特表 2022-541627 二環性ＣＸ３ＣＲ１受容体アゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-26

(54)【発明の名称】二環性ＣＸ３ＣＲ１受容体アゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07D 333/78 20060101AFI20220915BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 31/4025 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20220915BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 31/4535 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 31/16 20060101ALI20220915BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20220915BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20220915BHJP

   C07D 333/80 20060101ALI20220915BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220915BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220915BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220915BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20220915BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220915BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220915BHJP

   C07C 233/78 20060101ALI20220915BHJP

【ＦＩ】

C07D333/78

C07D409/12 CSP

A61K31/4025

A61K31/381

C07D409/14

A61K31/4535

A61K31/16

C07D491/048

A61K31/407

C07D333/80

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P29/00

A61P25/04

A61P25/00

A61P25/28

C07C233/78

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022504301

(86)(22)【出願日】2020-07-23

(85)【翻訳文提出日】2022-03-18

(86)【国際出願番号】 US2020043258

(87)【国際公開番号】W WO2021016449

(87)【国際公開日】2021-01-28

(31)【優先権主張番号】62/877,660

(32)【優先日】2019-07-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518000729

【氏名又は名称】ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム

【氏名又は名称原語表記】ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＲＥＧＥＮＴＳ，ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＥＸＡＳ ＳＹＳＴＥＭ

【住所又は居所原語表記】２１０ Ｗ． ７ｔｈ Ｓｔｒｅｅｔ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ ７８７０１，Ｕ．Ｓ．Ａ．

(71)【出願人】

【識別番号】504132087

【氏名又は名称】アクザム ソシエタ ペル アチオニ

(74)【代理人】

【識別番号】100169904

【弁理士】

【氏名又は名称】村井 康司

(74)【代理人】

【識別番号】100117422

【弁理士】

【氏名又は名称】堀川 かおり

(72)【発明者】

【氏名】パオロ ペヴァレッロ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム レイ

(72)【発明者】

【氏名】メアリー ハムビ

(72)【発明者】

【氏名】ヤイマ ルザード ライトフット

(72)【発明者】

【氏名】フィリップ ジョーンズ

(72)【発明者】

【氏名】ラッセル トーマス

(72)【発明者】

【氏名】キアラ リベラティ

(72)【発明者】

【氏名】ドメニカ トリノ

(72)【発明者】

【氏名】ヴァレンティナ クザーノ

(72)【発明者】

【氏名】フランチェスコ ピシテッリ

(72)【発明者】

【氏名】アリ ユウシフ

(72)【発明者】

【氏名】シルビア ボボレンタ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050CC16

4C050EE01

4C050FF01

4C050GG01

4C050HH03

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB09

4C063CC94

4C063DD02

4C063DD03

4C063DD10

4C063DD75

4C063DD78

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BB03

4C086BC07

4C086BC21

4C086CB22

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA08

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZB11

4C086ZB26

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206GA07

4C206GA22

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA01

4C206ZA08

4C206ZA15

4C206ZA16

4C206ZB11

4C206ZB26

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB21

4H006AB28

4H006BJ20

4H006BJ30

4H006BJ50

4H006BU34

4H006BV72

(57)【要約】

本明細書で開示されるのは、ＣＸ３ＣＲ１／フラクタルカイン受容体（ＣＸ３ＣＲ１）アゴニスト特性を有する新規のシクロアルカ［ｂ］ヘテロアリール化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学的プロセス及び動物、特にヒトにおけるＣＸ３ＣＲ１受容体活性に関連する疾患の処置又は予防におけるその使用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式（Ｉ）

【化1】

（式中、
ｎは、１～４の整数であり、６～１０員のシクロアルキルを形成し、
Ａは、１つ又複数のＣ_１～Ｃ_３アルキル置換基で任意に置換されているフェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１は、水素及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、フェニル及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_７ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又は前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、前記フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており、
Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ^４は、

【化2】

から選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択されるか、又は独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシから選択され、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシのいずれもメトキシで任意に置換されており、
ｐは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮＲ^１１から選択され、ここで、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、
但し、Ａがチオフェンであり、ｎが２又は３であり、Ｒ^１が水素であり、且つＲ^４が、

【化3】

である場合、Ｒ^５及びＲ^６は、両方ともメチルであることはないか、且つ／又はＲ^２及びＲ^３は、両方ともメチルであることはないかのいずれかであり、及びさらに但し、Ａがチオフェンであり、ｎが２又は３であり、Ｒ^１が水素であり、且つＲ^４が、

【化4】

である場合、Ｒ^２及びＲ^３は、水素ではない）
の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項2】

Ａは、チオフェンである、請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項3】

Ｒ^１は、水素及びメチルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項4】

Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又は前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、前記フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項5】

Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択される、請求項４に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項6】

Ｒ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又は前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、前記フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている、請求項４に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項7】

Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項8】

Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、メトキシで任意に置換されている水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項9】

Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮＨから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項10】

ｎは、１～４の数であり、６～１０員のシクロアルキルを形成し、
Ａは、チオフェンであり、
Ｒ^１は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又は前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、前記フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており、
Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ^４は、

【化5】

から選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、メトキシで任意に置換されている水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシから選択され、
ｐは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮＲ_１１から選択され、及び
Ｒ_１１は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項11】

Ａは、３－メチルチオフェンである、請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項12】

Ｒ^１は、水素及びメチルから選択される、請求項１１に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項13】

Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又は前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、前記フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている、請求項１１又は１２に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項14】

Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択される、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項15】

Ｒ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又は前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、前記フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項16】

Ｒ^２は、水素であり、且つＲ^３は、メチル又はフェニルであるか、又は
Ｒ^２及びＲ^３は、両方ともメチルであるか又は両方ともエチルであるか
のいずれかである、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項17】

Ｒ^２は、水素であり、且つＲ^３は、メチル又はフェニルである、請求項１６に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項18】

Ｒ^２及びＲ^３は、両方ともメチル又はエチルである、請求項１６に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項19】

Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、及び
Ｒ^２及びＲ^３は、前記基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、前記基Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラン－３－イル、ピラン－３－イル及びピラン－４－イルを形成し、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラン－３－イル、ピラン－３－イル及びピラン－４－イルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又は前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、前記フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている、請求項１１～１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項20】

Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項１１～１９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項21】

Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、メトキシで任意に置換されている水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシから選択される、請求項１１～１９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項22】

Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮＨから選択される、請求項１１～２１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項23】

Ｘは、Ｃ、Ｏ及びＮＲ^１１から選択され、及び
Ｒ_１１は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項１１～２１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項24】

ｎは、１～４の数であり、６～１０員のシクロアルキルを形成し、
Ａは、３－メチルチオフェンであり、
Ｒ^１は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルであるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラン－３－イル、ピラン－３－イル及びピラン－４－イルから選択されるＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又は前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、前記フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており、
Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ^４は、

【化6】

から選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、メトキシで任意に置換されている水素、ヒドロキシル、メトキシ及びＣ_１～Ｃ_３アルキルオキシから選択され、
ｐは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｃ、Ｏ及びＮＲ^１１から選択され、及び
Ｒ_１１は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項25】

以下の式（Ｉ）

【化7】

（式中、
ｎは、１～４の整数であり、６～１０員のシクロアルキルを形成し、
Ａは、１つ又複数のＣ_１～Ｃ_３アルキル置換基で任意に置換されているフェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１は、水素及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又は前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、前記フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており、
Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ^４は、

【化8】

から選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択されるか、又は独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシから選択され、前記水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシのいずれもメトキシで任意に置換されており、
ｐは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮＲ^１１から選択され、ここで、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、
但し、Ａがチオフェンであり、ｎが２又は３であり、Ｒ^１が水素であり、且つＲ^４が、

【化9】

である場合、Ｒ^５及びＲ^６は、両方ともメチルであることはない）
の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項26】

Ａは、チオフェンである、請求項２５に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項27】

Ａは、３－メチルチオフェンである、請求項２５に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項28】

Ｒ^１は、水素及びメチルから選択される、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項29】

Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項30】

Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、メトキシで任意に置換されている水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシである、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項31】

Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮＨから選択される、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項32】

ｎは、１～４の数であり、６～１０員のシクロアルキルを形成し、
Ａは、チオフェンであり、
Ｒ^１は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又は前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、前記フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており、
Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ^４は、

【化10】

から選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、メトキシで任意に置換されている水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシから選択され、
ｐは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮＲ_１１から選択され、及び
Ｒ_１１は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項２５に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項33】

実施例１～６９のいずれか１つから選択される化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項34】

医薬品としての使用のための、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項35】

ＣＲ３ＣＸ１媒介性疾患の処置における使用のための、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項36】

ＣＸ３ＸＲ１の調節によって寛解される疾患又は状態の予防又は処置のための医薬品の製造における使用のための、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩。

【請求項37】

請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。

【請求項38】

ＣＸ３ＣＲ１媒介性疾患の処置の方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩を投与することを含む方法。

【請求項39】

前記疾患は、癌、炎症性障害、疼痛、神経変性障害、認知障害及び精神障害から選択される、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記疾患は、アルツハイマー病である、請求項３８に記載の方法。

【請求項41】

ＣＸ３ＣＲ１の調節の方法であって、ＣＸ３ＣＲ１を、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその立体異性体又はその塩と接触させることを含む方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書で開示されるのは、ＣＸ３ＣＲ１／フラクタルカイン受容体（ＣＸ３ＣＲ１）アゴニスト特性を有する新規の二環性の例えばシクロアルカ［ｂ］ヘテロアリール化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学的プロセス及び動物、特にヒトにおけるＣＸ３ＣＲ１受容体活性に関連する疾患の処置又は予防におけるその使用である。

【背景技術】

【0002】

加齢脳での神経炎症は、長年にわたり認識されているが、最近になって、活性化ミクログリアは、神経変性に対する受動的傍観者ではなく、病因に積極的に寄与することがヒト遺伝子研究により実証されている。ミクログリアは、ＣＮＳ中で有益な役割と潜在的に有害な役割との両方を果たし、フラクタルカイン（ＦＫＮ；ＣＸ３ＣＬ１）シグナル伝達は、ニューロンからミクログリアへのコミュニケーションの重要な手段であり、そのため、治療探索の強力な候補標的である。ＦＫＮは、大きい膜固定サイトカイン又は分泌サイトカインであり、ＣＸ３Ｃケモカインファミリの唯一のメンバーである。無差別的な他のケモカインと異なり、ＦＫＮは、７回膜貫通型Ｇ_ｉタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ＣＸ３ＣＲ１という１つの受容体のみに結合する。ＣＮＳ中において、ＦＫＮは、神経細胞上でのみ発現され、その受容体であるＣＸ３ＣＲ１は、ミクログリア上でのみ発現される。この相補的な発現パターンから、ＦＫＮは、神経細胞／ミクログリアコミュニケーションを媒介するという仮説が導かれた。ＣＸ３ＣＲ１－／－マウスでの研究から、ミクログリアが神経細胞の機能を維持するためにこのシグナル伝達系が必要であることが確認されている。ＣＸ３ＣＲ１－／－マウスは、シナプス成熟の低下又は遅延、神経細胞生存の低下、シナプスの伝達及び柔軟性の欠如並びに海馬依存性の学習及び記憶の劣位を示す。

【0003】

ＣＸ３ＣＲ１の活性化により、炎症が抑制されてシナプス維持等の恒常的活動が促進されると思われる。損傷後、ＦＫＮは、神経細胞表面から放出され得、損傷部位にミクログリアを引き寄せて組織修復に参加させる。ＡＤマウスモデルでは、ＦＫＮシグナル伝達は、疾患の進行の制御において独自の役割を果たす。ＣＸ３ＣＲ１－／－及びＣＸ３ＣＬ１－／－マウスは、様々なＡＤモデルで飼育され、動物の病理及び挙動における顕著な差違が観察された。ＡＰＰ／ＰＳ－１マウスでのＣＸ３ＣＲ１－／－は、サイトカインレベル及びＴａｕ過剰リン酸化を増加させ、行動パフォーマンスを低下させた。他の２つのモデルでは、ＣＸ３ＣＲ１アブレーションにより、Ａβクリアランスが促進され、ミクログリア活性化が誘発されて神経細胞の損失が防止された。他の主要な神経炎症遺伝子と同様に、マウス研究では、モデルがアミロイドベース若しくはタウベースであるか、又は若年で調べられたか若しくは高齢で調べられかなどの状況に依存した方式において、この系の遺伝子改変によるＡＤの病理及び記憶の悪化又は改善のいずれかが実証されている。これらのデータから、ＦＫＮシグナル伝達系がＡＤ病因を強力に調節し得ることが明確に実証されている。そのため、ＣＸ３ＣＲ１を標的とすることは、さらなる調査の価値があり、ＡＤの処置の新たな機会を提供し得る。

【0004】

残念ながら、製薬業界全体で長年にわたり広く関心が集められているにもかかわらず、ＣＮＳに適合するＣＸＣＲ１の阻害剤は、存在しない。さらに、低分子のアゴニスト又はポジティブアロステリックモジュレータは、存在しない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

そのため、ＣＸ３ＣＲ１を効率的に刺激し得、且つあらゆるＣＸ３ＣＲ１媒介性病理の部位である様々な標的臓器に送達され得る化合物に関する対処されていない必要性が依然として存在する。そのような化合物が本明細書で提供される。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本明細書で提供される化合物の様々な実施形態が以下に提示される。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】ＨｐＧ２細胞へのＴＨＰ－１細胞付着への、本明細書で開示される化合物の様々な濃度の効果を示す。

【図2】初代ヒト単球によるフラクタルカイン（ＦＫＮ、図２Ａ、左側のグラフ）及びＣＸ３ＣＲ１アゴニストに方向付けられている（図２Ｂ、右側のグラフ）走化性への、本明細書で開示される化合物の様々な濃度の効果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0008】

本明細書で開示されるのは、実施形態１を構成する、以下の式（Ｉ）

【化1】

（式中、
ｎは、１～４の整数であり、６～１０員のシクロアルキルを形成し、
Ａは、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_３アルキル置換基で任意に置換されているフェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１は、水素及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、フェニル及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_７ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_７シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており、
Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ^４は、

【化2】

から選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択されるか、又は独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシのいずれもメトキシで任意に置換されており、
ｐは、１又は２であり、
Ｘは、Ｃ、Ｏ及びＮＲ^１１から選択され、及び
Ｒ^１１は、水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルである）
の二環性化合物若しくはその立体異性体又は上述のもののいずれかの塩である。

【0009】

特定の実施形態では、Ａがチオフェンであり、ｎが３であり、Ｒ^１が水素であり、且つＲ^４が、

【化3】

である場合、Ｒ^５及びＲ^６は、両方ともメチルであることはないか、又はＲ^３及びＲ^４は、両方ともメチルであることはないかのいずれかである。

【0010】

特定の実施形態では、Ａは、チオフェンである。

【0011】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、水素及びメチルから選択される。

【0012】

特定の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_７シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている。

【0013】

特定の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択される。

【0014】

特定の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている。

【0015】

特定の実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0016】

特定の実施形態では、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択されるか、又は独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシから選択され、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシのいずれもメトキシで任意に置換されている。

【0017】

特定の実施形態では、Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮＨから選択される。

【0018】

特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物であり、式中、
ｎは、１～４の数であり、６～１０員のシクロアルキルを形成し、
Ａは、チオフェンであり、
Ｒ^１は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており、
Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ^４は、

【化4】

から選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択されるか、又は独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシから選択され、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシのいずれもメトキシで任意に置換されており、
ｐは、１又は２であり、
Ｘは、Ｃ、Ｏ及びＮＲ^１１から選択され、及び
Ｒ^１１は、水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0019】

特定の実施形態では、Ａは、３－メチルチオフェンである。

【0020】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、水素及びメチルから選択される。

【0021】

特定の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている。

【0022】

特定の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択される。

【0023】

特定の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている。

【0024】

特定の実施形態では、
Ｒ^２は、水素であり、且つＲ^３は、メチル又はフェニルであるか、又は
Ｒ^２及びＲ^３は、両方ともメチルであるか又は両方ともエチルであるか
のいずれかである。

