2022-541752 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

2022-541752線維芽細胞活性化タンパク質リガンドを含む化合物およびその使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15A
15B
16A
16B
17A
17B
18A
18B
19

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-27

(54)【発明の名称】線維芽細胞活性化タンパク質リガンドを含む化合物およびその使用

(51)【国際特許分類】

C07K 7/54 20060101AFI20220916BHJP

【ＦＩ】

C07K7/54 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022501191

(86)(22)【出願日】2020-07-08

(85)【翻訳文提出日】2022-03-07

(86)【国際出願番号】 EP2020069308

(87)【国際公開番号】W WO2021005131

(87)【国際公開日】2021-01-14

(31)【優先権主張番号】19000325.1

(32)【優先日】2019-07-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】19198810.4

(32)【優先日】2019-09-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】511148891

【氏名又は名称】３ベーファーマシューティカルズゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100107386

【弁理士】

【氏名又は名称】泉谷玲子

(74)【代理人】

【識別番号】100220098

【弁理士】

【氏名又は名称】宮脇薫

(72)【発明者】

【氏名】オステルカンプ，フランク

(72)【発明者】

【氏名】ズボロウスキー，ディルク

(72)【発明者】

【氏名】シュナイダー，エベラール

(72)【発明者】

【氏名】ハーセ，クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】パシュケ，マティアス

(72)【発明者】

【氏名】ヘーネ，アイリーン

(72)【発明者】

【氏名】ウンゲウィス，ヤン

(72)【発明者】

【氏名】スマーリング，クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】ライニキー，ウルリッチ

(72)【発明者】

【氏名】ブレーデンベック，アン

【テーマコード（参考）】

4H045

【Ｆターム（参考）】

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA14

4H045BA31

4H045BA50

4H045EA28

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の環状ペプチドおよびＸａａ１に結合したＮ末端修飾基Ａを含む化合物に関し、Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ４、Ｘａａ５、Ｘａａ６、およびＸａａ７のそれぞれおよびいずれか１つはアミノ酸の残基であり、Ｙｃは式（Ｘ）の構造である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

の環状ペプチド
およびＸａａ１に結合したＮ末端修飾基Ａを含む化合物であって、
前記ペプチド配列がＮ末端からＣ末端への方向に左から右に描かれ、
Ｘａａ１が式（ＩＩ）

【化2】

のアミノ酸の残基であり、
Ｒ^１ａが－ＮＨ－であり、
Ｒ^１ｂがＨまたはＣＨ_３であり、
ｎ＝０または１であり、
前記Ｎ末端修飾基ＡがＸａａ１の窒素原子に共有結合しており、
Ｘａａ１のカルボニル基がＸａａ２の窒素に共有結合しており、
Ｘａａ１の硫黄原子がチオエーテルとしてＹｃに共有結合しており、
Ｘａａ２が式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＸＸ）

【化3】

のアミノ酸の残基であり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃがそれぞれ独立に（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキルおよびＨからなる群から選択され、前記（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキルがＯＨ、ＮＨ_２、ハロゲン、（Ｃ_５～Ｃ_７）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、
ｐ＝０、１、または２であり、
ｖ＝１または２であり、
ｗ＝１、２、または３であり、
式（ＩＶ）のアミノ酸が、指示された環の位置３および４においてメチル、ＯＨ、ＮＨ_２、およびＦからなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｘａａ３が式（Ｖ）または（ＸＸ）

【化4】

のアミノ酸の残基であり、
Ｘ^３がＣＨ_２、ＣＦ_２、ＣＨ－Ｒ^３ｂ、Ｓ、Ｏ、およびＮＨからなる群から選択され、
ｐ＝１または２であり、
ｖ＝１または２であり、
ｗ＝１、２、または３であり、
Ｒ^３ａがＨ、メチル、ＯＨ、ＮＨ_２、またはＦであり、
Ｒ^３ｂがメチル、ＯＨ、ＮＨ_２、またはＦであり、
Ｘａａ４が式（ＶＩ）

【化5】

のアミノ酸の残基であり、
Ｒ^４ａがＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、Ｘ^４、および－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ^４からなる群から選択され、Ｘ^４が（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５～Ｃ_６）アリール、および（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘ^４がメチル、ＣＯＮＨ_２、ハロゲン、ＮＨ_２、およびＯＨからなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよく、
ｑ＝１、２、または３であり、前記１つ、２つ、または３つのＣＨ_２－基の１つまたは２つの水素が必要に応じてそれぞれ個別にメチル、エチル、（Ｃ_５～Ｃ_６）アリール、または（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロアリールによって置換されており、
Ｒ^４ｂがメチルまたはＨであり、
Ｘａａ５が構造（ＶＩＩ）

【化6】

のアミノ酸の残基であり、
Ｒ^５がＯＨおよびＮＨ_２の群から選択され、
ｒ＝１、２、または３であり、
Ｘａａ６が芳香族Ｌ－α－アミノ酸およびヘテロ芳香族Ｌ－α－アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｘａａ７が式（ＩＸ）

【化7】

のアミノチオールまたはアミノ酸の残基であり、
Ｒ^７ａが－ＣＯ－、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２－ＯＨ、－（ＣＯ）－ＮＨ－Ｒ^７ｂ、－（ＣＯ）－（ＮＲ^７ｃ）－Ｒ^７ｂ、またはＨであり、Ｒ^７ｂおよびＲ^７ｃがそれぞれ独立に（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり、
ｔが１または２であり、
Ｙｃが式（Ｘ）

【化8】

の構造であって、２つのチオエーテルリンケージの形成のもとにＸａａ１のＳ原子とＸａａ７のＳ原子とを連結し、それにより式（ＸＸＩ）

【化9】

の環状構造を形成し、
式（Ｘ）の芳香族基の置換パターンがオルソ、メタ、またはパラであり、
ｎ＝０または１であり、
ｔ＝１または２であり、
Ｙ^１がＣ－ＨまたはＮであり、
Ｙ^２がＮまたはＣ－Ｒ^ｃ１であり、
Ｒ^ｃ１がＨまたはＣＨ_２－Ｒ^ｃ２であり、
Ｒ^ｃ２が式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＸＩＩ）

【化10】

の構造であり、
Ｒ^ｃ３およびＲ^ｃ４がそれぞれ独立にＨおよび（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され、
ｕ＝１、２、３、４、５、または６であり、
ｘおよびｙがそれぞれ独立に１、２、または３であり、
Ｘ＝ＯまたはＳであり、
式（ＸＩ）および（ＸＸＩＩ）において窒素原子の１つがＲ^ｃ１の－ＣＨ_２－に結合しており、式（ＸＩＩ）において－Ｘ－がＲ^ｃ１の－ＣＨ_２－に結合しており、
前記Ｎ末端修飾基Ａがブロッキング基Ａｂｌまたはアミノ酸Ａａａである、
化合物。

【請求項2】

式（Ｉ）

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

のアミノチオールまたはアミノ酸の残基であり、
Ｒ^７ａが－ＣＯ－ＸＸＸ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２－ＯＨ、－（ＣＯ）－ＮＨ－Ｒ^７ｂ、－（ＣＯ）－（ＮＲ^７ｃ）－Ｒ^７ｂ、またはＨであり、ＸＸＸが、前記カルボニル炭素原子とアミド結合を形成するアミノ酸またはペプチドであり、
Ｒ^７ｂおよびＲ^７ｃがそれぞれ独立に（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり、
前記アミノ酸またはペプチドが必要に応じてＺ基によって置換されており、
ｔが１または２であり、
Ｙｃが式（Ｘ）

【化18】

の構造であって、２つのチオエーテルリンケージの形成のもとにＸａａ１のＳ原子とＸａａ７のＳ原子とを連結し、それにより式（ＸＸＩ）

【化19】

【化20】

【請求項3】

Ｒ^ｃ５が、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基であり、
Ｒ^７ａが－ＣＯ－ＸＸＸ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２－ＯＨ、－（ＣＯ）－ＮＨ－Ｒ^７ｂ、－（ＣＯ）－（ＮＲ^７ｃ）－Ｒ^７ｂ、またはＨであり、Ｒ^７ｂおよびＲ^７ｃがそれぞれ独立に（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり、ＸＸＸが、前記カルボニル炭素原子とアミド結合を形成するアミノ酸またはペプチドであり、前記アミノ酸またはペプチドはＺ基によって置換されておらず、
前記Ｎ末端修飾基Ａがアミノ酸Ａａａである場合には、前記アミノ酸Ａａａは、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基によって置換されていない、
請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^７ａが－ＣＯ－ＸＸＸと異なり、ＸＸＸが、前記カルボニル炭素原子とアミド結合を形成するアミノ酸またはペプチドであり、
前記Ｎ末端修飾基Ａがアミノ酸Ａａａである場合には、前記アミノ酸Ａａａは、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基によって置換されていない、
請求項２および３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^７ａが－ＣＯ－ＸＸＸであり、ＸＸＸが、前記カルボニル炭素原子とアミド結合を形成するアミノ酸またはペプチドであり、前記アミノ酸またはペプチドが、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基によって置換されており、
Ｒ^ｃ１またはＲ^ｃ５がＨであり、
前記Ｎ末端修飾基Ａがアミノ酸Ａａａである場合には、前記アミノ酸Ａａａは、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基によって置換されていない、
請求項２に記載の化合物。

【請求項6】

前記Ｎ末端修飾基Ａが、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基によって置換されたアミノ酸Ａａａであり、
Ｒ^ｃ１またはＲ^ｃ５がＨであり、
Ｒ^７ａが－ＣＯ－ＸＸＸ－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２－ＯＨ、－（ＣＯ）－ＮＨ－Ｒ^７ｂ、－（ＣＯ）－（ＮＲ^７ｃ）－Ｒ^７ｂ、またはＨであり、Ｒ^７ｂおよびＲ^７ｃがそれぞれ独立に（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり、ＸＸＸが、前記カルボニル炭素原子とアミド結合を形成するアミノ酸またはペプチドであり、前記アミノ酸またはペプチドは、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基によって置換されていない、
請求項２に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^７ａが－ＣＯ－ＸＸＸと異なり、ＸＸＸが、前記カルボニル炭素原子とアミド結合を形成するアミノ酸またはペプチドである、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

前記アミノ酸Ａａａがそれぞれ構造（ＸＩＶ）

【化21】

【請求項9】

前記ブロッキング基ＡｂｌがＲ^ａ１－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^ａ１－Ｓ（Ｏ_２）－、Ｒ^ａ１－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、およびＲ^ａ１－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、Ｒ^ａ１が必要に応じてそれぞれ独立にＯＨ、Ｆ、ＣＯＯＨ、（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ_３～Ｃ_８）複素環からなる群から選択される２つまでの置換基によって置換された（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルであり、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルにおいて－ＣＨ_２－基の１つが必要に応じて－Ｓ－または－Ｏ－によって置き換えられている、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

前記ブロッキング基Ａｂｌがヘキサノイルまたはペンチルスルホニルであり、好ましくはブロッキング基Ａｂｌがヘキサノイルである、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

前記アミノ酸Ａａａがそれぞれ構造（ＸＩＶ）

【化22】

【請求項12】

前記アミノ酸ＡａａがＮｌｅ、ｎｌｅ、Ｍｅｔ、およびｍｅｔ、ならびにそれらの誘導体のアミノ酸残基からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｘａａ１がｃｙｓ、ｈｃｙ、およびｐｅｎからなる群から選択されるＤ－アミノ酸残基であるか、またはＸａａ１がＣｙｓ、Ｈｃｙ、およびＰｅｎからなる群から選択されるＬ－アミノ酸残基である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｘａａ２がＰｒｏ、Ｇｌｙ、Ｎｍｇ、およびそれらの誘導体からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｘａａ３がＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｔｆｐ、Ｃｆｐ、Ｄｍｐ、Ａｚｅ、およびＰｉｐ、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｘａａ４がＴｈｒ、Ｈｓｅ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、およびＳｅｒ、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｘａａ５がＧｌｎおよびＧｌｕ、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｘａａ６が式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、および（ＶＩＩＩｄ）

【化23】

のうちいずれか１つのアミノ酸残基であり、
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂがそれぞれ独立にＨ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^６ｃが０～３個の置換基を表し、それぞれの置換基がそれぞれ独立にＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＲ^６ｄ、およびＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^６ｄがメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、
ｓが０または１であり、
好ましくはＸａａ６が式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、および（ＶＩＩＩｄ）

【化24】

【請求項15】

Ｘａａ２がＰｒｏ、Ｇｌｙ、およびＮｍｇからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｘａａ３がＰｒｏおよびＨｙｐからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｘａａ４がアミノ酸残基Ｔｈｒであり、Ｘａａ５がＧｌｎおよびＧｌｕからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｘａａ６がＰｈｅ、１Ｎｉ、Ｍｐａ、Ｏｔｆ、およびＴｈｉからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、Ｘａａ７がＣｙｓ、Ｃｙｓｏｌ、およびＡＥＴからなる群から選択されるアミノチオール残基である、
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

式（ＬＩ）、（ＬＩＩ）、（ＬＩＩＩ）、または（ＬＩＶ）

【化25】

の化合物である、請求項１および９から１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

式（ＬＩ）、（ＬＩＩ）、（ＬＩＩＩ）、または（ＬＩＶ）

【化26】

の構造を含む、請求項１から１５のいずれか一項、好ましくは請求項２から１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｙｃが式（ＸＩＩＩ）

【化27】

の構造であり、
好ましくはＹｃがＮＨ基、好ましくは反応性ＮＨ基を含み、前記ＮＨ基が部分へのＹｃのコンジュゲーションを可能にし、好ましくは前記ＮＨ基が構造Ｒ^ｃ１によって提供され、Ｒ^ｃ１がＣＨ_２－Ｒ^ｃ２であり、Ｒ^ｃ２が式（ＸＸＩｂ）、（ＸＩｃ）、および（ＸＩＩｂ）

【化28】

のうちいずれか１つの構造からなる群から選択され、
Ｒ^ｃ４がＨまたはメチルであり、
ｕ＝１、２、３、４、または５である、
請求項１および９から１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

前記化合物がＺ基を含み、前記Ｚ基がＹｃ、好ましくは式（Ｘ）の構造に共有結合しており、前記Ｚ基がキレーターおよび必要に応じてリンカーを含み、好ましくは前記Ｚ基がＲ^ｃ２に共有結合して式（ＸＸＩＩｃ）、（ＸＩｄ）、および（ＸＩＩｄ）

【化29】

のうちいずれか１つの構造を形成し、
Ｒ^ｃ４がＨまたはメチルであり、
ｕ＝１、２、３、４、または５である、請求項１および９から１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

前記Ｎ末端修飾基Ａがアミノ酸Ａａａであり、前記化合物が、前記アミノ酸Ａａａに共有結合したＺ基を含み、前記Ｚ基がキレーターおよび必要に応じてリンカーを含み、前記リンカーが存在する場合には、前記リンカーは前記キレレーターを前記アミノ酸Ａａａに、好ましくは前記アミノ酸Ａａａのα窒素に、共有結合で連結し、好ましくは前記リンカーと前記アミノ酸Ａａａのα窒素との間の共有結合リンケージがアミドである、請求項１および９から１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

前記リンカーがＴｔｄｓ、Ｏ２Ｏｃ、Ａｐａｃ、Ｇｌｙ、Ｂａｌ、Ｇａｂ、Ｍａｍｂ、Ｐａｍｂ、Ｐｐａｃ、４Ａｍｃ、Ｉｎｐ、Ｓｎｉ、Ｒｎｉ、Ｎｍｇ、Ｃｍｐ、ＰＥＧ６、ＰＥＧ１２、およびその他のＰＥＧ－アミノ酸、最も好ましくはＴｔｄｓ、Ｏ２Ｏｃ、Ａｐａｃ、４Ａｍｃ、ＰＥＧ６、およびＰＥＧ１２を含む群から選択され、好ましくは前記リンカーアミノ酸がＴｔｄｓ、Ｏ２Ｏｃ、およびＰＥＧ６からなる群から選択される、請求項２から２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

アミノ酸またはペプチドがＸａａ７に結合しており、前記アミノ酸がＡｓｐ、ａｓｐ、Ｂａｌ、Ｇｌｙ、Ｇａｂ、Ｓｅｒ、Ｎｍｇ、Ｂｈｆ．およびＢｈｋからなる群から選択され、
前記ペプチドにおいて前記ペプチドのアミノ酸の大部分が荷電しているか極性であり、前記ペプチドの正味の電荷が－２、－１、０、＋１、または＋２であり、好ましくは前記ペプチドが式（ＸＸＸａ～ｆ）
Ｘａａ１０－Ｘａａ１１－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６（ＸＸＸａ）
Ｘａａ１０－Ｘａａ１１－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５（ＸＸＸｂ）
Ｘａａ１０－Ｘａａ１１－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４（ＸＸＸｃ）
Ｘａａ１０－Ｘａａ１１－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３（ＸＸＸｄ）
Ｘａａ１０－Ｘａａ１１－Ｘａａ１２（ＸＸＸｅ）
Ｘａａ１０－Ｘａａ１１（ＸＸＸｆ）
のペプチドからなる群から選択され、
Ｘａａ１０がＡｓｐ、ａｓｐ、Ｂａｌ、Ｇｌｙ、Ｇａｂ、Ｓｅｒ、Ｎｍｇ、Ｂｈｆ．Ｌｙｓ、Ｔｔｄｓ、またはＢｈｋであり、
Ｘａａ１１がＨｉｓ、ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｔｔｄｓ、Ａｒｇ、Ａｐｅ、またはＡｌａであり、
Ｘａａ１２がＰｈｅ、Ｎｍｆ、Ｔｉｃ、Ａｉｃ、Ｐｐａ、Ｍｐａ、Ａｍｆ、Ｎｍｆ、ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｐｅ、Ｔｔｄｓ、およびＰｐａであり、
Ｘａａ１３がＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｐｅ、Ｔｔｄｓ、またはａｒｇであり、
Ｘａａ１４がＡｓｐ、Ａｌａ、ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｐｅ、またはＴｔｄｓであり、
Ｘａａ１５がＴｔｄｓ、Ａｐｅ、またはＬｙｓであり、
Ｘａａ１６がＬｙｓまたはＡｐｅであり、
必要に応じて、
Ｘａａ１１とＸａａ１２が一緒になって、Ｇａｂ、Ｐａｍｂ、Ｃｍｐ、Ｐａｍｂ、Ｍａｍｂからなる群から選択される単一のアミノ酸を形成し、必要に応じて、
Ｘａａ１０、Ｘａａ１１、およびＸａａ１２が一緒になって、Ｇａｂ、Ｐａｍｂ、Ｃｍｐ、Ｐａｍｂ、およびＭａｍｂからなる群から選択される単一のアミノ酸を形成し、
ただし式（ＸＸＸａ～ｆ）のペプチドにおいて、Ａｐｅは存在する場合にはＣ末端構築ブロックである、
請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

前記Ｚ基が前記ペプチドに共有結合しており、前記Ｚ基がキレーターおよび必要に応じてリンカーを含む、請求項２２に記載の化合物。

【請求項24】

前記Ｚ基が前記アミノ酸に共有結合しており、前記Ｚ基がキレーターおよび必要に応じてリンカーを含み、好ましくは前記アミノ酸がＸａａ７に結合したアミノ酸であるか、または前記Ｎ末端修飾基Ａのアミノ酸Ａａａである、請求項２、５から１０、および１２から２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

前記キレーターがＸａａ７に結合したアミノ酸に共有結合で連結されているか、または前記キレレーターが前記ペプチドのＣ末端アミノ酸、好ましくは式（ＬＩ）、（ＬＩＩ）、（ＬＩＩＩ）、および（ＬＩＶ）のペプチドのうちいずれか１つのＣ末端アミノ酸に共有結合で連結されている、請求項２３に記載の化合物。

【請求項26】

前記キレーターがＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡ－ＭＰＡＡ、ＨＢＥＤ、ＴＥＴＡ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＤＴＰＡ、ＤＦＯ、Ｍａｃｒｏｐａ、ＨＯＰＯ、ＴＲＡＰ、ＴＨＰ、ＤＡＴＡ、ＮＯＴＰ、サルコファギン、ＦＳＣ、ＮＥＴＡ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、Ｐｙｃｕｐ、Ｎ_ｘＳ_４－ｘ（Ｎ４、Ｎ２Ｓ２、Ｎ３Ｓ）、Ｈｙｎｉｃ、^９９ｍＴｃ（ＣＯ）_３－キレーター類、より好ましくはＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡ－ＭＰＡＡ、ＨＢＥＤ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＤＦＯ、ＴＨＰ、Ｎ４、最も好ましくはＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、およびＮ４からなる群から選択される、請求項２から２５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

前記キレーターがＮ４Ａｃである、請求項２６に記載の化合物。

【請求項28】

以下の式

【化30】

の化合物
Ｈ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（Ｂｉｏ）－ＮＨ２（３ＢＰ－２８８１）、
以下の式

【化31】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－２９７４）、
以下の式

【化32】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－２９７５）、
以下の式

【化33】

の化合物Ｈ－ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－２９７６）、
以下の式

【化34】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）－ＮＨ２（３ＢＰ－３１０５）、
以下の式

【化35】

の化合物ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１６８）、
以下の式

【化36】

の化合物ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１６９）、
以下の式

【化37】

の化合物ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｌｅｕ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１７２）、
以下の式

【化38】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１７５）、
以下の式

【化39】

の化合物Ａｃ－ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１８７）、
以下の式

【化40】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｎｍｆ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１８８）、
以下の式

【化41】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｔｉｃ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１８９）、
以下の式

【化42】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ａｉｃ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１９０）、
以下の式

【化43】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｐａ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１９１）、
以下の式

【化44】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｍｐａ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１９２）、
以下の式

【化45】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｔｈｉ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１９３）、
以下の式

【化46】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１９５）、
以下の式

【化47】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１９６）、
以下の式

【化48】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｌａ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１９８）、
以下の式

【化49】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＮＨ２（３ＢＰ－３２００）、
以下の式

【化50】

の化合物Ａｃ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３２０２）、
以下の式

【化51】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ａｍｆ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３２０３）、
以下の式

【化52】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３２１０）、
以下の式

【化53】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３２１１）、
以下の式

【化54】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３２１２）、
以下の式

【化55】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３２１３）、
以下の式

【化56】

の化合物Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３２１４）、
以下の式

【化57】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｎｍｆ－Ａｒｇ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）－ＮＨ２（３ＢＰ－３２７５）、
以下の式

【化58】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）－ＮＨ２（３ＢＰ－３２７６）、
以下の式

【化59】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｐａ－ａｒｇ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）－ＮＨ２（３ＢＰ－３２７７）、
以下の式

【化60】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３２８８）、
以下の式

【化61】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ａｒｇ－ＮＨ２（３ＢＰ－３２９９）、
以下の式

【化62】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｇａｂ－Ａｒｇ－ＮＨ２（３ＢＰ－３３００）、
以下の式

【化63】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｐａｍｂ－Ａｒｇ－ＮＨ２（３ＢＰ－３３０１）、
以下の式

【化64】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｃｍｐ－Ａｒｇ－ＮＨ２（３ＢＰ－３３０２）
以下の式

【化65】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｐａｍｂ－Ａｒｇ－ＮＨ２（３ＢＰ－３３０３）、
以下の式

【化66】

の化合物ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＮＨ２（３ＢＰ－３３１９）、
以下の式

【化67】

の化合物ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３３２０）、
以下の式

【化68】

の化合物ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｐａｍｂ－Ａｒｇ－ＮＨ２（３ＢＰ－３３２１）、
以下の式

【化69】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｍａｍｂ－Ａｒｇ－ＮＨ２（３ＢＰ－３３２４）、
以下の式

【化70】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＮＨ２（３ＢＰ－３３４９）、
以下の式

【化71】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｂａｌ－ＯＨ（３ＢＰ－３３７１）、
以下の式

【化72】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）－ＮＨ２（３ＢＰ－３３９５）、
以下の式

【化73】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）－ＮＨ２（３ＢＰ－３３９６）、
以下の式

【化74】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｂｈｋ（ＤＯＴＡ）－ＯＨ（３ＢＰ－３３９７）、
以下の式

【化75】

の化合物ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｂａｌ－ＯＨ（３ＢＰ－３３９８）、
以下の式

【化76】

の化合物ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３４０１）、
以下の式

【化77】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ａｐｅ（ＤＯＴＡ）（３ＢＰ－３４０３）、
以下の式

【化78】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｔｔｄｓ－Ａｐｅ（ＤＯＴＡ）（３ＢＰ－３４０４）、
以下の式

【化79】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｏｔｆ－Ｃｙｓ］－ＮＨ２（３ＢＰ－３４０９）、
以下の式

【化80】

の化合物ペンチルＮＨ－ウレア－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３４２５）、
以下の式

【化81】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３４２６）、
以下の式

【化82】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３４７６）、
以下の式

【化83】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｂｈｋ（ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ）－ＯＨ（３ＢＰ－３４８９）、
以下の式

【化84】

の化合物ペンチル－ＳＯ２－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３５１４）、
以下の式

【化85】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（２Ｌｕｔ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３５１８）、
以下の式

【化86】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３Ｌｕｔ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３５１９）、
以下の式

【化87】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３５５５）、
以下の式

【化88】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－１Ｎｉ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６５０）、
以下の式

【化89】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｂａｌ－ＯＨ（３ＢＰ－３６５１）、
以下の式

【化90】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＮＨ２（３ＢＰ－３６５２）、
以下の式

【化91】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＮＨ２（３ＢＰ－３６５３）、
以下の式

【化92】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－ＡＥＴ］（３ＢＰ－３６５４）、
以下の式

【化93】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｇｌｙ－ＯＨ（３ＢＰ－３６５６）、
以下の式

【化94】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｇａｂ－ＯＨ（３ＢＰ－３６５７）、
以下の式

【化95】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｓｅｒ－ＯＨ（３ＢＰ－３６５８）、
以下の式

【化96】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｎｍｇ－ＯＨ（３ＢＰ－３６５９）、
以下の式

【化97】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｂｈｆ－ＯＨ（３ＢＰ－３６６０）、
以下の式

【化98】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｍｐａ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６６４）、
以下の式

【化99】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＯＨ（３ＢＰ－３６６５）、
以下の式

【化100】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｎｍｇ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６７８）、
以下の式

【化101】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６７９）、
以下の式

【化102】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｏｔｆ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６８０）、
以下の式

【化103】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３６８１）、
以下の式

【化104】

の化合物ペンチル－ＳＯ２－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６９０）、
以下の式

【化105】

の化合物ペンチル－ＳＯ２－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６９１）、
以下の式

【化106】

の化合物ペンチル－ＳＯ２－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３６９２）、
以下の式

【化107】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＩｎＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＮＨ２（３ＢＰ－３７１２）、
以下の式

【化108】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＩｎＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－ＡＥＴ］（３ＢＰ－３７１３）、
以下の式

【化109】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＩｎＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｇｌｙ－ＯＨ（３ＢＰ－３７１４）、
以下の式

【化110】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＩｎＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｎｍｇ－ＯＨ（３ＢＰ－３７１５）、
以下の式

【化111】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＩｎＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｎｍｇ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３７１６）、
以下の式

【化112】

の化合物ペンチル－ＳＯ２－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＩｎＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３７１７）、
以下の式

【化113】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｂａｌ－ＮＨ２（３ＢＰ－３７３６）、
以下の式

【化114】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｎｍｇ－ＮＨ２（３ＢＰ－３７３７）、
以下の式

【化115】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｎｍｇ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＮＨ２（３ＢＰ－３７４４）、
以下の式

【化116】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓｏｌ］（３ＢＰ－３７６７）、
以下の式

【化117】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＩｎＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３７７０）、
以下の式

【化118】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｎｍｇ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３７７１）、
以下の式

【化119】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－Ｏ２Ｏｃ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３９６７）、
以下の式

【化120】

の化合物Ｈ－Ａｈｘ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３９８０）、
以下の式

【化121】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３９８１）、
以下の式

【化122】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－Ｏ２Ｏｃ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－４００３）、
以下の式

【化123】

の化合物Ｈ－Ａｈｘ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－４００４）、
以下の式

【化124】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｎ４Ａｃ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４０６３）、
以下の式

【化125】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｎ４Ａｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４０８８）、
以下の式

【化126】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４０８９）、
以下の式

【化127】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｄ－Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１０９）、
以下の式

【化128】

の化合物Ｎ４Ａｃ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１６１）、
以下の式

【化129】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＮＯＤＡＧＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１６２）、
以下の式

【化130】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｎ４Ａｃ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１６８）、
以下の式

【化131】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｎ４Ａｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１６９）、
以下の式

【化132】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｂｉｏ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１７０）、
以下の式

【化133】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１８１）、
以下の式

【化134】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＡＴＴＯ４８８－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１８２）、
以下の式

【化135】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＧａＮＯＤＡＧＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１８４）、
以下の式

【化136】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１８６）、
以下の式

【化137】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＴＰＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２１４）、
以下の式

【化138】

の化合物Ｎ４Ａｃ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２１９）、
以下の式

【化139】

の化合物Ｎ４Ａｃ－ＰＥＧ６－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２２１）、
以下の式

【化140】

の化合物Ｎ４Ａｃ－Ｇｌｕ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２２２）、
以下の式

【化141】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＴＰＡ－Ｏ２Ｏｃ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２２４）、
以下の式

【化142】

の化合物Ｎ４Ａｃ－Ｅｆａ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２４３）、
以下の式

【化143】

の化合物Ｎ４Ａｃ－ｇＧｌｕ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２４５）、
以下の式

【化144】

の化合物Ｎ４Ａｃ－Ｇｌｕ（ＡＧＬＵ）－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２４６）、
以下の式

【化145】

の化合物Ｎ４Ａｃ－ｇＧｌｕ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２４７）、
以下の式

【化146】

の化合物Ｎ４Ａｃ－Ｇｌｕ（ＡＧＬＵ）－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２４９）、
以下の式

【化147】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２５０）、
以下の式

【化148】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＮＯＤＡＧＡ－Ｏ２Ｏｃ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２５１）、
以下の式

【化149】

の化合物Ｎ４Ａｃ－Ｇｌｕ（ＡＧＬＵ）－Ｇｌｕ（ＡＧＬＵ）－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２６６）、
以下の式

【化150】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｎ４Ａｃ－Ｔｔｄｓ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２９９）、
以下の式

【化151】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｎ４Ａｃ－ＰＥＧ６－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３００）、
以下の式

【化152】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＳＡｃ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３０１）、
以下の式

【化153】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ｃｙｓ－Ｔｔｄｓ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３０２）、
以下の式

【化154】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ｃｙｓ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３０３）、
以下の式

【化155】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＳＡｃ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｔｄｓ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３０８）、
以下の式

【化156】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＴＰＡ２－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３０９）、
以下の式

【化157】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＮＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３１０）、
以下の式

【化158】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＨＹＮＩＣ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３４２）、
以下の式

【化159】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＮＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３４４）、
以下の式

【化160】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＴＰＡ２－Ｔｔｄｓ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３５２）、
以下の式

【化161】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＴＰＡ２－ＰＥＧ６－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３５３）、
以下の式

【化162】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＴＰＡＢｚｌ－Ｇｌｕｔａｒ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３６６）、
以下の式

【化163】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＬｕＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｇａｂ－Ａｒｇ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＡＦ４８８）－ＮＨ２（３ＢＰ－４３７２）、
以下の式

【化164】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＬｕＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｇａｂ－Ａｒｇ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＡＦ４８８）－ＮＨ２（３ＢＰ－４３７３）、
以下の式

【化165】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＨＹＮＩＣ－Ｔｔｄｓ－－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３７６）、
以下の式

【化166】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＰＣＴＡ－－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３７９）、
以下の式

【化167】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＮＯＰＯ－－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３８０）、
以下の式

【化168】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＨＢＥＤ－－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３８１）、
以下の式

【化169】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＡＴＡ－－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３８２）、
以下の式

【化170】

の化合物ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３８６）、
以下の式

【化171】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）－ＮＨ２（３ＢＰ－４３９１）、
以下の式

【化172】

の化合物ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）－ＮＨ２（３ＢＰ－４３９２）、および
以下の式

【化173】

の化合物ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）－ＮＨ２（３ＢＰ－４３９３）
からなる群から選択される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

前記化合物が診断的に活性な核種または治療的に活性な核種を含み、好ましくは前記診断的に活性な核種が診断的に活性な放射性核種であり、より好ましくは^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^５１Ｍｎ、^５２Ｍｎ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ，^８９Ｚｒ、^９４ｍＴｃ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、好ましくは^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、最も好ましくは^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、および^１２４Ｉからなる群から選択され、前記治療的に活性な核種が治療的に活性な放射性核種であり、より好ましくは^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２６Ｔｈ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、^２１１Ａｔ、好ましくは^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、^２１１Ａｔ、最も好ましくは^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、および^２１１Ａｔからなる群から選択される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

疾患の診断のための方法における使用のため、疾患の処置のための方法における使用のため、対象の特定のための方法であって、前記対象が疾患の処置に応答する可能性が高いか、または応答しない可能性が高く、対象の特定のための前記方法が請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物を使用する診断の方法、好ましくは請求項１から２９のいずれか一項に記載した疾患の診断のための方法を行なうステップを含む方法における使用のため、または対象の群から対象を選択するための方法であって、前記対象が疾患の処置に応答する可能性が高いか、または応答しない可能性が高く、対象の群から対象を選択するための前記方法が請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物を使用する診断の方法、好ましくは請求項１から２９のいずれか一項に記載した疾患の診断のための方法を行なうステップを含む方法における使用のため、または対象の群を疾患の処置に応答する可能性が高い対象と疾患の処置に応答する可能性が高くない対象とに層別化するための方法であって、対象の群を層別化するための前記方法が請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物を使用する診断の方法、好ましくは請求項１から２９のいずれか一項に記載した疾患の診断のための方法を行なうステップを含む方法における使用のための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項31】

請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物、好ましくは医薬組成物。

【請求項32】

請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、必要に応じた１つまたは複数の賦形剤、および必要に応じて１つまたは複数のデバイスを含むキットであって、前記デバイスが標識付けデバイス、精製デバイス、取り扱いデバイス、放射線保護デバイス、分析デバイス、または投与デバイスを含む群から選択される、キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、化合物；線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の阻害剤；それぞれ、化合物と阻害剤とを含む組成物；それぞれ、疾患の診断のための方法における使用のための、化合物、阻害剤および組成物；それぞれ、疾患の処置のための方法における使用のための、化合物、阻害剤および組成物；それぞれ、「診断治療（ｔｈｅｒａ（ｇ）ｎｏｓｉｓ）」または「診断治療学（ｔｈｅｒａ（ｇ）ｎｏｓｔｉｃｓ）」とも称される、疾患の診断および処置の方法における使用のための、化合物、阻害剤および組成物；それぞれ、ＦＡＰ発現組織にエフェクターを送達するための方法における使用のための、化合物、阻害剤および組成物；それぞれ、化合物、阻害剤および組成物を使用する疾患の診断のための方法；それぞれ、化合物、阻害剤および組成物を使用する疾患の処置のための方法；それぞれ、化合物、阻害剤および組成物を使用する、「診断治療（ｔｈｅｒａ（ｇ）ｎｏｓｉｓ）」または「診断治療学（ｔｈｅｒａ（ｇ）ｎｏｓｔｉｃｓ）」とも称される、疾患の診断および処置のための方法；それぞれ、化合物、阻害剤および組成物を使用するＦＡＰ発現組織へのエフェクターの送達のための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

治療選択肢の利用可能性の増加にもかかわらず、がんは、依然として世界の死因の第２位である。治療戦略は、治療的がん細胞薬剤の接近を制限する絶えず存在する周囲の腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を無視して、主に、悪性のがん細胞自体の標的化に焦点を合わせている（Ｖａｌｋｅｎｂｕｒｇら、ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１８，１５：３６６）。ＴＭＥは、腫瘍塊の一部であり、がん細胞の異種集団だけでなく、様々な常在および浸潤宿主細胞、分泌因子、細胞外基質タンパク質からもなる（Ｑｕａｉｌら、ＮａｔＭｅｄ，２０１３，１９：１４２３）。ＴＭＥ中に見出される優勢な細胞型は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）である（Ｋａｌｌｕｒｉ，ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，２０１６，１６：５８２）。例えば、線維芽細胞、間葉系幹細胞、平滑筋細胞、上皮起源の細胞、または内皮細胞などの、多くの異なる細胞型が、ＣＡＦのための供給源および起源として記載されてきた（Ｍａｄａｒら、ＴｒｅｎｄｓＭｏｌＭｅｄ，２０１３，１９：４４７）。ＣＡＦは、間葉のような特徴を示し、固形腫瘍塊内で優勢な細胞型であることが多い。ＣＡＦは、腫瘍進行および恒常性におけるプレーヤーとして関心が高まっている（Ｇａｓｃａｒｄら、ＧｅｎｅｓＤｅｖ，２０１６，３０：１００２；ＬｅＢｌｅｕら、ＤｉｓＭｏｄｅｌＭｅｃｈ，２０１８，１１）。

【0003】

近年では、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）は、ＣＡＦのマーカーとしての評判は悪化してきている（Ｓｈｉｇａら、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），２０１５，７：２４４３；Ｐｕｒｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７：４３４３；Ｊａｃｏｂら、ＣｕｒｒＭｏｌＭｅｄ，２０１２，１２：１２２０）。腫瘍内のＣＡＦおよび間質の遍在のため、ＦＡＰは、放射性医薬品診断のための好適なマーカーとして、および放射性医薬品療法のための好適な標的として発見された（Ｓｉｖｅｋｅ，ＪＮｕｃｌＭｅｄ，２０１８，５９：１４１２）。

【0004】

線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）は、ＩＩ型膜貫通セリンプロテアーゼおよびＳ９プロリルオリゴペプチダーゼファミリーのメンバーである（Ｐａｒｋら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，１９９９，２７４：３６５０５）。最も近いファミリーメンバーＤＰＰ４は、ＦＡＰとの５３％の相同性を有する。他のＤＰＰ酵素（ＤＰＰ４、ＤＰＰ７、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９）と同様、ＦＡＰはポストプロリンエキソペプチダーゼ活性を有する。さらに、ＦＡＰは、プロリルオリゴペプチダーゼ／エンドペプチダーゼ（ＰＯＰ／ＰＲＥＰ）と同様、エンドペプチダーゼ活性を有する。ＦＡＰ遺伝子は、様々な種間で高度に保存されている。ヒトＦＡＰの細胞外ドメインは、マウスおよびラットＦＡＰとの９０％のアミノ酸配列同一性を有する。マウスＦＡＰは、ラットＦＡＰとのとの９７％の配列同一性を有する。

【0005】

構造的には、ＦＡＰは、短いＮ末端細胞質尾部（６アミノ酸）、単一の膜貫通ドメイン（２０アミノ酸）、および７３４アミノ酸の細胞外ドメインから構成される７６０アミノ酸の膜貫通タンパク質である（Ａｅｒｔｇｅｅｒｔｓら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００５，２８０：１９４４１）。この細胞外ドメインは、８刃のβプロペラドメインおよびα／βヒドロラーゼドメインからなる。触媒三残基は、Ｓｅｒ６２４、Ａｓｐ７０２、およびＨｉｓ７３４から構成され、βプロペラドメインとヒドロラーゼドメインとの境界面に位置する。活性部位は、βプロペラドメインの中心孔を介して、またはβプロペラドメインとヒドロラーゼドメインとの間の狭い空洞を介して接近可能である。ＦＡＰ単量体では活性ではないが、活性なホモ二量体ならびにＤＰＰ４とのヘテロ二量体を形成する（Ｇｈｅｒｓｉら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，６６：４６５２）。可溶性ホモ二量体ＦＡＰも記載されている（Ｋｅａｎｅら、ＦＥＢＳＯｐｅｎＢｉｏ，２０１３，４：４３；Ｌｅｅら、Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０７：１３９７）。

【0006】

ＦＡＰは、二重の酵素活性を有する（Ｈａｍｓｏｎら、ＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓＣｌｉｎＡｐｐｌ，２０１４，８：４５４）。そのジペプチジルペプチダーゼ活性は、プロリン残基後のＮ末端の２つのアミノ酸を切断する。そのジペプチジルペプチダーゼ活性によって迅速に切断されるＦＡＰ基質は、神経ペプチドＹ、ペプチドＹＹ、サブスタンスＰ、およびＢ型ナトリウム利尿ペプチドである。コラーゲンＩおよびＩＩＩ、ＦＧＦ２１およびα２－抗プラスミンは、ＦＡＰのエンドペプチダーゼ活性によって切断されることが示された。ＦＡＰは天然コラーゲンを切断することができないが、マトリックスメタロプロテイナーゼなどの他のプロテアーゼによる予備消化は、ＦＡＰによるさらなるコラーゲン切断を容易にする。コラーゲンのプロセシングは、がん細胞の遊走能力に影響し得る。細胞外基質のリモデリングによるがん細胞の浸潤性の増大の他に、増殖および血管新生の増加を含む、いくつかの他のＦＡＰ媒介性腫瘍促進役割が提唱された。さらに、ＦＡＰの間質発現は、様々ながんにおいて免疫監視からの逃避と関連しており、抗腫瘍免疫における役割を示唆する（Ｐｕｒｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７：４３４３）。

【0007】

ＦＡＰは、正常な発生の間に一過的に発現されるが、健康な成体組織中では稀に発現されるに過ぎない。トランスジェニックマウスにおいて、ＦＡＰが脂肪組織、骨格筋、皮膚、骨および膵臓によって発現されることが示された（Ｐｕｒｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７：４３４３；Ｒｏｂｅｒｔｓら、ＪＥｘｐＭｅｄ，２０１３，２１０：１１３７）。しかしながら、ＦＡＰノックアウトマウスは、健康な表現型を有し、正常条件下での重複した役割を示唆する（Ｎｉｅｄｅｒｍｅｙｅｒら、ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０００，２０：１０８９）。創傷治癒、線維症、関節炎、アテローム性動脈硬化症およびがんを含む、活発な組織リモデリングの部位において、ＦＡＰは間質細胞中で高度に上方調節されるようになる（Ｐｕｒｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７：４３４３）。

【0008】

上皮癌の９０％の腫瘍間質中でのＦＡＰ発現が、モノクローナル抗体Ｆ１９の使用の下で１９９０年に初めて報告された（Ｇａｒｉｎ－Ｃｈｅｓａら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９９０，８７：７２３５；Ｒｅｔｔｉｇら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９９３，５３：３３２７）。ＦＡＰを発現する間質細胞は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）およびがん関連周皮細胞としてさらに特徴付けられた（Ｃｒｅｍａｓｃｏら、ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ，２０１８，６：１４７２）。悪性上皮細胞上でのＦＡＰ発現も報告されたが、その有意性はまだ定まっていない（Ｐｕｒｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７：４３４３）。Ｂｕｓｅｋら（Ｂｕｓｅｋら、ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ（ＬａｎｄｍａｒｋＥｄ），２０１８，２３：１９３３）から取られた、以下の表１は、腫瘍型および細胞発現を示す様々な悪性腫瘍中でのＦＡＰの発現をまとめたものである。

【0009】

【表1-1】

【0010】

【表1-2】

【0011】

ＣＡＦ中でのＦＡＰ発現は、ほぼ全ての癌腫および肉腫について示された（Ｐｕｒｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７：４３４３；Ｂｕｓｅｋら、ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ（ＬａｎｄｍａｒｋＥｄ），２０１８，２３：１９３３）。さらに、ＣＡＦは、血液悪性腫瘍中に存在する（Ｒａｆｆａｇｈｅｌｌｏら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５，６：２５８９）。したがって、治療標的としてのＦＡＰの利用は、ある特定の腫瘍実体に限定されない。

【0012】

ＦＡＰを発現するＣＡＦの存在量は、予後不良と相関すると記載される。様々なヒト腫瘍適応にわたって、ＦＡＰ発現は、より高い腫瘍悪性度およびより悪い全生存期間と相関すると記載されている（Ｐｕｒｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７：４３４３）。

【0013】

上記のように、ＦＡＰならびに腫瘍微小環境中に存在するＦＡＰ発現細胞が腫瘍進行に有意に影響することが示される（Ｈａｎａｈａｎら、ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２０１２，２１：３０９）。さらに、腫瘍中でのその相対的に選択的な発現のため、ＦＡＰは、以下に記載されるように治療剤および診断剤のための好適な標的と見なされる（Ｓｉｖｅｋｅ，ＪＮｕｃｌＭｅｄ，２０１８，５９：１４１２；Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０１３，１５：３４８；Ｚｉら、ＭｏｌＭｅｄＲｅｐ，２０１５，１１：３２０３）。

【0014】

その発見後まもなく、ＦＡＰはがんにおける治療標的として利用された。現在まで、例えば、ＦＡＰ酵素活性の阻害、ＦＡＰ陽性細胞の除去、または細胞傷害性化合物の標的化された送達を含む様々な戦略が探索されてきた。

【0015】

２００７年には、ＦＡＰおよびＤＰＰ４の阻害剤であるタラボスタット（Ｖａｌ－ｂｏｒｏ－Ｐｒｏ、ＰＴ－１００）が、ＰｏｉｎｔＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって開発された（例えば、米国特許第６，８９０，９０４号、ＷＯ９９１６８６４に記載された）。Ｐｅｎｎｉｓｉら、（Ｐｅｎｎｉｓｉら、ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ，２００９，１４５：７７５）は、複数の骨髄腫動物モデルならびにがん同系マウスモデルにおける腫瘍成長の減少を観察した。さらに、いくつかの他のプロリルボロン酸誘導体が開発され、ＦＡＰのための推定選択的阻害剤として報告された。これらの誘導体は、生理的ｐＨで水性環境において不安定性を示し（Ｃｏｕｔｔｓら、ＪＭｅｄＣｈｅｍ，１９９６，３９：２０８７）、他の酵素との非特異的反応性を示す。

【0016】

ＷＯ２００８／１１６０５４は、化合物がＣ末端ビスアミノまたはボロン酸官能基を含むヘキサペプチド誘導体を開示した。
ＵＳ２０１７／００６６８００は、ＦＡＰに対して有効な、Ｍ８３などの疑似ペプチド阻害剤を開示した。これらの阻害剤を、免疫不全マウスにおいて肺および結腸がん異種移植片中で評価した。腫瘍成長の抑制が観察された（Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０１５，１７：４３）。これらの疑似ペプチドは、プロリルオリゴペプチダーゼ（ＰＯＰ／ＰＲＥＰ）とＦＡＰとの両方の活性を阻害し、それによって、特異的治療的ＦＡＰ阻害剤としてのそれらの使用を排除する。

【0017】

ＵＳ２００８／２８０８５６は、ナノモル濃度のボロン酸に基づく阻害剤を開示した。阻害剤は、ＦＡＰおよびＰＲＥＰの二重特異的阻害を示し、それによって、特異的な治療的ＦＡＰ阻害剤としてのそれらの使用を排除する。

【0018】

環状ペプチドに基づくＦＡＰ阻害剤が、例えば、ＷＯ２０１６／１４６１７４およびＷＯ２００６／０４２２８２に開示された。ＷＯ２０１６／１４６１７４は、ＦＡＰに対する特異性を示すＦＡＰを発現する腫瘍の診断および処置のためのペプチドを開示し、密接に関連するホモログＤＰＰ４は、前記ペプチドによって認識されなかった。ＷＯ２００６／０４２２８２は、黒色腫の処置のためのポリペプチドを開示した。ヌードマウスにおいて、黒色腫の成長および黒色腫の転移の阻害が示された。

【0019】

ＷＯ９９／７５１５１およびＷＯ０１／６８７０８は、ヒト化ＦＡＰモノクローナル抗体、Ｆ１９（シブロツズマブ）を開示した。さらに、抗ＦＡＰ抗体Ｆ１９およびそのヒト化バージョンが、ＷＯ９９／５７１５１およびＷＯ０１／６８７０８に開示された。開発手法は、例えば、二価誘導体に変換された、高親和性、種交差反応性、ＦＡＰ特異的ｓｃＦｖの生成を含んでいた（Ｂｒｏｃｋｓら、ＭｏｌＭｅｄ，２００１，７：４６１）。第Ｉ相および第ＩＩ相臨床試験において、シブロツズマブは、特異的腫瘍濃縮を示したが、転移性結腸直腸がんを有する患者において測定可能な治療活性を示すことができず、安定疾患を有するのは１７人の患者のうちのわずか２人に過ぎなかった（Ｈｏｆｈｅｉｎｚら、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ，２００３，２６：４４）。このＦ１９抗体は、ＦＡＰのいかなる細胞機能またはプロテアーゼ機能も遮断しないことが示されたが、これは、治療効果の欠如を説明することができる（Ｈｏｆｈｅｉｎｚら、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ，２００３，２６：４４；Ｓｃｏｔｔら、ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００３，９：１６３９）。

【0020】

ＵＳ２０１８／０２２８２２は、ＦＡＰによって誘導される疾患および状態の処置において有用なヒト由来抗体およびキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）として、ヒトＦＡＰおよびそのエピトープに特異的に結合する新規分子を開示した。抗ＦＡＰ抗体を用いた、同所同系ＭＣ３８結腸直腸腫瘍を担持するマウスの処置は、腫瘍直径および転移の数を減少させた。ＷＯ２０１２／０２０００６は、Ｆｃ領域中に修飾オリゴ糖を担持する糖鎖工学抗体を開示した。その後、ＦＡＰとＤＲ５とに特異的な二重特異性抗体が、ＷＯ２０１４／１６１８４５の主題として開発された。これらの抗体は、ＦＡＰ陽性間質を有するｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏの前臨床腫瘍モデルにおいて腫瘍細胞アポトーシスを誘発した（Ｂｒｕｎｋｅｒら、ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，２０１６，１５：９４６）。ＦＡＰを標的とする抗体薬物コンジュゲートおよび免疫毒素が、ＷＯ２０１５／１１８０３０に記載されている。腫瘍成長のｉｎｖｉｔｒｏでの毒性ならびにｉｎｖｉｖｏでの阻害が、抗ｈｕ／ｍｏＦＡＰｈｕ３６：細胞溶解素ＡＤＣ候補の適用後に示された。これらの抗体がＦＡＰ活性を阻害することができたかどうかは不明である。

