特表 2022-541605 局所タピナロフ－ＥＧＦＲ阻害剤組成物による皮膚障害の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-26

(54)【発明の名称】局所タピナロフ－ＥＧＦＲ阻害剤組成物による皮膚障害の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/05 20060101AFI20220915BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220915BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20220915BHJP

【ＦＩ】

A61K31/05

A61P17/00 101

A61P17/06

A61K47/10

A61K47/20

A61K47/14

A61K47/22

A61K9/06

A61K9/08

A61K9/12

A61K9/70 401

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022504138

(86)(22)【出願日】2020-07-23

(85)【翻訳文提出日】2022-02-04

(86)【国際出願番号】 IL2020050817

(87)【国際公開番号】W WO2021014447

(87)【国際公開日】2021-01-28

(31)【優先権主張番号】62/877,966

(32)【優先日】2019-07-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/005,353

(32)【優先日】2020-04-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】512080295

【氏名又は名称】ソル － ゲル テクノロジーズ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001379

【氏名又は名称】特許業務法人 大島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】アルキン、モシェ

(72)【発明者】

【氏名】ジゲルボイム、マーセル

(72)【発明者】

【氏名】ノブ、オリ

(72)【発明者】

【氏名】トレダノ、オフェル

(72)【発明者】

【氏名】ネイマン、カリーヌ

(72)【発明者】

【氏名】ハカ ジェルビ、ハイラ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA06

4C076AA09

4C076AA12

4C076AA24

4C076AA27

4C076AA72

4C076BB31

4C076CC18

4C076DD38N

4C076DD45N

4C076DD55N

4C076DD59N

4C076FF34

4C206AA01

4C206AA02

4C206CA19

4C206KA01

4C206MA02

4C206MA05

4C206MA33

4C206MA37

4C206MA47

4C206MA48

4C206MA52

4C206MA83

4C206NA14

4C206ZA89

(57)【要約】

掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害の、対象への、活性剤として治療有効量のタピナロフ、少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤、またはタピナロフ－ＥＧＦＲ阻害剤組み合わせを含む組成物の１日１回または２回の局所投与による、治療の局所組成物および方法が開示される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害を治療、予防、または軽減するために使用される局所組成物であって、
０．０１％～１％ｗ／ｗ、１％～３％ｗ／ｗ、３％～５％ｗ／ｗ、または５％～１０％ｗ／ｗのタピナロフと、
局所投与に好適な担体と、を含む、局所組成物。

【請求項2】

掌蹠乾癬、化膿性汗腺炎、皮膚炎、光線角化症、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される、皮膚または粘膜障害を治療、予防、または軽減するために使用される局所組成物であって、
０．０１％～１％ｗ／ｗ、１％～３％ｗ／ｗ、３％～５％ｗ／ｗ、または５％～１０％ｗ／ｗの、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤と、
局所投与に好適な担体と、を含む、局所組成物。

【請求項3】

掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される、皮膚または粘膜障害を治療、予防、または軽減するために使用される局所組成物であって、
０．０１％～１％ｗ／ｗ、１％～３％ｗ／ｗ、３％～５％ｗ／ｗ、または５％～１０％ｗ／ｗのタピナロフと、０．０１％～１％ｗ／ｗ、０．０１％～１％ｗ／ｗ、１％～３％ｗ／ｗ、３％～５％ｗ／ｗ、または５％～１０％ｗ／ｗの、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤と、
局所投与に好適な担体と、を含む、局所組成物。

【請求項4】

前記タピナロフが、実施例１または２に詳述されるプロセスを使用してカプセル化される、請求項１または３に記載の局所組成物。

【請求項5】

保湿剤、尿素、乳酸アンモニウム、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の局所組成物。

【請求項6】

浸透促進剤をさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の局所組成物。

【請求項7】

前記浸透促進剤が、ＤＭＳＯ、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、ミリスチン酸イソプロピル、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項６に記載の局所組成物。

【請求項8】

０．０１％～１％ｗ／ｗ、１％～３％ｗ／ｗ、３％～５％ｗ／ｗの、メナジオン、ケトコナゾール、ダプソン、セビメリン、スピロノラクトン、トレチノイン、ピメクロリムス、テトラサイクリン、サンスクリーン、ドキシサイクリン、表皮成長因子（ＥＧＦ）、リコピン、スレオロン、シントマイシン、エリスロマイシン、ビタミンＫ３、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、ＥＧＦＲ皮膚副作用の軽減のための成分をさらに含む、請求項２～７のいずれか一項に記載の局所組成物。

【請求項9】

前記局所組成物が、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、スプレー、パッチ、またはフォームとして製剤化される、請求項１～８のいずれか一項に記載の局所組成物。

【請求項10】

掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害に罹患している対象における前記皮膚または粘膜障害を治療、予防、または軽減する方法であって、
治療有効量の、請求項１、４～９のいずれか一項に記載の局所組成物を前記対象局所投与するステップを含む、方法。

【請求項11】

掌蹠乾癬、化膿性汗腺炎、皮膚炎、光線角化症、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、ゴーリン症候群、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害に罹患している対象における前記皮膚または粘膜障害を治療、予防、または軽減する方法であって、
治療有効量の、請求項２、４～９のいずれか一項に記載の局所組成物を前記対象局所投与するステップを含む、方法。

【請求項12】

掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害に罹患している対象における前記皮膚または粘膜障害を治療、予防、または軽減する方法であって、
治療有効量の、請求項３～９のいずれか一項に記載の局所組成物を前記対象局所投与するステップを含む、方法。

【請求項13】

前記皮膚障害または粘膜障害が、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、および後天性掌蹠角皮症から選択される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記タピナロフおよび前記少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤が、相加または相乗効果を示す、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記皮膚または粘膜障害が、掌蹠乾癬である、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記皮膚または粘膜障害が、掌蹠角皮症である、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記皮膚または粘膜障害が、角化皮膚障害および角化粘膜障害から選択される、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記方法が、治療有効量の前記局所組成物の、前記皮膚または粘膜障害に罹患している前記対象の皮膚部分への、前記皮膚または粘膜障害が治癒、予防、もしくは軽減されるまでの、または医師の指示に従った、１日１回または２回の局所適用を含む、請求項１０～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブである、請求項２～１８のいずれか一項に記載の方法または組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、そのいくつかの実施形態では、活性剤としてタピナロフ、少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物の局所投与による皮膚または粘膜障害の治療の局所組成物および方法に関する。

【0002】

本発明の局所組成物は、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される、皮膚または粘膜障害の治療、予防、または軽減のために有用である。

【背景技術】

【0003】

タピナロフ（３，５－ジヒドロキシ－４－イソプロピル－トランス－スチルベン）は、アトピー性皮膚炎および乾癬の治療のために検討される医薬活性剤である（Ｚａｎｇ ＹＮ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１６ Ｆｅｂ；５４（２）：８７－９５）。３，５－ジヒドロキシ－４－イソプロピル－スチルベンは、ベンビチモドとしても知られている。

【0004】

タピナロフは、その機序がまだ完全に理解されていないファーストインクラスの薬物である。

【0005】

エルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、およびブリガチニブのような表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤薬物は、ＥＧＦＲを標的とし、がんのいくつかの形態（肺、結腸）の全身治療に使用される。

