された方法のいくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストの投与は、マイボーム腺機能不全の徴候及び／又は症状を低減させる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、次の徴候及び／又は症状（又は同様の若しくは等価な徴候及び／又は症状）のうちの１つ以上を含めたドライアイ疾患の症状の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％の軽減をもたらす：眼球乾燥、眼部不快感又は眼痛、目のかゆみ、霧視、瞼の重さ若しくは目の疲労、涙目、眼充血、眼球の焼けるような又は刺すような痛み、ごろごろ感又は異物感、又は羞明若しくは光敏感性、目ヤニのある若しくは赤い若しくは腫脹した眼瞼若しくは眼瞼縁、風若しくは低湿度などの環境因子に対する敏感性、又はコンタクトレンズ使用に対する忍容性の喪失。

【0079】

本明細書に記載した方法のいくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストの投与は、プラセボと比較して、最高矯正視力、細隙灯生体顕微鏡検査、瞳孔拡張検査（ｄｉｌａｔｅｄ ｅｙｅ ｅｘａｍ）、眼内圧力のうちの１つ以上の（例えば、５％未満の差、４％未満の差、又は３％未満の差の）変化をもたらさない。

【0080】

医薬組成物
本明細書に記載したＬＸＲアゴニストは、単独で、又は製剤の活性成分として投与することができる。したがって、本発明はまた、例えば１種以上の薬学的に許容される担体を含有する、本明細書に記載した化合物の医薬組成物又は医薬生成物の投与を含む。種々の製剤を調製する方法は、当業者に公知であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（最新版）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｌａｃｈｍａｎ、及びＳｃｈｗａｒｔｚ編）、最新版、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．刊、並びにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ編），１５５３－１５９３（最新版）に記載され得る。

【0081】

投与様式及び剤形は、所与の治療用途にとって望ましい及び効果的である化合物又は組成物の治療量と密接に関連する。剤形には、限定はされないが、経口、直腸内、舌下、粘膜、経鼻、眼科用、皮下、筋肉内、局所、静脈内、経皮、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支、リンパ、及び子宮内投与、並びに活性成分の全身送達のための他の剤形が含まれる。特定の実施形態では、剤形は、眼投与に適している。医薬剤形を調製するために、活性成分を、従来の医薬化合物配合技術に従って、医薬担体と混合することができる。担体は、投与のために所望される調製物の形態に応じて、非常に様々な形をとることができる。

【0082】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、製剤をマイボーム腺に送達するために、液剤、懸濁剤、ゲル、クリーム、軟膏、リポソーム、若しくは眼内挿入物、又はある種の実施形態において眼表面、角膜、眼瞼、目の縁、睫毛、及び／又は眼瞼縁への局所投与に適した他の剤形として製剤化される。ある種の実施形態では、液体の（水性又は非水性）溶液を使用することができる。製剤の適用は、製剤をマイボーム腺に送達するために、患者の指、Ｗｅｃｋ－Ｃｅｌ（登録商標）、Ｑ－ｔｉｐ、又は製剤を眼瞼、睫毛、及び／又は眼瞼縁に送達することが可能な他の装置などの、アプリケーターを用いて実施することができる。製剤は、適用の部位、用量、薬物の溶解度、及び当業者によって考慮される様々な他の因子に応じて、粘性又は半粘性；液体、固体、又は半固体；水性又は非水性であり得る。

【0083】

様々な担体のいずれかを、本発明で使用される製剤に使用することができる。一実施形態では、担体は、約５０ｃｐｓ～約１０００ｃｐｓ、約５０ｃｐｓ～約５００ｃｐｓ、約５０ｃｐｓ～約２００ｃｐｓ、又は約６０ｃｐｓ～約１２０ｃｐｓの範囲の粘度を有する、非水性の担体（例えば、油、又は油混合物）である。ある種の実施形態では、非水性の担体は、油、例えば、植物油、シリコーン油、鉱油、又はそのあらゆる組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、担体は、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、親水性軟膏基剤、白色軟膏基剤、吸水軟膏基剤、マクロゴール軟膏基剤、単軟膏基剤などであり得る。ある種の実施形態では、製剤は、単量体ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、及びエチレングリコールなど、重合体ポリオール、例えばポリエチレングリコール、セルロースエステル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びヒドロキシプロピルセルロースなど；デキストラン、例えばデキストラン７０；水溶性タンパク質、例えばゼラチン、ポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びポビドンなど；カルボマー、例えばカルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、及びカルボマー９７４Ｐなど；並びにガム、例えばＨＰグアーを含むことができる。