【0025】

特定の実施形態では、Ｒ^２は、水素であり、且つＲ^３は、メチル又はフェニルである。

【0026】

特定の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、両方ともメチル又はエチルである。

【0027】

特定の実施形態では、
Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、及び
Ｒ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、基Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラン－３－イル、ピラン－３－イル及びピラン－４－イルを形成し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラン－３－イル、ピラン－３－イル及びピラン－４－イルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている。

【0028】

特定の実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0029】

特定の実施形態では、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択されるか、又は独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシから選択され、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシのいずれもメトキシで任意に置換されている。

【0030】

特定の実施形態では、Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮＨから選択される。

【0031】

特定の実施形態では、
Ｘは、Ｃ、Ｏ及びＮＲ^１１から選択され、及び
Ｒ_１１は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0032】

特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物であり、式中、
ｎは、１～４の数であり、６～１０員のシクロアルキルを形成し、
Ａは、３－メチルチオフェンであり、
Ｒ^１は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルであるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラン－３－イル、ピラン－３－イル及びピラン－４－イルから選択されるＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており、
Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ^４は、

【化5】

から選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択されるか、又は独立して、メチル及びＣ_１～Ｃ_３アルキルオキシから選択され、水素、ヒドロキシル、メチル及びＣ_１～Ｃ_３アルキルオキシのいずれもメトキシで任意に置換されており、
ｐは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｃ、Ｏ及びＮＲ^１１から選択され、及び
Ｒ_１１は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0033】

特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物であり、式中、
ｎは、１～４の整数であり、６～１０員のシクロアルキルを形成し、
Ａは、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_３アルキル置換基で任意に置換されているフェニル及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１は、水素及びＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており、
Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ^４は、

【化6】

から選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択されるか、又は独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシから選択され、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_１～Ｃ_６アルキルオキシのいずれもメトキシで任意に置換されており、
ｐは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｃ、Ｏ及びＮＲ^１１から選択され、ここで、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、
但し、Ａがチオフェンであり、ｎが２又は３であり、Ｒ^１が水素であり、且つＲ^４が、

【化7】

である場合、Ｒ^５及びＲ^６は、両方ともメチルであることはない。

【0034】

同様に提供されるのは、以下の具体的な実施形態である。

【0035】

実施形態１．１：Ａがチオフェンであり、ｎが３であり、Ｒ^１が水素であり、且つＲ^４が、

【化8】

である場合、Ｒ^５及びＲ^６は、両方ともメチルであることはないか、又はＲ^３及びＲ^４は、両方ともメチルであることはないかのいずれかである、実施形態１に記載の化合物。

【0036】

実施形態２：Ａは、チオフェンである、実施形態１又は１．１に記載の化合物。

【0037】

実施形態３：Ｒ^１は、水素及びメチルから選択される、実施形態１～２のいずれか１つに記載の化合物。

【0038】

実施形態４：Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_７シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_７ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。

【0039】

実施形態５：Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択される、実施形態４に記載の化合物。

【0040】

実施形態６：Ｒ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている、実施形態４に記載の化合物。

【0041】

実施形態７：Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態６に記載の化合物。

【0042】

実施形態８：Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択されるか、又は独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシから選択され、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシのいずれもメトキシで任意に置換されている、実施形態６に記載の化合物。

【0043】

実施形態９：Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮＨから選択される、実施形態６に記載の化合物。

【0044】

実施形態１０：
ｎは、１～４の数であり、６～１０員のシクロアルキルを形成し、
Ａは、チオフェンであり、
Ｒ^１は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており、
Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ^４は、

【化9】

から選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択されるか、又は独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシから選択され、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシのいずれもメトキシで任意に置換されており、
ｐは、１又は２であり、
Ｘは、Ｃ、Ｏ及びＮＲ^１１から選択され、及び
Ｒ^１１は、水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。

【0045】

実施形態１１：Ａは、３－メチルチオフェンである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。

【0046】

実施形態１２：Ｒ^１は、水素及びメチルから選択される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。

【0047】

実施形態１３：Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択されるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。

【0048】

実施形態１４：Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルから選択される、実施形態１３に記載の化合物。

【0049】

実施形態１５：Ｒ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている、実施形態１３に記載の化合物。

【0050】

実施形態１６：
Ｒ^２は、水素であり、且つＲ^３は、メチル又はフェニルであるか、又は
Ｒ^２及びＲ^３は、両方ともメチルであるか又は両方ともエチルであるか
のいずれかである、実施形態１４に記載の化合物。

【0051】

実施形態１７：Ｒ^２は、水素であり、且つＲ^３は、メチル又はフェニルである、実施形態１４に記載の化合物。

【0052】

実施形態１８：Ｒ^２及びＲ^３は、両方ともメチル又はエチルである、実施形態１４に記載の化合物。

【0053】

実施形態１９：
Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、及び
Ｒ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、基Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラン－３－イル、ピラン－３－イル及びピラン－４－イルを形成し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラン－３－イル、ピラン－３－イル及びピラン－４－イルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されている、実施形態１５に記載の化合物。

【0054】

実施形態２０：Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態１９に記載の化合物。

【0055】

実施形態２１：Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択されるか、又は独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシから選択され、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びＣ_１～Ｃ_３アルコキシのいずれもメトキシで任意に置換されている、実施形態１９に記載の化合物。

【0056】

実施形態２２：Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮＨから選択される、実施形態１９に記載の化合物。

【0057】

実施形態２３：
Ｘは、Ｃ、Ｏ及びＮＲ^１１から選択され、及び
Ｒ_１１は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態１９に記載の化合物。

【0058】

実施形態２４：
ｎは、１～４の数であり、６～１０員のシクロアルキルを形成し、
Ａは、３－メチルチオフェンであり、
Ｒ^１は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、メチル、エチル及びフェニルであるか、又はＲ^２及びＲ^３は、基Ｙを介して互いに結合されており、それにより、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が付着している炭素と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラン－３－イル、ピラン－３－イル及びピラン－４－イルから選択されるＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルのいずれも、ヒドロキシル、フッ素及びメチルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されているか、又はＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又はＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルは、フェニル環と縮合されており、フェニル環は、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されており、
Ｙは、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ^４は、

【化10】

から選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択されるか、又は独立して、メチル及びＣ_１～Ｃ_３アルキルオキシから選択され、水素、ヒドロキシル、メチル及びＣ_１～Ｃ_３アルキルオキシのいずれもメトキシで任意に置換されており、
ｐは、１又は２であり、及び
Ｘは、Ｃ、Ｏ及びＮＲ^１１から選択され、及び
Ｒ_１１は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。

【0059】

特定の実施形態では、本明細書で開示される式（Ｉ）の化合物は、表１に記載の化合物から選択される。特定の実施形態では、例７０は、除外される。

【0060】

【表1】

【0061】

【表2】

【0062】

【表3】

【0063】

【表4】

【0064】

【表5】

【0065】

同様に本明細書で提供されるのは、医薬品としての使用のための、本明細書で開示される化合物である。

【0066】

同様の本明細書で提供されるのは、ＣＲ３ＣＸ１媒介性疾患の処置における使用のための、本明細書で開示される化合物若しくはその立体異性体又は上述のもののいずれかの塩である。

【0067】

同様に本明細書で提供されるのは、ＣＸ３ＸＲ１の調節によって寛解される疾患又は状態の予防又は処置のための医薬品の製造における使用のための、本明細書で開示される化合物若しくはその立体異性体又は上述のもののいずれかの塩である。

【0068】

同様に本明細書で提供されるのは、本明細書で開示される化合物若しくはその立体異性体又は上述のもののいずれかの塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物である。

【0069】

同様に本明細書で提供されるのは、ＣＸ３ＣＲ１媒介性疾患の処置の方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の、本明細書で開示される化合物若しくはその立体異性体又は上述のもののいずれかの塩を投与することを含む方法である。

【0070】

特定の実施形態では、この疾患は、癌、炎症性障害、疼痛、神経変性障害、認知障害及び精神障害から選択される。

【0071】

特定の実施形態では、この疾患は、アルツハイマー病である。

【0072】

同様に本明細書で提供されるのは、ＣＸ３ＣＲ１の調節の方法であって、ＣＸ３ＣＲ１を、本明細書で開示される化合物若しくはその立体異性体又は上述のもののいずれかの塩と接触させることを含む方法である。

【0073】

同様に本明細書で提供されるのは、本明細書で開示される化合物を製造する方法であって、以下で説明する手順及びこの手順の変形形態を含む方法である。

【0074】

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

【化11】

（式中、ｎは、１～４であり、Ａの意味は、上記で定義される通りである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）

【化12】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の意味は、上記で定義される通りである）
の化合物と反応させることによって調製され得る。

【0075】

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、反応不活性溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ又はトルエン）中且つ適切なカップリング剤（例えば、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＳＯＣｌ_２）及び適切な塩基（例えば、ＴＥＡ又はＤＢＵ）の存在下で実行され得る。この反応を室温と反応混合物の還流温度との間の温度で簡便に実行し得、任意に、得られた式（Ｉ）の化合物をその付加塩に変換し、且つ／又はこの化合物の立体化学的異性体を調製する。

【0076】

式（ＩＩＩ）の試薬は、当技術分野で既知である。

【0077】

式（ＩＩ）の試薬のいずれも市販されているか、又は以下のスキームに従って調製され得る：

【化13】

（式中、ｎは、４であり、Ａの意味は、上記で定義される通りである）

【化14】

（式中、ｎは、３であり、Ａの意味は、上記で定義される通りである）。

【0078】

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）：

【化15】

（式中、ｎは、１～４であり、Ａの意味は、上記で定義される通りであり、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の意味は、上記で定義される通りである）
の化合物をＬｉＡｌＨ_４等の水素化物と反応させることによっても調製され得る。この反応は、例えば、室温においてＴＨＦ等の溶媒中で実行され得る。

【0079】

式（ＩＸ）の化合物は、以下の具体例で報告するようにも調製され得る。

【0080】

本明細書で開示される化合物は、当技術分野で既知の分割手順に従って互いに分離され得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成され得る。ラセミ体で得られる式（Ｉ）のこの化合物は、適切なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。その後、前記ジアステレオマー塩形態を例えば選択的結晶化又は分別結晶化により分離し、これからアルカリにより鏡像異性体が遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代替方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性体は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体からも誘導され得るが、但し、この反応は、立体特異的に起こる。特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物を立体特異的な調製方法により合成し得る。この方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を有利に用いるであろう。

【0081】

式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体は、薬理学的実施例で実証されるように、ＣＸ３ＣＲ１受容体アゴニズムを有する。式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換するための当技術分野で既知の基変換反応の他の例は、以下である：カルボン酸エステルの対応するカルボン酸又はアルコールへの加水分解、アミドの対応するカルボン酸又はアミンへの加水分解、アルコールをエステル及びエーテルに変換し得ること、第１級アミンを第２級アミン又は第３級アミンに変換し得ること、二重結合を対応する単結合に水素化し得ること。出発物質及び中間体の一部は、既知の化合物であり、市販されているか、又は当技術分野で一般に既知の従来の反応手順に従って調製され得る。上記で説明されるプロセスで調製される式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で既知の分割手順に従って互いに分離され得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成され得る。ラセミ体で得られる式（Ｉ）のこの化合物は、適切なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。その後、前記ジアステレオマー塩形態を例えば選択的結晶化又は分別結晶化により分離し、これからアルカリにより鏡像異性体が遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代替方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性体は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体からも誘導され得るが、但し、この反応は、立体特異的に起こる。特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物を立体特異的な調製方法により合成する。この方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を有利に用いるであろう。式Ｉの化合物並びに本明細書で説明される出発物質及び／又は中間体の調製では、反応条件に敏感な特定の基を保護することが有用であり得る。本明細書で提供される化合物の調製で実行される反応及び保護する官能基に従う、任意の保護の有用性の評価及び適切な保護剤の選択は、当業者の一般的な知識に含まれる。この任意の保護基の除去を従来に技術に従って実行する。

【0082】

式Ｉの化合物の塩の調製を既知の方法に従って実行する。

【0083】

式（Ｉ）の本化合物（並びにその立体異性体及び／又はその塩）は、ＣＸ３ＣＲ１受容体（特にＣＸ３ＣＲ１受容体アゴニスト活性）によって媒介される状態又は疾患の処置において有用である。さらに、本化合物（並びにその立体異性体及び／又はその塩）は、ＣＸ３ＣＲ１受容体活性（特にＣＸ３ＣＲ１受容体アゴニスト活性）によって媒介される状態又は疾患の処置のための医薬品の製造に使用され得る。

【0084】

本開示は、状態又は疾患（例えば、ＣＸ３ＣＲ１受容体媒介性の状態又は疾患）の処置のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物（並びにその立体異性体及び／又はその塩）の使用も提供する。

【0085】

定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、示した意味を有する。

【0086】

値の範囲が開示され、且つ「ｎ_１．．．～ｎ_２」又は「ｎ_１．．．とｎ_２との間」（ここで、ｎ_１及びｎ_２は、数値である）という表記が使用される場合、別途指定されない限り、この表記は、これらの数値自体と、これらの数値間の範囲とを含むことが意図される。この範囲は、終了値間及び終了値を含む整数又は連続であり得る。例として、「２～６つの炭素原子」という範囲は、２、３、４、５及び６つの炭素を含むことが意図され、なぜなら、炭素は、整数単位で示されるからである。これに対して、例として、「１～３ｍＬ（ミリリットル）」という範囲は、１ｍＬ、３ｍＬ及びその間の任意の数の有効数字までの全て（例えば、１．２５５ｍＬ、２．１ｍＬ、２．９９９９ｍＬ等）を含むことが意図される。

【0087】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、この用語が修飾する数値を限定することを意図され、そのような値をある範囲内の変数として示す。データのグラフ又は表で示される許容誤差又は平均値に対する標準偏差等の範囲が列挙されない場合、「約」という用語は、列挙された値を包含するであろう範囲、及び有効数字を考慮してその桁が切り上げられるか又は切り下げられることにより含まれるであろう範囲、及び列挙された値±２０％を包含するであろう範囲のより大きいものを意味すると理解すべきである。

【0088】

本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、受容体と相互作用してこの受容体を活性化し、それによりこの受容体に特徴的な生理的反応又は薬理的反応を示す部分を指す。別途指定されない限り、アゴニストは、完全若しくは部分的であるか又はスーパーアゴニストであり得、選択的又は非選択的であり得、可逆的又は不可逆的であり得る。アゴニストは、標的タンパク質の活性部位に結合し得るか、又は標的部位とリガンドとの結合を変化させる別の部位（即ちアロステリック部位）に結合し得る。

【0089】

「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、１～２０の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、１～１０の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキルは、１～８つの炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書で定義されるように任意に置換され得る。アルキルラジカルの例として、以下が挙げられる：メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソ－アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル及び同様のもの。「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、２つ以上の位置で付着する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基（例えば、メチレン（－ＣＨ_２－））を指す。別途指定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。

【0090】

「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、１、２又は３つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような多環式環系は、互いに縮合されている。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントリル等の芳香族基を包含する。

【0091】

「結合」という用語は、この結合により連結された原子がより大きい部分構造の一部とみなされる場合の２つの原子又は２つの部位間の共有結合的連結を指す。結合は、別途指定されない限り、一重、二重又は三重であり得る。分子の図中の２つの原子間の破線は、この位置においてさらなる結合が存在しても又はしなくてもよいことを示す。