【0006】

局所使用のための米国で販売されているＥＧＦＲ阻害剤薬物はない。ＥＧＦＲ阻害剤エルロチニブは、経口錠剤（タルセバ）として販売されている。同様に、ゲフィチニブ（イレッサ）、オシメルチニブ（ティグレッソ）、およびブリガチニブ（アルンブリグ）は、経口錠剤として販売されている。

【0007】

掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害の局所治療、予防、または軽減の効率的で患者に優しい方法の満たされていない必要性がある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害の、対象への、約０．０１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ以上のタピナロフ、約０．０１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤、およびそれらのタピナロフ－ＥＧＦＲ阻害剤組み合わせから選択される活性剤と、局所投与に好適な担体と、を含む、組成物の局所投与による、治療の局所組成物および方法を開示する。

【発明を実施するための形態】

【0009】

掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚および爪病変などの多数の消耗性皮膚または粘膜障害は、局所治療などの、効率的で患者に優しい治療を依然として必要としている。

【0010】

本発明は、タピナロフ、ファーストインクラス薬物、少なくとも１つの表皮成長因子受容体阻害剤（以下、ＥＧＦＲ阻害剤）、およびタピナロフ－ＥＧＦＲ阻害剤組み合わせから選択される活性剤を含む組成物による治療の、局所組成物および局所方法を提供する。

【0011】

多くの皮膚状態、特にアトピー性皮膚炎および局面型乾癬の治療におけるタピナロフの有効性は、すでに証明されている。

【0012】

Ｊａｎｃｉｎ Ｂ．（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｎｅｗｓ、２０１７年１１月１１日）によれば、上記の試験において、１％タピナロフアームが、０．５％アームまたはビヒクルよりも高い有効性を示し、より迅速な作用の発現を示した。タピナロフと関連する最も頻繁な有害事象は、毛嚢炎および接触性皮膚炎であった。

【0013】

乾癬治療における大幅な進歩であると考えられるタピナロフは、しかしながら、より高い副作用を呈する。治療に起因する有害事象の割合は、ビヒクル（３４／８２［４１％］）よりもタピナロフ（９３／１６５［５６％］）で高く、事象の強度は、軽度～中等度であった。（Ｐｅｐｐｅｒｓ Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｊａｎ．２０１９，ｖｏｌ．８０，Ｉｓｓｕｅ １，ｐｐ．８９－９８）。

【0014】

深刻な副作用のない、タピナロフ局所組成物を使用する皮膚または粘膜障害の治療のための方法の満たされていない必要性がある。

【0015】

本発明は、前述の副作用を、実施例１および２で詳述されるプロセスによってタピナロフをカプセル化することによって解決する（米国特許第９６８７４６５号および米国特許出願公開第２０１８／１４７１６５号（Ｓｏｌ－Ｇｅｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）も参照されたい）。

【0016】

実施例１および２に詳述されるタピナロフカプセル化プロセスは、最小限の副作用または副作用なしで２％ｗ／ｗより高いタピナロフ濃度の使用を可能にする。

【0017】

局所薬物における任意の追加の活性剤としてのＥＧＦＲ阻害剤薬物の選択は、このクラスの活性剤の既知の皮膚副作用のために、普通ではなく、予想外である。

【0018】

ＥＧＦＲ阻害剤による治療は、ざ瘡様発疹、丘疹膿疱性発疹、異常頭髪成長、異常産毛成長、異常毛髪成長、異常睫毛成長、化膿性肉芽腫および毛細血管拡張症を伴うまたは伴わない爪囲炎のような皮膚状態を誘発することが知られている。

【0019】

これはおそらく、局所ＥＧＦＲ阻害剤製品がこれまで販売されていない理由のうちの１つである。ＥＧＦＲ阻害剤誘発性皮膚副作用の局所治療または予防について多くの臨床研究が進行中であるが、局所ＥＧＦＲ阻害剤の投与による皮膚障害の治療については行われていない。

【0020】

本発明者らは、抗炎症剤およびＥＧＦＲ阻害剤として作用し、チロシンキナーゼ阻害剤であり、また複数の表皮機能の必須調節因子である、タピナロフが、単独の活性剤として、またタピナロフ－ＥＧＦＲ阻害剤組み合わせとして、炎症および／もしくはチロシンキナーゼ阻害または表皮機能調節が因果的機構的役割を果たす多くの皮膚または粘膜障害を予防、治癒、または軽減するために使用され得ることに気づいた。タピナロフとＥＧＦＲとの間の相加および／または相乗効果は、局所組み合わせ組成物中の活性剤の量を低減することを可能にし、よって皮膚副作用も低減する。加えて、全身投与の代わりに局所投与によって皮膚障害を治療し、よって全身副作用を回避し、皮膚ＥＧＦＲ阻害剤の副作用を最小化、予防、または回避することには利点がある。

【0021】

本発明の局所組成物の追加の利点は、全身ＥＧＦＲ阻害剤吸収の回避または最小化である。医学文献で報告されたＥＧＦＲ阻害剤皮膚副作用は、ＥＧＦＲ阻害剤による経口（全身）治療の結果である。本発明の治療の組成物および方法は、経口投与の代わりに局所投与を使用し、よって全身作用を回避し、したがって、ＥＧＦＲ阻害剤経口製品と比較して、有利な皮膚副作用プロファイルを提示することが期待される。

【0022】

本発明の方法による治療について企図される皮膚または粘膜障害のうちのいくつかは、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される（以下を参照されたい）。

【0023】

掌蹠乾癬（ＰＰＰ）

【0024】

掌蹠乾癬は、掌および足裏の皮膚に特徴的に影響を及ぼす乾癬の臨床亜型である。ＰＰＰは、乾癬と診断された患者の約４％に影響を及ぼす。それは、過角化性、膿疱性、または混合形態を特徴とする。状態は、本質的に慢性的であり、重大な機能障害をもたらす（Ｍｉｃｅｌｉ Ａ，Ｓｃｈｍｉｅｄｅｒ ＧＪ．Ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．［Ｕｐｄａｔｅｄ ２０１９ Ｊｕｎ ３］．ＳｔａｔＰｅａｒｌｓ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．Ｔｒｅａｓｕｒｅ Ｉｓｌａｎｄ（ＦＬ）：ＳｔａｔＰｅａｒｌｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１９ Ｊａｎを参照されたい）。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ４４８１４２／

【0025】

掌蹠角皮症（ＰＰＫ）

【0026】

掌蹠角皮症（掌蹠角化症またはＰＰＫとしても知られる）は、３つの臨床的に異なるパターン：びまん性、巣状、および点状で現れる（Ｆｒｅｅｄｂｅｒｇ ＩＭ，Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ ＴＢ（２００３）．Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ'ｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（６ｔｈ ｅｄ．），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｌｏｎｄｏｎ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ．ｐ．５０５ ＩＳＢＮ ９７８－０－０７－１３８０７６－８）。