【0084】

本発明の製剤中に、任意選択的に、追加の賦形剤を含めることができる。追加の賦形剤の例には、例えば、張度増強剤、保存剤、可溶化剤、非毒性の賦形剤、粘滑薬、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調節剤、共溶媒、増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、及びその組み合わせが含まれる。

【0085】

例えば生理学的ｐＨへの、ｐＨの調節のために、緩衝液を使用することができる。ある種の実施形態では、製剤のｐＨは、約４．０～約８．０、例えば約４．０～約６．０など、例えば約６．５～約７．８の範囲内に維持される。例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、ＴＲＩＳ、及び種々の混合されたリン酸緩衝液（ＮａＨＰＯ、ＮａＨ２ＰＯ、及びＫＨＰＯの組み合わせが含まれる）、並びにそれらの混合物などの、好適な緩衝液を添加することができる。一般に、緩衝液は、約０．０５～約２．５重量パーセント、例えば、約０．１～約１．５重量パーセントの範囲の量で使用することができる。

【0086】

張度は、必要ならば、張度を増強する薬剤の使用によって調節することができる。こうした薬剤は、例えば、イオン及び／又は非イオン型のものであり得る。イオン性の張度増強剤の例には、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属ハロゲン化物、例えば、ＣａＣｌ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ若しくはＮａＣｌ、Ｎａ_２ＳＯ_４、又はホウ酸などが含まれる。非イオン性の張度を増強する薬剤には、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、又はデキストロースが含まれる。一実施形態では、製剤は、約２２５～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有することができる。一実施形態では、約２８０～約３２０ｍＯｓｍの重量モル浸透圧濃度が得られる。

【0087】

さらなる実施形態では、局所用製剤は、保存剤をさらに含むことができる。保存剤は、典型的には、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、又は塩化ベンゾキソニウム（例えば、塩化Ｎ－ベンジル－Ｎ－（Ｃ_８～Ｃ_１８ジメチルアンモニウム）などから選択することができる。

【0088】

第四級アンモニウム塩とは異なる保存剤の例には、例えば、チオサリチル酸のアルキル水銀塩、例えば、チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、若しくはホウ酸フェニル水銀など、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、パラベン、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンなど、アルコール、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエタノールなど、グアニジン誘導体、例えば、クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｏｈｅｘｉｄｉｎｅ）若しくはポリヘキサメチレンビグアナイドなど、過ホウ酸ナトリウム、又はソルビン酸が含まれる。

【0089】

適切な場合には、十分な量の保存剤を、眼科用組成物に添加して、細菌及び真菌菌類によって引き起こされる使用中の二次汚染からの防御を確実にすることができる。

【0090】

別の実施形態では、製剤は、保存剤を含まない。

【0091】

本明細書に記載した製剤は、可溶化剤をさらに含むことができる。適切な可溶化剤には、限定はされないが、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル、又はシクロデキストリンが含まれる。

【0092】

製剤は、非毒性の賦形剤、例えば、乳化剤、湿潤剤、又は充填剤など、例えば、２００、３００、４００、及び６００で表されるポリエチレングリコール、又は１０００、１５００、４０００、６０００、及び１００００で表されるＣａｒｂｏｗａｘなどをさらに含むことができる。添加される賦形剤の量及び種類は、個別の必要性に従うものであり、一般に、およそ０．０００１～およそ９０重量％の範囲内である。担体の粘度を調節する（例えば、増大させる）ために、本発明の製剤に、他の化合物も添加することができる。増粘剤の例には、限定はされないが、多糖、例えばヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、デキストラン、セルロース系統の種々のポリマー；ビニルポリマー；並びにアクリル酸ポリマーが含まれる。