【0092】

「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、－ＣＮを指す。

【0093】

「シクロアルキル」又は代わりに「炭素環」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、飽和の又は部分的に飽和の単環式、二環式又は三環式のアルキル基であって、各環部分は、３～１２の炭素原子環員を含み且つ本明細書で定義されるように任意に置換されているベンゾ縮合環系で任意にあり得る、アルキル基を指す。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、５～７つの炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、アダマンチル及び同様のものが挙げられる。「二環式」及び「三環式」は、本明細書で使用される場合、縮合環系（例えば、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン）及び多環式（多中心）の飽和タイプ又は部分的飽和タイプの両方を含むことが意図される。後者のタイプの異性体の例は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、樟脳、アダマンタン及びビシクロ［３，２，１］オクタンである。

【0094】

「疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、正常な機能を損ない、典型的には特徴的な兆候及び症状により現れ、且つヒト又は動物の生命の期間又は質の低下を引き起こす、ヒト若しくは動物の身体又はその一部の異常な状態を全てが反映するという意味で「障害」、「症候群」及び「状態」（病状）という用語と一般に同義であることが意図され且つ互換的に使用される。

【0095】

「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、炭素原子で連結されている２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。

【0096】

「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、炭素原子で連結されている２つの部分を架橋するオキシ基を指す。

【0097】

「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、互換的であり、且つフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

【0098】

「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、酸素原子を介して親分子部分に付着しているハロアルキル基を指す。

【0099】

「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、上記で定義される意味を有するアルキルラジカルであって、１つ又は複数の水素がハロゲンに置き換えられている、アルキルラジカルを指す。具体的に包含されるのは、モノハロアルキルラジカル、ジハロアルキルラジカル及びポリハロアルキルラジカルである。モノハロアルキルラジカルは、一例として、このラジカル内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロアルキルラジカル及びポリハロアルキルラジカルは、同一のハロ原子の２つ以上を有し得るか、又は異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例として、以下が挙げられる：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピル。「ハロアルキレン」は、２つ以上の部位で付着しているハロアルキル基を指す。例として、フルオロメチレン（－ＣＦＨ－）、ジフルオロメチレン（－ＣＦ_２－）、クロロメチレン（－ＣＨＣｌ－）及び同様のものが挙げられる。

【0100】

「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、安定した数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｎ原子及びＳ原子は、任意に酸化され得、Ｎヘテロ原子は、任意に四級化され得る）から選択される１～３つのヘテロ原子とからなる、完全飽和の又は不飽和度が１～３度の安定した直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組み合わせを指す。ヘテロアルキル基の任意の内部位置にヘテロ原子を配置し得る。最大２つのヘテロ原子が連続し得る（例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３）。

【0101】

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、３～１５員の不飽和複素単環式環又は縮合環の少なくとも１つが芳香族である縮合した単環式、二環式若しくは三環式の環系であって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含む環系を指す。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１～４つのヘテロ原子を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１～２つのヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５～７つの原子を含む。この用語は、縮合した多環基であって、複素環がアリール環と縮合されているか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されているか、ヘテロアリール環がヘテロシリクロアルキル環と縮合されているか、又はヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合されている、多環基も包含する。ヘテロアリール基の例として、以下が挙げられる：ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル及び同様のもの。例示的な三環式複素環基として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル及び同様のものが挙げられる。

【0102】

「ヘテロシクロアルキル」及び互換可能な「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、それぞれ環員として少なくとも１つのヘテロ原子（それぞれの前記ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択され得る）を含む、飽和の、部分的に不飽和の又は完全に不飽和（しかし、非芳香族）の単環式、二環式又は三環式の複素環基を指す。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１～４つのヘテロ原子を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１～２つのヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環中で３～８つの環員を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環中で３～７つの環員を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環中で５～６つの環員を含む。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ－オキシド並びに炭素環縮合環系及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され、加えて、両方の用語とも、複素環が本明細書で定義されるアリール基又はさらなる複素環基に縮合されている系も含む。複素環基の例として、以下が挙げられる：アジリジニル、アゼチジニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル及び同様のもの。複素環基は、特に禁止されない限り、任意に置換され得る。

【0103】

「ヒドロキシ」とう用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、－ＯＨを指す。

【0104】

「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、アルキル基を介して親分子部分に付着しているヒドロキシ基を指す。

【0105】

「パーハロアルコキシ」という用語は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルコキシ基を指す。パーハロアルキルの一例は、トリフルオロメチルとも称されるパーハロメチルである。

【0106】

「患者」という用語は、「対象」という用語と一般に同義であり、ヒト等の全ての哺乳類を含む。患者の例として、ヒト、家畜（例えば、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギ）並びにコンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ及びウマ）が挙げられる。好ましくは、患者は、ヒトである。

【0107】

「パーハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせにおいて、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルキル基を指す。

【0108】

「立体化学的異性体」という用語は、上記で使用される場合、式（Ｉ）の化合物が有し得る全ての可能な異性体を定義する。別途言及されないか又は指示されない限り、化合物の化学的名称は、全ての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、前記混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマー及び鏡像異性体を含む。不斉中心は、Ｒ立体配置又はＳ立体配置を有し得、２価の環の（部分的に）飽和したラジカル上の置換基は、シス立体配置又はトランス立体配置のいずれかを有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、本開示の範囲に包含されることが意図される。式（Ｉ）の化合物及びその調製で使用される中間体の絶対的な立体化学的配置は、例えば、Ｘ線回折等の公知の方法を使用しつつ当業者により容易に決定され得る。

【0109】

「治療上有効な」という表現は、疾患若しくは障害の処置で使用されるか又は臨床エンドポイントの効果に対して使用される有効成分の量を限定することが意図される。

【0110】

「治療上許容される」という用語は、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応を起こすことなく患者の組織との接触での使用に適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合っており、且つ意図された使用に対して有効である化合物（又は塩、プロヅラッグ、互変異性体、双性イオン形態等）を指す。

【0111】

本明細書で使用される場合、「処置すること」、「処置」及び同様のものは、疾患を、その原因、その進行、その重症度又はその症状の１つ又は複数を軽減するか、寛解させるか、又は除去するように寛解させるか、又は他の方法で対象の疾患を有益に変化させるように寛解させることを意味する。特定の実施形態では、疾患を発症するリスクがあるか、又は疾患がより悪い状態に進行するリスクがある対象を「処置すること」又はその「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。疾患の予防は、例えば、病原体による感染の予防の場合のような疾患からの完全な保護を含み得るか、又は疾患の進行（例えば、前糖尿病から糖尿病への進行）の予防を含み得る。例えば、疾患の予防は、この疾患に関連するあらゆる影響を任意のレベルで完全に抑えることを意味し得ないが、疾患の症状を臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルまで予防することを意味し得る。疾患の予防は、疾患のこの疾患の後期への進行の予防も意味し得る。

【0112】

さらに、式（Ｉ）のいくつかの化合物及びこの化合物の調製で使用される中間体の一部は、多形性を示し得る。本開示は、上記で述べた状態の処置で有用な特性を有するあらゆる多形体を包含することを理解しなければならない。

【0113】

上述した薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る治療上活性な非毒性の酸付加塩形態を含むことを意味する。この薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより簡便に得ることができる。適切な酸は、例えば、以下を含む：無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及び同様のもの；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸及び同様の酸。

【0114】

逆に、前記塩形態は、適切な塩基の処理により遊離塩基形態に変換され得る。式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本明細書で開示される化合物と、１つ又は複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、水又はエタノール）とを含む分子集合を説明するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。

【0115】

医薬組成物
加えて、本明細書では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物（並びにその立体異性体及び／又はその塩）とを含む医薬組成物／製剤が提供される。本明細書で提供される化合物（並びにその立体異性体及び／又はその塩）の医薬組成物を調製するために、有効成分としての化合物（任意に塩基又は酸付加塩形態（又はその立体異性体））（典型的には、単独で投与される場合、治療上有効な量の化合物）を少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせ、この担体は、投与に望ましい調製物の形態に応じて様々な形態を取り得る。この医薬組成物は、経口投与、直腸投与、経皮投与又は非経口注射に適した単位剤形であり得る。

【0116】

適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。公知の技術、担体及び添加剤のいずれも、適切に且つ当技術分野（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で理解されているように使用され得る。本明細書で開示される医薬組成物は、当技術分野で既知の任意の方法により製造され得、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入又は圧縮のプロセスにより製造され得る。

【0117】

製剤として、経口、非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内及び髄内）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸並びに局所（例えば、皮膚、頬、舌下、眼内）投与に適したものが挙げられるが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤を単位剤形で簡便に提示し得、薬学の分野で公知の方法のいずれかにより調製し得る。典型的には、この方法は、本開示の主題の化合物又はその塩若しくは立体異性体（「有効成分」）と、１つ又は複数の副成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般に、製剤は、有効成分と、液体担体若しくは細かく分割された固体担体又はその両方とを均一且つ密接に会合させ、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。

【0118】

本明細書で説明される化合物（並びにその立体異性体及び／又はその塩）は、以下のように投与され得る。

【0119】

経口投与
この化合物（並びにその立体異性体及び／又はその塩）は、この化合物が消化管に入るように経口投与（例えば、嚥下）され得るか、又はこの化合物が口から直接血流に吸収されるように経口投与（例えば、舌下投与又は頬側投与）され得る。

【0120】

経口投与に適した組成物として、液体、ゲル、粉末又は顆粒を含み得る固体製剤（例えば、錠剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤及び硬質又は軟質のカプセル剤）が挙げられる。

【0121】

錠剤又はカプセル剤の剤形では、存在する薬物の量は、この剤形の約０．０５重量％～約９５重量％であり得、より典型的には約２重量％～約５０重量％であり得る。

【0122】

加えて、錠剤又はカプセル剤は、崩壊剤を含み得、この崩壊剤は、この剤形の約０．５重量％～約３５重量％を構成し、より典型的には約２重量％～約２５重量％を構成する。崩壊剤の例として以下が挙げられる：メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又はカルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン及び同様のもの。

【0123】

錠剤での使用に適した結合剤として、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖類、ガム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及び同様のものが挙げられる。錠剤での使用に適した希釈剤として、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール及びデンプンが挙げられる。

【0124】

錠剤又はカプセル剤での使用に適した表面活性剤及び滑剤は、約０．１重量％～約３重量％の量で存在し得、これらの例として、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、タルク及び二酸化ケイ素が挙げられる。

【0125】

錠剤又はカプセル剤での使用に適した潤滑剤は、約０．１重量％～約５重量％の量で存在し得、この潤滑剤として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛又はステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び同様のものが挙げられる。

【0126】

錠剤は、任意に１つ又は複数の副成分と共に圧縮又は成型することにより製造され得る。圧縮錠剤は、任意に結合剤、不活性希釈剤若しくは潤滑剤、表面活性剤又は分散剤と混合された粉末又は顆粒等の流動性形態の有効成分を適切な機械で圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を適切な機械で成型することにより製造され得る。識別のため又は有効化合物の用量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤に色素又は顔料を添加し得る。

【0127】

液体製剤として、乳剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤及び懸濁剤が挙げられ得、これらを軟質又は硬質のカプセルに入れて使用し得る。そのような製剤は、薬学的に許容される担体を含み得、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース又は油を含み得る。この製剤は、１つ又は複数の乳化剤及び／又は懸濁剤も含み得る。

【0128】

経口投与のための組成物は、任意に腸溶コーティングにより即時放出又は調節放出（例えば、遅延放出又は持続放出）として製剤化され得る。

【0129】

別の実施形態では、医薬組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む。

【0130】

非経口投与
化合物（並びにその立体異性体及び／又はその塩）は、注射（例えば、ボーラス注射）又は持続注入により、血流、筋肉又は内臓に直接投与され得る。非経口投与に適した手段として、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、頭蓋内投与及び同様のものが挙げられる。非経口投与に適したデバイスとして、注射器（例えば、有針注射器及び無針注射器）並びに注入方法が挙げられる。製剤は、単位用量用又は複数回用量のための容器（例えば、密封されたアンプル及びバイアル）で提示され得る。

【0131】

ほとんどの非経口製剤は、添加剤を含む水溶液であり、この添加剤として、塩類、緩衝液、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤、抗酸化剤、静菌剤、防腐剤及びこの製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質及び炭水化物が挙げられる。

【0132】

非経口製剤は、脱水形態（例えば、凍結乾燥による脱水形態）で調製するか、又は無菌非水溶液として調製することもできる。この製剤を無菌水等の適切なビヒクルと共に使用し得る。非経口溶液の調製では、溶解性増強剤も使用し得る。

【0133】

非経口投与のための組成物は、即時放出又は調節放出（例えば、遅延放出又は持続放出）として製剤化され得る。化合物は、デポ剤としても製剤化され得る。そのような長期作用製剤は、移植（例えば、皮下若しくは筋肉内）又は筋肉内注射により投与され得る。そのため、例えば、この化合物は、（例えば、許容される油中の乳剤として）適切な高分子材料若しくは疎水性材料又はイオン交換樹脂により製剤化され得るか、又は例えば難溶性塩として難溶性誘導体として製剤化され得る。

【0134】

局所投与
化合物（並びにその立体異性体及び／又はその塩）は、（例えば、皮膚、粘膜、耳、鼻又は目に）局所投与又は経皮投与され得る。局所投与のための製剤として、ローション剤、液剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、軟膏、フォーム剤、インプラント、パッチ及び同様のものが挙げられ得るが、これらに限定されない。局所投与製剤のために薬学的に許容される担体として、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコール及び同様のものが挙げられ得る。局所投与は、例えば、エレクトロポレーション、イオン泳動、フォノフォレシス及び同様のものによっても実施することができる。

【0135】

典型的には、局所投与のための有効成分は、この製剤の０．００１ｗ／ｗ％～１０ｗ／ｗ％（重量％）を構成し得る。特定の実施形態では、有効成分は、製剤のほぼ１０ｗ／ｗ％、５ｗ／ｗ％未満、２ｗ／ｗ％～５ｗ／ｗ％又は０．１ｗ／ｗ～１ｗ／ｗ％を構成し得る。

【0136】

局所投与のための組成物は、即時放出又は調節放出（例えば、遅延放出又は持続放出）として製剤化され得る。

【0137】

直腸投与、頬側投与及び舌下投与
化合物（並びにその立体異性体及び／又はその塩）の直腸投与のための座薬は、有効成分と、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性添加剤（例えば、ココアバター、合成モノ、ジ若しくはトリグリセリド、脂肪酸又はポリエチレングリコール）とを混合することにより調製され得る。

【0138】

頬側投与又は舌下投与の場合、本組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤又はゲル剤の形態を取り得る。そのような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガント等の香味基剤中に有効成分を含み得る。

【0139】

吸入による投与
吸入による投与の場合、化合物は、吸入器、ネブライザー加圧パック若しくはエアロゾル噴霧又は粉末を送達するのに便利な他の手段から簡便に送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス等の適切な噴霧剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するためのバルブを設けることにより、投与量単位が決定され得る。代わりに、吸入又は送気による投与のために、本開示に係る化合物は、乾燥粉末組成物の形態を取り得、例えばこの化合物と適切な粉末基剤（例えば、ラクトース又はデンプン）との粉末ミックスの形態を取り得る。この粉末組成物は、単位剤形（例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパック）で提示され得、この単位剤形から吸入又は送気の補助を用いて粉末を投与し得る。

【0140】

医薬分野で既知の他の担体材料及び投与形態も使用し得る。本明細書で説明される医薬組成物は、有効な製剤化手順及び投与手順等の薬学の公知の技術のいずれかにより調製され得る。好ましい単位投与量製剤は、有効成分の本明細書で列挙される有効用量又はその適切な一部を含むものである。患者に投与される化合物の正確な量は、付き添い医師の責任である。任意の特定の患者に関する具体的な用量レベルは、様々な要因（例えば、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、薬剤の組み合わせ、処置される正確な障害並びに処置される徴候又は状態の重症度）に依存する。加えて、投与経路は、状態及びその重症度に応じて異なり得る。

【0141】

本明細書では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物とを含むさらなる医薬組成物／製剤が提供される。

