特表 2022-541044 ＳＴＩＮＧのモジュレーションのためのベンゾチオフェン、チエノピリジンおよびチエノピリミジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-21

(54)【発明の名称】ＳＴＩＮＧのモジュレーションのためのベンゾチオフェン、チエノピリジンおよびチエノピリミジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 409/14 20060101AFI20220913BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20220913BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/4365 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220913BHJP

   C07K 14/47 20060101ALN20220913BHJP

【ＦＩ】

C07D409/14 CSP

A61K31/4184

C07D495/04 105A

A61K31/4365

A61P43/00 111

A61P29/00

A61P37/08

A61P37/06

A61P31/00

A61P37/04

A61P35/00

C07K14/47 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022503443

(86)(22)【出願日】2020-07-17

(85)【翻訳文提出日】2022-03-15

(86)【国際出願番号】 EP2020070334

(87)【国際公開番号】W WO2021009365

(87)【国際公開日】2021-01-21

(31)【優先権主張番号】1910305.0

(32)【優先日】2019-07-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520496958

【氏名又は名称】シーティーエックスティー・ピーティーワイ・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】モロー， ベンジャミン ジョゼフ

(72)【発明者】

【氏名】ヒューバート， ジョナサン グラント

(72)【発明者】

【氏名】ボジキス， イルヴァ エリザベト バーグマン

(72)【発明者】

【氏名】カメリーノ， ミシェル アン

(72)【発明者】

【氏名】クッズーペ， アンソニー ニコラス

(72)【発明者】

【氏名】スタップル， ポール アンソニー

【テーマコード（参考）】

4C063

4C071

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C063AA05

4C063BB01

4C063CC92

4C063DD25

4C063EE01

4C071AA01

4C071BB01

4C071CC01

4C071CC21

4C071DD14

4C071EE13

4C071FF06

4C071GG05

4C071HH05

4C071HH28

4C071JJ05

4C071KK14

4C071LL01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC39

4C086CB26

4C086GA04

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB08

4C086ZB09

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB26

4C086ZB31

4C086ZC41

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045EA20

4H045EA50

(57)【要約】

式（Ｉ）の化合物

［式中、Ｙは、（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｎは、２～４であり、Ｗ^１およびＷ^１１は、独立に、ＯＨおよびＯＲ^Ｐから選択され、ここで、Ｒ^Ｐは、ＭｅまたはＥｔである］。本発明の化合物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて採用することができる。免疫応答のモジュレーターとして、本発明の化合物はまた、ＳＴＩＮＧのモジュレーションが有益である疾患および状態の処置において、単剤治療で使用するか、または別の治療剤と組み合わせて使用することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化58】

の化合物
［式中、
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｎは、２～４であり、
Ｗ^１およびＷ^１１は、独立に、ＯＨおよびＯＲ^Ｐから選択され、ここで、Ｒ^Ｐは、ＭｅまたはＥｔであり、
Ａ^１は、ＣＲ^ＡまたはＮであり、
Ａ^２は、ＣＲ^ＢまたはＮであり、
Ａ^３は、ＣＲ^ＣまたはＮであり、
Ａ^４は、ＣＲ^ＤまたはＮであり、
ここで、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、およびＡ^４のうちの２つ以下は、Ｎであり得、
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅおよびＯＨから選択され、
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄの残り（存在する場合）は、Ｈであり、
Ａ^１１は、ＣＲ^ＡＡまたはＮであり、
Ａ^１２は、ＣＲ^ＢＢまたはＮであり、
Ａ^１３は、ＣＲ^ＣＣまたはＮであり、
Ａ^１４は、ＣＲ^ＤＤまたはＮであり、
ここで、Ａ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４のうちの２つ以下は、Ｎであり得、
Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤのうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅおよびＯＨから選択され、
Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤの残り（存在する場合）は、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅ、Ｃ_２～４アルケニルおよびＣ_５ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅ、Ｃ_２～４アルケニルおよびＣ_５ヘテロシクリルから選択される］。

【請求項2】

Ａ^１１＝Ａ^１、Ａ^１２＝Ａ^２、Ａ^１３＝Ａ^３、Ａ^１４＝Ａ^４、Ｒ^Ｃ１１＝Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ１３＝Ｒ^Ｃ３、Ｒ^Ｃ１４＝Ｒ^Ｃ４、Ｗ^１１＝Ｗ^１である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ａ^１が、ＣＲ^Ａであり、Ａ^２が、ＣＲ^Ｂであり、Ａ^３が、ＣＲ^Ｃであり、Ａ^４が、ＣＲ^Ｄである、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ａ^１１が、ＣＲ^ＡＡであり、Ａ^１２が、ＣＲ^ＢＢであり、Ａ^１３が、ＣＲ^ＣＣであり、Ａ^１４が、ＣＲ^ＤＤである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

前記化合物が、式ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄおよびＩＩＩｅ：

【化59】

【化60】

から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^Ａ（存在する場合）が、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから選択され、
Ｒ^Ｂ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^Ｄ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＭｅおよびＯＭｅから選択される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４が、組合せ１～１０

【化61】

から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^ＡＡ（存在する場合）が、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから選択され、
Ｒ^ＢＢ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^ＣＣ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^ＤＤ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＭｅおよびＯＭｅから選択される、
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ａ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４が、組合せ１～１０

【化62】

から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^Ｃ１１＝Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ１３＝Ｒ^Ｃ３かつＲ^Ｃ１４＝Ｒ^Ｃ４である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４が、組合せ１、４、９および１０

【化63】

から選択される、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４が、組合せ１～３

【化64】

から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４が、組合せ１～３

【化65】

【化66】

から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｙが、（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｎは、２～３である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｙが、（ＣＨ_２）_２である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｗ^１およびＷ^１１が、ＯＨである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

治療方法において使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項19】

ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患を処置または防止する方法であって、処置を必要とする患者に、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物または請求項１８に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

【請求項20】

ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患を処置または防止するための医薬の製造における、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項21】

ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患の処置または防止において使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１８に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

ＳＴＩＮＧのモジュレーションのためのベンゾチオフェン、チエノピリジンおよびチエノピリミジン誘導体

【背景技術】

【0002】

発明の背景
脊椎動物は、微生物の侵入に絶えず脅かされており、感染性病原体を排除するための免疫防御の機序を進化させてきた。哺乳動物において、この免疫系は、自然免疫および適応免疫の２つの分岐を含む。自然免疫系は、病原体由来のリガンドおよび損傷関連分子パターンを検出するパターン認識受容体（ＰＲＲ）によって開始される防御の最前線である（Takeuchi 2010）。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ－Ｉ）様受容体およびＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）、ならびに二重鎖ＤＮＡセンサーを含めた、ますます多くのこれらの受容体が特定されている。ＰＲＲの活性化は、病原体複製を抑制し、適応免疫を容易にする、１型インターフェロン、炎症促進性サイトカインおよびケモカインを含めた炎症応答に関与する遺伝子の上方調節につながる。

【0003】

アダプタータンパク質ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激物質）は、ＴＭＥＭ １７３、ＭＰＹＳ、ＭＩＴＡおよびＥＲＩＳとしても公知であり、細胞質核酸に対する自然免疫応答における中心的シグナル伝達分子として特定されている（Ishikawa 2008、ＷＯ２０１３／１６６０００）。ＳＴＩＮＧの活性化は、ＩＲＦ３経路およびＮＦ_ＫＢ経路の上方調節をもたらして、インターフェロン－βを含めた１型インターフェロンおよび他のサイトカインの誘導につながる。ＳＴＩＮＧは、病原体または宿主起源の、および環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）と呼ばれる普通でない核酸の、細胞質ＤＮＡに対する応答のために非常に重要である。

【0004】

ＣＤＮは、原核細胞における数々の応答の制御の原因となる細菌のセカンドメッセンジャーとして初めて特定された。細菌ＣＤＮ、例えばｃ－ジ－ＧＭＰは、２つの３’，５’ホスホジエステル連結によって特徴付けられる対称性分子である。

【化1】

【化2】

【0005】

近年、細菌ＣＤＮによるＳＴＩＮＧの直接的活性化が、Ｘ線結晶構造解析により確認された（Burdette 2013）。その結果、細菌ＣＤＮおよびそれらの類似体は、潜在的ワクチンアジュバントとして、関心を集めている（Libanova 2012、ＷＯ２００７／０５４２７９、ＷＯ２００５／０８７２３８）。

【0006】

より最近では、細胞質ＤＮＡに対する応答が解明され、環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ、これまでＣ６ｏｒｆｌ５０またはＭＢ２１Ｄ１として公知であった）と呼ばれる酵素による、ｃＧＡＭＰとして特定された新規な哺乳動物ＣＤＮシグナル伝達分子（これが、次にＳＴＩＮＧを活性化する）の生成を伴うことが示されている。細菌ＣＤＮとは異なり、ｃＧＡＭＰは、その２’，５’および３’，５’混合型のホスホジエステル連結によって特徴付けられる非対称性分子である（Gao 2013A）。ｃＧＡＭＰ（ＩＩ）とＳＴＩＮＧの相互作用も、Ｘ線結晶構造解析によって実証されている（Cai 2014）。

【0007】

インターフェロンは、ウイルス感染から細胞を保護することができる物質として、初めて記載された（Isaacs 1957）。人では、Ｉ型インターフェロンは、第９染色体上にありインターフェロンアルファ（ＩＦＮα）の少なくとも１３のアイソフォームおよびインターフェロンベータ（ＩＦＮβ）の１つのアイソフォームをコードする遺伝子によってコードされる関連するタンパク質のファミリーである。組換えＩＦＮαは、初めて承認された生物学的治療薬であり、ウイルス感染症およびがんにおいて重要な治療になってきた。インターフェロンは、細胞に対する直接的な抗ウイルス活性だけでなく、免疫系の細胞に作用する免疫応答の強力なモジュレーターであることが公知である。

【0008】

Ｉ型インターフェロン産生およびその他のサイトカインの活性化または阻害を含めた、自然免疫応答をモジュレートすることができる小分子化合物の投与は、ウイルス感染症および自己免疫疾患を含めたヒト疾患の処置または防止のための重要な戦略になり得る。このタイプの免疫調節戦略は、感染性疾患だけでなく、がん（Zitvogel 2015）、アレルギー性疾患（Moisan 2006）、神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症（Lemos 2014、Cirulli 2015、Freischmidt 2015）、過敏性腸疾患などの他の炎症状態においても（Rakoff-Nahoum 2004）、ならびにワクチンアジュバントとしても（Persing 2002、Dubensky 2013）有用であり得る化合物を特定する、潜在的な可能性を有する。

【0009】

ＳＴＩＮＧは、ある範囲のＤＮＡおよびＲＮＡウイルスおよび細菌に対する保護を含む抗微生物宿主防御にとって必須である（McNab 2015、Ma 2016に総説される）。ヘルペスウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、パピローマウイルス科、アデノウイルス科、ヘパドナウイルス科、オルトミクソウイルスおよびパラミクソウイルス科、ならびにラブドウイルス科は、ＳＴＩＮＧ媒介性のＩ型インターフェロン産生を阻害し、宿主免疫制御を逃れるための機序を進化させてきた（Holm 2016、Ma 2015、Wu 2015、Liu 2016、Chen 2014、Lau 2013、Ding 2013、Nitta 2013、Sun 2012、Aguirre 2012、Ishikawa 2009）。したがって、ＳＴＩＮＧの小分子活性化は、これらの感染性疾患の処置に有益であり得る。

【0010】

それとは対照的に、Ｉ型ＩＦＮ産生の増大および延長は、マイコバクテリア（Collins 2015、Wassermann 2015、Watson 2015）、フランシセラ（Franciscella）（Storek 2015、Jin 2011A）、クラミジア（Prantner 2010）、プラスモジウム（Sharma 2011）、およびＨＩＶ（Herzner 2015、Gao 2013B）を含めた、様々な慢性感染症に関連する。同様に、過剰なＩ型インターフェロンの産生は、複合型の自己免疫疾患を有する患者に見出される。ヒトにおける遺伝学的証拠および動物モデルにおける研究からの裏付けは、ＳＴＩＮＧの阻害が自己免疫疾患を推進するＩ型インターフェロンの低減をもたらすという仮説を裏付ける（Crow 2006、Stetson 2008）。したがって、ＳＴＩＮＧの阻害薬は、感染症または複合型自己免疫疾患に関連する慢性Ｉ型インターフェロンおよび炎症促進性サイトカイン産生を伴う患者に処置を提供する。アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するＴｈ２優位免疫応答に関連する。Ｔｈ２応答は、ＩｇＥレベルの上昇に関連し、マスト細胞に対するその効果により、アレルゲンに対する過敏症を促進して、例えばアレルギー性鼻炎および喘息に見られる症状を結果としてもたらす。健康な個体においては、アレルゲンに対する免疫応答は、Ｔｈ２／Ｔｈ１および調節性Ｔ細胞応答の組合せと、よりバランスが取れている。１型インターフェロンの誘導は、局所環境におけるＴｈ２型サイトカインの低減をもたらし、Ｔｈ１／Ｔｒｅｇ応答を促進することが示されている。この文脈では、例えば、ＳＴＩＮＧの活性化による１型インターフェロンの誘導は、アレルギー性疾患、例えば喘息およびアレルギー性鼻炎の処置に利益をもたらし得る（Huber 2010）。

【0011】

ＳＴＩＮＧと結合し、アゴニストとして作用する化合物は、ヒトＰＢＭＣと共にインキュベートすると、１型インターフェロンおよびその他のサイトカインを誘導することが示されている。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、様々な障害の処置、例えば、アレルギー性疾患およびその他の炎症状態、例えば、アレルギー性鼻炎および喘息の処置、感染性疾患、神経変性疾患、前がん症候群およびがんの処置において有用となり得、免疫原性（immugenic）組成物またはワクチンアジュバントとしても有用であり得る。ＳＴＩＮＧに結合する化合物は、アンタゴニストとして作用することができ、例えば自己免疫疾患の処置において有用であり得る。活性化剤または阻害剤によるＳＴＩＮＧの標的化は、１型ＩＦＮ経路のモジュレーションが有益である、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患、感染性疾患、がん、前がん症候群を含めた疾患および状態を防止し、処置するため、ならびに免疫原性組成物またはワクチンアジュバントとして、有望な手法となり得ることが想定される。

【0012】

皮膚がんおよび様々な皮膚ウイルス感染症は、免疫特権環境を伴い、その病変に対する局所免疫応答の活性化は、局所的治療手法となり得る。ＳＴＩＮＧアゴニストは、ウイルス性疣贅、表在性皮膚がんおよび前悪性の光線角化症を処置するために使用することができる。二重作用機序により、ＳＴＩＮＧ活性化（例えば、マイクロニードルパッチ送達または局所製剤を介する）は、抗ウイルスＩ型インターフェロン産生を介して直接的に、および自然免疫活性化の下流の適応免疫応答を増強することによって間接的に、ＨＰＶを制御するために使用することができる。ＳＴＩＮＧアゴニストは、その病変において自然免疫応答を活性化し、抗ＨＰＶ Ｔ細胞応答を推進することができる。

【0013】

最近の証拠は、腫瘍常在性の樹状細胞内のＳＴＩＮＧ経路の自発性活性化により、Ｉ型ＩＦＮ産生および腫瘍に対する適応免疫応答につながることを指し示している。さらに、腫瘍微小環境内の抗原提示細胞（ＡＰＣ）におけるこの経路の活性化により、腫瘍関連抗原に対して、その後のＴ細胞のプライミングが推進される（Corrales 2015）。国際特許出願ＷＯ２０１４／０９３９３６、ＷＯ２０１４／１８９８０５、ＷＯ２０１３／１８５０５２、ＷＯ２０１５／０７７３５４およびＷＯ２０１５／１８５５６５は、ある特定の環状ジヌクレオチドおよびＳＴＩＮＧの活性化を介する免疫応答の誘導におけるそれらの使用を開示している。

【0014】

さらに非ＣＤＮ化合物は、ＳＴＩＮＧの活性なアゴニストとして記載されてきた。

【0015】

出願ＷＯ２０１９／０６９２６９、ＷＯ２０１９／０６９２７０、ＷＯ２０１７／１７５１５６およびＷＯ２０１７／１７５１４７、ならびにRamanjulu 2018は、ある特定のアミドベンゾイミダゾール系およびジアミドベンゾイミダゾール系化合物、ならびにＳＴＩＮＧのモジュレーションにおけるそれらの使用を記載している。

【0016】

出願ＷＯ２０１９／０２７８５８およびＵＳ２０１８／００９３９６４は、ある特定のベンゾ［ｂ］チオフェン化合物およびＳＴＩＮＧのアゴニストとしてのそれらの使用を記載している。ＷＯ２０１９／１９５０６３は、アザ－ベンゾチオフェン化合物を記載しており、ＷＯ２０１９／１９５１２４は、ベンゾチオフェンおよび関連化合物、ならびにＳＴＩＮＧのアゴニストとしてのそれらの使用を記載している。ＷＯ２０１９／２１９８２０は、ＳＴＩＮＧのモジュレーターとしてのベンゾチオフェン、チエノピリジンおよびチエノピリミジンを記載している。

【0017】

出願ＷＯ２０１８／２３４８０８、ＷＯ２０１８／２３４８０７、ＧＢ２５６３６４２Ａ、ＷＯ２０１８／２３４８０５は、ある特定のアリールアミド化合物およびＳＴＩＮＧのモジュレーターとしてのそれらの使用を記載している

【0018】

ＳＴＩＮＧは、２’，５’－３’，５’（非標準、混合連結）ＣＤＮではなくビス－３’，５’（標準）ＣＤＮに対して不応性である、２３２位においてヒスチジンをコードする対立遺伝子を含めた、公知の多型を有する（Diner 2013、Jin 2011B）。ＳＴＩＮＧ遺伝子における単一ヌクレオチド多型は、細菌性由来の標準ＣＤＮに対する応答性に影響を及ぼすことが報告された（Diner 2013、Gao 2013C、Conlon 2013）。ＳＴＩＮＧの５つの主なハプロタイプが報告され（ＷＴ、Ｒ２３２Ｈ、ＨＡＱ、ＡＱおよびＱ対立遺伝子）、それらは、アミノ酸７１位、２３０位、２３２位および２９３位が異なる（Jin 2011B、Yi 2013）。
本発明の化合物は、ＳＴＩＮＧの活性をモジュレートし、したがって、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激物質）のモジュレーションが有益となる疾患、障害および／または状態、例えば炎症、アレルギー性疾患および自己免疫疾患、感染性疾患、がん、前がん症候群の防止および処置において、ならびにワクチンアジュバントとしても、有益な治療上の影響を提供することができる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0019】

【特許文献1】国際公開第２０１３／１６６０００号

【特許文献2】国際公開第２００７／０５４２７９号

【特許文献3】国際公開第２００５／０８７２３８号

【特許文献4】国際公開第２０１４／０９３９３６号

【特許文献5】国際公開第２０１４／１８９８０５号

【特許文献6】国際公開第２０１３／１８５０５２号

【特許文献7】国際公開第２０１５／０７７３５４号

【特許文献8】国際公開第２０１５／１８５５６５号

【特許文献9】国際公開第２０１９／０６９２６９号

【特許文献10】国際公開第２０１９／０６９２７０号

【特許文献11】国際公開第２０１７／１７５１５６号

【特許文献12】国際公開第２０１７／１７５１４７号

【特許文献13】国際公開第２０１９／０２７８５８号

【特許文献14】米国特許出願公開第２０１８／００９３９６４号明細書

【特許文献15】国際公開第２０１９／１９５０６３号

【特許文献16】国際公開第２０１９／１９５１２４号

【特許文献17】国際公開第２０１９／２１９８２０号

【特許文献18】国際公開第２０１８／２３４８０８号

【特許文献19】国際公開第２０１８／２３４８０７号

【特許文献20】英国特許出願公開第２５６３６４２Ａ号明細書

【特許文献21】国際公開第２０１８／２３４８０５号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0020】

発明の概要
本発明の第１の態様は、式Ｉ：

【化3】

の化合物を提供する
［式中、
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｎは、２～４であり、
Ｗ^１およびＷ^１１は、独立に、ＯＨおよびＯＲ^Ｐから選択され、ここで、Ｒ^Ｐは、ＭｅまたはＥｔであり、
Ａ^１は、ＣＲ^ＡまたはＮであり、
Ａ^２は、ＣＲ^ＢまたはＮであり、
Ａ^３は、ＣＲ^ＣまたはＮであり、
Ａ^４は、ＣＲ^ＤまたはＮであり、
ここで、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、およびＡ^４のうちの２つ以下は、Ｎであり得、
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅおよびＯＨから選択され、
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄの残り（存在する場合）は、Ｈであり、
Ａ^１１は、ＣＲ^ＡＡまたはＮであり、
Ａ^１２は、ＣＲ^ＢＢまたはＮであり、
Ａ^１３は、ＣＲ^ＣＣまたはＮであり、
Ａ^１４は、ＣＲ^ＤＤまたはＮであり、
ここで、Ａ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４のうちの２つ以下は、Ｎであり得、
Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤのうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅおよびＯＨから選択され、
Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤの残り（存在する場合）は、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅ、Ｃ_２～４アルケニルおよびＣ_５ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅ、Ｃ_２～４アルケニルおよびＣ_５ヘテロシクリルから選択される］。

【0021】

本発明の第２の態様は、治療方法において使用するための、第１の態様の化合物を提供する。第２の態様はまた、第１の態様の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0022】

本発明の第３の態様は、ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患を処置または防止する方法であって、処置を必要とする患者に、本発明の第１の態様の化合物または本発明の第２の態様の医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。本発明の第３の態様また、ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患を処置または防止するための医薬の製造における、本発明の第１の態様の化合物の使用、およびＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患の処置または防止において使用するための本発明の第１の態様の化合物またはその医薬組成物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0023】

定義
Ｃ_３～６シクロアルキル：用語「Ｃ_３～６シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、３～６個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。Ｃ_３～６シクロアルキル基の例として、それに限定されるものではないが、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）およびシクロヘキシル（Ｃ_６）が挙げられる。

【0024】

Ｃ_３～７ヘテロシクリル：用語「Ｃ_３～７ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、単環式複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られ、３～７個の環原子を有し、そのうちの１～２個の原子が酸素または窒素から選択されるヘテロ原子である、一価の部分に関する。

【0025】

この文脈では、接頭辞（例えば、Ｃ_３～７）は、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。

【0026】

Ｃ_３～７ヘテロシクリル基の例として、それに限定されるものではないが、
Ｎ_１：アジリジン（Ｃ_３）、アゼチジン（Ｃ_４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ_５）、ピロリン（例えば、３－ピロリン、２，５－ジヒドロピロール）（Ｃ_５）、２Ｈ－ピロールまたは３Ｈ－ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ_５）、ピロール（Ｃ_５）、ピペリジン（Ｃ_６）、ジヒドロピリジン（Ｃ_６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ_６）、ピリジン（Ｃ_６）、アゼピン（Ｃ_７）、アゼパン（Ｃ_７）；
Ｎ_２：ジアジリン（Ｃ_３） ジアゼチジン（Ｃ_４）、イミダゾリジン（Ｃ_５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ_５）、イミダゾリン（Ｃ_５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾールｅ）（Ｃ_５）、イミダゾール（Ｃ_５）、ピラゾール（Ｃ_５）、ピペラジン（Ｃ_６）、ピラジン（Ｃ_６）、ピリミジン（Ｃ_６）、ピリダジン（Ｃ_６）、ジアゼピン（Ｃ_７）、ジアゼパン（Ｃ_７）；
Ｏ_１：オキセタン（Ｃ_４）、テトラヒドロフラン（Ｃ_５）、オキサン（Ｃ_６）；
Ｏ_２：ジオキセタン（Ｃ_４）、ジオキソラン（Ｃ_５）、ジオキサン（Ｃ_６）、ジオキソール（Ｃ_５）；
Ｎ_１Ｏ_１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、イソオキサゾール（Ｃ_５）、オキサゾール（Ｃ_５）、モルホリン（Ｃ_６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ_６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ_６）、オキサジン（Ｃ_６）
から誘導された基が挙げられる。

【0027】

Ｃ_１～４アルキル：用語「Ｃ_１～４アルキル」は、本明細書で使用される場合、１～４個の炭素原子を有する飽和炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。

【0028】

飽和アルキル基の例として、それに限定されるものではないが、Ｍｅ：メチル（Ｃ_１）、Ｅｔ：エチル（Ｃ_２）、Ｐｒ：プロピル（Ｃ_３）、およびＢｕ：ブチル（Ｃ_４）が挙げられる。

【0029】

飽和直鎖アルキル基の例として、それに限定されるものではないが、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎＰｒ：ｎ－プロピル（Ｃ_３）、およびｎＢｕ：ｎ－ブチル（Ｃ_４）が挙げられる。

【0030】

飽和分岐アルキル基の例として、それに限定されるものではないが、ｉＰｒ：イソ－プロピル（Ｃ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_２）、ｉＢｕ：イソ－ブチル（Ｃ_４）、ｓＢｕ：ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）およびｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）が挙げられる。

【0031】

Ｃ_２～４アルケニル：用語「Ｃ_２～４アルケニル」は、本明細書で使用される場合、２～４個の炭素原子を有し、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有するアルキル基に関する。

【0032】

不飽和アルケニル基の例として、それに限定されるものではないが、エテニル（ビニル、－ＣＨ＝ＣＨ_２）、１－プロペニル（－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_３）、２－プロペニル（アリル、－ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル（１－メチルビニル、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）およびブテニル（Ｃ_４）が挙げられる。

【0033】

Ｃ_１～４フルオロアルキル：用語「Ｃ_１～４フルオロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のフッ素原子で置換されているＣ_１～４アルキル基に関する。

【0034】

アルコキシ：－ＯＲ（式中、Ｒは、先に定義される通りのＣ_１～４アルキル基である）。アルコキシは、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルとして表すことができる。アルコキシ基の例として、それに限定されるものではないが、メトキシ（ＯＭｅ、Ｃ_１）、エトキシ（ＯＥｔ、Ｃ_２）、プロピルオキシ（Ｃ_３）、およびブチルオキシ（Ｃ_４）が挙げられる。

【0035】

アルキルカルバモイル：－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、先に定義される通りのＣ_１～４アルキル基である）。アルキルカルバモイル基の例として、それに限定されるものではないが、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３が挙げられる。

【0036】

アルキルカルバモイルエステル：－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立に、Ｈおよび先に定義される通りのＣ_１～４アルキルから選択される）。アルキルカルバモイルエステル基の例として、それに限定されるものではないが、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３が挙げられる。

【0037】

アルキルカルボキシルエステル：－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、先に定義される通りのＣ_１～４アルキル基である）。アルキルカルボキシルエステル基の例として、それに限定されるものではないが、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、および－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。

【0038】

アミノ：－Ｎ（Ｒ）Ｒ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立に、Ｈおよび先に定義される通りのＣ_１～４アルキルから選択される）。アミノ基の例として、それに限定されるものではないが、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２が挙げられる。

【0039】

アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド、アミノアシル）：－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立に、Ｈおよび先に定義される通りのＣ_１～４アルキルから選択される）。アミド基の例として、それに限定されるものではないが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_３、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２が挙げられる。

【0040】

アシルアミド：－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立に、Ｈおよび先に定義される通りのＣ_１～４アルキルから選択される）。アシルアミド基の例として、それに限定されるものではないが、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３および－Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３が挙げられる。

【0041】

フェニル：－Ｃ_６Ｈ_５（式中、フェニルは、それ自体、１つまたは複数のＣ_１～４アルキル基、１つまたは複数のＣ_１～４フルオロアルキル基、１つまたは複数のＣ_１～４アルコキシ基、１つまたは複数のハロ置換基、および１つまたは複数のシアノ置換基によって必要に応じて置換されていてもよい）。

【0042】

ベンジル：－ＣＨ_２－フェニル（式中、フェニルは、先に定義される通りである）。

【0043】

エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、先に定義される通りのＣ_１～４アルキル基、Ｃ_３～７ヘテロシクリル基、またはフェニル基、好ましくはＣ_１～４アルキル基である）。エステル基の例として、それに限定されるものではないが、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。

【0044】

アシルオキシ（逆エステル）：－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、先に定義される通りのＣ_１～４アルキル基、Ｃ_３～７ヘテロシクリル基，またはフェニル基、好ましくはＣ_１～４アルキル基である）。アシルオキシ基の例として、それに限定されるものではないが、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセトキシ）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３および－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられる。アシルオキシ基のさらなる例として、それに限定されるものではないが、メチルエステル（Ｃ_１）、エチルエステル（Ｃ_２）、プロピルエステル（Ｃ_３）およびブチルエステル（Ｃ_４）が挙げられる。

【0045】

天然に存在するアミノ酸：用語「天然に存在するアミノ酸」は、本明細書で使用される場合、自然に一般に見出されるアミノ酸化合物（例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン）のうちの１つの上のカルボキシル基またはアミノ基から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。アミノ酸は、特にイソロイシン、ロイシンおよびバリンから選択され、最も特にバリンである。

【0046】

これらの基のそれぞれにおいて、カルボキシル基およびアミノ基の両方に結合している炭素原子は、α炭素として公知であり、それに結合しているカルボキシル基およびアミノ基は、α－カルボキシル基およびα－アミノ基である。天然に存在するアミノ酸は、該部分上のα－アミノ基または任意の他のアミノ基上で保護基で必要に応じて置換されており、保護基には、それに限定されるものではないが、アセチル基、メチル基およびｔｅｒｔブチルカルバメート（ｂｏｃ）基が含まれる。

【0047】

ホスホネートエステル：－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＯＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立に、先に定義される通りのＣ_１～４アルキルから選択される）。ホスホネートエステルの例として、それに限定されるものではないが、－Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２が挙げられる。

【0048】

シアノ：－Ｃ≡Ｎ。

【0049】

ピバロイルオキシメチル：式

【化4】

の基。
他の形態を含む

【0050】

別段特定されない限り、上記には、これらの置換基の周知のイオン形態、塩形態、溶媒和物形態、および保護形態が含まれる。例えば、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）への言及には、アニオン（カルボキシレート）形態（－ＣＯＯ^－）、その塩または溶媒和物、ならびに従来の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基への言及には、プロトン化形態（－Ｎ^＋ＨＲ^１Ｒ^２）、アミノ基の塩または溶媒和物、例えば塩酸塩、ならびにアミノ基の従来の保護形態も含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及には、アニオン形態（－Ｏ^－）、その塩または溶媒和物、ならびに従来の保護形態も含まれる。
塩

【0051】

活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、および／または取り扱うことが好都合であるかまたは望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に論じられている。

