特表 2022-541634 疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-26

(54)【発明の名称】疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5377 20060101AFI20220915BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20220915BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20220915BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20220915BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220915BHJP

【ＦＩ】

A61K31/5377

A61P25/20

A61P25/02 101

A61P25/04

A61P29/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022504546

(86)(22)【出願日】2020-07-22

(85)【翻訳文提出日】2022-03-10

(86)【国際出願番号】 US2020043047

(87)【国際公開番号】W WO2021016338

(87)【国際公開日】2021-01-28

(31)【優先権主張番号】62/877,573

(32)【優先日】2019-07-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522029556

【氏名又は名称】アステラス ファーマ グローバル ディベロップメント，インコーポレーテッド．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100103182

【弁理士】

【氏名又は名称】日野 真美

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(72)【発明者】

【氏名】ブラフンカ，ポール

(72)【発明者】

【氏名】マレック，ジェラード

(72)【発明者】

【氏名】トレイシー，キャセライン

(72)【発明者】

【氏名】ブラウウェット，マリー ベス

(72)【発明者】

【氏名】スミス，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ワルツア，マーク

(72)【発明者】

【氏名】イングリッシュ，マルシ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC73

4C086GA04

4C086GA09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA05

4C086ZA08

4C086ZA21

(57)【要約】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法が本出願において提供され、方法は、患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法が本出願において提供され、方法は、ａ）疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を特定することと、ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法が本出願において提供され、方法は、ａ）疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を選別することと、ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、睡眠障害は、入眠困難性、睡眠不安定性、快適性実感困難性、睡眠維持困難性、熟眠度、当日起床時休息度、当日覚醒困難性、および前夜間睡眠充足度からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、睡眠障害は、線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛と関連する。いくつかのより具体的な実施形態では、内臓疼痛は、ＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛からなる群から選択される。
【選択図】図４Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

疼痛に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。

【請求項2】

疼痛に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法であって、
ａ）疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を特定および／または選別することと、
ｂ）ステップａ）で特定された前記患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む方法。

【請求項3】

前記式Ｉの化合物が、臭化水素酸塩の形態である、請求項１または２に記載の方法。

【化2】

【請求項4】

前記方法が、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に毎日投与することを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記式（Ｉ）の化合物が、睡眠を改善するための治療有効量で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記式（Ｉ）の化合物が、１日当たり約５ｍｇ～約４５ｍｇ、例えば、１日当たり約５ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり約１５ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり約３０ｍｇ、１日当たり約３５ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、または１日当たり約４５ｍｇに等しい量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記式（Ｉ）の化合物が、前記疼痛に関連する睡眠障害を治療するのに有効な量で投与され、前記量が、前記疼痛を治療するのに有効ではない、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記睡眠障害が、睡眠日誌、手首アクチグラフィー、またはポリソムノグラフィーを使用して測定される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記睡眠障害が、睡眠日誌を使用して測定され、前記睡眠障害が、入眠困難性、睡眠不安定性、快適性実感困難性、睡眠維持困難性、熟眠度、当日起床時休息度、当日覚醒困難性、前夜間睡眠充足度からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記睡眠障害が、手首アクチグラフィーまたはポリソムノグラフィーを使用して測定され、前記睡眠障害が、入眠困難性、睡眠不安定性、睡眠維持困難性、熟眠度からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記睡眠障害が、入眠困難性である、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

前記睡眠障害が、睡眠不安定性である、請求項８に記載の方法。

【請求項13】

前記疼痛が、線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、および内臓疼痛からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記内臓疼痛が、ＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記患者が、（ａ）ガバペンチノイド（プレガバリン、ガバペンチンを含む）、抗うつ薬［セロトニン再取込み阻害剤を除き、特にデュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、三環系抗うつ薬（特にアミトリプチリンおよびノルトリプチリン）、トラゾドン、ネファゾドン、ミルタザピン、アンフェブタモン］、ケタミン、エスケタミンおよび他のＮＭＤＡ受容体遮断薬、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体アゴニスト（ナトリウムオキシベート、バクロフェンを含む）、オピオイド（モルヒネ、フェンタニル、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホンおよびトラマドールを含む）、セレコキシブおよびメロキシカム、筋弛緩薬（例えば、シクロベンザプリン）、カンナビスおよびカンナビノイド（特にＴＨＣを含有しているもの）、ＮＳＡＩＤＳ（アセトアミノフェンまたはアセトアミノフェン含有製剤、イブプロフェン、ナプロキセンを含む）、慢性非麻酔性鎮痛薬（３２５ｍｇ／日までの用量の心臓病予防のためのアスピリン以外）、ならびに局所鎮痛剤（カプサイシンを含む）、からなる群から選択される疼痛緩和剤、（ｂ）脊髄刺激または経皮的電気神経刺激を含む電気刺激、鍼灸、神経ブロック、イオン透過、レーザー治療、圧痛点注射、乾燥針注射、カイロプラクティック治療、運動または理学療法、外科療法、およびバイオフィードバック、からなる群から選択される疼痛緩和のための手段、のうちの１つ以上により治療されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記方法が、前記睡眠障害の症状の重症度を低下させる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記方法が、前記睡眠障害の症状の重症度を、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％低下させる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記方法が、前記患者の前記睡眠障害に関連する臨床スコアの値を決定することを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記臨床スコアが、１つ以上のＦＭＳＤ項目についてのスコアである、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記方法が、前記式（Ｉ）の化合物の投与後のある時点でのＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と異なることを決定することを含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記方法が、前記式（Ｉ）の化合物の投与後、少なくとも１週間、例えば１週間～１３週間のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と異なることを決定することを含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

前記式（Ｉ）の化合物の投与後のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値から、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％異なる、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項23】

前記式（Ｉ）の化合物の投与後、少なくとも１週間、例えば１週間～１３週間のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と比較して、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％増加し、前記ＦＭＳＤ項目が、熟眠度、当日起床時休息度、および前夜間睡眠充足度からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記式（Ｉ）の化合物の投与後、少なくとも１週間、例えば１週間～１３週間のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と比較して、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％減少し、前記ＦＭＳＤ項目が、入眠困難性、睡眠不安定性、快適性実感困難性、睡眠維持困難性、および当日覚醒困難性からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

前記方法が、少なくとも２つのＦＭＳＤ項目のそれぞれについて、前記式（Ｉ）の化合物の投与後のある時点におけるＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と異なることを決定することを含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項26】

前記方法が、少なくとも２つのＦＭＳＤ項目のそれぞれについて、前記式（Ｉ）の化合物の投与後、少なくとも１週間、例えば１週間～１３週間のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と異なることを決定することを含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項27】

少なくとも２つのＦＭＳＤ項目のそれぞれについて、前記式（Ｉ）の化合物の投与後のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値から、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％異なる、請求項２５または２６に記載の方法。

