特表 2022-541191 ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を治療するまたは予防するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-22

(54)【発明の名称】ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を治療するまたは予防するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220914BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20220914BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20220914BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220914BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220914BHJP

   A61K 39/00 20060101ALI20220914BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20220914BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20220914BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P11/06

A61P37/08

A61K39/395 D

A61P43/00 105

A61P11/00

A61K39/00 A

C12N15/13 ZNA

C07K16/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022502423

(86)(22)【出願日】2020-07-15

(85)【翻訳文提出日】2022-03-09

(86)【国際出願番号】 US2020042075

(87)【国際公開番号】W WO2021011614

(87)【国際公開日】2021-01-21

(31)【優先権主張番号】63/004,084

(32)【優先日】2020-04-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/877,031

(32)【優先日】2019-07-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/874,747

(32)【優先日】2019-07-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】20315237.6

(32)【優先日】2020-05-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】515337475

【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー

(71)【出願人】

【識別番号】597160510

【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】ヘリベルト・シュタウディンガー

(72)【発明者】

【氏名】アリエール・テパー

(72)【発明者】

【氏名】ニキル・アミン

(72)【発明者】

【氏名】シヴァン・ハレル

(72)【発明者】

【氏名】ニール・グラハム

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085AA14

4C085BA01

4C085BB11

4C085CC21

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG01

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA22

4H045FA74

(57)【要約】

対象において喘息（例えば、アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）に関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）ならびに関連する状態（例えば、ＡＢＰＡ、喘息と併存するＡＢＰＡ、嚢胞性線維症（ＣＦ）と併存するＡＢＰＡ、喘息およびＣＦと併存するＡＢＰＡ）を治療または予防するための方法が提供される。インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニスト、例えば抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む治療用組成物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む方法が提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

アレルギー性喘息を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、前記方法。

【請求項2】

対象は、少なくとも約１５０細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

対象は、少なくとも約３００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

対象は、少なくとも約２０ｐｐｂのベースライン呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）レベルを有する、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的ＩｇＥレベルを有する、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

アレルゲンは、動物、真菌および植物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

動物は、チリダニ、ゴキブリ、ネコおよびイヌからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

チリダニは、コナヒョウヒダニまたはヤケヒョウヒダニである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

真菌は、アルテルナリア・アルテルナータ、クラドスポリウム・ハーバルムおよびアスペルギルス・フミガーツスからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。

【請求項10】

アレルゲンは、ネコのふけ、イヌのふけ、チャバネゴキブリおよびトウヨウゴキブリからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項11】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。

【請求項15】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。

【請求項16】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。

【請求項17】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。

【請求項18】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される、請求項１１に記載の方法。

【請求項19】

抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される、請求項１１に記載の方法。

【請求項20】

治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

抗体は、デュピルマブである、請求項１に記載の方法。

【請求項24】

対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項25】

アレルギー性喘息を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約３００細胞／μｌのベースライン血中好酸球レベルを有する、前記方法。

【請求項26】

対象は、少なくとも約２０ｐｐｂのベースライン呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）レベルを有する、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

対象は、少なくとも約７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的ＩｇＥレベルを有する、請求項２５に記載の方法。

【請求項29】

アレルゲンは、チリダニ、ゴキブリ、ネコのふけ、イヌのふけ、コナヒョウヒダニ、ヤケヒョウヒダニ、アルテルナリア・アルテルナータ、クラドスポリウム・ハーバルム、アスペルギルス・フミガーツス、チャバネゴキブリおよびトウヨウゴキブリからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される、請求項２５に記載の方法。

【請求項31】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される、請求項３０に記載の方法。

【請求項33】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである、請求項３０に記載の方法。

【請求項34】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである、請求項３０に記載の方法。

【請求項35】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである、請求項３０に記載の方法。

【請求項36】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである、請求項３０に記載の方法。

【請求項37】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される、請求項３０に記載の方法。

【請求項38】

抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される、請求項３０に記載の方法。

【請求項39】

治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす、請求項２５に記載の方法。

【請求項40】

治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす、請求項２５に記載の方法。

【請求項41】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項42】

抗体は、デュピルマブである、請求項２５に記載の方法。

【請求項43】

対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する、請求項２５に記載の方法。

【請求項44】

アレルギー性喘息を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約２０ｐｐｂのベースライン呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）レベルを有する、前記方法。

【請求項45】

対象は、少なくとも約２５ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯレベルを有する、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

対象は、少なくとも約１５０細胞／μｌまたは少なくとも約３００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、請求項４４に記載の方法。

【請求項47】

対象は、少なくとも約７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、請求項４４に記載の方法。

【請求項48】

対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的ＩｇＥレベルを有する、請求項４４に記載の方法。

【請求項49】

アレルゲンは、チリダニ、ゴキブリ、ネコのふけ、イヌのふけ、コナヒョウヒダニ、ヤケヒョウヒダニ、アルテルナリア・アルテルナータ、クラドスポリウム・ハーバルム、アスペルギルス・フミガーツス、チャバネゴキブリおよびトウヨウゴキブリからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される、請求項４４に記載の方法。

【請求項51】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される、請求項５０に記載の方法。

【請求項53】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである、請求項５０に記載の方法。

【請求項54】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである、請求項５０に記載の方法。

【請求項55】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである、請求項５０に記載の方法。

【請求項56】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである、請求項５０に記載の方法。

【請求項57】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される、請求項５０に記載の方法。

【請求項58】

抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される、請求項５０に記載の方法。

【請求項59】

治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす、請求項４４に記載の方法。

【請求項60】

治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす、請求項４４に記載の方法。

【請求項61】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項４４に記載の方法。

【請求項62】

抗体は、デュピルマブである、請求項４４に記載の方法。

【請求項63】

対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する、請求項４４に記載の方法。

【請求項64】

アレルギー性喘息を有する対象において努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能を改善する方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、前記方法。

【請求項65】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

抗体は、デュピルマブである、請求項６４に記載の方法。

【請求項67】

対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する、請求項６４に記載の方法。

【請求項68】

アレルギー性喘息を有する対象において年間重症喘息悪化を低減する方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、前記方法。

【請求項69】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

抗体は、デュピルマブである、請求項６８に記載の方法。

【請求項71】

対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する、請求項６８に記載の方法。

【請求項72】

アレルギー性喘息を有する対象において喘息コントロール質問表（ＡＣＱ－５）スコアを改善する方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、前記方法。

【請求項73】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

抗体は、デュピルマブである、請求項７２に記載の方法。

【請求項75】

対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する、請求項７２に記載の方法。

【請求項76】

アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、前記方法。

【請求項77】

対象は、少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的血清ＩｇＥレベルを有する、請求項７６に記載の方法。

【請求項79】

アレルゲンは、アスペルギルス・フミガーツスである、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される、請求項７６に記載の方法。

【請求項81】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項83】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである、請求項８０に記載の方法。

【請求項84】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである、請求項８０に記載の方法。

【請求項85】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである、請求項８０に記載の方法。

【請求項86】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである、請求項８０に記載の方法。

【請求項87】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項88】

抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項89】

治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす、請求項７６に記載の方法。

【請求項90】

治療は、総血清ＩｇＥレベルおよび血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルの一方または両方における減少をもたらす、請求項７６に記載の方法。

【請求項91】

治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす、請求項７９に記載の方法。

【請求項92】

ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される、請求項７６に記載の方法。

【請求項93】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項７６に記載の方法。

【請求項94】

抗体は、デュピルマブである、請求項７６に記載の方法。

【請求項95】

対象は、中等症から重症のコントロール不良な喘息を有する、請求項７６に記載の方法。

【請求項96】

治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、０．３５ｋＵ／Ｌより大きいアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルを有する、前記方法。

【請求項98】

対象は、少なくとも約３００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、請求項９７に記載の方法。

【請求項99】

対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、請求項９７に記載の方法。

【請求項100】

対象は、少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、請求項９７に記載の方法。

【請求項101】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される、請求項９７に記載の方法。

【請求項102】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される、請求項１０１に記載の方法。

【請求項104】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである、請求項１０１に記載の方法。

【請求項105】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである、請求項１０１に記載の方法。

【請求項106】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである、請求項１０１に記載の方法。

【請求項107】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである、請求項１０１に記載の方法。

【請求項108】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される、請求項１０１に記載の方法。

【請求項109】

抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される、請求項１０１に記載の方法。

【請求項110】

治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす、請求項９７に記載の方法。

【請求項111】

治療は、総血清ＩｇＥレベルおよび血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルの一方または両方における減少をもたらす、請求項９７に記載の方法。

【請求項112】

治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす、請求項９７に記載の方法。

【請求項113】

ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される、請求項９７に記載の方法。

【請求項114】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項９７に記載の方法。

【請求項115】

抗体は、デュピルマブである、請求項９７に記載の方法。

【請求項116】

対象は、中等症から重症のコントロール不良な喘息を有する、請求項９７に記載の方法。

【請求項117】

治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす、請求項１１６に記載の方法。

【請求項118】

アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、前記方法。

【請求項119】

対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的血清ＩｇＥレベルを有する、請求項１１８に記載の方法。

【請求項120】

アレルゲンは、アスペルギルス・フミガーツスである、請求項１１９に記載の方法。

【請求項121】

対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、請求項１１８に記載の方法。

【請求項122】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される、請求項１１８に記載の方法。

【請求項123】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項１２２に記載の方法。

【請求項124】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される、請求項１２２に記載の方法。

【請求項125】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである、請求項１２２に記載の方法。

【請求項126】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである、請求項１２２に記載の方法。

【請求項127】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである、請求項１２２に記載の方法。

【請求項128】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである、請求項１２２に記載の方法。

【請求項129】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される、請求項１２２に記載の方法。

【請求項130】

抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される、請求項１２２に記載の方法。

【請求項131】

治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす、請求項１１８に記載の方法。

【請求項132】

治療は、総血清ＩｇＥレベルおよび血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルの一方または両方における減少をもたらす、請求項１１８に記載の方法。

【請求項133】

治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす、請求項１１８に記載の方法。

【請求項134】

ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される、請求項１１８に記載の方法。

【請求項135】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項１１８に記載の方法。

【請求項136】

抗体は、デュピルマブである、請求項１１８に記載の方法。

【請求項137】

対象は、中等症から重症のコントロール不良な喘息を有する、請求項１１８に記載の方法。

【請求項138】

治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす、請求項１３７に記載の方法。

【請求項139】

アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）に関連する喘息を有する対象において努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能を改善する方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、前記方法。

【請求項140】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項１３９に記載の方法。

【請求項141】

抗体は、デュピルマブである、請求項１３９に記載の方法。

【請求項142】

対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する、請求項１３９に記載の方法。

【請求項143】

アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）に関連する喘息を有する対象において年間重症喘息悪化を低減する方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、前記方法。

【請求項144】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項１４３に記載の方法。

【請求項145】

抗体は、デュピルマブである、請求項１４３に記載の方法。

【請求項146】

対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する、請求項１４３に記載の方法。

【請求項147】

アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）に関連する喘息を有する対象において喘息コントロール質問表（ＡＣＱ－５）スコアを改善する方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、前記方法。

【請求項148】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項１４７に記載の方法。

【請求項149】

抗体は、デュピルマブである、請求項１４７に記載の方法。

【請求項150】

対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する、請求項１４７に記載の方法。

【請求項151】

併存するアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）および嚢胞性線維症（ＣＦ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、前記方法。

【請求項152】

対象は、少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、請求項１５１に記載の方法。

【請求項153】

対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的血清ＩｇＥレベルを有する、請求項１５１に記載の方法。

【請求項154】

アレルゲンは、アスペルギルス・フミガーツスである、請求項１５３に記載の方法。

【請求項155】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される、請求項１５１に記載の方法。

【請求項156】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項１５５に記載の方法。

【請求項157】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される、請求項１５５に記載の方法。

【請求項158】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである、請求項１５５に記載の方法。

【請求項159】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである、請求項１５５に記載の方法。

【請求項160】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである、請求項１５５に記載の方法。

【請求項161】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである、請求項１５５に記載の方法。

【請求項162】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される、請求項１５５に記載の方法。

【請求項163】

抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される、請求項１５５に記載の方法。

【請求項164】

治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす、請求項１５１に記載の方法。

【請求項165】

治療は、総血清ＩｇＥレベルおよび血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルの一方または両方における減少をもたらす、請求項１５１に記載の方法。

【請求項166】

治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす、請求項１５４に記載の方法。

【請求項167】

ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される、請求項１５１に記載の方法。

【請求項168】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項１５１に記載の方法。

【請求項169】

抗体は、デュピルマブである、請求項１５１に記載の方法。

【請求項170】

対象は、喘息を有する、請求項１５１に記載の方法。

【請求項171】

治療は、年間喘息悪化における低減をもたらす、請求項１７０に記載の方法。

【請求項172】

併存するアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）および嚢胞性線維症（ＣＦ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、０．３５ｋＵ／Ｌより大きいアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルを有する、前記方法。

【請求項173】

対象は、少なくとも約３００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、請求項１７２に記載の方法。

【請求項174】

対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、請求項１７２に記載の方法。

【請求項175】

対象は、少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、請求項１７２に記載の方法。

【請求項176】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される、請求項１７２に記載の方法。

【請求項177】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項１７６に記載の方法。

【請求項178】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される、請求項１７６に記載の方法。

【請求項179】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである、請求項１７６に記載の方法。

【請求項180】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである、請求項１７６に記載の方法。

【請求項181】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである、請求項１７６に記載の方法。

【請求項182】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである、請求項１７６に記載の方法。

【請求項183】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される、請求項１７６に記載の方法。

【請求項184】

抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される、請求項１７６に記載の方法。

【請求項185】

治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす、請求項１７２に記載の方法。

【請求項186】

治療は、総血清ＩｇＥレベルおよび血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルの一方または両方における減少をもたらす、請求項１７２に記載の方法。

【請求項187】

治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす、請求項１７２に記載の方法。

【請求項188】

ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される、請求項１７２に記載の方法。

【請求項189】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項１７２に記載の方法。

【請求項190】

抗体は、デュピルマブである、請求項１７２に記載の方法。

【請求項191】

対象は、喘息を有する、請求項１７２に記載の方法。

【請求項192】

治療は、年間喘息悪化における低減をもたらす、請求項１９１に記載の方法。

【請求項193】

併存するアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）および嚢胞性線維症（ＣＦ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、前記方法。

【請求項194】

対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的血清ＩｇＥレベルを有する、請求項１９３に記載の方法。

【請求項195】

アレルゲンは、アスペルギルス・フミガーツスである、請求項１９４に記載の方法。

【請求項196】

対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、請求項１９３に記載の方法。

【請求項197】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される、請求項１９３に記載の方法。

【請求項198】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項１９７に記載の方法。

【請求項199】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される、請求項１９７に記載の方法。

【請求項200】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである、請求項１９７に記載の方法。

【請求項201】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである、請求項１９７に記載の方法。

【請求項202】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである、請求項１９７に記載の方法。

【請求項203】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである、請求項１９７に記載の方法。

【請求項204】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される、請求項１９７に記載の方法。

【請求項205】

抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される、請求項１９７に記載の方法。

【請求項206】

治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす、請求項１９３に記載の方法。

【請求項207】

治療は、総血清ＩｇＥレベルおよび血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルの一方または両方における減少をもたらす、請求項１９３に記載の方法。

【請求項208】

治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす、請求項１９３に記載の方法。

【請求項209】

ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される、請求項１９３に記載の方法。

【請求項210】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項１９３に記載の方法。

【請求項211】

抗体は、デュピルマブである、請求項１９３に記載の方法。

【請求項212】

対象は、喘息を有する、請求項１９３に記載の方法。

【請求項213】

治療は、年間喘息悪化における低減をもたらす、請求項２１２に記載の方法。

【請求項214】

アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を有する対象を治療するための方法であって、
インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
該対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベル、０．３５ｋＵ／Ｌより大きいアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベル、または少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、前記方法。

【請求項215】

対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベル、０．３５ｋＵ／Ｌより大きいアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベル、および少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数のうち少なくとも２つを有する、請求項２１４に記載の方法。

【請求項216】

対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベル、０．３５ｋＵ／Ｌより大きいアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベル、および少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、請求項２１４に記載の方法。

【請求項217】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される、請求項２１４に記載の方法。

【請求項218】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項２１７に記載の方法。

【請求項219】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される、請求項２１７に記載の方法。

【請求項220】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである、請求項２１７に記載の方法。

【請求項221】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである、請求項２１７に記載の方法。

【請求項222】

負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである、請求項２１７に記載の方法。

【請求項223】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである、請求項２１７に記載の方法。

【請求項224】

抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される、請求項２１７に記載の方法。

【請求項225】

抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される、請求項２１７に記載の方法。

【請求項226】

治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす、請求項２１４に記載の方法。

【請求項227】

治療は、総血清ＩｇＥレベルおよび血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルの一方または両方における減少をもたらす、請求項２１４に記載の方法。

【請求項228】

治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす、請求項２１４に記載の方法。

【請求項229】

ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される、請求項２１４に記載の方法。

【請求項230】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項２１４に記載の方法。

【請求項231】

抗体は、デュピルマブである、請求項２１４に記載の方法。

【請求項232】

対象は、中等症から重症のコントロール不良な喘息を有する、請求項２１４に記載の方法。

【請求項233】

治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす、請求項２３２に記載の方法。

【請求項234】

対象は、併存する喘息を示す、請求項２１４に記載の方法。

【請求項235】

対象は、併存する嚢胞性線維症を示す、請求項２１４に記載の方法。

【請求項236】

対象は、併存する喘息および併存する嚢胞性線維症を示す、請求項２１４に記載の方法。

【請求項237】

喘息を有する対象を治療するための方法であって、２つまたはそれより多くの用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを該対象に投与する工程を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、ワクチンをさらに投与される、前記方法。

【請求項238】

抗体またはその抗原結合フラグメントの投与は、ワクチンを投与する前に一時的に中止される、請求項２３７に記載の方法。

【請求項239】

ワクチンは、抗体またはその抗原結合フラグメントが対象に最後に投与されてから少なくとも７日後に投与される、請求項２３８に記載の方法。

【請求項240】

ワクチンは、抗体またはその抗原結合フラグメントが対象に最後に投与されてから約７日～約６０日後に投与される、請求項２３９に記載の方法。

【請求項241】

抗体またはその抗原結合フラグメントの投与は、ワクチンの投与の後、再開される、請求項２３８～２４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項242】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、ワクチンの投与の約１日～約９０日後に投与される、請求項２４１に記載の方法。

【請求項243】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、ワクチンの投与の約７日後に投与される、請求項２４２に記載の方法。

【請求項244】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、ワクチンの投与の約１４日後に投与される、請求項２４２に記載の方法。

【請求項245】

抗体またはその抗原結合フラグメントは、ワクチンの投与の約２１日後に投与される、請求項２４２に記載の方法。

【請求項246】

抗体またはその抗原結合フラグメントの効能は、ワクチンの投与によって減少されない、請求項２３７～２４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項247】

対象の努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）は、ワクチンの投与の前と後でほぼ同じである、請求項２４６に記載の方法。

【請求項248】

対象におけるワクチンの効能は、抗体またはその抗原結合フラグメントの投与によって減少されない、請求項２３７～２４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項249】

対象は、ワクチンの投与の後に血清防御的な中和力価を生じる、請求項２４８に記載の方法。

【請求項250】

ワクチンは、生ワクチンである、請求項２３７～２４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項251】

ワクチンは、生きた弱毒化した黄熱病ウイルスを含む、請求項２５０に記載の方法。

【請求項252】

ワクチンは、黄熱病ウイルスに対して特異的である、請求項２３７～２５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項253】

対象にワクチンを投与するための方法であって、該ワクチンの投与の前、その間、またはその後に、該対象は、少なくとも１つの用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントが投与され、該抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記方法。

【請求項254】

対象は、２型炎症性疾患を有する、請求項２５３に記載の方法。

【請求項255】

２型炎症性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、食物および環境アレルギー、アスピリンによって悪化する呼吸器疾患（ＡＥＲＤ）、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）によって悪化する呼吸器疾患のうちの１つまたはいずれかの組合せからなる群から選択される、請求項２５４に記載の方法。

【請求項256】

ワクチンは、抗体またはその抗原結合フラグメントの最後の用量の約１日～約９０日後に、対象に投与される、請求項２５３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２０年４月２日出願の米国仮出願第６３／００４，０８４号、２０１９年７月２２日出願の米国仮出願第６２／８７７，０３１号、２０１９年７月１６日出願の米国仮出願第６２／８７４，７４７号、および２０２０年５月７日出願の欧州特許出願第２０３１５２３７．６号の優先権の利益を主張し、それらの内容物は、あらゆる目的のために参照によってそれらの全体を組み入れる。

【0002】

発明の分野
本発明は、喘息、例えばアレルギー性喘息、および関連する状態、例えば、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の治療および／または予防に関する。本発明は、それを必要とする患者において喘息、例えばアレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息などを治療または予防するためのインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。本発明はまた、それを必要とする患者においてＡＢＰＡ、例えば、喘息と併存するＡＢＰＡ、嚢胞性線維症と併存するＡＢＰＡ、ならびに／または喘息および嚢胞性線維症の両方と併存するＡＢＰＡを治療または予防するためのインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの投与にも関する。

【背景技術】

【0003】

喘息は、気道過敏性、急性および慢性気管支収縮、気道浮腫、ならびに粘液栓によって特徴付けられる気道の慢性炎症性疾患である。喘息の炎症の構成成分には、肥満細胞、好酸球、Ｔリンパ球、好中球、上皮細胞、およびそれらの生物学的産物を含めた、多くの細胞のタイプが関与すると考えられる。喘息を伴う患者は、喘鳴、息切れ、咳、および胸部絞扼感の症状と共に存在することが多い。ほとんどの喘息患者の場合、コントローラー療法および気管支拡張薬療法のレジメンは、適切な長期の制御を提供する。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は、喘息症状を制御する上で「黄金律」と考えられ、吸入β２－アゴニストは、最も有効な気管支拡張薬が、現在利用可能である。試験によって、吸入長時間作用性β２－アゴニスト（ＬＡＢＡ）とのＩＣＳの併用療法が、高用量のＩＣＳ単独よりも良好な喘息コントロールを提供することが示された。その結果、併用療法は、低用量のＩＣＳ単独で制御されない対象用の推奨される治療である。

【0004】

それにもかかわらず、抗炎症薬および気管支拡張薬を組み合わせた最大推奨治療にもかかわらず、喘息を伴う母集団の５％～１０％は、症候性疾患を有すると推定されている。さらに、この重症喘息母集団は、入院、救急サービスの使用、および予定外の受診によって、全医療費の５０％まで占めている。これらの患者の多くが、多くの細胞および分子の機序によりＩＣＳに対する反応が乏しいため、この重症喘息母集団における新たな療法について未だ満たされていないニーズがある。さらに、骨代謝、副腎機能、および小児の成長に対する全身性および吸入コルチコステロイドの長期の有害作用によって、コルチコステロイドの使用の量を最小限にすることが試みられる。喘息患者の大部分が、現在の治療である程度管理されるが、重症のコントロール不良喘息（例えば、重症のコルチコステロイド難治性喘息またはステロイド不耐性の喘息）を伴う患者は、疾患を適切に制御することができる治療上の治療オプションがほとんどない。療法に対する無応答性の結果または療法のコンプライアンスの欠如によって、喘息コントロールを喪失し、最終的に喘息が悪化する。

【0005】

重症喘息を伴う患者の推定４５％は、それらの疾患を制御するために、ならびに肺組織への恒久的な損傷のリスクの増加、進行性の固定性気道閉塞、および肺機能の低下の加速に関連する生命を脅かす悪化を予防するために、全身性グルココルチコイドを要する。しかしながら、全身性グルココルチコイドは、非選択的に作用し、重大な多臓器毒性および広範な免疫抑制に関連する。悪化および肺機能障害を予防し、喘息症状およびコントロールを改善し、経口グルココルチコイドの必要を減らすまたは取り除く、より安全なおよびより有効な標的療法が必要である。

【0006】

喘息を伴う患者のおよそ２０％は、標準治療のコントローラー療法を最大化したにもかかわらず、再発性の悪化および持続性の症状を伴うコントロール不良の、中等症から重症の疾患がある。この母集団は、罹患率（特に、悪化）のリスクが増加し、かなりの医療資源を占める。これらの患者は、最大限の治療にもかかわらず、肺機能を実質的に低下させ、無情にも、肺機能をさらに喪失するということになっている。現在承認された治療は、これらの患者におけるこの無情な低下を遅くする、または肺機能を常におよび有意義に高めることが示されていない。

【0007】

タイプ２高値型喘息は、最も一般的なタイプの持続型のコントロール不良な喘息である（非特許文献１）。タイプ２高値型喘息には、重複する表現型のアレルギー性喘息（空気アレルゲンに対する特定の免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）発現の増加を特徴とする）ならびに好酸球性喘息（血液および／または気道／組織の好酸球増加症を特徴とする）が含まれる（非特許文献１、上記；非特許文献２；非特許文献３）。

【0008】

アレルギー感作は、小児および成人において喘息の発端および重症度に関する強いリスク因子である（非特許文献４）。この疾患の症状および継続的な炎症プロセスに対処する現在のアレルギー性喘息療法は、基礎となる調節異常を起こした免疫応答に影響を与えないことから、アレルギー性喘息進行のコントロールに極めて限定される（非特許文献５）。

【0009】

ＡＢＰＡは、気道に生着したアスペルギルス属種（例えば、Ａ．フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ））に対する過敏症によって引き起こされるアレルギー性の肺障害である。ＡＢＰＡは、ほとんどの場合、喘息または嚢胞性線維症を有する対象で起こる。

【0010】

ＡＢＰＡは、臨床的に、喘鳴、呼吸困難、呼吸器の悪化、気管支過敏症、喀血または喀痰を伴う咳（患者の３１～６９％において茶色がかった黒色の粘液栓の喀出）、粘液栓の形成を伴う中心性気管支拡張症、ならびに著しく上昇したＩｇＥおよび血液および組織の好酸球増加症を特徴とする。

【0011】

現在のところＡＢＰＡに特異的な承認された薬物はない。現在の治療の主流は、全身性コルチコステロイドであり、アジュバント療法として抗真菌剤が使用されている。しかしながら、ＡＢＰＡ患者の５０％より多くが、コルチコステロイドの治療効能の限界または著しい副作用のいずれかのために、治療が不十分であるかまたは効果的に治療されていない。したがって、ＡＢＰＡを伴う患者は、未だ満たされていない医療上の高い必要性を有する。

【0012】

嚢胞性線維症（ＣＦ）はまた、膵線維症としても公知であり、これは、概ね肺に、ただし膵臓、肝臓、腎臓、および腸にも影響を与える遺伝的障害である。長期にわたる問題としては、頻繁な肺感染の結果としての呼吸や粘液の喀出の困難さが挙げられる。他の兆候および症状としては、なかでも、副鼻腔感染症、成長不良、脂肪便、指および足指のばち状化、ならびに男性の不妊症が挙げられる。対象は、様々な程度の症状を有し得る。

【0013】

ＣＦは、常染色体劣性の方式で遺伝する。これは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質の遺伝子の両方のコピーにおける突然変異の存在によって引き起こされる。単一の作業用コピーを有するものはキャリアーであり、そうでないものの大部分が正常である。ＣＦＴＲは、汗、消化液、および粘液の生産に関与する。ＣＦＴＲが機能的ではない場合、分泌物は、通常薄いが、その代わりに濃くなる。この状態は、汗の試験および遺伝学的試験によって診断される。世界の一部の地域では、出生時における乳児のスクリーニングが行われている。

【0014】

嚢胞性線維症のための治療法はない。肺感染症は、静脈内、吸入、または経口で与えることができる抗生物質で治療される。時には、抗生物質であるアジスロマイシンが長期にわたり使用される。また高張食塩水およびサルブタモールの吸入も有用であり得る。肺移植は、肺機能が悪化し続ける場合の選択肢であり得る。膵酵素置換および脂溶性ビタミン補充は、特に若年層において重要である。平均寿命は、先進国世界で４２～５０歳である。ＣＦは多臓器疾患である一方、肺の問題は、罹患および死亡の主な原因である。他のＣＦの症状としては、膵機能不全、腸閉塞、汗における電解質レベルの上昇（最も一般的な診断試験を基準として）、および男性不妊症が挙げられる。ＣＦは、北欧人の先祖の中で最もよく見られ、２，５００～４，０００人の新生児のうち約１人に影響を与える。２５人のうち約１人がキャリアーである。ＣＦのための治療は利用可能であるが、より有効な療法が求められている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0015】

【非特許文献1】Ｆａｈｙ（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：５７～６５

【非特許文献2】Ｃａｍｐｏら（２０１３）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ａｌｌｅｒｇｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：７６～８８

【非特許文献3】Ｗｅｎｚｅｌ（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ ４２：６５０～８

【非特許文献4】Ｇｏｕｇｈら（２０１５）Ｐｅｄｉａｔｒ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：４３１～４３７

【非特許文献5】Ｄｈａｍｉら（２０１７）Ｅｕｒ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２（１２）：１８２５～１８４８

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0016】

喘息、例えばアレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息など、ならびにＡＢＰＡなどの障害、例えば、ＣＦと併存するＡＢＰＡ、喘息と併存するＡＢＰＡ、および喘息とＣＦの両方と併存するＡＢＰＡなどの治療および／または予防のための新規の標的療法への必要性がある。

【課題を解決するための手段】

【0017】

一態様によれば、アレルギー性喘息を有する対象を治療するための方法が提供される。本方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、該対象は、少なくとも約７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する。

【0018】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約１５０細胞／μｌまたは少なくとも約３００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する。

【0019】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約２５ｐｐｂ、または少なくとも約２０ｐｐｂのベースライン呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）レベルを有する。

【0020】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的ＩｇＥレベルを有する。

【0021】

ある特定の模範的な実施形態では、アレルゲンは、動物（例えば、チリダニ（例えば、コナヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ ｆａｒｉｎａｅ）またはヤケヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ））、ゴキブリ、ネコまたはイヌ）、真菌（例えば、アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ａｌｔｅｒｎａｔａ）、クラドスポリウム・ハーバルム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｈｅｒｂａｒｕｍ）またはアスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ））および植物からなる群から選択される。