【0052】

例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基（例えば、－ＣＯＯＨは、－ＣＯＯ^－であり得る）を有する場合には、適切なカチオンを伴う塩を形成することができる。適切な無機カチオンの例として、それに限定されるものではないが、アルカリ金属イオン、例えばＮａ^＋およびＫ^＋、アルカリ土類カチオン、例えばＣａ^２＋およびＭｇ^２＋、ならびに他のカチオン、例えばＡｌ^＋３が挙げられる。適切な有機カチオンの例として、それに限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ_４ ^＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンから誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ_３）_４ ^＋である。

【0053】

化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基（例えば、－ＮＨ_２は、－ＮＨ_３ ^＋であり得る）を有する場合には、適切なアニオンを伴う塩を形成することができる。適切な無機アニオンの例として、それに限定されるものではないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から誘導されるものが挙げられる。

【0054】

適切な有機アニオンの例として、それに限定されるものではないが、以下の有機酸：２－アセトキシ安息香酸（acetyoxybenzoic）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸（glucheptonic）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および吉草酸から誘導されるものが挙げられる。適切なポリマー有機アニオンの例として、それに限定されるものではないが、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが挙げられる。
溶媒和物

【0055】

活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、および／または取り扱うことが好都合であるかまたは望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書では従来の意味で、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）および溶媒の複合体を指すために使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと好都合に呼ぶことができる。
プロドラッグ

【0056】

活性化合物は、プロドラッグとして調製することができる。特に、Ｗ^１およびＷ^１１を含むカルボキシ基は、エステル基、アミノ（－ＮＨ_２）基および置換アミノ基として存在することができる。一部の実施形態では、Ｗ^１およびＷ^１１は、ＯＲ^１、ＮＨ_２およびＮＨＲ^１から独立に選択することができ、ここで、Ｒ^１は、
（ｉ）Ｃ_３～６シクロアルキル、
（ｉｉ）メチル、および
エステル
から選択される基で必要に応じて置換されているＣ_３～７ヘテロシクリル、ならびに
（ｉｉｉ）アルコキシ、
アミノ、
アミド、
アシルアミド、
アシルオキシ、
アルキルカルボキシルエステル、
アルキルカルバモイル、
アルキルカルバモイルエステル、
フェニル、
ホスホネートエステル、
メチルおよびオキソから選択される基で必要に応じて置換されているＣ_３～７ヘテロシクリル、ならびに
メチル、アセチルおよびｂｏｃから選択される基で必要に応じてＮ置換されている、天然に存在するアミノ酸
から選択される基で必要に応じて置換されている直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキル
から選択される。

【0057】

一部の実施形態では、Ｗ^１およびＷ^１１は、ＮＨ_２である。これらの実施形態では、化合物は、式Ｉｃ：

【化5】

のものであり、式中、Ａ^１～Ａ^４、Ａ^１１～Ａ^１４、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３、Ｒ^Ｃ４、Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３、Ｒ^Ｃ１４およびＹは、先に定義される通りである。

【0058】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、必要に応じて置換されている直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、非置換Ｃ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、置換Ｃ_１～４アルキルである。

【0059】

Ｒ^１がＣ_１～４アルキルである場合、これらの実施形態の一部では、Ｒ^１は、メチルである。これらの実施形態の他では、Ｒ^１は、エチルである。これらの実施形態の他では、Ｒ^１は、プロピル（例えば、イソ－プロピル、ｎ－プロピル）である。これらの実施形態の他では、Ｒ^１は、ブチル（例えば、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）である。

【0060】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～６シクロアルキルである。これらの実施形態の一部では、Ｒ^１は、シクロプロピルである。これらの実施形態の他では、Ｒ^１は、シクロブチルである。これらの実施形態の他では、Ｒ^１は、シクロペンチルである。これらの実施形態の他では、Ｒ^１は、シクロヘキシルである。

【0061】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～７ヘテロシクリルである。これらの実施形態の一部では、Ｃ_３～７ヘテロシクリルは、単一の窒素環原子を有する。これらの実施形態の一部では、Ｒ^１は、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである。これらの実施形態の一部では、Ｒ^１は、アゼチジニルである。これらの実施形態の一部では、Ｒ^１は、ピペリジニルである。
Ｒ^１上の置換基

【0062】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～７ヘテロシクリルである場合、メチルおよびエステルから選択される基で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～７ヘテロシクリルである場合、メチルで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～７ヘテロシクリルである場合、エステルで置換されている。

【0063】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、アルコキシ、アミノ、アミド、アシルアミド、アシルオキシ、アルキルカルボキシルエステル、アルキルカルバモイル、アルキルカルバモイルエステル、フェニル、ホスホネートエステル、メチルおよびオキソから選択される基で必要に応じて置換されているＣ_３～７ヘテロシクリル、ならびにメチル、アセチルおよびｂｏｃから選択される基で必要に応じてＮ置換されている、天然に存在するアミノ酸から選択される基で置換されている。

【0064】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、アシルオキシおよびフェニルから選択される基で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、アシルオキシで置換されている直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、式：

【化6】

の基であるピバロイルオキシメチルである。

【0065】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、アシルオキシで置換されている直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、式：

【化7】

の基であるプロパノイルオキシイソブチルである。

【0066】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、フェニルで置換されている直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、ベンジルである。

【0067】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、メチル、アセチルおよびｂｏｃから選択される基で必要に応じてＮ置換されている、天然に存在するアミノ酸で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１が、天然に存在するアミノ酸で置換されている直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、天然に存在するアミノ酸は、バリンである。一部の実施形態では、Ｒ^１が、天然に存在するアミノ酸で置換されている直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、天然に存在するアミノ酸は、Ｎ－メチルバリンである。一部の実施形態では、Ｒ^１が、天然に存在するアミノ酸で置換されている直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、天然に存在するアミノ酸は、Ｎ－アセチルバリンである。一部の実施形態では、Ｒ^１が、天然に存在するアミノ酸で置換されている直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、天然に存在するアミノ酸は、Ｎ－ｂｏｃバリンである。

【0068】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、アミノで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、アミドで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、アシルアミドで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、アシルオキシで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、アルキルカルボキシルエステルで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、アルキルカルバモイルで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、アルキルカルバモイルエステルで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、フェニルで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、ホスホネートエステルで置換されている。

【0069】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、メチルおよびオキソから選択される基で必要に応じて置換されているＣ_３～７ヘテロシクリルで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１が、Ｃ_３～７ヘテロシクリルで置換されている直鎖または分岐Ｃ_１～４アルキルである場合、Ｃ_３～７ヘテロシクリルは、メチルおよびオキソから選択される基で必要に応じて置換されているジオキソールである。
異性体

【0070】

本発明のある特定の化合物は、１つまたは複数の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー（diasteriomeric）、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座、またはアノマー型で存在することができ、それらには、それに限定されるものではないが、ｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－型；Ｅ－およびＺ－型；ｃ－、ｔ－、およびｒ－型；ｅｎｄｏ－およびｅｘｏ－型；Ｒ－、Ｓ－、およびメソ－型；Ｄ－およびＬ－型；ｄ－およびｌ－型；（＋）および（－）型；ケト－、エノール－、およびエノラート－型；ｓｙｎ－およびａｎｔｉ－型；シンクリナル－およびアンチクリナル－型；α－およびβ－型；アキシャルおよびエクアトリアル型；舟－、椅子－、ねじれ－、エンベロープ－、および半椅子（halfchair）－型；Ｍ－型およびＰ－型；Δ－型およびΛ－型；Ｒ_ａ－型およびＳ_ａ－型；ならびにそれらの組合せが含まれ、それらは以降、まとめて「異性体」（または「異性形態」）と呼ばれる。

【0071】

用語「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナー上で重ね合わせることができる分子を指す。

【0072】

用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置が異なる化合物を指す。

【0073】

「ジアステレオマー」は、２つまたはそれよりも多いキラル中心を有し、それらの分子は互いに鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順、例えば電気泳動法およびクロマトグラフィーの下で分離することができる。

【0074】

「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。

【0075】

「アトロプ異性体」は、単結合の周りの回転が制限されることに起因して生じる、化合物の立体異性体を指し、ここで前記結合の周りの回転は、個々の配座異性体が単離され得るのに十分に妨げられ、それらの配座異性体は、互いに重ね合わせることができない鏡像（エナンチオマー）であるか、または互いに鏡像ではない立体異性体（ジアステレオマー）のいずれかである。

【0076】

本明細書において使用される立体化学の定義および規則は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;およびEliel, E. and Wilen, S., ”Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有することができ、したがって異なる立体異性体で存在することができる。それに限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含めた、本発明の化合物のすべての立体異性体が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際、そのキラル中心の周り（複数可）での分子の絶対配置を示すために、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳ、ＭおよびＰ、ΔおよびΛ、Ｒ_ａおよびＳ_ａが使用される。接頭語ｄおよびｌまたは（＋）および（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために採用され、（－）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）またはｄが付けられた化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ぶこともでき、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性のない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

【0077】

特に本発明の化合物は、ダイマーのそれぞれ半分における２つの芳香族複素環系の間の単結合の周りの回転が制限されている、以下に例示されるアトロプ異性に関連する。

【化8】

ラセミ体の２つの化合物は、互いに重ね合わせることができない鏡像であり、一方、描かれている２つのメソ化合物は、点線の周りでの１８０°の回転によって重ね合わせることができ、ここで、Ａ^１＝Ａ^１１、Ａ^２＝Ａ^１２、Ａ^３＝Ａ^１３、Ａ^４＝Ａ１４、Ｗ^１＝Ｗ^１１、Ｒ^Ｃ１＝Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ３＝Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ４＝Ｒ^Ｃ１４である。

【0078】

互変異性形態について以下に論じるものを除いて、構造（または構成）異性体（すなわち、単に空間内の原子の位置ではなく、原子間の接続が異なる異性体）は、本明細書で使用される用語「異性体」から特に除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基、－ＯＣＨ_３への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、－ＣＨ_２ＯＨへの言及と解釈されるべきではない。同様に、オルト－クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタ－クロロフェニルへの言及と解釈されるべきではない。しかし、あるクラスの構造への言及は、そのクラスに該当する構造異性形態も同様に含む場合がある（例えば、Ｃ_１～７アルキルは、ｎ－プロピルおよびイソ－プロピルを含み、ブチルは、ｎ－、ｉｓｏ－、ｓｅｃ－、およびｔｅｒｔ－ブチルを含み、メトキシフェニルは、オルト－、メタ－、およびパラ－メトキシフェニルを含む）。

【0079】

先の除外は、例えば、以下の互変異性体の対：ケト／エノール（以下に例示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ－ニトロソ／ヒドロキシアゾ（hyroxyazo）、およびニトロ／アシ－ニトロに見られるような互変異性体形態、例えば、ケト－、エノール－、およびエノラート形態に関するものではない。

【化9】

【0080】

用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低エネルギー障壁によって相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）は、ケト－エノールおよびイミン－エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。

【0081】

用語「異性体」には、１つまたは複数の同位体置換を有する化合物が特に含まれることに留意されたい。例えば、Ｈは、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、および^３Ｈ（Ｔ）を含めた任意の同位体形態であってよく、Ｃは、^１２Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃを含めた任意の同位体形態であってよく、Ｏは、^１６Ｏおよび^１８Ｏを含めた任意の同位体形態であってよい、などである。

【0082】

本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン（phosphorous）、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それに限定されるものではないが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、および^１２５Ｉが挙げられる。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば^３Ｈ、^１３Ｃ、および^１４Ｃが組み込まれているもの。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応動態研究、検出技術もしくは画像化技術、例えば薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくはシングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線処置において有用であり得る。重水素で標識または置換された本発明の治療化合物は、分布、代謝、および排出（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。重水素などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の増大の結果として得られるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投薬量の減少をもたらすことができる。^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本発明の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、下記のスキームまたは実施例および調製に開示されている手順を行うことによって調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）での置換は、代謝安定性の増大の結果として得られるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投薬量の減少または治療指数の改善をもたらすことができる。この文脈では、重水素は置換基とみなされると理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本発明の化合物では、特定の同位体として特に指定されていないいかなる原子も、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。

【0083】

別段特定されない限り、特定の化合物への言及には、（完全または部分的）ラセミおよびそれらの他の混合物を含めた、このようなすべての異性形態が含まれる。このような異性形態の調製（例えば、不斉合成）および分離（例えば、分別結晶およびクロマトグラフィー手段）方法は、当技術分野で公知であるか、または本明細書で教示される方法もしくは公知の方法を公知の方式で適応させることによって容易に得られる。

【0084】

治療適応症
本明細書に開示される化合物は、いくつかの障害において、特に、ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患の処置または防止において、治療利益を提供することができる。

【0085】

本発明の一態様は、ＳＴＩＮＧへのアゴニスト作用が有益となる、ＳＴＩＮＧによって媒介される疾患および障害の処置方法または防止方法を提供する。例示的な疾患／障害として、それに限定されるものではないが、がんおよび感染性疾患（例えば、ウイルス、例えば、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、およびインフルエンザ、ならびに細菌によって引き起こされる疾患）が挙げられる。本発明の別の態様は、ワクチンアジュバントとしてのＳＴＩＮＧアゴニストの使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。本発明はまた、治療において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、特に、ＳＴＩＮＧ媒介性疾患または障害の処置において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0086】

本発明はまた、ワクチンアジュバントとして使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。したがって式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、免疫原性組成物またはワクチンアジュバントも提供される。本発明のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の免疫刺激剤を含む組成物が提供される。

【0087】

別の実施形態では、本発明は、ＳＴＩＮＧ媒介性疾患もしくは障害の処置において使用するため、および／または免疫原性組成物もしくはワクチンアジュバントとして使用するための本発明の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＳＴＩＮＧ媒介性疾患または障害の結果として持続する臓器傷害または損傷の改善において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0088】

本発明はさらに、ＳＴＩＮＧ媒介性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、ＳＴＩＮＧ媒介性疾患または障害、例えば本明細書に記載される疾患および障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその塩、特にその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0089】

本発明はさらに、ワクチンの製造における、式Ｉの化合物またはその塩、特にその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらに、疾患の処置または防止のための、抗原または抗原性組成物を含む免疫原性組成物の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。さらに、疾患の処置または防止のための、抗原または抗原性組成物を含むワクチン組成物の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

【0090】

別の実施形態では、本発明は、ＳＴＩＮＧ媒介性疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法を対象とする。別の実施形態では、本発明は、ＳＴＩＮＧ媒介性疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物または塩、特にその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法を対象とする。

【0091】

感染性疾患
本発明の化合物は、病原体からの感染によって引き起こされるか、またはその感染と同時に生じる任意の疾患である感染性疾患を処置するために使用することができる。病原体は、ヒト組織環境に対して異質である任意の生物種として広く定義される。疾患を引き起こす一般的な病原体には、細菌（ＴＢのような多数）、ウイルス（ＨＢＶ、ＨＩＶ、インフルエンザのような多数）および寄生性原虫（マラリアを引き起こす熱帯熱マラリア原虫（P falciparum）のような）が含まれる。本発明の化合物は、ＴＢ感染症（結核菌（Mycobacterium tuberculosis））、クラミジア、野兎病感染症（フランシセラ・ツラレンシス（Francisella tularensis））、プラスモジウム感染症、またはＤＮＡもしくはＲＮＡウイルスによる感染症などの、細菌に由来する感染性疾患を処置するために使用することができる。本発明の化合物は、ＤＮＡウイルスファミリー：ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスウイルス１型、カポジ肉腫関連ウイルスおよびエプスタイン－バーウイルス）、パピローマウイルス科（ヒトパピローマウイルス）、アデノウイルスおよびヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎ウイルス）に由来する感染性疾患を処置するために使用することができる。ＲＮＡウイルスファミリーの例として、レトロウイルス科（ヒト免疫不全ウイルス） フラビウイルス科（デングウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス）、オルトミクソウイルス科（インフルエンザ）、およびコロナウイルス科（ヒトコロナウイルスおよびＳＡＲＳコロナウイルス）が挙げられる。

【0092】

がん
本明細書で使用される場合、用語「がん」、「新生物」および「腫瘍」は、互換的に使用され、単数形または複数形のいずれでも、宿主生物に対して細胞を病的状態にする悪性形質転換を受けた細胞を指す。原発性がん細胞は、十分に確立された技術、特に組織学的検査によって、非がん性細胞と容易に区別することができる。がん細胞の定義には、本明細書で使用される場合、原発性がん細胞だけでなく、がん原細胞（cancer cell ancestor）由来の任意の細胞も含まれる。がん細胞には、転移がん細胞、ならびにｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物およびがん細胞由来の細胞系が含まれる。固形腫瘍として通常顕在化するタイプのがんに言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、腫瘍量に基づいて、例えばコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波もしくは身体検査時の触診などの手順によって検出可能である腫瘍、および／または患者から得ることができる試料中の１つもしくは複数のがん特異的抗原の発現により検出可能な腫瘍である。腫瘍は、造血性（または血液学的（hematologic）または血液学的（hematological）または血液に関係する）がん、例えば血液細胞または免疫細胞由来のがんであってもよく、それらは「液性腫瘍」と呼ぶことができる。血液学的腫瘍に基づく臨床状態の具体例として、白血病、例えば慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病および急性リンパ性白血病；形質細胞悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫、ＭＧＵＳおよびワルデンシュトレームマクログロブリン血症；リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などが挙げられる。

【0093】

がんは、異常な数の芽細胞もしくは望ましくない細胞増殖が存在するか、またはリンパ性および骨髄性（myeloid）悪性腫瘍の両方を含めた血液がんと診断される任意のがんであり得る。骨髄性悪性腫瘍には、それに限定されるものではないが、急性骨髄性（または骨髄球性または骨髄性（myelogenous）または骨髄芽球）白血病（未分化または分化）、急性前骨髄性（promyeloid）（または前骨髄球性または前骨髄性（promyelogenous）または前骨髄芽球性（promyeloblastic））白血病、急性骨髄単球性（または骨髄単芽球性）白血病、急性単球性（または単芽球性）白血病、赤白血病および巨核球性（または巨核芽球性）白血病が含まれる。
これらの白血病は、まとめて急性骨髄性（myeloid）（または骨髄球性または骨髄性（myelogenous））白血病（ＡＭＬ）と呼ぶことができる。骨髄性悪性腫瘍には、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）も含まれ、それには、それに限定されるものではないが、慢性骨髄性（myelogenous）（または骨髄性（myeloid））白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、本態性血小板血症（または血小板増加症）、および真性赤血球増加症（ＰＣＶ）が含まれる。骨髄性悪性腫瘍には、脊髄形成異常症（または骨髄異形成症候群またはＭＤＳ）（これは、不応性貧血（ＲＡ）、芽球増加型不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期芽球増加型不応性貧血（ＲＡＥＢＴ）と呼ぶことができる）、および原因不明骨髄様化生を伴うまたは伴わない骨髄線維症（ＭＦＳ）も含まれる。

【0094】

造血性がんには、リンパ性悪性腫瘍も含まれ、これは、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、および／またはリンパ節外部位に影響を及ぼし得る。リンパ性がんには、それに限定されるものではないが、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）を含めたＢ細胞悪性腫瘍が含まれる。Ｂ－ＮＨＬは、無痛性（または低悪性度）、中悪性度（または侵襲性）または高悪性度（非常に侵襲性）であり得る。無痛性Ｂ細胞リンパ腫には、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；結節性ＭＺＬ、節外性ＭＺＬ、脾臓ＭＺＬおよび有毛リンパ球を伴う脾臓ＭＺＬを含めた辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；ならびに粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴまたは節外性辺縁帯）リンパ腫が含まれる。中悪性度Ｂ－ＮＨＬには、白血病の関与を伴うまたは伴わないマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性大細胞（または悪性度３または悪性度３Ｂ）リンパ腫、および原発性縦隔リンパ腫（ＰＭＬ）が含まれる。高悪性度Ｂ－ＮＨＬには、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫（ＳＮＣＣＬ）およびリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。他のＢ－ＮＨＬには、免疫芽球性リンパ腫（または免疫細胞腫）、原発性滲出性リンパ腫、ＨＩＶ関連（またはＡＩＤＳ関連）リンパ腫、および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）またはリンパ腫が含まれる。Ｂ細胞悪性腫瘍には、それに限定されるものではないが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、大型顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病、急性リンパ性（またはリンパ球性またはリンパ芽球性）白血病、およびキャッスルマン病も含まれる。ＮＨＬには、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｔ－ＮＨＬ）も含まれ得、それには、それに限定されるものではないが、特定不能の（ＮＯＳ）Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、退形成大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性リンパ性障害（ＡＩＬＤ）、鼻ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞／Ｔ細胞リンパ腫、ガンマ／デルタリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、およびセザリー症候群が含まれる。

【0095】

造血性がんには、ホジキンリンパ腫（または疾患）も含まれ、それには、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（ＬＰ）ホジキンリンパ腫、結節ＬＰホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫が含まれる。造血性がんには、形質細胞疾患またはがん、例えば多発性骨髄腫（ＭＭ）も含まれ、それには、くすぶり型ＭＭ、意義不明（または未知または不明）の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（骨、骨髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、および原発性アミロイドーシス（ＡＬ）が含まれる。造血性がんには、多形核白血球（または好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球およびナチュラルキラー細胞を含めた追加の造血細胞の他のがんも含まれ得る。本明細書で「造血細胞組織」と呼ばれる造血細胞を含む組織には、骨髄；末梢血；胸腺；ならびに末梢リンパ組織、例えば脾臓、リンパ節、粘膜関連リンパ組織（例えば、腸管関連リンパ組織）、扁桃腺、パイエル板および虫垂、ならびに他の粘膜関連のリンパ組織、例えば気管支内層が含まれる。

【0096】

本発明の化合物が、潜在的に有益な抗腫瘍効果を有することができるがん疾患および状態の例として、それに限定されるものではないが、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓もしくは肝臓のがん；直腸がん；肛門領域のがん；卵管、子宮内膜、子宮頸部、膣、外陰部、腎盂、腎細胞の癌腫；軟組織の肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管細胞癌；肝芽腫；血管肉腫；血管腫；肝細胞癌；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性もしくは急性白血病；リンパ球性リンパ腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；ＣＮＳの新生物；脊髄軸腫瘍；扁平上皮癌；滑膜肉腫；悪性胸膜中皮腫；脳幹神経膠腫；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨性過誤腫；中皮腫；ホジキン病、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せが挙げられる。
適切には、本発明は、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ－Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｃｌｏｓ病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴン産生腫瘍、膵島細胞腺腫、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰部がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭（nasopharangeal）がん、口腔がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんからなる群から選択されるがんを処置するか、またはその重症度を低減するための方法に関する。

【0097】

一部の実施形態では、本発明の化合物は、固形腫瘍または液性腫瘍を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、肉腫、乳がん、結腸直腸がん、胃食道がん、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、明細胞腎細胞癌（ＲＣＣ）、リンパ腫、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、および／または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を処置するために使用することができる。適切には、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における、前がん症候群を処置するか、またはその重症度を低減するための方法に関し、前がん症候群は、子宮頸部上皮内腫瘍、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸部病変、皮膚の母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）腫瘍（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープ、および重症の肝炎または肝硬変から選択される。

【0098】

一態様では、ヒトは、固形腫瘍を有する。一態様では、腫瘍は、頭頸部がん、胃がん、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道がん、非小細胞肺癌、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がんおよび膵臓がんから選択される。一態様では、ヒトは、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、食道、子宮頸部、膀胱、乳房、頭頸部、卵巣、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、ＥＣ扁平上皮細胞、非小細胞肺癌、中皮腫、および前立腺がんのうちの１つまたは複数を有する。別の態様では、ヒトは、液性腫瘍、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性（myeloid）白血病および慢性骨髄性（myelogenous）白血病を有する。

【0099】

一実施形態では、本発明の化合物は、皮膚がん（例えば、非黒色腫皮膚がん、扁平上皮癌、基底細胞癌）または光線角化症の処置に有用であり得る。表在性皮膚がんを取り除くためのフィールド効果（field effect）に加えて、本発明の化合物は、処置された患者における二次皮膚がんおよび前悪性光線角化症の発症を防止することができる。

【0100】

自己免疫疾患
関連自己免疫疾患には、それに限定されるものではないが、乳児期に発病するＳＴＩＮＧ関連血管炎（ＳＡＶＩ）、アイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、凍瘡状ループス、毛細血管拡張性運動失調症（ataxia telanogiectasia）（Ｌｏｕｉｓ－Ｂａｒ症候群とも呼ばれる）、脳白質萎縮症を伴う網膜脈管障害（ＲＣＶＬ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚ループス、ループス腎炎、乾癬、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）を含めた真性糖尿病、皮膚筋炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ＡＩＤＳ、多発性筋炎、全身性硬化症（強皮症）、およびシェーグレン症候群（ＳＳ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性関節炎、重症筋無力症、結節性多発動脈炎、血管炎、皮膚血管炎、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（microscopi polyangiitis）、ベーチェット病、脊椎炎、巨細胞動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、レイノー現象、原発性胆汁性肝硬変、中枢神経系顕微鏡的多発血管炎の原発性血管炎、視神経脊髄炎および混合性結合組織病が含まれる。

【0101】

炎症
炎症とは、外傷に対する血管性、細胞性および神経性応答の群を表す。炎症は、組織内への、炎症細胞、例えば単球、好中球および顆粒球の移動として特徴付けることができる。これは、通常、内皮障壁機能の低減および組織内への浮腫と関連する。炎症は、急性または慢性のいずれかに分類することができる。急性炎症は、有害刺激に対する身体の初期応答であり、血液から傷害組織への血漿および白血球の移動増加によって達成される。生化学的事象のカスケードにより、傷害組織内の局所脈管系、免疫系、および様々な細胞が関与する炎症性応答が伝播し、発達する。慢性炎症として公知の長期炎症は、炎症部位に存在する細胞型の進行性移行につながり、炎症プロセスによる組織の同時的破壊および治癒によって特徴付けられる。

【0102】

炎症は、感染に対する免疫応答の一部としてまたは外傷に対する急性応答として生じる場合、有益であり得、通常は自然治癒する。しかし、炎症は様々な条件下で有害となり得る。これには、感染病原体に応答して過度の炎症が生成されることが含まれ、それによって著しい臓器損傷および死（例えば、敗血症の状況で）につながる場合がある。さらに、慢性炎症は、一般に有害であり、数々の慢性疾患の根底にあり、重症の不可逆な損傷を組織に引き起こす。このような状況では、免疫応答は、しばしば自己組織に対して向けられる（自己免疫）が、異質実体に対する慢性応答が、自己組織へのバイスタンダー損傷につながる場合もある。

【0103】

したがって、抗炎症治療の目的は、この炎症を低減し、存在する場合には自己免疫を阻害し、生理学的プロセスまたは治癒および組織修復を進行させることである。

【0104】

本発明の化合物は、以下に例示される通り、筋骨格炎症、血管性炎症、神経性炎症、消化器系炎症、眼性炎症、生殖器系の炎症、および他の炎症を含めた、身体の任意の組織および臓器の炎症を処置するために使用することができる。

【0105】

筋骨格炎症は、筋骨格系の任意の炎症状態、特に、手、手首、肘、肩、顎、脊椎、頸部、殿部、膝、足首、および足の関節を含めた骨格関節に影響を及ぼす状態、ならびに筋肉を骨に接続する組織、例えば腱に影響を及ぼす状態を指す。本発明の化合物で処置され得る筋骨格炎症の例として、関節炎（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性および慢性の感染性関節炎、痛風および偽痛風関連の関節炎、ならびに若年性特発性関節炎を含む）、腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑液包炎、結合織炎（線維筋痛症）、上顆炎、筋炎、ならびに骨炎（例えば、パジェット病、恥骨骨炎、および嚢胞性線維性骨炎（osteitis fibrosa cystic）を含む）が挙げられる。

【0106】

眼性炎症は、眼瞼を含めた眼の任意の構造の炎症を指す。本発明の化合物で処置され得る眼性炎症の例として、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、強膜炎、睫毛乱生、およびブドウ膜炎が挙げられる。

【0107】

本発明の化合物で処置され得る神経系の炎症の例として、脳炎、ギラン－バレー症候群、髄膜炎、神経性筋強直症、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎、ＣＮＳ血管炎、および統合失調症が挙げられる。

【0108】

本発明の化合物で処置され得る脈管構造またはリンパ管系の炎症の例として、関節硬化、関節炎、静脈炎、血管炎、およびリンパ管炎が挙げられる。

【0109】

本発明の化合物で処置され得る消化器系の炎症状態の例として、胆管炎、胆嚢炎、小腸炎、小腸結腸炎、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、回腸炎、および直腸炎が挙げられる。

【0110】

本発明の化合物で処置され得る生殖器系の炎症状態の例として、子宮頸管炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、腟炎、外陰炎、および外陰部痛が挙げられる。

【0111】

本発明の化合物は、炎症性成分を有する自己免疫状態を処置するために使用することができる。このような状態には、急性汎発性全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、乳児期に発病するＳＴＩＮＧ関連血管炎（ＳＡＶＩ）、アイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、凍瘡状ループス、毛細血管拡張性運動失調症（Ｌｏｕｉｓ－Ｂａｒ症候群とも呼ばれる）、脳白質萎縮症を伴う網膜脈管障害（ＲＣＶＬ）、ＡＮＣＡ関連血管炎、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン－バレー症候群、橋本病、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、川崎病、紅斑性ループス、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、および白斑が含まれる。

【0112】

本発明の化合物は、炎症性成分を有する、Ｔ細胞によって媒介される過敏性疾患を処置するために使用することができる。このような状態には、接触過敏症、接触性皮膚炎（ポイズンアイビーに起因するものを含む）、じんま疹（uticaria）、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー（季節性鼻アレルギー、アレルギー性鼻炎）およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）が含まれる。

【0113】

本発明の化合物で処置され得る他の炎症状態には、例えば、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎（percarditis）、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、および口内炎、移植片拒絶（腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚移植片、皮膚同種移植片、および心臓弁異種移植片などの臓器、血清病、および移植片対宿主病が関与する）、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、がん関連の高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性皮膚炎ヘルペス、重症の多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性のアレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または汎発性の肺結核化学療法、成人における特発性血小板減少性紫斑病、成人における続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人における白血病およびリンパ腫、小児期の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、実質臓器移植片拒絶、敗血症が含まれる。好ましい処置には、移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、１型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性肺疾患、および感染性状態に付随する炎症（例えば、敗血症）の処置が含まれる。一実施形態では、本発明の化合物は、喘息を処置するために使用することができる。

【0114】

細胞増殖
本発明の化合物はまた、関節炎（関節リウマチ）および再狭窄を含めた血管増殖性障害；肝硬変およびアテローム性動脈硬化症を含めた線維性障害；糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、増殖性網膜症、臓器移植片拒絶および糸球体症を含めたメサンギウム細胞増殖性障害；ならびに乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患を含めた代謝障害を含む、血管新生および／または血管透過性と関連する障害の区域における細胞増殖によって特徴付けられる、哺乳動物が罹患する１つまたは複数の疾患の処置において有用であり得る。
神経変性疾患
本発明の化合物は、神経変性疾患を処置するために使用することができる。例示的な神経変性疾患として、それに限定されるものではないが、多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が挙げられる。