【請求項28】

前記方法が、少なくとも２つのＦＭＳＤ項目のそれぞれについて、前記式（Ｉ）の化合物の投与後、少なくとも１週間、例えば１週間～１３週間のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と比較して、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％増加することを決定することを含み、前記ＦＭＳＤ項目が、熟眠度、当日起床時休息度、および前夜間睡眠充足度からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記方法が、少なくとも２つのＦＭＳＤ項目のそれぞれについて、前記式（Ｉ）の化合物の投与後、少なくとも１週間、例えば１週間～１３週間のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と比較して、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％減少することを決定することを含み、前記ＦＭＳＤ項目が、入眠困難性、睡眠不安定性、快適性実感困難性、睡眠維持困難性、および当日覚醒困難性からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月２３日に出願された米国特許出願第６２／８７７，５７３号の優先権を主張するものであり、その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法に関する。具体的には、いくつかの実施形態では、本開示は、疼痛に関連する睡眠障害を治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。

【背景技術】

【0003】

オピオイド誘導性過剰摂取（フェンタニルおよび他のオピオイド）による死亡者の劇的な増加は、ＮＩＨの「Ｈｅｌｐｉｎｇ ｔｏ Ｅｎｄ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ Ｏｖｅｒ ｔｈｅ Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ」（ＨＥＡＬ）イニシアチブ（Ｖｏｌｋｏｗ ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｎｓ，２０１７； Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，２０１８）を含む、この危機に対するいくつかの対応を開始させた。ＨＥＡＬイニシアチブの２つの主な要素は、オピオイド使用障害（過剰摂取拮抗介入を含む）の治療を改善することを、および疼痛管理を強化すること、である。慢性的な疼痛に罹患するごく一部の患者がオピオイド中毒になる一方、疼痛管理のためにオピオイドを処方することは、患者の中毒、過剰摂取、および死亡のリスクを増加させる（ＮＩＨ、２０１７）。したがって、慢性疼痛症候群に対する新規な非オピオイド治療を開発することは、進行中のオピオイド危機に対処するための１つの重要な方向性を示すものとなる。

【0004】

線維筋痛症は、米国の一般人口の約２．２％に発生する（Ｑｕｅｉｒｏｚ，２０１３）。それは、疲労および睡眠障害と共にしばしば生じる慢性的な広範囲の疼痛を特徴とする（Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，１９９０、Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０ａ、Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、線維筋痛症の治療のための３つの薬剤：プレガバリン、デュロキセチン、およびミルナシプランを承認している。プレガバリンは、アルファ－２－デルタカルシウムチャネルリガンドであり、デュロキセチンおよびミルナシプランは、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤である（Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。これらの薬剤が承認されてはいるが、その線維筋痛症に対する有効性の証拠がないにもかかわらず、いくつかのオピオイド鎮痛剤が引き続き使用されている。

【0005】

米国で進行中のオピオイド危機を考慮すると、線維筋痛症および他の種類の疼痛に関連する障害または状態の治療のための、非オピオイド治療が望ましいと考えられる。

【発明の概要】

【0006】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が本明細書に提供される。

【0007】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法であって、
ａ）疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を特定および／または選別することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む方法が本明細書に提供される。

【0008】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法が本明細書に提供される。

【0009】

いくつかの実施形態では、患者を治療する方法であって、
ａ）疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を特定および／または選別することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む方法が本明細書に提供される。

【0010】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物に含まれる。したがって、本明細書の方法のいくつかの実施形態では、その投与ステップでは、患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物が投与される。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】二重盲検治療期間およびフォローアップ期間中の、平均１日平均疼痛スコアにおけるベースラインからの変化を示す（完全分析セット）。

【図2】二重盲検治療期間およびフォローアップ期間中の、ＦＩＱＲ合計におけるベースラインからの変化を示す（完全分析セット）。

【図3A】二重盲検治療期間およびフォローアップ期間中の、ＦＩＱＲサブスケール（完全分析セット）－症状サブスケールにおける、ベースラインからの変化を示す。

【図3B】二重盲検治療期間およびフォローアップ期間中の、ＦＩＱＲサブスケール（完全分析セット）－全インパクトサブスケールにおける、ベースラインからの変化。

【図3C】二重盲検治療期間およびフォローアップ期間中の、ＦＩＱＲサブスケール（完全分析セット）－機能サブスケールにおける、ベースラインからの変化を示す。

【図4A】二重盲検治療期間およびフォローアップ期間中の、平均１日平均ＦＭＳＤ項目１：入眠困難性における、ベースラインからの変化（完全分析セット）を示す。

【図4B】二重盲検治療期間およびフォローアップ期間中の、平均１日平均ＦＭＳＤ項目２：睡眠不安定性における、ベースラインからの変化（完全分析セット）を示す。

【図5】ＦＭＳＤ項目１（入眠困難性）における、ベースラインからの時間経過における変化のＭＭＲＭ分析を示す。

【図6】ＦＭＳＤ項目２（睡眠不安定性）における、ベースラインからの時間経過における変化のＭＭＲＭ分析を示す。

【図7】ＦＭＳＤ項目３（快適性実感困難性）における、ベースラインからの時間経過における変化のＭＭＲＭ分析を示す。

【図8】ＦＭＳＤ項目４（睡眠維持困難性）における、ベースラインからの時間経過における変化のＭＭＲＭ分析を示す。

【図9】ＦＭＳＤ項目５（熟眠度）における、ベースラインからの時間経過における変化のＭＭＲＭ分析を示す。

【図10】ＦＭＳＤ項目６（当日起床時休息度）における、ベースラインからの時間経過における変化のＭＭＲＭ分析を示す。

【図11】ＦＭＳＤ項目７（当日覚醒困難性）における、ベースラインからの時間経過における変化のＭＭＲＭ分析を示す。

【図12】ＦＭＳＤ項目８（前夜間睡眠充足度）における、ベースラインからの時間経過における変化のＭＭＲＭ分析を示す。

【発明を実施するための形態】

【0012】

定義
「式（Ｉ）の化合物」は、以下の式を有する化合物である。

【化1】

【0013】

「式（Ｉ）の化合物」という用語は、本明細書および本明細書の図１～１２において列挙される「化合物１」と互換的に使用される。

【0014】

式（Ｉ）の化合物は、非オピオイド剤であり、異常な神経発火を逆転させるＫ_Ｃａ３．１カリウムイオンチャネル開口剤である。生理学的には、Ｋ_Ｃａ３．１は、細胞の興奮性を調節すると考えられており、したがって、異常な神経興奮に関連する疾患において、Ｋ_Ｃａ３．１チャネルを潜在的な治療標的とする。式（Ｉ）の化合物は、そのデザインにより脳への浸透が少なく、許容される毒性プロファイル、ならびに非臨床試験における許容される吸収、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）プロファイルの両方を有するものであった。