【0022】

ある特定の模範的な実施形態では、アレルゲンは、ネコのふけ、イヌのふけ、チャバネゴキブリおよびトウヨウゴキブリからなる群から選択される。

【0023】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される。

【0024】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。

【0025】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。

【0026】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである。

【0027】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである。

【0028】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである。

【0029】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。

【0030】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される。

【0031】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす。

【0032】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす。

【0033】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0034】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0035】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0036】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する。

【0037】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存するアレルギー性喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0038】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0039】

別の態様によれば、アレルギー性喘息を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、少なくとも約３００細胞／μｌのベースライン血中好酸球レベルを有する、方法が提供される。

【0040】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約２５ｐｐｂ、または少なくとも約２０ｐｐｂのベースライン呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）レベルを有する。

【0041】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する。

【0042】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的ＩｇＥレベルを有する。

【0043】

ある特定の模範的な実施形態では、アレルゲンは、チリダニ、ゴキブリ、ネコのふけ、イヌのふけ、コナヒョウヒダニ、ヤケヒョウヒダニ、アルテルナリア・アルテルナータ、クラドスポリウム・ハーバルム、アスペルギルス・フミガーツス、チャバネゴキブリおよびトウヨウゴキブリからなる群から選択される。

【0044】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される。

【0045】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。

【0046】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。

【0047】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである。

【0048】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである。

【0049】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。

【0050】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される。

【0051】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす。

【0052】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす。

【0053】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0054】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0055】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0056】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する。

【0057】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存するアレルギー性喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0058】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、若年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0059】

別の態様によれば、アレルギー性喘息を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、少なくとも約２０ｐｐｂのベースライン呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）レベルを有する、方法が提供される。

【0060】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも２５ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯレベルを有する。

【0061】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約１５０細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約３００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する。

【0062】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する。

【0063】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的ＩｇＥレベルを有する。

【0064】

ある特定の模範的な実施形態では、アレルゲンは、チリダニ、ゴキブリ、ネコのふけ、イヌのふけ、コナヒョウヒダニ、ヤケヒョウヒダニ、アルテルナリア・アルテルナータ、クラドスポリウム・ハーバルム、アスペルギルス・フミガーツス、チャバネゴキブリおよびトウヨウゴキブリからなる群から選択される。

【0065】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される。

【0066】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。

【0067】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。

【0068】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである。

【0069】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである。

【0070】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。

【0071】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される。

【0072】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす。

【0073】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす。

【0074】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0075】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0076】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0077】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存するアレルギー性喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0078】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0079】

別の態様において、アレルギー性喘息を有する対象において努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によってまたは肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能を改善する方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、少なくとも約７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、方法が提供される。

【0080】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0081】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0082】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0083】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する。

【0084】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存するアレルギー性喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0085】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0086】

別の態様では、アレルギー性喘息を有する対象において年間重症喘息悪化を低減する方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、少なくとも約７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、方法が提供される。

【0087】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0088】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0089】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0090】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する。

【0091】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存するアレルギー性喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0092】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0093】

別の態様では、アレルギー性喘息を有する対象において喘息コントロール質問表（ＡＣＱ－５）スコアを改善する方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、少なくとも約７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、方法が提供される。

【0094】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0095】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0096】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0097】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する。

【0098】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存するアレルギー性喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0099】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0100】

別の態様では、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、方法が提供される。

【0101】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する。

【0102】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的血清ＩｇＥレベルを有する。ある特定の模範的な実施形態では、アレルゲンは、アスペルギルス・フミガーツスである。

【0103】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される。

【0104】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。

【0105】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。

【0106】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである。

【0107】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである。

【0108】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。

【0109】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される。

【0110】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、総血清ＩｇＥレベルにおける減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥにおける減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される。

【0111】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0112】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0113】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0114】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、中等症から重症のコントロール不良な喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0115】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0116】

別の態様では、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、０．３５ｋＵ／Ｌより大きいアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルを有する、方法が提供される。

【0117】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約３００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する。

【0118】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する。

【0119】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する。

【0120】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される。

【0121】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。

【0122】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。

【0123】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである。

【0124】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである。

【0125】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである。

【0126】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。

【0127】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される。

【0128】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、総血清ＩｇＥレベルにおける減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥにおける減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される。

【0129】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0130】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0131】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0132】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、中等症から重症のコントロール不良な喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0133】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0134】

別の態様では、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、方法が提供される。

【0135】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的血清ＩｇＥレベルを有する。

【0136】

ある特定の模範的な実施形態では、アレルゲンは、アスペルギルス・フミガーツスである。

【0137】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する。

【0138】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される。

【0139】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。

【0140】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。

【0141】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである。

【0142】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである。

【0143】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。

【0144】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される。

【0145】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、総血清ＩｇＥレベルにおける減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥにおける減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される。

【0146】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の配列の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２の配列の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。

【0147】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0148】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0149】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、中等症から重症のコントロール不良な喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0150】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0151】

別の態様では、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）に関連する喘息を有する対象において努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能を改善する方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、方法が提供される。

【0152】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0153】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0154】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0155】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0156】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0157】

別の態様では、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）に関連する喘息を有する対象において年間重症喘息悪化を低減する方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、方法が提供される。

【0158】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0159】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0160】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0161】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0162】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0163】

別の態様では、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）に関連する喘息を有する対象において喘息コントロール質問表（ＡＣＱ－５）スコアを改善する方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する、方法が提供される。

【0164】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0165】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0166】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0167】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0168】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0169】

別の態様では、併存するアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）および嚢胞性線維症（ＣＦ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する。

【0170】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する。

【0171】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的血清ＩｇＥレベルを有する。ある特定の模範的な実施形態では、アレルゲンは、アスペルギルス・フミガーツスである。

【0172】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される。

【0173】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。

【0174】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。

【0175】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである。

【0176】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである。

【0177】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。

【0178】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される。

【0179】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす。

【0180】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、総血清ＩｇＥレベルおよび血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルの一方または両方における減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される。

【0181】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0182】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0183】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0184】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、年間喘息悪化における低減をもたらす。

【0185】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0186】

別の態様では、併存するアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）および嚢胞性線維症（ＣＦ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、０．３５ｋＵ／Ｌより大きいアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルを有する、方法が提供される。

【0187】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約３００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する。

【0188】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される。

【0189】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。

【0190】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。

【0191】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである。

【0192】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである。

【0193】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。

【0194】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される。

【0195】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす。

【0196】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、総血清ＩｇＥレベルおよび血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルの一方または両方における減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される。

【0197】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0198】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0199】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0200】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、年間喘息悪化における低減をもたらす。

【0201】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0202】

別の態様では、併存するアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）および嚢胞性線維症（ＣＦ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、方法が提供される。

【0203】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的血清ＩｇＥレベルを有する。ある特定の模範的な実施形態では、アレルゲンは、アスペルギルス・フミガーツスである。

【0204】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する。

【0205】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される。

【0206】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。

【0207】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。

【0208】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである。

【0209】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである。

【0210】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。

【0211】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される。

【0212】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす。

【0213】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、総血清ＩｇＥレベルおよび血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルの一方または両方における減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される。

【0214】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0215】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0216】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0217】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、年間喘息悪化における低減をもたらす。

【0218】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0219】

別の態様では、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベル、０．３５ｋＵ／Ｌより大きいアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベル、または少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する、方法が提供される。

【0220】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベル、０．３５ｋＵ／Ｌより大きいアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベル、および少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数のうち少なくとも２つを有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベル、０．３５ｋＵ／Ｌより大きいアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベル、および少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を有する。

【0221】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、負荷投与量として、続いて複数の維持量として対象に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、２週毎（ｑ２ｗ）に投与される。

【0222】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇである。

【0223】

ある特定の模範的な実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約４００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量のそれぞれは、抗体またはその抗原結合フラグメント約２００ｍｇである。

【0224】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量は、少なくとも２４週間投与される。

【0225】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量の２週間後に投与される。

【0226】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）によって、または肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定される肺機能における改善をもたらす。

【0227】

ある特定の模範的な実施形態では、治療は、総血清ＩｇＥレベルおよび血清中のアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベルの一方または両方における減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、ＴＡＲＣレベル、エオタキシン－３レベルおよび末梢血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上における減少をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）は、低減される。

【0228】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0229】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0230】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0231】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、中等症から重症のコントロール不良な喘息を有する。ある特定の模範的な実施形態では、治療は、年間重症喘息悪化における低減をもたらす。

【0232】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する喘息を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0233】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0234】

別の態様では、喘息を有する対象を治療するための方法であって、２つまたはそれより多くの用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象は、ワクチンをさらに投与される、方法が提供される。

【0235】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの投与は、ワクチンを投与する前に一時的に中止される。

【0236】

ある特定の模範的な実施形態では、ワクチンは、抗体またはその抗原結合フラグメントが対象に最後に投与されてから少なくとも７日後に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、ワクチンは、抗体またはその抗原結合フラグメントが対象に最後に投与されてから約７日～約６０日後に投与される。

【0237】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの投与は、ワクチンの投与の後、再開される。

【0238】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ワクチンの投与の約１日～約９０日後に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ワクチンの投与の約７日後に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ワクチンの投与の約１４日後に投与される。

【0239】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ワクチンの投与の約２１日後に投与される。

【0240】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの効能は、ワクチンの投与によって減少されない。

【0241】

ある特定の模範的な実施形態では、対象の努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）は、ワクチンの投与の前と後でほぼ同じである。

【0242】

ある特定の模範的な実施形態では、対象におけるワクチンの効能は、抗体またはその抗原結合フラグメントの投与によって減少されない。

【0243】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ワクチンの投与の後に血清防御的な中和力価を生じる。

【0244】

ある特定の模範的な実施形態では、ワクチンは、生ワクチンである。ある特定の模範的な実施形態では、ワクチンは、生きた弱毒化した黄熱病ウイルスを含む。ある特定の模範的な実施形態では、ワクチンは、黄熱病ウイルスに対して特異的である。

【0245】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0246】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0247】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0248】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0249】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0250】

別の態様では、対象にワクチンを投与するための方法であって、ワクチンの投与の前、その間、またはその後に、対象は、少なくとも１つの用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントが投与され、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む、方法が提供される。

【0251】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、２型炎症性疾患を有する。ある特定の模範的な実施形態では、２型炎症性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、食物および環境アレルギー、アスピリンによって悪化する呼吸器疾患（ＡＥＲＤ）、および他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）によって悪化する呼吸器疾患のうちの１つまたはいずれかの組合せからなる群から選択される。

【0252】

ある特定の模範的な実施形態では、ワクチンは、抗体またはその抗原結合フラグメントの最後の用量の約１日～約９０日後に、対象に投与される。

【0253】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0254】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９の重鎖配列および配列番号１０の軽鎖配列を含む。

【0255】

ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。

【0256】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、喘息を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、嚢胞性線維症を示す。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、併存する喘息および併存する嚢胞性線維症を示す。

【0257】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は、成人である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、青少年である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、小児である。

【0258】

他の実施形態は、次の詳細な説明、図面、表および添付の特許請求の範囲の総説から明らかになる。

【0259】

本発明の前述のおよび他の特徴および利点は、添付の図面と合わせられる例示的な実施形態の次の詳細な説明からより十分に理解される。本発明のファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面／写真を含む。カラーの図面／写真を有する本発明のコピーは、必要な料金の請求および支払い後、本庁により提供される。

【図面の簡単な説明】

【0260】

【図1-1】図１Ａ～図１Ｅは、年間重症悪化率へのデュピルマブの作用を示す図である。図１Ａは、デュピルマブが、総合的なアレルギー性喘息サブグループにおいて、ならびにアレルギー性喘息の基準を満たしていなかった総合的な喘息サブグループにおいて総合的な年間重症悪化率を低減させたことを示す。図１Ｂは、アレルギー性喘息サブグループにおける、ならびにアレルギー性喘息の基準を満たしていなかった喘息サブグループにおけるデュピルマブの作用を示し、対象は、１５０細胞／μＬ以上の血中好酸球レベルを有していた。図１Ｃは、アレルギー性喘息サブグループにおける、ならびにアレルギー性喘息の基準を満たしていなかった喘息サブグループにおけるデュピルマブの作用を示し、対象は、３００細胞／μＬ以上の血中好酸球レベルを有していた。図１Ｄは、アレルギー性喘息サブグループにおける、ならびにアレルギー性喘息の基準を満たしていなかった喘息サブグループにおけるデュピルマブの作用を示し、対象は、≧２５ｐｐｂのベースライン血中ＦｅＮＯを有していた。図１Ｅは、アレルギー性喘息サブグループにおける、ならびにアレルギー性喘息の基準を満たしていなかった喘息サブグループにおけるデュピルマブの作用を示し、対象は、血清総ＩｇＥ＞７００ＩＵ／ｍＬを有していた。ＣＩ、信頼区間；ＦｅＮＯ、呼気一酸化窒素；ＩＴＴ、治療企図；ｑ２ｗ、２週毎。

【図1-2】図１－１の続き。

【図1-3】図１－２の続き。

【図2A】総合的なアレルギー性喘息サブグループにおける、およびアレルギー性喘息の基準を満たしていなかった総合的な喘息サブグループにおけるＦＥＶ_１（Ｌ）へのデュピルマブの作用を示す図である。図２Ａは、総合的なアレルギー性喘息サブグループにおける５２週の治療期間中のベースラインＦＥＶ_１における変化を示し、第１２週におけるベースライン血中好酸球レベル、ＦｅＮＯレベル、またはベースライン血清総ＩｇＥレベルによってさらに定義されたサブグループにおける作用の規模を示す。

【図2B】総合的なアレルギー性喘息サブグループにおける、およびアレルギー性喘息の基準を満たしていなかった総合的な喘息サブグループにおけるＦＥＶ_１（Ｌ）へのデュピルマブの作用を示す図である。図２Ｂは、アレルギー性喘息の基準を満たしていなかった総合的な喘息サブグループにおける５２週の治療期間中のベースラインＦＥＶ_１における変化を示し、第１２週におけるベースライン血中好酸球レベル、ＦｅＮＯレベル、またはベースライン血清総ＩｇＥレベルによってさらに定義されたサブグループにおける作用の規模を示す。

【図3】総合的なアレルギー性喘息サブグループ、およびアレルギー性喘息の基準を満たしていなかった総合的な喘息サブグループにおける５２週の治療期間中の喘息コントロールへのデュピルマブの作用（ＡＣＱ－５によって測定される）を示す図である。ＡＣＱ－５、５項目喘息コントロール質問表；ＬＳ、最小二乗；ｑ２ｗ、２週毎；ＳＥ、標準誤差。

【図4A】様々なバイオマーカーへのデュピルマブの作用を示す図である。図４Ａは、血清総ＩｇＥレベルへのデュピルマブの作用を示す。ＣＩ、信頼区間；ＦｅＮＯ、呼気一酸化窒素；ｑ２ｗ、２週毎；ＴＡＲＣ、胸腺および活性化調節ケモカイン。

【図4B】様々なバイオマーカーへのデュピルマブの作用を示す図である。図４Ｂは、ＦｅＮＯレベルへのデュピルマブの作用を示す。ＣＩ、信頼区間；ＦｅＮＯ、呼気一酸化窒素；ｑ２ｗ、２週毎；ＴＡＲＣ、胸腺および活性化調節ケモカイン。

【図4C】様々なバイオマーカーへのデュピルマブの作用を示す図である。図４Ｃは、総合的なアレルギー性喘息サブグループ、およびアレルギー性喘息の基準を満たしていなかった総合的な喘息サブグループ（曝露された集団）における５２週の治療期間中の血清ＴＡＲＣレベルへのデュピルマブの作用を示す。ＣＩ、信頼区間；ＦｅＮＯ、呼気一酸化窒素；ｑ２ｗ、２週毎；ＴＡＲＣ、胸腺および活性化調節ケモカイン。

【図5-1】図５Ａ～図５Ｈは、アレルギー性喘息サブグループにおける５２週の治療期間中の抗原特異的血清ＩｇＥレベルへのデュピルマブの作用を示す図である。図５Ａは、Ａ．フミガーツスに曝露されたアレルギー性喘息サブグループにおける≧０．３５ｋＵ／ｍＬ（曝露された集団）の抗原特異的血清ＩｇＥレベルへのデュピルマブの作用を示す。図５Ｂは、ネコのふけに曝露されたアレルギー性喘息サブグループにおける抗原特異的血清ＩｇＥレベルへのデュピルマブの作用を示す。図５Ｃは、コナヒョウヒダニ（Ｄ．ｆａｒｉｎａｅ）に曝露されたアレルギー性喘息サブグループにおける抗原特異的血清ＩｇＥレベルへのデュピルマブの作用を示す。図５Ｄは、ヤケヒョウヒダニ（Ｄ．ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）に曝露されたアレルギー性喘息サブグループにおける抗原特異的血清ＩｇＥレベルへのデュピルマブの作用を示す。図５Ｅは、イヌのふけに曝露されたアレルギー性喘息サブグループにおける抗原特異的血清ＩｇＥレベルへのデュピルマブの作用を示す。図５Ｆは、チャバネゴキブリに曝露されたアレルギー性喘息サブグループにおける抗原特異的血清ＩｇＥレベルへのデュピルマブの作用を示す。図５Ｇは、Ａ．テヌイス／アルテルナータに曝露されたアレルギー性喘息サブグループにおける抗原特異的血清ＩｇＥレベルへのデュピルマブの作用を示す。図５Ｈは、Ｃ．ハーバルム／ホルモデンドラム（ｈｏｒｍｏｄｅｎｄｒｕｍ）に曝露されたアレルギー性喘息サブグループにおける抗原特異的血清ＩｇＥレベルへのデュピルマブの作用を示す。ＣＩ、信頼区間；ｑ２ｗ、２週毎。

【図5-2】図５－１の続き。

【図5-3】図５－２の続き。

【図5-4】図５－３の続き。

【図6】図６Ａ～図６Ｂは、ＩｇＥ≧７００ＩＵ／ｍｌの患者の統計解析を示す図である。図６Ａは、正常な分布を確認するための残差のヒストグラムを示す。図６Ｂは、正常な分布を示すｑ－ｑプロットを示す。

【図7】治療企図（ＩＴＴ）母集団におけるアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を伴う患者の５２週の治療期間中の年間重症悪化率を示す図である。

【図8】ＩＴＴ母集団における第２４週および第５２週の気管支拡張薬投与前の一秒量（ＦＥＶ１）におけるベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均変化を示す図である。

【図9】アスペルギルス・フミガーツス（Ａｆ）に曝露された患者集団における第５２週の総血清ＩｇＥレベルを示す図である。

【図10】Ａｆに曝露された患者集団における第５２週の総血清Ａｆ特異的ＩｇＥレベルを示す図である。

【図11】Ａｆに曝露された患者集団における第５２週の絶対ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）レベルを示す図である。

【図12】ＡＢＰＡの血清学的な証拠を有するＩＴＴ患者集団における５２週の治療期間中の年間重症悪化率へのデュピルマブｑ２ｗの作用を示す図である。

【図13】ＡＢＰＡの血清学的な証拠を有するＩＴＴ患者集団における５２週の治療期間中の気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１（Ｌ）へのデュピルマブｑ２ｗの作用を示す図である。

【図14】ＡＢＰＡの血清学的な証拠を有するＩＴＴ患者集団における５２週の治療期間中のＡＣＱ－５スコアへのデュピルマブｑ２ｗの作用を示す図である。

【図15】図１５Ａ～図１５Ｂは、ＡＢＰＡの血清学的な証拠を有する曝露された患者における５２週の治療期間中の血清総ＩｇＥ（ＩＵ／ｍＬ）（図１５Ａ）およびＡ．フミガーツス特異的血清ＩｇＥ（ＩＵ／ｍＬ）（図１５Ｂ）へのデュピルマブｑ２ｗの作用を示す図である。

【図16-1】図１６Ａ～図１６Ｄは、ＡＢＰＡの血清学的な証拠を有する曝露された患者における５２週の治療期間中の２型バイオマーカーへのデュピルマブｑ２ｗの作用を示す図である。ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）（図１６Ａ）、ＴＡＲＣ（ｐｇ／ｍＬ）（図１６Ｂ）、エオタキシン－３（ｐｇ／ｍＬ）（図１６Ｃ）、および末梢血中好酸球（細胞／μＬ）（図１６Ｄ）。

【図16-2】図１６－１の続き。

【図17】図１７Ａ～図１７Ｂは、ワクチン接種前および後の中和ＹＦＶ－１７Ｄ抗体のプラーク低減中和力価（ＰＲＮＴ_５０）を示す図である。図１７Ａは、ワクチン接種前の力価が得られた２３名の患者の一致した中和力価を示す。図１７Ｂは、すべての患者のワクチン接種前および後のデータを示す。図１７Ｂにおいて、３７．４ｍｇ／Ｌの平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}濃度より低いデュピルマブ濃度を有する患者は黒丸で示され、それに対して３７．４ｍｇ／Ｌより高い血清濃度を有する患者は白丸で示される。力価＜１：１０は、血清反応陰性と定義され、そのような値を「１」と指定した。図１７Ａ～図１７Ｂは、すべての３７名のワクチン接種した患者が、ワクチン接種後に血清防御的な黄熱病中和力価を有していたことを示す。

【図18】ワクチン接種前のデュピルマブ濃度に対する（ｌｏｇ）ＰＲＮＴ力価の増加（接種後対接種前の力価）を示す図である。２３名の患者のうち１５名において、ＹＦＶ投与の同じ日にワクチン接種前のＰＫサンプルを収集した。すべての１３名の３７．４ｍｇ／Ｌより高い血清デュピルマブ濃度を有する患者は、ＹＦＶの後に血清防御的なＰＲＮＴ力価を有していた。これらの患者のうち１２名が、ワクチン接種後力価の増加を実証し、一方でこれらの１３名の患者のうち１名は力価の増加を実証しなかったが、すでにベースライン時に血清防御的な閾値の範囲内であった。これらの患者のＰＲＮＴ力価レベルにおける倍率変化は、図１８で実証される。接種前力価＜１：１０であり、１０を使用して力価倍数の増加を計算した。

【図19】ＬＴＳ１２５５１試験における黄熱病ワクチン接種を受けた患者における黄熱病ワクチン接種の前および後の平均絶対ＦＥＶ_１（Ｌ）を示す図である。図１９は、ＹＦＶを投与する前の来診からＹＦＶを投与した後の最初の来診の間、ＦＥＶ_１が安定していたことを示す。ＢＬ：親試験のベースライン；ＹＦ前：黄熱病ワクチン接種の前の最後の来診；ＹＦ後：黄熱病ワクチン接種の後の最初の来診；ＦＵ：追跡期間中の来診。

【図20】ＬＴＳ１２５５１試験における黄熱病ワクチン接種を受けた患者における黄熱病ワクチン接種の前および後のＦＥＶ１（Ｌ）におけるベースラインからの平均変化を示す図である。図２０は、ＹＦＶを投与する前の来診からＹＦＶを投与した後の最初の来診の間、ＦＥＶ１が安定していたことを示す。ＢＬ：親試験のベースライン；ＹＦ前：黄熱病ワクチン接種の前の最後の来診；ＹＦ後：黄熱病ワクチン接種の後の最初の来診；ＦＵ：追跡期間中の来診。

【発明を実施するための形態】

【0261】

本発明を説明する前に、本発明は、かかる方法および条件が変わり得るため、記載した特定の方法および実験条件に限定されないということが理解されるものとする。本発明の範囲が、添付した特許請求の範囲によりのみ限定されるため、本明細書中で用いられる用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためであり、限定することを意図しないということも理解されるものとする。

【0262】

別段に定義されていない限り、本明細書において使用されているすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当技術分野の当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。

【0263】

本明細書で使用される場合、用語「約」とは、特定の列挙した数値に関して用いる場合、その値は、列挙した値から１％以下まで変わり得るという意味である。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現には、９９および１０１ならびにその間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）が含まれる。

【0264】

本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」などは、症状を緩和する、一時的にもしくは恒久的に症状の因果関係を除去する、または指定された障害もしくは状態の症状の出現を予防するもしくは遅くすることを意味する。

【0265】

本明細書中に記載のものと類似のまたは等価の任意の方法および材料が、本発明の実行において用いることができるが、典型的な方法および材料は、ここに記載される。本明細書で述べたすべての刊行物は、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。

【0266】

喘息および／またはＡＢＰＡ悪化の発生率を低下させるための方法
それを必要とする対象において喘息（例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）および／またはＡＢＰＡ（ＡＢＰＡ、喘息に関連するＡＢＰＡ、ＣＦに関連するＡＢＰＡ、喘息およびＣＦに関連するＡＢＰＡなど）の悪化の発生率を低下させるための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が提供される。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。本明細書で特徴付けられる本方法の文脈において用いることができる模範的な抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、本明細書の他所で記載されている。

【0267】

本明細書で使用される場合、「喘息の悪化」という表現は、喘息（例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）の１種またはそれ以上の症状または兆候の重症度および／または頻度および／または持続時間の増加を意味する。「喘息の悪化」はまた、喘息についての治療的介入（例えば、ステロイド治療、吸入コルチコステロイド治療、入院など）を要する、およびまたはそれにより治療可能である、対象の呼吸器の健康状態の任意の増悪が含まれる。２つのタイプの喘息の悪化事象、すなわち、喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象および重症の悪化事象がある。

【0268】

本明細書で使用される場合、「アレルギー性気管支肺アスペルギルス症の悪化」または「ＡＢＰＡの悪化」という表現は、それだけに限らないが、喘鳴、呼吸困難、呼吸器の悪化、気管支過敏症、喀血、喀痰を伴う咳（茶色がかった黒色の粘液栓の喀出）、粘液栓の形成を伴う中心性気管支拡張症、著しく上昇した総ＩｇＥ、著しく上昇したＡｆ特異的ＩｇＥおよび組織の好酸球増加症などのＡＢＰＡの１つまたはそれ以上の症状または兆候の重症度および／または頻度および／または持続時間の増加を意味する。

【0269】

ある特定の実施形態によれば、ＡＢＰＡの悪化は、ＨＬＡ－ＤＲ２血清型（例えば、サブタイプＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１５０１、サブタイプ^＊ＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１５０３、もしくはサブタイプ^＊ＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１６０１）またはＨＬＡ－ＤＲ５血清型（例えば、サブタイプＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１１０１、サブタイプＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１１０４、もしくはサブタイプＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１２０２）を有する対象で起こり、場合により対象は、Ａｆ抗原に曝露されると、これらの血清型および／またはサブタイプのうちの１つを有していない対象と比べて、ＡＢＰＡを発生させる感受性を増加させる。

【0270】

ある特定の実施形態によれば、喘息コントロールの喪失（ＬＯＡＣ）事象は、次のうちの１つまたはそれ以上として定義される：（ａ）連続２日間における２４時間における（ベースラインと比較して）サルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの追加の緩和薬パフが６回以上；（ｂ）来診２における４倍以上の用量でのＩＣＳの増加；および（ｃ）３日以上の全身性コルチコステロイドの使用；または（ｄ）喘息のため全身性コルチコステロイドを必要とする入院もしくは緊急治療室の来診。

【0271】

ある特定の例では、喘息（例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）の悪化は、「重症喘息の悪化事象」として分類することができる。重症喘息（例えば、重症アレルギー性喘息）の悪化事象は、インシデントの前に摂取させる用量の４倍以上での全身性コルチコステロイドまたは吸入コルチコステロイドのいずれかによる治療の形態での即時の介入を必要とするインシデントを意味する。ある特定の実施形態によれば、重症喘息（例えば、重症アレルギー性喘息）の悪化事象は、３日間以上の全身性コルチコステロイドの使用；または喘息のため入院もしくは緊急治療室の来診を必要とする、全身性コルチコステロイドを必要とする、喘息（例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）の悪化と定義される。したがって、一般的な表現「喘息の悪化」は、「重症喘息の悪化」のより詳細な下位範疇を含み包含する。したがって、それを必要とする患者において重症喘息の悪化の発生率を低下させるための方法が含まれる。

【0272】

喘息（例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）および／またはＡＢＰＡの悪化の「発生率の低下」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与されている対象が、治療前より治療後により少ない喘息もしくはＡＢＰＡの悪化（すなわち、少なくとも１回のより少ない悪化）を経験すること、または医薬組成物による治療の開始の少なくとも４週間後（例えば、４、６、８、１２、１４週以上後）喘息の悪化を経験しないことを意味する。あるいは、喘息および／またはＡＢＰＡの悪化の「発生率の低下」とは、医薬組成物の投与後、対象が喘息の悪化を経験する可能性が、医薬組成物を投与されていない対象と比較して、少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％以上）減少することを意味する。

【0273】

それを必要とする対象において喘息（例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）および／またはＡＢＰＡの悪化の発生率を低下させるための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程、ならびに吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）のうち１回もしくはそれ以上の維持量および／または第２のコントローラー、例えば、長時間作用性β－アゴニスト（ＬＡＢＡ）もしくはロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＡ）のうち１回もしくはそれ以上の維持量を、対象に投与する工程を含む、方法が提供される。適当なＩＣＳには、それだけには限らないが、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、例えば、Ｆｌｏｖｅｎｔ（商標））、ブデソニド、モメタゾン（例えば、フロ酸モメタゾン、例えば、Ａｓｍａｎｅｘ（商標））、フルニソリド（例えば、Ａｅｒｏｂｉｄ（商標））、酢酸デキサメタゾン／フェノバルビタール／テオフィリン（例えば、Ａｚｍａｃｏｒｔ（商標））、ジプロピオン酸ベクロメタゾンＨＦＡ（Ｑｖａｒ（商標））などが含まれる。適当なＬＡＢＡには、それだけには限らないが、サルメテロール（例えば、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（商標））、ホルモテロール（例えば、Ｆｏｒａｄｉｌ（商標））などが含まれる。適当なＬＴＡには、それだけには限らないが、モンテルカスト（例えば、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒｅ（商標））、ザフィルルーカスト（例えば、Ａｃｃｏｌａｔｅ（商標））などが含まれる。

【0274】

それを必要とする対象において喘息（例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）および／またはＡＢＰＡの悪化の発生率を低下させるための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程、ならびに１つまたはそれ以上の緩和薬薬剤を対象に投与して、１種またはそれ以上の喘息関連症状を除去または減少させる工程を含む、方法が提供される。適当な緩和薬薬剤には、それだけには限らないが、即効性β_２－アドレナリン受容体刺激薬、例えば、アルブテロール（すなわち、サルブタモール、例えば、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（商標）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（商標）、Ｘｏｐｅｎｅｘ（商標）など）、ピルブテロール（例えば、Ｍａｘａｉｒ（商標））、メタプロテレノール（例えば、Ａｌｕｐｅｎｔ（商標））などが含まれる。

