(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-26
(54)【発明の名称】先天性副腎過形成を処置する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/56 20060101AFI20220915BHJP
A61P 5/38 20060101ALI20220915BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220915BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20220915BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20220915BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20220915BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220915BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20220915BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20220915BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20220915BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220915BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20220915BHJP
【ＦＩ】
A61K31/56
A61P5/38
A61P43/00 111
A61K31/519
A61K31/5377
A61K9/14
A61K9/20
A61K9/48
A61K47/42
A61K31/573
A61K45/00
A61K47/38
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022503463
(86)(22)【出願日】2020-07-20
(85)【翻訳文提出日】2022-03-17
(86)【国際出願番号】 US2020042820
(87)【国際公開番号】W WO2021016208
(87)【国際公開日】2021-01-28
(31)【優先権主張番号】62/876,176
(32)【優先日】2019-07-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/047,822
(32)【優先日】2020-07-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522022203
【氏名又は名称】スプルース バイオサイエンシーズ，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】100082072
【弁理士】
【氏名又は名称】清原 義博
(72)【発明者】
【氏名】ゴーシュ，サンギータ
(72)【発明者】
【氏名】バーンズ，クリストファー
(72)【発明者】
【氏名】フアン，マイケル
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076CC30
4C076EE30
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4C084NA05
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4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZC08
4C086ZC42
4C086ZC51
(57)【要約】
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を抱える患者は、通常の生活を送るために適切な医療および処置を必要とする。従って、ＣＡＨを処置する新しい方法のニーズがある。本開示は、ＣＡＨの処置における新しい化合物、塩、組成物、およびそれらの使用を提供する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法であって、該方法は、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩およびコルチコトロピン放出因子１型（ＣＲＦ１）アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含み、ここで、前記被験体は、少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルが、前記少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルの基準範囲の上限の２倍未満であり、前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量は、前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を受け取らないＣＡＨ患者に投与された前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量に比較して減少される、方法。
【請求項2】
前記被験体は、第２の、かつ異なるステロイドホルモンのレベルが、前記第２の、かつ異なるステロイドホルモンのレベルの基準範囲の上限の２倍未満であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ステロイドホルモンは、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンドロステンジオン（Ａ４）、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、デオキシコルチコステロン、１１－デオキシコルチゾール、コルチゾール、コルチコステロン、アルドステロン、プレグネノロン、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、プロゲステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオール、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストロン、エストラジオール、およびエストリオールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の２倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の２倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項5】
前記被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の２倍未満であり、および、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の２倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項6】
前記被験体は、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の２倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の２倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項7】
前記被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１．７５倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１．７５倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項8】
前記被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１．７５倍未満であり、および、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１．７５倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項9】
前記被験体は、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１．７５倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１．７５倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項10】
前記被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１．５倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１．５倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項11】
前記被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１．５倍未満であり、および、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１．５倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項12】
前記被験体は、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１．５倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１．５倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項13】
前記被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１．２５倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１．２５倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項14】
前記被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１．２５倍未満であり、および、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１．２５倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項15】
前記被験体は、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１．２５倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１．２５倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項16】
前記被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項17】
前記被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１倍未満であり、および、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項18】
前記被験体は、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１倍未満である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項19】
前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の前記投与量を、５ｍｇのインクリメントで減少させる工程をさらに含む、請求項１から１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項20】
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法であって、該方法は、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩およびコルチコトロピン放出因子１型（ＣＲＦ１）アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含み、ここで、前記被験体は、少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルが、前記少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルの基準範囲の上限を超えており、前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量は、前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を受け取らないＣＡＨ患者に投与された前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量に比較して減少されない、方法。
【請求項21】
前記被験体は、少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルが、前記少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルの基準範囲の上限の２倍を超えることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記被験体は、少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルが、前記少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルの基準範囲の上限の１．７５倍を超えることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項23】
前記被験体は、少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルが、前記少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルの基準範囲の上限の１．５倍を超えることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項24】
前記被験体は、少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルが、前記少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルの基準範囲の上限の１．２５倍未満を超えることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項25】
前記ステロイドホルモンは、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンドロステンジオン（Ａ４）、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、デオキシコルチコステロン、１１－デオキシコルチゾール、コルチゾール、コルチコステロン、アルドステロン、プレグネノロン、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、プロゲステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオール、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストロン、エストラジオール、およびエストリオールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項26】
少なくとも２つのステロイドホルモンの前記レベルが、それぞれ、前記２つのステロイドホルモンの前記基準範囲の前記上限の２倍未満となるまで、前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の前記投与量を維持する工程をさらに含む、請求項２０から２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項27】
前記少なくとも２つのステロイドホルモンの前記レベルが、それぞれ、前記２つのステロイドホルモンの前記基準範囲の前記上限の２倍未満であるとき、前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の前記投与量を、５ｍｇのインクリメントで減少させる工程をさらに含む、請求項２０から２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項28】
前記少なくとも２つのステロイドホルモンは、１７－ＯＨＰおよびＡＣＴＨを含むことを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記少なくとも２つのステロイドホルモンは、１７－ＯＨＰおよびＡ４を含むことを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項30】
前記少なくとも２つのステロイドホルモンは、Ａ４およびＡＣＴＨを含むことを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項31】
前記被験体のＡＣＴＨまたはＡ４のレベルの前記基準範囲は、年齢、性別、閉経期の状態、試験室の環境、一日の時間、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される因子により制御されることを特徴とする、請求項１から３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項32】
ＡＣＴＨまたはＡ４の前記レベルは、前記被験体のＡＣＴＨまたはＡ４のレベルの正常範囲の上限の２倍、１．５倍、１．２５倍、または１倍であることを特徴とする、請求項１から３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項33】
前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の前記量は、約１０ｍｇから約８０ｍｇまでの範囲のヒドロコルチゾン当量を含み、ここで、前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎日投与される、請求項１から３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項34】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩の前記量は、約１０ｍｇから約２００ｍｇまでの範囲を含み、ここで、前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎日投与される、請求項１から３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項35】
前記被験体は、約４週から約３６週の期間処置されることを特徴とする、請求項１から３４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項36】
前記被験体が約４週から約３６週の期間処置された後、前記被験体は、ＣＡＨを処置する異なる方法が投与されるべきかどうかを判定するために再評価される請求項１から３４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項37】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は：Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ ＣＰ１５４５２６、ＣＰ ３７６３９５塩酸塩、ＮＢＩ ２７９１４塩酸塩、ＮＢＩ ３５９６５塩酸塩、ＮＧＤ ９８－２塩酸塩、Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ、Ｒ １２１９１９塩酸塩、ＳＮ００３から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１から３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項38】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物：【化1】
【化2】
【請求項39】
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルであることを特徴とする、請求項１から３８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項40】
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルであることを特徴とする、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項41】
Ｒ４は、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－、ピリジン－４－イル，モルフォリン－４－イル、または、【化3】
【請求項42】
Ｒ４は、モルフォリン－４－イル、または、【化4】
【請求項43】
Ｒ４は、水素、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－であり、およびＲａとＲｂは独立してＣ１－Ｃ３アルキルであることを特徴とする、請求項３８から４０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項44】
化合物は、【化5】
【請求項45】
化合物は、【化6】
【請求項46】
化合物は、【化7】
【請求項47】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約５０ｍｇから約２００ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項１から４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項48】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約２００ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項１から４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項49】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約１５０ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項１から４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項50】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約１００ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項１から４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項51】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約７５ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項１から４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項52】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約５０ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項１から４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項53】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約２５ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項１から４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項54】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、微粒子の形態をとることを特徴とする、請求項１から４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項55】
微粒子の平均サイズは、約１μｍから約２０μｍの間であることを特徴とする、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