【0115】

組合せ物
本発明の化合物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて採用することができる。免疫応答のモジュレーターとして、本発明の化合物はまた、ＳＴＩＮＧのモジュレーションが有益である疾患および状態の処置において、単剤治療で使用するか、または別の治療剤と組み合わせて使用することができる。

【0116】

したがって、本発明による併用療法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の他の治療上活性な薬剤の投与を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の他の治療剤の投与を含む。式Ｉの化合物（複数可）およびその薬学的に許容される塩、ならびにその他の治療剤（複数可）は、単一の医薬組成物で一緒に、または別個に投与することができ、別個に投与される場合には、同時に、または任意の順序で逐次的に行うことができる。式Ｉの化合物（複数可）およびその薬学的に許容される塩、およびその他の治療剤（複数可）の量、ならびに投与の相対的タイミングは、治療効果の所望の組合せを達成するために選択される。したがって、さらなる態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数の他の治療剤と一緒に含む組合せ物が提供される。

【0117】

式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患の防止または処置において有用であり得る１種または複数の他の治療剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、気管支拡張薬（例えば、ベータ２アゴニスト、アドレナリンアゴニスト、抗コリン剤、テオフィリン）、メトトレキセート、ロイコトリエンモジュレーターおよび同様の薬剤；モノクローナル抗体治療、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ－５、抗ＩＬ－６、抗ＩＬ－１２、抗ＩＬ－１および同様の薬剤；受容体治療、例えば、エタネルセプトおよび同様の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニストおよび同様の薬剤）と組み合わせて使用することができる。

【0118】

式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、がんおよび前がん症候群の処置において有用であり得る放射線療法および／または外科手術および／または少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。処置される感受性のある腫瘍に対して活性を有する任意の抗悪性腫瘍剤が、この組合せ物で利用することができる。有用な典型的な抗悪性腫瘍剤には、それに限定されるものではないが、（ａ）抗微小管剤、例えばジテルペノイド（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）およびビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、（ｂ）白金配位錯体（例えば、オキサリプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチン）、（ｃ）アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル）、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）、およびトリアゼン（例えば、ダカルバジン）、（ｄ）抗生物質薬剤、例えばアントラサイクリン（例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン）、アクチノマイシン（例えば、ダクチノマイシン）およびブレオマイシン、（ｅ）トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、例えばエピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）、（ｆ）代謝拮抗薬、例えばプリンおよびピリミジン類似体および葉酸代謝拮抗化合物（例えば、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビン）、（ｇ）トポイソメラーゼＩ阻害薬、例えばカンプトテシン（例えば、イリノテカン、トポテカン、および７－（４－メチルピペラジノ－メチレン）－１０，１１－エチレンジオキシ－２０－カンプトテシンの様々な光学的形態）、（ｈ）ホルモンおよびホルモン類似体（例えば、子どもにおける悪性リンパ腫および急性白血病の処置において有用である、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾンおよびプレドニゾロン；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の処置において有用な、アミノグルテチミド、および他のアロマターゼ阻害薬、例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン；ホルモン依存性乳がんおよび子宮内膜癌の処置において有用な、プロゲスチン、例えば酢酸メゲストロール；エストロゲン、および抗エストロゲン薬、例えばフルベストラント、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、ならびに前立腺癌および良性前立腺肥大の処置において有用な５－還元酵素、例えばフィナステリドおよびデュタステリド；ホルモン依存性乳癌および他の感受性のあるがんの処置において有用な、抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxyfene）、ならびに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）、例えば米国特許第５６８１８３５号、同第５８７７２１９号、および同第６２０７７１６号に記載されるもの；ならびに前立腺癌の処置のための、黄体形成（leutinizing）ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば酢酸ゴセレリンおよびロイプロリド）、（ｉ）シグナル伝達経路阻害薬、（ｊ）非受容体チロシン血管新生阻害薬、（ｋ）免疫療法剤（例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大するためのｅｘ－ｖｉｖｏおよびｉｎ－ｖｉｖｏ手法、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を用いるトランスフェクション、Ｔ細胞エネルギーを減少するための手法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を使用する手法、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用する手法、および抗イディオタイプ抗体を使用する手法）、（ｌ）アポトーシス促進剤（例えば、ｂｃｌ－２アンチセンスオリゴヌクレオチド）、（ｍ）細胞周期シグナル伝達阻害薬、（ｎ）がん免疫剤、ならびに（ｏ）免疫刺激剤が含まれる。

【0119】

シグナル伝達経路阻害薬
シグナル伝達経路阻害薬は、細胞内変化を誘起する化学的プロセスを遮断するかまたは阻害する阻害薬である。本明細書で使用される場合、この変化は、細胞増殖または細胞分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害薬には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファチジル（phosphotidyl）イノシトール－３キナーゼ、ミオ－イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害薬が含まれる。

【0120】

いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する様々なタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体キナーゼまたは非受容体キナーゼとして、大きく分類することができる。

【0121】

受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、一般に増殖因子受容体と称される。これらのキナーゼの多くの不適切なまたは制御の効かない活性化、すなわち、例えば過剰発現または変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、制御の効かない細胞成長をもたらすことが示されている。したがって、このようなキナーゼの異常活性は、悪性の組織成長と結び付けられてきた。その結果、このようなキナーゼの阻害薬は、がんの処置方法を提供することができた。増殖因子受容体には、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮増殖因子相同ドメインを伴うチロシンキナーゼ（ＴＩＥ－２）、インスリン増殖因子－Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、ならびにＲＥＴ癌原遺伝子が含まれる。成長受容体のいくつかの阻害薬が、開発中であり、それには、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害薬およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。増殖因子受容体および増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath 2000、Shawver 1997、およびLofts 1994に記載されている。

【0122】

増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。抗がん薬物の標的または潜在的な標的である、本発明において有用な非受容体チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトンチロシンキナーゼ、およびＢｃｒ－Ａｂｌが含まれる。このような非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh 1999およびBolen 1997に記載されている。

【0123】

ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、ＰＩ３－Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｅ、Ｃｒｋ、Ｎｅｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ－ＧＡＰを含めた多様な酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を崩壊させる薬剤である。抗がん薬物の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall 1995に論じられている。

【0124】

セリン／スレオニンキナーゼの阻害薬には、ＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬が含まれ、これにはＲａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）の遮断薬を含めたタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断薬が含まれる。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体キナーゼ。このようなセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害薬は、Yamamoto 1999、Brodt 2000、Massague 1996、Philip 1995、Lackey 2000、米国特許第６２６８３９１号、およびMartinez-Lacaci 2000に記載されている。

【0125】

Ｐｅｋｉｎｅｓｅ、ＡＴＭ、ＤＮＡ－ＰＫ、およびＫｕの遮断薬を含めたホスファチジルイノシトール－３キナーゼファミリーメンバーの阻害薬もまた、本発明において有用である。このようなキナーゼは、Abraham 1996、Canman 1998、Jackson 1997、およびZhong 2000に論じられている。

【0126】

ミオイノシトールシグナル伝達阻害薬、例えばホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトール類似体も、本発明において有用である。このようなシグナル阻害薬は、Powis 1994に記載されている。

【0127】

シグナル伝達経路阻害薬の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害薬である。このような阻害薬には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害薬、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が含まれる。このような阻害薬は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞中のｒａｓ活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Scharovsky 2000、Ashby 1998、およびOliff 1999に論じられている。

【0128】

前述の通り、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストは、シグナル伝達阻害薬として働くこともできる。このシグナル伝達経路阻害薬の群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５ ＥＧＦＲ特異的抗体（Green 2000を参照されたい）、ハーセプチン（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Stern 2000を参照されたい）、および２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken 2000を参照されたい）。

【0129】

非受容体チロシン血管新生阻害薬
非受容体ＭＥＫ血管新生阻害薬を含めた抗血管新生治療剤も、有用であり得る。抗血管新生薬、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、および他の機序によって働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬、エンドスタチンおよびアンジオスタチン）。

【0130】

細胞周期シグナル伝達阻害薬
細胞周期シグナル伝達阻害薬は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリーおよびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用は、真核細胞周期を介して進行を制御する。細胞周期を介する正常な進行にとって、異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の調和した活性化および不活性化が必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害薬が、開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含めたサイクリン依存性キナーゼならびにこれらの阻害薬の例は、例えば、Rosania 2000に記載されている。

【0131】

免疫モジュレーター
式Ｉの化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与される他の治療剤（例えば、抗悪性腫瘍剤）の追加の例は、免疫モジュレーターである。

【0132】

本明細書で使用される場合、「免疫モジュレーター」は、免疫系に影響を与えるモノクローナル抗体を含めた任意の物質を指す。免疫モジュレーターは、がんの処置のための抗悪性腫瘍剤として使用することができる。例えば、免疫モジュレーターには、それに限定されるものではないが、抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）および抗ＰＤ－１抗体（オプジーボ／ニボルマブおよびキイトルーダ／ペンブロリズマブ）が含まれる。他の免疫モジュレーターには、それに限定されるものではないが、ＩＣＯＳ抗体、ＯＸ－４０抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ－３抗体、４１ＢＢ抗体およびＧＩＴＲ抗体が含まれる。

【0133】

抗ＰＤ－Ｌ１剤
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与される他の治療剤（抗悪性腫瘍剤）の追加の例は、抗ＰＤ－Ｌ１剤である。抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびそれを作製する方法は、当技術分野で公知である。ＰＤ－Ｌ１に対するこのような抗体は、ポリクローナルもしくはモノクローナル、および／または組換え型、および／またはヒト化であってもよい。例示的なＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第８２１７１４９号、同第８３８３７９６号、同第８５５２１５４号、同第９２１２２２４号および同第８７７９１０８号、ならびに米国特許出願公開第２０１１／０２８０８７７号、同第２０１４／０３４１９０２号および同第２０１３／００４５２０１号に開示されている。ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４またはＢ７－Ｈ１とも呼ばれる）に対する追加の例示的な抗体および使用するための方法は、米国特許第７９４３７４３号、同第８１６８１７９号および同第７５９５０４８号、ＷＯ２０１４／０５５８９７、ＷＯ２０１６／００７２３５、ならびに米国特許出願公開第２０１３／００３４５５９号および同第２０１５／０２７４８３５号に開示されている。ＰＤ－Ｌ１抗体は、がんの処置のための免疫モジュレーター剤として開発中である。

【0134】

一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に対する抗体は、米国特許第８２１７１４９号に開示されている抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第８２１７１４９号に開示されている抗体のＣＤＲを含む。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に対する抗体は、米国特許第８７７９１０８号に開示されている抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許出願第８７７９１０８号に開示されている抗体のＣＤＲを含む。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願公開第２０１３／００４５２０１号に開示されている抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許出願公開第２０１３／００４５２０１号に開示されている抗体のＣＤＲを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載されたＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６であり、これはＷＯ２０１１／０６６３８９およびＵＳ２０１３／０３４５５９に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）（アテゾリズマブ）であり、これは特定の型の膀胱がんに関して２０１６年５月に米国において認可された抗ＰＤ－Ｌ１がん免疫療法である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０であり、これはＷＯ２０１０／０７７６３４および米国特許第８２１７１４９号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体、およびその作製方法の例は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２００７／００５８７４、ＷＯ２０１１／０６６３８９、米国特許第８２１７１４９号、およびＵＳ２０１３／０３４５５９に記載されている。

【0135】

ＰＤ－１アンタゴニスト
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与される他の治療剤（抗悪性腫瘍剤）の追加の例は、ＰＤ－１アンタゴニストである。

【0136】

「ＰＤ－１アンタゴニスト」は、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上に発現したＰＤ－１への、がん細胞上に発現したＰＤ－Ｌ１の結合を遮断し、好ましくは、免疫細胞に発現したＰＤ－１への、がん細胞上に発現したＰＤ－Ｌ２の結合も遮断する、任意の化合物または生物分子を意味する。ＰＤ－１およびそのリガンドの代替名または同義語には、ＰＤ－１についてはＰＤＣＤｌ、ＰＤｌ、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２が含まれ、ＰＤ－ＬｌについてはＰＤＣＤｌＬｌ、ＰＤＬｌ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４およびＢ７－Ｈが含まれ、ＰＤ－Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が処置されることになる本発明の態様または実施形態の任意の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１の結合を遮断し、好ましくは、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２の両方の結合を遮断する。

【0137】

ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿００５００９において見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれ、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。

【0138】

本発明の態様のいずれかにおいて有用なＰＤ－１アンタゴニストには、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合性断片が含まれ、これは、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、好ましくは、ヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であってもよく、ヒト定常領域を含むことができる。一部の実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧｌまたはＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態では、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片からなる群から選択される。

【0139】

ヒトＰＤ－１に結合し、本発明の様々な態様および実施形態において有用なｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、およびＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。本発明の態様および実施形態のいずれかにおいてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ－１ ｍＡｂには、WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)に記載されている構造を有し、図６に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂである、ＭＫ－３４７５；WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013)に記載されている構造を有し、図７に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ４ ｍＡｂである、ニボルマブ；ＷＯ２００８／１５６７１２に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａｌｌ、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７、ならびにＭｅｄｉｍｍｕｎｅによって開発されているＡＭＰ－５１４が含まれる。

【0140】

本発明の態様および実施形態のいずれかにおいて有用な他のＰＤ－１アンタゴニストには、ＰＤ－１に特異的に結合する、好ましくは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合したＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ－１に特異的に結合するイムノアドヘシン（immunoadhesion）分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の処置方法、医薬および使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質には、ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても公知）が含まれ、これはＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ－１に結合する。

【0141】

ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、本発明の処置方法、医薬および使用において有用なｍＡｂの他の例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、ＷＯ２０１０／０７７６３４およびＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の処置方法、医薬および使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂには、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃが含まれる。

【0142】

キイトルーダ／ペムブロリズマブは、Ｍｅｒｃｋによって肺がんの処置のために販売されている抗ＰＤ－１抗体である。ペムブロリズマブのアミノ酸配列および使用方法は、米国特許第８１６８７５７号に開示されている。

【0143】

オプジーボ／ニボルマブは、免疫強化活性を有する負の免疫調節性ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１（プログラム死－１またはプログラム細胞死－ｌ／ＰＣＤ－１）に向けられた、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって販売されている完全ヒト型モノクローナル抗体である。ニボルマブは、Ｉｇスーパーファミリー膜貫通タンパク質であるＰＤ－１に結合し、そのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２による活性化を遮断し、その結果、Ｔ細胞の活性化、および腫瘍細胞または病原体に対する細胞媒介性免疫応答をもたらす。活性化されたＰＤ－１は、ＰＩ３ｋ／Ａｋｔ経路の活性化を抑制することにより、Ｔ細胞の活性化およびエフェクター機能を負に調節する。ニボルマブの他の名称には、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、およびＯＮＯ－４５３８が含まれる。ニボルマブについてのアミノ酸配列ならびに使用方法および作製方法は、米国特許第８００８４４９号に開示されている。

【0144】

ＩＣＯＳに対する抗体

【0145】

式Ｉの化合物と組み合わせて使用するためのまたは同時投与される他の治療剤（抗悪性腫瘍剤）の追加の例は、ＩＣＯＳに対する抗体である。

【0146】

ＩＣＯＳは、ＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４－Ｉｇスーパーファミリーに対して構造的かつ機能的な関係を有する共刺激Ｔ細胞受容体である（Hutloff 1999）。ＩＣＯＳの活性化は、ＩＣＯＳ－Ｌ（Ｂ７ＲＰ－１／Ｂ７－Ｈ２）による結合を介して生じる。Ｂ７－１およびＢ７－２（ＣＤ２８およびＣＴＬＡ４に対するリガンド）はいずれも、ＩＣＯＳに結合することもＩＣＯＳを活性化することもない。しかし、ＩＣＯＳ－Ｌは、ＣＤ２８およびＣＴＬＡ－４の両方と弱く結合することが示された（Yao 2011）。ＩＣＯＳの発現は、Ｔ細胞に制限されると考えられる。ＩＣＯＳ発現レベルは、異なるＴ細胞サブセット間で、Ｔ細胞活性化状態に応じて変わる。ＩＣＯＳ発現は、休止ＴＨ１７、濾胞性ヘルパーＴ細胞（ＴＦＨ）および調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）上で示されたが、ＣＤ２８とは異なり、ナイーブＴＨＩおよびＴＨ２エフェクターＴ細胞集団上で高度に発現しない（Paulos 2010）。ＩＣＯＳ発現は、ＴＣＲエンゲージメントを介する活性化後に、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞上で高度に誘導される（Wakamatsu 2013）。

【0147】

アゴニスト活性を有するヒトＩＣＯＳに対するマウス抗体についてのＣＤＲは、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５７３５（ＷＯ２０１２／１３１００４）に示されている。ＩＣＯＳに対する抗体は、ＷＯ２００８／１３７９１５、ＷＯ２０１０／０５６８０４、ＥＰ１３７４９０２、ＥＰ１３７４９０１、およびＥＰ１１２５５８５にも開示されている。
ＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体またはＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＷＯ２０１２／１３１００４、ＷＯ２０１４／０３３３２７、ＷＯ２０１６／１２０７８９、ＵＳ２０１６０２１５０５９、およびＵＳ２０１６０３０４６１０に開示されている。一実施形態では、ＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体には、配列番号１で記載されるＣＤＲＨｌ、配列番号２で記載されるＣＤＲＨ２、配列番号３で記載されるＣＤＲＨ３、配列番号４で記載されるＣＤＲＬｌ、配列番号５で記載されるＣＤＲＬ２および／もしくは配列番号６で記載されるＣＤＲＬ３、または各ＣＤＲの直接的等価物の１つまたは複数を含む、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分が含まれ、ここで直接的等価物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６／１２０７８９に開示されている通り、前記ＣＤＲ中に２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態では、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、ＷＯ２０１６／１２０７８９に記載される通り、配列番号７で記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および／または配列番号８で記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、ＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体であり、ここで前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態では、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＷＯ２０１６／１２０７８９に記載される通り、配列番号７で記載されるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および配列番号８で記載されるアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、ＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体である。

【0148】

Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって販売されている完全ヒト型ＣＴＬＡ－４抗体である。イピリムマブのタンパク質構造および使用方法は、米国特許第６９８４７２０号および同第７６０５２３８号に記載されている。

【0149】

ＯＸ４０としても公知のＣＤ１３４は、ＣＤ２８とは異なり、休止ナイーブＴ細胞上に構成的に発現しない、ＴＮＦＲ－スーパーファミリーの受容体のメンバーである。ＯＸ４０は、活性化の２４～７２時間後に発現する二次性共刺激分子であり、そのリガンドであるＯＸ４０Ｌも、休止抗原提示細胞上には発現しないが、その活性化後に発現する。ＯＸ４０の発現は、Ｔ細胞の完全活性化に依存し、ＣＤ２８なしではＯＸ４０の発現は遅延し、４分の１の低いレベルである。ＯＸ－４０抗体、ＯＸ－４０融合タンパク質およびそれらの使用方法は、米国特許第７５０４１０１号、同第７７５８８５２号、同第７８５８７６５号、同第７５５０１４０号、同第７９６０５１５号、ＷＯ２０１２／０２７３２８、ＷＯ２０１３／０２８２３１に開示されている。
一実施形態では、ＯＸ４０抗原結合タンパク質は、国際出願日２０１１年８月２３日のＷＯ２０１２／０２７３２８（ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８７５２）に開示されているものである。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、国際出願日２０１１年８月２３日のＷＯ２０１２／０２７３２８（ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８７５２）に開示されている抗体のＣＤＲ、または開示されたＣＤＲ配列と９０％同一であるＣＤＲを含む。さらなる実施形態では、抗原結合タンパク質は、国際出願日２０１１年８月２３日のＷＯ２０１２／０２７３２８（ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８７５２）に開示されている抗体のＶＨ、ＶＬもしくはそれらの両方、あるいは開示されているＶＨまたはＶＬ配列と９０％同一であるＶＨまたはＶＬを含む。

【0150】

別の実施形態では、ＯＸ４０抗原結合タンパク質は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際出願日２０１２年２月９日のＷＯ２０１３／０２８２３１（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２４５７０）に開示されている。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、国際出願日２０１２年２月９日のＷＯ２０１３／０２８２３１（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２４５７０）に開示されている抗体のＣＤＲ、または開示されたＣＤＲ配列と９０％同一であるＣＤＲを含む。さらなる実施形態では、抗原結合タンパク質は、国際出願日２０１２年２月９日のＷＯ２０１３／０２８２３１（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２４５７０）に開示されている抗体のＶＨ、ＶＬもしくはそれらの両方、または開示されたＶＨもしくはＶＬ配列と９０％同一であるＶＨもしくはＶＬを含む。一実施形態では、ＯＸ４０抗原結合タンパク質は、ＷＯ２０１３／０２８２３１に記載される配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を有する軽鎖可変領域、およびＷＯ２０１３／０２８２３１に記載される配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である配列を有する重鎖可変領域を含む、ＯＸ４０に対する単離されたアゴニスト抗体である。一実施形態では、ＯＸ４０抗原結合タンパク質は、ＷＯ２０１３／０２８２３１に記載される配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域およびＷＯ２０１３／０２８２３１に記載される配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗体である。

【0151】

免疫刺激剤

【0152】

式Ｉの化合物またはその塩と組み合わせて使用するためのまたは同時投与される他の治療剤の追加の例は、免疫刺激剤である。

【0153】

本明細書で使用される場合、「免疫刺激剤」は、免疫系を刺激することができる任意の薬剤を指す。本明細書で使用される場合、免疫刺激剤には、それに限定されるものではないが、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストなどのワクチンアジュバント、ＰＤ－１およびＣＴＬ４に対するｍＡｂなどのＴ細胞チェックポイント遮断薬、ならびにＯＸ－４０およびＩＣＯＳに対するアゴニストｍＡｂなどのＴ細胞チェックポイントアゴニストが含まれる。本明細書で使用される場合、「免疫刺激剤」は、免疫系を刺激することができる任意の薬剤を指す。本明細書で使用される場合、免疫刺激剤には、それに限定されるものではないが、ワクチンアジュバントが含まれる。

【0154】

用語「Ｔｏｌｌ様受容体」（または「ＴＬＲ」）は、本明細書で使用される場合、微生物産物を感知し、かつ／または適応免疫応答を開始する、Ｔｏｌｌ様受容体ファミリーのタンパク質のメンバーまたはその断片を指す。一実施形態では、ＴＬＲは、樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、微生物病原体を認識する自然免疫系のセンサーとして初めに特定されたパターン認識受容体のファミリーである。ＴＬＲは、「ＰＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）としばしば呼ばれる、微生物における特徴的な構造を認識する。ＴＬＲに対するリガンド結合により、炎症および免疫に関与する因子の産生を誘導する細胞内シグナル伝達経路のカスケードが引き起こされる。ヒトにおいて、１０種のＴＬＲが特定されている。細胞表面上で発現するＴＬＲには、ＴＬＲ－１、－２、－４、－５、および－６が含まれ、一方、ＴＬＲ－３、－７／８、および－９は、ＥＲ区画により発現される。ヒトＤＣサブセットは、特徴的なＴＬＲ発現パターンに基づいて特定することができる。例えば、骨髄性または「従来の」ＤＣサブセット（ｍＤＣ）は、刺激を受けるとＴＬＲ１～８を発現し、活性化マーカー（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＭＨＣクラスＩおよびＩＩ、ＣＣＲ７）、炎症促進性サイトカイン、およびケモカインのカスケードが産生される。この刺激および生じた発現の結果は、抗原特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞プライミングである。これらのＤＣは、抗原を取り込むための増強された能力を獲得し、抗原を適当な形態でＴ細胞に提示する。対照的に、ＤＣの形質細胞様サブセット（ｐＤＣ）は、活性化時にＴＬＲ７およびＴＬＲ９のみを発現し、ＮＫ細胞およびＴ細胞の活性化を結果としてもたらす。瀕死の腫瘍細胞は、ＤＣ機能に有害な影響を与え得るので、ＴＬＲアゴニストを用いたＤＣの活性化が、がんの処置のための免疫療法手法における抗腫瘍免疫のプライミングにとって有益であり得ることが示唆されている。放射線および化学療法を使用する乳がんの処置の成功には、ＴＬＲ４活性化が必要であることも示唆されている。

【0155】

当技術分野で公知であり、本発明における使用が見出されたＴＬＲアゴニストには、それに限定されるものではないが、以下の：Ｐａｍ３Ｃｙｓ、ＴＬＲｌ／２アゴニスト；ＣＦＡ、ＴＬＲ２アゴニスト；ＭＡＬＰ２、ＴＬＲ２アゴニスト；Ｐａｍ２Ｃｙｓ、ＴＬＲ２アゴニスト；ＦＳＬ－１、ＴＬＲ－２アゴニスト；Ｈｉｂ－ＯＭＰＣ、ＴＬＲ－２アゴニスト；ポリイノシン酸：ポリシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ３アゴニスト；ポリアデノシン－ポリウリジル酸（ポリＡＵ）、ＴＬＲ３アゴニスト；ポリ－Ｌ－リジンおよびカルボキシメチルセルロースで安定化されたポリイノシン酸－ポリシチジル酸（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ）、ＴＬＲ３アゴニスト；細菌性フラゲリン ＴＬＲ５アゴニスト；イミキモド、ＴＬＲ７アゴニスト；レシキモド、ＴＬＲ７／８アゴニスト；ロキソリビン、ＴＬＲ７／８アゴニスト；ならびに非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ－ＯＤＮ）、ＴＬＲ９アゴニストが含まれる。

【0156】

当技術分野で公知であり、本発明における使用が見出された追加のＴＬＲアゴニストには、それに限定されるものではないが、ＴＬＲ４受容体に結合するアミノアルキルグルコサミニドホスフェート（ＡＧＰ）がさらに含まれ、これは、サイトカイン産生を刺激し、マクロファージを活性化し、自然免疫応答を促進し、免疫化動物において抗体産生を増やすためのワクチンアジュバントおよび免疫刺激剤として有用であることが公知である。天然に存在するＴＬＲ４アゴニストの例は、細菌性ＬＰＳである。半合成ＴＬＲ４アゴニストの例は、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）である。ＡＧＰおよびＴＬＲ４を介するそれらの免疫調節効果は、ＷＯ２００６／０１６９９７、ＷＯ２００１／０９０１２９、および／または米国特許第６１１３９１８号などの特許公報に開示されており、文献で報告されている。追加のＡＧＰ誘導体は、米国特許第７１２９２１９号、米国特許第６５２５０２８号および米国特許第６９１１４３４号に開示されている。ある特定のＡＧＰは、ＴＬＲ４のアゴニストとして作用し、一方、他のＡＧＰは、ＴＬＲ４アンタゴニストとして認識されている。

【0157】

前述の免疫刺激剤に加えて、本発明の組成物は、それらのアジュバント性質に起因して、免疫系を刺激して、不活性化された腫瘍細胞（複数可）上に存在するがん抗原に応答するように作用することができる、他の治療剤をさらに含むことができる。このようなアジュバントには、それに限定されるものではないが、脂質、リポソーム、自然免疫を誘導する不活化された細菌（例えば、不活化または弱毒化リステリア・モノサイトゲネス（Listeriamonocytogenes））、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導性遺伝子に基づく（ＲＩＧ）－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、および／またはＣ型レクチン受容体（ＣＬＲ）を介して自然免疫活性化を媒介する組成物が含まれる。ＰＡＭＰの例として、リポタンパク質、リポポリペプチド、ペプチドグリカン、ザイモサン、リポ多糖、ナイセリアポリン、フラゲリン、プロフィリン、ガラクトセラミド（galactoceramide）、ムラミルジペプチドが挙げられる。ペプチドグリカン、リポタンパク質、およびリポテイコ酸は、グラム陽性細菌の細胞壁成分である。リポ多糖は、大部分の細菌によって発現され、ＭＰＬはその一例である。フラゲリンは、病原体性細菌および共生細菌によって分泌される細菌鞭毛の構造成分を指す。ｒｔ－ガラクトシルセラミド（ｒｔ．－ＧａｌＣｅｒ）は、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞のアクチベーターである。ムラミルジペプチドは、すべての細菌に共通する生物活性ペプチドグリカンモチーフである。

【0158】

ＴＬＲアゴニストは、それらのアジュバント品質に起因して、好ましくは、他のワクチン、アジュバントおよび／または免疫モジュレーターと組み合わせて使用され、様々な組合せ物で組み合わせることができる。したがって、ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧに結合し、ＳＴＩＮＧ依存性ＴＢＫＩの活性化、ならびにＤＣの誘導、動員および／または成熟を刺激する１種または複数のサイトカインを発現し、分泌する不活性化腫瘍細胞を誘導する、本明細書に記載される式Ｉの化合物は、本明細書に記載される通り、治療的目的で、１種または複数のＴＬＲアゴニストと一緒に投与することができる。

【0159】

インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）は、調節性Ｔ細胞生成を促進し、エフェクターＴ細胞活性化を遮断することによって抗腫瘍免疫応答をモジュレートし、それによって、がん細胞が免疫監視を回避することを可能にすることにより腫瘍成長を容易にする、非常に重要な免疫抑制酵素である（Lemos 2016、Munn 2016）。本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与される、さらなる有効成分（抗悪性腫瘍剤）は、ＩＤＯ阻害薬である。エパカドスタット、（（Ｚ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［２－（スルファモイルアミノ）エチルアミノ］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミジン）は、腫瘍関連の免疫抑制を逆行させ、有効な抗腫瘍免疫応答を回復させる、ＩＤＯ１酵素の極めて強力な選択的経口阻害薬である。エパカドスタットは、米国特許第８０３４９５３号に開示されている。

【0160】

式Ｉの化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与される他の治療剤（抗悪性腫瘍剤）の追加の例は、ＣＤ７３阻害薬、ならびにＡ２ａおよびＡ２ｂアデノシンアンタゴニストである。