【0015】

式（Ｉ）の化合物は、例えば、米国特許第８，９８１，１１９号および第９，３９９，０３８号に開示されており、これらの各内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0016】

本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、以下に示す臭化水素塩である。

【化2】

【0017】

「投与」または「投与すること」という用語は、化合物または化合物を含む医薬組成物の所定の投薬量を患者に提供する方法を指す。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、患者は非ヒト哺乳動物である。本発明による組成物は、カプセル剤、錠剤、および粉末等の固体剤形にて、またはエリキシル剤、シロップ剤、および懸濁液等の液体剤形にて、経口投与し得る。さらに、治療剤を含有する組成物は、滅菌された液体剤形で非経口的に、固体、液体、またはエアロゾル形態で経粘膜送達によって、またはパッチ構造、クリーム、ローションもしくは軟膏で経皮的に、投与し得る。様々な種類の経粘膜投与が存在し、呼吸器粘膜投与、鼻粘膜投与、経口経粘膜投与（舌下投与およびバッカル投与など）、および直腸経粘膜投与が挙げられる。

【0018】

「治療すること」（または「治療する」もしくは「治療」）という用語は、障害または状態またはその症状を軽減する、弱めるまたは改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根本原因を改善すること、障害または状態を抑制すること（例えば、障害または状態の進行を抑えること）、障害または状態を軽減すること、障害または状態の後退を生じさせること、障害または状態によって生じられる状態を軽減すること、または、治療的に障害または状態の症状を停止させること、を指す。例えば、障害に関して「治療すること」という用語は、特定の障害に関連する１つ以上の症状の重症度の低下を包含し得る。

【0019】

いくつかの実施態様では、本明細書で使用される「治療すること」という用語は、睡眠障害の望ましくない症状または睡眠障害の発生率を好転または改善することを指す。いくつかの実施態様において、治療は、睡眠障害の症状の重症度を、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低下させる。いくつかの実施態様において、治療は、睡眠障害の発生率を、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低下させる。いくつかの実施態様では、睡眠障害の症状の重症度の低下は、主観的な患者フィードバックによって測定される。いくつかの実施態様では、睡眠障害の症状の重症度の低下は、客観的測定によって測定される。いくつかの実施形態では、睡眠障害の症状の重症度の低下は、式（Ｉ）の化合物の投与後の臨床スコアの値の変化を決定することによって測定される。

【0020】

本明細書で使用されるとき、「患者」は、診断、予後、または治療が望ましいあらゆる対象、特に哺乳動物対象、例えばヒトを指す。いくつかの実施形態では、患者は、疼痛を治療される患者である。いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、オピオイドにより疼痛を治療される患者である。いくつかの実施形態では、患者は、睡眠障害を覚える、疼痛を治療される患者である。いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、睡眠障害を覚える、オピオイドにより疼痛を治療される患者である。

【0021】

「治療レジメン」および「投与レジメン」という用語は、式（Ｉ）の化合物の投与量および投与時期を指すために互換的に使用される。

【0022】

本明細書で使用されるとき、疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を特定および／または選別することは、患者を特定すること、患者を選別すること、または患者を特定および選別すること、いずれも指す。疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法のいくつかの実施形態では、方法は、患者を特定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者を選別することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者を特定および選別することを含む。

【0023】

睡眠障害または「疼痛に関連する」障害というときは、睡眠障害または疼痛もしくは疼痛障害に関連する障害を意味する。疼痛障害の例は、線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、ならびにＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛等の内臓疼痛である。

【0024】

本明細書における値またはパラメータについて「約」というときは、その値またはパラメータに係る実施形態を含む。例えば、「約Ｘ」は、「Ｘ」の開示を含む。別段の定めがない限り、「約」という用語は、示された値が変動しうること指し、示された値の実験誤差内のすべての値、または示された値の１０パーセント以内の値、のいずれか大きい方の変動を指す。「約」という用語が一定の期間（年、月、週、日など）の文脈で使用されるとき、「約」という用語は、それに従属するある程度の期間をプラスまたはマイナスした期間（例えば、約１年は１１～１３ヶ月を意味し、約６ヶ月は６ヶ月プラスまたはマイナス１週間を意味し、約１週間は６～８日を意味する、等）、または示された値の１０パーセント以内の期間、のいずれか大きいほうを意味する。

【0025】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が本明細書に提供される。

【0026】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法であって、
ａ）疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を特定することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む方法が本明細書に提供される。

【0027】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法であって、
ａ）疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を選別することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む方法が本明細書に提供される。

【0028】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法が本明細書に提供される。

【0029】

いくつかの実施形態では、患者を治療する方法であって、
ａ）疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を特定することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む方法が本明細書に提供される。

【0030】

いくつかの実施形態では、患者を治療する方法であって、
ａ）疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を選別することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む方法が本明細書に提供される。

【0031】

いくつかのより具体的な実施形態では、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に１日２回、１日１回、２日に１回、週３回、週２回、週１回、２週に１回、月２回または月１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に１日１回投与することを含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、投与される量は、一定期間にわたって低い用量から高い用量に滴定される。いくつかの実施形態では、投与される量は、一定期間にわたって高い用量から低い用量に滴定される。

【0033】

いくつかのより具体的な実施形態では、本明細書に提供する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、一定期間にわたって患者に投与することを含む。期間は、例えば、患者における疾患のステージ、患者の体重および性別、患者の年齢、臨床試験ガイドライン、および該当する場合、承認された薬物のラベルに記載の情報のうちの１つ以上に基づき得る。いくつかの実施形態では、好適な期間は、１週間～２年間、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、３ヶ月、２４週間、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、もしくは２年間、またはその間の任意の期間であり得る。他の実施形態では、好適な期間は、１ヶ月～１０年、例えば、１ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、もしくは１０年、またはその間の任意の期間であり得る。

【0034】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、治療有効量で投与される。本明細書に開示される化合物に関して「治療有効量」という用語は、所望の治療効果を達成するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、睡眠または睡眠障害の１つ以上の症状を改善するための治療有効量で投与される。

【0035】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１日当たり約５ｍｇ～約４５ｍｇ、例えば、１日当たり約５ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり約１５ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり約３０ｍｇ、１日当たり約３５ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、または１日当たり約４５ｍｇに等しい量で投与される。

【0036】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、疼痛に関連する睡眠障害を治療するのに有効な量で投与され、その量は、疼痛を治療するのに有効ではない。

