特表 2022-541591 がんの処置のためのヒト化抗ＬＩＶ１抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-26

(54)【発明の名称】がんの処置のためのヒト化抗ＬＩＶ１抗体

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220915BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20220915BHJP

   A61K 38/05 20060101ALI20220915BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220915BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20220915BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20220915BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20220915BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 E

A61K39/395 L

A61K39/395 M

A61K39/395 T

A61K39/395 Y

A61K47/68

A61K38/05

A61P35/00

A61K45/00

C12N15/13 ZNA

C07K16/28

C07K16/46

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022503919

(86)(22)【出願日】2020-07-21

(85)【翻訳文提出日】2022-03-16

(86)【国際出願番号】 US2020042865

(87)【国際公開番号】W WO2021016233

(87)【国際公開日】2021-01-28

(31)【優先権主張番号】62/877,233

(32)【優先日】2019-07-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/890,498

(32)【優先日】2019-08-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/003,613

(32)【優先日】2020-04-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/031,496

(32)【優先日】2020-05-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503188759

【氏名又は名称】シージェン インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】スティーヴンス，エミリー

(72)【発明者】

【氏名】リー，ホン

(72)【発明者】

【氏名】ハンレー，ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】ガーフィン，フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】ヘンゲル，ショーナ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076BB13

4C076CC27

4C076CC41

4C076EE59

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA19

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA14

4C084BA23

4C084BA32

4C084CA59

4C084MA66

4C084NA13

4C084ZB26

4C085AA13

4C085AA14

4C085AA26

4C085CC22

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG01

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA28

4H045FA74

(57)【要約】

細胞、例えばＬＩＶ１を発現する細胞の増殖を抑制するための、並びにがん、例えばＬＩＶ１関連固形腫瘍及び乳がん（例えば、局所進行性又は転移性の乳がん）の処置のための、抗ＬＩＶ１抗体及び抗体－薬物コンジュゲート（抗ＬＩＶ１抗体－薬物コンジュゲートを含む）を使用する方法が提供される。
【選択図】図１１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＬＩＶ１関連がんを有するか又はそのリスクがある対象を処置する方法であって、
ヒトＬＩＶ１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、
抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、
がんは固形腫瘍である、方法。

【請求項2】

抗体又はその抗原結合断片の重鎖可変領域が配列番号１の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、抗体又はその抗原結合断片の軽鎖可変領域が配列番号２の３つのＣＤＲを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

重鎖可変領域が配列番号１と少なくとも９８％の同一性を有し、軽鎖可変領域が配列番号２と少なくとも９８％の同一性を有する、請求項１又は請求項２に記載の方法。

【請求項4】

重鎖可変領域が配列番号１と少なくとも９９％の同一性を有し、軽鎖可変領域が配列番号２と少なくとも９９％の同一性を有する、請求項１又は請求項２に記載の方法。

【請求項5】

重鎖可変領域が配列番号１の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号２の配列を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

抗体又はその抗原結合断片が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）：

【化1】

にコンジュゲートされている、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

抗体又はその抗原結合断片が、バリン－シトルリン－モノメチルアウリスタチンＥ（ｖｃＭＭＡＥ）：

【化2】

にコンジュゲートされている、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

抗体又はその抗原結合断片に対するｖｃＭＭＡＥの比が約１から約８である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

抗体又はその抗原結合断片に対するｖｃＭＭＡＥの比が約４である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

用量が、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

投与される用量が、処置サイクルあたり約２００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

投与される用量が、処置サイクルあたり約２５０ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

処置サイクルがＱ３Ｗ処置サイクルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

用量が、対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

投与される用量が、処置サイクルあたり約１００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

用量が、対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

投与される用量が、処置サイクルあたり約１２５ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

処置サイクルがＱ１Ｗ処置サイクルである、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

対象が、１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置に応答しなかったものであり、１つ以上の治療薬が前記抗体又はその抗原結合断片ではない、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

対象が、１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置後に再発したものであり、１つ以上の治療薬が前記抗体又はその抗原結合断片ではない、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

対象が、１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置中の疾患の進行を経験しているものであり、１つ以上の治療薬が抗体又はその抗原結合断片ではない、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

固形腫瘍が肺がん、頭頚部がん、食道がん、胃がん及び胃食道接合部がんからなる群から選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

固形腫瘍が肺がんである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

肺がんが小細胞肺がんである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

対象が、小細胞肺がんに対する以前の全身治療を受けているものである、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

対象が、小細胞肺がんに対する以前の全身治療の際又はそれ以降に疾患の進行を経験したものである、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

対象が、細胞傷害性化学療法による以前の治療を受けたものである、請求項２５又は２６に記載の方法。

【請求項28】

対象が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤による以前の治療を受けたものである、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

対象が、小細胞肺がんに対するファーストラインの全身治療を受けたものである、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

肺がんが非小細胞肺がんである、請求項２３に記載の方法。

【請求項31】

非小細胞肺がんが扁平上皮癌である、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

非小細胞肺がんが優勢な扁平上皮組織構造を有する、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項33】

８５％を超える非小細胞肺がん細胞が扁平上皮組織構造を有する、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

非小細胞肺がんが非扁平上皮癌である、請求項３０に記載の方法。

【請求項35】

対象が、非小細胞肺がんに対する以前の全身治療を受けたものである、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

対象が、非小細胞肺がんに対する以前の全身治療の際又はそれ以降に疾患の進行を経験したものである、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

対象が、細胞傷害性化学療法による以前の治療を受けたものである、請求項３５又は請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

対象が、白金ベース療法又は白金ベース併用療法による以前の治療を受けたものである、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

対象が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤による以前の治療を受けたものである、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

対象が、非小細胞肺がんに対するファーストラインの以前の全身治療を受けたものである、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

固形腫瘍が頭頚部がんである、請求項２２に記載の方法。

【請求項42】

頭頚部がんが扁平上皮癌である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

対象が、頭頚部がんに対する以前の全身治療を受けたものである、請求項４１又は４２に記載の方法。

【請求項44】

対象が、頭頚部がんに対する以前の全身治療の際又はそれ以降に疾患の進行を経験したものである、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

対象が、細胞傷害性化学療法による以前の治療を受けたものである、請求項４３又は請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

対象が、白金ベース療法又は白金ベース併用療法による以前の治療を受けたものである、請求項４３から４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

対象が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤による以前の治療を受けてたものである、請求項４３から４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

対象が、頭頚部がんに対するファーストラインの以前の全身治療を受けたものである、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

固形腫瘍が食道癌である、請求項２２に記載の方法。

【請求項50】

食道癌が扁平上皮癌である、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

食道癌が優勢な扁平上皮組織構造を有する、請求項４９又は請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

８５％を超える食道細胞が扁平上皮組織構造を有する、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

対象が、食道がんに対する以前の全身治療を受けたものである、請求項４９から５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

対象が、食道がんに対する以前の全身治療の際又はそれ以降に疾患の進行を経験したものである、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

対象が、細胞傷害性化学療法による以前の治療を受けたものである、請求項５３又は請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

対象が、食道がんに対するファーストラインの以前の全身治療を受けたものである、請求項５３から５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

固形腫瘍が胃がんである、請求項２２に記載の方法。

【請求項58】

胃がんが胃腺癌である、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

対象が、胃がんに対する以前の全身治療を受けたものである、請求項５７又は請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

対象が、胃がんに対する以前の全身治療の際又はそれ以降に疾患の進行を経験したものである、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

対象が、細胞傷害性化学療法による以前の治療を受けたものである、請求項５９又は請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

対象が、白金ベース療法又は白金ベース併用療法による以前の治療を受けたものである、請求項５９から６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

対象が、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を過剰発現する、請求項５９から６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

対象が、以前のＨＥＲ２標的化治療を受けたものである、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

対象が、胃がんに対するファーストラインの以前の全身治療を受けたものである、請求項５９から６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

固形腫瘍が胃食道接合部がんである、請求項２２に記載の方法。

【請求項67】

胃食道接合部がんが胃食道接合部腺癌である、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

対象が、胃食道接合部がんに対する以前の全身治療を受けたものである、請求項６６又は請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

対象が、胃食道接合部がんに対する以前の全身治療の際又はそれ以降に疾患の進行を経験したものである、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

対象が、細胞傷害性化学療法による以前の治療を受けたものである、請求項６８又は請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

対象が、白金ベース療法又は白金ベース併用療法による以前の治療を受けたものである、請求項６８から７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

対象が、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を過剰発現する、請求項６８から７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

対象が、以前のＨＥＲ２標的化治療を受けたものである、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

対象が、胃食道接合部がんに対するファーストラインの以前の全身治療を受けたものである、請求項６８から７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

がんが進行期のがんである、請求項１から７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

進行期のがんがステージ３又はステージ４のがんである、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

進行期のがんが転移性がんである、請求項７５又は７６に記載の方法。

【請求項78】

がんが再発がんである、請求項１から７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

がんが切除不可能である、請求項１から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

対象が、がんに対する標準治療による以前の処置を受けており、以前の処置が失敗している、請求項１から７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

がん細胞の少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％がＬＩＶ１を発現する、請求項１から８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

ベースラインと比較して、対象における１つ以上の治療効果が抗体又はその抗原結合断片の投与後に改善する、請求項１から８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

１つ以上の治療効果が、がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的な奏効率、応答の持続期間、応答までの時間、無増悪生存及び全生存からなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

抗体又はその抗原結合断片の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、がんに由来する腫瘍のサイズが少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％減少する、請求項１から８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

客観的な奏効率が少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％である、請求項１から８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

対象が、抗体又はその抗原結合断片の投与後に、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年又は少なくとも約５年の無増悪生存を示す、請求項１から８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

対象が、抗体又はその抗原結合断片の投与後に、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年又は少なくとも約５年の全生存を示す、請求項１から８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

抗体－薬物コンジュゲートに対する応答の持続期間が、抗体又はその抗原結合断片の投与後少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年又は少なくとも約５年である、請求項１から８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

対象が１つ以上の有害事象を有し、１つ以上の有害事象を排除するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬を更に投与される、請求項１から８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

対象が１つ以上の有害事象を発症するリスクがあり、１つ以上の有害事象を防止するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬を更に投与される、請求項１から８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

１つ以上の有害事象がグレード３以上の有害事象である、請求項８９又は請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

１つ以上の有害事象が重篤有害事象である、請求項８９又は請求項９０に記載の方法。

【請求項93】

抗体又はその抗原結合断片の投与経路が静脈内注入である、請求項１から９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項94】

抗体又はその抗原結合断片が単剤療法として投与される、請求項１から９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

抗体又はその抗原結合断片がチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１から９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、Ｂ７－ＤＣ－Ｆｃ、ＬＡＧ３又はＴＩＭ３である、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

チェックポイント阻害剤がＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

チェックポイント阻害剤がペンブロリズマブである、請求項９７に記載の方法。

【請求項99】

抗体又はその抗原結合断片が、抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中にある、請求項１から９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

対象がヒトである、請求項１から９９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

（ａ）約０．５ｍｇ／ｋｇから約２．８ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量の、ＬＩＶ１に結合する抗体又はその抗原結合断片、及び
（ｂ）請求項１から１００のいずれか一項に記載の方法に従って抗体又はその抗原結合断片を使用するための使用説明書
を含むキット。

【請求項102】

ＬＩＶ１関連がんを有するか又はそのリスクがある対象を処置する方法であって、
治療有効用量のＬＩＶ１抗体－薬物コンジュゲート（ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を対象に投与するステップを含み、ＬＩＶ１－ＡＤＣはｖｃＭＭＡＥ（バリン－シトルリン－モノメチルアウリスタチンＥ）にコンジュゲートされたヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含み、ｈＬＩＶ２２抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
ｖｃＭＭＡＥは構造：

【化3】

を有し、
ＬＩＶ１－ＡＤＣは週に約１回投与される、方法。

【請求項103】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇから約２ｍｇの用量で投与される、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇから約１．６７ｍｇの用量で投与される、請求項１０２に記載の方法。

【請求項105】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇの用量で投与される、請求項１０２に記載の方法。

【請求項106】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇの用量で投与される、請求項１０２に記載の方法。

【請求項107】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇの用量で投与される、請求項１０２に記載の方法。

【請求項108】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇの用量で投与される、請求項１０２に記載の方法。

【請求項109】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇの用量で投与される、請求項１０２に記載の方法。

【請求項110】

ＬＩＶ１関連がんを有するか又はそのリスクがある対象を処置する方法であって、
治療有効用量のＬＩＶ１抗体－薬物コンジュゲート（ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を対象に投与するステップを含み、ＬＩＶ１－ＡＤＣはｖｃＭＭＡＥ（バリン－シトルリン－モノメチルアウリスタチンＥ）にコンジュゲートされたヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含み、ｈＬＩＶ２２抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
ｖｃＭＭＡＥは構造：

【化4】

を有し、
ＬＩＶ１－ＡＤＣは３週間に２回の処置サイクルで投与される、方法。

【請求項111】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが３週間の処置サイクルの１日目及び８日目に投与される、請求項１１０に記載の方法。

【請求項112】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇから約３．０ｍｇの用量で投与される、請求項１１０又は１１１に記載の方法。

【請求項113】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇから約２．５ｍｇの用量で投与される、請求項１１０又は１１１に記載の方法。

【請求項114】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇの用量で投与される、請求項１１０又は１１１に記載の方法。

【請求項115】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇの用量で投与される、請求項１１０又は１１１に記載の方法。

【請求項116】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇの用量で投与される、請求項１１０又は１１１に記載の方法。

【請求項117】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇの用量で投与される、請求項１１０又は１１１に記載の方法。

【請求項118】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇの用量で投与される、請求項１１０又は１１１に記載の方法。

【請求項119】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で投与される、請求項１１０又は１１１に記載の方法。

【請求項120】

ｈＬＩＶ２２に対するｖｃＭＭＡＥの比が１から８である、請求項１０２から１１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項121】

ＬＩＶ１－ＡＤＣの集団におけるｈＬＩＶ２２に対するｖｃＭＭＡＥとの比の平均値が約４である、請求項１２０に記載の方法。

【請求項122】

ＬＩＶ１関連がんが乳がんである、請求項１０２から１２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項123】

乳がんがエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんである、請求項１２２に記載の方法。

【請求項124】

乳がんがプロゲステロン受容体陽性／ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＰＲ＋／ＨＥＲ２－）乳がんである、請求項１２２又は１２３に記載の方法。

【請求項125】

対象がホルモン療法の候補ではない、請求項１２３又は１２４に記載の方法。

【請求項126】

乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項１２２に記載の方法。

【請求項127】

対象が、以前の１つの非ホルモン指向療法を受けている、請求項１２６に記載の方法。

【請求項128】

対象が１つの以前の細胞毒性レジメンを受けている、請求項１２６に記載の方法。

【請求項129】

対象が２つ以上の以前の細胞毒性レジメンを受けている、請求項１２３から１２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項130】

乳がんがホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんである、請求項１２２に記載の方法。

【請求項131】

乳がんがＨＥＲ２陽性乳がんである、請求項１２２に記載の方法。

【請求項132】

対象が２つ以上の以前の細胞毒性レジメンを受けている、請求項１３１に記載の方法。

【請求項133】

乳がんがＨＲ＋／ＨＥＲ２陰性乳がんである、請求項１２２に記載の方法。

【請求項134】

対象が化学療法に適格である、請求項１３３に記載の方法。

【請求項135】

対象がホルモン療法の候補ではない、請求項１３３又は１３４に記載の方法。

【請求項136】

がんが進行期のがんである、請求項１０２から１３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項137】

進行期のがんがステージ３又はステージ４のがんである、請求項１３６に記載の方法。

【請求項138】

がんが転移性がんである、請求項１０２から１３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項139】

がんが切除不可能である、請求項１０２から１３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項140】

がんが局所進行性である、請求項１０２から１３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項141】

がんが再発がんである、請求項１０２から１４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項142】

対象が、がんに対する標準治療による以前の処置を受けており、以前の処置が失敗している、請求項１０２から１４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項143】

対象が１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置に応答せず、１つ以上の治療薬がＬＩＶ１－ＡＤＣではない、請求項１０２から１４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項144】

対象が１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置後に再発しており、１つ以上の治療薬がＬＩＶ１－ＡＤＣではない、請求項１０２から１４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項145】

対象が１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置中の疾患の進行を経験しており、１つ以上の治療薬がＬＩＶ１－ＡＤＣではない、請求項１０２から１４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項146】

がん細胞の少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％がＬＩＶ１を発現する、請求項１０２から１４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項147】

ベースラインと比較して、対象における１つ以上の治療効果がＬＩＶ１－ＡＤＣの投与後に改善する、請求項１０２から１４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項148】

１つ以上の治療効果が、がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的な奏効率、応答の持続期間、応答までの時間、無増悪生存期間及び全生存からなる群から選択される、請求項１４７に記載の方法。

【請求項149】

ＬＩＶ１－ＡＤＣの投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、がんに由来する腫瘍のサイズが少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％減少する、請求項１０２から１４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項150】

客観的な奏効率が少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％である、請求項１０２から１４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項151】

ＬＩＶ１－ＡＤＣの投与後、対象が少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年又は少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す、請求項１０２から１５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項152】

ＬＩＶ１－ＡＤＣの投与後、対象が少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年又は少なくとも約５年の全生存を示す、請求項１０２から１５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項153】

抗体－薬物コンジュゲートに対する応答の持続期間が、ＬＩＶ１－ＡＤＣの投与後少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年又は少なくとも約５年である、請求項１０２から１５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項154】

対象が１つ以上の有害事象を有し、１つ以上の有害事象を排除するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬を更に投与される、請求項１０２から１５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項155】

対象が１つ以上の有害事象を発症するリスクがあり、１つ以上の有害事象を防止するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬を更に投与される、請求項１０２から１５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項156】

１つ以上の有害事象がグレード３以上の有害事象である、請求項１５４又は請求項１５５に記載の方法。

【請求項157】

１つ以上の有害事象が重篤有害事象である、請求項１５４又は請求項１５５に記載の方法。

【請求項158】

ＬＩＶ１－ＡＤＣの投与経路が静脈内注入である、請求項１０２から１５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項159】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが単剤療法として投与される、請求項１０２から１５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項160】

ＬＩＶ１－ＡＤＣがトラスツズマブと組み合わせて投与される、請求項１０２から１５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項161】

ＬＩＶ１－ＡＤＣが、ＬＩＶ１－ＡＤＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中にある、請求項１０２から１６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項162】

対象がヒトである、請求項１０２から１６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項163】

（ａ）約０．５ｍｇ／ｋｇから約３．０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量のＬＩＶ１－ＡＤＣ、及び
（ｂ）請求項１０２から１６２のいずれか一項に記載の方法に従ってＬＩＶ１－ＡＤＣを使用するための使用説明書
を含むキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／８７７，２３３号、２０１９年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／８９０，４９８号、２０２０年４月１日に出願された米国仮特許出願第６３／００３，６１３号、及び２０２０年５月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０３１，４９６号に対する優先権を主張するものであり、そのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルに関する以下の提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ読み取り可能なフォーム（ＣＲＦ）（ファイル名：７６１６８２００２１４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録された日付：２０２０年７月９日、サイズ：３ＫＢ）。

【0003】

発明の分野
本発明は、抗体ベースのがん治療法の分野に関する。特に、本発明は、がん、例えば、固形腫瘍、例えば、局所進行性又は転移性の固形腫瘍（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、並びに胃及び胃食道接合部腺癌）、及び乳がん（例えば、局所進行性又は転移性の乳がん）の処置のためのヒト化抗ＬＩＶ１抗体及びその抗原結合断片又はそれらの抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－抗体－薬物コンジュゲート（ＬＩＶ１－ＡＤＣ））の使用に関する。

【背景技術】

【0004】

ＬＩＶ１（ＳＬＣ３９Ａ６）は、溶質キャリアファミリーのメンバーであって、推定の亜鉛輸送体及びメタロプロテイナーゼ活性を有するマルチスパン膜貫通タンパク質である。ＬＩＶ１は、乳がん細胞株ＺＲ－７５－１においてエストロゲン誘導性遺伝子として最初に同定された。ＬＩＶ－１は、転移性乳がんのほとんどのサブタイプにおいて発現される。

【0005】

がんは、未だヒトの健康に対する最も致命的な脅威の一つである。米国において、毎年１３０万人近くの新しい患者ががんに冒されており、がんは、心臓病に次いで二番目に主要な死因であり、死亡事例のおよそ４分の１を占める。がんは５年以内に第一の死因として心血管疾患を上回る可能性があるとも予測されている。固形腫瘍はこれらの死亡事例のほとんどの原因である。ある特定のがんの医学的処置には顕著な進歩があったものの、全てのがんの全体的な５年生存率は、過去２０年で約１０％しか改善されていない。がん又は悪性腫瘍は転移し、制御されずに急速に増殖し、時宜を得た検出及び処置を極めて困難にしている。

【0006】

肺がんは、未だ米国におけるがんによる死の主要な原因であり、２０１７年には１５５，０００件を超える死亡事例が推定されている。早期の疾患の患者の治癒目的の処置としては、外科手術、化学療法、放射線治療又は集学的アプローチが挙げられる。しかしながら、大多数の患者は、通常不治である進行期の疾患と診断される。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ：ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ）は全ての肺がんの最大８０％に相当する。ＮＳＣＬＣのサブタイプの中で、扁平上皮癌（ＳＣＣ：ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ／ＮＳＣＬＣ）はＮＳＣＬＣのおよそ３０％に相当する。ＳＣＣ／ＮＳＣＬＣに対して転移性の状況で使用される全身治療は、限定された利益しか示さず、治療による副作用を最小化しながら、可能な限り長く生存期間を延長し生活の質を維持することを主な目的とする。腫瘍が高レベルのＰＤ－Ｌ１を発現しないＳＣＣ／ＮＳＣＬＣの患者のファーストライン処置としては、ゲムシタビン及びシスプラチンと組み合わせた、ペメトレキセド、抗ＶＥＧＦ抗体、又は抗ＥＧＦＲ抗体ネシツムマブを含まない白金ベースの二剤化学療法が挙げられる。少なくとも５０％の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を染色されている患者は、抗ＰＤ－１阻害剤ペンブロリズマブでのファーストライン処置を提案される。最初の併用化学療法レジメンで進行している患者は、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体を投与される場合があり、ＰＤ－１／Ｌ１阻害剤が投与された後に疾患が進行した患者のために併用化学療法が検討される。ＳＣＣ／ＮＳＣＬＣ患者に意義のある利益を提供することができる新しいクラスの治療が早急に必要とされている。

【0007】

頭頚部がんは、米国におけるがんのおよそ３％を構成する。２０１７年には６３，０００を超える例が診断されていると推定され、１３，０００人より多くの患者がこの疾患により死亡した。ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ：ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａ ｖｉｒｕｓ）感染はまた、頭頚部がんに寄与すると思われるが。９０～９５％より多くの口腔がん及び鼻咽頭がんが扁平上皮組織構造のものである。外科的切除、放射線療法及び／又は化学放射線療法は、早期又は局所性疾患の患者によく推奨されている。緩和的化学療法、免疫療法及び／又は支持療法は、決定的療法（definitive therapy）に適していない局所的再発又は転移性疾患の患者に最も適切な選択肢である。白金ベースレジメンは、再発又はｄｅ ｎｏｖｏ転移性の頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ：ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ）の患者のための好ましい標準治療処置（ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ ｃａｒｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）である。白金／５－ＦＵレジメンと組み合わせたセツキシマブは、白金／５－ＦＵ単独と比較して、臨床的に意義のある利益を実証した。ファーストライン処置で進行している患者にとって、セカンドライン処置は単剤化学療法、標的化治療又はチェックポイント阻害剤、例えば、ニボルマブ若しくはペンブロリズマブを伴う。全体として、ファーストラインの白金併用療法とその後のセカンドラインのＰＤ－１療法の後に進行したＳＣＣＨＮの患者に、大きなアンメットメディカルニーズがある。

【0008】

食道がんは、全体的な予後不良により、世界中のがん関連死亡者数の６番目の主要な原因である。食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ：ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の全体的な年齢調整発生率は、１００，０００人あたり１．４～１３．６人である。食道がんは、２０１６年に、米国において１５，６９０件の死亡事例及び１６，９４０件の新しい例の原因であると推定されている。大多数の患者は、局所進行性又は全身性の疾患を呈し、処置の進歩にもかかわらず転帰は悪いままである。局所進行性又は全身性の疾患を有するこれらの患者のより有効な処置が早急に必要とされている。

【0009】

胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）は、最も一般的には細菌ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）による感染によって引き起こされる。胃のがんの約９０～９５％は腺癌である。胃がんの大部分は成人に起こる（診断時の平均年齢：６９歳）。胃がんの発生率は約１１１人に１人である。米国における胃がんを有する全ての人の全体的な５年相対生存率は約２９％である。胃食道接合部腺癌は、食道の下部のがんである。胃食道接合部腺癌の発生率は欧米各国で急速に上昇しており、処置選択肢は限定されており、全体的な予後は極めて悪い。

【0010】

乳がんは、３つのタンパク質発現マーカー：エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰｇＲ）、及び増殖因子受容体ＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現に基づいて分類される。タモキシフェン及びアロマターゼ阻害剤を含むホルモン療法は、ホルモン受容体ＥＲ及びＰｇＲを発現する腫瘍の処置に効果的であり得る。ＨＥＲ２を対象とする療法は、ＨＥＲ２／ｎｅｕを発現する腫瘍に有用であり、これらの腫瘍は、現在、免疫療法に適格である乳がんの唯一のクラスである。これらの患者に対しては、コンジュゲートされていない抗体、例えば、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）又はパージェタ（Ｐｅｒｊｅｔａ）が、一般的に、化学療法と組み合わせて使用される。

【発明の概要】

【0011】

固形腫瘍、特に局所進行性又は転移性の固形腫瘍、及び乳がん、特に末期乳がんに効果的な処置が大いに必要とされているのは明らかである。本発明は、高度に特異的かつ効果的な抗ＬＩＶ１抗体－薬物コンジュゲートを提供することによって、固形腫瘍、例えば、局所進行性又は転移性の固形腫瘍（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌並びに胃及び胃食道接合部腺癌）及び乳がんの改善された処置に対するニーズを満たす。

【0012】

特許出願、特許文献及び科学文献を含む、本明細書中で引用される全ての参考文献は、各それぞれの参考文献が具体的かつ個別に参照により組み込まれていると示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0013】

ＬＩＶ１関連がんを有するか又はそのリスクがある対象を処置する方法であって、ＬＩＶ１抗体－薬物コンジュゲート（ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、ＬＩＶ１－ＡＤＣはｖｃＭＭＡＥ（バリン－シトルリン－モノメチルアウリスタチンＥ）にコンジュゲートされたヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含み、ｈＬＩＶ２２抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、ｖｃＭＭＡＥは構造：

【0014】

【化1】

を有し、ＬＩＶ１－ＡＤＣは週に約１回投与される方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇから約２ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇから約１．６７ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇの用量で投与される。

【0015】

ＬＩＶ１関連がんを有するか又はそのリスクがある対象を処置する方法であって、ＬＩＶ１抗体－薬物コンジュゲート（ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、ＬＩＶ１－ＡＤＣはｖｃＭＭＡＥ（バリン－シトルリン－モノメチルアウリスタチンＥ）にコンジュゲートされたヒト化ｈＬＩＶ２２抗体を含み、ｈＬＩＶ２２抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、ｖｃＭＭＡＥは構造：

【0016】

【化2】

を有し、ＬＩＶ１－ＡＤＣは３週間の処置サイクル中に２回投与される方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは３週間の処置サイクルの１日目及び８日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇから約３．０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇから約２．５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で投与される。