【0021】

関連するＤＰＰおよびＰＲＥＰに対する低いナノモル濃度の阻害効力および高い選択性を示す（４－キノリノイル）グリチル－２－シアノピロリジンに基づく低分子ＦＡＰ阻害剤が、Ｊａｎｓｅｎら（Ｊａｎｓｅｎら、ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１４，５７：３０５３；Ｊａｎｓｅｎら、ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ，２０１３，４：４９１）によって記載され、ＷＯ２０１３／１０７８２０に開示された。しかしながら、その化合物は、本発明の化合物と構造的に関連せず、ＦＡＰへの共有結合をもたらす弾頭を含む。

【0022】

近年、本明細書に例示的に記載されるいくつかのＦＡＰ標的化放射性医薬品手法が開発された。
ＷＯ２０１０／０３６８１４は、ＦＡＰ酵素活性の阻害による治療剤としての、またはＦＡＰへの結合による放射性医薬品としての使用のためのＦＡＰの低分子阻害剤を開示した。

【0023】

ＷＯ２０１９／０８３９９０は、Ｊａｎｓｅｎら（Ｊａｎｓｅｎら、ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１４，５７：３０５３；Ｊａｎｓｅｎら、ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ，２０１３，４：４９１）によって記載された低分子ＦＡＰ阻害剤に基づくイメージングおよび放射性治療剤を開示した。さらに、いくらかの著者が、Ｊａｎｓｅｎら（Ｊａｎｓｅｎら、ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１４，５７：３０５３；Ｊａｎｓｅｎら、ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ，２０１３，４：４９１）によって記載されたＦＡＰ阻害剤に基づくイメージングおよび放射性治療剤のがん患者の腫瘍中での選択的取込みを記載した（Ｌｉｎｄｎｅｒら、ＪＮｕｃｌＭｅｄ，２０１８，５９：１４１５；Ｌｏｋｔｅｖ，ら、ＪＮｕｃｌＭｅｄ，２０１８，５９：１４２３；Ｇｉｅｓｅｌら、ＪＮｕｃｌＭｅｄ，２０１９，６０：３８６；Ｌｏｋｔｅｖら、ＪＮｕｃｌＭｅｄ，２０１９，Ｍａｒ８（印刷前の電子版）；Ｇｉｅｓｅｌら、ＥｕｒＪＮｕｃｌＭｅｄＭｏｌＩｍａｇｉｎｇ，２０１９，４６：１７５４；Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌら、ＪＮｕｃｌＭｅｄ，２０１９，６０：８０１）。

【0024】

^１３１Ｉ標識された、ヒト化形態のＦ１９抗体（シブロツズマブ）の臨床評価により、結腸直腸癌または非小細胞肺がんを有する患者において、正常組織ではなく、腫瘍による選択的取込みが示された（Ｓｃｏｔｔ，ら、ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００３，９：１６３９）。これは、抗体を、放射性核種を含む診断、治療、または診断治療手法にとって不適切なものにする抗体の長い循環時間に起因し得る。

【0025】

ＷＯ２０１１／０４０９７２は、強力な放射性イムノコンジュゲートとしてヒトとマウスとの両方のＦＡＰ抗原を認識する高親和性抗体を開示した。ＥＳＣ１１ＩｇＧ１は、表面ＦＡＰの下方モジュレーションおよび内在化を誘導する（Ｆｉｓｃｈｅｒら、ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１２，１８：６２０８）。ＷＯ２０１７／２１１８０９は、標的化部分がＦＡＰに対する特異性を有する、組織標的化トリウム－２２７複合体を開示した。しかしながら、抗体の長い循環時間は、それらを、放射性核種を含む診断、治療、または診断治療手法にとって不適切なものにする。

【0026】

ＦＡＰはまた、腫瘍適応以外の疾患に関与すると記載されており、その例は以下に与えられる。
患者の関節リウマチ関節における線維芽細胞様滑膜細胞は、ＦＡＰの有意に増加した発現を示す（Ｂａｕｅｒら、ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴｈｅｒ，２００６，８：Ｒ１７１；Ｍｉｌｎｅｒら、ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴｈｅｒ，２００６，８：Ｒ２３）。関節リウマチでは、間質細胞は、細胞外基質成分を産生し、浸潤免疫細胞を動員し、炎症メディエーターを分泌することによって、関節の滑膜組織の構造を編成するのに重要な役割を果たす。炎症および関節損傷の持続性の駆動におけるこれらの細胞の役割を支持するかなりの証拠が存在する（Ｂａｒｔｏｋら、ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖ，２０１０，２３３：２３３；Ｔｕｒｎｅｒら、ＣｕｒｒＯｐｉｎＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１５，２７：１７５）。関節リウマチでは、ＦＡＰは、少なくともプロテオグリカン喪失の促進およびその後の軟骨分解による軟骨代謝回転における病理学的役割を有する（Ｂａｕｅｒら、ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴｈｅｒ，２００６，８：Ｒ１７１；Ｗａｌｄｅｌｅら、ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴｈｅｒ，２０１５，１７：１２）。したがって、それは、処置の成功の評価および追跡のための、患者の層別化のためのマーカーとして、または治療標的として役立ち得る（Ｂａｕｅｒら、ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴｈｅｒ，２００６，８：Ｒ１７１）。マウスでは、処置応答は、^９９ｍＴｃ標識された抗ＦＡＰ抗体のＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージングを使用して証明された（ｖａｎｄｅｒＧｅｅｓｔら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），２０１８，５７：７３７；Ｌａｖｅｒｍａｎら、ＪＮｕｃｌＭｅｄ，２０１５，５６：７７８；ｖａｎｄｅｒＧｅｅｓｔら、ＪＮｕｃｌＭｅｄ，２０１７，５８：１５１）。

【0027】

さらに、ＦＡＰは、傷害応答における活性化線維芽細胞のマーカーとしてだけでなく（Ｔｉｌｌｍａｎｎｓら、ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｌ，２０１３，１６８：３９２６）、創傷の治癒プロセスにおける重要なプレーヤーとしても認識された（Ｒａｍｉｒｅｚ－Ｍｏｎｔａｇｕｔら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３：５４３５）。Ｊｉｎｇらは、ラットにおける熱傷創後のＦＡＰ発現の変化の時間依存的経過を証明した（Ｊｉｎｇら、ＮａｎＦａｎｇＹｉＫｅＤａＸｕｅＸｕＢａｏ，２０１３，３３：６１５）。一般的な良性の線維増殖性網状皮膚病変であるケロイド瘢痕における反応性創傷線維芽細胞におけるＦＡＰ活性の阻害は、疾患進行を防止するための治療選択肢を提供し得る（Ｄｉｅｎｕｓら、ＡｒｃｈＤｅｒｍａｔｏｌＲｅｓ，２０１０，３０２：７２５）。

【0028】

線維症において、例えば、特発性肺線維症、クローン病、および肝線維症において、ＦＡＰの上方調節された発現が観察された。過剰の、誤平衡化した細胞外基質（ＥＣＭ）沈着を特徴とする慢性炎症性腸疾患であるクローン病に関するｅｘｖｉｖｏモデルにおいて、ＦＡＰ発現の上方調節が観察された。ＦＡＰ阻害は、細胞外基質恒常性を再構成させた（Ｔｒｕｆｆｉら、ＩｎｆｌａｍｍＢｏｗｅｌＤｉｓ，２０１８，２４：３３２）。肺線維症のマウスモデルの使用下でも同様の観察がＥｇｇｅｒら（Ｅｇｇｅｒら、ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１７，８０９：６４）によって為された。ＦＡＰの阻害は、線維性病理の減少をもたらす。ＦＡＰはまた、慢性的に傷害された肝臓中の組織リモデリング領域中で発現され（Ｗａｎｇら、ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ，２００８，１３：３１６８）、肝星細胞によるＦＡＰ発現は、肝疾患の組織学的重症度と相関する（Ｇｏｒｒｅｌｌら、ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌ，２００３，５２４：２３５）。したがって、ＦＡＰは、肝線維症の処置における有望な標的でもある（Ｌａｙら、ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ（ＬａｎｄｍａｒｋＥｄ），２０１９，２４：１）。

【0029】

ＦＡＰは、アテローム性動脈硬化症病変において発現され、活性化された血管平滑筋細胞中で上方調節される（Ｍｏｎｓｌｏｗら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１３，１２８：Ａ１７５９７）。Ｍｏｎｓｌｏｗらは、アテローム性動脈硬化症病変におけるＦＡＰの標的化された阻害が、炎症よりも基質に富む病変を好むことによって病変構造を変更させるその能力によって、全体の病変量を減少させ、炎症細胞の帰巣を阻害し、病変安定性を増大させ得ることを示した。より重要なことに、多くのアテローム性動脈硬化症病理は、共通の病理学的特徴：アテローム性動脈硬化症病変を誘導するアテローム性動脈硬化プラークの破裂を共有する（Ｄａｖｉｅｓら、ＢｒＨｅａｒｔＪ，１９８５，５３：３６３；Ｆａｌｋ，ＡｍＪＣａｒｄｉｏｌ，１９８９，６３：１１４ｅ）。進行性アテローム性動脈硬化プラーク中の線維性被膜の破裂は、心筋梗塞および突然心臓死をもたらし得る急性冠症候群の重要な誘発因子である。プラーク不安定性の促進における重要な事象の１つは、下にある血栓形成プラークコアを血流に曝露することによって、血栓症およびその後の血管閉塞を引き起こす、線維性被膜の分解である（Ｆａｒｂら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９６，９３：１３５４；Ｖｉｒｍａｎｉら、ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ，２００６，４７：Ｃ１３）。Ｂｒｏｋｏｐｐらは、ＦＡＰが線維性被膜中でのＩ型コラーゲン破壊に寄与することを示した（Ｂｒｏｋｏｐｐら、ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，２０１１，３２：２７１３）。放射標識トレーサーが開発され、アテローム性動脈硬化症イメージングへのその適用可能性が示された（Ｍｅｌｅｔｔａら、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１５，２０：２０８１）。

【発明を実施するための形態】

【0030】

本発明の根底にある課題は、特に診断的および／または治療的に活性なエフェクターにコンジュゲートした場合に、診断薬および／または治療薬として好適な化合物を提供することである。本発明の根底にあるさらなる課題は、特に診断的および／または治療的に活性なエフェクターにコンジュゲートした場合に、診断薬および／または治療薬として好適な化合物を提供することであり、それにより化合物はＦＡＰ活性の強力な阻害剤となり、好ましくは化合物のｐＩＣ５０は６．０に等しいかこれより大きい。本発明の根底にあるさらなる課題は、罹患した細胞および／または罹患した組織がＦＡＰを発現する疾患の診断および／または治療において、特に診断的および／または治療的に活性なエフェクターにコンジュゲートした場合に、診断薬および／または治療薬として好適な化合物を提供することである。本発明の根底にあるさらなる課題は、診断的および／または治療的に有効な薬剤を、それぞれ罹患した細胞および／または罹患した組織、より具体的にはＦＡＰを発現する罹患した細胞および／または罹患した組織に送達するために好適な化合物を提供することであり、好ましくは罹患した組織はがん関連線維芽細胞を含む、または含有する。また、本発明の根底にある課題は、疾患の診断のための方法、疾患の処置および／または防止のための方法、ならびに疾患の診断および処置の組合せのための方法を提供することであり、好ましくはそのような疾患はＦＡＰを発現する細胞および／または組織、より具体的にはＦＡＰを発現する罹患した細胞および／または罹患した組織が関与する疾患であり、好ましくは罹患した組織はがん関連線維芽細胞を含む、または含有する。本発明の根底にあるさらなる課題は、疾患の処置に応答する可能性が高いか、または応答しない可能性が高い対象を特定するための方法、疾患の処置に応答する可能性が高いか、または応答しない可能性が高い対象を対象の群から選択するための方法を提供することである。また、本発明の根底にある課題は、上に概要を述べた特徴を有する化合物を含む医薬組成物を提供することである。さらに、本発明の根底にある課題は、上記の方法のいずれかにおける使用に適したキットを提供することである。

【0031】

特に診断的および／または治療的に活性なエフェクターにコンジュゲートした場合に、診断薬および／または治療薬として好適な化合物に対するニーズがある。さらに、特に診断的および／または治療的に活性なエフェクターにコンジュゲートした場合に、診断薬および／または治療薬として好適な化合物であって、それにより化合物がＦＡＰ活性の強力な阻害剤となり、好ましくは化合物のｐＩＣ５０が６．０に等しいかこれより大きい、化合物に対するニーズがある。さらに、罹患した細胞および／または罹患した組織がＦＡＰを発現する疾患の診断および／または治療において、特に診断的および／または治療的に活性なエフェクターにコンジュゲートした場合に、診断薬および／または治療薬として好適な化合物に対するニーズがある。さらに、診断的および／または治療的に有効な薬剤を、それぞれ罹患した細胞および／または罹患した組織、より具体的にはＦＡＰを発現する罹患した細胞および／または罹患した組織に送達するために好適な化合物であって、好ましくは罹患した組織ががん関連線維芽細胞を含む、または含有する、化合物に対するニーズがある。また、疾患の診断のための方法、疾患の処置および／または防止のための方法、ならびに疾患の診断および処置の組合せのための方法であって、好ましくはそのような疾患がＦＡＰを発現する細胞および／または組織、より具体的にはＦＡＰを発現する罹患した細胞および／または罹患した組織が関与する疾患であり、好ましくは罹患した組織ががん関連線維芽細胞を含む、または含有する、方法に対するニーズがある。さらに、疾患の処置に応答する可能性が高いか、または応答しない可能性が高い対象を特定するための方法、疾患の処置に応答する可能性が高いか、または応答しない可能性が高い対象を対象の群から選択するための方法に対するニーズがある。さらに、上に概要を述べた特徴を有する化合物を含む医薬組成物に対するニーズがある。さらに、上記の方法のいずれかにおける使用に適したキットに対するニーズがある。本発明はこれらのニーズを満足する。

【0032】

これらのおよびその他の課題は、添付した特許請求の範囲の主題によって解決される。
本発明の根底にあるこれらのおよびその他の課題は、以下の実施形態によっても解決される。
実施形態１．式（Ｉ）

【0033】

【化1】

【0034】

【0035】

【化2】

【0036】

【0037】

【化3】

【0038】

【0039】

【化4】

【0040】

【0041】

【化5】

【0042】

【0043】

【化6】

【0044】

【0045】

【化7】

【0046】

【0047】

【化8】

【0048】

の構造であって、２つのチオエーテルリンケージの形成のもとにＸａａ１のＳ原子とＸａａ７のＳ原子とを連結し、それにより式（ＸＸＩ）

【0049】

【化9】

【0050】

【0051】

【化10】

【0052】

【0053】

【化11】

【0054】

【0055】

【化12】

【0056】

【0057】

【化13】

【0058】

【0059】

【化14】

【0060】

のアミノ酸の残基であり、
Ｘ^３がＣＨ_２、ＣＦ_２、ＣＨ－Ｒ^３ｂ、Ｓ、Ｏ、およびＮＨからなる群から選択され
、
ｐ＝１または２であり、
ｖ＝１または２であり、
ｗ＝１、２、または３であり、
Ｒ^３ａがＨ、メチル、ＯＨ、ＮＨ_２、またはＦであり、
Ｒ^３ｂがメチル、ＯＨ、ＮＨ_２、またはＦであり、
Ｘａａ４が式（ＶＩ）

【0061】

【化15】

【0062】

【0063】

【化16】

【0064】

【0065】

【化17】

【0066】

【0067】

【化18】

【0068】

の構造であって、２つのチオエーテルリンケージの形成のもとにＸａａ１のＳ原子とＸａａ７のＳ原子とを連結し、それにより式（ＸＸＩ）

【0069】

【化19】

【0070】

【0071】

【化20】

【0072】

の構造であり、
Ｒ^ｃ３およびＲ^ｃ４がそれぞれ独立にＨおよび（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｃ５がＨまたはＺ基であり、
ｕ＝１、２、３、４、５、または６であり、
ｘおよびｙがそれぞれ独立に１、２、または３であり、
Ｘ＝ＯまたはＳであり、
式（ＸＩ）および（ＸＸＩＩ）において窒素原子の１つがＲ^ｃ１の－ＣＨ_２－に結合しており、式（ＸＩＩ）において－Ｘ－がＲ^ｃ１の－ＣＨ_２－に結合しており、
前記Ｎ末端修飾基Ａがブロッキング基Ａｂｌまたはアミノ酸Ａａａであり、前記アミノ酸Ａａａは必要に応じてＺ基によって置換されていてもよく、それぞれのＺ基がキレーターおよび必要に応じてリンカーを含む、
化合物。
実施形態３．Ｒ^ｃ５が、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基であり、
Ｒ^７ａが－ＣＯ－ＸＸＸ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２－ＯＨ、－（ＣＯ）－ＮＨ－Ｒ^７ｂ、－（ＣＯ）－（ＮＲ^７ｃ）－Ｒ^７ｂ、またはＨであり、Ｒ^７ｂおよびＲ^７ｃ
がそれぞれ独立に（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり、ＸＸＸが、前記カルボニル炭素原子とアミド結合を形成するアミノ酸またはペプチドであり、前記アミノ酸またはペプチドは、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基によって置換されておらず、
前記Ｎ末端修飾基Ａがアミノ酸Ａａａである場合には、前記アミノ酸Ａａａは、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基によって置換されておらず、
好ましくは前記化合物がキレーターおよび必要に応じてリンカーを含む単一のＺ基のみを含む、実施形態２に記載の化合物。
実施形態４．Ｒ^７ａが－ＣＯ－ＸＸＸと異なり、ＸＸＸが、前記カルボニル炭素原子とアミド結合を形成するアミノ酸またはペプチドであり、前記Ｎ末端修飾基Ａがアミノ酸Ａａａである場合には、前記アミノ酸Ａａａは、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基によって置換されていない、実施形態２および３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５．Ｒ^７ａが－ＣＯ－ＸＸＸであり、ＸＸＸが、前記カルボニル炭素原子とアミド結合を形成するアミノ酸またはペプチドであり、前記アミノ酸またはペプチドが、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基によって置換されており、
Ｒ^ｃ１またはＲ^ｃ５がＨであり、
前記Ｎ末端修飾基Ａがアミノ酸Ａａａである場合には、前記アミノ酸Ａａａは、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基によって置換されておらず、
好ましくは前記化合物がキレーターおよび必要に応じてリンカーを含む単一のＺ基のみを含む、実施形態２に記載の化合物。
実施形態６．前記Ｎ末端修飾基Ａが、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基によって置換されたアミノ酸Ａａａであり、
Ｒ^ｃ１またはＲ^ｃ５がＨであり、
Ｒ^７ａが－ＣＯ－ＸＸＸ－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２－ＯＨ、－（ＣＯ）－ＮＨ－Ｒ^７ｂ、－（ＣＯ）－（ＮＲ^７ｃ）－Ｒ^７ｂ、またはＨであり、Ｒ^７ｂおよびＲ^７ｃがそれぞれ独立に（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり、ＸＸＸが、前記カルボニル炭素原子とアミド結合を形成するアミノ酸またはペプチドであり、前記アミノ酸またはペプチドは、キレーターおよび必要に応じてリンカーを含むＺ基によって置換されておらず、
好ましくは前記化合物がキレーターおよび必要に応じてリンカーを含む単一のＺ基のみを含む、実施形態２に記載の化合物。
実施形態７．Ｒ^７ａが－ＣＯ－ＸＸＸと異なり、ＸＸＸが、前記カルボニル炭素原子とアミド結合を形成するアミノ酸またはペプチドである、実施形態６に記載の化合物。
実施形態８．前記アミノ酸Ａａａがそれぞれ構造（ＸＩＶ）

【0073】

【化21】

【0074】

のＤ－アミノ酸残基またはＬ－アミノ酸残基であり、
Ｒ^ａ２が（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、修飾された（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、修飾された（Ｃ_１～Ｃ_３）、（Ｃ_３～Ｃ_８）カルボサイクル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ_３～Ｃ_８）複素環からなる群から選択され、
修飾された（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルにおいて１つの－ＣＨ_２－基が－Ｓ－または－Ｏ－によって置き換えられており、修飾された（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルにおいてＨの１つがＯＨ、Ｆ、もしくはＣＯＯＨによって置換されているか、またはＨの２つがＦによって置換されており、Ｒ^ａ３がＺ基である、実施形態２および６および７のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態９．前記ブロッキング基ＡｂｌがＲ^ａ１－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^ａ１－Ｓ（Ｏ_２）－、Ｒ^ａ１－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、およびＲ^ａ１－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、Ｒ^ａ１が必要に応じてそれぞれ独立にＯＨ、Ｆ、ＣＯＯＨ、（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ_３～Ｃ_８）複素環からなる群から選択される２つまでの置換基によって置換された（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルであり、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルにおいて－ＣＨ_２－基の１つが必要に応じて－Ｓ－または－Ｏ－によって置き換えられている、実施形態１、２、３、４、５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１０．前記ブロッキング基ＡｂｌがＲ^ａ１－Ｃ（Ｏ）－またはＲ^ａ１－Ｓ（Ｏ_２）－であり、Ｒ^ａ１が（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、必要に応じて－ＣＨ_２－基の１つが－Ｓ－または－Ｏ－によって置き換えられている、実施形態９に記載の化合物。
実施形態１１．前記ブロッキング基Ａｂｌがヘキサノイルまたはペンチルスルホニルであり、好ましくはブロッキング基Ａｂｌがヘキサノイルである、実施形態１０に記載の化合物。
実施形態１２．前記アミノ酸Ａａａがそれぞれ構造（ＸＩＶ）

【0075】

【化22】

【0076】

のＤ－アミノ酸残基またはＬ－アミノ酸残基であり、
Ｒ^ａ２が（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、修飾された（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、修飾された（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_８）カルボサイクル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ_３～Ｃ_８）複素環からなる群から選択され、修飾された（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルにおいて１つの－ＣＨ_２－基が－Ｓ－または－Ｏ－によって置き換えられており、修飾された（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルにおいてＨの１つがＯＨ、Ｆ、もしくはＣＯＯＨによって置換されているか、またはＨの２つがＦによって置換されており、Ｒ^ａ３が好ましくはＨまたはアセチルである、実施形態１、２、３、４、５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１３．Ｒ^ａ２が（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）の－ＣＨ_２－基の１つが－Ｓ－によって置き換えられている、実施形態１２に記載の化合物。
実施形態１４．ＡａａがＮｌｅ、ｎｌｅ、Ｍｅｔ、およびｍｅｔ、ならびにそれらの誘導体のアミノ酸残基からなる群から選択される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３、好ましくは１２から１３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１５．Ｘａａ１がｃｙｓ、ｈｃｙ、およびｐｅｎからなる群から選択されるＤ－アミノ酸残基であるか、またはＸａａ１がＣｙｓ、Ｈｃｙ、およびＰｅｎからなる群から選択されるＬ－アミノ酸残基である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、および１４のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１６．Ｘａａ１がＣｙｓである、実施形態１５に記載の化合物。
実施形態１７．Ｘａａ２がＰｒｏ、Ｇｌｙ、Ｎｍｇ、およびそれらの誘導体からなる群から選択されるアミノ酸残基である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、および１６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１８．Ｘａａ３がＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｔｆｐ、Ｃｆｐ、Ｄｍｐ、Ａｚｅ、およびＰｉｐ、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択されるアミノ酸残基である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、および１７のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１９．Ｘａａ４がＴｈｒ、Ｈｓｅ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、およびＳｅｒ、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択されるアミノ酸残基である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２０．Ｘａａ５がＧｌｎおよびＧｌｕ、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択されるアミノ酸残基である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、および１９のいずれか一項に記載
の化合物。
実施形態２１．Ｘａａ６が式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、および（ＶＩＩＩｄ）

【0077】

【化23】

【0078】

のうちいずれか１つのアミノ酸残基であり、
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂがそれぞれ独立にＨ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^６ｃが０～３個の置換基を表し、それぞれの置換基がそれぞれ独立にＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＲ^６ｄ、およびＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^６ｄがメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、
ｓが０または１である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２２．Ｘａａ６が式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、および（ＶＩＩＩｄ）

【0079】

【化24】

【0080】

のうちいずれか１つのアミノ酸残基であり、
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂがそれぞれＨであり、
Ｒ^６ｃが０～２個の置換基を表し、それぞれの置換基がそれぞれ独立にＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＲ^６ｄ、およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ^６ｄがメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、
ｓが０である、実施形態２１に記載の化合物。
実施形態２３．Ｘａａ６がＰｈｅ、Ｏｃｆ、Ｐｐａ、Ｔｈｉ、１Ｎｉ、Ｏｔｆ、およびＭｐａ、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択されるアミノ酸残基である、実施形態２１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２４．Ｘａａ７がＣｙｓ、Ｃｙｓｏｌ、ＡＥＴ、Ｈｃｙ、ｃｙｓ、およびｈｃｙからなる群から選択されるアミノチオール残基である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、および２３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２５．Ｘａａ７がＣｙｓ、Ｃｙｓｏｌ、およびＡＥＴからなる群から選択されるアミノチオール残基である、実施形態２４に記載の化合物。
実施形態２６．式（ＬＩ）、（ＬＩＩ）、（ＬＩＩＩ）、または（ＬＩＶ）

【0081】

【化25】

【0082】

の化合物である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２７．式（ＬＩ）、（ＬＩＩ）、（ＬＩＩＩ）、または（ＬＩＶ）

【0083】

【化26】

【0084】

の構造を含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５のいずれか一項、好ましくは請求項２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２８．Ｒ^ｃ２が式（ＸＸＩＩａ）、（ＸＩｂ）、および（ＸＩＩａ）

【0085】

【化27】

【0086】

のうちいずれか１つの構造であり、
Ｒ^ｃ４がＨまたはメチルであり、
ｕ＝１、２、３、４、または５であり、
式（ＸＩｂ）および（ＸＸＩＩａ）において窒素原子のいずれか１つがＲ^ｃ１の－ＣＨ_２－に結合しており、式（ＸＩＩａ）において－Ｓ－がＲ^ｃ１の－ＣＨ_２－に結合している、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、および２７のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態２９．Ｙｃが式（ＸＩＩＩ）

【0087】

【化28】

【0088】

の構造である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、および２８のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３０．ＹｃがＮＨ基、好ましくは反応性ＮＨ基を含み、前記ＮＨ基がＹｃの部分へのコンジュゲーションを可能にし、好ましくは前記ＮＨ基が構造Ｒ^ｃ２によって提供され、Ｒ^ｃ２が式（ＸＸＩｂ）、（ＸＩｃ）、および（ＸＩＩｂ）

【0089】

【化29】

【0090】

のうちいずれか１つの構造からなる群から選択され、
Ｒ^ｃ４がＨまたはメチルであり、
ｕ＝１、２、３、４、または５である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、および２９のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３１．前記構造Ｒ^ｃ２が式（ＸＸＩＩｂ）または（ＸＩＩｃ）

【0091】

【化30】

【0092】

のものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、および３０に記載の化合物。
実施形態３２．実施形態３０から３１のいずれか一項に記載の化合物であって、
前記化合物がＺ基を含み、前記Ｚ基がＹｃ、好ましくは式（Ｘ）の構造に共有結合しており、前記Ｚ基がキレーターおよび必要に応じてリンカーを含む、化合物。
実施形態３３．前記Ｚ基がＲ^ｃ２に共有結合して式（ＸＸＩＩｃ）、（ＸＩｄ）、および（ＸＩＩｄ）

【0093】

【化31】

【0094】

のうちいずれか１つの構造を形成し、
Ｒ^ｃ４がＨまたはメチルであり、
ｕ＝１、２、３、４、または５である、実施形態３２に記載の化合物。
実施形態３４．前記Ｚ基がリンカーを含み、前記リンカーが前記キレーターをＹｃに、好ましくはＲ^ｃ２に共有結合で連結している、実施形態３２から３３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３５．Ｙｃと前記リンカーとの間、好ましくはＲ^ｃ２と前記リンカーとの間の共有結合リンケージがアミドである、実施形態３４に記載の化合物。
実施形態３６．前記キレーターが前記リンカーに共有結合で連結されており、前記共有結合リンケージがアミドリンケージ、尿素リンケージ、カルバメートリンケージ、エステルリンケージ、エーテルリンケージ、チオエーテルリンケージ、スルホンアミド、トリアゾール、およびジスルフィドリンケージを含む群から選択される、実施形態３４から３５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３７．前記リンカーがＴｔｄｓ、Ｏ２Ｏｃ、Ａｐａｃ、Ｇｌｙ、Ｂａｌ、Ｇａｂ、Ｍａｍｂ、Ｐａｍｂ、Ｐｐａｃ、４Ａｍｃ、Ｉｎｐ、Ｓｎｉ、Ｒｎｉ、Ｎｍｇ、Ｃｍｐ、ＰＥＧ６、ＰＥＧ１２、およびその他のＰＥＧ－アミノ酸、最も好ましくはＴｔｄｓ、Ｏ２Ｏｃ、Ａｐａｃ、４Ａｍｃ、ＰＥＧ６、およびＰＥＧ１２を含む群から選択される、実施形態３２、３３、３４、３５、および３６のいずれか一項、好ましくは請求項３４、３５、３６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３８．前記キレーターがＹｃに共有結合で連結されており、好ましくはＲ^ｃ２に共有結合で連結されている、実施形態３２から３３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３９．前記キレーターがＹｃに直接連結されている、実施形態３８に記載の化合物。
実施形態４０．前記Ｚ基がいずれのリンカーをも欠く、実施形態３８から３９のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態４１．Ｙｃと前記キレーターとの間、好ましくはＲ^ｃ２と前記キレーターとの間の共有結合リンケージがアミドである、実施形態３８、３９、および４０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態４２．前記キレーターがＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡ－ＭＰＡＡ、ＨＢＥＤ、ＴＥＴＡ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＤＴＰＡ、ＤＦＯ、Ｍａｃｒｏｐａ、ＨＯＰＯ、ＴＲＡＰ、ＴＨＰ、ＤＡＴＡ、ＮＯＴＰ、サルコファギン、ＦＳＣ、ＮＥＴＡ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、Ｐｙｃｕｐ、Ｎ_ｘＳ_４－ｘ（Ｎ４、Ｎ２Ｓ２、Ｎ３Ｓ）、Ｈｙｎｉｃ、^９９ｍＴｃ（ＣＯ）_３－キレーター類、より好ましくはＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡ－ＭＰＡＡ、ＨＢＥＤ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＤＦＯ、ＴＨＰ、Ｎ４、最も好ましくはＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、およびＮＯＤＡＧＡからなる群から選択される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、および４１のいずれか一項、好ましくは実施形態３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、および４１のいずれか一項に記載の化合物。実施形態４３．実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、および４２のいずれか一項、好ましくは請求項１、２、３、４、５、６、７、８、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、および４２のいずれか一項に記載の化合物であって、前記Ｎ末端修飾基Ａがアミノ酸Ａａａであり、前記化合物が、前記アミノ酸Ａａａに共有結合したＺ基を含み、前記Ｚ基がキレーターおよび必要に応じてリンカーを含む、化合物。
実施形態４４．前記Ｚ基がリンカーを含み、前記リンカーが前記キレーターを前記アミノ酸Ａａａに、好ましくは前記アミノ酸Ａａａのα－窒素に共有結合で連結している、実施形態４３に記載の化合物。
実施形態４５．前記リンカーと前記アミノ酸Ａａａのα－窒素との間の共有結合リンケージがアミドである、実施形態４４に記載の化合物。
実施形態４６．前記キレーターが前記リンカーに共有結合で連結されており、前記共有結合リンケージがアミドリンケージ、尿素リンケージ、カルバメートリンケージ、エステルリンケージ、エーテルリンケージ、チオエーテルリンケージ、スルホンアミド、トリアゾール、およびジスルフィドリンケージを含む群から選択される、実施形態４４から４５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態４７．前記リンカーがＴｔｄｓ、Ｏ２Ｏｃ、Ａｐａｃ、Ｇｌｙ、Ｂａｌ、Ｇａｂ、Ｍａｍｂ、Ｐａｍｂ、Ｐｐａｃ、４Ａｍｃ、Ｉｎｐ、Ｓｎｉ、Ｒｎｉ、Ｎｍｇ、Ｃｍｐ、ＰＥＧ６、ＰＥＧ１２、およびその他のＰＥＧ－アミノ酸、最も好ましくはＴｔｄｓ、Ｏ２Ｏｃ、Ａｐａｃ、４Ａｍｃ、ＰＥＧ６、およびＰＥＧ１２を含む群から選択され、好ましくは前記リンカーアミノ酸がＴｄｔｓ、Ｏ２Ｏｃ、およびＰＥＧ６からなる群から選択される、実施形態４３、４４、４５、および４６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態４８．前記キレーターが前記アミノ酸Ａａａに共有結合で連結されている、実施形態４３、４４、４５、４６、および４７のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態４９．前記キレーターが前記アミノ酸Ａａａに直接連結されている、実施形態４８に記載の化合物。
実施形態５０．前記Ｚ基がいずれのリンカーをも欠く、実施形態４８から４９のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５１．前記アミノ酸Ａａａと前記キレーターとの間の共有結合リンケージがアミドである、実施形態４８、４９、および５０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５２．前記キレーターがＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡ－ＭＰＡＡ、ＨＢＥＤ、ＴＥＴＡ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＤＴＰＡ、ＤＦＯ、Ｍａｃｒｏｐａ、ＨＯＰＯ、ＴＲＡＰ、ＴＨＰ、ＤＡＴＡ、ＮＯＴＰ、サルコファギン、ＦＳＣ、ＮＥＴＡ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、Ｐｙｃｕｐ、Ｎ_ｘＳ_４－ｘ（Ｎ４、Ｎ２Ｓ２、Ｎ３Ｓ）、Ｈｙｎｉｃ、^９９ｍＴｃ（ＣＯ）_３－キレーター類、より好ましくはＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡ－ＭＰＡＡ、ＨＢＥＤ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＤＦＯ、ＴＨＰ、Ｎ４、最も好ましくはＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、およびＮＯＤＡＧＡからなる群から選択される、実施形態４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、および５１のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５３．アミノ酸またはペプチドがＸａａ７に結合しており、このペプチドのアミノ酸の大部分が荷電しているか極性であり、前記ペプチドの正味の電荷が－２、－１、０、＋１、または＋２である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、および５２のいずれか一項、好ましくは請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、および４２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５４．前記ペプチドが式（ＸＸＸａ～ｆ）
Ｘａａ１０－Ｘａａ１１－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６（ＸＸＸａ）
Ｘａａ１０－Ｘａａ１１－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５（ＸＸＸｂ）
Ｘａａ１０－Ｘａａ１１－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４（ＸＸＸｃ）
Ｘａａ１０－Ｘａａ１１－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３（ＸＸＸｄ）
Ｘａａ１０－Ｘａａ１１－Ｘａａ１２（ＸＸＸｅ）
Ｘａａ１０－Ｘａａ１１（ＸＸＸｆ）
のペプチドからなる群から選択され、
Ｘａａ１０がＡｓｐ、ａｓｐ、Ｂａｌ、Ｇｌｙ、Ｇａｂ、Ｓｅｒ、Ｎｍｇ、Ｂｈｆ、Ｌｙｓ、Ｔｔｄｓ、またはＢｈｋであり、
Ｘａａ１１がＨｉｓ、ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｔｔｄｓ、Ａｒｇ、Ａｐｅ、またはＡｌａであり、
Ｘａａ１２がＰｈｅ、Ｎｍｆ、Ｔｉｃ、Ａｉｃ、Ｐｐａ、Ｍｐａ、Ａｍｆ、Ｎｍｆ、ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｐｅ、Ｔｔｄｓ、およびＰｐａであり、
Ｘａａ１３がＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｐｅ、Ｔｔｄｓ、またはａｒｇであり、
Ｘａａ１４がＡｓｐ、Ａｌａ、ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｐｅ、またはＴｔｄｓであり、
Ｘａａ１５がＴｔｄｓ、Ａｐｅ、またはＬｙｓであり、
Ｘａａ１６がＬｙｓまたはＡｐｅであり、
必要に応じて、
Ｘａａ１１とＸａａ１２が一緒になって、Ｇａｂ、Ｐａｍｂ、Ｃｍｐ、Ｐａｍｂ、Ｍａｍｂからなる群から選択される単一のアミノ酸を形成し、必要に応じて、
Ｘａａ１０、Ｘａａ１１、およびＸａａ１２が一緒になって、Ｇａｂ、Ｐａｍｂ、Ｃｍｐ、Ｐａｍｂ、およびＭａｍｂからなる群から選択される単一のアミノ酸を形成し、
ただし式（ＸＸＸａ～ｆ）のペプチドにおいて、Ａｐｅは存在する場合にはＣ末端構築ブロックである、実施形態５３に記載の化合物。
実施形態５５．Ｘａａ７に結合したアミノ酸が請求項４６のＸａａ１０であり、好ましくはＸａａ７に結合したアミノ酸がＡｓｐ、ａｓｐ、Ｂａｌ、Ｇｌｙ、Ｇａｂ、Ｓｅｒ、Ｎｍｇ、Ｂｈｆ、Ｌｙｓ、Ａｐｅ、Ｔｔｄｓ、またはＢｈｋである、実施形態５３から５４のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５６．Ｚ基が前記ペプチド、好ましくは前記ペプチドのＣ末端アミノ酸に共有結合しており、前記Ｚ基がキレーターおよび必要に応じてリンカーを含む、実施形態５３から５５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５７．前記Ｚ基が前記ペプチドのＣ末端アミノ酸に、好ましくは式（ＸＸＸａ）、（ＸＸＸｂ）、（ＸＸＸｃ）、（ＸＸＸｄ）、（ＸＸＸｅ）、および（ＸＸＸｆ）のペプチドのいずれか１つのＣ末端アミノ酸に共有結合している、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態５８．Ｚ基がＸａａ７に結合したアミノ酸に共有結合しており、前記Ｚ基がキレーターおよび必要に応じてリンカーを含む、実施形態５３、５４、および５５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５９．前記Ｚ基がリンカーを含み、前記リンカーが、好ましくはペプチドがＸａａ７に結合していない場合に前記キレーターをＸａａ７に結合したアミノ酸に共有結合で連結しているか、または前記リンカーが前記キレーターを前記ペプチドのＣ末端に、好ましくは式（ＬＩ）、（ＬＩＩ）、（ＬＩＩＩ）、および（ＬＩＶ）のペプチドのうちいずれか１つのＣ末端アミノ酸に共有結合で連結している、実施形態５３、５４、５５、５６、５７、および５８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６０．前記共有結合リンケージがアミド結合である、実施形態５９に記載の化合物。
実施形態６１．前記キレーターが前記リンカーに共有結合で連結されており、前記共有結合リンケージがアミドリンケージ、尿素リンケージ、カルバメートリンケージ、エステルリンケージ、エーテルリンケージ、チオエーテルリンケージ、スルホンアミド、トリアゾール、およびジスルフィドリンケージを含む群から選択される、実施形態５９から６０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態６２．前記リンカーがＴｔｄｓ、Ｏ２Ｏｃ、Ａｐａｃ、Ｇｌｙ、Ｂａｌ、Ｇａｂ、Ｍａｍｂ、Ｐａｍｂ、Ｐｐａｃ、４Ａｍｃ、Ｉｎｐ、Ｓｎｉ、Ｒｎｉ、Ｎｍｇ、Ｃｍｐ、ＰＥＧ６、ＰＥＧ１２、およびその他のＰＥＧ－アミノ酸からなる群から選択される、実施形態５９、６０、および６１のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態６３．前記リンカーがＴｔｄｓ、Ｏ２Ｏｃ、Ａｐａｃ、４Ａｍｃ、ＰＥＧ６、およびＰＥＧ１２からなる群から選択される、実施形態６２に記載の化合物。
実施形態６４．前記キレーターがＸａａ７に結合したアミノ酸に共有結合で連結されているか、または前記キレーターが前記ペプチドのＣ末端アミノ酸、好ましくは式（ＬＩ）、（ＬＩＩ）、（ＬＩＩＩ）、および（ＬＩＶ）のペプチドのうちいずれか１つのＣ末端アミノ酸に共有結合で連結されている、実施形態５６、５７、および５８のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態６５．前記キレーターがＸａａ７に結合したアミノ酸に、または前記ペプチドのＣ末端アミノ酸、好ましくは式（ＬＩ）、（ＬＩＩ）、（ＬＩＩＩ）、および（ＬＩＶ）のペプチドのうちいずれか１つのＣ末端アミノ酸に、直接連結されている、実施形態６４に記載の化合物。
実施形態６６．前記Ｚ基がいずれのリンカーをも欠く、実施形態６４から６５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態６７．前記キレーターとＸａａ７に結合したアミノ酸との間の共有結合リンケージおよび前記キレーターと前記ペプチドのＣ末端アミノ酸、好ましくは式（ＬＩ）、（ＬＩＩ）、（ＬＩＩＩ）、および（ＬＩＶ）のペプチドのうちいずれか１つのＣ末端アミノ酸との間の共有結合リンケージがアミド結合である、実施形態６４、６５、および６６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態６８．前記キレーターがＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡ－ＭＰＡＡ、ＨＢＥＤ、ＴＥＴＡ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＤＴＰＡ、ＤＦＯ、Ｍａｃｒｏｐａ、ＨＯＰＯ、ＴＲＡＰ、ＴＨＰ、ＤＡＴＡ、ＮＯＴＰ、サルコファギン、ＦＳＣ、ＮＥＴＡ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、Ｐｙｃｕｐ、Ｎ_ｘＳ_４－ｘ（Ｎ４、Ｎ２Ｓ２、Ｎ３Ｓ）、Ｈｙｎｉｃ、^９９ｍＴｃ（ＣＯ）_３－キレーター類、より好ましくはＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡ－ＭＰＡＡ、ＨＢＥＤ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＤＦＯ、ＴＨＰ、Ｎ４、最も好ましくはＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、およびＮＯＤＡＧＡからなる群から選択される、実施形態５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、および６７のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態６９．以下の式

【0095】

【化32】

【0096】

のジアステレオマーおよび以下の式

【0097】

【化33】

【0098】

のジアステレオマーからなる群から選択される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、および６８のいずれか一項に記載の化合物であって、立体化学的に特定されない立体中心（アステリスクでマーク）が個別に且つ相互に独立してＲ－型またはＳ－型である、化合物。
実施形態７０．以下の式

【0099】

【化34】

【0100】

【0101】

【化35】

【0102】

【0103】

【化36】

【0104】

【0105】

【化37】

【0106】

【0107】

【化38】

【0108】

【0109】

【化39】

【0110】

【0111】

【化40】

【0112】

【0113】

【化41】

【0114】

【0115】

【化42】

【0116】

【0117】

【化43】

【0118】

【0119】

【化44】

【0120】

【0121】

【化45】

【0122】

【0123】

【化46】

【0124】

【0125】

【化47】

【0126】

【0127】

【化48】

【0128】

【0129】

【化49】

【0130】

【0131】

【化50】

【0132】

【0133】

【化51】

【0134】

【0135】

【化52】

【0136】

【0137】

【化53】

【0138】

【0139】

【化54】

【0140】

【0141】

【化55】

【0142】

【0143】

【化56】

【0144】

【0145】

【化57】

【0146】

【0147】

【化58】

【0148】

【0149】

【化59】

【0150】

【0151】

【化60】

【0152】

【0153】

【化61】

【0154】

【0155】

【化62】

【0156】

【0157】

【化63】

【0158】

【0159】

【化64】

【0160】

【0161】

【化65】

【0162】

【0163】

【化66】

【0164】

【0165】

【化67】

【0166】

【0167】

【化68】

【0168】

【0169】

【化69】

【0170】

【0171】

【化70】

【0172】

【0173】

【化71】

【0174】

【0175】

【化72】

【0176】

【0177】

【化73】

【0178】

【0179】

【化74】

【0180】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＮＨ２（３ＢＰ－３３４９）、
以下の式

【0181】

【化75】

【0182】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｂａｌ－ＯＨ（３ＢＰ－３３７１）、
以下の式

【0183】

【化76】

【0184】

【0185】

【化77】

【0186】

【0187】

【化78】

【0188】

【0189】

【化79】

【0190】

【0191】

【化80】

【0192】

【0193】

【化81】

【0194】

【0195】

【化82】

【0196】

【0197】

【化83】

【0198】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｏｔｆ－Ｃｙｓ］－ＮＨ２（３ＢＰ－３４０９）、
以下の式

【0199】

【化84】

【0200】

【0201】

【化85】

【0202】

【0203】

【化86】

【0204】

【0205】

【化87】

【0206】

【0207】

【化88】

【0208】

【0209】

【化89】

【0210】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（２Ｌｕｔ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３５１８）、
以下の式

【0211】

【化90】

【0212】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３Ｌｕｔ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３５１９）、
以下の式

【0213】

【化91】

【0214】

【0215】

【化92】

【0216】

【0217】

【化93】

【0218】

【0219】

【化94】

【0220】

【0221】

【化95】

【0222】

【0223】

【化96】

【0224】

【0225】

【化97】

【0226】

【0227】

【化98】

【0228】

【0229】

【化99】

【0230】

【0231】

【化100】

【0232】

【0233】

【化101】

【0234】

【0235】

【化102】

【0236】

【0237】

【化103】

【0238】

【0239】

【化104】

【0240】

【0241】

【化105】

【0242】

【0243】

【化106】

【0244】

【0245】

【化107】

【0246】

【0247】

【化108】

【0248】

【0249】

【化109】

【0250】

【0251】

【化110】

【0252】

【0253】

【化111】

【0254】

【0255】

【化112】

【0256】

【0257】

【化113】

【0258】

【0259】

【化114】

【0260】

【0261】

【化115】

【0262】

【0263】

【化116】

【0264】

【0265】

【化117】

【0266】

【0267】

【化118】

【0268】

【0269】

【化119】

【0270】

【0271】

【化120】

【0272】

【0273】

【化121】

【0274】

【0275】

【化122】

【0276】

【0277】

【化123】

【0278】

【0279】

【化124】

【0280】

【0281】

【化125】

【0282】

【0283】

【化126】

【0284】

【0285】

【化127】

【0286】

【0287】

【化128】

【0288】

【0289】

【化129】

【0290】

【0291】

【化130】

【0292】

【0293】

【化131】

【0294】

【0295】

【化132】

【0296】

【0297】

【化133】

【0298】

【0299】

【化134】

【0300】

【0301】

【化135】

【0302】

【0303】

【化136】

【0304】

【0305】

【化137】

【0306】

【0307】

【化138】

【0308】

【0309】

【化139】

【0310】

【0311】

【化140】

【0312】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１８６）、
以下の式

【0313】

【化141】

【0314】

【0315】

【化142】

【0316】

【0317】

【化143】

【0318】

【0319】

【化144】

【0320】

【0321】

【化145】

【0322】

【0323】

【化146】

【0324】

【0325】

【化147】

【0326】

【0327】

【化148】

【0328】

【0329】

【化149】

【0330】

【0331】

【化150】

【0332】

【0333】

【化151】

【0334】

【0335】

【化152】

【0336】

【0337】

【化153】

【0338】

【0339】

【化154】

【0340】

【0341】

【化155】

【0342】

【0343】

【化156】

【0344】

【0345】

【化157】

【0346】

【0347】

【化158】

【0348】

【0349】

【化159】

【0350】

【0351】

【化160】

【0352】

【0353】

【化161】

【0354】

【0355】

【化162】

【0356】

【0357】

【化163】

【0358】

【0359】

【化164】

【0360】

【0361】

【化165】

【0362】

【0363】

【化166】

【0364】

【0365】

【化167】

【0366】

【0367】

【化168】

【0368】

【0369】

【化169】

【0370】

【0371】

【化170】

【0372】

【0373】

【化171】

【0374】

【0375】

【化172】

【0376】

【0377】

【化173】

【0378】

【0379】

【化174】

【0380】

【0381】

【化175】

【0382】

【0383】

【化176】

【0384】

【0385】

【化177】

【0386】

の化合物ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）－ＮＨ２（３ＢＰ－４３９３）
からなる群から選択される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、および６９のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７１．以下の式

【0387】

【化178】

【0388】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３５５４）および
以下の式

【0389】

【化179】

【0390】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３４０７）からなる群から選択される化合物とは異なる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、および７０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７２．酸化することができる任意のＳ原子、好ましくはチオエーテル基のＳ原子が、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、もしくは－Ｓ（Ｏ_２）－、またはそれらの混合物として存在する、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、および７１のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７３．線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、および７２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７４．診断的に活性な核種または治療的に活性な核種を含む、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、および７３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７５．以下の式

【0391】

【化180】

【0392】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＩｎＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３５９０）、
以下の式

【0393】

【化181】

【0394】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＬｕＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３５９１）、
以下の式

【0395】

【化182】

【0396】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＧａＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３５９２）、
以下の式

【0397】

【化183】

【0398】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＥｕＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３６６１）、
以下の式

【0399】

【化184】

【0400】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＩｎＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６２３）、
以下の式

【0401】

【化185】

【0402】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＬｕＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６２４）、
以下の式

【0403】

【化186】

【0404】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＥｕＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６６２）、および
以下の式

【0405】

【化187】

【0406】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＧａＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３９４９）、
以下の式

【0407】

【化188】

【0408】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＣｕＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２９３）、
以下の式