【0037】

本明細書で使用されるとき、式（Ｉ）の化合物の量は、その量が、疼痛の数値評価スケール（「ＮＲＳ」）においてベースラインより３０％超、４０％超、または５０％超低下させない場合、疼痛を治療するのに有効ではない。あるいは、式（１）の化合物の量は、疼痛のＮＲＳを１．９ポイント以下、例えば１．８ポイント以下、例えば１．７ポイント以下、例えば１．６ポイント以下、例えば１．５ポイント以下に減少させる量で投与することができる。

【0038】

式（Ｉ）の化合物の量は、１日当たりの総量が所望の量となるよう、１回以上の用量で投与されてもよい。例えば、１日当たり１５ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物は、１日当たり１５ｍｇの１回の用量で、または１日当たりそれぞれ７．５ｍｇの２回の用量で、または１日当たりそれぞれ５ｍｇの３回の用量で投与してもよい。投薬量または１日当たりの投薬量は、治療される障害または状態の重症度の観察または測定に基づいて、訪問診療毎に、または受診する医師毎に、異なり得る。

【0039】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約３０ｍｇに等しい用量で投与される。

【0040】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、疼痛に関連する睡眠障害を治療するのに有効な用量で投与され、その用量は、疼痛を治療するのに有効ではない。

【0041】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、睡眠障害は、睡眠日誌、手首アクチグラフィー、またはポリソムノグラフィーを使用して測定される。

【0042】

いくつかの実施形態では、睡眠障害は、入眠困難性（difficulty with falling asleep）、睡眠不安定性（restlessness of sleep）、快適性実感困難性（difficulty getting comfortable）、睡眠維持困難性（difficulty staying asleep）、熟眠度（degree of deep sleep）、当日起床時休息度（degree of being rested when waking up for the day）、当日覚醒困難性（difficulty with beginning the day）、および前夜間睡眠充足度（degree of having enough sleep during the previous night）からなる群から選択される。

【0043】

いくつかの実施形態では、睡眠障害は、睡眠日誌を使用して測定され、睡眠障害は、入眠困難性、睡眠不安定性、快適性実感困難性、睡眠維持困難性、熟眠度、当日起床時休息度、当日覚醒困難性、および前夜間睡眠充足度からなる群から選択される。

【0044】

いくつかの実施形態では、睡眠障害は、手首アクチグラフィーまたはポリソムノグラフィーを使用して測定され、睡眠障害は、入眠困難性、睡眠不安定性、睡眠維持困難性、熟眠度からなる群から選択される。

【0045】

いくつかの実施形態では、睡眠障害は、入眠困難性である。

【0046】

いくつかの実施形態では、睡眠障害は睡眠不安定性である。

【0047】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、方法は、睡眠障害の症状の重症度を低減する。

【0048】

いくつかの実施形態では、睡眠障害は、線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛と関連する。いくつかのより具体的な実施形態では、内臓疼痛は、ＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛からなる群から選択される。

【0049】

したがって、いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法が本明細書に提供され、疼痛は、線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、ならびに内臓疼痛、例えばＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛、からなる群から選択され、方法は、患者に対し、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0050】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法が本明細書に提供され、疼痛は、線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、およびＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛等の内臓疼痛からなる群から選択され、方法は、
ａ）線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、ならびにＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛などの内臓疼痛からなる群から選択される疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を特定することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む。

【0051】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法が本明細書に提供され、疼痛は、線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、およびＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛等の内臓疼痛からなる群から選択され、方法は、
ａ）線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、ならびにＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛などの内臓疼痛からなる群から選択される疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を選別することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む。

【0052】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を治療する方法が本明細書に提供され、疼痛は、線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、ならびに内臓疼痛、例えばＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛、からなる群から選択され、方法は、患者に対し、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0053】

いくつかの実施形態では、患者を治療する方法が本明細書に提供され、方法は、
ａ）線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、ならびにＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛などの内臓疼痛からなる群から選択される疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を特定することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む。

【0054】

いくつかの実施形態では、患者を治療する方法が本明細書に提供され、方法は、
ａ）線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、ならびにＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛などの内臓疼痛からなる群から選択される疼痛に関連する睡眠障害を有する患者を選別することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む。

【0055】

いくつかの実施形態では、線維筋痛症に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法が本明細書に提供され、方法は、患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0056】

いくつかの実施形態では、線維筋痛症に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法が本明細書に提供され、方法は、
ａ）線維筋痛症に関連する睡眠障害を有する患者を特定することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む。

【0057】

いくつかの実施形態では、線維筋痛症に関連する睡眠障害の治療を必要とする患者において睡眠障害を治療する方法が本明細書に提供され、方法は、
ａ）線維筋痛症に関連する睡眠障害を有する患者を選別することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、線維筋痛症に関連する睡眠障害を有する患者を治療する方法が本明細書に提供され、方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0059】

いくつかの実施形態では、患者を治療する方法が本明細書に提供され、方法は、
ａ）線維筋痛症に関連する睡眠障害を有する患者を特定することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む。

【0060】

いくつかの実施形態では、患者を治療する方法が本明細書に提供され、方法は、
ａ）線維筋痛症に関連する睡眠障害を有する患者を選別することと、
ｂ）ステップａ）で特定された患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む。

【0061】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、以前に睡眠補助剤を投与された患者である。いくつかの実施形態では、睡眠補助剤は、非ベンゾジアゾペン系鎮静性催眠剤（例えば、ゾルピデム、ザレプロン、エゾプリクロン等）、ベンゾジアゼペン様睡眠補助剤（例えば、テマゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム、フルナゼパム、クアゼパム、クロナゼパム等）、メラトニン様睡眠補助剤（例えば、ラメルテオン、メラトニン等）、鎮静性三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ドキセピン、ノルトリプチリン、イミプラミン等）、低用量の抗精神病薬（例えば、クエチアピン、クロザピン等）、睡眠補助剤として使用される抗うつ薬（例えば、トラゾドン、ミルツァピン等）、二重オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば、スボレキサン等）、および／または鎮静性サミン－１受容体アンタゴニスト（例えば、ドリフェン等）とすることができる。

【0062】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、非ベンゾジアゾペン系鎮静性催眠剤（例えば、ゾルピデム、ザレプロン、エゾプリクロン等）、ベンゾジアゼペン様睡眠補助剤（例えば、テマゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム、フルナゼパム、クアゼパム、クロナゼパム等）、メラトニン様睡眠補助剤（例えば、ラメルテオン、メラトニン等）、鎮静性三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ドキセピン、ノルトリプチリン、イミプラミン等）、低用量の抗精神病薬（例えば、クエチアピン、クロザピン等）、睡眠補助剤として使用される抗うつ薬（例えば、トラゾドン、ミルツァピン等）、二重オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば、スボレキサン等）、および／または鎮静性サミン－１受容体アンタゴニスト（例えば、ドリフェン等）による治療が禁忌である患者である。