微粒子の平均サイズは、約５μｍから約１５μｍの間であることを特徴とする、請求項５４に記載の方法。
【請求項57】
微粒子の平均サイズは、約１０μｍ未満であることを特徴とする、請求項５４に記載の方法。
【請求項58】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物として投与されることを特徴とする、請求項１から５６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項59】
ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物として投与されることを特徴とする、請求項１から５６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項60】
医薬組成物は、カプセル剤または錠剤の形態をとることを特徴とする、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項61】
カプセル剤は、硬ゼラチンカプセル剤であることを特徴とする、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
カプセル剤は、軟ゼラチンカプセル剤であることを特徴とする、請求項６０に記載の方法。
【請求項63】
カプセル剤は、天然ゼラチン、合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、プロテイン、化工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、およびその任意の組み合わせからなる群から選択された材料を使用して形成されることを特徴とする、請求項６０から６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項64】
医薬組成物は、付加的な賦形剤を含まないことを特徴とする、請求項５８から６３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項65】
医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項５８から６３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項66】
医薬組成物は、錠剤の形態をとることを特徴とする、請求項６０に記載の方法。
【請求項67】
医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項６６に記載の方法。
【請求項68】
ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、グルココルチコイドまたはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項１から６６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項69】
グルココルチコイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
被験体におけるステロイドホルモンのレベルは、被験体由来の生体サンプルから求められることを特徴とする、請求項１から６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項71】
生体サンプルは、血液、血液分画、血漿、血清、および唾液の群から選択されることを特徴とする、請求項７０に記載の方法。
【請求項72】
生体サンプルは、非侵襲的に得られることを特徴とする、請求項７０に記載の方法。
【請求項73】
前記被験体は、朝に検査されることを特徴とする、請求項１から７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項74】
前記被験体は、Ａ４とＡＣＴＨの朝のレベルを求めるために検査されることを特徴とする、請求項１から７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項75】
被験体は、小児患者であることを特徴とする、請求項１から７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項76】
被験体は、約０歳から約１８歳であることを特徴とする、請求項１から７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項77】
被験体は、成人患者であることを特徴とする、請求項１から７２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項78】
ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、同時に投与されることを特徴とする、請求項１から７７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項79】
ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、１つの医薬組成物において投与されることを特徴とする、請求項１から７７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項80】
ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、別個の医薬組成物において同時に投与されることを特徴とする、請求項１から７７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項81】
ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、順に投与されることを特徴とする、請求項１から７７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項82】
ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、２４時間以内に順に投与されることを特徴とする、請求項８１に記載の方法。
【請求項83】
ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、８時間以内に順に投与されることを特徴とする、請求項８１に記載の方法。
【請求項84】
ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、２時間以内に順に投与されることを特徴とする、請求項８１に記載の方法。
【請求項85】
ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、１０分以内に順に投与されることを特徴とする、請求項８１に記載の方法。
【請求項86】
ＣＡＨは、古典的ＣＡＨであることを特徴とする、請求項１から８５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項87】
ＣＡＨは、非古典的ＣＡＨであることを特徴とする、請求項１から８５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項88】
ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩およびコルチコトロピン放出因子１型（ＣＲＦ１）アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、ここで、前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は：アンタラルミン塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ ＣＰ１５４５２６、ＣＰ ３７６３９５塩酸塩、ＮＢＩ ２７９１４塩酸塩、ＮＢＩ ３５９６５塩酸塩、ＮＧＤ ９８－２塩酸塩、ペキサセルフォント、Ｒ １２１９１９塩酸塩、ＳＮ００３から成る群から選択される、組成物。
【請求項89】
前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、外因性のグルココルチコイド（ＧＣ）またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項８８に記載の組成物。
【請求項90】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物：【化8】
【化9】
【請求項91】
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルであることを特徴とする、請求項９０に記載の組成物。
【請求項92】
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルであることを特徴とする、請求項９０または９１に記載の組成物。
【請求項93】
Ｒ４は、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－、ピリジン－４－イル，モルフォリン－４－イル、または、【化10】
【請求項94】
Ｒ４は、モルフォリン－４－イル、または、【化11】
【請求項95】
Ｒ４は、水素、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－であり、およびＲａとＲｂは独立してＣ１－Ｃ３アルキルであることを特徴とする、請求項９０から９２のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項96】
化合物は、【化12】
【請求項97】
化合物は、【化13】
【請求項98】
化合物は、【化14】
【請求項99】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約５０ｍｇから約２００ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項９０から９８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項100】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約２００ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項９０から９８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項101】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約１５０ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項９０から９８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項102】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約１００ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項９０から９８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項103】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約７５ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項９０から９８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項104】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約５０ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項９０から９８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項105】
ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約２５ｍｇの投与量で被験体に投与されることを特徴とする、請求項９０から９８のいずれか１つに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０１９年７月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８７６，１７６、および２０２０年７月２日に出願された米国仮特許出願第６３／０４７，８２２の優先権を主張するものであり、各々の出願は全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年７月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８７６，１７６、および２０２０年７月２日に出願された米国仮特許出願第６３／０４７，８２２の優先権を主張するものであり、各々の出願は全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）は、特定のホルモンをつくるために必要とされる酵素のうちの１つの欠損を特徴とする、まれな遺伝性の常染色体劣性障害の分類群である。ＣＡＨは、各腎臓の上部に位置する副腎に影響する。通常、副腎は３つの異なるホルモンを生成する役割を担う：１）身体のストレス、病気、または外傷に対する反応を判断する、グルココルチコイド、および、２）塩分と水分のレベルを調節する、ミネラルコルチコイド、３）男性ホルモンである、アンドロゲン。酵素欠損症は、身体がこれらのホルモンの１つ以上を生成することを不能にする場合があり、そのことは、次に、欠損を補うために、別のタイプのホルモン前駆物質の生産過剰を結果として生じ得る。
【発明の概要】
【0003】
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の患者は、通常の生活を送るために適切な医療および処置を必要とする。従って、ＣＡＨを処置する新しい方法のニーズがある。本開示は、ＣＡＨの処置における新しい化合物、塩、組成物、およびそれらの使用を提供する。
【0004】
一態様では、本開示は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置するための方法を提供する。方法は、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩およびコルチコトロピン放出因子１型（ＣＲＦ１）アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含み、ここで、前記被験体は、少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルが、前記少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルの基準範囲の上限の２倍未満であり、前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量は、前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を受け取らないＣＡＨ患者に投与された前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量に比較して減少される。
【0005】
いくつかの実施形態では、被験体は、第２の、かつ異なるステロイドホルモンのレベルが、第２の、かつ異なるステロイドホルモンのレベルの基準範囲の上限の２倍未満である。いくつかの実施形態では、ステロイドホルモンは、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、アンドロステンジオン（Ａ４）、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、デオキシコルチコステロン、１１－デオキシコルチゾール、コルチゾール、コルチコステロン、アルドステロン、プレグネノロン、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、プロゲステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオール、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストロン、エストラジオール、およびエストリオールからなる群から選択される。
【0006】
いくつかの実施形態では、被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の２倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の２倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の２倍未満であり、および、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の２倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の２倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の２倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１．７５倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１．７５倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１．７５倍未満であり、および、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１．７５倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１．７５倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１．７５倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１．５倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１．５倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１．５倍未満であり、および、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１．５倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１．５倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１．５倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１．２５倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１．２５倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１．２５倍未満であり、および、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１．２５倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１．２５倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１．２５倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、１７－ＯＨＰのレベルが、１７－ＯＨＰの基準範囲の上限の１倍未満であり、および、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１倍未満である。いくつかの実施形態では、被験体は、Ａ４のレベルが、Ａ４の基準範囲の上限の１倍未満であり、および、ＡＣＴＨのレベルが、ＡＣＴＨの基準範囲の上限の１倍未満である。
【0007】
いくつかの実施形態では、方法は、前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の前記投与量を、５ｍｇのインクリメントで減少させる工程を含む。
【0008】
他の態様では、本開示は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置するための方法を提供する。方法は、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩およびコルチコトロピン放出因子１型（ＣＲＦ１）アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含み、ここで、前記被験体は、少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルが、前記少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルの基準範囲の上限を超えており、前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量は、前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を受け取らないＣＡＨ患者に投与された前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量に比較して減少されない。
【0009】
いくつかの実施形態では、前記被験体は、少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルが、前記少なくとも１つのステロイドホルモンの基準範囲の上限の２倍を超える。いくつかの実施形態では、前記被験体は、少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルが、前記少なくとも１つのステロイドホルモンの基準範囲の上限の１．７５倍を超える。いくつかの実施形態では、前記被験体は、少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルが、前記少なくとも１つのステロイドホルモンの基準範囲の上限の１．５倍を超える。いくつかの実施形態では、ここで、被験体の少なくとも１つのステロイドホルモンのレベルが、前記少なくとも１つのステロイドホルモンの基準範囲の上限の１．２５倍未満を超える。
【0010】
いくつかの実施形態では、前記ステロイドホルモンは、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンドロステンジオン（Ａ４）、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、デオキシコルチコステロン、１１－デオキシコルチゾール、コルチゾール、コルチコステロン、アルドステロン、プレグネノロン、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、プロゲステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオール、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストロン、エストラジオール、およびエストリオールからなる群から選択される。
【0011】
いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも２つのステロイドホルモンの前記レベルが、それぞれ、前記２つのステロイドホルモンの前記基準範囲の前記上限の２倍未満となるまで、前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の前記投与量を維持する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、前記少なくとも２つのステロイドホルモンの前記レベルが、それぞれ、前記２つのステロイドホルモンの前記基準範囲の前記上限の２倍未満であるとき、前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の前記投与量を、５ｍｇのインクリメントで減少させる工程をさらに含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのステロイドホルモンは、１７－ＯＨＰおよびＡＣＴＨを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのステロイドホルモンは、１７－ＯＨＰおよびＡ４を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのステロイドホルモンは、Ａ４およびＡＣＴＨを含む。いくつかの実施形態では、前記被験体のＡＣＴＨまたはＡ４レベルの基準範囲は、年齢、性別、閉経期の状態、試験室の環境、一日の時間、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される因子により制御される。
【0013】