【0093】

いくつかの実施形態では、製剤は、ＬＸＲアゴニストを含む。本発明のいくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは：
２－（４－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（化合物Ａ）；
１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン（化合物Ｂ）；
（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸（化合物Ｃ）；
（Ｒ）－（２－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－（メチルスルホニル）フェニル）－２－イソプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メタノール（化合物Ｄ）；
２－（５－（メチル（３－（（７－プロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－イル）酢酸（化合物Ｅ）；
Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｆ）；
２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル（化合物Ｇ）；
２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸（化合物Ｈ）；
２－（２－（２－（２，６－ジクロロフェニル）プロパン－２－イル）－１－（３，３’－ジフルオロ－４’－（ヒドロキシメチル）－５’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－２－オール（化合物Ｉ）；
２－（４－（ベンジル（エチル）アミノ）－３－クロロフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（化合物Ｊ）；
２－クロロ－４－（５－シアノ－６－（４－（２－メチル－２－フェニルプロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（化合物Ｋ）；
２－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール（化合物Ｌ）；
２－クロロ－４－（１’－（（２－クロロフェニル）スルホニル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（化合物Ｍ）；
（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール（化合物Ｎ）、
又はその塩、エステル、若しくは共結晶
の少なくとも１つである。

【0094】

いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、約０．０１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、又は約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、又は約０．０５％～約３％ｗ／ｗ、又は約０．０５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、又は約０．１５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、又は約２．０％ｗ／ｗの濃度で製剤中に存在する。

【0095】

特定の実施形態では、製剤は、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．１５％ｗ／ｗ、又は１．０％ｗ／ｗの濃度で、１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル；（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール、又はその塩、エステル、若しくは共結晶を含む。

【0096】

特定の実施形態では、ＬＸＲアゴニストを含む製剤は、ゲル、軟膏、又は熱ゲル化製剤である。

【0097】

ＬＸＲアゴニストは、通常、約０．１％～約１０．０％ｗ／ｗの量で、これらの製剤に含有されることとなる。いくつかの実施形態では、投与のためのＬＸＲアゴニストの濃度は、約０．５％～約１．５％ｗ／ｗ、約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約０．５％～約３．５％ｗ／ｗ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｗ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｗ、約１．５％～約６．０％ｗ／ｗ、約０．５％～約５．０％ｗ／ｗの範囲である。いくつかの実施形態では、局所使用のための製剤中のＬＸＲアゴニストの濃度は、少なくとも約０．５％ｗ／ｗ、少なくとも約１．０％ｗ／ｗ、少なくとも約１．５％ｗ／ｗ、少なくとも約２．０％ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、約３．０％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４．０％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、又は約６．０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、局所使用のための製剤中のＬＸＲアゴニストの濃度は、多くとも約６．０％ｗ／ｗ、多くとも約４．５％ｗ／ｗ、多くとも約４．０％ｗ／ｗ、多くとも約３．５％ｗ／ｗ、又は多くとも約３．０％ｗ／ｗである。特定の実施形態では、局所使用のための製剤中のＬＸＲアゴニストの濃度は、約０．５％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３．０％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４．０％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、又は約６．０％ｗ／ｗである。

【0098】

いくつかの実施形態では、製剤は、熟練の医師の慣例的裁量に応じて、１日に１～６回、目の表面に送達される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日に１、２、３、又は４回投与される。

【0099】

別段の指定がない限り、ＬＸＲアゴニストについて本明細書で言及される重量又は投薬量は、その塩又はプロドラッグの重量又は投薬量ではなく、化合物それ自体の重量又は投薬量であり、これは、意図される治療効果を達成するためのものとは異なる可能性がある。例えば、本明細書に開示された方法、組成物、又は組み合わせに適した化合物の対応する塩の重量又は投薬量は、塩と化合物それ自体との分子量の比に基づいて算出することができる。

【0100】

ＬＸＲアゴニスト及び／又はその薬学的に許容される塩は、目への送達のための眼科的に適合性のある製剤に組み込むことができる。化合物は、眼科的に許容される保存剤、界面活性剤、粘度増強剤、浸透増強剤、緩衝液、塩化ナトリウム、及び水と組み合わせて、水性の無菌の眼科用懸濁剤又は液剤を形成することができる。

【0101】

医薬製剤は、ＬＸＲアゴニストに加えて、追加の治療薬を含むことができる。さらなる治療薬には、例えば、眼障害を治療するのに有用な他の化合物及び抗体が含まれ得る。こうした薬剤の非限定的なリストには、レチノイドＸ受容体アゴニスト、例えばビタミンＡ、レチノイン酸、フィタン酸、リトコール酸、ベキサロテン、ドコサヘキサエン酸、又はフルロベキサロテン（ｆｌｕｒｏｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）が含まれる。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト、又は眼科用ステロイドである。特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ビタミンＡ、レチノイン酸、フィタン酸、リトコール酸、ベキサロテン、ドコサヘキサエン酸、フルロベキサロテン（ｆｌｕｒｏｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、又はその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、眼科用ステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン、又はその薬学的に許容される塩である。医薬組成物に含めることができるこうした追加の治療薬のさらなる非限定的な例には、Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（シクロスポリン）、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、又は他のテトラサイクリン抗生物質が含まれる。他の例には、角質溶解薬、例えば二硫化セレン、サリチル酸、グリコール酸など、又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