【0409】

【化189】

【0410】

の化合物Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＺｎＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３４３）
からなる群から選択される化合物とは異なる、実施形態７４に記載の化合物。
実施形態７６．前記診断的に活性な核種が診断的に活性な放射性核種である、実施形態７４および７５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７７．前記診断的に活性な放射性核種が^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^５１Ｍｎ、^５２Ｍｎ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ，^８９Ｚｒ、^９４ｍＴｃ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、好ましくは^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、最も好ましくは^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、および^１２４Ｉからなる群から選択される、実施形態７６に記載の化合物。
実施形態７８．前記治療的に活性な核種が治療的に活性な放射性核種である、実施形態７６に記載の化合物。
実施形態７９．前記治療的に活性な放射性核種が^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２６Ｔｈ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、^２１１Ａｔ、好ましくは^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、^２１１Ａｔ、最も好ましくは^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、および^２１１Ａｔからなる群から選択される、実施形態７８に記載の化合物。
実施形態８０．線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、好ましくは配列番号１のアミノ酸配列を有するヒトＦＡＰまたはそのホモログと相互作用する、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、および７９のいずれか一項に記載の化合物であって、前記ホモログのアミノ酸配列が配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有する、化合物。
実施形態８１．線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の阻害剤である、実施形態８０に記載の化合物。
実施形態８２．配列番号１のヒトＦＡＰに対するｐＩＣ５０値が６．０以上、好ましくは７．０以上、最も好ましくは８．０以上である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、および８１のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態８３．疾患の診断のための方法における使用のための、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、および８２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態８４．前記疾患が、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、好ましくは線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現が関与する疾患である、実施形態８３に記載の使用のための化合物。
実施形態８５．前記疾患が、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示す細胞、好ましくは線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示す細胞を含む罹患した組織を伴い、より好ましくは腫瘍に伴う線維芽細胞が関与する疾患である、実施形態８３から８４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態８６．前記疾患が新生物、好ましくはがんまたは腫瘍である、実施形態８３から８５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態８７．前記新生物、がん、および腫瘍が、固形腫瘍、上皮腫瘍、膀胱がん、乳がん、頸がん、結腸直腸がん、胆管癌、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、胃腸間質腫瘍、頭頚部がん、肝がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、神経内分泌腫瘍および癌腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌、唾液腺癌、肉腫、扁平上皮癌、および甲状腺がんを含む群からそれぞれ個別に選択される、実施形態８６に記載の使用のための化合物。
実施形態８８．前記新生物、がん、および腫瘍が、乳がん、結腸直腸がん、胆管癌、頭頚部がん、肺がん、中皮腫、神経内分泌腫瘍および癌腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肉腫、および扁平上皮癌を含む群からそれぞれ個別に選択される、実施形態８７に記載の使用のための化合物。
実施形態８９．前記疾患が、炎症性疾患、心臓血管系疾患、自己免疫疾患、および線維性疾患を含む群から選択される、実施形態８３から８５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態９０．前記疾患が炎症性疾患である、実施形態８９に記載の使用のための化合物。
実施形態９１．前記疾患がアテローム硬化症、関節炎、またはリウマチ性関節炎である、実施形態９０に記載の使用のための化合物。
実施形態９２．前記疾患が心臓血管系疾患である、実施形態９１に記載の使用のための化合物。
実施形態９３．前記疾患がアテローム硬化性プラークを伴う心臓血管系疾患である、実施形態９２に記載の使用のための化合物。
実施形態９４．前記疾患がプラークの破壊、急性冠不全症候群、心筋梗塞、血栓症、または血管閉塞によって惹起されるアテローム硬化性病変である、実施形態９３に記載の使用のための化合物。
実施形態９５．前記疾患が線維性疾患である、実施形態８３に記載の使用のための化合物。
実施形態９６．前記疾患が特発性肺線維症、クローン病、および肝線維症を含む群から選択される、実施形態９５に記載の使用のための化合物。
実施形態９７．診断的に活性な核種、好ましくは診断的に活性な放射性核種を含む、実施形態８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、および９６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態９８．前記診断的に活性な核種が^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^５１Ｍｎ、^５２Ｍｎ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｚｒ、^９４ｍＴｃ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、好ましくは^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、より好ましくは^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、および^１２４Ｉを含む群から選択される、実施形態９７に記載の使用のための化合物。
実施形態９９．前記診断のための方法がイメージング法である、実施形態８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、および９８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１００．前記イメージング法がシンチグラフィー、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）からなる群から選択される、実施形態９８に記載の使用のための化合物。
実施形態１０１．前記方法が診断有効量の前記化合物を対象、好ましくは哺乳動物に投与するステップを含み、前記哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット、および家畜を含む群から選択され、より好ましくは前記対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシを含む群から選択され、最も好ましくは前記対象がヒトである、実施形態８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、および１００のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１０２．疾患の処置のための方法における使用のための、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、および８２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１０３．前記疾患が、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、好ましくは線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現が関与する疾患である、実施形態１０２に記載の使用のための化合物。
実施形態１０４．前記疾患が線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示す細胞、好ましくは線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示す細胞を含む罹患した組織を伴い、より好ましくは腫瘍に伴う線維芽細胞が関与する疾患である、実施形態１０２から１０３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１０５．前記疾患が新生物、好ましくはがんまたは腫瘍である、実施形態１０２から１０４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１０６．前記新生物、がん、および腫瘍が、固形腫瘍、上皮腫瘍、膀胱がん、乳がん、頸がん、結腸直腸がん、胆管癌、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、胃腸間質腫瘍、頭頚部がん、肝がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、神経内分泌腫瘍および癌腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌、唾液腺癌、肉腫、扁平上皮癌、および甲状腺がんを含む群からそれぞれ個別に選択される、実施形態１０５に記載の使用のための化合物。
実施形態１０７．前記新生物、がん、および腫瘍が、乳がん、結腸直腸がん、胆管癌、頭頚部がん、肺がん、中皮腫、神経内分泌腫瘍および癌腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肉腫、および扁平上皮癌を含む群からそれぞれ個別に選択される、実施形態１０６に記載の使用のための化合物。
実施形態１０８．前記疾患が、炎症性疾患、心臓血管系疾患、自己免疫疾患、および線維性疾患を含む群から選択される、実施形態１０２、１０３、および１０４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１０９．前記疾患が炎症性疾患である、実施形態１０８に記載の使用のための化合物。
実施形態１１０．前記疾患がアテローム硬化症、関節炎、またはリウマチ性関節炎である、実施形態１０９に記載の使用のための化合物。
実施形態１１１．前記疾患が心臓血管系疾患である、実施形態１０８に記載の使用のための化合物。
実施形態１１２．前記疾患がアテローム硬化性プラークを伴う心臓血管系疾患である、実施形態１１１に記載の使用のための化合物。
実施形態１１３．前記疾患がプラークの破壊、急性冠不全症候群、心筋梗塞、血栓症、または血管閉塞によって惹起されるアテローム硬化性病変である、実施形態１１２に記載の使用のための化合物。
実施形態１１４．前記疾患が線維性疾患である、実施形態１０８に記載の使用のための化合物。
実施形態１１５．前記疾患が特発性肺線維症、クローン病、および肝線維症を含む群から選択される、実施形態１１４に記載の使用のための化合物。
実施形態１１６．治療的に活性な核種、好ましくは治療的に活性な放射性核種を含む、実施形態１０２、１０３、１０４、および１０５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１１７．前記治療的に活性な核種が^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２６Ｔｈ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、^２１１Ａｔ、好ましくは^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、^２１１Ａｔ、最も好ましくは^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、および^２１１Ａｔを含む群から選択される、実施形態１１６に記載の使用のための化合物。
実施形態１１８．前記方法が治療有効量の前記化合物を対象、好ましくは哺乳動物に投与するステップを含み、前記哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット、および家畜を含む群から選択され、より好ましくは前記対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシを含む群から選択され、最も好ましくは前記対象がヒトである、実施形態１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、および１１７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１１９．対象の特定のための方法における使用のための、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、および８２のいずれか一項に記載の化合物であって、前記対象が疾患の処置に応答する可能性が高いか、または応答しない可能性が高く、対象の特定のための前記方法が、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、および８２のいずれか一項に記載の化合物を使用する診断の方法、好ましくは実施形態８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、および１０１のいずれか一項に記載した疾患の診断のための方法を行なうステップを含む、化合物。
実施形態１２０．対象の群から対象を選択するための方法における使用のための、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、および８２のいずれか一項に記載の化合物であって、前記対象が疾患の処置に応答する可能性が高いか、または応答しない可能性が高く、対象の群から対象を選択するための前記方法が、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、および８２のいずれか一項に記載の化合物を使用する診断の方法、好ましくは実施形態８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、および１０１のいずれか一項に記載した疾患の診断のための方法を行なうステップを含む、化合物。
実施形態１１３．対象の群を疾患の処置に応答する可能性が高い対象と疾患の処置に応答する可能性が高くない対象とに層別化するための方法における使用のための、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、および８２のいずれか一項に記載の化合物であって、対象の群を層別化するための前記方法が、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、および８２のいずれか一項に記載の化合物を使用する診断の方法、好ましくは実施形態８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、および１０１のいずれか一項に記載した疾患の診断のための方法を行なうステップを含む、化合物。
実施形態１２２．前記疾患が、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、好ましくは線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現が関与する疾患である、実施形態１１９、１２０、および１２１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１２３．前記疾患が、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示す細胞、好ましくは線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示す細胞を含む罹患した組織を伴い、より好ましくは腫瘍に伴う線維芽細胞が関与する疾患である、実施形態１１９、１２０、１２１、および１２２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１２４．前記疾患が新生物、好ましくはがんまたは腫瘍である、実施形態１１９、１２０、１２１、１２２、および１２３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１２５．前記新生物、がん、および腫瘍が、固形腫瘍、上皮腫瘍、膀胱がん、乳がん、頸がん、結腸直腸がん、胆管癌、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、胃腸間質腫瘍、頭頚部がん、肝がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、神経内分泌腫瘍および癌腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌、唾液腺癌、肉腫、扁平上皮癌、および甲状腺がんを含む群からそれぞれ個別に選択される、実施形態１２４に記載の使用のための化合物。
実施形態１２６．前記新生物、がん、および腫瘍が、乳がん、結腸直腸がん、胆管癌、頭頚部がん、肺がん、中皮腫、神経内分泌腫瘍および癌腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肉腫、および扁平上皮癌を含む群からそれぞれ個別に選択される、実施形態１２５に記載の使用のための化合物。
実施形態１２７．前記疾患が、炎症性疾患、心臓血管系疾患、自己免疫疾患、および線維性疾患を含む群から選択される、実施形態１１９、１２０、１２１、１２２、および１２３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１２８．前記疾患が炎症性疾患である、実施形態１２７に記載の使用のための化合物。
実施形態１２９．前記疾患がアテローム硬化症、関節炎、またはリウマチ性関節炎である、実施形態１２８に記載の使用のための化合物。
実施形態１３０．前記疾患が心臓血管系疾患である、実施形態１２９に記載の使用のための化合物。
実施形態１３１．前記疾患がアテローム硬化性プラークを伴う心臓血管系疾患である、実施形態１３０に記載の使用のための化合物。
実施形態１３２．前記疾患がプラークの破壊、急性冠不全症候群、心筋梗塞、血栓症、または血管閉塞によって惹起されるアテローム硬化性病変である、実施形態１３１に記載の使用のための化合物。
実施形態１３３．前記疾患が線維性疾患である、実施形態１２７に記載の使用のための化合物。
実施形態１３４．前記疾患が特発性肺線維症、クローン病、および肝線維症を含む群から選択される、実施形態１３３５に記載の使用のための化合物。
実施形態１３５．前記診断の方法がイメージング法である、実施形態１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、および１３４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１３６．前記イメージング法がシンチグラフィー、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を含む群から選択される、実施形態１３５に記載の使用のための化合物。
実施形態１３７．診断的に活性な核種、好ましくは診断的に活性な放射性核種を含む、実施形態１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、および１３６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１３８．前記診断的に活性な核種が^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^５１Ｍｎ、^５２Ｍｎ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ，^８９Ｚｒ、^９４ｍＴｃ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、好ましくは^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、最も好ましくは^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、および^１２４Ｉを含む群から選択される、実施形態１３７に記載の使用のための化合物。
実施形態１３９．エフェクターを線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、好ましくはヒト線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に送達するための方法における使用のための、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、および８２のいずれか一項に記載の化合物であって、前記エフェクターが診断的に活性な薬剤および治療的に活性な薬剤を含む群から選択される、化合物。
実施形態１４０．前記エフェクターが診断的に活性な核種および治療的に活性な核種を含む群から選択される、実施形態１３９に記載の使用のための化合物。
実施形態１４１．前記診断的に活性な核種が診断的に活性な放射性核種である、実施形態１４０に記載の使用のための化合物。
実施形態１４２．前記診断的に活性な放射性核種が^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^５１Ｍｎ、^５２Ｍｎ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ，^８９Ｚｒ、^９４ｍＴｃ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、好ましくは^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、最も好ましくは^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、および^１２４Ｉからなる群から選択される、実施形態１４１に記載の使用のための化合物。
実施形態１４３．前記線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）が、細胞、好ましくは線維芽細胞、間葉系幹細胞、平滑筋細胞、上皮由来の細胞、または内皮細胞、より好ましくはヒトの線維芽細胞、間葉系幹細胞、平滑筋細胞、上皮由来の細胞、または内皮細胞、最も好ましくはそれぞれが線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示すヒトの線維芽細胞、間葉系幹細胞、平滑筋細胞、上皮由来の細胞、または内皮細胞によって発現される、実施形態１３９、１４０、１４１、および１４２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１４４．前記細胞が、組織、好ましくは疾患を罹患した対象の罹患した組織に含まれているか、またはその一部である、実施形態１４３に記載の使用のための化合物。
実施形態１４５．前記疾患が、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示す細胞、好ましくは線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示す細胞を含む罹患した組織を伴い、より好ましくは腫瘍に伴う線維芽細胞が関与する疾患である、実施形態１４４に記載の使用のための化合物。
実施形態１４６．前記疾患が新生物、好ましくはがんまたは腫瘍である、実施形態１４４から１４５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１４７．前記新生物、がん、および腫瘍が、固形腫瘍、上皮腫瘍、膀胱がん、乳がん、頸がん、結腸直腸がん、胆管癌、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、胃腸間質腫瘍、頭頚部がん、肝がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、神経内分泌腫瘍および癌腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌、唾液腺癌、肉腫、扁平上皮癌、および甲状腺がんを含む群からそれぞれ個別に選択される、実施形態１４６に記載の使用のための化合物。
実施形態１４８．前記新生物、がん、および腫瘍が、乳がん、結腸直腸がん、胆管癌、頭頚部がん、肺がん、中皮腫、神経内分泌腫瘍および癌腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肉腫、および扁平上皮癌を含む群からそれぞれ個別に選択される、実施形態１４７に記載の使用のための化合物。
実施形態１４９．前記疾患が、炎症性疾患、心臓血管系疾患、自己免疫疾患、および線維性疾患を含む群から選択される、実施形態１４４から１４５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１５０．前記疾患が炎症性疾患である、実施形態１４９に記載の使用のための化合物。
実施形態１５１．前記疾患がアテローム硬化症、関節炎、またはリウマチ性関節炎である、実施形態１５０に記載の使用のための化合物。
実施形態１５２．前記疾患が心臓血管系疾患である、実施形態１４９に記載の使用のための化合物。
実施形態１５３．前記疾患がアテローム硬化性プラークを伴う心臓血管系疾患である、実施形態１５２に記載の使用のための化合物。
実施形態１５４．前記疾患がプラークの破壊、急性冠不全症候群、心筋梗塞、血栓症、または血管閉塞によって惹起されるアテローム硬化性病変である、実施形態１５３に記載の使用のための化合物。
実施形態１５５．前記疾患が線維性疾患である、実施形態１４９に記載の使用のための化合物。
実施形態１５６．前記疾患が特発性肺線維症、クローン病、および肝線維症を含む群から選択される、実施形態１５５に記載の使用のための化合物。
実施形態１５７．前記治療的に活性な核種が治療的に活性な放射性核種である、実施形態１４０に記載の使用のための化合物。
実施形態１５８．前記治療的に活性な放射性核種が^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２６Ｔｈ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、^２１１Ａｔ、好ましくは^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、^２１１Ａｔ、最も好ましくは^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、および^２１１Ａｔからなる群から選択される、実施形態１５７に記載の使用のための化合物。
実施形態１５９．前記線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）が、細胞、好ましくは線維芽細胞、間葉系幹細胞、平滑筋細胞、上皮由来の細胞、または内皮細胞、より好ましくはヒトの線維芽細胞、間葉系幹細胞、平滑筋細胞、上皮由来の細胞、または内皮細胞、最も好ましくは線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示すヒトの線維芽細胞、間葉系幹細胞、平滑筋細胞、上皮由来の細胞、または内皮細胞によって発現される、実施形態１５７から１５８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１６０．前記細胞が、組織、好ましくは疾患を罹患した対象の罹患した組織に含まれているか、またはその一部である、実施形態１５９に記載の使用のための化合物。
実施形態１６１．前記疾患が、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示す細胞、好ましくは線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示す細胞を含む罹患した組織を伴い、より好ましくは腫瘍に伴う線維芽細胞が関与する疾患である、実施形態１６０に記載の使用のための化合物。
実施形態１６２．前記疾患が新生物、好ましくはがんまたは腫瘍である、実施形態１５９、１６０、および１６１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
実施形態１６３．前記新生物、がん、および腫瘍が、固形腫瘍、上皮腫瘍、膀胱がん、乳がん、頸がん、結腸直腸がん、胆管癌、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、胃腸間質腫瘍、頭頚部がん、肝がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、神経内分泌腫瘍および癌腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌、唾液腺癌、肉腫、扁平上皮癌、および甲状腺がんを含む群からそれぞれ個別に選択される、実施形態１６２に記載の使用のための化合物。
実施形態１６４．実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、および８２のいずれか一項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む組成物、好ましくは医薬組成物。
実施形態１６５．先行する請求項のいずれかで定義される任意の方法における使用のための、実施形態１６４に記載の組成物。
実施形態１６６．対象における疾患の診断のための方法であって、診断的に有効な量の実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、および８２のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。
実施形態１６７．前記化合物が診断的に活性な薬剤を含み、前記薬剤が好ましくは放射性核種である、実施形態１６６に記載の方法。
実施形態１６８．対象における疾患の処置のための方法であって、治療有効量の実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、および８２のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。
実施形態１６９．前記化合物が治療的に活性な薬剤を含み、前記薬剤が好ましくは放射性核種である、実施形態１６８に記載の方法。
実施形態１７０．前記疾患が、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、好ましくは線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現が関与する疾患である、実施形態１６６、１６７、１６８、および１６９のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１７１．前記疾患が、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示す細胞、好ましくは線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の上方制御された発現を示す細胞を含む罹患した組織を伴い、より好ましくは腫瘍に伴う線維芽細胞が関与する疾患である、実施形態１６６、１６７、１６８、１６９、および１７０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１７２．前記疾患が新生物、好ましくはがんまたは腫瘍、ならびに炎症性疾患、心臓血管系疾患、自己免疫疾患、および線維性疾患を含む群から選択される、実施形態１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、および１７１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１７３．実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、および８２のいずれか一項に記載の化合物、必要に応じた１つまたは複数の賦形剤、ならびに必要に応じて１つまたは複数のデバイスを含むキットであって、前記デバイスが標識付けデバイス、精製デバイス、取り扱いデバイス、放射線保護デバイス、分析デバイス、または投与デバイスを含む群から選択される、キット。
実施形態１７４．先行する請求項のいずれかで定義される任意の方法における使用のための、実施形態１７３に記載のキット。

【0411】

より具体的には、本発明の根底にある課題は、第１の態様において、
式（Ｉ）

【0412】

【化190】

【0413】

【0414】

【化191】

【0415】

【0416】

【化192】

【0417】

【0418】

【化193】

【0419】

【0420】

【化194】

【0421】

【0422】

【化195】

【0423】

【0424】

【化196】

【0425】

【0426】

【化197】

【0427】

の構造であって、２つのチオエーテルリンケージの形成のもとにＸａａ１のＳ原子とＸａａ７のＳ原子とを連結し、それにより式（ＸＸＩ）

【0428】

【化198】

【0429】

【0430】

【化199】

【0431】

【0432】

より具体的には、第２の態様において、本発明の根底にある課題は、疾患の診断の方法に使用するための、任意の実施形態を含む第１の態様に記載の化合物によって解決される。

【0433】

より具体的には、第３の態様において、本発明の根底にある課題は、疾患の処置のための方法に使用するための、任意の実施形態を含む第１の態様に記載の化合物によって解決される。

【0434】

より具体的には、第４の態様において、本発明の根底にある課題は、対象の特定のための方法であって、対象が疾患の処置に応答する可能性が高いかまたは応答しない可能性が高く、対象の特定のための方法が、任意の実施形態を含む第１の態様に記載の化合物を使用する診断の方法を行うステップを含む、方法に使用するための、任意の実施形態を含む第１の態様に記載の化合物によって解決される。

【0435】

より具体的には、第５の態様において、本発明の根底にある課題は、対象の集団から対象を選択する方法であって、対象が疾患の処置に応答する可能性が高いかまたは応答しない可能性が高く、対象の集団から対象を選択する方法は、任意の実施形態を含む第１の態様に記載の化合物を使用する診断の方法を行うステップを含む、方法に使用するための、任意の実施形態を含む第１の態様に記載の化合物によって解決さる。

【0436】

より具体的には、第６の態様において、本発明の根底にある課題は、対象の集団を、疾患の処置に応答する可能性が高い対象と、疾患の処置に応答する可能性が低い対象とに層別化する方法であって、対象を層別化するための方法は、任意の実施形態を含む第１の態様による化合物を使用する診断の方法を行うステップを含む、方法に使用するための、任意の実施形態を含む第１の態様に記載の化合物によって解決される。

【0437】

より具体的には、第７の態様において、本発明の根底にある課題は、任意の実施形態を含む第１の態様に記載の化合物、薬学的に許容される賦形剤を含む組成物、好ましくは医薬組成物によって解決される。

【0438】

より具体的には、第８の態様において、本発明の根底にある課題は、対象における疾患の診断の方法であって、任意の実施形態を含む第１の態様に記載の化合物の診断上有効な量を対象に投与するステップを含む方法によって解決される。

【0439】

より具体的には、第９の態様において、本発明の根底にある課題は、対象における疾患の処置のための方法であって、任意の実施形態を含む第１の態様に記載の化合物の治療有効量を対象に投与するステップを含む方法によって解決される。

【0440】

より具体的には、第１０の態様において、本発明の根底にある課題は、任意の実施形態を含む第１の態様に記載の化合物、１つまたは複数の任意の賦形剤（複数可）、および場合により１つまたは複数のデバイス（複数可）を含むキットであって、デバイス（複数可）が、標識デバイス、精製デバイス、操作デバイス、放射性保護デバイス、分析デバイスまたは投与デバイスを含む群から選択される、キットによって解決される。

【0441】

当業者は、本発明のある化合物または該化合物が、限定されないが、上記の実施形態のいずれかおよび以下の実施形態のいずれかに記載される任意の化合物を含む、本明細書に開示される任意の化合物であることを認識する。

【0442】

当業者は、本発明のある方法または該方法が、限定されないが、上記の実施形態のいずれかおよび以下の実施形態のいずれかに記載される任意の方法を含む、本明細書に開示される任意の方法であることを認識する。

【0443】

当業者は、本発明のある組成物または該組成物が、限定されないが、上記の実施形態のいずれかおよび以下の実施形態のいずれかに記載される任意の組成物を含む、本明細書に開示される任意の組成物であることを認識する。

【0444】

当業者は、本発明のあるキットまたは該キットが、限定されないが、上記の実施形態のいずれかおよび以下の実施形態のいずれかに記載される任意のキットを含む、本明細書に開示される任意のキットであることを認識する。

【0445】

ナノモル親和性を有する線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に特異的な環状ペプチドベースの阻害剤がこれまでに記載されていないため、本発明は、本発明の化合物、より具体的には、その環状ペプチドが、そのような環状ペプチドを含む化合物のＦＡＰへの高度に特異的な結合を提供するという、本発明者らの驚くべき発見に基づく。

【0446】

さらに、本発明は、キレート剤が、直接的または間接的に、すなわちリンカーを用いて、３つの異なる位置で上記環状ペプチドに付着され得るという驚くべき発見に基づいている。第１の位置は、式（Ｘ）の構造を有するＹｃであり、Ｘａａ１のＳ原子とＸａａ７のＳ原子とを連結し、したがって、２つのチオエーテルリンケージを形成する；第２の位置は、式（Ｉ）の環状ペプチドのＸａａ１に付着したＡａａであり、第３の位置は、Ｘａａ７に付着したアミノ酸またはペプチドである。驚くべきことに、このようなキレート剤の付着は、それぞれ、本発明の化合物のＦＡＰへの結合、および本発明の化合物のＦＡＰに対する阻害特性に有意な影響を及ぼさない。一実施形態では、本発明は、キレート剤（Ｚ基）が上記で定義された第１、第２、または第３の位置のうちの１つのみに付着している式（Ｉ）の環状ペプチドに関する。また、キレート剤が、上記で定義した第１、第２、および第３の位置の任意の組合せで式（Ｉ）の環状ペプチドに付着されることは本発明の範囲内である。より具体的には、本発明はまた、Ｚ基が上記で定義された第１と第２の位置の両方に付着している式（Ｉ）の化合物、Ｚ基が上記で定義された第１と第３の位置の両方に付着している式（Ｉ）の化合物、Ｚ基が上記で定義した第２と第３の位置の両方に付着している式（Ｉ）の化合物、およびＺ基が上記で定義した第１、第２および第３の位置に付着している式（Ｉ）の化合物に関する。２つまたは３つのＺ基を含むこれらの化合物は、本明細書に開示される本発明の任意の実施形態では実現することができる。

【0447】

最後に、本発明者らは、本発明の化合物が血漿中で驚くほど安定であり、イメージング剤として驚くほど有用であり、腫瘍を縮小させるのに有効であることを見出した。
本明細書において好ましく用いられる「アルキル」という表現は、それぞれおよび独立して、飽和、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指し、通常、それが含有し得る炭素原子数を指定する修飾子を伴う。例えば、式（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルという表現は、それぞれおよび独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチル－ブチル、１－エチル－プロピル、３－メチル－ブチル、１，２－ジメチル－プロピル、２－メチル－ブチル、１，１－ジメチル－プロピル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、１，１－ジメチル－ブチル、および６個の飽和炭素原子を含むアルキル基の任意の他のアイソフォームを意味する。

【0448】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキルは、それぞれおよび独立して、メチルおよびエチルのいずれかを意味する。
ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルとは、それぞれおよび独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソプロピルを意味する。

【0449】

ある実施形態では、および好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルとは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルいずれかを意味する。

【0450】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルとは、それぞれおよび独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、２－メチル－ブチル、３－メチル－ブチル、３－ペンチル、３－メチル－ブタ－２－イル、２－メチル－ブタ－２－イル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、２－メチル－ペンチル、３－メチル－ペンチル、４－メチル－ペンチル、３－ヘキシル、２－エチル－ブチル、２－メチル－ペンタ－２－イル、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、３－メチル－ペンタ－２－イル、４－メチル－ペンタ－２－イル、２，３－ジメチル－ブチル、３－メチル－ペンタ－３－イル、２－メチル－ペンタ－３－イル、２，３－ジメチル－ブタ－２－イルおよび３，３－ジメチル－ブタ－２－イルのいずれかを意味する。

【0451】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキルとは、１～８個の炭素原子を有する飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。代表的な（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、２－メチル－ブチル、３－メチル－ブチル、３－ペンチル、３－メチル－ブタ－２－イル、２－メチル－ブタ－２－イル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、２－メチル－ペンチル、３－メチル－ペンチル、４－メチル－ペンチル、３－ヘキシル、２－エチル－ブチル、２－メチル－ペンタ－２－イル、２，２－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、３－メチル－ペンタ－２－イル、４－メチル－ペンタ－２－イル、２，３－ジメチル－ブチル、３－メチル－ペンタ－３－イル、２－メチル－ペンタ－３－イル、２，３－ジメチル－ブタ－２－イル、３，３－ジメチル－ブタ－２－イル、ｎ－ヘプチル、２－ヘプチル、２－メチル－ヘキシル、３－メチル－ヘキシル、４－メチル－ヘキシル、５－メチル－ヘキシル、３－ヘプチル、２－エチル－ペンチル、３－エチル－ペンチル、４－ヘプチル、２－メチル－ヘキサ－２－イル、２，２－ジメチル（ｄｉｍｅｔｙｈｌ）－ペンチル、３，３－ジメチル（ｄｉｍｅｔｙｈｌ）－ペンチル、４，４－ジメチル（ｄｉｍｅｔｙｈｌ）－ペンチル、３－メチル－ヘキサ－２－イル、４－メチル－ヘキサ－２－イル、５－メチル－ヘキサ－２－イル、２，３－ジメチル－ペンチル、２，４－ジメチル－ペンチル、３，４－ジメチル－ペンチル、３－メチル－ヘキサ－３－イル、２－エチル－２－メチル－ブチル、４－メチル－ヘキサ－３－イル、５－メチル－ヘキサ－３－イル、２－エチル－３－メチル－ブチル、２，３－ジメチル－ペンタ－２－イル、２，４－ジメチル－ペンタ－２－イル、３，３－ジメチル－ペンタ－２－イル、４，４－ジメチル－ペンタ－２－イル、２，２，３－トリメチル－ブチル、２，３，３－トリメチル－ブチル、２，３，３－トリメチル－ブタ－２－イル、ｎ－オクチル、２－オクチル、２－メチル－ヘプチル、３－メチル－ヘプチル、４－メチル－ヘプチル、５－メチル－ヘプチル、６－メチル－ヘプチル、３－オクチル、２－エチル－ヘキシル、３－エチル－ヘキシル、４－エチル－ヘキシル、４－オクチル、２－プロピル－ペンチル、２－メチル－ヘプタ－２－イル、２，２－ジメチル－ヘキシル、３，３－ジメチル－ヘキシル、４，４－ジメチル－ヘキシル、５，５－ジメチル－ヘキシル、３－メチル－ヘプタ－２－イル、４－メチル－ヘプタ－２－イル、５－メチル－ヘプタ－２－イル、６－メチル－ヘプタ－２－イル、２，３－ジメチル－ヘキサ－１－イル、２，４－ジメチル－ヘキサ－１－イル、２，５－ジメチル－ヘキサ－１－イル、３，４－ジメチル－ヘキサ－１－イル、３，５－ジメチル－ヘキサ－１－イル、３，５－ジメチル－ヘキサ－１－イル、３－メチル－ヘプタ－３－イル、２－エチル－２－メチル－１－イル、３－エチル－３－メチル－１－イル、４－メチル－ヘプタ－３－イル、５－メチル－ヘプタ－３－イル、６－メチル－ヘプタ－３－イル、２－エチル－３－メチル－ペンチル、２－エチル－４－メチル－ペンチル、３－エチル－４－メチル－ペンチル、２，３－ジメチル－ヘキサ－２－イル、２，４－ジメチル－ヘキサ－２－イル、２，５－ジメチル－ヘキサ－２－イル、３，３－ジメチル－ヘキサ－２－イル、３，４－ジメチル－ヘキサ－２－イル、３，５－ジメチル－ヘキサ－２－イル、４，４－ジメチル－ヘキサ－２－イル、４，５－ジメチル－ヘキサ－２－イル、５，５－ジメチル－ヘキサ－２－イル、２，２，３－トリメチル－ペンチル、２，２，４－トリメチル－ペンチル、２，３，３－トリメチル－ペンチル、２，３，４－トリメチル－ペンチル、２，４，４－トリメチル－ペンチル、３，３，４－トリメチル－ペンチル、３，４，４－トリメチル－ペンチル、２，３，３－トリメチル－ペンタ－２－イル、２，３，４－トリメチル－ペンタ－２－イル、２，４，４－トリメチル－ペンタ－２－イル、３，４，４－トリメチル－ペンタ－２－イル、２，２，３，３－テトラメチル－ブチル、３，４－ジメチル－ヘキサ－３－イル、３，５－ジメチル－ヘキサ－３－イル、４，４－ジメチル－ヘキサ－３－イル、４，５－ジメチル－ヘキサ－３－イル、５，５－ジメチル－ヘキサ－３－イル、３－エチル－３－メチル－ペンタ－２－イル、３－エチル－４－メチル－ペンタ－２－イル、３－エチル－ヘキサ－３－イル、２，２－ジエチル－ブチル、３－エチル－３－メチル－ペンチル、４－エチル－ヘキサ－３－イル、５－メチル－ヘプタ－３－イル、２－エチル－３－メチル－ペンチル、４－メチル－ヘプタ－４－イル、３－メチル－ヘプタ－４－イル、２－メチル－ヘプタ－４－イル、３－エチル－ヘキサ－２－イル、２－エチル－２－メチル－ペンチル、２－イソプロピル－ペンチル、２，２－ジメチル－ヘキサ－３－イル、２，２，４－トリメチル－ペンタ－３－イルおよび２－エチル－３－メチル－ペンチルのいずれかが含まれる。（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基は、未置換であるか、または限定されないが、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル、－Ｏ－［（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル］、－アリール、－ＣＯ－Ｒ’、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ’、－ＣＯ－ＯＲ’、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨＲ’、－ＣＯ－ＮＲ’_２、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ’、－ＳＯ_２－Ｒ’、－ＳＯ－Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ’、－ＮＲ’_２および－ＣＮを含む１つまたは複数の基で置換され得、それぞれのＲ’は、－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキルおよびアリールから独立して選択される。

【0452】

本明細書で好ましく使用される「アルキリデン」という表現は、２つの置換点が特定される、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。２つの置換点がメタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、ブタン－１，４－ジイルおよびペンタン－１，５－ジイルのように互いに最大距離にある単純なアルキル鎖はまた、メチレン（メタン－１，１－ジイルとも呼ばれる）、エチレン（エタン－１，２－ジイルとも呼ばれる）、プロピレン（プロパン－１，３－ジイルとも呼ばれる）、ブチレン（ブタン－１，４－ジイルとも呼ばれる）およびペンチレン（ペンタン－１，５－ジイルとも呼ばれる）とも呼ばれる。

【0453】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデンとは、それぞれおよび独立して、メチレン、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，３－ジイル、ペンタン－１，５－ジイル、ペンタン－１，４－ジイル、ペンタン－１，３－ジイル、ペンタン－１，２－ジイル、ペンタン－２，３－ジイル、ペンタン－２，４－ジイル、５炭素原子を有する任意の他の異性体、ヘキサン－１，６－ジイル、６炭素原子を有する任意の他の異性体、ヘプタン－１，７－ジイル、７炭素原子を有する任意の他の異性体、オクタン－１，８－ジイル、８炭素原子を有する任意の他の異性体、ノナン－１，９－ジイル、９炭素原子を有する任意の他の異性体、デカン－１，１０－ジイルおよび１０個の炭素原子を有する任意の他の異性体のいずれかを意味し、好ましくは（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデンとは、それぞれおよび独立して、メチレン、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ペンタン－１，５－ジイル、ヘキサン－１，６－ジイル、ヘプタン－１，７－ジイル、オクタン－１，８－ジイル、ノナン－１，９－ジイルおよびデカン－１，１０－ジイルのいずれかを意味する。（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン基は、未置換であるか、または限定されないが、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル、－Ｏ－［（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル］、－アリール、－ＣＯ－Ｒ’、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ’、－ＣＯ－ＯＲ’、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨＲ’、－ＣＯ－ＮＲ’_２、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ’、－ＳＯ_２－Ｒ’、－ＳＯ－Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ’、－ＮＲ’_２および－ＣＮを含む１つまたは複数の基で置換され得、それぞれのＲ’は、－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキルおよびアリールから独立して選択される。

【0454】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキルとは、それぞれおよび独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルのいずれかを意味する。

【0455】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ_５－Ｃ_７）シクロアルキルとは、それぞれおよび独立して、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのいずれかを意味する。

【0456】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ_３－Ｃ_８）炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、３、４、５、６、７もしくは８員の飽和または不飽和非芳香族炭素環を指す。代表的な（Ｃ_３－Ｃ_８）炭素環は、限定されないが、－シクロプロピル、－シクロブチル、－シクロペンチル、－シクロペンタジエニル、－シクロヘキシル、－シクロヘキセニル、－１，３－シクロヘキサジエニル、－１，４－シクロヘキサジエニル、－シクロヘプチル、－１，３－シクロヘプタジエニル、－１，３，５－シクロヘプタトリエニル、－シクロオクチル、および－シクロオクタジエニルのいずれかを含む。（Ｃ_３－Ｃ_８）炭素環基は、限定されないが、未置換であるか、または限定されないが、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル、－Ｏ－［（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル］、－アリール、－ＣＯ－Ｒ’、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ’、－ＣＯ－ＯＲ’、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨＲ’、－ＣＯ－ＮＲ’_２、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ’、－ＳＯ_２－Ｒ’、－ＳＯ－Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ’、－ＮＲ’_２および－ＣＮを含む１つまたは複数の基で置換され得、それぞれのＲ’は、－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキルおよびアリールから独立して選択される。

【0457】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３－Ｃ８）カルボシクロとは、上記で定義された（Ｃ_３－Ｃ_８）炭素環基を指し、炭素環基水素原子の１つが結合で置換されている。

【0458】

ある実施形態では、好ましくは本明細書中で使用される場合、「アリール」とは炭素環式芳香族基を指す。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられる。

【0459】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ_５－Ｃ_６）アリールとは、５または６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族基を指す。炭素環式芳香族基は、未置換であるか、または限定されないが、－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル、－Ｏ－［（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル］、－アリール、－ＣＯ－Ｒ’、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ’、－ＣＯ－ＯＲ’、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨＲ’、－ＣＯ－ＮＲ’_２、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ’、－ＳＯ_２－Ｒ’、－ＳＯ－Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ’、－ＮＲ’_２および－ＣＮで置換され得、それぞれのＲ’は、－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキルおよびアリールから独立して選択される。

【0460】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、複素環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびキノリンが挙げられる。

【0461】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ_５－Ｃ_６）ヘテロアリールとは、少なくとも１つの原子が炭素、好ましくは窒素、硫黄または酸素と異なる５または６個の環原子からなる複素環式芳香族基を指す。複素環式芳香族基は、未置換であるか、または限定されないが、－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル、－Ｏ－［（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル］、アリール、－ＣＯ－Ｒ’、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ’、－ＣＯ－ＯＲ’、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨＲ’、－ＣＯ－ＮＲ’_２、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ’、－ＳＯ_２－Ｒ’、－ＳＯ－Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ’、－ＮＲ’_２および－ＣＮを含む１つまたは複数の基で置換され得、それぞれのＲ’は、－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキルおよびアリールから独立して選択される。

【0462】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ_３－Ｃ_８）ヘテロシクロは、上記で定義された（Ｃ_３－Ｃ_８）ヘテロ環基を指し、炭素環基の水素原子の１つが結合で置換されているものを指す。（Ｃ_３－Ｃ_８）ヘテロシクロは、未置換であるか、または（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル、－Ｏ－［（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル］、－アリール、－ＣＯ－Ｒ’、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ’、－ＣＯ－ＯＲ’、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨＲ’、－ＣＯ－ＮＲ’_２、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ’、－ＳＯ_２－Ｒ’、－ＳＯ－Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ’、－ＮＲ’_２および－ＣＮを含む最大６個の基で置換され得、それぞれのＲ’は、－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキルおよびアリールから独立して選択される。

【0463】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、アリーレンとは、２つの共有結合を有し、以下の構造：

【0464】

【化200】

【0465】

に示されるようにオルト、メタ、またはパラ配置であり得るアリール基を指し、式中、フェニル基は、未置換であるか、または限定されないが、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル、－Ｏ－［（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル］、－アリール、－ＣＯ－Ｒ’、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ’、－ＣＯ－ＯＲ’、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨＲ’、－ＣＯ－ＮＲ’_２、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ’、－ＳＯ_２－Ｒ’、－ＳＯ－Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ’、－ＮＲ’_２および－ＣＮを含む最大４個の基で置換され得、それぞれのＲ’は、－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキルおよびアリールから独立して選択される。

【0466】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、任意の構造式において、または特許請求の範囲を含む本明細書の任意の文脈において、特定されていない原子質量番号を有する原子は、特定されていない同位体組成物、天然に存在する同位体混合物、または個々の同位体のいずれかである。これは、特に、炭素、酸素、窒素、硫黄、リン、ハロゲンおよび金属原子、例えば、限定されないが、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｐ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａｔ、Ｓｃ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｓｒ、Ｚｒ、Ｙ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ａｇ、Ｉｎ、Ｓｂ、Ｓｎ、Ｔｅ、Ｉ、Ｐｒ、Ｐｍ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｍ、Ｌｕ、Ｓｎ、Ｒｅ、Ｒｄ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ａｕ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｐｏ、Ｆｒ、Ｒａ、Ａｃ、ＴｈおよびＦｍにあてはまる。

【0467】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、キレート剤は、キレートを形成することができる化合物であり、それによりキレート剤は、電子ギャップまたは孤立電子対を有する金属または部分が環の形成に関与する化合物、好ましくは環状化合物である。より好ましくは、キレート剤は、単一の配位子が中心原子において１を超える配位部位を占めるこの種の化合物である。

【0468】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、診断的に活性な化合物は、疾患の診断に適しているかまたは有用である化合物である。
ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、診断剤または診断的活性剤は、疾患の診断に適しているかまたは有用である化合物である。

【0469】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、治療的に活性な化合物は、疾患の治療に適しているかまたは有用である化合物である。
ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、治療剤または治療的活性剤は、疾患の治療に適しているかまたは有用である化合物である。

【0470】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、診断治療的に活性な化合物は、疾患の診断と治療の両方に適しているかまたは有用である化合物である。
ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、診断治療剤または診断治療的活性剤は、疾患の診断と治療の両方に適しているかまたは有用である化合物である。

【0471】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、診断治療学は、疾患の組み合わせた診断および治療のための方法であり、好ましくは、診断治療学に使用される組み合わせた診断的および治療的に活性な化合物は放射性標識される。

【0472】

ある実施形態では、個の本明細書で使用される場合、疾患の処置は、疾患の処置および／または予防である。
ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、ＦＡＰを伴う疾患は、限定されないが、ＦＡＰを発現する、好ましくは上方制御された様式で発現する線維芽細胞を含む細胞、およびＦＡＰを発現するか、またはそれぞれ上方制御された様式で、好ましくはＦＡＰを発現する、線維芽細胞などの細胞を含有するかもしくは含む組織が、疾患および／もしくは疾患の症状の１つのもしくは唯一の原因であり、または疾患の基礎にある病理の一部である疾患である。好ましいＦＡＰ発現細胞は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）である。疾患の実施形態では、好ましくは疾患の処置、処置することおよび／または治療と関連して使用される場合、それぞれ細胞、組織および病理学への影響は、疾患のおよび／または疾患の症状の治癒、処置または改善をもたらす。疾患の実施形態では、好ましくは疾患の診断および／または診断することに関連して使用される場合、ＦＡＰ発現細胞および／またはＦＡＰ発現組織の標識は、上記細胞および／または上記組織を、健常なもしくはＦＡＰを発現しない細胞および／または健常なまたはＦＡＰを発現しない組織から識別または区別することができる。より好ましくは、このような識別または区別は、それぞれ上記診断および診断することの基礎を形成する。その実施形態では、標識は、ＦＡＰ発現細胞および／またはＦＡＰ発現組織もしくはこのようなＦＡＰ発現細胞を含む組織と直接的または間接的に検出可能な標識の相互作用を意味し、より好ましくは、このような相互作用は、標識またはこのような標識を有する化合物とＦＡＰとの相互作用を伴うかまたはそれに基づく。

【0473】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、標的細胞は、ＦＡＰを発現し、疾患および／もしくは疾患の症状の１つのもしくは唯一の原因であるか、あるいは疾患の基礎にある病理の一部である細胞である。

【0474】

ある実施形態では、および好ましくは本明細書で使用される場合、非標的細胞は、ＦＡＰを発現しておらず、および／または疾患および／もしくは疾患の症状の１つのもしくは唯一の原因ではなく、あるいは疾患の基礎にある病理の一部でもない細胞である。

【0475】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、新生物は、細胞の異常な新規増殖である。新生物中の細胞は、正常細胞よりも急速に増殖し、処置しなければ増殖を続ける。新生物は良性または悪性であり得る。

【0476】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、腫瘍は、良性または悪性であり得る塊状病変である。
ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、癌は悪性新生物である。

【0477】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、リンケージは、２つの独立した部分の２つの原子の付着である。好ましいリンケージは、化学結合または複数の化学結合である。より好ましくは、化学結合は、共有結合または複数の化学結合である。最も好ましくは、リンケージは共有結合または配位結合である。好ましくは本明細書で使用される場合、配位結合のある実施形態は、金属がキレート剤によって結合した場合に実現される結合または結合群である。連結している原子の種類およびそれらの原子環境に応じて、異なるタイプのリンケージが作られる。これらのタイプのリンケージは、リンケージによって作られる原子配列のタイプによって定義される。例えば、アミンを含む部分とカルボン酸を含む部分との連結は、アミドと呼ばれるリンケージ（アミドリンケージ、－ＣＯ－Ｎ－、－Ｎ－ＣＯ－とも呼ばれる）をもたらす。当業者は、このおよびリンケージを作る以下の例が、単にプロトタイプの例であり、本出願の範囲を決して制限するものではないことを認識する。当業者は、アミンを含む部分とイソチオシアナートを含む部分との結合が、チオ尿素（チオ尿素リンケージ、－Ｎ－ＣＳ－Ｎ－とも呼ばれる）をもたらし、Ｃ原子を含む部分とチオール基（－Ｃ－ＳＨ）を含む部分との結合は、チオエーテル（チオエーテルリンケージ、－Ｃ－Ｓ－Ｃ－とも呼ばれる）をもたらすことを認識する。好ましくは本発明のキレート剤およびリンカーに関連して使用されるリンケージの非限定的なリスト、およびそれらの特徴的なタイプの原子配列を表２に提示する。

【0478】

【表2】

【0479】

本発明の一部の実施形態では、キレート剤とリンカーの間のリンケージ合の形成、またはキレート剤と本発明の化合物の間の直接的な結合の形成に使用される反応基の例を表３に要約する。しかしながら、本発明のコンジュゲートを形成するための実施形態では実現することができるリンケージは、表３のものに限定されず、また、このようなリンケージを形成する反応基にも限定されないことは、当業者によって理解される。

【0480】

【表3】

【0481】

以下は、本発明のコンジュゲートの実施形態では使用される、部分間または構造間のリンケージを形成するために利用されるかまたは適している反応基および官能基である。
第１級または第２級アミノ、カルボン酸、活性化カルボン酸、クロロ、ブロモ、ヨード、スルフヒドリル、ヒドロキシル、スルホン酸、活性化スルホン酸、メシレートまたはトシレートのようなスルホン酸エステル、マイケルアクセプター、トランスシクロオクテン、イソシアネート、イソチオシアネート、アジド、アルキンおよびテトラジンのような歪んだアルケン。

【0482】

好ましくは本明細書で使用される場合、用語「活性化カルボン酸」とは、一般式－ＣＯ－Ｘを有するカルボン酸基を指し、Ｘは脱離基である。例えば、カルボン酸基の活性化形態は、限定されないが、塩化アシル、対称または非対称の無水物、およびエステルを含み得る。一部の実施形態では、活性化カルボン酸基は、脱離基としてペンタフルオロフェノール、ニトロフェノール、ベンゾトリアゾール、アザベンゾトリアゾール、チオフェノールまたはＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を有するエステルである。

【0483】

好ましくは本明細書で使用される場合、用語「活性化スルホン酸」は、一般式－ＳＯ_２－Ｘを有するスルホン酸基を指し、Ｘは脱離基である。例えば、スルホン酸の活性化形態は、限定されないが、スルホニルクロリドまたはスルホン酸無水物を含み得る。一部の実施形態では、活性化スルホン酸基は、脱離基として塩化物を含むスルホニルクロリドである。

【0484】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、用語「リンケージを媒介する」とは、リンケージまたはリンケージタイプが確立され、好ましくは２つの部分間のリンケージが確立されることを意味する。好ましい実施形態では、リンケージおよびリンケージタイプは、本明細書において定義される通りである。

【0485】

本出願において、例えば１～４などの、より低い整数およびより高い整数によって示さ
れる範囲に言及される範囲内で、このような範囲は、より低い整数、より高い整数およびより低い整数とより高い整数の間の任意の整数の表現である。その限りにおいて、この範囲は、実際には、上記整数の個別化された開示である。上記の例では、１～４の範囲は１、２、３、および４を意味する。

【0486】

本発明の化合物は、典型的には、本明細書において提供されるアミノ酸配列を含む。従来のアミノ酸は、天然アミノ酸とも呼ばれ、表４に記載されるように、それらの標準的な３文字表記および１文字略号に従って特定される。

【0487】

【表4】

【0488】

非慣用アミノ酸は、非天然アミノ酸とも呼ばれ、アミノ基およびカルボキシル基を含み、慣用アミノ酸ではない任意の種類の非オリゴマー化合物である。
本発明の構築化合物に使用される非慣用ミノ酸および他の構成要素の例は、表５に見出されるそれらの略号または名称に従って特定される。いくつかの構成要素の構造は、構成要素をペプチドに導入するための例示的な試薬（例えば、カルボン酸様）で記述されるか、またはこれらの構成要素は、ペプチドまたはアミノ酸のような別の構造に完全に付着された残基として示される。アミノ酸の構造は明示的なアミノ酸として示されており、ペプチド配列にインプリメンテーションされた後に、どのようにしてそれらが提示されるかはアミノ酸の残基として示されていない。１を超える部分からなるいくつかの大きな化学部分もまた明確性の理由で示される。

【0489】

【表5-1】

【0490】

【表5-2】

【0491】

【表5-3】

【0492】

【表5-4】

【0493】

【表5-5】

【0494】

【表5-6】

【0495】

【表5-7】

【0496】

【表5-8】

【0497】

【表5-9】

【0498】

【表5-10】

【0499】

【表5-11】

【0500】

【表5-12】

【0501】

【表5-13】

【0502】

【表5-14】

【0503】

本明細書において提供されるペプチドのアミノ酸配列は、当業者によって理解されるように、典型的なペプチド配列フォーマットで記述される。例えば、慣用アミノ酸の３文字表記、または非慣用アミノ酸の表記、または付加的な構成要素の略語は、ペプチド配列内の特定の位置にアミノ酸または構成要素が存在することを示す。各アミノ酸の表記または構成要素は、（典型的にはアミドリンケージを表す）ハイフンによって、配列中の次のおよび／もしくは前のアミノ酸の表記または構成要素に接続される。

【0504】

アミノ酸が１を超えるアミノ酸および／またはカルボキシ基を含む場合、このアミノ酸のすべての配向は原則として可能であるが、α－アミノ酸においては、α－アミノおよびα－カルボキシ基の利用が好ましく、さもなければ好ましい配向が明示的に特定される。

【0505】

アミノ酸については、それらの略号において、最初の文字は、該当する場合、Ｃ－α原子の立体化学を示す。例えば、大文字の最初の文字は、アミノ酸のＬ型がペプチド配列中に存在することを示し、一方、小文字の最初の文字は、対応するアミノ酸のＤ型がペプチド配列中に存在することを示す。

【0506】

ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、芳香族Ｌ－α－アミノ酸は
、アリール基を含む任意の種類のＬ－α－アミノ酸である。
ある実施形態では、好ましくは本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香族Ｌ－α－アミノ酸は、ヘテロアリール基を含む任意の種類のＬ－α－アミノ酸である。

【0507】

当業者は、このような立体中心が、アミノ酸部分の一部であるかまたは本発明の化合物の任意の他の一部または部分であるかどうかにかかわらず、本明細書において開示される化合物中に立体中心が存在するかどうかを認識する。したがって、本発明は、可能な立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体および／またはジアステレオマーも同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、それは、立体特異的合成によるか、または最終生成物もしくは任意の好都合な中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割能は、当該技術分野において公知である任意の適切な方法によって影響され得る。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、およびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４年）による「有機化合物の立体化学（ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）」を参照されたい。