いくつかの実施形態では、ＡＣＴＨまたはＡ４のレベルは、前記被験体のＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常範囲の上限の２倍、１．５倍、１．２５倍または１倍である。いくつかの実施形態では、前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、約１０ｍｇから約８０ｍｇまでの範囲のヒドロコルチゾン当量を含み、ここで、前記ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、約１０ｍｇから約２００ｍｇまでの範囲を含み、ここで、前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎日投与される。
【0014】
いくつかの実施形態では、被験体は、約４週から約３６週の期間処置される。
【0015】
いくつかの実施形態では、被験体が約４週から約３６週の期間処置され、前記被験体は、ＣＡＨを処置する異なる方法が投与されるべきかどうかを判定するために再評価される。
【0016】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は：アンタラルミン（Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ）塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ ＣＰ１５４５２６、ＣＰ ３７６３９５塩酸塩、ＮＢＩ ２７９１４塩酸塩、ＮＢＩ ３５９６５塩酸塩、ＮＧＤ ９８－２塩酸塩、ペキサセルフォント（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、Ｒ １２１９１９塩酸塩、ＳＮ００３から成る群から選択される。
【0017】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物：
【0018】
【化1】
【0019】
【化2】
ＲａとＲｂは、独立して水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、またはＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２－である。
【0020】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである。
【0021】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルである。
【0022】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－、ピリジン－４－イル，モルフォリン－４－イル、または、
【0023】
【化3】
【0024】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、モルフォリン－４－イル、または、
【0025】
【化4】
【0026】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－であり、およびＲａとＲｂは独立してＣ１－Ｃ３アルキルである。
【0027】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0028】
【化5】
【0029】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0030】
【化6】
【0031】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0032】
【化7】
【0033】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約５０ｍｇから約２００ｍｇの投与量で被験体に投与される。
【0034】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約２００ｍｇの投与量で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約１５０ｍｇの投与量で被験体に投与される。
【0035】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約１００ｍｇの投与量で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、全１日量が約５０ｍｇの投与量で被験体に投与される。
【0036】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、微粒子の形態をとる。いくつかの実施形態では、微粒子の平均サイズは、約１μｍから約２０μｍの間である。いくつかの実施形態では、微粒子の平均サイズは、約１μｍから約２０μｍの間である。いくつかの実施形態では、微粒子の平均サイズは、約５μｍから約１５μｍの間である。いくつかの実施形態では、微粒子の平均サイズは、約１０μｍ未満である。
【0037】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物として投与される。
【0038】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤または錠剤の形態をとる。いくつかの実施形態では、カプセル剤は、硬ゼラチンカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセル剤は、軟ゼラチンカプセル剤である。いくつかの実施形態では、カプセル剤は、天然ゼラチン、合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、プロテイン、化工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、およびその任意の組み合わせからなる群から選択された材料を使用して形成される。
【0039】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、付加的な賦形剤を含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤の形態をとる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、グルココルチコイドまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、被験体におけるステロイドホルモンのレベルは、被験体由来の生体サンプルから求められる。いくつかの実施形態では、生体サンプルは、血液、血液分画、血漿、血清、および唾液の群から選択される。いくつかの実施形態では、生体サンプルは、非侵襲的に得られる。
【0040】
いくつかの実施形態では、被験体は、朝に検査される。いくつかの実施形態では、被験体は、Ａ４とＡＣＴＨの朝のレベルを求めるために検査される。いくつかの実施形態では、被験体は、小児患者である。いくつかの実施形態では、被験体は、およそ新生児から約１８歳である。
【0041】
いくつかの実施形態では、被験体は、成人患者である。いくつかの実施形態では、ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、１つの医薬組成物において投与される。
【0042】
いくつかの実施形態では、ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、別個の医薬組成物において同時に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、順に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、２４時間以内に順に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、８時間以内に順に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、２時間以内に順に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドとＣＲＦ１アンタゴニストは、１０分以内に順に投与される。
【0043】
いくつかの実施形態では、ＣＡＨは、古典的ＣＡＨである。いくつかの実施形態では、ＣＡＨは、非古典的ＣＡＨである。
【0044】
別の態様では、本開示は、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩、およびコルチコトロピン放出因子１型（ＣＲＦ１）アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を提供し、ここで、前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は：アンタラルミン塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ ＣＰ１５４５２６、ＣＰ ３７６３９５塩酸塩、ＮＢＩ ２７９１４塩酸塩、ＮＢＩ ３５９６５塩酸塩、ＮＧＤ ９８－２塩酸塩、ペキサセルフォント、Ｒ １２１９１９塩酸塩、ＳＮ００３から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、請求項８８の組成物、ここで、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、外因性のグルココルチコイド（ＧＣ）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0045】
本開示のさらなる態様および利点は、以下の詳細な記載から当業者に容易に明白となり、ここでは、本開示の例示的な実施形態のみが示され、記載されている。以下の記載から分かるように、本開示は、他の実施形態や異なる実施形態を実施可能であり、その様々な詳細は様々な明白な観点から修正可能であり、そのすべては本開示から逸脱するものではない。従って、図面とその説明は事実上例示的とみなされるが、限定的とはみなされない。
【0046】
参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれている。引用により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示に矛盾する程度まで、本明細書は、そのような矛盾のある題材に取って代わる、および／または、それに先立つように意図される。
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれている。引用により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示に矛盾する程度まで、本明細書は、そのような矛盾のある題材に取って代わる、および／または、それに先立つように意図される。
【図面の簡単な説明】
【0047】
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の請求項で説明される。本発明の特徴と利点は、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面（本明細書では「図（“Ｆｉｇｕｒｅ”ａｎｄ“ＦＩＧ．”）」とも称する）とを参照することにより、より良く理解されるであろう。
【0048】
【図1】部分群ごとの、血清１７－ＯＨＰ、ＡＣＴＨ、およびＡ４についての正常範囲（ＵＬＮ）／目標倍数のベースライン上限を示す。
【発明を実施するための形態】
【0049】
本発明の実施形態が本明細書中で示され、記載されているが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多くの変形、変更、および置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって想到され得る。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が利用され得ることを理解されたい。
【0050】
先天性副腎過形成
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）は、特定のホルモンをつくるために必要とされる酵素のうちの１つの欠損を特徴とする、まれな遺伝性の常染色体劣性障害の分類群である。ＣＡＨは、各腎臓の上部に位置する副腎に影響する。通常、副腎は３つの異なるホルモンを生成する役割を担う：１）身体のストレス、病気、または外傷に対する反応を判断する、グルココルチコイド、２）塩分と水分のレベルを調節する、ミネラルコルチコイド、および、３）男性ホルモンである、アンドロゲン。酵素の欠損は、身体がこれらのホルモンの１つ以上を生成することを不能にすることになり、そのことは、次に、欠損を補うために、別のタイプのホルモン前駆物質の生成過剰を結果として生じることになる。
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）は、特定のホルモンをつくるために必要とされる酵素のうちの１つの欠損を特徴とする、まれな遺伝性の常染色体劣性障害の分類群である。ＣＡＨは、各腎臓の上部に位置する副腎に影響する。通常、副腎は３つの異なるホルモンを生成する役割を担う：１）身体のストレス、病気、または外傷に対する反応を判断する、グルココルチコイド、２）塩分と水分のレベルを調節する、ミネラルコルチコイド、および、３）男性ホルモンである、アンドロゲン。酵素の欠損は、身体がこれらのホルモンの１つ以上を生成することを不能にすることになり、そのことは、次に、欠損を補うために、別のタイプのホルモン前駆物質の生成過剰を結果として生じることになる。
【0051】
ＣＡＨの最も一般的な原因は、２１－ヒドロキシラーゼ酵素の欠如である。２１－ヒドロキシラーゼのための役割を担う遺伝子における様々な突然変異は、結果として酵素の様々なレベルをもたらし、様々なの影響を生じる。２１－ヒドロキシラーゼ欠損症によるＣＡＨは、ＣＡＨのすべての事例の９５％の原因であり、２つの下位範疇にさらに分割される：塩喪失型または単純男性型へと細分することができる古典的ＣＡＨ、および非古典的ＣＡＨ。古典的ＣＡＨは、はるかに重篤な型であり、もし検知して処置しなければ、結果として副腎クリーゼおよび死亡につながり得る。非古典的ＣＡＨはより軽症であるか、または症状を表わさない場合がある。２１－ヒドロキシラーゼの欠如は、これらの個体がホルモンであるコルチゾール、グルココルチコイド、および、塩喪失ＣＡＨの場合には、アルドステロン（鉱質コルチコイドステロイド）をつくることをできなくさせるため、過剰なステロイド前駆物質、具体的には１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）が蓄積され、およびアンドロゲンの経路が閉鎖され、結果として、過剰なアンドロゲン生成をもたらし、そのことは、幼い女児における異常な生殖器の発達などの、様々な症状を引き起こす。ＣＡＨには、他のはるかにまれな型もあり、１１－βヒドロキシラーゼ欠損症、１７α－ヒドロキシラーゼ欠損症、３－β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症、先天性のリポイド副腎過形成、およびｐ４５０オキシドレダクターゼ欠損症が挙げられ、これらはすべて異なる症状を呈する。ＣＡＨ患者は、通常の生活を送るために適切な医療および処置を必要とする。
【0052】
コルチコトロピン放出因子
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、脳下垂体前葉からのペプチド分泌由来のプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）の主要な生理学的レギュレータである、４１アミノ酸のペプチドである。下垂体での内分泌の役割に加えて、ＣＲＦの免疫組織化学的な局在性は、そのホルモンが中枢神経系において広い視床下部外の分布を有し、および脳における神経伝達物質または神経調節物質の役割と一貫して、幅広い範囲の自律神経的、電気生理学的、および行動上の効果を生むことを示している。ＣＲＦが、生理学的、心理学的、および免疫学的な侵襲要因に対する免疫系における応答を統合するのに重要な役割を果たすという証拠もある。
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、脳下垂体前葉からのペプチド分泌由来のプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）の主要な生理学的レギュレータである、４１アミノ酸のペプチドである。下垂体での内分泌の役割に加えて、ＣＲＦの免疫組織化学的な局在性は、そのホルモンが中枢神経系において広い視床下部外の分布を有し、および脳における神経伝達物質または神経調節物質の役割と一貫して、幅広い範囲の自律神経的、電気生理学的、および行動上の効果を生むことを示している。ＣＲＦが、生理学的、心理学的、および免疫学的な侵襲要因に対する免疫系における応答を統合するのに重要な役割を果たすという証拠もある。
【0053】
ＣＲＦは、鬱病と不安症、ならびに以下を含む精神医学的障害と神経学的疾患に密接に結び付けられてきた：アルツハイマー病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、癲癇、片頭痛、アルコールや物質の乱用および関連する禁断症状、肥満症、メタボリックシンドローム、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）、クッシング病、高血圧症、脳卒中、過敏性腸症候群、ストレス性胃潰瘍、月経前症候群、性機能障害、早産、炎症性障害、アレルギー、多発性硬化症、内臓痛、睡眠障害、下垂体腫瘍または異所性脳下垂体由来の腫瘍、慢性疲労症候群、および結合組織炎。
【0054】
ＣＲＦ受容体亜型（ＣＲＦ１とＣＲＦ２）は同定されており、脳の内に種々雑多に分布し、そのことにより、潜在的機能的な多様性が示唆される。例えば、広く分布した脳ＣＲＦ１受容体は、環境的ストレスへの曝露に随伴する情緒性に強く関係する。有意に、ＣＲＦ２ではなく、ＣＲＦ１受容体は、不安神経症のような行動を媒介選択するように見られる。
【0055】
ＣＡＨの処理は、幼児期における診断から成年期をとおして様々な常習的な投薬を使用する、ホルモンおよびステロイドのレベルの正常化に基づく。グルココルチコイドは、ＣＡＨでは現在標準的な処置であり、内因性コルチゾール欠損を矯正することと、アンドロゲン生成の増加を駆り立てる、下垂体からのＡＣＴＨレベル上昇を低減することとの両方に使用される。コルチゾール補充（Ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）が十分であるアジソン病（副腎不全）の処置とは異なり、ＣＡＨの処置は、後に続くアンドロゲンの過剰も同様に制御するために、ＡＣＴＨ生成も低下させなければならない。従って、グルココルチコイド処置の目標は、女性における男性化および月経の乱れを予防するために、コルチゾール補充とＡＣＴＨ抑制を含む。鉱質コルチコイド補充は、塩喪失型ＣＡＨを抱える患者において普通の血圧、電解質平衡、および体積状態を維持するための正常な血漿レニン活性を達成するために必要とされる。
【0056】
グルココルチコイド処置のレジメンは、正常な生理機能を支援し、および、また、強いストレス応答を誘発し得る事象（例えば間欠発生性の病気、運動、低血圧）の間に十分なコルチゾールが入手可能であることを保証しなければならない。処置の不足に起因するアジソン症候群の発現を回避するために、注意深いモニタリングもまた必要である。鉱質コルチコイドによる処置の過剰は高眼圧を引き起こす場合があり、一方、処置の不足は、低血圧、塩類喪失、および疲労とグルココルチコイドの必要量の増加した必要量に結びつく。処置の有効性をモニタリングするための典型的な検体検査は、１７－ＯＨＰ、アンドロステンジオン（Ａ４）、テストステロン、レニン活性、および電解質の血漿中濃度の測定を含む。
【0057】
ＣＡＨを抱える成人患者は、肥満、高眼圧、夜間の収縮期血圧におけるｎａｄｉｒ低下の欠如、およびインシュリン抵抗性を含む循環器疾患に対する罹患率が増加する危険因子を有する。小児および成人のＣＡＨ患者の大きなコホート（ｎ＝２４４）に関する研究は、患者が様々なグルココルチコイド処置レジメンを処方されてもなお、不十分なホルモン制御および前述の有害転帰を頻繁に患うことを実証した。ＣＡＨの処置は、グルココルチコイド（通常、子どもと成人にヒドロコルチゾン）を用いてコルチゾール欠損症を正常化する努力を含む。いくつかの実施形態では、成人ではデキサメサゾンまたはプレドニゾロン／プレドニゾン、および、塩喪失のために必要であれば、鉱質コルチコイド（通常、フルドロコルチゾン）などの、狭い治療指数を有する、より長く作用し、およびより強力な薬剤に対するニーズがある。しかしながら、過剰アンドロゲンの十分な抑制を達成するのに必要なグルココルチコイド投与量は、アジソン病を抱える患者におけるようなコルチゾール補充だけのために使用される標準の生理学的投与量を大きく上回っている。グルココルチコイドへの曝露のこの増加は、ＣＡＨ患者において、心臓病のリスク要因や耐糖能障害の増加、および骨ミネラル密度の減少に結びつき得る。
【0058】
ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、β－エンドルフィン、および、下垂体前葉からの他のプロオピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）由来ペプチドの基礎的な放出、およびストレスに誘発された放出の主要な生理学的なレギュレータであると考えられる。ＣＲＦの分泌は、Ｇプロテイン共役型受容体のクラスＢファミリーのメンバーである ＣＲＦ１受容体との結合を介して、下垂体前葉のコルチコトロフからのＡＣＴＨの放出を生じさせる。
【0059】
ＣＲＦ１の生理学的な有意性のために、有意なＣＲＦ受容体結合活性であり、かつＣＲＦ１受容体に拮抗することができる活性を有する生物学的に活性のある小分子の開発は、不安症、鬱病、過敏性腸症候群、外傷後ストレス障害、および物質乱用の処置にとって、望ましい目標のままであり、継続している研究開発の対象だった。
【0060】
下垂体ホルモンＡＣＴＨは、視床下部のコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）の制御下で、コレステロールの取込み、および、副腎における、プレグネノロンを発生させるステロイド生成の合成を刺激する。副腎皮質は３つの区域で構成され、それらは異なるクラスのホルモンを生成し、そのホルモン生成の多くは、この経路を通してコレステロールを動員するＡＣＴＨによって引き起こされる。突然変異または遺伝子欠失の結果であるこれらの酵素の欠損は、基質濃度を増大させる。２１－ヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ２１Ａ２）における変異もしくは欠失に起因するＣＡＨの最も一般的な形態では、ステロイド前駆体であるプロゲステロンおよび１７－ＯＨＰの蓄積のため、副腎によって強力なアンドロゲンが生成される。１７－ＯＨＰの血漿レベルは、これらの場合に、正常濃度の１０～１０００倍に達する場合がある。これらの増加は、アンドロゲン、特にアンドロステンジオン（Ａ４）、テストステロン、およびジヒドロテストステロンの過剰生成を結果として生じ、女性における男性化を引き起こす。加えて、ＣＡＨにおける２１－ヒドロキシラーゼ欠損症は、グルココルチコイドとミネラルコルチコイド、特にコルチゾールとアルドステロンの不十分な生合成を引き起こす。コルチゾールは、視床下部のＣＲＦ分泌および脳下垂体のＡＣＴＨ放出の決定的なネガティブフィードバック・レギュレータである。グルココルチコイド合成および放出の欠乏は、視床下部と脳下垂体に対する抑制をなくし、そのことはＡＣＴＨレベルを増大させる。過度のＡＣＴＨ刺激は、束状帯と網状帯の肥大を引き起こし、副腎皮質過形成を結果としてもたらす。
【0061】
特定の定義
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものに類似または同等である任意の方法は本明細書に記載される実施形態の実施または試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、および材料がここに記載される。
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものに類似または同等である任意の方法は本明細書に記載される実施形態の実施または試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、および材料がここに記載される。
【0062】
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の言及を含む。ゆえに、例えば、「賦形剤」に対する言及は、当業者などに知られている１つ以上の賦形剤およびその同等物に対する言及である。
【0063】
「約」との用語は、ある値が、その値を決定するために利用されているデバイスまたは方法に関して１０％レベルの誤差を含むことを示すために使用される。
【0064】
請求項中の用語「または」の使用は、代替物のみを指すように明確に意図されない限り或いはその代替物が相互に排他的でない限り、「および／または」を意味するように使用されるが、本開示は、代替物のみ或いは「および／または」を指す定義を支持する。