【0102】

いくつかの実施形態では、本発明は、約０．５％ｗ／ｗ～約６．０％ｗ／ｗの濃度の、眼科的に適合性のある製剤での、それを必要とする対象へのＬＸＲアゴニストの投与を提供する。いくつかの実施形態では、投与のための濃度は、約０．５％～約３．５％ｗ／ｗ、約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、約０．５％～約１．５％ｗ／ｗ、約０．５％～約３．０％ｗ／ｗ、約１．０％～約２．５％ｗ／ｗ、約１．５％～約３．０％ｗ／ｗ、約０．５％～約２．５％ｗ／ｗの範囲である。特定の実施形態では、局所使用のための製剤中のＬＸＲアゴニストの濃度は、約０．５％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３．０％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４．０％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、又は約６．０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、１日に１～６回、例えば、１日に１、２、３、又は４回、対象に投与される。

【実施例】

【0103】

本発明の非限定的な実施形態を示すために、次の実施例が含められる。

【0104】

実施例１．ＳＺ９５－ＳＣＤ１－ＨｉＢｉｔ細胞におけるＳＣＤ１発現の測定
ＳＺ９５－ＳＣＤ１－ＨｉＢｉｔ細胞を、３０００細胞／３０μｌの密度で、３８４ウェル細胞培養白色プレートに播種した。蒸発を防止するために、エッジウェルに水を添加した。５％ＣＯ_２を含む加湿インキュベーター中で、３７℃で一晩、細胞をインキュベートした。被験化合物を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＢＲＡＶＯ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｉｎｇ Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用して１：３の比で希釈し、１８μＭから最終濃度で細胞に添加した。化合物Ｈは、各プレートにおいて、基準化合物として使用した。このアッセイプレート中の細胞を、５％ＣＯ_２を含む加湿インキュベーター中で、３７℃で４８時間、インキュベートした。

【0105】

アッセイプレートを、インキュベーターから取り出し、室温に対して平衡化させた。このアッセイプレートに、各ウェルに、細胞培養培地と等しい体積のＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ検出緩衝液と、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ検出基質と、ＬｇＢｉＴタンパク質との混合物）を添加した。プレートを、室温で１０分間、３００～６００ｒｐｍの速度のオービタルシェーカーに乗せ、１秒の読み取り時間を用いて、発光検出を使用して、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。

【0106】

このアッセイは、インビトロでのＳＣＤ１タンパク質産生の増大を測定する。結果を、下の表１に示す。Ａ_ｍａｘは、基準化合物に対する被験化合物のＥＣ_５０（％）を指す。

【0107】

【表3】

【0108】

実施例２．指標脂質アッセイ
ＳＺ９５（不死化ヒト皮脂腺細胞）細胞を、１０^４細胞／１３５μｌの密度で、５０μｇ／ｍｌヒト血漿フィブロネクチン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）であらかじめ処理したＧｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ ９６ウェルポリプロピレンプレートに播種した。５％ＣＯ_２を含む加湿インキュベーター中で、３７℃で一晩、細胞をインキュベートした。試験化合物を、１：３の比で希釈し、１０μＭから最終濃度で細胞に添加した。化合物Ｈは、各プレートにおいて、正の対照基準化合物として使用した。このアッセイプレート中の細胞を、５％ＣＯ_２を含む加湿インキュベーター中で、３７℃で７２時間、インキュベートした。

【0109】

細胞から培養培地を除去し、培養プレート中の細胞を、氷冷リン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄した。プレートをヒートシーリングし、指標脂質アッセイまで－８０℃の冷凍庫で保管した。