【0161】

式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、細菌感染症およびウイルス感染症の防止または処置において有用な少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。このような薬剤の例として、限定されるものではないが、ポリメラーゼ阻害薬、例えばＷＯ２００４／０３７８１８に開示されているもの、ならびにＷＯ２００４／０３７８１８およびＷＯ２００６／０４５６１３に開示されているもの；ＪＴＫ－００３、ＪＴＫ－０１９、ＮＭ－２８３、ＨＣＶ－７９６、Ｒ－８０３、Ｒ１７２８、Ｒ１６２６、ならびにＷＯ２００６／０１８７２５、ＷＯ２００４／０７４２７０、ＷＯ２００３／０９５４４１、ＵＳ２００５／０１７６７０１、ＷＯ２００６／０２００８２、ＷＯ２００５／０８０３８８、ＷＯ２００４／０６４９２５、ＷＯ２００４／０６５３６７、ＷＯ２００３／００７９４５、ＷＯ０２／０４４２５、ＷＯ２００５／０１４５４３、ＷＯ２００３／０００２５４、ＥＰ１０６５２１３、ＷＯ０１／４７８８３、ＷＯ２００２／０５７２８７、ＷＯ２００２／０５７２４５に開示されているものおよび同様の薬剤；複製阻害薬、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、ラミブジンおよび同様の薬剤；プロテアーゼ阻害薬、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害薬サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル（lasinavir）、およびＨＣＶプロテアーゼ阻害薬ＢＩＬＮ２０６１、ＶＸ－９５０、ＳＣＨ５０３０３４；ならびに同様の薬剤；ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン（fozivudine）、トドキシル（todoxil）、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、テノホビルジスプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩／ヘミフマル酸塩、および同様の薬剤；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（抗酸化活性を有する薬剤、例えばイムノカル（immunocal）、オルチプラズなどを含む）、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビライド（loviride）、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、ＴＭＣ－２７８、ＴＭＣ－１２５、エトラビリン、リルピビリンおよび同様の薬剤；侵入阻害薬、例えばエンフビルチド（Ｔ－２０）、Ｔ－１２４９、ＰＲＯ－５４２、ＰＲＯ－１４０、ＴＮＸ－３５５、ＢＭＳ－８０６、５－Ｈｅｌｉｘおよび同様の薬剤；インテグラーゼ阻害薬、例えばドルテグラビル、エルビテグラビル、ラルテグラビルＬ－８７０，１８０および同様の薬剤；出芽阻害薬、例えばＰＡ－３４４およびＰＡ－４５７、および同様の薬剤；ケモカイン受容体阻害薬、例えばビクリビロク（Ｓｃｈ－Ｃ）、Ｓｃｈ－Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク（ＵＫ－４２７，８５７）、ＴＡＫ４４９、ならびにＷＯ０２／７４７６９、ＷＯ２００４／０５４９７４、ＷＯ２００４／０５５０１２、ＷＯ２００４／０５５０１０、ＷＯ２００４／０５５０１６、ＷＯ２００４／０５５０１１およびＷＯ２００４／０５４５８１に開示されているもの、ならびに同様の薬剤；薬物動態エンハンサー、例えばコビシスタット；ノイラミニダーゼ阻害薬、例えばＣＳ－８９５８、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビルおよび同様の薬剤；イオンチャネル遮断薬、例えばアマンタジンまたはリマンタジンおよび同様の薬剤；ならびに干渉ＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび例えばＩＳＩＳ－１４８０３ならびに同様の薬剤；作用機序未確定の抗ウイルス剤、例えばＷＯ２００５／１０５７６１、ＷＯ２００３／０８５３７５、ＷＯ２００６／１２２０１１に開示されているもの、リバビリンおよび同様の薬剤が挙げられる。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス感染症（ＫＳＨＶおよびＫＳＨＶ関連）の処置において有用であり得る他の治療剤と組み合わせて使用することもでき、これには、限定されるものではないが、化学治療剤、例えばブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾン、アリトレチノインおよびリポソームのアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、免疫療法薬、例えばリツキシマブ、トシリズマブ、シルツキシマブ、ならびにパクリタキセルおよびラパマイシンなどの他のものが含まれる。

【0162】

本発明の一実施形態では、少なくとも１種の他の治療剤は、抗マイコバクテリア剤または殺菌性抗生物質である。式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、ＴＢ感染症（結核菌）および野兎病（フランシセラ・ツラレンシス（Franciseiia tularensis））の処置において有用であり得る少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて使用することもでき、これらには、それに限定されるものではないが、第一選択の経口剤であるイソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、リファブチン；カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、ストレプトマイシンを含めた注射可能剤；レボフロキサシン モキシフロキサシン オフロキサシンを含めたフルオロキノロン；経口静菌剤であるパラ－アミノサリチル酸 サイクロセリン テリジドン チオナミド（thionamide） プロチオンアミド；ＳＱ－１０９ ＰＮＵ－１００４８０、リファペンチン リネゾリド、ＰＡ－８２４ ＡＺＤ５８４７、ガチフロキサシン モキシフロキサシン、サチュロ（ベダキリン）デラマニド（ＯＰＣ－６７６８３）、およびクロファジミン、リネゾリド、アモキシシリン／クラブラネート チオアセタゾン イミペネム／シラスタチン 高用量イソニアジド クラリスロマイシン、シプロフロキサシンを含めた薬物抵抗性ＴＢの処置における作用機序未確定の薬剤が含まれる。式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、抗マイコバクテリア剤（例えば、イソニアジド（ＩＮＨ）、エタンブトール（ehambutol）（Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ（登録商標））、リファンピン（リファジン（登録商標））、およびピラジナミド（ＰＺＡ））、殺菌性抗生物質（例えば、リファブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ（登録商標））またはリファペンチン（Ｐｒｉｆｔｉｎ（登録商標）））、アミノグリコシド系薬（Ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ（登録商標））、フルオロキノロン系（fluorquinolone）（レボフロキサシン、モキシフロキサシン（moxifloxicin）、オフロキサシン）、チオアミド（エチオナミド（ehionamide））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、パラ－アミノサリチル酸（para-aminosalicyclic acid）（Ｐａｓｅｒ（登録商標））、サイクロセリン（Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ（登録商標））、カナマイシン（Ｋａｎｔｒｅｘ（登録商標））、ストレプトマイシン、バイオマイシン、カプレオマイシン（Ｃａｐａｓｔａｔ（登録商標）））、ベダキリンフマル酸塩（Ｓｉｒｔｕｒｏ（登録商標））、オキサゾリジノン（Ｓｕｔｅｚｏｌｉｄ（登録商標））、ＰＮＵ－１００４８０またはデラマニド（ＯＰＣ－６７６８３）と組み合わせて使用することもできる。

【0163】

式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、限定されるものではないが、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、レボフロキサシン、オフロキサシンを含めた、クラミジアの処置において有用であり得る少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。

【0164】

本発明の化合物は、それに限定されるものではないが、クロロキン、アトバコン－プログアニル、アーテメータ－ルメファントリン、メフロキン、キニーネ、キニジン、ドキシサイクリン（doxocycline）、クリンダマイシン（cindamycin）、アーテスネート、プリマキンを含めた、プラスモジウム感染症の処置において有用であり得る少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。

【0165】

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の処置において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、グルタメート遮断薬（リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標）））、キニジン（Ｎｕｅｄｅｘｔａ（登録商標））、抗コリン作用薬（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ（登録商標）、Ａｒｔａｎｅ（登録商標）、スコポラミンパッチ（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ Ｓｃｏｐ（登録商標）））、交感神経様作動薬（プソイドエフェドリン）、粘液溶解薬（グアイフェネシン）または鎮痛薬（トラマドール（Ｕｌｔｒａｍ（登録商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標））、モルヒネ、フェンタニルパッチ（Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）））と組み合わせて使用することができる。

【0166】

多発性硬化症（multiple scelrosis）の処置において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、副腎皮質ステロイド（プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）、インターフェロンベータ１－Ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、ペグインターフェロンベータ－１Ａ（Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｇｌａｔｏｐａ（登録商標）－コパキソンのジェネリック等価物）、フマル酸ジメチル（Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標））、フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標）））、テリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））、ダルファムプリジン（Ａｍｐｙｒａ（登録商標））、ダクリズマブ（Ｚｉｎｂｒｙｔａ）、アレムツズマブ（Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標））、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、または塩酸ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））と組み合わせて使用することができる。

【0167】

本発明の化合物は、任意の所与の抗原に対して生じる免疫応答を改良するために、および／またはそれを必要とする患者、特にヒトにおける反応源性／毒性を低減するために、アジュバントとして使用することもできる。したがって、本発明の化合物は、例えば保護のレベルもしくは持続期間を増大し、かつ／または抗原用量の低減を可能にすることによって免疫応答を改変し、とりわけ増強するために、ワクチン組成物と組み合わせて使用することができる。

【0168】

式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、ウイルス感染症の防止または処置において有用な、１種または複数のワクチンまたは免疫原性抗原と組み合わせて使用することができる。このようなワクチンまたは免疫原性抗原には、それに限定されるものではないが、典型的に免疫原性物質として使用される、病原体由来のタンパク質または粒子、例えば弱毒化ウイルス、ウイルス粒子、およびウイルスタンパク質が含まれる。ウイルスおよびウイルス抗原の例として、それに限定されるものではないが、ポリオウイルス、コロナウイルス科およびコロナウイルス、ライノウイルス（すべてのサブタイプ）、アデノウイルス（すべてのサブタイプ）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヒトパピローマウイルス（すべてのサブタイプを含む）、狂犬病ウイルス、ヒトＴ細胞リンパ球向性（lympotropic）ウイルス（すべてのサブタイプ）、風疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、コクサッキーウイルスＡ型（すべてのサブタイプ）、コクサッキー（Cosackie）ウイルスＢ型（すべてのサブタイプ）、ヒトエンテロウイルス、サイトメガロウイルスを含めたヘルペスウイルス、エプスタイン－バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス（herepesvi ruses）（すべてのサブタイプ）、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（すべてのサブタイプ）、エプスタイン－バーウイルス、レオウイルス（すべてのサブタイプ）、マールブルグウイルスおよびエボラウイルスを含めたフィロウイルス（すべての株）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、ラッサウイルス、フニンウイルス、およびマチュポウイルスを含めたアレナウイルス、西ナイルウイルス、デングウイルスを含めたアルボウイルス（すべての血清型）、ジカウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、シンドビスウイルス、トガウイルス科（Togaviraidae）、フラビウイルス科、ブニヤウイルス科、レオウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、オルソポックスウイルス（痘瘡ウイルス、サル痘（monkypox）ウイルス、ワクシニアウイルス、牛痘ウイルス）を含めたポックスウイルス、ヤタポックスウイルス（タナポックス（tanapox）ウイルス、ヤバ（Yaba）サル腫瘍ウイルス）、パラポックスウイルス、モルシポックスウイルス、黄熱病、ハンタン、ソウル、ドブラバ（Dobrava）、シンノンブル（Sin Nombre）、プーマラ（Puumala）、およびドブラバ様サーレマー（Saaremaa）を含めたハンタウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルスおよびインフルエンザウイルス（すべてのタイプ）、ＨｌＮｌインフルエンザおよびブタインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（すべてのサブグループ）、ヒトロタウイルスＡ群～Ｅ群、ウシロタウイルス、アカゲザルロタウイルスを含めたロタウイルス、サルウイルス４０、ＪＣウイルス、ＢＫウイルス、コルティウイルス、エヤック（eyach）ウイルス、カリシウイルス（calcivirus）を含めたポリオーマウイルス、ならびにディペンドウイルス、パルボウイルスおよびエリスロウイルスを含めたパルボウイルス科が含まれる。

【0169】

したがって、本発明は、抗原または抗原性組成物および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む免疫原性組成物を提供する。さらに、抗原または抗原性組成物および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むワクチン組成物が提供される。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、ウイルス感染症の防止または処置において有用であり得る、少なくとも１種の他の治療剤、例えば、免疫療法薬（例えばインターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニストおよび同様の薬剤）、ならびに治療ワクチン、抗線維化剤、抗炎症剤、例えば副腎皮質ステロイドまたはＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）および同様の薬剤と組み合わせて使用することもできる。

【0170】

ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物、特に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口または局所用副腎皮質ステロイド、抗ＴＮＦ剤、５－アミノサリチル酸およびメサラミン調製物、ヒドロキシクロロキン（hydroxycloroquine）、チオプリン、メトトレキセート、シクロホスファミド、シクロスポリン、カルシニューリン阻害薬、ミコフェノール酸、ｍＴＯＲ阻害薬、ＪＡＫ阻害薬、Ｓｙｋ阻害薬；抗ＩＬ６生物製剤、抗ＩＬｌ剤、抗ＩＬ１７生物製剤、抗ＣＤ２２、抗インテグリン剤、抗ＩＦＮａ、抗ＣＤ２０もしくはＣＤ４生物製剤および他のサイトカイン阻害薬またはＴ細胞もしくはＢ細胞の受容体またはインターロイキンに対する生物製剤を含めた抗炎症生物製剤を含めた、他の抗炎症剤と組み合わせて投与することができる。

【0171】

例えば、全身性エリテマトーデスおよび関連ループス障害の処置において、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物、特に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾロン（Ｄｅｌａｔｓｏｎｅ（登録商標）、オラプレド（Orapred）、ミリプレド（Millipred）、オムニプレド（Omnipred）、エコノプレド（Econopred）、フロ－プレド（Flo-Pred））、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート（Ｒｈｕｅｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、デキサメタゾン（デカドロン（登録商標）、Ｓｏｌｕｒｅｘ（登録商標））、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））、タクロリムス（登録商標）、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））、Ｂ細胞治療（ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））、Ｂ細胞阻害薬（Ａｔａｃｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ａｐｒａｔｕｚｕｍａｂ（登録商標）（抗ＣＤ２２）、ＳＢＩ－０８７（抗ＣＤ２０）、抗ＢＡＦＦ抗体（ＬＹ２１２７３９９、Ａ６２３）、ベルケード（登録商標））、アザチオプリン（Ａｚａｓａｎ（登録商標）、イムラン（登録商標））、トリアムシノロン（Ｃｌｉｎａｃｏｒｔ（登録商標）、Ｋｅｎａｌｏｇ－１０（登録商標））、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））、サリドマイド（Ｉｍｍｕｎｏｐｒｉｎ（登録商標）、Ｃｏｎｔｅｒｇａｎ（登録商標））、免疫グロブリン治療（ＨｙＱｉｖａ（登録商標）、Ｆｌｅｂｏｇａｍｍａ（登録商標）、Ｇａｍｕｎｅｘ（登録商標）、Ｐｒｉｖｉｇｅｎ（登録商標）、ガンマガード（登録商標））、抗インターフェロン－アルファ治療（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ（登録商標）、Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ（登録商標）、ＡＧＳ－００９（登録商標）、ＩＦＮ Ｋｉｎｏｉｄ）、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９遮断薬（ＩＭＯ－３１００）、抗サイトカイン治療（抗ＩＬ６（ＣＮＴＯ－１３６）、抗インターフェロン－ガンマ（ＡＭＧ８１１）、免疫調節治療（Ｌｕｐｕｚｏｒ（商標）、アバタセプト、Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）、ＡＭＧ５５７、ラキニモド、パキニモド（Paquinimod）、レフルノミド、抗ＩＣＯＳ（Ｍｅｄｉ－５７０）、抗ＣＤ４０リガンド抗体（ＣＤＰ７６５７））、ならびに／または血小板凝集阻害薬（アスピリン）を含めた、少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて投与することができる。

【0172】

血管炎および小型または中型の血管の炎症を伴う疾患の処置において、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物、特に式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、アルキル化剤（シクロホスファミド、サイトキサン（登録商標））、抗リウマチ性抗ＣＤ２０抗体（リツキサン（登録商標）、リツキシマブ（登録商標））、および抗ＴＮＦ阻害薬（Ｅｔａｎｒｃｅｐｔ（登録商標））と組み合わせて投与することができる。

【0173】

乾癬の処置において、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物、特に式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、イキセキズマブ、チルドラキズマブ（ＭＫ－３２２２）またはセクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）と組み合わせて投与することができる。
本発明の一実施形態では、少なくとも１種の他の治療剤は、吸入副腎皮質ステロイド、長時間作用型ベータアゴニスト、吸入副腎皮質ステロイドと長時間作用型ベータアゴニストの組合せ、短時間作用型ベータアゴニスト、ロイコトリエン修飾薬、抗ＩｇＥ、メチルキサンチン気管支拡張薬、マスト細胞阻害薬、および長時間作用型ムスカリン性アンタゴニストから選択される。例えば、喘息の処置において、ＳＴＩＮＧを阻害する化合物、特に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、吸入副腎皮質ステロイド（（ＩＣＳ）、例えばプロピオン酸（proprionate）フルチカゾン（Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標））、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＱＶＡＲ（登録商標））、ブデソニド（パルミコート）、トリアムシノロン（trimcinolone）アセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、フロ酸（fuorate）モメタゾン（Ａｓｍａｎｅｘ（登録商標） Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（登録商標））またはシクレソニド（Ａｌｖｅｓｃｏ（登録商標）））、長時間作用型ベータアゴニスト（（ＬＡＢＡ）、例えばフマル酸ホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標）））、ＩＣＳおよびＬＡＢＡの組合せ（例えば、フロ酸フルチカゾンおよびビランテロール（Ｂｒｅｏ Ｅｌｌｉｐｔａ（登録商標））、ホルモテロール／ブデソニド吸入（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））、ジプロピオン酸ベクロメタゾン／ホルモテロール（Ｉｎｕｖａｉｒ（登録商標））、およびプロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、短時間作用型ベータアゴニスト（（ＳＡＢＡ）、例えば硫酸アルブテロール（ＰｒｏＡｉｒ（登録商標）、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ ＨＦＡ（登録商標）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ ＨＦＡ（登録商標）、ＡｃｃｕＮｅｂ（登録商標）吸入溶液）、酒石酸レブアルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標）ＨＦＡ）、臭化イプラトロピウム／アルブテロール（Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））、臭化イプラトロピウム（アトロベント（登録商標）ＨＦＡ）、ロイコトリエン修飾薬（例えば、モンテルカストナトリウム（シングレア（登録商標））、ザフィルルカスト（アコレート（登録商標））、またはジロートン（Ｚｙｆｌｏ（登録商標））、および抗ＩｇＥ（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、メチルキサンチン気管支拡張薬（例えば、テオフィリン（Ａｃｃｕｒｂｒｏｎ（登録商標）、Ａｅｒｏｌａｔｅ（登録商標）、Ａｑｕａｐｈｙｌｌｉｎ（登録商標）、Ａｓｂｒｏｎ（登録商標）、Ｂｒｏｎｋｏｄｙｌ（登録商標）、Ｄｕｒａｐｈｙｌ（登録商標）、Ｅｌｉｘｉｃｏｎ（登録商標）、Ｅｌｉｘｏｍｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉｘｏｐｈｙｌｌｉｎ（登録商標）、Ｌａｂｉｄ（登録商標）、Ｌａｎｏｐｈｙｌｌｉｎ（登録商標）、Ｑｕｉｂｒｏｎ－Ｔ（登録商標）、Ｓｌｏ－Ｂｉｄ（登録商標）、Ｓｌｏ－Ｐｈｙｌｌｉｎ（登録商標）、Ｓｏｍｏｐｈｙｌｌｉｎ（登録商標）、Ｓｕｓｔａｉｒｅ（登録商標）、Ｓｙｎｏｐｈｙｌａｔｅ（登録商標）、Ｔ－Ｐｈｙｌｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標）、Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｂｉｄ（登録商標）、Ｔｈｅｏｃｈｒｏｎ（登録商標）、Ｔｈｅｏｃｌｅａｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌｉｘｉｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｕｎｉ－ｄｕｒ（登録商標）、ユニフィル（登録商標））、マスト細胞阻害薬（例えば、クロモリン（cromulyn）ナトリウム（Ｎａｓａｌｃｒｏｍ（登録商標））およびネドクロミルナトリウム（Ｔｉｌａｄｅ（登録商標）））、長時間作用型ムスカリン性アンタゴニスト（（ＬＡＭＡ）、例えばフロ酸モメタゾン／ホルモテロールフマル酸塩二水和物（Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）））と組み合わせて投与することができる。

【0174】

喘息の処置における併用療法において使用するために適切であり得る他の薬剤には、タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬（マシチニブ（masitinib））、ＣＲＴＨ２／Ｄ－プロスタノイド受容体アンタゴニスト（antangonist）（ＡＭＧ８５３）、インダカテロール（Ａｒｃａｐｔａ（登録商標）Ｎｅｏｈａｌｅｒ（登録商標））、エピネフリン吸入エアロゾル（Ｅ００４）、フロ酸フルチカゾン／プロピオン酸フルチカゾン、ビランテロール（vinanterol）吸入／フロ酸フルチカゾン粉末（Ｒｅｌｏｖａｉｒ（商標））、プロピオン酸フルチカゾン／フマル酸ホルモテロール脱水物（eformoterol fumarate dehydrate）（Ｆｌｕｔｉｆｏｒｍ（登録商標））、レスリズマブ、サルブタモール乾燥粉末吸入、臭化チオトロピウム（スピリーバ（登録商標）ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標））、ホルモテロール／ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）ＳＭＡＲＴ（登録商標））、フロ酸フルチカゾン（Ｖｅｒａｍｙｓｔ（登録商標））、Ｖｅｃｔｕｒａ製のＶＲ５０６、レブリキズマブ（ＲＧ３６３７）、併用ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）－３および（ＰＤＥ）－４阻害薬（ＲＰＬ５５４）が含まれる。

【0175】

本発明の一実施形態では、少なくとも１種の他の治療剤は、長時間作用型ベータアゴニスト、長時間作用型吸入抗コリン作用薬またはムスカリン性アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬、吸入副腎皮質ステロイド長時間作用型ベータアゴニストの組合せ、短時間作用型ベータアゴニスト、および吸入副腎皮質ステロイドから選択される。例えば、ＣＯＰＤの処置において、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物、特に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＬＡＢＡ（例えば、キシナホ酸サルメテロール（セレベント）、ウメクリジニウム／ビランテロール（Ａｎｏｒｏ Ｅｌｌｉｐｔａ（登録商標））、ウメクリジニウム（Ｉｎｃｒｕｓｅ Ｅｌｌｉｐｔａ（登録商標））、酒石酸ホルモテロール（aformoterol）（Ｂｒｏｖａｎａ（登録商標））、フマル酸ホルモテロール吸入粉末（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））、マレイン酸インダカテロール（indacterol）（Ａｒｃａｐｔａ（登録商標）Ｎｅｏｈａｌｅｒ（登録商標））またはプロピオン酸フルチカゾン／フマル酸ホルモテロール脱水和物（Ｆｌｕｔｉｆｏｒｍ（登録商標）））、長時間作用型吸入抗コリン作用薬（またはムスカリン性アンタゴニスト、例えば、臭化チオトロピウム（スピリーバ（登録商標））、および臭化アクリジニウム（Ｔｕｄｏｒｚａ（登録商標）Ｐｒｅｓｓａｉｒ（登録商標））、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ－ｒ）阻害薬（例えば、ロフルミラスト、Ｄａｌｉｒｅｓｐ（登録商標））、併用ＩＣＳ／ＬＡＢＡ（例えば、フロ酸フルチカゾンおよびビランテロール（Ｂｒｅｏ Ｅｌｌｉｐｔａ（登録商標））、プロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、ブデソニド／ホルモテロール（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン／ホルモテロール（Ｄｕｌｅｒａ（登録商標））、臭化イプラトロピウム／硫酸アルブテロール（Ｄｕｏｎｅｂ（登録商標）、アトロベント（登録商標））、アルブテロール／イプラトロピウム（Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）））、ＳＡＢＡ（例えば、臭化イプラトロピウム（アトロベント（登録商標））、および硫酸アルブテロール（ＰｒｏＡｉｒ（登録商標）、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）））、ならびにＩＣＳ（例えば、ブデソニド（パルミコート（登録商標））およびプロピオン酸フルチカゾン（Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標））、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＱＶＡＲ（登録商標））と組み合わせて投与することができる。

【0176】

ＣＯＰＤの処置において併用療法において使用するために適切であり得る他の薬剤には、ＳＣＨ５２７１２３（ＣＸＣＲ２アンタゴニスト）、臭化グリコピロニウム（glycoprronium）（（ＮＶＡ２３７）Ｓｅｅｂｒｉ（登録商標）Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（登録商標））、臭化グリコピロニウムおよびマレイン酸インダカテロール（（ＱＶＡ１４９）Ｕｌｔｉｂｒｏ（登録商標）Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（登録商標））、グリコピロレートおよびフマル酸ホルモテロール（ＰＴ００３）、マレイン酸インダカテロール（ＱＶＡ１４９）、オロダテロール（Ｓｔｒｉｖｅｒｄｉ（登録商標）Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））、チオトロピウム（スピリーバ（登録商標））／オロダテロール（Ｓｔｒｉｖｅｒｄｉ（登録商標）Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））、ならびにアクリジニウム／ホルモテロール吸入が含まれる。

【0177】

本発明の一実施形態では、少なくとも１種の他の治療剤は、経口副腎皮質ステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネル遮断薬、局所用皮膚軟化薬、ＡＣＥ阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、エンドセリン－１受容体阻害薬、抗線維化剤、プロトンポンプ阻害薬またはイマチニブ、ＡＲＧ２０１、およびトシリズマブから選択される。例えば、全身性強皮症の処置において、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物、特に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾロン（Ｄｅｌａｔｓｏｎｅ（登録商標）、オラプレド、ミリプレド、オムニプレド、エコノプレド、フロ－プレド）、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート（Ｒｈｕｅｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、抗胸腺細胞グロブリン（Ａｔｇａｍ（登録商標））、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））、シクロホスファミド（サイトキサン（登録商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、クロラムブシル（リューケラン（登録商標））、アザチオプリン（イムラン（登録商標）、Ａｚａｓａｎ（登録商標）））、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標）、アダラート（登録商標））またはニカルジピン（Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標））、局所用皮膚軟化薬（ニトログリセリン軟膏）、ＡＣＥ阻害薬（例えば、リシノプリル（ゼストリル（登録商標）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標））、ジルチアゼム（diltaizem）（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ｃａｒｄｉｚｅｍ ＳＲ（登録商標）、Ｃａｒｄｉｚｅｍ ＣＤ（登録商標）、Ｃａｒｄｉａ（登録商標）、Ｄｉｌａｃｏｒ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）））、セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）））、エンドセリン－１受容体阻害薬（例えば、ボセンタン（トラクリア（登録商標））またはエポプロステノール（フローラン（登録商標）、Ｖｅｌｅｔｒｉ（登録商標）、Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ（登録商標））） 抗線維化剤（例えば、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、パラ－アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびＤ－ペニシラミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標）、Ｄｅｐｅｎ（登録商標））、インターフェロンアルファおよびインターフェロンガンマ（ＩＮＦ－ｇ））、プロトンポンプ阻害薬（例えば、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標））、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標））、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標））、エスオメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標））、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ（登録商標））、ラベプラゾール（Ａｃｉｐｈｅｘ（登録商標）））またはイマチニブ（グリベック（登録商標））ＡＲＧ２０１（ａｒＧｅｎｔｉｓ医薬品）、ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍａ（登録商標））と組み合わせて投与することができる。

【0178】

シェーグレン症候群の処置において、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物、特に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、抗リウマチ剤（ヒドロキシクロロキンおよびＰｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標）、リドーラ（登録商標）、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、コリン作用性アゴニスト（Ｓａｌａｇｅｎ（登録商標）、エボザック（登録商標））、ＪＡＫ阻害薬（Ｘｅｌｉｊａｎｚ（登録商標））、および抗ＴＮＦ処置（レミケード（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））と組み合わせて投与することができる。
本発明の一実施形態では、少なくとも１種の他の治療剤は、毛様体神経栄養増殖因子または遺伝子導入剤である。例えば、網膜色素変性症の処置において、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物、特に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、毛様体神経栄養増殖因子（ＮＴ－５０１－ＣＮＴＦ）または遺伝子導入剤、ＵｓｈＳｔａｔ（登録商標）と組み合わせて投与することができる。

【0179】

本発明の一実施形態では、少なくとも１種の他の治療剤は、三価（ＩＩＶ３）不活化インフルエンザワクチン、四価（ＩＩＶ４）不活化インフルエンザワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価弱毒化生インフルエンザワクチン、抗ウイルス剤または不活化インフルエンザワクチンから選択される。例えば、インフルエンザの処置において、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物、特に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、三価（ＩＩＶ３）不活化インフルエンザワクチン（例えば、Ａｆｌｕｒｉａ（登録商標）、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ（登録商標）、ＦｌｕＬａｖａｌ（登録商標）、Ｆｌｕｖｉｒｉｎ（登録商標）、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標））、四価（ＩＩＶ４）不活化インフルエンザワクチン（例えば、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｌａｖａｌ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ）、三価組換えインフルエンザワクチン（例えば、ＦｌｕＢｌｏｋ（登録商標））、四価弱毒化生インフルエンザワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ）、抗ウイルス剤（例えば、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル（リレンザ（登録商標））、リマンタジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標））またはアマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標）））、またはＦｌｕａｄ（登録商標）、フルダーゼ（Fludase）、ＦｌｕＮｈａｎｃｅ（登録商標）、プレフルセル（Preflucel）、またはＶａｘｉＧｒｉｐ（登録商標）と組み合わせて投与することができる。

【0180】

ブドウ球菌感染症の処置において、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物、特に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、抗生物質（例えば、β－ラクタムセファロスポリン（Ｄｕｒｉｃｅｆ（登録商標）、Ｋｅｆｚｏｌ（登録商標）、Ａｎｃｅｆ（登録商標）、Ｂｉｏｃｅｆ（登録商標）など）、ナフシリン（Ｕｎｉｐｅｎ（登録商標））、スルホンアミド（スルファメトキサゾールおよびトリメトプリム（Ｂａｃｒｉｍ（登録商標）、Ｓｅｐｔｒａ（登録商標））、スルファサラジン（アザルフィジン（登録商標））、アセチルスルフイソキサゾール（Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ（登録商標））など）またはバンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ（登録商標）））と組み合わせて投与することができる。

【0181】

本発明の一実施形態では、少なくとも１種の他の治療剤は、局所用免疫モジュレーターまたはカルシニューリン阻害薬、局所用副腎皮質ステロイド、経口副腎皮質ステロイド、インターフェロンガンマ、抗ヒスタミン薬または抗生物質から選択される。例えば、アトピー性皮膚炎の処置において、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物、特に式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、局所用免疫モジュレーターまたはカルシニューリン阻害薬（例えば、ピメクロリムス（Ｅｌｉｄｅｌ（登録商標））またはタクロリムス軟膏（Ｐｒｏｔｏｐｉｃ（登録商標）））、局所用副腎皮質ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン（hydrocortizone）（Ｓｙｎａｃｏｒｔ（登録商標）、Ｗｅｓｔｃｏｒｔ（登録商標））、ベタメタゾン（Ｄｉｐｒｏｌｅｎｅ（登録商標））、フルランドレノリド（Ｃｏｒｄａｎ（登録商標））、フルチカゾン（Ｃｕｔｉｖａｔｅ（登録商標））、トリアムシノロン（Ｋｅｎａｌｏｇ（登録商標））、フルオシノニド（Ｌｉｄｅｘ（登録商標））、およびクロベタゾール（Ｔｅｍｏｖａｔｅ（登録商標）））、経口副腎皮質ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン（コーテフ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（メドロール（登録商標））またはプレドニゾロン（Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標））、免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン（ネオーラル（登録商標））またはインターフェロンガンマ（Ａｌｆｅｒｏｎ Ｎ（登録商標）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、イントロンＡ、ロフェロン－Ａ（登録商標）））、抗ヒスタミン薬（そう痒のため、例えばアタラックス（登録商標）、Ｖｉｓｔａｒｉｌ（登録商標）、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標））、抗生物質（例えば、ペニシリン誘導体フルクロキサシリン（Ｆｌｏｘａｐｅｎ（登録商標））またはジクロキサシリン（Ｄｙｎａｐｅｎ（登録商標））、エリスロマイシン（Ｅｒｙｃ（登録商標）、Ｔ－Ｓｔａｔ（登録商標）、Ｅｒｙｔｈｒａ－Ｄｅｒｍ（登録商標）など））、非ステロイド性免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン（イムラン（登録商標）、Ａｚａｓａｎ（登録商標））、メトトレキセート（Ｒｈｕｅｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））またはミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標）））と組み合わせて投与することができる。