【0065】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみから成り、不飽和を含まず、好適には１～５の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す（例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキル）。いくつかの実施形態では、アルキルは１～４の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１－Ｃ４アルキル）。いくつかの実施形態では、アルキルは１～３の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１－Ｃ３アルキル）。いくつかの実施形態では、アルキルは１～２の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１－Ｃ２アルキル）。いくつかの実施形態では、アルキルは１つの炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１アルキル）。ある実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、また１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、アルキル基は、本明細書に記載される置換基など、１以上の置換基によって随意に置換される。
【0066】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」との用語は、無制限の連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのこれらの動詞の１以上の形態または時制も、無制限である。例えば、１以上の工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」方法は、それら１以上の工程のみを持つことに限定されず、他の列挙していない工程も包含する。
【0067】
治療薬と併用して使用されるときの「投与すること（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療薬を直接、標的組織中または標的組織上など全身または局所的に投与すること、あるいは治療薬が、標的とされる組織に肯定的に影響するように、患者に治療薬を投与することを意味する。医薬組成物を「投与すること」は、注射、局所投与、および経口投与または他の方法によって、単独でまたは他の既知の技術と組み合わせて達成され得る。
【0068】
「薬学的に許容可能な」によって、担体、希釈剤、または賦形剤は、組成物の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【0069】
用語「医薬組成物」は、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩、あるいはＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩などの、少なくとも１つの有効成分を含む組成物であって、それらの有効成分により、哺乳動物（例えば、制限することなく、ヒト）における特定の効果的な結果についての調査に適用可能になる、組成物を意味する。当業者は、活性成分が職人の必要性に基づいた所望の効果的な結果を有しているか否かを決定するのに適切な技術を理解し認識するであろう。
【0070】
用語「超生理学的（ｓｕｐＲａｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ）な量」は、健康な個体に見出された１日のグルココルチコイド必要量（生成速度）より高いグルココルチコイド投与量レベルを説明する。
【0071】
用語「生理学的な量」は、健康な個体に見出された１日のグルココルチコイド必要量（生成速度）を満たすグルココルチコイド投与レベルを説明する。
【0072】
本明細書において使用される用語「ヒドロコルチゾン当量」は、様々なグルココルチコイドの作用の効能および持続時間が異なる場合に、１つのグルココルチコイドを別のものに対して置換するときに検討される必要がある変換計算であると当業者によって理解される。従って、用語「ヒドロコルチゾン当量」は、グルココルチコイド効能の比較に使用される基準である。
【0073】
本明細書で使用されるような、「治療上有効な量」または「有効な量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的反応または医学的反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指し、これは、以下の１つ以上を含む：（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、疾病または障害の傾向はあり得るが、疾患の病状または総体的症状をまだ経験していないまたは示していない個体において、疾患、疾病または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、疾病、または障害の病状または総体的症状を経験しているまたは示している個体において、疾患、疾病、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体的症状のさらなる進行を止めること）、および（３）疾患を回復すること；例えば、疾患、疾病、または障害の病状または総体的症状を経験しているまたは示している個体において、疾患、疾病、または障害を回復すること（すなわち、病状および／または総体的症状を覆すこと）。
【0074】
本明細書において使用される用語「処置する」、「処置された」、「処置」は、いくつかの実施形態の治療の処置と他の実施形態の予防的または防止の手段との両方を意味し、ここで、目的は、望まれない生理学的な状態、障害、または疾患を予防するかまたは遅くさせる（減少させる）こと、または有益であるかまたは所望の臨床的結果を得ることである。本明細書に記載される目的のために、有益な、または望ましい臨床結果としては、限定されないが、症状の緩和；疾病、障害、または疾患の程度の減少；疾病、障害、または疾患の状態の安定化（つまり、悪化しないこと）；疾病、障害、または疾患の発症を遅らせること、あるいは進行を遅らせること；疾病、障害、または疾患状態の改善；および、検出可能であれ検出不可能であれ、緩解（部分的でも全体でも）、あるいは、疾病、障害、または疾患の亢進であれ改善を含む。処置は過剰なレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を誘発することを含む。処置はさらに、処置を受けない場合の予想される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことを含む。処置の予防的な利点は、疾病の予防、疾病の進行を遅らせること、疾病の安定化、または疾病の発生率の低下を含む。本明細書で使用されるように、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、実施形態によっては、予防を含む。
【0075】
化合物
本明細書において、Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ ＣＰ１５４５２６、ＣＰ ３７６３９５塩酸塩、ＮＢＩ ２７９１４塩酸塩、ＮＢＩ ３５９６５塩酸塩、ＮＧＤ ９８－２塩酸塩、ペキサセルフォント、Ｒ １２１９１９塩酸塩、ＳＮ００３、および、ＳＳＲ１２５５４３などの、ＣＲＦ１アンタゴニストあるいはその薬学的に許容可能な塩が開示される。
本明細書において、Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ ＣＰ１５４５２６、ＣＰ ３７６３９５塩酸塩、ＮＢＩ ２７９１４塩酸塩、ＮＢＩ ３５９６５塩酸塩、ＮＧＤ ９８－２塩酸塩、ペキサセルフォント、Ｒ １２１９１９塩酸塩、ＳＮ００３、および、ＳＳＲ１２５５４３などの、ＣＲＦ１アンタゴニストあるいはその薬学的に許容可能な塩が開示される。
【0076】
一態様では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は：Ｎ－ブチル－Ｎ－エチル－２，５，６－トリメチル－７－（２，４，６－トリメチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（アンタラミン（Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ）塩酸塩）、Ｎ－ブチル－Ｎ－エチル－２，５－ジメチル－７－（２，４，６－トリメチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ ピリミジン－４－アミン塩酸塩（Ｐｆｉｚｅｒ ＣＰ１５４５２６）、Ｎ－（１－エチルプロピル）－３，６－ジメチル－２－（２，４，６－トリメチルフェノキシ－４－ピリジンアミン塩酸塩（Ｐｆｉｚｅｒ ＣＰ３７６３９５塩酸塩）、５－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－メチル－Ｎ－プロピル－Ｎ’－（２，４，６－トリクロロフェニル）－４，６－ピリミジンジアミン塩酸塩（ＮＢＩ２７９１４塩酸塩）、（７Ｓ）－６－（シクロプロピルメチル）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－７－エチル－７，８－ジヒドロ－４－メチル－６Ｈ－１，３，６，８ａ－テトラアザアセナフチレン塩酸塩（ＮＢＩ３５９６５塩酸塩）、Ｎ－（１－エチルプロピル）－３－メトキシ－５－［２－メトキシ－４―（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－２－ピラジンアミン塩酸塩（ＮＧＤ ９８－２塩酸塩）、８－（６－メトキシ－２－メチル－３－ピリジニル）－２，７－ジメチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－メチルプロピル］ ピラゾロ［１，５－ａ］－１，３，５－トリアジン－４－アミン（ペキサセルフォント）、３－［６－（ジメチルアミノ）－４－メチル－３－ピリジニル］－２，５－ジメチル－Ｎ，Ｎ－ジプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン塩酸塩（Ｒ １２１９１９塩酸塩）、および、Ｎ－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）－１－［１－（メトキシメチル）プロピル］－６－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン（ＳＮ００３）、（Ｓ）－４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル）－５－メチル－Ｎ－（プロプ－２－イン－１－イル）チアゾール－２－アミン（ＳＳＲ１２５５４３）からなる群から選択される。
【0077】
本明細書において式（Ｉ）：
【0078】
【化8】
の化合物、
【0079】
またはその薬学的に許容可能な塩が開示され、式中、
【0080】
Ｒ１とＲ２は、独立してエチルまたはｎ－プロピルであり、
【0081】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
【0082】
および、Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－、メトキシメチル－、ｎ－ブチル、アセトアミド、ピリジン－４－イル，モルフォリン－４－イル、または、
【0083】
【化9】
【0084】
ＲａとＲｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、または、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２である。
【0085】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＢｒである。
【0086】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－、メトキシメチル、ｎ－ブチル、アセトアミド、ピリジン－４－イル，モルフォリン－４－イル、
【0087】
【化10】
【0088】
【化11】
【0089】
【化12】
【0090】
【化13】
【0091】
【化14】
【0092】
【化15】
【0093】
本明細書において式（ＩＩ）：
【0094】
【化16】
【0095】
またはその薬学的に許容可能な塩が開示され、式中、
【0096】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
【0097】
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－、メトキシメチル、ｎ－ブチル、アセトアミド、ピリジン－４－イル，モルフォリン－４－イル、
【0098】
【化17】
【0099】
ＲａとＲｂは、独立して水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、またはＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２である。
【0100】
本明細書において式（ＩＩＩ）：
【0101】
【化18】
【0102】
またはその薬学的に許容可能な塩が開示され、式中、
【0103】
Ｒ１とＲ２は、ｎ－プロピルであり、
【0104】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
【0105】
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－、メトキシメチル－、ｎ－ブチル、アセトアミド、ピリジン－４－イル，モルフォリン－４－イル、
【0106】
【化19】
【0107】
ＲａとＲｂは、独立して水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、またはＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２である。
【0108】
本明細書において式（ＩＶ）：
【0109】
【化20】
【0110】
またはその薬学的に許容可能な塩が開示され、式中、
【0111】
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
【0112】
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－、メトキシメチル－、ｎ－ブチル、アセトアミド、ピリジン－４－イル，モルフォリン－４－イル、
【0113】
【化21】
【0114】
ＲａとＲｂは、独立して水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、またはＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２である。
【0115】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３はｃｌであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３はＢｒであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３はメチルであり得る。
【0116】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ４は、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－、メトキシメチル－、ｎ－ブチル、アセトアミド、ピリジン－４－イル，モルフォリン－４－イル、
【0117】
【化22】
【0118】
【化23】
【0119】
【化24】
【0120】
【化25】
【0121】
【化26】
【0122】
【化27】
【0123】
【化28】
【0124】
【化29】
【0125】
【化30】
【0126】
【化31】
【0127】
【化32】
【0128】
本明細書において、３－［４－ブロモ－２－（２－メチル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾル－５－イル）－チアゾール－５－イル］－２，５－ジメチル－７－（１－プロピル－ブチル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、またはその薬学的に許容可能な塩が開示される：
【0129】
【化33】
【0130】
本明細書において、３－（４－ブロモ－２－（２－メチル－２Ｈ－
【0131】
トリアゾル－３－イル）－チアゾール－５－イル）－２，５－ジメチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、またはその薬学的に許容可能な塩が開示される：
【0132】
【化34】
【0133】
本明細書において、３－（４－クロロ－２－（モルフォリン－４－イル）チアゾール－５－イル）－７－（１－エチルプロピル）－２，５－ジメチルピラゾロ（１，５－ａ）ピリミジン、（または代替的に、４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルフォリン）、その薬学的に許容可能な塩が開示される：
【0134】
【化35】
【0135】
いくつかの実施形態では、４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタノ－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルフォリンは、化合物３と呼ばれる。いくつかの実施形態では、３－（４－クロロ－２－（モルフォリン－４－イル）チアゾール－５－イル）－７－（１－エチルプロピル）－２，５－ジメチルピラゾロ（１，５－ａ）ピリミジンは化合物３と呼ばれる。
【0136】
一態様では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、ａｓｔｒｅｓｓｉｎであり得る。ａｓｔｒｅｓｓｉｎは、一般に、ＡＣＴＨとコルチゾールの合成を減少させる非選択的なコルチコトロピン放出ホルモン・アンタゴニストを指す。
【0137】
医薬組成物
本明細書において、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が開示される。ある実施形態では、組成物は、上記に開示されるように、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩、および、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、外因性のグルココルチコイド（ＧＣ）またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書において、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が開示される。ある実施形態では、組成物は、上記に開示されるように、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩、および、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、外因性のグルココルチコイド（ＧＣ）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0138】
剤形
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された医薬組成物は、単位剤形で提供される。本明細書において使用される際、「単位剤形」は、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩のある量を包含している組成物であり、それは、好適な医療実践による１回量において動物（好ましくは哺乳動物）の被験体への投与のために適している。単一または単位剤形の調製は、しかしながら、その剤形が、１日につき１回、または治療のコースにつき１回投与されることを意味しない。そのような剤形は、かまたは１日につき、１回、２回、３回、またはそれ以上投与されると考えられ、および、ある期間（例えば、約３０分から約２～６時間まで）にわたる点滴として投与されるか、または持続注入として投与される場合があり、および治療のコース中に２回以上与えられる場合があり、しかし、単一の投与は特に排除されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された医薬組成物は、単位剤形で提供される。本明細書において使用される際、「単位剤形」は、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩のある量を包含している組成物であり、それは、好適な医療実践による１回量において動物（好ましくは哺乳動物）の被験体への投与のために適している。単一または単位剤形の調製は、しかしながら、その剤形が、１日につき１回、または治療のコースにつき１回投与されることを意味しない。そのような剤形は、かまたは１日につき、１回、２回、３回、またはそれ以上投与されると考えられ、および、ある期間（例えば、約３０分から約２～６時間まで）にわたる点滴として投与されるか、または持続注入として投与される場合があり、および治療のコース中に２回以上与えられる場合があり、しかし、単一の投与は特に排除されない。
【0139】
医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に対して適切なやり方で投与される。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいはより長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適用量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。
【0140】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された医薬組成物は、経口剤形として製剤される。適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、サッシェ、またはカプセル剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１以上の付加的な、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。薬学的に許容可能な添加剤のリストについては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５）を参照されたい。
【0141】
カプセル剤
いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はハードゲルカプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はソフトゲル剤カプセルとして製剤化される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はハードゲルカプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はソフトゲル剤カプセルとして製剤化される。
【0142】
いくつかの実施形態において、カプセルは、限定されないが、天然または合成のゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、プロテイン、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはこれらの任意の組み合わせを含む材料を使用して、形成される。いくつかの実施形態では、カプセル剤は、それについて防腐剤、着色および乳白剤、調味料と甘味料、糖類、胃耐性物質あるいは任意の組み合わせを使用して形成される。いくつかの実施形態では、カプセルはコーティングされる。いくつかの実施形態では、カプセルを覆うコーティングは、限定されないが、即時放出コーティング、保護コーティング、腸溶性コーティングまたは遅延放出コーティング、徐放性コーティング、バリアコーティング、シールコーティング、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、本明細書のカプセルはハードまたはソフトである。いくつかの実施形態では、カプセルはシームレスである。いくつかの実施形態では、粒子状物質が柔軟な食品にふりかけられ、咀嚼せずに呑み込まれるように、カプセル剤は壊される。いくつかの実施形態では、カプセル剤の形状とサイズも変動する。カプセル剤の形状の例としては、限定されないが、丸、楕円形、管状、長方形、ねじ切り型、または非標準的な形状が挙げられる。カプセル剤のサイズは、粒子状物質の体積に従って変動し得る。いくつかの実施形態では、カプセル剤のサイズは、粒子状物質および粉体の体積に基づいて調節される。ハードまたはソフトなゼラチンカプセルは、標準的なカプセルの形状を含む単一の本体ユニットとして従来の方法に合わせて製造され得る。単一本体のソフトゼラチンカプセルは典型的には、例えば、３～２２ミニム（１ミニムは０．０６１６ｍｌと等しい）のサイズ、および、楕円形、長方形、またはそれ以外の形状で提供され得る。ゼラチンカプセルも、従来の方法に合わせて、例えば、慣例通りに（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）、および（５）として指定されるように、典型的には標準的な形状と様々な標準的なサイズのシールされたまたはシールされていないツーピースのハードゼラチンカプセルとしてゼラチンカプセル剤、製造され得る。最も大きな数字は最も小さなサイズに相当する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された医薬組成物（例えば、カプセル剤）は、全体として呑み込まれる。
