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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-27
(54)【発明の名称】組織接着性マトリックスおよびその使用
(51)【国際特許分類】
A61L 27/44 20060101AFI20220916BHJP
A61L 27/18 20060101ALI20220916BHJP
A61L 27/54 20060101ALI20220916BHJP
C08L 101/00 20060101ALI20220916BHJP
C08L 101/02 20060101ALI20220916BHJP
C08L 71/02 20060101ALI20220916BHJP
C08L 67/04 20060101ALI20220916BHJP
【ＦＩ】
A61L27/44
A61L27/18
A61L27/54
C08L101/00
C08L101/02
C08L71/02
C08L67/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022504119
(86)(22)【出願日】2020-07-22
(85)【翻訳文提出日】2022-02-21
(86)【国際出願番号】 IL2020050815
(87)【国際公開番号】W WO2021014446
(87)【国際公開日】2021-01-28
(31)【優先権主張番号】62/876,952
(32)【優先日】2019-07-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522028124
【氏名又は名称】ヌラミ メディカル リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ヌセイル マナッサ，ノラ
(72)【発明者】
【氏名】バハール，アミール
(72)【発明者】
【氏名】オマール，ロダイナ
【テーマコード（参考）】
4C081
4J002
【Ｆターム（参考）】
4C081AB11
4C081BB04
4C081CA02
4C081CA16
4C081CA17
4C081CA18
4C081CA20
4C081CA21
4C081CA25
4C081CA27
4C081CD01
4C081CE02
4C081CE03
4C081DA04
4J002AA01W
4J002AA03X
4J002AA03Y
4J002CF18W
4J002CF19W
4J002CH05X
4J002CH05Y
4J002GB01
4J002GE00
4J002GK01
(57)【要約】
第１のポリマーと、第２の分岐ポリマーと、第２のポリマーに対して反応性を有する第３のポリマーと、を含む、組成物であって、第２および第３のポリマーのいずれかが、組織接着性基を含み、第２のポリマーおよび第３のポリマーが、少なくとも部分的に架橋されている、組成物が開示される。本発明の組成物および任意選択的に追加のポリマー層を含む、マトリックスが開示される。組成物を製造するためのプロセス、ならびに生体接着および／または損傷した組織の修復のためのその使用もまた開示される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）第１のポリマーと、（ｉｉ）第２の分岐ポリマーと、
（ｉｉｉ）第３のポリマーであって、前記第２のポリマーに対して反応性を有し、かつ前記第２の分岐ポリマーと少なくとも部分的に架橋されている、第３のポリマーと、を含み、
前記第２および前記第３のポリマーのいずれか１つが、組織接着性基を含む、組成物。
【請求項2】
前記第１のポリマーの平均分子量が、１０ＫＤａ～９００ＫＤａの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記第１のポリマーが、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、ポリエーテル、シリコーン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、多糖類、またはそれらの任意の組み合わせもしくはコポリマーからなる群から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
前記第３のポリマーが、分岐している、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項5】
前記第３のポリマーが、求核基を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項6】
前記架橋が、前記組織接着性基と前記求核基とを反応させることによるものである、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
前記分岐が、星型ポリマー、デンドリマー、および超分岐ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
前記分岐が、３～１０本のアームを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
前記組織接着性基が、活性化エステル（例えば、チオエステル、プーオロアルキル（ｐｅｕ－ｏｒｏａｌｋｙｌ）エステル、ペントオロフェノールエステル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）、ハロゲン化アシル、クロロホルメート、無水物、アルデヒド、エポキシド、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、カーボネート、塩化スルホニル、ハロアセトアミド、アシルアジド、イミドエステル、カルボジイミド、ビニルスルホン、オルト－ピリジル－ジスルフィド、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
前記組織接着性基が、前記第２のポリマーのアームに共有結合している、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】
前記第２の分岐ポリマー、前記第３のポリマー、またはそれらの両方が、ポリエーテル、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリホスホエステル、ポリウレタン、およびポリアミド、またはそれらの任意の組み合わせもしくはコポリマーからなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項12】
前記第２の分岐ポリマー、前記第３のポリマー、またはそれらの両方が、ポリエチレングリコールを含み、前記第１のポリマーが、ポリ乳酸、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ－乳酸）、ポリグリコール酸、ポリ（Ｌ－グリコール酸）、ポリ（Ｄ－グリコール酸）、ナイロン、およびポリカプロラクトン、またはそれらの任意の組み合わせもしくはコポリマーからなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
前記第２の分岐ポリマー、および前記第３のポリマーの平均分子量が、５００Ｄａ～１００，０００Ｄａの範囲である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
前記第２のポリマーに対する前記第３のポリマーの重量比が、１：１～１：１０の範囲である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項15】
前記第２のポリマーに対する前記第１のポリマーの重量比が、１：１～２０：１の範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項16】