【0275】

喘息関連および／またはＡＢＰＡ関連パラメーターを改善するための方法
それを必要とする対象において１つまたはそれ以上の喘息関連および／またはＡＢＰＡ関連パラメーターを改善するための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法も提供される。（前述した通り）喘息の悪化および／またはＡＢＰＡの悪化の発生率の低下は、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターおよび／またはＡＢＰＡ関連パラメーターの改善と相関する可能性がある；しかしながら、このような相関は必ずしもすべての場合で観察されるとは限らない。

【0276】

「喘息関連パラメーター」、「ＡＢＰＡ関連喘息パラメーター」および「アレルギー性喘息関連パラメーター」の例には、次が含まれる：（１）一秒量（ＦＥＶ_１）におけるベースライン（例えば、第１２週における）からの相対的変化パーセント；（２）肺容量２５～７５％における強制呼気速度（ＦＥＦ２５～７５％）によって測定されるベースライン（例えば、第１２週における）からの相対的変化パーセント；（３）治療期間中の喘息コントロールの喪失事象の年率；（４）治療期間中の重症悪化事象の年率；（５）治療期間中の喘息コントロールの喪失事象までの時間；（６）治療期間中の重症悪化事象までの時間；（７）全試験期間中の喘息コントロールの喪失事象までの時間；（８）全試験期間中の重症悪化事象までの時間；（９）医療資源の利用；（１０）ｉ）朝晩の喘息症状スコア、ｉｉ）ＡＣＱ－５スコア、ｉｉｉ）ＡＱＬＱスコア、ｉｖ）朝晩のＰＥＦ、ｖ）症状緩和のためのサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの吸入回数／日数、ｖｉ）夜間中途覚醒における、ベースライン（例えば、第１２週における）からの変化；または（１１）ｉ）２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）、ｉｉ）病院不安・抑うつスコア（ＨＡＤＳ：Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃｏｒｅ）、ｉｉｉ）ＥｕｒｏＱｕａｌ質問表（ＥＱ－５Ｄ－３ＬもしくはＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）におけるベースライン（例えば、第１２週もしくは第２４週における）からの変化。「喘息関連パラメーターの改善」とは、ＦＥＶ_１、ＡＭ ＰＥＦもしくはＰＭ ＰＥＦのうち１つもしくはそれ以上のベースラインからの増加、および／または毎日のアルブテロール／レブアルブテロールの使用、ＡＣＱ５スコア、平均の夜間の覚醒状態もしくはＳＮＯＴ－２２スコアのうち１つまたはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。本明細書で使用される場合、喘息関連パラメーターに関して、用語「ベースライン」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与前もしくは投与時の患者についての喘息関連パラメーターの数値を意味する。

【0277】

喘息関連（例えば、アレルギー性喘息関連）パラメーターまたはＡＢＰＡ関連喘息パラメーターが「改善された」かどうかを決定するために、パラメーターは、ベースライン時に、および本明細書に記載される医薬組成物の投与後の時点で、定量化される。例えば、喘息関連パラメーターは、医薬組成物による初回治療後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目に、もしくは３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、またはそれ以上で測定することができる。治療の開始後の特定の時点でのパラメーターの値とベースライン時のパラメーターの値との間の差を用いて、喘息関連パラメーターの「改善」（例えば、場合によっては、測定されている特定のパラメーターに応じて、増加または減少）がされているかどうかを確立する。

【0278】

本明細書で使用される場合、用語「獲得する」または「獲得すること」とは、物理的実体または値、例えば、喘息関連パラメーターを「直接獲得すること」または「間接的に獲得すること」により、物理的実体、または値、例えば、数値の所有を得ることを意味する。「直接獲得すること」とは、物理的実体または値を得るために、ある方法を行う（例えば、合成または分析方法を行う）ことを意味する。「間接的に獲得すること」とは、別のパーティーまたは供給源（例えば、物理的実体または値が直接獲得される第三者検査室）から物理的実体または値を受け取ることを指す。物理的実体を直接獲得することには、物質的存在、例えば、出発材料の物理的な変化を含む、方法を行うことが含まれる。模範的な変化には、２種以上の出発材料から物理的実体を作製すること、物質を剪断するまたは断片化すること、物質を分離するまたは精製すること、２種以上の別々の実体を混合物に合わせること、共有または非共有結合を壊すまたは形成することを含む化学反応を行うことが含まれる。値を直接獲得することには、サンプルまたは別の物質の物理的な変化を含む方法を行うこと、例えば、物質、例えば、サンプル、分析物、または試薬の物理的な変化を含む分析方法を行うこと（本明細書中で、時折、「物理分析」と称する）が含まれる。

【0279】

間接的に獲得される情報は、例えば、書面または電子形態、例えば、オンラインデータベースまたはアプリケーション（「Ａｐｐ」）などで供給される、報告の形態で提供することができる。報告または情報は、例えば、医療機関、例えば、病院もしくは診療所；または医療提供者、例えば、医師もしくは看護師により提供することができる。

【0280】

一秒量（ＦＥＶ_１）。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与によって、一秒量（ＦＥＶ_１）のベースラインからの増加をもたらす。ＦＥＶ_１を測定するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、２００５年米国胸部学会（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（ＥＲＳ）の推奨にかなう肺活量計を用いて、患者においてＦＥＶ_１を測定することができる。ＡＴＳ／ＥＲＳ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙは、ガイドラインとして用いることができる。肺活量測定は、少なくとも６時間のアルブテロール保留後６～１０ＡＭの間で一般に行われる。肺機能検査は、座位で一般に測定され、最高測度が、ＦＥＶ_１について（リットルで）記録される。

【0281】

抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後の第１２週における少なくとも０．０５ＬのベースラインからＦＥＶ_１を増加させる治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与は、第１２週に、約０．０５Ｌ、０．１０Ｌ、０．１２Ｌ、０．１４Ｌ、０．１６Ｌ、０．１８Ｌ、０．２０Ｌ、０．２２Ｌ、０．２４Ｌ、０．２６Ｌ、０．２８Ｌ、０．３０Ｌ、０．３２Ｌ、０．３４Ｌ、０．３６Ｌ、０．３８Ｌ、０．４０Ｌ、０．４２Ｌ、０．４４Ｌ、０．４６Ｌ、０．４８Ｌ、０．５０Ｌ、またはそれ以上、ベースラインからＦＥＶ_１を増加させる。

【0282】

ＦＥＦ２５～７５％。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与によって、ＦＥＦ２５～７５％のベースラインからの増加をもたらす。ＦＥＦを測定するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、２００５年米国胸部学会（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（ＥＲＳ）の推奨にかなう肺活量計を用いて、患者においてＦＥＶ_１を測定することができる。ＦＥＦ２５～７５％（強制呼気速度２５％～７５％の間）は、人が、最大呼気中のその空気の中間流量（ｍｉｄｄｌｅ ｈａｌｆ）（すなわち、努力性肺活量またはＦＶＣ）を空にすることができる速さ（１秒当たりのリットルで）である。パラメーターは、ＦＶＣの２５パーセントが、呼気される時点から、ＦＶＣの７５パーセントが、呼気される時点までの平均の流動に関する。対象のＦＥＦ２５～７５％は、小気道疾患および／または炎症の程度のような、小気道機能に関する、情報を提供する。ＦＥＦ２５～７５％の変化は、閉塞性肺疾患の早期の指標である。ある特定の実施形態では、ＦＥＦ２５～７５％パラメーターの改善および／または増加は、ベースラインと比較された場合の、少なくとも１０％、２５％、５０％以上の改善である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象において正常ＦＥＦ２５～７５％値（例えば、平均５０～６０％から１３０％までの範囲の値）をもたらす。

【0283】

朝晩の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦおよびＰＭ ＰＥＦ）。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、朝（ＡＭ）および／または晩（ＰＭ）最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦおよび／またはＰＭ ＰＥＦ）のベースラインからの増加をもたらす。ＰＥＦを測定するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、ＰＥＦを測定する一方法によれば、患者は、朝（ＡＭ）および晩（ＰＭ）のＰＥＦ（ならびに毎日のアルブテロールの使用、朝晩の喘息症状スコア、および緊急時の薬剤を必要とする喘息症状による夜間の覚醒状態の数）を記録するために電子ＰＥＦメーターが支給される。患者は、デバイスの使用を指導され、電子ＰＥＦメーターの書面の使用説明書が、患者に提供される。さらに、医療専門家は、電子ＰＥＦメーターにおける適切な変数の記録の仕方に関して患者を指導することができる。ＡＭ ＰＥＦは、任意のアルブテロールを投与する前に、起床（６ａｍ～１０ａｍの間）後１５分以内に、一般に行われる。ＰＭ ＰＥＦは、任意のアルブテロールを投与する前に晩（６ｐｍ～１０ｐｍの間）に一般に行われる。対象は、それらのＰＥＦを測定する少なくとも６時間前にアルブテロールを保留することを試みるべきである。３種のＰＥＦ努力は、患者により行われ、３つすべての値は、電子ＰＥＦメーターにより記録される。通常、最高値が、評価のために用いられる。ベースラインＡＭ ＰＥＦは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の第１の用量の投与の７日前に記録された平均ＡＭ測定として算出することができ、ベースラインＰＭ ＰＥＦは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の第１の用量の投与の７日前に記録された平均ＰＭ測定として算出することができる。

【0284】

抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後の第１２週に少なくとも１．０Ｌ／分のベースラインからのＡＭ ＰＥＦおよび／またはＰＭ ＰＥＦの増加をもたらす治療方法が提供される。例えば、模範的な実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与は、第１２週に約０．５Ｌ／分、１．０Ｌ／分、１．５Ｌ／分、２．０Ｌ／分、２．５Ｌ／分、３．０Ｌ／分、３．５Ｌ／分、４．０Ｌ／分、４．５Ｌ／分、５．０Ｌ／分、５．５Ｌ／分、６．０Ｌ／分、６．５Ｌ／分、７．０Ｌ／分、７．５Ｌ／分、８．０Ｌ／分、８．５Ｌ／分、９．０Ｌ／分、９．５Ｌ／分、１０．０Ｌ／分、１０．５Ｌ／分、１１．０Ｌ／分、１２．０Ｌ／分、１５Ｌ／分、２０Ｌ／分以上のベースラインからのＰＥＦの増加をもたらす。

【0285】

アルブテロール／レブアルブテロールの使用。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、毎日のアルブテロールまたはレブアルブテロールの使用のベースラインからの減少をもたらす。アルブテロール／レブアルブテロールの吸入数は、日記、ＰＥＦメーター、または他の記録デバイスで患者により毎日記録することができる。本明細書に記載される医薬組成物による治療中、アルブテロール／レブアルブテロールは、一般に、症状について必要な場合に、定期的でなくまたは予防的に使用してもよい。アルブテロール／レブアルブテロールの吸入／日のベースライン数は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の第１の用量の投与前の７日間の平均に基づいて算出することができる。

【0286】

抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後第１２週に、１日に当たり少なくとも０．２５パフのベースラインからのアルブテロール／レブアルブテロールの使用の減少をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与は、１２週目に、１日当たり約０．２５パフ、１日当たり０．５０パフ、１日当たり０．７５パフ、１日当たり１．００パフ、１日当たり１．２５パフ、１日当たり１．５パフ、１日当たり１．７５パフ、１日当たり２．００パフ、１日当たり２．２５パフ、１日当たり２．５パフ、１日当たり２．７５パフ、１日当たり３．００パフ以上のベースラインからのアルブテロール／レブアルブテロールの使用の減少をもたらす。

【0287】

ＯＣＳの使用。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、ＯＣＳ、例えば、経口プレドニゾンと併せて用いることができる。ＯＣＳの投与数は、日記、ＰＥＦメーター、または他の記録デバイスで患者により毎日記録することができる。本明細書に記載される医薬組成物による治療中、プレドニゾンの時々の短期の使用は、一般に、急性喘息エピソード、例えば、気管支拡張薬および他の抗炎症剤が、症状をコントロールすることができないエピソードをコントロールするために用いることができる。他の態様では、プレドニゾンは、ＩＣＳと同時にまたはＩＣＳの代替として用いられる。経口プレドニゾンは、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇまたは４０ｍｇの投与量で投与することができる。ＯＣＳは、１日１回または１日複数回（例えば、１日２回、１日３回、１日４回など）、場合により、投与することができる。

【0288】

ある特定の模範的な実施形態では、ＯＣＳの使用における対象の依存性を減らすまたは取り除くための方法が提供される。ステロイド依存性を減らすまたは取り除くことは、非常に有利であり、望ましい。ある特定の実施形態では、ＯＣＳ用量の５０％以上（例えば、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上）の減少は、ある一定の期間に（例えば、２４週目に）、ＩＬ－４Ｒ抗体療法の投与後に達成される。ある特定の実施形態では、ＯＣＳは、負荷投与量の投与後、第１の用量の投与の４０週間、４５週間、５０週間、５２週間以上後に実質的に除去される。他の実施形態では、ＯＣＳの使用のレベルは、１日当たり５ｍｇ未満（例えば、１日当たり５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇ未満またはそれ以下）まで低下される。他の実施形態では、ＯＣＳの使用への依存性は、ＩＬ４Ｒ抗体またはそのフラグメントによる治療の３カ月、６カ月、９カ月または１年後に、実質的に除去される。

【0289】

５項目喘息コントロール質問表（ＡＣＱ）スコア。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、５項目喘息コントロール質問表（ＡＣＱ５）スコアのベースラインからの減少をもたらす。ＡＣＱ５は、喘息コントロールを評価するための有効な質問表である。

【0290】

抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後第１２週に少なくとも０．１０ポイントのベースラインからのＡＣＱ５スコアの低下をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与は、１２週目に約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイントまたはそれ以上のベースラインからのＡＣＱスコアの減少をもたらす。

【0291】

夜間の覚醒状態。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、平均の夜間の覚醒状態数のベースラインからの減少をもたらす。

【0292】

ある特定の実施形態では、本方法は、治療の開始後１２週目に一夜当たり少なくとも約０．１０倍までベースラインからの平均の夜間の覚醒状態数を減少させる。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与は、１２週目に、ベースラインからの平均の夜間の覚醒状態数の一夜当たり約０．１０倍、一夜当たり０．１５倍、一夜当たり０．２０倍、一夜当たり０．２５倍、一夜当たり０．３０倍、一夜当たり０．３５倍、一夜当たり０．４０倍、一夜当たり０．４５倍、一夜当たり０．５０倍、一夜当たり０．５５倍、一夜当たり０．６０倍、一夜当たり０．６５倍、一夜当たり０．７０倍、一夜当たり０．７５倍、一夜当たり０．８０倍、一夜当たり０．８５倍、一夜当たり０．９０倍、一夜当たり０．９５倍、一夜当たり１．０倍、一夜当たり２．０倍またはそれ以上の減少をもたらし得る。

【0293】

２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）スコア。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）のベースラインからの減少をもたらす。ＳＮＯＴ－２２は、生活の質に対する慢性鼻副鼻腔炎の影響を評価する有効な質問表である（Ｈｏｐｋｉｎｓら、２００９年、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．３４巻：４４７～４５４頁）。

【0294】

抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物による治療の開始後１２週目に少なくとも１ポイントのベースラインからのＳＮＯＴ－２２スコアの低下をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与は、１２週目に、ベースラインからのＳＮＯＴ－２２スコアの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ポイントまたはそれ以上の減少をもたらし得る。

【0295】

バイオマーカー。ある特定の実施形態では、対象は、バイオマーカー、例えば、アレルギー性喘息（例えば、重症のコントロール不良なアレルギー性喘息）に関連するバイオマーカーおよび／またはＡＢＰＡに関連するバイオマーカーによって測定される肺機能の改善を経験する。例えば、バイオマーカーは、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）、エオタキシン－３、総ＩｇＥ、アレルゲン特異的ＩｇＥ（例えば、Ａｆに関連するＩｇＥ）、ペリオスチン、好酸球（Ｅｏｓ）レベル、または胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）であり得る。ある特定の実施形態では、肺機能の改善は、（必要に応じて）治療後第４週、第１２週または第２４週に低下または増加により示される。

【0296】

喘息および／またはＡＢＰＡを治療するための方法
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象において、喘息、例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症のコントロール不良な喘息またはコントロール不十分な喘息、ならびにこれらのいずれかのアレルギー性の形態などを治療するための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が提供される。特定の実施形態では、本方法は、対象においてアレルギー性喘息、例えば、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息を治療するのに有用である。他の特定の実施形態では、本方法は、対象においてＡＢＰＡに関連する喘息を治療するのに有用である。

【0297】

いくつかの実施形態では、それを必要とする対象においてＡＢＰＡを治療するための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が提供される。特定の実施形態では、本方法は、併存する喘息、例えば、中等症から重症のコントロール不良な喘息を有する対象においてＡＢＰＡを治療するのに有用である。

【0298】

本明細書で使用される場合、用語「喘息」は、「間欠型喘息」、または「気管支喘息」と同義的に用いることができる。「喘息」、「気管支喘息」および「間欠型喘息」、ならびにこれらのそれぞれのアレルギー性の形態とは、次のうちの１つまたはいずれかの組合せが該当する喘息を指す：週当たり２日もしくは数日症状が起こる；症状が、日常の活動を妨げない；夜間症状が、月当たり２日未満起こる；または１回もしくはそれ以上の肺機能検査（例えば、８０％超の一秒量（ＦＥＶ_１）および／もしくは最大呼気流量（ＰＥＦ））は、対象が喘息発作に罹患していない場合、正常である。

【0299】

本明細書で使用される場合、用語「アレルギー性気管支肺アスペルギルス症」または「ＡＢＰＡ」とは、気道に損傷を与え、永続的な肺損傷を引き起こす可能性がある、対象の肺におけるアスペルギルス抗原、典型的には、アスペルギルス・フミガーツスに対する過敏反応を指す。ＡＢＰＡは、患者の健康歴（喘息および／または嚢胞性線維症の存在を含む）、Ｘ線および／またはＣＴスキャン、アレルギー皮膚試験、ならびに血液ＩｇＥレベル（例えば、総ＩｇＥおよび／またはアスペルギルス特異的ＩｇＥ、例えば、Ａｆ特異的ＩｇＥ）のあらゆる組合せによって診断することができる。ある特定の実施形態では、ＡＢＰＡは、（１）総血清ＩｇＥレベル；（２）好酸球増加症；（３）アスペルギルス特異的ＩｇＥ、例えば、Ａｆ特異的血清ＩｇＥ；および（４）アスペルギルス特異的ＩｇＥ、例えば、Ａｆ特異的血清ＩｇＧの１つまたはそれ以上の組合せによって診断される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、対象が、次のバイオマーカー：（１）１０００ＩＵ／ｍＬより高いベースライン血清ＩｇＥレベル；（２）０．３５ｋＵ／Ｌより高いＡｆ特異的ベースライン血清ＩｇＥレベル；および（３）５００細胞／μＬより高いのベースライン血中好酸球レベルの１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３つすべて）を示す場合、ＡＢＰＡと診断される。

【0300】

ある特定の実施形態では、ＡＢＰＡは、ＨＬＡ－ＤＲ２血清型（例えば、サブタイプＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１５０１、サブタイプ^＊ＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１５０３、もしくはサブタイプ^＊ＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１６０１）またはＨＬＡ－ＤＲ５血清型（例えば、サブタイプＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１１０１、サブタイプＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１１０４、もしくはサブタイプＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１２０２）を有する対象で診断される。

【0301】

本明細書で使用される場合、用語「ＡＢＰＡに関連する喘息」とは、併存する喘息およびＡＢＰＡを有する対象を指す。

【0302】

「ＩｇＥ」とは、ε重鎖を含有し、免疫グロブリン構造に５つのドメインを有する単量体である抗体アイソタイプを指す。ＩｇＥは、典型的には血漿中に１μｇ／ｍＬ未満の濃度で存在し、血清中で約２日の半減期を有する（ＡｂｂａｓおよびＬｉｃｈｔｍａｎ（２００４）Ｂａｓｉｃ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ．第２版．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｓａｕｎｄｅｒｓ）。単位ｋＵ／ＬまたはＩＵ／ｍＬ（これらの単位は同義的に用いることができる）は、末梢血液中のＩｇＥのレベルを表すのに使用されることが多く、１ｋＵ／Ｌは２．４ｎｇ／ｍＬに等しい（ＳｅａｇｒｏａｔｔおよびＡｎｄｅｒｓｏｎ（１９８１）Ｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｓｔａｎｄ．９：４３１）。

【0303】

ＩｇＥ（例えば、総血清ＩｇＥおよび／またはアレルゲン特異的ＩｇＥ）は、当技術分野で公知の様々な方法を使用して決定することができる。例えば、血清サンプルが放射性ヨウ素でタグ付けされたＩｇＥと反応するＰＲＩＳＴ（ペーパーラジオイムノソルベント試験）を使用することができる。結合した放射性ヨウ素が検出され、これは、血清サンプル中の総ＩｇＥの量に比例する。臨床免疫学において、免疫グロブリンの個々のクラスのレベルは、対象の抗体プロファイルを特徴付けるための比濁分析（または濁度測定）によって測定することができる。ＩｇＥレベルを測定する他の方法としては、それだけには限られないが、ＥＬＩＳＡ、免疫蛍光法、ウェスタンブロット、免疫拡散、免疫電気泳動法などが挙げられる。血清ＩｇＥ濃度の測定は、ＵｎｉＣＡＰ ２５０（登録商標）システム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して実行することができる（Ｇ．Ｊ．Ｇｌｅｉｃｈ、Ａ．Ｋ．ＡｖｅｒｂａｃｈおよびＮ．Ａ．Ｓｗｅｄｌｕｎｄ、Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ＩｇＥ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｓｅｒｕｍ ｂｙ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ．Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．７７（１９７１）、６９０頁を参照のこと）。

【0304】

アレルギー性喘息とは、アレルゲン、例えば、吸入されたアレルゲン、例えばチリダニ、ペットのふけ、花粉、真菌などが引き金となる喘息を指す。本明細書で使用される場合、用語「アレルギー性喘息」とは、１つまたはそれ以上のアレルギーマーカー、例えば、総血清ＩｇＥ（例えば、≧３０ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥ、≧７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥ、もしくは≧１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥ）、および／または少なくとも１つの陽性のアレルゲン特異的ＩｇＥ値（例えば、≧０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的ＩｇＥ値）と組み合わされた喘息を指す。ある特定の実施形態では、アレルゲンは、空気中に浮遊する空気アレルゲン（例えば、一年生の空気アレルゲンまたは通年性空気アレルゲン）である。

【0305】

ある特定の模範的な実施形態では、アレルギー性喘息を有する対象は、約≧５ＩＵ／ｍＬ、約≧１０ＩＵ／ｍＬ、約≧２０ＩＵ／ｍＬ、約≧３０ＩＵ／ｍＬ、約≧４０ＩＵ／ｍＬ、約≧５０ＩＵ／ｍＬ、約≧６０ＩＵ／ｍＬ、約≧７０ＩＵ／ｍＬ、約≧８０ＩＵ／ｍＬ、約≧９０ＩＵ／ｍＬ、約≧１００ＩＵ／ｍＬ、約≧１１０ＩＵ／ｍＬ、約≧１２０ＩＵ／ｍＬ、約≧１３０ＩＵ／ｍＬ、約≧１４０ＩＵ／ｍＬ、約≧１５０ＩＵ／ｍＬ、約≧１６０ＩＵ／ｍＬ、約≧１７０ＩＵ／ｍＬ、約≧１８０ＩＵ／ｍＬ、約≧１９０ＩＵ／ｍＬ、約≧２００ＩＵ／ｍＬ、約≧２５０ＩＵ／ｍＬ、約≧３００ＩＵ／ｍＬ、約≧３５０ＩＵ／ｍＬ、約≧４００ＩＵ／ｍＬ、約≧４５０ＩＵ／ｍＬ、約≧５００ＩＵ／ｍＬ、約≧５５０ＩＵ／ｍＬ、約≧６００ＩＵ／ｍＬ、約≧６５０ＩＵ／ｍＬ、約≧７００ＩＵ／ｍＬ、約≧７５０ＩＵ／ｍＬ、約≧８００ＩＵ／ｍＬ、約≧８５０ＩＵ／ｍＬ、約≧９００ＩＵ／ｍＬ、約≧９５０ＩＵ／ｍＬ、約≧１０００ＩＵ／ｍＬ以上の総血清ＩｇＥレベルを有する。特定の模範的な実施形態では、アレルギー性喘息を有する対象は、約７００ＩＵ／ｍＬより高い総血清ＩｇＥ（例えば、高い総血清ＩｇＥ）を有する。他の特定の模範的な実施形態では、アレルギー性喘息を有する対象は、約１０００ＩＵ／ｍＬより高いの総血清ＩｇＥ（例えば、非常に高い総血清ＩｇＥ）を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＩｍｍｕｎｏＣＡＰアッセイを使用して測定した場合、少なくとも７００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、ＩｍｍｕｎｏＣＡＰアッセイを使用して測定した場合、少なくとも１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベルを有する。

【0306】

ある特定の模範的な実施形態では、アレルギー性喘息を有する対象は、約≧０．０５ｋＵ／Ｌ、約≧０．１０ｋＵ／Ｌ、約≧０．１５ｋＵ／Ｌ、約≧０．２０ｋＵ／Ｌ、約≧０．２１ｋＵ／Ｌ、約≧０．２２ｋＵ／Ｌ、約≧０．２３ｋＵ／Ｌ、約≧０．２４ｋＵ／Ｌ、約≧０．２５ｋＵ／Ｌ、約≧０．２６ｋＵ／Ｌ、約≧０．２７ｋＵ／Ｌ、約≧０．２８ｋＵ／Ｌ、約≧０．２９ｋＵ／Ｌ、約≧０．３０ｋＵ／Ｌ、約≧０．３１ｋＵ／Ｌ、約≧０．３２ｋＵ／Ｌ、約≧０．３３ｋＵ／Ｌ、約≧０．３４ｋＵ／Ｌ、約≧０．３５ｋＵ／Ｌ、約≧０．３６ｋＵ／Ｌ、約≧０．３７ｋＵ／Ｌ、約≧０．３８ｋＵ／Ｌ、約≧０．３９ｋＵ／Ｌ、約≧０．４０ｋＵ／Ｌ、約≧０．４５ｋＵ／Ｌ、約≧０．５０ｋＵ／Ｌ、約≧０．５５ｋＵ／Ｌ、約≧０．６０ｋＵ／Ｌ、約≧０．６５ｋＵ／Ｌ、約≧０．７０ｋＵ／Ｌの量で、またはそれより多くの量で存在する、少なくとも１つの陽性のアレルゲン特異的ＩｇＥ値を有する。

【0307】

本明細書で使用される場合、「通年性空気アレルゲン」とは、一年中環境中に存在し得る空気中に浮遊するアレルゲン、例えばチリダニ、真菌、ふけなどを指す。通年性空気アレルゲンとしては、それだけには限らないが、アルテルナリア・アルテルナータ、アスペルギルス・フミガーツス、オーレオバシディウム・プルランス（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、クラドスポリウム・ハーバルム、コナヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｆａｇｏｉｄｅｓ ｆａｒｉｎａｅ）、ヤケヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｆａｇｏｉｄｅｓ ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）、ムコール・ラセマサス（Ｍｕｃｏｒ ｒａｃｅｍｏｓｕｓ）、ペニシリウム・クリソゲナム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍ）、フォーマ・ベタエ（Ｐｈｏｍａ ｂｅｔａｅ）、セトメラノマ・ロストラタ（Ｓｅｔｏｍｅｌａｎｏｍｍａ ｒｏｓｔｒａｔａ）、ステムフィリウム・ハーバルム（Ｓｔｅｍｐｈｙｌｉｕｍ ｈｅｒｂａｒｕｍ）、ネコのふけ、イヌのふけ、ウシのふけ、ニワトリの羽、ガチョウの羽、アヒルの羽、ゴキブリ（例えば、チャバネゴキブリ、トウヨウゴキブリ）、マウスの尿、落花生の粉末、木の実の粉末などが挙げられる。

【0308】

本明細書で使用される場合、「季節性空気アレルゲン」とは、季節的に環境中に存在する空気中に浮遊するアレルゲン、例えば花粉および胞子を指す。季節性空気アレルゲンとしては、それだけに限らないが、樹木花粉（例えば、カバノキ、ハンノキ、スギ、ハシバミ、シデ、セイヨウトチノキ、ヤナギ、ポプラ、リンデン、マツ、カエデ、オーク、オリーブなど）、牧草花粉（例えば、ライグラス、オオアワガエリ（ｃａｔ’ｓ ｔａｉｌ）など）、雑草の花粉（例えば、ブタクサ、オオバコ、イラクサ、ヨモギ、シロザ、カタバミなど）、特定の季節、温度などの間に増加する真菌性胞子（例えば、糸状菌）などが挙げられる。

【0309】

本明細書で使用される場合、用語「持続型喘息」または「持続型気管支喘息」とは、（気管支）喘息／間欠型（気管支）喘息よりも重症である喘息を意味する。持続型喘息または持続型気管支喘息に罹患している対象は、次のうちの１つまたはそれ以上を経験する、すなわち、週当たり２日を超える症状；日常の活動を妨げる症状；月当たり２日を超えて発生する夜間症状；または対象が、喘息発作に罹患していない場合正常でない１種もしくはそれ以上の肺機能検査（例えば、一秒量（ＦＥＶ_１）および／または最大呼気流量（ＰＥＦ）８０％未満）；対象は、毎日喘息コントロール薬剤に依存する；対象は、重症喘息の急激な再燃が起きた最後の年から１回を超える全身性ステロイド薬を投与している；または喘息症状の軽減のための週当たり２日を超える短時間作用性β－２アゴニストの使用。