【0143】
いくつかの実施形態では、カプセル剤は、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、カプセル剤は、付加的な賦形剤を含まない。
【0144】
いくつかの実施形態では、カプセル剤は、不溶解性物質である薬物原料について開発され、製造され、商業化される。いくつかの実施形態では、溶解性が水中で０．００２ｍｇ／ｍＬ未満である場合、薬物原料は不溶解性である。いくつか実施形態では、カプセル剤は、２００ｍｇの有効成分含量（ｄｏｓｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）を有する。いくつかの実施形態では、カプセル剤中の薬物原料は、ＵＳＰ ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉを使用して、溶解媒質中に直ちに放出される。いくつかの実施形態では、カプセル剤中の薬物原料は、ＵＳＰ ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩを使用して、溶解媒質中に直ちに放出される。
【0145】
錠剤
難溶性の薬物は、高剪断湿式造粒などの標準的な技術を使用して製剤化するのが難しい場合がある。難溶性薬物の最適な送達は、固溶体アモルファス分散（ホットメルト押し出しまたは噴霧乾燥）、ナノ製剤、または脂質ベースの製剤などの、複合的な技術を必要とする場合がある。疎水性薬物原料は、ＵＳＰ基準によって難溶性と考えられる場合があり、および、水および他の賦形剤で粒状にすることが困難であると知られている場合がある。これは恐らく、ほとんどの既知の即時放出の賦形剤が水溶解性または水膨潤性であることによる。難溶性である薬物原料の高投与の錠剤を作ることは、薬物原料の高い濃度を必要とする場合がある。しかしながら、薬物濃度があるレベル以上に増加されると、粒状体の形成はますます困難になり得る。さらに、ある薬物量において、それは不可能になり得る。
難溶性の薬物は、高剪断湿式造粒などの標準的な技術を使用して製剤化するのが難しい場合がある。難溶性薬物の最適な送達は、固溶体アモルファス分散（ホットメルト押し出しまたは噴霧乾燥）、ナノ製剤、または脂質ベースの製剤などの、複合的な技術を必要とする場合がある。疎水性薬物原料は、ＵＳＰ基準によって難溶性と考えられる場合があり、および、水および他の賦形剤で粒状にすることが困難であると知られている場合がある。これは恐らく、ほとんどの既知の即時放出の賦形剤が水溶解性または水膨潤性であることによる。難溶性である薬物原料の高投与の錠剤を作ることは、薬物原料の高い濃度を必要とする場合がある。しかしながら、薬物濃度があるレベル以上に増加されると、粒状体の形成はますます困難になり得る。さらに、ある薬物量において、それは不可能になり得る。
【0146】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤として製剤化される。
【0147】
いくつかの実施形態では、錠剤は、圧縮、成形、あるいは押し出しによって、随意に、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤でつくられる。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、易流動性形態にある本明細書に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を、随意に薬学的に許容可能な賦形剤と混合して、圧縮することにより調製される。いくつかの実施形態では、型成形錠剤は、本願明細書に記載の粉体化された化合物または薬学的に許容可能な塩の混合物を、不活性の希釈液で湿らせて、型成形することによりつくられる。いくつかの実施形態では、錠剤はホットメルト押し出しによって調製される。いくつかの実施形態では、押し出し成形された錠剤は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を含む混合物を、制御された状態下でオリフィスまたは押型を通るように強制することよりつくられる。いくつかの実施形態では、カプセルはコーティングされるか、または刻み目をつけられる。いくつかの実施形態では、錠剤は、本明細書に記載された化合物または薬学的に許容可能な塩の、遅い、または制御された放出を提供するように製剤化される。いくつかの実施形態では、 錠剤は、不溶解性物質である薬物原料について開発され、製造され、商業化される。いくつかの実施形態では、溶解性が水中で０．００２ｍｇ／ｍＬ未満である場合、薬物原料は不溶解性である。いくつか実施形態では、錠剤は、２００ｍｇの有効成分含量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤中の薬物原料は、ＵＳＰ ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉを使用して、溶解媒質中に直ちに放出される。いくつかの実施形態では、錠剤中の薬物原料は、ＵＳＰ ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩを使用して、溶解媒質中に直ちに放出される。
【0148】
いくつかの実施形態では、錠剤サイズは、約１０００ｍｇ未満、約８００ｍｇ未満、約６００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤は、約５０ｍｇより大きな、約１００ｍｇより大きな、約１５０ｍｇより大きな、約２００ｍｇより大きな、または約２５０ｍｇより大きな、有効成分含量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤サイズは、約５０ｍｇより大きな有効成分含量に対して約１０００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤サイズは、約１００ｍｇより大きな有効成分含量に対して約８００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤サイズは、約１５０ｍｇより大きな有効成分含量に対して約６００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤サイズは、約２００ｍｇより大きな有効成分含量に対して約４００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤サイズは、約２００ｍｇより大きな有効成分含量に対して約４００ｍｇ未満である。
【0149】
いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％より多くが従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約４０％より多くが従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約５０％より多くが従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約６０％より多くが従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約７０％より多くが従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約８０％より多くが従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％より多くが、２４時間未満で、従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％より多くが、１２時間未満で、従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％より多くが、６時間未満で、従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％より多くが、３時間未満で、従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％より多くが、２時間未満で、従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％より多くが、６０分未満で、従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約４０％より多くが、６０分未満で、従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約５０％より多くが、６０分未満で、従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約６０％より多くが、６０分未満で、従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約７０％より多くが、６０分未満で、従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約８０％より多くが、６０分未満で、従来の溶解媒質中で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の７０％より多くが、６０分で、従来の溶解媒質中で溶解される。
【0150】
いくつかの実施形態において、錠剤は商業規模で生成される。
【0151】
いくつかの実施形態では、錠剤は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【0152】
いくつかの実施形態では、錠剤は、コーティング材料（例えば、シーラント）でコーティングされる。いくつかの実施形態において、コーティング材料は、水溶性である。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、ポリマー、可塑剤、顔料、またはその任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、フィルムコーティング、例えば、光沢フィルム、ｐＨ非依存フィルムコーティング、水性フィルムコーティング、乾燥粉フィルムコーティング（例えば、完全乾燥粉フィルムコーティング）、またはそれらの任意の組み合わせの形をとる。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、高度に粘着性である。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、低レベルの水浸透を提供する。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、酸素バリア保護をもたらす。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、本明細書に記載された化合物または薬学的に許容可能な塩の速い放出のために即時の崩壊が可能である。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、色つきであるか、透明であるか、または白い。いくつかの実施形態では、コーティングは腸溶コーティングである。例示的なコーティング材料は、限定されることなく、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリレート－メタクリル酸コポリマー、メタクリレート－メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、および、それらの任意の組み合わせを含む。
【0153】
薬学的に許容可能な賦形剤
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を含まない。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な賦形剤」との用語は、哺乳動物への投与に適した１つ以上の適合性のある固体物質またはカプセル化物質を意味する。本明細書で使用されるように、「適合性のある」との用語は、組成物の成分が、通常の使用状況下で組成物の医薬的有効性を著しく低下させることになる相互作用が存在しないようなやり方で、対象となる化合物と、かつ、互いに混和できることを意味する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、処置を受けている動物、好ましくは哺乳動物への好ましくは投与に適したものとするために、十分に高い純度と十分に低い毒性を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を含まない。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な賦形剤」との用語は、哺乳動物への投与に適した１つ以上の適合性のある固体物質またはカプセル化物質を意味する。本明細書で使用されるように、「適合性のある」との用語は、組成物の成分が、通常の使用状況下で組成物の医薬的有効性を著しく低下させることになる相互作用が存在しないようなやり方で、対象となる化合物と、かつ、互いに混和できることを意味する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、処置を受けている動物、好ましくは哺乳動物への好ましくは投与に適したものとするために、十分に高い純度と十分に低い毒性を有する。
【0154】
薬学的に許容可能な賦形剤として役立つ物質のいくつかの例として、以下のものが挙げられる：
・ アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびベタインなどの、アミノ酸。いくつかの実施形態では、アミノ酸はアルギニンである。いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アルギニンである。
・ グルコース（デキストロース）、アラビノース、マンニトール、フルクトース（レブロース）、および、ガラクトースなどの、単糖類。
カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および、メチルセルロースなどの、セルロースおよびその誘導体。
・ タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムなどの、固体潤滑剤。
・ プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、および、ポリエチレングリコールなどの、ポリオール。
・ ポリソルベートなどの乳化剤。
・ ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ（商標）、アルキル硫酸塩、およびアルキルエトキシレート硫酸塩などの湿潤剤。
・ 炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、α化デンプン、炭酸ナトリウム、マンニトール、および、ラクトースなどの、希釈液。
・ デンプン（トウモロコシデンプンとジャガイモデンプン）、ゼラチン、スクロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの、結合剤。
・ デンプンおよびアルギン酸などの、崩壊剤。
・ Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンなどの、超崩壊剤。
・ 二酸化ケイ素などの滑剤。
・ ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤。
・ アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および、果物香料などの、甘味料および香料。
・ 塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀基、酢酸、硝酸フェニル水銀、パラベン、および、安息香酸ナトリウムなどの、防腐剤。
・ 塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、および、グリセリンなどの、張性調整剤。
・ 亜硫酸ナトリウム、アセトン‐重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルフォキシ酸、チオ尿素、および、ＥＤＴＡなどの、抗酸化剤。
・ ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、および、クエン酸などの、ｐＨ調整剤。
・ ナトリウムリン酸塩またはカリウムリン酸塩、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、および、デキストロース、マンニトール、およびデキストランなどの炭水化物などの、凍結保護剤。
・ セトリミド、塩化ベンザルコニウム、および、塩化セチルピリジウムなどのカチオン界面活性剤。
・ アルキル硫酸塩、アルキルエトキシレート硫酸塩、石鹸類、カルボン酸塩、硫酸塩、またスルホン酸塩などの、アニオン界面活性剤。
・ ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシプロピレン誘導体、ポリオール誘導体、ポリオールエステル類、ポリオキシエチレンエステル類、ポロキサマー類、ｇｌｙｏｌエステル類、グリセリンエステル類、ソルビタン誘導体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ－４０、ＰＥＧ－５０、ＰＥＧ－５５）、および、脂肪族アルコールのエーテル類などの、非イオン界面活性剤。
・ 炭水化物および修飾された炭水化物、ラクトース、α－ラクトース一水和物、噴霧乾燥ラクトースと無水ラクトース、デンプンとα化デンプン、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、粉末化セルロース、おおび、微結晶性セルロースなどの、有機原料。
・ リン酸カルシウム（無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、および第三リン酸カルシウム）などの、無機質原料。
共処理された希釈剤。
・ ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤。
・ 圧縮補助剤。
・ 二酸化ケイ素およびタルクなどの、固化防止剤。
・ アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびベタインなどの、アミノ酸。いくつかの実施形態では、アミノ酸はアルギニンである。いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アルギニンである。
・ グルコース（デキストロース）、アラビノース、マンニトール、フルクトース（レブロース）、および、ガラクトースなどの、単糖類。
カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および、メチルセルロースなどの、セルロースおよびその誘導体。
・ タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムなどの、固体潤滑剤。
・ プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、および、ポリエチレングリコールなどの、ポリオール。
・ ポリソルベートなどの乳化剤。
・ ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ（商標）、アルキル硫酸塩、およびアルキルエトキシレート硫酸塩などの湿潤剤。
・ 炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、α化デンプン、炭酸ナトリウム、マンニトール、および、ラクトースなどの、希釈液。
・ デンプン（トウモロコシデンプンとジャガイモデンプン）、ゼラチン、スクロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの、結合剤。
・ デンプンおよびアルギン酸などの、崩壊剤。
・ Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンなどの、超崩壊剤。
・ 二酸化ケイ素などの滑剤。
・ ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤。
・ アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および、果物香料などの、甘味料および香料。
・ 塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀基、酢酸、硝酸フェニル水銀、パラベン、および、安息香酸ナトリウムなどの、防腐剤。
・ 塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、および、グリセリンなどの、張性調整剤。
・ 亜硫酸ナトリウム、アセトン‐重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルフォキシ酸、チオ尿素、および、ＥＤＴＡなどの、抗酸化剤。
・ ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、および、クエン酸などの、ｐＨ調整剤。
・ ナトリウムリン酸塩またはカリウムリン酸塩、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、および、デキストロース、マンニトール、およびデキストランなどの炭水化物などの、凍結保護剤。
・ セトリミド、塩化ベンザルコニウム、および、塩化セチルピリジウムなどのカチオン界面活性剤。
・ アルキル硫酸塩、アルキルエトキシレート硫酸塩、石鹸類、カルボン酸塩、硫酸塩、またスルホン酸塩などの、アニオン界面活性剤。
・ ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシプロピレン誘導体、ポリオール誘導体、ポリオールエステル類、ポリオキシエチレンエステル類、ポロキサマー類、ｇｌｙｏｌエステル類、グリセリンエステル類、ソルビタン誘導体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ－４０、ＰＥＧ－５０、ＰＥＧ－５５）、および、脂肪族アルコールのエーテル類などの、非イオン界面活性剤。
・ 炭水化物および修飾された炭水化物、ラクトース、α－ラクトース一水和物、噴霧乾燥ラクトースと無水ラクトース、デンプンとα化デンプン、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、粉末化セルロース、おおび、微結晶性セルロースなどの、有機原料。
・ リン酸カルシウム（無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、および第三リン酸カルシウム）などの、無機質原料。
共処理された希釈剤。
・ ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤。
・ 圧縮補助剤。
・ 二酸化ケイ素およびタルクなどの、固化防止剤。
【0155】
量
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約５００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約４００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約３００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約２００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約１００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約９０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約８０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約７０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約６０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約５０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約４０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約３０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約２０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約１０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約５００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約４００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約３００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約２００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約１００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約９０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約８０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約７０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約６０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約５０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約４０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約３０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約２０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１ｍｇと約１０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。