【0027】

びまん性表皮剥離性掌蹠角皮症は、掌蹠角皮症の最も一般的なパターンのうちの１つである。

【0028】

びまん性非表皮剥離性掌蹠角皮症は、「遺伝性掌蹠角皮症」としても知られており、常染色体優性状態として遺伝する。

【0029】

別のタイプの掌蹠角皮症、水性角皮症は、「後天性水性掌蹠角皮症」として知られている（Ｐａｔｅｌ Ｓ，Ｚｉｒｗａｓ Ｍ，Ｅｎｇｌｉｓｈ ＪＣ（２００７）．"Ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ ｋｅｒａｔｏｄｅｒｍａ"．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．８（１）：１－１１も参照されたい）。

【0030】

本発明の掌蹠角皮症の治療の組成物および方法は、すべてのタイプの掌蹠角皮症のためのものである。

【0031】

化膿性汗腺炎（ＨＳ）

【0032】

反対型ざ瘡としても知られている、化膿性汗腺炎は、長期慢性皮膚疾患であり、その現在の治療選択肢は、不十分であることが多い。ＨＳは、患者の生活の質（ＱｏＬ）に大きな影響を有する。Ａｌａｖｉ Ａ． ｅｔ ａｌ．は、この疾患のＱｏＬ局面を"Ｑｕａｌｉｔｙ－ｏｆ－Ｌｉｆｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ"Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５ Ｆｅｂ；１６（１）：６１－５と題された論文において概説する。

【0033】

ＨＳの臨床像には、孤立性結節、びまん性、痛みを伴う膿瘍、悪臭のある排膿、副鼻腔管形成、および瘢痕化が含まれる。

【0034】

化膿性汗腺炎の正確な原因は、依然として不明であるが、発症機序は、アポクリン汗腺または毛包の機能不全を含むと考えられている。

【0035】

ＨＳの治癒はないが、経口抗生物質、コルチコステロイド注射、酢酸シプロテロンおよびエチニルエストラジオールの高投薬量による抗アンドロゲン療法、アダリムマブのようなＴＮＦ阻害剤、ならびに免疫抑制薬物から選択される薬物による治療が試みられている。

【0036】

皮膚炎（湿疹）

【0037】

皮膚炎は、皮膚炎症、かゆみ、皮膚発赤、および発疹を引き起こす疾患群である。皮膚炎の疾患群には、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、および鬱滞性皮膚炎が含まれる。アトピー性皮膚炎は、皮膚炎の最も一般的なタイプである。

【0038】

魚鱗癬

【0039】

魚鱗癬は、稀な遺伝的皮膚状態であり、フィラグリン遺伝子（ＦＬＧ）の変異によって引き起こされると考えられている。尋常性魚鱗癬（魚鱗癬の最も一般的な形態）は、乾燥症、鱗屑、毛孔性苔癬、手掌および足裏皺亢進、ならびにアトピー性障害との強い関連によって臨床的に特徴付けられる（Ｔｈｙｓｓｅｎ Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ｖ．１６８，ｉｓｓｕｅ ６．ｐｐ．１１５５－１１６６）。

【0040】

２０タイプを超える魚鱗癬がある（Ｂｅｅｒｓ，Ｍａｒｋ Ｈ．，ＭＤ，ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋｏｗ，ＭＤ，ｅｄｉｔｏｒｓ．"Ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ．" Ｓｅｃｔｉｏｎ １０，Ｃｈａｐｔｅｒ １２１）。

【0041】

本発明の魚鱗癬の治療の組成物および方法は、すべてのタイプの魚鱗癬（尋常性、遺伝性、後天性を含むが、これらに限定されない）のためのものである。

【0042】

光線角化症（ＡＫ）

【0043】

老人性または日光角化症としても知られる、ＡＫは、通常、輪郭のはっきりしたいぼ様または角化症成長として現れ、これは皮角に発達し得、悪性になり得、通常、中年または高齢者において発生し、太陽への過度の曝露による。

【0044】

光線角化症の考えられる機序のうちの１つは、ＥＧＦＲシグナル伝達の調節不全であり、これは細胞の過剰増殖および分化の欠陥をもたらす（Ｊｏｓｅｐｈ ＳＲ ｅｔ ａｌ．，"Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ａｃｔｉｎｉｃ ｋｅｒａｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ"，Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｂｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５；４６：２０－７）。

【0045】

角化皮膚障害

【0046】

このクラスの皮膚障害には、ダリエー病、ヘイリー－ヘイリー病、紅皮症常染色体劣性層状魚鱗癬、非紅皮症常染色体劣性層状魚鱗癬、常染色体優性層状魚鱗癬、水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症、掌蹠角化症、変異性紅斑角皮症、疣贅状表皮母斑、毛孔性紅色粃糠疹、ネザートン症候群、特発性尋常性、尋常性魚鱗癬、連珠毛、毛孔性苔癬、線毛角化症、水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症、非水疱型先天性魚鱗癬、シェーグレン－ラルソン症候群、変異性紅斑角皮症、恒久性レンズ形角質増殖症、変異形紅斑角皮症、フォーヴィンケルの断節性角化症、ハーレキン魚鱗癬、およびテイ症候群が含まれる（国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３１１０１号）。

【0047】

角化皮膚障害の新しい用語が最近導入された（Ａｋｉｙａｍａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ．２０１８ Ｍａｙ；９０（２）：１０５－１１１，"Ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔ ｅｎｃｏｍｐａｓｓｉｎｇ ｖａｒｉｏｕｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｋｉｎ"を参照されたい）。

【0048】

角化粘膜障害

【0049】

このクラスの粘膜（口腔、膣、肛門）障害には、扁平苔癬、白板症、および硬化性苔癬が含まれる。

【0050】

爪乾癬

【0051】

爪乾癬は、局面型乾癬を有する成人患者の１０～９０％に影響を及ぼし、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を有する患者の６３～８３％において報告されている。乾癬を有する小児では、爪関与の有病率は３２．３％である。乾癬患者における爪関与は、彼らの生活の質に大きな影響を有する（Ｒｅｕｍａｔｏｌｏｇｉａ，２０１７，５５（１）：４４－４７）。

【0052】

爪は皮膚付属器であるため、爪乾癬は皮膚疾患である。

【0053】

屈曲性／逆乾癬

【0054】

逆乾癬は、屈曲性または間擦性乾癬としても知られる稀な形態の乾癬である。この乾癬の亜型は、２つの皮膚表面が出会う任意の領域で発生する可能性がある。古典的には、鼠径部の皮膚、脇の下、性器が冒される。これらの領域では、皮膚は赤く、光沢があり、湿っているように見え、境界が明確であり、中央にひびが入る場合もある。この稀な形態の乾癬は、乾癬患者の３～７％を占める。中国の小規模な研究によると、逆乾癬の平均発症年齢は２８．９歳である。時折、膿疱性乾癬として知られる乾癬の別の亜型を有する人々は、続けて逆乾癬を発症する。国立乾癬財団からの最近のガイドラインは、このタイプの乾癬の再発には低～中程度の強度のコルチコステロイド、長期の逆乾癬の治療にはカルシポトリオールおよびタクロリムスまたはピメクロリムス（例えば、Ｅｌｉｄｅｌ）のいずれかの使用を推奨する。