【0142】

本明細書で提供される化合物の医薬組成物を調製するために、有効量の、有効成分としての特定の化合物（任意に塩基又は酸付加塩形態）と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とが組み合わされ、この担体は、投与に望ましい調製物の形態に応じて様々な形態を取り得る。この医薬組成物は、経口投与、直腸投与、経皮投与又は非経口注射に適した単位剤形であり得る。

【0143】

例えば、経口投与形態の組成物の調製では、通常の液体医薬担体のいずれかが採用され得、例えば経口液体調製物（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤）の場合、水、グリセロール、油、アルコール及び同様のものが採用され得、散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、固体医薬担体（例えば、デンプン、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤及び同様のもの）が採用され得る。投与が容易であることから、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与量単位形態であり、この場合、明らかに固体医薬担体が採用される。非経口注射用組成物の場合、医薬担体は、無菌水を主に含むが、有効成分の溶解性を改善するために他の成分が含まれ得る。

【0144】

注射用溶液は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液又は両方の混合物を含む医薬担体を使用することにより調製され得る。注射用懸濁液も、適切な液体担体、懸濁剤及び同様のものを使用することにより調製され得る。経皮投与に適した組成物では、医薬担体は、皮膚に重大な有害作用を引き起こさない適切な添加剤の小さい割合と任意に組み合わせて、浸透増強剤及び／又は適切な湿潤剤を任意に含み得る。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を容易にするために選択され得、且つ／又は所望の組成物の調製に役立つように選択され得る。これらの局所用組成物は、様々な方法で投与され得、例えば経皮パッチ、スポットオン又は軟膏として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、その対応する塩基形態を超える水溶性の増加に起因して水性組成物の調製で明らかにより好適である。

【0145】

投与の容易さ及び投与量の均一性のために、本明細書で開示される化合物の医薬組成物を投与量単位形態で製剤化することが特に有利である。

【0146】

「投与量単位形態」は、本明細書で使用される場合、単位投与量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と併せて所望の治療効果を生じるように算出された所定量の有効成分を含む。そのような投与量単位形態の例は、錠剤（分割錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、ウエハ、注射のための溶液又は懸濁液、小さじ１杯、大さじ１杯及び同様のもの並びにこれらの分別された複数のものである。

【0147】

経口投与の場合、本明細書で開示される化合物の医薬組成物は、固体用量形態を取り得、例えば錠剤（嚥下可能な形態及びチュアブル形態の両方）、カプセル剤又はジェルキャップ剤の形態を取り得、これらは、薬学的に許容される添加剤及び担体（例えば、結合剤（例えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び同様のもの）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸カルシウム及び同様のもの）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、テール、シリカ及び同様のもの）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、デンプングリコース酸ナトリウム及び同様のもの）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）並びに同様のもの）と共に従来の手段により調製される。そのような錠剤は、当技術分野で公知の方法によってもコーティングされ得る。

【0148】

経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態を取り得るか、又は使用前に水及び／若しくは別の適切な液体担体との混合のための乾燥製品と製剤化され得る。そのような液体調製物は、従来の手段により、任意に他の薬学的に許容される添加剤と共に調製され得、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）、非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）、甘味料、香料、マスキング剤及び防腐剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸）と共に調製され得る。

【0149】

本開示の医薬組成物で有用な薬学的に許容される甘味料は、少なくとも１つの強い甘味料（例えば、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリターン、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’－トリクロロ－４，１’，６’－トリデオキシガラクトスクロース）又はサッカリン、サッカリンナトリウム若しくはサッカリンカルシウム）と、任意の少なくとも１つのバルク甘味料（例えば、ソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又は蜂蜜）とを含む。強い甘味料は、好都合には低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の約０．０４％～０．１％（重量／体積）の範囲であり得る。バルク甘味料は、約１０％～約３５％、例えば約１０％～約１５％（重量／体重）の範囲のより大きい濃度で効果的に使用され得る。低投与量製剤中の苦味成分をマスクし得る薬学的に許容される香料は、フルーツ香料（例えば、サクランボ香料、キイチゴ香料、カシス香料又はイチゴ香料）を含む。２つの香料の組み合わせにより、非常に良好な結果を得ることができる。高投与量製剤では、キャラメルチョコレート、ミントクール、ファンタジー及び同様のもの等のより強い薬学的に許容される香料が必要となる場合がある。

【0150】

各香料は、約０．０５％～１％（重量／体積）の範囲の濃度で最終組成物中に存在し得る。前記強い香料の組み合わせが有利に使用される。一部の実施形態では、製剤の状況下で味及び／又は色のいかなる変化又は消失もない香料が使用される。

【0151】

式（Ｉ）の化合物は、注射（好都合には静脈内注射、筋肉内注射若しくは皮下注射、例えばボーラス注射）又は連続静脈内注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための製剤は、防腐剤が添加された単位剤形（例えば、アンプル又はマルチ用量容器）で提示され得る。これは、油性又は水性のビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液等の形態を取り得、且つ等張化剤、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含み得る。代わりに、有効成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌パイロジェンフリー水）と混合するための粉末形態で提示され得る。

【0152】

式（Ｉ）の化合物は、例えば、従来の座薬基剤（例えば、ココアバター及び／又は他のグリセリド）を含む座薬又は保持浣腸等の直腸用組成物にも配合され得る。

【0153】

リガンド依存性イオンチャネルの媒介に関連する疾患の処置の当業者は、以下に示す試験結果から、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を容易に決定する。一般に、治療上有効な用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ処置される患者の体重である。１日を通した適切な間隔での２回以上の副用量の形態で治療上有効な用量を投与することが適切であり得る。前記副用量は、単位剤形であって、例えばそれぞれ１つの単位剤形当たり約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの有効成分を含み、より具体的には約１～約５００ｍｇの有効成分を含む単位剤形として製剤化され得る。

【0154】

本明細書で使用される場合、化合物の「治療上有効な量」とは、個体又は動物に投与された場合、この個体又は動物中におけるこの化合物のレベルが、識別可能なＧＰＲ１２０受容体調節反応を引き起こすのに十分に高くなる、この化合物の量である。

【0155】

正確な投与量及び投与頻度は、当業者に公知であるように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の状態、処置される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重及び全身の健康状態並びにこの患者が服用している可能性がある他の医薬品によって決まる。さらに、処置される患者の反応に応じて、且つ／又は本明細書で説明される化合物（並びにその立体異性体及び／又はその塩）を処方する医師の評価に応じて、前記「治療上有効な量」を増減し得る。従って、上記の有効な１日当たりの量の範囲は、目安にすぎない。

【0156】

適応症及び処置方法
同様に本明細書で提供されるのは、ＣＸ３ＣＲ１媒介性障害の処置を、そのような処置を必要とするヒト対象又は動物対象において行う方法であって、前記対象に、この対象の前記障害を軽減又は予防するのに有効な量の、本明細書で開示される化合物の量を単独で投与するか、又は当技術分野で既知である、前記障害の処置のための少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて投与することを含む方法である。特定の実施形態は、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物を、ＣＸ３ＣＲ１媒介性障害の処置ための１つ又は複数の追加の薬剤との任意の組み合わせで含む治療用組成物を提供する。

【0157】

同様に本明細書で提供されるのは、医薬品としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、ＣＸ３ＣＲ１媒介性疾患の処置における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、ＣＸ３ＣＲ１媒介性疾患の処置のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用及びＣＸ３ＣＲ１媒介性疾患の処置の方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である。さらに本明細書で提供されるのは、哺乳類対象におけるＣＸ３ＣＲ１活性によって媒介される疾患の処置の方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である。

【0158】

ＣＸ３ＣＲ１媒介性疾患として、癌等の増殖性障害、炎症性障害、疼痛、神経変性障害、認知障害及び精神障害並びに以下で開示する他の疾患が挙げられる。

【0159】

本明細書で開示される化合物は、以下の処置に有用である：様々な起源の神経変性障害、例えばアルツハイマー病及び他の痴呆状態、例えばレビー小体病、前頭側頭型認知症及び他のタウオパチー；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病及び他のパーキンソン症候群；ＨＩＶ誘発型神経炎症；本態性振戦；他の脊髄小脳変性症及び神経障害、例えばシャルコー・マリー・トゥース神経障害。本明細書で開示される化合物は、神経学的状態、例えばてんかん、例えば単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般化発作、さらに例えば欠神発作、ミオクローヌス発作、間代性てんかん発作、強直性発作、強直間代発作及び脱力発作の処置にも有用であり、且つてんかん重積（ＳＥ）の予防及び処置にも有用である。

【0160】

本明細書で開示される化合物は、認知障害及び精神障害の処置にも有用である。精神障害として以下が挙げられるが、これらに限定されない：大うつ病、気分変調症、躁病、双極性障害（例えば、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害）、気分循環性障害、急速循環、超概日性循環、躁病、軽躁病、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、パーソナリティ障害、過活動挙動を伴うか又は伴わない注意障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神病性障害、全身の健康状態に起因する精神障害、物質誘発性の精神障害又は特定不能の精神障害、不安症、例えば全般性不安障害、パニック症、心的外傷後ストレス障害、衝動制御障害、恐怖症、解離状態、加えて、煙、薬物中毒及びアルコール中毒症。特に、双極性障害、精神病、不安及び嗜癖である。

【0161】

本明細書で開示される化合物は、ＨＩＶ感染により誘発される神経炎症及びＣＮＳ損傷並びにＨＩＶ関連神経認知欠損の予防又は処置で有用である。本明細書で開示される化合物は、神経障害性疼痛の予防又は処置で有用である。神経障害性疼痛症候群として以下が挙げられるが、これらに限定されない：化学療法誘発性末梢神経障害、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；神経痛、例えば帯状疱疹後神経痛及び三叉神経痛、モートン神経痛、灼熱痛；並びに身体外傷、切断、幻肢、癌、毒素又は慢性炎症状態により生じる疼痛；中枢痛、例えば視床症候群、混合中枢及び中枢痛で観察されるもの、例えば反射性交感神経性ジストロフィーとも称される複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）。

【0162】

本明細書で開示される化合物は、慢性疼痛等の疼痛の処置にも有用である。慢性疼痛として以下が挙げられるが、これらに限定されない：炎症又は炎症関連疾患により引き起こされる慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、急性損傷又は外傷、上背痛又は下背痛（神経根症等の系統的、局所的又は原性脊椎疾患に起因する）、骨痛（変形性関節症、骨粗鬆症、骨転移又は原因不明に起因する）、骨盤痛、脊髄損傷に伴う疼痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、中枢性脳卒中後疼痛、筋膜性疼痛、鎌状赤血球痛、癌性疼痛、ファブリー病、エイズ性疼痛、老人性疼痛又は頭痛、顎関節症候群、痛風、線維症又は胸郭出口症候群、特に関節リウマチ及び変形性関節症により引き起こされる疼痛。

【0163】

本明細書で開示される化合物は、以下の処置でも有用である：急性損傷により引き起こされる急性疼痛、病気、スポーツ医学的損傷、手根管症候群、火傷、筋骨格の捻挫及び緊張、筋腱の緊張、頚腕痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難症、子宮内膜症又は手術（例えば、心臓切開若しくはバイパス手術）、術後疼痛、腎臓結石痛、胆嚢痛、胆石痛、産科痛又は歯科痛。

【0164】

本明細書で開示される化合物は、以下の処置でも有用である：頭痛、例えば偏頭痛、緊張型頭痛、変容性片頭痛又は進化型頭痛、群発頭痛並びに二次性頭痛、例えば感染、代謝障害又は他の全身疾患に由来するもの並びに上述した一次性頭痛及び二次性頭痛の増悪に起因する他の急性頭痛、発作性片側頭痛及び同様のもの。

【0165】

本明細書で開示される化合物は、以下の処置でも有用である：疾患、例えばめまい、耳鳴り、筋痙攣並びに他の障害、例えば、限定されないが、循環器疾患（例えば、不整脈、心筋梗塞又は狭心症、高血圧、心筋虚血、脳虚血）、内分泌障害（例えば、先端巨大症又は尿崩症）、障害の病態生理が内因性物質（例えば、カテコールアミン、ホルモン又は成長因子）の過剰又は分泌過剰又は他の点で不適切な細胞分泌を伴う疾患。

【0166】

本明細書で開示される化合物は、肝臓疾患の選択的処置でも有用であり、例えば炎症性肝疾患、例えば慢性ウイルス性Ｂ型肝炎、慢性ウイルス性Ｃ型肝炎、アルコール性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎及び肝臓移植片反応の選択的処置でも有用である。

【0167】

本明細書で開示される化合物は、全ての身体系に影響を及ぼす炎症プロセスを阻害する。従って、筋肉－骨格系の炎症プロセスの処置で有用であり、以下は、その例のリストであるが、全ての標的障害を網羅するわけではない：関節炎状態、例えば強直性脊椎炎、頸部関節炎、線維筋痛症、痛風、若年性関節リウマチ、腰仙関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬性関節炎、リウマチ性疾患；皮膚及び関連組織に影響を及ぼす以下の障害：湿疹、乾癬、皮膚炎及び日焼け等の炎症状態；呼吸器系の以下の障害：喘息、アレルギー性鼻炎及び呼吸困難症候群、炎症が関与する肺疾患、例えば喘息及び気管支炎；慢性閉塞性肺疾患、免疫及び内分泌系の以下の障害：結節性関節周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症並びに他の脱髄障害、脳脊髄炎、サルコイドーシス、腎炎症候群、ベシェ症候群、多発性筋炎、歯肉炎。

【0168】

本明細書で開示される化合物は、胃腸（ＧＩ）管障害、例えば炎症性腸障害（ＩＢＤ）、例えば、限定されないが、潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、直腸炎、セリアック病、腸疾患、顕微鏡的大腸炎又はコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎又は直腸結腸切除術及び回腸吻合術後に生じる回腸嚢炎並びに過敏性腸症候群、例えば腹痛／腹部不快感に関連するあらゆる障害、例えば幽門痙攣、神経性消化不良、痙攣性結腸、痙攣性大腸炎、痙攣性腸、腸神経症、機能性大腸炎、粘液性大腸炎、緩下性大腸炎並びに機能性消化不良の処置でも有用であるが、萎縮性胃炎、疣状胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、胸焼け及びＧＩ管への他の損傷、例えばヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）による損傷、胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、例えば糖尿病性胃アトニー；並びに他の機能性腸障害、例えば非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）；嘔吐、下痢及び内臓炎症の処置でも有用である。

【0169】

本明細書で開示される化合物は、尿生殖路の障害の処置でも有用であり、例えば過活動膀胱、前立腺炎（ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｓ）（慢性細菌性前立腺炎及び慢性非細菌性前立腺炎）、前立腺炎（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）、間質性膀胱炎、尿失禁及び良性前立腺過形成、不安症、骨盤内炎症、バルトリン腺炎並びに腟炎の処置でも有用である。特に、過活動膀胱及び尿失禁である。

【0170】

本明細書で開示される化合物は、腎障害の処置でも有用であり、例えば糖尿病性腎症、腎同種移植片拒絶反応、感染性腎疾患、ＩｇＡ腎症、線維性腎疾患、ループス腎炎及び糸球体腎炎、急性腎臓損傷並びに腎癌の処置でも有用である。

【0171】

本明細書で開示される化合物は、眼疾患の処置でも有用であり、例えば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎及び眼組織への急性損傷、加齢黄斑変性症又は緑内障、結膜炎の処置でも有用である。

【0172】

本明細書で開示される化合物は、摂食障害の処置でも有用であり、例えば神経性食欲不振、例えばサブタイプの制限タイプ及び過食／パージングタイプ；神経性過食症、例えばサブタイプのパージングタイプ及び非パージングタイプ；肥満；強迫性摂食障害；過度摂食障害；並びに特定不能の摂食障害の処置でも有用である。

【0173】

本明細書で開示される化合物は、以下の処置でも有用である：アレルギー性皮膚炎、気道過敏性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、敗血症性ショック、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、粥状動脈硬化、悪性細胞の増殖及び転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、髄膜炎、骨粗鬆症、熱傷、虚血性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、下肢静脈瘤、緑内障。