【0156】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１０ｍｇと約５００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１０ｍｇと約４００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１０ｍｇと約３００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１０ｍｇと約２００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１０ｍｇと約１００ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１０ｍｇと約９０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１０ｍｇと約８０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１０ｍｇと約７０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１０ｍｇと約６０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１０ｍｇと約５０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１０ｍｇと約４０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１０ｍｇと約３０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、本明細書に記載された約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む。
【0157】
粒径
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、微粒子の形をとった、本明細書に記載された化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約１００μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約５０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約３０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約２０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約５μｍ～約１５μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約３μｍ～約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約４μｍ～約９μｍの平均サイズを有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態で、微粒子の形をとった、本明細書に記載された化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約１００μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約５０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約３０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約２０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約５μｍ～約１５μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約３μｍ～約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約４μｍ～約９μｍの平均サイズを有する。
【0158】
処置方法
必要がある被験体の先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法が、本明細書に開示され、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法は、ホルモンレベルの減少をもたらす。そのようなホルモンは、デオキシコルチコステロン、１１－デオキシコルチゾール、コルチゾール、コルチコステロン、アルドステロン、プレグネノロン、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、プロゲステロン、１７－ＯＨＰ、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオール、Ａ４、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストロン、エストラジオール、エストリオール、およびＡＣＴＨを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１７－ＯＨＰレベルの低下をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、Ａ４レベルの低下をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、コルチコトロピンとしても知られるＡＣＴＨレベルの低下をもたらす。
必要がある被験体の先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法が、本明細書に開示され、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法は、ホルモンレベルの減少をもたらす。そのようなホルモンは、デオキシコルチコステロン、１１－デオキシコルチゾール、コルチゾール、コルチコステロン、アルドステロン、プレグネノロン、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、プロゲステロン、１７－ＯＨＰ、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオール、Ａ４、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストロン、エストラジオール、エストリオール、およびＡＣＴＨを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１７－ＯＨＰレベルの低下をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、Ａ４レベルの低下をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、コルチコトロピンとしても知られるＡＣＴＨレベルの低下をもたらす。
【0159】
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１７－ＯＨＰ、Ａ４、および／またはＡＣＴＨレベルの低下の維持をもたらす。いくつかの実施形態では、１７－ＯＨＰ、Ａ４、および／またはＡＣＴＨレベルの低下は、少なくとも２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、２年、５年、１０年、１５年、２０年、２５年、３０年、３５年、４０年、４５年、５０年、５５年、６０年、６５年、７０年、７５年、８０年、８５年、９０年、９５年、または１００年、持続し得る。
【0160】
さらに、本開示は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）患者を処置するための様々な患者サブタイプレジメンを提供する。一態様では、本開示は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法を提供し、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効な量とコルチコトロピン放出因子１型（ＣＲＦ１）アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を、２４時間を超えて、被験体、すなわち、ＣＡＨ患者／個体に投与することを含み、ステロイドの有効な量は、典型的に午前中にＣＡＨの処置を開始する時に測定される被験体のＡＣＴＨ、Ａ４、１７－ＯＨＰ、またはそれらのいかなる組み合わせなどのステロイドホルモンレベルに依存する。本明細書に開示された処置方法を実行する前に、ＣＡＨ患者は患者の血漿ステロイドホルモンレベルを決定するために評価され得る。
【0161】
一般的に、被験体のＡＣＴＨレベルまたはＡ４レベルの正常範囲、正常な実験基準範囲、または基準範囲は、広く多くの異なる要因に依存し得る。例えば、ＡＣＴＨ、１７－ＯＨＰ、またはＡ４は、被験体の日周リズムで一気に分泌される。朝午前８時に採取された血漿サンプルは、その日中の午後２時、午後４時または真夜中に採取された血漿サンプルと比較して、被験体のＡＣＴＨまたはＡ４レベルの異なる範囲を示し得る。さらに、ＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常範囲は、実験設定などの要因に依存する。実験設定は、ＡＣＴＨまたはＡ４レベルを検出するために、アッセイの異なる型、研究で利用される機器、アッセイを実施する研究における人員、およびアッセイ中に使用される試薬の異なるバッチを含み得る。様々な年齢の被験体は、ＡＣＴＨまたはＡ４レベルの異なる正常範囲を同様に提供し得る。さらに、被験体のＡＣＴＨレベルまたはＡ４レベルの正常範囲は、被験体の性別に依存し得る。例えば、限定的でなく、男性被験体のＡＣＴＨレベルの正常範囲は、午前中に評価される時、典型的に午前１０時前で、７～６３．３ｐｇ／ｍＬであり得、またＡ４レベルは、午前中に評価される時、典型的に午前１０時前で、１８～３０歳の男性で、５０～２２０ｎｇ／ｄＬ、３１～５０歳の男性で、４０～１９０ｎｇ／ｄＬ、５１～６０歳の男性で、５０～２２０ｎｇ／ｄＬであり得る。さらに、女性被験体のＡＣＴＨレベルまたはＡ４レベルの正常範囲は、女性の被験体の閉経期の段階に依存し得る。例えば、限定的でなく、更年期前の女性被験体のＡＣＴＨレベルの正常範囲は、午前中に評価される時、典型的に１０時前で、７～６３ｐｇ／ｍＬであり得、およびＡ４レベルは、卵胞期中期段階の女性で、５１～２１３ｎｇ／ｄＬ、サージ段階の女性で、７３～２３０ｎｇ／ｄＬ、黄体中期の女性で、７３～１８４であり得る。閉経後の女性被験体のＡＣＴＨレベルの正常範囲は、７～６３．３ｐｇ／ｍＬおよびＡ４レベルは２０～７５ｎｇ／ｄＬであり得る。ＡＣＴＨとＡ４のＰＭ評価のための正常範囲は設定されていない。
【0162】
いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨとＡ４レベルそれぞれの正常範囲または正常な実験基準範囲の上限値の２倍未満であるレベルを有する場合、ＣＲＦ１アンタゴニスト（すなわち、本明細書に開示される化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を受け入れないＣＡＨ患者に投与されるステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効な量の投与量と比較して、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効な量の、典型的に５ｍｇのヒドロコルチゾン当量で行われる１日のＧＣの総投与量の割合は、低下する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常範囲の上限値の２倍未満であるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常範囲の上限値の１．７５倍未満であるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常範囲の上限値の１．５倍未満であるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常範囲の上限値の１．２５倍未満であるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常範囲の上限値の１．０倍未満であるレベルを有する。
【0163】
ある実施形態では、ＡＣＴＨとＡ４の両方のレベルが、ＡＣＴＨとＡ４それぞれの正常基準範囲の上限値の２倍未満である限り、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量は減少される。例えば、ＣＡＨ患者の生体サンプルは患者のＡＣＴＨレベルがＡＣＴＨの正常範囲の上限値の１．７５倍未満であり、Ａ４レベルがＡ４の正常範囲の上限値の１．２５未満であることを示すために測定され得る。さらに、ＣＡＨ患者の生体サンプルは患者のＡＣＴＨレベルがＡＣＴＨの正常範囲の上限値の１．２５倍未満であり、Ａ４レベルがＡ４の正常範囲の上限値の１．５未満であることを示すために測定され得る。さらに、ＣＡＨ患者の生体サンプルは患者のＡＣＴＨレベルがＡＣＴＨの正常範囲の上限値の１．５倍未満であり、Ａ４レベルがＡ４の正常範囲の上限値の１．５未満であることを示すために測定され得る。さらに、ＣＡＨ患者の生体サンプルは患者のＡＣＴＨレベルがＡＣＴＨの正常範囲の上限値の１．２５倍未満であり、Ａ４レベルがＡ４の正常範囲の上限値の１．２５未満であることを示すために測定され得る。ＣＲＦ１アンタゴニスト（すなわち、本明細書に開示される化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を受け入れないＣＡＨ患者に投与されるステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の量と比較して、ステロイド、またはその薬学的に許容可能な塩の量の低下を伴う処置のレジメンが、利用され得る。１日のＧＣ投与量の減少は、５ｍｇのヒドロコルチゾン当量、４ｍｇのヒドロコルチゾン当量、３ｍｇのヒドロコルチゾン当量、２ｍｇのヒドロコルチゾン当量、１ｍｇのヒドロコルチゾン当量、または０．５ｍｇのヒドロコルチゾン当量で行われ得る。
【0164】
いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨと１７－ＯＨＰレベルのそれぞれの正常範囲または正常な実験基準範囲の上限値の２倍未満であるレベルを有する場合、ＣＲＦ１アンタゴニスト（すなわち、本明細書に開示される化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を受け入れないＣＡＨ患者に投与されるステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効な量の投与量と比較して、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効な量の、典型的に５ｍｇのヒドロコルチゾン当量で行われる１日のＧＣの総投与量の割合は、低下する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたは１７－ＯＨＰレベルの正常範囲の上限値の２倍未満であるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたは１７－ＯＨＰレベルの正常範囲の上限値の１．７５倍未満であるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたは１７－ＯＨＰレベルの正常範囲の上限値の１．５倍未満であるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたは１７－ＯＨＰレベルの正常範囲の上限値の１．２５倍未満であるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたは１７－ＯＨＰレベルの正常範囲の上限値の１．０倍未満であるレベルを有する。ＡＣＴＨと１７－ＯＨＰの両方のレベルが、ＡＣＴＨと１７－ＯＨＰそれぞれの正常基準範囲の上限値の２倍未満である限り、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量は減少される。例えば、ＣＡＨ患者の生体サンプルは患者のＡＣＴＨレベルがＡＣＴＨの正常範囲の上限値の１．５倍未満であり、１７－ＯＨＰレベルが１７－ＯＨＰの正常範囲の上限値の１．７５未満であることを示すために測定され得る。さらに、ＣＡＨ患者の生体サンプルは患者のＡＣＴＨレベルがＡＣＴＨの正常範囲の上限値の１倍未満であり、１７－ＯＨＰレベルが１７－ＯＨＰの正常範囲の上限値の１．２５未満であることを示すために測定され得る。ＣＲＦ１アンタゴニスト（すなわち、本明細書に開示される化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を受け入れないＣＡＨ患者に投与されるステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の量と比較して、ステロイド、またはその薬学的に許容可能な塩の量の低下を伴う処置のレジメンが、利用され得る。
【0165】
いくつかの実施形態では、被験体はＡ４と１７－ＯＨＰレベルのそれぞれの正常範囲または正常な実験基準範囲の上限値の２倍未満であるレベルを有する場合、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効な量の、典型的に５ｍｇのヒドロコルチゾン当量で行われる１日のＧＣの総投与量の割合は、ＣＲＦ１アンタゴニスト（すなわち、本明細書に開示される化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を受け入れないＣＡＨ患者に投与されるステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効な量の投与量と比較して、低下する。いくつかの実施形態では、被験体はＡ４または１７－ＯＨＰレベルの正常範囲の上限値の２倍未満であるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡ４または１７－ＯＨＰレベルの正常範囲の上限値の１．７５倍未満であるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡ４または１７－ＯＨＰレベルの正常範囲の上限値の１．５倍未満であるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡ４または１７－ＯＨＰレベルの正常範囲の上限値の１．２５倍未満であるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡ４または１７－ＯＨＰレベルの正常範囲の上限値の１．０倍未満であるレベルを有する。Ａ４と１７－ＯＨＰの両方のレベルが、Ａ４と１７－ＯＨＰそれぞれの正常基準範囲の上限値の２倍未満である限り、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量は減少される。例えば、ＣＡＨ患者の生体サンプルは患者のＡ４レベルがＡ４の正常範囲の上限値の１倍未満であり、１７－ＯＨＰレベルが１７－ＯＨＰの正常範囲の上限値の１．７５未満であることを示すために測定され得る。さらに、ＣＡＨ患者の生体サンプルは患者のＡ４レベルがＡ４の正常範囲の上限値の１．５倍未満であり、１７－ＯＨＰレベルが１７－ＯＨＰの正常範囲の上限値の１．２５未満であることを示すために測定され得る。ＣＲＦ１アンタゴニスト（すなわち、本明細書に開示される化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を受け入れないＣＡＨ患者に投与されるステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の量と比較して、ステロイド、またはその薬学的に許容可能な塩の低下した量を伴う処置のレジメンが、利用され得る。
【0166】
ＣＲＦ１アンタゴニストが投与されない場合、ＣＡＨ患者の処置は、アジソン病などの他の疾患をもつ患者におけるコルチゾールの置き換えのために使用される正常な生理学的投与量を、通常、十分に超える投与量で、外因性のグルココルチコイド（ＧＣ）を投与することによって、コルチゾール欠損症を置き換え、およびＣＡＨの酵素欠損症の後遺症である、過剰なアンドロゲン産生を正規化する必要がある。超生理学的レベルから生理学的レベルまでのステロイドへの曝露レベルの低下は、ＣＡＨ患者に有益であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストが投与されない場合、約１０ｍｇ～約８０ｍｇのＧＣの投与量がＣＡＨ患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＣの投与量は、毎日１回、２回、３回、または４回、ＣＡＨ患者に投与される。
【0167】
例えば、限定的でなく、ＣＲＦ１アンタゴニストが投与されない場合、ＣＡＨ患者に約８０ｍｇのＧＣの投与量を投与することができることがある。このＣＡＨ患者のＡＣＴＨレベルおよびＡ４レベルが、年齢、性別、閉経状況、実験設定などの要因によって制御された後、ＡＣＴＨレベルとＡ４レベルのそれぞれの正常範囲の上限値の２、１．５、または１．２５倍未満である場合、８０ｍｇのＧＣの投与量は、ＣＲＦ１アンタゴニスト（つまり本明細書に開示される化合物）と共に投与される時、５ｍｇのヒドロコルチゾン当量のインクリメントで、減少され得る。いくつかの実施形態では、コルチコトロピン放出因子１型（ＣＲＦ１）アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、被験体に約１０ｍｇ～約２００ｍｇの１日当たりの総投与量で投与される。化合物が共に投与される場合、ＣＡＨ患者は、処置レジメン中に７５ｍｇのＧＣの投与量を受け入れていることがある。一定期間後、ＣＡＨ患者のＡＣＴＨレベルおよびＡ４レベルが、ＡＣＴＨとＡ４レベルそれぞれの正常範囲の上限値の２、１．５、または１．２５倍未満のままである場合、７５ｍｇのＧＣの投与量は、ＣＲＦ１アンタゴニストと共に投与される時、５ｍｇのインクリメントで、７０ｍｇまでさらに減少され得る。ＧＣの投与量は、ＣＲＦ１アンタゴニストと共に投与された場合、被験体のＡＣＴＨまたはＡ４レベルがＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常範囲の上限値の２、１．５、または１．２５倍未満にならなくなるまで、ＧＣの投与量は、５ｍｇのヒドロコルチゾン当量のインクリメントで、２４時間を越えて連続的に減少され得る。
【0168】
さらに、年齢、性別、閉経状況、実験設定などの要因によって制御された後、このＣＡＨ患者のＡＣＴＨレベルがＡＣＴＨレベルの正常範囲の上限値の１．７５倍未満であり、Ａ４レベルがＡ４レベルの正常範囲の上限値の１．５倍未満である場合、８０ｍｇのＧＣの投与量は、ＣＲＦ１アンタゴニスト（つまり本明細書に開示される化合物）を共に投与する時、５ｍｇインクリメントで減少され得る。年齢、性別、閉経状況、実験設定などの要因によって制御された後、このＣＡＨ患者のＡＣＴＨレベルがＡＣＴＨレベルの正常範囲の上限値の１．５倍未満であり、Ａ４レベルがＡ４レベルの正常範囲の上限値の１．７５倍未満である場合、８０ｍｇのＧＣの投与量は、ＣＲＦ１アンタゴニスト（つまり本明細書に開示される化合物）を共に投与する時、５ｍｇインクリメントで減少され得る。年齢、性別、閉経状況、実験設定などの要因によって制御された後、このＣＡＨ患者のＡＣＴＨレベルがＡＣＴＨレベルの正常範囲の上限値の１．２５倍未満であり、Ａ４レベルがＡ４レベルの正常範囲の上限値の１．２５倍未満である場合、８０ｍｇのＧＣの投与量は、ＣＲＦ１アンタゴニスト（つまり本明細書に開示される化合物）を共に投与する時、５ｍｇインクリメントで減少され得る。いくつかの実施形態では、年齢、性別、閉経状況、実験設定などの要因によって制御された後、このＣＡＨ患者のＡＣＴＨレベルがＡＣＴＨレベルの正常範囲の上限値の１．０倍未満であり、Ａ４レベルがＡ４レベルの正常範囲の上限値の１．０倍未満である場合、８０ｍｇのＧＣの投与量は、ＣＲＦ１アンタゴニスト（つまり本明細書に開示される化合物）と共に投与される時、５ｍｇインクリメントで減少され得る。
【0169】