【0055】

前がん性皮膚および爪病変

【0056】

前がん性病変は、悪性になる可能性が非常に高い障害である。前がん性皮膚、粘膜、および爪病変の早期診断は、皮膚がんを予防するために役立つ。

【0057】

２０１２年研究（Ｉｒａｎ Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２，１５，８９－９４）は、最も一般的な前がん性皮膚病変は光線角化症（６８．４％）であり、ボーエン病（７．２％）がそれに続くと報告した。患者の約６７．５％は男性であり、平均年齢は６１．７歳であった。さらに、患者の５３．１％は屋外で働いていた。病変の最も一般的な部位は頭頸部（８３．３％）であり、病変の１８．７％は悪性腫瘍と関連していた。光線角化症の最も一般的な病理学的形態は、増殖タイプ（２８．９％）であった。

【0058】

非黒色腫皮膚がん（ＮＭＳＣ）

【0059】

皮膚がんには、基底細胞皮膚がん（ＢＣＣ）、扁平上皮皮膚がん（ＳＣＣ）、および黒色腫の３つの主要なタイプが含まれる。

【0060】

最初の２つのタイプは一緒に（ＢＣＣおよびＳＣＣ）、非黒色腫皮膚がん（ＮＭＳＣ）として知られている。

【0061】

ＥＧＦＲ阻害剤であるセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）は、ＮＭＳＣの経口治療について調査された（Ｗｏｌｌｉｎａ Ｕ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌ．１４，２０１４－Ｉｓｓｕｅ ２）。

【0062】

受容体および細胞内チロシンキナーゼからの制御されていないシグナル伝達は、多くの増殖性疾患、すなわち、がんを引き起こし得る（Ｂｅｎ－Ｂａｓｓａｔ Ｈ ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．２０００ Ｊｕｎ；６（９）：９３３－４２）。

【0063】

ゴーリン症候群（ＮＢＣＣＳ）

【0064】

ＮＢＣＣＳ（母斑性基底細胞がん症候群）は、遺伝的変異によって引き起こされるＢＣＣの素因である。セツキシマブ（ＥＧＦＲ阻害剤）によるＮＭＣＳ（ＢＣＣを含む）の経口治療が調査されているが、局所ＥＧＦＲ阻害剤によるゴーリン症候群の局所治療は試みられなかった。

【0065】

いくつかの実施形態では、本発明におけるＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、およびそれらの組み合わせから選択される。

【0066】

本発明は、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害の、タピナロフ、少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤、およびタピナロフ－ＥＧＦＲ阻害剤組み合わせから選択される活性剤を含む組成物の局所投与による、治療の新規方法を提供する。

【0067】

いくつかの実施形態では、治療有効量の少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤の局所投与による、表皮機能調節またはチロシンキナーゼ阻害が因果的機構的役割を果たす皮膚または粘膜障害の治療方法が提供される。

【0068】

いくつかの実施形態によれば、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害の治療のための局所組成物が提供され、当該組成物は、約０．０１％～約１０％以上のタピナロフおよび局所投与に好適な担体を含む。別の実施形態では、当該組成物は、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約３％～約５％ｗ／ｗ、約５％～約１０％ｗ／ｗのタピナロフおよび局所投与に好適な担体を含む。別の実施形態では、組成物は、５％ｗ／ｗのタピナロフおよび局所投与に好適な担体を含む。別の実施形態では、組成物は、１０％ｗ／ｗのタピナロフおよび局所投与に好適な担体を含む。

【0069】

いくつかの実施形態によれば、爪乾癬の治療、予防、または軽減のための局所組成物が提供され、当該組成物は、５％～約１０％ｗ／ｗのタピナロフを含む。別の実施形態では、組成物は、５％ｗ／ｗのタピナロフを含む。別の実施形態では、組成物は、１０％ｗ／ｗのタピナロフを含む。別の実施形態では、爪乾癬の治療、予防、または軽減における使用のための組成物は、５％～１０％ｗ／ｗのタピナロフの溶液および局所投与に好適な担体を含む。

【0070】

いくつかの実施形態によれば、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害の治療のための局所組成物が提供され、当該組成物は、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約３％～約５％ｗ／ｗ、または約５％～約１０％ｗ／ｗの、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤と、局所投与に好適な担体と、を含む。

【0071】

いくつかの実施形態によれば、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害の治療のための局所組成物が提供され、当該組成物は、約０．０１％～約１％、約１％～約３％、約３％～約５％ｗ／ｗ、または約５％～約１０％ｗ／ｗのタピナロフと、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約３％～約５％ｗ／ｗ、または約５％～約１０％ｗ／ｗの、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤と、局所投与に好適な担体と、を含む。

【0072】

上記局所組成物は、少なくとも１つの追加の活性剤をさらに含み得る。

【0073】

いくつかの実施形態では、メナジオン、ケトコナゾール、ダプソン、セビメリン、スピロノラクトン、トレチノイン、ピメクロリムス、テトラサイクリン、サンスクリーン、ドキシサイクリン、表皮成長因子（ＥＧＦ）、リコピン、スレオロン、シントマイシン、エリスロマイシン、ビタミンＫ３、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの追加の活性剤を、約０．０１％～約１％、約１％～約３％、または約３％～約５％ｗ／ｗの濃度でさらに含む、上記局所組成物が提供される。

【0074】

メナジオン、ケトコナゾール、ダプソン、セビメリン、スピロノラクトン、トレチノイン、ピメクロリムス、テトラサイクリン、サンスクリーン、ドキシサイクリン、表皮成長因子（ＥＧＦ）、リコピン、スレオロン、シントマイシン、エリスロマイシン、ビタミンＫ３、およびそれらの組み合わせから選択される、上記追加の活性剤のうちのいくつかは、ＥＧＦＲ阻害剤皮膚副作用を回避、予防、または軽減する役割を果たす。

【0075】

いくつかの実施形態によれば、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変からなる群から選択される皮膚または粘膜障害の、治療を必要とする対象への、治療有効量の、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約３％～約５％ｗ／ｗ、または約５％～約１０％ｗ／ｗの、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤と、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、または約３％～約５％ｗ／ｗの濃度の、メナジオン、ケトコナゾール、ダプソン、セビメリン、スピロノラクトン、トレチノイン、ピメクロリムス、テトラサイクリン、サンスクリーン、ドキシサイクリン、表皮成長因子（ＥＧＦ）、リコピン、スレオロン、シントマイシン、エリスロマイシン、ビタミンＫ３、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの追加の活性剤と、を含む、組成物の局所投与による、治療の方法が提供される。

【0076】

いくつかの実施形態では、治療有効量の当該組み合わせ組成物または２つの別個の局所組成物の、当該皮膚または粘膜障害に罹患している対象の皮膚部分への、皮膚または粘膜障害が治癒、予防、もしくは軽減されるまでの、または医師の指示に従った、１日１回または２回の局所適用を含む、治療の方法が提供される。

【0077】

いくつかの他の実施形態では、本発明の方法および組成物のうちのいずれかにおけるＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブである。

【0078】

局所投与のための典型的な製剤には、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー、ローション、フォーム、シャンプー、およびパッチが含まれる。

【0079】

いくつかの実施形態によれば、本発明の局所組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、スプレー、シャンプー、パッチ、およびフォームから選択される。

【0080】

本発明の組成物、組み合わせ、および製造物品は、局所適用または経皮適用などの様々な経路を使用して投与することができる。好ましい経路は、局所経路であり、好ましい製剤は、クリーム、ローション、ゲル、シャンプー、およびフォームである。