【0017】

いくつかの実施形態では、ｖｃＭＭＡＥとｈＬＩＶ２２との比は１から８である。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの集団におけるｖｃＭＭＡＥとｈＬＩＶ２２との比の平均値は約４である。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１関連がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんはエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんはプロゲステロン受容体陽性／ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＰＲ＋／ＨＥＲ２－）乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんはホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんはＨＥＲ２陽性乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんはＨＲ＋／ＨＥＲ２陰性乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは進行期のがんである。いくつかの実施形態では、進行期のがんはステージ３又はステージ４のがんである。いくつかの実施形態では、がんは転移性がんである。いくつかの実施形態では、がんは切除不可能である。いくつかの実施形態では、がんは局所進行性である。いくつかの実施形態では、がんは再発がんである。いくつかの実施形態では、対象はがんの標準治療による以前の処置を受けており、以前の処置が失敗している。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置に応答せず、１つ以上の治療薬はＬＩＶ１－ＡＤＣではない。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置後に再発しており、１つ以上の治療薬はＬＩＶ１－ＡＤＣではない。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置中の疾患の進行を経験しており、１つ以上の治療薬はＬＩＶ１－ＡＤＣではない。いくつかの実施形態では、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％のがん細胞がＬＩＶ１を発現する。いくつかの実施形態では、ベースラインと比較して、対象における１つ以上の治療効果がＬＩＶ１－ＡＤＣの投与後に改善する。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療効果は、がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的な奏効率、応答の持続期間、応答までの時間、無増悪生存期間及び全生存からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの投与経路は静脈内注入である。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは単剤療法として投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣはトラスツズマブと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣは、ＬＩＶ１－ＡＤＣ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中にある。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0018】

（ａ）約０．５ｍｇ／ｋｇから約３．０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量のＬＩＶ１－ＡＤＣ、及び
（ｂ）本明細書に提供される方法のいずれかに従ってＬＩＶ１－ＡＤＣを使用するための使用説明書
を含むキットもまた、本明細書に提供される。

【0019】

ＬＩＶ１関連がんを有するか又はそのリスクがある対象を処置する方法であって、ヒトＬＩＶ１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、がんは固形腫瘍である方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の重鎖可変領域は配列番号１の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、抗体又はその抗原結合断片の軽鎖可変領域は配列番号２の３つのＣＤＲを含む。本明細書のいくつかの実施形態では、重鎖可変領域は配列番号１の配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号２の配列を含む。本明細書のいくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）：

【0020】

【化3】

にコンジュゲートされている。本明細書のいくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、バリン－シトルリン－モノメチルアウリスタチンＥ（ｖｃＭＭＡＥ）：

【0021】

【化4】

にコンジュゲートされている。本明細書のいくつかの実施形態では、用量は、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇである。本明細書のいくつかの実施形態では、投与される用量は、処置サイクルあたり約２００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片である。本明細書のいくつかの実施形態では、投与される用量は、処置サイクルあたり約２５０ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片である。本明細書のいくつかの実施形態では、処置サイクルはＱ３Ｗの処置サイクルである。本明細書のいくつかの実施形態では、用量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇである。本明細書のいくつかの実施形態では、投与される用量は、処置サイクルあたり約１００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片である。本明細書のいくつかの実施形態では、用量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇである。本明細書のいくつかの実施形態では、投与される用量は、処置サイクルあたり約１２５ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片である。本明細書のいくつかの実施形態では、処置サイクルはＱ１Ｗの処置サイクルである。本明細書のいくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置に応答せず、１つ以上の治療薬は抗体又はその抗原結合断片ではない。本明細書のいくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置後に再発しており、１つ以上の治療薬は抗体又はその抗原結合断片ではない。本明細書のいくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置中の疾患の進行を経験しており、１つ以上の治療薬は抗体又はその抗原結合断片ではない。本明細書のいくつかの実施形態では、固形腫瘍は肺がん、頭頚部がん、食道がん、胃がん及び胃食道接合部がんからなる群から選択される。本明細書のいくつかの実施形態では、固形腫瘍は肺がんである。本明細書のいくつかの実施形態では、肺がんは小細胞肺がんである。本明細書のいくつかの実施形態では、肺がんは非小細胞肺がんである。本明細書のいくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは非扁平上皮癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは扁平上皮癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、固形腫瘍は頭頚部がんである。本明細書のいくつかの実施形態では、頭頚部がんは扁平上皮癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、固形腫瘍は食道癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、食道癌は扁平上皮癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、固形腫瘍は胃がんである。本明細書のいくつかの実施形態では、胃がんは胃腺癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、固形腫瘍は胃食道接合部がんである。本明細書のいくつかの実施形態では、胃食道接合部がんは胃食道接合部腺癌である。本明細書のいくつかの実施形態では、がんは進行期のがんである。本明細書のいくつかの実施形態では、進行期のがんはステージ３又はステージ４のがんである。本明細書のいくつかの実施形態では、進行期のがんは転移性がんである。本明細書のいくつかの実施形態では、がんは再発がんである。本明細書のいくつかの実施形態では、がんは切除不可能である。本明細書のいくつかの実施形態では、対象はがんの標準治療による以前の処置を受けており、以前の処置が失敗している。本明細書のいくつかの実施形態では、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％のがん細胞がＬＩＶ１を発現する。本明細書のいくつかの実施形態では、ベースラインと比較して、対象における１つ以上の治療効果が抗体又はその抗原結合断片の投与後に改善する。本明細書のいくつかの実施形態では、１つ以上の治療効果は、がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的な奏効率、応答の持続期間、応答までの時間、無増悪生存期間及び全生存からなる群から選択される。本明細書のいくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の投与経路は静脈内注入である。本明細書のいくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は単剤療法として投与される。本明細書のいくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片はチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。本明細書のいくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、Ｂ７－ＤＣ－Ｆｃ、ＬＡＧ３又はＴＩＭ３である。本明細書のいくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される。本明細書のいくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブである。本明細書のいくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中にある。本明細書のいくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0022】

（ａ）約０．５ｍｇ／ｋｇから約２．８ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量の、ＬＩＶ１に結合する抗体又はその抗原結合断片、及び
（ｂ）本明細書に提供されるいくつかの方法に従って抗体又はその抗原結合断片を使用するための使用説明書
を含むキットもまた、本明細書に提供される。

【0023】

本特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を伴う本特許又は特許出願公報の写しは、請求及び必要な料金の支払いに応じて当局により提供される。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1】Ｄ１，８－Ｑ３ｗｋスケジュールで１．２５ｍｇ／ｋｇを開始用量レベルとして選択した、用量設定（上のパネル）及び用量拡張（下のパネル）のプロトコールを表示した概略図である。開始用量と比較した、サイクルあたりの総曝露（ｍｇ／ｋｇ／サイクル）及び近似的な相対的曝露（ｘ ＡＵＣ）も表示している。

【図2】種々の用量レベルでの週１回投薬スケジュール（Ｑ１Ｗ）又はＤ１，８－Ｑ３Ｗ投薬スケジュールの下での総用量及び相対的曝露（相対ＡＵＣ）を表示した表である。

【図3】図３Ａは、Ｑ３Ｗ投薬下でのＬＶ投与後７日間にわたる対象に関する血中ＡＤＣにおける薬物－抗体比（ＤＡＲ）の変化を示した散布図である。図３Ｂ－Ｃは、Ｑ３ｗｋスケジュールによる３ｍｇ／ｋｇでのＬＶ投与（赤線）又はＱ１ｗｋスケジュールによる１．０ｍｇ／ｋｇでのＬＶ投与（黒線）の各々について、ＤＡＲ≧４のＡＤＣ及びＤＡＲ＝２～３のＡＤＣの薬物動態モデリングを経時的に示したグラフである。

【図4-1】図４Ａ－Ｈは、ＬＶの薬物動態モデリングを示した一連のグラフであり、ＤＡＲ≧４のＡＤＣ、ＤＡＲ＝２～３のＡＤＣ、ＤＡＲ＝１のＡＤＣ、ＤＡＲ＝０のＡＤＣ、全抗体、ＡＤＣ、抗体とコンジュゲートしたＭＭＡＥ及び遊離ＭＭＡＥの各々の経時的濃度を、Ｄ１，８－Ｑ３ｗｋスケジュールによる１．５ｍｇ／ｋｇでのＬＶ投与（赤線）又はＱ１ｗｋスケジュールによる１．０ｍｇ／ｋｇでのＬＶ投与（黒線）についてシミュレートした。図４Ｉは、Ｄ１，８－Ｑ３ｗｋ又はＱ１ｗｋ投薬スキームのいずれかの下で、投与後の最初の２１日の曲線下面積（ＡＵＣ_{０－２１ｄａｙ}）によって測定したシミュレートした曝露、及びＬＶ投与の後での各々の種に関するＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値を示した総括表である。

【図4-2】図４－１の続き。

【図4-3】図４－２の続き。

【図5-1】図５Ａ－Ｅは、ＢＶ（赤線）及びＬＶ（青線）の薬物動態モデリングを示した一連のグラフであり、測定された経時的な全ＡＤＣの濃度（図５Ａ）、並びにＤＡＲ≧４のＡＤＣ、ＤＡＲ＝２～３のＡＤＣ、ＤＡＲ＝１のＡＤＣ及びＤＡＲ＝０のＡＤＣの各々のシミュレートした経時的な濃度を表示している（図５Ｂ～図５Ｅ）。

【図5-2】図５－１の続き。

【図6】図６Ａ－Ｃは、処置有効性とＬＶの薬物動態との相関を示した一連のグラフであり、応答の確率をＡＤＣのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値（図６Ａ）、ＡＤＣのＣ_ｍａｘ値（図６Ｂ）及びＭＭＡＥのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値（図６Ｃ）に対してプロットしている。

【図7A】対象にＱ３Ｗ又はＱ１Ｗ投薬スケジュールの下でＢＶを投与した場合の、指示された標準化された用量レベル（ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ）での末梢神経障害（ＮＰ）、グレード２以上のＮＰ（Ｇｒ≧２ ＰＮ）又は好中球減少症の確率をまとめた表である。

【図7B】図７Ｂの上のパネルはＧｒ≧２のＰＮの確率を、そのようなＧｒ≧２ ＰＮがＱ３Ｗ投薬スケジュール（青）又はＱ１Ｗ投薬スケジュール（赤）に関して観察される前に投与された標準化された用量と対比したプロットを示しており、一方、図７Ｂの下のパネルはＱ１Ｗ対Ｑ３Ｗのハザード比（ＨＲ）及び９５％信頼区間（９５％ＣＩ）を示した生存回帰分析である。

【図8A-8B】図８Ａ－８Ｂは、ＬＶを２．５ｍｇ／ｋｇ Ｄ１Ｑ３ｗｋ（黒線）、０．７５ｍｇ／ｋｇ ＱＷ（青線）、１ｍｇ／ｋｇ Ｄ１，８，１５－Ｑ４ｗｋ（赤線）、又は１．２５ｍｇ／ｋｇ Ｄ１，８－Ｑ３ｗｋ（緑線）で投与した場合の経時的なＡＤＣ濃度及びＭＭＡＥ濃度の薬物動態モデリングを示したグラフである。

【図8C】図８Ｃは、ＡＤＣ及びＭＭＡＥに関する各々のピーク－トラフ値変動（Ｃ_ｍａｘ／Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）及び総曝露（ＡＵＣ_ｔａｕ）を表示した総括表である。

【図9A-9B】図９Ａ－９Ｂは、ＬＶをＱ３ｗｋの下で２．５ｍｇ／ｋｇで（黒線）、又はＤ１，８－Ｑ３ｗｋの下で１．０ｍｇ／ｋｇ（青線）、１．２５ｍｇ／ｋｇ（赤線）、１．５ｍｇ／ｋｇ（緑線）若しくは１．７５ｍｇ／ｋｇ（紫線）のいずれかで投与した場合の経時的なＡＤＣ濃度及びＭＭＡＥ濃度の薬物動態モデリングを示したグラフである。

【図9C】ＡＤＣ及びＭＭＡＥに関する各々のピーク－トラフ値変動（Ｃ_ｍａｘ／Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）及び総曝露（ＡＵＣ_ｔａｕ）を表示した総括表である。

【図10】図１０Ａ－１０Ｂは、ＬＶをＱ３Ｗの下で２．５ｍｇ／ｋｇで、又はＱ１Ｗの下で１．０ｍｇ／ｋｇ若しくは１．２５ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与した場合の経時的なＡＤＣ濃度及びＭＭＡＥ濃度の薬物動態モデリングを示したグラフである。

【図11】実施例１９に記載した第１相試験に関する用量漸増及び用量拡張のスキームを示したチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0025】

本発明をより容易に理解できるように、特定の技術的及び科学的用語を以下に具体的に定義する。本明細書の他の箇所で具体的に定義されない限り、本明細書で使用される他の全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。

【0026】

Ｉ．定義
添付の特許請求の範囲を含めて本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの単数形の単語は、文脈から明らかに指示されない限り、それらの対応する複数形の参照を含む。

【0027】

「抗体－薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」は、細胞傷害性薬又は細胞増殖抑制薬にコンジュゲートされた抗体を指す。典型的には、抗体－薬物コンジュゲートは、細胞表面上の標的抗原（例えば、ＬＩＶ１）に結合した後、抗体－薬物コンジュゲートを細胞の中に内在化させ、その後細胞へ薬物を放出する。いくつかの例示的な実施形態において、抗体－薬物コンジュゲートはＬＩＶ１－ＡＤＣである。

【0028】

「ポリペプチド」又は「ポリペプチド鎖」は、天然産生か合成産生かにかかわらず、ペプチド結合によって接合されるアミノ酸残基の重合体である。アミノ酸残基約１０個未満のポリペプチドは、一般に「ペプチド」と称される。

【0029】

「タンパク質」は、１つ以上のポリペプチド鎖を含む高分子である。タンパク質はまた、炭水化物群等の非ペプチド性成分を含んでもよい。炭水化物及び非ペプチド性置換基は、タンパク質が産生される細胞によってタンパク質に添加され得、細胞の種類によって異なることになる。タンパク質は、そのアミノ酸骨格構造の観点から本明細書では定義される。炭水化物群等の置換基は、概して指定はされないが、それでも存在し得る。

【0030】

「アミノ末端」及び「カルボキシル末端」という用語は、ポリペプチド内の位置を表す。文脈が許す場合、これらの用語は、近接性又は相対的位置を表すためにポリペプチドの特定の配列又は部分に関して使用される。例えば、ポリペプチド内で参照配列に対してカルボキシル末端に位置するある特定の配列は、参照配列のカルボキシル末端に近接して位置付けられるが、必ずしも完全ポリペプチドのカルボキシル末端にある必要はない。

【0031】

アミノ酸置換を保存的又は非保存的として分類する目的で、以下のアミノ酸置換が保存的置換とみなされる：トレオニン、アラニン、又はアスパラギンによって置換されるセリン；プロリン又はセリンによって置換されるトレオニン；アスパラギン酸、ヒスチジン、又はセリンによって置換されるアスパラギン；グルタミン酸又はアスパラギンによって置換されるアスパラギン酸；グルタミン、リジン、又はアスパラギン酸によって置換されるグルタミン酸；アルギニン、リジン、又はグルタミン酸によって置換されるグルタミン；チロシン又はアスパラギンによって置換されるヒスチジン；リジン又はグルタミンによって置換されるアルギニン；イソロイシン、ロイシン、又はバリンによって置換されるメチオニン；ロイシン、バリン、又はメチオニンによって置換されるイソロイシン；バリン、イソロイシン、又はメチオニンによって置換されるロイシン；チロシン又はトリプトファンによって置換されるフェニルアラニン；トリプトファン、ヒスチジン、又はフェニルアラニンによって置換されるチロシン；トレオニンによって置換されるプロリン；セリンによって置換されるアラニン；グルタミン酸、グルタミン、又はアルギニンによって置換されるリジン；メチオニン、イソロイシン、又はロイシンによって置換されるバリン；及びフェニルアラニン又はチロシンによって置換されるトリプトファン。保存的置換は、同じクラスのアミノ酸間の置換も意味し得る。クラスは以下の通りである：第Ｉ群（疎水性側鎖）：Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；第ＩＩ群（中性親水性側鎖）：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；第ＩＩＩ群（酸性側鎖）：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；第ＩＶ群（塩基性側鎖）：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；第Ｖ群（鎖配向に影響を及ぼす残基）：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び第ＶＩ群（芳香族側鎖）：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0032】

２つのアミノ酸配列は、２つのアミノ酸配列のアミノ酸残基が、最大限の対応を求めてアライメントさせたときに同じである場合に、「１００％のアミノ酸配列同一性」を有する。配列比較は、ＤＮＡＳＴＡＲ（Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）によって生産されるＬＡＳＥＲＧＥＮＥバイオインフォマティクスコンピューティングスイートに含まれるものなどの標準的なソフトウェアプログラムを使用して行われ得る。最適なアライメントの決定によって２つのヌクレオチド又はアミノ酸配列を比較するための他の方法は、当該技術分野で周知である。（例えば、Ｐｅｒｕｓｋｉ ａｎｄ Ｐｅｒｕｓｋｉ，Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎｅｔ ａｎｄ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９７）、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），“Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｕｐｅｒｈｉｇｈｗａｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｄａｔａｂａｓｅｓ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２３－１５１（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９７）、Ｂｉｓｈｏｐ（ｅｄ．），Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ（２ｎｄ ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９８）を参照されたい。）。２つのアミノ酸配列は、２つの配列が、互いに対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％の配列同一性を有する場合に「実質的な配列同一性」を有するとみなされる。

【0033】

配列同一性パーセントは、Ｋａｂａｔ番付規則により最大限にアライメントされた抗体配列により決定される。アライメント後、対象抗体領域（例えば、重鎖又は軽鎖の可変ドメイン全体）が参照抗体の同じ領域と比較される場合、対象と参照抗体領域との間のパーセント配列同一性は、対象及び参照抗体領域の両方において同じアミノ酸により占められる位置の数を、２つの領域のアライメントされた位置の総数で除し（ギャップは数えられない）、１００を乗じてパーセントに変換する。

【0034】

１つ以上の列挙される要素を「含む」組成物又は方法は、具体的に列挙されない他の要素を含み得る。例えば、抗体を含む組成物は、抗体のみを含むか、又は他の成分との組み合わせであり得る。

【0035】

値の範囲の表示は、範囲内の又は範囲を定義する全ての整数を含む。

【0036】

本明細書に記載される抗体又は他のタンパク質において、配列番号によって特定されるものに対応するアミノ酸残基の参照は、かかる残基の翻訳後修飾を含む。

【0037】

「抗体」という用語は、抗原の存在に応答して体内で産生され、抗原に結合する免疫グロブリンタンパク質、並びにその抗原結合部分及び操作された変異型を表す。したがって、「抗体」という用語は、例えば、無傷モノクローナル抗体（例えば、ハイブリドーマ技術を使用して産生される抗体）、並びに抗原結合抗体断片、例えば、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ断片、ダイアボディ、一本鎖抗体、ｓｃＦｖ断片、又はｓｃＦｖ－Ｆｃを含む。概して、操作された無傷抗体及び断片、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖Ｆｖ断片、単鎖抗体、ダイアボディ、ミニボディ、線形抗体、多価又は多特異性（例えば、二重特異性）ハイブリッド抗体なども含まれる。よって、「抗体」という用語は、抗体の抗原結合部位を含み、その抗原に特異的に結合することができるいずれのタンパク質も含むように広義に使用される。

【0038】

抗体又はその抗原結合断片という用語には、「コンジュゲートした」抗体又はその抗原結合断片、あるいはその抗体又はその抗原結合断片が共有結合又は非共有結合で医薬薬剤、例えば細胞増殖抑制薬又は細胞傷害性薬に結合している「抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）」が含まれる。

【0039】

「遺伝子操作された抗体」という用語は、アミノ酸配列を天然の又は親の抗体のものとは異ならせた抗体を意味する。可能性のある変形は多数あり、１つ又は少数のアミノ酸だけを変化させることから、例えば可変又は定常領域の完全な再設計まで多岐にわたる。概して、定常領域を変化させることで、例えば、補体結合、及び他のエフェクター機能といった特徴を改善又は改変する。典型的には、可変領域を変化させることで、抗原結合特徴を改善し、可変領域の安定性を改善し、並びに／あるいは免疫原性の危険を低減する。

【0040】

「キメラ抗体」という用語は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種（例えば、ヒト）由来の抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同であり、一方、鎖の残りの部分は、他の種（例えば、マウス）由来の抗体又は他の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である抗体、並びにかかる抗体の断片を意味する（但し、それらが所望の生物学的活性を示す限り）。

【0041】

「抗体の抗原結合部位」は、その抗原に結合するのに十分な抗体の部分である。最低限のかかる領域は、典型的には、可変ドメイン又はその遺伝子操作された変異型である。単一ドメイン結合部位は、ラクダ化抗体（Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ ａｎｄ Ｌａｕｗｅｒｅｙｓ，Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇ．１２：１３１－１４０，１９９９、Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１９：９２１－９３０，２０００参照）、又は単一ドメイン抗体を産生させるための他の種のＶＨドメイン（「ｄＡｂ」、Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６，１９８９、Ｗｉｎｔｅｒらの米国特許第６，２４８，５１６号参照）から生成され得る。一般に、抗体の抗原結合部位は、共通エピトープに結合する、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインの両方を含む。本発明の背景の中で、抗体は、抗原結合部位に加えて、例えば、抗体の第２の抗原結合部位（同じエピトープ若しくは異なるエピトープ、又は同じ抗原若しくは異なる抗原に結合し得る）、ペプチドリンカー、免疫グロブリン定常領域、免疫グロブリンヒンジ、両親媒性ヘリックス（Ｐａｃｋ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１：１５７９－１５８４，１９９２参照）、非ペプチドリンカー、オリゴヌクレオチド（Ｃｈａｕｄｒｉ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５０：２３－２６，１９９９参照）、細胞増殖抑制薬又は細胞傷害性薬といった１つ以上の構成要素を含んでもよく、単量体又は多量体タンパク質であってもよい。抗体の抗原結合部位を含む分子の例は当該技術分野で既知であり、例えば、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆ（ａｂ）ｃ、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ融合物、二重特異性（ｓｃＦｖ）_４－ＩｇＧ、及び二重特異性（ｓｃＦｖ）_２－Ｆａｂが含まれる。（例えば、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６：３０５５－３０６１，１９９６、Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３３：１３０１－１３１２，１９９６、Ｃａｒｔｅｒ ａｎｄ Ｍｅｒｃｈａｎｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：４４９－４５４，１９９７、Ｚｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １３：３６１－３６７，２０００、及びＬｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２６７：２１３－２２６，２００２を参照されたい。）

【0042】

「免疫グロブリン」という用語は、免疫グロブリン遺伝子（複数可）によって実質的にコードされる１つ以上のポリペプチドからなるタンパク質を指す。免疫グロブリンの一形態は、脊椎動物における天然（即ち、天然又は親）の抗体の基本構造単位を構成する。この形態は、四量体であり、免疫グロブリン鎖の２つの同一の対からなり、各対は、１本の軽鎖と１本の重鎖とを有する。各対において、軽鎖及び重鎖可変領域（ＶＬ及びＶＨ）は、一緒になって、抗原への結合の中心的役割を果たし、定常領域は、抗体エフェクター機能の中心的役割を果たす。免疫グロブリンタンパク質の５つのクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ）が高等脊椎動物において特定されている。ＩｇＧが主要なクラスを構成し、通常、血漿中に見出される２番目に豊富なタンパク質として存在する。ヒトでは、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４と表される４つのサブクラスからなる。各免疫グロブリン重鎖は、種における所与のサブクラスに関して本質的に不変である定常領域タンパク質ドメイン（ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３；ＩｇＧ３はＣＨ４ドメインも含む）からなる定常領域を有する。

【0043】

ヒト及び非ヒト免疫グロブリン鎖をコードするＤＮＡ配列は当該技術分野で既知である。（例えば、Ｅｌｌｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＤＮＡ １：１１－１８，１９８１、Ｅｌｌｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１０：４０７１－４０７９，１９８２、Ｋｅｎｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｅｔ ＵＳＡ ７９：６６６１－６６６５，１９８２、Ｓｅｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１１：７１９－７２６，１９８３、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２７，１９８８、Ａｍｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．８：２０５５－２０６５，１９８０、Ｒｕｓｃｏｎｉ ａｎｄ Ｋｏｈｌｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３１４：３３０－３３４，１９８５、Ｂｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：３７９１－３８０６，１９８４、Ｂｏｔｈｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２９８：３８０－３８２，１９８２、ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４２：３３３－３４１，１９９５、Ｋａｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．２２：１９５－２０８，１９８５、Ｋｉｎｄｓｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＤＮＡ １：３３５－３４３，１９８２、Ｂｒｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ １８：１６５－１７４，１９８２、Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：２４５－２４９，１９９３、及びＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｊ００２２８を参照されたい）。免疫グロブリンの構造及び機能の概説については、Ｐｕｔｎａｍ，Ｔｈｅ Ｐｌａｓｍａ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｖｏｌ Ｖ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，４９－１４０，１９８７、及びＰａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１６９－２１７，１９９４を参照されたい。「免疫グロブリン」という用語は、その一般的な意味で本明細書で使用され、文脈に応じて、無傷抗体、その構成要素鎖、又は鎖の断片を表す。

【0044】

完全長免疫グロブリン「軽鎖」（約２５ｋＤａ又は２１４個のアミノ酸）は、アミノ末端で可変領域遺伝子によって（約１１０個のアミノ酸をコードする）、及びカルボキシル末端でカッパ又はラムダ定常領域遺伝子によってコードされる。完全長免疫グロブリン「重鎖」（約５０ｋＤａ又は４４６個のアミノ酸）は、可変領域遺伝子（約１１６個のアミノ酸をコードする）、及びガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、又はイプシロン定常領域遺伝子（約３３０個のアミノ酸をコードする）によってコードされ、後者は、抗体のアイソタイプを、それぞれ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、又はＩｇＥとして規定する。軽鎖及び重鎖内で、可変及び定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により結合され、重鎖も約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。（概して、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，２ｎｄ ｅｄ．１９８９），Ｃｈ．７を参照されたい）。

【0045】

免疫グロブリン軽鎖可変領域又は重鎖可変領域（本明細書では、それぞれ、「軽鎖可変ドメイン」（「ＶＬドメイン」）又は「重鎖可変ドメイン」（「ＶＨドメイン」）とも称される）は、３つの「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」によって遮られる「フレームワーク」領域からなる。フレームワーク領域は、抗原のエピトープへの特異的結合のためにＣＤＲを整合させる働きをする。よって、「ＣＤＲ」という用語は、抗原結合に中心的役割を果たす抗体のアミノ酸残基を指す。アミノ末端からカルボキシル末端まで、ＶＬドメインとＶＨドメインとの両方は、以下のフレームワーク（ＦＲ）及びＣＤＲ領域を含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。

【0046】

各可変領域ドメインへのアミノ酸の割当は、Ｋａｂａｔ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９８７ ａｎｄ １９９１）の定義に従う。Ｋａｂａｔは、異なる重鎖可変領域間又は異なる軽鎖可変領域間の対応する残基が同じ番号を割り当てられる、広く使用されている番付規則（Ｋａｂａｔ番付）も提供する。ＶＬドメインのＣＤＲ１、２、及び３は、本明細書では、それぞれ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３と称され、ＶＨドメインのＣＤＲ１、２、及び３は、同様に、本明細書では、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３と称される。そのように記述されている場合には、ＣＤＲの割当は、Ｋａｂａｔの代わりにＩＭＧＴ（登録商標）（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：５５－７７；２００３）に従う。

【0047】

重鎖定常領域の番付は、Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９８７及び１９９１）に記載されているように、ＥＵインデックスを介して行う。

【0048】

文脈により別途示されない限り、「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術によって産生された抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」という用語には、真核生物クローン、原核生物クローン、又はファージクローンを含む単一のクローンに由来する抗体が含まれる。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、モノクローナル抗体である。