（ｉ）前記第１のポリマーと、（ｉｉ）前記第２の分岐ポリマーおよび前記第３のポリマーのうちの少なくとも１つとが、一緒にブレンドされて、ブレンドポリマー繊維を形成する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項17】
前記ブレンドポリマー繊維が、生分解性である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項18】
前記ブレンドポリマー繊維が、０．５～１０ｕｍの平均繊維径を特徴とする、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項19】
前記ブレンドポリマー繊維が、５０～１５０℃の融点を特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項20】
組織接着性層を含むマトリックスであって、前記組織接着性層が、請求項１６～１９のいずれか一項に記載のブレンドポリマー繊維を含む、マトリックス。
【請求項21】
ポリマー繊維の追加の層をさらに含む、請求項２０に記載のマトリックス。
【請求項22】
前記追加の層が、前記組織接着性層の安定性を強化する、請求項２０または２１に記載のマトリックス。
【請求項23】
前記組織接着性層が、０．５～１００ｕｍの孔径を特徴とする、請求項２０～２２のいずれか一項に記載のマトリックス。
【請求項24】
前記組織接着性層が、少なくとも０．０５ＭＰａの引張強度を特徴とする、請求項２０～２３のいずれか一項に記載のマトリックス。
【請求項25】
前記組織接着性層が、１～１０Ｎの接着強度を特徴とし、前記接着強度が、剪断試験に従って測定される、請求項２０～２４のいずれか一項に記載のマトリックス。
【請求項26】
前記組織接着性層が、少なくとも６０％の多孔性を特徴とする、請求項２０～２５のいずれか一項に記載のマトリックス。
【請求項27】
前記組織接着性層が、０．５～２５０ｕｍの厚さを特徴とする、請求項２０～２６のいずれか一項に記載のマトリックス。
【請求項28】
前記組織接着性層が、４０ｍｍＨｇの圧力で水性液体に曝露されたときに、１ｍｌ／時間／ｃｍ２未満の透水性を特徴とする、請求項２０～２７のいずれか一項に記載のマトリックス。
【請求項29】
医薬活性成分をさらに含む、請求項２０～２８のいずれか一項に記載のマトリックス。
【請求項30】
（ｉ）少なくとも１つの生体組織の生体接着、（ｉｉ）血液凝固の促進に使用するための、請求項２０～２９のいずれか一項に記載のマトリックス。
【請求項31】
生体組織の修復および／または置換に使用するための、請求項２０～３０のいずれか一項に記載のマトリックス。
【請求項32】
（ｉ）第１のポリマーおよび第２のポリマーを含むブレンドポリマー繊維と、（ｉｉ）前記第２のポリマーに対して反応性を有する第３のポリマーを含む組成物と、を含む、キットであって、前記第２のポリマーおよび前記第３のポリマーが、それぞれ、請求項１～１９のいずれか一項に記載の第２の分岐ポリマーまたは第３のポリマーを含む、キット。
【請求項33】
前記第１のポリマーが、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、ポリエーテル、シリコーン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、多糖類、またはそれらの組み合わせもしくはコポリマーを含む群から選択される、請求項３２に記載のキット。
【請求項34】
前記第２のポリマー、前記第３のポリマー、またはそれらの両方が、ポリエチレングリコールを含み、前記第１のポリマーが、ポリ乳酸、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ－乳酸）、ポリグリコール酸、ポリ（Ｌ－グリコール酸）、ポリ（Ｄ－グリコール酸）、ナイロンおよびポリカプロラクトン、またはそれらの任意の組み合わせもしくはコポリマーからなる群から選択される、請求項３２または３３に記載のキット。
【請求項35】
前記追加の構成成分と接触している前記ブレンドポリマー繊維が、組織接着性層をもたらす、請求項３２～３４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項36】
前記第２のポリマーに対する前記第３のポリマーの重量比が、１：１～１：２０の範囲である、請求項３２～３５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項37】
前記第２のポリマーに対する前記第１のポリマーの重量比が、１：１～２０：１の範囲である、請求項３２～３６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項38】
請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物、または請求項３２～３７のいずれか一項に記載のキットのブレンドポリマー繊維を製造するためのプロセスであって、（ｉ）第１のポリマーと、前記第２の分岐ポリマーおよび前記第３のポリマーのうちの少なくとも１つと、を溶媒と混合し、それによって溶液を得ることと、（ｉｉ）前記溶液をエレクトロスピニング装置に提供することと、を含む、プロセス。
【請求項39】
前記プロセスが、ポリマー繊維の層を製造するためのものである、請求項３８に記載のプロセス。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／８７６，９５２号の優先権の利益を主張し、その内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／８７６，９５２号の優先権の利益を主張し、その内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
本発明は、そのいくつかの実施形態において、組織接着性マトリックス、その調製および使用に関する。
【背景技術】
【0003】
損傷した組織からの、または損傷した組織への液体または空気の漏出は、生命を脅かす可能性のある状態であり、手術および外傷を含む様々な状況の結果として発生し得る。
【0004】
軟組織は特に損傷を受けやすい。さらに、これらの組織は、液体または空気を保持する様々な区画（例えば、肺、血管、硬膜、膀胱等）を形成することがあり、損傷すると、それらの障害が他の領域にも広がる可能性がある。さらに、これらの組織の機械的性質のために、マトリックスと縫合糸またはステープルとの付着は、それ自体に損傷を引き起こし、例えば、適切な密封を妨げる、細菌感染の可能性を高める、または回復もしくは療養の速度を低下させる可能性がある。そのような軟組織の例として、硬膜、脳組織、網膜、皮膚組織、肝組織、膵臓組織、結合組織、筋肉組織、心臓組織、血管組織、腎臓または泌尿生殖器組織、肺組織、生殖腺組織、造血組織、消化器管組織（結腸または胃等）および脂肪組織が挙げられる。
【0005】
縫合せずに組織に接着することは、細胞成長による付着を促進する（例えば、表面に適用される）接着剤（例えば、成長因子、細胞外マトリックスタンパク質、および／または他のタンパク質）によって提供され得る。重合可能な組成物は、例えば歯科材料として、または再構成要素を所定の位置に保持するための接着剤として、様々な接着剤に使用されてきた。現在入手可能な組織接着剤には、診療所での使用を制限するいくつかの固有の欠点がある。例えば、シアノアクリレートベースの接着剤は、組織に非常に強力に接着するが、重度の炎症反応および弾力性の低下に関連している。一方、ヒドロゲルは安全であると考えられているが、組織を一緒に保持するために必要な接着強度が不足している。その結果、シアノアクリレートの使用は外面に限定され、フィブリン接着剤等のヒドロゲルはシーラントとして機能し、創傷を一緒に保持するのではなく、密封する。したがって、縫合糸およびステープルの実行可能な代替物を提供する新しい接着戦略が大いに必要とされている。