【0063】

本明細書の方法のいくつかの実施形態では、患者の疼痛は、以下のうちの１つ以上で治療される疼痛である
（ａ）ガバペンチノイド（プレガバリン、ガバペンチンを含む）、抗うつ薬［セロトニン再取込み阻害剤を除き、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプランから選択されるセロトニン再取込み阻害剤、三環系抗うつ薬（アミトリプチリンおよびノルトリプチリンから選択される三環系抗うつ薬を含む）、トラゾドン、ネファゾドン、ミルタザピンおよびアンフェブタモンを含む］、ケタミン、エスケタミンおよび他のＮＭＤＡ受容体遮断薬、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（ナトリウムオキシベートおよびバクロフェンを含む）、オピオイド（モルヒネ、フェンタニル、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホンおよびトラマドールを含む）、セレコキシブおよびメロキシカム、筋弛緩薬（シクロベンザプリンなど）、カンナビスおよびカンナビノイド（ＴＨＣを含有するカンナビノイドを含む）、ＮＳＡＩＤＳ（アセトアミノフェンまたはアセトアミノフェン含有製剤、イブプロフェンおよびナプロキセンを含む）、慢性非麻酔性鎮痛薬（３２５ｍｇ／日までの用量の心臓病予防のためのアスピリン以外）、ならびに局所鎮痛剤（カプサイシンを含む）、からなる群から選択される疼痛緩和剤、
または
（ｂ）脊髄刺激または経皮的電気神経刺激を含む電気刺激、鍼灸、神経ブロック、イオン透過、レーザー治療、圧痛点注射、乾燥針注射、カイロプラクティック治療、運動または理学療法、外科療法、およびバイオフィードバック、からなる群から選択される疼痛緩和のための手段。

【0064】

本明細書の方法のいくつかの実施形態では、患者は、以下のうちの１つ以上で治療される
（ａ）ガバペンチノイド（プレガバリン、ガバペンチンを含む）、抗うつ薬［セロトニン再取込み阻害剤を除き、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプランから選択されるセロトニン再取込み阻害剤、三環系抗うつ薬（アミトリプチリンおよびノルトリプチリンから選択される三環系抗うつ薬を含む）、トラゾドン、ネファゾドン、ミルタザピンおよびアンフェブタモンを含む］、ケタミン、エスケタミンおよび他のＮＭＤＡ受容体遮断薬、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（ナトリウムオキシベートおよびバクロフェンなど）、オピオイド（モルヒネ、フェンタニル、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホンおよびトラマドールを含む）、セレコキシブおよびメロキシカム、筋弛緩薬（シクロベンザプリンなど）、カンナビスおよびカンナビノイド（ＴＨＣを含有するカンナビノイドを含む）、ＮＳＡＩＤＳ（アセトアミノフェンまたはアセトアミノフェン含有製剤、イブプロフェンおよびナプロキセンを含む）、慢性非麻酔性鎮痛薬（３２５ｍｇ／日までの用量の心臓病予防のためのアスピリン以外）、ならびに局所鎮痛剤（カプサイシンを含む）、からなる群から選択される疼痛緩和剤、
または
（ｂ）脊髄刺激または経皮的電気神経刺激を含む電気刺激、鍼灸、神経ブロック、イオン透過、レーザー治療、圧痛点注射、乾燥針注射、カイロプラクティック治療、運動または理学療法、外科療法、およびバイオフィードバック、からなる群から選択される疼痛緩和のための手段。

【0065】

また、いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を本明細書に提供する。

【0066】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を有すると特定された患者の疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を本明細書に提供する。

【0067】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書に提供する。

【0068】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を有すると特定された患者の疼痛に関連する睡眠障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を本明細書に提供する。

【0069】

またいくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、疼痛は、線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、ならびに内臓疼痛、例えば、ＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛からなる群から選択される。

【0070】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、疼痛は、疼痛に関連する睡眠障害を有すると特定された患者の線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、ならびに内臓疼痛、例えばＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛からなる群から選択される。

【0071】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が本明細書に提供され、疼痛は、線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、ならびに内臓疼痛、例えば、ＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛からなる群から選択される。

【0072】

いくつかの実施形態では、本発明では、疼痛に関連する睡眠障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が本明細書に提供され、疼痛は、疼痛に関連する睡眠障害を有すると特定された患者における、線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、ならびに内臓疼痛、例えば、ＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛からなる群から選択される。

【0073】

またいくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供され、睡眠障害は、睡眠日誌、手首アクチグラフィー、またはポリソムノグラフィーを使用して測定される。

【0074】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、睡眠障害は、入眠困難性、睡眠不安定性、快適性実感困難性、睡眠維持困難性、熟眠度、当日起床時休息度、当日覚醒困難性、および前夜間睡眠充足度からなる群から選択される。

【0075】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、睡眠障害は、睡眠日誌を使用して測定され、睡眠障害は、入眠困難性、睡眠不安定性、快適性実感困難性、睡眠維持困難性、熟眠度、当日起床時休息度、当日覚醒困難性、および前夜間睡眠充足度からなる群から選択される。

【0076】

いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、睡眠障害は、手首アクチグラフィーまたはポリソムノグラフィーを使用して測定され、睡眠障害は、睡眠日誌を使用して測定され睡眠障害は、入眠困難性、睡眠不安定性、睡眠維持困難性、熟眠度からなる群から選択される。

【0077】

疼痛に関連する睡眠障害を治療するための方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、睡眠障害は、入眠困難性である。

【0078】

疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、睡眠障害は、睡眠不安定性である。

【0079】

疼痛に関連する睡眠障害を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、睡眠障害は、線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛に関連する。いくつかのより具体的な実施形態では、内臓疼痛は、ＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛からなる群から選択される。

【0080】

またいくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も本明細書に提供され、睡眠障害は、睡眠日誌、手首アクチグラフィー、またはポリソムノグラフィーを使用して測定される。

【0081】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、疼痛に関連する睡眠障害を治療するための医薬品の製造への使用が本明細書に提供され、睡眠障害は、入眠困難性、睡眠不安定性、快適性実感困難性、睡眠維持困難性、熟眠度、当日起床時休息度、当日覚醒困難性、および前夜間睡眠充足度からなる群から選択される。

【0082】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、疼痛に関連する睡眠障害を治療するための医薬品の製造における使用が本明細書に提供され、睡眠障害は、睡眠日誌を使用して測定され、睡眠障害は、入眠困難性、睡眠不安定性、快適性実感困難性、睡眠維持困難性、熟眠度、当日起床時休息度、当日覚醒困難性、および前夜間睡眠充足度からなる群から選択される。