【0110】

指標脂質アッセイ：指標脂質アッセイを使用して、ＬＸＲアゴニスト化合物の投与時の、ＳＺ９５脂腺細胞における全般的な不飽和指数の変化を定量化した。このアッセイは、細胞中の飽和脂質と不飽和脂質との両方の集団の全般的変化をモデル化するであろう、マイバム中の脂質分析物のより小さい分画（「指標脂質」と名付ける）を測定する。このより小さい分画の脂質を定義するために、完全な脂質プロフィールを、化合物Ａ～Ｎの用量反応曲線（４ｎＭ～１０ｕＭの８段階）で記録した。エラスティックネット回帰モデルを、飽和脂質と不飽和脂質の両方に別々に適用して、脂質の総集団を適切にモデル化するために使用することができる係数及び分析物の最小の組み合わせを決定した。エラスティックネットモデルは、４２５種の脂質の挙動を１１種の脂質に減少させることができ、脂質の完全集合を使用して観察される不飽和指数と、１１種の指標脂質からのものとの間の相関は、０．９６であった。

【0111】

この減少させた指標脂質の集合を使用して、ミディアムスループットアッセイを作成した。１つの回分は、３つの独自のプレートの３つ組の例と定義される（すなわち、細胞の１つの回分は、ＬＣ－ＭＳＭＳ分析のための９つのプレートを作成するために使用される）。脂質は、脂質存在量を定量化するための内部標準として使用される１０ｎＭの重水素化標準のトリグリセリドを含有する塩化メチレン／メタノールの１：１混合物を使用して、細胞から抽出した。脂質を分離した後、５分のＨＰＬＣグラジエントを使用する質量分析を行った。指標脂質及び内部標準の存在量を、トリプル四重極質量分析計で、多重反応モニタリングモード（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍｏｎｉｔｏｒ ｍｏｄｅ）（ＭＲＭ）を使用して測定する。データを、全イオン電流からナノモル／１０^６細胞に変換し、これにエラスティックネットモデルからの係数を掛けて、有効な不飽和及び飽和含有量、及びその時の投与を受けた細胞の不飽和指数を決定した。複数の回分からの化合物を互いに比較するために、測定された生の不飽和指数を、ＤＭＳＯ投与を受けた細胞の不飽和指数で割ることによって規準化し、すべてのデータを、その化合物が不飽和指数を１よりも大きく増大させた割合として評価した。指標脂質アッセイからの結果を、表２に示す。Ａ_ｍａｘ値は、基準化合物に対する被験化合物のＥＣ_５０（％）を指す。

【0112】

【表4】

【0113】

実施例３．例示的化合物の眼瞼薬物動態
好適な賦形剤中の懸濁液としての１％化合物Ｇの製剤を、次の通りにウサギに投与した。動物に、鎮静剤を投与し、両方のまぶたの上の、睫毛及び両方の目の上の毛を、できるだけ短く刈り取った。３０マイクロリットルの１％化合物Ｇを、ピペットに吸引し、動物の眼瞼全体の周囲に、物質の目自体への漏出を防止するようにまぶたの縁から数ミリメートル後方に、慎重にピペッティングした。適用後、綿棒又はアイスピアを使用して、物質を皮膚に穏やかに試し、揉み込んだ。適切な時点で、動物を安楽死させ、マイボーム腺を取り除き、マイボーム腺中の化合物の濃度を測定した。実験は３連で行い、下の結果は、平均濃度（ｎＭ）を示す。

【0114】

【表5】

【0115】

上の表で分かる通り、マイボーム腺への取り込みが示された化合物Ｇは、少なくとも６時間維持された。

【0116】

実施例４．低下されるマイバム融解温度のインビボ測定
特定の化合物：化合物Ｂ及び化合物Ｃについて、ラットマイバム融解温度の低下を、野生型のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットにおいて測定した。試験動物に、賦形剤又は化合物Ｂ若しくは化合物Ｃを投与し、化合物の投与時に収集されたマイバムを、示差走査熱量測定によって分析して、融点を測定した。化合物Ｂ又は化合物Ｃを投与されたラットにおけるマイバム融点の低下を、賦形剤と比較した。

【0117】

ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｑ５０００（ＴｈｅｒｍｏＡｎａｌｙｔｉｃａｌ）で記録される示差走査熱量測定サーモグラムを使用して、マイバムの融解特性を得た。試料を、標準の４０μｌアルミニウムパンに密閉し、加熱－冷却－加熱サイクルにかけた（融解温度は、第２加熱ランプで記録される）。試料は、３０Ｋ／分で１５０℃まで第１加熱を行い、次いで、３０Ｋ／分で－３０℃まで冷却した。次に、２Ｋ／分の基本の加熱速度、６０秒の変調期間、及び１℃の温度変調振幅を用いて、試料を７５℃まで加熱した。測定中、５０ｍＬ／分の流速の乾燥Ｎ_２ガスを使用して、ＤＳＣ装置をパージした。融解の開始及びピーク温度を、融点と見積もられるピーク温度と共に記録した。