【発明の概要】
【0006】
本発明の一態様では、
第１のポリマーと、
第２の分岐ポリマーと、
第３のポリマーであって、第２のポリマーに対して反応性を有し、かつ第２の分岐ポリマーと少なくとも部分的に架橋されている、第３のポリマーと、を含み、
第２および第３のポリマーのいずれか１つが、組織接着性基を含む、組成物が提供される。
第１のポリマーと、
第２の分岐ポリマーと、
第３のポリマーであって、第２のポリマーに対して反応性を有し、かつ第２の分岐ポリマーと少なくとも部分的に架橋されている、第３のポリマーと、を含み、
第２および第３のポリマーのいずれか１つが、組織接着性基を含む、組成物が提供される。
【0007】
一実施形態において、第１のポリマーの平均分子量は、１０ＫＤａ～９００ＫＤａの範囲である。
【0008】
一実施形態において、第１のポリマーは、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、ポリエーテル、シリコーン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、多糖類、またはそれらの任意の組み合わせもしくはコポリマーを含む群から選択される。
【0009】
一実施形態において、第３のポリマーは、分岐している。
【0010】
一実施形態において、第３のポリマーは、求核基を含む。
【0011】
一実施形態において、架橋は、組織接着性基と求核基とを反応させることによるものである。
【0012】
一実施形態において、分岐ポリマーは、星型ポリマー、デンドリマー、および超分岐ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0013】
一実施形態において、分岐ポリマーは、３～１０本のアームを含む。
【0014】
一実施形態において、組織接着性基は、活性化エステル（例えば、チオエステル、プーオロアルキル（ｐｅｕ－ｏｒｏａｌｋｙｌ）エステル、ペントオロフェノールエステル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）、ハロゲン化アシル、クロロホルメート、無水物、アルデヒド、エポキシド、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、カーボネート、塩化スルホニル、ハロアセトアミド、アシルアジド、イミドエステル、カルボジイミド、ビニルスルホン、オルト－ピリジル－ジスルフィド、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0015】
一実施形態において、組織接着性基は、第２のポリマーのアームに共有結合している。
【0016】
一実施形態において、第２のポリマー、第３のポリマー、またはそれらの両方は、ポリエーテル、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリホスホエステル、ポリウレタン、およびポリアミド、またはそれらの任意の組み合わせもしくはコポリマーからなる群から選択される。
【0017】
一実施形態において、第２のポリマー、第３のポリマー、またはそれらの両方は、ポリエチレングリコールを含み、第１のポリマーが、ポリ乳酸、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ－乳酸）、ポリグリコール酸、ポリ（Ｌ－グリコール酸）、ポリ（Ｄ－グリコール酸）、ナイロンおよびポリカプロラクトン、またはそれらの任意の組み合わせもしくはコポリマーからなる群から選択される。
【0018】
一実施形態において、第２のポリマーおよび第３のポリマーの平均分子量は、５００Ｄａ～１００，０００Ｄａの範囲である。
【0019】
一実施形態において、第２の分岐ポリマーに対する第３のポリマーの重量比は、１：１～１：１０の範囲である。
【0020】
一実施形態において、第２の分岐ポリマーに対する第１のポリマーの重量比は、１：１～２０：１の範囲である。
【0021】
一実施形態において、第１のポリマーと、第２の分岐ポリマーおよび第３のポリマーのうちの少なくとも１つとが、一緒にブレンドされて、ブレンドポリマー繊維を形成する。
【0022】
一実施形態において、ブレンドポリマー繊維は、生分解性である。
【0023】
一実施形態において、ブレンドポリマー繊維は、０．５～１０ｕｍの平均繊維径を特徴とする。
【0024】
一実施形態において、ブレンドポリマー繊維は、５０～１５０℃の融点を特徴とする。
【0025】
別の態様では、組織接着性層を含むマトリックスが提供され、組織接着性層は、本発明のブレンドポリマー繊維を含む。
【0026】
一実施形態において、マトリックスは、ポリマー繊維の追加の層をさらに含む。
【0027】
一実施形態において、追加の層は、組織接着性層の安定性を強化する。
【0028】
一実施形態において、組織接着性層は、０．５～１００ｕｍの孔径を特徴とする。
【0029】
一実施形態において、組織接着性層は、少なくとも０．０５ＭＰａの引張強度を特徴とする。
【0030】
一実施形態において、組織接着性層は、１～１０Ｎの接着強度を特徴とし、接着強度は、剪断試験に従って測定される。
【0031】
一実施形態において、組織接着性層は、少なくとも６０％の多孔性を特徴とする。
【0032】
一実施形態において、組織接着性層は、０．５～２５０ｕｍの厚さを特徴とする。
【0033】
一実施形態において、組織接着性層は、４０ｍｍＨｇの圧力で水性液体に曝露されたときに、１ｍｌ／時間／ｃｍ２未満の透水性を特徴とする。
【0034】
一実施形態において、マトリックスは、医薬活性成分をさらに含む。
【0035】
一実施形態において、マトリックスは、（ｉ）少なくとも１つの生体組織の生体接着、（ｉｉ）血液凝固の促進の使用に使用するためのものである。
【0036】
一実施形態において、マトリックスは、生体組織の修復および／または置換に使用するためのものである。
【0037】
別の態様では、（ｉ）第１のポリマーおよび第２のポリマーを含むブレンドポリマー繊維と、（ｉｉ）第２のポリマーに対して反応性を有する第３のポリマーを含む組成物と、を含む、キットであって、第２のポリマーおよび第３のポリマーが、それぞれ、本発明の第２の分岐ポリマーまたは第３のポリマーを含む、キットが存在する。
【0038】
一実施形態において、第１のポリマーは、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、ポリエーテル、シリコーン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、多糖類、またはそれらの組み合わせもしくはコポリマーを含む群から選択される。
【0039】
一実施形態において、第２のポリマー、第３のポリマー、またはそれらの両方は、ポリエチレングリコールを含み、第１のポリマーは、ポリ乳酸、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ－乳酸）、ポリグリコール酸、ポリ（Ｌ－グリコール酸）、ポリ（Ｄ－グリコール酸）、ナイロン、およびポリカプロラクトン、またはそれらの任意の組み合わせもしくはコポリマーからなる群から選択される。
【0040】
一実施形態において、追加の構成成分と接触しているブレンドポリマー繊維は、組織接着性層をもたらす。
【0041】
一実施形態において、第２のポリマーに対する第３のポリマーの重量比は、１：１～１：２０の範囲である。
【0042】
一実施形態において、第２のポリマーに対する第１のポリマーの重量比は、１：１～２０：１の範囲である。
【0043】
別の態様では、本発明の組成物または本発明のキットのブレンドポリマー繊維を製造するためのプロセスであって、（ｉ）第１のポリマーと、第２のポリマーおよび第３のポリマーのうちの少なくとも１つと、を溶媒と混合し、それによって溶液を得ることと、（ｉｉ）溶液をエレクトロスピニング装置に提供することとを含む、プロセスが存在する。