【0081】

組み合わせ組成物中の活性剤は、炎症性皮膚状態または特にざ瘡もしくは酒さ症状を治療、予防、または軽減するために有効な量で含まれる。組成物中の活性剤の濃度は、活性剤の吸収、不活性化、排泄速度、相乗効果または相加効果、投薬量スケジュール、および投与される量、ならびに当業者に既知の他の因子に依存するであろう。

【0082】

典型的には、本発明の組み合わせ組成物中の活性剤の投薬量および濃度は、皮膚状態の治療のために現在投与されているか、または開発されている市販の単一薬物中の同じ活性剤の量よりも低く、典型的には、少なくとも約５～１０％低く、最大で約１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、９０、または９５％低いであろう。投与量および投与計画は、当該技術分野で既知であるように、用量設定試験によって決定することができる。

【0083】

本発明のタピナロフを含む局所組成物中のタピナロフの例示的な強度および濃度は、０．０１％、０．０３％、０．０５％、０．０８％、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％ｗ／ｗである。本発明の局所組成物における典型的な強度は、約０．１％、約１％、約２％、または約３％ｗ／ｗのタピナロフ、約５％のタピナロフ、約１０％のタピナロフ以上である。別の実施形態では、タピナロフの濃度は、０．０１％～１０％ｗ／ｗ、０．１％～１．５％ｗ／ｗ、０．５％～２％ｗ／ｗ、１％～５％ｗ／ｗ、または５％～１０％ｗ／ｗである。

【0084】

ＥＧＦＲ阻害剤を含む本発明の局所組成物中の少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤の例示的な強度および濃度は、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約３％～約５％ｗ／ｗ、または約５％～約１０％ｗ／ｗである。本発明の局所組み合わせ組成物における典型的な強度は、０．１％、０．２５％、または１％ｗ／ｗである。

【0085】

メナジオン、ケトコナゾール、ダプソン、セビメリン、スピロノラクトン、トレチノイン、ピメクロリムス、テトラサイクリン、サンスクリーン、ドキシサイクリン、表皮成長因子（ＥＧＦ）、リコピン、スレオロン、シントマイシン、エリスロマイシン、ビタミンＫ３、およびそれらの組み合わせから選択される、本発明の組成物中の少なくとも１つの追加の活性剤の例示的な強度および濃度は、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、２％、３％、４％、および５％ｗ／ｗである。本発明の局所組み合わせ組成物における典型的な強度は、１％、２％、または３％ｗ／ｗである。

【0086】

投与の頻度は経験的に決定することができる。

【0087】

例示的な頻度は、１日１回、１日２回、毎週、隔週、または毎月である。本発明の局所用組み合わせ組成物の典型的な投与頻度は、１日１回および１日２回である。

【0088】

投薬量の頻度は、経時的に徐々に減少させ、皮膚または粘膜障害の症状を制御するために、長期、６ヶ月、１年、５年、１０年以上、最長では生涯投与に好適な、安定した用量で維持することができる。例えば、投薬量の投与は、１日２回から開始して、１日１回、週２回、週１回、２週間に１回、または２週間に１回よりも少ない頻度になり得る。

【0089】

本明細書で提供される組成物の調製に好適な医薬担体またはビヒクルには、特定の投与様式に好適であることが当業者に既知である任意のそのような担体が含まれる。

【0090】

得られた組成物は、ローション、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、スプレー、パッチ、フォーム、皮脂コントロール製品、または局所投与に好適な任意の他の製剤として製剤化される。好ましい組成物は、クリーム、ローション、ゲル、およびフォームである。

【0091】

本明細書で提供される化合物の投与に好適な医薬担体またはビヒクルには、特定の投与様式に好適であることが当業者に既知である任意のそのような担体が含まれる。

【0092】

皮脂コントロール製品には、アゼライン酸、サリチル酸、硫黄、ニコチンアミド、Ｌ－カルニチン、およびそれらの組み合わせから選択される成分が含まれ得る。

【0093】

加えて、タピナロフまたは少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤活性剤は、組成物中の単独の薬学的活性剤として製剤されてもよく、または組み合わされてもよい。活性剤は、毒性または他の副作用を最小限に抑えるか、または全く伴わずに、治療上有用な効果、すなわち、皮膚または粘膜障害の症状の改善を発揮するために十分な量で担体に含まれる。一般に、皮膚を水和させるのを助ける皮膚軟化剤または潤滑ビヒクルが、皮膚を乾燥させるエタノール等の揮発性ビヒクルよりも好ましい。ヒトの皮膚に使用する組成物を調製するための好適な基剤またはビヒクルの例は、ワセリン、ワセリンと揮発性シリコーン、ラノリン、コールドクリームおよび親水性軟膏である。

【0094】

局所適用に好適な薬学的および皮膚科学的に許容されるビヒクルには、ローション、クリーム、フォーム、溶液、ゲル、パッチなどが含まれる。一般に、ビヒクルは、本質的に有機物または水性エマルジョンのいずれかであり、その中で微粉化、分散、懸濁、または溶解され得る、選択された活性剤を受容することができる。ビヒクルは、薬学的に許容される皮膚軟化剤、保湿剤（乳酸、乳酸アンモニウムおよび尿素を含む）、皮膚浸透促進剤、着色剤、香料、乳化剤、増粘剤、植物油、精油、酸化亜鉛および溶媒を含み得る。

【0095】

治療の方法

【0096】

本発明の一態様によれば、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害の、治療、予防、または軽減を必要とする対象への、治療有効量の、組成物およびそれらの組み合わせ、ならびに局所投与に好適な担体の局所投与による、治療、予防、または軽減の方法が提供され、組成物は、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、懸濁液、エリキシル、ローション、チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、スプレー、パッチ、経皮パッチ、および予め充填されたアプリケーターシリンジから選択される剤形で製剤化される。

【0097】

本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、掌蹠乾癬である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、遺伝性掌蹠角皮症である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、後天性掌蹠角皮症である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、化膿性汗腺炎である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、尋常性魚鱗癬である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、遺伝性魚鱗癬である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、後天性魚鱗癬である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、光線性角化症である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、角化皮膚障害である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、角化粘膜障害である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、ゴーリン症候群である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、爪乾癬である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、屈曲性／逆乾癬である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、非黒色腫皮膚がんである。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、前がん性皮膚である。本発明の別の態様では、皮膚または粘膜障害は、粘膜および爪病変である。

【0098】

いくつかの実施形態では、有効量は、タピナロフ、ＥＧＦＲ、それらの組み合わせ、および任意に追加の活性剤を含む組成物の治療有効量、すなわち、皮膚または粘膜障害を治癒、治療、予防、または軽減する量である。

【0099】

いくつかの他の実施形態では、同時投与は、単一の組み合わせ組成物の投与によって、あるいは、活性剤のうちの１つ（例えば、タピナロフまたは少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤）と、局所投与に好適な担体と、を含む、第１の組成物、および他の活性剤と、局所投与に好適な担体と、を含む、第２の組成物の別々の投与によって行われ得る。