【0310】

喘息／間欠型喘息、気管支喘息／間欠型気管支喘息、および持続型喘息／持続型気管支喘息、ならびにこれらのそれぞれのアレルギー性の形態は、「軽症」、「中等症」、「重症」または「中等症から重症」として分類することができる。「軽症間欠型喘息」または「軽症間欠型気管支喘息」は、週１回未満の症状を有する、および一秒量（ＦＥＶ_１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が≧８０％であると定義される。「軽症持続型喘息」または「軽症持続型気管支喘息」は、症状の頻度が、週当たり１回を超えるが、１日当たり１回未満であり、ＦＥＶ_１またはＰＥＦの可変性が＜２０％～３０％であるという点で異なる。「中等症間欠型喘息」または「中等症間欠型気管支喘息」は、週１回未満の症状を有する、および一秒量（ＦＥＶ_１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が６０～８０％であると定義される。「中等症持続型喘息」または「中等症持続型気管支喘息」またはそのアレルギー性の形態は、毎日の症状、活動および／または睡眠に影響し得る悪化、週１回を超える夜間症状、吸入短時間作用性β－２アゴニストの毎日の使用があり、一秒量（ＦＥＶ_１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が６０～８０％であると定義される。「重症間欠型喘息」または「重症間欠型気管支喘息」またはそのアレルギー性の形態は、週１回未満の症状を有する、および一秒量（ＦＥＶ_１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が６０％であると定義される。「重症持続型喘息」または「重症持続型気管支喘息」は、毎日の症状、活動および／または睡眠に影響をし得る頻繁な悪化、頻繁な夜間症状、身体活動の制限、吸入短時間作用性β－２アゴニストの毎日の使用があり、一秒量（ＦＥＶ_１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）が６０％であると定義される。「中等症から重症の間欠型喘息」または「中等症から重症の間欠型気管支喘息」またはそのアレルギー性の形態は、中等症間欠型喘息／中等症間欠型気管支喘息のものと重症間欠型喘息／重症間欠型気管支喘息のものとの間の症状を有すると定義される。「中等症から重症の持続型喘息」または「中等症から重症の持続型気管支喘息」またはそのアレルギー性の形態は、中等症持続型喘息／中等症持続型気管支喘息のものと重症持続型喘息／重症持続型気管支喘息のものとの間の症状を有すると定義される。

【0311】

本明細書で使用される場合、用語「不適切にコントロールされた喘息」またはそのアレルギー性の形態とは、「Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ Ｒｅｐｏｒｔ ３：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｓｔｈｍａ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＮＩＨ、２００７年８月２８日により定義される通り、喘息が、「十分にコントロールされない」または「非常に不十分にコントロールされた」患者を指す。「十分にコントロールされない喘息」またはそのアレルギー性の形態は、週当たり２日を超える症状、週当たり１～３回の夜間の覚醒状態、正常な活動に対するいくつかの制限、週当たり２日を超える症状コントロールのための短時間作用性β_２－アゴニストの使用があり、ＦＥＶ_１の予測されるおよび／または自己最高記録が６０～８０％、ＡＴＡＱスコアが１～２、ＡＣＱスコアが１．５またはそれ以上、ＡＣＴスコアが１６～１９であると定義される。「非常に不十分にコントロールされた喘息またはそのアレルギー性の形態」は、１日を通しての症状、週当たり４回以上の夜間の覚醒状態、正常な活動に対する極度な制限、症状コントロールのための１日当たり数回の短時間作用性β_２－アゴニストの使用があり、ＦＥＶ_１の予測されるおよび／または自己最高記録が６０％未満、ＡＴＡＱスコアが３～４、ＡＣＱスコアがＮ／Ａ、ＡＣＴスコアが１５以下であると定義される。

【0312】

いくつかの実施形態では、対象が、喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ：Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ）２００９ガイドライン、および次の基準のうち１つまたはそれ以上：ｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの負荷投与量の投与前の１カ月以上にわたるＩＣＳ／ＬＡＢＡの安定な用量による中等量のもしくは高用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡ（２回のプロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ、１日２回もしくは等効力のＩＣＳ１日投薬量）での既存の治療；ｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの負荷投与量の投与前の正常と予測されるＦＥＶ_１ ４０～８０％；ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの負荷投与量の投与前にのＡＣＱ－５スコア１．５以上；ｉｖ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの負荷投与量の投与前に、サルブタモール／アルブテロール２００μｇ～４００μｇ（２～４回の吸入）の後のＦＥＶ_１の少なくとも１２％および２００ｍＬの可逆性；またはｖ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの負荷投与量の投与前に、次の事象：（ａ）喘息悪化のために、１回以上の全身性（経口もしくは非経口）ステロイドバーストによる治療、（ｂ）喘息悪化のために入院もしくは緊急時／至急の診療来診のうちのいずれかを１年以内に経験したことに基づいて、医師からこのような診断を受ける場合、対象は「中等症から重症のコントロール不良な」喘息（例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）を有すると同定される

【0313】

「重症喘息」または「重症アレルギー性喘息」とは、適切なコントロールが、吸入コルチコステロイドおよび追加のコントローラー（例えば、長時間作用性吸入β２アゴニスト、モンテルカスト、および／もしくはテオフィリン）による高用量治療によりもしくは経口コルチコステロイド治療（例えば、１年当たり少なくとも６カ月）により達成できない、または治療が減少される場合喪失する、喘息を指す。ある特定の実施形態では、重症喘息には、高用量ＩＣＳおよび少なくとも１種の追加のコントローラー（例えば、ＬＡＢＡ、モンテルカスト、もしくはテオフィリン）または経口コルチコステロイド＞６カ月／年で治療される喘息が含まれ、次のうち少なくとも１つ、すなわち、ＡＣＴ＜２０またはＡＣＱ＞１．５；過去１２カ月で少なくとも２回の悪化；過去１２カ月で病院で治療されるもしくは機械的換気を要する少なくとも１回の悪化；または（ＦＥＶ１／ＦＶＣが正常下限以下である場合）ＦＥＶ１＜８０％は、治療が減らされる場合に起こるまたは起こるはずである。

【0314】

「ステロイド依存性喘息または「ステロイド依存性アレルギー性喘息」」とは、次の治療、すなわち、過去１２カ月での頻繁な、短期の経口コルチコステロイド治療バースト；過去１２カ月での高用量吸入コルチコステロイドの定期的な使用；注射された長時間作用性コルチコステロイドの定期的な使用；経口コルチコステロイドの毎日の使用；隔日経口コルチコステロイド；または過去１年以内の経口コルチコステロイドの長期使用のうちの１つまたはそれ以上を要する、喘息を指す。

【0315】

「経口コルチコステロイド依存性喘息」または「経口コルチコステロイド依存性アレルギー性喘息」とは、１２カ月間にわたって３０日間の経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）フィルが≧３回であり、第１のＯＣＳフィルの１２カ月以内に一次喘息診断を受けた対象を指す。ＯＣＳ依存性喘息を伴う対象は、次の、少なくとも３カ月間医師に処方されたＬＡＢＡおよび高用量ＩＣＳ（総１日投与量＞５００μｇ プロピオン酸フルチカゾン乾燥粉末配合物当量）を投与している（ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、併用製品の一部であり得る、もしくは別々の吸入器により投与することができる）；標準的な医療行為による追加の維持喘息コントローラー薬剤、例えば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、テオフィリン、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、２次ＩＣＳおよびクロモンを投与している；≧７．５～≦３０ｍｇの間の用量（プレドニゾンもしくはプレドニゾロン当量）で喘息の治療のためのＯＣＳを投与する；隔日に投与されるＯＣＳ用量（もしくは隔日に異なる用量）を受けている；予測される正常値の朝気管支拡張薬（ＢＤ）投与前のＦＥＶ１＜８０％；ＢＤ（アルブテロール／サルブタモール）投与後の可逆性ＦＥＶ１≧１２％および≧２００ｍＬ（アルブテロール／サルブタモール４パフ投与の１５～３０分後）により記述された通り喘息のエビデンスを有する；または１２カ月以内に少なくとも１回の喘息の悪化事象の履歴を有する、のうち１つまたは任意の組合せも経験し得る。

【0316】

一態様では、（ａ）血中好酸球レベルが、マイクロリットル当たり少なくとも３００細胞を示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。

【0317】

他の態様では、（ａ）血中好酸球レベルが、マイクロリットル当たり２００～２９９細胞を示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。

【0318】

他の態様では、（ａ）血中好酸球レベルが、マイクロリットル当たり２００細胞未満を示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。

【0319】

一態様では、（ａ）マイクロリットル当たり少なくとも１５０細胞の血中好酸球レベルを示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。

【0320】

一態様では、（ａ）マイクロリットル当たり少なくとも３００細胞の血中好酸球レベルを示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。

【0321】

一態様では、（ａ）≧２０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯレベルを示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。

【0322】

一態様では，（ａ）≧２５ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯレベルを示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。

【0323】

一態様では、（ａ）≧５０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯレベルを示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。

【0324】

一態様では、（ａ）≧３０ＩＵ／ｍＬのベースライン総ＩｇＥレベルを示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。

【0325】

一態様では、（ａ）≧７００ＩＵ／ｍＬのベースライン総ＩｇＥレベルを示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。

【0326】

一態様では、（ａ）≧１０００ＩＵ／ｍＬのベースライン総ＩｇＥレベルを示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。

【0327】

一態様では、（ａ）≧０．１５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。

【0328】

一態様では、（ａ）≧０．３５ｋＵ／Ｌのベースラインアレルゲン特異的ＩｇＥを示す患者を選択する工程と；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、喘息を治療するための方法が提供される。

【0329】

関連している態様では、基礎療法への追加療法を含む、喘息を治療するための方法が提供される。ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、一定期間（例えば、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、５カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月またはそれ以上）（「安定相」とも呼ばれる）、基礎療法を行っている喘息患者への追加療法として投与される。いくつかの実施形態では、基礎療法は、ＩＣＳおよび／またはＬＡＢＡを含む。

【0330】

いくつかの実施形態では、（ａ）ＩＣＳ、ＬＡＢＡ、またはその組合せを含む、基礎喘息療法でコントロールされない、中等症から重症の喘息を有する患者を選択する工程と；ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、１回またはそれ以上の喘息の悪化の治療のためのＩＣＳおよび／またはＬＡＢＡに対する喘息患者の依存を減らすための方法が提供される。

【0331】

いくつかの実施形態において、喘息に関連する、または喘息と併存する状態または合併症、例えば慢性鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、統一気道疾患（ｕｎｉｆｉｅｄ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ、以前はチャーグ－ストラウス症候群として公知）、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、アトピー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、血管炎、嚢胞性線維症（ＣＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性好酸球性肺炎（ＣＥＰ）および運動誘発性気管支攣縮を治療または軽減するための方法が提供される。

【0332】

持続型喘息（例えば、持続型アレルギー性喘息）を治療するための方法も提供される。本明細書で使用される場合、用語「持続型喘息」とは、対象が、日中および／または夜に少なくとも週１回の症状があり、その症状が、数時間から数日続くことを意味する。ある特定の代替的な実施形態では、持続型喘息は、「軽症持続型」（例えば、日常活動もしくは睡眠を妨げるほどの重症な症状が、週２回を超えるが、毎日より少ないかつ／もしくは肺機能が、正常であるもしくは気管支拡張薬の吸入により可逆的である場合）、「中等症持続型」（例えば、睡眠が少なくとも週１回妨げられるおよび／もしくは肺機能が中等度に異常である症状が、毎日起こる）、または「重症持続型」（例えば、承認された薬剤の正しい使用にもかかわらず症状が持続するおよび／もしくは肺機能が深刻に影響を受ける場合）である。

【0333】

インターロイキン－４受容体アンタゴニスト
本明細書において特徴付けられる方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＩＬ－４Ｒが細胞上で発現されると、ＩＬ－４Ｒに結合するかまたはそれと相互作用し、ＩＬ－４Ｒの正常な生物学的なシグナル伝達機能を阻害する任意の薬剤である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリの限定されない例には、小分子ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチド系ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ」分子）、および抗体またはヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の抗原結合フラグメントが含まれる。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、本明細書の他の部分に記載されている、方法の文脈において用いることができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む。例えば、一実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、それぞれ配列番号１および２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）からの重鎖および軽鎖（相補的決定領域）ＣＤＲ配列を含む。

【0334】

用語「ヒトＩＬ－４Ｒ」（ｈＩＬ－４Ｒ）とは、インターロイキン－４（ＩＬ－４）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体、例えば、ＩＬ－４Ｒαを指す。

【0335】

用語「抗体」とは、４本のポリペプチド鎖、ジスルフィド結合により相互接続された２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を指す。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＨＣＶＲまたはＶ_Ｈと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、およびＣ_Ｈ３を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書でＬＣＶＲまたはＶ_Ｌと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（Ｃ_Ｌ１）を含む。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ領域は、相補的決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細区画することができ、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、さらに保存される領域で分散することができる。各Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌは、次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配列される、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。異なる実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であっても、自然にまたは人工的に修飾されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２種以上のＣＤＲの並列分析（ｓｉｄｅ－ｂｙ－ｓｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づいて定義することができる。

【0336】

用語「抗体」はまた、完全な抗体分子の抗原結合フラグメントを含む。本明細書で使用される場合、用語抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」などには、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然起源の、酵素により得られる、合成の、または遺伝子改変のポリペプチドまたは糖タンパク質が含まれる。抗体の抗原結合フラグメントは、任意の適当な標準的な技法、例えば、タンパク質消化またはＤＮＡコード化抗体可変、場合により、定常ドメインの操作および発現を用いる組換え遺伝子工学技法を用いた、例えば、完全な抗体分子に由来し得る。かかるＤＮＡは、公知であり、かつ／または例えば、商業的供給源、（例えば、ファージ抗体ライブラリを含めた）ＤＮＡライブラリから容易に入手でき、もしくは合成することができる。ＤＮＡは、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを適当な配置に配列する、またはコドンを導入する、システイン残基を創出する、アミノ酸を修飾する、付加する、もしくは欠失させるために、化学的にまたは分子生物学技法を用いることにより配列し操作することができる。

【0337】

抗原結合フラグメントの限定されない例には：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補的決定領域（ＣＤＲ）例えば、ＣＤＲ３ペプチドなど）、または束縛されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が含まれる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュール免疫医薬品（ＳＭＩＰｓ：ｓｍすべて ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびシャーク可変ＩｇＮＡＲドメインなども、「抗原結合フラグメント」という表現の範囲内に包含される。

【0338】

抗体の抗原結合フラグメントは、一般に、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成物であり得、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するまたはそれを有するフレーム単位である少なくとも１種のＣＤＲを一般に含む。Ｖ_Ｌドメインに関連するＶ_Ｈドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌドメインは、任意の適当な配列で互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は、２量体であり得、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｈ－Ｖ_ＬまたはＶ_Ｌ－Ｖ_Ｌ２量体を含有する。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを含むことができる。

【0339】

ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合される少なくとも１つの可変ドメインを含むことができる。本明細書に記載される抗体の抗原結合フラグメント内で見出すことができる可変および定常ドメインの限定されない、模範的な配置には、（ｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２；（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ３；（ｉｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｌ；（ｖｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２；（ｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｘｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；および（ｘｉｖ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｌが含まれる。上に挙げた模範的な配置のうちいずれかを含めた、可変および定常ドメインの任意の配置では、可変および定常ドメインは、互いに直接連結してもよく、完全なもしくは部分的なヒンジまたはリンカー領域により連結してもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中で隣接する可変および／または定常ドメイン間の可動性または半可動性の結合をもたらす少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個またはそれ以上）のアミノ酸からなり得、一般に、ヒンジ領域は、２～６０個の間のアミノ酸、一般に、５～５０の間、または、一般に、１０～４０個の間のアミノ酸からなり得る。さらに、本明細書に記載される抗体の抗原結合フラグメントは、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体Ｖ_ＨもしくはＶ_Ｌドメインと（例えば、ジスルフィド結合により）非共有結合性会合において、上に挙げた可変および定常ドメイン配置のうちのいずれかのホモ２量体またはヘテロ２量体（または他の多量体）を含むことができる。

【0340】

完全な抗体分子と同様に、抗原結合フラグメントは、単一特異性でも多特異性（例えば、二重特異性）でもよい。抗体の多特異性抗原結合フラグメントは、少なくとも２つの異なる可変ドメインを一般に含み、各可変ドメインは、別々の抗原にまたは同じ抗原において異なるエピトープに特異的に結合すことが可能である。任意の多特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能なルーチンの技法を用いて、本明細書に記載される抗体の抗原結合フラグメントとの関連での使用に適合することができる。

【0341】

抗体の定常領域は、抗体が補体を固定し、細胞依存性細胞毒性を媒介する能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が、細胞毒性を媒介するのが望ましいか否かに基づいて選択することができる。

【0342】

用語「ヒト抗体」には、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体が含まれる。それにもかかわらず、本明細書に記載されるヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ、特に、ＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的突然変異生成によりまたはｉｎ ｖｉｖｏにおける体細胞突然変異により導入される突然変異）を含むことができる。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、別の哺乳動物種、例えば、マウスなどの生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含まない。

【0343】

用語「組換えヒト抗体」には、組換え手段により製造される、発現される、創出されるもしくは単離される、すべてのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされる組換え発現ベクターを用いて発現される抗体（さらに以下に記載される）、組換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体（さらに以下に記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２年）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０巻：６２８７～６２９５を参照のこと）または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを伴う他の任意の手段により製造される、発現される、創出されるもしくは単離される抗体が含まれる。かかる組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、かかる組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異生成（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックの動物が用いられる場合、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異生成）にかけられ、したがって、組換え抗体のＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ配列に由来するおよびそれらに関連する時、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内で天然に存在し得ない配列である。

【0344】

ヒト抗体は、ヒンジ不均一性に関連する２つの形態で存在することができる。１つの形態では、免疫グロブリン分子は、２量体が、鎖間の重鎖ジスルフィド結合により結合される適当な４つの鎖構築物およそ１５０～１６０ｋＤａを含む。第２の形態では、２量体は、鎖間のジスルフィド結合によって連結されず、共有結合した軽鎖および重鎖（ハーフ抗体（ｈａｌｆ－ａｎｔｉｂｏｄｙ））から構成される分子約７５～８０ｋＤａは、形成される。これらの形態は、さらに親和性精製後に、分離することが極めて難しい。

【0345】

様々な無処置のＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現の頻度は、それだけには限らないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異による。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一のアミノ酸置換は、第２の形態の出現（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０巻：１０５頁）を、ヒトＩｇＧ１ヒンジを用いて一般に観察されたレベルに有意に下げることができる。例えば、製造において、望ましい抗体の形態の収率を改善することが望ましいこともある、ヒンジ、Ｃ_Ｈ２、またはＣ_Ｈ３領域において１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体が、提供される。

【0346】

「単離された抗体」とは、その自然環境の少なくとも１種の構成成分を同定されているおよび分離されているおよび／またはそれから回復している抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１種の構成成分からから分離されているもしくはそれから除去されている抗体、または抗体が、天然に存在するもしくは自然に産生される組織もしくは細胞から分離されているもしくはそれから除去されている抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体には、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕにおける抗体も含まれる。単離された抗体は、少なくとも１回の精製または単離工程にかけられている抗体である。ある特定の実施形態によれば、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質が実質的になくてもよい。

【0347】

用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合フラグメントが、生理学的条件下で比較的安定している抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本発明において特徴付けられる通りＩＬ－４Ｒを「特異的に結合する」抗体は、ＩＬ－４Ｒと結合する抗体、またはその部分を含み、Ｋ_Ｄは、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定された通り、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満である。しかしながら、ヒトＩＬ－４Ｒと特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば、他の（非ヒト）種から得られたＩＬ－４Ｒ分子への交差反応性を有し得る。

【0348】

本方法のために有用な抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、抗体が由来した、対応する生殖系列配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域における１個またはそれ以上のアミノ酸置換、挿入、および／または欠失（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の置換および／または１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の挿入および／または１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の欠失）を含み得る。かかる突然変異は、本明細書中で開示されるアミノ酸配列を、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより、容易に確認することができる。本明細書中で開示されるアミノ酸配列のうちのいずれに由来する、抗体、およびそれらの抗原結合フラグメントの使用を伴う方法であって、１個もしくはそれ以上のフレームワークおよび／または１個もしくはそれ以上の（例えば、四量体抗体に対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個もしくは抗体のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲに対して１、２、３、４、５もしくは６個）のＣＤＲ領域内の１種またはそれ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０種のアミノ酸）は、抗体が由来する生殖系列配列の対応する残基、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基、または対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に突然変異する（かかる配列の変化は、本明細書において集合的に「生殖系列突然変異」と称する）、方法が提供される。当業者は、本明細書中で開示される重鎖および軽鎖可変領域配列から始まって、１種もしくはそれ以上の個別の生殖系列突然変異またはそれらの組合せを含む、多数の抗体および抗原結合フラグメントを容易に製造することができる。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基のすべては、抗体が由来する元の生殖系列配列において見出された残基に戻って突然変異する。他の実施形態では、ある特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の第１の８個のアミノ酸内でもしくはＦＲ４の最後の８個のアミノ酸内で見出された突然変異した残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内で見出された突然変異した残基のみが、元の生殖系列配列に戻って突然変異する。他の実施形態では、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基のうち１つまたはそれ以上は、異なる生殖系列配列の対応する残基（すなわち、抗体が本来由来する生殖系列配列と異なる生殖系列配列）に突然変異する。さらに、抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の２回以上の生殖系列突然変異の任意の組合せを含んでもよく、例えば、ある特定の個別の残基は、特定の生殖系列配列の対応する残基に突然変異し、元の生殖系列配列と異なるある特定の他の残基は、維持されるまたは異なる生殖系列配列の対応する残基に突然変異する。獲得した後、１つまたはそれ以上の生殖系列突然変異を含む抗体および抗原結合フラグメントは、１つまたはそれ以上の所望の特性、例えば、結合特異性の改善、結合親和性の増加、（場合によっては）アンタゴニストのまたはアゴニストの生物学的特性の改善または増強、免疫原性の低下などについて容易に試験することができる。こうした一般の方式において得られた抗体および抗原結合フラグメントの使用は、本発明内で包含される。

【0349】

１回またはそれ以上の保存的置換を有する、本明細書中で開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のうちいずれかの変種を含む、抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を伴う方法。例えば、本明細書中で開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のうちいずれかに対して、例えば、１０回以下、８回以下、６回以下、４回以下などの保存的アミノ酸置換によって、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用が提供される。

【0350】

用語「表面プラズモン共鳴」とは、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いて、バイオセンサーマトリックス内でタンパク質濃度の変更を検出することにより、リアルタイム相互作用の分析を可能にする、光学的現象を指す。

【0351】

用語「Ｋ_Ｄ」とは、特定の抗体抗原相互作用の平衡解離定数を指す。

【0352】

用語「エピトープ」とは、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域における特定の抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原は、１つを超えるエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体は、抗原において異なる領域に結合することができ、異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体構造でも直鎖でもよい。立体構造のエピトープは、直鎖のポリペプチド鎖の異なるセグメントから得られた空間的に並列されるアミノ酸により産生される。直鎖エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基により産生されるものである。ある特定の状況において、エピトープは、抗原における糖類、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含むことができる。

【0353】

ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成するための方法は、当技術分野で公知である。任意のかかる公知の方法は、ヒトＩＬ－４Ｒを特異的に結合するヒト抗体を作製するために用いることができる。

【0354】

ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照のこと）またはモノクローナル抗体を生成するための任意の他の公知の方法を用いて、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有するＩＬ－４Ｒへの高親和性キメラ抗体は、最初に単離される。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術には、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するような、内因性マウス定常領域遺伝子座に操作可能に連結されるヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成を使用する。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡは、単離され、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに操作可能に連結される。次いで、ＤＮＡは、完全ヒト抗体を発現することが可能である細胞中で発現される。

【0355】

一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスは、目的の抗原で曝露され、リンパ性細胞（例えば、Ｂ細胞）は、抗体を発現するマウスから回収される。リンパ性細胞は、骨髄腫細胞株と融合して、不死のハイブリドーマ細胞株を製造することができ、かかるハイブリドーマ細胞株は、スクリーニングされ、選択されて、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株が同定される。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡは、単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結することができる。かかる抗体タンパク質は、細胞、例えば、ＣＨＯ細胞中で産生することができる。あるいは、軽鎖および重鎖の抗原特異的キメラ抗体または可変ドメインをコードするＤＮＡは、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。

【0356】

最初に、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体は、単離される。抗体は、当業者に公知の標準的な手順を用いて、親和性、選択性、エピトープなどを含めた、望ましい特徴について特徴付けられ、選択される。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域と置き換えられて、本明細書に記載される完全ヒト抗体、例えば、野生型もしくは修飾されたＩｇＧ１またはＩｇＧ４が産生される。選択された定常領域が、特定の使用によって変わることがあり、高親和性抗原結合および標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。

【0357】

一般に、本方法において用いることができる抗体は、固相においてまたは溶相中で固定化される抗原に結合することにより測定される場合、前述した通り、高親和性を有する。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域と置き換えられて、本明細書に記載される完全ヒト抗体が産生される。選択された定常領域が、特定の使用によって変わることがあり、高親和性抗原結合および標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。

【0358】

一実施形態では、本明細書に記載される方法の文脈において用いることができるＩＬ－４Ｒと特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む。抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むことができる。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内でＣＤＲを同定するための方法および技法は、当技術分野で周知であり、本明細書中で開示されるその指定されたＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内でＣＤＲを同定するために用いることができる。ＣＤＲの境界を同定するために用いることできる模範的な慣例には、例えば、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、およびＡｂＭ定義が含まれる。一般用語において、Ｋａｂａｔの定義は、配列多様性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａの定義は、構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａのアプローチとの間の折衷である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１年）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３巻：９２７～９４８（１９９７年）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６巻：９２６８～９２７２頁（１９８９年）を参照のこと。公共のデータベースはまた、抗体内のＣＤＲ配列を同定するために利用可能である。

【0359】

ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１および２の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）から得られた６種のＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。

【0360】

ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３／４／５／６／７／８のアミノ酸配列を有する６種のＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３）を含む。

【0361】

ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１および２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。

【0362】

ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号１および２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含むデュピルマブである。

【0363】

ある特定の実施形態では、抗体配列は、デュピルマブであり、配列番号９および１０の重鎖／軽鎖アミノ酸配列対を含む。

【0364】

デュピルマブＨＣＶＲアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＥＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＦＴＦＲＤＹＡＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号１）。

【0365】

デュピルマブＬＣＶＲアミノ酸配列：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＳＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＦＹＹＣＭＱＡＬＱＴＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２）。

【0366】

デュピルマブＨＣＤＲ１アミノ酸配列：
ＧＦＴＦＲＤＹＡ（配列番号３）。

【0367】

デュピルマブＨＣＤＲ２アミノ酸配列：
ＩＳＧＳＧＧＮＴ（配列番号４）。

【0368】

デュピルマブＨＣＤＲ３アミノ酸配列：
ＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬ（配列番号５）。

【0369】

デュピルマブＬＣＤＲ１アミノ酸配列：
ＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹ（配列番号６）。

【0370】

デュピルマブＬＣＤＲ２アミノ酸配列：
ＬＧＳ（配列番号７）。

【0371】

デュピルマブＬＣＤＲ３アミノ酸配列：
ＭＱＡＬＱＴＰＹＴ（配列番号８）。

【0372】

デュピルマブＨＣアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＥＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＦＴＦＲＤＹＡＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ（配列番号９）（アミノ酸１～１２４＝ＨＣＶＲ；アミノ酸１２５～４５１＝ＨＣ定常）。

【0373】

デュピルマブＬＣアミノ酸配列：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＳＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＦＹＹＣＭＱＡＬＱＴＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）（アミノ酸１～１１２＝ＬＣＶＲ；アミノ酸１１２～２１９＝ＬＣ定常）。

【0374】

医薬組成物
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与する工程を含む方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、医薬組成物内に含有される、方法が提供される。本明細書に記載される医薬組成物は、適当な移動、送達、耐性などを提供する適当な担体、添加剤、および他の薬剤と共に配合される。多数の適切な配合物は、すべての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて見出すことができる。これらの配合物には、例えば、粉末、パスタ剤、軟膏剤、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収パスタ剤、水中油型および油中水型乳剤、乳剤ｃａｒｂｏｗａｘ（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲル剤、ならびにｃａｒｂｏｗａｘを含有する半固形混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．５２巻：２３８～３１１頁も参照のこと。

【0375】

患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与の経路などに応じて変わり得る。用量は、一般に、体重または体表面積に従って算出される。状態の重症度に応じて、治療の頻度および持続時間は、調整することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な投与量およびスケジュールは、経験に基づき決定することができ、例えば、患者の進行は、定期的評価、および適宜調整される用量によりモニターすることができる。さらに、投与量の種間のスケーリングは、当技術分野で周知の方法を用いて行うことができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１年、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８巻：１３５１頁）。

【0376】

様々な送達系は、公知であり、本明細書に記載される医薬組成物を投与するために用いることができ、例えば、リポソームにおけるカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現することが可能な組換え細胞、受容体によって媒介されるエンドサイトーシスである（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２巻：４４２９～４４３２頁を参照のこと）。投与の方法には、それだけには限らないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、気管内、硬膜外、および経口経路が含まれる。本組成物は、任意の好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚の裏層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を通した吸収により投与してもよく、他の生物活性薬剤と一緒に投与してもよい。

【0377】

本明細書に記載される医薬組成物は、標準の針およびシリンジにより皮下にまたは静脈内に送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイス（例えば、ペン型自己注射器）は、本明細書に記載される医薬組成物を送達することにおいて容易に適用される。そのようなペン型送達デバイスは、再利用可能または使い捨てであり得る。再利用可能なペン型送達デバイスは、医薬組成物を含有する取り替え可能なカートリッジを一般に利用する。カートリッジ内のすべての医薬組成物が投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジは、容易に廃棄し、医薬組成物を含有する新たなカートリッジと取り替えることができる。次いで、ペン型送達デバイスは、再利用することができる。使い捨てのペン型送達デバイスにおいて、取り替え可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てのペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバーに保持される医薬組成物が予め充填される。リザーバーは医薬組成物が空になったら、デバイス全体は廃棄される。

【0378】

多数の再利用可能なペン型および自己注射器送達デバイスは、医薬組成物の皮下送達における用途がある。例には、それだけには限らないが、ほんのわずかな例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれる。本明細書に記載される医薬組成物の皮下送達における用途がある使い捨てのペン型送達デバイスの例には、それだけには限らないが、ほんのわずかな例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自己注射器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が含まれる。大量送達デバイス（例えば、大量注射器）の例には、それだけには限らないが、ボーラス注射器、例えば、ＢＤ Ｌｉｂｅｒｔａｓ Ｗｅｓｔ ＳｍａｒｔＤｏｓｅ、Ｅｎａｂｌｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ、ＳｔｅａｄｙＭｅｄ ＰａｔｃｈＰｕｍｐ、Ｓｅｎｓｉｌｅ ＳｅｎｓｅＴｒｉａｌ、ＹＰｓｏｍｅｄ ＹｐｓｏＤｏｓｅ、Ｂｅｓｐａｋ Ｌａｐａｓなどが含まれる。