【0174】

一部の実施形態では、本開示の化合物及び医薬組成物は、癌の処置又は癌の進行の予防で有用であり得る。癌は、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍であり得る。血液悪性腫瘍として、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫及びこれらの亜型が挙げられる。リンパ腫は、多くの場合に悪性細胞の基本的なタイプに基づいて様々な方法で分類され得、ホジキンリンパ腫（リードスタンバーグ細胞の癌であることが多いが、Ｂ細胞に由来する場合もあり；全ての他のリンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫並びに本明細書で定義されるもの及び当技術分で既知のものが挙げられる。

【0175】

Ｂ細胞リンパ腫として以下が挙げられるが、これらに限定されない：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）並びに本明細書で定義されるもの及び当技術分野で既知のもの。

【0176】

Ｔ細胞リンパ腫として、以下が挙げられる：Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、Ｔ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｔ－ＣＬＬ）セザリー症候群並びに本明細書で定義されるもの及び当技術分野で既知のもの。

【0177】

白血病として、以下が挙げられる：急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）（又は骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ））白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）（又は骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ））白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ）（又はリンパ球性（ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ））白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病（リンパ腫として分類される場合がある）並びに本明細書で定義されるもの及び当技術分野で既知のもの。

【0178】

形質細胞の悪性腫瘍として、リンパ形質細胞性リンパ腫、形質細胞腫及び多発性骨髄腫が挙げられる。

【0179】

固形腫瘍として、以下が挙げられる：黒色腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は癌腫、例えば以下の腫瘍：脳、頭頸部、乳房、肺（例えば、非小細胞肺癌、ＮＳＣＬＣ）、生殖器系（例えば、卵巣）、上部消化管、膵臓、肝臓、腎臓系（例えば、腎臓）、膀胱、前立腺及び結腸直腸。

【0180】

ヒトの処置に有用である以外にも、本明細書で開示される特定の化合物及び製剤は、コンパニオン動物、外来動物及び家畜（例えば、哺乳類、齧歯類及び同様のもの）の獣医学的処置にも有用であり得る。より好ましい動物として、ウマ、イヌ及びネコが挙げられる。

【0181】

一般的な合成方法
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的な方法で説明される手順に従って調製され得る。

【0182】

以下のスキーム及び実施例の説明で使用される略語として以下が挙げられる。
Ａｎｈ：無水、
ＣＣ：カラムクロマトグラフィー；
ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール；
ＣＨ_２Ｃｌ_２：ジクロロメタン；
ＣＨ_３ＣＮ：アセトニトリル；
ＤＢＵ：１，５－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＥｔＯＨ：エタノール、
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化、
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート；
ｈ：時間；
Ｈ_２Ｏ：水、
ＨＣｌ：塩酸、
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム；
ＬｉＡｌＨ_４：水素化アルミニウムリチウム、
Ｍ：モル濃度、
ＭｅＯＨ：メタノール、
Ｍｉｎ：分、
ＮＭＲ：核磁気共鳴、
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；
ＮａＨＣＯ_３：炭酸水素ナトリウム、
Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム；
ＰｙＢｏｐ：ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素、
ｒｔ：室温；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＵＰＬＣ－ＭＳ：超高速液体クロマトグラフィー－質量分析

【0183】

一般的に、本出願で使用される命名法は、ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ（商標）（ＡＣＤＬａｂｓ）に基づいており、ＩＵＰＡＣ系統命名法に従って作成される。本明細書で示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成される。特定の化合物を、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ’ｓ ＣｈｅｍＤｒａｗ １８．０を使用して描画した。本明細書の構造中の炭素原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子上に現れるあらゆる開放原子価は、別途指示されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子上の開放原子価と共に示され、且つこのヘテロアリール環上でＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３等の可変要素が示される場合、そのような可変要素は、この開放原子価の窒素に結合又は接続され得る。構造中にキラル中心が存在するが、このキラル中心に対して特定の立体化学が示されない場合、この構造には、このキラル中心と関連する両方の鏡像異性体が包含される。本明細書で示される構造が複数の互変異性体で存在し得る場合、そのような互変異性体の全ては、この構造に包含される。本明細書の構造で表される原子は、そのような原子の全ての天然に存在する同位体を包含することが意図される。そのため、例えば、本明細書で表される水素原子は、重水素及び三重水素を含むことを意味し、炭素原子は、^１３Ｃ同位体及び^１４Ｃ同位体を含むことを意味する。

【0184】

以下のスキームを使用して本発明を実行し得る。

【化16】

【0185】

工程１．無水ＤＭＦ（１．６ｅｑ）に窒素雰囲気下で撹拌しながら０℃でＰＯＣｌ_３（２．０ｅｑ）を滴下した。添加後、この混合物を２０分にわたり室温で温め、０℃まで再度冷却した後、１（１．０ｅｑ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで氷上に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。まとめた有機層を水（×３回）及びブライン（×３回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で乾燥させた。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0186】

工程２．２（１．０ｅｑ）のＣＨ_３ＣＮ溶液に３（１．５ｅｑ）及びＫ_２ＣＯ_３（３ｅｑ）を添加した。この混合物を４時間にわたり還流で加熱し、室温まで冷却した。Ｈ_２Ｏを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。具体例で報告する通りの粗物質の精製後に所望の生成物を得た。

【0187】

工程３．４（１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ溶液に３Ｎ ＮａＯＨ（３．０ｅｑ）を添加し、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を添加し、この溶液をＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。次いで、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて所望の生成物を得た。

【0188】

工程４
方法Ａ．無水ＴＨＦ中の５ｂ（１．０ｅｑ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．０５ｅｑ）の混合物を２時間にわたり室温で撹拌した。次いで、適切なβ－アミノエステル（１．５ｅｑ）の無水ＴＨＦ溶液を添加し、この反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで６時間にわたり５５℃まで加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。まとめた有機層をブライン（×３回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。具体例で報告する通りの粗物質の精製後に所望の生成物を得た。

【0189】

方法Ｂ．５ａ又は５ｂ（１．０ｅｑ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液にＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）を添加し、この混合物を１０分にわたり室温で撹拌した。次いで、適切なβ－アミノエステル（１．２ｅｑ）及びＴＥＡ（３．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。具体例で報告する通りの粗物質の精製後に所望の生成物を得た。

【0190】

方法Ｃ．５ｂ（１．０ｅｑ）の無水トルエン懸濁液に塩化チオニル（３．０ｅｑ）を滴下した。この反応混合物を１時間にわたりｒｔで撹拌し、次いで４５分にわたり７０℃で撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）及び適切なβ－アミノエステル（１．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。具体例で報告する通りの粗物質の精製後に所望の生成物を得た。

【0191】

工程５．
方法Ａ．ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ中の６（１．０ｅｑ）の溶液に３Ｎ ＮａＯＨ（３．０ｅｑ）を添加し、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。次いで、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0192】

方法Ｂ．ＣＨ_２Ｃｌ_２中の６の１Ｍ溶液にＴＦＡを、全体のモル濃度が０．５Ｍに達するまで添加し、得られた混合物を３．５時間にわたり室温で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に入れた。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0193】

工程６．
方法Ａ．７（１．０ｅｑ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液にＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）を添加し、この混合物を１０分にわたり室温で撹拌した。次いで、適切なアミン（１．２ｅｑ）及びＴＥＡ又はＤＢＵ（３．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。具体例で報告する通りの粗物質の精製後に所望の生成物を得た。

【0194】

方法Ｂ．無水ＴＨＦ中の７（１．０ｅｑ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．０５ｅｑ）の混合物を２時間にわたり室温で撹拌した。次いで、適切なβ－アミノエステル（１．５ｅｑ）の無水ＴＨＦ溶液を添加し、この反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで６時間にわたり５５℃まで加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。まとめた有機層をブライン（×３回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。具体例で報告する通りの粗物質の精製後に所望の生成物を得た。

【0195】

工程７．８のＴＨＦ溶液を０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ_４を滴下した。この反応混合物を２時間にわたりｒ．ｔ．で撹拌し、０℃まで再度冷却し、Ｈ_２Ｏを緩やかに添加した。沈殿物をろ過し、溶液をＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。具体例で報告する通りの粗物質の精製後に所望の生成物を得た。

【0196】

【化17】

工程１
方法Ａ．無水ＴＨＦ中の１０（１．０ｅｑ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．０５ｅｑ）の混合物を２時間にわたり室温で撹拌した。次いで、適切なアミン（１．５ｅｑ）の無水ＴＨＦ溶液を添加し、この反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで６時間にわたり５５℃まで加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。まとめた有機層をブライン（×３回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。具体例で報告する通りの粗物質の精製後に所望の生成物を得た。

【0197】

方法Ｂ．１０（１．０ｅｑ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液にＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）を添加し、この混合物を１０分にわたり室温で撹拌した。次いで、適切なアミン（１．２ｅｑ）及びＴＥＡ（３．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。具体例で報告する通りの粗物質の精製後に所望の生成物を得た。

【0198】

方法Ｃ．１０（１．０ｅｑ）の無水ＤＭＦ溶液にＰｙＢＯＰ（１．２ｅｑ）、ＴＡ（３．０ｅｑ）及び適切なアミン（１．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を一晩ｒｔで撹拌した。この反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。まとめた有機層をブライン（×５回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。具体例で報告する通りの粗物質の精製後に所望の生成物を得た。

【0199】

方法Ｄ．１０（１．０ｅｑ）の無水トルエン懸濁液に塩化チオニル（３．０ｅｑ）を滴下した。この反応混合物を１時間にわたりｒｔで撹拌し、次いで４５分にわたり７０℃で撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）及び適切なアミン（１．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。具体例で報告する通りの粗物質の精製後に所望の生成物を得た。

【0200】

【化18】

工程１．キシレン中の１３（１．０ｅｑ）及び１４（５．０ｅｑ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．３６ｅｑ）を添加し、この混合物を一晩還流で加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をセライトでろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。具体例で報告する通りの粗物質の精製後に所望の生成物を得た。

【0201】

工程２．１５（１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ溶液に３Ｎ ＮａＯＨ（３．０ｅｑ）を添加し、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。次いで、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0202】

工程３．１６（１．０ｅｑ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液にＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）を添加し、この混合物を１０分にわたり室温で撹拌した。次いで、適切なアミン（１．２ｅｑ）及びＴＥＡ（３．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。具体例で報告する通りの粗物質の精製後に所望の生成物を得た。

【実施例】

【0203】

本発明を以下の実施例によりさらに説明する。

【0204】

実施例１
Ｎ－［２，２－ジメチル－３－（ピロリジン－１－イル）プロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を２時間にわたり室温で４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及びＣＤＩから一般的手順（スキーム２、工程１、方法Ａ）により調製した。次いで、２，２－ジメチル－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－アミン（ＣＡＳ：６８１２４７－２７－８）を添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌し、次いで６時間にわたり５５℃まで加熱した。粗生成物を、酢酸エチル中のメタノール０％～１５％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝１０％）。黄色固形物。

【0205】

実施例２
Ｎ－（｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及び｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロペンチル｝メタンアミド（ＣＡＳ：１２４７５６６－８９－７）から一般的手順（スキーム２、工程１、方法Ｄ）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～１５％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７１％）。無色油状物。

【0206】

実施例３
Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロピル］－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及び（３－アミノ－２－メチルプロピル）ジメチルアミン（ＣＡＳ：６１０５－７２－２）から一般的手順（スキーム２、工程１、方法Ｄ）により調製した。粗生成物を、水（０．０５％のＨＣＯＯＨを含む）中のアセトニトリル１０～９０％の線形勾配を使用するＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した（ｙ＝４５％）。黄色油状物。

【0207】

実施例４
Ｎ－｛［１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロプロピル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）、ＰｙＢＯＰ、ＴＥＡ及び１－｛１－［（ピロリジン－１－イル）メチル］シクロプロピル｝メタンアミン（ＣＡＳ：１００１３４５－８１－８）から一般的手順（スキーム２、工程１、方法Ｃ）により調製した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、添加剤としてのＴＥＡ（０．２％）と共にジクロロメタン中のメタノール０％～１５％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝４１％）。黄色油状物。

【0208】

実施例５
Ｎ－｛［１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
メチル１－［［（４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］シクロペンタンカルボキシレート（中間体１）。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及び［１－（メトキシカルボニル）シクロペンチル］メタンアミニウムクロリド（ＣＡＳ：１４８１１７５－０３－４）から一般的手順（スキーム１、工程４、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～７０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。白色固形物。

【0209】

１－｛［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロペンタンカルボン酸（中間体２）。表題の化合物を中間体１から一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ａ）により調製した。Ｙ＝９１％。白色固形物。

【0210】

Ｎ－｛［１－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体３）。表題の化合物を中間体２及びピロリジン（ＣＡＳ：１２３－７５－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ｂ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～６０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６９％）。白色固形物。

【0211】

Ｎ－｛［１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体３から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～２０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６９％）。無色油状物。

【0212】

実施例６
Ｎ－［（１－｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－（｛１－［メチル（プロピル）カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体４）。表題の化合物を中間体２及びＮ－メチルプロパンアミン（ＣＡＳ：６２７－３５－０）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ｂ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～５０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６７％）。白色固形物。

【0213】

Ｎ－［（１－｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～２０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７１％）。無色油状物。

【0214】

実施例７
Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）、ＰｙＢＯＰ、ＴＥＡ及びＮ^１，Ｎ^１，Ｎ^３，２，２－ペンタメチルプロパン－１，３－ジアミン（ＣＡＳ：８５９９６－４４－７）から一般的手順（スキーム２、工程１、方法Ｃ）により調製した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、添加剤としてのＴＥＡ（０．２％）と共にジクロロメタン中のメタノール０％～１５％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝３８％）。無色油状物。

【0215】

Ｎ－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－２－エチルブチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
メチル２－（｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルホルムアミド｝メチル）－２－エチルブタノエート（中間体５）。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及び２－エチル－２－（メトキシカルボニル）ブタン－１－アミニウムクロリド（ＣＡＳ：１７７２６９－３６－２）から一般的手順（スキーム１、工程４、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～７０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８７％）。白色固形物。

【0216】

２－（｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルホルムアミド｝メチル）－２－エチルブタン酸（中間体６）。表題の化合物を中間体５から一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ａ）により調製した。Ｙ＝９９％。白色固形物。

【0217】

２－（｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルホルムアミド｝メチル）－２－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタンアミド（中間体７）。表題の化合物を中間体６及びジメチルアミン（ＣＡＳ：１６０－４０－３）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～５０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８１％）。白色固形物。

【0218】

Ｎ－｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－２－エチルブチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体７から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメンタール０％～２０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６８％）。無色油状物。

【0219】

実施例９
Ｎ－［２－エチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）ブチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－［２，２－ジエチル－３－オキソ－３－（ピロリジン－１－イル）プロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体８）。表題の化合物を中間体６及びピロリジン（ＣＡＳ：１２３－７５－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～５０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８７％）。白色固形物。

【0220】

Ｎ－［２－エチル－２－（ピロリジン－１－イルメチル）ブチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体８から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～２０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７１％）。無色油状物。

【0221】

実施例１０
Ｎ－（｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
［２－（メトキシカルボニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル］メタンアミニウムクロリド（中間体９）。メタノール中の２－アミノメチル－インダン－２－カルボン酸塩酸塩（ＣＡＳ：１３６０５４７－４９－４）の冷（０℃）溶液に塩化チオニルを添加した。この反応物を還流温度まで加熱し、３時間にわたり撹拌した。冷却後、揮発性物質を蒸発させ、残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0222】

メチル２－（｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルホルムアミド｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（中間体１０）。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及び中間体９から一般的手順（スキーム１、工程４、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～３０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８４％）。白色固形物。

【0223】

２－（｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルホルムアミド｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（中間体１１）。表題の化合物を中間体１０から一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ａ）により調製した。Ｙ＝９９％。白色固形物。

【0224】

Ｎ－｛［２－（ジメチルカルバモイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体１２）。表題の化合物を中間体１１及びジメチルアミン（ＣＡＳ：１６０－４０－３）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～５０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８１％）。白色固形物。