【0049】

「ヒト化ＶＨドメイン」又は「ヒト化ＶＬドメイン」という用語は、非ヒトドナー免疫グロブリン（例えば、マウス又はラット）に完全に又は実質的に由来する一部又は全てのＣＤＲと、ヒト免疫グロブリン配列に完全に又は実質的に由来する可変ドメインフレームワーク配列とを含む、免疫グロブリンＶＨ又はＶＬドメインを指す。ＣＤＲを提供する非ヒト免疫グロブリンは「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは、「アクセプター」と呼ばれる。場合によっては、ヒト化抗体は、適当な結合特徴を強化するために、ヒト可変ドメインフレームワーク領域内にいくつかの非ヒト残基を保持することになる（例えば、フレームワーク中の突然変異は、抗体がヒト化されるときに結合親和性を保存する必要があり得る）。

【0050】

「ヒト化抗体」は、ヒト化ＶＨドメイン及びヒト化ＶＬドメインの一方又は両方を含む抗体である。免疫グロブリン定常領域（複数可）は、存在する必要はないが、存在する場合には、ヒト免疫グロブリン定常領域に完全に又は実質的に由来する。

【0051】

ヒト化抗体は、非ヒト「ドナー」抗体からのＣＤＲがヒト「アクセプター」抗体配列にグラフトされる遺伝子組換えされた抗体である（例えば、Ｑｕｅｅｎ，ＵＳ５，５３０，１０１及び５，５８５，０８９、Ｗｉｎｔｅｒ，ＵＳ５，２２５，５３９、Ｃａｒｔｅｒ，ＵＳ６，４０７，２１３、Ａｄａｉｒ，ＵＳ５，８５９，２０５、並びにＦｏｏｔｅ，ＵＳ６，８８１，５５７を参照されたい）。アクセプター抗体配列は、例えば、成熟ヒト抗体配列、かかる配列の複合体、ヒト抗体配列のコンセンサス配列、又は生殖系列領域配列であり得る。

【0052】

ヒトアクセプター配列は、他の基準の中でも、アクセプターＣＤＲとドナーＣＤＲとの間で通常型が一致するように、可変領域フレームワークにおけるドナー配列との高い配列同一性を求めて選択され得る。よって、ヒト化抗体は、完全に又は実質的にドナー抗体並びに可変領域フレームワーク配列及び定常領域に由来し、存在する場合、完全に又は実質的にヒト抗体配列に由来するＣＤＲを有する抗体である。同様に、ヒト化重鎖は、完全に又は実質的にドナー抗体重鎖並びに重鎖可変領域フレームワーク配列及び重鎖定常領域に由来し、存在する場合、実質的にヒト重鎖可変領域フレームワーク及び定常領域配列に由来する通常３つ全てのＣＤＲを有する。同様に、ヒト化軽鎖は、完全に又は実質的にドナー抗体軽鎖並びに軽鎖可変領域フレームワーク配列及び軽鎖定常領域に由来し、存在する場合、実質的にヒト軽鎖可変領域フレームワーク及び定常領域配列に由来する通常３つ全てのＣＤＲを有する。

【0053】

ヒト化抗体におけるＣＤＲは、対応する残基（Ｋａｂａｔ番付により定義される通り）の少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％若しくは約９９％、又は対応する残基（Ｋａｂａｔ番付により定義される通り）の少なくとも約１００％がそれぞれのＣＤＲ間で同一であるとき、非ヒト抗体において対応するＣＤＲに実質的に由来する。抗体鎖の可変領域フレームワーク配列又は抗体鎖の定常領域は、（可変領域についてＫａｂａｔ番付により、定常領域についてＥＵ番付により定義される）対応する残基の少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％若しくは約９９％、又は（可変領域についてＫａｂａｔ番付により、定常領域についてＥＵ番付により定義される）対応する残基の約１００％が同一であるとき、それぞれ、実質的にヒト可変領域フレームワーク配列又はヒト定常領域に由来する。

【0054】

ヒト化抗体は、マウス抗体由来の６つ全てのＣＤＲ（好ましくはＫａｂａｔ又はＩＭＧＴ（登録商標）により定義されるように）を組み込むことが多いが、それらは、マウス抗体からの全てより少ないＣＤＲ（例えば、少なくとも３つ、４つ、又は５つ）でも作製され得る（例えば、Ｐａｓｃａｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：３０７６，２００２、Ｖａｊｄｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３２０：４１５－４２８，２００２、Ｉｗａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６：１０７９－１０９１，１９９９、Ｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６４：１４３２－１４４１，２０００）。

【0055】

ヒト化抗体におけるＣＤＲは、対応する残基（Ｋａｂａｔ（又はＩＭＧＴ）により定義される通り）の少なくとも６０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％がそれぞれのＣＤＲ間で同一であるとき、非ヒト抗体において対応するＣＤＲに「実質的に由来」する。ＣＤＲが非ヒト免疫グロブリンに実質的に由来するヒト化ＶＨ又はＶＬドメインの特定の変形において、ヒト化ＶＨ又はＶＬドメインのＣＤＲは、対応する非ヒトＶＨ又はＶＬ ＣＤＲに対して、３つ全てのＣＤＲにわたって、６個以下（例えば、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、又は１個以下）のアミノ酸置換（好ましくは保存的置換）を有する。抗体ＶＨ若しくはＶＬドメインの可変領域フレームワーク配列、又は存在する場合には免疫グロブリン定常領域の配列は、（可変領域についてＫａｂａｔ番付により、定常領域についてＥＵ番付により定義される）対応する残基の少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％若しくは約９９％、又は（可変領域についてＫａｂａｔ番付により、定常領域についてＥＵ番付により定義される）対応する残基の約１００％が同一であるとき、それぞれ、ヒトＶＨ若しくはＶＬフレームワーク配列又はヒト定常領域に「実質的に由来」する。したがって、ヒト化抗体のＣＤＲを除いた全ての部分は、通常、天然のヒト免疫グロブリン配列の対応する部分に完全に又は実質的に由来する。

【0056】

抗体は、典型的には、単離された形態で提供される。これは、抗体が典型的には、その産生又は精製から生じる妨害タンパク質及び他の汚染物の少なくとも約５０％ｗ／ｗ純粋であることを意味するが、その抗体がその使用を容易にすることを意図した過剰の薬学的に許容される担体（複数可）又は他のビヒクルと組み合わされる可能性を除外しない。抗体は、産生又は精製からの妨害タンパク質及び汚染物から少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５、又は約９９％ｗ／ｗ純粋である場合がある。単離された抗体を含む抗体は、細胞傷害性薬とコンジュゲートされ、抗体薬物コンジュゲートとして提供され得る。

【0057】

抗体の、その標的抗原への特異的結合は、典型的に、少なくとも約１０^６、約１０^７、約１０^８、約１０^９、又は約１０^１０Ｍ^－１の親和性を意味する。特異的結合は、検出可能に規模が高く、少なくとも１つの非特異的標的に生じる非特異的結合から区別可能である。特異的結合は、特定の官能基間の結合の形成又は特定の空間的適合（例えば、ロック・アンド・キータイプ）の結果であり得るが、非特異的結合は典型的に、ファンデルワース力の結果である。

【0058】

「エピトープ」という用語は、抗体が結合する抗原上の部位を指す。エピトープは、隣接するアミノ酸、又は１つ以上のタンパク質の３次折り畳みが並置される隣接しないアミノ酸に由来し得る。隣接するアミノ酸から形成されるエピトープは、典型的には、変性剤、例えば溶媒への曝露で保持され、一方で３次折り畳みによって形成されるエピトープは、典型的には、変性剤、例えば溶媒による処理で失われる。エピトープは、典型的には、少なくとも約３個、更に通常は少なくとも約５個、少なくとも約６個、少なくとも約７個、又は約８～１０個のアミノ酸を、固有の空間的構造で含む。エピトープの空間的構造を決定するための方法としては、例えば、Ｘ線結晶学及び２次元核磁気共鳴が挙げられる。例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｇｌｅｎｎ Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．（１９９６）を参照されたい。

【0059】

同じであるか又は重複しているエピトープを認識する抗体は、一方の抗体が標的抗原への他方の抗体の結合と競合する能力を示す単純な免疫アッセイにおいて特定することができる。抗体のエピトープも、接触残基を特定するためのその抗原に結合した抗体のＸ線結晶学によって定義することができる。

【0060】

あるいは、２つの抗体は、一方の抗体の結合を低下させるか又は排除する抗原におけるアミノ酸突然変異が、他方の結合を低下させるか又は排除する場合に（かかる突然変異が抗原構造の全体的な改変をもたらさないことを条件とする）、同じエピトープを有する。２つの抗体は、一方の抗体の結合を低下させるか又は排除するいくつかのアミノ酸突然変異が他方の抗体の結合を低下させるか又は排除する場合に、重複しているエピトープを有する。

【0061】

抗体間の競合は、試験抗体が参照抗体の共通抗原への特異的結合を阻害するアッセイによって決定し得る（例えば、Ｊｕｎｇｈａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５０：１４９５，１９９０）。試験抗体は、過剰な試験抗体が参照抗体の結合を阻害する場合に、参照抗体と競合する。

【0062】

競合アッセイによって特定された抗体（競合抗体）は、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体、及び立体障害が生じるように参照抗体に結合するエピトープの十分近位にある隣接するエピトープに結合する抗体を含む。競合アッセイによって特定される抗体は、標的タンパク質における構造変化を引き起こすことで、参照抗体が試験抗体と結合するエピトープとは異なるエピトープに結合することを防止することによって参照抗体と間接的に競合する抗体も含む。

【0063】

抗体エフェクター機能は、ＩｇのＦｃ領域が寄与する機能を指す。かかる機能は、例えば、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）であり得る。かかる機能は、例えば、食作用若しくは溶解作用を有する免疫細胞上のＦｃ受容体へのＦｃ領域の結合によって、又はＦｃ領域の補体系の構成要素への結合によって引き起こされ得る。典型的には、Ｆｃ結合細胞又は補体成分が媒介する作用（複数可）により、ＬＩＶ１標的化細胞の阻害及び／又は欠乏がもたらされる。抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）発現細胞を動員（リクルート）し、それらを抗体で被覆された標的細胞と並置し得る。ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ６４）を含む、ＩｇＧに対する表面ＦｃＲを発現している細胞は、ＩｇＧで被覆された細胞を破壊するためのエフェクター細胞として作用し得る。かかるエフェクター細胞としては、単球、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及び好酸球が挙げられる。ＩｇＧによるＦｃγＲの会合（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）により、ＡＤＣＣ又はＡＤＣＰが活性化される。ＡＤＣＣは、膜孔形成タンパク質及びプロテアーゼの分泌を通してＣＤ１６^＋エフェクター細胞によって媒介され、一方で食作用は、ＣＤ３２^＋及びＣＤ６４^＋エフェクター細胞によって媒介される（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４^ｔｈ ｅｄ．，Ｐａｕｌ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ－Ｒａｖｅｎ，Ｎ．Ｙ．，１９９７，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３，１７及び３０、Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．１９９：１６５９－６９，２００４、Ａｋｅｗａｎｌｏｐ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１：４０６１－６５，２００１、Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．５３：１９９－２０７，１９９９を参照されたい）。

【0064】

ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰに加えて、細胞に結合した抗体のＦｃ領域も、補体古典的経路を活性化して、ＣＤＣを誘起することができる。補体系のＣ１ｑは抗体のＦｃ領域に結合し、この結合は、それらが抗原と複合体化されるときに生じる。Ｃ１ｑが細胞に結合した抗体に結合することで、Ｃ４及びＣ２のタンパク質分解活性化に関与する事象のカスケードが始動し、Ｃ３転換酵素を生成し得る。Ｃ３転換酵素によってＣ３がＣ３ｂに切断されることにより、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ９を含む末端補体成分の活性化が可能となる。まとめて、これらのタンパク質は、抗体で被覆された細胞上に膜攻撃複合体孔を形成する。これらの孔が、細胞膜の統合性を分断して、標的細胞を殺滅する（Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，６^ｔｈｅｄ．，Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ ２）。

【0065】

「抗体依存性細胞傷害性」又は「ＡＤＣＣ」という用語は、抗体で被覆された標的細胞と溶解活性を有する免疫細胞（エフェクター細胞とも称される）との相互作用に依存する細胞死を誘導するための機序を指す。かかるエフェクター細胞としては、ナチュラルキラー細胞、単球／マクロファージ、及び好中球が挙げられる。エフェクター細胞は、標的細胞に結合したＩｇのＦｃ領域に、それらの抗原結合部位を介して結合する。抗体で被覆された標的細胞の死滅は、エフェクター細胞活性の結果として生じる。いくつかの例示的な実施形態では、本発明の抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ１抗体は、親抗体と比較して、及び／又は抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ３抗体と比較して、同等又は増加したＡＤＣＣを媒介する。

【0066】

「抗体依存性細胞食作用」又は「ＡＤＣＰ」という用語は、抗体で被覆された細胞が、ＩｇのＦｃ領域に結合する食作用免疫細胞（例えば、マクロファージ、好中球、及び／又は樹状細胞）によって全て又は部分的に内在化されるプロセスを指す。いくつかの例示的な実施形態では、本発明の抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ１抗体は、親抗体と比較して、及び／又は抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ３抗体と比較して、同等又は増加したＡＤＣＰを媒介する。

【0067】

「補体依存性細胞傷害性」又は「ＣＤＣ」という用語は、標的に結合した抗体のＦｃ領域が一連の酵素反応を活性化して標的細胞膜における孔の形成をもたらす、細胞死を誘導するための機序を指す。

【0068】

典型的には、抗原－抗体複合体、例えば、抗体で被覆された標的細胞上にあるものが、補体成分Ｃ１ｑに結合してそれを活性化し、今度はこのＣ１ｑが標的細胞死につながる補体カスケードの活性化する。補体の活性化により、白血球上の補体受容体（例えば、ＣＲ３）の結合によってＡＤＣＣを促進する、標的細胞表面上の補体成分の堆積も生じ得る。

【0069】

「細胞傷害性作用」は、標的細胞の枯渇、排除、及び／又は殺滅を指す。「細胞傷害性薬」は、細胞に対して細胞傷害作用を有し、それにより標的細胞の枯渇、排除及び／又は殺滅を媒介する化合物を指す。いくつかの実施形態において、細胞傷害性薬は、抗体にコンジュゲートされるか、又は抗体と組み合わせて投与され得る。好適な細胞傷害性薬は更に本明細書に記載する。

【0070】

「細胞増殖抑制作用」は、細胞増殖の阻害を指す。「細胞増殖抑制薬」は、細胞に対して細胞増殖抑制作用を有することで、特定の細胞型及び／又は細胞の特定のサブセットの増殖及び／又は拡大の阻害を媒介する化合物を指す。好適な細胞増殖抑制薬は更に本明細書に記載する。

【0071】

「患者」又は「対象」という用語は、予防的又は治療的処置のいずれかを受ける、ヒト及び他の哺乳動物対象、例えば非ヒト霊長類、ウサギ、ラット、マウスなど、及びそれらのトランスジェニック種を含む。

【0072】

本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与によるＬＩＶ１発現障害の処置の背景における「有効量」という用語は、ＬＩＶ１関連障害（例えば、ＬＩＶ１発現がん）の１つ以上の症状の発現を阻害するか又はそれを緩和するのに十分なかかる抗体又はその抗原結合断片の量を指す。有効量の抗体は、「有効なレジメン」で投与される。「有効なレジメン」という用語は、その障害の予防的又は治療的処置（例えば、ＬＩＶ１発現がんの予防的又は治療的処置）を達成するのに十分な抗体の投与量及び投薬頻度の組み合わせを指す。

【0073】

「薬学的に許容される」という用語は、米国の連邦若しくは州政府の規制機関により承認された若しくは承認可能である、又は動物、より具体的にはヒトにおいて使用するための米国薬局方若しくは他の一般的に認識されている薬局方に列記されていることを意味する。「薬学的に相溶性の成分」という用語は、抗ＬＩＶ１抗体（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）と共に製剤化される薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルを指す。

【0074】

「薬学的に許容される塩」という句は、薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’メチレンビス－（２ヒドロキシ３ナフトエート）塩）が含まれる。薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどを更に含んでもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機又は無機の部分であり得る。更に、薬学的に許容される塩は、その構造内に２つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有し得る。

【0075】

「白金ベース療法」とは、白金ベース薬剤による処置を指す。「白金ベース薬剤」とは、化学元素である白金を含有する配位錯体を含み、化学療法薬として有用な分子又は該分子を含む組成物を指す。白金ベース薬剤は一般にＤＮＡ合成を阻害することによって作用し、中にはアルキル化活性を有するものもある。白金ベース薬剤は、化学療法レジメンの一部として現在使用されているもの、現在開発中であるもの、及び今後開発される可能性があるものを包含する。

【0076】

文脈から別途明らかでない限り、値が「約」Ｘ又は「およそ」Ｘと表されるとき、Ｘの表示値は、±１０％の精度を持つと理解される。

【0077】

本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子との配位を通して固体又は液体状態において複合体を形成する本発明の化合物の形態である。水和物は、溶媒和物の１つの特定の形態であり、配位は水と行われる。いくつかの例示的な実施形態において、本発明の文脈における溶媒和物は、水和物である。

【0078】

ｉｉ．抗ＬＩＶ１抗体、抗原結合断片及び抗体－薬物コンジュゲート
本発明は、単離された、組換え及び／又は合成されたヒト、霊長類、げっ歯類、哺乳類、キメラ、ヒト化及び／又はＣＤＲグラフト化された抗体、並びにその抗原結合断片及び抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）、更には１つの抗体分子の少なくとも一部をコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドを含む組成物及び核酸分子を提供する。本発明は、診断及び治療用組成物、方法及びデバイスを含む、そのような核酸及び抗体の製造方法及び使用方法を更に含むが、これらに限定されない。いくつかの例示的な実施形態において、ヒト化抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ１抗体が提供される。他の例示的な実施形態において、ヒト化抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ１抗体－薬物コンジュゲートが提供される。

【0079】

いくつかの実施形態では、本発明はがんの処置のための抗体－薬物コンジュゲートを提供する。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートはアウリスタチンにコンジュゲートされた抗体を含む。いくつかの実施形態では、アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンである。いくつかの実施形態では、モノメチルアウリスタチンはモノメチルアウリスタチンＥである。

【0080】

別段の指示がない限り、抗ＬＩＶ１抗体薬物コンジュゲート（即ち、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、細胞傷害性薬にコンジュゲートされたヒトＬＩＶ１タンパク質に特異的な抗体を含む。

【0081】

ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａは、プロテアーゼ切断可能なリンカー（即ち、バリン－シトルリンリンカー）を介してモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた抗ＬＩＶ１ヒト化抗体（ｈＬＩＶ２２とも称する）である。ＬＩＶ１発現細胞に結合すると、ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａは内在化され、ＭＭＡＥを放出し、このＭＭＡＥはマイクロチューブリンを破壊し、アポトーシスを誘導する。ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａはラジラツズマブベドチンとしても知られる。

【0082】

ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａは、米国特許第９，２２８，０２６号に記載されたマウスＢＲ２－２２ａ抗体のヒト化形態を含む。ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａ抗体を作製する方法もまた、米国特許第９，２２８，０２６号に開示されており、これは全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0083】

ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａの重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１として本明細書に提供される。ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号２として本明細書に提供される。薬物リンカーｖｃＭＭＡＥ（以下に示す。１００６とも称する）の合成及びコンジュゲーションは、米国特許第９，２２８，０２６号及び米国特許公開第２００５／０２３８６４９号に更に記載されており、これらはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0084】

【表1】

【0085】

【表2】

【0086】

いくつかの例示的な実施形態において、ＬＩＶ１－ＡＤＣは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（ＰｕｂＣｈｅｍ ＣＩＤ：５３２９７４６５）を含む：

【0087】

【化5】

【0088】

いくつかの例示的な実施形態において、ＬＩＶ１－ＡＤＣは、それにコンジュゲートされたｖｃＭＭＡＥを含む。ｖｃＭＭＡＥは、リソソーム切断性ジペプチドであるバリン－シトルリン（ｖｃ）を介して結合した抗有糸分裂薬ＭＭＡＥを含む強力な抗腫瘍活性を有するＡＤＣ用薬剤リンカーコンジュゲートである：

【0089】

【化6】

【0090】

米国特許第９，２２８，０２６号は、ｖｃＭＭＡＥをｈＬＩＶ２２にコンジュゲートする方法を開示している。

【0091】

特定の例示的な実施形態によるｖｃＭＭＡＥ－抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、以下に記載される。

【0092】

【化7】

【0093】

いくつかの例示的な実施形態において、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、上記のように提供され、ここでＡｂは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｈＬＩＶ２２）を含むことができ、ｐは約１から約８までの任意の整数であり得る。いくつかの実施形態では、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、上記のように提供され、ここでＡｂは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｈＬＩＶ２２）を含むことができ、ｐは１であり、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片の比が１であることを表す。いくつかの実施形態では、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は上記のように提供され、ここでＡｂは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｈＬＩＶ２２）を含むことができ、ｐは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片の比（「薬物対抗体比」又は「ＤＡＲ」としても知られている）が２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であることを表す。従って、いくつかの実施形態では、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は上記のように提供され、ここで、ｖｃＭＭＡＥと抗体又は抗原結合断片の比は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの例示的な実施形態において、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は上記のように提供され、ここでＡｂは抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｈＬＩＶ２２）を含むことができ、ｐは４であり、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片の比が４であることを表す。したがって、いくつかの例示的な実施形態において、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は上記のように提供され、ここで、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片の比は４である。

【0094】

ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａは、がん細胞の増殖を阻害し、同時に対象が許容するレベルで対象に投与することができる。

【0095】

いくつかの例示的な実施形態において、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１に記載されたＨＣＶＲからのＣＤＲ及び／又は配列番号２に記載されたＬＣＶＲからのＣＤＲを含む。いくつかの例示的な実施形態において、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１に記載されたＨＣＶＲ及び／又は配列番号２に記載されたＬＣＶＲを含む。他の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片は、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ対の配列番号１／配列番号２を含む。他の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１に対して少なくとも約８０％の相同性又は同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）を有するＨＣＶＲを含む、並びに／あるいは配列番号２に対して少なくとも約８０％の相同性又は同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）を有するＬＣＶＲを含む。

【0096】

本明細書に記載の抗体及びその抗原結合断片及び抗体－薬物コンジュゲート（例えば、抗ＬＩＶ１抗体又はＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、改変形態で発現させてもよい。例えば、追加のアミノ酸、特に荷電アミノ酸の領域を、抗体又はその抗原結合断片又は抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）のＮ末端に付加して、宿主細胞内での、精製中、又はその後の取り扱い及び貯蔵中の、安定性及び持続性を改善することができる。また、精製を容易にするために、本発明の抗体又はその抗原結合断片又は抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）にペプチド部分を付加することができる。そのような領域は、抗体分子又はその少なくとも１つの断片の最終調製に先立って除去することができる。そのような方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，前掲；Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．編，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，Ｎ．Ｙ．（１９８７－２００１）などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている。

【0097】

本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片又は抗体－薬物コンジュゲート（例えば、抗ＬＩＶ１抗体又はＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、典型的には、標準的な結合アッセイ、例えばＢｉａｃｏｒｅベースの結合アッセイを使用して測定して、約≦１μＭ、例えば、約≦１００ｎＭ、約≦１０ｎＭ、又は約≦１ｎＭの平衡結合定数で標的抗原（例えば、ＬＩＶ１）と結合する。

【0098】

本発明の抗体分子は、参照抗ＬＩＶ１抗体、例えば抗体ＢＲ２－２２ａと相対的に特徴付けることができる。抗体ＢＲ２－２２ａは、米国特許第８，５９１，８６３号に記載されており、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから市販されている。

【0099】

抗体－薬物コンジュゲート
ある特定の実施形態では、本発明の抗体（例えば、抗ＬＩＶ１抗体）を薬物にコンジュゲートさせて、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成させることができる。例示的な抗ＬＩＶ１－ＡＤＣ抗体はＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａである。特定のＡＤＣは、細胞傷害性薬（例えば、化学療法薬）、プロドラッグ変換酵素、放射性同位体若しくは化合物、又は毒素（治療薬と総称されるこれらの部分）を含み得る。例えば、ＡＤＣは、化学療法薬などの細胞傷害性薬、又は毒素（例えば、細胞増殖抑制若しくは殺細胞薬、例えば、アブリン、リシンＡ、緑膿菌外毒素、又はジフテリア毒素）とコンジュゲートされ得る。細胞傷害性薬の有用なクラスの例は、例えば、ＤＮＡ小溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、化学療法増感剤、ＤＮＡアルキル化剤、及びチューブリン阻害剤を含む。細胞傷害性薬の他の例示的なクラスには、アントラサイクリン、アウリスタチン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、エトポシド、メイタンシノイド及びビンカアルカロイドが含まれる。いくつかの例示的な細胞傷害性薬には、アウリスタチン（例えば、アウリスタチンＴ、アウリスタチンＥ、ＡＦＰ、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、親油性モノメチルアウリスタチンＦ、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ））、ＤＮＡ小溝結合剤（例えば、エンジイン及びレキシトロプシン）、デュオカルマイシン、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、ビンカアルカロイド、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＮＡＭＰＴｉ）、チューブリシンＭ、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン及びシアノモルホリノ－ドキソルビシンが含まれる。

【0100】

細胞傷害性薬は、化学療法薬、例えばドキソルビシン、パクリタキセル、メルファラン、ビンカアルカロイド、メトトレキサート、マイトマイシンＣ又はエトポシドであってよい。薬剤はまた、ＣＣ－１０６５類似体、カリケアミシン、メイタンシン、ドラスタチン１０の類似体、リゾキシン又はパリトキシンであってもよい。

【0101】

細胞傷害性薬はまた、アウリスタチンであってもよい。アウリスタチンは、アウリスタチンＥ誘導体、例えば、アウリスタチンＥとケト酸との間で形成されるエステルであってよい。例えば、アウリスタチンＥをパラアセチル安息香酸又はベンゾイル吉草酸と反応させて、各々ＡＥＢ及びＡＥＶＢを生成させることができる。他の典型的なアウリスタチンには、アウリスタチンＴ、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、及びＭＭＡＥが含まれる。様々なアウリスタチンの合成及び構造は、例えば、ＵＳ ２００５－０２３８６４９号及びＵＳ２００６－００７４００８号に記載されている。

【0102】

細胞傷害性薬はＤＮＡ小溝結合剤であってよい（例えば、米国特許第６，１３０，２３７号を参照）。例えば、小溝結合剤はＣＢＩ化合物又はエンジイン（例えば、カリケアミシン）であってよい。

【0103】

細胞傷害性薬又は細胞増殖抑制薬は抗チューブリン剤であってよい。抗チューブリン剤の例には、タキサン（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル））、Ｔ６７（Ｔｕｌａｒｉｋ社）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）及びアウリスタチン（例えば、アウリスタチンＥ、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ）が含まれる。他の適した抗チューブリン剤には、例えば、バッカチン誘導体、タキサン類似体（例えば、エポチロンＡ及びＢ）、ノコダゾール、コルヒチン及びコルシミド、エストラムスチン、クリプトフィシン、セマドチン、メイタンシノイド、コンブレタスタチン、ディスコデルモリド及びエリュテロビンが含まれる。

【0104】

細胞傷害性薬は、抗チューブリン剤の別の群であるメイタンシノイドであってよい（例えば、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４）。例えば、メイタンシノイドは、メイタンシン又はメイタンシン含有薬物リンカー、例えばＤＭ－１又はＤＭ－４（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．；Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．も参照）であってよい。

【0105】

ＡＤＣは、プロドラッグ変換酵素にコンジュゲートされ得る。プロドラッグ変換酵素は、既知の方法を使用して、抗体に組換えによって融合されるか、又は抗体に化学的にコンジュゲートされ得る。例示的なプロドラッグ変換酵素は、カルボキシペプチダーゼＧ２、ベータ－グルクロニダーゼ、ペニシリン－Ｖ－アミダーゼ、ペニシリン－Ｇ－アミダーゼ、β－ラクタマーゼ、β－グルコシダーゼ、ニトロレダクターゼ、及びカルボキシペプチダーゼＡである。