【0508】

本出願において、化合物の構造式は、場合によっては便宜上、ある種の異性体を表すが、本発明は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含む。本明細書において、化合物の構造式は、場合によっては便宜上、ある種の異性体を表すが、本発明は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含む。

【0509】

別段の指示がない限り、アミノ酸配列は、本明細書ではＮ末端からＣ末端方向に提示される。
本発明のペプチドを構成するアミノ酸の誘導体は、表６に記載され得る。任意の実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数のアミノ酸は、対応する好ましいアミノ酸の誘導体で置換される。

【0510】

【表6-1】

【0511】

【表6-2】

【0512】

直鎖状ペプチド
一般的な直鎖状ペプチドは、典型的には、以下に示されるように、Ｎ末端からＣ末端方向に記述される：
ＮＴ－Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－．．．．．．Ｘａａｎ－ＣＴ；
そこでは、
１．Ｘａａｘは、表５に示されるように、特定の配列位置ｘにおけるアミノ酸または構成要素の略語、記述子または記号であり、
２．ＮＴは、Ｎ末端基、例えば、「Ｈ」（遊離のＮ末端アミノ基では水素）、または酢酸では「Ａｃ」のような特定の末端カルボン酸については略語、またはハイフンを介してＮ末端アミノ酸表記（Ｘａａ１）に連結された他の化学基もしくは化学基の構造式、および
３．ＣＴは、典型的には「ＯＨ」または「ＮＨ_２」（末端カルボン酸またはアミドとして）であるＣ末端基、またはハイフンを介してＣ末端アミノ酸表記に連結した特定の末端アミン（Ｘａａｎ）の略語である。
特定の構成要素またはペプチドによって修飾された側鎖を有する分枝したペプチド
一般的な直鎖状の分岐したペプチドは、下記に示されるＮ末端からＣ末端方向に記述される：
ＮＴ－Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３（ＮＴ－Ｘａｂ１－Ｘａｂ２－．．．．．．Ｘａｂｎ）－．．．．．．Ｘａａｎ－ＣＴ
そこでは、分岐したペプチドの主鎖におけるＸａａｘ、ＮＴおよびＣＴの仕様について直鎖状ペプチドの記載の説明１．－３．を適用する。

【0513】

分岐の位置は、Ｘａａｘの略語の後に括弧で指定される。分枝は、典型的にはリシン（Ｌｙｓ）残基（または類似のもの）で起こり、これは分枝がアミド結合を介してリシンの側鎖ε－アミノ官能基に付着していることを意味する。

【0514】

括弧内の内容は、ペプチド分岐「ＮＴ－Ｘａｂ１－Ｘａｂ２－．．．．．．Ｘａｂｎ」の配列／構造を記載する。ここで、
１．Ｘａｂｘは、表３に示されるように、分枝の特定の配列位置ｘにおけるアミノ酸または構成要素の略語、記述子または記号であり、
２．ＮＴは、Ｎ末端基であり、例えば、酢酸の「Ａｃ」のような特定の末端カルボン酸については略語、またはハイフンを介してＮ末端アミノ酸表記（Ｘａｂ１）に連結された他の化学基もしくは化学基の構造式、および
３．分岐Ｘａｂｎの最後の構成要素であって、リシン（または類似した残基）の側鎖アミノ機能と独自のカルボキシル機能を有するアミド結合を形成することにより、分岐を主
鎖に連結する構成要素。
環状ペプチド
Ｎ－末端からＣ－末端方向に記載された例示的な一般的な環状ペプチドを以下に示す：
ＮＴ－Ｘａａ１－［Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－．．．．．．Ｘａａｎ］－ＣＴ；そこでは、環状ペプチドの主鎖におけるＸａａｘ、ＮＴおよびＣＴの仕様について直鎖状ペプチドの記載の説明１．－３．を適用する。ペプチドサイクルの特徴は、角括弧で示す。

【0515】

１．開いている四角の括弧は、サイクルが開始される側鎖（サイクル開始残基）で構成要素を示し、
２．閉じた四角の括弧は、サイクルが終わる側鎖（サイクル終了残基）で構成要素を示す。

【0516】

これら２つの残基間の接続の化学的性質は、以下の通りである。
１．示された残基のうち、１つの残基がその側鎖においてアミノ官能基（例えば、Ｌｙｓ）を含み、一方、他がその側鎖においてカルボキシル官能基（例えば、Ｇｌｕ）を含む場合のアミド結合、または
２．示された残基／アミノ酸がスルフヒドリル部分（例えば、Ｃｙｓ）を含む場合のジスルフィド結合。
付加環化エレメント（Ｙｃ）を含む環状ペプチド
Ｎ－末端からＣ－末端方向に記述された一般的な伸長された環状ペプチドを以下に示す：
ＮＴ－Ｘａａ１－［Ｘａａ２（Ｙｃ）－Ｘａａ３－Ｘａａ４－．．．．．．Ｘａａｎ］－ＣＴ；
そこでは、環状ペプチドの主鎖におけるＸａａｘ、ＮＴおよびＣＴの仕様について直鎖状ペプチドの記載の説明１．－３．を適用する。さらに、Ｙｃは環化エレメントである。環状ペプチドの場合と同様に、サイクルの特徴は、サイクル開始残基およびサイクル終了残基を示す角括弧により特定される。

【0517】

サイクル開始残基に隣接する括弧の中は、伸長されたペプチドサイクル内の環化エレメントＹｃを特定する。Ｙｃエレメントは、上記残基の側鎖に連結されている。さらに、Ｙｃエレメントは、サイクル終了残基の側鎖に連結されている。これらの残基のいずれかと、Ｙｃエレメントとの間のリンケージの化学的性質は、対応するアミノ酸Ｘａａｎの側鎖官能性に依存する。Ｘａａｎの側鎖がスルフヒドリル基（例えば、Ｃｙｓ）を含む場合、リンケージはチオエーテルである。

【0518】

非限定的な例として、Ａｃ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨの構造を以下に記述する。

【0519】

【化201】

【0520】

そこでは、
１．Ａｃは、一般式ではＮＴに対応する。
２．Ｃｙｓ、Ｐｒｏ、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、およびＣｙｓは、一般式ではＸａａ１～Ｘａａ７に対応する。

【0521】

３．ＯＨは、一般式ではＣＴに対応する。
４．配列中のＮ末端システインに隣接する開いた四角の括弧（，［‘）は、この残基でサイクルが開始されることを示す（サイクル開始残基）。

【0522】

５．配列中のＮ末端システインに隣接する閉じた四角の括弧（，］‘）は、この残基でサイクルが終了することを示す（サイクル終了残基）。
６．開始残基として示されるＣｙｓに隣接する括弧内のｔＭｅＢｎは環化エレメントＹｃを特定する。それはさらに、サイクル終了残基として示されるＣｙｓに結合する。Ｙｃエレメントは、チオエーテルリンケージを介して上記残基に連結される。

【0523】

７．ｔＭｅＢｎ残基の残りの接続点には、ＤＯＴＡキレート剤がＰＰリンカーを介して作用する。「Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ）」のような明確な用語は、表２の化学構造のリストに含まれている。

【0524】

本発明の実施形態では、アミノ酸またはペプチドはＸａａ７に付着され、このペプチドのアミノ酸の大部分は電荷を帯びているかまたは極性であり、ペプチドの正味電荷は－２、－１、０、＋１または＋２である。

【0525】

ペプチド正味電荷の計算では、負に電荷を帯びたアミノ酸は、それらの側鎖に－ＣＯＯＨまたは－ＳＯ_３Ｈのような酸性基を有するアミノ酸であり、それらの正味電荷は酸性基の数に対応し、例えば、ＡｓｐまたはＧｌｕは正味電荷が－１である。

【0526】

この計算では、正に電荷を帯びたアミノ酸は、それらの側鎖にアミノまたは－グアニジノのような塩基性基を有するアミノ酸であり、それらの正味電荷は塩基性基の数に対応し、例えば、ＬｙｓまたはＡｒｇは正味電荷が＋１である。

【0527】

極性アミノ酸は、それらの側鎖に極性基を有するアミノ酸である。極性基は、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、および、例えばヒスチジン中のイミダゾールのような複素環などである。

【0528】

極性アミノ酸は、正味電荷が０である。一部の窒素含有複素環については、環境のｐＨに依存して平衡状態でプロトン化され、したがってある程度、正に電荷を帯びることが認められているが、正味電荷は計算上０とみなされる。

【0529】

このペプチドのアミノ酸の大部分（５０％以上）は電荷を帯びているかまたは極性である。
好ましくは、正電荷または負電荷は、極性または非極性のアミノ酸によって分けられることがある。

【0530】

一部の実施形態では、負に電荷を帯びたアミノ酸の存在がＸａａ１０では好ましい。
一部の実施形態では、正に電荷を帯びたアミノ酸の存在がＸａａ１３、好ましくはＡｒｇおよびａｒｇでは好ましい。

【0531】

本発明によれば、本発明の化合物はＺ基を含むことができる。Ｚ基は、キレート剤および場合によりリンカーを含む。好ましくは使用される場合、リンカーは、分子の２つの部分を分けるエレメント、部分、または構造である。本発明では、リンカー基は、キレート剤基と、Ｚが付着している本発明の化合物のそれぞれの部分の両方と共有結合を形成する。リンカー基は、原則として、キレート剤基と本発明の化合物の一部の両方と、特定の位置で結合を形成することができる任意の化学基であり得る。

【0532】

リンカーの重要な特性または特徴は、それが本発明の化合物のキレート剤および環状ペプチド部分を離間することである。これは、環状ペプチドの標的結合能がキレート剤の近接により損なわれる場合に特に重要である。しかしながら、その最も伸長された配座異性体中の全体的なリンカー長は、２００Åを超えてはならず、好ましくは１５０Å以下、最も好ましくは１００Å以下であるべきである。

【0533】

好ましい実施形態では、リンカーは－［Ｘ］_ａ－であり、ａは１～１０の整数であり、各Ｘは、アミドリンケージ、尿素リンケージ、カルバメートリンケージ、エステルリンケ
ージ、エーテルリンケージ、チオエーテルリンケージ、スルホンアミド、トリアゾールおよびジスルフィドリンケージを含むものから選択される官能基により、配列中のその隣接に独立して接続される個々の構成要素である。

【0534】

Ｘ_１は、キレート剤－に接続され、存在する場合はＸ_２に接続されるか、または特定の位置で本発明の化合物に接続される。Ｘ_ａは、存在する場合はＸ_ａ－１に接続され、特定の位置で本発明の化合物に接続される。

【0535】

より好ましいクラスのリンカー基は、－［Ｘ］_ａ－で表され、ａは１～１０の整数であり、好ましくは１～８、１～６、１～５、１～４または１～３の整数であり、各Ｘは、アミドリンケージ、尿素リンケージ、カルバメートリンケージ合、エステルリンケージ、エーテルリンケージ、チオエーテルリンケージ、スルホンアミドリンケージ、トリアゾールリンケージおよびジスルフィドリンケージを含む群から選択される官能基により、配列中のその隣接に独立して接続される個々の構成要素である。

【0536】

ある実施形態では、構成要素Ｘは、一般式（８）

【0537】

【化202】

【0538】

のものであり、式中、
存在する場合の断片Ｌｉｎ^２、および存在する場合の断片Ｌｉｎ^３は、各々個別に、および独立して、－ＣＯ－、－ＮＲ^１０－、－Ｓ－、－ＣＯ－ＮＲ^１０－、－ＣＳ－ＮＲ^１０－、－Ｏ－、－スクシンイミドおよび－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＲ^１０－を含む群から選択され；ただし、Ｌｉｎ^２またはＬｉｎ^３の少なくとも１つは、炭素原子を有するＲ^９に連結され、すべての窒素を含有する断片の窒素原子は、Ｒ^９に連結され；
Ｒ^１０は、水素および（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ^９は、－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン－、－（Ｃ_３－Ｃ_８）カルボシクロ－、－アリーレン－、－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン－アリーレン－、－アリーレン－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン－、－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン－アリーレン－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン－、－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン－（Ｃ_３－Ｃ_８）カルボシクロ－、－（Ｃ_３－Ｃ_８）カルボシクロ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン－、－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン－（Ｃ_３－Ｃ_８）カルボシクロ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン－、－（Ｃ_３－Ｃ_８）ヘテロシクロ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン－（Ｃ_３－Ｃ_８）ヘテロシクロ－、－（Ｃ_３－Ｃ_８）ヘテロシクロ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン－、－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン－（Ｃ_３－Ｃ_８）ヘテロシクロ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキリデン－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ－、および－（ＣＨ_２）_ｓ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ－（ＣＨ_２）_ｔ－から選択され；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０からの任意の整数であり；
ｓは、０、１、２、３、および４からの任意の整数であり；
ｔは、０、１、２、３、および４からの任意の整数である。

【0539】

好ましくは、Ｘ_１とキレート剤の間のリンケージとは別に、リンケージはアミドリンケージである。より好ましくは、構成要素Ｘ_２～Ｘ_ａは、アミノ酸、ジカルボン酸およびジアミンを含む群から独立して選択され、それぞれのリンケージはアミドである。

【0540】

ある実施形態では、構成要素Ｘ_２～Ｘ_ａは、好ましくはアミノ酸であり、アミノ酸は、慣用アミノ酸および非慣用アミノ酸を含む群から選択される。ある実施形態では、アミノ酸は、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸、ε－アミノ酸およびω－アミノ酸を含む群から選択されるものである。さらなる実施形態では、アミノ酸は、環状アミノ酸または直鎖状アミノ酸である。不斉中心を有するアミノ酸の場合には、全ての立体異性体形態を構成要素Ｘにおいて使用することができることは当業者には理解される。

【0541】

ある実施形態では、構成要素Ｘ_２～Ｘ_ａは、好ましくはアミノ酸であり、アミノ酸は、カルボキシル基からのアミノ基の間隔に関して異なるアミノ酸を含む群から選択される。この種のアミノ酸は、一般的に、以下：

【0542】

【化203】

【0543】

のように表すことができる。
このようなアミノ酸がさらに置換されないことは、本発明の範囲内である。しかしながら、このようなアミノ酸はさらに置換されており、好ましくはこのような置換がＣＯ－ＮＨ_２および／またはＡｃ－ＮＨ－であることはまた本発明の範囲内である。

【0544】

構成要素Ｘとして使用することができるこの種のアミノ酸（構造３２）の代表的なものは、グリシン（Ｇｌｙ）、β－アラニン（Ｂａｌ）、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アミノペンタン酸、アミノヘキサン酸、および最大１０個のＣＨ_２基を有する同族体である。

【0545】

構成要素Ｘとしてより好ましく使用されるこの種のアミノ酸（構造３３）の代表的なものは、３－アミノメチル安息香酸、４－アミノメチル安息香酸、アントラニル酸、３－アミノ安息香酸および４－アミノ安息香酸である。

【0546】

関連する構成要素は、ＮＨ_２をＣＯＯＨで置換することによってアミノ酸（構造３２＋３３）から誘導されるジアミンであり、これらは好ましくは、構成要素Ｘとして使用され、ジアミノエタン、１，３－ジアミノプロパン、１，４－ジアミノブタン、１，５－ジアミノペンタン、３－アミノメチル－アニリン、４－アミノメチル－アニリン、１，２－ジアミノベンゼン、１，３－ジアミノベンゼンおよび１，４－ジアミノベンゼンである。

【0547】

関連する構成単位は、ＣＯＯＨをＮＨ_２で置換することによってアミノ酸（構造３２＋３３）から誘導されるジカルボン酸であり、構成単位Ｘとしてより好ましく使用されるものは、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、テレフタル酸、イソフタル酸および２、３または４カルボキシフェニル酢酸である。

【0548】

さらなる実施形態では、アミノ酸は、好ましくは骨格としてポリエーテルを含有するアミノ酸である。好ましくは、このようなポリエーテルはポリエチレングリコールであり、最大３０モノマー単位からなる。好ましくは、このようなポリエーテルを含むアミノ酸は、このようなポリエーテルを含まないアミノ酸と比較して親水性の増加を示す。構成要素Ｘ、最終的にはリンカー基［Ｘ］_ａに組み込まれると、典型的には親水性が増大する結果となる。この種のアミノ酸の好ましい実施形態は、以下に記述され、このようなアミノ酸は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の酸化エチレン部分：

【0549】

【化204】

【0550】

を含み得ることが認められる。
アミノ酸を含む好ましいエチレングリコールは、Ｔｔｄｓ（Ｎ－（３－｛２－［２－［２－（３－アミノ－プロポキシ）－エトキシ］－エトキシ｝－プロピル）－コハク酸）およびＯ２Ｏｃ（［２－（２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－酢酸）であり、そ
の式は以下の通りである。

【0551】

【化205】

【0552】

好ましい実施形態では、リンカーは、Ｔｔｄｓ、Ｏ２Ｏｃ、Ａｐａｃ、Ｇｌｙ、Ｂａｌ、Ｇａｂ、Ｍａｍｂ、Ｐａｍｂ、Ｐｐａｃ、４Ａｍｃ、Ｉｎｐ、Ｓｎｉ、Ｒｎｉ、Ｎｍｇ、Ｃｍｐ、ＰＥＧ６、ＰＥＧ１２、ＰＥＧ－アミノ酸の群から選択されるただ１つの特定のアミノ酸のオリゴマーまたはモノマーを含み、より好ましくはリンカーは単量体のものである。

【0553】

別の好ましい実施形態では、リンカーは、Ｔｔｄｓ、Ｏ２Ｏｃ、Ａｐａｃ、Ｇｌｙ、Ｂａｌ、Ｇａｂ、ＭａｍｂＰａｍｂ、ＰＥＧ６、ＰＥＧ１２およびＰＥＧ－アミノ酸の群から選択される１つの構成要素Ｘ_２と、Ｘ_２のアミノ－窒素に直接的に結合し、アミドリンケージ、尿素リンケージ、カルバメートリンケージ、エステルリンケージ、エーテルリンケージ合、チオエーテルリンケージ、スルホンアミド、トリアゾールおよびジスルフィドリンケージからなる群から選択されるリンケージによりキレート剤に直接的に付着される第２の構成要素Ｘ_１とを含む。Ｘ_１は、この場合、Ｘ_１がキレート剤のリンケージに関連する相補的官能基を提供するという意味において、キレート剤によってアミノ酸Ｘ_２の窒素原子に提供される異なる種類の付着官能基のリンケージを仲介するアダプターとして作用する。

【0554】

しかしながら、リンカーの使用は、通常、目的に従う。ある状況では、高い生物活性を保持するために、生物活性分子とは別のより大きな部分を空ける必要がある。他の状況では、リンカーの導入は、極性または複数の電荷の導入によって分子の物理化学的特性を調整する機会を開く。特定の状況では、キレート剤を、このようなリンカーを必要とせずに生物活性化合物と組み合わせることができる場合、それは強さおよび達成であり得る。特に、キレート剤が、２つのチオエーテルリンケージの形成下で、Ｘａａ１のＳ原子およびＸａａ７のＳ原子を連結する式（Ｘ）のＹｃに付着されている本発明の化合物においては、典型的には、いずれの専用リンカーも使用せずに、優れた性能を発揮する。

【0555】

ある実施形態では、本発明の化合物はキレート剤を含む。好ましくは、キレート剤は、本発明の化合物の一部であり、それによってキレート剤は、本発明の化合物に付着したリンカーによるなどの直接的または間接的なものである。好ましいキレート剤は、好ましくは少なくとも１つの放射性金属を含む金属キレートを形成するキレート剤である。少なくとも１つの放射性金属は、好ましくは、診断的および／または治療的および／または診断治療的な使用において有用であるか、あるいはより好ましくはイメージングおよび／または放射線療法に有用であるかまたは適している。

【0556】

原則として、疾患の診断および／または治療を含む本発明の実施に有用でありおよび／または適しているキレート剤は、当業者に公知である。広範な種々のそれぞれのキレート剤は入手可能であり、例えば、Ｂａｎｅｒｊｅｅら（Ｂａｎｅｒｊｅｅら、Ｄａｌｔｏｎ
Ｔｒａｎｓ、２００５年、２４巻：３８８６頁）、およびその中の参考文献（Ｐｒｉｃｅら、ＣｈｅｍＳｏｃＲｅｖ、２０１４年、４３巻：２６０頁；Ｗａｄａｓら、ＣｈｅｍＲｅｖ、２０１０年、１１０巻：２８５８頁）によって概説されている。このようなキレート剤は、限定されないが、米国特許第５，３６７，０８０Ａ号、米国特許第５，３６４，６１３Ａ号、米国特許第５，０２１，５５６Ａ号、米国特許第５，０７５，０９９Ａ号および米国特許第５，８８６，１４２Ａ号に開示されている直鎖状、環状、大環状、テトラピリジン、Ｎ３Ｓ、Ｎ２Ｓ２およびＮ４キレート剤を含む。

【0557】

代表的なキレート剤およびそれらの誘導体は、限定されないが、ＡＡＺＴＡ、ＢＡＴ、ＣＤＴＡ、ＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＣＹ－ＤＴＡ、ＤＴＣＢＰ、ＣＴＡ、サイクラム、サイクレン、ＴＥＴＡ、サルコファジン、ＣＰＴＡ、ＴＥＡＭＡ、サイクレン、ＤＯ３Ａ、ＤＯ２Ａ、ＴＲＩＴＡ、ＤＡＴＡ、ＤＦＯ、ＤＡＴＡ（Ｍ）、ＤＡＴＡ（Ｐ）、ＤＡＴＡ（Ｐｈ）、ＤＡＴＡ（ＰＰｈ）、ＤＥＤＰＡ、Ｈ_４ｏｃｔａｐａ、Ｈ_２ｄｅｄｐａ、Ｈ_５ｄｅｃａｐａ、Ｈ_２ａｚａｐａ、Ｈ２ＣＨＸＤＥＤＰＡ、ＤＦＯ－Ｃｈｘ－ＭＡＬ、ＤＦＯ－ｐ－ＳＣＮ、ＤＦＯ－１ＡＣ、ＤＦＯ－ＢＡＣ、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＦＯ、ＤＦＯ－ｐＰｈｅ－ＮＣＳ、ＤＦＯ－ＨＯＰＯ、ＤＦＣ、ジホスフィン、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡ－ＭＦＣＯ、ＤＯＴＡＭ－一酸、ニトロ－ＤＯＴＡ、ニトロ－ＰＡ－ＤＯＴＡ、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｚ－ＤＯＴＡ、ＰＡ－ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡ－ＮＣＳ、ＤＯＴＡ－ＮＨＳ、ＣＢ－ＤＯ２Ａ、ＰＣＴＡ、ｐ－ＮＨ_２－Ｂｎ－ＰＣＴＡ、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＰＣＴＡ、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＮＢ－ＤＯＴＡ、Ｈ４ＮＢ－ＤＯＴＡ、Ｈ４ＴＣＥ－ＤＯＴＡ、３，４，３－（Ｌｉ－１，２－ＨＯＰＯ）、ＴＲＥＮ（Ｍｅ－３，２－ＨＯＰＯ）、ＴＣＥ－ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＸＰ、ｐ－ＮＣＳ－ＤＯＴＡ、ｐ－ＮＣＳ－ＴＲＩＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＴＥＴＡ、３ｐ－Ｃ－ＤＥＰＡ、３ｐ－Ｃ－ＤＥＰＡ－ＮＣＳ、ｐ－ＮＨ２－ＢＮ－ＯＸＯ－ＤＯ３Ａ、ｐ－ＳＣＮ－ＢＮ－ＴＣＭＣ、ＴＣＭＣ、４－アミノブチル－ＤＯＴＡ、アジド－モノ－アミド－ＤＯＴＡ、ＢＣＮ－ＤＯＴＡ、ブチン－ＤＯＴＡ、ＢＣＮ－ＤＯＴＡ－ＧＡ、ＤＯＡ３Ｐ、ＤＯ２ａ２ｐ、ＤＯ２Ａ（トランス－Ｈ２ｄｏ２ａ）、ＤＯ３Ａ、ＤＯ３Ａ－チオール、ＤＯ３ＡｔＢｕ－Ｎ－（２－アミノエチル）エタンアミド、ＤＯ２ＡＰ、ＣＢ－ＤＯ２Ａ、Ｃ３Ｂ－ＤＯ２Ａ、ＨＰ－ＤＯ３Ａ、ＤＯＴＡ－ＮＨＳ－エステル、マレイミド－ＤＯＴＡ－ＧＡ、マレイミド－モノ－アミンド－ＤＯＴＡ、マレイミド－ＤＯＴＡ、ＮＨ２－ＤＯＴＡ－ＧＡ、ＮＨ２－ＰＥＧ４－ＤＯＴＡ－ＧＡ、ＧＡ、ｐ－ＮＨ_２－Ｂｎ－ＤＯＴＡ、ｐ－ＮＯ２－Ｂｎ－ＤＯＴＡ、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｚ－ＤＯＴＡ、ＴＡ－ＤＯＴＡ、ＴＡ－ＤＯＴＡ－ＧＡ、ＯＴＴＡ、ＤＯＸＰ、ＴＳＣ、ＤＴＣ、ＤＴＣＢＰ、ＰＴＳＭ、ＡＴＳＭ、Ｈ２ＡＴＳＭ、Ｈ２ＰＴＳＭ、Ｄｐ４４ｍＴ、ＤｐＣ、Ｂｐ４４ｍＴ、ＱＴ、ハイブリッドチオセミカルバゾン－ベンゾチアゾール、チオセミカルバゾン－スチリルピリジンテトラデンテート配位子Ｈ_２Ｌ^２－４、ＨＢＥＤ、ＨＢＥＤ－ＣＣ、ｄｍＨＢＥＤ、ｄｍＥＨＰＧ、ＨＢＥＤ－ｎｎ、ＳＨＢＥＤ、Ｂｒ－Ｍｅ２ＨＢＥＤ、ＢＰＣＡ、ＨＥＨＡ、ＢＦ－ＨＥＨＡ、Ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ、ＴＨＰ、ＨＹＮＩＣ（２－ヒドラジノニコチンアミド）、ＮＨＳ－ＨＹＮＩＣ、ＨＹＮＩＣ－Ｋｐ－ＤＰＰＢ、ＨＹＮＩＣ－Ｋｏ－ＤＰＰＢ、（ＨＹＮＩＣ）（トリシン）２、（ＨＹＮＩＣ）（ＥＤＤＡ）Ｃｌ、ｐ－ＥＤＤＨＡ、ＡＩＭ、ＡＩＭＡ、ＩＡＭＢ、ＭＡＭＡ、ＭＡＭＡ－ＤＧａｌ、ＭＡＭＡ－ＭＧａｌ、ＭＡＭＡ－ＤＡ、ＭＡＭＡ－ＨＡＤ、Ｍａｃｒｏｐａ、Ｍａｃｒｏｐａｑｕｉｎ、Ｍａｃｒｏｑｕｉｎ－ＳＯ３、Ｎ_ｘＳ_４－ｘ、Ｎ２Ｓ２、Ｎ３Ｓ、Ｎ４、ＭＡＧ３Ｂ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＳＣＮ－Ｂｚ－ＮＯＴＡ－Ｒ、ＮＯＴ－Ｐ（ＮＯＴＭＰ）、ＮＯＴＡＭ、ｐ－ＮＣＳ－ＮＯＴＡ、ＴＡＣＮ、ＴＡＣＮ－ＴＭ、ＮＥＴＡ、ＮＥＴＡ－モノアミン、ｐ－ＳＣＮ－ＰｈＰｒ－ＮＥ３ＴＡ、Ｃ－ＮＥ３ＴＡ－ＮＣＳ、Ｃ－ＮＥＴＡ－ＮＣＳ、３ｐ－Ｃ－ＮＥＴＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＰＯ、ＮＯＤＡ、ＮＯ２Ａ、Ｎ－ベンジル－ＮＯＤＡ、Ｃ－ＮＯＴＡ、ＢＣＮＯＴ－モノアミン、マレイミド－モノ－アミド－ＮＯＴＡ、ＮＯ２Ａ－アジド、ＮＯ２Ａ－Ｂｕｔｙｎｅ、ＮＯ２ＡＰ、ＮＯ３ＡＰ、Ｎ－ＮＯＴＡ、Ｏｘｏ－ＤＯ３Ａ、ｐ－ＮＨ２－Ｂｎ－ＮＯＴＡ、ｐ－ＮＨ_２－Ｂｎ－ｏｘｏ－ＤＯ３Ａ、ｐ－ＮＯ２－Ｂｎ－Ｃｙｃｌｅｎ、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＮＯＴＡ、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ｏｘｏ－ＤＯ３Ａ、ＴＲＡＰ、ＰＥＰＡ、ＢＦ－ＰＥＰＡ、Ｐｙｃｕｐ、Ｐｙｃｕｐ２Ａ、ｐｙｃｕｐ１Ａ１Ｂｎ、ｐｙｃｕｐ２Ｂｎ、ＳａｒＡｒ－Ｒ、Ｄｉａｍｓａｒ、ＡｍＢａＳａｒ－Ｒ、ｓｉａｍＳａｒ、Ｓａｒ、Ｔａｃｈｐｙｒ、ｔａｃｈｐｙｒ－（６－Ｍｅ）、ＴＡＭＡ、ＴＡＭＢ、ＴＡＭＥ、ＴＡＭＥ－Ｈｅｘ、ＴＨＰ－Ｐｈ－ＮＣＳ、ＴＨＰ－ＮＣＳ、ＴＨＰ－ＴＡＴＥ、ＮＴＰ、Ｈ３ＴＨＰ、ＴＨＰＮ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＰＣＢ－ＴＥ１Ａ１Ｐ、ＴＥＴＡ－ＮＨＳ、ＣＰＴＡ、ＣＰＴＡ－ＮＨＳ、ＣＢ－ＴＥ１Ｋ１Ｐ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＴＥ２Ａ、Ｈ２ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＴＥ２Ｐ
、ＣＢ－ＴＥ２Ｐ、ＭＭ－ＴＥ２Ａ、ＤＭ－ＴＥ２Ａ、２Ｃ－ＴＥＴＡ、６Ｃ－ＴＥＴＡ、ＢＡＴ、ＢＡＴ－６、ＮＨＳ－ＢＡＴエステル、ＳＳＢＡＴ、ＳＣＮ－ＣＨＸ－Ａ－ＤＴＰＡ－Ｐ、ＳＣＮ－ＴＥＴＡ、ＴＭＴ－アミン、ｐ－ＢＺ－ＨＴＣＰＰを含む。

【0558】

米国特許第５，７２０，９３４号に開示されているＨＹＮＩＣ、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ビスアミノビスチオール（ＢＡＴ）ベースのキレート剤；（Ｄｏｕｌｉａｓら、ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄ、２００３年、３５巻：７１９頁）に開示されているデスフェリオキサミン（ＤＦＯ）；米国特許第５，３６７，０８０Ａ号、米国特許第５，３６４，６１３Ａ号、米国特許第５，０２１，５５６Ａ号、米国特許第５，０７５，０９９Ａ号、米国特許第５，８８６，１４２Ａ号に開示されているようなテトラピリジンおよびＮ_３Ｓ、Ｎ_２Ｓ_２およびＮ_４キレート剤、参考文献の全ては参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる；６－アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－テトラ酢酸（ＡＡＺＴＡ）は、Ｐｆｉｓｔｅｒら（Ｐｆｉｓｔｅｒら、ＥＪＮＭＩＲｅｓ、２０１５年、５巻：７４頁）に開示され、Ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ、１，２－ジメチル－３，４－ヒドロキシピリジノンおよびヘキサデンテートトリス（３，４－ヒドロキシピリジノン）ＴＨＰは、Ｃｕｓｎｉｒら（Ｃｕｓｎｉｒら、ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ、２０１７年、１８巻）に開示され、モノアミン－モノアミドジチオール（ＭＡＭＡ）ベースのキレート剤は、Ｄｅｍｏｉｎら（Ｄｅｍｏｉｎら、ＮｕｃｌＭｅｄＢｉｏｌ、２０１６年、４３巻：８０２頁）に開示され、ＭＡＣＲＯＰＡおよび類似体は、Ｔｈｉｅｌｅｒら（Ｔｈｉｅｌｅら、Ａｎｇｅｗ
ＣｈｅｍＩｎｔＥｄＥｎｇｌ、２０１７年、５６巻：１４７１２頁）に開示され、１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロヘキサデカン－Ｎ，Ｎ’、Ｎ’’、Ｎ’’’、Ｎ’’’’、Ｎ’’’’’－ヘキサ酢酸（ＨＥＨＡ）およびＰＥＰＡ類似体は、ＰｒｉｃｅおよびＯｒｖｉｇ（Ｐｒｉｃｅら、ＣｈｅｍＳｏｃＲｅｖ、２０１４年、４３巻：２６０頁）に開示され、Ｐｙｃｕｐおよび類似体は、Ｂｏｒｏｓら（Ｂｏｒｏｓら、ＭｏｌＰｈａｒｍ、２０１４年、１１巻：６１７頁）に開示され、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ－二酢酸（ＨＢＥＤ）、１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン（ＴＣＭ）、２－［（カルボキシメチル）］－［５－（４－ニトロフェニル－１－［４，７，１０－トリス－（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ペンタン－２－イル）－アミノ］酢酸（３ｐ－Ｃ－ＤＥＰＡ）、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＴＥ２Ａ、ＴＥ１Ａ１Ｐ、Ｄｉａｍｓａｒ、１－Ｎ－（４－アミノベンジル）－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］－エイコサン－１，８－ジアミン（ＳａｒＡｒ）、ＮＥＴＡ、Ｎ，Ｎ０，Ｎ００，トリス（２－メルカプトエチル）－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＴＡＣＮ－ＴＭ）、｛４－［２－（ビス－カルボキシメチル－アミノ）－エチル］－７－カルボキシメチル－［１，４，７］トリアゾナン－１－イル｝－酢酸（ＮＥＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰ）、３－（｛４，７－ビス－［（２－カルボキシ－エチル）－ヒドロキシ－ホスフィノイルメチル］－［１，４，７］トリアゾナン－１－イルメチル｝－ヒドロキシ－ホスフィノイル）－プロピオン酸（ＴＲＡＰ）、ＮＯＰＯ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、ＳＨＢＥＤ、ＢＰＣＡ、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］－ペンタデカ－１（１５）、１１，１３－トリエン－３，６，９、－三酢酸（ＰＣＴＡ）、１，４，７，１０，１３－ペンタアザシクロペンタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’－ペンタ酢酸（ＰＥＰＡ）は、ＰｒｉｃｅおよびＯｒｖｉｇ（Ｐｒｉｃｅら、ＣｈｅｍＳｏｃＲｅｖ、２０１４年、４３巻：２６０頁）に開示され、１－ヒドロキシ－２－ピリドンリガンド（ＨＯＰＯ）は、Ａｌｌｏｔｔら（Ａｌｌｏｔｔら、ＣｈｅｍＣｏｍｍｕｎ（Ｃａｍｂ）、２０１７年、５３巻：８５２９頁）に開示され、［４－カルボキシメチル－６－（カルボキシメチル－メチル－アミノ）－６－メチル－［１，４］ジアゼパム－１－イル］－酢酸（ＤＡＴＡ）は、Ｔｏｒｎｅｓｅｌｌｏら（Ｔｏｒｎｅｓｅｌｌｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０１７年、２２巻：１２８２頁）に開示され、テトラキス（アミノメチル）メタン（ＴＡＭ）および類似体は、ＭｃＡｕｌｅｙ１９８８年（ＭｃＡｕｌｅｙら、Ｃ
ａｎａｄｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９年、６７巻：１６５７頁）に開示され、ヘキサデンテートトリス（３，４－ヒドロキシピリジノン）（ＴＨＰ）および類似体は、Ｍａら（Ｍａら、ＤａｌｔｏｎＴｒａｎｓ、２０１５年、４４巻：４８８４頁）に開示されている。

【0559】

上記キレート剤のうちのいくつかの診断的および／または治療的使用は、先行技術に記載されている。例えば、２－ヒドラジノニコチンアミド（ＨＹＮＩＣ）は、^９９ｍＴｃおよび^{１８６，１８８}Ｒｅの取り込みのための共配位子の存在下で広く使用されている（Ｓｃｈｗａｒｔｚら、ＢｉｏｃｏｎｊｕｇＣｈｅｍ、１９９１年、２巻：３３３頁；Ｂａｂｉｃｈら、ＪＮｕｃｌＭｅｄ，１９９３年、３４巻：１９６４頁；Ｂａｂｉｃｈら、ＮｕｃｌＭｅｄＢｉｏｌ、１９９５年、２２巻：２５頁）；ＤＴＰＡは、^１１１Ｉｎの錯体化のためにＯｃｔｒｅｏｓｃａｎ（登録商標）において使用され、いくつかの修飾が文献に記載されている（Ｌｉら、ＮｕｃｌＭｅｄＢｉｏｌ、２００１年、２８巻：１４５頁；Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌら、ＢｉｏｃｏｎｊｕｇＣｈｅｍ、１９９１年、２巻：１８７頁）；放射線治療応用のためのＤＯＴＡ型キレート剤は、Ｔｗｅｅｄｌｅらによって報告されている（米国特許第４，８８５，３６３号）；三価同位体金属を錯体化するための他のポリアザマクロ環状体は、Ｅｉｓｅｎｗｉｅｎｅｒらによって報告されている（Ｅｉｓｅｎｗｉｅｎｅｒら、ＢｉｏｃｏｕｎｇＣｈｅｍ、２００２年、１３巻：５３０頁）；および^９９ｍＴｃ－Ｎ_４－キレート剤などのＮ_４－キレート剤は、ＣＣＫ－２受容体を標的とするためのミニガストリンの場合のペプチド標識に使用されている（Ｎｏｃｋら、ＪＮｕｃｌＭｅｄ、２００５年、４６巻：１７２７頁）。

【0560】

ある実施形態では、金属キレート剤は、限定されないが、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡ－ＭＰＡＡ、ＨＢＥＤ、ＴＥＴＡ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＤＴＰＡ、ＤＦＯ、Ｍａｃｒｏｐａ、ＨＯＰＯ、ＴＲＡＰ、ＴＨＰ、ＤＡＴＡ、ＮＯＴＰ、サルコファジン、ＦＳＣ、ＮＥＴＡ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、Ｐｙｃｕｐ、Ｎ_ｘＳ_４－ｘ（Ｎ４、Ｎ２Ｓ２、Ｎ３Ｓ）、Ｈｙｎｉｃ、^９９ｍＴｃ（ＣＯ）_３－キレート剤、およびそれらの類似体を含む群から選択され、
ＤＯＴＡは、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸を表し、
ＤＯＴＡＧＡは、１，４，７，１０－テトラアザシクロドセカン，１－（グルタル酸）－４，７，１０－三酢酸を表し、
ＮＯＴＡは、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸を表し、
ＮＯＤＡＧＡは、１，４，７－トリアザシクロノナン－Ｎ－グルタル酸－Ｎ’，Ｎ’’－二酢酸を表し、
ＮＯＤＡ－ＭＰＡＡは、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－ジアセテート－メチルフェニル酢酸を表し、
ＨＢＥＤは、ビス（２－ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン二酢酸を表し、
ＴＥＴＡは、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－テトラ酢酸を表し、
ＣＢ－ＴＥ２Ａは、４，１１－ビス－（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］－ヘキサデカンを表し、
ＤＴＰＡは、ジエチレントリアミンペンタ酢酸を表し、
ＤＦＯは、キレート剤のデスフェラールまたはデスフェリオキサミン型基を表し、非限定的な例の化学名は、Ｎ－［５－（｛３－［５－（アセチル－ヒドロキシ－アミノ）－ペンチルカルバモイル］－プロピオニル｝－ヒドロキシ－アミノ）－ペンチル］－Ｎ’－（５－アミノ－ペンチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－スクシンアミドである。

【0561】

Ｍａｃｒｏｐａは、Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウンを表し、
ＨＯＰＯは、キレート剤のオクタデンテートヒドロキシピリジノン型基を表し、非限定的な例の構造を以下に示す。

【0562】

ＴＲＡＰは、３－（｛４，７－ビス－［（２－カルボキシ－エチル）－ヒドロキシ－ホ
スフィノイルメチル］－［１，４，７］トリアゾナン－１－イルメチル｝－ヒドロキシ－ホスフィノイル）－プロピオン酸を表し、
ＴＨＰは、ヘキサデンテートトリス（３，４－ヒドロキシピリジノン）を表し、
ＤＡＴＡは、［４－カルボキシメチル－６－（カルボキシメチル－メチル－アミノ）－６－メチル－［１，４］ジアゼパン－１－イル］－酢酸を表し、
ＮＯＴＰは、１，４，７－トリアザシクロノナン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－トリス（メチレンホスホン酸）酸を表し、
サルコファジンは、３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］イコサンを表し、
ＦＳＣは、３，１５，２７－トリアミノ－７，１９，３１－トリヒドロキシ－１０，２２，３４－トリメチル－１，１３，２５－トリオキサ－７，１９，３１－トリアザ－シクロヘキサトリアコンタ－９，２１，３３－トリエン－２，８，１４，２０，２６，３２－ヘキサンを表し、
ＮＥＴＡは、｛４－［２－（ビス－カルボキシメチル－アミノ）－エチル］－７－カルボキシメチル－［１，４，７］トリアゾナン－１－イル｝－酢酸を表し、
Ｈ４ｏｃｔａｐは、Ｎ，Ｎ’－（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－Ｎ，Ｎ’－二酢酸－１，２－ジアミノエタンを表し、
Ｐｙｃｕｐは、１，８－（２，６－ピリジンジメチレン）－１，４，８，１１－テトラアザシクロ－テトラデカンを表し、
Ｎ_ｘＳ_４－ｘ（Ｎ４、Ｎ２Ｓ２、Ｎ３Ｓ）は、Ｔｃ錯体、特にＴｃ（Ｖ）－オキソ錯体を安定化するドナーとして、Ｎ原子（塩基性アミンまたは非塩基性アミド）およびチオールを有する一群のテトラデンテートキレート剤を表す。１つの代表的な非限定的な例であるＭＡＧ３の構造を以下に示す。

【0563】

ＭＡＧ３は、｛２－［２－（３－メルカプト－プロピオニルアミノ）－アセチルアミノ］－アセチルアミノ｝－酢酸を表し、
ＨＹＮＩＣは、６－ヒドラジノ－ニコチン酸を表し、
^９９ｍＴｃ（ＣＯ）_３－キレート剤は、テクネチウムトリカルボニル断片と安定な錯体を形成することができるバイまたはトリデンデートキレート剤を表し、
それらの化学構造は、以下の通りである。

【0564】

【化206-1】

【0565】

【化206-2】

【0566】

好ましい実施形態では、金属キレート剤は、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡ－ＭＰＡＡ、ＨＢＥＤ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＤＦＯ、ＴＨＰ、Ｎ４およびそれらの類似体からなる群から選択される。

【0567】

より好ましい実施形態では、金属キレート剤は、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、Ｎ４ＡｃおよびＮＯＤＡＧＡ、ならびにそれらの類似体からなる群から選択される。
当業者は、キレート剤が、本発明の化合物が診断または治療に使用されるかまたは適切であるかどうかにかかわらず、原則として使用され得ることを認識する。このような原理は、とりわけ国際公開第２００９／１０９３３２Ａ１号に概説されている。

【0568】

さらに、当業者は、本発明の化合物中のキレート剤の存在が、特に述べられていない場合、キレート剤が任意の金属錯体パートナー、すなわち、原則として、キレート剤によって錯体化され得る任意の金属に錯体化される可能性を含むことを認識する。本発明の化合物の明示的に記載されたキレート剤または本発明の化合物に関連する一般用語のキレート剤は、このように錯体化されていないキレート剤、またはいずれかの金属錯体パートナー
が結合したキレート剤を指し、金属錯体パートナーはいずれかの放射性または非放射性の金属錯体パートナーである。好ましくは、金属キレート剤錯体、すなわち、金属錯体パートナーが結合するキレート剤は、安定な金属キレート剤錯体である。

【0569】

非放射性金属キレート剤錯体は、例えば、他の点では決定することが困難である安定性または活性のような特性を評価するためのいくつかの用途を有する。一態様は、金属錯体パートナーの放射性バージョンのコールドバリアント（例えば、実施例に記載される非放射性ガリウム、ルテチウムまたはインジウム錯体）が、放射性化合物の代用物として作用し得ることである。さらに、それらは、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏで代謝物を特定するための、ならびに本発明の化合物の毒性特性を評価するための価値あるツールである。加えて、金属キレート剤錯体は、異なる配位子（例えば、ユーロピウム塩）を有するいくつかの金属錯体の蛍光特性を利用する結合アッセイにおいて使用することができる。

【0570】

キレート剤は、ペプチドまたはアミノ酸へのコンジュゲーションのために、多種多様な（おそらく既に活性化された）基を用いて合成することができ、または市販されている。本発明のそれぞれの化合物のアミノ－窒素へのキレート剤の直接的なコンジュゲーションは、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡ－ＭＰＡＡ、ＨＢＥＤ、ＴＥＴＡ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＤＴＰＡ、ＤＦＯ、ＤＡＴＡ、サルコファジン、Ｎ４、ＭＡＧ３およびＨｙｎｉｃ、好ましくはＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡ－ＭＰＡＡ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、およびＮ４からなる群から選択されるキレート剤について十分に可能である。この点において好ましいリンケージはアミドリンケージである。

【0571】

キレート剤のアミノ－窒素への直接的なコンジュゲーションのための理想的な前駆体であるキレート剤における官能基は、当業者に公知であり、限定されないが、カルボン酸、活性化カルボン酸、例えば、活性エステル、例えば、ＮＨＳ－エステル、ペンタフルオロフェノール－エステル、ＨＯＢｔ－エステルおよびＨＯＡｔ－エステル、イソチオシアネートを含む。

【0572】

キレート剤のペプチドのカルボキシル基への直接的なコンジュゲーションのための理想的な前駆体であるキレート剤における官能基は、当業者に公知であり、限定されないが、アルキルアミノおよびアリールアミノ窒素を含む。それぞれのキレート剤試薬は、市販されているいくつかのキレート剤用、例えば、アルキルアミノまたはアリールアミノ窒素のいずれかを有するＤＯＴＡ用である。

【0573】

本発明の化合物に結合されているかまたは付着されるべき放射性核種は、それぞれ、処置されるべきおよび／もしくは診断されるべき疾患、ならびに／またはそれぞれ、処置されるべきおよび診断されるべき患者の集団および患者群の特殊性を考慮して選択されることは、当業者によって認識される。

【0574】

本発明の実施形態では、放射性核種（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅｎｕｃｌｉｄｅ）はまた放射性核種（ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ）とも呼ばれる。放射性崩壊は、不安定な原子の原子核が電離粒子（電離放射線）を放出することによってエネルギーを喪失するプロセスである。放射性崩壊には様々なタイプがある。崩壊、すなわちエネルギーの喪失は、親の放射性核種と呼ばれる１種類の核を有する原子が、別の状態の原子核を有する原子に、または陽子と中性子の異なる数を含む異なる原子核に変換されることによって生じる。これらの生成物のいずれも娘核種と称される。一部の崩壊では、親と娘は異なる化学元素であり、したがって、崩壊プロセスは核変換（新しい元素の原子の作製）を生じさせる。例えば、放射性崩壊は、アルファ崩壊、ベータ崩壊、およびガンマ崩壊であり得る。アルファ崩壊は、核がアルファ粒子（ヘリウム核）を放出するときに起こる。これは核子を放出する最も一般的なプロセスであるが、稀なタイプの崩壊では、核はプロトン、または他の元素の特異的な核を放出する（クラスター崩壊とよばれるプロセスにおける）。ベータ崩壊は、陽子を中性子に変化させるプロセスまたはその逆のプロセスにおいて、核が電子（β^－－崩壊）または陽電子（β^＋－崩壊）とニュートリノの一種を放出するときに起こる。対照的に、変異を生じない放射性崩壊プロセスが存在する。励起された核のエネルギー
は、ガンマ崩壊においてガンマ線として放出されるか、または内部変換と呼ばれるプロセスにおいて励起された核との相互作用により軌道電子を放出するために使用されるか、または電子殻から内部原子電子を吸収するために使用され、それによって核陽子の中性子への変化が電子捕獲（ＥＣ）と呼ばれるプロセスにおいて電子ニュートリノの放出を引き起こすことができ、あるいは異性体遷移（ＩＴ）と呼ばれるプロセスにおいて陽子および中性子の数を変化させることなく放出され得る。別の形態の放射性崩壊、自発核分裂（ＳＦ）は、より小さな核と少数の孤立した核粒子に自然に分解をもたらす、非常に重い化学元素にのみ見出される。

【0575】

本発明の好ましい実施形態では、放射性核種は、本発明の化合物の標識に使用することができる。
本発明の実施形態では、放射性核種は、キレート剤との錯体形成に適しており、放射性核種キレート錯体をもたらす。

【0576】

さらなる実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の原子は、非天然の同位体組成物であり、好ましくは、これらの原子は放射性核種であり、より好ましくは、炭素、酸素、窒素、硫黄、リンおよびハロゲンの放射性核種である：これらの放射性原子は、典型的には、アミノ酸の一部であり、場合によっては、ハロゲンを含有するアミノ酸、および／または構成要素であり、場合によっては、本発明の化合物の各々のハロゲン化構成要素である。

【0577】

本発明の好ましい実施形態では、放射性核種は、診断的および／または治療的医学的使用を可能にする半減期を有する。具体的には、半減期は１分～１００日である。
本発明の好ましい実施形態では、放射性核種は、診断的および／または治療的医学的使用を可能にする崩壊エネルギーを有する。具体的には、γ発光同位体については、崩壊エネルギーは、診断的使用として０．００４～１０ＭｅＶ、好ましくは０．０５～４ＭｅＶである。陽電子放出同位体については、崩壊エネルギーは、診断的使用として０．６～１３．２ＭｅＶ、好ましくは１～６ＭｅＶである。粒子放出同位体については、崩壊エネルギーは、治療的使用として０．０３９～１０ＭｅＶ、好ましくは０．４～６．５ＭｅＶである。

【0578】

本発明の好ましい実施形態では、放射性核種は、医学的使用について産業的に製造される。具体的には、放射性核種は、ＧＭＰ品質で入手可能である。
本発明の好ましい実施形態では、放射性核種の放射性崩壊後の娘核種（複数可）は、診断的および／または治療医学的使用と適合する。さらに、娘核種は、診断的および／または治療的医学的使用を妨害せず、または支持さえしない方法で安定であるかまたはさらに崩壊する。本発明に関連して使用され得る代表的な放射性核種を表７に要約する。