【0118】

このアッセイからの結果を、表３に、及び図１及び２に示す。結果を、Ｗｅｌｃｈの補正を用いる独立ｔ検定を使用して解析した。

【0119】

【表6】

【0120】

本明細書に与えられる結果において見られる通り、例示的ＬＸＲアゴニストは、インビボでマイバム融解温度を低下させる、且つインビトロでマイバム不飽和指数を増大させることが可能であった。

【0121】

実施形態の列挙
第１の態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）を治療する方法であって、有効量の肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニストを対象に投与することを含む方法を提供する。

【0122】

第１の態様の一実施形態では、ＬＸＲアゴニストは：
２－（４－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸；
１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；
（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－（２－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－（メチルスルホニル）フェニル）－２－イソプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メタノール；
２－（５－（メチル（３－（（７－プロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－イル）酢酸；
Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸塩エチル；
２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸；
２－（２－（２－（２，６－ジクロロフェニル）プロパン－２－イル）－１－（３，３’－ジフルオロ－４’－（ヒドロキシメチル）－５’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－２－オール；
２－（４－（ベンジル（エチル）アミノ）－３－クロロフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール；
２－クロロ－４－（５－シアノ－６－（４－（２－メチル－２－フェニルプロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
２－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール；
２－クロロ－４－（１’－（（２－クロロフェニル）スルホニル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール；
その塩、エステル、又は共結晶
である。

【0123】

第１の態様の一実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル；（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール、又はその塩、エステル、若しくは共結晶である。

【0124】

第１の態様の一実施形態では、この方法は、約０．００１ｍｇ～約５０ｍｇのＬＸＲアゴニストを対象に投与することを含む。

【0125】

第１の態様の一実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、対象の眼に投与される。

【0126】

一実施形態では、眼投与は、対象の眼瞼に対するものである。

【0127】

一実施形態では、眼投与は、対象の眼表面に対するものである。

【0128】

第１の態様の一実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、薬学的に許容される製剤に製剤化される。一実施形態では、薬学的に許容される製剤は、液剤、懸濁剤、ゲル、クリーム、軟膏、リポソーム、又は眼内挿入物である。

【0129】

一実施形態では、薬学的に許容される製剤中のＬＸＲアゴニストの濃度は、約０．０１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、又は約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、又は約０．０５％～約３％ｗ／ｗ、又は約０．０５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、又は約０．１５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３．０％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４．０％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、又は約６．０％ｗ／ｗである。

【0130】

第１の態様の一実施形態では、投与は、対象におけるマイバムの不飽和指数の増大をもたらす。

【0131】

一実施形態では、ヒト皮脂腺細胞株（ＳＺ９５）細胞によって産生される非極性脂質の不飽和指数は、インビトロで測定された場合に、約１０％～約２００％、約１０％～約１５０％、又は約１０％～約１００％増大される。

【0132】

第１の態様の一実施形態では、投与は、対象におけるマイバムの融解温度の低下をもたらす。一実施形態では、マイバムの融解温度は、約５、約４、約３、約２、又は約１摂氏度低下する。

【0133】

一実施形態では、対象は、ドライアイ疾患と診断される。一実施形態では、投与は、ドライアイ疾患の徴候及び／又は症状を軽減させる。

【0134】

一実施形態では、ＬＸＲアゴニストの投与は、以下のうちの１つ以上をもたらす：
少なくとも約２、３、４、又は５秒の涙液膜破壊時間の延長；
１若しくは２若しくは３等級のマイボーム腺圧出等級付けの向上；
少なくとも約１０％の涙液メニスカスの増大；
少なくとも約２、３、４、又は５秒の涙液膜破壊時間の延長；
少なくとも約１０％の角膜フルオレセイン染色の低下、又は
少なくとも約２ｍｍのシルマーテストスコアの増大。

【0135】

一実施形態では、投与は、眼球乾燥、眼部不快感又は眼痛、目のかゆみ、霧視、瞼の重さ若しくは目の疲労、涙目、眼充血、眼球の焼けるような又は刺すような痛み、ごろごろ感又は異物感、又は羞明若しくは光敏感性、目ヤニのある若しくは赤い若しくは腫脹した眼瞼若しくは眼瞼縁、風若しくは低湿度などの環境因子に対する敏感性、コンタクトレンズ使用に対する忍容性の喪失のうちの１つ以上における少なくとも約１０％の発生頻度低下をもたらす。