【0106】

治療薬をタンパク質、特に抗体とコンジュゲートするための技法は周知である。（例えば、Ａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１０ １４：１－９；Ｓｅｎｔｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．，２００８，１４（３）：１５４－１６９を参照されたい）。治療薬は、抗体から切断されない限り（例えば、加水分解、タンパク質分解、又は切断剤によって）、その活性を低減する様式でコンジュゲートされ得る。いくつかの態様では、コンジュゲートが、ＬＩＶ１発現がん細胞によって内在化されるときに抗体から切断されるように（例えば、エンドソーム環境において、又は例えば、ｐＨ感受性若しくはプロテアーゼ感受性により、リソソーム環境において、又はカベオラ（ｃａｖｅｏｌｅａｒ）環境において）、ＬＩＶ１発現がん細胞の細胞内環境における切断に感受性であるが、細胞外環境に実質的に感受性ではない切断可能なリンカーによって治療薬は抗体に結合される。いくつかの実施形態では、治療薬はまた、切断不可能なリンカーによって抗体に結合され得る。

【0107】

いくつかの例示的な実施形態において、ＡＤＣは、細胞傷害性薬又は細胞増殖抑制薬と抗体との間のリンカー領域を含み得る。上記のように、典型的には、リンカーは、リンカーの切断が細胞内環境（例えば、リソソーム又はエンドソーム又はカベオラ（ｃａｖｅｏｌｅａ）内）において抗体から治療薬を放出するように、細胞内条件下で切断可能であり得る。リンカーは、例えば、リソソーム又はエンドソームプロテアーゼを含む、細胞内ペプチダーゼ又はプロテアーゼ酵素により切断されるペプチジルリンカーであり得る。切断剤は、カテプシンＢ及びＤ、並びにプラスミンを含み得る（例えば、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３：６７－１２３，１９９９を参照されたい）。最も典型的なのは、ＬＩＶ１発現細胞に存在する酵素により切断可能であるペプチジルリンカーである。例えば、癌性組織において高度に発現されるチオール依存性プロテアーゼカテプシンＢにより切断可能であるペプチジルリンカー（例えば、Ｐｈｅ－Ｌｅｕ又はＶａｌ－Ｃｉｔペプチドを含むリンカー）を使用することができる。

【0108】

切断可能なリンカーは、ｐＨ感受性、即ち、ある特定のｐＨ値での加水分解に感受性である。典型的には、ｐＨ感受性リンカーは、酸性条件下で加水分解性である。例えば、リソソーム中で加水分解性である酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シスアコニックアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる。（例えば、米国特許第５，１２２，３６８号、第５，８２４，８０５号、第５，６２２，９２９号、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３：６７－１２３，１９９９、Ｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１４６５３－１４６６１，１９８９を参照されたい）。かかるリンカーは、血液中などの中性ｐＨ条件下で比較的安定しているが、リソソームのおよそのｐＨであるｐＨ５．５又は５．０未満で不安定である。

【0109】

他のリンカーは還元条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。ジスルフィドリンカーには、ＳＡＴＡ（Ｎ－スクシンイミジル－Ｓ－アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）ブチレート）及びＳＭＰＴ（Ｎ－スクシンイミジル－オキシカルボニル－アルファ－メチル－アルファ－（２－ピリジル－ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ、及びＳＭＰＴを使用して形成され得るものが挙げられる。（例えば、Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７：５９２４－５９３１，１９８７、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｖｏｇｅｌ ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕ．Ｐｒｅｓｓ，１９８７、また米国特許第４，８８０，９３５号を参照されたい。）

【0110】

リンカーは、マロネートリンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：１３８７－９３，１９９５）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３：１２９９－１３０４，１９９５）、又は３’－Ｎ－アミド類似体（Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３：１３０５－１２，１９９５）であり得る。

【0111】

リンカーは、治療薬に直接結合され、抗体のタンパク質分解により放出されるマレイミド－アルキレン又はマレイミド－アリールリンカーなどの切断不可能なリンカーでもあり得る。

【0112】

典型的には、リンカーは、細胞外環境に実質的に感受性ではなく、これは、ＡＤＣが細胞外環境（例えば、血漿中）に存在するときに、ＡＤＣの試料中のリンカーの約２０％以下、典型的には約１５％以下、より典型的には約１０％以下、更により典型的には約５％以下、約３％以下、又は約１％以下が切断されることを意味する。リンカーが細胞外環境に実質的に感受性でないかは、例えば、（ａ）ＡＤＣ（「ＡＤＣ試料」）及び（ｂ）等モル量のコンジュゲートされていない抗体又は治療薬（「対照試料」）の両方を、所定の期間（例えば、２、４、８、１６、又は２４時間）、個別に血漿と共にインキュベートした後、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定して、ＡＤＣ試料中に存在するコンジュゲートされていない抗体又は治療薬の量を、対照試料中に存在するものと比較することによって決定され得る。

【0113】

リンカーはまた、細胞内在化を促進し得、例えば治療薬とコンジュゲートされたときに（即ち、本明細書に記載のＡＤＣ又はＡＤＣ誘導体のリンカー－治療薬部分の環境において）、細胞内在化を促進することができる。あるいは、リンカーは、治療薬及び抗体の両方とコンジュゲートされたときに（即ち、本明細書に記載のＡＤＣの環境において）、細胞内在化を促進することができる。

【0114】

抗体（例えば、抗ＬＩＶ１抗体）は、抗体のヘテロ原子を介してリンカーとコンジュゲートされ得る。これらのヘテロ原子は、その天然の状態で抗体上に存在し得るか、又は抗体（例えば、抗ＬＩＶ１抗体）に導入され得る。いくつかの態様では、抗体（例えば、抗ＬＩＶ１抗体）は、システイン残基の硫黄原子を介してリンカーとコンジュゲートされる。抗体とリンカー及び薬物リンカーをコンジュゲートする方法は、当該技術分野において既知である。

【0115】

例示的な抗体－薬物コンジュゲートは、アウリスタチン系抗体－薬物コンジュゲートを含む（つまり、薬物成分がアウリスタチン薬物である）。アウリスタチンは、チューブリンに結合し、微小管の動態並びに核及び細胞分裂に干渉することが示されており、抗がん活性を有する。典型的に、アウリスタチン系抗体－薬物コンジュゲートは、アウリスタチン薬物と抗体（例えば、抗ＬＩＶ１抗体）との間のリンカーを含む。リンカーは、例えば、切断可能なリンカー（例えば、ペプチジルリンカー）又は切断不可能なリンカー（例えば、抗体の分解により放出されるリンカー）であり得る。アウリスタチンは、ＭＭＡＦ及びＭＭＡＥを含む。例示的なアウリスタチンの合成及び構造は、米国特許第７，６５９，２４１号、第７，４９８，２９８号、第７，９６８，６８７号、米国公開第２００９／０１１１７５６号及び第２００９／００１８０８６号に記載されており、それらの各々は、その全体が参照により、及び全ての目的に関して、本明細書に組み込まれる。

【0116】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、薬物にコンジュゲートされて抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成することができ、抗体あたり約１から約８の薬物部分の比を有することができる。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片（例えば、抗ＬＩＶ１抗体）は、薬物にコンジュゲートされてＡＤＣを形成することができ、抗体あたり約２から約５の薬物部分の比を有することができる。いくつかの実施形態では、抗体あたりの薬物部分の比は１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片は、薬物にコンジュゲートされてＡＤＣを形成することができ、抗体あたりの薬物部分の比は約４である。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートの集団における抗体あたりの薬物部分の平均数は約１から約８である。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートの集団における抗体あたりの薬物部分の平均数は約４である。ＡＤＣの抗体又はその抗原結合断片あたりの薬物部分の比を決定する方法は、当業者には容易に理解される。

【0117】

ＩＩＩ．治療用途
本発明は、ＬＩＶ１を発現する細胞に関連する障害、例えば、がんを処置する方法を提供する。一態様では、本発明は、がん、例えば固形腫瘍、例えば局所進行性又は転移性の固形腫瘍（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、並びに胃腺癌及び食道胃接合部腺癌）の処置のための、ヒト化抗ＬＩＶ１抗体及びその抗原結合断片又はコンジュゲート（例えば、抗ＬＩＶ１－抗体－薬物コンジュゲート（抗ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の使用を提供する。一態様では、本発明は、がん、例えば乳がんの処置のための、ヒト化抗ＬＩＶ１抗体及びその抗原結合断片又はコンジュゲート（例えば、抗ＬＩＶ１－抗体－薬物コンジュゲート（抗ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の使用を提供する。

【0118】

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、本発明の方法によって処置される生物を指す。このような生物は、好ましくは、限定されないが、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）を含み、より好ましくはヒトを含む。本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」及び「処置すること」という用語には、状態、疾患、障害などの向上をもたらす任意の効果、例えば、軽減、減少、調節、改善又は排除、あるいはそれらの兆候の改善、例えば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官へのがん細胞浸潤速度の減少、又は腫瘍転移若しくは腫瘍成長速度の減少が含まれる。

【0119】

がんにおける肯定的な治療効果は、多数の方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ．５０巻：１Ｓ～１０Ｓ（２００９年）；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、前掲を参照されたい）。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準を使用して評価される。一部の実施形態では、治療有効量によって達成される処置は、部分応答（ＰＲ）、完全応答（ＣＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、客観的応答（ＯＲ）又は全生存（ＯＳ）のいずれかである。がん患者を処置するのに有効である本明細書に記載される治療の投薬レジメンは、因子、例えば、患者の病状、年齢、及び体重、並びに対象における抗がん応答を誘発する治療の能力によって変動し得る。本発明の処置方法、医薬及び使用の実施形態は、全ての対象において肯定的な治療効果を達成するのに有効ではない場合があるが、当該技術分野において公知である任意の統計的試験、例えば、スチューデントｔ検定、カイ^２検定、Ｍａｎｎ及びＷｈｉｔｎｅｙによるＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定、及びＷｉｌｃｏｘｏｎ検定によって決定される統計的に有意な数の対象において肯定的な治療効果を達成する必要がある。

【0120】

本明細書で使用される場合、「ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準」は、反応が測定される状況に基づいて、必要に応じて、標的病変又は非標的病変に対する、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５巻：２２８～２４７頁（２００９年）に記載されている定義を意味する。

【0121】

がん（例えば、固形がん又は乳がん）と診断された、又はそれを有する疑いがある対象に適用される「腫瘍」とは、任意のサイズの悪性若しくは潜在的に悪性の新生物又は組織の塊を指す。

【0122】

「腫瘍量」とも呼ばれる「腫瘍組織量」とは、全身に分布する腫瘍物質の総量を指す。腫瘍量とは、リンパ節及び骨狭窄を含む、全身のがん細胞の総数又は腫瘍（複数可）の合計サイズを指す。腫瘍量は、当該技術分野において公知である様々な方法によって、例えば、キャリパーを使用して、例えば、対象からの除去時に腫瘍（複数可）の寸法を測定することによって、又は、一方で、生体内では、画像化技術、例えば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）若しくは磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを使用することによって決定することができる。

【0123】

用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さ及び幅として測定することができる腫瘍の合計サイズを指す。腫瘍の大きさは、当該技術分野において公知である様々な方法によって、例えば、キャリパーを使用して、例えば、対象からの除去時に腫瘍（複数可）の寸法を測定することによって、又は、一方で、生体内では、画像化技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴ若しくはＭＲＩスキャンを使用することによって決定することができる。

【0124】

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート）の量を指す。有効量の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１回以上の投与、適用又は投薬で投与することができ、特定の製剤又は投与経路に限定されることを意図しない。一般的に、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり０．２ｍｇから３．５ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、最大用量は約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約２００ｍｇ又は約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約２００ｍｇ又は約２５０ｍｇの最大用量で０．５ｍｇ／ｋｇから２．８ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、約２００ｍｇの最大用量で対象の体重１ｋｇあたり０．５ｍｇから３．０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり０．５ｍｇから２．０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり０．７５ｍｇから１．６７ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり０．５ｍｇから３．０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり１．０ｍｇから２．５ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．６７ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり１．６７ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり１．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり２．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり２．５ｍｇである。投与される投薬量は、公知の因子、例えば、特定の薬剤の薬力学的特徴、並びにその投与様式及び投与経路、レシピエントの年齢、健康状態、及び体重、処置される疾患又は症状の種類及び程度、兆候の性質及び程度、併用処置の種類、処置の頻度、及び望ましい効果に依存して変動し得る。最初の投薬量は、望ましい血中レベル又は組織レベルを迅速に達成するために、上限レベルを超えて増加させることができる。あるいは、最初の投薬量は、最適値よりも少なくすることができ、毎日の投薬量は、処置の過程で徐々に増加させることができる。投薬頻度は、因子、例えば、投与経路、投薬量、抗体の血清半減期、及び処置する疾患に依存して変動し得る。例示的な投薬頻度は、１日に１回、週に１回、２週間ごとに１回、及び３週間ごとに１回である。モノクローナル抗体ベースの薬物の製剤は、当該技術分野における通常の技術の範囲内である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、凍結乾燥され、次に、投与時に緩衝生理食塩水において再構成される。

【0125】

いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、以前の治療後に持続的応答を達成できなかった（例えば、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）ではない全身性抗がん治療に失敗した又は無効な治療後の）患者、即ち、がんの処置経験がある患者に投与される。

【0126】

いくつかの実施形態では、上記のように、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を含む医薬は、液体製剤として提供され得るか、又は使用前に注射用の滅菌水で凍結乾燥された粉末を再構成することによって調製され得る。

【0127】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回又は約１カ月ごとに１回投与することを含む。

【0128】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で、処置期間を通して約２１日（±２日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間ごとに約２００ｍｇ未満の用量で使用される。

【0129】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇの用量で、処置期間を通して約７日（±１日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに約１００ｍｇ未満の用量で使用される。

【0130】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇの用量で、処置期間を通して約７日（±１日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに約１２５ｍｇ未満の用量で使用される。

【0131】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で、処置期間を通して約２１日（±２日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間ごとに約２５０ｍｇ以下の用量で」使用される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間ごとに２５０ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、対象は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を更に投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、３週間ごとに約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象は、ＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、３週間ごとに２００ｍｇ以上であり、２５０ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象は、ＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、組換えヒトＧＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、ＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、ｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0132】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇの用量で、処置期間を通して約７日（±１日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに約１００ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに１００ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、対象は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を更に投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、１週間ごとに約８０ｍｇ以上であり、約１００ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、１週間ごとに８０ｍｇ以上であり、１００ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは組換えヒトＧＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0133】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇの用量で、処置期間を通して約７日（±１日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに約１２５ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに１２５ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、対象は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を更に投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、１週間ごとに約１００ｍｇ以上であり、約１２５ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、１週間ごとに１００ｍｇ以上であり、１２５ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは組換えヒトＧＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0134】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回又は約１カ月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を更に投与される。ある特定の実施形態では、用量がＱ３Ｗ又はＱ２１Ｄで約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下である場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量が２００ｍｇ以上であり、２５０ｍｇ以下である場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは組換えヒトＧＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0135】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇから約２．０ｍｇの用量で、処置期間を通して約７日（±１日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇから約３．０ｍｇの用量で、処置期間を通して３週間に２回の処置サイクルで投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間の処置サイクルの１日目及び８日目（Ｄ１＆Ｄ８ Ｑ３Ｗ）に投与される。例えば毎週の投薬又は３週間の処置サイクルの１日目及び８日目（Ｄ１＆Ｄ８ Ｑ３Ｗ）の投与の使用によって、抗体－薬物コンジュゲート投薬の頻度を高めることは、より多くの総用量を投与すること及び有効性の向上をもたらし得る可能性がある一方で、ある特定の有害事象の悪化を最小限にしか招かない可能性がある。実施例で示すように、抗体－薬物コンジュゲートが、より低い頻度で、例えば３週間ごとに１回投与される場合には、高い薬物対抗体比（ＤＡＲ）を有する抗体－薬物コンジュゲートの濃度は、クリアランスの速さが理由で投薬間でゼロまで降下する。より高い頻度の投与、例えば毎週又は３週間の処置サイクルの１日目及び８日目（Ｄ１＆Ｄ８ Ｑ３Ｗ）の投与は、処置期間を通してより小さいピーク－トラフ値変動をもたらし、より高いＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値を維持することができ、このことは処置有効性を改善し得る。更に、Ｄ１＆Ｄ８ Ｑ３Ｗ処置サイクルのＤ１５に抗体－薬物コンジュゲートの投与を行わないことで、血液学的な回復が可能になり、投与遅延及び投与消失を防ぎ得る。

【0136】

本発明の特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、毎週又は７日（±１日）ごとに約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約０．６ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約０．８ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約０．９ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．１ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．２ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．２５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．３ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．４ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．６ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．６７ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．７ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．７５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．８ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．９ｍｇ／ｋｇ体重、及び毎週又は７日（±１日）ごとに約２．０ｍｇ／ｋｇ体重、並びにこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えば毎週又は７日（±１日）ごとに約２００ｍｇ未満、からなる群から選択される用量で、対象に投与される。

【0137】

本発明の特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、毎週又は７日（±１日）ごとに０．５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに０．６ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに０．７ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに０．８ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに０．９ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．０ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．１ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．２ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．２５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．３ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．４ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．６ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．６７ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．７ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．７５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．８ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．９ｍｇ／ｋｇ体重、及び毎週又は７日（±１日）ごとに２．０ｍｇ／ｋｇ体重、並びにこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えば毎週又は７日（±１日）ごとに約２００ｍｇ未満、からなる群から選択される用量で、対象に投与される。

【0138】

本発明の特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間（±３日）ごとに２回の約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の約１．２５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の約１．７５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の約２．０ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の約２．２５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の約２．５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の約２．７５ｍｇ／ｋｇ体重、及び３週間（±３日）ごとに２回の約３．０ｍｇ／ｋｇ体重、並びにこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えば３週間（±３日）ごとに約２００ｍｇ未満、からなる群から選択される用量で、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間の処置サイクルの１日目及び８日目（Ｄ１＆Ｄ８ Ｑ３Ｗ）に投与される。

【0139】

本発明の特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間（±３日）ごとに２回の０．５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の１．０ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の１．２５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の１．５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の１．７５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の２．０ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の２．２５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の２．５ｍｇ／ｋｇ体重、３週間（±３日）ごとに２回の２．７５ｍｇ／ｋｇ体重、及び３週間（±３日）ごとに２回の３．０ｍｇ／ｋｇ、並びにこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えば３週（±３日）ごとに約２００ｍｇ未満、からなる群から選択される用量で、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間の処置サイクルの１日目及び８日目（Ｄ１＆Ｄ８ Ｑ３Ｗ）に投与される。

【0140】

ある特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、単剤療法として投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、トラスツズマブと組み合わせて投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、Ｂ７－ＤＣ－Ｆｃ、ＬＡＧ３、又はＴＩＭ３である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。

【0141】

ある特定の例示的な実施形態では、本発明は、細胞、組織、器官、動物又は患者におけるがんを処置する方法を提供する。ある特定の例示的な実施形態では、本発明は、ヒトにおける固形腫瘍を処置する方法を提供する。ある特定の例示的な実施形態では、本発明は、ヒトにおける乳がんを処置する方法を提供する。

【0142】

ある特定の実施形態では、対象は、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を含有する医薬を非経口的投薬で、例えば、静脈内（ＩＶ）注入で投与される。

【0143】

本発明の特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間ごと（Ｑ３Ｗ、Ｑ３ｗｋ）若しくは２１日ごと（Ｑ２１Ｄ）の約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．８ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約３．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約３．２ｍｇ／ｋｇ体重、又はＱ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約３．５ｍｇ／ｋｇ体重、及びこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えば、Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄの約２００ｍｇ未満、からなる群から選択される用量で、液体医薬において対象に投与される。

【0144】

本発明の特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）若しくは２１日ごと（Ｑ２１Ｄ）の約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．８ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約３．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約３．２ｍｇ／ｋｇ体重、又はＱ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約３．５ｍｇ／ｋｇ体重、及びこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えば、Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄの約２５０ｍｇ以下、からなる群から選択される用量で、液体医薬において対象に投与される。ある特定の実施形態では、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量がＱ３Ｗ又はＱ２１Ｄの約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下である場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量が、Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄで２００ｍｇ以上であり、２５０ｍｇ以下である場合、対象に、ＧＣＳＦを更に投与する。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、予防的に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは組換えヒトＧＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、ＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、レノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、ｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0145】

本発明の特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごと（Ｑ１Ｗ、Ｑ１ｗｋ）若しくは７日ごと（Ｑ７Ｄ）に約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約０．５０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．２５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はＱ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．７５ｍｇ／ｋｇ体重、及びこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えばＱ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１００ｍｇ未満又はＱ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１２５ｍｇ未満、からなる群から選択される用量で、液体医薬において対象に投与される。

【0146】

本発明の特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごと（Ｑ１Ｗ）若しくは７日ごと（Ｑ７Ｄ）に約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．２５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はＱ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．７５ｍｇ／ｋｇ体重、及びこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えばＱ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１００ｍｇ以下又はＱ１Ｗ又はＱ７Ｄで約１２５ｍｇ未満、からなる群から選択される用量で、液体医薬において対象に投与される。ある特定の実施形態では、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量がＱ１Ｗ又はＱ７Ｄで約８０ｍｇ以上であり、約１００ｍｇ以下である場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量がＱ１Ｗ又はＱ７Ｄで８０ｍｇ以上であり、１００ｍｇ以下である場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量がＱ１Ｗ又はＱ７Ｄで約１００ｍｇ以上であり、約１２５ｍｇ以下である場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量がＱ１Ｗ又はＱ７Ｄで１００ｍｇ以上であり、１２５ｍｇ以下である場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは組換えヒトＧＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0147】

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９１ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９３ｍｇ、約１９４ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９９ｍｇ又は約２００ｍｇの投与量で提供される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、約２００ｍｇ未満の投与量、例えば、約２００ｍｇの投与量、約１９９ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７５ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ又は約１０ｍｇの投与量で提供される。

【0148】

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ又は約２５０ｍｇの投与量で提供される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、約２５０ｍｇ以下の投与量、例えば、約２５０ｍｇの投与量、約２４５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７５ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ又は約１０ｍｇの投与量で提供される。

【0149】

ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、単剤療法として投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、Ｂ７－ＤＣ－Ｆｃ、ＬＡＧ３又はＴＩＭ３である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。

【0150】

ある特定の例示的な実施形態では、本発明は、細胞、組織、器官、動物又は患者におけるがんを処置する方法を提供する。ある特定の例示的な実施形態では、本発明は、ヒトにおける固形腫瘍、例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、並びに胃腺癌及び食道胃接合部腺癌、又は乳がんを処置する方法を提供する。特定の例示的な実施形態では、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、胃腺癌及び食道胃接合部腺癌、又は乳がんは、局所進行性又は転移性である。

【0151】

いくつかの実施形態では、対象は、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、胃腺癌及び食道胃接合部腺癌、又は乳がんに対して以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は処置に応答しなかった（例えば、対象は処置中の疾患の進行を経験した）。いくつかの実施形態では、対象は処置後に再発した。いくつかの実施形態では、対象は処置後に疾患進行を経験した。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された処置は、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片ではなかった。

【0152】

ある特定の小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、胃腺癌及び食道胃接合部腺癌、又は乳がんは、タンパク質（例えば、例示された抗体の１つを使用するイムノアッセイを使用することによる）又はｍＲＮＡレベルのいずれかで測定されたＬＩＶ１の検出可能なレベルを示す。ある特定の実施形態では、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、胃腺癌及び食道胃接合部腺癌又は乳がんは、同じタイプの非がん性組織又は細胞、例えば、同じ患者由来の肺、扁平上皮、食道、胃及び食道胃、又は他の乳房の細胞若しくは組織と比較して、高レベルのＬＩＶ１を示す。他の実施形態では、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、胃腺癌及び食道胃接合部腺癌又は乳がんは、例えば、同じ患者由来の同じタイプの非がん性の肺、扁平上皮、食道、胃及び食道胃、又は乳房組織又は乳房細胞と比較して、類似したレベルのＬＩＶ１を示す。

【0153】

処置に適した小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、胃腺癌及び食道胃接合部腺癌又は乳がんの細胞上のＬＩＶ１タンパク質の例示的なレベルは、細胞あたり５，０００～１５０，０００のＬＩＶ１タンパク質であるが、より高い又はより低いレベルに関連する乳がんを処置することができる。場合により、対象由来の小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、胃腺癌及び食道胃接合部腺癌又は乳がんにおけるＬＩＶ１レベル（例えば、ＬＩＶ１タンパク質レベル）は、処置を行う前に測定される。いくつかの実施形態では、がん細胞の少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％が、ＬＩＶ１を発現する。

【0154】

Ａ．肺がん
肺がんは、未だ米国におけるがんによる死の主要な原因であり、２０１７年には１５５，０００件を超える死亡事例が推定されている。早期の疾患の患者の治癒目的の処置としては、外科手術、化学療法、放射線治療又は併用療法アプローチが挙げられる。しかしながら、大多数の患者は、通常不治である進行期の疾患と診断される。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は全ての肺がんの最大８０％に相当する。ＮＳＣＬＣのサブタイプの中で、扁平上皮癌（ＳＣＣ／ＮＳＣＬＣ）はＮＳＣＬＣのおよそ３０％に相当する。ＳＣＣ／ＮＳＣＬＣの転移性の環境で使用される全身治療は、限定的な効果を示しており、可能な限り長い生存期間の延長及び生活の質の維持を中心的に狙い、一方で処置による副作用を最小にすることを狙う。腫瘍が高レベルのＰＤ－Ｌ１を発現しないＳＣＣ／ＮＳＣＬＣの患者のファーストライン処置としては、ゲムシタビン及びシスプラチンと組み合わせた、ペメトレキセド、抗ＶＥＧＦ抗体、又は抗ＥＧＦＲ抗体ネシツムマブを含まない白金ベースの二剤化学療法が挙げられる。少なくとも５０％の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１について染色される患者は、抗ＰＤ－１阻害剤ペンブロリズマブでのファーストライン処置を提案される。最初の併用化学療法レジメンが進行している患者は、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体を受け得、併用化学療法は、ＰＤ－１／Ｌ１阻害剤を受けた後に疾患が進行した患者のために考慮される。ＳＣＣ／ＮＳＣＬＣ患者に意義のある効果を提供し得る新しいクラスの治療が早急に必要とされている。

【0155】

本発明は、肺がんを本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）で処置する方法を提供する。一態様では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、対象における肺がんを処置する方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、肺がんは小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、対象は小細胞肺がんに対する以前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は小細胞肺がんに対する以前の全身治療の際又はそれ以降に疾患の進行を経験している。いくつかの実施形態では、対象は細胞傷害性化学療法による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象はＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は小細胞肺がんに対するファーストラインの全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、肺がんは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは優勢な扁平上皮組織構造（predominant squamous histology）を有する。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がん細胞の８５％より多くは扁平上皮組織構造を有する。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは非扁平上皮細胞性のがんである。いくつかの実施形態では、対象は非小細胞肺がんに対する以前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は非小細胞肺がんに対する以前の全身治療の際又はそれ以降に疾患の進行を経験している。いくつかの実施形態では、対象は細胞傷害性化学療法による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は白金ベース療法又は白金ベース併用療法による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、白金ベース療法は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｐｌａｔｉｎ）、ピコプラチン及びサトラプラチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はシスプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はネダプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法は四硝酸トリプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はフェナントリプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はピコプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はサトラプラチンである。いくつかの実施形態では、対象はＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ－３４７５）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）及びセミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、デュルバルマブ及びＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、対象は非小細胞肺がんに対するファーストラインの以前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、肺がんは進行期のがんである。いくつかの実施形態では、進行期のがんはステージ３又は４のがんである。いくつかの実施形態では、肺がんは再発がんである。いくつかの実施形態では、対象はがんに対する標準治療による以前の処置を受けており、以前の処置が失敗している。特定の実施形態では、対象はヒトである。