【0379】

洞への直接投与の場合、本明細書に記載される医薬組成物は、例えば、マイクロカテーテル（例えば、内視鏡およびマイクロカテーテル）、エアロゾライザー、粉末ディスペンサー、ネブライザーまたは吸入器を用いて投与してもよい。本方法には、エアロゾル化した配合物の形態での、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与が含まれる。例えば、ＩＬ－４Ｒに対するエアロゾル化した抗体は、患者において喘息（例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）および／またはＡＢＰＡを治療するために投与してもよい。エアロゾル化した抗体は、例えば、参照によってその全体を本明細書に組み入れる米国特許第８，１７８０９８号に記載される通り、製造することができる。

【0380】

ある特定の状況において、医薬組成物は、制御放出系で送達することができる。一実施形態では、ポンプは、用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ、上記を参照；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１頁を参照のこと）。別の実施形態では、ポリマー材料は、用いることができ；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（編）、１９７４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらなる他の実施形態では、制御放出系は、組成物の標的の近くに置くことができ、したがって、全身投与量のほんの一部だけを要する（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、２巻、１１５～１３８頁を参照のこと）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７～１５３３頁の総説で論じられる。

【0381】

注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴静注などのための剤形を含み得る。これらの注射用製剤は、公知の方法により製造することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、抗体もしくは前述したその塩を、注射用に常法により用いられる無菌の水性媒体または油性媒体に溶解する、懸濁するまたは乳化することにより、製造することができる。注射用の水性媒体として、例えば、生理的食塩水、グルコースを含有する等張液および他の補助剤などがあり、これは、適切な可溶化剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物））などと組み合わせて用いることができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが用いられ、これらは、可溶化剤、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと組み合わせて用いてもよい。したがって、製造される注射は、一般に、適切なアンプルに充てんされる。

【0382】

有利には、前述した経口または非経口使用のための医薬組成物は、有効成分の用量に適合するのに適した単位投与量で剤形に製造される。単位投与量におけるかかる剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射（アンプル）、坐剤などが含まれる。

【0383】

本明細書に記載される、用いることができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む模範的な医薬組成物は、例えば、米国特許出願公開第２０１２／００９７５６５号に開示されている。

【0384】

投与量
本明細書に記載される方法に従って対象に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」とは、（ａ）喘息の悪化の発生率の低下；（ｂ）１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善（本明細書の他の部分で定義される通り）；および／または（ｃ）上気道炎症状態の１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候の検出可能な改善のうちの１つもしくはそれ以上をもたらすＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。「治療有効量」はまた、対象において喘息の進行を抑制する、予防する、低減する、または遅延するＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を含む。

【0385】

抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合では、治療有効量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体約０．０５ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約７．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、または約７００ｍｇであり得る。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体３００ｍｇが、投与される。

【0386】

個別の用量の範囲内で含有されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、患者の体重キログラム当たりの抗体ミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）に関して表すことができる。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、患者の体重ｋｇ当たり約０．０００１～約１０ｍｇの用量で患者に投与してもよい。例えば、Ｌ－４Ｒアンタゴニストは、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または６ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

【0387】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量は、好酸球数によって変わり得る。例えば、対象は、血中好酸球数（すなわち、高血中好酸球数）が≧３００細胞／μＬ、もしくは３００～４９９細胞／μＬもしくは≧５００細胞／μＬ（ＨＥｏｓ）；血中好酸球数が、２００～２９９細胞／μＬ（中等症血中好酸球）；または血中好酸球数が＜２００細胞／μＬ（低血中好酸球）であり得る。

【0388】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量は、ＦｅＮＯ値によって変わり得る。例えば、対象は、ＦｅＮＯ値≧５０ｐｐｂ（例えば、高いＦｅＮＯ）；ＦｅＮＯ値≧２５ｐｐｂ；ＦｅＮＯ値約２５ｐｐｂ～約５０ｐｐｂ；ＦｅＮＯ値＜５０ｐｐｂ；ＦｅＮＯ値＜２５ｐｐｂ（例えば、低いＦｅＮＯ）；またはＦｅＮＯ値＜２０ｐｐｂ（例えば、低いＦｅＮＯ）を有していてもよい。

【0389】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量は、総血清ＩｇＥ値によって変わり得る。例えば、対象は、総血清ＩｇＥ値≧３０ＩＵ／ｍＬ；総血清ＩｇＥ値≧７００ＩＵ／ｍＬの（例えば、高い血清ＩｇＥ）；または総血清ＩｇＥ値≧１０００ＩＵ／ｍＬ（例えば、非常に高い血清ＩｇＥ）を有していてもよい。

【0390】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量は、アレルゲン特異的ＩｇＥ値によって変わり得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量は、Ａｆ特異的ＩｇＥ値によって変わり得る。例えば、対象は、アレルゲン特異的ＩｇＥ値≧０．１５ｋＵ／Ｌ；またはアレルゲン特異的ＩｇＥ値≧０．３５ｋＵ／Ｌを有していてもよい。

【0391】

ある特定の実施形態では、本方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回もしくはそれ以上の維持量約２００～約３００ｍｇを含む。

【0392】

ある特定の実施形態では、ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の持続時間の間投与される。

【0393】

ある特定の実施形態では、負荷投与量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、隔週投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。

【0394】

ある特定の実施形態では、負荷投与量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント４００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、隔週投与される抗体またはその抗原結合フラグメント２００ｍｇを含む。

【0395】

ある特定の実施形態では、負荷投与量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント４００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、隔週投与される抗体またはその抗原結合フラグメント２００ｍｇを含み、この用量は、隔週投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇに増加させることができる。

【0396】

他の実施形態では、負荷投与量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、４週おきに投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。

【0397】

他の実施形態では、負荷投与量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント４００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、４週おきに投与される抗体またはその抗原結合フラグメント２００ｍｇを含む。

【0398】

他の実施形態では、負荷投与量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、週１回投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。

【0399】

他の実施形態では、負荷投与量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント４００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、週１回投与される抗体またはその抗原結合フラグメント２００ｍｇを含む。

【0400】

他の実施形態では、負荷投与量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、３週おきに投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。

【0401】

他の実施形態では、負荷投与量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント４００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、３週おきに投与される抗体またはその抗原結合フラグメント２００ｍｇを含む。

【0402】

一実施形態では、対象は、６～＜１８歳であり、ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。

【0403】

別の実施形態では、対象は、１２～＜１８歳であり、ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。

【0404】

別の実施形態では、対象は、６～＜１２歳であり、ＩＬ－４Ｒ抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。

【0405】

別の実施形態では、対象は、２～＜６歳であり、ＩＬ－４Ｒ抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。

【0406】

さらなる他の実施形態では、対象は、＜２歳であり、ＩＬ－４Ｒ抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。

【0407】

併用療法
本明細書に記載される方法のある特定の実施形態は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて１つまたはそれ以上の追加の治療薬を対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、追加の治療薬が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前に、その後にまたはそれと同時に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、用語「と組み合わせて」には、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、および第２の治療薬の逐次または同時投与が含まれる。喘息（例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）もしくは関連する状態もしくは合併症を治療するための、または少なくとも１回の悪化を低減するための方法であって、相加または相乗活性のための第２の治療薬と組み合わせて、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む、方法が提供される。

【0408】

例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与する場合、追加の治療薬は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、または約１０分前に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後」に投与する場合、追加の治療薬は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間後に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時の」投与は、追加の治療薬が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満の範囲以内で（その前に、その後に、もしくはそれと同時に）別々の剤形で対象に投与される、または追加の治療薬およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む、合わせた単回投与量の配合物として、対象に投与されることを意味する。

【0409】

追加の治療薬は、例えば、別のＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－１アンタゴニスト（例えば、米国特許第６，９２７，０４４号に記載されているＩＬ－１アンタゴニストを含む）、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、米国特許第７，５８２，２９８号に記載されている抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含む）、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、ＩＬ－９アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、ＩｇＥアンタゴニスト、ＣＤ４８アンタゴニスト、ロイコトリエン阻害薬、抗真菌薬、ＮＳＡＩＤ、長時間作用性β２アゴニスト（例えば、サルメテロールまたはホルモテロール）、吸入コルチコステロイド（例えば、フルチカゾンまたはブデソニド）、全身性コルチコステロイド（例えば、経口または静脈内）、メチルキサンチン、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、またはそれらの組合せでもよい。例えば、ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物は、長時間作用性β_２アゴニストおよび吸入コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン＋サルメテロール（例えば、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））；またはブデソニド＋ホルモテロール（例えば、ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）））を含む組合せと組み合わせて投与される。

【0410】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて投与される追加の治療薬は、ワクチンである。ある特定の模範的な実施形態では、ワクチンは、ウイルス性ワクチンまたは細菌性ワクチンである。ある特定の模範的な実施形態では、ワクチンは、生きた（例えば、生きた弱毒化した）ウイルス性ワクチンまたは生きた（例えば、生きた弱毒化した）細菌性ワクチンである。

【0411】

適当なワクチンには、それだけに限らないが、アデノウイルス、炭疽（例えば、ＡＶＡワクチン（ＢｉｏＴｈｒａｘ））、コレラ（例えば、Ｖａｘｃｈｏｒａ）、ジフテリア（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄ（Ｔｅｎｉｖａｃ、ジェネリック）、ＤＴ（ジェネリック）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、Ａ型肝炎（例えば、ＨｅｐＡ（Ｈａｖｒｉｘ、Ｖａｑｔａ）、ＨｅｐＡ－ＨｅｐＢ（Ｔｗｉｎｒｉｘ））、Ｂ型肝炎（例えば、ＨｅｐＢ（Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ－Ｂ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＨｅｐＡ－ＨｅｐＢ（Ｔｗｉｎｒｉｘ））、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型（Ｈｉｂ）（例えば、Ｈｉｂ（ＡｃｔＨＩＢ、ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Ｈｉｂｅｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）（例えば、ＨＰＶ９（Ｇａｒｄａｓｉｌ ９））、インフルエンザ（ｆｌｕ）（例えば、ＩＩＶ（またＩＩＶ３、ＩＩＶ４、ＲＩＶ３、ＲＩＶ４およびｃｃＩＩＶ４とも称される）（Ａｆｌｕｒｉａ、Ｆｌｕａｄ、Ｆｌｕｂｌｏｋ、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ、ＦｌｕＬａｖａｌ、Ｆｌｕａｒｉｘ、Ｆｌｕｖｉｒｉｎ、Ｆｌｕｚｏｎｅ、Ｆｌｕｚｏｎｅ Ｈｉｇｈ－Ｄｏｓｅ、Ｆｌｕｚｏｎｅ Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、ＬＡＩＶ（ＦｌｕＭｉｓｔ））、日本脳炎（例えば、ＪＥ（Ｉｘｉａｒｏ））、麻疹（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、髄膜炎菌（例えば、ＭｅｎＡＣＷＹ（Ｍｅｎａｃｔｒａ、Ｍｅｎｖｅｏ）、ＭｅｎＢ（Ｂｅｘｓｅｒｏ、Ｔｒｕｍｅｎｂａ））、流行性耳下腺炎（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、百日咳（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、肺炎球菌（例えば、ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ１３）、ＰＰＳＶ２３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ２３））、ポリオ（例えば、Ｐｏｌｉｏ（Ｉｐｏｌ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、狂犬病（例えば、Ｒａｂｉｅｓ（Ｉｍｏｖａｘ Ｒａｂｉｅｓ、ＲａｂＡｖｅｒｔ））、ロタウイルス（例えば、ＲＶ１（Ｒｏｔａｒｉｘ）、ＲＶ５（ＲｏｔａＴｅｑ））、風疹（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、帯状ヘルペス（例えば、ＺＶＬ（Ｚｏｓｔａｖａｘ）、ＲＺＶ（Ｓｈｉｎｇｒｉｘ））、天然痘（例えば、Ｖａｃｃｉｎｉａ（ＡＣＡＭ２０００））、破傷風（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄ（Ｔｅｎｉｖａｃ、ジェネリック）、ＤＴ（ジェネリック）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、結核、腸チフス（例えば、Ｔｙｐｈｏｉｄ Ｏｒａｌ（Ｖｉｖｏｔｉｆ）、腸チフス菌多糖類（Ｔｙｐｈｏｉｄ Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）（Ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ））、水痘（例えば、ＶＡＲ（Ｖａｒｉｖａｘ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、黄熱病（例えば、ＹＦ（ＹＦ－Ｖａｘ））などが含まれる。適当なワクチンはまた、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み入れる米国疾病対策予防センター（ＵＳ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）のワクチンリスト（ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｖａｃｃｉｎｅｓ／ｖｐｄ／ｖａｃｃｉｎｅｓ－ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ）でも列挙されている。

【0412】

いくつかの実施形態では、ワクチンは、不活化ワクチン、組換えワクチン、結合ワクチン、サブユニットワクチン、多糖類ワクチン、またはトキソイドワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンは、黄熱病ワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンにより治療された対象は、２型炎症性疾患のために、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと同時に治療される。いくつかの実施形態では、ワクチンにより治療された対象は、喘息のために、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと同時に治療される。

【0413】

ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンによる治療の前に中止または終結される。ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンの投与の前に、約１～約９（例えば、約１、約１と１／２、約２、約２と１／２、約３、約３と１／２、約４、約４と１／２、約５、約５と１／２、約６、約６と１／２、約７、約７と１／２、約８、約８と１／２、約９またはそれ以上）週間中止される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンの投与の前に、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、または約６０日間中止される。

【0414】

ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンによる治療の後、再開される。ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンの投与の後、約１～約１４（例えば、約１、約１と１／２、約２、約２と１／２、約３、約３と１／２、約４、約４と１／２、約５、約５と１／２、約６、約６と１／２、約７、約７と１／２、約８、約８と１／２、約９、約９と１／２、約１０、約１０と１／２、約１１、約１１と１／２、約１２、約１２と１／２、約１３、約１３と１／２、約１４、約１４と１／２、またはそれ以上）週間で再開される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンの投与の後、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、または約９０日で再開される。

【0415】

ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの有効性は、ワクチンと組み合わせた投与によって、またはそれに続くワクチンの投与によって減少されない。いくつかの実施形態では、対象の努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）は、ワクチンの投与の前と後で安定している。

【0416】

いくつかの実施形態では、ワクチンの有効性は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせた投与によって、またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの前のおよび／もしくはそれに続く投与によって減少されない。いくつかの実施形態では、ワクチンがＩＬ－４Ｒアンタゴニストと共投与される場合、対象は、ワクチンに対する血清防御的な中和力価を発生させる。

【0417】

ある特定の模範的な実施形態では、対象は本明細書に記載されるワクチンが投与され、その場合、ワクチンの投与の前、その間、またはその後に、対象は少なくとも１つの用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与される。

【0418】

いくつかの実施形態では、ワクチンが投与された対象は、２型炎症性疾患を有する。ある特定の模範的な実施形態では、２型炎症性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、食物および環境アレルギー、アスピリンによって悪化する呼吸器疾患（ＡＥＲＤ）、または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）によって悪化する呼吸器疾患のうちの１つまたはいずれかの組合せである。

【0419】

投与レジメン
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回の用量は、定義された時間的経過にわたって対象に投与してもよい。かかる方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回の用量を対象に逐次に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与する」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量は、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば，時間、日数、週間、または月）により分けられた異なる日に対象に投与されるという意味である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単一の初回量、その後、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の第２の用量、場合により、その後、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の第３の用量を、患者に逐次的に投与する工程を含む方法が提供される。

【0420】

週約４回、週２回、週１回（ｑ１ｗ）、２週毎に１回（２週毎は、隔週、２週間に１回またはｑ２ｗと同義的に用られる）、３週毎に１回（３週間に１回またはｑ３ｗ）、４週毎に１回（毎月またはｑ４ｗ）、５週毎に１回（ｑ５ｗ）、６週毎に１回（ｑ６ｗ）、８週毎に１回（ｑ８ｗ）、１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）の投与頻度で、または治療応答が達成される限りそれより低い頻度で、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が、提供される。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含むある特定の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の週１回の投薬は、使用することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の２週毎に１回の投与（２週毎は、隔週、２週間に１回またはｑ２ｗと同義的に用られる）を採用してもよい。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の３週間に１回の投薬は、使用することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の４週間に１回の投薬（毎月投薬）は、使用することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の５週間に１回の投薬は、使用することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の６週間に１回の投薬は、使用することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の８週間に１回の投薬は、使用することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量の１２週間に１回の投薬は、使用することができる。一実施形態では、投与の経路は、皮下である。

【0421】

用語「週」とは、（ｎ×７日）±２日、例えば（ｎ×７日）±１日、または（ｎ×７日）の期間を意味し、「ｎ」は、週の数、例えば、１、２、３、４、５、６、８、１２週間またはそれ以上を示す。

【0422】

用語「初回量」、「第２の用量」、および「第３の用量」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の時系列を意味する。したがって、「初回量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも称する）であり；「第２の用量」は、初回量の後に投与される用量であり；「第３の用量」は、第２の用量の後に投与される用量である。初回量、第２の用量、および第３の用量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの同じ量をすべて含むことができるが、一般に、投与の回数に関して互いに異なり得る。しかしながら、ある特定の実施形態では、初回量、第２の用量および／または第３の用量において含有されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、治療中に互いに変わる（例えば、必要に応じて上げたり下げたりして調整される）。ある特定の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、または５回）の用量は、「負荷投与量」として治療レジメンの開始時に投与され、続いて、より少ない回数で投与されるその後の用量（例えば、「維持量」）で投与される。一実施形態では、維持量は、負荷投与量より少なくてもよい。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の負荷投与量６００ｍｇは、その後、維持量約７５ｍｇ～約３００ｍｇを投与することができる。

【0423】

ある特定の実施形態では、負荷投与量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約４００～約６００ｍｇである。一実施形態では、負荷投与量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト４００ｍｇである。別の実施形態では、負荷投与量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト６００ｍｇである。

【0424】

ある特定の実施形態では、維持量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約２００～約３００ｍｇである。一実施形態では、維持量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト２００ｍｇである。別の実施形態では、維持量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト３００ｍｇである。

【0425】

ある特定の実施形態では、負荷投与量は、維持量の２倍である。

【0426】

いくつかの実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、隔週投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む（隔週は、２週毎、２週間に１回またはｑ２ｗと同義的に用られる）。

【0427】

いくつかの実施形態では、対象は、ＯＣＳ依存性喘息を有し、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、隔週投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。

【0428】

いくつかの実施形態では、対象は、併存する中等症から重症のアトピー性皮膚炎を有し、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、隔週投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。

【0429】

いくつかの実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント４００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、隔週投与される抗体またはその抗原結合フラグメント２００ｍｇを含む。

【0430】

いくつかの実施形態では、対象は、ＯＣＳ依存性喘息を有し、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント４００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、隔週投与される抗体またはその抗原結合フラグメント２００ｍｇを含む。

【0431】

いくつかの実施形態では、対象は、併存する中等症から重症のアトピー性皮膚炎を有し、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント４００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、隔週投与される抗体またはその抗原結合フラグメント２００ｍｇを含む。

【0432】

いくつかの実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、４週おきに投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。

【0433】

いくつかの実施形態では、対象は、ＯＣＳ依存性喘息を有し、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、４週目毎に投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。

【0434】

いくつかの実施形態では、対象は、併存する中等症から重症のアトピー性皮膚炎を有し、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント６００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、４週目毎に投与される抗体またはその抗原結合フラグメント３００ｍｇを含む。

【0435】

いくつかの実施形態では、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント４００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、４週目毎に投与される抗体またはその抗原結合フラグメント２００ｍｇを含む。

【0436】

いくつかの実施形態では、対象は、ＯＣＳ依存性喘息を有し、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント４００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、４週目毎に投与される抗体またはその抗原結合フラグメント２００ｍｇを含む。

【0437】

いくつかの実施形態では、対象は、併存する中等症から重症のアトピー性皮膚炎を有し、負荷投与量は、抗体またはその抗原結合フラグメント４００ｍｇを含み、１回またはそれ以上の維持量は、４週目毎に投与される抗体またはその抗原結合フラグメント２００ｍｇを含む。

【0438】

模範的な一実施形態では、各第２および／または第３の用量は、直前の用量の１～１４（例えば、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４、４と１／２、５、５と１／２、６、６と１／２、７、７と１／２、８、８と１／２、９、９と１／２、１０、１０と１／２、１１、１１と１／２、１２、１２と１／２、１３、１３と１／２、１４、１４と１／２またはそれ以上）週間後に投与される。語句「直前の用量」とは、一連の多回投与で、その用量を妨げない順序でその次の用量の投与前に患者に投与される、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。

【0439】

本方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのかなり多数の第２および／または第３の用量を患者に投与する工程を含むことができる。例えば、ある特定の実施形態では、単一の第２の用量のみ、患者に投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の第２の用量は、患者に投与される。例えば、ある特定の実施形態では、単一の第３の用量のみ、患者に投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の第３の用量が、患者に投与される。

【0440】

複数の第２の用量を含む実施形態では、各第２の用量は、他の第２の用量と同じ回数で投与してもよい。例えば、各第２の用量は、直前の用量の１～２週間後に患者に投与してもよい。類似的に、複数の第３の用量を含む実施形態では、各第３の用量は、他の第３の用量と同様の回数で投与してもよい。例えば、各第３の用量は、直前の用量の２～４週間後に患者に投与してもよい。あるいは、第２および／または第３の用量が患者に投与される回数は、治療レジメンの間に変わり得る。投与の回数は、臨床検査後に個別の患者の必要性に応じて医師により、治療中に調整することもできる。

【0441】

喘息（例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）または関連する状態を治療するための、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび第２の治療薬の患者への逐次投与を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回もしくはそれ以上の用量、その後、第２の治療薬の１回もしくはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回もしくはそれ以上）の用量を投与する工程を含む。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回もしくはそれ以上の用量約７５ｍｇ～約３００ｍｇは、投与することができ、その後、第２の治療薬（例えば、本明細書の他の部分に記載される通り、吸入コルチコステロイドまたはβ２－アゴニストまたは任意の他の治療薬）の１回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の用量は、喘息の１種またはそれ以上の症状を治療する、緩和する、軽減するまたは寛解させるために、投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善をもたらす１回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の用量で投与され、その後、喘息の少なくとも１種の症状の再発を予防するために第２の治療薬が投与される。代替的な実施形態は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ならびに第２の治療薬の同時投与に関係する。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の用量が投与され、第２の治療薬が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストに対して類似のまたは異なる回数で別々の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの前、その後またはそれと同時に投与される。

【0442】

ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、隔週で、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間、２６週間、２８週間、３０週間、３２週間、３４週間、３６週間、３８週間、４０週間、４２週間、４４週間、４６週間、４８週間またはそれ以上投与される。他の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、４週間に１回、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間またはそれ以上投与される。詳細な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、少なくとも２４週間投与される。

【0443】

重症のコントロール不良な喘息（例えば、重症のステロイド依存性喘息）を有する対象を治療するための方法であって、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントの負荷投与量を対象に投与する工程を含む、方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法には、１種もしくは複数の抗体またはその抗原結合フラグメントの維持量を、対象に投与する工程を含み、その複数の維持量は、治療期中に投与される。治療期は、誘導期、ＯＣＳ減少期、およびＯＣＳ維持期を含む。

【0444】

ある特定の模範的な実施形態では、誘導期は、対象が、それらのＯＣＳ用量を連続的に投与される間の期間を含む。ある特定の模範的な実施形態では、減少期は、対象が、誘導期中に投与される用量に対してより低いＯＣＳ用量が投与される期間を含む。ある特定の模範的な実施形態では、維持期は、対象が、ＯＣＳのある特定の適当な量または用量が投与される期間を含む。あるいは、維持期は、ＯＣＳ療法／投与が、減らされるまたは取り除かれる期間を含む。ある特定の実施形態では、患者によるＯＣＳの使用は、完全に除去され、患者は、ＩＬ４Ｒ抗体またはそのフラグメントによる治療の１年未満の範囲内に（例えば、初回治療１年、６カ月、３カ月または１カ月以内に）ステロイドを用いない。

【0445】

別の態様では、重症のステロイド依存性喘息および／または重症のコントロール不良な喘息を有する対象を治療するための方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント約６００ｍｇの負荷投与量を対象に投与する工程、および抗体またはその抗原結合フラグメントの複数の維持量を対象に投与する工程を含む。各維持量は、抗体またはその抗原結合フラグメント約３００ｍｇであり、複数の維持量は、誘導期、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）減少期、および維持期を含む治療期間中に投与され、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１および２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。

【0446】

治療集団
本明細書で提供される方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療用組成物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む。「それを必要とする対象」という表現は、喘息（例えば、アレルギー性喘息、例えば、中等症から重症のコントロール不良なアレルギー性喘息もしくはＡＢＰＡに関連する喘息）および／もしくはＡＢＰＡの１種もしくはそれ以上の症状もしくは兆候を示す、または喘息（例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）および／もしくはＡＢＰＡと診断されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。例えば、「それを必要とする対象」は、例えば、治療前に、１つまたはそれ以上の喘息関連（例えば、アレルギー性喘息関連）パラメーター、例えば、損なわれたＦＥＶ_１（例えば、２．０Ｌ未満）、損なわれたＦＥＦ２５～７５％；損なわれたＡＭ ＰＥＦ（例えば、４００Ｌ／分未満）、損なわれたＰＭ ＰＥＦ（例えば、４００Ｌ／分未満）、少なくとも２．５のＡＣＱ５スコア、一晩で少なくとも１回の夜間の覚醒状態、および／またはＳＮＯＴ－２２スコアが少なくとも２０などを示す（または示したことがある）対象を含み得る。様々な実施形態では、本方法は、それを必要とする患者における、軽症、中等症から重症、および重症の喘息（例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など）および／またはＡＢＰＡを治療するために用いることができる。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者における、軽症、中等症から重症、および重症の喘息、例えば、アレルギー性喘息、ＡＢＰＡに関連する喘息、中等症から重症の喘息、持続型喘息など、および／またはＡＢＰＡを治療するために用いることができ、患者は、さらに併存する中等症から重症のアトピー性皮膚炎を示す。

【0447】

ある特定の実施形態では、「それを必要とする対象」は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベル、０．３５ｋＵ／Ｌより大きいアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベル、または少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を示すヒトまたは非ヒト動物を意味する。ある特定の実施形態では、「それを必要とする対象」は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベル、０．３５ｋＵ／Ｌより大きいアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベル、および少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数のうち少なくとも２つを示すヒトまたは非ヒト動物を意味する。ある特定の実施形態では、「それを必要とする対象」は、少なくとも約１０００ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥレベル、０．３５ｋＵ／Ｌより大きいアスペルギルス・フミガーツス特異的ＩｇＥレベル、および少なくとも約５００細胞／μｌのベースライン血中好酸球数を示すヒトまたは非ヒト動物を意味する。

【0448】

関連した実施形態では、「それを必要とする患者」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与される前に、ＩＣＳ／ＬＡＢＡの組合せを処方されていたまたは現在ＩＣＳ／ＬＡＢＡの組合せを投与している対象であり得る。ＩＣＳの例には、フロ酸モメタゾン、ブデソニド、およびプロピオン酸フルチカゾンが含まれる。ＬＡＢＡの例には、ホルモテロールおよびサルメテロールが含まれる。ＩＣＳ／ＬＡＢＡ療法の例には、フルチカゾン／サルメテロール併用療法およびブデソニド／ホルモテロール併用療法が含まれる。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の直前に２週間以上のＩＣＳ／ＬＡＢＡの定期的なコース（かかる事前の治療は、本明細書中で「基礎治療」と称される）を受けてきた患者に、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む方法が提供される。基礎治療がＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与と組み合わせて継続される治療方法が提供される。さらに他の実施形態では、ＩＣＳ構成成分、ＬＡＢＡ構成成分、またはその両方の量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の開始前または開始後に漸減される。いくつかの実施形態では、少なくとも≧１２カ月間持続型喘息を伴う患者を治療する方法が提供される。一実施形態では、持続型喘息を伴う患者は、治療薬、例えば、コルチコステロイドによる治療に抵抗し得、本方法に従って、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することができる。

【0449】

いくつかの実施形態では、「それを必要とする対象」は、喘息関連バイオマーカーの上昇したレベルを有する対象であり得る。喘息関連および／またはＡＢＰＡ関連バイオマーカーの例としては、それだけに限らないが、ＩｇＥ（例えば、総ＩｇＥおよび／またはＡ．フミガーツス特異的ＩｇＥ）、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、血中好酸球、エオタキシン－３、ＣＥＡ、ＹＫＬ－４０、ならびにペリオスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、「それを必要とする対象」は、血中好酸球≧３００細胞／μＬ、２００～２９９細胞／μＬ、または＜２００細胞／μＬを有する対象であり得る。一実施形態では、「それを必要とする患者」は、呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）により測定した通り、気管支または気道炎症のレベルが上昇した対象であり得る。別の実施形態では、「それを必要とする対象」は、上昇したエオタキシンレベルを有する対象であり得る。別の実施形態では、「それを必要とする対象」は、上昇したＴＡＲＣレベルを有する対象であり得る。別の実施形態では、「それを必要とする対象」は、上昇したＩｇＥレベル（例えば、総ＩｇＥおよび／またはＡ．フミガーツス特異的ＩｇＥレベル）を有する対象であり得る。

【0450】

いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、対象の年齢１８歳以上、対象１２歳以上、対象の年齢１２～１７歳（１２～＜１８歳）、対象の年齢６～１１歳（６～＜１２歳）、および対象の年齢２～５歳（２～＜６歳）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、成人、青少年、および小児からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、成人年齢１８歳以上、青少年年齢１２～１７歳（１２～＜１８歳）、小児年齢６～１１歳（６～＜１２歳）、および小児年齢２～５歳（２～＜６歳）からなる群から選択される。対象は、２歳未満、例えば、１２～２３カ月、または６～１１カ月であり得る。