いくつかの実施形態では、被験体は約１週間～約４０週間の期間処置される。いくつかの実施形態では、被験体は約２週間～約３９週間の期間処置される。いくつかの実施形態では、被験体は約３週間～約３８週間の期間処置される。いくつかの実施形態では、被験体は約４週間～約３６週間の期間処置される。いくつかの実施形態では、被験体が本明細書に記載される期間処置され、正常な実験基準範囲の下限値未満のＡ４およびＡＣＴＨレベルを有する場合、被験体がＡ４とＡＣＴＨの正常範囲内で一貫してホルモンレベルを維持するまで、被験体はステロイドの減少を続け得る。
【0170】
さらに、いくつかの実施形態では、被験体がＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常な範囲または正常な実験基準範囲の上限値を超える場合、ＣＲＦ１アンタゴニスト（すなわち、本明細書に開示される化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を受け入れないＣＡＨ患者に投与されるステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効な量の投与量と比較して、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効な量の１日当たりの総投与量は、減少されない。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常範囲の上限値の２倍を超えるレベルを有する。いくつかの被験体は、被験体がＡＣＴＨおよびＡ４レベルの両方の正常範囲の上限値の４倍を超えるレベルを有する場合、重度の対照の問題を有するとしてさらに分類され得る。さらに、いくつかの被験体は、被験体がＡＣＴＨレベルの正常範囲の上限値の２倍を超えるがＡ４レベルの正常範囲の上限値の４倍未満を有する場合、中程度の対照の問題を有するとしてさらに分類され得る。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常範囲の上限値の１．７５倍を超えるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常範囲の上限値の１．５倍を超えるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常範囲の上限値の１．２５倍を超えるレベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨまたはＡ４レベルの正常範囲の上限値の１．０倍を超えるレベルを有する。
【0171】
さらに、いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＣＴＨレベルの正常範囲または正常な実験基準範囲の上限値を超えるＡＣＴＨレベルおよびＡ４の正常範囲または正常な実験基準範囲の上限値を超えるＡ４レベルを有する場合、ＣＲＦ１アンタゴニスト（すなわち、本明細書に開示される化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を受け入れないＣＡＨ患者に投与されるステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効な量の投与量と比較して、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効な量の１日当たりの総投与量は、減少されない。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨの正常範囲の上限値の１．７５倍を超えるＡＣＴＨレベル、およびＡ４の正常範囲の上限値の１．５倍を超えるＡ４レベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨの正常範囲の上限値の１．５倍を超えるＡＣＴＨレベル、およびＡ４の正常範囲の上限値の１．２５倍を超えるＡ４レベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨの正常範囲の上限値の１．２５倍を超えるＡＣＴＨレベル、およびＡ４の正常範囲の上限値の１倍を超えるＡ４レベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨの正常範囲の上限値の１倍を超えるＡＣＴＨレベル、およびＡ４の正常範囲の上限値の１．２５倍を超えるＡ４レベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨの正常範囲の上限値の１．２５倍を超えるＡＣＴＨレベル、およびＡ４の正常範囲の上限値の１．５倍を超えるＡ４レベルを有する。いくつかの実施形態では、被験体はＡＣＴＨの正常範囲の上限値の１．５倍を超えるＡＣＴＨレベル、およびＡ４の正常範囲の上限値の１．７５倍を超えるＡ４レベルを有する。
【0172】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストが投与されない場合、約１０ｍｇ～約８０ｍｇのＧＣの投与量がＣＡＨ患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＣの投与量は、１日１回、２回、３回、または４回、ＣＡＨに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコトロピン放出因子１型（ＣＲＦ１）アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、被験体に１日当たり約１０ｍｇ～約２００ｍｇの総投与量で投与される。例えば、限定的でなく、ＣＲＦ１アンタゴニストが投与されない場合、約８０ｍｇのＧＣの投与量がＣＡＨ患者に投与される。年齢、性別、閉経状況、実験設定などの要因によって制御された後、このＣＡＨ患者のＡＣＴＨレベルまたはＡ４レベルがＡＣＴＨレベルまたはＡ４レベルの正常範囲の上限値を超える場合、ＣＲＦ１アンタゴニスト（つまり本明細書に開示される化合物）を共に投与する時、８０ｍｇのＧＣの投与量が維持され得る。さらに、年齢、性別、閉経状況、実験設定などの要因によって制御された後、このＣＡＨ患者のＡＣＴＨレベルおよびＡ４レベルがＡＣＴＨレベルおよびＡ４レベルそれぞれの正常範囲の上限値を超える場合、ＣＲＦ１アンタゴニスト（つまり本明細書に開示される化合物）を共に投与する時、８０ｍｇのＧＣの投与量が維持され得る。
【0173】
ＧＣの維持される投与量をＣＲＦ１アンタゴニストと共に投与する処置の間、ＣＡＨ患者のＡＣＴＨとＡ４レベルはモニタリングされる。いくつかの実施形態では、ＣＡＨ患者のＡＣＴＨとＡ４レベルがＡＣＴＨとＡ４レベルそれぞれの正常範囲の上限値の２倍未満になるとすぐに、ＧＣの投与量は、ＣＲＦ１アンタゴニストと共に投与される場合、ＣＡＨ患者に対して５ｍｇのヒドロコルチゾン当量のインクリメントで減少され得る。いくつかの実施形態では、ＣＡＨ患者のＡＣＴＨとＡ４レベルがＡＣＴＨとＡ４レベルのそれぞれの正常範囲の上限値の１．７５倍未満になるとすぐに、ＧＣの投与量は、ＣＲＦ１アンタゴニストと共に投与される場合、５ｍｇごとのヒドロコルチゾン当量で減少され得る。いくつかの実施形態では、ＣＡＨ患者のＡＣＴＨとＡ４レベルがＡＣＴＨとＡ４レベルのそれぞれの正常範囲の上限値の１．５倍未満になるとすぐに、ＧＣの投与量は、ＣＲＦ１アンタゴニストと共に投与される場合、５ｍｇごとのヒドロコルチゾン当量で減少され得る。いくつかの実施形態では、ＣＡＨ患者のＡＣＴＨとＡ４レベルがＡＣＴＨとＡ４レベルのそれぞれの正常範囲の上限値の１．２５倍未満になるとすぐに、ＧＣの投与量は、ＣＲＦ１アンタゴニストと共に投与される場合、５ｍｇごとのヒドロコルチゾン当量で減少され得る。いくつかの実施形態では、ＣＡＨ患者のＡＣＴＨとＡ４レベルがＡＣＴＨとＡ４レベルのそれぞれの正常範囲の上限値の１．０倍未満になるとすぐに、ＧＣの投与量は、ＣＲＦ１アンタゴニストと共に投与される場合、５ｍｇごとのヒドロコルチゾン当量で減少され得る。さらに、ＣＲＦ１アンタゴニストと共に投与される場合、被験体のＡＣＴＨおよびＡ４レベルがＡＣＴＨおよびＡ４レベルそれぞれの正常範囲の上限値の少なくとも２、１．５、または１．２５倍を超えるまで、ＧＣの投与量は、５ｍｇのインクリメントで、連続的に減少され得る。
【0174】
いくつかの実施形態では、被験体は約１週間～約４０週間の期間処置される。いくつかの実施形態では、被験体は約２週間～約３９週間の期間処置される。いくつかの実施形態では、被験体は約３週間～約３８週間の期間処置される。いくつかの実施形態では、被験体は約４週間～約３６週間の期間処置される。いくつかの実施形態では、被験体が本明細書に記載される期間の間処置された後、被験体は異なる患者サブタイプレジメンが適用可能であり得るかどうかを決定するために再評価され得る。
【0175】
いくつかの実施形態では、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量は、約８０ｍｇのヒドロコルチゾン当量に対して約１０ｍｇの投与量である。いくつかの実施形態では、ステロイドはグルココルチコイド、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、被験体はＡ４とＡＣＴＨの朝のレベルを決定するために朝に検査される。
【0176】
特定の実験設定から提供される特異性により、いくつかの実施形態では、男性被験体のためのＡ４の正常な実験基準範囲の上限値の２倍は、約４４０ｎｇ／ｄｌ超、約４３０ｎｇ／ｄｌ超、約４２０ｎｇ／ｄｌ超、約４１０ｎｇ／ｄｌ超、約４００ｎｇ／ｄｌ超、約３９０ｎｇ／ｄｌ超、約３８０ｎｇ／ｄｌ超、約３７０ｎｇ／ｄｌ超である。いくつかの実施形態では、男性被験体のためのＡ４の正常な実験基準範囲は、約４０ｎｇ／ｄｌ～約１９０ｎｇ／ｄｌまでである。いくつかの実施形態では、男性被験体のためのＡ４の正常な実験基準範囲は、約５０ｎｇ／ｄｌ～約２２０ｎｇ／ｄｌまでである。
【0177】
いくつかの実施形態では、女性被験体のためのＡ４の正常な実験基準範囲の上限値の２倍は、約５６０ｎｇ／ｄｌ超、約５５０ｎｇ／ｄｌ超、約５４０ｎｇ／ｄｌ超、約５３０ｎｇ／ｄｌ超、約５２０ｎｇ／ｄｌ超、約５１０ｎｇ／ｄｌ超、約４９０ｎｇ／ｄｌ超、約４８０ｎｇ／ｄｌ超、約４７０ｎｇ／ｄｌ超、約４６０ｎｇ／ｄｌ超、約４５０ｎｇ／ｄｌ超、約４３０ｎｇ／ｄｌ超、約４２０ｎｇ／ｄｌ超、約４１０ｎｇ／ｄｌ超、約４００ｎｇ／ｄｌ超、約３９０ｎｇ／ｄｌ超、約３８０ｎｇ／ｄｌ超、約３７０ｎｇ／ｄｌ超、約３６０ｎｇ／ｄｌ超、約３５０ｎｇ／ｄｌ超、または約３４０ｎｇ／ｄｌ超である。いくつかの実施形態では、女性被験体のためのＡ４の正常な実験基準範囲は、約５１ｎｇ／ｄｌ～約２１３ｎｇ／ｄｌまである。いくつかの実施形態では、女性被験体のためのＡ４の正常な実験基準範囲は、約７３ｎｇ／ｄｌ～約２３０ｎｇ／ｄｌまでである。いくつかの実施形態では、女性被験体のためのＡ４の正常な実験基準範囲は、約７３ｎｇ／ｄｌ～約１８４ｎｇ／ｄｌまでである。
【0178】
いくつかの実施形態では、ＡＣＴＨの正常な実験基準範囲の上限値の２倍は、約１１０ｐｇ／ｄｌ超、約１２０ｐｇ／ｄｌ超、約１３０ｐｇ／ｄｌ超、約１４０ｐｇ／ｄｌ超、または約１５０ｐｇ／ｄｌ超である。いくつかの実施形態では、ＡＣＴＨの正常な実験基準範囲は、約７ｐｇ／ｄｌ～約７０ｐｇ／ｄｌまでである。
【0179】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、アンタラルミン塩酸塩、ファイザー ＣＰ １５４５２６、ＣＰ ３７６３９５ 塩酸塩、ＮＢＩ ２７９１４ 塩酸塩、ＮＢＩ ３５９６５ 塩酸塩、ＮＧＤ ９８－２ 塩酸塩、ペキサセルフォント、Ｒ １２１９１９ 塩酸塩、ＳＮ００３からなる群から選択される。
【0180】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストは、式（Ｉ）：
【0181】
【化36】
Ｒ１とＲ２は独立してエチルまたはｎ－プロピルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり；および、
Ｒ４は水素、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－、メトキシメチル、ｎ－ブチル、アセタミド、ピリジン－４－イル、モルフォリン－４－イル、
【0182】
【化37】
ＲａとＲｂは、独立して水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、またはＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２－である。
【0183】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、またはメチルである。
【0184】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＢｒ、ＲａＲｂＮ－、ピリジン－４－イル、モルフォリン－４－イル、または
【0185】
【化38】
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はモルフォリン－４－イル、または
【0186】
【化39】
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ－、およびＲａとＲｂは独立してＣ１－Ｃ３アルキルである。
【0187】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0188】
【化40】
【0189】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0190】
【化41】
【0191】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0192】
【化42】
【0193】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に１日当たり約２５ｍｇ～約２００ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に１日当たり約２００ｍｇの総投与量で投与される。
【0194】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に１日当たり約１５０ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に１日当たり約１００ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に１日当たり約５０ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に１日当たり約４０ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に１日当たり約３０ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に１日当たり約２５ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に１日当たり約２０ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に１日当たり約１５ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に１日当たり約１０ｍｇの総投与量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に１日当たり約５ｍｇの総投与量で投与される。
【0195】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は微粒子の形態である。いくつかの実施形態では、微粒子の平均サイズは約１μｍと約２０μｍとの間である。いくつかの実施形態では、微粒子の平均サイズは約５μｍと約１５μｍとの間である。いくつかの実施形態では、微粒子の平均サイズは、約１０μｍ未満である。
【0196】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は医薬組成物として投与される。
【0197】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセルまたは錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、カプセルはハードゼラチンカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルはソフトゼラチンカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは、天然ゼラチン、合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される材料を使用して形成される。
【0198】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は追加の賦形剤を含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【0199】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に約１時間～約８時間のＴｍａｘを提供するようにカプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に約２時間～約７時間のＴｍａｘを提供するようにカプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に約２時間～約６時間のＴｍａｘを提供するようにカプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に約３時間～約５時間のＴｍａｘを提供するようにカプセルまたは錠剤として製剤化される。
【0200】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に約８時間のＴｍａｘを提供するようにカプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に約７時間のＴｍａｘを提供するようにカプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に約６時間のＴｍａｘを提供するようにカプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に約５時間のＴｍａｘを提供するようにカプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に約４時間のＴｍａｘを提供するようにカプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に約３時間のＴｍａｘを提供するようにカプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に約２時間のＴｍａｘを提供するようにカプセルまたは錠剤として製剤される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、被験体に約１時間のＴｍａｘを提供するようにカプセルまたは錠剤として製剤化される。
【0201】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、月１回、月２回、月３回、週１回、週２回、週３回、２日に１回、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法は、１日１回、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法は、１日２回、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を投与する。
【0202】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１日当たり、約１ｍｇ～約２０００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ／日と約１６００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約５０ｍｇ／日と約１５００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約５０ｍｇ／日と約１４００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約５０ｍｇ／日と約１３００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約５０ｍｇ／日と約１２００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約５０ｍｇ／日と約１１００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約５０ｍｇ／日と約１０００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約５０ｍｇ／日と約９００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約５０ｍｇ／日と約８００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約６０ｍｇ／日と約８００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約７０ｍｇ／日と約８００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約８０ｍｇ／日と約８００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約９０ｍｇ／日と約８００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１００ｍｇ／日と約８００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１００ｍｇ／日と約７００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１００ｍｇ／日と約６００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１５０ｍｇ／日と約６００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２００ｍｇ／日と約６００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２００ｍｇ／日と約５００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２００ｍｇ／日と約４００ｍｇ／日との間の投与量で投与される。
【0203】
いくつかの実施形態では、化合物１は約５００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は４００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は３００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は２００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は１００ｍｇ／日の投与量で投与される。
【0204】
いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約１２００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約８００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約８００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約８００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約６００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約６００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約３００ｍｇ～約６００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約４００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約４００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約３００ｍｇ～約４００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。
【0205】