【0044】
一実施形態において、プロセスは、ポリマー繊維の層を製造するためのものである。
【図面の簡単な説明】
【0045】
【図1】剥離試験の概略図を示す。
【図2】剪断試験の概略図を示す。
【図4】例示的なエレクトロスピニングされたサンプルの繊維径を示す棒グラフを示す。対照はｃｏｎｔ．として指定される。
【図5】例示的なエレクトロスピニングされたサンプルの孔径を示す棒グラフを示す。対照はｃｏｎｔ．として指定される。
【図6】例示的なエレクトロスピニングされたサンプルの引張強度を示す棒グラフを示す。対照はｃｏｎｔ．として指定される。
【図7A-7B】剥離試験によって決定された接着強度を示す棒グラフを示す。図７Ａは、例示的なサンプルおよび対照によって示される平均剥離力を示している。図７Ｂは、例示的なサンプルおよび対照によって示される最大の力を示している。対照はｃｏｎｔ．として指定される。
【図8】剪断試験によって決定された、例示的なサンプルおよび対照の接着強度を示す棒グラフを示す。
【図9】例示的なサンプルおよび対照の破裂圧力強度を示す棒グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【0046】
一態様では、本発明は、第１のポリマー、組織接着性基を含む第２のポリマー、および第３のポリマーを含む組成物に関し、第２のポリマーおよび第３のポリマーは、少なくとも部分的に架橋されている。いくつかの実施形態において、本発明は、ブレンドポリマー繊維の形態である組成物に関する。
【0047】
別の態様では、本発明は、本発明のブレンドポリマー繊維を含む組織接着性マトリックスに関する。さらに、本発明は、マトリックスを製造する方法および組織接着等のためのその使用を提供する。
【0048】
本発明は、架橋ポリマーを含む組織接着性マトリックスが、線状組織接着性ポリマーを含むマトリックスと比較して、強化された接着強度を示したという驚くべき発見に一部基づいている。
【0049】
組成物
いくつかの実施形態において、第１のポリマーと、第２の分岐ポリマーと、第３のポリマーであって、第２のポリマーに対して反応性を有し、かつ第２の分岐ポリマーと少なくとも部分的に架橋されている、第３のポリマーと、を含み、第２および第３のポリマーのいずれか１つが組織接着性基を含む、組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、第１のポリマーと、第２の分岐ポリマーと、第３のポリマーであって、第２のポリマーに対して反応性を有し、かつ第２の分岐ポリマーと少なくとも部分的に架橋されている、第３のポリマーと、を含み、第２および第３のポリマーのいずれか１つが組織接着性基を含む、組成物が提供される。
【0050】
いくつかの実施形態において、第１のポリマーは担体ポリマーである。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、それを含む組成物に構造的支持を提供する。
【0051】
本明細書で使用される場合、「構造的支持」という用語は、弾性等の組成物（例えば、ブレンドポリマー繊維）の物理特性に関連する。さらに、第１のポリマーは、本明細書において後に記載する方法のいずれか１つによる（例えば、エレクトロスピニングによる）ポリマー繊維形成を可能にするように選択され得る。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ポリマー繊維に安定性を提供する。
【0052】
本明細書で使用される場合、「弾性」および「弾性のある」という用語は、指示された温度または３７℃の温度（温度が示されていない状況において）で、応力、例えば、引張応力および／または剪断応力によって変形させた後、材料が元の形状に戻る傾向を指す。弾性は、引張特性で表すことができる。
【0053】
破壊時の伸びは、（例えば、破裂またはネッキングとして）試験材料の破壊が発生する前に、（引張強度に等しい引張応力の適用時に）発生する可能性のある最大ひずみ（伸び）として決定される。
【0054】
いくつかの実施形態において、第１のポリマーは合成ポリマーである。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、ポリエーテル、シリコーン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、およびそれらの混合物またはコポリマーを含む群から選択される。
【0055】
いくつかの実施形態において、第１のポリマーは生分解性である。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、少なくとも部分的に生分解性および／または生侵食性である。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、実質的に生分解性および／または生侵食性であり、実質的に本明細書に記載される通りである。
【0056】
いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ポリ（乳酸）を含むコポリマーである。いくつかの実施形態において、第１のポリマーはポリ（乳酸）である。いくつかの実施形態において、第１のポリマーはポリエステルを含む。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、少なくとも１つの生分解性ポリエステルを含む。
【0057】
ポリエステルの非限定的な例として、ポリグリコリド、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリエチレンアジペート、ポリブチレンサクシネート、ポリ（３－ヒドロキシブチレート－コ－３－ヒドロキシバレレート）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、それらの任意のコポリマーまたは任意の組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0058】
いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ポリ（アルファ－ヒドロキシ）カルボン酸を含む。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ポリ（アルファ－ヒドロキシ）カルボン酸を含む第１のポリマーセグメントと、ポリエステルを含む第２のポリマーセグメントとを含むコポリマーである。
【0059】
いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、複数のポリエステルを含むコポリマーである。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）から選択されるポリエステルを含み、任意選択的にポリアミド（例えば、ナイロン）を含むコポリマーである。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ポリラクチド－コ－ポリカプロラクトン（ＰＬＡ－コ－ＰＣＬ）を含む。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ポリグリコリド－コ－ポリカプロラクトンを含む。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ポリグリコリド－コ－ポリカプロラクトン（ＰＬＧＡ－コ－ＰＣＬ）を含む。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ポリ（Ｌ－グリコリド）－コ－ポリカプロラクトンを含む。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ポリ（Ｄ－グリコリド）－コ－ポリカプロラクトンを含む。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ポリ（Ｌ－ラクチド）－コ－ポリ（ε－カプロラクトン）（ＰＬＬＡ－ＰＣＬ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）－コ－ポリ（ε－カプロラクトン）、ポリ（Ｄ－ラクチド）－コ－ポリ（ε－カプロラクトン）またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは生物学的ポリマーである。いくつかの実施形態において、生物学的ポリマーは、多糖、ポリペプチド、ポリ核酸、およびそれらの混合物またはコポリマーを含む群から選択される。いくつかの実施形態において、生物学的ポリマーは、化学的修飾（例えば、架橋、アセチル化、メチル化、加水分解）を含む。