【0156】

Ｂ．頭頚部がん
頭頚部がんは、米国におけるがんのおよそ３％を構成する。２０１７年には６３，０００を超える症例が診断されたと推定され、１３，０００人より多くの患者がこの疾患で死亡した。ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染も、頭頚部がんに寄与すると思われる。口腔がん及び上咽頭がんの９０～９５％より多くが扁平上皮組織構造である。外科的切除、放射線療法及び／又は化学放射線療法は、早期又は局所性疾患の患者に頻繁に推奨されている。緩和的化学療法、免疫療法及び／又は支持療法は、標的療法に適していない局所的再発又は転移性疾患の患者に最も適切な選択肢である。白金ベースレジメンは、再発又はｄｅ ｎｏｖｏ転移性の頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）の患者の好ましい標準治療処置である。白金／５－ＦＵレジメンと組み合わせたセツキシマブは、白金／５－ＦＵ単独と比較して、臨床的に意義のある効果が実証された。ファーストライン処置が進行している患者にとって、セカンドライン処置は単剤化学療法、標的化治療又はチェックポイント阻害剤、例えば、ニボルマブ若しくはペンブロリズマブを伴う。全体として、ファーストラインの白金併用療法とその後のセカンドラインのＰＤ－１治療の後に進行したＳＣＣＨＮの患者に、大きなアンメットメディカルニーズがある。

【0157】

本発明は、頭頚部がんを本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）で処置する方法を提供する。一態様では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、対象における頭頚部がんを処置する方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、頭頚部がんは扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、頭頚部がんは優勢な扁平上皮組織構造を有する。いくつかの実施形態では、頭頚部がん細胞の８５％より多くは扁平上皮組織構造を有する。いくつかの実施形態では、対象は頭頚部がんに対する以前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は頭頚部がんに対する以前の全身治療の際又はそれ以降に疾患の進行を経験している。いくつかの実施形態では、対象は細胞傷害性化学療法による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は白金ベース療法又は白金ベース併用療法による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、白金ベース療法は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン及びサトラプラチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はシスプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はネダプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法は四硝酸トリプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はフェナントリプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はピコプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はサトラプラチンである。いくつかの実施形態では、対象はＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１の阻害剤は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ－３４７５）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）及びセミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、デュルバルマブ及びＢＭＳ－９３６５５９からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、対象は頭頚部がんに対するファーストラインの以前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、頭頚部がんは進行期のがんである。いくつかの実施形態では、進行期のがんはステージ３又は４のがんである。いくつかの実施形態では、頭頚部がんは再発がんである。いくつかの実施形態では、対象はがんに対する標準治療による以前の処置を受けており、以前の処置が失敗している。特定の実施形態では、対象はヒトである。

【0158】

Ｃ．食道がん
食道がんは、全体的な予後不良により、世界中のがん関連死亡者数の６番目の主要な原因である。食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）の全体的な年齢調整発生率は、１００，０００人あたり１．４～１３．６人である。食道がんは、２０１６年に、米国において１５，６９０件の死亡事例及び１６，９４０件の新たな症例の原因であると推定されている。大多数の患者は、局所進行性又は全身性の疾患を呈し、治療の進歩にもかかわらず結果は良くないままである。局所進行性又は全身性の疾患を有するこれらの患者のより有効な処置が早急に必要とされている。

【0159】

本発明は、食道がんを本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）で処置する方法を提供する。一態様では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、対象における食道がんを処置する方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、食道がんは扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、食道がんは優勢な扁平上皮組織構造を有する。いくつかの実施形態では、食道細胞の８５％より多くは扁平上皮組織構造を有する。いくつかの実施形態では、対象は食道がんに対する以前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は食道がんに対する以前の全身治療の際又はそれ以降に疾患の進行を経験している。いくつかの実施形態では、対象は細胞傷害性化学療法による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は食道がんに対するファーストラインの以前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、食道がんは進行期のがんである。いくつかの実施形態では、進行期のがんはステージ３又は４のがんである。いくつかの実施形態では、食道がんは再発がんである。いくつかの実施形態では、対象はがんに対する標準治療による以前の処置を受けており、以前の処置が失敗している。特定の実施形態では、対象はヒトである。

【0160】

Ｄ．胃がん及び食道胃接合部がん
胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）は、最も一般的には細菌ヘリコバクター・ピロリによる感染によって引き起こされる。胃のがんの約９０～９５％は腺癌である。胃がんの大部分は成人に起こる（診断時の平均年齢：６９歳）。胃がんの発生は約１１１人に１人である。米国における胃がんを有する全ての人の全体的な５年相対生存率は約２９％である。胃食道接合部腺癌は、食道の下部のがんである。胃食道接合部腺癌の発生率は欧米各国で急速に上昇しており、処置選択肢は限定されており、全体的な予後は極めて良くない。

【0161】

本発明は、胃がん及び食道胃接合部がんを本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）で処置する方法を提供する。一態様では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、対象における胃がん又は食道胃接合部がんを処置する方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は胃がんである。いくつかの実施形態では、胃がんは胃腺癌である。いくつかの実施形態では、対象は胃がんに対する以前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は胃がんに対する以前の全身治療の際又はそれ以降に疾患の進行を経験している。いくつかの実施形態では、対象は細胞傷害性化学療法による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は白金ベース療法又は白金ベース併用療法による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、白金ベース療法は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン及びサトラプラチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はシスプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はネダプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法は四硝酸トリプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はフェナントリプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はピコプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はサトラプラチンである。いくつかの実施形態では、対象はヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を過剰発現する。いくつかの実施形態では、対象は以前のＨＥＲ２標的化治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化治療は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ及びネリペピムト－Ｓ（ｎｅｌｉｐｅｐｉｍｕｔ－Ｓ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、対象は胃がんに対するファーストラインの以前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は食道胃接合部がんである。いくつかの実施形態では、食道胃接合部がんは食道胃接合部腺癌である。いくつかの実施形態では、対象は食道胃接合部がんに対する以前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は食道胃接合部がんに対する以前の全身治療の際又はそれ以降に疾患の進行を経験している。いくつかの実施形態では、対象は細胞傷害性化学療法による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は白金ベース療法又は白金ベース併用療法による以前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、白金ベース療法は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン及びサトラプラチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はシスプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はオキサリプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はネダプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法は四硝酸トリプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はフェナントリプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はピコプラチンである。いくつかの実施形態では、白金ベース療法はサトラプラチンである。いくつかの実施形態では、対象はヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を過剰発現する。いくつかの実施形態では、対象は以前のＨＥＲ２標的化治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化治療は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ及びネリペピムト－Ｓからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、対象は食道胃接合部がんに対するファーストラインの以前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、胃がん又は胃食道がんは進行期のがんである。いくつかの実施形態では、進行期のがんはステージ３又は４のがんである。いくつかの実施形態では、胃がん又は胃食道がんは再発がんである。いくつかの実施形態では、対象はがんに対する標準治療による以前の処置を受けており、以前の処置が失敗している。特定の実施形態では、対象はヒトである。

【0162】

Ｅ．乳がん
乳がんは、３つのタンパク質発現マーカー：エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰｇＲ）、及び増殖因子受容体ＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現に基づいて分類される。タモキシフェン及びアロマターゼ阻害剤を含むホルモン療法は、ホルモン受容体ＥＲ及びＰｇＲを発現する腫瘍の処置に効果的であり得る。ＨＥＲ２指向性の療法は、ＨＥＲ２／ｎｅｕを発現する腫瘍に有用であり、これらの腫瘍は、現在、免疫療法に適格である乳がんの唯一のクラスである。これらの患者に対しては、コンジュゲートされていない抗体、例えば、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）又はパージェタ（Ｐｅｒｊｅｔａ）が、一般的に、化学療法と組み合わせて使用される。

【0163】

本発明は、がん、例えば乳がんを、抗体及びその抗原結合断片及び抗体－薬物コンジュゲートで処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、がん、例えば乳がんを、抗体－薬物コンジュゲートで処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、アウリスタチンにコンジュゲートされた抗体を含む。いくつかの実施形態では、アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンである。いくつかの実施形態では、モノメチルアウリスタチンはモノメチルアウリスタチンＥである。一態様では、本発明は、ＬＩＶ－１を発現する細胞に関連する障害、例えば、がん（例えば、乳がん、例えば局所進行性乳がん又は転移性乳がん）を処置する方法を提供する。結果として、本発明は、対象、例えば、乳がんの対象を、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体並びにその抗原結合断片及び抗体－薬物コンジュゲートを使用して処置する方法を提供する。本方法は、抗ＬＩＶ１抗体、又は抗ＬＩＶ１抗体若しくはその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を含む組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、がんは進行期のがんである。いくつかの実施形態では、進行期のがんは転移性がんである。いくつかの実施形態では、がんは切除不可能である。いくつかの実施形態では、がんは局所進行性である。いくつかの実施形態では、がんは再発がんである。いくつかの実施形態では、対象はがんに対する標準治療による以前の処置を受けており、以前の処置が失敗している。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置に応答せず、１つ以上の治療薬は抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）ではない。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置後に再発しており、１つ以上の治療薬は抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）ではない。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置中の疾患の進行を経験しており、１つ以上の治療薬は抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0164】

例示的な乳がんは、がんを発現する細胞においてＬＩＶ１を発現するもの（即ち、ＬＩＶ１を発現するがん）である。ある特定の例示的な実施形態では、乳がんは、癌腫、肉腫、葉状体、パジェット病、及び血管肉腫からなる群から選択される。乳がんは、非浸潤性（ｉｎ ｓｉｔｕ）（例えば、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）など）又は侵襲性／浸潤性（例えば、侵襲性乳管癌（ＩＤＣ）、侵襲性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳がん（ＩＢＣ）など）であり得る。

【0165】

乳がんは、以下の特徴：エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ－）、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）、プロゲステロン受容体陰性（ＰＲ－）、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ホルモン受容体陰性（ＨＲ－）、ＨＥＲ２遺伝子過剰発現（ＨＥＲ２＋）、ＨＥＲ２遺伝子が野生型又は低発現（ＨＥＲ２－）、グループ１（ルミナルＡ）、即ち、ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－、グループ２（ルミナルＢ）、即ちＥＲ＋／ＰＲ－／ＨＥＲ２＋、グループ３（ＨＥＲ２＋）、即ちＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２＋、及びグループ４（基底細胞様又はトリプルネガティブ（ＴＮ））、即ちＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－を有し得る。

【0166】

乳がんは、グレード１、２又は３に更に分類され得る。グレード１又は十分に分化した（スコア３、４、若しくは５）乳がんは、より高いグレードの乳がんよりも成長が遅く、正常な乳房組織により似ている細胞を含む。グレード２又は中程度に分化した（スコア６、７）乳がんは、グレード１～３の間のどこかにある細胞の速度で成長し、その細胞のように見える細胞を有する。グレード３又は低程度に分化した（スコア８、９）乳がんには、正常細胞と非常に異なるように見え、典型的には、グレード１又は２よりも早く成長及び拡散する細胞を有する。

【0167】

ある特定の例示的な実施形態では、乳がんは、不治の、切除不可能な、局所的に進行した又は転移性の乳がん（ＬＡ／ＭＢＣ）である。ある特定の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ（ＴＮ）（ＥＲ－／ＰＲ－／ＨＥＲ２－）乳がん、ＥＲ－及び／又はＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん、並びにＬＡ／ＭＢＣ乳がんのいずれかである。ある特定の例示的な実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２＋及びＬＡ／ＭＢＣである。ある特定の例示的な実施形態では、乳がんは、ＴＮ及びＬＡ／ＭＢＣである。ある特定の例示的な実施形態では、乳がんは、ＴＮ乳がん、転移性乳がん、及び転移性ＴＮ乳がんからなる群から選択される。

【0168】

ある特定の例示的な実施形態では、本発明は、ヒトにおける乳がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるＥＲ＋乳がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＥＲ＋乳がんの対象はホルモン療法の候補ではない。いくつかの実施形態では、ＥＲ＋乳がんの対象は１つの以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、ＥＲ＋乳がんの対象は２つ以上の以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象はホルモン療法の候補ではない。いくつかの実施形態では、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は以前の細胞毒性レジメンを受けていない。いくつかの実施形態では、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は１つの以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は２つ以上の以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象はホルモン療法の候補ではない。いくつかの実施形態では、ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は１つの以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は２つ以上の以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象はホルモン療法の候補ではない。いくつかの実施形態では、ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は１つの以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は２つ以上の以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるトリプルネガティブ乳がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、トリプルネガティブ乳がんの対象は１つの以前の非ホルモン指向療法を受けている。いくつかの実施形態では、トリプルネガティブ乳がんの対象は１つの以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、トリプルネガティブ乳がんの対象は２つ以上の以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるＨＲ＋乳がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋乳がんの対象は１つの以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋乳がんの対象は２つ以上の以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるＨＲ＋／ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象はホルモン療法の候補ではない。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は化学療法に適格である。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は１つの以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は１つの以前の非ホルモン指向療法レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるＨＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象はホルモン療法の候補ではない。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は化学療法に適格である。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は１つの以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は１つの以前の非ホルモン指向療法レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるＨＲ＋／ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象はホルモン療法の候補ではない。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は化学療法に適格である。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は１つの以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの対象は１つの以前の非ホルモン指向療法レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるＨＥＲ２＋乳がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２＋乳がんの対象は１つの以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２＋乳がんの対象は２つ以上の以前の細胞毒性レジメンを受けている。いくつかの実施形態では、本発明は、対象におけるＨＲ＋／ＨＥＲ２＋乳がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＨＥＲ２＋乳がんの対象は化学療法が適格である。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＨＥＲ２＋乳がんの対象は化学療法に適格ではない。いくつかの実施形態では、ＨＲ＋／ＨＥＲ２＋乳がんの対象はホルモン療法の候補ではない。いくつかの実施形態では、乳がんは進行期乳がんである。いくつかの実施形態では、進行期乳がんは転移性乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは切除不可能である。いくつかの実施形態では、乳がんは局所進行性である。いくつかの実施形態では、乳がんは再発性乳がんである。いくつかの実施形態では、対象は乳がんに対する標準治療による以前の処置を受けており、以前の処置が失敗している。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置に応答せず、１つ以上の治療薬は抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）ではない。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置後に再発しており、１以上の治療薬は抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）ではない。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置中の疾患の進行を経験しており、１つ以上の治療薬は抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0169】

Ｆ．有害事象
一態様では、がん、例えば固形腫瘍、例えば、局所進行性又は転移性の固形腫瘍（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、並びに胃腺癌及び食道胃接合部腺癌）及び乳がんを、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）で処置する方法は、対象が１つ以上の有害事象を発症することをもたらす。いくつかの実施形態では、対象は、有害事象を排除するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬を投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード１以上の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード２以上の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード３以上の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード１の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード２の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード３の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード４の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は重篤有害事象である。本明細書における任意の実施形態の一部では、対象は、有害事象を排除するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬による処置を投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は再発性注入関連反応であり、追加の治療薬は抗ヒスタミン剤、アセトアミノフェン及び／又はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は好中球減少症であり、追加の治療薬は増殖因子の支持的投与（Ｇ－ＣＳＦ）である。

【0170】

一態様では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）で処置される対象は、１つ以上の有害事象を発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、有害事象の発症を防止するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬を投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード１以上の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード２以上の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード３以上の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード１の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード２の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード３の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード４の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は重篤有害事象である。本明細書における任意の実施形態の一部では、対象は、有害事象の発症を防止するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬による処置を投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は再発性注入関連反応であり、追加の治療薬は抗ヒスタミン剤、アセトアミノフェン及び／又はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は好中球減少症であり、追加の治療薬は増殖因子の支持的投与（Ｇ－ＣＳＦ）である。

【0171】

Ｇ．処置アウトカム
一態様では、固形腫瘍、例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、並びに胃腺癌及び食道胃接合部腺癌、又は乳がんを、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）で処置する方法は、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、ベースラインと比較して、対象における１つ以上の治療効果の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療効果は、がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、胃腺癌及び食道胃接合部腺癌、又は乳がん）に由来する腫瘍のサイズ、客観的な奏効率、応答の持続期間、応答までの時間、無増悪生存期間、全生存、又はそれらの任意の組み合わせである。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は、がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、胃腺癌及び食道胃接合部腺癌、又は乳がん）に由来する腫瘍のサイズである。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は腫瘍サイズの縮小である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は安定疾患である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は部分応答である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は完全応答である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は客観的な奏効率である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は応答の持続期間である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は応答までの時間である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は無増悪生存期間である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は全生存である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果はがん退縮である。

【0172】

本明細書において提供する方法又は使用又は使用のための製品の１つの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート、例えばＬＩＶ１－ＡＤＣによる処置に対する応答は、以下の基準（ＲＥＣＩＳＴ基準１．１）を含み得る：

【0173】

【表3】

【0174】

本明細書において提供する方法又は使用又は使用のための製品の１つの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート、例えばＬＩＶ１－ＡＤＣによる処置の有効性は、客観的な奏効率を測定することによって判定される。いくつかの実施形態では、客観的な奏効率は、あらかじめ定義した量の腫瘍サイズ減少が最低限の期間にわたって見られた患者の割合である。いくつかの実施形態では、客観的な奏効率はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく。１つの実施形態では、客観的な奏効率は、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約２０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約３０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約４０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約５０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約６０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約７０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約８５％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約９０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約９５％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約９８％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約９９％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも２０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも３０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも４０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも５０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも６０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも７０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも８５％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも９０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも９５％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも９８％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも９９％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は１００％である。

【0175】

本明細書において提供する方法又は使用又は使用のための製品の１つの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート、例えばＬＩＶ１－ＡＤＣによる処置に対する応答は、がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、胃腺癌及び食道胃接合部腺癌、又は乳がん）に由来する腫瘍のサイズを測定することによって判定される。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約１０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約２０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約３０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約４０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約５０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約６０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約７０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約８５％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約９０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約９５％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約９８％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約９９％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも１０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも２０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも３０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも４０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも５０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも６０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも７０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも８５％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも９０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも９５％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも９８％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも９９％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは１００％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって測定される。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）によって測定される。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズはポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）によって測定される。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは超音波によって測定される。

【0176】

本明細書において提供する方法又は使用又は使用のための製品の１つの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）による処置に対する応答は、がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、胃腺癌及び食道胃接合部腺癌、又は乳がん）に由来する腫瘍の退縮を促進する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約１０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約２０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約３０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約４０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約５０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約６０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約７０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約８５％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約９０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約９５％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約９８％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約９９％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも１０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも２０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも３０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも４０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも５０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも６０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも７０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも８５％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも９０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも９５％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも９８％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも９９％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は１００％退縮する。１つの実施形態では、腫瘍の退縮は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって腫瘍のサイズを測定することによって決定される。１つの実施形態では、腫瘍の退縮は、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）によって腫瘍のサイズを測定することによって決定される。１つの実施形態では、腫瘍の退縮は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）によって腫瘍のサイズを測定することによって決定される。１つの実施形態では、腫瘍の退縮は、超音波によって腫瘍のサイズを測定することによって決定される。

【0177】

本明細書に記載する方法又は使用又は使用のための製品の１つの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）による処置に対する応答は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、無増悪生存期間の長さを測定することによって判定される。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約６カ月の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約１年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約２年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約３年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約４年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、又は少なくとも５年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも６カ月の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも１年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも２年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも３年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも４年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも５年の無増悪生存期間を示す。

【0178】

本明細書に記載する方法又は使用又は使用のための製品の１つの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）による処置に対する応答は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後の全生存期間を測定することによって判定される。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約６カ月の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約１年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約２年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約３年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約４年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約５年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、又は少なくとも５年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも６カ月の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも１年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも２年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも３年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも４年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも５年の全生存期間を示す。

【0179】

本明細書に記載する方法又は使用又は使用のための製品の１つの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）による処置に対する応答は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間を測定することによって判定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも約６カ月である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも約１年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも約２年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも約３年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも約４年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも約５年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、又は少なくとも５年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも６カ月である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも１年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも２年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも３年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも４年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後少なくとも５年である。

【0180】

ＩＶ．医薬組成物及び製剤
治療用途のために、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、薬学的に許容される担体と組み合わされる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」とは、合理的な効果／リスク比に見合う、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わないで、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適した緩衝剤、担体、及び賦形剤を意味する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、レシピエントに有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。薬学的に許容される担体には、緩衝剤、溶媒、分散媒体、被覆剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれ、これらは薬剤投与に適合する。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において公知である。

【0181】

したがって、本発明の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）組成物は、任意の適切な賦形剤の少なくとも１つ、例えば、限定されないが、希釈剤、結合剤、安定化剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、防腐剤、アジュバント又はその他を含み得る。薬学的に許容される賦形剤が好ましい。このような滅菌溶液の非限定的な例及びそれを調製する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、限定されないが、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）１９９０年に記載されているものが挙げられる。当該技術分野において周知であるか又は本明細書に記載されている、抗体分子、断片又は変異体組成物の投与様式、溶解度及び／又は安定性に適した薬学的に許容される担体を、日常的に選択することができる。

【0182】

本発明に係る抗体分子組成物における使用に適した医薬賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において公知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５年）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．（１９９８年）に列挙されている。

【0183】

本明細書において開示される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を含む医薬組成物は、投与単位形態で提示され得、任意の適切な方法によって調製され得る。医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤化される必要がある。投与経路の例は、静脈内（ＩＶ）、皮内、吸入、経皮、局所、経粘膜、及び直腸投与である。モノクローナル抗体の好ましい投与経路はＩＶ注入である。有用な製剤は、製薬業界において公知である方法によって調製することができる。例えば、前掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０年）を参照されたい。非経口投与に適した製剤の構成要素としては、滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒、抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び等張性を調整するための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースが挙げられる。

【0184】

静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。担体は、製造及び保存の条件下で安定である必要があり、微生物に対して保護される必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。

【0185】

医薬製剤は、好ましくは滅菌である。滅菌は、任意の適切な方法、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって達成することができる。組成物が凍結乾燥される場合、凍結乾燥及び復元の前又は後に、フィルター滅菌を行うことができる。

【0186】

本発明の組成物は、様々な形態であり得る。これらには、例えば、液体、半固体及び固体剤形、例えば、液体溶液（例えば、注射可能及び注入可能な溶液）、分散剤又は懸濁剤、及びリポソームが挙げられる。特定の形態は、意図される投与様式及び治療用途に依存する。例示的な実施形態では、提供される組成物は、注射可能又は注入可能な溶液の形態である。例示的な投与は、非経口（例えば、静脈内、皮下、眼内、腹腔内、筋肉内）である。例示的な実施形態では、調製物は、静脈内注入又は注射によって投与される。別の好ましい実施形態では、調製物は、筋肉内又は皮下注射によって投与される。

【0187】

本明細書で使用される場合、「非経口投与」及び「非経口に投与される」という語句は、通常は注射による経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、硝子体内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、吸入、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。

【0188】

抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の例示的な投与量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１．６７ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約２．７５ｍｇ、又は対象の体重１ｋｇあたり約２．８ｍｇである。特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約１．６７ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約２．７５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約２．８ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な最大用量はサイクルあたり約１００ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な最大用量はサイクルあたり約１２５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な最大用量はサイクルあたり約２００ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な最大用量はサイクルあたり約２５０ｍｇである。

【0189】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量、約２００ｍｇの最大用量で、３週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約２００ｍｇの最大用量で、３週間ごとに１回投与される。

【0190】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量、約２５０ｍｇの最大用量で、３週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約２５０ｍｇの最大用量で、３週間ごとに１回投与される。

【0191】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．０ｍｇ／ｋｇの用量、約１００ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約１００ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。

【0192】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量、約１２５ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約１２５ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。

【0193】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量、約２５０ｍｇの最大用量で、３週間に１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約２５０ｍｇの最大用量で、３週間ごとに１回を投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、ＧＣＳＦを更に投与される。特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の用量で、３週間ごとに１回使用される場合、対象は、更にＧＣＳＦを投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、２００ｍｇ以上であり、２５０ｍｇ以下の用量で、３週間ごとに１回使用される場合、対象は、ＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、予防的に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、組換えヒトＧＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、ＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、レノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、ｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0194】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．０ｍｇ／ｋｇの用量、約１００ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約１００ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、約８０ｍｇ以上であり約１００ｍｇ以下である用量で１週間ごとに１回使用される場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、８０ｍｇ以上であり１００ｍｇ以下である用量で１週間ごとに１回使用される場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは組換えヒトＧＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0195】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量、約１２５ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約１２５ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、約１００ｍｇ以上であり約１２５ｍｇ以下である用量で１週間ごとに１回使用される場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、１００ｍｇ以上であり１２５ｍｇ以下である用量で１週間ごとに１回使用される場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは組換えヒトＧＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0196】

ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で７日（±１日）ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約１．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で７日（±１日）ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約１．２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で７日（±１日）ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約１．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で７日（±１日）ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約１．６７ｍｇ／ｋｇ体重の用量で７日（±１日）ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約１．２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３週間の処置サイクルの１日目及び８日目に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約１．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３週間の処置サイクルの１日目及び８日目に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約１．７５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３週間の処置サイクルの１日目及び８日目に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約２．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３週間の処置サイクルの１日目及び８日目に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約２．２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３週間の処置サイクルの１日目及び８日目に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約２．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、３週間の処置サイクルの１日目及び８日目に投与される。

【0197】

ある特定の例示的な実施形態では、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、約２００ｍｇ以上であり約２５０ｍｇ以下である用量で使用される場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、２００ｍｇ以上であり２５０ｍｇ以下である用量で使用される場合、対象はＧＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦは組換えヒトＧＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＧＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0198】

本発明は、包装材料と、少なくとも１つの抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、規定の緩衝剤及び／又は防腐剤（任意選択で、水性希釈剤中である）を含むキットを提供する。製剤に使用される防腐剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。このような濃度は、選択された防腐剤に依存し、当業者により容易に決定される。

【0199】

様々な送達系を使用して、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲートを対象に投与することができる。ある特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与は、静脈内注入による。

【0200】

上記の製剤のいずれも、液体又は凍結形態で保存することができ、任意選択で保存プロセスに供することができる。一部の実施形態では、上記の製剤は凍結乾燥され、即ち、それらは凍結乾燥に供される。一部の実施形態では、上記の製剤は、保存プロセス、例えば、凍結乾燥に供され、その後、適切な液体、例えば、水で復元される。凍結乾燥とは、組成物が、真空下で凍結乾燥されていることを意味する。凍結乾燥は、典型的には、溶質が溶媒（複数可）から分離されるように、特定の製剤を凍結することにより達成される。次に、溶媒は、昇華（即ち、一次乾燥）により、続いて、脱着（即ち、二次乾燥）により除去される。

【0201】

本発明の製剤は、本明細書に記載される方法と共に、又は疾患を処置する他の方法と共に使用することができる。抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）製剤は、対象への投与前に更に希釈され得る。いくつかの実施形態では、製剤は、生理食塩水で希釈され、対象への投与前にＩＶバッグ又はシリンジに保持される。したがって、いくつかの実施形態では、対象におけるがん、例えばＬＩＶ１を発現するがんを処置する方法は、それを必要とする対象に、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を含む医薬組成物を週１回の用量で投与することを含む。