【0579】

【表7-1】

【0580】

【表7-2】

【0581】

【表7-3】

【0582】

【表7-4】

【0583】

【表7-5】

【0584】

【表7-6】

【0585】

【表7-7】

【0586】

【表7-8】

【0587】

【表7-9】

【0588】

【表7-10】

【0589】

【表7-11】

【0590】

【表7-12】

【0591】

【表7-13】

【0592】

【表7-14】

【0593】

【表7-15】

【0594】

【表7-16】

【0595】

【表7-17】

【0596】

【表7-18】

【0597】

【表7-19】

【0598】

【表7-20】

【0599】

【表7-21】

【0600】

【表7-22】

【0601】

【表7-23】

【0602】

【表7-24】

【0603】

【表7-25】

【0604】

【表7-26】

【0605】

【表7-27】

【0606】

【表7-28】

【0607】

【表7-29】

【0608】

【表7-30】

【0609】

【表7-31】

【0610】

【表7-32】

【0611】

【表7-33】

【0612】

【表7-34】

【0613】

本発明の実施形態では、放射性核種は診断に使用される。好ましくは、放射性同位元素は、限定されないが、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^５１Ｍｎ、^５２Ｍｎ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｚｒ、^９４ｍＴｃ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉを含む群から選択される。より好ましくは、放射性核種は、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ，^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^２０３Ｐｂ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉを含む群から選択される。さらにより好ましくは、放射性核種は、^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、および^１２４Ｉを含む群から選択される。しかしながら、上記放射性核種の使用は、診断目的に限定
されるものではなく、本発明の化合物にコンジュゲートされた場合の治療および診断治療学におけるそれらの使用を包含することも、当業者によって認識される。

【0614】

本発明の実施形態では、放射性核種は治療に使用される。好ましくは、放射性同位元素は、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１５３Ｓｍ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２６Ｔｈ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、^２１１Ａｔを含む群から選択される。より好ましくは、放射性同位元素は、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉ、^２１１Ａｔを含む群から選択される。さらにより好ましくは、放射性核種は、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^１３１Ｉおよび^２１１Ａｔを含む群から選択される。しかしながら、上記放射性核種の使用は、治療目的に限定されるものではなく、本発明の化合物にコンジュゲートされた場合の診断および診断治療学におけるそれらの使用を包含することも、当業者によって認識される。

【0615】

ある実施形態では、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として存在する。
本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」は、好ましくは、過度の毒性または発がん性なしに、好ましくは刺激、アレルギー反応なしに、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適していると当該技術分野において一般的に考えられている酸塩または塩基塩である。このような塩には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩および有機酸塩、ならびにカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれる。本発明の化合物は、薬学的に許容される塩でもある内部塩を形成することができる。

【0616】

適切な薬学的に許容される塩としては、限定されないが、塩酸、リン酸、臭素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸、例えば、酢酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨ（ｎは０～４の任意の整数であり、すなわち、０、１、２、３、または４である）などの酸の塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容される陽イオンとしては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが挙げられる。当業者は、本明細書に提供される化合物についてさらなる薬学的に許容される塩を認識する。一般に、薬学的に許容される酸または塩基塩は、任意の従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。簡単に述べると、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、水中もしくは有機溶媒中で、またはこれら２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が好ましい。

【0617】

本発明の化合物の「薬学的に許容される溶媒和物」は、好ましくは、１つまたは複数の溶媒分子の、本発明の化合物の１つまたは複数の分子への会合によって形成される本発明の化合物の溶媒和物である。好ましくは、溶媒は、過度の毒性または発がん性なしに、好ましくは刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適していると当該技術分野において一般的に考えられているものである。このような溶媒は、アルコール、エーテル、エステルおよびアミンなどの有機溶媒を含む。

【0618】

本発明の化合物の「水和物」は、１つまたは複数の水分子の、本発明の化合物の１つまたは複数の分子への会合によって形成される。このような水和物には、限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物および四水和物が含まれる。水和物組成とは無関係に、全ての水和物は、一般に、薬学的に許容されると考えられる。

【0619】

本発明の化合物は、ＦＡＰに対する高い結合親和性およびＦＡＰに対する高い阻害活性
を有する。この高い結合親和性のために、本発明の化合物は、標的化剤として、および別の部分にコンジュゲートされた場合、標的化部分として、有効であり、有用であり、および／または適切である。本明細書において好ましくは、標的化剤は、本件において上記ＦＡＰである標的分子と相互作用する薬剤である。したがって、本発明の化合物によって標的化された細胞および組織に関して、それぞれ、上記ＦＡＰを発現する任意の細胞および組織が標的化されるかまたは標的化でされ得る。

【0620】

ある実施形態では、化合物は、繊維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、好ましくは配列番号１のアミノ酸配列を有するヒトＦＡＰまたはその相同体と相互作用し、相同体のアミノ酸配列は、配列番号１のアミノ酸配列の少なくとも８５％であるＦＡＰの同一性を有する。好ましい実施形態では、同一性は９０％、好ましくは９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である。

【0621】

２つの核酸分子間の同一性は、当業者に公知であるように決定することができる。より具体的には、配列比較アルゴリズムを使用して、指定されたプログラムパラメーターに基づいて、参照配列に対する試験配列（複数可）の配列相同性パーセントを計算することができる。試験配列は、好ましくは、異なるタンパク質またはペプチドに対して同一であると言われるか、または同一であるかどうか、もしそうであれば、どの程度同一であるかを試験されるべきである配列またはタンパク質またはポリペプチドであり、それにより、このような異なるタンパク質またはポリペプチドもまた参照配列と呼ばれ、好ましくは、野生型のタンパク質またはポリペプチド、より好ましくは配列番号１のヒトＦＡＰである。

【0622】

比較のための配列の最適アラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ（Ｓｍｉｔｈら、ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＡｐｐｌｉｅｄＭａｔｈｅｍａｔｉｃｓ、１９８１年、２巻：４８２頁）の局所相同アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ
＆Ｗｕｎｓｃｈ（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎら、ＪＭｏｌＢｉｏｌ、１９７０年、４８巻：４４３頁）の相同アラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ（Ｐｅａｒｓｏｎら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ、１９８８年、８５巻：２４４４４頁）の類似性法の検索によって、またはこれらのアルゴリズム（ＷｉｓｃｏｎｓｉｎＧｅｎｅｔｉｃｓソフトウェアパッケージのＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ、ＧｅｎｅｔｉｃｓＣｏｍｐｕｔｅｒＧｒｏｕｐ、５７５ＳｃｉｅｎｃｅＤｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）のコンピュータ化インプリメンテーションによって、または目視検査によって行うことができる。

【0623】

配列同一性パーセントを決定するのに適したアルゴリズムの一例は、ＢａｓｉｃＬｏｃａｌＡｌｉｇｎｍｅｎｔＳｅａｒｃｈＴｏｏｌ（以下、「ＢＬＡＳＴ」という）で使用されるアルゴリズムである。例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９０年（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、ＪＭｏｌＢｉｏｌ、１９９０年、２１５巻：４０３頁）、およびＡｌｔｓｃｈｕｌら、１９９７年（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ，１９９７年、２５巻：３３８９頁）を参照されたい。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、ＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（以下、「ＮＣＢＩ」という）を通じて公衆に利用可能である。ＮＣＢＩから入手可能なソフトウェア、例えば、ＢＬＡＳＴＮ（ヌクレオチド配列用）およびＢＬＡＳＴＰ（アミノ酸配列用）を使用して配列同一性を決定する際に使用されるデフォルトパラメーターは、ＭｃＧｉｎｎｉｓら（ＭｃＧｉｎｎｉｓら、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ、２００４年、３２巻：Ｗ２０）に記載されている。

【0624】

本発明の化合物が、本明細書に開示される疾患の処置のための方法において使用されるか、または使用のためのものであることは本発明の範囲内にある。そのような方法は、好ましくは、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。そのような方法は、限定されるものではないが、治癒的またはアジュバントがん処置を含む。それは、治癒が可能でなく、その目的が、局部疾患制御もしくは症状軽減のためのものである場合、緩和的処置として、または療法が生存利益を有し、それが治癒的であり得る場合、治療的処置として使用される。

【0625】

本明細書に開示される疾患の処置のための方法は、腫瘍およびがんを含む、本明細書に
開示される疾患の処置を含み、第１の療法として、または第２、第３、第４もしくは最後の療法として使用することができる。また、本発明の化合物と、さらなる治療手法とを組み合わせることも本発明の範囲内にある。治癒的、アジュバント、ネオアジュバント、治療的、または緩和的処置の意図を含む、正確な処置の意図が、腫瘍のタイプ、位置、およびステージ、ならびに患者の一般的健康に依存することは、当業者には周知である。

【0626】

本発明の実施形態では、疾患は、特定不能型新生物、良性新生物、良性か悪性か不明の新生物、悪性新生物、転移性新生物、原発性か転移性か不明の新生物、良性腫瘍細胞、良性か悪性か不明の腫瘍細胞、悪性腫瘍細胞、小細胞型悪性腫瘍、巨細胞型悪性腫瘍、紡錘状細胞型悪性腫瘍、特定不能型上皮新生物、良性上皮腫瘍、特定不能型ｉｎｓｉｔｕ癌、特定不能型転移性癌、癌腫症、良性上皮腫、悪性上皮腫、特定不能型大細胞癌、特定不能型未分化型癌、特定不能型異型性型癌、多形性癌、巨細胞および紡錘細胞癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、偽肉腫性癌、多形性細胞癌、球状細胞癌、多発小腫瘍、特定不能型小細胞癌、燕麦細胞癌、小細胞癌、紡錘状細胞型、乳頭および扁平上皮新生物、特定不能型乳頭腫、ｉｎｓｉｔｕ乳頭癌、特定不能型乳頭癌、いぼ状乳頭腫、特定不能型いぼ状癌、扁平上皮乳頭腫、扁平上皮癌、内反乳頭腫、特定不能型乳頭腫症、特定不能型ｉｎｓｉｔｕ扁平上皮癌、特定不能型扁平上皮癌、特定不能型転移性扁平上皮癌、扁平上皮癌、特定不能型角化型、大細胞非角化型扁平上皮癌、小細胞非角化型扁平上皮癌、紡錘細胞型扁平上皮癌、アデノイド扁平上皮癌、間質浸潤が疑われるｉｎｓｉｔｕ扁平上皮癌、微小浸潤性扁平上皮癌、ケイラー赤色肥厚症、ボーエン病、リンパ上皮癌、基底細胞新生物、基底細胞腫瘍、特定不能型基底細胞癌、多中心性基底細胞癌、限局性強皮症型基底細胞癌、線維上皮型基底細胞癌、基底有棘細胞癌、変型性癌、ヤダゾーン型表皮内上皮腫、毛包上皮腫、毛包腫、毛根鞘腫、石灰化上皮腫、移行上皮乳頭腫および癌、特定不能型移行上皮乳頭腫、尿路上皮乳頭腫、ｉｎｓｉｔｕ移行上皮癌、特定不能型移行上皮癌、シュナイダー乳頭腫、内反型移行上皮乳頭腫、シュナイダー癌、紡錘細胞型移行上皮癌、類基底細胞癌、総排泄腔癌、乳頭状移行上皮癌、腺腫および腺癌、特定不能型腺腫、特定不能型気管支腺腫、ｉｎｓｉｔｕ腺癌、特定不能型腺癌、特定不能型転移性腺癌、スキルス腺癌、形成性胃線維炎、表在拡大型腺癌、腸型腺癌、びまん型癌、単形性腺腫、基底細胞腺腫、島細胞腺腫、島細胞癌、特定不能型インスリノーマ、悪性インスリノーマ、特定不能型グルカゴノーマ、悪性グルカゴノーマ、特定不能型ガストリノーマ、悪性ガストリノーマ、島細胞および外分泌腺混合型腺癌、胆管腺腫、胆管癌、胆管嚢胞腺腫、胆管嚢胞腺癌、肝細胞腺腫、特定不能型肝細胞癌、良性肝細胞胆管腫、混合型肝細胞癌および胆管癌、索状腺腫、索状腺癌、胚性腺腫、エクリン皮膚円柱腫、腺様嚢胞癌、篩状癌、特定不能型腺腫性ポリープ、腺腫性ポリープにおける腺癌、特定不能型管状腺腫、管状腺癌、大腸腺腫様ポリポーシス、大腸腺腫様ポリポーシスにおける腺癌、多発性腺腫性ポリープ、特定不能型固形癌、単純癌、特定不能型カルチノイド腫瘍、悪性カルチノイド腫瘍、特定不能型銀親和性カルチノイド腫瘍、悪性銀親和性カルチノイド腫瘍、特定不能型非銀親和性カルチノイド腫瘍、悪性非銀親和性カルチノイド腫瘍、悪性粘液カルチノイド腫瘍、複合カルチノイド、肺腺腫症、細気管支－肺胞腺癌、胞状腺腫、胞状腺癌、特定不能型乳頭状腺腫、特定不能型乳頭腺癌、特定不能型絨毛腺腫、絨毛腺腫における腺癌、絨毛腺癌、管状絨毛腺腫、色素嫌性腺腫、色素嫌性癌、好酸性腺腫、好酸性癌、好酸性－好塩基性混合型腺腫、好酸性－好塩基性混合型癌、好酸性腺腫、好酸性腺癌、好塩基性腺腫、好塩基性癌、明細胞腺腫、特定不能型明細胞腺癌、副腎様腫瘍、腎細胞癌、明細胞腺線維腫、顆粒細胞癌、主細胞腺腫、水様明細胞腺腫、水様明細胞腺癌、混合細胞腺腫、混合細胞腺癌、脂肪腺腫、小胞状腺腫、特定不能型小胞状腺癌、高分化型小胞状腺癌、索状型小胞状腺癌、小濾胞状腺腫、大濾胞状腺腫、乳頭状および濾胞状腺癌、非被包性硬化性癌、多発性内分泌腺腫、傍糸球体腫瘍、特定不能型副腎皮質腺腫、副腎皮質細胞癌、コンパクト細胞型副腎皮質腺腫、重度着色異型副腎皮質腺腫、明細胞型副腎皮質腺腫、球状帯細胞型副腎皮質腺腫、混合細胞型副腎皮質腺腫、特定不能型類子宮内膜腺腫、類子宮内膜腺腫、境界悪性腫瘍、類子宮内膜癌、特定不能型子宮内膜腺線維腫、境界悪性腫瘍子宮内膜腺線維腫、悪性子宮内膜腺線維腫、皮膚付属器新生物、皮膚付属器腺腫、皮膚付属器癌、汗腺腫、特定不
能型汗腺腫瘍、汗腺腺癌、アポクリン腺腫、アポクリン腺癌、エクリン先端汗腺腫、エクリンらせん腺腫、汗腺嚢腫、乳頭状汗腺腫、乳頭汗腺腫、特定不能型汗管腫、脂腺腺腫、脂腺腺癌、耳垢腺腫、耳垢腺癌、粘膜表皮新生物、粘膜表皮腫瘍、粘膜表皮癌嚢胞性、粘液性、および漿液性新生物、特定不能型嚢胞腺腫、特定不能型嚢胞腺癌、特定不能型漿液性嚢胞腺腫、漿液性嚢胞腺腫境界悪性腫瘍、特定不能型漿液性嚢胞腺癌、特定不能型乳頭状嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞腺腫境界悪性腫瘍、特定不能型乳頭状嚢胞腺癌、特定不能型乳頭状漿液性嚢胞腺腫、乳頭状漿液性嚢胞腺腫境界悪性腫瘍、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、特定不能型漿液性表在性乳頭腫、漿液性表在性乳頭腫境界悪性腫瘍、漿液性表在性乳頭癌、特定不能型粘液性嚢胞腺腫、粘液性嚢胞腺腫境界悪性腫瘍、特定不能型粘液性嚢胞腺癌、特定不能型乳頭状粘液性嚢胞腺腫、乳頭状粘液性嚢胞腺腫境界悪性腫瘍、乳頭状粘液性嚢胞腺癌、粘液腺腫、粘液腺癌、腹膜偽粘液腫、ムチン産生腺癌、印環細胞癌、転移性印環細胞癌、管状、小葉、および髄様新生物、特定不能型非浸潤性腺管内癌、浸潤性腺管癌、面疱癌、特定不能型非浸潤性面疱癌、若年性胸部癌、管内乳頭腫、非浸潤性管内乳頭腺癌、嚢胞内乳頭状腺腫、非浸潤性嚢胞内癌、特定不能型乳管内乳頭腫症、乳輪下乳管乳頭腫症、特定不能型髄様癌、アミロイド間質随伴髄様癌、リンパ球間質随伴髄様癌、ｉｎｓｉｔｕ小葉癌、特定不能型小葉癌、浸潤性乳管癌、炎症性癌、乳房ページェット病、ページェット病および浸潤性乳管癌、乳房外ページェット病、腺房細胞新生物、腺房細胞腺腫、腺房細胞腫瘍、腺房細胞癌、複合上皮新生物、腺扁平上皮癌、腺リンパ腫、扁平上皮化生腺癌、軟骨化生および骨化生腺癌、紡錘細胞化生腺癌、アポクリン化生腺癌、良性胸腺腫、悪性胸腺腫、特殊性腺新生物、性索間質腫瘍、特定不能型卵胞膜細胞腫、卵胞膜細胞癌、特定不能型黄体腫、特定不能型顆粒膜細胞腫、悪性顆粒膜細胞腫、顆粒膜細胞－卵胞膜細胞腫、良性男性胚細胞腫、特定不能型男性胚細胞腫、悪性男性胚細胞腫、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、卵巣男性胚細胞腫、特定不能型管状男性胚細胞腫、セルトリ細胞癌、脂質蓄積性管状男性胚細胞腫、良性ライディッヒ細胞腫、特定不能型ライディッヒ細胞腫、悪性ライディッヒ細胞腫、門細胞腫、卵巣脂質細胞腫、副腎静止腫瘍、傍神経節腫およびグロムス腫瘍、特定不能型傍神経節腫、悪性傍神経節腫、交感神経傍神経節腫、副交感神経傍神経節腫、頸静脈小体腫瘍、大動脈体腫瘍、頸動脈球腫瘍、特定不能型副腎外傍神経節腫、悪性副腎外傍神経節腫、特定不能型褐色細胞腫、悪性褐色細胞腫、血管球血管肉腫、グロムス腫瘍、グロムス血管腫、母斑および黒色腫、特定不能型色素性母斑、特定不能型悪性黒色腫、結節型黒色腫、気球細胞母斑、気球細胞黒色腫、暈状母斑、鼻の線維性丘疹、神経母斑、巨細胞性母斑、非色素性母斑、メラニン欠乏性黒色腫、接合部母斑、接合部母斑における悪性黒色腫、特定不能型前がん性黒色症、前がん性黒色症における悪性黒色腫、ハッチンソン黒色斑、ハッチンソン黒色斑における悪性黒色腫、表在拡大型黒色腫、真皮内母斑、複合母斑、巨大色素性母斑、巨大色素性母斑における悪性黒色腫、類上皮母斑および紡錘細胞母斑、類上皮黒色腫、特定不能型紡錘細胞黒色種、紡錘細胞黒色種ａ型、紡錘細胞黒色種ｂ型、混合型類上皮および紡錘細胞黒色種、特定不能型青色母斑、悪性青色母斑、細胞増殖型青色母斑、特定不能型軟部組織腫瘍および肉腫、良性軟部組織腫瘍、特定不能型肉腫、特定不能型肉腫症、紡錘細胞肉腫、巨細胞肉腫、小細胞肉腫、類上皮細胞肉腫、線維腫性新生物、特定不能型線維腫、特定不能型線維肉腫、粘液線維腫、線維粘液肉腫、骨膜線維腫、骨膜性線維肉腫、筋膜線維腫、筋膜線維肉腫、乳児型線維肉腫、弾性線維腫、侵襲性線維腫症、腹部線維腫症、類腱線維腫、特定不能型線維性組織球腫、非定型線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、特定不能型線維黄色腫、非定型線維黄色腫、悪性線維黄色腫、特定不能型皮膚線維腫、隆起性皮膚線維腫、特定不能型皮膚線維肉腫、粘液腫性新生物、特定不能型粘液腫、粘液肉腫、脂肪腫性新生物、特定不能型脂肪腫、特定不能型脂肪肉腫、線維脂肪腫、高分化型脂肪肉腫、線維粘液脂肪腫、粘液性脂肪肉腫、円形細胞脂肪肉腫、多形型脂肪肉腫、混合型脂肪肉腫、筋肉内脂肪腫、紡錘細胞脂肪腫、血管筋脂肪腫、血管筋脂肪肉腫、特定不能型血管脂肪腫、浸潤性血管脂肪腫、骨髄脂肪腫、冬眠腺腫、脂肪芽細胞腫症、筋腫性新生物、特定不能型平滑筋腫、血管内平滑筋腫症、特定不能型平滑筋肉腫、類上皮平滑筋腫、類上皮平滑筋肉腫、細胞性平滑筋腫、変形平滑筋腫、血管筋腫、血管筋肉腫、筋腫、筋肉腫、特定不能型横紋筋腫、特定不能型横紋
筋肉腫、多形性横紋筋肉腫、混合型横紋筋肉腫、胎児性横紋筋腫、成人型横紋筋腫、胎児性横紋筋肉腫、胞巣状横紋筋肉腫、複合混合型および間質性新生物、子宮内膜間質肉腫、内リンパ間質性子宮内膜症、腺筋腫、多形腺腫、特定不能型悪性混合腫瘍、ミュラー管混合腫瘍、中胚葉性混合腫瘍、中胚葉性腎腫、特定不能型腎芽細胞腫、上皮腎芽細胞腫、間葉性腎芽細胞腫、肝芽腫、特定不能型癌肉腫、胎児型癌肉腫、筋上皮腫、良性間葉腫、特定不能型間葉腫、悪性間葉腫、胎児性肉腫、線維上皮性新生物、特定不能型ブレンナー腫瘍、ブレンナー腫瘍境界悪性腫瘍、悪性ブレンナー腫瘍、特定不能型線維腺腫、特定不能型管内性線維腺腫、管周囲性線維腺腫、特定不能型腺線維腫、漿液性腺線維腫、粘液性腺線維腫、細胞性小管内線維腺腫、特定不能型葉状嚢肉腫、悪性葉状嚢肉腫、若年性線維腺腫、滑膜新生物、良性滑液腫瘍、特定不能型滑膜肉腫、紡錘細胞型滑膜肉腫、類上皮細胞型滑膜肉腫、二相型滑膜肉腫、腱および腱膜の明細胞肉腫、中皮新生物、良性中皮腫、悪性中皮腫、良性線維性中皮腫、悪性線維性中皮腫、良性類上皮中皮腫、悪性類上皮中皮腫、良性二相型中皮腫、悪性二相型中皮腫、特定不能型類腺腫瘍、胚細胞新生物、未分化胚細胞腫、特定不能型精上皮腫、未分化型精上皮腫、精母細胞性精上皮腫、胚細胞腫、特定不能型胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、多胎芽腫、性腺芽腫、良性奇形腫、特定不能型奇形腫、特定不能型悪性奇形腫、奇形癌、未分化型悪性奇形腫、中間型悪性奇形腫、皮様嚢腫、悪性形質転換性皮様嚢腫、特定不能型卵巣甲状腺腫、悪性卵巣甲状腺腫、甲状腺腫カルチノイド、栄養膜新生物、特定不能型胞状奇胎、侵入胞状奇胎、絨毛癌、奇形腫を伴う絨毛癌、悪性栄養膜奇形腫、中腎腫、良性中腎腫、中腎腫瘍、悪性中腎腫、卵管内膜腫、血管腫瘍、特定不能型血管腫、血管肉腫、海綿状血管腫、静脈性血管腫、つる状血管腫、クッパー細胞肉腫、良性血管内皮腫、特定不能型血管内皮腫、悪性血管内皮腫、毛細血管腫、筋肉内血管腫、カポジ肉腫、被角血管腫、いぼ状被角血管腫、良性血管周囲細胞腫、特定不能型血管周囲細胞腫、悪性血管周囲細胞腫、特定不能型血管線維腫、血管芽細胞腫、リンパ管腫瘍、特定不能型リンパ管腫、リンパ管肉腫、毛細血管リンパ管腫、海綿状リンパ管腫、嚢胞性リンパ管腫、リンパ管筋腫症、リンパ管筋腫症、血管リンパ管腫、骨腫および骨肉腫、特定不能型骨腫、特定不能型骨肉腫、軟骨芽細胞骨肉腫、線維芽細胞骨肉腫、血管拡張性骨肉腫、骨のページェット病における骨肉腫、傍骨性骨肉腫、特定不能型類骨骨腫、骨芽細胞腫、軟骨性新生物、骨軟骨腫、特定不能型骨軟骨腫症、特定不能型軟骨腫、特定不能型軟骨腫、特定不能型軟骨肉腫、傍骨性軟骨腫、傍骨性軟骨肉腫、特定不能型軟骨芽細胞腫、悪性軟骨芽細胞腫、間葉性軟骨肉腫、軟骨粘液線維腫、巨細胞腫瘍、特定不能型骨巨細胞腫瘍、悪性骨巨細胞腫瘍、特定不能型軟部巨細胞腫瘍、悪性軟部巨細胞腫瘍、混合型骨腫瘍、ユーイング肉腫、長骨アダマンチノーマ、骨化性線維腫、歯原性腫瘍、良性歯原性腫瘍、特定不能型歯原性腫瘍、悪性歯原性腫瘍、象牙質腫、特定不能型セメント腫、良性セメント芽細胞腫、セメント質形成線維腫、巨大型セメント質腫、特定不能型歯牙腫、集合性歯牙腫、複雑性歯牙腫、エナメル上皮線維歯牙腫、エナメル上皮肉腫、腺様歯原性腫瘍、石灰化歯原性嚢胞、特定不能型エナメル上皮腫、悪性エナメル上皮腫、歯牙エナメル上皮腫、扁平歯原性腫瘍、歯原性粘液腫、特定不能型歯原性線維腫、エナメル上皮線維腫、エナメル上皮線維肉腫、歯原性石灰化上皮腫、混合型腫瘍、頭蓋咽頭腫、松果体腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、黒色性神経外胚葉性腫瘍、脊索腫、神経膠腫、悪性神経膠腫、大脳神経膠腫症、混合性神経膠腫、上衣下神経膠腫、上衣下巨細胞性星状細胞腫、特定不能型脈絡叢乳頭腫、悪性脈絡叢乳頭腫、特定不能型上衣腫、未分化型上衣腫、乳頭状上衣腫、粘液乳頭状上衣腫、特定不能型星状細胞腫、未分化型星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、肥胖細胞性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、特定不能型海綿芽細胞腫、極性海綿芽細胞腫、星状芽細胞腫、特定不能型膠芽細胞腫、巨細胞膠芽細胞腫、肉腫性要素を有する膠芽細胞腫、原始極性海綿芽細胞腫、特定不能型乏突起膠腫、未分化型乏突起膠腫、乏突起神経膠芽細胞腫、特定不能型髄芽腫、線維形成性髄芽腫、髄筋芽腫、特定不能型小脳肉腫、奇形細胞肉腫、偽上皮腫性新生物、神経節細胞腫、神経節芽細胞腫、神経節神経腫症、特定不能型神経芽細胞腫、特定不能型髄様上皮腫、類奇形髄様上皮腫、特定不能型神経上皮腫、海綿神経芽腫、神経節膠腫、神経細胞腫、パチニ腫瘍、特定不能型網膜芽細胞腫、分化型網膜芽細胞腫、未分化型網膜芽細胞腫、嗅
神経腫瘍、感覚神経細胞腫、鼻腔神経芽細胞腫、嗅神経上皮腫、髄膜腫、特定不能型髄膜腫、特定不能型髄膜腫症、悪性髄膜腫、髄膜性髄膜腫、線維性髄膜腫、砂粒腫性髄膜腫、血管腫性髄膜腫、血管芽細胞性髄膜腫、血管周囲細胞性髄膜腫、移行型髄膜腫、乳頭状髄膜腫、髄膜肉腫症、神経鞘腫瘍、特定不能型神経線維腫、特定不能型神経線維腫症、神経線維肉腫、メラニン性神経線維腫、叢状神経線維腫、特定不能型神経鞘腫、神経鞘腫症、悪性神経鞘腫、特定不能型神経腫、顆粒細胞腫および胞巣状軟部肉腫、特定不能型顆粒細胞腫、悪性顆粒細胞腫、胞巣状軟部肉腫、特定不能型またはびまん性リンパ腫、良性リンパ腫様腫瘍、特定不能型悪性リンパ腫、非ホジキン型悪性リンパ腫、特定不能型未分化型悪性リンパ腫、幹細胞型悪性リンパ腫、特定不能型回旋細胞型悪性リンパ腫、特定不能型リンパ肉腫、リンパ形質細胞型悪性リンパ腫、免疫芽球型悪性リンパ腫、特定不能型混合リンパ球－組織球性悪性リンパ腫、中心芽細胞中心細胞性びまん性悪性リンパ腫、特定不能型濾胞中心細胞性悪性リンパ腫、特定不能型高分化型リンパ球性悪性リンパ腫、特定不能型中分化型リンパ球性悪性リンパ腫、特定不能型分割型中心細胞性悪性リンパ腫濾胞中心細胞悪性リンパ腫、特定不能型低分化型リンパ球性悪性リンパ腫、前リンパ球性リンパ肉腫、特定不能型中心芽球型悪性リンパ腫、特定不能型非分割型濾胞中心細胞性悪性リンパ腫、細網肉腫、特定不能型細網肉腫、多形細胞型細網肉腫、結節性細網肉腫、ホジキン病、特定不能型ホジキン病、リンパ球優位型ホジキン病、混合細胞型ホジキン病、特定不能型リンパ球枯渇型ホジキン病、リンパ球枯渇型びまん性線維腫症型ホジキン病、リンパ球枯渇型網状型ホジキン病、特定不能型結節硬化型ホジキン病、細胞相結節硬化型ホジキン病、ホジキン側肉芽腫、ホジキン肉芽腫、ホジキン肉腫、結節性リンパ腫または特定不能型濾胞性結節性悪性リンパ腫、結節性混合型リンパ球－組織球性悪性リンパ腫、中心芽細胞性中心細胞性濾胞性悪性リンパ腫、結節性高分化型リンパ球性悪性リンパ腫、結節性中分化型リンパ球性悪性リンパ腫、濾胞性切断型濾胞中心細胞性悪性リンパ腫、結節性低分化型リンパ球性悪性リンパ腫、濾胞性非分割型濾胞性中心細胞性悪性リンパ腫中心芽細胞型悪性リンパ腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、セザリー病、混合型細網内系新生物、小膠細胞腫、悪性組織球増殖症、組織球性髄様細網症、レテラー・ジーベ病、形質細胞腫瘍、形質細胞性骨髄腫、良性形質細胞腫瘍、特定不能型形質細胞腫、悪性形質細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、特定不能型肥満細胞腫、肥満細胞肉腫、悪性肥満細胞症、バーキット腫瘍、バーキット腫瘍、白血病群、特定不能型白血病群、特定不能型白血病、特定不能型急性白血病、特定不能型亜急性白血病、特定不能型慢性白血病、特定不能型非白血性白血病、複合性白血病群、複合性白血病、リンパ性白血病群、特定不能型リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、亜急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、非白血病性リンパ性白血病、前リンパ球性白血病、形質細胞白血病群、形質細胞白血病、赤白血病群、赤白血病、急性赤血病、慢性赤血病、リンパ肉腫細胞性白血病群、リンパ肉腫細胞性白血病、骨髄性白血病群、特定不能型骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、亜急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非白血病性骨髄性白血病、好中球性白血病、急性前骨髄球性白血病、好塩基球性白血病群、好塩基球性白血病、好酸球性白血病群、好酸球性白血病、単球性白血病群、特定不能型単球性白血病、急性単球性白血病、亜急性単球性白血病、慢性単球性白血病、非白血病性単球性白血病、混合型白血病群、肥満細胞白血病、巨核球性白血病、巨核球性骨髄症、骨髄性肉腫、ヘアリー細胞白血病、混合型骨髄増殖性リンパ増殖性障害、真性赤血球増加症、急性汎骨髄症、慢性骨髄増殖性疾患、骨髄様化生症を合併する骨髄硬化症、特発性血小板血症、慢性リンパ増殖性疾患を含む群から選択される。

【0627】

本発明の実施形態では、疾患は、膵腫瘍、膵臓腺癌、膵頭部、膵体部、膵尾部、膵管、ランゲルハンス島、膵臓頸部の腫瘍、前立腺腫瘍、前立腺癌、前立腺、神経内分泌腫瘍、乳がん、乳房中央部、乳房の上内側の四分の一、乳房の下内側の四分の一、乳房の上外側の四分の一、乳房の下外側の四分の一、乳房の腋窩突起、乳房の重複病変の腫瘍、若年性乳癌、副甲状腺腫瘍、骨髄腫、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、主気管支、肺上葉、肺中葉、肺下葉の腫瘍、結腸直腸癌、上行結腸、結腸肝湾曲部、横行結腸、結腸脾湾曲部、下行結腸、Ｓ状結腸、結腸の重複病変、小腸の腫瘍、肝腫瘍、肝細胞腺腫、肝細胞癌、肝細胞胆管腫、肝細胞癌と胆管癌との混合型（ｏｍｂｉｎｅｄ）、肝芽腫、卵巣癌、
肉腫、骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍、消化管、胃癌、甲状腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺、腎細胞癌、腎盂、膀胱腫瘍、膀胱癌、膀胱三角部、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱後壁、尿管口、尿膜管の腫瘍、膀胱の重複病変、基底細胞癌、基底細胞新生物、基底細胞腫瘍、基底細胞癌、多中心性基底細胞癌、類基底細胞癌、基底細胞腺腫、扁平上皮癌、口腔扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、子宮頸癌、子宮頸外部、子宮頸部の重複病変、子宮頸部、子宮峡部の腫瘍、子宮腫瘍、卵巣腫瘍、頸部食道、胸部食道、腹部食道、食道上部三分の一、食道中部三分の一、食道下部三分の一、食道の重複病変の腫瘍、子宮内膜癌、頭頸部がん、リンパ腫、悪性中皮腫、中皮新生物、中皮腫、線維性中皮腫、線維性中皮腫、類上皮性中皮腫、上皮型中皮腫、十二指腸癌、神経内分泌腫瘍、肺の神経内分泌腫瘍、膵臓の神経内分泌腫瘍、前腸の神経内分泌腫瘍、中腸の神経内分泌腫瘍、後腸の神経内分泌腫瘍、胃腸膵神経内分泌腫瘍、神経内分泌癌、乳房の神経内分泌腫瘍、卵巣の神経内分泌腫瘍、精巣がん、胸腺癌、胃、胃底部、胃体部、胃前庭部、幽門部、胃小彎部、胃大彎部、胃の重複病変の腫瘍、傍神経節腫、神経節腫、黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、表在拡大型黒色腫、類上皮細胞黒色腫、紡錘細胞黒色腫、混合型類上皮細胞および紡錘細胞黒色腫を含む群から選択される。

【0628】

さらなる実施形態では、上記症状は、外側上唇、外側下唇、特定不能型外側口唇、上唇粘膜、下唇粘膜、特定不能の口唇粘膜、唇交連、口唇の重複病変、特定不能の舌根部、特定不能の舌背面、舌縁、特定不能の舌腹面、特定不能の舌の前部２／３、舌へんとう、舌の重複病変、特定不能の舌、上歯肉、下歯肉、特定不能の歯肉、口前底、口側底、口底の重複病変、特定不能の口底、硬口蓋、特定不能の軟口蓋、口蓋垂、口蓋の重複病変、特定不能の口蓋、頬粘膜、口腔前庭、臼後部、口腔のその他および特定不能部分の重複病変、特定不能の口腔、耳下腺、顎下腺、舌下腺、大唾液腺の重複病変、特定不能の大唾液腺、へんとう窩、へんとう柱、へんとう腺の重複病変、特定不能のへんとう腺、窩、喉頭蓋の前面、中咽頭側壁、中咽頭後壁、鰓裂、中咽頭の重複病変、特定不能の中咽頭、鼻咽頭上壁、鼻咽頭後壁、鼻咽頭側壁、鼻咽頭前壁、鼻咽頭の重複病変、特定不能の鼻咽頭、梨状陥凹、輪状後部、披裂喉頭蓋ひだの下咽頭面、下咽頭後壁、下咽頭の重複病変、特定不能の下咽頭、特定不能の咽頭、咽喉頭、ワルダイヤー輪、口唇、口腔および咽頭の重複病変、頸部食道、胸部食道、腹部食道、食道の上部三分の一、食道の中部三分の一、食道の下部三分の一、食道の重複病変、特定不能の食道、特定不能の噴門部、胃底部、胃体部、胃前庭部、幽門部、特定不能の胃小彎部、特定不能の胃大彎部、胃の重複病変、特定不能の胃、十二指腸、空腸、回腸、メッケル憩室、小腸の重複病変、特定不能の小腸、盲腸、虫垂、上行結腸、結腸肝湾曲部、横行結腸、結腸脾湾曲部、下行結腸、Ｓ状結腸、結腸の重複病変、特定不能の結腸、直腸Ｓ状結腸移行部、特定不能の直腸、特定不能の肛門、肛門管、総排泄腔層、直腸肛門および肛門管の重複病変、肝臓、肝内胆管、胆嚢、肝外胆管、ファーター膨大部、胆道の重複病変、特定不能の胆道、膵頭部、膵体部、膵尾部、膵管、ランゲルハンス島、膵頸部、膵臓の重複病変、特定不能の膵臓、特定不能の腸管、消化器系の重複病変、特定不能の胃腸管、鼻腔、中耳、上顎洞、篩骨洞、前頭洞、蝶形骨洞、副洞の重複病変、特定不能の副洞、声門、声門上部、声門下部、喉頭軟骨、喉頭の重複病変、特定不能の喉頭、気管、主気管支、肺上葉、肺中葉、肺下葉、肺の重複病変、特定不能の肺、胸腺、心臓、縦隔前部、縦隔後部、特定不能の縦隔、特定不能の胸膜、心臓縦隔および胸膜の重複病変、特定不能の上気道、呼吸器系および胸腔内臓器の重複病変、特定不能の気道、上肢長骨関節、上肢短骨関節、下肢長骨関節、下肢短骨関節、四肢の骨関節および関節軟骨の重複病変、特定不能の肢骨、頭蓋骨および顔面骨、下顎、脊柱、肋骨胸骨鎖骨、骨盤骨、骨関節および関節軟骨の重複病変、特定不能の骨、血液、骨髄、脾臓、特定不能の細網内皮系、特定不能の造血系、特定不能の皮膚口唇、特定不能の眼瞼、外耳、顔面の皮膚、頭皮頸部の皮膚、胴体の皮膚、上肢の皮膚、下肢の皮膚、頭頸部の末梢神経、肩腕の末梢神経、脚の末梢神経、胸部の末梢神経、腹部の末梢神経、骨盤の末梢神経、胴体の末梢神経、末梢神経および自律神経系の重複病変、特定不能の自律神経系、後腹膜、腹膜、特定不能の腹膜、後腹膜および腹膜の重複病変、頭部の結合組織、腕の結合組織、脚の結合組織、胸部の結合組織、腹部の結合組織、骨盤の結合組織、特定不能の胴体の
結合組織、皮下結合組織および他の軟部組織の重複病変、特定不能の結合組織、乳首、乳房の中心部分、乳房の上内側の四分の一、乳房の下内側の四分の一、乳房の上外側の四分の一、乳房の下外側の四分の一、乳房の腋窩突起、乳房の重複病変、特定不能の乳房、大陰唇、小陰唇、陰核、外陰部の重複病変、特定不能の外陰部、特定不能の膣、子宮頸部、子宮外頸部、子宮頸部の重複病変、子宮頸部、子宮峡部、子宮内膜、子宮筋層、子宮底、子宮体部の重複病変、子宮体部、特定不能の子宮、卵巣、ファローピウス管、子宮広靱帯、円靱帯、子宮傍結合組織、子宮付属器、ウォルフ体、女性生殖器の重複病変、特定不能の女性生殖管、陰茎包皮、陰茎亀頭、陰茎体、陰茎の重複病変、特定不能の陰茎、前立腺、停留精巣、下降精巣、特定不能の精巣、精巣上体、精索、特定不能の陰嚢、精巣鞘膜、男性生殖器の重複病変、特定不能の男性生殖器、特定不能の腎臓、腎盂、尿管、膀胱三角部、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱後壁、尿管口、尿膜管、膀胱の重複病変、特定不能の膀胱、尿道、副尿導管腺、泌尿器の重複病変、特定不能の泌尿器系、結膜、特定不能の角膜、網膜、脈絡膜、毛様体、涙腺、特定不能の眼窩、眼および付属器の重複病変、特定不能の眼、脳髄膜、脊髄膜、特定不能の髄膜、大脳、前頭葉、側頭葉、頭頂葉、後頭葉、特定不能の脳室、特定不能の小脳、脳幹、脳の重複病変、特定不能の脳、脊髄、馬尾、嗅神経、視神経、聴神経、特定不能の脳神経、脳および中枢神経系の重複病変、特定不能の神経系、甲状腺、副腎皮質、副腎髄質、特定不能の副腎、副甲状腺、下垂体、頭蓋咽頭管、松果腺、頸動脈小体、大動脈体、内分泌腺および関連構造の重複病変、特定不能の内分泌腺、特定不能の顔面または頸部、特定不能の胸部、特定不能の腹部、特定不能の骨盤、特定不能の上肢、特定不能の下肢、他の不定部位、不定部位の重複病変、顔面頭頸部のリンパ節、胸腔内リンパ節、腹腔内リンパ節、腋窩腕リンパ節、鼠径部脚リンパ節、骨盤リンパ節、複数領域のリンパ節、特定不能のリンパ節、不明の原発部位を含む群から選択される臓器および組織中で生じ得る。

【0629】

本明細書に開示され、特許請求される化合物で処置される対象を、他の非外科的な抗増殖（例えば、抗がん）薬物療法と組み合わせて処置することができる。一実施形態では、化合物を、細胞増殖抑制化合物などの抗がん化合物と組み合わせて投与してもよい。細胞増殖抑制化合物は、細胞成長および／または増殖を抑制する化合物（例えば、低分子、核酸、またはタンパク質）である。一部の実施形態では、細胞増殖抑制化合物は、腫瘍の悪性細胞に対して向けられる。さらに他の実施形態では、細胞増殖抑制化合物は、血管平滑筋細胞または線維芽細胞の成長および／または増殖を阻害するものである。

【0630】

本明細書に開示され、特許請求される化合物と共に使用される好適な抗増殖薬または細胞増殖抑制化合物としては、抗がん薬物が挙げられる。使用することができるいくつかの抗がん薬物が周知であり、限定されるものではないが、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フ
ォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモフォシン；インターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ１；インターフェロンアルファ－ｎ３；インターフェロンベータ－１ａ；インターフェロンガンマ－１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ニラパリブ；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルパリブ；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；パーフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；ルカパリブ；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タラゾパリブ；タリソマイシン；タキソール；タキソテール；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トポテカン塩酸塩；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベラパリブ；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；およびゾルビシン塩酸塩が挙げられる。

【0631】

他の抗がん薬物としては、限定されるものではないが、２０－エピ－１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アナグレリド；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質－１（ａｎｔｉ－ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ－１）；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ブレフレート；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ－ポルフィリン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブ
レタスタチンアナログ；コナゲニン；クランベサイジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；サイペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジヒドロタキソール（ｄｉｈｙｄｒｏｔａｘｏｌ，９－）；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロミチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；フォルフェニメクス；ホルメスタン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子－Ｉ受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベンガン；ヨードドキソルビシン；４－イポメアノール（ｉｐｏｍｅａｎｏｌ，４－）；イリノテカン；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン－Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミンアナログ；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルートテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン；モファロテン；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づいた療法；マスタード抗がん化合物；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；マイリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセルアナログ；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金－トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビス－アクリドン；
プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤（複数）；微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウム（Ｒｅ１８６）；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サクロフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１ミメティック；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモゾロミド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；サリドマイド；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチンミメティック；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来増殖抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソル；ベラミン；ベルジン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ザノテロン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。

【0632】

本明細書に開示され、特許請求される化合物を、以下の処置のいずれかと組み合わせて使用することもできる：
ＤＮＡ損傷修復が欠損したがんを標的とする化学療法剤のクラスである、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤と組み合わせた療法（Ｙｕａｎら、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＰａｔ，２０１７，２７：３６３）。そのようなＰＡＲＰ阻害剤としては、限定されるものではないが、オラパリブ、ルパカリブ、ベラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、パミパリブ、イニパリブ、Ｅ７４４９、およびＡ－９６６４９２が挙げられる。

【0633】

例えば、核因子－カッパＢシグナル伝達として、ＤＮＡ一本鎖および二本鎖切断の修復をもたらすシグナル伝達経路およびメカニズムの阻害剤と組み合わせた療法（Ｐｉｌｉｅら、ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１９，１６：８１；Ｚｈａｎｇら、ＣｈｉｎＪＣａｎｃｅｒ，２０１２，３１：３５９）。そのような阻害剤としては、限定されるものではないが、ＡＴＭおよびＡＴＲキナーゼ、チェックポイントキナーゼ１および２、ＤＮＡ依存的タンパク質キナーゼ、ならびにＷＥＥ１キナーゼの阻害剤が挙げられる（Ｐｉｌｉｅら、ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１９，１６：８１）。

【0634】

免疫モジュレーター（Ｋｈａｌｉｌら、ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１６，１３：３９４）、がんワクチン（Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈら、ＮＰＪＶａｃｃｉｎｅｓ，２０１９，４：７）、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４阻害剤）（Ｗｅｉら、ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ，２０１８，８：１０６９）、サイクリンＤキナーゼ４／６阻害剤（Ｇｏｅｌら、ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１８，２８：９１１）、腫瘍細胞および／または転移に結合することができ、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導することができる抗体（Ｋｅｌｌｎｅ
ｒら、ＴｒａｎｓｆｕｓＭｅｄＨｅｍｏｔｈｅｒ，２０１７，４４：３２７）、Ｔ細胞またはＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性抗体）（Ｙｕら、ＪＣａｎｃｅｒＲｅｓＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１９，１４５：９４１）、拡大された自家または同種異系間免疫細胞（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞）を使用する細胞療法（Ｋｈａｌｉｌら、ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１６，１３：３９４）と組み合わせた療法。免疫チェックポイント阻害剤としては、限定されるものではないが、ニボルマブ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびセミプリマブが挙げられる。

【0635】

本発明によれば、化合物を、他の抗がん化合物の前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。投与スケジュールは、交互様式で異なる薬剤を投与することを含んでもよい。他の実施形態では、化合物を、他の療法を用いる処置の前と間、または間と後、または前と後に送達してもよい。一部の場合、化合物は、他の抗増殖処置の投与の２４時間より前に投与される。他の実施形態では、１つより多い抗増殖療法を対象に投与することができる。例えば、対象は、外科手術と、少なくとも１つの他の抗増殖化合物との両方と組み合わせて、本発明の化合物を受けてもよい。あるいは、化合物を、１つより多い抗がん薬物と組み合わせて投与してもよい。

【0636】

ある実施形態では、本発明の化合物は、ＦＡＰを過剰発現する細胞および組織を検出するために使用され、それにより、そのような検出は、検出可能な標識、好ましくは、検出可能な放射性核種を本発明の化合物にコンジュゲートすることによって達成される。好ましい実施形態では、検出される細胞および組織は、疾患を有する細胞および組織である、ならびに／または疾患および／もしくは疾患の症状の１つのもしくは唯一の原因である、もしくは疾患の基礎にある病理の一部である。さらに好ましい実施形態では、疾患を有する細胞および組織は、腫瘍適応（例えば、新生物、腫瘍、およびがん）または非腫瘍適応（例えば、炎症疾患、心血管疾患、自己免疫疾患、および線維性疾患）を引き起こす、および／またはその一部である。

【0637】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＦＡＰを過剰発現する細胞および組織を処置するために使用される。好ましい実施形態では、処置される細胞および組織は、疾患を有する細胞および組織である、ならびに／または疾患および／もしくは疾患の症状の１つのもしくは唯一の原因である、もしくは疾患の基礎にある病理の一部である。さらに好ましい実施形態では、疾患を有する細胞および組織は、腫瘍適応（例えば、新生物、腫瘍、およびがん）を引き起こす、および／またはその一部であり、治療活性は、治療的に活性なエフェクター、好ましくは、治療的に活性な放射性核種を、本発明の化合物にコンジュゲートすることによって達成される。さらに好ましい実施形態では、疾患を有する細胞および組織は、非腫瘍適応（例えば、炎症疾患、心血管疾患、自己免疫疾患、および線維性疾患）を引き起こす、および／またはその一部であり、治療活性は、ＦＡＰの酵素活性の阻害によって達成される。

【0638】

さらなる実施形態では、特に、疾患が非腫瘍疾患または非腫瘍適応（例えば、炎症疾患、心血管疾患、自己免疫疾患、および線維性疾患）である場合、本発明の化合物は、治療有効量で投与される；好ましくは、本発明の化合物は、治療的に活性な核種を含まない。有効量は、化合物が投与される対象において治療的または医学的に望ましい結果または効果をもたらすのに十分な化合物の投与量である。有効量は、処置される特定の状態、処置される対象の年齢および身体状態、状態の重症度、処置の持続期間、同時または併用療法（もしあれば）の性質、特定の投与経路ならびに医療関係者の知識および専門知識の範囲内にある因子に応じて変化するであろう。例えば、異常な細胞増殖を特徴とする状態を有する対象の処置に向けた方法と関連して、増殖を阻害するための有効量は、例えば、腫瘍などの細胞塊の発生または進行を減速させる、または停止させるために異常な細胞増殖を減少させるか、または完全に停止させるのに十分な量であろう。この実施形態で使用される場合、「阻害する」とは、上記の全てを包含する。