【0060】
いくつかの実施形態において、生物学的ポリマーは多糖である。多糖類の非限定的な例として、酢酸セルロース、アラビアガム、ガティガム、デキストラン、プルラン、アミロペクチン、およびヒアルロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、生物学的ポリマーは血液凝固を誘発する。いくつかの実施形態において、生物学的ポリマーは、コラーゲン、酸化セルロース、またはそれらの両方を含む。
【0061】
いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、１００００Ｄａ～９００，０００Ｄａ、１００００Ｄａ～１００，０００Ｄａ、１０，０００Ｄａ～５０，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ～１００，０００Ｄａ、１００，０００Ｄａ～２００，０００Ｄａ、２００，０００Ｄａ～３００，０００Ｄａ、３００，０００Ｄａ～４００，０００Ｄａ、４００，０００Ｄａ～５００，０００Ｄａ、５００，０００Ｄａ～６００，０００Ｄａ、６００，０００Ｄａ～９００，０００Ｄａの範囲（それらの間の任意の範囲または値を含む）の平均分子量を特徴とする。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、５０～７０ｋＤａ、７０～１００ｋＤａ、１００～１５０ｋＤａ、１５０～２００ｋＤａ、２００～２５０ｋＤａ、２５０～３００ｋＤａの範囲（それらの間の任意の範囲または値を含む）の平均分子量を特徴とする。
【0062】
いくつかの実施形態において、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーのいずれかは、実質的に単一のホモポリマーまたは単一のコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーのいずれかは、粒子状物質（例えば、有機または無機のナノ粒子、マイクロ粒子）を実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーのいずれかは、非生分解性ポリマーおよび／または非生分解性ポリマーセグメントを実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーから本質的になる。いくつかの実施形態において、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーは、本発明の組成物の乾燥含量の、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、少なくとも９９．９重量％を構成する。いくつかの実施形態において、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーは、本発明のブレンドポリマー繊維の、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、少なくとも９９．９重量％を構成する。いくつかの実施形態において、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーのいずれか１つは、アクリレート修飾されたＰＥＧ－ＰＬＬＡコポリマーを実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、組織接着性基は、アクリレートを実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、組織接着性基は、ビニルスルホンを実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、ポリアミノ酸（例えば、ペプチド）を実質的に欠いている。
【0063】
いくつかの実施形態において、第１のポリマーは高分子量ポリマーである。いくつかの実施形態において、第１のポリマーの平均分子量は、第２および第３のポリマーのいずれか１つの平均分子量よりも、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、少なくとも６００％、少なくとも７００％、少なくとも８００％、少なくとも９００％、少なくとも１０００％（それらの間の任意の範囲または値を含む）高い。
【0064】
いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、第２および第３のポリマーのいずれか１つの引張強度および破壊時の伸びよりも大きい引張強度および破壊時の伸びを特徴とし、より大きいものは上記の通りである。
【0065】
いくつかの実施形態において、組成物の総重量に対する第１のポリマーのｗ／ｗ比は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0066】
いくつかの実施形態において、組成物の総重量に対する第１のポリマーのｗ／ｗ比は、最大でも２０％、最大でも２５％、最大でも３０％、最大でも３５％、最大でも４０％、最大でも４５％、最大でも５０％（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。いくつかの実施形態において、組成物の総重量に対する第１のポリマーのｗ／ｗ比は、最大でも５０％である。
【0067】
いくつかの実施形態において、組成物の総重量からの第１のポリマーのｗ／ｗ比は、１０～６０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
いくつかの実施形態において、第１のポリマーのｗ／ｗ含有量が２０～６０％、３０～５０％、４０～５０％、または最大でも５０％である組成物（例えば、繊維の形態）は、十分な接着強度（例えば、１．１Ｎ超）を特徴とし、接着強度は、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態において、第１のポリマーのｗ／ｗ含有量が２０～６０％、３０～５０％、４０～５０％、または最大でも５０％である組成物（例えば、繊維の形態）は、十分な接着強度（例えば、１．１Ｎ超）を特徴とし、接着強度は、本明細書に記載される通りである。
【0068】
いくつかの実施形態において、組成物は第２のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、第２のポリマーは分岐ポリマーである。いくつかの実施形態において、分岐ポリマーは、星型ポリマー、デンドリマー、および超分岐ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、「第２のポリマー」および「第２の分岐ポリマー」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【0069】
いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２の分岐ポリマーおよび／または第３のポリマー）は、分岐コアを含む。いくつかの実施形態において、分岐コアは、少なくとも３本のアームに共有結合している。
【0070】
分岐コアの非限定的な例として、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、トリペンタエリスリトール、カリックス［８］アレーン、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【化1】
【0071】
いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび／または第３のポリマー）は、３本以上のアームに共有結合した分岐コアを含み、アームのそれぞれ１本は同じ化学組成を有する。
【0072】
いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび／または第３のポリマー）は、３本以上のアームに共有結合した分岐コアを含み、アームの少なくともいくつかは異なる化学組成を有する。
【0073】
本明細書で使用される場合、「化学組成」という用語は、セグメントのいずれか１つの組成物について説明する（例えば、ポリマーセグメント中のモノマーの化学構造および平均数）。
【0074】
いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび／または第３のポリマー）は、３～１０本、３～５本、５～７本、７～８本、８～１０本（それらの間の任意の範囲または値を含む）のアームを有する。いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび／または第３のポリマー）は、３～８本のアームを有する。いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび／または第３のポリマー）は、４～８本のアームを有する。いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび／または第３のポリマー）は、３～６本のアームを有する。いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび／または第３のポリマー）は、４本のアームを有する。いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび／または第３のポリマー）は、８本のアームを有する。いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、本発明の第２の分岐ポリマーおよび／または第３のポリマー）は、８本のアームを含む。いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、本発明の第２の分岐ポリマーおよび／または第３のポリマー）の総重量で少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％は、８本のアームを含む。
【0075】
いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび／または第３のポリマー）のアームのいずれか１本は、独立してポリマーセグメントを含む。いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび／または第３のポリマー）のアームのいずれか１本は、独立して、少なくとも１つのポリマーセグメント、および少なくとも１つの組織結合基を含む。
【0076】
本明細書で使用される場合、「ポリマーセグメント」という用語は、任意の長さのポリマー構造を指す。ポリマー技術の分野では、長いポリマー構造は、しばしばブロックと称され、短いポリマー構造は、しばしばセグメントと称される。これらの従来の意味は両方とも、本明細書で使用される「セグメント」という用語に含まれると理解される。
【0077】
いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび／または第３のポリマー）のポリマーセグメントは、複数のポリマーサブユニットを含むコポリマーである。いくつかの実施形態において、コポリマーは、ブロックコポリマー、交互コポリマー、周期的コポリマー、およびランダムコポリマーからなる群から選択される。
【0078】
いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび／または第３のポリマー）のポリマーセグメントは、ホモポリマーである。
【0079】
いくつかの実施形態において、分岐ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび／または第３のポリマー）のポリマーセグメントは、少なくとも１つの生分解性サブユニットを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーセグメントは、少なくとも１つの生体適合性サブユニットを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーセグメントは、少なくとも１つの生体適合性および生分解性サブユニットを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーセグメントは、少なくとも１つの生分解性サブユニットおよび少なくとも１つの非生分解性サブユニットを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーセグメントは完全に生分解性である。いくつかの実施形態において、ポリマーセグメントは完全に生体適合性である。いくつかの実施形態において、ポリマーセグメントは、生分解性および生体適合性である。
【0080】
本明細書で使用される場合、「生体適合性」という用語は、インビトロで細胞に対して非毒性であり、インビボで投与されたときに、望ましくない長期効果を誘発しない材料を説明することを意図している。
【0081】
本明細書で使用される場合、「生分解性」という用語は、インビボで分解される共有結合を含む材料を説明することを意図し、共有結合の分解は、加水分解を介して起こる。加水分解は、水性媒体との直接反応を伴い得るか、または化学的もしくは酵素的に触媒することができる。「水性媒体」は、水、水溶液、生理学的媒体または生物学的流体（例えば、体液）、および他の薬学的に許容される媒体を指す。好適な加水分解性共有結合は、エステル、アミド、ウレタン、カルバメート、カーボネート、エーテル、アゾ結合、無水物、チオエステル、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される。
【0082】
生分解性ポリマーの非限定的な例として、ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、ポリグリコリド、ポリエステル（例えば、ポリ－ｌ－ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート）、ポリジオキサノン、ポリウレタン、ポリホスホエステル、ポリウレタン、およびポリアミド（例えば、ポリアミノ酸（それらの任意のコポリマーまたは任意の組み合わせを含む）が挙げられる。
【0083】
いくつかの実施形態において、第２のポリマーおよび／または第３のポリマーのポリマーセグメントは、ＰＥＧを含む。いくつかの実施形態において、第２のポリマー、第３のポリマー、またはそれらの両方は、ポリエステルを含む。いくつかの実施形態において、第２のポリマー、第３のポリマー、またはそれらの両方は、ポリエーテルを含む。いくつかの実施形態において、第２のポリマー、第３のポリマー、またはそれらの両方は、ＰＥＧを含む。
【0084】