【0202】

Ｖ．製造品及びキット
別の態様では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を含む製造品又はキットが提供される。製造品又はキットは、本発明の方法における本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の使用のための説明書を更に含み得る。したがって、ある特定の実施形態では、製造品又はキットは、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の有効量を対象に投与するステップを含む、対象におけるがん（例えば、乳がん）を処置する方法における本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の使用のための説明書を含む。いくつかの実施形態では、がんは局所進行がんである。いくつかの実施形態では、がんは転移性がんである。いくつかの実施形態では、がんは本明細書に記載される乳がんである。ある特定の実施形態では、製造品又はキットは、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の有効量を対象に投与するステップを含む、対象におけるがん（例えば、局所進行性又は転移性の固形腫瘍（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、並びに胃腺癌及び食道胃接合部腺癌））を処置する方法における、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の使用のための説明書を含む。いくつかの実施形態では、がんは局所進行性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは本明細書に記載される小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは本明細書に記載される非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは本明細書に記載される頭頚部がんである。いくつかの実施形態では、がんは本明細書に記載される食道がんである。いくつかの実施形態では、がんは本明細書に記載される胃がんである。いくつかの実施形態では、がんは本明細書に記載される食道胃接合部がんである。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0203】

製造品又はキットは、容器を更に含み得る。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル（例えば、デュアルチャンバーバイアル）、シリンジ（例えばシングルチャンバー又はデュアルチャンバーシリンジ）及び試験管が含まれる。いくつかの実施形態では、容器はバイアルである。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は製剤を保持する。

【0204】

製造品又はキットは、容器の表面上にあるか又は付随している、製剤の再構成及び／又は使用のための指示を示し得るラベル又は添付文書を更に含み得る。ラベル又は添付文書は、製剤が、対象における本明細書に記載されるがん、例えば乳がんを処置するための皮下、静脈内（例えば、静脈内注入）又は他の様式の投与のために有用であるか又はそれを意図していることを更に示し得る。ラベル又は添付文書は、製剤が、対象における本明細書に記載される肺がん、頭頚部がん、食道がん、胃がん又は食道胃接合部がんを処置するための皮下、静脈内（例えば、静脈内注入）又は他の様式の投与のために有用であるか又はそれを意図していることを更に示し得る。製剤を保持する容器は、使い捨てバイアル、又は再構成された製剤の反復投与を可能にする多回使用バイアルであってよい。製造品又はキットは、適切な希釈剤を含む第２の容器を更に含み得る。製造品又はキットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ及び説明書を伴う添付文書を含む、商業的、治療的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含み得る。

【0205】

本明細書における製造品又はキットは、任意選択で、第２の医薬を含む容器を更に含み、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は第１の医薬であり、製造品又はキットは、有効量の第２の医薬で対象を処置するための説明書をラベル又は添付文書上に更に含む。いくつかの実施形態では、ラベル又は添付文書は、第１及び第２の医薬が本明細書に記載した通りに逐次的又は同時に投与されることを示す。いくつかの実施形態では、ラベル又は添付文書は、第１の医薬が第２の医薬の投与の前に投与されることを示す。いくつかの実施形態では、ラベル又は添付文書は、第２の医薬が第１の医薬の前に投与されることを示す。

【0206】

本明細書における製造品又はキットは、任意選択で、第２の医薬を含む容器を更に含み、第２の医薬は１つ以上の有害事象を排除するか又はその重症度を低下させるためのものであり、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は第１の医薬であり、製造品又はキットは、有効量の第２の医薬で対象を処置するための説明書をラベル又は添付文書上に更に含む。いくつかの実施形態では、ラベル又は添付文書は、第１及び第２の医薬が本明細書に記載した通りに逐次的又は同時に投与されることを示す。いくつかの実施形態では、ラベル又は添付文書は、第１の医薬が第２の医薬の投与の前に投与されることを示す。いくつかの実施形態では、ラベル又は添付文書は、第２の医薬が第１の医薬の前に投与されることを示す。

【0207】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、凍結乾燥粉末として容器内に存在する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末は、活性薬剤の量を示す密封容器、例えばバイアル、アンプル又は小袋（ｓａｃｈｅｔｔｅ）内にある。医薬品が注射によって投与される場合、注射用無菌水又は生理食塩水のアンプルを、例えば、投与の前に成分を混合し得るように、任意選択でキットの一部として提供することができる。そのようなキットは、所望であれば、当業者には容易に明らかなように、１つ以上の様々な慣用の医薬構成要素、例えば、１つ以上の医薬的に許容される担体を含む容器、追加の容器を更に含むことができる。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、及び／又は成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書又はラベルのいずれかとしての印刷された説明書もまた、キットに含めることができる。

【0208】

明細書全体を通じて、組成物及びキットが特定の構成要素を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）と記載されている場合、又はプロセス及び方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）と記載されている場合、更に、列挙された構成要素から本質的になる又はそれからなる本発明の組成物及びキットがあること、並びに列挙された処理及び方法ステップから本質的になる又はそれからなる本発明のプロセス及び方法があることが企図される。

【0209】

本明細書に開示される実施形態の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される方法の他の適切な改変及び適合が適切な均等物を用いて行われ得ることが当業者には容易に明らかになる。ここである特定の実施形態を詳細に説明してきたが、これは、例示のみを目的として含まれ、限定することを意図しない、以下の実施例を参照することによってより明確に理解される。本明細書に記載されている全ての特許、特許出願、及び参考文献は、全ての目的で参照によりそれらの全体が組み込まれる。

【実施例】

【0210】

［実施例１］
分割投薬方式での拡張及び漸増における用量評価
ラジラツズマブベドチン（ＬＶ）は、プロテアーゼ切断可能なバリン・シトルリンリンカーを介してドラスタチン１０類似体である薬物モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた、ＬＩＶ１を標的とするヒトモノクローナル免疫グロブリンを含む抗体－薬物コンジュゲートである。ドラスタチン類及びアウリスタチン類は、微小管破壊剤として作用する化学療法のクラスに属する。

【0211】

ＬＩＶ１を発現する乳がんを有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。

【0212】

以前は、ＬＶを各２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に２．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与していた。より少量の分割用量で望ましいＡＤＣの薬物動態が得られるか否かを検討するために、週１回投薬（Ｑ１Ｗ）、又は１日目と８日目に投薬を行うが第３週に「休薬日」を設けること（Ｄ１，８－Ｑ３Ｗ）を検討する。例えばＱ１Ｗ投薬の使用によって、ＡＤＣ投薬の頻度を高めることは、より多くの総用量を投与すること及び有効性の向上をもたらし得る可能性がある一方で、ある特定の有害事象（ＡＥ）の悪化を最小限にしか招かない可能性がある。Ｑ１Ｗ投薬を基にして、Ｄ１，８－Ｑ３Ｗなどの他の投薬スケジュールについても吟味する。Ｄ１，８－Ｑ３Ｗでは２１日サイクルのうちＤ１５にＬＶ投与を行わないことで、血液学的な回復が可能になり、投与遅延及び投与消失を防ぐ可能性がある。これはまた、増殖因子のより効果的な使用も可能にし、緩和ケア状況にある対象が毎週薬物注入を受けないことを可能にし、且つほとんどの乳がん及び固形腫瘍のレジメン（例えば、ペムブロリズマブ）と組み合わせ得るスケジュール（３週サイクル）を提供する。最大耐量（ＭＴＤ）を確立するために、１．２５ｍｇ／ｋｇの開始用量を各２１日サイクルの１日目及び８日目のそれぞれに投与するか（Ｄ１，８－Ｑ３Ｗの場合）、又は０．８３３ｍｇ／ｋｇの開始用量を各７日サイクルの１日目に投与することで（Ｑ１Ｗの場合）、２．５ｍｇ／ｋｇでの以前のＱ３Ｗ投薬に対して２．５ｍｇ／ｋｇ／サイクルで同等の総用量及び同程度の曝露（ＡＵＣ）を達成する。

【0213】

具体的には、ヒト患者に対して、各２１日サイクル（Ｄ１，８－Ｑ３Ｗ）の１日目及び８日目のそれぞれに１．２５ｍｇ／ｋｇの開始用量（開始用量レベル０）での静脈内（ＩＶ）注入によってＬＶを投与する（図１）。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。処置関連ＡＥをモニターするために、末梢神経障害（ＰＮ）並びに好中球減少症の判定及び／又はグレード付けを行うための血液検査又はＭＲＩスキャンをＬＶの初回投与後に毎週実施する。図１に示すように、用量レベル０で毒性及び処置関連有害事象（ＡＥ）が望ましくない場合には、Ｄ１，８－Ｑ３Ｗの用量を１．０ｍｇ（用量レベル－１）に減らす。逆に、開始用量レベル０がＭＴＤを下回ると決定される場合には、次の用量レベル（＋１）で新たな登録を開始し、用量レベル０をより多くのヒト患者登録のために拡張する。同様に、用量レベル（＋１）がＭＴＤを下回ることが見出された場合には、次の用量レベル（＋２）で新たな登録を開始し、用量レベル＋１を拡張した。

【0214】

［実施例２］
用量及び近似的な相対ＡＵＣの等価性
種々の用量レベルでの週１回投薬スケジュール（Ｑ１Ｗ）又はＤ１，８－Ｑ３Ｗ投薬スケジュールの下での総用量及び相対的曝露を比較するために、２１日サイクルで投与された総用量を算出して（総用量Ｑ３ｗｋｓ）、シミュレートしたＡＵＣを２．５ｍｇ／ｋｇでのＱ３Ｗ投薬のものと比較した。図２は、ＬＶの週１回投薬スケジュール（Ｑ１Ｗ）又はＤ１，８－Ｑ３Ｗ投薬スケジュールにおける総用量及び近似的な相対ＡＵＣの等価性を表示している。

【0215】

［実施例３］
３週１回投薬スキーム（Ｑ３Ｗ）対週１回投薬スキーム（Ｑ１Ｗ）の下での異なるＤＡＲを有するＡＤＣ種の薬物動態モデリング
以前の３週１回投薬スキーム（Ｑ３Ｗ）対週１回投薬スキーム（Ｑ１Ｗ）の下での、異なるＤＡＲを有するＡＤＣ種の薬物動態を検討する目的で、ＬＶを対象にしかるべく投与して、異なるＤＡＲを有するＡＤＣ種の薬物動態をシミュレートした。

【0216】

乳がん患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置した。

【0217】

ＬＶはＱ３Ｗ間隔での３０分間の静脈内（ＩＶ）注入によって投与した。

【0218】

ＬＶの投与に続いて、対象の血液試料を投与前、注入終了時、投与の２時間後、４時間後、８時間後、１日後、３日後、７日後及び１４日後に採取した。抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の濃度を測定し、血液試料中に採取されたＡＤＣのそれぞれの種（ＤＡＲ８、ＤＡＲ７、ＤＡＲ６、ＤＡＲ５、ＤＡＲ４、ＤＡＲ３、ＤＡＲ２、ＤＡＲ１及びＤＡＲ０）の薬物対抗体比（ＤＡＲ）も分析した。図３Ａに示すように、Ｑ３Ｗ投薬におけるＡＤＣのＤＡＲは約４（第０日）から約１（第７日）に有意に降下した。コンピュータ支援モデリングを使用して、平均ＤＡＲの減少が先に確立された、即ちＱ３Ｗの下で４（第０日）から１（第７日）に減少した場合、ＬＶを各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目に１ｍｇ／ｋｇの用量で、又は各２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合の、（ｉ）ＤＡＲ≧４であるＡＤＣ、又は（ｉｉ）ＤＡＲが２～３の間であるＡＤＣ（それぞれ図３Ｂ、図３Ｃ）について薬物動態をシミュレートした。手短に述べると、単回投与による各ＡＤＣ種の濃度に基づき、ノンパラメトリック重ね合わせアプローチを使用してＬＶの複数回投与後の各ＡＤＣ種の定常状態濃度を予測し、ここで予測は終末勾配からの蓄積比に基づいた。図３Ｂに示すように、高度にコンジュゲートされた種の濃度は、Ｑ３Ｗ投薬の場合にはクリアランスの速さが理由でゼロまで降下した。対照的に、全てのＡＤＣ種について週１回投薬（Ｑ１Ｗ）ではより高いＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値が維持され、ピーク－トラフ値変動が有意に小さかった（図３Ｂ、３Ｃ）。

【0219】

［実施例４］
週１回投薬（Ｑ１Ｗ）又は改変された投薬スキーム（Ｄ１，８－Ｑ３Ｗ）の下での異なるＤＡＲを有するＡＤＣ種の薬物動態モデリング
週１回投薬（Ｑ１Ｗ）又は改変された投薬スキーム（Ｄ１，８－Ｑ３Ｗ）の下での、異なるＤＡＲを有するＡＤＣ種の薬物動態を検討する目的で、ＬＶを対象に投与し、ＡＤＣ種及びＭＭＡＥ種の薬物動態をシミュレートした。

【0220】

乳がん患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置した。

【0221】

ＬＶはＱ３Ｗ間隔での３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与した。ＬＶは３０分間のＩＶ注入として投与した。

【0222】

抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、遊離ＭＭＡＥ及び抗体にコンジュゲートされたＭＭＡＥの濃度を、それぞれＱ３Ｗ間隔の下で測定されたＡＤＣ、ＭＭＡＥ濃度及び平均ＤＡＲに基づいてシミュレートした。Ｑ３Ｗからの血液試料中に採取されたＡＤＣのそれぞれの種（ＤＡＲ８、ＤＡＲ７、ＤＡＲ６、ＤＡＲ５、ＤＡＲ４、ＤＡＲ３、ＤＡＲ２、ＤＡＲ１及びＤＡＲ０）の薬物対抗体比（ＤＡＲ）を分析した。コンピュータ支援モデリングを使用して、Ｑ３Ｗ投薬下で平均ＤＡＲの減少が上記の測定値から確立された場合、ＬＶをＱ１Ｗ又はＤ１，８－Ｑ３Ｗ投薬スケジュールに従って投与した場合の、ＤＡＲ≧４であるＡＤＣ（図４Ａ）、ＤＡＲが２～３の間であるＡＤＣ（図４Ｂ）、ＤＡＲ＝１であるＡＤＣ（図４Ｃ）、及びＤＡＲ＝０であるＡＤＣ（図４Ｄ）について薬物動態をシミュレートした。手短に述べると、単回投与による各ＡＤＣ種の濃度に基づき、ノンパラメトリック重ね合わせアプローチを使用してＬＶの複数回投与後の各ＡＤＣ種の定常状態濃度を予測し、ここで予測は終末勾配からの蓄積比に基づいた。また、ＬＶをＱ１Ｗ又はＤ１，８－Ｑ３Ｗ投薬スケジュールに従って投与した場合の全抗体（図４Ｅ）、全ＡＤＣ（図４Ｆ）、抗体にコンジュゲートされたＭＭＡＥ（図４Ｇ）及び遊離ＭＭＡＥ（図４Ｈ）についても薬物動態をシミュレートした。２１日後の対応する曲線下面積（ＡＵＣ_{０－２１ｄａｙ}）及びＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値を、記載した投薬条件下での言及した種に関するシミュレーションから算出した（図４Ｉ）。図４Ａに示すように、高度にコンジュゲートされた種の濃度は、Ｄ１，８－Ｑ３Ｗ投薬の下ではクリアランスの速さ及びＤ１５の休薬日が理由でより急速に降下した。このデータから、この２つの投薬スキームでは総用量のみならずＡＵＣも類似しているが、週１回投薬（Ｑ１Ｗ）下では全抗体、全ＡＤＣ、ＭＭＡＥ及びＡＤＣの全ての種についてより高いＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値が達成され（図４Ｉ）、ピーク－トラフ値変動がより小さいこと（図４Ａ－４Ｈ）も示された。

【0223】

［実施例５］
週１回投薬スケジュール（Ｑ１ＷＫ）下でのＢＶ及びＬＶのＡＤＣ種の薬物動態
Ｑ１ＷＫ投薬下での異なるＤＡＲを有するＡＤＣ種の薬物動態を更に検討する目的で、ラジラツズマブベドチン（ＬＶ）及びブレンツキシマブベドチン（ＢＶ）を対象に投与して、ＡＤＣ種の薬物動態をシミュレートした。

【0224】

乳がん患者をＢＶ又はＬＶで処置した。

【0225】

ＢＶ及びＬＶはそれぞれ、Ｑ３Ｗ間隔での３０分間の静脈内（ＩＶ）注入によって投与した。

【0226】

ＢＶ及びＬＶの抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の濃度を、Ｑ３Ｗ投薬下で測定されたＡＤＣ濃度に基づいてシミュレートした（図５Ａ）。ＢＶ及びＬＶは同じリンカーを使用して抗体にコンジュゲートされたＭＭＡＥを含有する。ＬＶで処置された患者からの血液試料中に測定されたＡＤＣのそれぞれの種（ＤＡＲ８、ＤＡＲ７、ＤＡＲ６、ＤＡＲ５、ＤＡＲ４、ＤＡＲ３、ＤＡＲ２、ＤＡＲ１及びＤＡＲ０）の薬物対抗体比（ＤＡＲ）を、ＢＶに対しても適用した。コンピュータ支援モデリングを使用して、平均ＤＡＲの減少がＱ３Ｗ投薬下での上記の測定値から確立された場合、ＤＡＲ≧４であるＡＤＣ（図５Ｂ）、ＤＡＲが２～３の間であるＡＤＣ（図５Ｃ）、ＤＡＲ＝１であるＡＤＣ（図５Ｄ）及びＤＡＲ＝０であるＡＤＣ（図５Ｅ）について薬物動態をシミュレートした。手短に述べると、単回投与による各ＡＤＣ種の濃度に基づき、ノンパラメトリック重ね合わせアプローチを使用してＡＤＣの複数回投与後の各ＡＤＣ種の定常状態濃度を予測し、ここで予測は終末勾配からの蓄積比に基づいた。全ＡＤＣのＰＫはＢＶとＬＶとの間で異なるように思われるが（図５Ａ）、抗体コンジュゲートＭＭＡＥの方が安全性及び有効性の予測性が高い。具体的には、ＤＡＲの高いＡＤＣ種の方がより多くのＭＭＡＥを細胞に送達すると考えられる。図５Ｂに示すように、ＤＡＲが高い（ＤＡＲ≧４）ＡＤＣ種は、ＤＡＲがより低いＡＤＣ種よりも速いクリアランスを呈した（図５Ｃ、図５Ｄ、図５Ｅ）。しかし、ＤＡＲ≧４であるＡＤＣ種のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}は依然としてＢＶ及びＬＶについて１ｎＭを大きく上回り、このことはＱ１Ｗ投薬スケジュールが有効性を改善し得る可能性を指し示しており、その改善はＢＶ及びＬＶで同程度に観察された。加えて、ＡＤＣ種に関するＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値の改善及びピーク－トラフ値変動の低下もＢＶ及びＬＶについて同様であり、このことは複数の種類のＡＤＣにわたるＱ１Ｗ投薬レジメンの適用可能性を指し示す。

【0227】

［実施例６］
ＬＶ薬物動態と処置有効性との相関
ＡＤＣの薬物動態と処置有効性との相関を検討するために、対象をＬＶで処置して、応答の確率について観察されたＡＤＣ及びＭＭＡＥの薬物動態と関連づけて分析した。

【0228】

乳がん患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置した。

【0229】

ＬＶは、Ｑ３Ｗ間隔で０．５～２．８ｍｇ／ｋｇの用量での３０分間の静脈内（ＩＶ）注入によって投与した。

【0230】

ＬＶの投与に続いて、対象の血液試料を投与前、薬物投与終了時、投与の２時間後、４時間後、８時間後、１日後、３日後、７日後及び１４日後に採取した。抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及び遊離ＭＭＡＥの濃度を測定した。ＭＭＡＥ又はＡＤＣの濃度の測定値を使用し、ＡＤＣ及びＭＭＡＥの算出されたＡＵＣ_{０－２１ｄａｙ}、Ｃ_ｍａｘ又はＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}に従って、患者を≦２０％、＞２０～≦４０％、＞４０～≦６０％、＞６０～≦８０％及び＞８０％のパーセンタイルに分類した。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月間は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行った。客観的応答は、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認した。分類した患者における最良確定応答（ＢＣＲ）の確率を、ＡＤＣ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}、ＡＤＣ Ｃ_ｍａｘ又はＭＭＡＥ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}に対してプロットした（それぞれ図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ）。図６Ａ～図６Ｃに示すように、ＡＤＣ Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}による最良確定応答（ＢＣＲ）のロジスティック回帰分析が最も有意であった。処置有効性もＡＵＣと相関した（図示せず）が、ＡＤＣ Ｃ_ｍａｘとは相関しなかった（図６Ｂ）。加えて、エンドポイント有効性の遊離ＭＭＡＥとの相関も見られなかった（図６Ｃ）。以上を総合すると、様々な薬物動態パラメーターの中で、ＡＤＣの投与に対する応答の確率をよく予測するのはＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値である。

【0231】

［実施例７］
ＢＶの３週１回投薬（Ｑ３Ｗ）対週１回投薬（Ｑ１Ｗ）の下での有害事象の確率
投薬レジメンとＡＥの確率との相関を検討するために、対象をＢＶで処理して、ＡＤＣを３週１回投薬（Ｑ３Ｗ）又は週１回投薬（Ｑ１Ｗ）の下で投与する場合の種々の標準化された用量レベルでのＡＥの発生について分析した。

【0232】

患者をブレンツキシマブベドチン（ＢＶ）で処置した。

【0233】

ＢＶは、（ａ）各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目に一回投与、又は（ｂ）各２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に一回投与、のいずれかで静脈内（ＩＶ）注入によって投与し、ここで患者はいずれかの投薬スケジュールについて、それぞれ０．４ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ、０．４５ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ、０．６ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ、０．７５ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ、０．９ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ、１．０５ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ又は１．２ｍｇ／ｋｇ／ｗｋに標準化された用量レベルを投与される。ＢＶは、指示された間隔で３０分間のＩＶ注入として投与した。

【0234】

対象は、Ｑ１Ｗ又はＱ３Ｗ投薬スケジュールについて、先述の標準化された用量レベルに従って分類した。処置関連ＡＥをモニターするために、末梢神経障害（ＰＮ）並びに好中球減少症の判定及び／又はグレード付けを行うための血液検査又はＭＲＩスキャンをＢＶの初回投与後に毎週実施した。図７Ａには、指示された標準化された用量レベルでのＱ３Ｗ又はＱ１Ｗ投薬スケジュールの下でＰＮ、グレード２以上のＰＮ（Ｇｒ≧２ ＰＮ）、又は好中球減少症を呈する患者のパーセンテージを示した。０．６及び０．９の標準化された用量レベル（図７Ａ）、並びに投与された総用量に対するＡＥ確率のプロット（図７Ｂ）を比較したところ、多変量累積曝露モデルにより、Ｑ１Ｗ投薬下では総ＰＮのリスクがより高い傾向が指し示された（ＨＲ＝０．５８（０．２９，１．１５）、ｐ＝０．１２）。Ｑ１Ｗの下でＧｒ≧２ＰＮのリスクが高くなる傾向は比較的小さかった（ＨＲ＝０．７６（０．２７，２．２０）、ｐ＝０．６１）。一方で、好中球減少症のリスクはＱ３Ｗ投薬と比較してＱ１Ｗ投薬の方が有意に低かった（６９％）（ＯＲ＝０．３１（０．０９，１．０４）、ｐ＝０．０６）。これらの結果は、Ｑ１Ｗ投薬が、標準化された同じ用量レベルを維持しながら、好中球減少症のリスク低下といった重篤な有害作用の全発生率の低下につながり得ることを示している。

【0235】

［実施例８］
分割投薬は同程度の総曝露を維持しながらＣ _ｍａｘ 及びピーク－トラフ値変動を減少させる
分割投薬が処置有効性を高め得るかどうかを検討するために、ＬＶの様々な分割投薬スキームを検査して、同程度の総用量強度及び曝露でのＣ_ｍａｘ及びピーク－トラフ値変動の変化を測定した。

【0236】

乳がん患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置した。

【0237】

ＬＶは、同等な用量強度（それぞれ０．８３ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ、０．７５ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ、０．７５ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ及び０．８３ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ）を達成するための、（１）各２１日サイクル（Ｄ１Ｑ３ｗｋ）の１日目に２．５ｍｇ／ｋｇの投与、（２）各７日サイクル（ＱＷ）の１日目に０．７５ｍｇ／ｋｇの投与、（３）各２８日サイクル（Ｄ１，８，１５－Ｑ４ｗｋ）の１日目、８日目及び１５日目のそれぞれに１ｍｇ／ｋｇの１回投与、又は（４）各２１日サイクル（Ｄ１，８－Ｑ３ｗｋ）の１日目及び８日目のそれぞれに１．２５ｍｇ／ｋｇの投与、のいずれかで静脈内（ＩＶ）注入によって投与した。ＬＶは、指示された間隔で３０分間のＩＶ注入として投与した。

【0238】

コンパートメント集団ＰＫモデリングを使用して、上記の４種の投薬スケジュールの全てについて、初回投与後１１週間の全ＡＤＣ及びＭＭＡＥの平均濃度について薬物動態をシミュレートした（それぞれ図８Ａ、図８Ｂ）。手短に述べると、Ｑ３Ｗ投薬間隔での全ＡＤＣ及び遊離ＭＭＡＥの測定された濃度に基づいて、コンパートメント集団ＰＫモデルを確立した。全ＡＤＣ ＰＫは、一次消失を伴う線形３コンパートメントモデルによって記述した。ＭＭＡＥ ＰＫは、一次消失を伴う半機械論的な線形１コンパートメントモデルによって記述した。ＭＭＡＥはＡＤＣタンパク質分解及び脱コンジュゲーションの両方の過程から形成されると仮定した。平均ＤＡＲは各投与後に指数関数的に減少すると仮定した。確立された集団ＰＫモデルを使用して、ＬＶの複数回投与後の全ＡＤＣ及びＭＭＡＥの濃度を予測した。ＡＤＣ及びＭＭＡＥの両方についてＣ_ｍａｘ、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}並びにＡＵＣｔａｕを見積もった。図８Ｃで実証されるように、分割投薬（ＱＷ、Ｄ１，８，１５－Ｑ４ｗｋ又はＤ１，８－Ｑ３ｗｋなど）は、同程度の総曝露（ＡＵＣｔａｕによる決定）を維持しながら、集中投薬（Ｄ１Ｑ３ｗｋ）と比較してＡＤＣのＣ_ｍａｘを有意に減少させ、ＡＤＣ及びＭＭＡＥの両方についてピーク－トラフ値変動を低下させた。

【0239】

［実施例９］
分割投薬は同程度のＭＭＡＥ Ｃ _ｍａｘ を維持しながら総曝露を増加させる
分割投薬が処置有効性を高め得るかを検討するために、ＬＶの様々な分割投薬スキームを検査して、ＭＭＡＥの薬物動態に関連した総曝露の変化を測定した。

【0240】

乳がん患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置した。

【0241】

ＬＶは、（ａ）各２１日サイクル（Ｑ３ｗｋ）の１日目に２．５ｍｇ／ｋｇの１回投与、又は（ｂ）各２１日サイクル（Ｄ１，８－Ｑ３ｗｋ）の１日目及び８日目のそれぞれに１回投与のいずれかで、各投与は１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ又は１．７５ｍｇ／ｋｇのいずれかの静脈内（ＩＶ）注入によって投与した。ＬＶは、指示された間隔で３０分間のＩＶ注入として投与した。

【0242】

コンパートメント集団ＰＫモデリングを使用して、上記の５種の投薬スケジュールの全てについて、ＡＤＣ及びＭＭＡＥの薬物動態を複数回投与の下でシミュレートした（それぞれ図９Ａ、図９Ｂ）。手短に述べると、Ｑ３Ｗ投薬下でのＡＤＣ及びＭＭＡＥの測定された濃度に基づいて、コンパートメント集団を確立した。このモデル（実施例８に記載）を、ＬＶの複数回投与後のＡＤＣ及びＭＭＡＥの定常状態濃度を予測するために使用した。ＡＤＣ及びＭＭＡＥの両方についてＣ_ｍａｘ、並びにＡＵＣ_{０－２１ｄ}を見積もった。図９Ｃで実証されるように、分割投薬（例えば、１．０、１．２５、１．５ｍｇ／ｋｇでのＤ１，８－Ｑ３ｗｋ）は、３週サイクルあたり同程度の総用量（約２．０～３．０ｍｇ／ｋｇ）を維持しながら、集中投薬（Ｑ３ｗｋ）と比較してＡＤＣ及びＭＭＡＥの両方のＣ_ｍａｘを減少させた。特に、１．５ｍｇ／ｋｇでのＤ１，８－Ｑ３ｗｋの投薬スケジュールで、ＡＤＣ及びＭＭＡＥの総曝露はＱ３ｗｋ（ＡＵＣ_{０－２１ｄ}値により観察）と比較して有意に高かったが、一方で同程度のＭＭＡＥ Ｃ_ｍａｘは維持された（図９Ｃ）。