【0639】

他の実施形態では、治療有効量は、微小転移の休眠を延長するか、または外科もしくは薬物療法後の残存する原発腫瘍細胞を安定化するのに必要な量であろう。
一般的に、治療的に活性な放射性核種を含まない非コンジュゲート化化合物を使用する場合、治療有効量は、対象の年齢、状態、および性別、ならびに対象における疾患の性質および程度に応じて変化し、当業者であれば、それらを全て決定することができる。投与量は、特に、合併症の事象において、個々の医師または獣医師によって調整され得る。治療有効量は、典型的には、限定されるものではないが、１または複数の日数にわたって、１日あたり、１または複数の用量の投与において、０．１μｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、または１．０μｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量である。必要に応じて、活性化合物の有効１日用量を、必要に応じて、単位剤形において、例えば、１日を通して適切な間隔で別々に投与される、２、３、４、５、６、またはそれより多い下位用量として投与してもよい。一部の実施形態では、化合物は、７日より長く、１０日より長く、１４日より長く、および２０日より長く投与される。さらに他の実施形態では、化合物は、数週間、または数ヶ月間にわたって投与される。さらに他の実施形態では、化合物は、１日置きに送達される。例えば、薬剤は、２日毎に、または３日毎に、または４日毎に、または５日毎に、または６日毎に、または毎週、または毎月送達される。

【0640】

好ましい実施形態では、本発明の化合物は、疾患の処置および／または防止における使用のためのものであり、それによって、そのような処置は放射性核種療法である。
好ましくは、放射性核種療法は、放射性核種によって放出される異なる形態の放射線を利用する、またはそれに基づくものである。そのような放射線は、例えば、光子の放射線、限定されるものではないが、β^－粒子およびオージェ電子を含む電子の放射線、プロトンの放射線、ニュートロンの放射線、ポジトロンの放射線、α粒子の放射線またはイオンビームのうちのいずれか１つであってもよい。前記放射性核種によって放出される粒子または放射線の種類に応じて、放射線核種療法は、例えば、光子放射性核種療法、電子放射性核種療法、プロトン放射性核種療法、ニュートロン放射性核種療法、ポジトロン放射性核種療法、α粒子放射性核種療法またはイオンビーム放射性核種療法と区別することができる。これらの形態の放射性核種療法は全て、本発明によって包含され、これらの形態の放射性核種療法は全て、好ましくは、本発明の化合物に付着した放射性核種が、より好ましくは、エフェクターとして、この種類の放射線を提供するという条件下で、本発明の化合物によって実現することができる。

【0641】

放射性核種療法は、好ましくは、細胞のＤＮＡを損傷させることによって機能する。損傷は、ＤＮＡ鎖を構成する原子を直接的または間接的にイオン化する、光子、電子、プロトン、ニュートロン、ポジトロン、α粒子またはイオンビームによって引き起こされる。間接的イオン化は、水のイオン化の結果として起こり、フリーラジカル、顕著には、ヒドロキシルラジカルを形成した後、ＤＮＡを損傷させる。

【0642】

最も一般的な形態の放射性核種療法では、放射線の効果の多くは、フリーラジカルによるものである。細胞は、ＤＮＡ損傷を修復するためのメカニズムを有するため、両方の鎖上でのＤＮＡの切断は、細胞特性の改変における最も有意な技術であることがわかる。がん細胞は一般的には、未分化で幹細胞状であるため、それらはより多く複製し、多くの健康に分化した細胞と比較して、致死量未満の損傷を修復する能力が減退している。ＤＮＡ損傷は、細胞分裂を介して受け継がれ、がん細胞に損傷を蓄積させ、それらの死滅またはより遅い複製を引き起こす。

【0643】

酸素は、強力な放射線増感剤であり、ＤＮＡ損傷性フリーラジカルを形成することによって所与の用量の放射線の有効性を増大させる。したがって、高圧酸素タンク、大量の酸素を運搬する代用血液、ミソニダゾールおよびメトロニダゾールなどの低酸素細胞放射線増感剤、ならびにチラパザミンなどの低酸素細胞毒素の使用を適用することができる。

【0644】

放射活性用量を選択する場合に考慮される他の因子としては、患者が化学療法を受けているかどうか、放射線療法が外科手術の前または後に投与されるかどうか、および外科手術の成功の程度が挙げられる。

【0645】

合計放射活性用量を、いくつかの重要な理由から、分割することができる、すなわち、１または複数の処置として時間的に広げることができる。分割は、正常細胞が回復するた
めの時間を与えるが、腫瘍細胞は一般的には、分割用量間の修復の効率がより低い。分割はまた、１回の処置中に細胞周期の相対的に放射線耐性期にあった腫瘍細胞を、次の分割用量が与えられる前に細胞の感受性期に循環させる。同様に、慢性的または急性的に低酸素状態にあり、したがって、より放射線耐性にあった腫瘍細胞は、分割の間で再酸化し、腫瘍細胞殺傷を改善し得る。

【0646】

異なるがんは放射線療法に示差的に応答することが一般に公知である。がんの放射線に対する応答は、その放射線感受性によって記載される。放射線感受性が高いがん細胞は、中用量の放射線によって迅速に殺傷される。これらのものとしては、白血病、多くはリンパ腫、および胚細胞腫瘍が挙げられる。

【0647】

ある程度、検査測定値である特定の腫瘍の放射線感受性を、実際の臨床業務における内部送達される放射活性用量によるがんの「治癒可能性」から区別することが重要である。例えば、白血病は、体内に散在するため、一般的には放射線療法で治癒可能ではない。リンパ腫は、身体の１つの領域に局在化する場合、放射線で治癒可能であり得る。同様に、多くの一般的な中程度に放射性応答性の腫瘍は、それらが初期段階にある場合、治癒用量の放射活性を用いて処置することができる。これは、例えば、非黒色腫皮膚がん、頭頸部がん、非小細胞肺がん、子宮頸がん、肛門がん、前立腺がんに当てはまる。

【0648】

放射線療法に対する腫瘍の応答は、そのサイズとも関連する。複雑な理由から、非常に大きな腫瘍は、小さい腫瘍または顕微鏡的疾患よりも放射線に対する応答性が低い。様々な戦略が、この効果を克服するために使用される。最も一般的な技術は、放射線療法前の外科的切除である。これは、広い局部切除または乳腺切除を用いた乳がんの処置、次いで、アジュバント放射線療法において最も一般的に見られる。別の方法は、放射性核種療法の前にネオアジュバント化学療法を用いて腫瘍を縮小させることである。第３の技術は、放射線療法の経過中にある特定の薬物を与えることによってがんの放射線感受性を増強することである。放射線増感薬の例としては、限定されるものではないが、シスプラチン、ニモラゾール、およびセツキシマブが挙げられる。

【0649】

術中放射線療法は、がんの外科的除去の直後に送達される特殊な型の放射線療法である。この方法は、乳がん（標的術中放射線療法）、脳腫瘍および直腸がんにおいて用いられてきた。

【0650】

放射性核種療法は、それ自体、無痛である。多くの低用量緩和処置は、効果が最小限であるか、または効果がない。より高用量の処置は、処置中に（急性副作用）、処置後、数ヶ月もしくは数年以内に（長期副作用）、または最処置の後に（累積副作用）、変化する副作用を引き起こし得る。副作用の性質、重症度、および持続性は、放射線を受ける臓器、処置自体（放射性核種の種類、用量、分割、同時的化学療法）、および患者に依存する。

【0651】

本発明の疾患の処置のための方法が、当業界でそのようなものとして公知であり、本発明のさらなる実施形態を構成する限りにおいて、上記戦略のそれぞれおよびいずれかを実現することができることは、本発明の範囲内にある。

【0652】

また、本発明の化合物が、本明細書に開示される疾患の診断のために方法において使用されることも本発明の範囲内にある。そのような方法は、好ましくは、診断有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。

【0653】

本発明によれば、イメージング法は、シンチグラフィー、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）およびポジトロン放出（ＰＥＴ）からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、Ｎ４キレート剤ファミリーに由来する、より好ましくは、Ｔｃ放射性核種をキレート化するキレート剤を含む本発明による化合物が、ＳＰＥＣＴを使用する方法および手順における使用にとって特に好適である。その実施形態では、Ｎ４キレート剤ファミリーに由来するキレート剤は、Ｎ４Ａｃである。

【0654】

本発明の好ましい実施形態では、ＮＯＤＡＧＡキレート剤を含む、より好ましくは、Ｇａ放射性核種をキレート化する本発明による化合物が、ＰＥＴを使用する方法および手順における使用にとって特に好適である。

【0655】

シンチグラフィーは、放射性医薬品が、細胞、組織および／または臓器によって内在化
され、好ましくは、ｉｎｖｉｖｏで内在化され、前記内在化された放射性医薬品によって放出される放射線が、２次元画像を形成し、表示するための外部検出器（ガンマカメラ）によって捕捉される、核医学において使用される診断検査または方法の形態である。それとは対照的に、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴは、３次元画像を形成し、表示する。このため、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴは、シンチグラフィーとは別の技術として分類されるが、それらもまた内部放射線を検出するためにガンマカメラを使用する。シンチグラフィーは、外部放射線が体内を通過して画像を形成する診断的Ｘ線とは異なる。

【0656】

単光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）走査は、ガンマ線を使用する核イメージング技術の種類である。それらはガンマカメラを使用する従来の核医学２次元イメージングと非常に類似している。ＳＰＥＣＴ走査の前に、患者は、スキャナーによって検出することができる放射標識された化学放出ガンマ線を注入される。コンピュータが、ガンマカメラからの情報を収集し、これを２次元横断面に変換する。これらの横断面を加え合わせて復元し、臓器または組織の３次元画像を形成させることができる。ＳＰＥＣＴは、単一に、および連続的に、放射標識された化学物質によって提供される放射性核種によって放出されたガンマ線の検出を含む。ＳＰＥＣＴ画像を獲得するために、ガンマカメラを、患者の周囲に回転させる。回転中の規定の点で、典型的には、３～６°毎に、投影画像を獲得する。多くの場合、最適な再構成を得るために、完全な３６０°の回転が使用される。それぞれの投影画像を得るためにかかる時間も変動的であるが、１５～２０秒が典型的である。これは、１５～２０分の合計走査時間を与える。多頭ガンマカメラがより速い。ＳＰＥＣＴ獲得は２次元ガンマカメライメージングと非常に類似するため、同じ放射性医薬品を使用することができる。

【0657】

ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）は、ヒト体内の細胞の生化学的状態または代謝活性を測定するための非侵襲的な診断イメージング技術である。ＰＥＴは、体内の基本的生化学または機能の画像を生成するため、ユニークである。Ｘ線、ＣＴスキャン、またはＭＲＩなどの伝統的な診断技術は、身体の生体構造または構造の画像を生成する。これらの技術の前提は、疾患と関連する構造または生体構造における変化を見ることができるということである。生化学的プロセスは、疾患によっても変更され、生体構造における全体的変化の前に起こり得る。ＰＥＴは、これらの初期の生化学的変化の一部を可視化することができるイメージング技術である。ＰＥＴスキャナーは、画像を作成するために患者から放出される放射線に依拠する。それぞれの患者は、身体によって使用される天然物質を非常に似ているか、または受容体もしくは分子構造に特異的に結合する微量の放射性医薬品を与えられる。放射性同位体がポジトロン放出崩壊（ベータプラス崩壊としても知られる）を受けるにつれて、それは電子の反粒子対応物である陽電子を放出する。最大で数ミリメートル移動した後、陽電子は電子に遭遇し、対消滅し、反対方向に移動する、一対の対消滅（ガンマ）光子を生成する。これらのものは、それらが走査デバイス中のシンチレーション材料に到達する時に検出され、一斉の光を生じ、これが光電子増倍管またはシリコンアバランシェフォトダイオードによって検出される。この技術は、光子対の同時的または一致的検出に依存する。対として、すなわち、数ナノ秒以内に到着しない光子は、無視される。全ての一致は、画像処理ユニットに前送りされ、そこで最終画像データが画像再構成手順を使用して生産される。

【0658】

ＳＰＥＣＴ／ＣＴおよびＰＥＴ／ＣＴは、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴと、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）との組合せである。これらのモダリティを組み合わせる重要な利益は、読者の信頼性および精度を改善することである。伝統的なＰＥＴおよびＳＰＥＣＴに関しては、異常領域から放出される限定数の光子は、その領域に解剖学的に局在化させるのが難しい非常に低レベルのバックグラウンドをもたらす。ＣＴの追加は、解剖学的視点から異常領域の位置を決定し、これが疾患を表す可能性を分類するのを助ける。

【0659】

本発明の疾患の診断のための方法が、当業界でそのようなものとして公知であり、本発明のさらなる実施形態を構成する限りにおいて、上記戦略のそれぞれおよびいずれかを実現することができることは、本発明の範囲内にある。

【0660】

本発明の化合物は、患者を層別化する、すなわち、患者が所与の薬物にどのように応答
するかに関する詳細な情報を提供する患者集団内のサブセットを作成するのに有用である。層別化は、新規療法に応答する可能性が最も高い集団のサブセットを同定することによって、陰性または中性の結果に由来する臨床試験を、陽性の結果を有するものに変換するための重要な成分であり得る。

【0661】

層別化は、患者の最適な管理を選択し、リスク評価、リスク防止および最適な処置の結果の達成に関してあり得る最良の結果を達成するための「生物学的」特徴を共有する患者群の同定を含む。

【0662】

本発明の化合物を、できるだけ速く特定の疾患（診断的使用である）、疾患を発症するリスク（罹患性／リスク的使用である）、無痛性対侵攻性を含む疾患の進展（予後診断的使用である）を評価するか、または検出するために使用することができ、それを使用して、所与の処置に対する応答および毒性を予測することができる（予測的使用である）。

【0663】

また、本発明の化合物が診断治療的方法において使用されることも本発明の範囲内にある。診断治療の概念は、治療剤と、治療薬の臨床使用を増加させることができる対応する診断検査とを組み合わせることである。診断治療の概念は、ますます魅力的になってきており、所与の療法から利益を得る患者を同定し、したがって、不必要な処置を回避するように医師を助けることによって、薬物処置の効率を改善するための鍵と広く考えられる。

【0664】

診断治療の概念は、治療剤と、医師が所与の療法から最も利益を得る患者を同定するのを可能とする診断検査とを組み合わせることである。実施形態では、また、本明細書で好ましく使用されるように、本発明の化合物は、患者の診断、すなわち、原発腫瘍ならびに潜在的な局部および遠隔転移の同定および局在化のために使用される。さらに、腫瘍体積を、特に、ＳＰＥＣＴまたはＰＥＴなどの３次元診断モダリティを使用して決定することができる。ＦＡＰ陽性腫瘍塊を有し、したがって、所与の療法から利益を得る患者だけが、特定の療法のために選択され、したがって、不必要な処置が回避される。好ましくは、そのような療法は、本発明の化合物を使用するＦＡＰ標的療法である。１つの特定の実施形態では、化学的に同一の腫瘍標的診断、好ましくは、シンチグラフィー、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴのためのイメージング診断および放射性治療が適用される。そのような化合物は、放射性核種においてのみ異なり、したがって、通常、同一の薬物動態プロファイルでなくても、非常に類似している。これを、キレート剤および診断用または治療用放射性金属を使用して実現することができる。あるいは、これを、放射標識化のための前駆体および診断用または治療用放射性核種を用いた放射標識化を使用して実現することができる。一実施形態では、診断イメージングは、好ましくは、診断用放射性核種の放射線の定量、当業者には公知であるその後の線量測定および脆弱な副作用臓器と比較した、腫瘍中の薬物濃度の予測によって使用される。かくして、患者のための真に個別化された薬物投与療法が達成される。

【0665】

実施形態では、また、本明細書で好ましく使用されるように、診断治療法は、診断的に検出可能な放射線（例えば、陽電子またはガンマ線）ならびに治療的に有効な放射線（例えば、電子またはアルファ粒子）を放出する放射性核種で標識された本発明の化合物などの、ただ１つの診断治療的に活性な化合物を用いて実現される。

【0666】

本発明はまた、対象においてＦＡＰを発現する疾患組織を術中に同定／開示する方法も企図する。そのような方法は、本発明の化合物を使用し、それによって、そのような本発明の化合物は、好ましくは、エフェクターとして診断的に活性な薬剤を含む。

【0667】

本発明のさらなる実施形態によれば、本発明の化合物は、特に、放射性核種と複合体化した場合、多くの単離された固形がんの処置の第１の方法としての外科手術、小線源療法の形態にある密閉された内部光源または外部光源を使用してがんの症状を治癒または改善する試みにおけるイオン化放射線の使用を含む放射線療法、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、および他の抗腫瘍剤などの化学療法、腫瘍細胞を直接攻撃することなく、これらの細胞の挙動をモジュレートするホルモン処置、モノクローナル抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む、ある特定の型のがんにおける分子異常を直接標的とする標的薬剤、血管新生阻害剤、免疫療法、がんワクチン接種、患者の生活の質を改善するための身体的、感情的、精神的、および心理
社会的苦難を軽減するための活動を含む緩和ケア、ならびに医療制度、実務、および従来の薬の一部ではない製品の多様な群を含む代替処置を含む、他のいずれかの腫瘍処置に対する付属物またはアジュバントとして用いることができる。

【0668】

本発明の方法の実施形態では、対象は、患者である。実施形態では、患者は、疾患に罹患していると診断された、疾患に罹患していることが疑われる、または疾患に罹患するか、もしくは疾患を発症するリスクがある対象であり、それによって、疾患は、本明細書に記載される疾患、好ましくは、ＦＡＰを含む疾患である。

【0669】

放射性核種が使用され、より具体的には、本発明の化合物に結合されるか、またはその一部である、それぞれ、処置および診断のための方法の実施において用いられる投与量は、例えば、処置しようとする特定の状態、例えば、腫瘍型の既知の放射線感受性、腫瘍の体積および望ましい療法に応じて変化するであろう。一般的には、用量は、それぞれの臓器への放射活性分布および観察される標的取込みに基づいて算出される。γ放出複合体を、診断イメージングのために１回または数回投与してもよい。動物においては、指示される用量範囲は、例えば、１～２００ＭＢｑの^１１１Ｉｎまたは^８９Ｚｒと複合体化した、０．１μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物であってもよい。本発明の化合物のβ放出複合体を、いくつかの時点で、例えば、１～３週間またはそれより長い期間にわたって投与することができる。動物においては、指示される投与量範囲は、例えば、１～２００ＭＢｑの^９０Ｙまたは^１７７Ｌｕと複合体化した、０．１μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物であってもよい。より大きい動物、例えば、ヒトにおいては、指示される投与量範囲は、例えば、１０～４００ＭＢｑの^１１１Ｉｎまたは^８９Ｚｒと複合体化した、０．１～１００μｇ／ｋｇの本発明の化合物である。より大きい動物、例えば、ヒトにおいては、指示される投与量範囲は、例えば、１０～５０００ＭＢｑの^９０Ｙまたは^１７７Ｌｕと複合体化した、０．１～１００μｇ／ｋｇの本発明の化合物である。

【0670】

さらなる態様では、本発明は、特に、本発明の化合物を含む組成物および医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物と、必要に応じて、１つまたは複数の担体物質、賦形剤および／またはアジュバントとを含む。医薬組成物は、例えば、水、例えば、中性緩衝食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水などの緩衝剤、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、例えば、グルコース、マンノース、スクロースもしくはデキストランなどの炭水化物、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチドもしくはグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡもしくはグルタチオンなどのキレート剤および／または保存剤をさらに含んでもよい。さらに、必須ではないが、１つまたは複数の他の活性成分を、本発明の医薬組成物中に含有させてもよい。

【0671】

本発明の医薬組成物を、例えば、経皮または眼、経口、頬、経鼻、経膣、直腸または非経口投与などの局所投与を含む、任意の適切な投与経路のために製剤化することができる。本明細書で使用される場合の用語「非経口」は、皮下、皮内、例えば、静脈内などの血管内、筋肉内、髄腔内および腹腔内注射、ならびに任意の同様の注射または輸注技術を含む。好ましい投与経路は、静脈内投与である。

【0672】

本発明の実施形態では、放射性核種を含む本発明の化合物は、任意の従来の経路によって、特に、静脈内的に、例えば、注射可能な溶液または懸濁液の形態で投与される。また、本発明の化合物を、有利には、輸注、例えば、３０～６０ｍｉｎの輸注によって投与してもよい。

【0673】

腫瘍の部位に応じて、本発明の化合物を、例えば、カテーテルを用いて、できるだけ腫瘍部位の近くで投与することができる。そのような投与を、腫瘍組織中に、または周囲組織中に、または求心性血管中に直接的に実行することができる。本発明の化合物を、用量、好ましくは、分割用量中で反復的に投与することもできる。

【0674】

本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、安定剤、例えば、本発明の化合物の自己放射線分解を阻害する、フリーラジカルスカベンジャーを含む。好適な安定剤としては、例えば、血清アルブミン、アスコルビン酸、レチノール、ゲンチシン酸もしくはその誘導体、または好ましくは、電解質およびグルコースを含まない、例えば、非
経口タンパク質供給のために使用されるアミノ酸輸注溶液、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎｓｔｅｒｉｌ（登録商標）ＫＥＮｅｐｈｒｏなどの商業的に利用可能なアミノ酸輸液が挙げられる。アスコルビン酸およびゲンチシン酸が好ましい。

【0675】

本発明の医薬組成物は、さらなる添加剤、例えば、ｐＨを７．２～７．４に調整するための薬剤、例えば、酢酸ナトリウムもしくはアンモニウムまたはＮａ_２ＨＰＯ_４を含んでもよい。好ましくは、安定剤は、本発明の非放射活性化合物に添加され、放射性核種の導入、例えば、放射性核種との複合体化は、安定剤の存在下、室温で、または好ましくは、４０～１２０℃の温度で実施される。複合体化は、空気を含まない条件下で、例えば、Ｎ_２またはＡｒ下で都合良く実施することができる。さらなる安定剤を、複合体化後に組成物に添加してもよい。

【0676】

特に、エフェクターが放射性核種である場合、本発明の化合物の排出は、本質的には、腎臓を介して起こる。放射活性蓄積からの腎臓のさらなる保護を、特に、エフェクターが放射性核種である場合、本発明の化合物の注射の前またはそれと同時に、リシンもしくはアルギニンまたは高含量のリシンおよび／もしくはアルギニンを有するアミノ酸溶液、例えば、Ｓｙｎｔｈａｍｉｎ（登録商標）－１４もしくは－１０などの商業的に利用可能なアミノ酸溶液の投与によって達成することができる。腎臓の保護を、アミノ酸輸注の代わりに、またはそれに加えて、例えば、ゲロフシンなどの血漿増量剤の投与によって達成することもできる。腎臓の保護を、排尿の速度を上昇させる強制利尿の手段を提供する利尿剤の投与によって達成することもできる。そのような利尿剤としては、高シーリングループ利尿剤、チアジド、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、カリウム保持性利尿剤、カルシウム保持性利尿剤、浸透圧利尿剤および低シーリング利尿剤が挙げられる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物とは別に、腎臓保護、好ましくは本発明の化合物が投与される対象の腎臓保護を意図されるか、またはそれにとって好適な少なくとも１つのこれらのさらなる化合物を含有してもよい。

【0677】

本発明の化合物が様々な方法における使用のために本明細書に開示されることが当業者によって理解されるであろう。本発明の組成物および本発明の医薬組成物を、前記の様々な方法において同等に使用することができることが当業者によってさらに理解されるであろう。また、本発明の組成物および医薬組成物が様々な方法における使用のために本明細書に開示されることも当業者によって理解されるであろう。本発明の化合物を前記の様々な方法において同等に使用することができることが当業者によって同様に理解されるであろう。

【0678】

本発明の組成物および本発明の医薬組成物が、本発明の化合物に加えて１つまたは複数のさらなる化合物を含有することが当業者によって認識されるであろう。そのような１つまたは複数のさらなる化合物が、本発明の組成物および／または本発明の医薬組成物の一部であるとして本明細書に開示される程度で、そのような１つまたは複数のさらなる化合物を、本発明の化合物とは別々に、曝露される対象または本発明の方法の対象に投与することができることが理解されるであろう。１つまたは複数のさらなる化合物のそのような投与を、本発明の化合物の投与の前に、それと同時に、またはその後に実施することができる。また、本発明の方法において、本発明の化合物とは別に、１つまたは複数のさらなる化合物を対象に投与してもよいことが当業者によって認識されるであろう。１つまたは複数のさらなる化合物のそのような投与を、本発明の化合物の投与の前に、それと同時に、またはその後に実施することができる。そのような１つまたは複数のさらなる化合物が、本発明の方法の一部として投与されると本明細書に開示される程度で、そのような１つまたは複数のさらなる化合物が、本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物の一部であることが理解されるであろう。本発明の化合物および１つまたは複数のさらなる化合物を同じか、または異なる製剤中に含有させることができることは、本発明の範囲内にある。また、本発明の化合物および１つまたは複数のさらなる化合物は同じ製剤中に含有されないが、本発明の化合物を含む第１の製剤と、１つまたは複数のさらなる化合物を含む第２の製剤とを含有する同じパッケージ中に含有され、それによって、製剤の型が同じか、または異なっていてもよいことも本発明の範囲内にある。

【0679】

１より多い型の本発明の化合物が、本発明の組成物および／または本発明の医薬組成物中に含有されることは本発明の範囲内にある。また、１より多い型の本発明の化合物が、本発明の方法において使用される、好ましくは、投与されることも本発明の範囲内にある。

【0680】

本発明の組成物および本発明の医薬組成物を従来の様式で製造することができることが認識されるであろう。
放射性医薬品は、放射性崩壊の結果として、時間と共に減少する含量の放射活性を有する。放射性核種の物理的半減期は、放射性医薬品診断にとって短いことが多い。これらの場合、最終調製は、患者への投与の直前に行われなければならない。これは、特に、断層撮影のためのポジトロン放出放射性医薬品（ＰＥＴ放射性医薬品）についての場合である。それは、放射性核種生成装置、放射性前駆体およびキットなどの半製品の使用をもたらすことが多い。

【0681】

好ましくは、本発明のキットは、本発明の１つまたは１つより多い化合物とは別に、典型的には、以下：使用のための使用説明書、最終調製物および／または品質対照、１つまたは複数の必要に応じた賦形剤、標識化手順のための１つまたは複数の必要に応じた試薬、必要に応じて、遮蔽容器を含む、または含まない１つまたは複数の放射性核種、および必要に応じて、デバイスが、標識付けデバイス、精製デバイス、分析デバイス、取り扱いデバイス、放射線保護デバイスまたは投与デバイスを含む群から選択される、１つまたは複数のデバイスのうちの少なくとも１つを含む。

【0682】

放射性医薬品容器の一般的な取り扱いおよび輸送のための「銑鉄」として知られる遮蔽容器は、ボトル、バイアル、シリンジなどの放射性医薬品容器を保持するための様々な構成の形式がある。１つの形態は、保持された放射性医薬品溶液へのアクセスを可能にする取り外し可能なカバーを含むことが多い。銑鉄カバーが適所にある場合、放射線曝露は許容可能である。

【0683】

標識付けデバイスは、開いた反応器、閉じた反応器、マイクロ流体システム、ナノ反応器、カートリッジ、圧力容器、バイアル、温度制御可能な反応器、混合または振とう反応器およびそれらの組合せの群から選択される。

【0684】

精製デバイスは、好ましくは、イオン交換クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、サイズ排除クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、親和性クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、ガスまたは液体クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、固相抽出カラムまたはデバイス、濾過デバイス、遠心分離バイアルカラムまたはデバイスの群から選択される。

【0685】

分析デバイスは、好ましくは、同一性、放射化学純度、放射性核種純度、放射活性の含量および放射標識化合物の特異的放射活性を決定するための検査デバイスの群から選択される。

【0686】

取り扱いデバイスは、好ましくは、放射性医薬品を混合する、希釈する、分配する、標識する、注入する、および対象に投与するためのデバイスからなる群から選択される。
放射線保護デバイスは、治療用または診断用放射性核種を使用する場合に放射線から医師および他の個人を防御するために使用される。放射線保護デバイスは、好ましくは、アルミニウム、プラスチック、木材、鉛、鉄、鉛ガラス、水、ゴム、プラスチック、布からなる群から選択される放射線吸収材料の防御障壁を有するデバイス、放射線源からの十分な距離を確保するデバイス、放射性核種への曝露時間を減少させるデバイス、体内への放射性材料の吸入、摂取、または他の進入様式を制限するデバイスおよびこれらの手段の組合せを提供するデバイスからなる群から選択される。

【0687】

投与デバイスは、好ましくは、シリンジ、防護シリンジ、針、ポンプ、および輸注デバイスの群から選択される。シリンジ防護は、一般的には、シリンジの円筒状本体を収容し、鉛または取り扱う人がシリンジプランジャーおよびシリンジ内の液体容量を見ることができる鉛ガラスウィンドウを含むタングステンから構成される、中空円筒構造である。

【0688】

これより、本発明を、下記の図面および実施例を参照してさらに説明し、これらから、さらなる特徴、実施形態、および利点を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【0689】

【図1】図１は、合成直後に分析した、１００ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸塩および５ｍｇ／ｍＬＬ－メチオニンを含む製剤緩衝剤中の^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３４０７のラジオクロマトグラムを示す。

【図2】図２は、合成後６日で分析した、１００ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸塩および５ｍｇ／ｍＬＬ－メチオニンを含む製剤緩衝剤中の^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３４０７のラジオクロマトグラムを示す。

【図3】図３は、合成直後に分析した、１００ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸塩および５ｍｇ／ｍＬＬ－メチオニンを含む製剤緩衝剤中の^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４のラジオクロマトグラムを示す。

【図4】図４は、合成後６日で分析した、１００ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸塩および５ｍｇ／ｍＬＬ－メチオニンを含む製剤緩衝剤中の^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４のラジオクロマトグラムを示す。

【図5】図５は、マウスモデルへの注射後１時間、３時間、６時間、および２４時間での^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３１０５（Ａ）および^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３１６８（Ｂ）のＳＰＥＣＴイメージングにより決定した場合の、腎臓、肝臓、血液プール、およびＨＥＫ－ＦＡＰ腫瘍における組織１グラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）の取り込みを示す。

【図6】図６は、マウスモデルへの注射後１時間、３時間、６時間、および２４時間での^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３３２０（Ａ）および^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３３２１（Ｂ）のＳＰＥＣＴイメージングにより決定した場合の、腎臓、肝臓、血液プール、およびＨＥＫ－ＦＡＰ腫瘍における組織１グラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）の取り込みを示す。

【図7】図７は、マウスモデルへの注射後１時間、３時間、６時間、および２４時間での^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３２７５（Ａ）および^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３３９７（Ｂ）のＳＰＥＣＴイメージングにより決定した場合の、腎臓、肝臓、血液プール、およびＨＥＫ－ＦＡＰ腫瘍における組織１グラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）の取り込みを示す。

【図8】図８は、マウスモデルへの注射後１時間、３時間、６時間、および２４時間での^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３３９８（Ａ）および^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３４０７（Ｂ）のＳＰＥＣＴイメージングにより決定した場合の、腎臓、肝臓、血液プール、およびＨＥＫ－ＦＡＰ腫瘍における組織１グラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）の取り込みを示す。

【図9】図９は、マウスモデルへの注射後１時間、３時間、６時間、および２４時間での^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３５５４（Ａ）および^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３６５２（Ｂ）のＳＰＥＣＴイメージングにより決定した場合の、腎臓、肝臓、血液プール、およびＨＥＫ－ＦＡＰ腫瘍における組織１グラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）の取り込みを示す。

【図10】図１０は、マウスモデルへの注射後１時間、３時間、６時間、および２４時間での^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３６５４（Ａ）および^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３６５６（Ｂ）のＳＰＥＣＴイメージングにより決定した場合の、腎臓、肝臓、血液プール、およびＨＥＫ－ＦＡＰ腫瘍における組織１グラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）の取り込みを示す。

【図11】図１１は、マウスモデルへの注射後１時間、３時間、６時間、および２４時間での^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３６５９（Ａ）および^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３６７８（Ｂ）のＳＰＥＣＴイメージングにより決定した場合の、腎臓、肝臓、血液プール、およびＨＥＫ－ＦＡＰ腫瘍における組織１グラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）の取り込みを示す。

【図12】図１２は、マウスモデルへの注射後１時間、３時間、６時間、および２４時間での^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３６９２（Ａ）および^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３７６７（Ｂ）のＳＰＥＣＴイメージングにより決定した場合の、腎臓、肝臓、血液プール、およびＨＥＫ－ＦＡＰ腫瘍における組織１グラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）の取り込みを示す。

【図13】図１３は、ＨＥＫ－ＦＡＰ腫瘍を有するマウスへの注射後１時間、３時間、６時間、２４時間、および４８時間での^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３５５４のＳＰＥＣＴイメージを示す。

【図14】図１４は、ＨＥＫ－ＦＡＰ腫瘍を有するマウスへの注射後１時間、３時間、６時間、２４時間、および４８時間での^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３７６７のＳＰＥＣＴイメージを示す。

【図15A】図１５Ａは、ビヒクル、冷化合物^ｎａｔＬｕ－３ＢＰ－３５５４、３０ＭＢｑ（低用量） ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４、および６０ＭＢｑ（高用量） ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４で処置した、ＨＥＫＦＡＰ腫瘍を有するマウスにおける経時的な腫瘍成長を示す。

【図15B】図１５Ｂは、ビヒクル、冷化合物^ｎａｔＬｕ－３ＢＰ－３５５４、３０ＭＢｑ（低用量） ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４、および６０ＭＢｑ（高用量） ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４で処置した、ＨＥＫ－ＦＡＰ腫瘍を有するマウスにおける経時的な体重変化のパーセントを示す。

【図16A】図１６Ａは、ＨＥＫ－ＦＡＰ腫瘍を有するマウスにおける、６０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４の体内分布の経時的なＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージの代表を示す。

【図16B】図１６Ｂは、ＨＥＫ－ＦＡＰ腫瘍を有するマウスにおける、３０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４の体内分布の経時的なＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージの代表を示す。

【図17A】図１７Ａは、^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３５５４投与後３時間での４種の異なる肉腫ＰＤＸモデルの代表的なＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージを示す。

【図17B】図１７Ｂは、注射後３時間での４種の異なる肉腫ＰＤＸモデルにおける^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３５５４の％ＩＤ／ｇ取り込みを示す。

【図18A】図１８Ａは、ビヒクル、冷化合物^ｎａｔＬｕ－３ＢＰ－３５５４、３０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４、または６０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４で処置した、Ｓａｒｃ４８０９ＰＤＸ腫瘍を有するマウスにおける経時的な腫瘍成長を示す。

【図18B】図１８Ｂは、ビヒクル、冷化合物^ｎａｔＬｕ－３ＢＰ－３５５４、３０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４、または６０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４で処置した、肉腫Ｓａｒｃ４８０９ＰＤＸ腫瘍を有するマウスにおける経時的な体重変化を示す。

【図19】図１９は、ヒト線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）（配列番号１）、ヒトジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）（配列番号２）、およびヒトプロリルエンドペプチダーゼ（ＰＲＥＰ）（配列番号３）のアミノ酸配列を示す。

【0690】

下記の実施例では、本開示の主題の代表的な実施形態を当業者が実行するためのガイダンスを提供するために含まれている。本開示および当技術分野のスキルの一般的なレベルを考慮して、下記の実施例は、例示的であることのみが意図されていること、ならびに本開示の主題の範囲から逸脱することなく多数の変化、改変、および変更を採用し得ることを、当業者は理解し得る。下記の合成の説明および具体例は、説明の目的が意図されたのみであり、他の方法により本開示の化合物を製造することをいかなる方法でも限定すると解釈されてはならない。

【実施例】

【0691】

本出願および特に下記の実施例で使用される略語は、下記の通りである：
４ＰＬは、４パラメーターロジスティック曲線フィッティングを意味する。
Åは、オングストロームを意味する。

【0692】

ＡＣＮは、アセトニトリルを意味する。
Ａｈｘは、６－アミノヘキサン酸を意味する。
ＡＭＣは、７－アミノ－４－メチルクマリンを意味する。

【0693】

ａｍｕは、原子質量単位を意味する。
ａｑ．は、水性を意味する。
ＡＵＣ_ｉｎｆは、無限に外挿された曲線下の面積を意味する。

【0694】

ＢＳＡは、ウシ血清アルブミンを意味する。
Ｃ_０は、化合物の最初の濃度を意味する。
ＣＡＦは、がん関連線維芽細胞を意味する。

【0695】

ＣＬは、クリアランスを意味する。
ＣＭは、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（商標）を意味する。
ＣＴは、コンピュータ断層撮影を意味する。

【0696】

Ｃｙ５は、シアニン－５を意味する。
ＤＡＤは、ダイオードアレイ検出器を意味する。
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する。

【0697】

Ｄｄｅは、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）を意味する。
ＤＥＧは、ジエチレングリコールジメタクリレートを意味する。

【0698】

ＤＩＣは、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミドを意味する。
ＤＩＣＯＭは、薬におけるデジタルイメージングおよびコミュニケーションを意味する。

【0699】

ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味する。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。

【0700】

ＤＯＴＡは、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸を意味する。
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）_３－ＯＨは、トリ－ｔｅｒｔ－ブチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロ－ドデカン－１，４，７，１０－テトラアセテートを意味する。

【0701】

ＤＰＰは、ジペプチジルペプチダーゼを意味する。
ＥＣは、電子捕捉を意味する。
ＥＣ_５０は、半分最大興奮濃度を意味する。

【0702】

ＥＣＡＣＣは、欧州認証細胞培養株保存機関（ＥｕｒｏｐｅａｎＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎｏｆＡｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄＣｅｌｌＣｕｌｔｕｒｅｓ）を意味する。
ＥＤＣは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを意味する。

【0703】

ＥＭＥＭは、イーグル最小必須培地を意味する。
ｅｑまたはｅｑ．は、当量を意味する。
ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化を意味する。

【0704】

Ｅｔ_２Ｏは、ジエチルエーテルを意味する。
ＥｔＯＡｃは、エチルアセテートを意味する。
ＦＡＣＳは、蛍光活性化細胞選別を意味する。

【0705】

ＦＡＰは、線維芽細胞活性化タンパク質を意味する。
Ｆｂは、バックグラウンド蛍光強度を意味する。
ＦＢＳは、ウシ胎仔血清を意味する。

【0706】

ＦＧＦ２１は、線維芽細胞増殖因子２１を意味する。
ＦＩＴＣは、５（６）－フルオレセインイソチオシアネートを意味する。
Ｆｍｏｃは、９－フルオレニルメトキシカルボニルを意味する。

【0707】

ＦＲＥＴは、蛍光共鳴エネルギー移動を意味する。
Ｆｔは、蛍光強度を意味する。
Ｇａｂは、ガンマ－アミノ酪酸を意味する。

【0708】

ＧＡＢＡは、ガンマ－アミノ酪酸を意味する。
ｈは、時間を意味する。
ＨＡＴＵは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。

【0709】

ＨＢＳＴは、ＳＰＲランニング緩衝剤を意味する。
ＨＥＫ－ＦＡＰは、ヒトＦＡＰを発現するヒト胚腎臓２９３細胞を意味する。
ＨＥＰＥＳは、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸を意味する。

【0710】

ＨＦＩＰは、ヘキサフルオロ－２－イソパノールを意味する。
ＨＯＡｃは、酢酸を意味する。
ＨＯＡｔは、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールを意味する。

【0711】

ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
ＨＰＬＣ／ＭＳは、高速液体クロマトグラフィー／質量分析を意味する。
ＩＣ_５０は、半分最大阻害濃度を意味する。

【0712】

ＩＤ／ｇは、１グラム当たりの注射された用量を意味する。
ＩＳは、核異性体転移を意味する。
ｉＴＬＣ－ＳＧは、インスタント薄層クロマトグラフィー－シリカゲルを意味する。

【0713】

Ｋ２ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸二カリウムを意味する。
Ｋ_Ｄは、解離定数を意味する。
ｋＤａは、１０００ダルトンを意味する。

【0714】

Ｋ_ｉは、阻害定数を意味する。
ｋ_ｏｆｆは、解離速度を意味する。
ｋ_ｏｎは、会合速度を意味する。

【0715】

ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳは、液体クロマトグラフィー／飛行時間／質量分析を意味する。
ＬＣ－ＭＳは、質量分析を伴う高速液体クロマトグラフィーを意味する。
ＬＤＨは、乳酸デヒドロゲナーゼを意味する。

【0716】

Ｌｅｕは、ロイシンを意味する。
ＬｉＯＨは、水酸化リチウムを意味する。
Ｍは、モル濃度または１リットル当たりのｍｏｌを意味する。

【0717】

ｍ／ｚは、電荷で除算された質量を意味する。
ｍａｘ．は、最大を意味する。
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する。

【0718】

ＭｅＶは、メガ電子ボルトを意味する。
ｍｉｎは、分を意味する。
ＭＭＰは、マトリックスメタロプロテイナーゼを意味する。

【0719】

ＭＲＭは、多重反応モニタリングを意味する。
ＭＴＢＥは、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルを意味する。
Ｍｔｔは、メチルトリチルを意味する。

【0720】

ＭＴＶは、平均腫瘍体積を意味する。
ＭＷは、分子量を意味する。
ｎ．ｄ．は、未決定を意味する。

【0721】

Ｎａ_２ＳＯ_４は、硫酸ナトリウムを意味する。
ＮａＣｌは、塩化ナトリウムを意味する。
ＮａＨＣＯ_３は、炭酸水素ナトリウムを意味する。

【0722】

ＮＣＡは、ノンコンパートメント解析を意味する。
ＮＨＳは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドを意味する。
ＮＭＰは、１－メチル－２－ピロリドンを意味する。

【0723】

ＮＯＳは、特定不能を意味する。
Ｏｉｃは、Ｌ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸を意味する。
ｐ．ａ．は、分析目的用（品質グレード）を意味する。

【0724】

ｐ．ｉ．は、注射後を意味する。
Ｐｂｆは、２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－スルホニルを意味する。

【0725】

ＰＢＳは、リン酸緩衝食塩水を意味する。
ＰＤＸは、患者由来異種移植片を意味する。
ＰＥＴは、ポジトロン放射断層撮影を意味する。

【0726】

ｐＩＣ５０は、モル濃度に変換された場合のＩＣ５０値の負の対数を意味する。
ＰＯＰは、プロリルオリゴペプチダーゼを意味する。
ｐｐｍは、１００万分の１を意味する。

【0727】

ＰＲＥＰは、プロリルエンドペプチダーゼを意味する。
ｐｒｅｐ．は、分取を意味する。
ＰＳは、ポリスチレンを意味する。

【0728】

Ｑ－ＴＯＦは、四重極飛行時間を意味する。
Ｒｅｆは、参照を意味する。
ＲＦＵは、相対蛍光単位を意味する。

【0729】

ＲＬＢは、放射性リガンド結合アッセイを意味する。
ＲＭＣＥは、リコンビナーゼ媒介カセット交換を意味する。
ＲＰは、逆相を意味する。

【0730】

Ｒ_ｔは、保持時間を意味する。
ＲＴは、室温を意味する。
ＲＵは、共鳴単位を意味する。

【0731】

ＳＡＲは、構造活性相関を意味する。
ｓａｔ．は、飽和を意味する。
ＳＣＩＤは、重症複合免疫不全症を意味する。

【0732】

ＳＣＫは、シングルサイクルキネティクスを意味する。
ｓｅｃまたはｓは、秒を意味する。
ＳＦは、自発核分裂を意味する。

【0733】

ＳＰＥＣＴは、単一光子放出型コンピュータ断層撮影を意味する。
ＳＰＰＳは、固相ペプチド合成を意味する。
ｔ_１／２は、終末期半減期を意味する。

【0734】

ｔＢｕは、ｔｅｒｔ．ブチルを意味する。
ＴＦＡは、トリフルオロアセテートまたはトリフルオロ酢酸を意味する。
ＴＧは、ＴｅｎｔａＧｅｌを意味する。

【0735】

ＴＧＩは、腫瘍成長阻害を意味する。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
ＴＩＰＳは、トリイソプロピルシランを意味する。

【0736】

ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
ＴＭＥは、腫瘍微小環境を意味する。
ｔ_Ｒは、保持時間を意味する。

【0737】

ＵＨＰＬＣは、超高速液体クロマトグラフィーを意味する。
ＵＶは、紫外を意味する。
Ｖ_ｓｓは、定常状態での分布容積を意味する。

【0738】

Ｖ_Ｚは、最終相での分布容積を意味する。
実施例１
材料および方法
材料および方法、ならびに一般的な方法を、下記の実施例によりさらに説明する。

【0739】

溶媒：
溶媒を、さらに精製することなく指定の品質で使用した。アセトニトリル（Ｓｕｐｅｒ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ、ＨＰＬＣ、ＶＷＲ－分析目的用；ＰｒｅｐＳｏｌｖ，Ｍｅｒｃｋ－分取目的用）；ジクロロメタン（合成、Ｒｏｔｈ）；酢酸エチル（合成グレード、Ｒｏｔｈ）；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ペプチド合成グレード、Ｂｉｏｓｏｌｖｅ）；１
－メチル－２－ピロリドン（ペプチドグレード、ＩＲＩＳＢｉｏＴｅｃｈ）１，４－ジオキサン（ｒｅｉｎｓｔ、Ｒｏｔｈ）；メタノール（ｐ．ａ．、Ｍｅｒｃｋ）。

【0740】

水：Ｍｉｌｌｉ－ＱＰｌｕｓ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、脱塩済。
化学物質：
化学物質を、文献の手順に従って合成したか、または文献の手順と同様に合成したが、またはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ－Ｍｅｒｃｋ（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＷＲ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（ＭｅｒｃｋＧｒｏｕｐ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ（販売会社ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＧｍｂＨ，Ｓｃｈｗｅｒｔｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＩｒｉｓＢｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡｍａｔｅｋＣｈｅｍｉｃａｌ（Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）、Ｒｏｔｈ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＵＳＡ）、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｐｅｐｔｅｃｈ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ（Ａｌｂａｎｙ，ＯＲ，ＵＳＡ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ（ＨｉｇｈＰｏｉｎｔ，ＮＣ，ＵＳＡ）、ＰＣＡＳＢｉｏｍａｔｒｉｘＩｎｃ（Ｓａｉｎｔ－Ｊｅａｎ－ｓｕｒ－Ｒｉｃｈｅｌｉｅｕ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）、ＡｌｆａＡｅｓａｒ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＴｉａｎｊｉｎＮａｎｋａｉＨｅｃｈｅｎｇＳ＆ＴＣｏ．，Ｌｔｄ（Ｔｉａｎｊｉｎ，Ｃｈｉｎａ）、ＣｈｅＭａｔｅｃｈ（Ｄｉｊｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）、およびＡｎａｓｐｅｃ（ＳａｎＪｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）、もしくは他の会社から購入し、さらに精製することなく指定の品質で使用した。

【0741】

Ｂｏｃ_４Ｎ４Ａｃ－ＯＨを、文献の手順（Ｍａｅｃｋｅｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２０１０，１６，７，２１１５）に従って合成した。

【0742】

【化207】

【0743】

細胞：
ＨＴ２９（ＥＣＡＣＣカタログ番号９１０７２２０１）およびＷＩ－３８（ＥＣＡＣＣカタログ番号９００２０１０７）をＥＣＡＣＣから購入し、ヒトＦＡＰを発現するＨＥＫ２９３細胞（Ｑ１２８８４）を、リコンビナーゼ媒介カセット交換（ＲＭＣＥ）を使用してＩｎＳＣＲＥＥＮｅＸＧｍｂＨ（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により製造した。ＲＭＣＥの手順は、Ｎｅｈｌｓｅｎ他（Ｎｅｈｌｓｅｎ，ｅｔａｌ．，ＢＭＣＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２００９，９：１００）により説明されている。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析を、試料の溶液５μｌを注入し、全てのクロマトグラムに関して２段階勾配（１２分で５から６５％Ｂ、続いて０．５分で６５から９０％、Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、およびＢ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）を使用することにより実施した。ＲＰカラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ（ＴｙｐｅＰｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０、２．７μｍ、ＥＣ－Ｃ１８、５０×３．００ｍｍ、流量０．８ｍｌ、室温でＨＰＬＣ）製であり；質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ６２３０ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ、ＥＳＩイオン化。ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒＱｕａｌｉｔａｔｉｖｅＡｎａｌｙｓｉｓＢ．０７．００ＳＰ２を、ソフトウェアとして使用した。λ＝２３０ｎｍでＵＶ検出を行なった。保持時間（Ｒ_ｔ）は１０進法で示され（例えば、１．９分＝１分５４秒）、ＵＶ分光計での検出を指して
いる。観察された化合物の質量の評価のために、「ＦｉｎｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓｂｙ
Ｆｏｒｍｕｌａ」機能を使用した。具体的には、個々の「化合物の中性質量（単位：ダルトン）」値と、対応する同位体分布パターンとを使用して、化合物の同一性を確認した。質量分析計の精度は、約±５ｐｐｍであった。

【0744】

分取ＨＰＬＣ：
固定相として逆相カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＫｉｎｅｔｅｘ５μ ＸＢ－Ｃ１８１００Å、１５０×３０ｍｍ、またはＲＬＲＰ－Ｓ８μ、１００Å、１５０×２５ｍｍ）を使用して、分取ＨＰＬＣ分離を行なった。移動相として、水中の０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）を使用し、これらを線形バイナリ勾配（ｌｉｎｅａｒｂｉｎａｒｙｇｒａｄｉｅｎｔ）で混合した。この勾配は「３０分で１０から４０％」と説明されており、これは、１０％Ｂ（および対応する９０％Ａ）から４０％Ｂ（および対応する６０％Ａ）の線形勾配を３０分以内に実行したことを意味する。流速は、３０～５０ｍｌ／分の範囲内であった。本発明の化合物の精製のための典型的な勾配は、５～２５％Ｂで始まり、３０～５０％Ｂで３０分後に終了し、終了時と開始時との間のＢのパーセンテージの差違は、少なくとも１０％であった。一般に使用される勾配は、「３０分で１５から４０％Ｂ」であった。

【0745】

自動化／半自動化固相合成の一般的な手順：
ペプチドおよびポリアミドの自動化固相を、５０μｍｏｌおよび１００μｍｏｌのスケールで、ＴｅｔｒａｓＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍＴｅｃｈ）により実施した。手動の工程を、フリットを備えたプラスチック製シリンジ（材質ＰＥ、ＲｏｌａｎｄＶｅｔｔｅｒＬａｂｏｒｂｅｄａｒｆＯＨＧ，Ａｍｍｅｒｂｕｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で実施した。説明されているプロトコールでの試薬の量は、別途述べない限り、１００μｍｏｌスケールに対応している。

【0746】

固相合成を、ポリスチレン（１，４－ジビニルベンゼン（ＰＳ）またはジ（エチレングリコール）ジメタクリレート（ＤＥＧ）と架橋してる）樹脂、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（ＣＭ）樹脂、またはＴｅｎｔａＧｅｌ（ＴＧ）樹脂で実施した。樹脂リンカーは、トリチル、ｗａｎｇ、およびリンクアミドであった。