【0182】

本発明の化合物は、その活性をモジュレートするためのアジュバントとしてワクチンと共に製剤化することもできる。このような組成物は、抗体（複数可）もしくは抗体断片（複数可）、またはそれに限定されるものではないが、タンパク質、ＤＮＡ、生菌もしくは死菌および／またはウイルスもしくはウイルス様粒子を含めた抗原成分と一緒に、それに限定されるものではないが、アルミニウム塩、油および水エマルション、熱ショックタンパク質、脂質Ａ調製物および誘導体、糖脂質、他のＴＬＲアゴニスト、例えばＣｐＧ ＤＮＡまたは同様の薬剤、サイトカイン、例えばＧＭ－ＣＳＦもしくはＩＬ－１２または同様の薬剤を含めた、アジュバント活性を有する１種または複数の成分を含有することができる。
本発明のさらなる態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むワクチンアジュバントが提供される。さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および抗原または抗原組成物を含むワクチン組成物が提供される。

【0183】

処置方法
本発明の化合物は、治療方法において使用することができる。また、処置を必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、処置方法が提供される。用語「治療有効量」は、患者に利益をもたらすのに十分な量である。このような利益は少なくとも、少なくとも１つの症状の改善であり得る。投与される実際の量、ならびに投与の速度および時間経過は、処置されるものの性質および重症度に応じて変わる。処置の処方、例えば投薬量の決定は、一般医療従事者および他の医師の責任において行われる。

【0184】

投与
活性化合物または活性化合物を含む医薬組成物は、全身的／末梢的であるか、所望の作用部位においてであるかに関わらず、それに限定されるものではないが、経口（例えば、摂取による）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、口腔内頬側、および舌下を含む）；肺（例えば、エアロゾルを使用する、例えば口または鼻を介する、例えば吸入または吹送治療による）；直腸；膣内；例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、関節内（intracapsular）、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内（intraarticular）、くも膜下、硝子体内および胸骨内を含む注射による非経口；例えば、皮下、硝子体内または筋肉内へのデポーのインプラントによるものを含めた任意の好都合な投与経路によって、対象に投与することができる。対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、霊長類、サル（simian）（例えば、サル（monkey）または類人猿）、サル（monkey）（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。

【0185】

腫瘍を処置する一実施形態では、腫瘍内注射を使用することができる。

【0186】

製剤
活性化合物は、単独で投与することが可能であるが、先に定義される少なくとも１つの活性化合物を、１種または複数の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、防腐剤、滑沢剤または当業者に周知の他の材料、および必要に応じて他の治療剤または予防剤と一緒に含む医薬組成物（例えば、製剤）として提示することが好ましい。

【0187】

したがって、本発明はさらに、先に定義される医薬組成物、および先に定義される少なくとも１つの活性化合物を、本明細書に記載される１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の材料と一緒に混合するステップを含む、医薬組成物を作製する方法を提供する。

【0188】

用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、対象（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するために適切であり、合理的な損益比に見合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形に関する。また、各担体、賦形剤などは、製剤のその他の成分と適合性があるという意味で「許容される」ものでなければならない。

【0189】

適切な担体、賦形剤などは、標準医学書、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990に見出すことができる。

【0190】

製剤は、単位剤形で好都合に提示することができ、調剤分野で周知の任意の方法によって調製することができる。このような方法は、活性化合物を、１種または複数の補助成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性化合物を、液体担体または微粉砕された固体担体またはその両方と均一かつ十分に合わせ、次に必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

【0191】

製剤は、液剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、ペッサリー、軟膏、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、スプレー剤、ミスト剤、フォーム剤、ローション剤、油剤、ボーラス剤、舐剤、またはエアロゾル剤の形態であり得る。

【0192】

経口投与（例えば、摂取による）に適切な製剤は、それぞれ所定の量の活性化合物を含有する別々の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤として、散剤もしくは顆粒剤として、水性もしくは非水性液体の溶液剤もしくは懸濁液剤として、または水中油液体エマルション剤もしくは油中水液体エマルション剤として、ボーラス剤として、舐剤として、またはペースト剤として提示することができる。

【0193】

錠剤は、必要に応じて１種または複数の補助成分と共に、従来の手段、例えば圧縮または成型によって作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、必要に応じて１種または複数の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散化剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、および防腐剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性化合物を圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を、適切な機械で成型することによって作製することができる。錠剤は、必要に応じてコーティングし、または割線を入れることができ、所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、その錠剤の活性化合物を持続放出または制御放出するように製剤化することができる。錠剤には、必要に応じて、胃以外の腸の一部で放出させるために、腸溶コーティングを提供することができる。

【0194】

局所投与（例えば、経皮、鼻腔内、眼、口腔内頬側、および舌下）に適切な製剤は、軟膏、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化することができる。あるいは、製剤は、活性化合物および必要に応じて１種または複数の賦形剤または希釈剤を含浸させた、包帯または絆創膏などのパッチまたは包帯剤を含むことができる。

【0195】

口内への局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガントに活性化合物を含むロゼンジ剤；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアに活性化合物を含むトローチ剤；ならびに適切な液体担体に活性化合物を含む含嗽剤が含まれる。

【0196】

眼への局所投与に適切な製剤には、活性化合物を、適切な担体、とりわけ活性化合物のための水性溶媒に溶解または懸濁させた点眼薬も含まれる。

【0197】

担体が固体である経鼻投与に適切な製剤には、例えば、約２０～約５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末が含まれ、これは、鼻から吸い込む方式で、すなわち鼻近くに保持された粉末の容器から鼻孔を介して急速に吸入することによって投与される。例えば、鼻腔用スプレー、点鼻薬としての投与のための、またはネブライザーによるエアロゾル投与による、担体が液体である適切な製剤には、活性化合物の水性または油性溶液剤が含まれる。

【0198】

吸入による投与に適切な製剤には、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ－テトラフルオロエタン（dichoro-tetrafluoroethane）、二酸化炭素、または他の適切なガスを使用する、加圧パックからのエアロゾルスプレーとして提示される製剤が含まれる。

【0199】

皮膚を介する局所投与に適切な製剤には、軟膏、クリーム剤、およびエマルション剤が含まれる。軟膏に製剤化される場合、活性化合物は、必要に応じてパラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に採用することができる。あるいは、活性化合物は、水中油クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤化することができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約３０ｗ／ｗ％の多価アルコール、すなわち２つまたはそれよりも多いヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール、ならびにそれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を介する活性化合物の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。このような皮膚浸透エンハンサーの例として、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。

【0200】

局所用エマルション剤として製剤化される場合、油相は、必要に応じて単に乳化剤（emulsifier）（他には乳化剤（emulgent）としても公知）を含むことができ、あるいは少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。全体として、乳化剤（複数可）は、安定剤（複数可）を伴ってまたは伴わず、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油および／または脂肪と一緒に、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。

【0201】

適切な乳化剤およびエマルション安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。医薬エマルション製剤において使用される可能性が高い大部分の油への活性化合物の溶解度は、非常に低い場合があるので、製剤に適切な油または脂肪の選択は、所望の化粧特性の達成に基づいて行われる。したがって、クリーム剤は、好ましくはチューブまたは他の容器からの漏出を回避するのに適切な粘稠度を有する、べたつかない非染色性の洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えばジ－イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２－エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知の分岐鎖エステルのブレンドを使用することができ、最後の３種が好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独でまたは組合せで使用することができる。

【0202】

あるいは、高融点脂質、例えば白色軟質パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱物油を使用することができる。

【0203】

直腸投与に適切な製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を有する坐剤として提示することができる。

【0204】

膣内投与に適切な製剤は、活性化合物に加えて、当技術分野で適当であることが公知のものなどの担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提示することができる。

【0205】

非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む注射による）に適切な製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、静菌剤、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非水性の等張性の、発熱物質を含まない滅菌注射溶液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤、および化合物が血液成分または１つもしくは複数の臓器を標的にするように設計されているリポソームまたはエキソソームまたは他の微粒子系を含み得る、水性および非水性の滅菌懸濁液剤が含まれる。このような製剤において使用するために適切な等張ビヒクルの例として、塩化ナトリウム注射液、リンゲル溶液、または乳酸リンゲル注射液が挙げられる。典型的に、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ～約１μｇ／ｍＬである。製剤は、単回用量または複数回用量の封止容器、例えばアンプルおよびバイアルで提示することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用の水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。準備なしに使用される注射溶液剤および懸濁液剤は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。製剤は、活性化合物が血液成分または１つもしくは複数の臓器を標的にするように設計されたリポソームまたはエキソソームまたは他の微粒子系の形態であってもよい。
投薬量

【0206】

化合物および化合物を含む組成物の適当な投薬量は、患者ごとに異なる場合があることを、当業者は認識されよう。最適な投薬量の決定は、一般に、任意のリスクまたは有害な副作用に対する治療利益レベルのバランスを取ることを伴う。選択される投薬量レベルは、それに限定されるものではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与の時期、化合物の排出速度、処置期間、併用される他の薬物、化合物および／または材料、状態の重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、状態、全体的な健康状態、および過去の病歴を含めた様々な因子に応じて決まる。化合物の量および投与経路は、最終的に、医師、獣医または臨床医の裁量に任されるが、一般に、投薬量は、相当な害を及ぼすまたは有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する、作用部位における局所濃度を達成するように選択される。

【0207】

投与は、処置経過を通して、１回用量で、連続的にまたは間欠的に（例えば、適当な間隔で分割用量により）行うことができる。投与の最も有効な手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療目的、処置を受ける標的細胞（複数可）、および処置を受ける対象により変わる。１回または複数回の投与は、処置に当たる医師、獣医または臨床医によって選択される用量レベルまたはパターンで行うことができる。

【0208】

一般に、活性化合物の適切な用量は、１日当たり対象の体重１キログラムにつき約１００ｎｇ～約２５ｍｇ（より典型的には、約１μｇ～約１０ｍｇ）の範囲内にある。活性化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与される量は、親化合物に基づいて計算され、したがって使用されることになる実際の重量は、比例して増加する。

【0209】

一実施形態では、活性化合物は、約１００ｍｇで１日３回の投薬レジメンに従って、ヒト患者に投与される。

【0210】

一実施形態では、活性化合物は、約１５０ｍｇで１日２回の投薬レジメンに従って、ヒト患者に投与される。

【0211】

一実施形態では、活性化合物は、約２００ｍｇで１日２回の投薬レジメンに従って、ヒト患者に投与される。

【0212】

しかし一実施形態では、活性化合物は、約５０ｍｇまたは約７５ｍｇで１日３回または４回の投薬レジメンに従って、ヒト患者に投与される。

【0213】

一実施形態では、活性化合物は、約１００ｍｇまたは約１２５ｍｇで１日２回の投薬レジメンに従って、ヒト患者に投与される。
処置

【0214】

状態を処置する文脈における用語「処置」は、本明細書で使用される場合、一般に、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的適用）に関わらず、一部の所望の治療効果、例えば状態の進行の阻害が達成される処置および治療に関し、進行速度の低減、進行速度の停止、状態の退行、状態の改善、および状態の治癒を含む。予防対策としての処置（すなわち、予防、防止）も含まれる。

【0215】

用語「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の処置レジメンに従って投与される場合、一部の所望の治療効果を提供するのに有効な、合理的な損益比に見合う、活性化合物または活性化合物を含む材料、組成物もしくは剤形の量に関する。

【0216】

同様に、用語「予防有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の処置レジメンに従って投与される場合、一部の所望の予防効果を提供するのに有効な、合理的な損益比に見合う、活性化合物または活性化合物を含む材料、組成物もしくは剤形の量に関する。
対象／患者

【0217】

対象／患者は、動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、豚（例えば、ブタ）、羊（例えば、ヒツジ）、牛属（例えば、ウシ）、霊長類、サル（simian）（例えば、サル（monkey）または類人猿）、サル（monkey）（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。

【0218】

さらに、対象／患者は、その発育形態のいずれか、例えば胎児であってもよい。好ましい一実施形態では、対象／患者は、ヒトである。
一般合成方法

【0219】

本発明の化合物は、以下の一般法を採用し、実施例に詳説される手順を使用して調製することができる。言及される反応条件は、例示的であり、非限定的なものであり、例えば当業者は、所望の化合物を合成するための多様な合成方法、例えば限定されるものではないが、文献（例えば、それに限定されるものではないが、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition or Larock’s Comprehensive Organic Transformations: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations）に記載される方法を使用することができる。

【0220】

前述の式Ｉの化合物は、以下に概説される合成戦略によって調製することができ、ここで上記の定義が適用される。
一般合成１

【化10】

【0221】

スキーム１は、構造Ｇ９を有する化合物の合成を例示する。第１のステップは、適切な塩基、例えばそれに限定されるものではないが、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下で、適切に置換されているケトンＧ１を、２－メルカプト酢酸エチルＧ２と反応させることを伴う。生成物Ｇ３の臭素化によるアルキルブロミドＧ４の形成は、開始剤、例えばそれに限定されるものではないが、過酸化ベンゾイルの存在下で、適切な臭素供給源、例えばそれに限定されるものではないが、Ｎ－ブロモスクシンイミドを使用して実施することができる。Ｇ４の酸化反応は、適切な酸化剤、例えばそれに限定されるものではないが、Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシドを用いて行って、タイプＧ５の化合物を得ることができる。置換基Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４を有する１当量のアルデヒドＧ５、ならびに置換基Ａ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４を有する１当量のアルデヒドＧ６を、（ａ）適切な酸、例えばそれに限定されるものではないが、酢酸、または（ｂ）亜硫酸水素ナトリウム、または（ｃ）メタ重亜硫酸ナトリウムのいずれかの存在下で、１当量のテトラ－アニリンＧ７と反応させて、タイプＧ８の化合物を得る。一部の場合では、２当量の同じアルデヒド（すなわちＧ６＝Ｇ５、Ａ^１＝Ａ^１１、Ａ^２＝Ａ^１２、Ａ^３＝Ａ^１３、Ａ^４＝Ａ^１４）を、１当量のテトラ－アニリンＧ７と反応させて、タイプＧ８の化合物を得る。他の場合では、テトラ－アニリンは、対称性になる（Ｒ^Ｃ１＝Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ３＝Ｒ^Ｃ１３、Ｒ^Ｃ４＝Ｒ^Ｃ１４）。ジカルボン酸Ｇ９は、アルカリ金属水酸化物などの塩基または塩酸水溶液などの酸を用いてジエステルＧ８を加水分解することによって形成することができる。

【0222】

化合物Ｇ８またはＧ９上の置換基Ｒ^Ａ（Ａ^１＝ＣＲ^Ａである場合）、Ｒ^Ｂ（Ａ^２＝ＣＲ^Ｂである場合）、Ｒ^Ｃ（Ａ^３＝ＣＲ^Ｃである場合）、およびＲ^Ｄ（Ａ^４＝ＣＲ^Ｄである場合）、Ｒ^ＡＡ（Ａ^１１＝ＣＲ^ＡＡである場合）、Ｒ^ＢＢ（Ａ^１２＝ＣＲ^ＢＢである場合）、Ｒ^ＣＣ（Ａ^１３＝ＣＲ^ＣＣである場合）およびＲ^ＤＤ（Ａ^１４＝ＣＲ^ＤＤである場合）、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４、Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４は、化合物Ｉのタイプのさらなる例を生成するために、遷移金属触媒変換、例えばウルマン、根岸、スティル、鈴木－宮浦、薗頭およびバックワルド－ハートウィッグカップリング、またはＳｎＡｒ置換えを可能にするハロゲン原子であってもよいことを、当業者は認識されよう。
一般合成２

【化11】

【0223】

構造Ｇ１の化合物は、適切に置換されているアルデヒドＧ１０を、グリニャール試薬、例えば臭化メチルマグネシウムと反応させて、アルコールＧ１１を得ることによって得ることができる。アルコールＧ１１を酸化してケトンＧ１を得るための方法は、当業者に明らかであるが、例えば、三酸化クロムおよび硫酸などの試薬の使用を含む。
一般合成３

【化12】

【0224】

構造Ｇ１０の化合物は、適切に置換されているアレーンまたはヘテロアレーンＧ１２を、アルキルリチウム、例えばそれに限定されるものではないが、ｎ－ブチルリチウム、またはリチウムアミド塩基、例えばそれに限定されるものではないが、リチウムジイソプロピルアミドのいずれかで処理し、その後、得られたリチウム化種をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドでクエンチすることによって作製することができる。あるいは、Ｇ１２をアルキルリチウムまたはリチウムアミドで処理することによって形成されたリチウム化種を、アセトアルデヒドでクエンチして、化合物Ｇ１１を直接的に得ることができる。
一般合成４

【化13】

【0225】

式Ｇ７の化合物は、適切に置換されているハロ－ニトロフェニル化合物Ｇ１３を、タイプＧ１４のジ－アミンおよびタイプＧ１５の１当量の別のハロ－ニトロフェニル化合物と反応させて、ビス－ニトロ種Ｇ１９を得ることによって得ることができる。一部の場合では、ビス－ニトロ化合物Ｇ１９は、対称性になり、ここで、Ｒ^Ｃ１＝Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ３＝Ｒ^Ｃ１３、Ｒ^Ｃ４＝Ｒ^Ｃ１４である。あるいは、タイプＧ１９の化合物は、まず、適切に置換されているハロ－ニトロフェニル化合物Ｇ１３を、適切な保護基、例えばそれに限定されるものではないが、Ｂｏｃ基で一保護されたジアミンＧ１６と反応させて、中間体Ｇ１７を得ることによって得ることができる。例えば、酸性条件を使用するアミンの脱保護により、タイプＧ１８の中間体が得られ、それをその後、適切に置換されているハロ－ニトロフェニル基Ｇ１５と反応させて、ジ－ニトロ中間体Ｇ１９を得ることができる。最終的な還元ステップ、例えば水素雰囲気中１０％Ｐｄ／Ｃを使用する水素化により、テトラ－アニリン中間体Ｇ７を得ることができるようになる。
一般合成５

【化14】

【0226】

二酸Ｇ９をジエステルまたはジアミドＧ２１に変換するための条件は、当業者に明らかであるが、スキーム５ａに示される通り、過剰の適切な求核試薬Ｇ２０および触媒、例えば濃硫酸（エステルの形成のため）を含む。あるいは、Ｇ９は、まず、カップリング剤、例えばそれに限定されるものではないが、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドによって活性化した後、触媒、例えばそれに限定されるものではないが、４－ジメチルアミノピリジン（ジエステルまたはジアミドの形成のため）の存在下、または塩基、例えばそれに限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ジアミドの形成のため）の存在下で、求核試薬Ｇ２０と反応させることができる。

【0227】

ジエステルＧ２３は、スキーム５ｂに示される通り、適切な塩基、例えばそれに限定されるものではないが、炭酸セシウムの存在下で、二酸Ｇ９を適切なハロゲン化アルキルＧ２２と反応させることによって得ることができる。

【化15】

一般合成６

【化16】

【0228】

スキーム６は、構造Ｇ９を有する化合物の合成の代替経路を例示する。ニトロ中間体Ｇ１７を、条件、例えばそれに限定されるものではないが、水素雰囲気下における不均一触媒、例えばＰｄ／Ｃ上での撹拌を使用してジ－アニリン中間体に還元して、Ｇ２４を得ることができる。（ａ）適切な酸、例えばそれに限定されるものではないが、酢酸、または（ｂ）亜硫酸水素ナトリウム、または（ｃ）メタ重亜硫酸ナトリウムのいずれかの存在下での、このジ－アニリンとアルデヒド中間体Ｇ５の縮合により、タイプＧ２５の中間体を得ることができるようになる。酸性条件下でのＢｏｃで一保護された材料の処理により、第一級アミンを遊離して、タイプＧ２６の化合物を得る。第２の求核性芳香族置換を、タイプＧ１５のハロ－ニトロフェニル化合物を用いて、塩基、例えばそれに限定されるものではないが、トリメチルアミンの存在下で実施して、Ｇ２７を得ることができる。ニトロ化合物Ｇ２７の還元ステップは、条件、例えばそれに限定されるものではないが、水素雰囲気下における不均一触媒、例えばＰｄ／Ｃ上での撹拌を使用して実施して、Ｇ２８を得ることができる。ジ－アニリン中間体Ｇ２８を、（ａ）適切な酸、例えばそれに限定されるものではないが、酢酸、または（ｂ）亜硫酸水素ナトリウム、または（ｃ）メタ重亜硫酸ナトリウムのいずれかの存在下で、１当量のタイプＧ６のアルデヒドと縮合して、ビス－ベンゾイミダゾールＧ８を得ることができる。次に、ビス－ベンゾイミダゾール構造Ｇ８を、最終ステップで、アルカリ金属水酸化物などの塩基または塩酸水溶液などの酸を用いて加水分解して、遊離二酸Ｇ９を得ることができる。

【0229】

化合物Ｇ８またはＧ９上の置換基Ｒ^Ａ（Ａ^１＝ＣＲ^Ａである場合）、Ｒ^Ｂ（Ａ^２＝ＣＲ^Ｂである場合）、Ｒ^Ｃ（Ａ^３＝ＣＲ^Ｃである場合）、およびＲ^Ｄ（Ａ^４＝ＣＲ^Ｄである場合）、Ｒ^ＡＡ（Ａ^１１＝ＣＲ^ＡＡである場合）、Ｒ^ＢＢ（Ａ^１２＝ＣＲ^ＢＢである場合）、Ｒ^ＣＣ（Ａ^１３＝ＣＲ^ＣＣである場合）およびＲ^ＤＤ（Ａ^１４＝ＣＲ^ＤＤである場合）、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４、Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４は、化合物Ｉのタイプのさらなる例を生成するために、遷移金属触媒変換、例えばウルマン、根岸、スティル、鈴木－宮浦、薗頭およびバックワルド－ハートウィッグカップリング、またはＳｎＡｒ置換えを可能にするハロゲン原子であってもよいことを、当業者は認識されよう。
さらなる実施形態

【0230】

一部の実施形態では、Ｙに結合している２つの部分は、同じであり、すなわちＡ^１１＝Ａ^１、Ａ^１２＝Ａ^２、Ａ^１３＝Ａ^３、Ａ^１４＝Ａ^４、Ｒ^Ｃ１１＝Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ１３＝Ｒ^Ｃ３、Ｒ^Ｃ１４＝Ｒ^Ｃ４、Ｗ^１１＝Ｗ^１である。
Ａ^１～Ａ^４およびＡ^１１～Ａ^１４

【0231】

一部の実施形態では、Ａ^１は、ＣＲ^Ａである。

【0232】

他の実施形態では、Ａ^１は、Ｎである。

【0233】

一部の実施形態では、Ａ^２は、ＣＲ^Ｂである。

【0234】

他の実施形態では、Ａ^２は、Ｎである。

【0235】

一部の実施形態では、Ａ^３は、ＣＲ^Ｃである。

【0236】

他の実施形態では、Ａ^３は、Ｎである。

【0237】

一部の実施形態では、Ａ^４は、ＣＲ^Ｄである。

【0238】

他の実施形態では、Ａ^４は、Ｎである。

【0239】

一部の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４のうちの２つは、Ｎである。

【0240】

他の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４のうちの１つは、Ｎである。

【0241】

他の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４のいずれも、Ｎではなく、すなわちＡ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４は、それぞれＣＲ^Ａ、ＣＲ^Ｂ、ＣＲ^Ｃ、およびＣＲ^Ｄである。

【0242】

一部の実施形態では、Ａ^１１は、ＣＲ^ＡＡである。

【0243】

他の実施形態では、Ａ^１１は、Ｎである。

【0244】

一部の実施形態では、Ａ^１２は、ＣＲ^ＢＢである。

【0245】

他の実施形態では、Ａ^１２は、Ｎである。

【0246】

一部の実施形態では、Ａ^１３は、ＣＲ^ＣＣである。

【0247】

他の実施形態では、Ａ^１３は、Ｎである。

【0248】

一部の実施形態では、Ａ^１４は、ＣＲ^ＤＤである。

【0249】

他の実施形態では、Ａ^１４は、Ｎである。

【0250】

一部の実施形態では、Ａ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４のうちの２つは、Ｎである。

【0251】

他の実施形態では、Ａ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４のうちの１つは、Ｎである。

【0252】

他の実施形態では、Ａ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４のいずれも、Ｎではなく、すなわちＡ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４は、それぞれＣＲ^ＡＡ、ＣＲ^ＢＢ、ＣＲ^ＣＣ、およびＣＲ^ＤＤである。

【0253】

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｅ）：

【化17】

【化18】

の化合物から選択される。
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤ（存在する場合）

【0254】

一部の実施形態では、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅおよびＯＨから選択される。

【0255】

一部の実施形態では、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのうちの１つ（存在する場合）、ならびにＲ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤのうちの１つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅおよびＯＨから選択される。残り（存在する場合）は、Ｈである。

【0256】

他の実施形態では、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのうちの２つ（存在する場合）、ならびにＲ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤのうちの２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅおよびＯＨから選択される。残り（存在する場合）は、Ｈである。

【0257】

一部の実施形態では、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのうちの１つまたは２つ（存在する場合）、ならびにＲ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤのうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノおよびＯＭｅから選択される。残り（存在する場合）は、Ｈである。これらの実施形態の一部では、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのうちの１つまたは２つ（存在する場合）、ならびにＲ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤのうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、およびシクロプロピルおよびＯＭｅから選択される。残り（存在する場合）は、Ｈである。これらの実施形態の一部では、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのうちの１つまたは２つ（存在する場合）、ならびにＲ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤのうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、およびＣＦ_３およびＯＭｅから選択される。残り（存在する場合）は、Ｈである。これらの実施形態の一部では、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのうちの１つまたは２つ（存在する場合）、ならびにＲ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤのうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから選択される。残り（存在する場合）は、Ｈである。

【0258】

一部の実施形態では、Ｒ^Ａ、Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＤおよびＲ^ＤＤは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノおよびＯＭｅから選択され、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣおよびＲ^ＣＣは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ、Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＤおよびＲ^ＤＤは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから選択され、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣおよびＲ^ＣＣは、Ｈである。

【0259】

一部の実施形態では、Ｒ^ＡおよびＲ^ＡＡは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔおよびＣＨ_２ＯＭｅから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ＡおよびＲ^ＡＡは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノおよびＯＭｅから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ＡおよびＲ^ＡＡは、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ＡおよびＲ^ＡＡは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＭｅおよびＣＦ_３から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ＡおよびＲ^ＡＡは、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ^ＡおよびＲ^ＡＡは、Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ＡおよびＲ^ＡＡは、ＯＭｅである。

【0260】

一部の実施形態では、Ｒ^ＤおよびＲ^ＤＤは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＣＨ_２ＯＨ、およびＣＨ_２ＯＭｅから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ＤおよびＲ^ＤＤは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノおよびＯＭｅから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ＤおよびＲ^ＤＤは、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＭｅおよびＯＭｅから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ＤおよびＲ^ＤＤは、ＨおよびＦから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^ＤおよびＲ^ＤＤは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｄ４およびＲ^ＤＤは、Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ^ＤおよびＲ^ＤＤは、Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ＤおよびＲ^ＤＤは、Ｍｅである。一部の実施形態では、Ｒ^ＤおよびＲ^ＤＤは、ＯＭｅである。

【0261】

一部の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４は、以下の表の組合せ１～１０

【表1-1】

【表1-2】

から選択される。

【0262】

一部の実施形態では、組合せ１、４、９および１０が好ましい。
Ｙ

【0263】

一部の実施形態では、Ｙは、（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｎは、２～３である。一部の実施形態では、Ｙは、（ＣＨ_２）_２である。一部の実施形態では、Ｙは、（ＣＨ_２）_３である。一部の実施形態では、Ｙは、（ＣＨ_２）_４である。
Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３、Ｒ^Ｃ４、Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４

【0264】

一部の実施形態では、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３、Ｒ^Ｃ４、Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４は、すべてＨである。

【0265】

他の実施形態では、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４のうちの２つは、Ｈであり、Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４のうちの２つ、ならびにその他は、定義されている基（Ｈを除く）から選択される。

【0266】

他の実施形態では、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４のうちの１つは、Ｈであり、Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４のうちの１つ、ならびにその他は、独立に、定義されている基（Ｈを除く）から選択される。これらの実施形態の一部では、Ｒ^Ｃ１およびＲ^Ｃ１１は、ＯＭｅである。

【0267】

一部の実施形態では、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シアノ、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＯＨから選択される。これらの実施形態の一部では、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＭｅおよびＣＨ_２ＯＨから選択される。これらの実施形態のさらなるものでは、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４は、独立に、Ｈ、ＣｌおよびＯＭｅから選択される。

【0268】

一部の実施形態では、Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、シアノ、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＯＨから選択される。これらの実施形態の一部では、Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＭｅおよびＣＨ_２ＯＨから選択される。これらの実施形態のさらなるものでは、Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４は、独立に、Ｈ、ＣｌおよびＯＭｅから選択される。
Ｗ^１およびＷ^１１

【0269】

一部の実施形態では、Ｗ^１およびＷ^１１は、ＯＨである。

【0270】

他の実施形態では、Ｗ^１およびＷ^１１は、ＯＲ^Ｐであり、ここで、Ｒ^Ｐは、ＭｅまたはＥｔである。

【0271】

他の実施形態
一部の実施形態では、式ＩＩ：

【化19】

の化合物が提供される
［式中、
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｎは、２～４であり、
Ｗ^１およびＷ^１１は、ＯＨであり、
Ａ^１は、ＣＲ^ＡまたはＮであり、
Ａ^２は、ＣＲ^ＢまたはＮであり、
Ａ^３は、ＣＲ^ＣまたはＮであり、
Ａ^４は、ＣＲ^ＤまたはＮであり、
ここで、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、およびＡ^４のうちの２つ以下は、Ｎであり得、
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅおよびＯＨから選択され、
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄの残り（存在する場合）は、Ｈであり、
Ａ^１１は、ＣＲ^ＡＡまたはＮであり、
Ａ^１２は、ＣＲ^ＢＢまたはＮであり、
Ａ^１３は、ＣＲ^ＣＣまたはＮであり、
Ａ^１４は、ＣＲ^ＤＤまたはＮであり、
ここで、Ａ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４のうちの２つ以下は、Ｎであり得、
Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤのうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅおよびＯＨから選択され、
Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤの残り（存在する場合）は、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅ、Ｃ_２～４アルケニルおよびＣ_５ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅ、Ｃ_２～４アルケニルおよびＣ_５ヘテロシクリルから選択される］。