【0451】

いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、習慣的な喫煙者である対象である。いくつかの実施形態では、対象は、喫煙する、例えば、紙巻きタバコ、葉巻、煙管、水煙管、および／または気化器（すなわち、「ベープス（ｖａｐｅｓ）」）を吸う習慣的な喫煙者である。いくつかの実施形態では、対象は、紙巻きタバコを年間１０箱以上吸う喫煙歴がある習慣的な喫煙者である。いくつかの実施形態では、対象は、習慣的な喫煙者であり、年間１０箱より少ない紙巻きタバコを吸う喫煙歴がある。いくつかの実施形態では、対象は、習慣的な喫煙者であり、年間１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０箱またはそれ以上を超えて紙巻きタバコを吸う喫煙歴がある。いくつかの実施形態では、対象は、６カ月、１年、２年、３年、５年、１０年間またはそれ以上吸う喫煙歴がある、習慣的な喫煙者である。

【0452】

いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、喫煙経験者である対象である。いくつかの実施形態では、対象は、紙巻きタバコ、葉巻、煙管、水煙管および／またはベープスを吸う履歴がある喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、紙巻きタバコを年間１０箱以上吸う喫煙歴がある喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、年間１０箱より少ない数を吸う喫煙歴がある、喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、年間１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０箱またはそれ以上を超えて紙巻きタバコを吸う喫煙歴がある、喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、６カ月、１年、２年、３年、５年、１０年間またはそれ以上吸う喫煙歴がある、喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月間喫煙を止めている喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも６カ月間喫煙を止めている喫煙経験者である。いくつかの実施形態では、対象は、恒久的に喫煙を止めることを意図している喫煙経験者である。

【0453】

いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、非－喫煙者である対象である。いくつかの実施形態では、対象は、紙巻きタバコ、葉巻、煙管、水煙管および／またはベープスを吸う履歴がない非－喫煙者である。いくつかの実施形態では、対象は、タバコを吸う履歴がない非－喫煙者である。

【0454】

いくつかの実施形態では、「それを必要とする対象」は、ワクチン、例えばウイルス性ワクチンまたは細菌性ワクチンにより治療される対象である。いくつかの実施形態では、ワクチンは、生ワクチン、例えば、生きた（例えば、生きた弱毒化した）ウイルス性ワクチンまたは生きた（例えば、生きた弱毒化した）細菌性ワクチンである。

【0455】

適当なワクチンには、それだけに限らないが、アデノウイルス、炭疽（例えば、ＡＶＡワクチン（ＢｉｏＴｈｒａｘ））、コレラ（例えば、Ｖａｘｃｈｏｒａ）、ジフテリア（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄ（Ｔｅｎｉｖａｃ、ジェネリック）、ＤＴ（ジェネリック）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、Ａ型肝炎（例えば、ＨｅｐＡ（Ｈａｖｒｉｘ、Ｖａｑｔａ）、ＨｅｐＡ－ＨｅｐＢ（Ｔｗｉｎｒｉｘ））、Ｂ型肝炎（例えば、ＨｅｐＢ（Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ－Ｂ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＨｅｐＡ－ＨｅｐＢ（Ｔｗｉｎｒｉｘ））、インフルエンザ菌ｂ型（Ｈｉｂ）（例えば、Ｈｉｂ（ＡｃｔＨＩＢ、ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Ｈｉｂｅｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）（例えば、ＨＰＶ９（Ｇａｒｄａｓｉｌ ９））、インフルエンザ（ｆｌｕ）（例えば、ＩＩＶ（またＩＩＶ３、ＩＩＶ４、ＲＩＶ３、ＲＩＶ４およびｃｃＩＩＶ４とも称される）（Ａｆｌｕｒｉａ、Ｆｌｕａｄ、Ｆｌｕｂｌｏｋ、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ、ＦｌｕＬａｖａｌ、Ｆｌｕａｒｉｘ、Ｆｌｕｖｉｒｉｎ、Ｆｌｕｚｏｎｅ、Ｆｌｕｚｏｎｅ Ｈｉｇｈ－Ｄｏｓｅ、Ｆｌｕｚｏｎｅ Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、ＬＡＩＶ（ＦｌｕＭｉｓｔ））、日本脳炎（例えば、ＪＥ（Ｉｘｉａｒｏ））、麻疹（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、髄膜炎菌（例えば、ＭｅｎＡＣＷＹ（Ｍｅｎａｃｔｒａ、Ｍｅｎｖｅｏ）、ＭｅｎＢ（Ｂｅｘｓｅｒｏ、Ｔｒｕｍｅｎｂａ））、流行性耳下腺炎（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、百日咳（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、肺炎球菌（例えば、ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ１３）、ＰＰＳＶ２３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ２３））、ポリオ（例えば、Ｐｏｌｉｏ（Ｉｐｏｌ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、狂犬病（例えば、Ｒａｂｉｅｓ（Ｉｍｏｖａｘ Ｒａｂｉｅｓ、ＲａｂＡｖｅｒｔ））、ロタウイルス（例えば、ＲＶ１（Ｒｏｔａｒｉｘ）、ＲＶ５（ＲｏｔａＴｅｑ））、風疹（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、帯状ヘルペス（例えば、ＺＶＬ（Ｚｏｓｔａｖａｘ）、ＲＺＶ（Ｓｈｉｎｇｒｉｘ））、天然痘（例えば、Ｖａｃｃｉｎｉａ（ＡＣＡＭ２０００））、破傷風（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄ（Ｔｅｎｉｖａｃ、ジェネリック）、ＤＴ（ジェネリック）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、結核、腸チフス（例えば、Ｔｙｐｈｏｉｄ Ｏｒａｌ（Ｖｉｖｏｔｉｆ）、腸チフス菌多糖類（Ｔｙｐｈｏｉｄ Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）（Ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ））、水痘（例えば、ＶＡＲ（Ｖａｒｉｖａｘ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、黄熱病（例えば、ＹＦ（ＹＦ－Ｖａｘ））などが含まれる。適当なワクチンはまた、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み入れる米国疾病対策予防センター（ＵＳ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）のワクチンリスト（ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｖａｃｃｉｎｅｓ／ｖｐｄ／ｖａｃｃｉｎｅｓ－ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ）でも列挙されている。

【0456】

いくつかの実施形態では、ワクチンは、不活化ワクチン、組換えワクチン、結合ワクチン、サブユニットワクチン、多糖類ワクチン、またはトキソイドワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンは、黄熱病ワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンにより治療された対象は、２型炎症性疾患のために、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと同時に治療される。いくつかの実施形態では、ワクチンにより治療された対象は、喘息のために、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと同時に治療される。いくつかの実施形態では、対象は、ワクチンの投与の前に、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を中止する。

【0457】

ある特定の実施形態において、対象は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を、ワクチンの投与の前に、約１～約９（例えば、約１、約１と１／２、約２、約２と１／２、約３、約３と１／２、約４、約４と１／２、約５、約５と１／２、約６、約６と１／２、約７、約７と１／２、約８、約８と１／２、約９、またはそれ以上）週間中止する。ある特定の実施形態では、対象は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を、ワクチンの投与の前に、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、または約６０日間中止する。

【0458】

ある特定の実施形態では、対象は、ワクチンによる治療の後、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を再開する。ある特定の実施形態では、対象は、ワクチンの投与の後、１～１４（例えば、約１、約１と１／２、約２、約２と１／２、約３、約３と１／２、約４、約４と１／２、約５、約５と１／２、約６、約６と１／２、約７、約７と１／２、約８、約８と１／２、約９、約９と１／２、約１０、約１０と１／２、約１１、約１１と１／２、約１２、約１２と１／２、約１３、約１３と１／２、約１４、約１４と１／２、またはそれ以上）週間でＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を再開する。ある特定の実施形態では、対象は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を、ワクチンの投与の後、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、または約９０日で再開する。

【0459】

健康な対象における正常なＩｇＥレベルは、典型的には約１００ＩＵ／ｍＬ未満である（例えば、ＩＭＭＵＮＯＣＡＰ（登録商標）アッセイ（Ｐｈａｄｉａ，Ｉｎｃ．Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）を使用して測定した場合）。したがって、約１００ＩＵ／ｍＬより高い、約１５０ＩＵ／ｍＬより高い、約５００ＩＵ／ｍＬより高い、約７００ＩＵ／ｍＬより高い、約１０００ＩＵ／ｍＬより高い、約１５００ＩＵ／ｍＬより高い、約２０００ＩＵ／ｍＬより高い、約２５００ＩＵ／ｍＬより高い、約３０００ＩＵ／ｍＬより高い、約３５００ＩＵ／ｍＬより高い、約４０００ＩＵ／ｍＬより高い、約４５００ＩＵ／ｍＬより高い、または約５０００ＩＵ／ｍＬより高い血清ＩｇＥレベルである、上昇した血清ＩｇＥレベルを示す対象を選択する工程、およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの治療有効量を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。

【0460】

健康な対象における正常なアスペルギルス・フミガーツス（Ａｆ）特異的ＩｇＥレベルは、典型的には約０．１０ｋＵ／Ｌ未満である（例えば、ＩＭＭＵＮＯＣＡＰ（登録商標）アッセイ（Ｐｈａｄｉａ，Ｉｎｃ．Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）を使用して測定した場合）。したがって、約０．１ｋＵ／Ｌ以上、約０．３５ｋＵ／Ｌより高い、約０．７０ｋＵ／Ｌより高い、約３．５０ｋＵ／Ｌより高い、約１７．５０ｋＵ／Ｌより高い、約５０．００ｋＵ／Ｌより高い、または約１００．００ｋＵ／Ｌより高い血清ＩｇＥレベルである、上昇した血清ＩｇＥレベルを示す対象を選択する工程、およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの治療有効量を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。

【0461】

ある特定の実施形態では、ＩｇＥレベル（例えば、総ＩｇＥレベルおよび／またはＡ．フミガーツス特異的ＩｇＥレベル）は、ベースラインと比べて改善され、例えば、ベースラインから、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％またはそれ以上改善される。

【0462】

健常な対象におけるＴＡＲＣレベルは、１０６ｎｇ／Ｌ～４３１ｎｇ／Ｌの範囲内であり、平均が約２３９ｎｇ／Ｌである。（ＴＡＲＣレベルを測定するための模範的なアッセイ系は、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮによりカタログ番号ＤＤＮ００として提供されたＴＡＲＣ定量的ＥＬＩＳＡキットである。）したがって、約４３１ｎｇ／Ｌより高い、約５００ｎｇ／Ｌより高い、約１０００ｎｇ／Ｌより高い、約１５００ｎｇ／Ｌより高い、約２０００ｎｇ／Ｌより高い、約２５００ｎｇ／Ｌより高い、約３０００ｎｇ／Ｌより高い、約３５００ｎｇ／Ｌより高い、約４０００ｎｇ／Ｌより高い、約４５００ｎｇ／Ｌより高い、または約５０００ｎｇ／Ｌより高い血清ＴＡＲＣレベルである、上昇したＴＡＲＣレベルを示す対象を選択する工程、およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの治療有効量を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、ＴＡＲＣレベルは、ベースラインと比べて改善され、例えば、ベースラインから、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％またはそれ以上改善される。

【0463】

エオタキシン－３は、Ｔｈ２サイトカインＩＬ－４およびＩＬ－１３によりアップレギュレートされる、気道上皮細胞により放出されるケモカインのグループに属する（Ｌｉｌｌｙら、１９９９年、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０４巻：７８６～７９０頁）。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与して、例えば、約１００ｐｇ／ｍｌを超える、約１５０ｐｇ／ｍｌを超える、約２００ｐｇ／ｍｌを超える、約３００ｐｇ／ｍｌを超える、または約３５０ｐｇ／ｍｌを超える、エオタキシン－３レベルの上昇を伴う患者を治療する工程を含む方法が提供される。血清エオタキシン－３レベルは、例えば、ＥＬＩＳＡにより測定することができる。ある特定の実施形態では、血清エオタキシン－３レベルは、ベースラインと比べて改善され、例えば、ベースラインから、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％またはそれ以上改善される。

【0464】

ペリオスチンは、Ｔｈ２媒介炎症プロセスに関与する細胞外マトリックスタンパク質である。ペリオスチンレベルは、喘息を伴う患者において上方制御されることが見出されている（Ｊｉａら、２０１２ Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：６４７～６５４．ｅ１０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１２．０６．０２５．２０１２年８月１日に電子出版）。上昇したレベルのペリオスチンを有する患者を治療するためのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む方法が提供される。

【0465】

呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）は、気管支または気道炎症のバイオマーカーである。ＦｅＮＯは、ＩＬ－４およびＩＬ－１３を含めた炎症性サイトカインに応答して気道上皮細胞により生成される（Ａｌｗｉｎｇら、１９９３年、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．６巻：１３６８～１３７０頁）。健常な成人におけるＦｅＮＯレベルは、２～３０十億分率（ｐｐｂ）の範囲である。ＦｅＮＯを測定するための模範的なアッセイは、Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ ＡＢ社、Ｓｏｌｎａ、ＳｗｅｄｅｎによるＮＩＯＸ装置を用いることによる。評価は、肺活量測定前および少なくとも１時間の絶食後に行われる。例えば、約３０ｐｐｂを超える、約３１ｐｐｂを超える、約３２ｐｐｂを超える、約３３ｐｐｂを超える、約３４ｐｐｂを超える、または約３５ｐｐｂを超える、呼気ＮＯ（ＦｅＮＯ）のレベルの上昇を伴う患者に、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む方法が提供される。

【0466】

癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（ＣＥＡ細胞接着分子５［ＣＥＡＣＡＭ５］としても知られている）は、肺の非腫瘍性疾患に関連して見出される腫瘍マーカーである（Ｍａｒｅｃｈａｌら、１９８８年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８巻：６７７～６８０頁）。血清中ＣＥＡレベルは、ＥＬＩＳＡによって測定することができる。例えば、約１．０ｎｇ／ｍｌを超える、約１．５ｎｇ／ｍｌを超える、約２．０ｎｇ／ｍｌを超える、約２．５ｎｇ／ｍｌを超える、約３．０ｎｇ／ｍｌを超える、約４．０ｎｇ／ｍｌを超える、または約５．０ｎｇ／ｍｌを超える、ＣＥＡのレベルの上昇を伴う患者に、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む方法が提供される。

【0467】

ＹＫＬ－４０（そのＮ－末端アミノ酸チロシン（Ｙ）、リジン（Ｋ）およびロイシン（Ｌ）に由来し、その分子量は４０ｋＤである）は、アップレギュレートされ、喘息の悪化、ＩｇＥ、および好酸球に関連することが見出された、キチナーゼ様タンパク質である（Ｔａｎｇら、２０１０年 Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．３５巻：７５７～７６０頁）。血清ＹＫＬ－４０レベルは、例えば、ＥＬＩＳＡによって測定される。例えば、約４０ｎｇ／ｍｌを超える、約５０ｎｇ／ｍｌを超える、約１００ｎｇ／ｍｌを超える、約１５０ｎｇ／ｍｌを超える、約２００ｎｇ／ｍｌを超える、または約２５０ｎｇ／ｍｌを超える、ＩＬ－４ＲアンタゴニストをＹＫＬ－４０のレベルの上昇を伴う患者に投与する工程を含む方法が提供される。

【0468】

ペリオスチンは、線維症に関連する分泌されたマトリックス細胞タンパク質であり、その発現は、培養された気管支上皮細胞および気管支線維芽細胞中で組換えＩＬ－４およびＩＬ－１３によりアップレギュレートされる（Ｊｉａら（２０１２年）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０巻：６４７頁）。ヒト喘息患者において、ペリオスチン発現レベルは、上皮下線維症の指標である網状基底膜（ｒｅｔｉｃｕｌａｒ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ）の厚さと相関する。同文献。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、ペリオスチンのレベルが上昇した患者に投与する工程を含む方法が提供される。

【0469】

誘導された喀痰中の好酸球および好中球は、気道炎症の十分に確立された直接のマーカーである（Ｄｊｕｋａｎｏｖｉｃら、２００２年、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒｅ．Ｊ．３７巻：１Ｓ～２Ｓ）。喀痰は、高張食塩水の吸入によって誘導され、当技術分野で公知の方法、例えば、欧州呼吸器学会のガイドラインに従って、細胞数のために処理される。

【0470】

いくつかの実施形態では、対象は、次の群：血中好酸球数（高血中好酸球）≧３００細胞／μＬ（ＨＥｏｓ）もしくは３００～４９９細胞／μＬもしくは≧５００細胞／μＬ、血中好酸球数２００～２９９細胞／μＬ（中等血中好酸球）、または血中好酸球数＜２００細胞／μＬ（低血中好酸球）に層別化され、好酸球レベルに基づいた用量または投薬レジメンで抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される。

【0471】

いくつかの実施形態では、対象は、次の群：血中好酸球数≧３００細胞／μＬ、３００～４９９細胞／μＬ、もしくは≧５００細胞／μＬ（高血中好酸球）；血中好酸球数≧１５０細胞／μＬ（中等血中好酸球）；または血中好酸球数＜１５０細胞／μＬ（低血中好酸球）に層別化され、好酸球レベルに基づいた用量または投薬レジメンで抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される。

【0472】

いくつかの実施形態では、対象は、血中好酸球数≧１５０細胞／μＬ、血中好酸球数≧３００細胞／μＬ、血中好酸球数３００～４９９細胞／μＬ、または血中好酸球数≧５００細胞／μＬにより定義された「好酸球表現型」喘息を有し、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される。

【0473】

いくつかの実施形態では、対象は、以下のグループ：≧３０ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧１００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧２００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧３００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧４００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧５００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧６００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧７００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度（例えば、高い血清ＩｇＥ）；≧８００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；≧９００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度；または≧１０００ＩＵ／ｍＬの総ベースライン血清ＩｇＥ濃度（例えば、非常に高いＩｇＥ）に階層化され、ＩｇＧ濃度に基づく用量または用量レジメンで抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される。

【0474】

いくつかの実施形態では、対象は、以下のグループ：≧０．０５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的ＩｇＥ（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）濃度；≧０．１０ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．１５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．２０ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．２５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．３０ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．３５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．４０ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；≧０．４５ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度；または≧０．５０ｋＵ／Ｌのアレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度に階層化され、アレルゲン特異的（例えば、Ａ．フミガーツス特異的）ＩｇＥ濃度に基づく用量または用量レジメンで抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される。

【0475】

いくつかの実施形態では、対象は、以下のグループ：≧２０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯ値；≧２５ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯ値；≧５０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯ値（例えば、高いＦｅＮＯ）；＜２５ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯ値（例えば、低いＦｅＮＯ）；＜５０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯ値；または約２５ｐｐｂ～約５０ｐｐｂのベースラインＦｅＮＯ値に階層化され、ＦｅＮＯ値に基づく用量または用量レジメンで抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される。

【0476】

薬力学的な喘息関連パラメーターおよび／またはＡＢＰＡ関連パラメーターを評価するための方法
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与によって生じる、それを必要とする対象において１つもしくはそれ以上の薬力学的な喘息関連パラメーターおよび／または１つもしくはそれ以上の薬力学的なＡＢＰＡ関連パラメーターを評価するための方法が提供される。（前述した通り）喘息の悪化の発生率の低下または（前述した通り）１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善は、１つまたはそれ以上の薬力学的な喘息関連パラメーターの改善と相関し得るが；そのような相関は、すべての場合において必ずしも観察されるわけではない。

【0477】

「薬力学的な喘息関連パラメーター」または「薬力学的なＡＢＰＡ関連パラメーター」の例としては、例えば、以下：（ａ）バイオマーカー発現レベル；（ｂ）血清タンパク質およびＲＮＡ分析；（ｃ）誘導された痰中の好酸球および好中球レベル；（ｄ）呼気酸化窒素（ＦｅＮＯ）；ならびに（ｅ）血中好酸球数が挙げられる。「薬力学的な喘息関連パラメーターの改善」とは、例えば、１種またはそれ以上のバイオマーカー、例えば、ＴＡＲＣ、エオタキシン－３またはＩｇＥのベースラインからの減少、喀痰中の好酸球もしくは好中球、ＦｅＮＯ、ペリオスチンまたは血中好酸球数の減少を意味する。本明細書で使用される場合、薬力学的な喘息関連パラメーターに関して用語「ベースライン」とは、本明細書に記載される医薬組成物の投与前または投与時の患者についての薬力学的な喘息関連パラメーターの数値を意味する。

【0478】

薬力学的な喘息関連パラメーターまたは薬力学的なＡＢＰＡ関連パラメーターを評価するために、パラメーターは、ベースラインで、および医薬組成物の投与後の時点で定量化される。例えば、薬力学的な喘息関連パラメーターまたは薬力学的なＡＢＰＡ関連パラメーターは、医薬組成物での最初の治療後の、約１日目、約２日目、約３日目、４日目、約５日目、約６日目、約７日目、約８日目、約９日目、約１０日目、約１１日目、約１２日目、約１４日目、または約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約１１週目、約１２週目、約１３週目、約１４週目、約１５週目、約１６週目、約１７週目、約１８週目、約１９週目、約２０週目、約２１週目、約２２週目、約２３週目、約２４週目に、またはそれより後に測定してもよい。治療の開始後の特定の時点でのパラメーターの値とベースライン時のパラメーターの値との間の差を用いて、薬力学的な喘息関連パラメーターの変化、例えば、「改善」（例えば、場合によっては、測定される特定のパラメーターに応じて、増加または減少）があるかどうかを確立する。

【0479】

ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの、患者への投与は、特定のバイオマーカーの発現の変化、例えば、減少または増加をもたらす。喘息関連バイオマーカーおよび／またはＡＢＰＡ関連バイオマーカーとしては、それだけに限らないが、以下：（ａ）総ＩｇＥ；（ｂ）Ａｆ特異的ＩｇＥ；（ｃ）胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）；（ｄ）ＹＫＬ－４０；（ｅ）血清中の癌胎児性抗原；（ｆ）血漿中のエオタキシン－３；（ｇ）血清中のペリオスチン；ならびに（ｈ）血清中の好酸球レベルが挙げられる。例えば、喘息患者および／またはＡＢＰＡ患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＴＡＲＣもしくはエオタキシン－３レベルの減少、または総血清ＩｇＥレベルの減少の１つまたはそれ以上を引き起こす可能性がある。その低下は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与後約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目またはそれ以上に検出することができる。バイオマーカーの発現は、当技術分野で公知の方法によりアッセイすることができる。例えば、タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）により測定することができる。ＲＮＡレベルは、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応に結合された逆転写（ＲＴ－ＰＣＲ）により測定することができる。

【0480】

上記で論じた通り、バイオマーカーの発現は、血清中のタンパク質またはＲＮＡの検出によりアッセイすることができる。血清サンプルを用いて、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療に対する応答に関連する追加のタンパク質もしくはＲＮＡバイオマーカー、ＩＬ－４／ＩＬ－１３シグナル伝達、喘息、アトピーまたは（例えば、可溶性ＩＬ－４Ｒα、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ペリオスチンを測定することによる）好酸球性疾患をモニターすることもできる。いくつかの実施形態では、ＲＮＡサンプルを用いて、ＲＮＡレベル（非遺伝分析）、例えば、バイオマーカーのＲＮＡレベルを決定し、他の実施形態では、ＲＮＡサンプルは、トランスクリプトームシーケンシング（例えば、遺伝分析）のために用いられる。

【0481】

配合物
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ｉ）ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント約１５０ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）ヒスチジン約２０ｍＭ、ｉｉｉ）アセテート約１２．５ｍＭ、ｉｖ）スクロース約５％（ｗ／ｖ）、ｖ）塩酸アルギニン約２５ｍＭ、ｖｉポリソルベート８０）約０．２％（ｗ／ｖ）を含む組成物に製剤化され、配合物のｐＨは、約５．９であり、配合物の粘度は、約８．５センチポイズである。

【0482】

代替の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ｉ）ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント約１７５ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）ヒスチジン約２０ｍＭ、ｉｉｉ）アセテート約１２．５ｍＭ、ｉｖ）スクロース約５％（ｗ／ｖ）、ｖ）塩酸アルギニン約５０ｍＭ、およびｖｉ）ポリソルベート８０約０．２％（ｗ／ｖ）を含む組成物に製剤化され、配合物のｐＨは、約５．９であり、配合物の粘度は、約８．５センチポイズである。

【0483】

具体的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。

【0484】

適当な安定化された配合物は、あらゆる目的のためにその全体が参照によって本明細書に組み入れるＵＳ８，９４５，５５９にも記載されている。

【0485】

本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、これは、さらなる限定として解釈されるべきではない。図面ならびに本出願にわたり引用されたすべての参考文献、特許および公開された特許出願の内容は、あらゆる目的のために明示的に参照によって本明細書に組み入れる。

【0486】

さらに、本発明に従って、当技術分野の技術の範囲内の従来の分子生物学、微生物学、および組換えＤＮＡ技術を採用することができる。このような技術は、文献で詳細に説明されている。例えば、ＧｒｅｅｎおよびＳａｍｂｒｏｏｋ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第４版（２０１２）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、第Ｉ巻および第ＩＩ巻（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ編、１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８５）］；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ［Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８４）］；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ ［Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編（１９８６）］；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ［ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、（１９８６）］；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ、Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）を参照されたい。

【実施例】

【0487】

次の例は、本発明において特徴付けられる方法および組成物をどのように作製し用いるかの完全な開示および記載を当業者に提供するために示され、本発明者らが、これらの発明と考えるものの範囲を限定することを意図していない。用いられる数（例えば、量、温度など）に関して精度を保証するよう努めているが、一部の実験誤差および偏差は、考慮するべきである。別段示されない限り、部は、重量部であり、分子量は、平均の分子量であり、温度は、摂氏温度であり、圧力は、大気圧であるか、または大気圧に近い。

【0488】

次の実施例において用いられる模範的なＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブと名付けられたヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である（本明細書では「ｍＡｂ１」とも称される）。

【実施例1】

【0489】

方法－アレルギー性喘息
試験デザイン
ＱＵＥＳＴは、第３相のランダム化二重盲検プラセボ対照試験であり、コントロール不良な中等症から重症の喘息を伴う患者におけるデュピルマブの効能および安全性を評価した。１２歳以上の合計１９０２名の患者を、２：２：１：１の比率で、５２週にわたるアドオン皮下デュピルマブ２００ｍｇ（負荷投与量４００ｍｇ）もしくは３００ｍｇ（負荷投与量６００ｍｇ）２週毎（ｑ２ｗ）または体積を合わせたプラセボにランダム化した。この試験は、ヘルシンキ宣言、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅガイドラインおよび適用可能な規制要件に従って実行された。独立したデータおよび安全性監視委員会は、患者の安全性データの盲検モニタリングを実行した。各試験センターにおける地域の治験審査委員会または倫理委員会が、治験の実行および文書管理を監視した。すべての患者が治験参加の前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。

【0490】

ＱＵＥＳＴ試験においてベースライン時にアレルギー性喘息の証拠を有するおよび有さない患者のサブグループにおける主要な喘息アウトカム尺度へのデュピルマブの作用を比較した。アレルギー性喘息は、オマリズマブを用いた生物療法への適格を決定するための米国の臨床実践における最も一般的な基準（すなわち、ベースライン時に、総血清ＩｇＥ≧３０ＩＵ／ｍＬおよび≧１つの通年性空気アレルゲン特異的ＩｇＥ≧０．３５ｋＵ／Ｌ）を使用して定義された（米国食品医薬品局、ウェブサイトで入手可能：ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２００３／ｏｍａｌｇｅｎ０６２００３ＬＢ．ｐｄｆ）。デュピルマブ治療は総ＩｇＥの重量または血清レベルによって限定されないため、血清総ＩｇＥの上限は特定されなかった。

【0491】

中程度から高用量の吸入グルココルチコイドおよび最大２回の追加のコントローラーでの治療を受けている、医師によって少なくとも１２カ月間喘息と診断された（喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ：Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ）２０１４ガイドラインに基づき）成人および青少年（≧１２歳）を試験に登録した。適格患者は以下の基準を満たしていた：気管支拡張薬使用前の１秒量（ＦＥＶ_１）が、成人の予測される正常値の≦８０％および青少年の予測される正常値の≦９０％であること；≧１２％および２００ｍＬのＦＥＶ_１可逆性；５項目喘息コントロール質問表（ＡＣＱ－５）における≧１．５のスコア；ならびに入院、緊急診療、または３日もしくはそれ以上の全身性グルココルチコイドでの治療に至った前年における喘息の悪化。完全な組み入れおよび除外基準は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＳＴＨＭＡ ＱＵＥＳＴ（ＮＣＴ０２４１４８５４））に公開されており、この試験は、その全体が参照によって本明細書に組み入れる。

【0492】

患者
患者が以下に基づいてアレルギー性喘息の基準を満たすかどうかによって患者を分類した：ベースライン時に総血清ＩｇＥ≧３０ＩＵ／ｍＬおよび≧１つの陽性通年性空気アレルゲン特異的ＩｇＥ値（≧０．３５ｋＵ／Ｌ）。使用された通年性アレルゲンは、コナヒョウヒダニ、ヤケヒョウヒダニ、アルテルナリア・アルテルナータ、クラドスポリウム・ハーバルム、ネコおよびイヌのふけ、チャバネゴキブリ、トウヨウゴキブリならびにアスペルギルス・フミガーツスであった。経皮アレルギー皮膚試験は実行しなかった。表１に、この試験のベースラインの人口統計学をまとめて示す。

【0493】

合計１０８３名の患者（ＱＵＥＳＴ試験ＩＴＴ母集団の５７％）は、アレルギー性喘息を定義するのに使用された基準を満たした：ベースライン時における、総血清ＩｇＥ≧３０ＩＵ／ｍＬおよび≧１つの陽性通年性空気アレルゲン特異的ＩｇＥ≧０．３５ｋＵ／Ｌ。残りの患者（ｎ＝８１９；ＩＴＴ母集団の４３％）は、アレルギー性喘息の基準を満たしていなかった。これらの８１９名の患者のうち、７％（ｎ＝５５）は、ベースライン時に≧１つの陽性通年性空気アレルゲン特異的ＩｇＥを有していたが、＜３０ＩＵ／ｍＬの総血清ＩｇＥであり、１４％（ｎ＝１１４）は、≧１つの陽性の季節性アレルゲンを有していたが、すべての通年性アレルゲンに対して陰性と試験され、３８％（ｎ＝３１４）は、アレルギー性鼻炎の病歴を有していたが、すべての通年性および季節性アレルゲンに対して陰性と試験され、４１％（ｎ＝３３６）は、アレルギー性鼻炎の病歴を有しておらず、すべての通年性および季節性アレルゲンに対しても陰性と試験された。