【0747】

樹脂充填：
トリチルリンカーの場合には、第１のビルディングブロックの付着（樹脂充填）を、下記のように実施した。樹脂（ポリスチレン（ＰＳ）トリチルクロリド、最初の充填量：１．８ｍｍｏｌ／ｇ）を、３０分にわたりＤＣＭ（５ｍｌ）中で膨潤させ、続いてＤＣＭ（３ｍｌ、１分）で洗浄した。次いで、この樹脂を、１時間にわたり、対応するビルディングブロック（０．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）と、ＤＣＭ（４ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（３５０μｌ、３．５ｍｍｏｌ、３５ｅｑ．）との混合物で処理した。その後、樹脂をメタノール（５ｍｌ、５分）およびＤＭＦ（３ｍｌ、２回×１分）で洗浄した。

【0748】

Ｗａｎｇリンカーの場合には、予め充填された樹脂（ポリスチレン（ＰＳ）およびＴｅｎｔａＧｅｌ（ＴＧ））を用いた。
リンクアミドリンカーの場合には、第１の残留物の樹脂（ＣＭ、ＤＥＧ）への付着を、下記で説明する鎖構築の場合と同一の手順により実施した。

【0749】

Ａｌｌｏｃ／アリル脱保護：
ＤＭＦ中での膨潤後、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。撹拌した溶媒に窒素のストリームを通すことにより、ＤＣＭを脱酸素化した。酸素フリー溶媒を使用して、樹脂を２回（ｔｒｉｃｅ）洗浄した。次いで、この樹脂に、酸素フリーＤＣＭ中のバルビツール酸の２Ｍ溶液２ｍｌと、酸素フリーＤＣＭ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジム（０）の２５μＭ溶液１ｍｌとを添加した。この樹脂を１時間にわたり撹拌し、次いで、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＦ中の５％ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ中の５％ジチオカルバメート、ＤＭＦ、およびＤＣＭで洗浄した（各洗浄工程を、３ｍｌ、１分で３回繰り返した）。

【0750】

Ｆｍｏｃ脱保護：
ＤＭＦ中での膨潤後、樹脂をＤＭＦで洗浄し、次いでピペリジン／ＤＭＦ（１：４、３
ｍｌ、２および２０分）で処理し、続いてＤＭＦ（３ｍｌ、５回×１分）で洗浄した。

【0751】

Ｄｄｅ脱保護：
ＤＭＦ中での膨潤後、樹脂をＤＭＦで洗浄し、次いでヒドラジン水和物／ＤＭＦ（２／９８、３ｍｌ、２回×１０分）で処理し、続いてＤＭＦ（３ｍｌ、５回×１分）で洗浄した。

【0752】

Ｍｔｔ脱保護：
ＤＣＭ中での膨潤後、樹脂をＤＣＭで洗浄し、次いでＨＦＩＰ／ＤＣＭ（７／３、４～６ｍｌ、４時間）で処理し、続いてＤＣＭ（３ｍｌ、３回×１分）、ＤＭＦ（３ｍｌ、３回×１ｍｌ）、およびＤＩＰＥＡ（ＤＭＦ中に０．９Ｍ、３ｍｌ、１分）で洗浄した。

【0753】

試薬の溶液：
ビルディングブロック（ＤＭＦまたはＮＭＰ中に０．３Ｍ）、ＤＩＰＥＡ（ＤＭＦ中に０．９Ｍ）、ＨＡＴＵ（ＤＭＦ中に０．４Ｍ）、無水酢酸（ＤＭＦ中に０．７５Ｍ）
カップリング：ビルディングブロック／アミノ酸のカップリング（鎖構築）：
別途述べない限り、ビルディングブロックのカップリングを、下記のように実施した：対応するビルディングブロック（１．７ｍＬ、５ｅｑ．）の溶液、ＤＩＰＥＡ溶液（１．１５ｍｌ、１０ｅｑ．）、およびＨＡＴＵ溶液（１．２５ｍｌ、５ｅｑ．）のその後の添加後、樹脂を４５分にわたり振盪した。必要に応じて、この樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、１分）で洗浄し、このカップリング工程を繰り返した。

【0754】

末端アセチル化：
ＤＩＰＥＡ溶液（１．７５ｍｌ、１６ｅｑ．）および無水酢酸溶液（１．７５ｍｌ、１３ｅｑ．）の添加後、樹脂を１０分にわたり振盪した。その後、この樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ、６回×１分）で洗浄した。

【0755】

開裂方法Ａ：高酸不安定性樹脂からの保護された断片の開裂：
配列の構築の完了後、樹脂を最後にＤＣＭ（３ｍｌ、４回×１分）で洗浄し、次いで真空中で乾燥させた。次いで、この樹脂をＨＦＩＰ／ＤＣＭ（７／１、４ｍｌ、４時間）で処理し、回収した溶液を蒸発乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製したか、またはさらに精製することなく使用した。

【0756】

開裂方法Ｂ：保護されていない断片の開裂（完全な樹脂開裂）：
配列の構築の完了後、樹脂を最後にＤＣＭ（３ｍｌ、４回×１分）で洗浄し、一晩真空中で乾燥させ、（別途述べない限り）２時間にわたりＴＦＡ、ＥＤＴ、水、およびＴＩＰＳ（９４／２．５／２．５／１）で処理した。その後、この開裂溶液を、ＭＴＢＥとシクロヘキサンとの冷混合物（１／１、開裂溶液の体積に対して１０倍過剰）に注ぎ、５分にわたり４℃で遠心分離し、沈殿物を回収して真空中で乾燥させた。残留物を、水／アセトニトリルから凍結乾燥させた後、精製またはさらなる改変を行なった。

【0757】

開裂方法Ｃ：溶液中でのペプチドの保護基の開裂
保護された／部分的に保護された化合物を、（別途述べない限り）２時間にわたり、ＴＨＦ、水、およびＴＩＰＳ（９５／２．５／２．５）に溶解させた。その後、この開裂溶液を、ＭＴＢＥとシクロヘキサンとの冷混合物（１／１、開裂溶液の体積に対して１０倍過剰）に注ぎ、５分にわたり４℃で遠心分離し、沈殿物を回収して真空中で乾燥させた。残留物を、水／アセトニトリルから凍結乾燥させた後、精製またはさらなる改変を行なった。

【0758】

より適切なＦｍｏｃ固相ペプチド合成方法は、“ＦｍｏｃＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”ＥｄｉｔｏｒｓＷ．Ｃｈａｎ，Ｐ．Ｗｈｉｔｅ，ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，ＵＳＡ，２０００で詳細に説明されている。化合物を、必要に応じてＭｅｓｔｒｅＮｏｖａバージョン１２ＭｎｏｖａＩＵＰＡＣＮａｍｅプラグイン（ＭｅｓｔｒｅｌａｂＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｓ．Ｌ．）またはＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２（ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅＣｏｐｙｒｉｇｈｔ（登録商標）１９８８－１９９８，ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｆｕｅｒＬｉｔｅｒａｔｕｒｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅｌｉｃｅｎｓｅｄｔｏＢｅｉｌｓｔｅｉｎＣｈｅｍｉｅｄ
ａｔｅｎａｎｄＳｏｆｔｗａｒｅＧｍｂＨを使用して命名した。

【0759】

化合物の調製：
本発明の化合物の調製の具体的な実施形態は、下記の実施例で提供される。別途指定されない限り、全ての出発材料および試薬は、標準的な商用グレードであり且つさらに精製することなく使用されるか、または通常の方法により、そのような材料から容易に調製される。有機合成の当業者は、本発明により包含される化合物を製造するために用いられる追加の工程を含む出発材料および反応条件を変更し得ることを、本開示を考慮して認識するだろう。

【0760】

本発明の化合物の一般的な合成経路の１つは、下記を含む：
１．２個のチオール部分を有する線形ペプチド前駆体の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）。

【0761】

２．下記による、この線形ペプチド前駆体のチオール部位特異的環化
ａ．ビス（ブロモメチル）ベンゼン誘導体
または
ｂ．トリス（ブロモメチル）ベンゼン誘導体。

【0762】

３．トリス（ブロモメチル）ベンゼン誘導体による環化の場合には、この環化反応で形成された中間体と、キレート剤の付着を可能にするリンカーとをさらに反応させた。
実施例２
Ａｃ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｎｍｆ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ_２（３ＢＰ－３１８８）の合成
配列（Ａｃ－Ｍｅｔ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｎｍｆ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ_２）のペプチドを、Ｒｉｎｋアミド樹脂により、５０μｍｏｌスケールで、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って構築した。「開裂方法Ｂ」の工程を実施した後、凍結乾燥させた粗ペプチド残留物を、炭酸水素アンモニウム溶液（５０ｍＭ、ｐＨ＝８．５）とアセトニトリルとの１：１混合物
６０ｍｌに溶解させた。この混合物に、α，α’－ジブロモ－ｍ－キシレン１４．５ｍｇ（５５μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１．１ｅｑ）のアセトニトリル０．５ｍｌ溶液を添加した。環化反応の完了時にＴＦＡ５０μｌを添加し、凍結乾燥により溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物８．６１ｍｇ（９．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．８７分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１７５３．７１６（計算値１７５３．７０５）．Ｃ_７９Ｈ_１０７Ｎ_１９Ｏ_２１Ｓ_３（ＭＷ＝１７５５．０１１）。

【0763】

実施例３
ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｌｅｕ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ２（３ＢＰ－３１７２）の合成
配列（ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｌｅｕ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－ＮＨ_２）のペプチドを、Ｒｉｎｋアミド樹脂により、５０μｍｏｌスケールで、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って構築した。「開裂方法Ｂ」の工程を実施した後、凍結乾燥させた粗ペプチド残留物を、炭酸水素アンモニウム溶液（５０ｍＭ、ｐＨ＝８．５）とアセトニトリルとの１：１混合物６０ｍｌに溶解させた。この混合物に、α，α’－ジブロモ－ｍ－キシレン１４．５ｍｇ（５５μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１．１ｅｑ）のアセトニトリル０．５ｍｌ溶液を添加した。環化反応の完了時にＴＦＡ５０μｌを添加し、凍結乾燥により溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供し、純粋な表題の化合物３５．４６ｍｇ（２９．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量２３６８．０９１（計算値２３６８．０８７）．Ｃ_１０７Ｈ_１５７Ｎ_２５Ｏ_３２Ｓ_２（ＭＷ＝２３６９．６７６）。

【0764】

実施例４
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］
－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｐａ－ａｒｇ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）－ＮＨ_２（３ＢＰ－３２７７）の合成
配列（Ｈｅｘ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｐａ－ａｒｇ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）－ＮＨ_２）のペプチドを、Ｒｉｎｋアミド樹脂により、５０μｍｏｌスケールで、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って構築した。次いで、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」で説明されている「Ｍｔｔ脱保護」を実施して、このペプチド樹脂のＣ末端リシン残基のε－アミノ官能基を遊離させた。ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）_３－ＯＨ（１４３．３ｍｇ、２５０μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して５ｅｑ）を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵの０．４Ｍ溶液０．６ｍｌおよびＤＭＦ中のＤＩＰＥＡの０．９Ｍ０．６５ｍｌに溶解させた。この混合物を１分にわたり放置して予め活性化させた後、樹脂に添加した。１時間後、ＤＭＦ中のＤＩＣの３．２Ｍ０．２ｍｌを添加し、さらに１時間にわたり樹脂を緩やかに撹拌し続けた。この樹脂を完全に洗浄し、「開裂方法Ｂ」プロトコールに供した。凍結乾燥させた残留物（線形の分枝ペプチドＨｅｘ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｐａ－ａｒｇ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（ＤＯＴＡ）－ＮＨ_２）を、炭酸水素アンモニウム溶液（５０ｍＭ、ｐＨ＝８．５）とアセトニトリルとの１：１混合物６０ｍｌに溶解させた。この混合物に、α，α’－ジブロモ－ｍ－キシレン１４．５ｍｇ（５５μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１．１ｅｑ）のアセトニトリル０．５ｍｌ溶液を添加した。環化反応の完了時にＴＦＡ５０μｌを添加し、凍結乾燥により溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４０％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物１７．１８ｍｇ（１４．５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．８分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量２３６７．１５０（計算値２３６７．１３９）．Ｃ_１０８Ｈ_１６２Ｎ_２６Ｏ_３０Ｓ_２（ＭＷ＝２３６８．７３５）。

【0765】

実施例５
Ｎ４Ａｃ－Ｇｌｕ（ＡＧＬＵ）－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－［Ｃｙｓ－（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２４６）の合成
配列（Ｎ４Ａｃ－Ｇｌｕ（ＯＡｌｌ）－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－ＯＨ）のペプチドを、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）ＷＡＮＧＴｅｎｔａｇｅｌ樹脂により、５０μｍｏｌスケールで、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って構築した。「Ａｌｌｏｃ／アリル脱保護」を実施して、アリルエステル保護基を除去した。３，４；５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－１－アミノ－１－デオキシ－Ｄ－グルシトール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，７５，３６８５）（５２．２ｍｇ、２００μｍｏｌ、４ｅｑ．）、Ｏｘｙｍａ（２８．４ｍｇ、２００μｍｏｌ、４ｅｑ．）、およびＤＩＣ（３１μＬ、２００μｍｏｌ、４ｅｑ．）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を樹脂に添加し、この樹脂を９０分にわたり撹拌した。この樹脂を洗浄し、アミノ－グルシトールビルディングブロックのカップリングをもう１回繰り返した。この樹脂を洗浄し、乾燥させ、最後に、２時間にわたりＴＦＡ、水、ＴＩＰＳ、および１，３－ジメトキシベンゾール（９０／２．５／２．５／５、３ｍＬ）で処理して、この樹脂からの脱離および側鎖保護基の除去を行なった。水／アセトニトリルからの沈殿および凍結乾燥の後、粗線形ペプチドを、炭酸水素アンモニウム溶液（５０ｍＭ、ｐＨ＝８．５）とアセトニトリルとの１：１混合物６０ｍｌに溶解させた。この混合物に、α，α’－ジブロモ－ｍ－キシレン１４．５ｍｇ（５５μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１．１ｅｑ）のアセトニトリル０．５ｍｌ溶液を添加した。環化反応の完了時にＴＦＡ５０μｌを添加し、凍結乾燥により溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４０％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物８．９７ｍｇ（１０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．５分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１７８９．９０１（計算値１７８９．８９９）．Ｃ_８１Ｈ_１３１Ｎ_１７Ｏ_２４Ｓ_２（ＭＷ＝１７９１．１４２）。

【0766】

実施例６
ペンチル－ＳＯ２－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈ
ｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ_２（３ＢＰ－３６９２）の合成
配列（Ｈ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ａｓｐ－ＮＨ_２）のペプチドを、Ｒｉｎｋアミド樹脂により、５０μｍｏｌスケールで、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って構築した。樹脂に結合したペプチドの、ｎ－ペンチルスルホニルクロリド（４２．７μｌ、３００μｍｏｌ、６ｅｑ）および２，４，６－コリジン（２９．７μｌ、２２５μｍｏｌ、４．５ｅｑ）の溶液による処理によって、Ｎ末端スルホンアミドを付着させた。一晩の撹拌の後、樹脂を完全に洗浄し、「開裂方法Ｂ」プロトコールに供した。凍結乾燥させた残留物（線形のペプチドペンチル－ＳＯ２－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ａｓｐ－ＮＨ_２）を、炭酸水素アンモニウム溶液（５０ｍＭ、ｐＨ＝８．５）とアセトニトリルとの１：１混合物
６０ｍｌに溶解させた。この混合物に、１，３，５－トリス（ブロモメチル）ベンゼン
２６．８ｍｇ（７５μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１．５ｅｑ）のアセトニトリル０．５ｍｌ溶液を添加した。１時間にわたるこの溶液の撹拌の後、ピペラジン４３ｍｇ（５００μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１０ｅｑ）を添加した。２時間後、ＴＦＡ５０μｌを添加し、凍結乾燥により溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４０％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、ペプチド中間体ペンチル－ＳＯ２－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ_２９．１５ｍｇ（７．４μｍｏｌ）（１４．７％）を得た。このペプチド中間体のＤＭＳＯ１５０μｌ溶液にＤＩＰＥＡ２．５μｌを添加して、ｐＨ値を約７．５～８に調整した。次いで、ＤＭＳＯ１００μｌ中のＤＯＴＡ－ＮＨＳ８．４ｍｇ（１１μｍｏｌ、ペプチド中間体に対して１．５ｅｑ）を添加した。ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳによりモニタリングする反応の経過中にＤＩＰＥＡ２．５μｌを３回添加して、ｐＨ値を開始時の値に再調整した。反応完了後に、溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物７．０９ｍｇ（全収率８．７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．０分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１６２８．７０６（計算値１６２８．７０４）．Ｃ_７２Ｈ_１０８Ｎ_１６Ｏ_２１Ｓ_３（ＭＷ＝１６２９．９２４）。

【0767】

実施例７
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４０８９）の合成
実施例７ａ
２種の異なる方法によるＨｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４０８９）の合成
表題の化合物の合成を、最初に固相で線形ペプチド前駆体を合成し、続いて溶液相（非水溶液（方法Ａ）もしくは水溶液（方法Ｂ）のいずれか）で環化させることにより実施したか、または全ての工程を固相で実施することにより実施した。後者のアプローチ（実施例７ｂ）は、さらなる誘導体化の出発点としての役割を果たした。

【0768】

第１のアプローチ（実施例７ａ）のために、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨを、５０μｍｏｌスケールで、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」で説明されているようにトリチル樹脂上に充填した。この樹脂上に、配列（Ｈｅｘ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－ＯＨ）のペプチドを、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って構築した。「開裂方法Ｂ」の工程を実施した後、粗ペプチドを凍結乾燥させ、２種の代替方法により溶液中で環化させた。

【0769】

環化方法Ａ：
粗ペプチド（５０μｍｏｌ樹脂充填量をベースとする）を、エタノールとアセトニトリルとの１：１混合物１０ｍｌに溶解させた。この混合物に、最初にＤＩＰＥＡ３５μｌを添加し、次いで１，３，５－トリス（ブロモメチル）ベンゼン２３．７ｍｇ（６６．６μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１．３ｅｑ）を添加した。この溶液を１時間にわたり撹拌し、次いでシステアミン４２．８ｍｇ（５５５μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１１ｅｑ）を添加した。１時間後、溶媒を真空中で除去し、アセトニトリルと水
との１：１混合物２５ｍｌ（ＴＦＡ５０μｌを含む）を添加した。凍結乾燥により溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、中間体Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ１７．８ｍｇ（１６．４μｍｏｌ）（３２．８％）を得た。

【0770】

環化方法Ｂ：
粗ペプチド（５０μｍｏｌ樹脂充填量をベースとする）を、炭酸水素アンモニウム溶液（５０ｍＭ、ｐＨ＝８．５）とアセトニトリルとの１：１混合物６０ｍｌに溶解させた。この混合物に、１，３，５－トリス（ブロモメチル）ベンゼン２６．８ｍｇ（７５μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１．５ｅｑ）のアセトニトリル０．５ｍｌ溶液を添加した。この溶液を１時間にわたり撹拌し、次いでシステアミン３８．６ｍｇ（５００μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１０ｅｑ）を添加した。２時間後、ＴＦＡ５０μｌを添加し、凍結乾燥により溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ１９．４７ｍｇ（１８μｍｏｌ）（３５．９％）を得た。

【0771】

両方の溶液ベースの環化方法の性能は類似しており、同等の収率および同等の純度が達成される。
実施例７ｂ
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｏ－ＷＡＮＧ－Ｔｅｎｔａｇｅｌ（ペプチド樹脂に結合した３ＢＰ－４０８９）の合成
樹脂が結合した表題の化合物の合成のために、出発材料としてＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＷＡＮＧＴｅｎｔａｇｅｌ樹脂を使用した。この樹脂上に、配列（Ｈｅｘ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－ＯＨ）のペプチドを、１ｍｍｏｌスケールで、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って構築した。配列構築の完了後に、この樹脂をＤＣＭ（３回×１分）で洗浄した。次いで、ＴＦＡ、ＴＩＰＳ、およびＤＣＭの溶液（５／５／５９０、５回×５分）による処理によって、この樹脂からトリチル保護基を選択的に除去した。この樹脂を、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＦ中の０．９ＭＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＤＣＭ（３／３／２／３／３）で洗浄し、真空中で乾燥させた。下記の環化を、２００μｍｏｌ部で実施した。このために、この樹脂をＤＭＦ中で膨潤させ、次いで、９０分にわたり５０℃で、ＤＭＦ２ｍＬ中の１，３，５－トリス（ブロモメチル）ベンゼン（８６ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２３５μＬ、１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液で処理した。この溶液を除去し、樹脂をＤＭＦで洗浄し、次いで、この樹脂にシステアミンの溶液（１５４．３ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加した。この樹脂を、５０℃でさらに９０分に渡り撹拌した。この樹脂のＤＭＦおよびＤＣＭ（３／３）による洗浄の後、ペプチド樹脂（Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｏ－ＷＡＮＧ－Ｔｅｎｔａｇｅｌ）を乾燥させ、さらなる誘導体化用に保管した。この手順により、グルタミンでのトリチル基が部分的かまたは完全に脱保護されることが起こる場合がある。いずれの場合でも、このことは、ＡＥＴの遊離アミノ基の必要に応じた誘導体化を妨げない。

【0772】

実施例８
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３５５４）の合成
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（１９．５ｍｇ、１８μｍｏｌ、３ＢＰ－４０８９－実施例７ａで説明されている）のＤＭＳＯ３００μｌ溶液にＤＩＰＥＡ５μｌを添加して、ｐＨ値を約７．５～８に調整した。次いで、ＤＭＳＯ２００μｌ中のＤＯＴＡ－ＮＨＳ２０．５ｍｇ（２７μｍｏｌ、ペプチド中間体に対して１．５ｅｑ）を添加した。ＬＣ／Ｔ
ＯＦ－ＭＳによりモニタリングする反応の経過中にＤＩＰＥＡ５μｌを３回添加して、ｐＨ値を開始時の値に再調整した。反応完了後に、溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物２０．４４ｍｇ（収率７７．４％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．９分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１４６９．６４０（計算値１４６９．６３９）．Ｃ_６７Ｈ_９９Ｎ_１３Ｏ_１８Ｓ_３（ＭＷ＝１４７０．７８０）。

【0773】

実施例９
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＮＯＤＡＧＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１６２）の合成
（Ｒ）－ＮＯＤＡ－ＧＡ（ｔＢｕ）_３－ＯＨ（５０ｍｇ、９２μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、９２μｍｏｌ、１ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（３２μＬ、１８４μｍｏｌ、２ｅｑ）を、ＤＭＦ０．４ｍＬに溶解させた。この混合物を２分にわたり撹拌して、キレート剤ビルディングブロックを確実に予め活性化させた。次いで、この混合物を、Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（１００ｍｇ、９２μｍｏｌ、３ＢＰ－４０８９－実施例７ａで説明されている）のＤＭＦ２ｍＬ溶液に添加し、ＤＩＰＥＡ２０μＬを添加して、このペプチド溶液のｐＨ値を約７．５～８に調整した。９０分後、全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を凍結乾燥に供した。「開裂方法Ｃ」の工程を実施した後、粗ペプチドを凍結乾燥させ、続いてＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物４８．５４ｍｇ（収率３３．７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．８分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１４４０．６１３（計算値１４４０．６１３）．Ｃ_６６Ｈ_９６Ｎ_１２Ｏ_１８Ｓ_３（ＭＷ＝１４４１．７３９）。

【0774】

実施例１０
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＴＰＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２１４）の合成
ＤＴＰＡ（ｔＢｕ）_４－ＯＨ（ジエチレントリアミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’’，Ｎ’’－テトラ－ｔｅｒｔ－ブチルアセテート－Ｎ’－酢酸）（２８．５ｍｇ、４６μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１７．５ｍｇ、４６μｍｏｌ、１ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、９２μｍｏｌ、２ｅｑ）を、ＤＭＦ１００μＬに溶解させた。この混合物を２分にわたり撹拌して、キレート剤ビルディングブロックを確実に予め活性化させた。次いで、この混合物を、Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（５０ｍｇ、４６μｍｏｌ、３ＢＰ－４０８９－実施例７ａで説明されている）のＤＭＦ６００μＬ溶液に添加し、ＤＩＰＥＡ１０μＬを添加して、このペプチド溶液のｐＨ値を約７．５～８に調整した。１８０分後、全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を凍結乾燥に供した。「開裂方法Ｃ」の工程を実施した後、粗ペプチドを凍結乾燥させ、続いてＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物１５．４ｍｇ（収率２２．９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．５分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１４５８．５８７（計算値１４５８．５８７）．Ｃ_６５Ｈ_９４Ｎ_１２Ｏ_２０Ｓ_３（ＭＷ＝１４５９．７１１）。

【0775】

実施例１１
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｎ４Ａｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４０８８）の合成
Ｆｍｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＯＨを、１００μｍｏｌスケールで、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」で説明されているようにトリチル樹脂上に充填した。この樹脂上に、配列Ｂｏｃ_４Ｎ４Ａｃ－ＯＨを、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従ってカップリングさせた。「開裂方法Ａ」の工程を実施した後、粗保護コンジュゲートを凍結乾燥させ（粗収量１５４ｍｇ）、次の工程で、精製することなく使用した。Ｂｏｃ_４Ｎ４Ａｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＯＨ（７５ｍｇ、１００μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、１００μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（６８μＬ、４００μｍｏｌ、４ｅｑ）を、ＤＭＦ５００μＬに溶解させた。この混合物を２分にわたり撹拌して、キレー
ト剤－リンカービルディングブロックを確実に予め活性化させた。次いで、この混合物を、Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（９０ｍｇ、８３μｍｏｌ、３ＢＰ－４０８９－実施例７ａで説明されている）のＤＭＦ２ｍＬ溶液に添加し、ＤＩＰＥＡ２０μＬを添加して、このペプチド溶液のｐＨ値を約７．５～８に調整した。６０分後、全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を凍結乾燥に供した。「開裂方法Ｃ」の工程を実施した後、粗ペプチドを凍結乾燥させ、続いてＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物６７．４ｍｇ（収率５５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．０分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１４１４．６８１（計算値１４１４．６８１）．Ｃ_６５Ｈ_１０２Ｎ_１４Ｏ_１５Ｓ_３（ＭＷ＝１４１５．７９１）。

【0776】

実施例１２
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＲｅＯＮ４Ａｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１４７）の合成
エタノール（３ｍＬ）中のＨｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｎ４Ａｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（２５ｍｇ、１７．７μｍｏｌ、１ｅｑ）およびトリクロロオキソビス（トリフェニルホスフィン）－レニウム（Ｖ）（１４．７ｍｇ、１７．７μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ１０μＬを添加した。この混合物を、５０℃で一晩撹拌した。反応溶媒体積を約０．５ｍＬまで減少させた後、同量の水を添加し、得られた溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％Ｂ、ＴＦＡ調節剤を含まない溶出剤－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物
６．１ｍｇ（収率２１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．０分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１６１２．６０６（計算値１６１２．６０８）．Ｃ_６５Ｈ_９８Ｎ_１４Ｏ_１６ＲｅＳ_３（ＭＷ＝１６１３．９６８）。

【0777】

実施例１３
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｂｉｏ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１７０）の合成
Ｆｍｏｃ－Ｔｔｄｓ－ＯＨを、１００μｍｏｌスケールで、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」で説明されているようにトリチル樹脂上に充填した。この樹脂上に、配列（Ｂｉｏ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－ＯＨ）を、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って構築した。「開裂方法Ｂ」の工程を実施した後、残留物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ精製に供して、精製済中間体生成物１１６．８ｇ（８０％）を得た。Ｂｉｏ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－Ｔｔｄｓ－ＯＨ（８６ｍｇ、５９μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２２．４ｍｇ、５９μｍｏｌ、１ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（２０．５μＬ、１２０μｍｏｌ、２ｅｑ）を、ＤＭＦ１ｍＬに溶解させた。この混合物を２分にわたり撹拌して、ビオチン－リンカーコンジュゲートビルディングブロックを確実に予め活性化させた。次いで、この混合物を、Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（６４ｍｇ、５９μｍｏｌ、３ＢＰ－４０８９－実施例７ａで説明されている）のＤＭＦ２ｍＬ溶液に添加し、ＤＩＰＥＡ２０μＬを添加して、このペプチド溶液のｐＨ値を約７．５～８に調整した。１２０分後、全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を凍結乾燥に供した。残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物２７．４６ｍｇ（収率１８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝７．３分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量２５１８．２７４（計算値２５１８．２７３）．Ｃ_１１７Ｈ_１９１Ｎ_１９Ｏ_３３Ｓ_４（ＭＷ＝２５２０．１４５）。

【0778】

実施例１４
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＴＰＡ－Ｏ２Ｏｃ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２２４）の合成
Ｂｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＯＨ（ジシクロヘキシルアミン塩）（２０．５ｍｇ、４６μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｏｘｙｍａ（９．８ｍｇ、６９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、およびＤＩＣ（１
０．７μＬ、６９μｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、５分にわたり撹拌してリンカービルディングブロックを確実に予め活性化させた。次いで、この混合物を、Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（５０ｍｇ、４６μｍｏｌ、３ＢＰ－４０８９－実施例７ａで説明されている）のＤＭＦ２ｍＬ溶液に添加し、ＤＩＰＥＡ２０μＬを添加して、このペプチド溶液のｐＨ値を約７．５～８に調整した。４時間後、別の一部のＢｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＯＨ（上記と同量）を予め活性化させ、このペプチド反応溶液に添加した。この混合物を一晩撹拌した。次いで、全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を、水／アセトニトリルから凍結乾燥させた。凍結乾燥させた粗生成物を「開裂方法Ｃ」に供してＢｏｃ保護基を除去し、続いて分取ＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）により精製して、純粋な中間体ペプチドＨｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－Ｏ２Ｏｃ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ１６．２５ｍｇ（収率２９％）を得た。次の工程のために、ＤＴＰＡ（ｔＢｕ）_４－ＯＨ（ジエチレントリアミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’’，Ｎ’’－テトラ－ｔｅｒｔ－ブチルアセテート－Ｎ’－酢酸）（８．２ｍｇ、１３．２μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（５ｍｇ、１３．２μｍｏｌ、１ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（４．６μＬ、２６．４μｍｏｌ、２ｅｑ）を、ＤＭＦ１００μＬに溶解させた。２分にわたり撹拌してキレート剤ビルディングブロックを確実に予め活性化させた後、この混合物を、中間体ペプチド１６．２５ｍｇ（１３．２μｍｏｌ）の溶液に添加し、このｐＨ値を、ＤＩＰＥＡ５μＬの添加により約７．５～８に調整した。１８０分後、全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で３５から７５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な保護中間体ペプチドＨｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＴＰＡ（ｔＢｕ）_４－Ｏ２Ｏｃ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ１２．７６ｍｇ（７μｍｏｌ）（収率５３％）を得た。このペプチドを「開裂方法Ｃ」に供し、全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物５．９ｍｇ（３．７μｍｏｌ）（収率５３％－全収率：８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．６分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１６０３．６６１（計算値１６０３．６６１）．Ｃ_７１Ｈ_１０５Ｎ_１３Ｏ_２３Ｓ_３（ＭＷ＝１６０４．８６８）。

【0779】

実施例１５
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＨＹＮＩＣ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３４２）の合成
Ｂｏｃ－ＨＹＮＩＣ－ＯＨ（９．２ｍｇ、３６μｍｏｌ、１．３ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１３．７ｍｇ、３６μｍｏｌ、１．３ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（１２．２μＬ、７２μｍｏｌ、２．６ｅｑ）を、ＤＭＦ２５０μＬに溶解させた。この混合物を２分にわたり撹拌して、キレート剤－リンカービルディングブロックを確実に予め活性化させた。次いで、この混合物を、Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３０ｍｇ、２７．８μｍｏｌ、１ｅｑ、３ＢＰ－４０８９－実施例７ａで説明されている）のＤＭＦ４００μＬ溶液に添加し、ＤＩＰＥＡ１０μＬを添加して、このペプチド溶液のｐＨ値を約７．５～８に調整した。６０分後、全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解させ、この溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から５５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、中間体保護ペプチド１７．８ｍｇ（１３．５μｍｏｌ、４８．５％）を得た。このペプチドのＨＣｌ（３７％、４０μＬ）による処置によって、Ｂｏｃ保護基の除去を達成した。得られた混合物を酢酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ４．５、１．８ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から５０％Ｂ（０．１％ＴＦＡの代わりに０．０２％ギ酸）－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物１．１５ｍｇ（０．９μｍｏｌ）（７％収率－全収率：３．４％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．９分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１２１８．５０５（計算値１２１８．５０２）．Ｃ５７Ｈ７８Ｎ１２Ｏ１２Ｓ３（ＭＷ＝１２１９．５０３）。

【0780】

実施例１６
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＮＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３１０）の合成
表題の化合物の合成の出発点は、実施例７ｂからの３ＢＰ－４０８９ペプチド樹脂（Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｏ－ＷＡＮＧ－Ｔｅｎｔａｇｅｌ）であり、これを１００μｍｏｌスケールで使用した。「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って、ＮＯＴＡ（ｔＢｕ）_２－ＯＨ（２－（４，７－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７－トリアゾナン－１－イル）酢酸）をカップリングさせた。乾燥後、この樹脂を「開裂方法Ｂ」に供した。粗ペプチドを凍結乾燥させ、その後に分取ＨＰＬＣ（３０分で２０から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）により精製して、純粋な表題の化合物５．６ｍｇ（４．１μｍｏｌ）（４％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．８分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１３６８．５９２（計算値１３６８．５９２）．Ｃ_６３Ｈ_９２Ｎ_１２Ｏ_１６Ｓ_３（ＭＷ＝１３６９．６７６）。

【0781】

実施例１７
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＴＰＡ２－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３０９）の合成
表題の化合物の合成の出発点は、実施例７ｂからの３ＢＰ－４０８９ペプチド樹脂（Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｏ－ＷＡＮＧ－Ｔｅｎｔａｇｅｌ）であり、これを１００μｍｏｌスケールで使用した。「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って、ＤＴＰＡ２（ｔＢｕ）_４－ＯＨ（３，６，９－トリス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１３，１３－ジメチル－１１－オキソ－１２－オキサ－３，６，９－トリアザテトラデカン－１－オイック酸）をカップリングさせた。乾燥後、樹脂を「開裂方法Ｂ」に供した。粗ペプチドを凍結乾燥させ、その後に分取ＨＰＬＣ（３０分で２０から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）により精製して、純粋な表題の化合物５．８ｍｇ（３．９μｍｏｌ）（３．９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．５分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１４５８．５８７（計算値１４５８．５８７）．Ｃ６５Ｈ９４Ｎ１２Ｏ２０Ｓ３（ＭＷ＝１４５９．７１１）。

【0782】

実施例１８
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＮＯＤＡＧＡ－Ｏ２Ｏｃ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２５１）の合成
表題の化合物の合成の出発点は、実施例７ｂからの３ＢＰ－４０８９ペプチド樹脂（Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｏ－ＷＡＮＧ－Ｔｅｎｔａｇｅｌ）であり、これを５０μｍｏｌスケールで使用した。「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って、連続してＦｍｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＯＨおよび（Ｒ）－ＮＯＤＡ－ＧＡ（ｔＢｕ）_３－ＯＨをカップリングさせた。乾燥後、樹脂を「開裂方法Ｂ」に供した。粗ペプチドを凍結乾燥させ、その後に分取ＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）により精製して、純粋な表題の化合物４．３１ｍｇ（２．７μｍｏｌ）（５．４％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．７分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１５８５．６８７（計算値１５８５．６８７）．Ｃ_７２Ｈ_１０７Ｎ_１３Ｏ_２１Ｓ_３（ＭＷ＝１５８６．８９６）。

【0783】

実施例１９
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＮＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３４４）の合成
表題の化合物の合成の出発点は、実施例７ｂからの３ＢＰ－４０８９ペプチド樹脂（Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｏ－ＷＡＮＧ－Ｔｅｎｔａｇｅｌ）であり、これを１００μｌスケールで使用した。「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って、連続してＦｍｏｃ－Ｔｔｄｓ－ＯＨおよびＮＯＴＡ（ｔＢｕ）_２－ＯＨ（２－（４，７－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７－トリアゾナン
－１－イル）酢酸）をカップリングさせた。乾燥後、樹脂を「開裂方法Ｂ」に供した。粗ペプチドを凍結乾燥させ、その後に分取ＨＰＬＣ（３０分で２０から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）により精製して、純粋な表題の化合物１０．１ｍｇ（６．０μｍｏｌ）（６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．８分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１６７０．７７６（計算値１６７０．７７６）．Ｃ_７７Ｈ_１１８Ｎ_１４Ｏ_２１Ｓ_３（ＭＷ＝１６７２．０４３）。

【0784】

実施例２０
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＴＰＡ２－Ｔｔｄｓ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３５２）の合成
表題の化合物の合成の出発点は、実施例７ｂからの３ＢＰ－４０８９ペプチド樹脂（Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｏ－ＷＡＮＧ－Ｔｅｎｔａｇｅｌ）であり、これを１００μｍｏｌスケールで使用した。「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って、Ｆｍｏｃ－Ｔｔｄｓ－ＯＨおよびＤＴＰＡ２（ｔＢｕ）_４－ＯＨ（３，６，９－トリス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１３，１３－ジメチル－１１－オキソ－１２－オキサ－３，６，９－トリアザテトラデカン－１－オイック酸）をカップリングさせた。乾燥後、樹脂を「開裂方法Ｂ」に供した。粗ペプチドを凍結乾燥させ、その後に分取ＨＰＬＣ（３０分で２０から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）により精製して、純粋な表題の化合物６．８７ｇ（３．９μｍｏｌ）（３．９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．７分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１７６０．７７１（計算値１７６０．７７１）．Ｃ_７９Ｈ_１２０Ｎ_１４Ｏ_２５Ｓ_３（ＭＷ＝１７６２．０７８）。

【0785】

実施例２１
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＳＡｃ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３０１）の合成
表題の化合物の合成の出発点は、実施例７ｂからの３ＢＰ－４０８９ペプチド樹脂（Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｏ－ＷＡＮＧ－Ｔｅｎｔａｇｅｌ）であり、これを１００μｍｏｌスケールで使用した。「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを３回カップリングさせ、続いてトリチルメルカプト酢酸をカップリングさせた。乾燥後、樹脂を「開裂方法Ｂ」に供した。粗ペプチドを凍結乾燥させ、その後に分取ＨＰＬＣ（３０分で２０から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）により精製して、純粋な表題の化合物５．２５ｍｇ（３．７μｍｏｌ）（３．７％）を得た。

【0786】

ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．８分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１４１８．５５３（計算値１４１８．５３８）．Ｃ_６２Ｈ_９０Ｎ_１２Ｏ_１８Ｓ_４（ＭＷ＝１４１９．７１４）。
実施例２２
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ｃｙｓ－Ｔｔｄｓ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３０２）の合成
表題の化合物の合成の出発点は、実施例７ｂからの３ＢＰ－４０８９ペプチド樹脂（Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｏ－ＷＡＮＧ－Ｔｅｎｔａｇｅｌ）であり、これを１００μｍｏｌスケールで使用した。「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って、Ｆｍｏｃ－Ｔｔｄｓ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、およびＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（２回）をカップリングさせた。乾燥後、樹脂を「開裂方法Ｂ」に供した。粗ペプチドを凍結乾燥させ、その後に分取ＨＰＬＣ（３０分で２０から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）により精製して、純粋な表題の化合物５．５２ｍｇ（３．２μｍｏｌ）（３．２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．８分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１７１８．７０５（計算値１７１８．７０６）．Ｃ_７６Ｈ_１１４Ｎ_１４Ｏ_２３Ｓ_４
（ＭＷ＝１７２０．０６６）。

【0787】

実施例２３
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ－（ｔＭｅＢｎ（ＤＴＰＡＢｚｌ－Ｇｌｕｔａｒ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３６６）の合成
表題の化合物の合成の出発点は、実施例７ｂからの３ＢＰ－４０８９ペプチド樹脂（Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ｏ－ＷＡＮＧ－Ｔｅｎｔａｇｅｌ）であり、これを１００μｍｏｌスケールで使用した。グルタル酸無水物（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１６５μＬ、１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液を樹脂に添加し、この樹脂を１時間にわたり撹拌した。ｐ－ＮＨ２－Ｂｎ－ＤＴＰＡ（ＯｔＢｕ）５（Ｓ－２－（４－アミノベンジル）－ジエチレントリアミンペンタ－ｔｅｒｔ－ブチルアセテート、１５５ｍｇ、２００μｍｏｌ、２ｅｑ．）、Ｏｘｙｍａ（２７．２ｍｇ、２００μｍｏｌ、２ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、４００μｍｏｌ、４ｅｑ．）およびＤＩＣ（３１μＬ、２００μｍｏｌ、２ｅｑ．）をＤＭＦ（１．７ｍＬ）に溶解させ、この溶液を樹脂に添加し、この樹脂を５０℃で９０分にわたり撹拌した。ＤＩＣの添加を繰り返し、５０℃での樹脂の撹拌をさらに９０分にわたり繰り返した。その後、別の一部のＤＩＣを添加し、この樹脂を一晩室温で撹拌した。次に、ＤＩＣの添加およびその後の５０℃での撹拌を、さらに３回繰り返した。次いで、樹脂を洗浄し、「開裂方法Ｂ」に供した。粗ペプチドを凍結乾燥させ、その後に分取ＨＰＬＣ（３０分で２０から４０％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）により精製して、純粋な表題の化合物１０．５３ｍｇ（６．３μｍｏｌ）（６．３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝７．０分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１６７７．６８８（計算値１６７７．６７６）．Ｃ_７７Ｈ_１０７Ｎ_１３Ｏ_２３Ｓ_３（ＭＷ＝１６７８．９４８）。

【0788】

実施例２４
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－ＡＥＴ］（３ＢＰ－３６５４）の合成
この合成を、線形ペプチド前駆体Ｈｅｘ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－ＡＥＴの構築に市販の予め充填されたアミノエタンチオールトリチル樹脂を使用したという事実を除いて、実施例７ａで説明された３ＢＰ－３５５４の合成のように実施した。実施例７で説明された全ての工程を実施した後、ＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）により、純粋な表題の化合物２１．２５ｍｇ（全収率２９．８％）を最終的に得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．２分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１４２５．６６１（計算値１４２５．６４９）．Ｃ_６６Ｈ_９９Ｎ_１３Ｏ_１６Ｓ_３（ＭＷ＝１４２６．７７１）。

【0789】

実施例２５
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓｏｌ］（３ＢＰ－３７６２）の合成
この合成を、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓｔｅｉｎｏｌ（Ｔｒｔ）－ＯＨをトリチル樹脂上に充填したという事実を除いて、実施例７ａで説明された３ＢＰ－３５５４の合成のように実施した。「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」での説明とは異なり、このことを、下記のように達成した：トリチル樹脂５０μｍｏｌをＴＨＦ中で膨潤させ、その後に乾燥ＴＨＦ（３回）で洗浄した。次いで、この樹脂を、６０℃で２０時間にわたり、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＦｍｏｃ－Ｃｙｓｔｅｉｎｏｌ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（５７ｍｇ、１００μｍｏｌ、２ｅｑ）およびピリジン（１６．１μｌ、２００μｍｏｌ、４ｅｑ）の溶液で処理した。この樹脂を完全に洗浄した後（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、３ｍｌ、３回×１分）、線形ペプチド前駆体Ｈｅｘ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓｏｌを、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」で説明されているように構築した。実施例７で説明された全ての工程を実施した後、ＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）により、純粋な表題の化合物７．８ｍｇ（全収率１０．７％）を最終的に得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．９分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確
な質量１４５５．６６６（計算値１４５５．６６０）．Ｃ_６７Ｈ_１０１Ｎ_１３Ｏ_１７Ｓ_３（ＭＷ＝１４５６．７９７）。

【0790】

実施例２６
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ_２（３ＢＰ－３４０７）の合成
ａ）２種の異なる環化方法による中間体Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ_２の合成
配列（Ｈｅｘ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ａｓｐ－ＮＨ_２）のペプチドを、Ｒｉｎｋアミド樹脂により、５０μｍｏｌスケールで、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って構築した。「開裂方法Ｂ」の工程を実施した後、粗ペプチドを凍結乾燥させ、２種の代替方法により環化させた。

【0791】

環化方法Ａ：
粗ペプチド（５０μｍｏｌ樹脂充填量をベースとする）を、エタノールとアセトニトリルとの１：１混合物１０ｍｌに溶解させた。この混合物に、最初にＤＩＰＥＡ３０μｌを添加し、次いで１，３，５－トリス（ブロモメチル）ベンゼン２６．８ｍｇ（７５μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１．５ｅｑ）を添加した。この溶液を４５分にわたり撹拌した後、エタノール／アセトニトリルの１：１混合物２００μｌ中のピペラジン
４３ｍｇ（５００μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１０ｅｑ）の溶液を添加した。１時間後、溶媒を真空中で除去し、アセトニトリルと水との１：１混合物２５ｍｌ（ＴＦＡ５０μｌを含む）を添加し、凍結乾燥により溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４０％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、ペプチド中間体Ｈｅｘ－Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ_２１５．３ｍｇ（１２．７μｍｏｌ）（２５．３％）を得た。

【0792】

環化方法Ｂ：
粗ペプチド（５０μｍｏｌ樹脂充填量をベースとする）を、炭酸水素アンモニウム溶液（５０ｍＭ、ｐＨ＝８．５）とアセトニトリルとの１：１混合物６０ｍｌに溶解させた。この混合物に、１，３，５－トリス（ブロモメチル）ベンゼン２６．８ｍｇ（７５μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１．５ｅｑ）を添加した。この溶液を１時間にわたり撹拌し、ピペラジン４３ｍｇ（５００μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１０ｅｑ）を添加した。６時間後、ＴＦＡ１００μｌを添加し、凍結乾燥により溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４０％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、ペプチド中間体Ｈｅｘ－Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（Ｈ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ_２１７．２ｍｇ（１４．２μｍｏｌ）（２８．４％）を得た。

【0793】

両方の環化方法の性能は類似しており、同等の収率および同等の純度が達成される。
ｂ）Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ_２（３ＢＰ－３４０７）の合成の最終工程：ＤＯＴＡカップリングおよび精製
ＤＭＳＯ２００μｌ中の中間体（環化方法Ｂにより得た）の溶液にＤＩＰＥＡ２．５μｌを添加して、ｐＨ値を約７．５～８に調整した。次いで、ＤＭＳＯ１００μｌ中のＤＯＴＡ－ＮＨＳ１６．３ｍｇ（２１．４μｍｏｌ、ペプチド中間体に対して１．５ｅｑ．）を添加した。ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳによりモニタリングする反応の経過中にＤＩＰＥＡ２．５μｌを５回添加して、ｐＨ値を開始時の値に再調整した。反応完了後に、溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４０％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物１９．１ｍｇ（１２．０μｍｏｌ）（８５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．７０分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１５９２．７３７（計算値１５９２．７３７）．Ｃ_７３Ｈ_１０８Ｎ_１６Ｏ_２０Ｓ_２（ＭＷ＝１５９３．８６６）。

【0794】

実施例２７
Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ_２（３ＢＰ－３４７６）の合成
配列（Ｈｅｘ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ａｓｐ－ＮＨ_２）のペプチドを、Ｒｉｎｋアミド樹脂により、５０μｍｏｌスケールで、「自動化／半自動化固相合成の一般的な手順」に従って構築した。「開裂方法Ｂ」の工程を実施した後、粗ペプチドを凍結乾燥させ、２種の代替方法により環化させた。

【0795】

環化方法Ａ：
粗ペプチド（５０μｍｏｌ樹脂充填量をベースとする）を、エタノールとアセトニトリルとの１：１混合物１０ｍｌに溶解させた。この混合物に、最初にＤＩＰＥＡ２５μｌを添加し、次いでアセトニトリル／エタノール１：１６０μｌ中の１，３，５－トリス（ブロモメチル）ベンゼン１５．９ｍｇ（６０μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１．２ｅｑ）の溶液を添加した。この溶液を９０分にわたり撹拌し、次いでジチオスレイトール７７ｍｇ（５００μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１０ｅｑ）を添加した。一晩撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、アセトニトリルと水との１：１混合物３０ｍｌ（ＴＦＡ５０μｌを含む）を添加した。凍結乾燥により溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４０％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供して、純粋な表題の化合物１６．０ｍｇ（１４．４μｍｏｌ）（２８．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝７．３６分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１１０８．４７６（計算値１１０８．４７２）．Ｃ_５２Ｈ_７２Ｎ_１０Ｏ_１３Ｓ_２（ＭＷ＝１１０９．３２０）。

【0796】

環化方法Ｂ：
凍結乾燥させた粗ペプチド（５０μｍｏｌ樹脂充填量をベースとする）を、炭酸水素アンモニウム溶液（５０ｍＭ、ｐＨ＝８．５）とアセトニトリルとの１：１混合物６０ｍｌに溶解させた。この混合物に、α，α’－ジブロモ－ｍ－キシレン１５．８ｍｇ（６０μｍｏｌ、最初の樹脂充填量に対して１．２ｅｑ）のアセトニトリル０．５ｍｌ溶液を添加した。環化反応の完了時にＴＦＡ５０μｌを添加し、凍結乾燥により溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％Ｂ－Ｋｉｎｅｔｅｘ）に供し、純粋な表題の化合物１６．９ｍｇ（１５．２μｍｏｌ）（３０．４％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝７．２４分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１１０８．４７６（計算値１１０８．４７２）．Ｃ_５２Ｈ_７２Ｎ_１０Ｏ_１３Ｓ_２（ＭＷ＝１１０９．３２０）。

【0797】

両方の環化方法（ＡおよびＢ）は、収率および純度に関して同様に有効であり、したがって両方とも適用可能である。
実施例２８
本発明の化合物のＤＯＴＡ－遷移金属複合体の調製
Ａ．複合体を形成していないＤＯＴＡを含む対応するペプチドからの、ＤＯＴＡ－遷移金属複合体を含むペプチドの調製の一般的な手順
・０．４Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ＝５（緩衝剤Ａ）（ＣＵ（ＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｉｎ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、もしくはＧａ（ＩＩＩ）複合体の場合）中か
または
・０．１Ｍ酢酸アンモニウム、ｐＨ＝８（緩衝剤Ｂ）（Ｅｕ（ＩＩＩ）複合体の場合）中の
複合体を形成していないＤＯＴＡで構成されているペプチドの０．１ｍＭ溶液を、水中の対応する金属塩の０．１ｍＭ溶液で希釈し、それによりペプチド対金属のモル比を１：３に調整した。この溶液を、
・２０分にわたり５０℃（本明細書では条件Ａとも称される）（Ｉｎ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）、もしくはＣｕ（ＩＩ）複合体の場合）で撹拌したか、
または
・一晩室温（本明細書では条件Ｂとも称される）（Ｅｕ（ＩＩＩ）複合体の場合）
で撹拌した。