【0100】

いくつかの実施形態では、本発明は、５％～約１０％ｗ／ｗのタピナロフを投与することを含む、爪乾癬を治療、予防、または軽減する方法を提供する。別の実施形態では、方法は、５％ｗ／ｗのタピナロフを投与することを含む。別の実施形態では、方法は、１０％ｗ／ｗのタピナロフを投与することを含む。別の実施形態では、爪乾癬を治療、予防、または軽減するための方法は、５％～１０％ｗ／ｗのタピナロフの溶液および局所投与に好適な担体を投与することを含む。

【0101】

局所組み合わせ組成物の投与計画

【0102】

皮膚または粘膜障害によって現れる症状の治療、予防、または改善のための本発明の組成物中の活性剤の治療有効濃度は、当該技術分野で既知の経験的方法によって決定される。

【0103】

投与の頻度は経験的に決定することができる。例示的な頻度は、１日１回、１日２回、毎週、隔週、または毎月である。

【0104】

本発明の局所用組み合わせ組成物の典型的な投与頻度は、１日１回および１日２回である。

【0105】

投薬量の頻度は、経時的に徐々に減少させ、皮膚または粘膜障害の症状を制御するために、長期、６ヶ月、１年、５年、１０年以上、最長では生涯投与に好適な、安定した用量で維持することができる。例えば、投薬量の投与は、１日２回から開始して、１日１回、週２回、週１回、２週間に１回、または２週間に１回よりも少ない頻度になり得る。

【0106】

キット

【0107】

任意に投与のための指示書を含む、本発明の組成物を含有するキットが提供される。加えて、上記の組み合わせと、任意に、送達される単一の組成物または２つの別個の組成物に応じて、局所、経皮、または他の経路による投与のための指示書と、を含有する、キットが本明細書で提供される。

【0108】

本明細書で提供される組成物は、包装材料と、本明細書で提供される組成物と、組成物が皮膚または粘膜障害を治療するためのものであり、局所送達用に製剤化されることを示すラベルと、を含有する、製造物品として包装することができる。

【0109】

本明細書で提供される製造物品は、包装材料を含む。医薬製品の包装に使用するための包装材料は、当業者に周知である。薬剤包装材料の例には、ボトル、チューブ、容器、適用シリンジまたはデュアルチャンバー適用シリンジ、ならびに選択された製剤ならびに投与および治療の意図された様式に好適な任意の包装材料が含まれるが、これらに限定されない。

【0110】

一般にＥＧＦＲ阻害剤、特にエルロチニブは難溶性であるため、本発明の組成物は、最大１０％ｗ／ｗの高ＥＧＦＲ阻害剤濃度を含む必要がある。組成物は、部分的に可溶化された懸濁液の形態であり、有機溶媒および溶解度向上剤を含む。

【0111】

実施形態

【0112】

いくつかの実施形態では、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される、皮膚または粘膜障害の治療、予防、または軽減のための、約０．０１％～約１０％のタピナロフおよび局所投与に好適な担体を含む、局所組成物が提供される。別の実施形態では、局所組成物は、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約３％～約５％ｗ／ｗ、または約５％～約１０％ｗ／ｗのタピナロフおよび局所投与に好適な担体を含む。

【0113】

いくつかの実施形態では、掌蹠乾癬、化膿性汗腺炎、皮膚炎、光線角化症、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される、皮膚または粘膜障害の治療、予防、または軽減のための、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約３％～約５％ｗ／ｗ、または約５％～約１０％ｗ／ｗの、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤と、局所投与に好適な担体と、を含む、局所組成物が提供される。

【0114】

いくつかの実施形態では、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される、皮膚または粘膜障害の治療、予防、または軽減のための、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約３％～約５％ｗ／ｗ、または約５％～約１０％ｗ／ｗのタピナロフと、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約３％～約５％ｗ／ｗ、または約５％～約１０％ｗ／ｗの、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤と、局所投与に好適な担体と、を含む、局所組成物が提供される。

【0115】

いくつかの実施形態では、タピナロフまたはタピナロフおよび本発明の少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤を含む組成物が提供され、タピナロフは、実施例１または２に詳述されるプロセスを使用してカプセル化される。

【0116】

いくつかの実施形態では、タピナロフまたは少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤またはタピナロフ－ＥＧＦＲ阻害剤組み合わせを含み、保湿剤、尿素、乳酸アンモニウム、またはそれらの組み合わせをさらに含む、本発明の組成物が提供される。

【0117】

いくつかの実施形態では、タピナロフまたは少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤またはタピナロフ－ＥＧＦＲ阻害剤組み合わせを含み、浸透促進剤をさらに含む、組成物が提供される。

【0118】

いくつかの実施形態では、タピナロフまたは少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤またはタピナロフ－ＥＧＦＲ阻害剤組み合わせ、および浸透促進剤を含む、上記組成物が提供され、浸透促進剤は、ＤＭＳＯ、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、ミリスチン酸イソプロピル、およびそれらの組み合わせから選択される。

【0119】

いくつかの実施形態では、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約３％～約５％ｗ／ｗの、メナジオン、ケトコナゾール、ダプソン、セビメリン、スピロノラクトン、トレチノイン、ピメクロリムス、テトラサイクリン、サンスクリーン、ドキシサイクリン、表皮成長因子（ＥＧＦ）、リコピン、スレオロン、シントマイシン、エリスロマイシン、ビタミンＫ３、およびそれらの組み合わせから選択される、ＥＧＦＲ皮膚副作用の軽減のための成分をさらに含む、本発明のＥＧＦＲ阻害剤含有組成物が提供される。

【0120】

いくつかの実施形態では、タピナロフまたは少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤またはタピナロフ－ＥＧＦＲ阻害剤組み合わせを含む、本発明の組成物が提供され、当該組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、スプレー、パッチ、またはフォームとして製剤化される。

【0121】

いくつかの実施形態では、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害および角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害の、治療、予防、または軽減を必要とする対象への、治療有効量の、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約３％～約５％ｗ／ｗ、または約５％～約１０％ｗ／ｗのタピナロフ、および局所投与に好適な担体を含む本発明の組成物の局所投与による、治療、予防、または軽減の方法が提供される。

【0122】

いくつかの実施形態では、掌蹠乾癬、化膿性汗腺炎、皮膚炎、光線角化症、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、ゴーリン症候群、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害の、治療、予防、または軽減を必要とする患者への、治療有効量の、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約３％～約５％ｗ／ｗ、または約５％～約１０％ｗ／ｗの、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤と、局所投与に好適な担体と、を含む、組成物の局所投与による、治療、予防、または軽減の方法が提供される。

【0123】

いくつかの実施形態では、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害および角化粘膜障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、非黒色腫皮膚がん、ならびに前がん性皮膚、粘膜、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害の、治療、予防、または軽減を必要とする対象への、治療有効量の、約０．０１％～約１％ｗ／ｗ、約１％～約３％ｗ／ｗ、約３％～約５％ｗ／ｗ、または約５％～約１０％ｗ／ｗのタピナロフと、約０．０１％～約１％、約０．０１％～約１％、約１％～約３％、約３％～約５％ｗ／ｗ、または約５％～約１０％ｗ／ｗの、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤と、局所投与に好適な担体と、を含む、組成物の局所投与による、治療、予防、または軽減の方法が提供される。

【0124】

いくつかの実施形態では、皮膚障害が、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、および後天性掌蹠角皮症から選択される、前述の本発明の治療の方法のうちのいずれか１つが提供される。