【0083】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、疼痛に関連する睡眠障害を治療するための薬剤の製造における使用が本明細書に提供され、睡眠障害は、手首アクチグラフィーまたはポリソムノグラフィーを使用して測定され、睡眠障害は、入眠困難性、睡眠不安定性、睡眠維持困難性、熟眠度からなる群から選択される。

【0084】

疼痛に関連する睡眠障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用のいくつかの実施形態では、睡眠障害は、入眠困難性である。

【0085】

疼痛に関連する睡眠障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用のいくつかの実施形態では、睡眠障害は、睡眠不安定性である。

【0086】

疼痛に関連する睡眠障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用のいくつかの実施形態では、睡眠障害は、線維筋痛症、神経障害性疼痛、変形性関節症、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛に関連する。いくつかのより具体的な実施形態では、内臓疼痛は、ＩＢＳ関連疼痛および膀胱疼痛からなる群から選択される。

【0087】

疼痛に関連する睡眠障害の重症度は、例えば、睡眠障害に関連する臨床スコアの値を測定することによって決定され得る。同様に、いくつかの実施形態では、疼痛に関連する睡眠障害の治療の有効性は、例えば、治療後の、睡眠障害に関連する臨床スコアの値を測定することによって決定され得る。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法は、患者における、睡眠障害に関連する臨床スコアの値を決定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の投与後のある時点での臨床スコアの値が、投与前または投与時の臨床スコアの値と異なることを決定することを含む。

【0088】

いくつかの実施形態では、臨床スコアは、１つ以上のＦＭＳＤ（線維筋痛症睡眠日誌）の項目のスコアである。ＦＭＳＤ（Ｋｌｅｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）は、入眠、睡眠維持、十分な睡眠のドメインにわたる、線維筋痛症患者に特有の睡眠障害を評価する、８項目の患者報告アウトカムである（Ｋｌｅｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。起床後、患者を毎日、前夜の睡眠の質を、１１ポイントの数値整数評価スケール（ＮＲＳ）で評価する。各項目は、「まったくない」に相当する０から、「非常に」に相当する１０までの、１１ポイントのＮＲＳで評価される。

【0089】

ＦＭＳＤの項目には以下が含まれる。
－入眠困難（改善が測定値の減少として示される）
－睡眠不安定性（改善が測定値の減少として示される）
－快適性実感困難性（改善が測定値の減少として示される）
－睡眠維持困難性（改善が測定値の減少として示される）
－熟眠度（改善が測定値の増加によって示される）
－当日起床時休息度（改善が測定値の増加によって示される）
－
－当日覚醒困難性（改善が測定値の減少として示される）
および
－前夜間睡眠充足度（改善が測定値の増加によって示される）。

【0090】

したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法は、患者における、１つ以上のＦＭＳＤ項目の値を決定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の投与後のある時点でのＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と異なることを決定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物の投与後、少なくとも１週間、例えば１週間～１３週間のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と異なることを決定することを含む。

【0091】

いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも２つのＦＭＳＤ項目のそれぞれについて、式（Ｉ）の化合物の投与後のある時点でのＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と異なることを決定することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、少なくとも２つのＦＭＳＤ項目のそれぞれについて、式（Ｉ）の化合物の投与後、少なくとも１週間、例えば１週間～１３週間のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と異なることを決定することを含む。

【0092】

例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉ）の化合物の投与後、少なくとも１週間、例えば１週間～１３週間のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と比較して、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％改善されることを決定することを含む。

【0093】

例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、少なくとも２つのＦＭＳＤ項目のそれぞれについて、式（Ｉ）の化合物の投与後、少なくとも１週間、例えば１週間～１３週間のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と比較して、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％改善されることを決定することを含む。

【0094】

例えば、いくつかの実施形態では、方法は、
（ａ）熟眠度、当日起床時休息度、および前夜間睡眠充足度からなる群から選択されるＦＭＳＤ項目について、式（Ｉ）の化合物の投与後、少なくとも１週間、例えば１週間～１３週間のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と比較して、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％増加すること、
および
（ｂ）入眠困難性、睡眠不安定性、快適性実感困難性、睡眠維持困難性、および当日覚醒困難性からなる群から選択されるＦＭＳＤ項目について、式（Ｉ）の化合物の投与後、少なくとも１週間、例えば１週間～１３週間のＦＭＳＤ項目の値が、投与前または投与時のＦＭＳＤ項目の値と比較して、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％減少すること、を決定することを含む。

【0095】

疼痛に関連する睡眠障害の重症度は、例えば、客観的な臨床バイオマーカーのレベルを決定すること（例えば、アクチグラフィー、ポリソムノグラフィー、または他の睡眠試験）によって決定され得る。

【実施例】

【0096】

実施例１
線維筋痛症患者における式（Ｉ）の化合物の鎮痛効果および安全性を評価するために、米国内の２４の地点で、フェーズ２ａ、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並列群試験を実施した。本臨床試験は、ウォッシュアウト期間および７日間のベースラインダイアリーランインを含む最大４２日間のスクリーニング期間、５７日間の二重盲検ランダム化治療期間、１日目、１５日目、２９日目、および５７日目の受診訪問、および２週間後の受診訪問および４週間後の電話からなる４週間のフォローアップ期間、で構成した。この試験は、ヘルシンキ宣言に従って実施され、関連する施設審査委員会によって承認された。すべての参加者は、いずれの試験手順を開始する前にも、書面によるインフォームドコンセントを提供した。

【0097】

１８～８０歳の男性および女性の患者で、スクリーニング時に１９９０および２０１０年の米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の線維筋痛症診断基準を満たしている場合に、治験に含めた（Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，１９９０； Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０ｂ）。線維筋痛症のコアとなる診断基準は、１９９０年基準（Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，１９９０）によって定義されており、ＡＣＲは新しい基準を発表してはいるが、１９９０年版は依然として臨床試験で一般的に利用されている。ＡＣＲ１９９０の基準を満たすためには、患者は、少なくとも３ヶ月間、身体の右側および左側の痛み、腰の上下の痛み、ならびに軸骨格（頸椎、前胸、胸椎、または腰）の痛みの存在、として定義される広範囲の痛みを有していなければならなかった（Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，１９９０）。また、彼らは約４ｋｇの力で行われるデジタル触診の１８箇所の圧痛部位のうち、少なくとも１１箇所に痛みを有していなければならなかった。ＡＣＲ２０１０の基準を満たすためには、患者は、７以上の広範囲の疼痛指数（ＷＰＩ）スコアおよび５以上の症状重症度（ＳＳ）スケールスコア、またはＷＰＩスコア３～６および９以上のＳＳスケールスコアを有する必要があった（Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０ｂ）。症状は少なくとも３ヶ月間同様のレベルで存在しなければならず、患者は痛みを説明しうるその他の障害を有していなければならなかった。さらに、患者は、ベースラインダイアリーランイン期間中に、スクリーニング時の線維筋痛症影響評価アンケート改訂版（ＦＩＱＲ）疼痛項目の疼痛スコアが４以上である一方で、１１ポイント（０～１０）の数値評価スケール（ＮＲＳ）において平均１日平均疼痛スコアが４～９（上下限値含む）でなければならず、また平均１日平均疼痛スコアの事前指定基準を満たしていなければならなかった（Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