【実施例】

【0272】

以下の実施例は、単に本発明を例示するために提供され、本明細書に記載される本発明の範囲を限定することを意図しない。
頭字語

【0273】

便宜上、多くの化学的部分は、それに限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ－ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、フェニル（Ｐｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、およびアセチル（Ａｃ）を含めた、周知の略語を使用して表される。

【0274】

便宜上、多くの化合物は、それに限定されるものではないが、メタノール（ＭｅＯＨ）、重水素化メタノール（ＭｅＯＤ－ｄ_４またはＣＤ_３ＯＤ） エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉ－ＰｒＯＨ）、エーテルまたはジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮまたはＡＣＮ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ．ＨＣｌ）、メタ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ、ＢＯＣ）、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、トリエチルアミン（Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡ）、２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、ｔｒａｎｓ－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、酸化クロム（ＶＩ）（ＣｒＯ_３）、ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、四塩化炭素（ＣＣｌ_４）、石油エーテル（Ｐｅｔ．エーテル）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）、リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を含めた、周知の略語を使用して表される。

【0275】

他の略語：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、保持時間（ｒｔ）。
一般的な実験詳細

【0276】

別段記述されない限り、以下の一般化が適用される。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ（４００ＭＨｚ）で記録した。シグナルの多重度は、以下の略語：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｔｔ、三重線の三重線；ｔｄ、二重線の三重線；ｄｄｄ、二重線の二重線の二重線 ｂｒ、ブロード；ｍ、多重線によって指定される。観察されたすべての結合定数、Ｊは、ヘルツで報告される。交換可能なプロトンは、常に観察されるわけではない。

【0277】

ＬＣＭＳデータは、下記の条件を使用して作製した。塩素同位体は、^３５Ｃｌとして報告し、臭素同位体は、^７９Ｂｒまたは^８１Ｂｒのいずれか、あるいは^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒの両方として報告する。
ＬＣ－ＭＳ方法Ａ（ＬＣＭＳ－Ａ）：
装置情報
ＬＣモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００
（ポンプタイプ：バイナリポンプ、検出器タイプ：ＤＡＤ）
ＭＳモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ６１１０Ａ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ
ＬＣＭＳパラメータ
ＬＣ：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
カラム温度：３０℃
波長取得：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ
移動相：Ａ：０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ
ＭＳ：イオン源：ＥＳ＋（またはＥＳ－） ＭＳ範囲：５０～９００ｍ／ｚ
フラグメンター：６０ 乾燥ガス流：１０Ｌ／分
ネブライザー圧力：３５ｐｓｉ 乾燥ガス温度：３５０℃
Ｖｃａｐ：３．５ｋＶ
グラジエント表：

【表2-1】

【表2-2】

【0278】

試料調製
試料を、メタノールに約０．１１～１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、次に０．２２μｍのシリンジフィルターを介して濾過した。（注入体積：１～１０μＬ）
ＬＣ－ＭＳ方法Ｂ（ＬＣＭＳ－Ｂ）：
装置情報
ＬＣモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００
（ポンプタイプ：バイナリポンプ、検出器タイプ：ＤＡＤ）
ＭＳモデル：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ６１１０Ａ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ
ＬＣＭＳパラメータ
ＬＣ：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
カラム温度：３０℃
波長取得：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ
移動相：Ａ：０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ
ＭＳ：イオン源：ＥＳ＋（またはＥＳ－） ＭＳ範囲：５０～９００ｍ／ｚ
フラグメンター：６０ 乾燥ガス流：１０Ｌ／分
ネブライザー圧力：３５ｐｓｉ 乾燥ガス温度：３５０℃
Ｖｃａｐ：３．５ｋＶ
グラジエント表：

【表3】

【0279】

試料調製
試料を、メタノールに約０．１１～１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、次に０．２２μｍのシリンジフィルターを介して濾過した。（注入体積：１～１０μＬ）
ＬＣ－ＭＳ方法Ｃ（ＬＣＭＳ－Ｃ）：
装置情報
ＬＣモデル：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ ａｌｌｉａｎｃｅ（ポンプタイプ：クォータナリポンプ、検出器：２９９６光ダイオードアレイ検出器）
ＭＳモデル：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ
ＬＣＭＳパラメータ
ＬＣ：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
波長取得：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ
移動相：Ａ：０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ
ＭＳ：イオン源：ＥＳ＋（またはＥＳ－） ＭＳ範囲：５０～９００ｍ／ｚ
キャピラリー：３ｋＶ コーン：３Ｖ 抽出器：３Ｖ
乾燥ガス流：６００Ｌ／時間 コーン：５０Ｌ／時間
脱溶媒和温度：３００℃
供給源温度：１００℃
グラジエント表：

【表4】

【0280】

試料調製
試料を、メタノールに約０．１１～１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、次に０．２２μｍのシリンジフィルターを介して濾過した。（注入体積：１～１０μＬ）
分取ＲＰ－ＨＰＬＣ：
機器タイプ：Ｖａｒｉａｎ ９４０－ＬＣシリーズ；
ポンプタイプ：クォータナリポンプ；
検出器タイプ：ダイオードアレイ検出器

【0281】

ＨＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ １９×１００ｍｍのカラム、０．０７％ＴＦＡを含む水中ＭｅＯＨのグラジエントで、流速１５ｍＬ／分で溶離。取得波長２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0282】

分析用薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル ６０ Ｆ２５４アルミニウム張りプレートで実施し、それをＵＶ光下で蛍光消光を使用するか、または塩基性ＫＭｎＯ_４滴下もしくはニンヒドリン滴下を使用して可視化した。

【0283】

分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）は、Ｔｋｌｓｔ（中国）、最上級グレード：（ＨＰＴＬＣ）：８±２μｍ＞８０％；（ＴＬＣ）：１０～４０μｍ、タイプ：ＧＦ２５４を使用して実施した。化合物を、ＵＶ（２５４ｎｍ）によって可視化した。

【0284】

カラムクロマトグラフィーは、Ｔｋｌｓｔ（中国）、最上級グレード、１００～２００メッシュシリカゲルを使用して実施した。

【0285】

マイクロ波照射は、ＣＥＭ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ ＳＰマイクロ波反応器を使用して達成した。

【0286】

必要に応じて、無水溶媒を、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入するか、または従来の方法を使用して乾燥させた。無機酸または塩基の溶液は、別段記述されない限り水溶液として作製した。
使用した追加のカートリッジは、以下の通りである。

【0287】

相分離器：
製造社：Ｂｉｏｔａｇｅ
製品：ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器（別段記述されない限り３ｍＬ）

【0288】

ＳＣＸおよびＳＣＸ－２カートリッジ：
製造社：Ｂｉｏｔａｇｅ
製品：ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ １ｇ（別段記述されない限り６ｍＬのＳＰＥカラム）
製造社：Ｂｉｏｔａｇｅ
製品：ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ－２ １ｇ（６ｍＬのカラム）
製造社：Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ
製品：ＳＣＸ－２ ５００ｍｇまたは５ｇ
製造社：Ａｇｉｌｅｎｔ
製品：Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）ＳＣＸ １０ｇ

【0289】

試料抽出カートリッジ：
製造社：Ｗａｔｅｒｓ
製品：Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ ３５ｃｃ（６ｇ）ＬＰ抽出カートリッジ

【0290】

塩化水素、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムの溶液は、別段記述されない限り水溶液である。
中間体の調製
（ｉ）４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）

【化20】

（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）エチル）カルバメート（Ｉ１）

【0291】

ＮＭＰ（８０ｍＬ）中、４－クロロ－３－ニトロベンズアミド（８．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメート（６．４０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８．１ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１５０℃でＮ_２下において一晩加熱した。水（５００ｍＬ）を添加し、続いてＰｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１、３００ｍＬ）を添加し、生じた沈殿物を濾過によって収集して、標題化合物Ｉ１（１２．０ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ３．２分、ｍ／ｚ ３４７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (s, 1H), 8.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.45 (m, 2H), 3.20 - 3.19 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
（ｂ）４－（（２－アミノエチル）アミノ）－３－ニトロベンズアミドヒドロクロリド（Ｉ２）

【0292】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）エチル）カルバメート（Ｉ１）（１２．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびジオキサン溶液（２００ｍＬ）中５．５ＭのＨＣｌの混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物Ｉ２（８．０ｇ、９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ １．２分、ｍ／ｚ ２２５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.05 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.62 (br s, 3H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 2H).
（ｃ）４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－ニトロベンズアミド）（Ｉ３）

【0293】

ＮＭＰ（８０ｍＬ）中、４－（（２－アミノエチル）アミノ）－３－ニトロベンズアミドヒドロクロリド（Ｉ２）（７．６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－ニトロベンズアミド（６．８０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２０．６ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１５０℃でＮ_２下において一晩加熱した。追加の４－（（２－アミノエチル）アミノ）－３－ニトロベンズアミドヒドロクロリド（Ｉ２）（８００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１５０℃でＮ_２下において一晩加熱した。混合物を室温に放冷し、Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ、５００ｍＬ）で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって収集して、標題化合物Ｉ３（１２．０ｇ、９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ １．３分、ｍ／ｚ ３８９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (s, 4H), 7.99 - 7.95 (m, 4H), 7.30 - 7.28 (m, 4H), 3.70 - 3.64 (m, 4H).
（ｄ）４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）

【0294】

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－ニトロベンズアミド）（Ｉ３）（１２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の懸濁液を、１００℃でＨ_２雰囲気下において一晩加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物Ｉ４（９．０ｇ、９０％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ０．３分、ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.44 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.58 (s, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 4H).
（ｉｉ）４，４’－（プロパン－１，３－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ８）

【化21】

（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）プロピル）カルバメート（Ｉ５）

【0295】

ＮＭＰ（３０ｍＬ）中、４－クロロ－３－ニトロベンズアミド（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバメート（１．７ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１５０℃で一晩加熱した。水を添加し、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１）によって精製して、標題化合物Ｉ５（２．１ｇ、６２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ３．４２分、ｍ／ｚ ３６１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
（ｂ）４－（（３－アミノプロピル）アミノ）－３－ニトロベンズアミドヒドロクロリド（Ｉ６）

【0296】

ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）プロピル）カルバメート（Ｉ５）（２．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４０ｍＬ）中６ＭのＨＣｌの溶液の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物Ｉ６（１．５ｇ、８８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ０．２９分、ｍ／ｚ ２３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（ｃ）４，４’－（プロパン－１，３－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－ニトロベンズアミド）（Ｉ７）

【0297】

ＮＭＰ（５０ｍＬ）中、４－（（３－アミノプロピル）アミノ）－３－ニトロベンズアミドヒドロクロリド（Ｉ６）（２．０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－３－ニトロベンズアミド（１．５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１５０℃で一晩加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１）によって精製して、標題化合物Ｉ７（１．３ｇ、４５％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ２．９８分、ｍ／ｚ ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (s, 2H), 8.60 - 8.48 (m, 2H), 7.99 (s, 4H), 7.29 (s, 2H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 4H), 2.01 - 1.88 (m, 2H).
（ｄ）４，４’－（プロパン－１，３－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ８）

【0298】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、４，４’－（プロパン－１，３－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－ニトロベンズアミド）（Ｉ７）（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、混合物を、９０℃でＨ_２雰囲気下において一晩加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物Ｉ８（７７７ｍｇ、９１％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ０．２７分、ｍ／ｚ ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 (s, 2H), 7.17 - 6.96 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 6.48 - 6.29 (m, 2H), 5.22 - 4.12 (m, 6H), 3.27 - 3.12 (m, 4H), 1.99 - 1.87 (m, 2H).
（ｉｉｉ）４，４’－（ブタン－１，４－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ１２）

【化22】

（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）ブチル）カルバメート（Ｉ９）

【0299】

ＮＭＰ（２０ｍＬ）中、４－クロロ－３－ニトロベンズアミド（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノブチル）カルバメート（２．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１５０℃で一晩加熱した。混合物を、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分配し、層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～４０：１）によって精製して、標題化合物Ｉ９（２．０ｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ３．４４分、ｍ／ｚ ３７５．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
（ｂ）４－（（４－アミノブチル）アミノ）－３－ニトロベンズアミドヒドロクロリド（Ｉ１０）

【0300】

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－カルバモイル－２－ニトロフェニル）アミノ）ブチル）カルバメート（Ｉ９）（２．２７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）およびジオキサン溶液（３０ｍＬ）中６ＭのＨＣｌの混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物Ｉ１０（１．６１ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ３．４７分、ｍ／ｚ ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（ｃ）４，４’－（ブタン－１，４－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－ニトロベンズアミド）（Ｉ１１）

【0301】

ＮＭＰ（５０ｍＬ）中、４－（（４－アミノブチル）アミノ）－３－ニトロベンズアミドヒドロクロリド（Ｉ１０）（１．５０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－クロロ－３－ニトロベンズアミド（１．１９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．８１ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１５０℃で１６時間加熱した。混合物を、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とで分配し、それによって沈殿物が形成された。沈殿物を濾過によって収集して、標題化合物Ｉ１１（１．２２ｇ、４９％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ３．１２分、ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (s, 2H), δ 8.41 (s, 2H), 8.10 - 7.88 (m, 4H), 7.27 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 4H), 1.73 (s, 4H).
（ｄ）４，４’－（ブタン－１，４－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ１２）

【0302】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４，４’－（ブタン－１，４－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－ニトロベンズアミド）（Ｉ１１）（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、混合物を、９０℃でＨ_２雰囲気下において１６時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物Ｉ１２（８４２ｍｇ、９８％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ０．３２分、ｍ／ｚ ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 (s, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 6.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.60 (s, 4H), 3.13 (s, 4H), 1.73 (s, 4H).
（ｉｖ）エチル３－ホルミル－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１６）

【化23】

（ａ）エチル４－ヒドロキシ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１３）

【0303】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（２．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メルカプト酢酸エチル（２．４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１００℃で窒素下において一晩加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）によって精製して、標題化合物Ｉ１３（１．８ｇ、６０％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ａ：ｒｔ ２．６４分；ｍ／ｚ ２５９．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
（ｂ）エチル４－メトキシ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１４）

【0304】

ＤＭＦ（８ｍＬ）中、エチル４－ヒドロキシ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１３）（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６１３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、封止管中、室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、標題化合物Ｉ１４（３８０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ－Ａ：ｒｔ ２．６５分；ｍ／ｚ ２５１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（ｃ）エチル３－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１５）

【0305】

ＣＣｌ_４（２０ｍＬ）中、エチル４－メトキシ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１４）（３８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＰＯ（９２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、一晩加熱還流させた。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、標題化合物（３６０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ－Ａ：ｒｔ ２．７３分；ｍ／ｚ ３５０．８／３５２．９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
（ｄ）エチル３－ホルミル－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１６）

【0306】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、エチル３－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１５）（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（１．４１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、一晩加熱還流させた。混合物を室温に放冷し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１０：１）によって精製して、標題化合物（３３０ｍｇ、４２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ４．０分；ｍ／ｚ ２６５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.6 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｖ）エチル４－クロロ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１９）

【化24】

（ａ）エチル４－クロロ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１７）

【0307】

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、１－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）エタノン（２５．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、２－メルカプト酢酸エチル（１７．４ｇ、１４５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３０．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に放冷し、次に水（１．０Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃから再結晶化させることによって精製して、標題化合物Ｉ１７（２８．０ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ａ：ｒｔ ２．８２分；ｍ／ｚ ２５５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（ｂ）エチル３－（ブロモメチル）－４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１８）

【0308】

ＣＣｌ_４（２００ｍＬ）中、エチル４－クロロ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１７）（２８．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ＮＢＳ（１９．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＢＰＯ（２．６７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の懸濁液を、１１５℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に放冷し、次に減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ／Ｐｅｔ．エーテルから再結晶化させることによって精製して、標題化合物Ｉ１８（２６．０ｇ、７１％）を紫色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｃ）エチル４－クロロ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１９）

【0309】

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、エチル３－（ブロモメチル）－４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１８）（１０．００ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１４．００ｇ、１１９．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間、加熱還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１）によって精製して、標題化合物Ｉ１９（２．７０ｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ４．１６分、ｍ／ｚ ２６９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋、２９０．９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.7 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｖｉ）エチル４－クロロ－７－フルオロ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ２４）

【化25】

（ａ）１－（６－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール（Ｉ２０）

【0310】

乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（４．４ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で窒素下においてｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１７．６ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて４－クロロ－１，２－ジフルオロベンゼン（５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を、１時間撹拌した。アセトアルデヒド（４．４ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を、室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～２０：１）によって精製して、標題化合物Ｉ２０（３．０ｇ、４６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ３．３９分；ｍ／ｚ １７５．０［Ｍ－ＯＨ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 5.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
（ｂ）１－（６－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（Ｉ２１）

【0311】

乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、１－（６－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール（Ｉ２０）（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１９．８ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル）によって精製して、標題化合物Ｉ２１（２．３ｇ、７９％）を黄色の油状物として得、それを次のステップで直接使用した。
（ｃ）エチル４－クロロ－７－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ２２）

【0312】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１－（６－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（Ｉ２１）（１．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．９ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で２－メルカプト酢酸エチル（１．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０）によって精製して、標題化合物Ｉ２２（１．５ｇ、６０％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ａ：ｒｔ ３．５４分；ｍ／ｚ ２７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｄ）エチル３－（ブロモメチル）－４－クロロ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ２３）

【0313】

ＣＣｌ_４（５０ｍＬ）中、エチル４－クロロ－７－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ２２）（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（９７８ｍｇ、５．５ｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（４５１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、８０℃でＮ_２下において一晩加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物Ｉ２３（１．３ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
（ｅ）エチル４－クロロ－７－フルオロ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ２４）

【0314】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、エチル３－（ブロモメチル）－４－クロロ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ２３）（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下でＮＭＯ（１．３３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１６時間、加熱還流させた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１００：１）によって精製して、標題化合物Ｉ２４（２５０ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ４．３９分；ｍ／ｚ ２８６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋、３０８．９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.7 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.57 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｖｉｉ）４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノ－２－メトキシベンズアミド）（Ｉ３３）

【化26】

（ａ）メチル４－フルオロ－２－ヒドロキシベンゾエート（Ｉ２５）

【0315】

ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中、４－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸（５０．０ｇ、３２０．３ｍｍｏｌ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（４０ｍＬ、６７２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下において１６時間、加熱還流させた。混合物を、水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５００ｍＬ×２）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～２０：１）によって精製して、標題化合物（５０．０ｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ａ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ １．８０分、ｍ／ｚ １７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.8 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.70 (m, 2H), 3.88 (s, 3H).
（ｂ）メチル４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－ニトロベンゾエート（Ｉ２６）

【0316】

濃Ｈ_２ＳＯ_４（１００ｍＬ）中、メチル４－フルオロ－２－ヒドロキシベンゾエート（Ｉ２５）（５０．０ｇ、２９４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ_２下において濃ＨＮＯ_３（２０ｍＬ、３８２．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。混合物を、水（２．０Ｌ）にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１．５Ｌ×２）、ブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％Ｐｅｔ．エーテル）によって精製して、標題化合物および未特定位置異性体の混合物（５０ｇ、約３．７５：１の未特定位置異性体／標題化合物）を得た。混合物を、さらなる精製または特徴付けなしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ－Ａ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ １．５７分（少量）ｍ／ｚ ２１６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋およびｒｔ １．６８分（主要）ｍ／ｚ ２１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（ｃ）メチル４－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゾエート（Ｉ２７）

【0317】

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、メチル４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－ニトロベンゾエート（主要な未特定位置異性体を含有する）（Ｉ２６）（５０．０ｇ）、ＣＨ_３Ｉ（９９．０ｇ、６９７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６４．１ｇ、４６５ｍｍｌ）の混合物を、室温でＮ_２下において１６時間撹拌した。混合物を水（１．０Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水（１．０Ｌ×２）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～４０：１）によって精製し、少量の成分を含有する画分を収集して、標題化合物（１４．０ｇ、２ステップで２１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｃ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．５３分、ｍ／ｚ ２３０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.91 (s, 3H).
（ｄ）メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－２－メトキシ－３－ニトロベンゾエート（Ｉ２８）

【0318】

ＮＭＰ（１００ｍＬ）中、メチル４－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゾエート（Ｉ２７）（６．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメート（４．２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５．３ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃でＮ_２下において１６時間加熱した。混合物を、水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水（５００×２ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１）によって精製して、標題化合物（９．５ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｃ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ４．４３分、ｍ／ｚ ３９２．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
（ｅ）メチル４－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－メトキシ－３－ニトロベンゾエートヒドロクロリド（Ｉ２９）

【0319】

メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－２－メトキシ－３－ニトロベンゾエート（Ｉ２８）（９．５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびジオキサン溶液（２００ｍＬ）中３ＭのＨＣｌの混合物を、室温でＮ_２下において１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（６．０ｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｃ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ０．８２分、ｍ／ｚ ２７０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.81 (dd, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 4H).
（ｆ）ジメチル４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（２－メトキシ－３－ニトロベンゾエート）（Ｉ３０）

【0320】

ＮＭＰ（１００ｍＬ）中、メチル４－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－メトキシ－３－ニトロベンゾエートヒドロクロリド（Ｉ２９）（５．５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、メチル４－フルオロ－２－メトキシ－３－ニトロベンゾエートＩ２７（４．６８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６．２ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃でＮ_２下において１６時間加熱した。混合物を、水（６００ｍＬ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾過によって収集して、標題化合物（８．０ｇ、８２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｃ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ４．７５分、ｍ／ｚ ４７７．１［Ｍ－Ｈ］^－。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.77 - 6.74 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 3.77 (s, 6H), 3.40 (br s, 4H).
（ｇ）４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（２－メトキシ－３－ニトロ安息香酸）（Ｉ３１）

【0321】

ＥｔＯＨ／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中、ジメチル４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（２－メトキシ－３－ニトロベンゾエート）（Ｉ３０）（４．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。ＥｔＯＨの大部分を減圧下で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に酸性化した。生じた沈殿物を濾過によって収集して、標題化合物（３．５ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｃ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．４５分、ｍ／ｚ ４７３．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.6 (br s, 2H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.44 (br s, 4H).
（ｈ）４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（２－メトキシ－３－ニトロベンズアミド）（Ｉ３２）

【0322】

ＤＭＦ（３００ｍＬ）中、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（２－メトキシ－３－ニトロ安息香酸）（Ｉ３１）（３．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（２．４ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４．３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温でＮ_２下において１６時間撹拌した。混合物を、水（６００ｍＬ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾過によって収集して、標題化合物（２．４ｇ、７１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｃ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．０２分、ｍ／ｚ ４７１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (br s, 4H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.39 - 3.36 (m, 4H).
（ｉ）４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノ－２－メトキシベンズアミド）（Ｉ３３）

【0323】

ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（２－メトキシ－３－ニトロベンズアミド）（Ｉ３２）（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を、室温でＨ_２雰囲気下（３ＭＰａ）において３日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。濾過ケーキをＤＭＳＯで洗浄し、濾液を凍結乾燥させて、追加の標題化合物（６８０ｍｇ）を得た。単離した固体を合わせて、標題化合物（８００ｍｇ、９２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ １．０９分、ｍ／ｚ ３８８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 (br s, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (br s, 2H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23 (br s, 2H), 4.42 (br s, 4H), 3.66 (s, 6H), 3.35 (br s, 4H).
（ｖｉｉｉ）エチル３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ３６）

【化27】

（ａ）エチル３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ３４）

【0324】

ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中、１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（２５．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、２－メルカプト酢酸エチル（２６．１ｇ、２１７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７５．１ｇ、５４３ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃でＮ_２下において１６時間加熱した。水を添加し、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～１００：１）によって精製して、標題化合物（３８．８ｇ、９７％）を淡緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ４．５１分；ｍ／ｚ ２２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（ｂ）エチル３－（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ３５）

【0325】

ＣＣｌ_４（２００ｍＬ）中、エチル３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ３４）（１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８．０８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（１．０９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下において１６時間、加熱還流させた。水を添加し、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（１１．８ｇ、８６％）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 - 8.08 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（ｃ）エチル３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ３６）

【0326】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、エチル３－（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ３５）（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（７．８３ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下において一晩、加熱還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１）によって精製して、標題化合物（２．０ｇ、５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ４．１８分；ｍ／ｚ ２３５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.7 (s, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｉｘ）エチル７－フルオロ－３－ホルミル－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４０）

【化28】

（ａ）１－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシフェニル）エタン－１－オン（Ｉ３７）

【0327】

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、１，２－ジフルオロ－４－メトキシベンゼン（１０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３０．５ｍＬ、７６．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を、－７８℃で４０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１１．３ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で滴下添加し、混合物を、－７８℃でさらに１時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１０：１）によって精製して、標題化合物（２．１ｇ、１６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．５６分、ｍ／ｚ １８７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.54 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
（ｂ）エチル７－フルオロ－４－メトキシ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ３８）

【0328】

ＤＭＦ（７５ｍＬ）中、１－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシフェニル）エタン－１－オン（Ｉ３７）（１．８８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、２－メルカプト酢酸エチル（１．２１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃でＮ_２下において一晩加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５００：１～１００：１）によって精製して、標題化合物（２．１９ｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．５６分、ｍ／ｚ ２９１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.90 (s, 3H). 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｃ）エチル３－（ブロモメチル）－７－フルオロ－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ３９）

【0329】

ＣＣｌ_４（７５ｍＬ）中、エチル７－フルオロ－４－メトキシ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ３８）（１．７ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、８０℃でＮ_２下において一晩加熱した。混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５００：１～１５０：１）によって精製して、標題化合物（１．８５ｇ、８４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.53 - 7.30 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.41- 4.36 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.37 - 1.33 (m, 3H).
（ｄ）エチル７－フルオロ－３－ホルミル－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４０）

【0330】

ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中、エチル３－（ブロモメチル）－７－フルオロ－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ３９）（１．８ｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ_２下において一晩、加熱還流させた。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５００：１～４０：１）によって精製して、標題化合物（８１０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．３３分、ｍ／ｚ ２８３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.5 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 9.5, 8.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｘ）エチル４－シアノ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４４）

【化29】

化合物Ｉ４１は、ＷＯ２０１９／２１９８２０の化合物Ｉ６１である。
（ａ）エチル４－シアノ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４２）

【0331】

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、エチル４－ブロモ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４１）（１．２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（７１７ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（４６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１２０℃でＮ_２下において一晩加熱した。混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～８０：１）によって精製して、標題化合物（６００ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ４．２７分、ｍ／ｚ ２４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｂ）エチル３－（ブロモメチル）－４－シアノベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４３）

【0332】

ＣＣｌ_４（２０ｍＬ）中、エチル４－シアノ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４２）（４５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３９２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下において１６時間、加熱還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～２０：１）によって精製して、標題化合物（３６０ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8.52 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｃ）エチル４－シアノ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４４）

【0333】

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、エチル３－（ブロモメチル）－４－シアノベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４３）（４５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（６５１ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下において１６時間、加熱還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１）によって精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ａ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ １．５６分、ｍ／ｚ ２６０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.7 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｘｉ）エチル３－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４７）

【化30】

（ａ）エチル３－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４５）

【0334】

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、１－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（２．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）、２－メルカプト酢酸エチル（１．４４ｇ、０．０１２ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．１５ｇ、０．０３ｍｏｌ）の混合物を、１００℃でＮ_２下において一晩加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１２０：１～１００：１）によって精製して、標題化合物（２．４ｇ、８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ４．６分、ｍ／ｚ ２８９．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｂ）エチル３－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４６）

【0335】

ＣＣｌ_４（２０ｍＬ）中、エチル３－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４５）（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．７８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（６５．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下において３時間、加熱還流させた。さらなるＮＢＳ（０．２８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、さらに２時間、加熱還流させた。さらなるＮＢＳ（０．２８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、一晩加熱還流させた。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、標題化合物（１．１７ｇ、８０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｃ）エチル３－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４７）

【0336】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、エチル３－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４６）（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（２．０６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下において一晩、加熱還流させた。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～７０：１）によって精製して、標題化合物（５６０ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ４．２０分、ｍ／ｚ ３０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.5 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｘｉｉ）エチル４－ブロモ－７－フルオロ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４９）

【化31】

化合物Ｉ４８は、ＷＯ２０１９／２１９８２０の化合物Ｉ５２である。

【0337】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中、エチル４－ブロモ－３－（ブロモメチル）－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４８）（６７６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（８００ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下で１６時間、加熱還流させた。混合物を、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～３０：１）によって精製して、標題化合物（２４３ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.8 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（ｘｉｉｉ）エチル４－ブロモ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ５１）

【化32】

化合物Ｉ５０は、ＷＯ２０１９／２１９８２０の化合物Ｉ６２である。

【0338】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、エチル４－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ５０）（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１２４ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下において一晩、加熱還流させた。混合物を、水とＥｔＯＡｃとで分配し、層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２００：１～５０：１）によって精製して、標題化合物（２９０ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．３３分；ｍ／ｚ ３１２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（ｘｉｖ）エチル３－ホルミル－４－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ５２）

【化33】

【0339】

ジオキサン（１０ｍＬ）中、エチル４－ブロモ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ５１）（２２５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（３６１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３９７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下において一晩、加熱還流させた。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ４．２６分、ｍ／ｚ ２４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（ｘｖ）エチル４－エトキシ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ５４）

【化34】

化合物Ｉ５３は、ＷＯ２０１９／２１９８２０の化合物Ｉ４０である。

【0340】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、エチル３－（ブロモメチル）－４－エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ５３）（２．０ｇ ６．００ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（４．７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱還流させた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル）によって精製して、標題化合物（６００ｍｇ、３７％）を灰色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.6 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｘｖｉ）エチル３－ホルミル－４－メトキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（Ｉ５６）

【化35】

【0341】

化合物Ｉ５５は、ＷＯ２０１９／２１９８２０の化合物Ｉ２９である。

【0342】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、エチル３－（ブロモメチル）－４－メトキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（Ｉ５５）（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（２．１５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流させた。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１～５：１）によって精製して、標題化合物（２６０ｍｇ、３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．８７分；ｍ／ｚ ２６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例
３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（１．１および１．２）

【化36】

（ａ）ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ１）

【0343】

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル４－クロロ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１９）（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １０ ｐｒｅｐ－Ｃ１８、１０μｍ、２５０×２１．２ｍｍのカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速２０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物Ａ１（５ｍｇ、１０％）を黄色の固体として得た（アトロプ異性体ジアステレオマーの混合物：^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ体：メソ体の１：１混合物を示した）。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ３．４３分；ｍ／ｚ ８２５．１／８２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.29 (s, 2H), 8.14 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 8.04 - 7.91 (m, 3H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 2H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（１．１および１．２）

【0344】

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ１）（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中ＮａＯＨ（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３～４に酸性化し、生じた沈殿物を濾過によって収集した。固体を、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １０ ｐｒｅｐ－Ｃ１８、１０μｍ、２５０×２１．２ｍｍのカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速２０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物１．１（ピーク１：２０ｍｇ、１４％）および標題化合物１．２（ピーク２：１５ｍｇ、１１％）の分離されたアトロプ異性体を黄色の固体として得た。

【0345】

ピーク１（１．１）（分取ＨＰＬＣ：ｒｔ １３．２７分）：ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ２．８１分；ｍ／ｚ ７６９．０／７７１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.11 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 2H), 4.70 - 4.67 (m, 2H), 4.60 - 4.57 (m, 2H).