【0225】

Ｎ－（｛２－［（ジメチルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体１２から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～８％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５９％）。無色油状物。

【0226】

実施例１１
Ｎ－｛［２－（ピロリジン－１－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［２－（ピロリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体１３）。表題の化合物を中間体１０及びピロリジン（ＣＡＳ：１２３－７５－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～５０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８７％）。白色固形物。

【0227】

Ｎ－｛［２－（ピロリジン－１－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体１３から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～８％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６１％）。無色油状物。

【0228】

実施例１２
Ｎ－（｛１－［（ジエチルアミノ）メチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（ジエチルカルバモイル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体１４）。表題の化合物を中間体２及びジエチルアミン（ＣＡＳ：１０９－８９－７）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～５０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９１％）。白色固形物。

【0229】

Ｎ－（｛１－［（ジエチルアミノ）メチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体１４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～８％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６８％）。無色油状物。

【0230】

実施例１３
Ｎ－［２，２－ジメチル－３－（ピペリジン－１－イル）プロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
メチル３－［（４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］－２，２－ジメチルプロピロネート（中間体１５）。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及びメチル３－アミノ－２，２－ジメチルプロパノエート塩酸塩（ＣＡＳ：１７７２６９－３７－３）から一般的手順（スキーム１、工程４、方法Ｃ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～７０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９２％）。白色固形物。

【0231】

３－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルホルムアミド｝－２，２－ジメチルプロパン酸（中間体１６）。表題の化合物を中間体１５から一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ａ）により調製した。Ｙ＝８８％。白色固形物。

【0232】

Ｎ－［２，２－ジメチル－３－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体１７）。表題の化合物を中間体１６及びピペリジン（ＣＡＳ：１１０－８９－４）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル５％～７０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９３％）。白色固形物。

【0233】

Ｎ－［２，２－ジメチル－３－（ピペリジン－１－イル）プロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体１７から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～６０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８２％）。無色油状物。

【0234】

実施例１４
Ｎ－｛［１－（アゼチジン－１－イルメチル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（アゼチジン－１－カルボニル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体１８）。表題の化合物を中間体２及びアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ：６６７４－２２－２）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～５０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８４％）。白色固形物。

【0235】

Ｎ－｛［１－（アゼチジン－１－イルメチル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体１８から基準手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～８％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８９％）。無色油状物。

【0236】

実施例１５
Ｎ－｛［１－（ピペリジン－１－イルメチル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（ピペリジン－１－カルボニル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体１９）。表題の化合物を中間体２及びピペリジン（ＣＡＳ：１１０－８９－４）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～５０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８４％）。白色固形物。

【0237】

Ｎ－｛［１－（ピペリジン－１－イルメチル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体１９から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～２０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８９％）。無色油状物。

【0238】

実施例１６
Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）－２，２－ジメチルプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
３－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルホルムアミド｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２，２－ジメチルプロパンアミド（中間体２０）。表題の化合物を中間体１６及びジエチルアミン（ＣＡＳ：１０９－８９－７）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～８０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８３％）。白色固形物。

【0239】

Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）－２，２－ジメチルプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体２０から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール２％～１６％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝３９％）。黄色油状物。

【0240】

実施例１７
Ｎ－［（１－｛［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－（｛１－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体２１）。表題の化合物を中間体２及び２－（メチルアミノ）エタノール（ＣＡＳ：１０９－８３－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル５０％～１００％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５１％）。白色固形物。

【0241】

Ｎ－［（１－｛［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体２１から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～２０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７９％）。無色油状物。

【0242】

実施例１８
Ｎ－｛［１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロヘキシル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
メチル１－（｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルホルムアミド｝メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（中間体２２）。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及び［１－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］メタンアミニウムクロリド（ＣＡＳ：２２７２０３－３６－３）から一般的手順（スキーム１、工程４、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～４０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６７％）。白色固形物。

【0243】

１－（｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルホルムアミド｝メチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（中間体２３）。表題の化合物を中間体２２から一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ａ）により調製した。Ｙ＝９０％。白色固形物。

【0244】

Ｎ－｛［１－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体２４）。表題の化合物を中間体２３及びピロリジン（ＣＡＳ：１２３－７５－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～６０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８６％）。白色固形物。

【0245】

Ｎ－｛［１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロヘキシル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体２４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５２％）。無色油状物。

【0246】

実施例１９
Ｎ－（｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
メチル４－［［（４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］オキサン－４－カルボキシレート（中間体２５）。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及びメチル４－（アミノメチル）オキサン－４－カルボキシレート塩酸塩（ＣＡＳ：３６２７０７－２４－２）から一般的手順（スキーム１、工程４、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～６０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７６％）。白色固形物。

【0247】

４－［［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］オキサン－４－カルボン酸（中間体２６）。表題の化合物を中間体２５から一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ａ）により調製した。Ｙ＝９３％。白色固形物。

【0248】

４－［［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルオキサン－４－カルボキサミド（中間体２７）。表題の化合物を中間体２６及びジメチルアミン（ＣＡＳ：１６０－４０－３）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～５５％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。白色固形物。

【0249】

Ｎ－（｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］オキサン－４－イル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体２７から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝２５％）。無色油状物。

【0250】

実施例２０
Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルメチル）オキサン－４－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－カルボニル）オキサン－４－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体２８）。表題の化合物を中間体２６及びピロリジン（ＣＡＳ：１２３－７５－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～５５％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６２％）。無色油状物。

【0251】

Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルメチル）オキサン－４－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体２８から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝２８％）。無色油状物。

【0252】

実施例２１
Ｎ－｛［１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
メチル１－［［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］シクロブタンカルボキシレート（中間体２９）。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及び［１－（メトキシカルボニル）シクロブチル］メタンアミニウムクロリド（ＣＡＳ：１１７２９０２－０７－６）から一般的手順（スキーム１、工程４、方法Ｂ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～５０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９４％）。白色固形物。

【0253】

１－［［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］シクロブタンカルボン酸（中間体３０）。表題の化合物を中間体２９から一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ａ）により調製した。Ｙ＝９９％。白色固形物。

【0254】

Ｎ－｛［１－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体３１）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体３０及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、ピロリジン（ＣＡＳ：１２３－７５－１）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８２％）。無色油状物。

【0255】

Ｎ－｛［１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体３１及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル２０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６７％）。無色油状物

【0256】

実施例２２
Ｎ－（｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体３２）。表題の化合物を中間体２３及びジメチルアミン（ＣＡＳ：１６０－４０－３）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～６０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８７％）。白色固形物。

【0257】

Ｎ－（｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体３２及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル５０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６８％）。黄色油状物。

【0258】

実施例２３
Ｎ－（｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－［［１－（ジメチルアミノカルボニル）シクロブチル］メチル］－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体３３）。表題の化合物を中間体３０及びジメチルアミン（ＣＡＳ：１６０－４０－３）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～８０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８８％）。白色固形物。

【0259】

Ｎ－（｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体３３及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル５０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝３０％）。黄色油状物。

【0260】

実施例２４
Ｎ－［２，２－ジメチル－３－（ピロリジン－１－イル）プロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
（１Ｚ）－２－クロロシクロノン－１－エン－１－カルバルデヒド（中間体３４）。表題の化合物をシクロオクタンン（ＣＡＳ：５０２－４９－８）から一般的手順（スキーム１、工程１）により調製した。粗生成物を次の工程に使用した。

【0261】

メチル５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－カルボキシレート（中間体３５）。表題の化合物を中間体３４及びメチルチオグリコレート（ＣＡＳ：２３６５－４８－２）から一般的手順（スキーム１、工程２）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～１０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝２１％）。無色油状物。

【0262】

５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（中間体３６）。表題の化合物を中間体３５及び３Ｎ ＮａＯＨから一般的手順（スキーム１、工程３）により調製した。純粋な生成物が得られた（ｙ＝９１％）。白色固形物。

【0263】

Ｎ－［２，２－ジメチル－３－（ピロリジン－１－イル）プロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体３６及び２，２－ジメチル－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－アミン（ＣＡＳ：６８１２４７－２７－８）から一般的手順（スキーム２、工程１、方法Ｂ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル５０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８２％）。無色油状物。

【0264】

実施例２５
Ｎ－（｛１－［（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体３７）。表題の化合物を中間体２及びピロリジン－３－オール塩酸塩（ＣＡＳ：８６０７０－８２－８）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～１５％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７５％）。白色固形物。

【0265】

Ｎ－（｛１－［（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体３７及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～１５％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８５％）。無色油状物。

【0266】

実施例２６
Ｎ－｛［１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
メチル１－［［（５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４～｛Ｈ｝－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］シクロブタンカルボキシレート（中間体３８）。表題の化合物を中間体３６及びメチル［１－（アミノメチル）シクロブチル］アセテート（ＣＡＳ：１０２７３３７－７０－７）から一般的手順（スキーム１、工程４、方法Ｂ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～５０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８２％）。白色固形物。

【0267】

１－［［（５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］シクロブタンカルボン酸（中間体３９）。表題の化合物を中間体３８及び３Ｎ ＮａＯＨから一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ａ）により調製した。純粋な生成物が得られた（ｙ＝８７％）。白色固形物。

【0268】

Ｎ－｛［１－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体４０）。表題の化合物を中間体３９及びピロリジン（ＣＡＳ：１２３－７５－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。無色油状物。

【0269】

Ｎ－｛［１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体４０及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６２％）。無色油状物。

【0270】

実施例２７
Ｎ－（｛１－［（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体４１）。表題の化合物を中間体２及びピペリジン－３－オール（ＣＡＳ：６８５９－９９－０）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～１５％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７８％）。白色固形物。

【0271】

Ｎ－（｛１－［（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体４１及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～１５％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８２％）。無色油状物。

【0272】

実施例２８
Ｎ－（｛１－［（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体４２）。表題の化合物を中間体２及びピペリジン－３－オール（ＣＡＳ：６８５９－９９－０）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～１５％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７８％）。白色固形物。

【0273】

Ｎ－（｛１－［（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体４２及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～１５％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７０％）。無色油状物。

【0274】

実施例２９
Ｎ－［（１－｛［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
メチル１－［［（５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］シクロペンタンカルボキシレート（中間体４３）。表題の化合物を中間体３６及びメチル［１－（アミノメチル）シクロペンチル］アセテート（ＣＡＳ：９９０９２－０３－２）から一般的手順（スキーム１、工程４、方法Ｂ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～５０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７９％）。白色固形物。

【0275】

１－［［（５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－４Ｈ－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］シクロペンタンカルボン酸（中間体４４）。表題の化合物を中間体４３及び３Ｎ ＮａＯＨから一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ａ）により調製した。純粋な生成物が得られた（ｙ＝９１％）。白色固形物。

【0276】

Ｎ－（｛１－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体４５）。表題の化合物を中間体４４及び２－（メチルアミノ）エタノール（ＣＡＳ：１０９－８３－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７５％）。無色油状物。

【0277】

Ｎ－［（１－｛［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ－シクロノナ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体４５及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６７％）。無色油状物。

【0278】

実施例３０
Ｎ－［（１－｛［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロブチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－（｛１－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体４６）。表題の化合物を中間体３０及び２－（メチルアミノ）エタノール（ＣＡＳ：１０９－８３－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。無色油状物。

【0279】

Ｎ－［（１－｛［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロブチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体４６及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６５％）。無色油状物。

【0280】

実施例３１
Ｎ－（｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－ヒドロキシシクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
メチル１－［［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（中間体４７）。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及びメチル１－（アミノメチル）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート塩酸塩（ＣＡＳ：１９５５５１４－５２－９）から一般的手順（スキーム１、工程４、方法Ｂ）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～１５％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９８％）。白色固形物。

【0281】

１－［［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］－３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（中間体４８）。表題の化合物を中間体４７から一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ａ）により調製した。Ｙ＝９２％。白色固形物。

【0282】

Ｎ－｛［１－（ジメチルカルバモイル）－３－ヒドロキシシクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体４９）。表題の化合物を中間体４８及びジメチルアミン（ＣＡＳ：１２４－４０－３）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～５％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８９％）。白色固形物。

【0283】

Ｎ－（｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－ヒドロキシシクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体４９及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～１０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。無色油状物。

【0284】

実施例３２
Ｎ－｛［３－ヒドロキシ－１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［３－ヒドロキシ－１－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体５０）。表題の化合物を中間体４８及びピロリジン（ＣＡＳ：１２３－７５－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～５％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。白色固形物。

【0285】

Ｎ－｛［３－ヒドロキシ－１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体５０及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～１０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。無色油状物。

【0286】

実施例３３
Ｎ－（｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロペンチル｝メチル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［８］アンヌレン－２－カルボキサミド。
メチル５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［８］アンヌレン－２－カルボキシレート（中間体５１）。表題の化合物をメチル２－オキソ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシレート（ＣＡＳ：６０１８－４１－３）及びｃｉｓ－シクロオクテン（ＣＡＳ：９３１－８７－３２）から一般的手順（スキーム３、工程１）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～１０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５％）。無色油状物。

【0287】

５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［８］アンヌレン－２－カルボン酸（中間体５２）。表題の化合物を中間体５１及び３Ｎ ＮａＯＨから一般的手順（スキーム３、工程２）により調製した。純粋な生成物が得られた（ｙ＝８６％）。白色固形物。

【0288】

Ｎ－（｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロペンチル｝メチル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロベンゾ［８］アンヌレン－２－カルボキサミド。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体５２及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム３、工程３）により調製した。次いで、｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロペンチル｝メタンアミド（ＣＡＳ：１２４７５６６－８９－７）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温撹拌した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル５０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８９％）。無色油状物。

【0289】

実施例３４
Ｎ－［（１－｛［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－（｛１－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体５３）。表題の化合物を中間体２及び２－（メチルアミノ）エタノール（ＣＡＳ：１０９－８３－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッスシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７７％）。無色油状物。

【0290】

Ｎ－［（１－｛［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体５３及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６４％）。無色油状物。

【0291】

実施例３５
Ｎ－｛［４－（アゼチジン－１－イルメチル）オキサン－４－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［４－（アゼチジン－１－カルボニル）オキサン－４－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体５４）。表題の化合物を中間体２６及びアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ：５０３－２９－７）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８４％）。無色油状物。

【0292】

Ｎ－｛［４－（アゼチジン－１－イルメチル）オキサン－４－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体５４及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより調製した（ｙ＝６５％）。無色油状物。

【0293】

実施例３６
Ｎ－｛［１－（アゼチジン－１－イルメチル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（アゼチジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体５５）。表題の化合物を中間体３０及びアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ：５０３－２９－７）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。無色油状物。

【0294】

Ｎ－｛［１－（アゼチジン－１－イルメチル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体５５及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６５％）。無色油状物。

【0295】

実施例３７
Ｎ－（｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］オキサン－３－イル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］オキサン－３－カルボキシレート（中間体５６）。表題の化合物を１０分にわたり室温で４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程４）により調製した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）オキサン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：２１３８２４１－３３－３）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～５０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９７％）。黄色油状物。

【0296】

３－｛［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（中間体５７）。表題の化合物を中間体５６及びＣＦ_３ＣＯＯＨから一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ｂ）により調製した（ｙ＝９９％）。白色固形物。

【0297】

３－［［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルオキサン－３－カルボキサミド（中間体５８）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体５７及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ）（ＣＡＳ：１２４－４０－３）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～８０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９９％）。無色油状物。

【0298】

Ｎ－（｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］オキサン－３－イル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体５８及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル２０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝４２％）。無色油状物。

【0299】

実施例３８
Ｎ－（｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］オキソラン－３－イル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］オキソラン－３－カルボキシレート（中間体５９）。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）オキソラン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：２１３７７７８－５４－０）から一般的手順（スキーム１、工程４、方法Ｂ）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール２０％～６０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６４％）。白色固形物。