【0098】

治療
適格な患者を、インタラクティブ応答技術を使用して１：１に無作為化し、それぞれ朝に１日１回、食物の有無にかかわらず、８週間にわたって、式（Ｉ）の化合物を１５ｍｇ（３つの５ｍｇカプセル）またはそれに対応するプラセボカプセルを経口摂取させた。

【0099】

エンドポイントおよび評価
疼痛の一次有効性エンドポイントは、数値評価スケール（ＮＲＳ、０～１０スケール）によって評価した、１日平均疼痛スコアにおけるベースラインから８週目にかけての変化とした。ＮＲＳは、一般的な疼痛評価ツールであり、過去２４時間にわたって１日の平均疼痛を１１段階（０＝痛みなし、１０＝これまで経験したことのないひどい痛み）で記録するよう患者に求める単一の質問から構成されている。患者は、１日の平均疼痛ＮＲＳスコアを報告し、救急薬の使用をキャプチャするために手持ちのｅ－ダイアリーを使用し、これらのデータは、中央データベースに自動的に送信された。患者は、ベースラインランイン期間から、毎日夕方に、第１０週まで、毎日ＮＲＳを完了させた。

【0100】

二次有効性エンドポイントには、ベースラインから８週目までおよび治療終了（ＥＯＴ：５７日目）までに、ＮＲＳ（０～１０スケール）によって評価された１日平均疼痛スコアの平均３０％以上または５０％以上の減少を達成した患者数、ＦＩＱＲ機能、症状、および全体的な影響のサブスケールにおける、ベースラインから２週目、４週目、８週目、およびＥＯＴにかけての変化、ならびに２週目、４週目、８週目、およびＥＯＴにおける、患者の全体的な印象の変化（ＰＧＩＣ）（Ｒａｍｐａｋａｋｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）によって評価した全体的改善、を含めた。

【0101】

ＦＩＱＲやＰＧＩＣなどの有効性に関するアンケートは、治験訪問中に完了した。ＦＩＱＲは、線維筋痛症および治療に対する反応に関連する問題の全範囲を網羅し、日常生活の活動、全体的影響、および症状にまで及ぶ（Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００９）。患者は、過去７日間のリコール期間にわたり、または活動が実施された最後のときに（７日間のリコール期間内に活動が実施されなかった場合に、身体機能ドメイン）、１１ポイントのＮＲＳで各質問に回答した。ＰＧＩＣは、線維筋痛症を評価するよう患者に依頼する、自己作成による、ベースラインと比較した７ポイントでのＬｉｋｅｒｔスケール（「非常に改善された」から「非常に悪い」）である（Ｒａｍｐａｋａｋｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

【0102】

毎日の線維筋痛症睡眠日誌（ＦＭＳＤ）応答（Ｋｌｅｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）における、ベースラインから各週（１～８週目）にわたる、およびベースラインからＥＯＴにわたる変化を用いて、睡眠障害を探索的エンドポイントとして評価した。ＦＭＳＤは、入眠、睡眠維持、十分な睡眠のドメインにわたる、線維筋痛症患者に特有の睡眠障害を評価する、８項目の患者報告アウトカムである（Ｋｌｅｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。患者を毎日、起床後、携帯ｅ－ダイアリーを用いて、前夜の睡眠の質を、１１ポイントのＮＲＳで評価する。各項目は、「０－まったくない」および「１０－非常にある」で固定された１１ポイントのＮＲＳで評価する。

【0103】

無作為化された患者１８４名（９８．９％）がＳＡＦおよびＦＡＳに含まれ、１７３名（９３．０％）がプロトコルに従うセットに含まれた。プロトコルのセットから除外された主な理由は、現在の、未治療の中等度または重度のうつ病性障害／精神病性の病歴および／または双極性障害（ｎ＝８）に起因していた。全体として、１８３人の患者（ｎ＝９３がプラセボ、ｎ＝９０が式（Ｉ）の化合物）をフォローアップ期間に含めた。無作為化前に臨床試験を離脱した主な理由は、スクリーニングの失敗、患者の離脱、および「その他」であった。合計で、１５６名（８３．９％）の患者が計画された二重盲検治療期間を完了し、１６８名（９０．３％）の患者が計画されたフォローアップ期間を完了した。二重盲検治療期間中の離脱に関して、治療群とプラセボ群との間に差はなかった。

【0104】

治療群はまた、線維筋痛症関連のベースライン特性に関して類似していた。ベースライン１日平均疼痛スコアの平均は、両治療群で６．３２であったが、重度のベースライン１日平均疼痛スコア（≧７～１０）を有する患者の割合は、式（Ｉ）の化合物群では、プラセボ群よりも高かった（３１．１％対２２．３％）。線維筋痛症疼痛および他の種類の疼痛を治療するために使用された以前の薬剤は、式（Ｉ）の化合物群およびプラセボ群で類似していた。

【0105】

効能の結果
ベースラインから８週目まで、式（Ｉ）の化合物対プラセボの、平均１日平均疼痛スコア（一次エンドポイント）においては、式（Ｉ）の化合物が若干良い傾向を示しただけで、統計的に有意な変化はなかった（－１．６０対－１．２６；処理の違い［ＳＥ］：－０．３４〔０．２５〕；両側９０％ＣＩ：０．７６，０．０７；Ｐ＝０．０８６）。感度およびプロトコルごとのセットの両方の分析において、同様の結果を得た（データ示さず）。しかしながら、プラセボと比較して、式（Ｉ）の化合物に有利な統計的に有意な処理差が、ベースラインから第２、６および７週目にかけての平均１日平均疼痛スコアの変化において観察された（図１）。