【0346】

ピーク２（１．２）（分取ＨＰＬＣ：ｒｔ １５．４５分）：ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ２．９４分；ｍ／ｚ ７６９．０／７７１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.29 (d , J = 1.2 Hz, 2H), 8.11 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.78 - 4.76 (m, 2H), 4.52 - 4.50 (m, 2H).
３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（２．１および２．２）

【化37】

（ａ）ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ２）

【0347】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、エチル４－クロロ－７－フルオロ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ２４）（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）（１４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ_３（９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１２０℃でＮ_２下において一晩加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、標題化合物Ａ２（９０ｍｇ、２４％）を灰色の固体として得た（アトロプ異性体ジアステレオマーの混合物）：^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ体：メソ体の１：１混合物を示した）。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ３．５５分；ｍ／ｚ ８６１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (s, 2H), 8.09 - 7.96 (m, 6H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 4.54 - 4.32 (m, 4H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（２．１および２．２）

【0348】

ＥｔＯＨ／水（３ｍＬ／３ｍＬ）中、ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ２）（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を減圧下で除去し、水性残留物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ－９４０ＬＣ、ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μｍ、１５０×２０ｍｍのカラム、０．１％ギ酸を含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速１５ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物２．１（ピーク１：５ｍｇ、７％）および標題化合物２．２（ピーク２：５ｍｇ、７％）の分離されたアトロプ異性体を白色の固体として得た。
ピーク１（２．１）（ＨＰＬＣ：ｒｔ ６．７８分）：ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ２．８７分；ｍ／ｚ ８０５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (s, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (br s, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 7.30 (s, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 2H).
ピーク２（２．２）（ＨＰＬＣ：ｒｔ ８．００分）：ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ２．９７分；ｍ／ｚ ８０４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (s, 2H), 8.03 (s, 2H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.81 (br s, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 2H).
３，３’－（ブタン－１，４－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（３）

【化38】

（ａ）ジエチル３，３’－（ブタン－１，４－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ３）

【0349】

ＤＭＦ（８ｍＬ）中、４，４’－（ブタン－１，４－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ１２）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、エチル４－クロロ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１９）（１５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ_３（５９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で窒素下において１６時間加熱した。混合物を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）によって精製して、標題化合物Ａ３（１３０ｍｇ、５４％）を黒色の固体として得た（アトロプ異性体ジアステレオマーの混合物：分析用ＨＰＬＣ分析（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａ－ｐａｋ、３．９×１５０ｍｍ、４μｍ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含む水中ＭｅＯＨのグラジエントで、流速０．５ｍＬ／分で溶離）は、ｒｔ １１．５９分および１１．８０分である成分の１：１混合物を示した）。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ３．５７分；ｍ／ｚ ８５３．１／８５５．１。混合物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
（ｂ）３，３’－（ブタン－１，４－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（３）

【0350】

ＥｔＯＨ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中、ジエチル３，３’－（ブタン－１，４－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ３）（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に酸性化した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍのカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速２０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物３（ピーク１：５ｍｇ、６％）および（ピーク２：１０ｍｇ、不純）の分離されたアトロプ異性体を灰色の固体として得た。
ピーク１：（３）（分取ＨＰＬＣ：ｒｔ １１．３４分）：ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ２．８１分；ｍ／ｚ ７９７．０／７９９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (s, 4H), 8.01 (s, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 4H), 7.36 - 7.16 (m, 4H), 4.01 - 3.75 (m, 4H), 1.56 - 1.41 (m, 4H).
ピーク２：（分取ＨＰＬＣ：ｒｔ １４．５１分）：ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ２．９０分；ｍ／ｚ ７９７．１／７９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
３，３’－（プロパン－１，３－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（４．１および４．２）

【化39】

（ａ）ジエチル３，３’－（プロパン－１，３－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ４）

【0351】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４，４’－（プロパン－１，３－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ８）（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル４－クロロ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１９）（３１４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ_３（１２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、８０℃で窒素下において一晩加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、標題化合物Ａ４（１５５ｍｇ、３２％）を灰色の固体として得た（アトロプ異性体ジアステレオマーの混合物：^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ体：メソ体の１：１混合物を示した）。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ３．４８分；ｍ／ｚ ８３９．１。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28 - 8.15 (m, 4H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.40 (m, 6H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 4.10 - 3.94 (m, 8H), 2.30 - 2.04 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（ｂ）３，３’－（プロパン－１，３－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（４．１および４．２）

【0352】

ＥｔＯＨ／水（４ｍＬ／２ｍＬ）中、ジエチル３，３’－（プロパン－１，３－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ４）（８０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に酸性化した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍのカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速２０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物４．１（ピーク１：５ｍｇ、６％）および標題化合物４．２（ピーク２：６ｍｇ、７％）の分離されたアトロプ異性体を白色の固体として得た。
ピーク１（４．１）（ＨＰＬＣ：ｒｔ ９．１０分）：ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ２．８２分；ｍ／ｚ ７８３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 - 8.17 (m, 4H), 8.01 (br s, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 4H), 7.31 (br s, 2H), 4.09 - 4.06 (m, 4H), 2.26 - 2.03 (m, 2H).
ピーク２（４．２）（ＨＰＬＣ：ｒｔ １１．５０分）：ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ２．９０分；ｍ／ｚ ７８３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 - 8.16 (m, 4H), 8.00 (br s, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 - 7.47 (m, 4H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (br s, 2H), 4.18 - 3.95 (m, 4H), 2.21 - 2.08 (m, 2H).
３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（５．２）

【化40】

（ａ）ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ５）

【0353】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、エチル３－ホルミル－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１６）（２７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）（１６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ_３（５３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で窒素下において一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）によって精製して、標題化合物Ａ５（１１２ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た（アトロプ異性体ジアステレオマーの混合物：^１Ｈ ＮＭＲは、３：１混合物を示した）。材料を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ３．４５分；ｍ／ｚ ８１７．３。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (br s, 2H), 8.10 - 7.92 (m, 4H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.42 (m, 3H), 7.28 (br s, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1.5 H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 4.59 - 4.36 (m, 3H), 4.26 - 4.06 (m, 3H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.30 (s, 4.5H, 水ピークと一致), 3.18 (s, 1.5H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H), 0.67 (t, J = 7.6 Hz, 4.5H).
（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（５．２）

【0354】

ＥｔＯＨ／水（５：１、１０ｍＬ）中、ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ５）（８３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＰｒｅｐＳｔａｒ ２１８、ｐｒｅｐ－Ｃ１８、１０μｍ、２５０×２．１２ｍｍのカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中ＭｅＯＨのグラジエントで、流速２０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物５．２（１０ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。一方の成分だけを、未知の立体化学の反応混合物から単離した。

【0355】

ＬＣＭＳ－Ｂ：ｒｔ ２．８５分；ｍ／ｚ ７６１．１。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (s, 2H), 7.99 (br s, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (br s, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 4H), 3.36 (s, 6H).
３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（５．１および５．２）

【化41】

（ａ）ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ６）

【0356】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、エチル３－ホルミル－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１６）（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（４－アミノベンズアミド）（Ｉ４）（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ_３（７８．１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃でＮ_２下において一晩加熱した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（４５０ｍｇ、３６％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．１２分、ｍ／ｚ ８１７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋
（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（５．１および５．２）

【0357】

ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５：１、１０ｍＬ）中、ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ６）（４３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を減圧下で除去し、水性残留物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調整した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＢＯＳＴＯＮ、２５０×２．１２ｍｍ、１０μｍのカラム、０．１％ギ酸を含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速２０．０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、白色固体としての標題化合物（５．１）（ピーク１：１１ｍｇ、３％）および褐色固体としての標題化合物（５．２）（ピーク２：２２ｍｇ、５％）の分離されたアトロプ異性体を得た。
ピーク１（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ ７．５３分）：（５．１）；ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ２．５７分、ｍ／ｚ ７６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (s, 2H), 7.99 (br s, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 4H), 7.27 (br s, 2H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.11 - 4.09 (m, 2H), 3.18 (s, 6H).
ピーク２（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ ８．６０分）：（５．２）；ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ２．５１分、ｍ／ｚ ７６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (s, 2H), 7.98 (br s, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 - 7.11 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23 - 4.20 (m, 2H), 4.14 - 4.12 (m, 2H), 3.34 (s, 6H).

【0358】

ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メトキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート）（６）および３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メトキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸）（７）

【化42】

（ａ）ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メトキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート）（６）

【0359】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中、エチル３－ホルミル－４－メトキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（Ｉ５６）（１６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ_３（６４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ－９４０－ＬＣ、１５０×２０ｍｍ、５μｍのカラム、０．１％ギ酸を含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速１５．０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物（６ｍｇ、２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．０８分；ｍ／ｚ ８１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 4H), 8.02 - 7.94 (m, 6H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.31 (br s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.65 - 1.66 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), 0.77 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メトキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸）（７）

【0360】

ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中、ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メトキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート）（６）（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＨの大部分を、減圧下で除去した。水性残留物を、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に調整し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ－９４０－ＬＣ、１５０×２０ｍｍ、５μｍのカラム、０．１％ギ酸を含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速１５．０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物（４ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ２．５３分、ｍ／ｚ ７６１．０［Ｍ－Ｈ］^－。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (s, 2H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.01 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 4H), 7.28 (br s, 2H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.17 - 4.15 (m, 2H), 3.32 (s, 6H).

【0361】

ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（８）および３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（９）

【化43】

（ａ）ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（８）

【0362】

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、エチル３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ３６）（０．６００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）（０．４２３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ_３（０．２６８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃でＮ_２下において４８時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１～４０：１）によって精製して、標題化合物（４４０ｍｇ、４６％）を褐色の固体として得た（アトロプ異性体ジアステレオマーの混合物：^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ体：メソ体の１：１混合物を示した）。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ２．９５分；ｍ／ｚ ７５７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 4.19 - 3.95 (m, 5H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（９）

【0363】

ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中、ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（８）（０．２００ｇ ０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．１０６ｇ ２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を減圧下で除去し、水性残留物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に酸性化した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８Ａ、１５０×２０ｍｍ、１０μｍのカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速１５．０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物（５ｍｇ、２％）を白色の固体として得た（アトロプ異性体ジアステレオマーの混合物：^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ体：メソ体の１：１混合物を示した）。ＬＣＭＳ－Ｃ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．１４分；ｍ／ｚ ７０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, 60 °C, DMSO-d₆) δ 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 3H), 7.23 - 7.18 (m, 3H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 - 4.70 (m, 1H), 4.67 - 4.34 (m, 2H), 4.17 - 4.14 (m, 1H).

【0364】

ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１０）および３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（１１．１および１１．２）

【化44】

（ａ）ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１０）

【0365】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、エチル４－ブロモ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ５１）（０．３００ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）（０．１５７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ_４（０．１９９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃でＮ_２下において一晩加熱した。追加のＮａＨＳＯ_４（０．１９９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０：１～２０：１）によって精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た（アトロプ異性体ジアステレオマーの混合物：^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ体：メソ体の１：１混合物を示した）。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．１８分；ｍ／ｚ ９１２．９、９１４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 2H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 5H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (br s, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（１１．１および１１．２）

【0366】

ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中、３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１０）（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を減圧下で除去し、水性残留物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に調整した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １０ ｐｒｅｐ－Ｃ１８、１０μｍ、２５０×２１．２ｍｍのカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速２０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物（１１．１）（ピーク１：１０ｍｇ、７％）および標題化合物（１１．２）（ピーク２：１４ｍｇ、１０％）の分離されたアトロプ異性体を白色の固体として得た。

【0367】

ピーク１（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ ８．９９分）：（１１．１）；ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ０．５６分、ｍ／ｚ ８５６．９、８５８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 - 8.19 (m, 6H), 7.97 (br s, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.20 (br s, 2H), 4.35 - 4.33 (m, 2H), 4.27 - 4.24 (m, 2H).

【0368】

ピーク２（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ １２．１５分）：（１１．２）；ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ０．６７分、ｍ／ｚ ８５６．９、８５８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 - 8.16 (m, 6H), 8.01 (br s, 2H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.25 (br s, 2H), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 2H).

【0369】

ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（７－フルオロ－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１２）および３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（７－フルオロ－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（１３．１および１３．２）

【化45】

（ａ）ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（７－フルオロ－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１２）

【0370】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中、エチル７－フルオロ－３－ホルミル－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４０）（１５８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ_３（５８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃でＮ_２下において一晩加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０：１～２０：１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、標題化合物（８０ｍｇ、１６％）を黄色の固体とし得た（アトロプ異性体ジアステレオマーの混合物）。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ １．２１分、ｍ／ｚ ８５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（７－フルオロ－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（１３．１および１３．２）

【0371】

ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中、ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（７－フルオロ－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１２）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で洗浄した。水層を、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に酸性化し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ、ＢＯＳＴＯＮ、２５０×２．１２ｍｍ、１０μｍのカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速２０．０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物（１３．１）（ピーク１：３．５ｍｇ、１５％）および（１３．２）（ピーク２：４ｍｇ、１７％）の分離されたアトロプ異性体を黄色の固体として得た。

【0372】

ピーク１（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ １２．７０分）：（１３．１）；ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ０．５６分、ｍ／ｚ ７９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (s, 2H), 8.02 (br s, 2H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.29 (br s, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 2H), 4.22 - 4.19 (m, 2H), 3.51 (s, 6H).

【0373】

ピーク２（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ １３．４６分）：（１３．２）；ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ０．６５分、ｍ／ｚ ７９７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (s, 2H), 8.06 - 7.97 (m, 4H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 2H), 3.19 (s, 6H).

【0374】

ジエチル３，３’－（１，１’－（エタン－１，２－ジイル）ビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２，１－ジイル））ビス（４－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１４）および３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（１５．１および１５．２）

【化46】

（ａ）ジエチル３，３’－（１，１’－（エタン－１，２－ジイル）ビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２，１－ジイル））ビス（４－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１４）

【0375】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中、エチル３－ホルミル－４－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ５２）（５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ_３（１４．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃でＮ_２下において一晩加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、標題化合物（２０ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た（約２：１比のアトロプ異性体ジアステレオマーの混合物）。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．３２分、ｍ／ｚ ７８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 - 8.24 (m, 2H), 8.11 - 8.04 (m, 3H), 8.03 - 7.93 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1.35H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 0.65H), 7.54 - 7.48 (m, 1.35H), 7.46 - 7.41 (m, 0.65H), 7.32 (br s, 2H), 7.21 (d, J = 7.1 Hz, 1.35H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 0.65H), 4.78 - 4.69 (m, 1.35H), 4.59 - 4.54 (m, 0.65H), 4.15 - 3.96 (m, 4H), 3.51 - 3.40 (m, 溶媒により不明瞭), 1.70 (s, 4H), 1.54 (s, 2H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（１５．１および１５．２）

【0376】

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１４）（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に調整した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ－９４０－ＬＣ、ＹＭＣ－Ｃ１８、１５０×２０ｍｍ、５μｍのカラム、０．１％ギ酸を含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速１５．０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物（１５．１）（ピーク１：９ｍｇ、７％）および（１５．２）（ピーク２：１２．７ｍｇ、１０％）の分離されたアトロプ異性体を白色の固体として得た。

【0377】

ピーク１（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ １０．８５分）：（１５．１）；ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ２．８２分、ｍ／ｚ ７２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.02 (br s, 2H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 1.56 (s, 6H).

【0378】

ピーク２（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ １２．０１分）：（１５．２）；ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ２．８０分、ｍ／ｚ ７２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.07 - 7.96 (m, 6H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28 (br s, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 4H), 1.66 (s, 6H).

【0379】

ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－シアノベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１６）および３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－シアノベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（１７）

【化47】

（ａ）ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－シアノベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１６）

【0380】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）（１３９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、エチル４－シアノ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４４）（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ_３（８８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃でＮ_２下において１６時間加熱した。混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水（８０×２ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０～２０：１）によって精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、３８％）を褐色の固体として得た（アトロプ異性体ジアステレオマーの混合物：^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ体：メソ体の１：１混合物を示した）。ＬＣＭＳ－Ｃ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．４２分、ｍ／ｚ ８０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.06 - 8.00 (m, 7H), 7.83 - 7.72 (m, 3H), 7.34 (br s, 2H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－シアノベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（１７）

【0381】

ＥｔＯＨ／水（５ｍＬ／５ｍＬ）中、ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－シアノベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１６）（１２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に調整した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＢＯＳＴＯＮ、２５０×２．１２ｍｍ、１０μｍのカラム、０．１％ギ酸を含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速２０．０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物として得た（１：１のラセミ体：メソ体、１５ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ－Ｃ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ２．４３分、ｍ／ｚ ７５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋および２．７２分、ｍ／ｚ ７５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 - 8.45 (m, 2H), 8.22 (s, 2H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.94 - 7.55 (m, 7H), 7.40 - 7.21 (m, 3H), 4.54 - 4.52 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H).

【0382】

ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１８）および３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（１９．１および１９．２）

【化48】

（ａ）ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１８）

【0383】

ＤＭＦ（４ｍＬ）中、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）（１９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加し、続いてオキソン（３６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、エチル３－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４７）（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって滴下添加し、混合物を８０℃で２日間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃの１：１混合物で磨砕して、標題化合物（１８３ｍｇ、２１％）を黒色の固体として得た（約１．５：１比のアトロプ異性体ジアステレオマーの混合物）。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．２０分、ｍ／ｚ ８９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 - 8.64 (m, 1H), 8.52 - 8.50 (m, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 2H), 8.06 - 7.98 (m, 5H), 7.96 - 7.84 (m, 4H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.32 (br s, 2H), 4.52 - 4.35 (m, 2.4H), 4.14 - 4.07 (m, 1.6H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 1.6H), 3.54 (q, J = 7.1 Hz, 2.4H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 2.4H), 0.74 (t, J = 7.1 Hz, 3.6H).
（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（１９．１および１９．２）

【0384】

ＥｔＯＨ／水（８ｍＬ、１０：１）中、ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（１８）（１８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を減圧下で除去し、水層を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調整した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｓｔａｒ ２１８、１５０×２０ｍｍ、５μｍのカラム、０．１％ギ酸を含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速２０．０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物（１９．１）（ピーク１：５ｍｇ、３％）および（１９．２）（ピーク２：１０．８ｍｇ、７％）の分離されたアトロプ異性体を褐色の固体として得た。

【0385】

ピーク１（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ、１０．２７分）：（１９．１）；ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ２．６６分、ｍ／ｚ ８３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.21 (s, 2H), 8.01 (br s, 2H), 7.94 - 7.70 (m, 8H), 7.27 (br s, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 4H).

【0386】

ピーク２（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ、１４．９８分）：（１９．２）；ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ２．７７分、ｍ／ｚ ８３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 - 8.48 (m, 2H), 8.22 (s, 2H), 8.01 (br s, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 6H), 7.28 (br s, 2H), 4.43 - 4.41 (m, 2H), 4.07 - 4.05 (m, 2H).
３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－ブロモ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（２０．１および２０．２）

【化49】

（ａ）ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－ブロモ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ７）

【0387】

ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびエチル４－ブロモ－７－フルオロ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ４９）（４０４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、標題化合物（２６０ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．６１分；ｍ／ｚ ４７５．０［Ｍ／２＋Ｈ］^＋。
（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－ブロモ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（２０．１および２０．２）

【0388】

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－ブロモ－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（Ａ７）（２６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＮａＯＨ（６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を５０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＨの大部分を減圧下で除去し、水性残留物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３～４に調整した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １０ ｐｒｅｐ－Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍのカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中ＭｅＯＨのグラジエントで、流速２０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物（２０．１）（ピーク１：２５ｍｇ、１０％）および標題化合物（２０．２）（ピーク２：９０ｍｇ、３７％）の分離されたアトロプ異性体を黄色の固体として得た。

【0389】

ピーク１：（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ、８．５９分）：（２０．１）；ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ２．８３分、ｍ／ｚ ８９２．８、８９４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (s, 2H), 8.02 (br s, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 4H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (br s, 2H), 4.51 - 4.34 (m, 4H).

【0390】

ピーク２：（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ、１０．７２分）：（２０．２）；ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．０２分、ｍ／ｚ ８９２．８、８９４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 - 7.75 (m, 8H), 7.44 - 7.32 (m, 6H), 4.51 - 4.29 (m, 4H).

【0391】

ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（２１）および３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（２２．１および２２．２）

【化50】

（ａ）ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（２１）

【0392】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノ－２－メトキシベンズアミド）（Ｉ３３）（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、エチル４－クロロ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ１９）（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ_３（７８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃でＮ_２下において１６時間加熱した。混合物を、水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水（８０×２ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た（アトロプ異性体ジアステレオマーの混合物：^１Ｈ ＮＭＲは、ラセミ体：メソ体の１：１混合物を示した）。ＬＣＭＳ－Ｃ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ４．５３分、ｍ／ｚ ８８５．２、８８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 - 8.25 (m, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.67 - 7.65 (m, 3H), 7.54 - 7.43 (s, 6H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 2H), 4.25 - 4.23 (m, 10 H), 4.06 - 4.05 (m, 2H), 0.95 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（２２．１および２２．２）

【0393】

ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／８ｍＬ）中、３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（２１）（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５に調整した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＢＯＳＴＯＮ、２５０×２．１２ｍｍ、１０μｍのカラム、０．１％ギ酸を含む水中ＡＣＮのグラジエントで、流速２０．０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標題化合物（２２．１）（ピーク１：５ｍｇ、４％）および標題化合物（２２．２）（ピーク２：１０ｍｇ、８％）の分離されたアトロプ異性体を白色の固体として得た。

【0394】

ピーク１（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ １２．０８分）：（２２．１）；ＬＣＭＳ－Ｃ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．５８分、ｍ／ｚ ８２９．１、８３１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 4H), 7.25 - 6.61 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.29 (s, 6H), 4.18 - 4.16 (m, 2H).

【0395】

ピーク２（分取ＨＰＬＣ、ｒｔ １４．８４分）：（２２．２）；ＬＣＭＳ－Ｃ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．８０分、ｍ／ｚ ８２９．１、８３１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.91 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 4.45 - 4.43 (m, 2H), 4.28 (s, 6H), 4.12 - 4.01 (m, 2H).

【0396】

ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（２３）および３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（２４）

【化51】

（ａ）ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（２３）

【0397】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、エチル４－エトキシ－３－ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（Ｉ５４）（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４，４’－（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（３－アミノベンズアミド）（Ｉ４）（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ_３（１７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２００ｍｇ、２６％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｂ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ３．２０分、ｍ／ｚ ８４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (s, 2H), 8.05 (br s, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.29 (br s, 2H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 4.09 - 4.07 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 4H), 3.51 - 3.45 (m, 4H), 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.35 (t, J = 7.0 Hz, 6H).

【0398】

（ｂ）３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸）（２４）
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中、ジエチル３，３’－（エタン－１，２－ジイルビス（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，２－ジイル））ビス（４－エトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート）（２３）（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中、ＮａＯＨ（７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を減圧下で除去し、水性残留物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調整した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させて、アトロプ異性体の約１．８：１混合物としての標題化合物（５ｍｇ、３５％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ－Ｃ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ｒｔ ２．９８分、ｍ／ｚ ７８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋および３．０７分、ｍ／ｚ ７８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.65 - 7.48 (m, 4H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (br s, 0.7H), 7.16 (s, 1.3H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 6.49 - 6.42 (m, 0.7H), 6.36 - 6.30 (m, 1.3H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
アッセイ
タンパク質の生成および精製

【0399】

生物物理学的実験を、Ｙｉら（２０１３）の対立遺伝子命名法に従って指定された３種の異なる組換えヒトＳＴＩＮＧタンパク質変異体を用いて実施した。ヒトＳＴＩＮＧ（ＷＴ）、ヒトＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）およびヒトＳＴＩＮＧ（Ｒ２３２Ｈ）のアミノ酸残基１４９～３４５（Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ Ｑ８６ＷＶ６）をコードするコドン最適化ＤＮＡ配列（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉにおける発現のため）を、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ ＵＳＡ Ｉｎｃ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）によって合成した。これらを、Ｎ末端Ｈｉｓタグをコードし、続いてタバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴＥＶ）切断部位およびＳＴＩＮＧ遺伝子配列をコードするように設計された修飾ｐＥＴ４３ａ Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクターにライゲーションした。３種の対立遺伝子変異体について得られたタンパク質の配列を、以下に列挙する。

【化52】

【0400】

組換えヒトＳＴＩＮＧタンパク質を生成するために、前述の構築物をコードする発現プラスミドを、Ｅ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１ ＤＥ３株に形質転換し、１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを補充した２×１Ｌ体積のＴｅｒｒｉｆｉｃブロス（ＴＢ）中、０．８のＯＤ_６００に達するまで３７℃で振とうしながら成長させた。次に、培養物を１６℃に冷却し、０．５ｍＭの最終濃度までイソプロピルβ－Ｄ－１－チオガラクトピラノシドを添加することによってタンパク質発現を誘導し、培養物をさらに１６時間、一晩振とうした。発現後、細胞培養物を５０００×ｇで２０分間遠心分離し、細胞ペレットを－７０℃で凍結保存した。

【0401】

タンパク質精製を、細胞１ｇ当たり緩衝剤７ｍｌの比を使用して、細胞ペレットを溶解緩衝剤（２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０ｍＭのイミダゾール、０．５ｍｇ／ｍｌのリゾチーム、ベンゾナーゼエンドヌクレアーゼ［ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ］、１ｍＭのＰＭＳＦ、ＥＤＴＡを含まない完全プロテアーゼ阻害錠剤［Ｒｏｃｈｅ］）中で解凍することによって開始した。さらに細胞を、氷冷Ａｖｅｓｔｉｎ Ｃ５細胞クラッシャーに３回通過させることによって溶解し、その後、４８，０００×ｇで４℃において遠心分離した。上清（細胞溶解物）を、５μｍフィルターを介して濾過し、Ｐｒｏｆｉｎｉａ親和性クロマトグラフィー精製システム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して、ＩＭＡＣ洗浄緩衝剤１（２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのイミダゾール）で予め平衡化した５ｍＬのＨｉＴｒａｐ ＩＭＡＣセファロースＦＦカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上にロードした。次に、ＩＭＡＣカラムを、ＩＭＡＣ洗浄緩衝剤１およびＩＭＡＣ洗浄緩衝剤２（２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、２０ｍＭのイミダゾール）で逐次的に洗浄し、結合したＨｉｓ－ＴＥＶ－ｈＳＴＩＮＧタンパク質を、ＩＭＡＣ溶離緩衝剤（２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、２５０ｍＭのイミダゾール）で溶離した。さらに、ＩＭＡＣ溶離タンパク質を、保存緩衝剤（２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ ０．０２％［ｗ／ｖ］のアジ化ナトリウム）で予め平衡化したＨｉＬｏａｄ ２６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５カラムに通過させることによって精製した。最後に、ｈＳＴＩＮＧタンパク質を、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ遠心フィルターユニット（Ｕｔｒａ－１５ ＭＷＣＯ １０ｋＤａ）を使用して≧２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、液体窒素中で急速凍結させ、－７０℃の冷凍庫で保存した。
示差走査蛍光測定（ＤＳＦ）

【0402】

示差走査蛍光測定（ＤＳＦ）は、精製タンパク質に結合し、それによりその精製タンパク質を安定化する（または時として不安定化する）低分子量リガンドを特定するための迅速なスクリーニング法である（Niesen 2007）。ＤＳＦは、蛍光色素の存在下でタンパク質の熱的アンフォールディングをモニタリングするものであり、典型的に、リアルタイムＰＣＲ機器を使用して実施される。タンパク質がアンフォールドする温度を、アンフォールド中に徐々に曝露されるタンパク質の疎水性部分に対して親和性を有する色素の蛍光の増大によって測定する。色素の蛍光は、水性環境でクエンチされるが、色素が、アンフォールドタンパク質上の疎水性部位と会合する場合、その蛍光は増大する。蛍光強度を、温度の関数としてプロットし、２つの状態の遷移によって説明することができるＳ字型曲線を作製する。遷移曲線の変曲点（Ｔｍ）を、簡単な公式、例えばボルツマンの公式を使用して計算する。

【0403】

ＳＴＩＮＧタンパク質（リガンドが結合しているものおよび結合していないもの）の熱安定性を、既に説明されている方法論（Seabrook＆Newman, 2013）を使用し、９６ウェルＰＣＲマイクロプレート（ＡＢ Ｇｅｎｅ、ＡＢＧＡＢ－０６００／Ｗ）を使用して試料を三重に試験して測定した。最終体積２０μＬで、１×ＨＢＳ緩衝剤（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中２μＭのタンパク質を、ＳＹＰＲＯオレンジ色素（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓ５６９２、最終反応ミックス希釈１：１２００）および化合物（最終濃度１００μＭ）と混合した。封止したプレートを、Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＣＦＸ９６／Ｃ１０００サーモサイクラーおよびＦＲＥＴ走査モード（λ^{ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ}４９０ｎｍであり、λ^{ｅｍｉｓｓｉｏｎ}５７０ｎｍで読み取る）に入れた。融解曲線を、３０秒ごとに０．５℃の増分で２０℃から１００℃まで、各増分で読み取って記録した。データを、Rosa(2015)によって記載される「Ｍｅｌｔｄｏｗｎ ａｎａｌｙｓｉｓ」プロトコールを使用して分析した。ＳＴＩＮＧタンパク質単独（１％［ｖ／ｖ］ＤＭＳＯ）について得られた融解温度（Ｔ_ｍ）を、リガンドと共にインキュベートしたタンパク質について得られたＴ_ｍから差し引いて、以下の表に列挙されるΔＴ_ｍ値を作製した。ＤＳＦデータを、３種の異なるＳＴＩＮＧタンパク質変異体－ヒトＳＴＩＮＧ（ＷＴ）、ヒトＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）およびヒトＳＴＩＮＧ（Ｒ２３２Ｈ）に対して、化合物ごとに作製した。