【0300】

３－［［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］オキソラン－３－カルボン酸（中間体６０）。表題の化合物を中間体５９及びＣＦ_３ＣＯＯＨから一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ｂ）により調製した（ｙ＝９９％）。白色固形物。

【0301】

３－［［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルオキソラン－３－カルボキサミド（中間体６１）。表題の化合物を中間体６０及びジメチルアミン（ＣＡＳ：１２４－４０－３）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル２０％～６０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８７％）。黄色油状物。

【0302】

Ｎ－（｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］オキソラン－３－イル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体６１及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～２０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６０％）。無色油状物。

【0303】

実施例３９
Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルメチル）オキソラン－３－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－カルボニル）オキソラン－３－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体６２）。表題の化合物を中間体６０及びピロリジン（ＣＡＳ：１２３－７５－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル２０％～６０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７８％）。黄色油状物。

【0304】

Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルメチル）オキソラン－３－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体６２及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～２０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６０％）。無色油状物。

【0305】

実施例４０
Ｎ－（｛１－［（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体６３）。表題の化合物を中間体２６及び４－ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：５３８２－１６－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７８％）。無色油状物。

【0306】

Ｎ－（｛１－［（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体６３及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７０％）。無色油状物。

【0307】

実施例４１
Ｎ－（｛１－［（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体６４）。表題の化合物を中間体３０及び４－ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：５３８２－１６－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。無色油状物。

【0308】

Ｎ－（｛１－［（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体６４及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６３％）。無色油状物。

【0309】

実施例４２
Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシエトキシ）ピペリジン－１－イル］－２，２－ジメチルプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシエトキシ）ピペリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体６５）。表題の化合物を中間体１６及び４－（２－メトキシエトキシ）ピペリジン（ＣＡＳ：７０９７８－８８－０）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１５％～７０％の線形勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７０％）。白色固形物。

【0310】

Ｎ－｛３－［４－（２－メトキシエトキシ）ピペリジン－１－イル］－２，２－ジメチルプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体６５及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～２０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。無色油状物。

【0311】

実施例４３
Ｎ－（｛３－［（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル］オキサン－３－イル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［３－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）オキサン－３－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体６６）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体５７及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、ピロリジン－３－オール塩酸塩（ＣＡＳ：８６０７０－８２－８）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～１０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７０％）。無色油状物。

【0312】

Ｎ－（｛３－［（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル］オキサン－３－イル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体６６及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～６％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝１３％）。無色油状物。

【0313】

実施例４４
Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルメチル）オキサン－３－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－カルボニル）オキサン－３－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体６７）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体５７及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、ピロリジン（ＣＡＳ：１２３－７５－１）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５９％）。無色油状物。

【0314】

Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルメチル）オキサン－３－イル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体６７及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～６％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝３６％）。無色油状物。

【0315】

実施例４５
Ｎ－（｛３－［（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］オキサン－３－イル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボニル｝－３－［（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］オキサン－３－カルボキサミド（中間体６８）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体５７及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、４－ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：５３８２－１６－１）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～１０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６４％）。白色固形物。

【0316】

Ｎ－（｛３－［（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］オキサン－３－イル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体６８及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～６％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝３５％）。無色油状物。

【0317】

実施例４６
Ｎ－［３－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド
Ｎ－［３－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体６９）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体１６及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、ピペリジン－３－オール（ＣＡＳ：６８５９－９９－０）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～５％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８７％）。無色油状物。

【0318】

Ｎ－［３－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体６９及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル２０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝２２％）。無色油状物。

【0319】

実施例４７
Ｎ－［３－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－［３－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体７０）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体１６及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、４－メトキシピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ：４０４５－２５－４）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～３％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９８％）。無色油状物。

【0320】

Ｎ－［３－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体７０及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル２０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５４％）。無色油状物。

【0321】

実施例４８
Ｎ－（｛１－［（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体７１）。表題の化合物を中間体３０及び４－メトキシ－４－メチルピペリジン（ＣＡＳ：３９７０－７２－７）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７５％）。無色油状物。

【0322】

Ｎ－（｛１－［（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体７１及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６８％）。無色油状物。

【0323】

実施例４９
Ｎ－（｛１－［（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体７２）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体３０及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、４－メトキシピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ：４０４５－２５－４）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチル０％～８０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９６％）。白色固形物。

【0324】

Ｎ－（｛１－［（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体７２及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～８０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝３４％）。無色油状物。

【0325】

実施例５０
Ｎ－［（１－｛［３－（プロパン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－（｛１－［４－（プロパン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体７３）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体３０及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、３－（プロパン－２－イルオキシ）ピペリジン（ＣＡＳ：１２２０１７５－７２－３）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～８０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９３％）。白色固形物。

【0326】

Ｎ－［（１－｛［３－（プロパン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体７３及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～８０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５５）。無色油状物。

【0327】

実施例５１
Ｎ－［（１－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－（｛１－［４－（プロパン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体７４）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体３０及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、４－（プロパン－２－イルオキシ）ピペリジン（ＣＡＳ：４３１３９－１８－０）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～８０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７８％）。白色固形物。

【0328】

Ｎ－［（１－｛［４－（プロパン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブチル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体７４及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～２０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８１％）。無色油状物。

【0329】

実施例５２
Ｎ－（｛１－［（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）メチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体７５）。表題の化合物を中間体２及び３－メチルピペリジン－３－オール（ＣＡＳ：４７３７３０－８８－０）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８２％）。無色油状物。

【0330】

Ｎ－（｛１－［（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）メチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体７５及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６５％）。無色油状物。

【0331】

実施例５３
Ｎ－（｛１－［（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）メチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体７６）。表題の化合物を中間体２及び４－メトキシ－４－メチルピペリジン（ＣＡＳ：３９７０－７２－７）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８１％）。無色油状物。

【0332】

Ｎ－（｛１－［（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）メチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体７６及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６１％）。無色油状物。

【0333】

実施例５４
Ｎ－［３－（３－メトキシピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－［３－（３－メトキシピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体７７）。表題の化合物を中間体１６及び３－メトキシピペリジン（ＣＡＳ：４０４５－２９－８）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。無色油状物。

【0334】

Ｎ－［３－（３－メトキシピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体７７及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５５％）。無色油状物。

【0335】

実施例５５
Ｎ－（｛１－［（３－メトキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（３－メトキシピペリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体７８）。表題の化合物を中間体３０及び３－メトキシピペリジン（ＣＡＳ：４０４５－２９－８）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８１％）。無色油状物。

【0336】

Ｎ－（｛１－［（３－メトキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体７８及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７１％）。無色油状物。

【0337】

実施例５６
Ｎ－（｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，３－ジフルオロシクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
メチル１－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロシクロブタンカルボキシレート塩酸得（中間体７９）。メタノール中のアミノ酸の０℃まで冷却された溶液に塩化チオニルを添加した。この反応物を還流温度まで加熱し、３時間にわたり撹拌した。冷却後、この混合物を蒸発させ、残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0338】

メチル３，３－ジフルオロ－１－｛［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロブタンカルボキシレート（中間体８０）。表題の化合物を４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及び中間体７９から一般的手順（スキーム１、工程４、方法Ｂ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル５％～７０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８７％）。白色固形物。

【0339】

３，３－ジフルオロ－１－｛［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロブタンカルボン酸（中間体８１）。表題の化合物を中間体８０から一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ａ）により調製した。Ｙ＝９６％。白色固形物。

【0340】

Ｎ－｛［３，３－ジフルオロ－１－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体８２）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体８１及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、ジメチルアミン（ＣＡＳ：１２４－４０－３）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル５％～７０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６８％）。白色固形物。

【0341】

Ｎ－（｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］－３，３－ジフルオロシクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体８２及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル５０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝３３％）。無色油状物。

【0342】

実施例５７
Ｎ－｛［３，３－ジフルオロ－１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［３，３－ジフルオロ－１－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体８３）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体８１及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、ピロリジン（ＣＡＳ：１２３－７５－１）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル５％～７０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６８％）。白色固形物。

【0343】

Ｎ－｛［３，３－ジフルオロ－１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体８３及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル５０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝３８％）。無色。

【0344】

実施例５８
Ｎ－（｛１－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体８４）。表題の化合物を中間体３０及び３，３－ジメチルピペリジン－４－オール（ＣＡＳ：３７３６０３－８８－４）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８１％）。無色油状物。

【0345】

Ｎ－（｛１－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体８４及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより調製した（ｙ＝６２％）。無色油状物。

【0346】

実施例５９
Ｎ－（｛１－［（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体８５）。表題の化合物を中間体３０及び３－メチルピペリジン－３－オール（ＣＡＳ：４７３７３０－８８－０）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６５％）。無色油状物。

【0347】

Ｎ－（｛１－［（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体８５及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６２％）。無色油状物。

【0348】

実施例６０及び６１
Ｎ－（｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］－２－メチルシクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
エチル１－［［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］－２－メチルシクロペンタンカルボキシレート（中間体８６）。表題の化合物を１０分にわたり室温で４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（ＣＡＳ：４０１３３－０９－３）及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程４）により調製した。次いで、エチル１－（アミノメチル）－２－メチルシクロペンタンカルボキシレート（ＣＡＳ：１５００３１７－１６－７）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、０％～２０％における酢酸エチルの線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝９６％）。無色油状物。

【0349】

１－［［（４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－イルカルボニル）アミノ］メチル］－２－メチルシクロペンタンカルボン酸（中間体８７）。表題の化合物を中間体８６及びＥｔＯＨ中の３Ｎ ＮａＯＨから一般的手順（スキーム１、工程５、方法Ａ）により調製した（ｙ＝８８％）。白色固形物。

【0350】

Ｎ－｛［１－（ジメチルカルバモイル）－２－メチルシクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体８８）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体８７及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ）（ＣＡＳ：１２４－４０－３）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～５０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７７％）。無色油状物。

【0351】

Ｎ－（｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］－２－メチルシクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体８８及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル２０％～８０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、２０％～８０％ ＥＴＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ－ＳＮＡＰ １０ｇ）により精製して、２つのジアステレオ異性体を得た。

【0352】

実施例６０（画分１）及び実施例６１（画分２）を、水中のアセトニトリル１０％～９０％の線形勾配を使用するＨＰＬＣにより精製した。白色固形物。

【0353】

実施例６２
Ｎ－｛［２－メチル－１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［２－メチル－１－（ピロリジン－１－カルボニル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体８９）。表題の化合物を１０分にわたり室温で中間体８７及びＨＡＴＵから一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。次いで、ピロリジン（ＣＡＳ：１２３－７５－１）及びＴＥＡを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～５０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５９％）。白色固形物。

【0354】

Ｎ－｛［２－メチル－１－（ピロリジン－１－イルメチル）シクロペンチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体８９及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、水中のアセトニトリル１０％～９０％の線形勾配を使用するＨＰＬＣにより精製した（ｙ＝１６％）。無色油状物。

【0355】

実施例６３及び実施例６４
Ｎ－［［１－［（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル］シクロペンチル］メチル］－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。実施例２５を、Ｌｕｘ（登録商標）５μｍ Ａｍｙｌｏｓｅ－１カラムと、溶離液としてのヘキサン－エタノール（７０：３０）の混合物とを使用するＨＰＬＣにより精製した。

【0356】

実施例６３：第１の画分。

【0357】

実施例６４：第２の画分。

【0358】

実施例６５
Ｎ－（｛１－［（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体９０）。表題の化合物を中間体３０及びピペリジン－３－オール（ＣＡＳ：６８５９－９９－０）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８１％）。無色油状物。

【0359】

Ｎ－（｛１－［（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体９０及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５８％）。無色油状物。

【0360】

実施例６６
Ｎ－（｛１－［（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－｛［１－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）シクロブチル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体９１）。表題の化合物を中間体３０及びピロリジン－３－オール（ＣＡＳ：４０４９９－８３－０）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７１％）。無色油状物。

【0361】

Ｎ－（｛１－［（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル］シクロブチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体９１及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６３％）。無色油状物。

【0362】

実施例６７
Ｎ－［３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－［３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチル－３－オキシプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体９２）。表題の化合物を中間体１６及び４－メチルピペリジン－４－オール（ＣＡＳ：３９７０－６８－１）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝８０％）。無色油状物。

【0363】

Ｎ－［３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体９２及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝５５％）。無色油状物。

【0364】

実施例６８
Ｎ－［３－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－［３－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体９３）。表題の化合物を中間体１６及び３，３－ジメチルピペリジン－４－オール（ＣＡＳ：３７３６０３－８８－４）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ａ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７６％）。無色油状物。

【0365】

Ｎ－［３－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間値９３及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル３０％～１００％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６７％）。無色油状物。

【0366】

実施例６９
Ｎ－（｛１－［（３ａＳ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イルメチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。
Ｎ－（｛１－［（３ａＳ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボニル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（中間体９４）。表題の化合物を中間体２及び３，３－ジメチルピペリジン－４－オール（ＣＡＳ：３７３６０３－８８－４）から一般的手順（スキーム１、工程６、方法Ｂ）により調製した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル１０％～５０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝７１％）。無色油状物。

【0367】

Ｎ－（｛１－［（３ａＳ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イルメチル］シクロペンチル｝メチル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－シクロオクタ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド。表題の化合物を中間体９４及びＬｉＡｌＨ_４から一般的手順（スキーム１、工程７）により調製した。粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０％～２０％の線形勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ｙ＝６３％）。無色油状物。

【0368】

例示した化合物の構造を表２で報告する。

【0369】

【表6】

【0370】

【表7】

【0371】

【表8】

【0372】

【表9】

【0373】

【表10】

【0374】

【表11】

【0375】

【表12】

【0376】

【表13】

【0377】

【表14】

【0378】

【表15】

【0379】

【表16】

【0380】

【表17】

【0381】

【表18】

【0382】

【表19】

【0383】

【表20】

【0384】

【表21】

【0385】

【表22】

【0386】

【表23】

【0387】

分析手順及びデータ
ＨＰＬＣ調製
二波長ＵＶ検出に設定されたＷＡＴＥＲＳ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２４８９を備えたＨＰＬＣシステムＷＡＴＥＲＳ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｂｉｌｅ ２５３５。以下の２つの移動相：移動相Ａ：水（ＭｉｌｌｉＱ）０．０５％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０５％ ＴＦＡを使用し、実行勾配条件を各化合物に特異的に設定した。精製をＸＢＲＩＤＧＥ Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｃ１８ ５μｍ １９×１５０で行った。使用した注入量は、１００～５００μｌであり、流速は、１５ｍｌ／分であった。

【0388】

ラセミ体分離
２５０及び２６５ｎｍでの二波長ＵＶ検出に設定されたＷＡＴＥＲＳ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２４８９を備えたＷＡＴＥＲＳ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｂｉｌｅ ２５３５を使用する、ラセミ混合物である実施例２５の分割により、２つの鏡像異性体である実施例６３及び６４を得た。アイソクラチック移動相としてヘキサン（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）－エタノール（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）７０－３０（ｖ／ｖ）を使用するＬｕｘ（登録商標）５μｍ Ａｍｙｌｏｓｅ－１カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径５μｍ）により、キラル分割を行った。このカラムから室温（圧力：約５００ｐｓｉ）において１．０ｍｌ／分の流速で試料を溶出させた。この混合物を１％（ｗ／ｖ）の濃度でエタノールに溶解させ、注入量は、１００μＬであった。

【0389】

本明細書で開示される追加のラセミ化合物を、上記で開示され且つ当技術分野で既知の方法により分離し得、単離して上記の立体異性体Ａ及びＢとして個別に得る。

【0390】

ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳの一般的手順。ＨＰＬＣ測定を、脱気装置を備えたクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（２９℃に設定）、ダイオードアレイ検出器ＤＡＤ及び以下の各方法で指定のカラムを含むＤｉｏｎｅｘ ３０００モジュールを使用して実施した。このカラムからの流れをＭＳ分光計に分配した。ＭＳ検出器（ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）は、エレクトロスプレーイオン化源で構成された。質量スペクトルを、０．４８秒で５０～８００を走査することにより取得した。キャピラリの針の電圧は、正及び負のイオン化モードで５ｋＶであり、このイオン化源の温度を２７５℃に維持した。ネブライザガスとして窒素を使用し、流速は、８ｌ／分であった。データ収集をＴｈｅｒｍｏ Ｘｃａｌｉｂｕｒ Ｑｕａｌ Ｂｒｏｗｓｅｒで実施した。