いくつかの実施形態において、第２のポリマーのポリマーセグメントは、第３のポリマーに対して反応性を有する。いくつかの実施形態において、第２のポリマーのポリマーセグメントは、反応性基を含む。いくつかの実施形態において、第２のポリマーの反応性基は、第３のポリマーの反応性基に対して反応性を有する。いくつかの実施形態において、第３のポリマーの反応性基は、第２のポリマーの反応性基に対して反応性を有する。いくつかの実施形態において、反応性基は、第３のポリマーとの共有結合を形成することができる。いくつかの実施形態において、第２のポリマーの反応性基は、求電子剤である。いくつかの実施形態において、第２のポリマーの反応性基は、組織接着性基である。いくつかの実施形態において、第２のポリマーは、組織接着性基（例えば、求電子剤または求電子性組織接着性基）を含み、組織接着性基は、第３のポリマーに対して反応性を有する。いくつかの実施形態において、第２のポリマーの組織接着性基は、第３のポリマーの反応性基（例えば、本明細書に記載される求核基）に対して反応性を有する。いくつかの実施形態において、第２のポリマーおよび第３のポリマーは、第２のポリマーの組織接着性基と第３のポリマーの反応性基との反応を介して共有結合を形成することができる。いくつかの実施形態において、第２のポリマーは、そのポリマーセグメントに共有結合した組織接着性基を含む。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、反応性基を実質的に欠いており、反応性基は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは実質的に不活性（例えば、非反応性）である。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、第２のポリマーおよび第３のポリマーのいずれかに対して実質的に不活性（例えば、非反応性）である。
【0085】
いくつかの実施形態において、第２のポリマーのポリマーセグメントは、１つのタイプの組織接着性基またはより多くのタイプの組織接着性基を含む。
【0086】
「組織接着性基」という用語は、生物学的表面（例えば、組織）と相互作用して、共有結合または非共有結合の形成をもたらし得る任意の化学基または官能基を包含する。組織等の生物学的表面は、一般に細胞からなり、その表面にタンパク質分子を含み、これは一般にチオールおよび一級アミン部分を含む。活性化エステル等の多くの官能基は、細胞表面に位置するチオールまたは第一級アミンと反応することにより、生物学的表面に共有結合し得る。共有結合を形成することに加えて、組織接着性基は、生物学的表面と非共有結合を形成し得る。「非共有結合」という用語は、リガンド－受容体相互作用、水素結合、双極子－双極子相互作用、およびファンデルワールス結合、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。本発明に関する組織接着性基の使用は、ポリマー材料に生体接着特性を提供する。
【0087】
本明細書で使用される場合、「生物学的表面」という用語は、細胞および／または生物学的分子（例えば、タンパク質、多糖類、脂質、核酸）を含む任意の表面を指す。「生物学的表面」の非限定的な例として、組織表面、合成移植片表面、および器官表面が挙げられるが、これらに限定されない。
【0088】
生物学的表面と非共有結合を形成する組織接着性基の非限定的な例として、アミド、カルボキシレート、およびペプチド（例えば、ＲＧＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0089】
生物学的表面と共有結合を形成する組織接着性基の非限定的な例として、活性化エステル（例えば、チオエステル、プーオロアルキル（ｐｅｕ－ｏｒｏａｌｋｙｌ）エステル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）、カルボン酸、ハロゲン化アシル、クロロホルメート、無水物、アルデヒド、エポキシド、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、カーボネート、塩化スルホニル、ハロアセトアミド、アシルアジド、イミドエステル、カルボジイミド、ビニルスルホン、オルト－ピリジル－ジスルフィド、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0090】
いくつかの実施形態において、組織接着性基は、活性化エステルである。
【0091】
いくつかの実施形態において、組織接着性基は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルである。ＮＨＳで官能化されたポリマーが組織タンパク質等のアミン含有材料と反応する機構を以下に示す。
【化2】
【0092】
いくつかの実施形態において、組織接着性基は、ポリマーセグメントの末端基に共有結合している。
【0093】
いくつかの実施形態において、組織接着性基は、ポリマーセグメントの側鎖に共有結合している。
【0094】
いくつかの実施形態において、複数の組織接着性基が、第２のポリマーに生体接着特性を提供する。
【0095】
いくつかの実施形態において、第２のポリマーのポリマーセグメントは、生物学的表面と共有結合および／または非共有結合を形成して生体接着をもたらす組織接着性モノマーを含む。
【0096】
いくつかの実施形態において、組成物は第３のポリマーを含む。
【0097】
いくつかの実施形態において、第３のポリマーは生分解性である。
【0098】
いくつかの実施形態において、第３のポリマーは、ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、ポリグリコリド、ポリエステル（例えば、ポリ－ｌ－ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート）、ポリジオキサノン、ポリウレタン、ポリホスホエステル、ポリウレタン、およびポリアミド（例えば、ポリアミノ酸）またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0099】
いくつかの実施形態において、第２のポリマー、第３のポリマー、またはそれらの両方は、ＰＥＧを含む。
【0100】
いくつかの実施形態において、第３のポリマーおよび第２のポリマーの平均分子量は、５００～１０００００Ｄａ、５００～５０００Ｄａ、１０００～３０００Ｄａ、１５００～２５００Ｄａ、５０００～１００００Ｄａ、１００００～１５０００Ｄａ、１５０００～１８０００Ｄａ、１８０００～２００００Ｄａ、２００００～２２０００Ｄａ、２２０００～２５０００Ｄａ、２５０００～３００００Ｄａ、３００００～４００００Ｄａ、４００００～６００００Ｄａ、６００００～８００００Ｄａ、８００００～１０００００Ｄａの範囲、またはそれらの間の任意の範囲である。
【0101】
いくつかの実施形態において、第２のポリマーおよび第３のポリマーのいずれか１つの平均分子量は、１０００～５０．０００Ｄａである。いくつかの実施形態において、第２のポリマーおよび第３のポリマーのうちの少なくとも１つの平均分子量は、１０．０００～５０．０００Ｄａ、１０．０００～２０．０００Ｄａ、２０．０００～３０．０００Ｄａ、３０．０００～４０．０００Ｄａ、４０．０００～５０．０００Ｄａ（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。いくつかの実施形態において、組成物（例えば、繊維）は、第１のポリマーと、第２のポリマーおよび第３のポリマーのうちの少なくとも１つと、を含み、少なくとも１つのポリマーは、１０．０００～５０．０００Ｄａ、１０．０００～２０．０００Ｄａ、２０．０００～３０．０００Ｄａ、３０．０００～４０．０００Ｄａ、４０．０００～５０．０００Ｄａ（それらの間の任意の範囲または値を含む）の平均分子量を有する。いくつかの実施形態において、組成物（例えば、繊維）は、第１のポリマーと、第２のポリマーおよび第３のポリマーから選択される少なくとも１つのポリマーと、を含み、少なくとも１つのポリマーは、少なくとも５．０００Ｄａ、少なくとも７．０００Ｄａ、少なくとも８．０００Ｄａ、少なくとも９．０００Ｄａ、少なくとも１０．０００Ｄａ、少なくとも１２．０００Ｄａ、少なくとも１５．０００Ｄａ、少なくとも２０．０００Ｄａ（それらの間の任意の範囲または値を含む）の平均分子量を有する。