【0125】

いくつかの実施形態では、タピナロフおよび当該少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤が、相加または相乗効果を示す、前述の本発明の治療の方法のうちのいずれか１つが提供される。

【0126】

いくつかの実施形態では、皮膚障害が、掌蹠乾癬である、前述の本発明の治療の方法のうちのいずれか１つが提供される。

【0127】

いくつかの実施形態では、皮膚障害が、掌蹠角皮症である、前述の本発明の治療の方法のうちのいずれか１つが提供される。

【0128】

いくつかの実施形態では、皮膚または粘膜障害が、角化皮膚障害および角化粘膜障害から選択される、前述の本発明の治療の方法のうちのいずれか１つが提供される。

【0129】

いくつかの実施形態では、治療有効量の当該組成物の、当該皮膚または粘膜障害に罹患している対象の皮膚部分への、皮膚または粘膜障害が治癒、予防、もしくは軽減されるまでの、または医師の指示に従った、１日１回または２回の局所適用を含む、前述の本発明の治療の方法のうちのいずれか１つが提供される。

【0130】

いくつかの実施形態では、本発明のＥＧＦＲ阻害剤を含む組成物のうちのいずれか１つの方法または組成物が提供され、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブである。

【0131】

いくつかの実施形態では、本発明の組成物、キット、および方法は、皮膚または粘膜障害の治療、予防、または軽減のためのものである。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、掌蹠乾癬である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、遺伝性掌蹠角皮症である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、後天性掌蹠角皮症である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、化膿性汗腺炎である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、尋常性魚鱗癬である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、遺伝性魚鱗癬である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、後天性魚鱗癬である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、光線性角化症である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、角化皮膚障害である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、角化粘膜障害である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、ゴーリン症候群である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、爪乾癬である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、屈曲性／逆乾癬である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、非黒色腫皮膚がんである。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、前がん性皮膚である。別の実施形態では、皮膚または粘膜障害は、粘膜および爪病変である。

【0132】

定義

【0133】

本明細書で使用される場合、「薬学的に活性な薬剤」または「活性剤」または「活性薬学的成分」または「ＡＰＩ」という用語は、交換可能であり、成分が、生物学的に活性であり、規制当局によって承認されるか、または承認可能である医薬品であることを意味する。

【0134】

本明細書で数値範囲が示される際は常に、示された範囲内に任意の引用された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１に示された数字と第２に示された数字との「間の範囲」は、および第１に示された数字「から」第２に示された数字「までの範囲」の表現は、本明細書では交換可能に使用され、第１の示された数字および第２に示された数字ならびにそれらの間の小数および整数のすべてを含むことを意味する。

【0135】

本明細書に開示される寸法および値は、列挙される正確な数値に厳密に限定されるものとして理解されるべきではない。代わりに、特に明記されない限り、そのような各寸法は、列挙される値およびその値の周りの能的に同等の範囲の両方を意味することが意図される。例えば、「１０μｍ」として開示される寸法は、「約１０μｍ」を意味することが意図される。

【0136】

本明細書で使用される場合、「約」という用語が前に付く数値範囲は、列挙された範囲に限定されるとみなされるべきではない。むしろ、「約」という用語が前に付く数値範囲は、本発明によるマイクロカプセルまたは製剤における任意の所与の要素について当業者によって受け入れられる範囲を含むと理解されるべきである。

【0137】

本明細書で使用される「約」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容誤差範囲内を意味し、これは、値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの制約に部分的に依存するであろう。例えば、「約」は、所与の値の最大１０％、より好ましくは最大５％、さらにより好ましくは最大１％の範囲を意味することができる。特定の値が出願および特許請求の範囲に記載される場合、特に明記されない限り、「約」という用語の意味は、特定の値の許容誤差範囲内にある。

【0138】

用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｈａｖｉｎｇ」およびそれらの活用形は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）が限定されない」ことを意味する。

【0139】

「からなる」という用語は、「含むおよび限定される」ことを意味する。

【0140】

「から本質的になる」という用語は、追加の成分、工程、および／または部品が特許請求される組成物、方法、または構造の基本的なおよび新規の特性を実質的に変更しない場合のみ、組成物、方法、またはマイクロカプセルが追加の成分、工程、および／または部品を含み得ることを意味する。

【0141】

本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されない限り、複数の言及を含む。例えば、用語「化合物」または「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含む複数の化合物を含んでもよい。

【0142】

本明細書で使用する「方法」という用語は、化学、薬理学、生物学、生化学、医学の実務家により既知の、または、化学、薬理学、生物学、生化学、医学の実務家による既知の方法、手段、技術、および手順から容易に開発される方法、手段、技術、および手順を含むが、これらに限定されない、所定のタスクを達成するための方法、手段、技術、および手順を指す。

【0143】

明確にするために別個の実施形態についてのコンテキストで説明されている本発明の特定の特徴は、単一の実施形態に組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態についてのコンテキストで説明されている本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適な部分的組み合わせで、または本発明の任意の他の記載されている実施形態において好適であるとして提供されてもよい。様々な実施形態についてのコンテキストで説明されている特定の特徴は、実施形態がそれらの要素を伴わずに動作不能でない限り、それらの実施形態の本質的な特徴とみなされるべきではない。

【実施例】

【0144】

以下の例では、溶液を指すすべての％値は、（ｗ／ｗ）である。

【0145】

分散液（懸濁液）を指すすべての％値は、（ｗ／ｗ）である。

【0146】

特に明記しない限り、以下の例で使用されるすべての溶液は、示される成分の水溶液を指す。

【0147】

実施例１

【0148】

水に分散されたカプセル化タピナロフ（１５％Ｅ－タピナロフ）の調製

【0149】

タピナロフ分散液および酸カクテルの調製

【0150】

３７８グラムのＣＴＡＣ ＣＴ－４２９（塩化セトリモニウム３０％）、６，７５６グラムのタピナロフ、および１８，８５５グラムの水を高せん断下で混合することによって、タピナロフ分散液を調製する。分散液を３３℃（４５℃以下）で６０分間ホモジナイズする。

【0151】

１０１３グラムの塩酸（３７％）、２１５．３グラムの無水クエン酸、３２２．３グラムの乳酸（９０％）、および１６３２グラムの水を使用して、酸カクテルを調製する。

【0152】

（ａ）コーティングサイクル

【0153】

高せん断下でステップ（ａ）で調製されたタピナロフ分散液に９５３グラムの超高純度（２８％）ケイ酸ナトリウム溶液を加えることによってコーティングサイクルを開始し、続いてステップ（ａ）で調製された酸カクテルを加え、続いて１６７５グラムのポリクォータニウム－７（３％）溶液を混合物を加える。サイクルをさらに５回繰り返す。６サイクル後、酸カクテルを使用して混合物のｐＨを５．０に調整し、水を加えて混合物の総重量を４５キログラムにする。