【0494】

アレルギー性喘息の基準を満たした患者は、アレルギー性喘息の基準を満たしていなかったサブグループと比較して、全般的により若く（５２．５歳に対して平均４４．５歳）、早い年齢で喘息発症を有しており（３４．２歳に対して平均２１．６歳）、より高い比率が、併存するアトピー性の状態を有していた（６４％に対して９６％）（表１）。さらに、アレルギー性喘息サブグループは、前年におけるより少ない平均重症悪化（２．３０に対して１．９４）およびより高い平均気管支拡張薬投与前ＦＥＶ_１（１．６７Ｌに対して１．８５Ｌ）を有していた。これらの患者はまた、アレルギー性喘息の基準を満たしていなかった患者と比較して、より高い血清ＴＡＲＣ濃度（２７７ｐｇ／ｍＬに対して３２７ｐｇ／ｍＬの中央値）および類似のレベルのＦｅＮＯ（２３ｐｐｂに対して２６ｐｐｂの中央値）および血中好酸球数（２６０細胞／μＬに対して２５０細胞／μＬの中央値）も有していた。

【0495】

エンドポイント
分析されたエンドポイントは、アレルギー性喘息基準を満たしたおよび満たさなかった患者のサブグループにおける５２週の治療期間にわたる年間重症悪化率、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ_１（Ｌ）のベースラインからの変化、およびＡＣＱ－５スコアのベースラインからの変化であった。各サブグループ内で、５２週の治療期間中の重症悪化および第１２週における気管支拡張薬投与前のＦＥＶ_１（Ｌ）のベースラインからの変化も、１５０細胞／μＬ以上、３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球、および≧２５ｐｐｂのベースライン呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）を有する患者の集団で分析した。追加の分析を、米国においてオマリズマブ療法が指定されない患者であるベースライン血清総ＩｇＥ＞７００ＩＵ／ｍＬを有するアレルギー性喘息患者のサブセットに実行した。

【0496】

２型炎症の以下のバイオマーカー：血清総ＩｇＥレベル；ＦｅＮＯレベル；ならびに血清胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）レベルへのデュピルマブ治療の作用も、アレルギー性喘息対非アレルギー性喘息サブグループで評価した。５２週の治療期間中に試験された通年性空気アレルゲンのそれぞれに対する血清特異的ＩｇＥレベルへのデュピルマブ治療の作用も、ベースライン時に陽性（≧０．３５ｋＵ／Ｌ）と試験された患者で検査した。

【0497】

【表1-1】

【表1-2】

【0498】

統計解析
効能分析は、サブグループ（すなわち、ベースライン時に総血清ＩｇＥ≧３０ＩＵ／ｍＬおよび≧１つの陽性通年性空気アレルゲン特異的ＩｇＥ値（≧０．３５ｋＵ／Ｌ）を有するまたは有さない）で分けたすべてのランダム化した患者と定義された治療企図（ＩＴＴ）母集団に実行された。各サブグループにつき、介入を受けたかどうかに関係なく４つの割り付けられた治療群（デュピルマブ対プラセボ）に従ってデータを分析した（Ｃａｓｔｒｏら（２０１８）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７８：２４８６～９６）。５２週の治療期間にわたる年間重症悪化率を、共変量として割り付けられた介入群、年齢、地理的な地域、ベースライン好酸球層、吸入グルココルチコイドのベースライン用量、および前年における重症悪化の回数を含む負の二項回帰モデルを使用して分析した。５２週の治療期間中に起こったすべての重症悪化は、患者が治療中かどうかに関係なく含まれた。

【0499】

５２週の治療期間中の気管支拡張薬投与前のＦＥＶ_１（Ｌ）およびＡＣＱ－５スコアのベースラインからの変化を、共変量として４つの割り付けられた介入群、年齢、地理的な地域、ベースライン好酸球層、吸入グルココルチコイドのベースライン用量、来診、来診対介入の交互作用（ｖｉｓｉｔ－ｂｙ－ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）、対応するベースライン値、およびベースライン対来診の交互作用（ｂａｓｅｌｉｎｅ－ｂｙ－ｖｉｓｉｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）を含む反復測定を用いた混合効果モデルを使用して分析した。加えて、性別およびベースライン身長も、ＦＥＶ_１分析の共変量として含まれた。治療が中断された場合、５２週の治療期間にわたり中断後に記録されたすべての測定が含まれた。

【0500】

薬物療法を研究するために曝露されたすべての患者と定義された曝露された集団において、バイオマーカー分析を実行した。両方の患者サブグループについて、２型炎症の主要なバイオマーカーとみなされる好酸球およびＦｅＮＯのレベルのベースラインからの変化におけるデュピルマブと合わせたプラセボとの差を、共変量として４つの割り付けられた介入群、年齢、性別、地理的な地域、ベースライン好酸球層、吸入グルココルチコイドのベースライン用量、および対応するベースライン値を含む共分散モデルのランク分析を使用して分析した。特異的ＩｇＥの分析のために、分析を、ベースライン時に特異的ＩｇＥに関して陽性（≧０．３５ｋＵ／Ｌ）の患者に制限した。

【0501】

各デュピルマブ用量と合わせたプラセボとの比較に関する＜０．０５の名目上のＰ値（各サブグループ内）を統計学的に有意とみなした。

【0502】

ベースライン血清ＩｇＥ＞７００ＩＵ／ｍＬを有するアレルギーサブグループの線形混合モデルからの残差を検査して、正常に分配された集団を確認した。図６に、残差のヒストグラムに加えてｑ－ｑプロットを示す。

【実施例2】

【0503】

年間重症喘息悪化率－アレルギー性喘息
アレルギー性喘息サブグループにおいて、デュピルマブが、合わせたプラセボと比較して、調整された年間重症悪化率を、２００ｍｇ ｑ２ｗでは３６．９％（９５％信頼区間（ＣＩ）１３．４％～５４．０％；名目上のＰ＝０．００４）、および３００ｍｇ ｑ２ｗでは４５．５％（９５％ＣＩ ２６．０％～５９．９％；名目上のＰ＜０．００１；図１Ａ）低減した。アレルギー性喘息の基準を満たしていなかった患者において、調整された年間重症悪化事象率も、デュピルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗでは６０．０％（９５％ＣＩ ４２．７％～７２．１％；名目上のＰ＜０．００１）、および３００ｍｇ ｑ２ｗでは４４．６％（９５％ＣＩ ２１．５％～６０．９％；名目上のＰ＜０．００１）、プラセボと比較して有意に低減した（図１Ａ）。アレルギー性喘息サブグループとアレルギー性喘息の基準を満たしていなかったサブグループの両方において、デュピルマブ２００ｍｇおよび３００ｍｇ ｑ２ｗは有意に（すべて名目上のＰ＜０．０１）、１５０細胞／μＬ以上および３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球を有する患者、ならびにベースラインＦｅＮＯ≧２５ｐｐｂを有する患者において重症悪化率を低減させた。作用の規模は、それぞれの全体のサブグループと比較して数値的により大きかった（図１Ｂ～１Ｄ）。ベースライン血清総ＩｇＥ＞７００ＩＵ／ｍＬを有するアレルギー性喘息サブグループの患者のなかでも、両方のデュピルマブ用量は、５２週の治療期間中、合わせたプラセボと比較して重症悪化率を有意に（名目上のＰ＜０．００１）低減させ、作用の規模は、総合的なアレルギー性喘息サブグループに対して数値的により大きかった（図１Ｅ）。

【実施例3】

【0504】

気管支拡張薬投与前のＦＥＶ_１－アレルギー性喘息
第１２週において、デュピルマブ２００ｍｇおよび３００ｍｇ ｑ２ｗの治療は、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ_１を、プラセボに対して、アレルギー性喘息サブグループでは、それぞれ最小二乗（ＬＳ）平均０．１３Ｌ（９５％ＣＩ ０．０５～０．２０；名目上のＰ＜０．００１）および０．１６Ｌ（９５％ＣＩ ０．０９～０．２３；名目上のＰ＜０．００１）、ならびに基準を満たさなかった患者では、それぞれプラセボに対して０．１４Ｌ（９５％ＣＩ ０．０７～０．２２；名目上のＰ＜０．００１）および０．０９Ｌ（９５％ＣＩ ０．０１～０．１６；名目上のＰ＝０．０２）有意に改善した（図２Ａ）。重症悪化に関して観察されたように、第１２週における気管支拡張薬投与前のＦＥＶ_１のプラセボに対する改善の規模は、それぞれの全体のサブグループと比べて、１５０細胞／μＬ以上のおよび３００細胞／μＬ以上のベースライン血中好酸球を有する患者ならびにベースラインＦｅＮＯ≧２５ｐｐｂを有する患者における規模に等しいかまたはそれより大きかった（すべての名目上のＰ＜０．０５；図２Ｂ）。ベースライン血清総ＩｇＥ＞７００ＩＵ／ｍＬを有するアレルギー性喘息サブグループの患者のなかでも、デュピルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗは、全体のサブグループと比較して第１２週において気管支拡張薬投与前のＦＥＶ_１への類似の作用の規模を示し（プラセボに対するＬＳ平均差０．１２Ｌ（９５％ＣＩ －０．０３～０．２６；名目上のＰ＝０．１１））、それに対してより大きい作用の規模が、デュピルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗで治療した患者で観察された（プラセボに対するＬＳ平均差０．２７Ｌ（９５％ＣＩ ０．１３～０．４２）；名目上のＰ＜０．００１）。

【0505】

アレルギーおよび非アレルギーサブグループの両方において、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ_１における改善が、第２週における最初の評価という早期に観察され、第５２週まで持続した（図２Ａ）。

【実施例4】

【0506】

喘息コントロール－アレルギー性喘息
アレルギー性喘息サブグループにおいて、ＡＣＱ－５スコアにおけるベースラインからのＬＳ平均変化が、第２４週において、デュピルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗ治療患者では、－０．２８のプラセボに対する差で－１．３９（標準誤差［ＳＥ］０．０５）（９５％ＣＩ －０．４６～－０．１１；名目上のＰ＜０．０１）、およびデュピルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗ治療患者では、－０．２６のプラセボに対する差で－１．４２（ＳＥ０．０５）（９５％ＣＩ －０．４４～－０．０８；名目上のＰ＜０．０１）改善された（図３）。アレルギー性喘息基準を満たさなかったサブグループにおいて、第２４週におけるベースラインからのＡＣＱ－５スコアの改善は、デュピルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗ治療患者では、－０．４４のプラセボに対する差で－１．５１（ＳＥ０．０６）（９５％ＣＩ －０．６５～－０．２２；名目上のＰ＜０．０００１）、およびデュピルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗで治療した患者では、－０．０８のプラセボに対する差で－１．３５（ＳＥ０．０６）の改善が観察された（９５％ＣＩ －０．２９～０．１２；名目上のＰ＝０．４３）（図３）。

【実施例5】

【0507】

血清総ＩｇＥおよび空気アレルゲン特異的ＩｇＥ－アレルギー性喘息
アレルギー性喘息サブグループおよびアレルギー性喘息の基準を満たしていなかったサブグループにおいて、デュピルマブ２００ｍｇおよび３００ｍｇ ｑ２ｗ用量レジメンの両方が、第１２週において合わせたプラセボと比較して総血清ＩｇＥを有意に低減させた（最も早い評価された時点；名目上のＰ＜０．００１；図４Ａ）。総血清ＩｇＥにおける低減は治療期間にわたり徐々に起こった（すべての時点においてプラセボに対して名目上のＰ＜０．００１）。

【0508】

ベースライン時にそれぞれの通年性空気アレルゲンに対して陽性（≧０．３５ｋＵ／Ｌ）と試験されたアレルギー性喘息を伴う患者において、抗原特異的血清ＩｇＥレベルのパーセンテージにおけるベースラインからの有意な低減が、評価された８種の通年性空気アレルゲンのそれぞれにつき経時的に観察された（図５Ａ～Ｈ）。これらの低減は、第１２週において（最も早い評価された時点）合わせたプラセボと比較して統計学的に有意であり（名目上のＰ＜０．０５）、５２週の治療期間にわたり続いた。ベースライン時にトウヨウゴキブリアレルゲンに対して陽性と試験された患者は、有意義な分析を可能にするには少なすぎた。

【実施例6】

【0509】

ＦｅＮＯおよび血清ＴＡＲＣ－アレルギー性喘息
アレルギー性喘息サブグループとアレルギー性喘息の基準を満たしていなかったサブグループの両方において、デュピルマブ２００ｍｇおよび３００ｍｇ ｑ２ｗ用量レジメン対プラセボは、２週間の治療の後における最初の評価によるＦｅＮＯの著しい減少と関連していた。ＦｅＮＯの減少は５２週の治療期間にわたり持続した（すべての時点での名目上のＰ＜０．００１）（図４Ｂ）。第５２週までに、両方のサブグループにおけるデュピルマブ２００ｍｇおよび３００ｍｇ ｑ２ｗ用量の中央値ＦｅＮＯ値は、公開された健常人の中央値（１６ｐｐｂ）に類似していた。

【0510】

アレルギー性喘息サブグループとアレルギー性喘息の基準を満たしていなかったサブグループの両方において、血清ＴＡＲＣ濃度は、デュピルマブ２００ｍｇまたは３００ｍｇ ｑ２ｗで治療した患者において第１２週（最も早い評価された時点）で合わせたプラセボと比べて有意に低減した。これらの低減は５２週の治療期間にわたり持続した（すべての時点での名目上のＰ＜０．００１）（図４Ｃ）。

【実施例7】

【0511】

議論－アレルギー性喘息
デュピルマブは、アレルギー性喘息を伴う患者において、重症悪化率を有意に低減させ、ＦＥＶ_１および喘息コントロールを改善した（ＡＣＱ－５によって測定した場合）。ＦＥＶ_１および喘息コントロールにおける改善は、第２週における最初の評価によって明白であり、５２週の治療期間にわたり持続した。２つのデュピルマブ用量間で、それらそれぞれのプラセボに対する悪化率および喘息コントロールの規模に多少の変動が観察された。科学的な理論に縛られる意図はないが、これは、２つの異なる体積を合わせたプラセボを使用する必要性に関連する可能性があった。重症悪化率における低減およびＦＥＶ_１における改善は、２型炎症バイオマーカーのより高いベースラインレベルを有する患者においてより大きかった。この試験におけるアレルギー性喘息の基準を満たした患者の比率（５７％）は、全ＱＵＥＳＴ集団において≧１回のアトピー性の状態の病歴を報告した患者より有意に低かった（Ｃａｓｔｒｏら（２０１８）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７８：２４８６～９６）。この差は、主として、アレルギー性鼻炎の病歴を有していたが空気アレルゲンに対する過敏症の証拠を有していなかった患者の除外、季節性アレルゲンに対してのみ（低い程度ではあるが）過敏症を有していた患者の除外、および通年性アレルゲン感受性を有するが、その総血清ＩｇＥが＜３０ＩＵ／ｍＬであった患者の除外に起因する。このグローバル試験における特異的ＩｇＥ測定のタイミングは、各国／地域におけるピークの季節性アレルゲン曝露に一致するように設計されなかったことを認識すべきである。

【0512】

デュピルマブは、アレルギー性喘息を伴う患者ならびにアレルギー性喘息の基準を満たしていなかった患者において有効であることが示された。これらの知見は、喘息においてＩｇＥ媒介および非ＩｇＥ媒介２型炎症を促進することにおけるＩＬ－４およびＩＬ－１３の重要な役割を裏付ける。この試験で観察された臨床上の利益は、ベースライン時に血清総ＩｇＥが７００ＩＵ／ｍＬを超えるアレルギー性喘息を伴う患者に及んだ。これは、米国でオマリズマブを用いた抗ＩｇＥ療法が指定されないアレルギー性喘息患者の臨床的に関連するサブセットである。（２０１９年４月２日にアクセスした、ＵＳＤＡのウェブサイト：ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２００３／ｏｍａｌｇｅｎ０６２００３ＬＢ．ｐｄｆを参照のこと）。デュピルマブの投与は、オマリズマブとは異なり、コントロール不良な中等症から重症の喘息を伴う青少年および成人患者における体重および血清中の総血清ＩｇＥによって限定されないため、このサブグループは分析に組み入れた。

【0513】

ＩｇＥ生産の抑制におけるデュピルマブの作用機序と一致して、デュピルマブは、アレルギー性喘息を伴う患者において血清総ＩｇＥおよび空気アレルゲン特異的ＩｇＥを有意に低減させ、アレルギー性喘息の基準を満たしていなかった患者において血清総ＩｇＥを低減させた。

【0514】

同様に、デュピルマブは、両方の患者サブグループにおいてＦｅＮＯおよび血清ＴＡＲＣを含む他の２型炎症バイオマーカーのレベルを有意に低減させた。総ＩｇＥおよび特異的ＩｇＥにおける減退は、ＦｅＮＯなどの他のバイオマーカーと比べてより遅い。ＩｇＥ濃度における減退は、５２週の治療期間中にプラトーに達しなかった。

【0515】

まとめると、これは、ベースライン時における総血清ＩｇＥ≧３０ＩＵ／ｍＬおよび≧１つの通年性空気アレルゲン特異的ＩｇＥ≧０．３５ｋＵ／Ｌの存在によって定義されるアレルギー性喘息を伴う患者におけるデュピルマブでの二重のＩＬ－４およびＩＬ－１３阻害の臨床的および薬力学的作用の最初の実証である。デュピルマブは、サブグループにかかわらず５２週の治療期間中に重症悪化率を有意に低減させ、ＦＥＶ_１を改善し、喘息コントロール（ＡＣＱ－５）における臨床的に意味のある改善を実証し、治療は、全試験集団において全般的によく許容された。ＦｅＮＯ、総ＩｇＥ、およびＴＡＲＣを含む２型炎症のマーカーも、両方のサブグループにおいてデュピルマブ治療で有意に低減した。この試験からの知見は、喘息のＩｇＥおよび非ＩｇＥ媒介炎症経路におけるＩＬ－４およびＩＬ－１３の役割を裏付ける。デュピルマブ療法によるＩＬ－４／ＩＬ－１３阻害は、アレルギー性および非アレルギー性喘息表現型の両方にとって有益である。

【実施例8】

【0516】

コントロール不良な中等症から重症の喘息およびアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の血清学的な証拠を有する患者におけるデュピルマブの効能
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）は、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｆ）抗原に対する過敏症によって引き起こされる重度のアレルギー性肺疾患である。真菌に曝露された場合、喘息を伴う患者がすべてＡＢＰＡを発症するとは限らない。しかしながら、遺伝的素因（ＨＬＡ－ＤＲ２（ＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１５０１および^＊ＨＬＡ－ＤＲＢ１^＊１５０３）およびＨＬＡ－ＤＲ５）を有する個体は、Ａｆ抗原に曝露された場合、ＡＢＰＡを発症させやすい。またＩＬ－４ＲαおよびＩＬ－１３のＳＮＰも遺伝学的感受性に関与し、これらの個体は、非常に高いＩｇＥ、好酸球増加症、上昇したＦｅＮＯなどを伴う深刻な２型免疫応答を起こす。

【0517】

ＡＢＰＡ治療の主流は、全身性ステロイド薬である。しかしながら、すべての患者が全身性ステロイド薬に応答するとは限らず、この疾患は、気管支拡張症および線維症に進行する可能性がある。したがって、ＡＢＰＡを伴う対象を治療するための未だ満たされていない高い必要性がある。

【0518】

試験
第３相ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＳＴＨＭＡ ＱＵＥＳＴ試験（ＮＣＴ０２４１４８５４）。プラセボに対してアドオンのデュピルマブ（２００ｍｇまたは３００ｍｇ）を２週毎に受けているＡＢＰＡの血清学的な証拠を有する患者（ベースライン血清総ＩｇＥ＞１０００ＩＵ／ｍＬ、陽性血清ＩｇＥ－Ａｆ＞０．３５ＩＵ／ｍＬ、血中好酸球＞５００細胞／μＬ）を評価した。

【0519】

集団
ＱＵＥＳＴに登録された中等症から重症の喘息を伴う１９０２名の患者のなかでも、３０名のＡＢＰＡの血清学的な証拠を有する患者（ＡＢＰＡ－Ｓ）を同定した（１．６％）。ＱＵＥＳＴのこれらのおよび残りの治療企図（ＩＴＴ）母集団（ｎ＝１８７２）のベースライン特徴は、表２に示される。ベースライン時に、ＡＢＰＡ－Ｓを有する患者と有さない患者において、平均年齢、ＦＥＶ_１、ＡＣＱ－５、または喘息生活の質質問表（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＡＱＬＱ）において有意義な差は観察されなかったが、ＡＢＰＡ－Ｓ患者は、ＡＢＰＡ－Ｓを有さない喘息患者と比較して、２型バイオマーカーである好酸球、ＩｇＥ、およびＦｅＮＯのより高いベースラインレベルを有していた。

【0520】

エンドポイント／来診
年間重症悪化事象率（全身性コルチコステロイドでの３日以上の治療、または全身性コルチコステロイドを必要とする入院もしくは緊急治療室の来診を必要とする喘息症状の悪化と定義される）、および気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１（Ｌ）におけるベースラインからの変化、および患者によって報告された５項目喘息コントロール質問表（ＡＣＱ－５）スコアは、５２週の治療期間にわたりベースライン時および定期的に評価された（図７）。ＩＴＴ母集団において、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１（Ｌ）におけるベースラインからのＬＳ平均変化を第２４週および第５２週に決定した（図８）。曝露された集団において、総（絶対）血清ＩｇＥを第５２週に決定した（図９）。曝露された集団において、総（絶対）Ａｆ特異的血清ＩｇＥを第５２週に決定した（図１０）。曝露集団において、総（絶対）ＦｅＮＯレベルを第５２週に決定した（図１１）。

【0521】

治療アーム
統合されたデュピルマブ２００ｍｇ ｑ２ｗ、デュピルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗ、および合わせたプラセボ。

【0522】

結果
５２週の治療期間中の年間重症悪化率を、負の二項回帰モデルを使用して分析した。ベースラインから第２４週および５２週までのＦＥＶ_１におけるＬＳ平均変化を、反復測定を用いた混合効果モデルを使用して決定した。第５２週における総ＩｇＥ、ＩｇＥ－Ａｆ、およびＦｅＮＯを、ウィルコクソン順位和検定を使用して評価した。

【0523】

ＡＢＰＡ－Ｓを有する患者において、デュピルマブは、プラセボと比較して、調整された年間重症悪化率を８１．１％有意に低減させた（９５％信頼区間［ＣＩ］０．０５２～０．６９３；Ｐ＝０．０１）（図１２）。

【0524】

気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１
気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１における数値的な改善が、プラセボで治療したＡＢＰＡ－Ｓを有する患者と比べて、デュピルマブで治療したＡＢＰＡ－Ｓを有する患者で観察された。改善は、患者を評価した第１の時点である第２週もの早期に観察され、５２週の治療期間にわたり維持された（図１３）。プラセボに対してデュピルマブは、ＡＢＰＡ－Ｓを有する患者において、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ_１を、第１２週に０．２１Ｌ（９５％ＣＩ －０．１８～０．６０；Ｐ＝０．２８）、および第５２週に０．３３Ｌ（－０．０２～０．６８；Ｐ＝０．０７）の最小二乗（ＬＳ）平均差で改善した。

【0525】

喘息コントロール
ＡＢＰＡ－Ｓを有する患者において、デュピルマブは、治療開始後の２週もの早期にＡＣＱ－５スコアを改善し、プラセボに対して－０．５６（９５％ＣＩ －１．０９～－０．０２；Ｐ＜０．０５）のＬＳ平均差であった。これは、５２週の治療期間にわたり続き、各時点におけるＡＣＱ－５スコアは、第１２週および第１６週を除いて数値的に改善された。第５２週において、デュピルマブは、ＡＣＱ－５スコアを、プラセボに対して－０．２０（－０．８６～０．４６；Ｐ＝０．５４）のＬＳ平均差で改善した（図１４）。

【0526】

血清総ＩｇＥおよびＡ．フミガーツス特異的ＩｇＥ
ＡＢＰＡ－Ｓ患者において、ＡＢＰＡ－Ｓを有さない喘息患者と比較してベースライン血清総ＩｇＥが著しく上昇した（中央値の値：２１４８～３３８３ＩＵ／ｍＬ対１５９～１６５ＩＵ／ｍＬ）。処置の間、１２週目における最も早い評価された時点からの血清総ＩｇＥにおける実質的な低減が、プラセボで治療したＡＢＰＡ－Ｓ患者と比較して、デュピルマブで治療したＡＢＰＡ－Ｓ患者で観察された（図１５Ａ）。これらの低減は治療期間にわたり徐々に減退し続け、第５２週には血清総ＩｇＥ濃度中央値は、６９１．５ＩＵ／ｍＬであり（９５％ＣＩ ３２３．０～２６１７．０）、ベースラインからの中央値パーセンテージ変化は、－７５．６％であった（－８１．６から－４４．６）。プラセボ治療患者において、第５２週における濃度は、１７１４．０ＩＵ／ｍＬ（９５％ＣＩ ７２７．０～３０４８．０）であり、ベースラインからの中央値パーセンテージ変化は、－１９．６％であった（９５％ＣＩ －５６．３～１０２．６；Ｐ＜０．０１）（図１５Ａ）。これは、ＱＵＥＳＴ試験の全ＩＴＴ母集団で観察された血清総ＩｇＥにおけるベースラインからの中央値パーセンテージ変化に類似していたことから（デュピルマブ－６９．５％［９５％ＣＩ －７９．０～－５６．９］、それに対しプラセボ－３．６％［９５％ＣＩ －２２．７～２０．８］）、デュピルマブを用いたベースラインからの血清総ＩｇＥの中央値パーセンテージ変化が、ベースラインＩｇＥ値に関わりなく類似していたことが実証される。

【0527】

またＡＢＰＡ－Ｓを有する患者におけるデュピルマブ治療も、Ａ．フミガーツス特異的ＩｇＥのレベルを２．４ＩＵ／ｍＬのベースライン中央値の値から抑制した（９５％ＣＩ ０．６～１１．２）（プラセボ群ベースライン中央値の値３．０ＩＵ／ｍＬ［９５％ＣＩ ０．５～２８．８］）。これらの低減は、第１２週までに明白であった。さらなる段階的な低減の後、デュピルマブ治療患者において、第５２週におけるＡ．フミガーツス特異的ＩｇＥ濃度中央値は、０．８ＩＵ／ｍＬであり（９５％ＣＩ ０．１～２．６）、ベースラインからの中央値パーセンテージ変化は、－７４．８％であった（９５％ＣＩ －８３．５～－５６．２）。プラセボ治療患者における対応する値は、４．６ＩＵ／ｍＬ（９５％ＣＩ ０．６～２１．５）および－４０．４％（９５％ＣＩ －７１．２～２０８．９；Ｐ＜０．０５）であった（図１５Ｂ）。

【0528】

他の２型バイオマーカー
ＡＢＰＡ－Ｓを有する患者において、ＦｅＮＯのベースライン濃度中央値は、デュピルマブおよびプラセボ群それぞれにおいて４９．０ｐｐｂ（９５％ＣＩ ２４．０～６８．０）および３１．０ｐｐｂ（９５％ＣＩ １９．０～６３．０）であった。デュピルマブは、第２週の治療もの早期に、ベースラインからＦｅＮＯ濃度を減少させ、デュピルマブ群では、１８．０ｐｐｂの濃度中央値（９５％ＣＩ １２．０～２６．０）および－５０．８％の中央値パーセンテージ変化（９５％ＣＩ －６２．５～－４１．９）であり、それに対し、プラセボ群では、３８．０ｐｐｂ（９５％ＣＩ ２３．０～５０．０）、－５．０％のパーセンテージ変化（９５％ＣＩ －２５．４～５０．０）であった（Ｐ＜０．０１）。ＦｅＮＯにおける低減は、第５２週まで持続し、デュピルマブ治療患者では、１８．０ｐｐｂの中央値（９５％ＣＩ １２．０～２６．０）および－６０．０％の中央値パーセンテージ変化（９５％ＣＩ －７５．０～－３２．７）であり、それに対し、プラセボ治療患者では、２５．０ｐｐｂの中央値（９５％ＣＩ １０．０～５６．０）および－２４．３％の中央値パーセンテージ変化（９５％ＣＩ －５２．２～５７．１）であった（Ｐ＜０．０５）（図１６Ａ）。デュピルマブ治療は、健常人の場合の１６ｐｐｂの公開された中央値の値に類似したレベルにＦｅＮＯを低減した。

【0529】

ＡＢＰＡ－Ｓを有する患者において、ＴＡＲＣの血清濃度もデュピルマブ治療によって低減された。ベースライン血清ＴＡＲＣ濃度の中央値は、デュピルマブおよびプラセボ群それぞれにおいて５５３．０ｐｇ／ｍＬ（９５％ＣＩ ４４２．０～１５１０．０）および６４６．０ｐｇ／ｍＬ（３８５．０～８９４．０）であった。第１２週において、デュピルマブは、血清ＴＡＲＣ濃度を２５７．０ｐｇ／ｍＬの中央値に低減し（１９３．０～４３８．０）、ベースラインからの中央値パーセンテージ変化は、－６２．０％（－７６．０～－３５．３）であり、それに対しプラセボで治療した患者では、６７４．０ｐｇ／ｍＬ（４６２．０～９００．０）の中央値の値、および－１０．１％（－１７．９～１５．１）の中央値パーセンテージ変化であった（Ｐ＜０．０１）。これらの有意な低減は、５２週の治療期間にわたり持続し、デュピルマブで治療した患者では、第５２週において２３４．０ｐｇ／ｍＬの中央値の値（１８２．０～３３６．０）および－６６．１％のベースラインからの中央値パーセンテージ変化（－７９．６～－５１．０）であり、それに対し、プラセボでは、５８０．０ｐｇ／ｍＬ（４５１．０～１０２０．０）および－１７．４％（－３５．７～２５．８）（Ｐ＜０．０１）であった（図１６Ｂ）。

【0530】

デュピルマブでの治療はまた、ＡＢＰＡ－Ｓを有する患者においてエオタキシン－３の血清濃度も低減した。低減は第１２週から観察され、デュピルマブ治療患者では、２４．５ｐｇ／ｍＬの中央値の値（９５％ＣＩ １８．０～４１．７）および－６４．９％のベースラインからの中央値パーセンテージ変化（－８３．３～－４４．７）であり、それに対し、プラセボで治療したグループでは、５３．１ｐｇ／ｍＬ（２３．０～１２５．０）および－５．４％（－４０．６～３４．８）であった（Ｐ＜０．０１）。これらの低減は、第５２週まで持続し、デュピルマブ群では、２３．２ｐｇ／ｍＬの中央値の値（１６．１～３２．１）および－７３．１％のパーセンテージ変化（－８５．０～－４８．６）であり、それに対し、プラセボ群では、３５．７ｐｇ／ｍＬ（１９．３～７８．７）および－２９．３％（－８０．２～２７．２）（Ｐ＜０．０５）であった（図１６Ｃ）。