【0243】

［実施例１０］
ラジラツズマブベドチンの分割投薬はＱ３Ｗと比較して、より低いＣ _ｍａｘ 及びより高いＣ _{ｔｒｏｕｇｈ} を維持した
分割投薬が処置有効性を高め得るか、又は有害事象の数及び重症度を低下させ得るかどうかを検討するために、ラジラツズマブベドチン（ＬＶ）の様々な分割投薬スキームを検査して、同程度の総用量強度及び曝露でのＣ_ｍａｘ、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}及びＡＵＣの変化を測定した。

【0244】

乳がん患者を（ＬＶ）で処置した。

【0245】

ＬＶは、同等な用量強度（それぞれ０．８３ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ、１．０ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ及び１．２５ｍｇ／ｋｇ／ｗｋ）を達成するための、（１）各２１日サイクル（Ｄ１Ｑ３ｗｋ）の１日目に２．５ｍｇ／ｋｇの１回投与、（２）各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目のそれぞれに１ｍｇ／ｋｇの１回投与、又は（３）各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目のそれぞれに１．２５ｍｇ／ｋｇの１回投与、のいずれかで静脈内（ＩＶ）注入によって投与した。ＬＶは、指示された間隔で３０分間のＩＶ注入として投与した。

【0246】

コンパートメント集団ＰＫモデリングを使用して、薬物動態を、上記の３種の投薬スケジュールの全てについて、初回投与後２１日間の全ＡＤＣ及びＭＭＡＥの平均濃度についてシミュレートした（それぞれ図１０Ａ、図１０Ｂ）。手短に述べると、Ｑ１Ｗ投薬間隔での全ＡＤＣ及び遊離ＭＭＡＥの測定された濃度に基づいて、コンパートメント集団ＰＫモデルを確立した。全ＡＤＣ ＰＫは、一次消失を伴う線形３コンパートメントモデルによって記述した。ＭＭＡＥ ＰＫは、ノンコンパートメント重ね合わせモデルによって記述した。ＭＭＡＥは、ＡＤＣタンパク質分解及び脱コンジュゲーションの両方の過程から形成されると仮定した。平均ＤＡＲは各投与後に指数関数的に減少すると仮定した。確立された集団ＰＫモデルを使用して、ＬＶの複数回投与後の全ＡＤＣ及びＭＭＡＥの濃度を予測した。ＡＤＣ及びＭＭＡＥの両方についてＣ_ｍａｘ、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}並びにＡＵＣ_ｔａｕを見積もった。図１０Ａ及び図１０Ｂで実証されるように、分割投薬（Ｑ１Ｗ）は、同程度の総曝露（ＡＵＣ_０－２１による決定）を維持しながら、集中投薬（Ｄ１Ｑ３ｗｋ）と比較してＡＤＣのＣ_ｍａｘを有意に減少させ、ＡＤＣ及びＭＭＡＥの両方についてより高いＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}を生じさせた。これらのモデルは図１０Ａ及び図１０Ｂ並びに以下の表に示すように実験的に確かめられ、このモデルがＡＤＣ濃度及びＭＭＡＥ濃度を正確に予想したことを実証している。

【0247】

【表4】

【0248】

【表5】

【0249】

［実施例１１］
エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんの患者における様々な投薬スケジュールでのラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
ＥＲ＋乳がんのヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。

【0250】

ＬＶを、（ａ）各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目に１ｍｇ／ｋｇの１回投与、（ｂ）各２１日サイクル（Ｄ１，８－Ｑ３Ｗ）の１日目及び８日目のそれぞれに１．５ｍｇ／ｋｇの１回投与、又は（ｃ）各２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に３ｍｇ／ｋｇの１回投与、のいずれかで静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。個々人の用量は、処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶは、指示された間隔で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0251】

［実施例１２］
プロゲステロン受容体陽性／ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＰＲ＋／ＨＥＲ２－）乳がんの患者における様々な投薬スケジュールでのラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんのヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。

【0252】

ＬＶを、（ａ）各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目に１ｍｇ／ｋｇの１回投与、（ｂ）各２１日サイクル（Ｄ１，８－Ｑ３Ｗ）の１日目及び８日目のそれぞれに１．５ｍｇ／ｋｇの１回投与、又は（ｃ）各２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に３ｍｇ／ｋｇの１回投与、のいずれかで静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。個々人の用量は、処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶは、指示された間隔で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0253】

［実施例１３］
ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの患者における様々な投薬スケジュールでのラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
ＥＲ＋／ＰＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんのヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。

【0254】

ＬＶを、（ａ）各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目に１ｍｇ／ｋｇの１回投与、（ｂ）各２１日サイクル（Ｄ１，８－Ｑ３Ｗ）の１日目及び８日目のそれぞれに１．５ｍｇ／ｋｇの１回投与、又は（ｃ）各２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に３ｍｇ／ｋｇの１回投与、のいずれかで静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。個々人の用量は、処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶは、指示された間隔で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0255】

［実施例１４］
トリプルネガティブ乳がんの患者における様々な投薬スケジュールでのラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
トリプルネガティブ乳がんのヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。

【0256】

ＬＶを、（ａ）各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目に１ｍｇ／ｋｇの１回投与、（ｂ）各２１日サイクル（Ｄ１，８－Ｑ３Ｗ）の１日目及び８日目のそれぞれに１．５ｍｇ／ｋｇの１回投与、又は（ｃ）各２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に３ｍｇ／ｋｇの１回投与、のいずれかで静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。個々人の用量は、処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶは、指示された間隔で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0257】

［実施例１５］
ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）の乳がん患者における様々な投薬スケジュールでのラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
ＨＲ＋乳がんのヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。

【0258】

ＬＶを、（ａ）各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目に１ｍｇ／ｋｇの１回投与、（ｂ）各２１日サイクル（Ｄ１，８－Ｑ３Ｗ）の１日目及び８日目のそれぞれに１．５ｍｇ／ｋｇの１回投与、又は（ｃ）各２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に３ｍｇ／ｋｇの１回投与、のいずれかで静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。個々人の用量は、処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶは、指示された間隔で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0259】

［実施例１６］
ＨＥＲ２陽性乳がんの患者における様々な投薬スケジュールでのラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
ＨＥＲ２陽性乳がんのヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。

【0260】

ＬＶを、（ａ）各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目に１ｍｇ／ｋｇの１回投与、（ｂ）各２１日サイクル（Ｄ１，８－Ｑ３Ｗ）の１日目及び８日目のそれぞれに１．５ｍｇ／ｋｇの１回投与、又は（ｃ）各２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に３ｍｇ／ｋｇの１回投与、のいずれかで静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。個々人の用量は、処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶは、指示された間隔で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0261】

［実施例１７］
ＨＲ＋／ＨＥＲ２陰性乳がんの患者における様々な投薬スケジュールでのラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
ＨＲ＋／ＨＥＲ２陰性乳がんのヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。

【0262】

ＬＶを、（ａ）各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目に１ｍｇ／ｋｇの１回投与、（ｂ）各２１日サイクル（Ｄ１，８－Ｑ３Ｗ）の１日目及び８日目のそれぞれに１．５ｍｇ／ｋｇの１回投与、又は（ｃ）各２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に３ｍｇ／ｋｇの１回投与、のいずれかで静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。個々人の用量は、処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶは、指示された間隔で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0263】

［実施例１８］
エストロゲン受容体陽性／ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＥＲ＋／ＨＥＲ２－）乳がんの患者における様々な投薬スケジュールでのラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんのヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。

【0264】

ＬＶを、（ａ）各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目に１ｍｇ／ｋｇの１回投与、（ｂ）各２１日サイクル（Ｄ１，８－Ｑ３Ｗ）の１日目及び８日目のそれぞれに１．５ｍｇ／ｋｇの１回投与、又は（ｃ）各２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に３ｍｇ／ｋｇの１回投与、のいずれかで静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。個々人の用量は、処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶは、指示された間隔で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0265】

［実施例１９］
転移性乳がんの患者におけるラジラツズマブベドチンの安全性及び忍容性を評価するための第１相オープンラベル用量漸増試験
これは、転移性乳がんの患者におけるラジラツズマブベドチン（ＬＶ）の安全性及び忍容性を評価するための第１相オープンラベル用量漸増試験である。

【0266】

適格となる患者は、難治性で切除不可能な局所進行性又は転移性の乳がん（ＬＡ／ｍＢＣ）を有する少なくとも１８歳の女性である。患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従った測定可能な病変が少なくとも１つある、病理学的及び放射線学的に確認されたホルモン受容体陽性／ヒト上皮増殖因子２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）又は転移性トリプルネガティブ乳がん（ｍＴＮＢＣ）を有しなければならない。ＨＲ＋／ＨＥＲ２－疾患の対象は、局所進行（ＬＡ）／ｍＢＣ状況でファーストラインまでの以前の細胞傷害性化学療法を単剤療法又は併用療法のいずれかとして受けていなければならない。ＴＮＢＣの対象は、ＬＡ／ｍＢＣ状況でファーストラインの以前の細胞傷害性化学療法を受けていなければならない。ネオアジュバント療法の完了から６カ月以内の進行はＬＡ／ｍＢＣレジメンとみなす。そのＬＩＶ－１発現レベルにかかわらず、全ての患者が登録できる。入手可能且つ十分な量の保存用ベースライン腫瘍試料が必要である。医学的に実行可能であれば、保存試料の代わりに新鮮な生検試料を提出してもよい。

【0267】

最大で８２人の対象を用量漸増及び用量拡張コホートに登録する（４２人のＨＲ＋／ＨＥＲ２－及び４２人のｍＴＮＢＣ）。患者は３週間のサイクルごとの１日目、８日目及び１５日目にＬＶを投与される。本試験には用量漸増コホート及び用量拡張コホートを設ける。ＨＲ＋／ＨＥＲ２－及びＴＮ疾患の患者を、各用量レベルごとに別々の用量拡張コホートに登録する。

【0268】

用量漸増は、Ｊｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｔｒｉａｌｓ ７（６）：６５３－６３（２０１０）による修正型毒性発現確率区間（ｍＴＰＩ）法に従って実施する。１つの時期に登録するのは１つの用量漸増コホートのみとする。用量拡張コホートは、用量制限毒性（ＤＬＴ）評価をクリアした任意の用量レベルで登録可としてよい。初めに、最大でおよそ１０人の患者を各用量レベルで登録する。ＤＬＴ評価には用量漸増コホートからのデータのみを含めるが、推奨される毎週のＬＶ用量を決定するために各用量レベルでの全患者からのデータの全体を使用する。

【0269】

ＬＶを、各３週サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、０．７５ｍｇ／ｋｇ～１．７５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間にわたる静脈内注入によって投与する。

【0270】

患者には、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで処置を継続してよい。

【0271】

抗腫瘍活性は、プロトコールで指定された時点でのＸ線腫瘍イメージングによって判定する。応答をＲＥＣＩＳＴ Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１によってカテゴリー化する。

【0272】

安全性の判定は、有害事象（ＡＥ）のサーベイランス、臨床検査測定値、身体検査初見、心電図、バイタルサイン及び併用薬記録からなる。

【0273】

目的
主要目的
・難治性で切除不可能な局所進行性又は転移性の乳がん（ＬＡ／ＭＢＣ）の患者におけるＬＶの安全性及び忍容性を評価すること。
・ＬＶの最大耐量（ＭＴＤ）を、試験した用量及びスケジュールの中にそれがある場合には特定すること。

【0274】

副次目的
・ＬＶの薬物動態を判定すること。
・ＬＶの免疫原性を判定すること。
・ＬＶの抗腫瘍活性を判定すること。

【0275】

更なる目的
・ＬＶ介在性薬力学的効果の試験的バイオマーカーを判定すること、及び腫瘍組織におけるＬＩＶ－１発現を評価すること。
・ＬＶによる処置後のＬＩＶ－１発現－応答の関係を評価すること。

【0276】

エンドポイント
安全性エンドポイント
・有害事象（ＡＥ）の種類、発生率、重症度、重篤度及び関連性
・臨床検査値異常の種類、発生率及び重症度
・ＤＬＴの発生率

【0277】

有効性エンドポイント
・ＯＲＲ、確定及び未確定
・応答の持続期間（ＤＯＲ）
・無進行生存期間（ＰＦＳ）
・ＯＳ
・以前の治療に対するＰＦＳ比

【0278】

患者を、最初の１０サイクルでは処置２サイクル後ごとに、その後は４番目のサイクル後ごとに応答について評価する。固形腫瘍における応答評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ、ＲＥＣＩＳＴ）Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１に従って安定疾患（ＳＤ）又はそれ以上を達成した患者は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで試験処置を継続して受けるのに適格とする。患者が少なくとも４サイクルのＬＶに忍容性があり、且つ部分応答（ＰＲ）又はＳＤを達成した場合には、メディカルモニターによる承認を得た上で、忍容性があると判断される最も高い用量レベルで追加の処置サイクルを投与してよい。

【0279】

投薬
用量漸増及び用量拡張のスキームを図１１に記載する。用量漸増は用量レベル０で開始する。各用量レベルで登録された最初の患者をＤＬＴについて評価する。用量がＤＬＴ評価をクリアすれば、後続の患者を次の用量レベルで、又は図示した用量拡張コホートに登録してよい。最大でおよそ１０人の患者を各用量レベルで登録する。

【0280】

ＬＶの開始用量は、１日目、８日目及び１５日目に１．０ｍｇ／ｋｇの用量レベル０とする。計画した用量レベルは以下の表に記載されている：

【0281】

【表6】

【0282】

ＤＬＴ評価を可能にするために用量漸増中は１つの用量レベルのみを登録可能とする。ＤＬＴ評価には用量漸増コホートからのデータのみを含める。

【0283】

用量漸増には修正型毒性確率間隔（ｍＴＰＩ）法を使用する。Ｊｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｔｒｉａｌｓ ７（６）：６５３－６３（２０１０）。ｍＴＰＩ法は、ベイズ統計学の枠組み及びベータ二項階層モデルを使用する、モデルに基づく用量漸増デザインである。５％をマージンとする２５％の目標ＤＬＴ率を使用して、投薬決断の規則を以下の通りとする：
１． 現行のＤＬＴ率が２０％未満である可能性が非常に高い場合には漸増する
２． 現行のＤＬＴ率が２０％～３０％の間である可能性が非常に高い場合には継続する
３． 現行のＤＬＴ率が３０％を上回る可能性が非常に高い場合には漸減する

【0284】

各用量コホートは患者２人で開始する。次の用量レベルへの漸増は患者２人のうち０人がＤＬＴに遭遇する場合に行い、漸減は患者が２人ともＤＬＴに遭遇する場合に行う。患者２人のうち１人がＤＬＴに遭遇する場合には、更に４人の患者を増やす（ＤＬＴ評価可能な患者は計６人）。次の用量レベルへの漸増は、患者６人のうち１人以下がＤＬＴに遭遇する場合に行う。ＭＴＤを、評価した用量レベルの全てにわたる全患者からのデータに基づいて推定する。

【0285】

【表7】

【0286】

ＤＬＴ基準
ＤＬＴ評価期間は最初の処置サイクル（３週間）とする。ＤＬＴは、ＡＥに治験薬以外の原因（例えば、疾患進行、既存の病状、基礎疾患、併発疾患又は併用薬）があるという証拠が存在しない場合、及び／又は事象に治験薬の投与との間に妥当と思われる時間的関係がない場合を除き、これはＬＶによる処置との関連の可能性があり得る、ほぼ確実、又は確実なＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３によるグレード３以上のあらゆるＡＥと定義される。

【0287】

以下の事象はＤＬＴとはみなされない：
・疾患進行又は随伴性疾患（例えば、糖尿病）と明らかに関連のあるあらゆるＡＥ
・１４日以内にグレード１又はベースラインに回復する、無症候性でグレード３の非血液学的臨床検査値異常
・グレード３又は４のリンパ球減少症はＤＬＴとみなされない
・グレード３の血小板減少症は、それが１４日以内にグレード２に回復しない場合、又は臨床的に意味のある出血を伴う場合を除き、ＤＬＴとみなされない
・グレード３又は４の好中球減少症又は貧血は、以下のうち１つに該当する場合を除き、ＤＬＴとはみなされない：
・７日を超えて続くか、又は発熱若しくは感染のための入院を招く、グレード４の好中球減少症
・基礎疾患によって説明されないグレード４の貧血
・グレード３のアレルギー反応

【0288】

同時性用量拡張
用量拡張コホートは、ＤＬＴ評価をクリアした任意の用量レベルで登録可としてよい。用量漸増コホート及び用量拡張コホートを通じて各用量レベルで、最大でおよそ１０人のＨＲ＋／ＨＥＲ２－陰性疾患の患者を登録する。ＤＬＴ評価及び用量拡張に登録される患者の人数の例を以下の表に示す：

【0289】

【表8】

【0290】

ｍＴＮＢＣの患者は用量漸増コホートには登録しない。ｍＴＮＢＣの患者には各用量レベルで１つの別の用量拡張コホートを用意し、最大でおよそ１０人の患者を登録する。

【0291】

用量漸増及び用量拡張における全患者からのデータの全体を使用して、推奨される毎週のＬＶ用量を決定する。毎週の用量を決定した後に、追加の患者（最大で３０人）をその用量又はより低い用量で登録してよい。

【0292】

組み入れ基準
１． 病理学的に確定診断された乳がんで、難治性で切除不可能な局所進行性又は転移性の疾患であるＸ線像の証拠がある。
２． 化学療法に適格であり、且つ更なるホルモン療法の候補とはみなされない、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－陰性疾患の患者
ｉ． 現行の米国臨床腫瘍学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）／米国病理医協会（Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ）（ＡＳＣＯ／ＣＡＰ）２０１８ガイドラインに従って、生検でＥＲ又はＰＲの発現が１％を上回って示された場合に患者をＨＲ＋とみなす。
ｉｉ． 内分泌療法又はＣＤＫ阻害剤によるホルモン指向療法（ｈｏｒｍｏｎａｌｌｙ－ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｔｈｅｒａｐｙ）を受けた後に進行したか又は再発したことがなければならない。
ｉｉｉ． 難治性で切除不可能なＬＡ／ＭＢＣの状況下で細胞毒性レジメンを１回以下しか受けていてはならない。
３． 利用可能且つ十分な量の保存用ベースライン腫瘍試料が必要である。
４． ＲＥＣＩＳＴ Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１に定義された測定可能な疾患： 最長径が１０ｍｍ以上である腫瘍病変、又はＣＴ（コンピュータ断層撮影）スキャンによる判定で短軸測定値が１５ｍｍ以上であるリンパ節が少なくとも１つある。
５． １８歳以上の女性。
６． 米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアが０又は１。
７． 患者は、疾患進行が記述されている場合を除き、化学療法による処置、放射線療法、ホルモン療法又は治験薬による他の処置を試験薬の初回投与の２週間以上前に完了しており、且つ処置に関連する臨床的に意味のある何らかの毒性から回復していなければならない。
８． 患者は、疾患進行が記述されている場合を除き、生物剤による処置又は免疫療法を試験薬の初回投与の４週間以上前に完了しており、且つ処置に関連する臨床的に意味のあるいかなる毒性からも回復していなければならない。この要件に対する例外はデノスマブによる処置であり、これは試験中に許可される。
９． 以下のベースライン臨床検査データ：
・好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１５００／μＬ
・血小板数≧１００，０００／μＬ
・ヘモグロビン（Ｈｇｂ）≧８．０ｇ／ｄＬ
・血清ビリルビン≦正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍
・血清クレアチニン≦ＵＬＮの１．５倍
・アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦ＵＬＮの１．５倍、又は肝臓転移が存在する場合には≦ＵＬＮの３倍
１０． 妊娠の可能性のある女性は、ＬＶの初回投与前７日以内の血清中又は尿中のβ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β－ｈＣＧ）妊娠検査の結果が陰性でなければならず、且つ試験期間中及び試験薬の最終投与後も長期間にわたって２種類の効果的な避妊法を使用することに同意しなければならない。効果的な避妊法の例は以下のものを含むが、これらに限定されない： 非ホルモン性子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、コンドーム、ペッサリー、卵管結紮（注射、インプラント）、バリアー法、精管切除術（男性パートナーに対して）又は完全な禁欲。バリアー法には、男性用及び女性用のコンドーム、ペッサリー及び殺精子薬（精子を死滅させる化学物質を含有するクリーム又はゲル）。
１１． 患者は書面によるインフォームドコンセントを提供しなければならない。

【0293】

除外基準
１． グレード２以上の既存のニューロパチー。
２． 少なくとも３年間寛解していない別の原発性浸潤性悪性腫瘍の既往、但し子宮頸部上皮内がん、扁平上皮細胞若しくは基底細胞の皮膚がん又は甲状腺癌を例外とする。
３． 決定的な処置を受けていない大脳転移／髄膜転移が既知であるか又は疑われる。
４． ＬＶの初回投与前２週以内のグレード３以上（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に従う）の何らかの活動性のウイルス感染症、細菌感染症又は真菌感染症。
５． 表面抗原発現によりＢ型肝炎が陽性、活動性Ｃ型肝炎感染（ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による陽性、又は直前の６カ月以内にＣ型肝炎に対する抗ウイルス療法）、又はＨＩＶに対する血清反応陽性の既往が判明している。
６． ＬＶの初回投与前６カ月以内に、ニューヨーク心臓病学会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）クラスＩＩＩ～ＩＶに一致する大脳血管イベント（脳卒中又は一過性虚血性発作）、不安定狭心症、心筋梗塞又は心臓症状（うっ血性心不全を含む）の既往が記述されている。
７． 授乳中の女性。
８． ＬＶの製剤中に含有される何らかの賦形剤に対する過敏症が判明している。
９． 試験処置の３週間以内の大手術。
１０． ＬＶによる以前の処置又はＭＭＡＥ含有療法による以前の処置。

【0294】

試験薬の中止
試験薬による患者の処置は、以下の理由のいずれかで中止してもよい。
・疾患進行（ＰＤ）
・ＡＥ
・治験担当医の決断、非ＡＥ（決断の根拠が明確に記述されなければならない）
・患者の決断、非ＡＥ
・治験依頼者による試験終了
・その他の非ＡＥ

【0295】

試験からの患者の離脱
任意の患者は以下の理由のいずれかで試験を中止してよい。
・プロトコールに従った試験の完了
・患者の同意の撤回
・治験依頼者による試験終了
・追跡調査が不能
・死亡
・その他

【0296】

処置
ＬＶは、天然に存在するチューブリン結合剤であるドラスタチン１０の合成類似体であるＭＭＡＥにコンジュゲートされた抗ＬＩＶ１Ａモノクローナル抗体ｈＬＩＶ２２からなるＡＤＣである。

【0297】

ＬＶは、ＩＶ投与のための再構成用の、無菌性で防腐剤を含まない白色ないしオフホワイトの凍結乾燥されたケーキ又は粉末である。ＬＶは、使い捨てガラスバイアルで供給される。各薬品バイアルは注射用ＬＶ、トレハロース、ヒスチジン及びポリソルベート８０を含有する。薬品バイアルには４０ｍｇ／バイアルの公称含量がラベル表示される。

【0298】

各バイアルは４５ｍｇのＬＶを含有する。４０ｍｇのＬＶを使用のために引き出せるように、十分な過充填が含められる。

【0299】

米国薬局方（ＵＳＰ）の注射用水（ＷＦＩ）８．８ｍＬで再構成すると、再構成されたＬＶ製品の濃度は５ｍｇ／ｍＬとなる。再構成された薬品は、目に見える粒子状物質を含まない、透明ないしわずかに乳白色の、無色ないし淡黄色の溶液である。ｐＨはおよそ６．０である。再構成された溶液はその後、ＩＶ投与のために滅菌０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰで希釈される。

【0300】

ＬＶを含有する使い捨てバイアルは、薬剤師、治験担当医又は正式に指名された者のみがアクセスできる適切な施錠された場所に、２～８℃の冷蔵下で保存しなければならない。

【0301】

再構成された薬品の化学的及び物理的な安定性は、２～８℃及び室温で２４時間にわたり実証されている。しかし、ＬＶ薬品は防腐剤を含有しない。このため、微生物学的な観点からは、開封され且つ再構成されたバイアルは直ちに使用すべきである。直ちに使用しない場合、使用中の貯蔵は２～８℃の冷蔵下で２４時間を超えるべきでない。調製された投薬溶液（ＩＶバッグ又はポリプロピレンシリンジの中にある再構成された薬品溶液及び生理食塩水希釈液）は、環境温度及び光条件に曝露された後、８時間以内に投与すべきである。

【0302】

薬品バイアル及び溶液は、使用時まで直射日光から保護することが推奨される。

【0303】

再構成されたＬＶは振盪すべきでない。

【0304】

部分的に使用されたバイアル又は調製された投薬溶液はいずれも、施設の薬物廃棄手順に従って現場で廃棄すべきである。未使用のバイアルは、治験依頼者による認可後にのみ現場で廃棄し得る。

【0305】

用量及び投与
投薬は患者の実際の体重に基づく。ベースラインからの体重の変化が１０％以上である患者には用量を調整しなければならない。体重の変化に対するその他の用量調整は、施設の規準に従って許可される。

【0306】

ＬＶは、３週サイクルごとの１日目、８日目及び１５日目に投与する。ＬＶの投与の間には少なくとも７日が経過しなければならない。投薬日に投薬の妨げとなるＡＥがあるか又は投薬のための検査値基準が満たされない場合には、投与を省くべきである。投薬基準を満たすまでにＡＥが十分に改善した場合又はベースラインに復帰した場合に投薬を再開し得る。

【0307】

投薬の遅れが試験薬に関連しない場合には、治療の継続についてケースバイケースでメディカルモニターと話し合う。

【0308】

試験処置の注入時に注入関連反応が起こり得る。注入は、アナフィラキシーが起こった場合に対処するための適切な設備及び人員を備えた現場で投与すべきである。ＬＶの初回投与の前に注入関連反応の予防のために慣例的な前投薬を行うべきではない。

【0309】

最適な患者ケアに適合する全ての支持的手段が、施設の規準に従って試験期間中を通じて与えられるべきである。支持的手段には、注入時間を延長すること及び／又は注入関連反応に対する薬物を投与することが含まれ得る。

【0310】

ＬＶによるグレード１又はグレード２の注入関連反応を経験した患者には、後続の注入に対して前投薬を行うべきである。

【0311】

グレード３の注入関連反応を経験する患者は、治験依頼者との話し合いの後に、治験担当医の自由裁量でＬＶによる追加の処置を受ける可能性がある。

【0312】

前投薬には、各注入の３０分前～６０分前に又は施設の規準に従って投与される、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン剤及びコルチコステロイドが含まれ得る。

【0313】

アナフィラキシー又はグレード４の注入関連反応が起こった場合には、ＬＶ投与を直ちに且つ永続的に中止すべきである。

【0314】

応答／有効性の判定
処置応答は、プロトコールで指定された時点でのＸ線による腫瘍評価によって判定する。胸部、腹部及び骨盤のスパイラルＣＴ又はＭＲＩスキャンを取得しなければならない。頸部のＣＴ又はＭＲＩも、この領域の併発が記述されているか又は疑われる場合には取得しなければならない。同じモダリティを、可能な限り、後続の全ての応答判定のために使用するべきである。医学的に禁忌である場合を除き、診断用の高品質のＣＴが必要である。造影剤増強ＣＴ判定への忍容性がない患者には、ＭＲＩイメージングが許容される。他の何らかのＸ線検査又は疾患判定検査がＳＯＣに従って実施される場合には、判定情報をＣＲＦに収集する。