いくつかの実施形態では、約２０００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約１８００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約１６００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約１４００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約１２００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約１０００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約８００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約６００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約５００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約４００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約３００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物が、１日当たりに投与される。
【0206】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、被験体が摂食状態にある、本明細書に記載された医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法は、被験体が絶食状態にある、本明細書に記載される医薬組成物の投与を含む。
【0207】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、就寝時の、本明細書に記載された医薬組成物の投与を含む。
【0208】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、睡眠の約４時間未満前の、本明細書に記載された医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、睡眠の約３時間未満前の、本明細書に記載された医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、睡眠の約２時間未満前の、本明細書に記載された医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、睡眠の約１時間未満前の、本明細書に記載される医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、睡眠の約３０分未満前の、本明細書に記載される医薬組成物の投与を含む。
【0209】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、夜の、本明細書に記載された医薬組成物の投与を含む。
【0210】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、夜午後１１時頃の、本明細書に記載される医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、夜午後１０時頃の、本明細書に記載される医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、夜午後９時頃の、本明細書に記載される医薬組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、夜午後８時頃の、本明細書に記載された医薬組成物の投与を含む。
【0211】
いくつかの実施形態では、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩はグルココルチコイドまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0212】
いくつかの実施形態では、被験体のＡ４およびＡＣＴＨのレベルは被験体の生体サンプルから決定される。いくつかの実施形態では、生体サンプルは、血液、血液フラクション、血漿、血清、尿、他のタイプの分泌液、および唾液の群から選択される。いくつかの実施形態では、生体サンプルは非侵襲的に得られる。
【0213】
いくつかの実施形態では、被験体は小児患者である。いくつかの実施形態では、被験体は、約０歳～約１８歳である。いくつかの実施形態では、被験体は成人患者である。
【0214】
いくつかの実施形態では、ステロイドおよびＣＲＦ１アンタゴニストは同時に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドおよびＣＲＦ１アンタゴニストは１つの医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドおよびＣＲＦ１アンタゴニストは別個の医薬組成物で同時に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドおよびＣＲＦ１アンタゴニストは連続して投与される。
【0215】
いくつかの実施形態では、ステロイドおよびＣＲＦ１アンタゴニストは、２４時間内に連続して投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドおよびＣＲＦ１アンタゴニストは、８時間内に連続して投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドおよびＣＲＦ１アンタゴニストは、２時間内に連続して投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドおよびＣＲＦ１アンタゴニストは、１０分内に連続して投与される。
【0216】
いくつかの実施形態では、ＣＡＨは古典的ＣＡＨである。いくつかの実施形態では、ＣＡＨは非古典的ＣＡＨである。
【0217】
いくつかの実施形態では、グルココルチコイドはベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、またはトリアムシノロンである。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドはヒドロコルチゾンである。
【0218】
いくつかの実施形態では、グルココルチコイドはヒドロコルチゾンであり、投与される投与量は、１５－２５ｍｇ／日の推奨投与量未満である。
【0219】
いくつかの実施形態では、グルココルチコイドはプレドニゾンであり、投与される投与量は、５－７．５ｍｇ／日の推奨投与量未満である。
【0220】
いくつかの実施形態では、グルココルチコイドはプレドニゾロンであり、投与される投与量は、４－６ｍｇ／日の推奨投与量未満である。
【0221】
いくつかの実施形態では、グルココルチコイドはデキサメタゾンであり、投与される投与量は、０．２５－０．５ｍｇ／日の推奨投与量未満である。
【実施例】
【0222】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、その範囲を制限するいかなる方法として解釈されるべきではない。特に、処理条件は、典型的なものにすぎず、当業者によって容易に変更され得る。
【0223】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、適切な順序で実行され得る。本明細書に提供される、あらゆるすべての例、または典型的な用語（例えば「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本発明をより良く例示するように意図されているにすぎず、他に要求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。他に定義のない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【0224】
実施例１－ＣＡＨを有する被験体において、Ａ４とＡＣＴＨレベルに基づいたＣＡＨの患者の分離した部分群を識別する
試験化合物３、第２相、非盲検、ファースト・イン・ＣＡＨ患者、概念実証、投与量決定試験では、古典的ＣＡＨの成人におけるＰＲ００１の反復投与の安全性および有効性を評価した。集団（ｎ＝２４；２つのコホートを完成する２人の被験体を用いる）は古典的ＣＡＨ被験体から構成され、１７－ＯＨＰレベルの正常基準範囲の上限値の４倍である、１７－ＯＨＰ＞８００ｎｇ／ｄｌの、試験スクリーニング時の単一ホルモンの評価に基づいた安定したグルココルチコイドレジメンに関わらず、適切に制御されない。１７－ＯＨＰは包含基準としてのホルモンとして選択され、なぜなら、当時、それがグルココルチコイド治療の疾患重症度および妥当性の評価のための最先端技術を代表するものであったからである。試験は３コホートを含み、コホートＡは、６週間の被験体内の投与量漸増処置期間であり、処置期間の間のウォッシュアウトなしに、２００ｍｇのグルココルチコイド（ＱＤ）（１日１回）、６００ｍｇのＱＤ、および１０００ｍｇのＱＤの２週間の処置期間を３回有した。コホートＢおよびＣは、１００を１日２回（ＢＩＤ）（１日２回）（コホートＣ）か、２００ｍｇを１日２回（コホートＢ）のいずれかの２週間の処置期間から構成された。ベースラインで、以下のホルモン、１７－ＯＨＰ、ＡＣＴＨおよびＡ４を評価した。同じホルモンを各２週間の処置期間の終わりに評価した。
試験化合物３、第２相、非盲検、ファースト・イン・ＣＡＨ患者、概念実証、投与量決定試験では、古典的ＣＡＨの成人におけるＰＲ００１の反復投与の安全性および有効性を評価した。集団（ｎ＝２４；２つのコホートを完成する２人の被験体を用いる）は古典的ＣＡＨ被験体から構成され、１７－ＯＨＰレベルの正常基準範囲の上限値の４倍である、１７－ＯＨＰ＞８００ｎｇ／ｄｌの、試験スクリーニング時の単一ホルモンの評価に基づいた安定したグルココルチコイドレジメンに関わらず、適切に制御されない。１７－ＯＨＰは包含基準としてのホルモンとして選択され、なぜなら、当時、それがグルココルチコイド治療の疾患重症度および妥当性の評価のための最先端技術を代表するものであったからである。試験は３コホートを含み、コホートＡは、６週間の被験体内の投与量漸増処置期間であり、処置期間の間のウォッシュアウトなしに、２００ｍｇのグルココルチコイド（ＱＤ）（１日１回）、６００ｍｇのＱＤ、および１０００ｍｇのＱＤの２週間の処置期間を３回有した。コホートＢおよびＣは、１００を１日２回（ＢＩＤ）（１日２回）（コホートＣ）か、２００ｍｇを１日２回（コホートＢ）のいずれかの２週間の処置期間から構成された。ベースラインで、以下のホルモン、１７－ＯＨＰ、ＡＣＴＨおよびＡ４を評価した。同じホルモンを各２週間の処置期間の終わりに評価した。
【0225】
上昇された１７－ＯＨＰ（〉８００ｎｇ／ｄＬ）の包含基準は、現在の最先端技術に基づいて、上昇されたＡＣＴＨ、１７－ＯＨＰ前駆体、および上昇されたＡ４、１７－ＯＨＰの下流アンドロゲンの被験体を、登録することを期待した。上昇された１７－ＯＨＰは、（ＡＣＴＨ）前流と（Ａ４）後流のホルモンの上昇および非上昇の両方に対応した。これは表１で証明される。全てのコホートは、幾何平均で証明されたように、上昇された１７－ＯＨＰの基準を満たした。コホートＢの被験体は、上昇された１７－ＯＨＰを有する一方で、上昇されたＡＣＴＨまたは上昇されたＡ４を有さなかった。コホートＡおよびＣは最先端技術に対応する上昇された３つのホルモンを全て有した。
【0226】
【表1】
【0227】
臨床インプットに裏付けられガイドされるクラスタリングアプローチを、Ａ４とＡＣＴＨのベースラインホルモン制御に基づいて、部分群を定義するために使用した。インプットとしての１７－ＯＨＰの包含は、非明白だった部分群の明確な識別を妨げた。
【0228】
患者の３つの部分群を識別した（図１を参照）：
・部分群１：Ａ４とＡＣＴＨレベルがそれぞれ、通常、各実験評価の正常上限値の２倍より低い被験体。
・部分群２：Ａ４とＡＣＴＨレベルがそれぞれ、通常、各実験評価の正常上限値の２倍より高い被験体。
・部分群３：Ａ４またはＡＣＴＨレベルのいずれかが、各実験評価の正常上限値の２倍を上回り、もう一方が正常上限値の２倍を下回る被験体。
・部分群２および３を単一部分群へ組み合わせることができる。
・部分群１：Ａ４とＡＣＴＨレベルがそれぞれ、通常、各実験評価の正常上限値の２倍より低い被験体。
・部分群２：Ａ４とＡＣＴＨレベルがそれぞれ、通常、各実験評価の正常上限値の２倍より高い被験体。
・部分群３：Ａ４またはＡＣＴＨレベルのいずれかが、各実験評価の正常上限値の２倍を上回り、もう一方が正常上限値の２倍を下回る被験体。
・部分群２および３を単一部分群へ組み合わせることができる。
【0229】
Ａ４とＡＣＴＨに基づいて、患者を部分群タイプに分類することによって、それが１７－ＯＨＰおよびＡ４に基づいて被験体の疾患重症度を評価するために代わりの方法を提供する。さらに、これらの部分群は、異なるが連続する処置方法のための基礎を提供する。
【0230】
実施例２－第２相の臨床研究
臨床研究を、古典的ＣＡＨの成人を処置するために、化合物３を毎日のグルココルチコイド治療と併用する最大５２週間の処置を含めて、行う。Ａ４とＡＣＴＨレベルの基準を使用したスクリーニング後に、適格患者を最大１２週間のプラセボ対照処置へ登録し、その後４０週間の非盲検の処置および４週間のウォッシュアウト／安全性の観察期間が続く。
臨床研究を、古典的ＣＡＨの成人を処置するために、化合物３を毎日のグルココルチコイド治療と併用する最大５２週間の処置を含めて、行う。Ａ４とＡＣＴＨレベルの基準を使用したスクリーニング後に、適格患者を最大１２週間のプラセボ対照処置へ登録し、その後４０週間の非盲検の処置および４週間のウォッシュアウト／安全性の観察期間が続く。
【0231】
集団は、部分群２の被験体から構成され、処置群当たりおおよそｎ＝１８であり、投与量は５０ｍｇ～２００ｍｇ間の範囲およびプラセボである。各被験体は、二重盲検事項において、化合物３またはプラセボとグルココルチコイドを、最大１２週間、毎日受け入れる。プラセボ対照期間に続いて、全ての被験体は、様々な投与量として非盲検の化合物３を受け入れ、グルココルチコイドを二重盲検期間と同様に、１日１回経口投与する。患者は、最大５２週間、化合物３を自己投与する。プラセボの最大処置期間は１２週間である。
【0232】
研究設計
・試験型：介入
・主な目的：処置
・研究フェーズ：第２相
・介入研究モデル：二重盲検、プラセボ対照（１２週間）、非盲検（最大４０週間）
・割当：均等な無作為化
・登録：最大約７２
評価項目
一次評価項目：
１．ＡＣＴＨ、Ａ４および１７－ＯＨＰなどの鍵となるホルモンの減少の評価。
二次評価項目：
２．ＡＣＴＨ、Ａ４および１７－ＯＨＰなどの鍵となるホルモンの正常化比率の評価。
適格性
・最低年齢：１６歳
・最高年齢：６５歳
・性別：すべて
・性別に基づく：いいえ
・健康な志願者の容認：いいえ
基準：
包含基準：
・１８歳以上の男性患者および女性患者
・２１－ヒドロキシラーゼ欠損症による古典的ＣＡＨの記述された診断
・スクリーニング時およびベースラインで、正常実験基準範囲の上限値の２倍を超える上昇されたＡ４とＡＣＴＨ
・最低３０日間の安定したグルココルチコイド置換レジメン上
除外基準：
・臨床的に有意に不安定な身体疾病、病気、または慢性疾患
・臨床的に有意な精神障害。
・臨床的に有意に異常な検査所見または評価
・両側性副腎摘出または下垂体機能不全症の履歴
・妊娠または授乳中の女性
・３０日内のあらゆる他の治験薬の使用
・研究手順を理解および遵守することができず、危険を理解できず、および／または書面のインフォームドコンセントを提供することを望まない。
・試験型：介入
・主な目的：処置
・研究フェーズ：第２相
・介入研究モデル：二重盲検、プラセボ対照（１２週間）、非盲検（最大４０週間）
・割当：均等な無作為化
・登録：最大約７２
評価項目
一次評価項目：
１．ＡＣＴＨ、Ａ４および１７－ＯＨＰなどの鍵となるホルモンの減少の評価。
二次評価項目：
２．ＡＣＴＨ、Ａ４および１７－ＯＨＰなどの鍵となるホルモンの正常化比率の評価。
適格性
・最低年齢：１６歳
・最高年齢：６５歳
・性別：すべて
・性別に基づく：いいえ
・健康な志願者の容認：いいえ
基準：
包含基準：
・１８歳以上の男性患者および女性患者
・２１－ヒドロキシラーゼ欠損症による古典的ＣＡＨの記述された診断
・スクリーニング時およびベースラインで、正常実験基準範囲の上限値の２倍を超える上昇されたＡ４とＡＣＴＨ
・最低３０日間の安定したグルココルチコイド置換レジメン上
除外基準：
・臨床的に有意に不安定な身体疾病、病気、または慢性疾患
・臨床的に有意な精神障害。
・臨床的に有意に異常な検査所見または評価
・両側性副腎摘出または下垂体機能不全症の履歴
・妊娠または授乳中の女性
・３０日内のあらゆる他の治験薬の使用
・研究手順を理解および遵守することができず、危険を理解できず、および／または書面のインフォームドコンセントを提供することを望まない。
【0233】
開示された化合物３はＣＹＰ３Ａ４経路の阻害剤であり、デキサメタゾン（ＤＥＸ）を、ＣＹＰ３Ａ４経路を通して主に代謝する。研究の一部として、ＤＥＸとコルチゾールの前後の濃度を測定した。いくつかの実施形態では、バイオマーカー減少分析は全ての被験体を含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカー減少分析はＤＥＸで処置した被験体を含まない。
【0234】
図２Ａおよび２Ｂに示されるように、午後１０時から次の日の午前８時前まで測定されたＡＣＴＨレベルの異なる処置群間の時間に対応する変化は、非デキサメタゾン被験体において例示される。プールされたベースライン（破線）と２つの線（実線）は、プールされたベースラインの変化率として示される投与群のベースラインの変化率を使用して、２つの投与群（投与量＝２００ｍｇおよび＞２００ｍｇの投与量）を表す。図を、疾患対照群、高度に上昇されたＡＣＴＨおよびＡ４の不良疾患対照、および正常範囲に近いか下回るＡＣＴＨおよびＡ４の良好疾患対照群に分ける。各群は上昇された１７－ＯＨＰを有する。
【0235】
図２Ａによると、不良疾患群では、午前４時以降の幾何平均は高度に上昇し、４００ｐｇ／ｍＬ超、または正常の上限値（ＵＬＮ）（６３．３ｐｇ／ｍＬ）超の値に到達する。化合物３を用いる処置は、午前３時以降のＡＣＴＨにおける増大の規模を低減し、連続的なホルモンプロファイルにおける改良を実証した。図２Ｂによると、良好疾患対照群では、ベースラインの連続的なプロファイルは、評価された期間を通してＵＬＮを下回った。化合物３を用いる処置は、全般的に、ＵＬＮを下回る連続的なプロファイルを維持した。観察された変化は、被験体内の日々の変動を表している可能性がある。
【0236】
図３Ａおよび３Ｂで示されるように、午後１０時から次の日の午前８時前まで測定された１７－ＯＨＰレベルの異なる処置群間の時間に対応する変化を、非デキサメタゾン被験体において例示する。プールされたベースライン（破線）と２つの線（実線）は、プールされたベースラインの変化率として示される投与群のベースラインの変化率を使用して、２つの投与群（投与量＝２００ｍｇおよび＞２００ｍｇの投与量）を表す。図を、疾患対照群、高度に上昇されたＡＣＴＨおよびＡ４の不良疾患対照、および正常範囲に近いか下回るＡＣＴＨおよびＡ４の良好疾患対照群に分ける。両方の群では、１７－ＯＨＰがその目標（１２００ｎｇ／ｄＬ）を超えて上昇する。Ｙ軸は、図３Ａで８０００ｎｇ／ｄＬを越える不良疾患対照群と異なり、および、良好疾患群は図３Ｂでおおよそ３０００ｎｇ／ｄＬの上限付近であった。両方の群では、化合物３を用いる処置は、午前３時以降の１７－ＯＨＰにおいて、増大の規模を低減し、連続的なホルモンプロファイルにおける改良を実証した。
【0237】
図４Ａおよび４Ｂで示されるように、午前６時から同じ日の午前８時まで測定されたＡ４レベルの異なる処置群間の時間に対応する変化を、非デキサメタゾン被験体において例示する。プールされたベースライン（破線）と２つの線（実線）は、プールされたベースラインの変化率として示される投与群のベースラインの変化率を使用して、２つの投与群（投与量＝２００ｍｇおよび＞２００ｍｇの投与量）を表す。図を、疾患対照群、高度に上昇されたＡＣＴＨおよびＡ４の不良疾患対照、および正常範囲に近いか下回るＡＣＴＨおよびＡ４の良好疾患対照群に分ける。各群は上昇された１７－ＯＨＰを有する。
【0238】
図４Ａで示されるように、不良疾患対照群のベースラインプロファイルは、おおよそ２１２ｎｇ／ｄＬの性別を混合したＵＬＮを超える。化合物３を用いる処置は、おおよそ２１２ｎｇ／ｄＬの性別を混合したＵＬＮに向けて、被験体のＡ４プロファイルを改良する。図４Ｂに示されるように、良好疾患対照群のベースラインプロファイルは、おおよそ２１２ｎｇ／ｄＬの性別を混合したＵＬＮをかなり下回っている。化合物３を用いる処置はベースラインレベルと比較して、Ａ４レベルをさらに低下させることができる。ベースラインに関する小さな変動は、被験体内の日々の変動を表している可能性がある。
【0239】
実施例３－第２相の臨床研究
第２相の研究を、古典的ＣＡＨの成人を処置するために、化合物３とグルココルチコイドを複数回投与する最大５２週間の処置の研究を含めて、行う。本明細書に開示される基準を使用したスクリーニング後、適格患者を最大５２週間の処置へ登録し、その後４週間のウォッシュアウト／安全性の観察期間が続く。
第２相の研究を、古典的ＣＡＨの成人を処置するために、化合物３とグルココルチコイドを複数回投与する最大５２週間の処置の研究を含めて、行う。本明細書に開示される基準を使用したスクリーニング後、適格患者を最大５２週間の処置へ登録し、その後４週間のウォッシュアウト／安全性の観察期間が続く。
【0240】
集団は部分群１の被験体から構成され、２００ｍｇの投与量でおおよそｎ＝３０およびプラセボでｎ＝３０である。各被験体は、二重盲検方式において、化合物３またはプラセボとグルココルチコイドを、最大２４週間、１日１回受け入れる。化合物３およびグルココルチコイドは１日量として経口投与される。二重盲検の期間に続いて、全ての被験体は２００ｍｇで非盲検の化合物３を受け入れることになる。患者は、最大５２週間、化合物３を自己投与する。化合物３およびグルココルチコイドの最低２週間の併用処置の後、被験体はそれらのグルココルチコイドの減少の対象となる。研究が終わる前に、２４週間の期間に渡り、５ｍｇのヒドロコルチゾン当量のインクリメントで、最大５回の投与量の減少の対象である被験体において、減少が起こる。
【0241】
研究設計
・試験型：介入
・主な目的：処置
・研究フェーズ：第２相
・介入研究モデル：二重盲検（２４週間）、非盲検（２８週間）
・割当：均等な無作為化
・登録：最大約６０［１群当たりｎ＝３０］
評価項目
一次評価項目：
１．グルココルチコイド投与の減少
二次評価項目：
２．各鍵となるホルモンの正常化比率の評価
３．ＣＡＨの兆候と症状に対するグルココルチコイド投与の減少の影響の評価
４．全体的なグルココルチコイド毒性指数に対するグルココルチコイド投与の減少の影響の評価
適格性
・最低年齢：１８歳
・最高年齢：６５
・性別：全て
・性別に基づく：いいえ
・健康な志願者の容認：いいえ
・基準：包含基準
基準：
包含基準：
・１８歳以上の男性患者および女性患者。
・２１－ヒドロキシラーゼ欠損症による古典的ＣＡＨの記述された診断
・スクリーニング時およびベースラインで、正常上限値の＜１．５ｘの上昇されたＡ４およびＡＣＴＨ
・最低３０日間の安定したグルココルチコイド置換レジメン上
除外基準：
・臨床的に有意に不安定な身体疾病、病気、または慢性疾患
・臨床的に有意な精神障害。
・臨床的に有意に異常な検査所見または評価
・両側性副腎摘出または下垂体機能不全症の履歴
・妊娠または授乳中の女性
・３０日内のあらゆる他の治験薬の使用
・研究手順を理解および遵守することができず、危険を理解できず、および／または書面のインフォームドコンセントを提供することを望まない。
・試験型：介入
・主な目的：処置
・研究フェーズ：第２相
・介入研究モデル：二重盲検（２４週間）、非盲検（２８週間）
・割当：均等な無作為化
・登録：最大約６０［１群当たりｎ＝３０］
評価項目
一次評価項目：
１．グルココルチコイド投与の減少
二次評価項目：
２．各鍵となるホルモンの正常化比率の評価
３．ＣＡＨの兆候と症状に対するグルココルチコイド投与の減少の影響の評価
４．全体的なグルココルチコイド毒性指数に対するグルココルチコイド投与の減少の影響の評価
適格性
・最低年齢：１８歳
・最高年齢：６５
・性別：全て
・性別に基づく：いいえ
・健康な志願者の容認：いいえ
・基準：包含基準
基準：
包含基準：
・１８歳以上の男性患者および女性患者。
・２１－ヒドロキシラーゼ欠損症による古典的ＣＡＨの記述された診断
・スクリーニング時およびベースラインで、正常上限値の＜１．５ｘの上昇されたＡ４およびＡＣＴＨ
・最低３０日間の安定したグルココルチコイド置換レジメン上
除外基準：
・臨床的に有意に不安定な身体疾病、病気、または慢性疾患
・臨床的に有意な精神障害。
・臨床的に有意に異常な検査所見または評価
・両側性副腎摘出または下垂体機能不全症の履歴
・妊娠または授乳中の女性
・３０日内のあらゆる他の治験薬の使用
・研究手順を理解および遵守することができず、危険を理解できず、および／または書面のインフォームドコンセントを提供することを望まない。
【0242】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことが当業者に明らかであろう。本発明が明細書内で提供される特定の例によって制限されることは意図していない。本発明は前述の明細書に関して記載されているが、本明細書中の実施形態の記載および例示は、限定的な意味で解釈されることを目的としていない。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。さらに、本発明のすべての態様は、様々な条件および変数に依存する、本明細書で説明された特定の描写、構成、または相対的な比率に限定されないことが理解されよう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明の実施に際して利用され得ることを理解されたい。それゆえ、本発明は、任意のそのような代替物、修正物、変形物、または同等物にも及ぶものと企図される。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【国際調査報告】