【表5-1】

【表5-2】

【0404】

表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）

【0405】

リガンドとＳＴＩＮＧタンパク質の結合相互作用を、表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）を使用し、最小限にビオチン化されたＳＴＩＮＧタンパク質をストレプトアビジンチップ表面に固定化して定量した。この方式で、アミンカップリング方法に必要な低ｐＨによって損なわれていない、高度に活性なＳＴＩＮＧタンパク質表面が得られた。精製ｈｕＳＴＩＮＧタンパク質の最小限のビオチン化を、既に記載されている方法論（Chhabra 2012）を使用して実施した。簡潔には、１×ＴＢＳ緩衝剤（２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ）中、およそ２０ｎｍｏｌの組換えＳＴＩＮＧタンパク質を、１対０．６のモル比でＥＺ－Ｌｉｎｋ（商標）スルホ－ＮＨＳ－ＬＣ－ＬＣ－ビオチン（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２１３３８）と混合し、氷上で２時間インキュベートした。任意の未反応ビオチン試薬を除去するために、タンパク質／ビオチン混合物を、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、５％［ｖ／ｖ］グリセロールで平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ ７５（１０／３００ＧＬ）カラムに通過させた。ビオチン化ｈｕＳＴＩＮＧタンパク質を含有するタンパク質ピークを収集し、一定分量で－８０℃において保存した。

【0406】

ストレプトアビジンを、既に記載されている通り（Zender 2013）、Ｂｉａｃｏｒｅ機器（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｓ２００またはＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００のいずれか、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にドックしたＣＭ５センサーチップのすべての４つのチャネルに同時に固定化した。最小限にビオチン化されたＳＴＩＮＧタンパク質を、ＳＰＲ結合緩衝剤（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２％［ｖ／ｖ］のＤＭＳＯ）中、ストレプトアビジンでコーティングしたチップ表面上に、８℃において、所望の捕捉レベル、典型的に３０００～７０００ＲＵ（１ＲＵ＝１ｐｇ／ｍｍ^２）が達成されるまで単一チャネルに２μＬ／分の一定流速で徐々に注入することによって捕捉した。

【0407】

すべての結合実験を、ＳＰＲ結合緩衝剤中、８℃で実施した。結合親和性を決定するために、固定化したＳＴＩＮＧタンパク質との化合物の相互作用を、用量応答実験を使用して分析した。フレッシュな化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を、ＳＰＲ結合緩衝剤で、典型的に５０μＭの濃度に直接希釈し、次に５点または７点濃度系列範囲のいずれかを目標として、さらに２倍または３倍希釈した。各リガンドの濃度系列を、９０秒の会合時間および１８０秒の解離時間で、６０μＬ／分の一定流速で注入した。より長い滞留時間を有する化合物ではこれらを修正し、曲線が定常状態に達することができるように、または化合物がその後の注入の前に完全に解離し得るようにした。適当な場合、より密に結合した化合物（大体、Ｋ_Ｄ＜１ｕＭ）を、単一周期の動態フォーマット（Karlsson 2006）を使用し、長い会合時間および解離時間（それぞれ、典型的に４５０秒および１８００秒）で試験した。

【0408】

Ｓｃｒｕｂｂｅｒ ２（ｗｗｗ．ｂｉｏｌｏｇｉｃ．ｃｏｍ．ａｕ）をデータ処理のために利用し、シグナルを、ブランク表面（ストレプトアビジン＋Ｄ－ビオチン）と参照比較し、さらにＤＭＳＯの屈折率変化について補正し、次に緩衝液－ブランク注入を使用して「二重参照」した（Papalia 2006）。応答を、Ｓｃｒｕｂｂｅｒ内で入手可能な１：１の定常状態の親和性モデルまたは１：１の動態モデル（質量移動成分を含んでいた）のいずれかにフィットさせた。

【表6-1】

【表6-2】

【0409】

ＴＨＰ－１レポーター細胞系アッセイ

【0410】

ＴＨＰ－１ ＳＴＩＮＧ Ｌｕｃｉａ ＩＳＧ細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ 番号ｔｈｐＩ－ｉｓｇ）を、２ｍＭのＬ－グルタミン、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００μｇ／ｍＬのＮｏｒｍｏｃｉｎ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）および１０％熱不活化ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ－１６４０で培養した。細胞を、７×１０^５個の細胞／ｍＬの密度で播種し、３７℃／５％ＣＯ_２で維持し、３～４日ごとに継代した。選択圧を、２継代ごとに１００μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎを添加することによって維持した。

【0411】

アッセイ条件：細胞を回収し、フレッシュ増殖培地に５×１０^５個の細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させた。この細胞調製物から、１ウェル当たり２０μＬを、３８４ウェル細胞培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、番号７８１０９８Ｘ）に分注し、３７℃／５％ＣＯ_２で２時間インキュベートした。

【0412】

濃度応答曲線（一般に１１の用量）を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物ストック溶液から出発して、２．５倍連続希釈によって調製した。化合物の希釈物を、ｐｉｎｔｏｏｌを使用して細胞培養プレートに移し（０．１μＬ移動）、対照ウェルはＤＭＳＯについてマッチさせた。正の対照ウェルに、培地５μＬ中ＭＬ ＲＲ－Ｓ２ ＣＤＡ（Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ ＨＹ１２８８５Ｂ）を最終濃度４０μＭまで加えた。他のすべてのウェルには、単に体積を均一にするために、追加の培地５μＬを加えた。プレートを、３７℃／５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。

【0413】

検出ステップでは、ＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ 番号ｒｅｐ－ｑｌｃ１）を、製造社の使用説明書に従って調製し、培養プレートに１ウェル当たり１０μＬを添加した。プレートを、オービタルシェーカーで１０秒間振とうし、暗室内で室温において２分間静置した後、発光をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。

【0414】

データ分析：発光の生データは、正の対照ウェルおよび化合物で処理していない負の対照ウェルのシグナルに対する標準化活性％であった。次式を使用して、生シグナルからの標準化活性％を計算した。
活性％＝（試料－負）／（正－負）

【0415】

ＴＨＰ－１ ＳＴＩＮＧ Ｌｕｃｉａ ＩＳＧ細胞のＥＣ_５０は、ＳＴＩＮＧのヒトＨＡＱアイソフォームの活性のアセスメントを提供する。ＷＴヒトＳＴＩＮＧアイソフォームに対する化合物の活性をアセスメントするために同等の方法を実行し、ここで使用した細胞は、ＴＨＰ－１－Ｄｕａｌ ＫＩ－ｈＳＴＩＮＧ－Ｒ２３２（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ 番号ｔｈｐｄ－ｒ２３２）であった。

【表7-1】

【表7-2】

【0416】

本発明の記述
１．式Ｉ：

【化53】

の化合物
［式中、
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｎは、２～４であり、
Ｗ^１およびＷ^１１は、独立に、ＯＨおよびＯＲ^Ｐから選択され、ここで、Ｒ^Ｐは、ＭｅまたはＥｔであり、
Ａ^１は、ＣＲ^ＡまたはＮであり、
Ａ^２は、ＣＲ^ＢまたはＮであり、
Ａ^３は、ＣＲ^ＣまたはＮであり、
Ａ^４は、ＣＲ^ＤまたはＮであり、
ここで、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、およびＡ^４のうちの２つ以下は、Ｎであり得、
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅおよびＯＨから選択され、
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄの残り（存在する場合）は、Ｈであり、
Ａ^１１は、ＣＲ^ＡＡまたはＮであり、
Ａ^１２は、ＣＲ^ＢＢまたはＮであり、
Ａ^１３は、ＣＲ^ＣＣまたはＮであり、
Ａ^１４は、ＣＲ^ＤＤまたはＮであり、
ここで、Ａ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４のうちの２つ以下は、Ｎであり得、
Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤのうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅおよびＯＨから選択され、
Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤの残り（存在する場合）は、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅ、Ｃ_２～４アルケニルおよびＣ_５ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＭｅ、Ｃ_２～４アルケニルおよびＣ_５ヘテロシクリルから選択される］。

【0417】

２．Ａ^１１＝Ａ^１、Ａ^１２＝Ａ^２、Ａ^１３＝Ａ^３、Ａ^１４＝Ａ^４、Ｒ^Ｃ１１＝Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ１３＝Ｒ^Ｃ３、Ｒ^Ｃ１４＝Ｒ^Ｃ４、Ｗ^１１＝Ｗ^１である、記述１による化合物。

【0418】

３．Ａ^１が、ＣＲ^Ａである、記述１または２による化合物。

【0419】

４．Ａ^１が、Ｎである、記述１または２による化合物。

【0420】

５．Ａ^２が、ＣＲ^Ｂである、記述１～４のいずれか１つによる化合物。

【0421】

６．Ａ^２が、Ｎである、記述１～４のいずれか１つによる化合物。

【0422】

７．Ａ^３が、ＣＲ^Ｃである、記述１～６のいずれか１つによる化合物。

【0423】

８．Ａ^３が、Ｎである、記述１～６のいずれか１つによる化合物。

【0424】

９．Ａ^４が、ＣＲ^Ｄである、記述１～６のいずれか１つによる化合物。

【0425】

１０．Ａ^４が、Ｎである、記述１～６のいずれか１つによる化合物。

【0426】

１１．Ａ^１が、ＣＲ^Ａであり、Ａ^２が、ＣＲ^Ｂであり、Ａ^３が、ＣＲ^Ｃであり、Ａ^４が、ＣＲ^Ｄである、記述１または２による化合物。

【0427】

１２．Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４のうちの１つが、Ｎである、記述１または２による化合物。

【0428】

１３．Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４のうちの２つが、Ｎである、記述１または２による化合物。

【0429】

１４．Ａ^１１が、ＣＲ^ＡＡである、記述１～１３のいずれか１つによる化合物。

【0430】

１５．Ａ^１１が、Ｎである、記述１～１３のいずれか１つによる化合物。

【0431】

１６．Ａ^１２が、ＣＲ^ＢＢである、記述１～１５のいずれか１つによる化合物。

【0432】

１７．Ａ^１２が、Ｎである、記述１～１５のいずれか１つによる化合物。

【0433】

１８．Ａ^１３が、ＣＲ^ＣＣである、記述１～１７のいずれか１つによる化合物。

【0434】

１９．Ａ^１３が、Ｎである、記述１～１７のいずれか１つによる化合物。

【0435】

２０．Ａ^１４が、ＣＲ^ＤＤである、記述１～１９のいずれか１つによる化合物。

【0436】

２１．Ａ^１４が、Ｎである、記述１～１９のいずれか１つによる化合物。

【0437】

２２．Ａ^１１が、ＣＲ^ＡＡであり、Ａ^１２が、ＣＲ^ＢＢであり、Ａ^１３が、ＣＲ^ＣＣであり、Ａ^１４が、ＣＲ^ＤＤである、記述１～１３のいずれか１つによる化合物。

【0438】

２３．Ａ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４のうちの１つが、Ｎである、記述１～１３のいずれか１つによる化合物。

【0439】

２４．Ａ^１１、Ａ^１２、Ａ^１３およびＡ^１４のうちの２つが、Ｎである、記述１～１３のいずれか１つによる化合物。

【0440】

２５．上記化合物が、式ＩＩＩｂ：

【化54】

のものである、記述１～１３のいずれか１つによる化合物。

【0441】

２６．上記化合物が、式ＩＩＩｃ：

【化55】

のものである、記述１～１３のいずれか１つによる化合物。

【0442】

２７．上記化合物が、式ＩＩＩｄ：

【化56】

のものである、記述１～１３のいずれか１つによる化合物。

【0443】

２８．上記化合物が、式ＩＩＩｅ：

【化57】

のものである、記述１～１３のいずれか１つによる化合物。

【0444】

２９．Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのうちの１つまたは２つ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノおよびＯＭｅから選択され、残り（存在する場合）が、Ｈである、記述１～２８のいずれか１つによる化合物。

【0445】

３０．Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのうちの１つまたは２つ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピルおよびＯＭｅから選択され、残り（存在する場合）が、Ｈである、記述１～２８のいずれか１つによる化合物。

【0446】

３１．Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのうちの１つまたは２つ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３およびＯＭｅから選択され、残り（存在する場合）が、Ｈである、記述１～２８のいずれか１つによる化合物。

【0447】

３２．Ｒ^Ａ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔおよびＣＨ_２ＯＭｅから選択され、
Ｒ^Ｂ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^Ｄ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＯＭｅから選択される、
記述１～３１のいずれか１つによる化合物。

【0448】

３３．Ｒ^Ａ（存在する場合）が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノおよびＯＭｅから選択され、
Ｒ^Ｂ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^Ｄ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＭｅおよびＯＭｅから選択される、
記述１～３１のいずれか１つによる化合物。

【0449】

３４．Ｒ^Ａ（存在する場合）が、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから選択され、
Ｒ^Ｂ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^Ｄ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＭｅおよびＯＭｅから選択される、
記述１～３１のいずれか１つによる化合物。

【0450】

３５．Ｒ^Ａが、Ｃｌであり、
Ｒ^Ｂが、Ｈであり、
Ｒ^Ｃが、Ｈであり、
Ｒ^Ｄが、Ｈである、
記述１１による化合物。

【0451】

３６．Ｒ^Ａが、Ｃｌであり、
Ｒ^Ｂが、Ｈであり、
Ｒ^Ｃが、Ｈであり、
Ｒ^Ｄが、Ｍｅである、
記述１１による化合物。

【0452】

３７．Ｒ^Ａが、Ｃｌであり、
Ｒ^Ｂが、Ｈであり、
Ｒ^Ｃが、Ｈであり、
Ｒ^Ｄが、Ｂｒである、
記述１１による化合物。

【0453】

３８．Ｒ^Ａが、Ｂｒであり、
Ｒ^Ｂが、Ｈであり、
Ｒ^Ｃが、Ｈであり、
Ｒ^Ｄが、Ｈである、
記述１１による化合物。

【0454】

３９．Ｒ^Ａが、Ｃｌであり、
Ｒ^Ｂが、Ｈであり、
Ｒ^Ｃが、Ｈであり、
Ｒ^Ｄが、Ｆである、
記述１１による化合物。

【0455】

４０．Ｒ^Ａが、Ｃｌであり、
Ｒ^Ｂが、Ｈであり、
Ｒ^Ｃが、Ｈであり、
Ｒ^Ｄが、ＯＭｅである、
記述１１による化合物。

【0456】

４１．Ｒ^Ａが、Ｂｒであり、
Ｒ^Ｂが、Ｈであり、
Ｒ^Ｃが、Ｈであり、
Ｒ^Ｄが、Ｆである、
記述１１による化合物。

【0457】

４２．Ｒ^Ａが、ＯＭｅであり、
Ｒ^Ｂが、Ｈであり、
Ｒ^Ｃが、Ｈであり、
Ｒ^Ｄが、Ｈである、
記述１１による化合物。

【0458】

４３．Ｒ^Ａが、ＣＦ_３であり、
Ｒ^Ｂが、Ｈであり、
Ｒ^Ｃが、Ｈであり、
Ｒ^Ｄが、Ｈである、
記述１１による化合物。

【0459】

４４．Ｒ^Ａが、ＣＨ_３であり、
Ｒ^Ｂが、Ｈであり、
Ｒ^Ｃが、Ｈであり、
Ｒ^Ｄが、Ｈである、
記述１１による化合物。

【0460】

４５．Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤのうちの１つまたは２つ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノおよびＯＭｅから選択され、残り（存在する場合）が、Ｈである、記述１～４４のいずれか１つによる化合物。

【0461】

４６．Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤのうちの１つまたは２つ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピルおよびＯＭｅから選択され、残り（存在する場合）が、Ｈである、記述１～４４のいずれか１つによる化合物。

【0462】

４７．Ｒ^ＡＡ、Ｒ^ＢＢ、Ｒ^ＣＣおよびＲ^ＤＤのうちの１つまたは２つ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３およびＯＭｅから選択され、残り（存在する場合）が、Ｈである、記述１～４４のいずれか１つによる化合物。

【0463】

４８．Ｒ^ＡＡ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔおよびＣＨ_２ＯＭｅから選択され、
Ｒ^ＢＢ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^ＣＣ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^ＤＤ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＯＭｅから選択される、
記述１～４４のいずれか１つによる化合物。

【0464】

４９．Ｒ^ＡＡ（存在する場合）が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_３、シクロプロピル、シアノおよびＯＭｅから選択され、
Ｒ^ＢＢ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^ＣＣ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^ＤＤ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＭｅおよびＯＭｅから選択される、
記述１～４４のいずれか１つによる化合物。

【0465】

５０．Ｒ^ＡＡ（存在する場合）が、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから選択され、
Ｒ^ＢＢ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^ＣＣ（存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ^ＤＤ（存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＭｅおよびＯＭｅから選択される、
記述１～４４のいずれか１つによる化合物。

【0466】

５１．Ｒ^ＡＡが、Ｃｌであり、
Ｒ^ＢＢが、Ｈであり、
Ｒ^ＣＣが、Ｈであり、
Ｒ^ＤＤが、Ｈである、
記述２２による化合物。

【0467】

５２．Ｒ^ＡＡが、Ｃｌであり、
Ｒ^ＢＢが、Ｈであり、
Ｒ^ＣＣが、Ｈであり、
Ｒ^ＤＤが、Ｍｅである、
記述２２による化合物。

【0468】

５３．Ｒ^ＡＡが、Ｃｌであり、
Ｒ^ＢＢが、Ｈであり、
Ｒ^ＣＣが、Ｈであり、
Ｒ^ＤＤが、Ｂｒである、
記述２２による化合物。

【0469】

５４．Ｒ^ＡＡが、Ｂｒであり、
Ｒ^ＢＢが、Ｈであり、
Ｒ^ＣＣが、Ｈであり、
Ｒ^ＤＤが、Ｈである、
記述２２による化合物。

【0470】

５５．Ｒ^ＡＡが、Ｃｌであり、
Ｒ^ＢＢが、Ｈであり、
Ｒ^ＣＣが、Ｈであり、
Ｒ^ＤＤが、Ｆである、
記述２２による化合物。

【0471】

５６．Ｒ^ＡＡが、Ｃｌであり、
Ｒ^ＢＢが、Ｈであり、
Ｒ^ＣＣが、Ｈであり、
Ｒ^ＤＤが、ＯＭｅである、
記述２２による化合物。

【0472】

５７．Ｒ^ＡＡが、Ｂｒであり、
Ｒ^ＢＢが、Ｈであり、
Ｒ^ＣＣが、Ｈであり、
Ｒ^ＤＤが、Ｆである、
記述２２による化合物。

【0473】

５８．Ｒ^ＡＡが、ＯＭｅであり、
Ｒ^ＢＢが、Ｈであり、
Ｒ^ＣＣが、Ｈであり、
Ｒ^ＤＤが、Ｈである、
記述２２による化合物。

【0474】

５９．Ｒ^Ａが、ＣＦ_３であり、
Ｒ^Ｂが、Ｈであり、
Ｒ^Ｃが、Ｈであり、
Ｒ^Ｄが、Ｈである、
記述１１による化合物。

【0475】

６０．Ｒ^Ａが、ＣＨ_３であり、
Ｒ^Ｂが、Ｈであり、
Ｒ^Ｃが、Ｈであり、
Ｒ^Ｄが、Ｈである、
記述１１による化合物。

【0476】

６１．Ｒ^Ｃ１１＝Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ１３＝Ｒ^Ｃ３かつＲ^Ｃ１４＝Ｒ^Ｃ４である、記述１～６０のいずれか１つによる化合物。

【0477】

６２．Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４が、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、シアノ、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＯＨから選択される、記述１～６１のいずれか１つによる化合物。

【0478】

６３．Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４が、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＭｅおよびＣＨ_２ＯＨから選択される、記述１～６１のいずれか１つによる化合物。

【0479】

６４．Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４が、独立に、Ｈ、ＦおよびＯＭｅから選択される、記述１～６１のいずれか１つによる化合物。

【0480】

６５．Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４のうちの２つが、Ｈであり、その他が、Ｈを除く定義されている基から選択される、記述１～６４のいずれか１つによる化合物。

【0481】

６６．Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４のうちの１つが、Ｈであり、その他の２つが、独立に、Ｈを除く定義されている基から選択される、記述１～６４のいずれか１つによる化合物。

【0482】

６７．Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ３およびＲ^Ｃ４が、Ｈである、記述１～６１のいずれか１つによる化合物。

【0483】

６８．Ｒ^Ｃ１が、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ３が、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ４が、Ｆである、
記述１～６１のいずれか１つによる化合物。

【0484】

６９．Ｒ^Ｃ１が、ＯＭｅであり、
Ｒ^Ｃ３が、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ４が、Ｈである、
記述１～６１のいずれか１つによる化合物。

【0485】

７０．Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４が、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、シアノ、ＣＦ_３およびＣＨ_２ＯＨから選択される、記述１～６９のいずれか１つによる化合物。

【0486】

７１．Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４が、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＭｅおよびＣＨ_２ＯＨから選択される、記述１～６９のいずれか１つによる化合物。

【0487】

７２．Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４が、独立に、Ｈ、ＦおよびＯＭｅから選択される、記述１～６９のいずれか１つによる化合物。

【0488】

７３．Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４のうちの２つが、Ｈであり、その他が、Ｈを除く定義されている基から選択される、記述１～７２のいずれか１つによる化合物。

【0489】

７４．Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４のうちの１つが、Ｈであり、その他の２つが、独立に、Ｈを除く定義されている基から選択される、記述１～７２のいずれか１つによる化合物。

【0490】

７５．Ｒ^Ｃ１１、Ｒ^Ｃ１３およびＲ^Ｃ１４が、Ｈである、記述１～６９のいずれか１つによる化合物。

【0491】

７６．Ｒ^Ｃ１１が、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ１３が、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ１４が、Ｆである、
記述１～６９のいずれか１つによる化合物。

【0492】

７７．Ｒ^Ｃ１１が、ＯＭｅであり、
Ｒ^Ｃ１３が、Ｈであり、
Ｒ^Ｃ１４が、Ｈである、
記述１～６９のいずれか１つによる化合物。

【0493】

７８．Ｙが、（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｎは、２～３である、記述１～７７のいずれか１つによる化合物。

【0494】

７９．Ｙが、（ＣＨ_２）_２である、記述１～７７のいずれか１つによる化合物。

【0495】

８０．Ｙが、（ＣＨ_２）_３である、記述１～７７のいずれか１つによる化合物。

【0496】

８１．Ｙが、（ＣＨ_２）_４である、記述１～７７のいずれか１つによる化合物。

【0497】

８２．Ｗ^１およびＷ^１１が、ＯＨである、記述１～８１のいずれか１つによる化合物。

【0498】

８３．Ｗ^１およびＷ^１１が、ＯＲ^Ｐであり、ここで、Ｒ^Ｐは、ＭｅまたはＥｔである、記述１～８２のいずれか１つによる化合物。

【0499】

８４．治療方法において使用するための、記述１～８３のいずれか１つに定義される化合物。

【0500】

８５．記述１～８３のいずれか１つに定義される化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【0501】

８６．ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患を処置または防止する方法であって、処置を必要とする患者に、記述１～８３のいずれか１つに定義される化合物または記述８５による医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

【0502】

８７．ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患を処置または防止するための医薬の製造における、記述１～８３のいずれか１つに定義される化合物の使用。

【0503】

８９．ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患の処置または防止において使用するための、記述１～８３のいずれか１つに定義される化合物、または記述８５による医薬組成物。

【表8-1】

【表8-2】

【表8-3】

【表8-4】

【表8-5】

【表8-6】

【表8-7】

【表8-8】

【表8-9】

【表8-10】

【手続補正書】

【提出日】2022-04-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0022】

本発明の第３の態様は、ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患を処置または防止する方法であって、処置を必要とする患者に、本発明の第１の態様の化合物または本発明の第２の態様の医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。本発明の第３の態様また、ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患を処置または防止するための医薬の製造における、本発明の第１の態様の化合物の使用、およびＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患の処置または防止において使用するための本発明の第１の態様の化合物またはその医薬組成物を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式Ｉ：

【化58】

の化合物
［式中、
Ｙは、（ＣＨ _２ ） _ｎ であり、ここで、ｎは、２～４であり、
Ｗ ^１ およびＷ ^１１ は、独立に、ＯＨおよびＯＲ ^Ｐ から選択され、ここで、Ｒ ^Ｐ は、ＭｅまたはＥｔであり、
Ａ ^１ は、ＣＲ ^Ａ またはＮであり、
Ａ ^２ は、ＣＲ ^Ｂ またはＮであり、
Ａ ^３ は、ＣＲ ^Ｃ またはＮであり、
Ａ ^４ は、ＣＲ ^Ｄ またはＮであり、
ここで、Ａ ^１ 、Ａ ^２ 、Ａ ^３ 、およびＡ ^４ のうちの２つ以下は、Ｎであり得、
Ｒ ^Ａ 、Ｒ ^Ｂ 、Ｒ ^Ｃ およびＲ ^Ｄ のうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ _３ 、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ _２ ＯＨ、ＣＨ _２ ＯＭｅおよびＯＨから選択され、
Ｒ ^Ａ 、Ｒ ^Ｂ 、Ｒ ^Ｃ およびＲ ^Ｄ の残り（存在する場合）は、Ｈであり、
Ａ ^１１ は、ＣＲ ^ＡＡ またはＮであり、
Ａ ^１２ は、ＣＲ ^ＢＢ またはＮであり、
Ａ ^１３ は、ＣＲ ^ＣＣ またはＮであり、
Ａ ^１４ は、ＣＲ ^ＤＤ またはＮであり、
ここで、Ａ ^１１ 、Ａ ^１２ 、Ａ ^１３ およびＡ ^１４ のうちの２つ以下は、Ｎであり得、
Ｒ ^ＡＡ 、Ｒ ^ＢＢ 、Ｒ ^ＣＣ およびＲ ^ＤＤ のうちの１つまたは２つ（存在する場合）は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ _３ 、シクロプロピル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ _２ ＯＨ、ＣＨ _２ ＯＭｅおよびＯＨから選択され、
Ｒ ^ＡＡ 、Ｒ ^ＢＢ 、Ｒ ^ＣＣ およびＲ ^ＤＤ の残り（存在する場合）は、Ｈであり、
Ｒ ^Ｃ１ 、Ｒ ^Ｃ３ およびＲ ^Ｃ４ は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シアノ、ＣＦ _３ 、ＣＨ _２ ＯＨ、ＣＨ _２ ＯＭｅ、Ｃ _２～４ アルケニルおよびＣ _５ ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ ^Ｃ１１ 、Ｒ ^Ｃ１３ およびＲ ^Ｃ１４ は、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、シアノ、ＣＦ _３ 、ＣＨ _２ ＯＨ、ＣＨ _２ ＯＭｅ、Ｃ _２～４ アルケニルおよびＣ _５ ヘテロシクリルから選択される］。
(項目２)
Ａ ^１１ ＝Ａ ^１ 、Ａ ^１２ ＝Ａ ^２ 、Ａ ^１３ ＝Ａ ^３ 、Ａ ^１４ ＝Ａ ^４ 、Ｒ ^Ｃ１１ ＝Ｒ ^Ｃ１ 、Ｒ ^Ｃ１３ ＝Ｒ ^Ｃ３ 、Ｒ ^Ｃ１４ ＝Ｒ ^Ｃ４ 、Ｗ ^１１ ＝Ｗ ^１ である、項目１に記載の化合物。
(項目３)
Ａ ^１ が、ＣＲ ^Ａ であり、Ａ ^２ が、ＣＲ ^Ｂ であり、Ａ ^３ が、ＣＲ ^Ｃ であり、Ａ ^４ が、ＣＲ ^Ｄ である、項目１または２に記載の化合物。
(項目４)
Ａ ^１１ が、ＣＲ ^ＡＡ であり、Ａ ^１２ が、ＣＲ ^ＢＢ であり、Ａ ^１３ が、ＣＲ ^ＣＣ であり、Ａ ^１４ が、ＣＲ ^ＤＤ である、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目５)
前記化合物が、式ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄおよびＩＩＩｅ：

【化59】

【化60】

から選択される、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目６)
Ｒ ^Ａ （存在する場合）が、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから選択され、
Ｒ ^Ｂ （存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ ^Ｃ （存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ ^Ｄ （存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＭｅおよびＯＭｅから選択される、
項目１～５のいずれか一項に記載の化合物。
(項目７)
Ａ ^１ 、Ａ ^２ 、Ａ ^３ およびＡ ^４ が、組合せ１～１０

【化61】

から選択される、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物。
(項目８)
Ｒ ^ＡＡ （存在する場合）が、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから選択され、
Ｒ ^ＢＢ （存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ ^ＣＣ （存在する場合）が、Ｈであり、
Ｒ ^ＤＤ （存在する場合）が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＭｅおよびＯＭｅから選択される、
項目１～７のいずれか一項に記載の化合物。
(項目９)
Ａ ^１１ 、Ａ ^１２ 、Ａ ^１３ およびＡ ^１４ が、組合せ１～１０

【化62】

から選択される、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１０)
Ｒ ^Ｃ１１ ＝Ｒ ^Ｃ１ 、Ｒ ^Ｃ１３ ＝Ｒ ^Ｃ３ かつＲ ^Ｃ１４ ＝Ｒ ^Ｃ４ である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１１)
Ａ ^１ 、Ａ ^２ 、Ａ ^３ 、Ａ ^４ 、Ａ ^１１ 、Ａ ^１２ 、Ａ ^１３ およびＡ ^１４ が、組合せ１、４、９および１０

【化63】

から選択される、項目１０に記載の化合物。
(項目１２)
Ｒ ^Ｃ１ 、Ｒ ^Ｃ３ およびＲ ^Ｃ４ が、組合せ１～３

【化64】

から選択される、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１３)
Ｒ ^Ｃ１１ 、Ｒ ^Ｃ１３ およびＲ ^Ｃ１４ が、組合せ１～３

【化65】

【化66】

から選択される、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１４)
Ｙが、（ＣＨ _２ ） _ｎ であり、ここで、ｎは、２～３である、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１５)
Ｙが、（ＣＨ _２ ） _２ である、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１６)
Ｗ ^１ およびＷ ^１１ が、ＯＨである、項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１７)
治療方法において使用するための、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
(項目１８)
項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目１９)
ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患を処置または防止する方法であって、処置を必要とする患者に、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物または項目１８に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目２０)
ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患を処置または防止するための医薬の製造における、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目２１)
ＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患の処置または防止において使用するための、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、または項目１８に記載の医薬組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０３９９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0399】

生物物理学的実験を、Ｙｉら（２０１３）の対立遺伝子命名法に従って指定された３種の異なる組換えヒトＳＴＩＮＧタンパク質変異体を用いて実施した。ヒトＳＴＩＮＧ（ＷＴ）、ヒトＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）およびヒトＳＴＩＮＧ（Ｒ２３２Ｈ）のアミノ酸残基１４９～３４５（Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ Ｑ８６ＷＶ６）をコードするコドン最適化ＤＮＡ配列（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉにおける発現のため）を、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ ＵＳＡ Ｉｎｃ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）によって合成した。これらを、Ｎ末端Ｈｉｓタグをコードし、続いてタバコエッチウイルスプロテアーゼ（ＴＥＶ）切断部位およびＳＴＩＮＧ遺伝子配列をコードするように設計された修飾ｐＥＴ４３ａ Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクターにライゲーションした。３種の対立遺伝子変異体について得られたタンパク質の配列を、以下に列挙する。

【化67】

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】配列表

【補正方法】追加

【補正の内容】

【配列表】

2022541044000001.app

【国際調査報告】