【0798】

次いで、この溶液を、
・ＨＰＬＣ精製（本明細書では精製Ａとも称される）に適用したか、
または
・固相抽出（本明細書では精製Ｂとも称される）に適用した。
固相抽出の場合には、ＶａｒｉａｎＢｏｎｄｅｓｉｌ－ＥＮＶ２５０ｍｇを１５ｍｌポリスチレンシリンジに入れ、メタノール（１回×５ｍｌ）および水（２回×５ｍｌ）で予め洗浄した。次いで、このカラムに反応溶液をアプライした。その後、水（２回×５ｍｌ－過剰な塩を除去するため）、最初の画分としての水中の５０％ＡＣＮ５ｍｌで溶出を実施し、次の画分のそれぞれを、０．１％ＴＦＡを含む水中の５０％ＡＣＮ５ｍｌで溶出させた。

【0799】

いずれの場合（ＨＰＬＣ精製または固相抽出）においても、純粋な生成物を含む画分をプールして凍結乾燥させた。
Ｂ．Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ_２（３ＢＰ－３５９０）のインジウム複合体
この複合体を、緩衝剤Ａに溶解させたペプチド３ＢＰ－３４０７２５ｍｇ（１５．７μｍｏｌ）から出発して調製し、ＩｎＣｌ_３×４Ｈ_２Ｏの溶液で希釈し、条件Ａで処理した。精製工程では、「精製Ａ」を用いて（３０分で１５から４０％Ｂ－ＲＬＲＰ－Ｓ）、純粋な表題の化合物１８．２４ｍｇ（収率６８．１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．６分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１７０２．６２２（計算値１７０２．６１７）．Ｃ_７３Ｈ_１０５ＩｎＮ_１６Ｏ_２０Ｓ_２（ＭＷ＝１７０５．６６３）。

【0800】

Ｃ．Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ_２（３ＢＰ－３５９２）のガリウム複合体
この複合体を、緩衝剤Ａに溶解させたペプチド３ＢＰ－３４０７２５ｍｇ（１５．７μｍｏｌ）から出発して調製し、Ｇａ（ＮＯ_３）_３×Ｈ_２Ｏの溶液で希釈し、条件Ａで処理した。精製工程では、「精製Ａ」を用いて（３０分で１５から４０％Ｂ－ＲＬＲＰ－Ｓ）、純粋な表題の化合物１６．７８ｍｇ（収率６９．３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．７分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１６５８．６６４（計算値１６５８．６３９）．Ｃ_７３Ｈ_１０５ＧａＮ_１６Ｏ_２０Ｓ_２（ＭＷ＝１６６０．５６８）。

【0801】

Ｄ．Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ_２（３ＢＰ－３５９１）のルテチウム複合体
この複合体を、緩衝剤Ａに溶解させたペプチド３ＢＰ－３４０７２５ｍｇ（１５．７μｍｏｌ）から出発して調製し、ＬｕＣｌ_３の溶液で希釈し、条件Ａで処理した。精製工程では、「精製Ａ」を用いて（３０分で１５から４０％Ｂ－ＲＬＲＰ－Ｓ）、純粋な表題の化合物１６．６６ｍｇ（収率６０．１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．６分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１７６４．６５４（計算値１７６４．６５４）．Ｃ_７３Ｈ_１０５ＬｕＮ_１６Ｏ_２０Ｓ_２（ＭＷ＝１７６５．８１２）。

【0802】

Ｅ．Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＰＰ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－ＮＨ_２（３ＢＰ－３６６１）のユーロピウム複合体
この複合体を、緩衝剤Ｂに溶解させたペプチド３ＢＰ－３４０７９．５ｍｇ（６μｍｏｌ）から出発して調製し、ＥｕＣｌ_３×６Ｈ_２Ｏの溶液で希釈し、条件Ｂで処理した。精製工程では、「精製Ｂ」を用いて、純粋な表題の化合物８．２４ｍｇ（収率７９．３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．７分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１７４０．６３６（計算値１７４０．６３３）．Ｃ_７３Ｈ_１０５ＥｕＮ_１６Ｏ_２０Ｓ_２（ＭＷ＝１７４２．８０９）。

【0803】

Ｆ．Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６２３）のインジウム複合体
この複合体を、緩衝剤Ａに溶解させたペプチド３ＢＰ－３５５４６ｍｇ（４．１μｍｏｌ）から出発して調製し、ＩｎＣｌ_３×４Ｈ_２Ｏの溶液で希釈し、条件Ａで処理した。精製工程では、「精製Ｂ」を用いて、純粋な表題の化合物５．２６ｍｇ（収率８１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．８分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１５７９．５２４（計算値１５７９．５２０）．Ｃ_６７Ｈ_９６ＩｎＮ_１３Ｏ_１８Ｓ_３（ＭＷ＝１５８２．５７４）。

【0804】

Ｇ．Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ
－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６２４）のルテチウム複合体
この複合体を、緩衝剤Ａに溶解させたペプチド３ＢＰ－３５５４６ｍｇ（４．１μｍｏｌ）から出発して調製し、ＬｕＣｌ_３の溶液で希釈し、条件Ａで処理した。精製工程では、「精製Ｂ」を用いて、純粋な表題の化合物５．５ｍｇ（収率８２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．９分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１６４１．５６０（計算値１６４１．５５７）．Ｃ_６７Ｈ_９６ＬｕＮ_１３Ｏ_１８Ｓ_３（ＭＷ＝１６４２．７２３）。

【0805】

Ｈ．Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３９４９）のガリウム複合体
この複合体を、緩衝剤Ａに溶解させたペプチド３ＢＰ－３５５４７．９ｍｇ（５．４μｍｏｌ）から出発して調製し、Ｇａ（ＮＯ_３）_３×Ｈ_２Ｏの溶液で希釈し、条件Ａで処理した。精製工程では、「精製Ｂ」を用いて、純粋な表題の化合物４．２ｍｇ（収率５１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．６分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１５３５．５４３（計算値１５３５．５４１）．Ｃ_６７Ｈ_９６ＧａＮ_１３Ｏ_１８Ｓ_３（ＭＷ＝１５３７．４７９）。

【0806】

Ｉ．Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－３６６２）のユーロピウム複合体
この複合体を、緩衝剤Ｂに溶解させたペプチド３ＢＰ－３５５４３．４ｍｇ（２．３μｍｏｌ）から出発して調製し、ＥｕＣｌ_３×６Ｈ_２Ｏの溶液で希釈し、条件Ｂで処理した。精製工程では、「精製Ｂ」を用いて、純粋な表題の化合物３．１ｍｇ（収率８３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．９分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１６１７．５４１（計算値１６１７．５３６）．Ｃ_６７Ｈ_９６ＥｕＮ_１３Ｏ_１８Ｓ_３（ＭＷ＝１６１９．７２１）。

【0807】

Ｊ．Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４２９３）の銅（ＩＩ）複合体
この複合体を、緩衝剤Ａに溶解させたペプチド３ＢＰ－３５５４１８ｍｇ（１２．２μｍｏｌ）から出発して調製し、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２の溶液で希釈し、条件Ａで処理した。精製工程では、「精製Ｂ」を用いて、純粋な表題の化合物１６．５ｍｇ（収率８８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．５分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１５３０．５５３（計算値１５３０．５５３）．Ｃ_６７Ｈ_９７ＣｕＮ_１３Ｏ_１８Ｓ_３（ＭＷ＝１５３２．３１０）。

【0808】

Ｋ．Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＤＯＴＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４３４３）の亜鉛複合体
この複合体を、緩衝剤Ａに溶解させたペプチド３ＢＰ－３５５４２０ｍｇ（１３．６μｍｏｌ）から出発して調製し、ＺｎＣｌ_２の溶液で希釈し、条件Ａで処理した。精製工程では、「精製Ｂ」を用いて、純粋な表題の化合物１６．１ｍｇ（収率７７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．４分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１５３１．５５３（計算値１５３１．５５３）．Ｃ_６７Ｈ_９７Ｎ_１３Ｏ_１８Ｓ_３Ｚｎ（ＭＷ＝１５３４．１６０）。

【0809】

Ｌ．Ｈｅｘ－［Ｃｙｓ（ｔＭｅＢｎ（ＮＯＤＡＧＡ－ＡＥＴ））－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－ＯＨ（３ＢＰ－４１８４）のガリウム複合体
この複合体を、緩衝剤Ａに溶解させたペプチド３ＢＰ－４１６２７．４ｍｇ（５．１μｍｏｌ）から出発して調製し、Ｇａ（ＮＯ_３）_３×Ｈ_２Ｏの溶液で希釈し、条件Ａで処理した。精製工程では、「精製Ｂ」を用いて、純粋な表題の化合物６．３ｍｇ（収率８０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝６．５分．ＬＣ／ＴＯＦ－ＭＳ：正確な質量１５０６．５１５（計算値１５０６．５１５）．Ｃ_６６Ｈ_９３ＧａＮ_１２Ｏ_１８Ｓ_３（ＭＷ＝１５０８．４３８）。

【0810】

実施例２９
血漿安定性アッセイ
ヒトおよびマウスの血漿中での本発明の選択された化合物の安定性を決定するために、血漿安定性アッセイを実行した。そのような血漿安定性アッセイにより、血漿中での本発
明の化合物の分解が測定される。これは化合物の重要な特徴である。プロドラッグを除き、血漿中で急速に分解される化合物は一般にはｉｎｖｉｖｏでの低い有効性を示すからである。この結果は、これらの化合物は、ヒトおよびマウスの血漿中で非常に安定していることを示す。この安定性は、本発明に係るこれらの化合物の診断的使用、治療的使用、および診断治療的使用に十分である。

【0811】

血漿安定性試料を、血漿アリコート（全てＫ２ＥＤＴＡ）５０μｌとＤＭＳＯ中の０．５ｍＭ化合物ストック溶液１μｌとを混合することにより調製した。ボルテックスした後、試料を、０、４、および２４時間にわたり３７℃にてＴｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ中でインキュベートした。インキュベーション後、試料を、さらなる処理までに氷上で保存した。全ての試料を二重に調製した。

【0812】

各試料に適切な内部標準を添加した（ＤＭＳＯ中の０．５ｍＭストック溶液１μｌ）。表８に示されている化合物条件に応じて、下記の２種の異なる方法を使用してタンパク質の沈殿を実施した。

【0813】

Ａ）１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル２５０μｌを添加した。３０分にわたる室温でのインキュベーション後、遠心分離により沈殿物を分離し、上清１５０μｌを、１％水性ギ酸１５０μｌで希釈した。

【0814】

Ｂ）７８％０．１Ｍ硫酸亜鉛と２２％アセトニトリルとを含む硫酸亜鉛沈殿剤１５０μｌを添加した。３０分にわたる室温でのインキュベーション後、遠心分離により沈殿物を分離した。化合物が遊離ＤＯＴＡ部分を含む場合には、上清１００μｌに１％
ギ酸１０μｌを添加し、続いて１０分にわたり６０℃でさらにインキュベートして、亜鉛キレートの形成を完了させた。

【0815】

クリーン試料溶液中での分析物の決定を、Ａｇｉｌｅｎｔ６５３０Ｑ－ＴＯＦ質量分析計と組み合わされたＡｇｉｌｅｎｔ１２９０ＵＨＰＬＣシステムで実施した。クロマトグラフィー分離を、溶出剤Ａとしての水中の０．１％ギ酸と溶出剤Ｂとしてのアセトニトリルとの混合物を使用する勾配溶出（７分で２％Ｂから４１％へ、８００μｌ／分、４０℃）により、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＢｉｏＺｅｎＸＢ－Ｃ１８ＨＰＬＣカラム（５０×２ｍｍ、粒径１．７μｍ）で実行した。質量分析検出を、２／秒のサンプリング速度でｍ／ｚ５０～３０００の質量範囲を走査することにより、陽イオンＥＳＩモードで実施した。

【0816】

質量分析の生データから、化合物と内部標準との両方に関して、二重または三重の荷電モノアイソトピックシグナルのイオン電流を抽出した。
積分された分析物シグナルを使用する、内部標準による外部マトリックス較正によって、定量を実施した。

【0817】

加えて、ある特定の量の化合物による処理後に、内部標準のみを含む純粋な血漿試料を添加することにより、回収率を決定した。
最高較正試料後のブランク試料（２０％アセトニトリル）の分析により、キャリーオーバーを評価した。

【0818】

本発明に係る化合物の内の一部に対して実施したこのアッセイの結果を、下記の表８に示す。結果を、「４時間後または２４時間後に残存する無傷の化合物の％」として示し、この実験の開始時の物質量から、ＬＣ－ＭＳ定量により、示された割合がこの実験の終了時に無変化の物質として検出されることを意味する。全ての化合物は少なくとも４時間後に５０％超が無傷であることから、これらの化合物は、診断および治療への応用に十分な安定性があると考えられる。

【0819】

【表8】

【0820】

実施例３０
ＦＡＣＳ結合アッセイ
ＦＡＰ発現細胞への本発明に係る化合物の結合を決定するために、競合的ＦＡＣＳ結合アッセイを確立した。

【0821】

ＦＡＰ発現ヒトＷＩ－３８線維芽細胞（ＦＣＡＣＣ）を、１５％ウシ胎仔血清、２ｍＭＬ－グルタミン、および１％非必須アミノ酸を含むＥＭＥＭで培養した。細胞をＡｃｃｕｔａｓｅ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，＃ＢＬＤ－４２３２０１）で剥離させ、ＦＡＣＳ緩衝剤（１％ＦＢＳを含むＰＢＳ）で洗浄した。細胞を、１ｍｌ当たり１００，０００個の細胞の最終濃度までＦＡＣＳ緩衝剤で希釈し、細胞懸濁液２００μｌを、Ｕ字型の非結合９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に移した。細胞を氷冷ＦＡＣＳ緩衝剤で洗
浄し、１時間にわたり４℃で、ペプチドの濃度を上昇させつつ３ｎＭのＣｙ５標識化合物（Ｈ－Ｍｅｔ－［Ｃｙｓ（３ＭｅＢｎ）－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ］－Ａｓｐ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ａｓｐ－Ｔｔｄｓ－Ｌｙｓ（Ｃｙ５ＳＯ３）－ＮＨ２）と共にインキュベートした。細胞をＦＳＣＳ緩衝剤で２回洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝剤２００μｌに再懸濁させた。細胞を、ＡｔｔｕｎｅＮｘＴフローサイトロメータで分析した。蛍光強度の中央値（Ｃｙ５チャネル）をＡｔｔｕｎｅＮｘＴソフトウェアにより算出し、ペプチド濃度に対してプロットした。４パラメーターロジスティック（４ＰＬ）曲線フィッティングおよびｐＩＣ５０の算出を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェアを使用して実施した。本発明に係る各化合物に関するこのアッセイの結果および実施例３１の対象となるＦＡＰプロテアーゼ活性アッセイの結果を、（実施例３１に示す）表９に示す。ｐＩＣ５０カテゴリーＡは８．０超のｐＩＣ５０値を表し、カテゴリーＢは７．１～８．０のｐＩＣ５０値を表し、カテゴリーＣは６．１～７．０のｐＩＣ５０値を表し、カテゴリーＤは６．０以下のｐＩＣ５０値を表す。

【0822】

実施例３１
ＦＡＰプロテアーゼ活性アッセイ
実施例１３のペプチドの阻害活性を決定するために、ＦＲＥＴベースのＦＡＰプロテアーゼ活性アッセイを確立した。

【0823】

組換えヒトＦＡＰ（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ，＃３７１５－ＳＥ）を、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭＴｒｉｓ、１ＭＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、ｐＨ７．５）で、３．６ｎＭの濃度まで希釈した。このＦＡＰ溶液２５μｌと、試験化合物の３倍連続希釈液
２５μｌとを混合し、白色９６ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で５分にわたりインキュベートした。特異的ＦＡＰ基質として、ＦＲＥＴ－ペプチドＨｉＬｙｔｅＦｌｕｏｒ（商標）４８８－ＶＳ（Ｄ－）ＰＳＱＧＫ（ＱＸＬ（登録商標）５２０）－ＮＨ２を使用した（Ｂａｉｎｂｒｉｄｇｅ，ｅｔａｌ．，ＳｃｉＲｅｐ，２０１７，７：１２５２４）。アッセイ緩衝剤で希釈した３０μＭ基質溶液２５μｌを添加した。全ての溶液を、使用前に３７℃で平衡化した。基質の開裂および蛍光（４８５ｎｍでの励起および５３８ｎｍでの発光）の増加を、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘＭ５プレートリーダーで３７℃にて５分にわたりキネティックモードで測定した。ＲＦＵ／秒を、ＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェアにより算出してペプチド濃度に対してプロットした。４パラメーターロジスティック（４ＰＬ）曲線フィッティングおよびｐＩＣ５０の算出を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェアを使用して実施した。本発明に係る各化合物に関するこのアッセイの結果を、表９に示す。ｐＩＣ５０カテゴリーＡは、８．０超のｐＩＣ５０値を示し、カテゴリーＢは７．１～８．０のｐＩＣ５０値を表し、カテゴリーＣは６．１～７．０のｐＩＣ５０値を表し、カテゴリーＤは６．０以下のｐＩＣ５０値を表す。

【0824】

表９から明らかなように、本発明の化合物は、ＦＡＣＳ結合アッセイおよびＦＡＰプロテアーゼ活性アッセイの両方において、驚くべきことに優れた結果を示す。
このことに加えて、キレート剤とコンジュゲートしている化合物は、キレート剤を含まないが同様のペプチド配列を有する化合物と活性が非常に類似していることを示すＳＡＲ－データを容易に見出し得る。例として、３ＢＰ－３１６８および３ＢＰ－３１６９は、Ｃ末端でキレート剤およびリンカーを有しており（ＤＯＴＡ－Ｔｔｄｓ－Ｎｌｅ／Ｍｅｔ）、ｐＩＣ_５０＞８の最高活性カテゴリーに含まれる。Ｎ末端でキレート剤およびリンカーを有しない対応する化合物（Ｎ末端でＨｅｘ－を有する３ＢＰ－２９７４、Ｎ末端でＡｃ－Ｍｅｔを有する３ＢＰ－２９７５、およびＮ末端でＨ－ｍｅｔを有する３ＢＰ－２９７６）は全て、キレート剤を含む化合物３ＢＰ－３１６８および３ＢＰ－３１６９と比較して同様の活性を示す。

【0825】

このことは、キレート剤フリーの化合物の活性データからキレート剤を含む化合物の活性が予測されることを意味する。加えて、この現象はまた、キレート剤を、他の２種の特定の可能性に従って本発明の化合物にコンジュゲートさせた場合にも観察される。Ｃ末端へのキレート剤の付着と、キレート剤を含まない対応する化合物とを比較した例は同一の
傾向を示し、３ＢＰ－３１０５対３ＢＰ－２９７４、３ＢＰ－３３９５または３ＢＰ－３３９７対３ＢＰ－３４７６であり、Ｙ_ｃへのキレート剤の付着と、キレート剤を含まない対応する化合物とを比較した例は、ＢＰ－３４０７対３Ｂ－３４７６、または３ＢＰ－３４２６対３ＢＰ－３４７６である。

【0826】

【表9-1】

【0827】

【表9-2】

【0828】

【表9-3】

【0829】

【表9-4】

【0830】

【表9-5】

【0831】

【表9-6】

【0832】

【表9-7】

【0833】

【表9-8】

【0834】

【表9-9】

【0835】

【表9-10】

【0836】

【表9-11】

【0837】

【表9-12】

【0838】

【表9-13】

【0839】

【表9-14】

【0840】

【表9-15】

【0841】

【表9-16】

【0842】

【表9-17】

【0843】

実施例３２
表面プラズモン共鳴アッセイ
表面プラズモン共鳴研究を、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００ＳＰＲシステムを使用して実施した。簡潔に説明すると、偏光を金標識センサー表面に向けて照射し、最小強度の反射光を検出する。反射光の角度は、分子が結合して解離することにより変化する。この金標識センサー表面には、ＦＡＰ標的タンパク質を有するＦＡＰ抗体が担持されており、それにより、抗体結合は、ＦＡＰの基質結合部位では起こらない。この担持表面と試験化合物とを接触させ、ＦＡＰリガンドとのリアルアイムの相互作用プロファイルをセンサーグラムで記録する。リアルタイムで、結合相互作用の会合および解離を測定し、会合および解離の速度定数ならびに対応する親和性定数を算出し得る。重要なことに、ランニング緩衝剤と試料緩衝剤との屈折率の差違およびフローセル表面への試験化合物の非特異的な結合に起因して、バックグラウンド反応が生じる。このバックグラウンドを、固定されたＦＡＰの非存在下で同密度の捕捉抗体がコーティングされた対照フローセル上で試料を流すことにより測定し減算する。さらに、固定された抗体からの捕捉されたＦＡＰの緩やかな解離により生じる、この結合データのベースラインドリフト補正を実施する。このドリフトを、抗体およびＦＡＰがセンサー表面に固定されたフロ－セルに通してランニング緩衝剤を注入することにより測定する。

【0844】

Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）ＣＭ５センサーチップを使用した。ヒト抗ＦＡＰ抗体（ＭＡＢ３７１５，Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ）を、１０ｍＭ酢酸緩衝剤ｐＨ４．５で５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで希釈した。１５０μＬのアリコートをプラスチックバイアルに移し、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００機器の試料ラックに入れた。下記のＡｍｉｎｅＣｏｕｐｌｉｎｇＫｉｔＲｅａｇｅｎｔ溶液をプラスチックバイアルに移し、試料ラックに入れた：０．４Ｍ１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）９０μＬおよび０．１ＭＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）９０μＬ。１Ｍエタノールアミン－ＨＣｌ、ｐＨ８．５の１３０μＬのアリコートをプラスチックバイアルに移し、試料ラックに入れた。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）液体システムを、下記のように設定した：蒸留水（１Ｌ）、ランニング緩衝剤（５００ｍＬ）が入った別個のボトル、および廃棄物用の空のボトルを、緩衝剤トレイに置いた。固定化のためのプレインストールプログラムを使用し、固定化レベルは７０００ＲＵであった。固定化を、２５℃で実施した。抗ＦＡＰ抗体の固定化手順を、表１０で説明されているように実施した。

【0845】

【表10】

【0846】

ヒト組換えＦＡＰを、ランニング緩衝剤で２０μｇ／ｍＬの最終濃度まで希釈した。ヒトＦＡＰワーキング溶液の１００μＬアリコートをプラスチックバイアルに移し、試料ラックに入れた。０．５ｍＭ化合物ストック溶液を、各化合物をＤＭＳＯに溶解させることにより調製した。各試験化合物に関して、化合物ストック溶液を５００ｎＭにてランニング緩衝剤（ＨＢＳＴ）で希釈し、ＨＢＳＴ－ＤＭＳＯ緩衝剤（０．１％ＤＭＳＯ）でさらに希釈した。二元複合体のＳＰＲ結合分析を、２５℃にてＳＣＫモードで実施した。表１１は、結合動態の捕捉および評価のプロトコールを説明する。３回のＳＣＫ測定の後、センサー表面に抗体およびＦＡＰが固定されているフローセルに通してランニング緩衝剤を注射することにより、ベースラインドリフトを評価した。

【0847】

【表11】

【0848】

各試験化合物に関して、共鳴単位（ＲＵ）の形態のＳＰＲ生データを、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００コントロールソフトウェアを使用してセンサーグラムとしてプロットした。ブランクセンサーグラムからのシグナルを、試験化合物センサーグラムのシグナルから減算した（ブランク補正）。ブランク補正センサーグラムを、試験対象を含まないＳＣＫラン（ランニング緩衝剤のみ）のセンサーグラムを減算することにより、ベースラインドリフトに関して補正した。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００評価ソフトウェアから１：１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデルを使用して、会合速度（ｋ_ｏｎ）、解離速度（ｋ_ｏｆｆ）、解離定数（Ｋ_Ｄ）、およびｔ_１／２を、ブランク正規化ＳＰＲデータから算出した。生データおよびフィットの結果を、ＩＤＢＳにおいてテキストファイルとしてインポートした。ｐＫ_Ｄ値（解離定数の負の１０進法対数）を、ＩＤＢＳエクセルテンプレートで算
出した。

【0849】

本発明に係る化合物の選択に関するこのアッセイの結果を、表１２に示す。カテゴリーＡは８．０超のｐＫ_Ｄ値を表し、カテゴリーＢは７．１～８．０のｐＫ_Ｄ値を表し、カテゴリーＣは６．１～７．０のｐＫ_Ｄ値を表す。

【0850】

【表12-1】

【0851】

【表12-2】

【0852】

【表12-3】

【0853】

実施例３３
ＰＲＥＰおよびＤＰＰ４プロテアーゼ活性アッセイ
ＰＲＥＰおよびＤＰＰ４の両方に対するＦＡＰ結合ペプチドの選択性を試験するために、下記を除いて、上記で説明したＦＡＰ活性アッセイと同様にプロテアーゼ活性アッセイを実施した。

【0854】

ＰＲＥＰ活性を、組換えヒトＰＲＥＰ（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ，＃４３０８－ＳＥ）で測定した。基質として、５０μＭＺ－ＧＰ－ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ，＃４００２５１８）を使用した。ＤＰＰ４活性アッセイを、ＤＰＰアッセイ緩衝剤（２５ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ８．０）で実施した。組換えヒトＤＰＰ４を、Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓから購入した（＃９１６８－ＳＥ）。基質として、２０μＭＧＰ－ＡＭＣ（ＳａｎｔａＣｒｕｚ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃１１５０３５－４６－６）を使用した。

【0855】

開裂後のＡＭＣの蛍光（３８０ｎｍでの励起、および４６０ｎｍでの発光）を、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘＭ５プレートリーダーで３７℃にて５分にわたりキネティックモードで測定した。ＲＦＵ／秒を、ＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェアにより算出してペプチド濃度に対してプロットした。４パラメーターロジスティック（４ＰＬ）曲線フィッティングおよびｐＩＣ５０の算出を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェアを使用して実施した。本発明に係る化合物の内のいくつかのこのアッセイの結果を、下記の表１３に示す。

【0856】

【表13】

【0857】

実施例３４
特異性スクリーニング
本発明の化合物の有意なオフ標的相互作用を早期に同定するために、特異性スクリーニングを実行した。Ｂｏｗｅｓ他（Ｂｏｗｅｓ，ｅｔａｌ．，ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇ
Ｄｉｓｃｏｖ，２０１２，１１：９０９）により推奨されている４４種の選択された標的およびこの標的に結合する化合物（「参照化合物」（Ｒｅｆ．Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）と称される）を含むアッセイの標準バッテリー（「ＳａｆｅｔｙＳｃｒｅｅｎ４４（商標）Ｐａｎｅｌ」）を使用して、特異性を試験した。参照化合物は、それぞれのアッセイに関する陽性対照としての役割を果たしており、したがって、阻害は、この参照化合物により検出されることが予想される。しかしながら、本発明の化合物は、このアッセイで阻害を示すとは予想されなかった。これらの結合および酵素阻害アッセイを、ＥｕｒｏｆｉｎｓＣｅｒｅｐＳＡ（Ｃｅｌｌｅｌ’Ｅｖｅｓｃａｕｌｔ，Ｆｒａｎｃｅ）により実施した。

【0858】

３ＢＰ－３４０７および３ＢＰ－３５５４を、１０μＭで試験した。化合物の結合を、各標的に対して特異的な放射活性標識リガンドの結合の阻害％として算出した（それぞれ「特異的結合の阻害％」（３ＢＰ－３４０７）または（３ＢＰ－３５５４））。化合物の酵素阻害効果を、対照酵素活性の阻害％として算出した。

【0859】

５０％超の阻害または刺激を示す結果は、試験化合物の有意な効果を表すと見なされる。そのような効果を、下記の表１４で列挙されている、研究した受容体のいずれでも観察しなかった。このアッセイの結果の概要を、下記の表１４にまとめる。

【0860】

【表14-1】

【0861】

【表14-2】

【0862】

【表14-3】

【0863】

【表14-4】

【0864】

【表14-5】

【0865】

【表14-6】

【0866】

加えて、本発明の化合物の特異性をさらに決定するために、ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓにより、プロテアーゼに関する特異性スクリーニングを実施した（Ｔｕｒｋ，ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ，２００６，５：７８５；Ｏｖｅｒａｌｌ，ｅｔａｌ．，ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，２００６，６：２２７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ｅｔａｌ．，ＨａｎｄｂＥｘｐＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，１８９：８５）。

【0867】

３ＢＰ－３４０７および３ＢＰ－３５５４を、二重で、１μＭおよび１０μＭにて試験した。この化合物の非存在下で、各データセットの蛍光強度（Ｆｔ）を１００％活性と定義した。この酵素の非存在下で、各データセットのバックグラウンド蛍光強度（Ｆｂ）を０％活性と定義した。各化合物の存在下での活性パーセントを、下記式に従って算出した：活性％＝（Ｆ－Ｆｂ）／（Ｆｔ－Ｆｂ）（式中、Ｆ＝化合物の存在下での蛍光強度）。阻害パーセンテージを、下記式に従って算出した：阻害％＝１００％－活性％。５０％超の阻害を示す結果は、試験化合物の有意な効果を表すと見なされる。このアッセイの結果を、下記の表１５に示す。

【0868】

【表15-1】

【0869】

【表15-2】

【0870】

【表15-3】

【0871】

【表15-4】

【0872】

実施例３５
選択された化合物の^１１１Ｉｎ－および^１７７Ｌｕ－標識
診断的、治療的、または診断治療的に活性な薬剤としての役割を果たすために、化合物を、放射活性同位体で標識する必要である。本発明の放射標識化合物の高い放射化学的な収率および純度を確保するために、標識化手順を適切に行なう必要がある。この実施例は、本発明の化合物が放射標識に適しており、高い放射化学的な収率および純度で標識され得ることを示す。

【0873】

^１１１ＩｎＣｌ_３（０．０２ＭＨＣｌ中）３０～１００ＭＢｑを、３０ＭＢｑ当たり化合物（０．１ＭＨＥＰＥＳｐＨ７中の２００μＭストック溶液）１ｎｍｏｌおよ
び０．１～０．２Ｍの最終緩衝剤濃度での緩衝剤（１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝剤ｐＨ５、または２５ｍｇ／ｍｌメチオニンを含む１Ｍ酢酸ナトリウム／アスコルビン酸緩衝剤ｐＨ５）と混合した。この混合物を、２０～３０分にわたり８０℃まで加熱した。冷却後、ＤＴＰＡおよびＴＷＥＥＮ－２０を、それぞれ０．２ｍＭおよび０．１％の最終濃度で添加した。

【0874】

^１７７ＬｎＣｌ_３（０．０４ＭＨＣｌ中）０．２～２．０ＧＢｑを、４５ＭＢｑ当たり化合物（０．１ＭＨＥＰＥＳｐＨ７中の２００μＭストック溶液）１ｎｍｏｌおよび約０．４Ｍの最終緩衝剤濃度での緩衝剤（２５ｍｇ／ｍｌメチオニンを含む１Ｍ酢酸ナトリウム／アスコルビン酸緩衝剤ｐＨ５）と混合した。この混合物を、２０分にわたり９０℃まで加熱した。冷却後、ＤＴＰＡおよびＴＷＥＥＮ－２０を、それぞれ０．２ｍＭおよび０．１％の最終濃度で添加した。

【0875】

ヒト使用に適した製剤中での^１７７Ｌｕ標識化合物の長期安定性を評価するために、冷却後、反応混合物を、適切な安定剤（例えば、アスコルビン酸塩、メチオニン）を含む製剤緩衝剤９体積で希釈し、放射化学的純度を経時的にモニタリングした。

【0876】

標識効率を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびＨＰＬＣにより分析した。ＴＬＣ分析の場合には、希釈した標識溶液１～２μｌをｉＴＬＣ－ＳＧクロマトグラフィー紙のストリップ（Ａｇｉｌｅｎｔ、７．６×２．３ｍｍ）に塗布し、クエン酸塩－ブドウ糖溶液（Ｓｉｇｍａ）で展開させた。次いで、ｉＴＬＣストリップを３個の断片に切断し、関連する放射活性をガンマカウンタで測定した。溶媒先端で測定された放射活性は、遊離した放射性核種およびコロイドを表し、発端での放射活性は、放射標識化合物を表す。ＨＰＬＣの場合には、希釈した標識溶液５μｌを、ＰｏｒｏｓｈｅｌｌＳＢ－Ｃ１８
２．７μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）で分析した。溶出剤Ａ：ＭｅＣＮ、溶出剤Ｂ：Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配１５分以内に５％Ｂから７０％Ｂへ、流速０．５ｍｌ／分；検出器：ＮａＩ（Ｒａｙｔｅｓｔ）、ＤＡＤ２３０ｎｍ。デッドボリュームで溶出するピークは遊離放射性核種を表し、非標識試料により決定されたペプチド特異的保持時間で溶出するピークは放射標識化合物を表す。

【0877】

合成終了時では、放射性核種の取り込みは９０％以上であり、放射化学的純度は７６％以上であった。^１１１Ｉｎ標識化合物に関する例示的な放射化学的純度を、表１６に示す。ヒト使用に適した製剤中での^１７７Ｌｕ標識化合物は、合成後６日間にわたり９０％以上の放射化学的純度を維持した（表１７）。選択された化合物に関するラジオクロマトグラムを図１～４に示し、図１は、合成直後に分析した、１００ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸塩および５ｍｇ／ｍＬＬ－メチオニンを含む製剤緩衝剤中での^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３４０７のラジオクロマトグラムを示し、図２は、合成後６日で分析した、１００ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸塩および５ｍｇ／ｍＬＬ－メチオニンを含む製剤緩衝剤中での^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３４０７のラジオクロマトグラムを示し、図３は、合成直後に分析した、１００ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸塩および５ｍｇ／ｍＬＬ－メチオニンを含む製剤緩衝剤中での^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４のラジオクロマトグラムを示し、図４は、合成後６日で分析した、１００ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸塩および５ｍｇ／ｍＬＬ－メチオニンを含む製剤緩衝剤中での^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４のラジオクロマトグラムを示す。

【0878】

【表16】

【0879】

【表17】

【0880】

実施例３６
イメージングおよび生体内分布研究
放射活性標識化合物を、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴ等のイメージング方法により検出し得る。さらに、そのような技術により取得されたデータを、本発明の放射活性標識化合物を注射した動物から調製した個々の臓器に含まれる放射活性の直接測定により確認し得る。そのため、放射活性標識化合物の生体内分布（個々の臓器における放射活性の測定）を決定して分析し得る。この実施例は、本発明の化合物が腫瘍の画像診断および治療的処置に適した生体内分布を示すことを示す。

【0881】

全ての動物実験を、独国の動物保護法を順守して実行した。雄のＳＣＩＤベージュ（６～８週齢、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の片方の肩に、５×１０^６個のＨＥＫ－ＦＡＰ（高レベルのＦＡＰを発現するように遺伝子操作された胚性ヒト腎臓２９３細胞）を接種した。腫瘍が１５０ｍｍ^３超のサイズに達した際に、約３０ＭＢｑ ^１１１Ｉｎで標識された本発明の化合物（ＰＢＳで１００μＬまで希釈した）を、尾静脈を介して静脈内投与した。画像を、例示的な下記の取得および再構築パラメーターを使用して、ＮａｎｏＳＰＥＣＴ／ＣＴシステム（ＭｅｄｉｓｏＭｅｄｉｃａｌＩｍａｇｉｎｇＳｙｓｔｅｍｓ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）により得た（表１８）。

【0882】

【表18】

【0883】

イメージングデータをＤＩＣＯＭファイルとして保存し、ＶｉｖｏＱｕａｎｔ（商標）ソフトウェア（Ｉｎｖｉｃｒｏ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＵＳＡ）を使用して解析した。結果を、組織１グラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表す。生体内分布研究のために、注射後２４時間または４８時間での頸椎脱臼により動物を屠殺し、次いで解剖した。様々な臓器および組織を採取して秤量し、γ計数により放射活性を決定した。２匹の動物を、時点毎に使用した。結果を、組織１グラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表す。

【0884】

選択された化合物に関するイメージングおよび生体内分布研究の結果を、図５～１４に示す。
実施例３７
有効性研究－ＨＥＫ－ＦＡＰ
放射活性標識化合物を、様々な疾患（特にがん）での治療用途および診断用途に使用し得る。この実施例は、本発明の化合物が腫瘍の治療的処置に適した抗腫瘍活性を有することを示す。

【0885】

全ての動物実験を、独国の動物保護法を順守して実行した。雌のｓｗｉｓｓヌードマウス（７～８週齢、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）の片方の肩に、５×１０^６個のＨＥＫ－ＦＡＰ細胞を接種し、腫瘍が１６０±４４ｍｍ^３の平均腫瘍体積に達した場合に処置を投与した。マウスを、１０匹の動物／群の下記の４つの異なる群に分けた：群１－ビヒクル対照、群２－冷化合物^ｎａｔＬｕ－３ＢＰ－３５５４、群３－３０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４（低用量）、および群４－６０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３５５４（高用量）。処置を、４ｍＬ／ｋｇ（１００μＬ／マウス）での尾静脈への静脈内注射により、０日目に投与した。０日目（即ち、放射性トレーサー投与の初日）に腫瘍体積および体重を測定し、次いでこの研究の完了まで週に３回測定した。

【0886】

^１７７Ｌｕ標識３ＢＰ－３５５４を注射したマウスにおけるトレーサー分布を、３つのマウス投与群でのＳＰＥＣＴイメージングにより決定した。続いて、ＳＰＥＣＴの後、解剖学的情報に関してＣＴスキャンを行なった。イメージングを、例示的な下記の取得および再構築パラメーターを使用して、ＮａｎｏＳＰＥＣＴ／ＣＴシステム（ＭｅｄｉｓｏＭｅｄｉｃａｌＩｍａｇｉｎｇＳｙｓｔｅｍｓ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）により、注射後３時間、２４時間、４８時間、および１２０時間で実施した（表１９）。

【0887】

【表19】

【0888】

イメージングデータをＤＩＣＯＭファイルとして保存し、ＶｉｖｏＱｕａｎｔ（商標）ソフトウェア（Ｉｎｖｉｃｒｏ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＵＳＡ）を使用して解析した。結果を、組織１グラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表す。

【0889】

ビヒクル処置マウスおよび冷化合物^ｎａｔＬｕ－３ＢＰ－３５５４処置マウスでの腫瘍はそれぞれ、１４日目に、１３３８±６７０ｍｍ^３および１３９２±４２０ｍｍ^３の平均腫瘍体積（ＭＴＶ）に達した（図１５Ａ）。両方の処置群のマウスでは、統計的に有意な（ｐ＜０．０１）抗腫瘍活性を観察した。１４日目での腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、３０または６０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４の単回用量により処置されたマウスではそれぞれ、ビヒクル処置群に対して１１１％および１１１３％であった。^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４で処置された全てのマウスのＭＴＶは、１４日目に７０ｍｍ^３以下まで減少した。腫瘍を、４２日目（この研究の終了を表す）に再成長に関してモニタリングし、３０または６０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４で処置された１０匹の内の３匹および１０匹のマウスの内の９匹はそれぞれ腫瘍がなく（１０ｍｍ^３未満）、このことは、このモデルにおける潜在的な用量反応を示唆する。この試験全体を通して、処置に関連する体重減少を観察しなかった（図１５Ｂ）。２日目に全ての群において体重の３～５％の減少を観察した後、動物の体重は経時的に増加した。

【0890】

両方の^１７７Ｌｕ標識処置群の３匹の動物のＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージングは、全ての検査時点（注射（ｐ．ｉ．）後３～１２０時間）において高い腫瘍対バックグラウンドコントラストを示した。１２０時間までの高い腫瘍保持率を観察した。非標的取り込みが最も高かった臓器は腎臓であり、３０または６０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ３５５４で処置されたマウスではそれぞれ、３時間ｐ．ｉ．で８．６±０．６および８．０±１．６の腫瘍対腎臓比であった。これらの比は経時的に増加し、１２０時間後での最高値は、３０または６０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ３５５４で処置されたマウスではそれぞれ、４０±７．９および３２±７．４の腫瘍対腎臓比に達した。高用量動物であったマウス５に関するＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像の例示的なパネルを図１６Ａに示し、低用量動物であったマウス１に関するＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像の例示的なパネルを図１６Ｂに示す。

【0891】

実施例３８
イメージング研究－肉腫ＰＤＸモデル
肉腫腫瘍はＦＡＰを発現することが報告されており、４種の異なる肉腫患者由来異種移植片（ＰＤＸ）腫瘍モデルのイメージングを実施して、３ＢＰ－３５５４取り込みを評価した。Ｓａｒｃ４１８３、Ｓａｒｃ４６０５、Ｓａｒｃ４８０９、およびＳａｒｃ１２６
１６ＰＤＸモデルはそれぞれ、横紋筋肉腫の患者、骨肉腫の患者、未分化肉腫の患者、および未分化多形性肉腫の患者に由来した（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆ＯｎｃｏｌｏｇｙＢｅｒｌｉｎ－Ｂｕｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。腫瘍断片を、８週齢のＮＭＲＩｎｕ／ｎｕマウス（ＪａｎｖｉｅｒＬａｂｓ，Ｆｒａｎｃｅ）の左脇腹に皮下移植した。全ての動物実験を、独国の動物保護法を順守して実行した。移植後４７日（Ｓａｒｃ４１８３、Ｓａｒｃ４８０９）または４６日（Ｓａｒｃ４６０５、Ｓａｒｃ１２６１６）で、１つのモデル当たり２～３匹のマウスを、３０ＭＢｑの^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３５５４の単回静脈内注射後３時間で撮影した。イメージングを、実施例３６で説明したように実施した。

【0892】

^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３５５４によるイメージング結果は、ｐ．ｉ．３時間で高い腫瘍取り込みを示し、且つ高い腫瘍対バックグラウンドコントラストを示した。代表的なＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像を、図１７Ａに示す。２匹のＰＤＸ担持マウス（Ｓａｒｃ４６０５、Ｓａｒｃ１２６１６）または３匹のＰＤＸ担持マウス（Ｓａｒｃ４１８３、Ｓａｒｃ４８０９）の腫瘍取り込みの定量はそれぞれ、図１７Ｂに示すように、４．９±１．７（Ｓａｒｃ４１８３）、５．２±０．８（Ｓａｒｃ４６０５）、４．４±０．７（Ｓａｒｃ４８０９）、および６．１±０．６（Ｓａｒｃ１２６１６）の％ＩＤ／ｇ値であった。これらの結果から、４種全ての肉腫モデルでの^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３５５４の取り込みが実証されている。腫瘍対腎臓比は、４．７±１．２（Ｓａｒｃ４１８３）、３．２±０．４（Ｓａｒｃ４６０５）、４．１±０．７（Ｓａｒｃ４８０９）、および４．３±１．２（Ｓａｒｃ１２６１６）であった。

【0893】

実施例３９
有効性研究－肉腫Ｓａｒｃ４８０９ＰＤＸモデル
^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４の有効性を、ヒト肉腫ＰＤＸ腫瘍モデルＳａｒｃ４８０９で調べた。このモデルの未分化肉腫は、^１１１Ｉｎ－３ＢＰ－３５５４取り込みを示し（実施例３８）、且つ免疫組織化学によりＦＡＰを発現することも示された。

【0894】

全ての動物実験を、独国の動物保護法を順守して実行した。Ｓａｒｃ４８０９腫瘍断片を、８週齢のＮＭＲＩｎｕ／ｎｕマウス（ＪａｎｖｉｅｒＬａｂｓ，Ｆｒａｎｃｅ）の左脇腹に皮下移植した。１８７．０８±１２３．８ｍｍ^３の平均腫瘍体積での移植後２３日で処置を開始した。マウスを、１０匹の動物／群の下記の４つの群に分けた：群１－ビヒクル対照、群２－冷化合物^ｎａｔＬｕ－３ＢＰ－３５５４、群３－３０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４、群４－６０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３５５４。処置を、４ｍＬ／ｋｇ（１００μＬ／マウス）での尾静脈への静脈内注射により、０日目に投与した。０日目（即ち、放射性トレーサー投与の初日）に腫瘍体積および体重を決定し、次いでこの研究の完了まで週に３回決定した。

【0895】

全ての腫瘍は、４２日目までのこの研究の経過観察期間中全体にわたり継続的に成長した。ビヒクル処置マウスおよび^ｎａｔＬｕ－３ＢＰ－３５５４処置マウス（対照群）での腫瘍はそれぞれ、３１日目（１つの群当たり少なくとも５０％のマウスが依然として生存した最終日）に、８９４±６１０ｍｍ^３および１２２５±７７５ｍｍ^３のＭＴＶに達した。３０または６０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４の単回用量で処置したマウスでの腫瘍はそれぞれ、３１日目に、６３５±４６２および７２３±３９１ｍｍ^３のＭＴＶに達した（図１８Ａ）。両方の処置群のマウスにおいて、統計的に有意な（ｐ＜０．０５）抗腫瘍活性を観察した。３０または６０ＭＢｑ ^１７７Ｌｕ－３ＢＰ－３５５４の単回用量で処置したマウスでは、３１日目での腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）はそれぞれ、ビヒクル処置群に対して６１％および７３％であった。この研究中に、処置に関連する体重減少（ＢＷＬ）を観察しなかった。全ての群において、この研究の経過観察中に体重が増加した（図１８Ｂ）。

【0896】

実施例４０
薬物動態研究
選択された化合物の薬物動態挙動を、マウスおよびラットで評価した。この化合物の薬物動態挙動の特徴により、この化合物の分布および排出、ならびに曝露量の算出への新た
な見識が得られる。

【0897】

様々な量の化合物を、ＰＢＳで安定して製剤化した。この製剤を、マウスでは４ｎｍｏｌ／ｋｇ、４０ｎｍｏｌ／ｋｇ、および４００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で静脈内適用し、ラットでは２ｎｍｏｌ／ｋｇ、２０ｎｍｏｌ／ｋｇ、および２００ｎｍｏｌ／ｋｇ（３ＢＰ－３５５４）または４０ｎｍｏｌ／ｋｇおよび４００ｍｏｌ／ｋｇ（３ＢＰ－３６２３）の用量で静脈内適用した。ヒトからマウスへの１２．３のアロメトリック変換係数（ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ）およびヒトからラットへの６．２のアロメトリック変換係数を仮定すると（ＮａｉｒＡＢ，ＪａｃｏｂＳ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｙ，２０１６，７（２）：２７－３１）、適用用量は、０．３２５ｎｍｏｌ／ｋｇ～３２．５ｎｍｏｌ／ｋｇのヒト用量範囲を表す。

【0898】

血液試料を、様々な時間（５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間）後に、尾静脈（ラット）または球後（マウス）から採取した。
遠心分離による血漿からの血球の分離後、調製した血漿試料をタンパク質沈殿手順に供して化合物を定量した。０．１Ｍ硫酸亜鉛７８％およびアセトニトリル２２％を含む硫酸亜鉛沈殿剤１５０μｌを添加した。３０分にわたる室温でのインキュベーション後、遠心分離により沈殿物を分離した。化合物が遊離ＤＯＴＡ部分を含む場合には、上清１００μｌに１％ギ酸１０μｌを添加し、続いて１０分にわたり６０℃でさらにインキュベートして、亜鉛キレートの形成を完了させた。

【0899】

クリーン試料溶液中の分析物の決定を、Ａｇｉｌｅｎｔ６４７０三重四重極質量分析計と組み合わされたＡｇｉｌｅｎｔ１２９０ＵＨＰＬＣシステムにより実施した。クロマトグラフィー分離を、溶出剤Ａとしての水中の０．１％ギ酸と溶出剤Ｂとしてのアセトニトリルとの混合物を使用する勾配溶出（１分にわたり５％Ｂで均一濃度、続いて４分で４３％Ｂへの線形勾配、５００μｌ／分）により、４０℃にてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
ＢｉｏＺｅｎＰｅｐｔｉｄｅＸＢ－Ｃ１８ＨＰＬＣカラム（５０×２ｍｍ、粒径１．７μｍ）で実行した。

【0900】

質量分析検出を、表２０で説明されている検出パラメーターにて、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）により陽イオンＥＳＩモードで実施した。

【0901】

【表20】

【0902】

試験項目の定量を、ＡｇｉｌｅｎｔＭａｓｓＨｕｎｔｅｒソフトウェアスイートのＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＡｎａｌｙｓｉｓソフトウェアを使用して達成した。二次回帰を、１／ｘの重み付け係数で実施した。

【0903】

血漿レベルをノンコンパートメント解析（ＮＣＡ）に供し、下記の結果が得られた：化合物の初期濃度（Ｃ_０）、定常状態での分布容積（Ｖ_ｓｓ）、終末期での分布容積（Ｖ_ｚ）、終末期半減期（ｔ_１／２）、クリアランス（ＣＬ）、および無限に外挿された曲線下の面積（ＡＵＣ_ｉｎｆ）。３ＢＰ－３５５４のＮＣＡパラメーターの概要を、マウス血漿中での３ＢＰ－３５５４に関して表２１に示し、ラット血漿中での３ＢＰ－３５５４に関して表２２に示し、３ＢＰ－３６２３のＮＣＡパラメーターの概要を、マウス血漿中での３ＢＰ－３６２３に関して表２３に示し、ラット血漿中での３ＢＰ－３６２３に関して表２４に示す。

【0904】

【表21】

【0905】

【表22】

【0906】

【表23】

【0907】

【表24】

【0908】

これらの結果は、主に血液および間質液中での分布と、ペプチドに典型的なクリアランスとを示し、終末期半減期は、マウスでは２３分～５９分であり、ラットでは４５分～７
１分である。ＡＵＣにより説明される曝露量は、注射された用量とほぼ直線的に相関し、クリアランスは、特定の動物モデルにおける全ての適用された用量に関して一定である。これらの観察は、ヒトでの初回用量の算出に考慮する必要がある薬物動態挙動の有意な非線形性はないことを示唆する。

【0909】

本明細書、特許請求の範囲、配列表、および／または図面で開示されている本発明の特徴は、別々におよびこれらの任意の組み合わせで、本発明をその様々な形態で実現するための材料となり得る。
参考文献
本明細書で列挙されている各文書および任意の文書の開示は、参照により組み込まれる。

【図1】