【0136】

第１の態様の一実施形態では、この方法は、追加の治療薬を対象に投与することをさらに含む。一実施形態では、追加の治療薬は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト、眼科用ステロイド、角質溶解薬、ドライアイ薬、又はテトラサイクリン抗生物質である。特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ビタミンＡ、レチノイン酸、フィタン酸、リトコール酸、ベキサロテン、ドコサヘキサエン酸、フルロベキサロテン（ｆｌｕｒｏｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、又はその薬学的に許容される塩であるか；
眼科用ステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン、又はその薬学的に許容される塩であるか；
ドライアイ薬は、リフィテグラスト又はシクロスポリンであるか；又は
角質溶解薬は、二硫化セレン、サリチル酸、グリコール酸、又はその薬学的に許容される塩である。

【0137】

第２の態様では、本発明は、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）を患う対象におけるステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）を上方調節する方法であって、対象に肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニストを投与することを含む方法を提供する。

【0138】

第２の態様の一実施形態では、ＬＸＲアゴニストは：
２－（４－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸；
１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；
（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－（２－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－（メチルスルホニル）フェニル）－２－イソプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メタノール；
２－（５－（メチル（３－（（７－プロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－イル）酢酸；
Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル；
２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸；
２－（２－（２－（２，６－ジクロロフェニル）プロパン－２－イル）－１－（３，３’－ジフルオロ－４’－（ヒドロキシメチル）－５’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－２－オール；
２－（４－（ベンジル（エチル）アミノ）－３－クロロフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール；
２－クロロ－４－（５－シアノ－６－（４－（２－メチル－２－フェニルプロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
２－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール；
２－クロロ－４－（１’－（（２－クロロフェニル）スルホニル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール、
その塩、エステル、又は共結晶
である。

【0139】

第２の態様の一実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル；（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール、又はその塩、エステル、若しくは共結晶である。

【0140】

第２の態様の一実施形態では、この方法は、約０．００１ｍｇ～約５０ｍｇのＬＸＲアゴニストを対象に投与することを含む。

【0141】

第２の態様の一実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、対象の眼に投与される。一実施形態では、眼投与は、対象の眼瞼に対するものである。一実施形態では、眼投与は、対象の眼表面に対するものである。

【0142】

第２の態様の一実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、薬学的に許容される製剤に製剤化される。

【0143】

第２の態様の一実施形態では、薬学的に許容される製剤は、液剤、懸濁剤、ゲル、クリーム、軟膏、リポソーム、又は眼内挿入物である。一実施形態では、薬学的に許容される製剤中のＬＸＲアゴニストの濃度は、約０．０１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、又は約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、又は約０．０５％～約３％ｗ／ｗ、又は約０．０５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、又は約０．１５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３．０％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４．０％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、又は約６．０％ｗ／ｗである。

【0144】

第２の態様の一実施形態では、投与は、対象におけるマイバムの不飽和指数の増大をもたらす。一実施形態では、ヒト皮脂腺細胞株（ＳＺ９５）細胞によって産生される非極性脂質の不飽和指数は、インビトロで測定された場合に、約１０％～約２００％、約１０％～約１５０％、又は約１０％～約１００％増大される。

【0145】

第２の態様の一実施形態では、投与は、対象におけるマイバムの融解温度の低下をもたらす。

【0146】

第２の態様の一実施形態では、マイバムの融解温度は、約５、約４、約３、約２、又は約１摂氏度低下する。

【0147】

第２の態様の一実施形態では、対象は、ドライアイ疾患と診断される。一実施形態では、投与は、ドライアイ疾患の徴候及び／又は症状を軽減させる。

【0148】

第２の態様の一実施形態では、投与は、以下のうちの１つ以上をもたらす：
少なくとも約２、３、４、又は５秒の涙液膜破壊時間の延長；
１若しくは２若しくは３等級のマイボーム腺圧出等級付けの向上；
少なくとも約１０％の涙液メニスカスの増大；
少なくとも約２、３、４、又は５秒の涙液膜破壊時間の延長；
少なくとも約１０％の角膜フルオレセイン染色の低下、又は
少なくとも約２ｍｍのシルマーテストスコアの増大。