【0391】

ＬＣＭＳ － 方法。一般的手順に加えて、０．３００ｍｌ／分の流速でＫｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（１．７μｍ、５０×２．１ｍｍ）により逆相ＨＰＬＣを実行した。以下の２つの移動相：移動相Ａ：ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３．５）；移動相Ｂ：アセトニトリル（Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用し、これらを用いて、０．５分にわたり１５％Ｂ、４．０分で１５％から９８％へ、１．３５分にわたり９８％Ｂ及び０．１０分で１５％Ｂの勾配条件を実行し、これらの条件を２．７５分にわたり保持してカラムを再平衡化した（総実行時間８．７分）。使用した注入量は、１μｌであった。

【0392】

【表24】

【0393】

【表25】

【0394】

【表26】

【0395】

ＮＭＲキャラクタリゼーション
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ－ｄ又はＣＤＯＤを使用してＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。

【0396】

【表27】

【0397】

【表28】

【0398】

【表29】

【0399】

【表30】

【0400】

【表31】

【0401】

【表32】

【0402】

【表33】

【0403】

【表34】

【0404】

【表35】

【0405】

薬理
Ｇα１６アッセイ
化合物（並びにその立体異性体及び／又はその塩）を、プレート内モダリティによる四重での用量反応でのアゴニストモードにおける蛍光読み出しにより、細胞ベースのアッセイにおいてＣＸ３ＣＲ１アゴニズムに関して試験した。

【0406】

緩衝液及び試薬。ＰＢＳ（カルシウム及びマグネシウムを含まないＤ－ＰＢＳ；ＥｕｒｏＣｌｏｎｅ）；トリプシン（ＰＢＳ中にトリプシン ０．０５％、ＥＤＴＡ ０．０２％；ＥｕｒｏＣｌｏｎｅ）；ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）；標準タイロード緩衝液：インハウス溶液（水中に１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４；無菌ろ過済）；セレンテラジン、ネイティブ（Ｂｉｏｓｙｎｔｈ）；ストック １０ｍＭ；アゴニスト：組換えヒトフラクタルカイン（ＣＸ３ＣＬ１）（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）；ストック：標準タイロード緩衝液中に１０μＭ＋ＢＳＡ ０．１％；－２０℃で保存。

【0407】

細胞株。このアッセイにヒト（ｈＣＸ３ＣＲ１）、マウス（ｍＣＸ３ＣＲ１）及びラット（ｒＣＸ３ＣＲ１）を使用した。

【0408】

アッセイプロトコル。実験を３８４ ＭＴＰフォーマットで実施した。３８４ウェルプレートにおいて、２５μｌ／ウェルの、選択抗生物質を含まない完全増殖培地中に７，５００個の細胞／ウェルで細胞を播種した。２４時間後、読み取りとして細胞中で安定的に発現されたＣａ^２＋感受性発光タンパク質を使用して、様々な化合物に対する反応に関して細胞をアッセイした。

【0409】

この実験を以下の手順に従って３８４ウェルフォーマットで実施した：
・播種の２４時間後、１時間にわたり室温で細胞をプレインキュベートする。
・次いで、培養培地を除去する。
・２０μＬ／ウェルの標準タイロード緩衝液＋１０μＭ セレンテラジンと共に細胞をロードする。
・ＲＴで３時間にわたり細胞プレートをインキュベートする。
・ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで、１０μＬ／ｗの、アッセイ緩衝液中の３倍濃縮した試験化合物及びコントロールを注入し、９０秒かけて動的反応をモニタリングする。

【0410】

ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ測定のデータをＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェアで解析した。以下の実施例は、特許請求される本発明を説明することを意図され、決定して限定することを意図されない。

【0411】

【表36】

【0412】

【表37】

【0413】

【表38】

【0414】

ＣｈＡＭＰｉｏｎアッセイ
緩衝液及び試薬。ＰＢＳ（カルシウム及びマグネシウムを含まないＤ－ＰＢＳ；ＥｕｒｏＣｌｏｎｅ）；トリプシン（ＰＢＳ中にトリプシン０．０５％、ＥＤＴＡ ０．０２％；ＥｕｒｏＣｌｏｎｅ）；ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）；タイロード緩衝液Ｃａ^２＋フリー：インハウス溶液（１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ^２、５ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）；無菌ろ過及びオートクレーブ済）；タイロード緩衝液 １０ｍＭ Ｃａ^２＋：インハウス溶液（水中に１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、無菌ろ過済）；セレンテラジン、ネイティブ（Ｂｉｏｓｙｎｔｈ）；ストック １０ｍＭ；アゴニスト：組換えヒトフラクタルカイン（ＣＸ３ＣＬ１）（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）；ストック：標準タイロード緩衝液中に１０μＭ／ＢＳＡ ０１％；－２０℃で保存。

【0415】

細胞株。ｈＣＸ３ＣＲ１アッセイのための最終クローンは、ＣＨＯ ＣｈＡＭＰｉｏｎ／ＣＸ３ＣＲ１ Ｋ１．６であった。ＣｈＡＭＰｉｏｎ技術は、ＣＨＯ－Ｋ１株における、Ｃａ２＋感受性発光タンパク質と、ｃＡＭＰバイオセンサとして機能する環状ヌクレオチドゲート（ＣＮＧ）チャネルとの共発現に基づく。ＣＮＧチャネルは、このチャネルの細胞内Ｃ末端部位でのｃＡＭＰ又はｃＧＭＰのいずれかとの直接相互作用により開口し得る非選択的リガンドゲートカチオンチャネルである。チャネルの開口により、細胞外カルシウムの細胞質への流入が可能になり、この流入の一時的な上昇をいくつかの異なるカルシウム指標により記録し得る。ｃｈＡＭＰｉｏｎシステムでは、ＣＮＧチャネルは、生理的範囲内でｃＡＭＰレベルに対する感度を示すように改変されている。加えて、この開口したチャネルを介したカルシウムの流入は、発光タンパク質から発したフラッシュ型発光シグナルの記録により、即時に検出される。

【0416】

ｃｈＡＭＰｉｏｎ細胞株システムは、トランスフェクトされたＧαｉ－共役受容体の活性化をモニタリングし得、この活性化により、３’，５’－アデノシン環状一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの変化が誘発され、次いでＣＮＧ開口及びその結果としてのＣａ^２＋流入の原因となる。

【0417】

アッセイプロトコル。実験を３８４ ＭＴＰフォーマットで実施した。３８４ウェルプレートにおいて、２５μｌ／ウェルの、選択抗生物質を含まない完全増殖培地中に１０，０００個の細胞／ウェルで細胞を播種した。２４時間後、読み取りとして細胞中で安定的に発現されたＣａ^２＋感受性発光タンパク質を使用して、様々な化合物に対する反応に関して細胞をアッセイした。

【0418】

この実験を以下の手順に従って３８４ウェルフォーマットで実施した：
・播種の２４時間後、１時間にわたり室温で細胞をプレインキュベートする。
・次いで、培養培地を除去する。
・２０μＬ／ウェルのＣａ^２＋フリータイロード緩衝液＋セレンテラジン ５μＭと共に細胞をロードする。
・ＲＴで４時間にわたり細胞プレートをインキュベートする。
・１０μＬ／ｗの、Ｃａ^２＋フリータイロード緩衝液＋Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ ９μＭ（最終Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ濃度＝３μＭ）中の３倍濃縮化合物を細胞に適用する（１０μｌ／ｓ）。１０分後、以下の２回目の注入：１０μｌ／ウェルのＣａ^２＋フリータイロード緩衝液＋ＢＳＡ ０．０４％（最終ＢＳＡ濃度＝０．０１％）を実施する。２０分後、以下の３回目の注入：２０μｌ／ウェルの１０ｍＭ Ｃａ^２＋タイロード緩衝液（最終Ｃａ^２＋濃度は３．３ｍＭであった）を実施し、発光を９０秒にわたり記録する。

【0419】

ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ測定のデータをＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェアで解析する。

【0420】

【表39】

【0421】

【表40】

【0422】

Ｓｕｃｈｉ５アッセイ
緩衝液及び試薬。ＰＢＳ（カルシウム及びマグネシウムを含まないＤ－ＰＢＳ；ＥｕｒｏＣｌｏｎｅ）；トリプシン（ＰＢＳ中にトリプシン ０．０５％、ＥＤＴＡ ０．０２％；ＥｕｒｏＣｌｏｎｅ）；Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）；ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）；標準タイロード緩衝液：インハウス溶液（水中に１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４；無菌ろ過済）；Ｓｃｒｅｅｎ Ｑｕｅｓｔ（商標）Ｆｌｕｏ－８ Ｎｏ Ｗａｓｈ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＡＡｔ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ（登録商標））；Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）；アゴニスト：組換えヒトフラクタルカイン（ＣＸ３ＣＬ１）（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）；ストック：標準タイロード緩衝液中に１０μＭ／ＢＳＡ ０１％；－２０°Ｃで保存。

【0423】

細胞株。ＣＸ３ＣＲ１－Ｓｕｃｈｉ５アッセイのための最終細胞株は、ｈＣＸ３ＣＲ１ ｃＤＮＡが一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ／ＮａｔＣｌｙｔｉｎ／ＣＮＧ／Ｓｕｃｈｉ５である。この細胞株では、ＧαｉｑキメラＧタンパク質（Ｓｕｃｈｉ５と称される）の過剰発現により、ネイティブなＧαｉシグナル伝達がＧαｑ経路に切り替えられ、Ｇαｉ活性化がＣａ^２＋放出に向けられて測定される。

【0424】

アッセイプロトコル。実験を３８４ ＭＴＰフォーマットで実施する。３８４ウェルプレートにおいて、２５μｌ／ウェルの、選択抗生物質を含まないＯｐｔｉ－ＭＥＭ培地中に２０，０００個の細胞／ウェルにおいて、一過性にトランスフェクトされた細胞を播種する。４～５時間後、２５μＬ／ウェルの、２０％のＦＢＳを含む完全培地を細胞に添加する。２４時間後、読み取りとして蛍光Ｃａ^２＋感受性色素（ＦＬＵＯ８－Ｎｏ Ｗａｓｈ Ｄｙｅ）を使用して、様々な化合物に対する反応に関して細胞をアッセイする。

【0425】

この実験を以下の手順に従って３８４ウェルフォーマットで実施する：
・播種の２４時間後、培養培地を除去する。
・２０μＬ／ウェルの、アッセイ緩衝液に希釈した０．５Ｘ ＦＬＵＯ－８ Ｎｏ Ｗａｓｈ Ｄｙｅと共に細胞をロードする。
・ＲＴで１時間にわたり細胞プレートをインキュベートする。
・ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで、１０μＬ／ｗの、アッセイ緩衝液中の３倍濃縮した試験化合物及びコントロールを注入し、９０秒かけて動的反応をモニタリングする。

【0426】

ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ測定のデータをＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェアで解析する。

【0427】

【表41】

【0428】

【表42】

【0429】

ＧＴＰγ［^３５Ｓ］シンチレーション近接アッセイ
化合物を、組換えマウスＣＸ３ＣＲ１又は組換えヒトＣＸ３ＣＲ１を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞の細胞膜を使用して、マウスＣＸ３ＣＲ１受容体及びヒトＣＸ３ＣＲ１受容体でのアゴニスト活性に関して試験した。アゴニスト試験のために膜をＧＤＰと混合する。並行して、反応の直前にＧＴＰγ［^３５Ｓ］をビーズと混合する。Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）のウェル中で以下の試薬を連続して添加する：試験リガンド又は参照リガンド ５０μＬ、アッセイ緩衝液 １０μＬ、膜：ＧＤＰミックス ２０μＬ及びＧＴＰγ［^３５Ｓ］：ビーズミックス ２０μＬ。このプレートをトップシールで覆い、２分にわたりオービタルシェーカーで混合し、次いで室温で１時間にわたりインキュベートする。次いで、このプレートを２０００ｒｐｍで１０分にわたり遠心分離し、１時間にわたり室温でインキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔリーダーで１分／ウェルにわたり計数する。

【0430】

【表43】

【0431】

ＣＸ３ＣＲ１アゴニストは、ＨｅｐＧ２細胞へのＣＸ３ＣＲ１依存性ＴＨＰ－１細胞付着を防止する
本アッセイでは、フラクタルカイン発現細胞株であるＨｅｐＧ２へのＴＨＰ－１単球（ＣＸ３ＣＲ１を構成的に発現する）の付着を測定する。簡潔に説明すると、ＨｅｐＧ２細胞を９６ウェルプレートに１ウェル当たり８０，０００個の細胞で播種し、一晩単層を形成させた。翌日、ＴＨＰ－１細胞（２×１０^６個の細胞／ｍＬ）をＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭ（５μＭ）で蛍光標識し、３０分にわたり、示された用量において化合物で前処理した。その後、標識されたＴＨＰ－１細胞をＨｅｐＧ２含有プレートに播種し（５０，０００個／ウェル）、３０分にわたりインキュベートした後、ＩＮＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ＳｙｓｔｅｍでＣａｌｃｅｉｎ－ＡＭシグナルを画像化した。４回の洗浄後、このプレートをもう一度画像化して、このプレート上に残存する細胞の割合で測定した場合のＴＨＰ－１細胞付着を算出した。化合物１及び２の両方は、用量依存的にＨｅｐＧ２細胞へのＴＨＰ－１付着を防止した（図１）。これらのアゴニストは、ＣＸ３ＣＲ１とフラクタルカインとの間の相互作用をブロックすることにより、この細胞付着アッセイにおいて機能的アンタゴニストとして挙動する。さらに、この効果は、遺伝子操作によりＣＸ３ＣＲ１発現を欠くＴＨＰ－１細胞において、ＣＸ３ＣＲ１依存的であることが示された（図１）。

【0432】

初代ヒト単球は、ＣＸ３ＣＲ１アゴニストに対する走化性勾配に沿って遊走する
この走化性アッセイでは、フラクタルカイン及び活性なＣＸ３ＣＲ１アゴニストに対する初代ヒト単球のＣＸ３ＣＲ１依存性遊走を評価する。遊走指数を決定するために、単球を新鮮な単離ヒトＰＢＭＣから正選択し、孔径が５μｍのトランスウェルプレートの上方のチャンバに１回の挿入当たり５０，０００個の細胞で播種した。下方のチャンバに、図２に示す濃度で組換えヒトフラクタルカインを充填するか、又は活性及び非活性のＣＸ３ＣＲ１アゴニストを充填した。単球を４時間にわたり遊走させ、その後、代謝的に活性な細胞を測定するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ａｓｓａｙにより下方のチャンバ中で検出した。予想したように、単球は、フラクタルカインに向かって遊走し（図２Ａ）、且つ活性なＣＸ３ＣＲ１アゴニストのみに向かって遊走し（図２Ｂ）、これは、ＣＸ３ＣＲ１依存性プロセスを示唆した。

【0433】

他の実施形態
上記した詳細な説明は、当業者が本開示を実施することを支援するために提供される。しかしながら、本明細書で説明及び特許請求される本開示は、本明細書で開示される特定の実施形態により範囲が限定されてはならず、なぜなら、この実施形態は、本開示のいくつかの態様の説明として意図されるからである。あらゆる均等な実施形態が本開示の範囲内であることを意図される。実際に、本明細書で示され且つ説明されるものに加えて、本開示の様々な改変形態が上述の説明から当業者に明らかになり、これらの改変形態は、本発明の発見の趣旨又は範囲から逸脱しない。そのような改変形態は、添付の特許請求の範囲に含まれることも意図される。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】