【0154】

最終Ｅ－タピナロフ水懸濁液製品の組成を表１に示す。

【0155】

【表1】

【0156】

実施例２

【0157】

油に分散されたカプセル化タピナロフ（３．０６％Ｅ－タピナロフ）の調製

【0158】

（ａ）油相
４５．９グラムのタピナロフを１２９．３グラムのスクアランに混合する。８６．１６グラムのテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）を加え、得られた混合物を、ボールミル中で５０００ｒｐｍで１０分間、上部プロペラミキサーを用いて２５０ｒｐｍの速度で７分間、続いて４００ｒｐｍで３分間粉砕した。油中の１４０．４グラムの粉砕されたタピナロフを等分し、次いで６０℃まで加熱する。９．０グラムの蜜蝋を加え、油相で融解する。

【0159】

（ｂ）水相

【0160】

３．３グラムのＣＴＡＣ（塩化セトリモニウム）を４９０．０ｇの水に６０℃で溶解する。特に明記しない限り、本明細書に記載されるすべての例において、「水」という用語は、灌漑用滅菌水（ＵＳＰ）を指す。

【0161】

（ｃ）コア－シェルステップ

【0162】

ステップ（ａ）で調製した１２４．５グラムの油相を水相に加え、４０００ｒｐｍで１分間ホモジナイズする。１７．９グラムのケイ酸ナトリウム超高純度溶液（２８％）をエマルジョンに加える。エマルジョンのｐＨを、ＨＣｌの５Ｎ溶液を使用して４．０に調整する。混合物の総重量が６５０グラムになるように水を加える。次いで、懸濁液を２５℃で１７時間撹拌して、ＴＥＯＳ加水分解を完了する。最終的なカプセル化タピナロフ水懸濁液製品の組成を表２に示す。

【0163】

【表2】

【0164】

実施例３

【0165】

タピナロフ溶液の調製（５％ｗ／ｗまたは１０％ｗ／ｗ）

【0166】

【表3】

【0167】

ガラスビーカーに、無水エタノール、セバシン酸ジエチル、およびトランスクトールを秤量した。
均質な透明溶液が得られるまで、溶媒をマグネチックスターラーで混合した。

【0168】

溶液にＢＨＴを加え、粒子を含まない透明な溶液が得られるまで混合を続けた。

【0169】

次いで、ビーカーを黄色光フードに移し、アルミホイルで覆った。粒子を含まない透明な黄色の溶液が得られるまで混合を約３０分～１時間続けながら、タピナロフを徐々に加えた。

【0170】

バッチは、無水エタノールで完了し、均質な透明溶液が得られるまで混合した。

【手続補正書】

【提出日】2022-03-23

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、粘膜病変、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害を治療、予防、または軽減するために使用される局所組成物であって、
０．０１％～１％ｗ／ｗ、１％～３％ｗ／ｗ、３％～５％ｗ／ｗ、または５％～１０％ｗ／ｗのタピナロフと、
局所投与に好適な担体と、を含む、局所組成物。

【請求項2】

掌蹠乾癬、化膿性汗腺炎、皮膚炎、光線角化症、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、粘膜病変、および爪病変から選択される、皮膚または粘膜障害を治療、予防、または軽減するために使用される局所組成物であって、
０．０１％～１％ｗ／ｗ、１％～３％ｗ／ｗ、３％～５％ｗ／ｗ、または５％～１０％ｗ／ｗの、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤と、
局所投与に好適な担体と、を含む、局所組成物。

【請求項3】

掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、皮膚炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、粘膜病変、および爪病変から選択される、皮膚または粘膜障害を治療、予防、または軽減するために使用される局所組成物であって、
０．０１％～１％ｗ／ｗ、１％～３％ｗ／ｗ、３％～５％ｗ／ｗ、または５％～１０％ｗ／ｗのタピナロフと、０．０１％～１％ｗ／ｗ、０．０１％～１％ｗ／ｗ、１％～３％ｗ／ｗ、３％～５％ｗ／ｗ、または５％～１０％ｗ／ｗの、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ阻害剤と、
局所投与に好適な担体と、を含む、局所組成物。

【請求項4】

前記ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブである、請求項２または３に記載の局所組成物。

【請求項5】

保湿剤、尿素、乳酸アンモニウム、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の局所組成物。

【請求項6】

浸透促進剤をさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の局所組成物。

【請求項7】

前記浸透促進剤が、ＤＭＳＯ、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、ミリスチン酸イソプロピル、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項６に記載の局所組成物。

【請求項8】

０．０１％～１％ｗ／ｗ、１％～３％ｗ／ｗ、３％～５％ｗ／ｗの、メナジオン、ケトコナゾール、ダプソン、セビメリン、スピロノラクトン、トレチノイン、ピメクロリムス、テトラサイクリン、サンスクリーン、ドキシサイクリン、表皮成長因子（ＥＧＦ）、リコピン、スレオロン、シントマイシン、エリスロマイシン、ビタミンＫ３、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、ＥＧＦＲ皮膚副作用の軽減のための成分をさらに含む、請求項２～７のいずれか一項に記載の局所組成物。

【請求項9】

前記局所組成物が、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、スプレー、パッチ、またはフォームとして製剤化される、請求項１～８のいずれか一項に記載の局所組成物。

【請求項10】

前記皮膚障害または粘膜障害が、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、および後天性掌蹠角皮症から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の局所組成物。

【手続補正書】

【提出日】2022-04-13

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、後天性掌蹠角皮症、化膿性汗腺炎、尋常性魚鱗癬、遺伝性魚鱗癬、後天性魚鱗癬、光線角化症、角化皮膚障害、ゴーリン症候群、爪乾癬、屈曲性／逆乾癬、粘膜病変、および爪病変から選択される皮膚または粘膜障害を治療、予防、または軽減するために使用される局所組成物であって、
０．０１％～１％ｗ／ｗ、１％～３％ｗ／ｗ、３％～５％ｗ／ｗ、または５％～１０％ｗ／ｗのタピナロフと、
局所投与に好適な担体と、を含む、局所組成物。

【請求項2】

保湿剤、尿素、乳酸アンモニウム、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の局所組成物。

【請求項3】

浸透促進剤をさらに含む、請求項１または２に記載の局所組成物。

【請求項4】

前記浸透促進剤が、ＤＭＳＯ、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、ミリスチン酸イソプロピル、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項３に記載の局所組成物。

【請求項5】

前記局所組成物が、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、スプレー、パッチ、またはフォームとして製剤化される、請求項１～４のいずれか一項に記載の局所組成物。

【請求項6】

前記皮膚障害または粘膜障害が、掌蹠乾癬、遺伝性掌蹠角皮症、および後天性掌蹠角皮症から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の局所組成物。

【請求項7】

前記皮膚障害が、掌蹠角皮症である、請求項１～５のいずれか一項に記載の局所組成物。

【請求項8】

前記皮膚障害が、遺伝性掌蹠角皮症または後天性掌蹠角皮症である、請求項１～５のいずれか一項に記載の局所組成物。

【請求項9】

前記皮膚障害が、角化皮膚障害である、請求項１～５のいずれか一項に記載の局所組成物。

【請求項10】

前記粘膜障害が、角化粘膜障害である、請求項１～５のいずれか一項に記載の局所組成物物。

【請求項11】

治療有効量の前記局所組成物が、前記皮膚または粘膜障害に罹患している前記対象の皮膚部分に、前記皮膚または粘膜障害が治癒、予防、もしくは軽減されるまで、または医師の指示に従って、１日１回または２回局所適用される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の局所組成物。

【国際調査報告】