【0106】

式（Ｉ）の化合物とプラセボ群との間では、平均１日平均疼痛スコアの反応者分析において、またはＰＧＩＣによって評価された患者全体の改善に関して、統計的有意差はなかった。プラセボと比較して、式（Ｉ）の化合物に有利な統計的有意差が、４週目のＦＩＱＲの症状サブスケール（図３Ａ）および全体的な影響サブスケール（図３Ｂ）で見られたが（それぞれ、ＬＳ平均差：－３．７３；Ｐ＝０．０３９およびＬＳ平均差：－１．３４；Ｐ＝０．０１８）、ＦＩＱＲ機能では見られなかった（ＬＳ平均差：－２．９７；Ｐ＝０．１０３；図３Ｃ）。第４週目の総スコアにおけるベースラインからの減少には統計的有意差があったが（ＬＳ平均差：－４．１４；Ｐ＝０．０３３）、第８週目のＦＩＱＲ総スコアにおけるベースラインからの減少には統計的有意差は見られなかった。式（Ｉ）の化合物は、プラセボと比較して数値的に改善があったが、ＦＩＱＲ機能、症状サブスケール、または全体的な影響サブスケールにおいて、ベースラインから８週目までの減少（改善）については統計的有意差はなかった。

【0107】

ＦＩＱＲ合計スコアのベースラインからの改善は、式（Ｉ）の化合物治療群では、すべての時点でプラセボ群と比較して数値的に高かった。ＭＭＲＭ分析では、ベースラインから８週目までの減少（改善）において、式（Ｉ）の化合物とプラセボとの間に統計的有意差はなかったが（ＬＳ平均差：－３．２７；Ｐ＝０．０９３）、ＡＮＣＯＶＡ分析では、ベースラインから８週目までのＦＩＱＲ全スコアの改善において、ｍＢＯＣＦ代入を使用した（ＬＳ平均差：－４．１０；Ｐ＝０．０３６）、およびＥＯＴまでについてはＬＯＣＦ代入を使用した（ＬＳ平均差：－３．７５；Ｐ＝０．０５０）、式（Ｉ）の化合物とプラセボとの統計的有意差が見られた。

【0108】

上記の疼痛スコアのほとんどで統計的有意差が観察されないこととは対照的に、プラセボと比較して式（Ｉ）の化合物に有利な統計的に有意な改善が、ＦＭＳＤ、すなわち線維筋痛症睡眠日誌のいくつかの項目で見られた。図１～４を参照すると、図１は、数値評価スケール（ＮＲＳ）によって評価される１日の平均疼痛スコアを示しており、これは、患者に、過去２４時間にわたって１１ポイントの尺度（０＝痛みなし、から１０＝これまで経験したことのないひどい痛み）により１日の平均疼痛を記録するよう求める単一の質問からなる。二重盲検期間からのデータは、ＬＳ平均±標準誤差として表し、フォローアップ期間からのデータは、平均±標準誤差として表す。図中のアスタリスク（＊）は、Ｐ＜０．０５の値を示す。

【0109】

図２は、ＦＩＱＲ合計スコアにおけるベースラインからの変化を示す。ＦＩＱＲ合計スコアは、症状、機能、および全体的影響、の３つのサブスケールスコアの合計を表す。症状サブスケールが総合スコアの５０％、機能サブスケールが３０％、全体的影響サブスケールが２０％を占める。二重盲検期間からのデータは、ＬＳ平均±標準誤差として表し、フォローアップ期間からのデータは、平均±標準誤差として表す。図中のアスタリスク（＊）は、Ｐ＜０．０５の値を示す。

【0110】

図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃは、平均ＦＩＱＲサブスケールスコアにおけるベースラインからの変化を示す。（Ａ）症状、（Ｂ）機能、および（Ｃ）全体的影響を示す。各サブスケールのすべての質問は、０～１０までの１１段階の数値で評価され、１０が最悪である。二重盲検期間からのデータは、ＬＳ平均±標準誤差として表し、フォローアップ期間からのデータは、平均±標準誤差として表す。図中のアスタリスク（＊）は、Ｐ＜０．０５の値を示す。

【0111】

図４Ａは、ＦＭＳＤの項目１、すなわち入眠困難性のベースラインからの変化を示す。図４Ａは、ＦＭＳＤの項目２、すなわち睡眠不安定性のベースラインからの変化を示す。患者は、ｅ－ダイアリーの「０－まったくない」から「１０－非常にある」までの１１ポイントの数値評価スケールで、前夜の入眠困難性または睡眠不安定性を評価した。二重盲検期間からのデータは、ＬＳ平均±標準誤差として表し、フォローアップ期間からのデータは、平均±標準誤差として表す。図中のアスタリスク（＊）は、Ｐ＜０．０５の値を示す。
（図１～４を参照して、以下の略語を使用する。ＦＩＱＲ：線維筋痛症影響評価アンケート改訂版、ＬＳ：最小二乗法、ＦＭＳＤ：線維筋痛症睡眠日誌）

【0112】

第２週目（入眠困難性、Ｐ＝０．０３２［図４Ａを参照］）、第３週目（睡眠不安定性、Ｐ＝０．０１３［図４Ｂを参照］；快適性実感困難性、Ｐ＝０．００７；睡眠維持困難性、Ｐ＝０．０１３）、および第６週目（熟眠度、Ｐ＝０．０３５；および当日覚醒困難性、Ｐ＝０．０４０）において、統計的に有意な改善が見られた。式（Ｉ）の化合物については、８週目での入眠困難性（Ｐ＝０．０１８）および睡眠不安定性（Ｐ＝０．０３３）、ならびにＥＯＴでの入眠困難性（Ｐ＝０．００８）、睡眠時不安定（Ｐ＝０．００９）、および当日覚醒困難性（Ｐ＝０．０４４）について、プラセボと比較し、統計的に有意な改善が見られた。

【0113】

図５～１２は、以下のＦＭＳＤ項目の、ベースラインからの経時的なさらなる変化のプロットを示す。
図５：入眠困難性
図６：睡眠不安定性
図７：快適性実感困難性
図８：睡眠維持困難性
図９：熟眠度
図１０：当日起床時休息度
図１１：当日覚醒困難性
および
図１２：前夜間睡眠充足度。

【0114】

図５～１２の各々において、ＦＭＳＤ項目の各スコアは、０～１０の範囲である。図５～８および１１については、負の変化はベースラインからの改善を示す。図９～１０および１２については、正の変化はベースラインからの改善を示す。全ての場合において、アスタリスクは、片側試験を用い、有意水準０．０５で統計的に有意であることを示す。

【0115】

以下の表は、ＦＭＳＤ項目スコアのベースラインから８週目およびＥＯＴ（治療終了）までの変化を示す。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【0116】

参照による援用
本明細書で言及される特許文献および科学論文の各々の開示全体は、すべての目的において参照により組み込まれる。

【0117】

均等物
本開示は、その趣旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。したがって、上述の実施形態は、あらゆる点において例示的であると見なされるべきであり、本明細書に説明される開示を限定するのではない。したがって、本開示の範囲は、上述の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および均等物の範囲内に含まれるすべての変更は、その中に包含されることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【国際調査報告】