【0149】

第２の態様の一実施形態では、投与は、眼球乾燥、眼部不快感又は眼痛、目のかゆみ、霧視、瞼の重さ若しくは目の疲労、涙目、眼充血、眼球の焼けるような又は刺すような痛み、ごろごろ感又は異物感、又は羞明若しくは光敏感性、目ヤニのある若しくは赤い若しくは腫脹した眼瞼若しくは眼瞼縁、風若しくは低湿度などの環境因子に対する敏感性、コンタクトレンズ使用に対する忍容性の喪失のうちの１つ以上における少なくとも約１０％の発生頻度低下をもたらす。

【0150】

第２の態様の一実施形態では、この方法は、追加の治療薬を対象に投与することを含む。一実施形態では、追加の治療薬は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト、眼科用ステロイド、角質溶解薬、ドライアイ薬、又はテトラサイクリン抗生物質である。一実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ビタミンＡ、レチノイン酸、フィタン酸、リトコール酸、ベキサロテン、ドコサヘキサエン酸、フルロベキサロテン（ｆｌｕｒｏｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、又はその薬学的に許容される塩であるか；
眼科用ステロイドは、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン、又はその薬学的に許容される塩であるか；
ドライアイ薬は、リフィテグラスト又はシクロスポリンであるか；又は
角質溶解薬は、二硫化セレン、サリチル酸、グリコール酸、又はその薬学的に許容される塩である。

【0151】

第３の態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）の症状を低減させる方法であって、有効量の肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニストを対象に投与することを含む方法を提供する。

【0152】

第３の態様の一実施形態では、ＬＸＲアゴニストは：
２－（４－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸；
１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；
（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－（２－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－（メチルスルホニル）フェニル）－２－イソプロピルピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メタノール；
２－（５－（メチル（３－（（７－プロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－イル）酢酸；
Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル；
２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）酢酸；
２－（２－（２－（２，６－ジクロロフェニル）プロパン－２－イル）－１－（３，３’－ジフルオロ－４’－（ヒドロキシメチル）－５’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－２－オール；
２－（４－（ベンジル（エチル）アミノ）－３－クロロフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール；
２－クロロ－４－（５－シアノ－６－（４－（２－メチル－２－フェニルプロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
２－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－（４－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール；
２－クロロ－４－（１’－（（２－クロロフェニル）スルホニル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール、
その塩、エステル、又は共結晶
である。

【0153】

第３の態様の一実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、１，１－二酸化２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フェニル－４－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン；（Ｒ）－２－（３－（３－（（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（２，２－ジフェニルエチル）アミノ）ブトキシ）フェニル）－２－メチルプロパン酸；２－（５－（３’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル；（Ｒ）－２－（２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－イソプロピル－７－（メチルスルホニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール、又はその塩、エステル、若しくは共結晶である。

【0154】

第３の態様の一実施形態では、この方法は、約０．００１ｍｇ～約５０ｍｇのＬＸＲアゴニストを対象に投与することを含む。

【0155】

第３の態様の一実施形態では、ＬＸＲアゴニストは、対象の眼に投与される。一実施形態では、眼投与は、対象の眼瞼に対するものである。

【0156】

一実施形態では、眼投与は、対象の眼表面に対するものである。

【0157】

本明細書に引用したすべての刊行物及び特許文献を、まるで、こうした各刊行物又は文献が参照によって本明細書に組み込まれることが具体的に且つ個々に示されるかのように、参照によって本明細書に組み込む。本発明及びその実施形態を、詳細に説明してきた。しかし、本発明の範囲は、本明細書に記載されるあらゆるプロセス、製造、物質組成、化合物、手段、方法、及び／又はステップの特定の実施形態に限定されることは意図されない。本発明の趣旨及び／又は基本的特徴特性を逸脱せずに、開示された物質に対して様々な改変、置換、及び変更を行うことができる。したがって、当業者は、本明細書に記載した実施形態と実質的に同じ機能を果たす又は実質的に同じ結果を達成するその後の改変、置換、及び／又は変更を、本発明のこうした関連する実施形態に従って利用できることを、本発明から容易に理解することとなる。このように、次の特許請求の範囲は、その範囲内に、本明細書に開示されるプロセス、製造、物質組成、化合物、手段、方法、及び／又はステップに対する改変、置換、及び変更を包含することが意図される。特許請求の範囲は、その影響に対する記述がない限り、記載された順序又は要素に限定されると読み取られるべきではない。添付の特許請求の範囲の範囲を逸脱せずに、形態及び細部の様々な変化を施すことができることが理解されよう。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】