【0315】

臨床応答は、ＲＥＣＩＳＴ Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５（２）：２２８－４７ ２００９）に従って、各判定時に治験担当医によって決定される。また、臨床応答を、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従ってＢＩＣＲによって判定してもよい。加えて、治験担当医の判断による臨床的進行をＣＲＦにも収集する。臨床的進行の場合には、放射線学的進行も記述するために放射線学的判定を行うべきである。処置決断は治験担当医の判定に基づくべきである。

【0316】

患者の臨床データは、ＣＲＦの出所の検証のために利用可能でなければならない。腫瘍画像のコピーは治験依頼者（又はその被指名者）による審査のために請求により利用可能にされなければならない。

【0317】

［実施例２０］
転移性乳がんの患者におけるラジラツズマブベドチンの安全性及び忍容性
実施例１９に記載した試験に患者を登録した。患者は、ファーストライン又はセカンドラインの内分泌療法不応性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－転移性乳がん又はセカンドライン転移性トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）のいずれかを有した。実施例１９に記載したように、ＬＶを３週サイクルごとの１日目、８日目及び１５日目に、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ又は１．５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間にわたる静脈内注入によって投与した。

【0318】

対象の属性を以下の表に示す：

【0319】

【表9】

【0320】

以下で用量制限毒性は観察されなかった：
・用量レベル０（１ｍｇ／ｋｇ Ｑ１Ｗ）
・用量レベル＋１（１．２５ｍｇ／ｋｇ Ｑ１Ｗ）
・用量レベル＋２（１．５ｍｇ／ｋｇ Ｑ１Ｗ）

【0321】

以下の表に、観察されたグレード３以上の処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を列記している：

【0322】

【表10】

【0323】

以下の表に、観察された重篤有害事象（ＳＡＥ）を列記している：

【0324】

【表11】

【0325】

以下の表は、各２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に２．５ｍｇ／ｋｇという以前の投薬レジメンを使用してＬＶで処置された患者での発生率を、本実施例及び実施例１９に記載されたＱ１Ｗ投薬レジメンと比較したものを示している：

【0326】

【表12】

【0327】

驚いたことに、各３週間の期間でより多くのＬＶの総用量を投与されたにもかかわらず（Ｑ１Ｗでの３．０～４．５ｍｇ／ｋｇに対してＱ３Ｗでは２．５ｍｇ／ｋｇ）、ＬＶを毎週１回投与された対象が経験した多岐にわたる有害事象の発生率はより低かった。

【0328】

［実施例２１］
進行固形腫瘍におけるラジラツズマブベドチンの第ＩＩ相試験
ラジラツズマブベドチン（ＬＶ）は、プロテアーゼ切断可能なバリン・シトルリンリンカーを介してドラスタチン１０類似体である薬物モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた、ＬＩＶ１を標的とするヒトモノクローナル免疫グロブリンを含む抗体－薬物コンジュゲートである。ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管破壊剤として作用する化学療法のクラスに属する。

【0329】

本試験では、局所進行性又は転移性の小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、食道がん、胃がん又は食道胃接合部がんの患者における２．５ｍｇ／ｋｇラジラツズマブベドチンの有効性、安全性及び忍容性を評価する。ファーストライン及びセカンドラインの処置の後に疾患が進行した、局所進行性又は転移性の小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、食道がん、胃がん又は食道胃接合部がんの患者には、その予後を有意義に改善し得る治療法に対して、対処されていない重大な医療ニーズがある。

【0330】

方法
この国際共同オープンラベル多施設治験は、選択された固形腫瘍の処置に関するラジラツズマブベドチンの安全性、忍容性及び活性を判定するために設計される。適格患者は手術不能の局所進行性又は転移性がんを有し、１８歳以上である。小細胞肺がん、非小細胞肺がん－扁平上皮性、非小細胞肺がん－非扁平上皮性、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、並びに胃腺癌及び食道胃接合部腺癌を含む腫瘍型に基づいて、患者を６コホートのうち１つに登録する。

【0331】

全ての適格患者に、各２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目にラジラツズマブベドチンを２．５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間の静脈内注入として投与する。投薬は各サイクルで測定した対象の体重に基づく。体重が１００ｋｇを超える対象については、投薬は１００ｋｇの最大体重に基づく（サイクルあたり２５０ｍｇを超えないように算出）。個々人の用量は処置関連有害事象に基づいて変更してよい。応答を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に判定する。主要エンドポイント及び副次エンドポイント並びに進行について応答をスコア化するために、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１が治験担当医によって使用される。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。

【0332】

試験の主要分析は、コホート内の処置された全対象が少なくとも６カ月間追跡調査されるか又は試験を成功裏に終えるかのいずれかが最初に生じた場合に各コホートについて別々に行う。主要有効性エンドポイントである、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って確認されるＯＲＲは、任意の量の試験処置を受けた全対象を含む最大の分析対象集団（ＦＡＳ）に基づいて各コホートについて推定される。ＯＲＲの点推定値、及びクロッパー－ピアソン法を使用した９０％正確な信頼区間（ＣＩ）を、各コホートについて提供する。

【0333】

中間無益性分析を、所与のコホートの少なくとも１２人の対象を処置してベースライン後の有効性が評価可能となった後に、各コホートについて別々に行う。無益性基準を決定するためにベイズ予測確率アプローチを使用する。各中間分析の時点で、成功の予測確率（ＰＰｏＳ）を算出する。１０％未満のＰＰｏＳは、中間結果から考えてＯＲＲが試験の終了時に現行の標準治療の応答率よりも良い可能性が低いことを示す。ＰＰｏＳと共に有効性及び安全性のデータに基づいて、コホートは治験依頼者によって早期に中止され得る。

【0334】

治験に登録された患者の組み入れ基準及び除外基準を表３に示す。

【0335】

【表13】

【0336】

ＬＶは、ＩＶ投与のための再構成用の、無菌性で防腐剤を含まない白色ないしオフホワイトの凍結乾燥されたケーキ又は粉末である。ＬＶは、使い捨てガラス製バイアルで供給される。各薬品バイアルは注射用ＬＶ、トレハロース、ヒスチジン及びポリソルベート８０を含有する。薬品バイアルには４０ｍｇ／バイアルの公称含量がラベル表示される。各バイアルは４５ｍｇのＬＶを含有する。４０ｍｇのＬＶを使用のために引き出せるように、十分な過充填が含められる。

【0337】

米国薬局方（ＵＳＰ）グレード又は同等の注射用水（ＷＦＩ）８．８ｍＬで再構成すると、再構成されたＬＶ製品の濃度は５ｍｇ／ｍＬとなる。再構成された薬品は、目に見える粒子状物質を含まない、透明ないしわずかに乳白色の、無色ないし淡黄色の溶液である。ｐＨはおよそ６．０である。再構成された溶液はその後、ＩＶ投与のためにＵＳＰグレード又は同等の滅菌０．９％塩化ナトリウム注射液で希釈される。

【0338】

ＬＶ処置に関連する毒性のための用量変更を表４に記載した。変更後の最大用量は以下の通りである：
・２．０ｍｇ／ｋｇに減量した対象については２００ｍｇ
・１．５ｍｇ／ｋｇに減量した対象については１５０ｍｇ

【0339】

【表14】

【0340】

ＬＶ関連毒性のために減量した用量を再び漸増すべきではない。

【0341】

対象がサイクル２（Ｃ２）の１日目又はそれ以降に臨床的に意味のある未回復のＡＥを有する場合には、サイクルの開始を最大で１４日遅らせてよい。１４日を上回る遅れはメディカルモニターによって承認されなければならない。

【0342】

対象にその用量レベルに対する忍容性がない際には、メディカルモニターによる承認の上で、追加の処置サイクル（Ｃ２以降）をより低い用量レベルで投与してもよい。

【0343】

目的及びエンドポイントを表５に記載する。確認された客観的な奏効率（ＯＲＲ）は、治験担当医による判定でＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って確認された完全応答（ＣＲ）又は部分応答（ＰＲ）を達成した対象の割合と定義される。少なくとも２回のベースライン後応答判定（最初の応答及び確認スキャン）を受けていない対象はノンレスポンダーと算定する。

【0344】

疾患制御率（ＤＣＲ）は、治験担当医による判定でＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って確認されたＣＲ若しくはＰＲを達成したか、又は試験処置の開始後に６週間の最小間隔を経てＳＤ基準を少なくとも一度満たした対象の割合と定義される。ベースライン後応答判定を少なくとも１回受けていない対象はノンレスポンダーと算定する。

【0345】

応答の持続期間（ＤＯＲ）は、客観的応答（その後に確認されるＣＲ又はＰＲ）の最初の記述から、ＰＤ又は任意の原因による死亡のうちいずれか早い方の最初の記述までの時間と定義される。
ＤＯＲデータは下記の通りに打ち切る（censored）：
・ＰＤを有しておらず、分析時点でまだ試験に参加している対象は、ＰＤがないことを記述した最後の疾患判定日で打ち切る。
・ＰＤの記述の前に新たな抗がん処置を開始した対象は、新たな処置の開始前の最後の疾患判定日で打ち切る。
・ＰＤの記述の前に試験から除外された対象は、ＰＤがないことを記述した最後の疾患判定日で打ち切る。
ＤＯＲは、確認されたＣＲ又はＰＲを達成した対象についてのみ算出する。

【0346】

無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、試験処置の開始から、ＰＤ又は任意の原因による死亡のうちいずれか早い方の最初の記述までの時間と定義される。

【0347】

ＤＯＲに対するものと同じ打ち切り規則をＰＦＳにも適用する。試験薬の初回投与後に腫瘍応答の評価のない対象は、イベント時間を１日目で打ち切る。

【0348】

全生存（ＯＳ）は、試験処置の開始から任意の原因による死亡日までの時間と定義される。死亡しなかった場合、対象の生存が判明している最終日（即ち、最終接触日）で生存期間を打ち切る。

【0349】

【表15】

【0350】

［実施例２２］
小細胞肺がんの患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の小細胞肺がんを有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。患者は進展病期を有し、進展期疾患に対する白金ベースの以前の全身化学療法の際又はそれ以降に疾患の進行を有する。患者は進展病期に対するファーストラインまでの以前の細胞傷害性化学療法を受けている。患者は、禁忌でなければ、以前の抗ＰＤ（Ｌ）１療法を受けていてよい。患者は、ＮＳＣＬＣ組織像を有する混合型ＳＣＬＣ／神経内分泌腫瘍を有しない。

【0351】

ＬＶを、各２１日サイクルの１日目に２．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は注入あたり２５０ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、２１日ごとに２．５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。サイクルあたり２００ｍｇを上回るＬＶを投与されたあらゆる対象（体重８０ｋｇ超）に、予防的に顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を投与することが必要である。体重が１００ｋｇを超える患者については、投薬は注入あたり２５０ｍｇを上限とする。

【0352】

［実施例２３］
扁平上皮性非小細胞肺がんの患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の扁平上皮性非小細胞肺がんを有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。患者は進展病期を有し、進展期疾患に対する白金ベースの以前の全身化学療法の際又はそれ以降に疾患の進行を有する。患者は進展病期に対するファーストラインまでの以前の細胞傷害性化学療法を受けている。患者は、禁忌でなければ、以前の抗ＰＤ（Ｌ）１療法を受けていてよい。患者は、腫瘍が優勢な扁平上皮組織構造である限りは、混合型組織像のＮＳＣＬＣを有してよい。患者は、ＮＳＣＬＣ組織像を有する混合型ＳＣＬＣ／神経内分泌腫瘍を有しない。患者は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、活性酸素種（ＲＯＳ）、ＢＲＡＦ、又は治療につながる他の突然変異を有しないことが判明している。

【0353】

ＬＶを、各２１日サイクルの１日目に２．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は注入あたり２５０ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、２１日ごとに２．５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。サイクルあたり２００ｍｇを上回るＬＶを投与されたあらゆる対象（体重８０ｋｇ超）に、予防的に顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を投与することが必要である。体重が１００ｋｇを超える患者については、投薬は注入あたり２５０ｍｇを上限とする。

【0354】

［実施例２４］
非扁平上皮性非小細胞肺がんの患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の非扁平上皮性非小細胞肺がんを有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。患者は進展期疾患に対する白金ベースの以前の全身化学療法の期間中又はその後に疾患進行を有する。患者は進行疾患に対するファーストラインまでの以前の細胞傷害性化学療法を受けている。患者は、禁忌でなければ、以前の抗ＰＤ（Ｌ）１療法を受けていてよい。患者は優勢な扁平上皮組織構造のＮＳＣＬＣも小細胞要素も有しない。患者は、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＢＲＡＦ、トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）、又は治療につながる他の突然変異を有しないことが判明している。

【0355】

ＬＶを、各２１日サイクルの１日目に２．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は注入あたり２５０ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、２１日ごとに２．５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。サイクルあたり２００ｍｇを上回るＬＶを投与されたあらゆる対象（体重８０ｋｇ超）に、予防的に顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を投与することが必要である。体重が１００ｋｇを超える患者については、投薬は注入あたり２５０ｍｇを上限とする。

【0356】

［実施例２５］
頭頚部扁平上皮癌の患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の頭頚部扁平上皮癌を有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。患者は口腔、中咽頭、下咽頭又は喉頭から生じた原発性腫瘍部位を伴う頭頚部の扁平上皮癌を有する。患者は進展病期を有し、進展期疾患に対する白金ベースの以前の全身化学療法の際又はそれ以降に疾患の進行を有する。患者は進展病期に対するファーストラインまでの以前の細胞傷害性化学療法を受けている。患者は、禁忌でなければ、以前の抗ＰＤ（Ｌ）１療法を受けていてよい。

【0357】

ＬＶを、各２１日サイクルの１日目に２．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は注入あたり２５０ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、２１日ごとに２．５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。サイクルあたり２００ｍｇを上回るＬＶを投与されたあらゆる対象（体重８０ｋｇ超）に、予防的に顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を投与することが必要である。体重が１００ｋｇを超える患者については、投薬は注入あたり２５０ｍｇを上限とする。

【0358】

［実施例２６］
食道扁平上皮癌の患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の食道扁平上皮癌を有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。患者は進展病期を有し、以前の全身性治療の際又はそれ以降に疾患の進行を有する。患者は以前の白金ベース化学療法を受けている。患者は進展病期に対するファーストラインまでの以前の細胞傷害性化学療法を受けている。

【0359】

ＬＶを、各２１日サイクルの１日目に２．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は注入あたり２５０ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、２１日ごとに２．５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。サイクルあたり２００ｍｇを上回るＬＶを投与されたあらゆる対象（体重８０ｋｇ超）に、予防的に顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を投与することが必要である。体重が１００ｋｇを超える患者については、投薬は注入あたり２５０ｍｇを上限とする。

【0360】

［実施例２７］
胃腺癌又は食道胃腺癌の患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の胃腺癌又は食道胃腺癌を有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。患者は進展病期を有し、以前の全身性治療の際又はそれ以降に疾患の進行を有する。患者は以前の白金ベース化学療法を受けている。患者は進展病期に対するファーストラインまでの以前の細胞傷害性化学療法を受けている。ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を有する患者は、以前のＨＥＲ２標的化治療を受けている。ミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）及び／又は高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）を有する患者は、禁忌でなければ、以前の抗ＰＤ（Ｌ）１療法を受けていてよい。

【0361】

ＬＶを、各２１日サイクルの１日目に２．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は注入あたり２５０ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、２１日ごとに２．５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。サイクルあたり２００ｍｇを上回るＬＶを投与されたあらゆる対象（体重８０ｋｇ超）に、予防的に顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を投与することが必要である。体重が１００ｋｇを超える患者については、投薬は注入あたり２５０ｍｇを上限とする。

【0362】

［実施例２８］
進行固形腫瘍におけるラジラツズマブベドチンの第ＩＩ相試験
ラジラツズマブベドチン（ＬＶ）は、プロテアーゼ切断可能なバリン・シトルリンリンカーを介してドラスタチン１０類似体である薬物モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた、ＬＩＶ１を標的とするヒトモノクローナル免疫グロブリンを含む抗体－薬物コンジュゲートである。ドラスタチン類及びアウリスタチン類は、微小管破壊剤として作用する化学療法のクラスに属する。

【0363】

本試験では、局所進行性又は転移性の小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、食道がん、胃がん又は食道胃接合部がんの患者における１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇのラジラツズマブベドチンの有効性、安全性及び忍容性を評価する。ファーストライン及びセカンドラインの処置の後に疾患が進行した、局所進行性又は転移性の小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭頚部がん、食道がん、胃がん又は食道胃接合部がんの患者には、その予後を有意義に改善し得る治療法に対して、対処されていない重大な医療ニーズがある。

【0364】

方法
この国際共同オープンラベル多施設治験は、選択された固形腫瘍の処置に関するラジラツズマブベドチンの安全性、忍容性及び活性を判定するために設計される。適格患者は手術不能の局所進行性又は転移性がんを有し、１８歳以上である。小細胞肺がん、非小細胞肺がん－扁平上皮性、非小細胞肺がん－非扁平上皮性、頭頚部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、並びに胃腺癌及び食道胃接合部腺癌を含む腫瘍型に基づいて、患者を６コホートのうち１つに登録する。

【0365】

全ての適格患者に、各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目にラジラツズマブベドチンを１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間の静脈内注入として投与する。投薬は各サイクルで測定した対象の体重に基づく。体重が１００ｋｇを超える対象については、投薬は１００ｋｇの最大体重に基づく（サイクルあたり１２５ｍｇを超えないように算出）。個々人の用量は処置関連有害事象に基づいて変更してよい。応答を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に判定する。主要エンドポイント及び副次エンドポイント並びに進行について応答をスコア化するために、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１が治験担当医によって使用される。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。

【0366】

試験の主要分析は、コホート内の処置された全対象が少なくとも６カ月間追跡調査されるか又は試験を成功裏に終えるかのいずれかが最初に生じた場合に各コホートについて別々に行う。主要有効性エンドポイントである、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って確認されるＯＲＲは、任意の量の試験処置を受けた全対象を含む最大の分析対象集団（ＦＡＳ）に基づいて各コホートについて推定される。ＯＲＲの点推定値、及びクロッパー－ピアソン法を使用した９０％正確な信頼区間（ＣＩ）を、各コホートについて提供する。

【0367】

中間無益性分析を、所与のコホートの少なくとも１２人の対象を処置してベースライン後の有効性が評価可能となった後に、各コホートについて別々に行う。無益性基準を決定するためにベイズ予測確率アプローチを使用する。各中間分析の時点で、成功の予測確率（ＰＰｏＳ）を算出する。１０％未満のＰＰｏＳは、中間結果から考えてＯＲＲが試験の終了時に現行の標準治療の応答率よりも良い可能性が低いことを示す。ＰＰｏＳと共に有効性及び安全性のデータに基づいて、コホートは治験依頼者によって早期に中止され得る。

【0368】

治験に登録された患者の組み入れ基準及び除外基準を表６に示す。

【0369】

【表16】

【0370】

ＬＶは、ＩＶ投与のための再構成用の、無菌性で防腐剤を含まない白色ないしオフホワイトの凍結乾燥されたケーキ又は粉末である。ＬＶは、使い捨てガラス製バイアルで供給される。各薬品バイアルは注射用ＬＶ、トレハロース、ヒスチジン及びポリソルベート８０を含有する。薬品バイアルには４０ｍｇ／バイアルの公称含量がラベル表示される。各バイアルは４５ｍｇのＬＶを含有する。４０ｍｇのＬＶを使用のために引き出せるように、十分な過充填が含められる。

【0371】

米国薬局方（ＵＳＰ）グレード又は同等の注射用水（ＷＦＩ）８．８ｍＬで再構成すると、再構成されたＬＶ製品の濃度は５ｍｇ／ｍＬとなる。再構成された薬品は、目に見える粒子状物質を含まない、透明ないしわずかに乳白色の、無色ないし淡黄色の溶液である。ｐＨはおよそ６．０である。再構成された溶液はその後、ＩＶ投与のためにＵＳＰグレード又は同等の滅菌０．９％塩化ナトリウム注射液で希釈される。

【0372】

ＬＶ処置に関連する毒性のための用量変更を表７に記載した。変更後の最大用量は以下の通りである：
・１．０ｍｇ／ｋｇに減量した対象については１００ｍｇ
・０．７５ｍｇ／ｋｇに減量した対象については７５ｍｇ

【0373】

【表17】

【0374】

ＬＶ関連毒性のために減量した用量を再び漸増すべきではない。

【0375】

対象がサイクル２（Ｃ２）の１日目又はそれ以降に臨床的に意味のある未回復のＡＥを有する場合には、サイクルの開始を遅らせてよい。

【0376】

対象にその用量レベルに対する忍容性がない際には、メディカルモニターによる承認の上で、追加の処置サイクル（Ｃ２以降）をより低い用量レベルで投与してもよい。

【0377】

目的及びエンドポイントは表５に記載する。確認された客観的な奏効率（ＯＲＲ）は、治験担当医による判定でＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って確認された完全応答（ＣＲ）又は部分応答（ＰＲ）を達成した対象の割合と定義される。少なくとも２回のベースライン後応答判定（最初の応答及び確認スキャン）を受けていない対象はノンレスポンダーと算定する。

【0378】

疾患制御率（ＤＣＲ）は、治験担当医による判定でＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って確認されたＣＲ若しくはＰＲを達成したか、又は試験処置の開始後に６週間の最小間隔を経てＳＤ基準を少なくとも一度満たした対象の割合と定義される。ベースライン後応答判定を少なくとも１回受けていない対象はノンレスポンダーと算定する。

【0379】

応答の持続期間（ＤＯＲ）は、客観的応答（その後に確認されるＣＲ又はＰＲ）の最初の記述から、ＰＤ又は任意の原因による死亡のうちいずれか早い方の最初の記述までの時間と定義される。
ＤＯＲデータは下記の通りに打ち切る：
・ＰＤを有しておらず、分析時点でまだ試験に参加している対象は、ＰＤがないことを記述した最後の疾患判定日で打ち切る。
・ＰＤの記述の前に新たな抗がん処置を開始した対象は、新たな処置の開始前の最後の疾患判定日で打ち切る。
・ＰＤの記述の前に試験から除外された対象は、ＰＤがないことを記述した最後の疾患判定日で打ち切る。
ＤＯＲは、確認されたＣＲ又はＰＲを達成した対象についてのみ算出する。

【0380】

無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、試験処置の開始から、ＰＤ又は任意の原因による死亡のうちいずれか早い方の最初の記述までの時間と定義される。

【0381】

ＤＯＲに対するものと同じ打ち切り規則をＰＦＳにも適用する。試験薬の初回投与後に腫瘍応答の評価を受けていない対象は、イベント時間を１日目で打ち切る。

【0382】

全生存（ＯＳ）は、試験処置の開始から任意の原因による死亡日までの時間と定義される。死亡しなかった場合、対象の生存が判明している最終日（即ち、最終接触日）で生存期間を打ち切る。

【0383】

【表18】

【0384】

［実施例２９］
小細胞肺がんの患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の小細胞肺がんを有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。患者は進展病期を有し、進展期疾患に対する白金ベースの以前の全身化学療法の際又はそれ以降に疾患の進行を有する。患者は進展病期に対するファーストラインまでの以前の細胞傷害性化学療法を受けている。患者は、禁忌でなければ、以前の抗ＰＤ（Ｌ）１療法を受けていてよい。患者は、ＮＳＣＬＣ組織像を有する混合型ＳＣＬＣ／神経内分泌腫瘍を有しない。

【0385】

ＬＶを、各７日サイクルの１日目に１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量について各々注入あたり１００ｍｇ又は１２５ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、７日ごとに１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0386】

［実施例３０］
扁平上皮性非小細胞肺がんの患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の扁平上皮性非小細胞肺がんを有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。患者は進展病期を有し、進展期疾患に対する白金ベースの以前の全身化学療法の際又はそれ以降に疾患の進行を有する。患者は進展病期に対するファーストラインまでの以前の細胞傷害性化学療法を受けている。患者は、禁忌でなければ、以前の抗ＰＤ（Ｌ）１療法を受けていてよい。患者は、腫瘍が優勢な扁平上皮組織構造である限りは、混合型組織像のＮＳＣＬＣを有してよい。患者は、ＮＳＣＬＣ組織像を有する混合型ＳＣＬＣ／神経内分泌腫瘍を有しない。患者は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、活性酸素種（ＲＯＳ）、ＢＲＡＦ、又は治療につながる他の突然変異を有しないことが判明している。

【0387】

ＬＶを、各７日サイクルの１日目に１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量について各々注入あたり１００ｍｇ又は１２５ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、７日ごとに１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0388】

［実施例３１］
非扁平上皮性非小細胞肺がんの患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の非扁平上皮性非小細胞肺がんを有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。患者は進展期疾患に対する白金ベースの以前の全身化学療法の期間中又はその後に疾患進行を有する。患者は進展病期に対するファーストラインまでの以前の細胞傷害性化学療法を受けている。患者は、禁忌でなければ、以前の抗ＰＤ（Ｌ）１療法を受けていてよい。患者は優勢な扁平上皮組織構造のＮＳＣＬＣも小細胞要素も有しない。患者は、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＢＲＡＦ、トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）、又は治療につながる他の突然変異を有しないことが判明している。

【0389】

ＬＶを、各７日サイクルの１日目に１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量について各々注入あたり１００ｍｇ又は１２５ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、７日ごとに１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0390】

［実施例３２］
頭頚部扁平上皮癌の患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の頭頚部扁平上皮癌を有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。患者は口腔、中咽頭、下咽頭又は喉頭から生じた原発性腫瘍部位を伴う頭頚部の扁平上皮癌を有する。患者は進展病期を有し、進展期疾患に対する白金ベースの以前の全身化学療法の期間中又はその後に疾患進行を有する。患者は進展病期に対するファーストラインまでの以前の細胞傷害性化学療法を受けている。患者は、禁忌でなければ、以前の抗ＰＤ（Ｌ）１療法を受けていてよい。

【0391】

ＬＶを、各７日サイクルの１日目に１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量について各々注入あたり１００ｍｇ又は１２５ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、７日ごとに１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0392】

［実施例３３］
食道扁平上皮癌の患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の食道扁平上皮癌を有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。患者は進展病期を有し、以前の全身性治療の際又はそれ以降に疾患の進行を有する。患者は以前の白金ベース化学療法を受けている。患者は進展病期に対するファーストラインまでの以前の細胞傷害性化学療法を受けている。

【0393】

ＬＶを、各７日サイクルの１日目に１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量について各々注入あたり１００ｍｇ又は１２５ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、７日ごとに１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0394】

［実施例３４］
胃腺癌又は食道胃腺癌の患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の胃腺癌又は食道胃腺癌を有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者はＬＩＶ１を発現するがんを有する。患者は進展病期を有し、以前の全身性治療の際又はそれ以降に疾患の進行を有する。患者は以前の白金ベース化学療法を受けている。患者は進展病期に対するファーストラインまでの以前の細胞傷害性化学療法を受けている。ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）を有する患者は、以前のＨＥＲ２標的化治療を受けている。ミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）及び／又は高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）を有する患者は、禁忌でなければ、以前の抗ＰＤ（Ｌ）１療法を受けていてよい。

【0395】

ＬＶを、各７日サイクルの１日目に１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量について各々注入あたり１００ｍｇ又は１２５ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的応答を、応答の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、７日ごとに１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4-1】

【図4-2】

【図4-3】

【図5-1】

【図5-2】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8A-8B】

【図8C】

【図9A-9B】

【図9C】

【図10】

【図11】

【配列表】

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【国際調査報告】