【0531】

ＡＢＰＡ－Ｓ患者において、ベースライン時の血中好酸球数中央値は上昇した（好酸球８２５～１０７５個／μＬ）。第５２週において、デュピルマブで治療した患者は、５９５．０細胞／μＬの血中好酸球数中央値（９５％ＣＩ ３６０．０～１１６０．０）および－３１．３％のベースラインからの中央値パーセンテージ変化（－５５．２～０）を有し、それに対し、プラセボ治療患者では、５９０．０細胞／μＬ（３４０．０～１０８０．０）および－４５．５％（－５５．５～０）であった（Ｐ＝０．６９）（図１６Ｄ）。

【0532】

ＡＢＰＡ－Ｓを有する患者における安全性
ＡＢＰＡ－Ｓを有する患者における治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率は、受けた治療に関わりなく類似していた（デュピルマブ組合せにおいて９４．４％およびプラセボ組合せにおいて１００％）（表３）。プラセボを受けた患者よりデュピルマブを受けた患者においてより高い率で起こる最も頻度の高いＴＥＡＥは、上気道感染症であった（デュピルマブを受ける患者の２７．８％、それに対し、プラセボを受ける患者の２５．０％）。注射部位反応（国際医薬用語集の高位語（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ Ｈｉｇｈ Ｌｅｖｅｌ Ｔｅｒｍ））は、デュピルマブ治療患者の１６．７％で起こり、それに対しプラセボ治療患者では０％であった。治験プロトコールにつき、５２週の介入期間中、好酸球数＞３０００／ｍｍ３の全症例を、有害事象として報告した。デュピルマブ２００ｍｇ、２週毎（ｑ２ｗ）で治療した１名のＡＢＰＡ－Ｓ患者（５．６％）が、中等症の好酸球増加症を報告した。これは、検査所見であり、関連する症状はなく、患者は５２週の治療期間を終えた。デュピルマブ３００ｍｇまたはプラセボで治療した患者は好酸球増加症を報告しなかった。１名（５．６％）のデュピルマブ治療患者および２名（１６．７％）のプラセボ治療患者で重篤なＴＥＡＥが報告された。この集団では、死亡に至るＴＥＡＥは報告されなかった。

【0533】

議論
ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＳＴＨＭＡ ＱＵＥＳＴ試験において、デュピルマブは、ＡＢＰＡ－Ｓの診断基準を満たすとして事後に同定された患者のサブグループにおいて有益な作用を実証した。デュピルマブでの治療は、重症悪化率を著しく低減させ、肺機能改善への傾向を実証した。ＦＥＶ_１の改善は、恐らく小さいサンプルサイズのために統計的有意性を満たさなかったが、デュピルマブ治療患者における第５２週での５１０ｍＬのベースラインからの平均変化は臨床的に意味を有していた。ＦＥＶ_１改善は治療開始の２週後という早期に迅速に起こり、５２週の治療期間にわたり持続した。またデュピルマブ治療は、典型的には症状の制御が難しい患者のこのサブグループにおいて喘息コントロール（ＡＣＱ－５スコア）も改善した。

【0534】

ＡＢＰＡの病態生理学と一致して、この患者のサブグループは、ロバストな２型炎症の証拠を有し、ＡＢＰＡの血清学的な証拠を有さない喘息患者と比較して、ＦｅＮＯ、血中好酸球、ＴＡＲＣ、血清総ＩｇＥ、およびＡ．フミガーツス特異的ＩｇＥを含む２型バイオマーカーのベースラインレベルは著しく上昇した。科学的な理論に縛られる意図はないが、ＡＢＰＡ患者における増加したＦｅＮＯ濃度は、アレルギー性応答によって促進されない併存性気道炎症を表す可能性があり、これはさらに、２型炎症のためのマーカーとしてのＦｅＮＯの有用性を強調する。明確なＡＢＰＡの診断上の特徴のうち２つは、総ＩｇＥおよびＡ．フミガーツス特異的ＩｇＥの非常に高い血清濃度である。ＡＢＰＡを伴う患者からのＢ細胞はＩＬ－４に対してより高い感受性を有し、Ａ．フミガーツス抗原に対して大量のＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＡ抗体を自発的に産生することが試験から示されている。実際に、血清総ＩｇＥ濃度は、疾患活動性を評価するためにＡＢＰＡの管理において定期的にモニターされ、ほぼ正常なレベルへの低減が疾患寛解のマーカーとみなされる。デュピルマブでの治療は、総ＩｇＥおよび特異的ＩｇＥの両方を著しく抑制し、これは、ＩＬ－４およびＩＬ－１３シグナル伝達をブロックすることによってＢ細胞のアイソタイプスイッチを阻害し、それゆえにＩｇＥの生産を阻害するというデュピルマブの作用機序と一致していた。加えて、デュピルマブで治療したＡＢＰＡ－Ｓ患者において、２型炎症のバイオマーカーもまた、血液（ＴＡＲＣおよびエオタキシン－３）と局所気道（ＦｅＮＯ）の両方において迅速に抑制されたことから、そのＩＬ－４とＩＬ－１３の二重遮断を介して、デュピルマブはＡＢＰＡ患者に共通する基礎となる病原性の２型炎症を迅速にコントロールできたことが示される。

【0535】

デュピルマブは、ＡＢＰＡ患者において一般的に十分許容され、デュピルマブおよびプラセボ治療患者においてＴＥＡＥの出現は類似していた。デュピルマブ治療患者で観察された最も頻度の高いＴＥＡＥは上気道感染症であった。喘息を伴う患者で観察されている一時的な好酸球増加症とは異なり、この分析において、１名のみ（５．６％）のデュピルマブで治療したＡＢＰＡ患者が、これらの患者はベースライン時に過好酸性であるにもかかわらず（９２５．０細胞／μＬの中央値濃度）、治療期間中に好酸球増加症を報告した。さらに、第５２週における好酸球数が不変の喘息試験の場合とは異なり、この分析において、ＡＢＰＡ－Ｓ患者は、５２週の治療期間中に血中好酸球数中央値における全体的な低減を示した。

【0536】

臨床的に、ＡＢＰＡを伴う喘息患者は、ＡＢＰＡを有さない患者と比較して、不良な症状コントロールおよびより頻繁な悪化を有する。喘息とは異なり、ＡＢＰＡ診断が遅いかまたは疾患の治療が不十分である場合、それは肺機能の減退や末期線維性肺疾患に進行する。これらのデータは、基礎となる病原性の２型炎症を制御することによって症状および肺機能を改善する、ＡＢＰＡを伴う患者のための新規の治療としてのデュピルマブの有用性を示す。

【0537】

【表2-1】

【表2-2】

【0538】

【表3】

【実施例9】

【0539】

黄熱病ワクチン事後分析：以前のデュピルマブ喘息臨床試験に参加した喘息を伴う患者におけるデュピルマブの長期の安全性および忍容性を評価するための非盲検の拡張試験
試験デザイン
ＬＴＳ１２５５１（ＴＲＡＶＥＲＳＥ）試験は、試験ＤＲＩ１２５４４において治療および追跡期間を終えた、または試験ＥＦＣ１３５７９、ＥＦＣ１３６９１、もしくはＰＤＹ１４１９２において治療期間を終えた喘息を伴う患者におけるデュピルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗの長期の安全性および忍容性を評価するための、多国籍多施設共同単一アーム非盲検拡張試験であった。ＤＲＩ１２５４４（Ｎ＝７７６）は、中等症から重症のコントロール不良な喘息を伴う成人患者で２４週間の皮下（ＳＣ）デュピルマブの異なる用量およびレジメンを比較する、第２ｂ相のランダム化二重盲検プラセボ対照用量決定並行群間比較試験であった。ＰＤＹ１４１９２（Ｎ＝４２）は、コントロール不良な持続型喘息を伴う成人の気道炎症への１２週間のＳＣデュピルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗの作用の第２ａ相探索的ランダム化二重盲検プラセボ対照試験であった。ＥＦＣ１３５７９（Ｎ＝１９０２）は、コントロール不良な持続型喘息を伴う成人および青少年患者において５２週間のデュピルマブ２００ｍｇおよび３００ｍｇ ｑ２ｗ ＳＣの効能および安全性を評価するための、第３相ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験であった。ＥＦＣ１３６９１（Ｎ＝２１０）は、重症のＯＣＳ依存性喘息を伴う成人および青少年患者における２４週間のデュピルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗ ＳＣの効能および安全性を評価するための第３相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験であった。

【0540】

試験ＬＴＳ１２５５１が進行中でありながらも、ブラジルにおける黄熱病の大発生は、リスクのある地域にいるすべてのワクチン接種していない個体への黄熱病ワクチン（ＹＦＶ）投与を必要とした。治験依頼者は、大発生の影響を受けた領域においてＹＦＶを必要とするすべての患者にＹＦＶ（弱毒生ワクチン）の投与を許容する地域のプロトコール修正５を実行した。すべての影響を受けた患者は、デュピルマブの中断が必要であり、ワクチン投与は、デュピルマブ中断後に行うことが可能であった。患者は、十分な黄熱病中和力価（すなわち、プラーク低減中和力価；ＰＲＮＴ）の実証後、治験担当医師の裁量でデュピルマブを再び開始することが可能であった。ワクチン接種していない患者は、大発生が静まった後、試験治療を再び開始するのに適格となった。

【0541】

すべての患者が、デュピルマブ治療が再確立されたかどうかに関係なく、試験終了まで継続して追跡された。黄熱病ワクチン接種が計画された患者の場合、ワクチン接種前および後の抗体力価と共に薬物の薬物動態学（ＰＫ）および免疫原性を評価するためのサンプルは、４～６週の前と４～６週の両方に収集され、患者の同意の上、ワクチン接種後に最大８週拡張してもよかった。まとめると、３７名の患者がデュピルマブでの治療を中断し、その後ＹＦＶでワクチン接種した。治療をする医師の裁量で中和力価の実証の後に患者がデュピルマブ治療の再開が可能であったにもかかわらず、結果の遅れのためにデュピルマブを再開した患者はいなかった。

【0542】

ＹＦＶの事後分析を実行して、ＬＴＳ１２５５１試験に参加しＹＦＶを受けた３７名の患者のこのサブセットにおいてＹＦＶの体液性免疫応答および安全性／忍容性を評価した。

【0543】

試験の目的
この試験の目的は、試験ＬＴＳ１２５５１に参加しデュピルマブで治療された中等症から重症の喘息を伴う患者において弱毒生ワクチンであるＹＦＶの体液性免疫応答、安全性および忍容性を評価することであった。

【0544】

患者
この分析には、ＬＴＳ１２５５１試験（非盲検の喘息試験）に参加しＹＦＶを受けた合計３７名の患者が含まれた。これらのうち３３名がＥＦＣ１３５７９試験からの繰り越しであり、４名がＥＦＣ１３６９１試験からの繰り越しであった。ＥＦＣ１３５７９から登録された患者のうち１１名が親試験でプラセボで事前に治療され、次いでＬＴＳ１２５５１試験でデュピルマブを受け（プラセボ／デュピルマブカテゴリー）、２２名が親試験でデュピルマブで事前に治療され、ＬＴＳ１２５５１試験でデュピルマブを続けた（デュピルマブ／デュピルマブカテゴリー）。ＥＦＣ１３６９１試験から登録された患者のうち３名の患者が親試験でプラセボで事前に治療され、次いでＬＴＳ１２５５１試験でデュピルマブを受け（プラセボ／デュピルマブカテゴリー）、１名が親試験でデュピルマブで事前に治療され、ＬＴＳ１２５５１試験でデュピルマブを続けた（デュピルマブ／デュピルマブカテゴリー）。

【0545】

人口統計学および他のベースラインの特徴
ＹＦＶを受けた３７名の患者のベースラインの人口統計および患者の特徴は、全般的に、各親試験において事前にプラセボまたはデュピルマブを受けた患者間で類似していた（以下の表４を参照）。集団の平均年齢は、２４～６８歳の範囲で４６．５歳であり、５名（１３．５％）の患者が≧６５歳であり、１２名（３２．４％）の患者が男性であった。平均（ＳＤ）ＢＭＩ（ボディ・マス・インデックス）は、３０．１（５．７）ｋｇ／ｍ^２であった。

【0546】

【表4-1】

【表4-2】

【0547】

病歴
表５に患者の併存症の病歴を提示する。患者の大半（９１．９％）が併存する疾患の病歴を有しており、アレルギー性鼻炎が最も高頻度であった（８６．５％）。

【0548】

【表5-1】

【表5-2】

【0549】

安全性評価
曝露の程度
表６に、黄熱病ワクチン接種前のＬＴＳ１２５５１での曝露された集団における治験薬への曝露の程度を要約する。試験ＬＴＳ１２５５１におけるデュピルマブでの治療の平均（ＳＤ）持続時間は、２４２．２（３４．４）日の期間であり、ＹＦＶを受けたすべての患者にわたり同様であった。ＥＦＣ１３５７９試験からの繰り越しであった患者において、平均治療期間は、プラセボ／デュピルマブおよびデュピルマブ／デュピルマブカテゴリー間で同様であった（それぞれ２５５．０および２３０．１日）。ＥＦＣ１３６９１試験からの繰り越しであった患者において、平均治療期間は、プラセボ／デュピルマブおよびデュピルマブ／デュピルマブカテゴリー間で同様であった（それぞれ２７４．７および２６８．０日）。

【0550】

【表6】

【0551】

表７で示されるように、デュピルマブの最後の用量と黄熱病ワクチン接種との間の時間は７日から５１日まで様々であり、平均（ＳＤ）は２２．３（±１１．９）日であった。

【0552】

【表7】

【0553】

表８で示されるように、黄熱病ワクチン接種後のすべての患者の平均（ＳＤ）追跡期間は、１８６．６（±７２．３）日および９８～５５３日の範囲であった。

【0554】

【表8】

【0555】

有害事象
合計３７名の患者がＹＦＶを受けた。デュピルマブの最後の用量の７～５１日後にワクチンを投与した。３７名の患者のうち１名が、ワクチンを受けた後に体の痛み、倦怠感および眩暈の非重篤な有害事象を経験し、これは、「ワクチン接種合併症」として報告された。これは、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、アレルギー性結膜炎、および慢性鼻副鼻腔炎の病歴を有する４５歳女性患者で起こった。この事象は、黄熱病ワクチン接種の７日後に起こり、２週間以内に回復した。残りの３６名の患者は、ワクチンを許容し、黄熱病ワクチン接種に関連する可能性があるいかなる有害事象も報告しなかった。ワクチンに対する過敏性反応の報告はなかった。結果の遅れによりデュピルマブを再開した患者はいなかった。ＬＴＳ１２５５１試験において黄熱病ワクチン接種を受けた３７名の患者のなかで、死亡、治療下に発現したＳＡＥ（重篤な有害事象）、または他の有意なＡＥ（有害事象）は報告されなかった。

【0556】

安全性の結論
デュピルマブ中断の７～５１日後に投与されたＹＦＶは、喘息を伴う３７名の患者のグループにおいて十分に許容された。これらの患者３７名のうち３６名がＹＦＶに対するいかなる有害反応も報告しなかった。１名の患者が一時的な非重篤な有害事象を報告したが十分回復したことから、これは、黄熱病ワクチン接種に対する共通反応である（Ｍｏｎａｔｈ ＴＰ、Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｒ、Ａｒｃｈａｍｂａｕｌｔ ＷＴ、Ｍｏｏｒｅ Ｌ、Ｍａｒｃｈｅｓａｎｉ Ｒ、Ｔｉａｎ Ｊら、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｗｏ ｙｅｌｌｏｗ ｆｅｖｅｒ １７Ｄ ｖａｃｃｉｎｅｓ（ＡＲＩＬＶＡＸ ａｎｄ ＹＦ－ＶＡＸ）ｉｎ ａ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．Ａｍ Ｊ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ Ｈｙｇ．２００２；６６（５）：５３３～５４１．）。それゆえに、この治験において治療レベルまたは治療量未満のレベルのデュピルマブを有する患者は、ＹＦＶを許容した。

【0557】

薬物動態、免疫応答、および免疫原性評価
ワクチンに対する体液性免疫応答
ＹＦＶに対する体液性免疫応答を、標準的なプラーク低減中和力価（ＰＲＮＴ）アッセイ（Ｑ Ｓｑｕａｒｅｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ＬＬＣ）を使用して決定し、そこではウイルスの５０％が中和される相互希釈（ＰＲＮＴ５０）が計算された。すべての３７名の患者のワクチン後中和力価を得て、３７名の患者のうち２３名のワクチン前およびワクチン後ＰＲＮＴ力価を得た（表９）。患者の黄熱病ワクチン接種および／または感染症の前病歴は不明であった。図１７Ａおよび１７Ｂで示されるように、ワクチン接種前の血清を提供した２３名の患者のうち、１３名が、ＰＲＮＴ＜１：１０（「血清反応陰性」と定義される）を有し、一方で他の１０名の患者が、１：１０～１：１６０の範囲内の力価を有していた（「血清反応陽性」と定義される）。

【0558】

すべての３７名の患者が、ワクチン接種後に、ＰＲＮＴ力価＞１：１０と定義される血清防御的な力価を示し、ワクチン接種後の平均力価は１：７６９９であった（±１０９５１ＳＤ；中央値２５６０、８０～４０９６０の範囲）。図１７Ａおよび１７Ｂで示されるように、２３名の患者のうち２名が、ワクチン接種後にブーストされないワクチン接種前の力価を有していたが、両方の患者はすでに、ＹＦＶの前に血清防御的な力価を有していた。したがって、ワクチン前およびワクチン後の力価を有するセロコンバージョンを実証した１３名の患者を含むすべての３７名のワクチン接種した患者が、ワクチン接種後、血清防御的な黄熱病中和力価を有していた。

【0559】

【表9】

【0560】

薬物動態学および免疫原性の評価
ワクチン接種前およびワクチン接種後のＰＫおよびＡＤＡ（抗薬物抗体）サンプルを収集した。ワクチン接種前およびワクチン接種後に、血清における機能的なデュピルマブ濃度を測定した。３７名の患者のうち、３５および３４名の患者が、それぞれ収集されたワクチン接種前のＰＫサンプルおよびワクチン接種前のＡＤＡサンプルを有していた。すべての３７名の患者が、ワクチン接種後の収集されたＰＫおよびＡＤＡサンプルを有していた。１９名の患者が、ワクチン接種日に得られたＰＫサンプルを有していた。１６名の患者が、ＹＦＶ投与の前に得られたワクチン前のＰＫを有していた（表９）。

【0561】

表１０に、最後のデュピルマブ用量から黄熱病ワクチン接種の投与までの期間、ワクチン接種前のＰＫサンプリングから黄熱病ワクチン接種の投与までの期間、ならびに黄熱病ワクチン接種の投与からワクチン接種後のＰＫサンプリングまでの期間を要約する。

【0562】

黄熱病ワクチン接種の前および後のデュピルマブ濃度
黄熱病ワクチン接種の時点で、患者は、ＬＴＳ１２５５１においてデュピルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗに少なくとも２４週間曝露されており、第２４週に７３．３ｍｇ／Ｌの平均トラフ濃度で定常状態に達した。平均して、最後のデュピルマブ用量からＹＦＶの投与までの期間はおよそ３週であった（１８日の期間中央値、表７）。３７名のうち３５名の患者において、ワクチン接種前のＰＫサンプルを収集した。すべてのワクチン接種前のＰＫサンプルの平均濃度は５９．５ｍｇ／Ｌであったが、すべてのＰＫサンプルが黄熱病ワクチン接種投与の同じ日に収集されたとは限らなかった（表１１）。１９名の患者において、ワクチン接種前のＰＫサンプルをＹＦＶ投与と同じ日に収集した。これらの患者の血清における平均デュピルマブ濃度は、７２．５ｍｇ／Ｌであり、これは、喘息およびＡＤにおけるデュピルマブの臨床試験でのデュピルマブ３００ｍｇ ｑ２ｗで治療した患者で観察されたデュピルマブの定常状態の平均トラフ濃度に類似していた。１６名の患者について、ワクチン接種前のＰＫサンプルをＹＦＶ投与の１～２５日前に収集し、これらの患者について、平均濃度は、４４．０ｍｇ／Ｌであった。

【0563】

ＹＦＶ投与のおよそ５週間後（２８～５４日の範囲）および最後のデュピルマブ用量のおよそ８週間後（３９～７９日）に、ワクチン後のＰＫサンプルを収集した（表１０）。ワクチン接種後のＰＫサンプルの観察された平均濃度は、３００ｍｇ ｑ２ｗの最後の定常状態用量の後におよそ８週間のウォッシュアウト期間で予測されるデュピルマブ濃度の範囲内の１３．７ｍｇ／Ｌ（Ｎ＝３７）であった（表１１）。

【0564】

【表10】

【0565】

【表11】

【0566】

２３名の患者のうち１５名において、ＹＦＶ投与の同じ日にワクチン接種前のＰＫサンプルを収集した。これらの１５名の患者におけるデュピルマブの平均濃度は、７６．４ｍｇ／Ｌであった。１５名の患者のうち１３名は、３７．４ｍｇ／Ｌの平均トラフ濃度より高いデュピルマブ濃度を有していた。親の第３相試験（ＥＦＣ１３５７９）において２００ｍｇ ｑ２ｗでの喘息患者で観察された定常状態の平均トラフ濃度が３７．４ｍｇ／Ｌであったため、このレベルを超える血清中の濃度は、治療的と仮定され、ＩＬ－４Ｒα遮断の飽和レベルと一致していた。

【0567】

すべての１３名の３７．４ｍｇ／Ｌより高い血清デュピルマブ濃度を有する患者は、ＹＦＶの後に血清防御的なＰＲＮＴ力価を有していた。これらの患者のうち１２名が、ワクチン接種後力価の増加を実証し、一方でこれらの１３名の患者のうち１名は力価の増加を実証しなかったが、すでにベースライン時に血清防御的な閾値の範囲内であった。これらの患者のＰＲＮＴ力価レベルにおける倍数変化は、図１８で実証される。ワクチン接種後のすべての１３名の患者の中和力価は、デュピルマブ濃度＜３７．４ｍｇ／Ｌを有していた患者におけるワクチン接種後力価（１：１６０～１：４０９６０）に匹敵する１：８０～１：４０９６０の範囲であった。

【0568】

まとめると、ワクチン前およびワクチン後のＰＫおよびＰＲＮＴ力価を有する２３名の患者のこのサブセットにおいて、血清デュピルマブレベルとＰＲＮＴ力価との間にどのような関係も考えられなかった。

【0569】

黄熱病ワクチン接種の前および後のＡＤＡ発生率および力価
表１２に、患者で観察されたＹＦＶ投与の前および後のＡＤＡ発生率ならびにＡＤＡ力価カテゴリーを要約する。３名の患者において、陽性ＡＤＡアッセイ応答が、黄熱病ワクチン接種前および後の両方で観察された。陽性ＡＤＡアッセイ応答を有する患者のなかでも、１名の患者は低いＡＤＡ力価（＜１０００）を有し、２名の患者は高いＡＤＡ力価（＞１００００）を有していた。各ＡＤＡ力価カテゴリーにおける患者の数は、黄熱病ワクチン接種の前および後で変化しなかったことから、ＡＤＡ応答に対する黄熱病ワクチン接種の明らかな影響はなかったことが示唆される。試験終了時に、黄熱病ワクチン接種の前および後に陽性であった３名の患者に加えて、追跡期間中の来診で、さらに１名の患者において陽性ＡＤＡアッセイ応答が観察された。したがって、追跡期間中の来診において、陽性ＡＤＡアッセイ応答を有する合計４名の患者のなかでも、２名の患者は低いＡＤＡ力価（＜１０００）を有し、２名の患者は高いＡＤＡ力価（＞１００００）を有していた。

【0570】

【表12-1】

【表12-2】

【0571】

免疫応答およびデュピルマブＰＫに基づく結論
免疫応答およびデュピルマブＰＫのデータは、デュピルマブの治療的な血清レベルが、弱毒生ワクチンである黄熱病ワクチン接種に対する防御免疫応答を阻害しないことを示唆する。デュピルマブはワクチン接種後に再び開始されなかったため、血清レベルは、ワクチン接種後力価評価まで減退し続けた。

【0572】

デュピルマブの効能のワクチンに対する免疫応答の影響
デュピルマブ効能への黄熱病ワクチン接種の起こり得る影響を、ワクチン投与前および後のＦＥＶ_１における変化を検査することによって評価した。黄熱病ワクチン接種のためにデュピルマブでの治療を中断したすべての患者は、ＬＴＳ１２５５１において平均０．７年間デュピルマブに曝露されており、デュピルマブ中断の前に肺機能の安定な改善を達成した（表６）。ＦＥＶ_１は、ＹＦＶを投与する前の来診からＹＦＶ後の最初の来診時の間で安定していた（図１９、図２０）。平均（ＳＤ）ＦＥＶ_１は、それぞれ２．０８（０．８３）Ｌおよび１．９８（０．７９）Ｌであった（表１３）。一般的に、ＥＦＣ１３５７９およびＤＲＩ１２５４４で観察されたデータに基づいて、ＦＥＶ_１レベルは、デュピルマブ中断の約１２週後に落ちると予想することができる。

【0573】

【表13-1】

【表13-2】

【0574】

結論
地域的な黄熱病大発生への応答において、ＬＴＳ１２５５１に登録された３７名の患者がデュピルマブ治療を中断し、その後ＹＦＶを受けた。デュピルマブは、生きた弱毒化した黄熱病ウイルスワクチンの効能を減少させなかった。ＹＦＶを供給されたすべての３７名の患者が、抗体保有率と一致するワクチン後黄熱病ウイルス抗体力価を実証した。２３名の患者についてワクチン接種前および後の中和力価を得て、これらの患者のうち１５名は、ＹＦＶ投与の日に得られたワクチン接種前の血清を有していた。これらの２３名の患者のうち１０名は、ワクチン前ＰＲＮＴ力価＞１：１０を有していたことから、以前にウイルスに曝露された可能性または以前にワクチン接種した可能性が示される。残りの１３名の患者は、ＰＲＮＴ力価＜１：１０を有していたことから（すなわち、「血清反応陰性」）、以前の曝露または経時的な抗体応答の漸減がなかったことが示唆される。ワクチン接種後の２８～４２日に得られた平均ワクチン接種後力価レベルは、１：７６９９（±１０９５１ＳＤ；中央値２５６０、８０～４０９６０の範囲）であり、２名を除きすべての患者が増加したワクチン接種後の力価を示し、すべての２３名の患者が黄熱病に対する抗体保有率と一致するレベルで中和力価を示した。

【0575】

治療的なレベルのデュピルマブは、デュピルマブに対する血清防御的な免疫応答を阻害しないようであった。ワクチン前およびワクチン後黄熱病力価の両方を有していた１５名の患者では、ワクチン接種と同じ日にＰＫ測定値も得た。ワクチン接種の時点で、１５名の患者のうち１３名が、喘息においてＩＬ－４Ｒαを飽和させるのに十分とみなされる血清レベル（示された２００ｍｇ ｑ２ｗレジメンに基づく）である３７．４ｍｇ／Ｌの平均濃度より高い血清中デュピルマブ濃度を有していた。すべての１３名の患者が、血清防御的な免疫応答を実証した。１３名の患者のうち１２名がワクチン接種後の中和力価の増加を実証したが、１名の患者の血清サンプルは、ワクチン接種前および後で同じ中和力価を有していた。これらのデータは、ワクチン接種の時点で治療的な血清中デュピルマブ濃度は血清防御的な免疫応答を阻害しないことを裏付け、これらの１３名の患者のうち１名を除きすべてが、黄熱病に対する中和抗体力価のブーストを示した。

【0576】

ＹＦＶはすべての曝露された患者にとって十分に許容された。ＹＦＶを受けた３７名の患者のなかでも、１名の患者が、「ワクチン接種合併症」（すなわち、体の痛み、倦怠感および眩暈）として報告される非重篤な有害事象を報告し、これは、ＹＦＶに対する共通の反応であり、患者の最大３０％で報告された（Ｍｏｎａｔｈ ＴＰ、Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｒ、Ａｒｃｈａｍｂａｕｌｔ ＷＴ、Ｍｏｏｒｅ Ｌ、Ｍａｒｃｈｅｓａｎｉ Ｒ、Ｔｉａｎ Ｊら、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｗｏ ｙｅｌｌｏｗ ｆｅｖｅｒ １７Ｄ ｖａｃｃｉｎｅｓ（ＡＲＩＬＶＡＸ ａｎｄ ＹＦ－ＶＡＸ）ｉｎ ａ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．Ａｍ Ｊ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ Ｈｙｇ．２００２；６６（５）：５３３～５４１．）。患者の症状は非重篤として報告され、患者は２週間以内に十分回復した。

【0577】

黄熱病ウイルスワクチン接種は、デュピルマブの効能に影響を与えないようであった。ワクチン接種したすべての患者が、ＦＥＶ_１によって測定した場合、患者の肺機能における安定な改善を達成した。ＦＥＶ_１は、黄熱病ウイルスワクチン接種の前と後の両方で安定なままであった。

【0578】

全体としてみると、これらのデータは、最近デュピルマブを中断した喘息患者における黄熱病ワクチン接種の全体的な安全性および忍容性を裏付ける。科学的な理論に縛られる意図はないが、治療的な血清レベルのデュピルマブを有していた喘息患者と、治療量未満の血清レベルを有していた喘息患者との間でワクチン接種後の中和抗体力価が同様に増加したことから、デュピルマブの場合において、生きた弱毒化したＹＦＶに対する適応免疫系の体液性アームの免疫生成能力が維持されることが示される。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5-1】

【図5-2】

【図5-3】

【図5-4】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16-1】

【図16-2】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【配列表】

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【手続補正書】

【提出日】2022-03-16

【手続補正1】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図1-4】

【図1-5】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5-1】

【図5-2】

【図5-3】

【図5-4】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16-1】

【図16-2】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【国際調査報告】