【0102】
いくつかの実施形態において、第３のポリマーは分岐ポリマーである。いくつかの実施形態において、分岐ポリマーは、本明細書に上記した通りである。
【0103】
いくつかの実施形態において、第３のポリマーは、第２のポリマーに対して反応性を有する。いくつかの実施形態において、第３のポリマーは、第２のポリマーと共有結合を形成することができる反応性基を含む。いくつかの実施形態において、第３のポリマーの反応性基（例えば、求核基）は、第２のポリマーの反応性基（例えば、求電子剤）と共有結合を形成することができる。いくつかの実施形態において、第３のポリマーの反応性基は、第２のポリマーの組織接着性基と共有結合を形成することができる。
【0104】
いくつかの実施形態において、第３のポリマーの反応性基は、求核基（例えば、アミン、チオール、ホスフィン、ヒドロキシル）、ジエン、テトラジン、およびアジド、またはそれらの任意の組み合わせからなる基から選択される。いくつかの実施形態において、第３のポリマーの反応性基は、求核基である。
【0105】
いくつかの実施形態において、共有結合形成は、架橋と称される。
【0106】
いくつかの実施形態において、架橋は相互架橋である。本明細書で定義される場合、「相互」という用語は、同じポリマー鎖内に存在する２つの反応性基間の「内部」結合の形成とは対照的に、２つのポリマー鎖に存在する２つの反応性基間の結合の形成を指す。
【0107】
いくつかの実施形態において、第２および第３のポリマーは、架橋ポリマーを形成するように、少なくとも部分的に架橋されている。いくつかの実施形態において、架橋は、第３のポリマーの組織接着性基と反応性基とを反応させることによって形成される。いくつかの実施形態において、架橋は、アジドアルキン付加環化等の「クリック反応」、または逆ディールスアルダー反応を介して形成される。いくつかの実施形態において、架橋は、第３のポリマーの組織接着性基と求核基とを反応させることによって形成される。いくつかの実施形態において、架橋は、第３のポリマーのアミノ基と第２のポリマーのＮＨＳとを反応させることによって形成されるアミド結合を介する。いくつかの実施形態において、架橋は、第３のポリマーのチオール基と第２のポリマーのｎｈｓとを反応させることによって形成されるチオエステル結合を介する。
【0108】
いくつかの実施形態において、架橋ポリマーは、１％～８０％、１％～１０％、１０％～２０％、２０％～３０％、３０％～４０％、４０％～５０％、５０％～６０％、６０％～７０％、７０％～８０％（それらの間の任意の範囲または値を含む）の範囲の架橋度を特徴とする。
【0109】
いくつかの実施形態において、第２および第３のポリマーの架橋度は、最大で８０％、最大で６０％、最大で５０％、最大で４０％、最大で３０％、最大で２０％、最大で１０％（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0110】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるように、架橋は、（ｉ）第１のポリマーと、第２のポリマーおよび第３のポリマーのうちの１つとを含む組成物（例えば、繊維）を、（ｉｉ）相補的ポリマー（例えば、第２のポリマーおよび第３のポリマーそれぞれの）を含む組成物と接触させることによってその場で形成される。いくつかの実施形態において、（ｉ）第１のポリマーと、（ｉｉ）第２のポリマーおよび第３のポリマーのうちの１つとを含む組成物（例えば、繊維）は、実質的に架橋を欠いている。
【0111】
いくつかの実施形態において、第２のポリマーと第３のポリマーとの架橋度は、エレクトロスピニング等の本明細書に開示される繊維製造プロセスのいずれか１つによるポリマー繊維の形成を可能にするのに十分である。いくつかの実施形態において、第２のポリマーと第３のポリマーとの架橋度は、安定な組成物（例えば、繊維、マトリックス、または複数の繊維を含む層）を形成するのに十分である。いくつかの実施形態において、第２のポリマーと第３のポリマーとの架橋度は、本明細書に記載されるように、十分な接着強度を特徴とする組成物（例えば、繊維、マトリックス、または複数の繊維を含む層）を形成するのに十分である。
【0112】
いくつかの実施形態において、第２のポリマーの組織接着性基の少なくとも一部は、生物学的表面（例えば、組織）との十分な量の結合部位（例えば、共有結合）を提供するために、未反応のままである。いくつかの実施形態において、組織接着性基の少なくとも一部は、生物学的表面への結合および／または接着を確立するために、未反応（例えば、非架橋）のままである。いくつかの実施形態において、組織接着性基の少なくとも一部は、本明細書に記載されるように、十分な接着強度を確立するために、未反応のままである。いくつかの実施形態において、組成物（例えば、繊維）内の組織接着性基の少なくとも１０モル％、少なくとも２０モル％、少なくとも３０モル％、少なくとも４０モル％、少なくとも５０モル％、少なくとも６０モル％が、未反応（例えば、無傷）である。
【0113】
架橋ポリマーには、非架橋ポリマーに比べていくつかの利点がある。図７および図８に示すように、架橋ポリマー（組成物１．２および１．４）および（組成物２、図示せず）を含むポリマー繊維は、非架橋ポリマー（組成物１．１、対照１．１）を含むポリマー繊維と比較して最も高い接着強度を示した。いずれか特定の機構または理論によって制限されることなく、強化された接着強度は、架橋ポリマーのメッシュ様構造、および任意選択的に、ポリマー繊維の外層に接触する組織に対する組織接着性基の有益な配向に関連し得る。
【0114】
いくつかの実施形態において、架橋ポリマー（例えば、部分的に架橋されたポリマー）は、生物学的表面と接触すると、追加の架橋を受ける。いくつかの実施形態において、架橋ポリマーは、生物学的表面と接触するとさらにゲルを形成する。いくつかの実施形態において、ゲル形成はさらに、架橋ポリマーを含むマトリックスの強化された接着強度に起因する。いくつかの実施形態において、架橋ポリマーは、非架橋ポリマーの引張強度および接着強度よりも高い引張強度および接着強度を特徴とする。
【0115】
いくつかの実施形態において、組成物内の第２のポリマーに対する第３のポリマーの重量当たりの重量（ｗ／ｗ）比は、１０：１～１：１０、１０：１～８：１、８：１～６：１、６：１～４：１、４：１～２：１、２：１～１：１、１：１～１：１．５、１：１．５～１：２、１：２～１：２．５、１：２．５～１：３、１：３～１：５、１：１～１：５、１：１～１：４、１：１～１：３、１：１～１：２、１：５～１：７、１：７～１：１０（それらの間の任意の範囲または値を含む）の範囲である。
【0116】
いくつかの実施形態において、組成物内の第３のポリマーに対する第２のポリマーの重量当たりの重量（ｗ／ｗ）比は、０．８：１～１：１０、０．８：１～１：１、１：１～１：１．５、１：１．５～１：２、１：２～１：２．５、１：２．５～１：３、１：３～１：５、１：１～１：５、１：１～１：４、１：１～１：３、１：１～１：２、１：５～１：７、１：７～１：１０（それらの間の任意の範囲または値を含む）の範囲である。
【0117】
いくつかの実施形態において、組成物内の第２のポリマーに対する第３のポリマーのｗ／ｗ比は、１：１～１：２、１：１～１：１．２、１：１．２～１：１．５、１：１．５～１：１．７、１：１．７～１：２、１：２～１：３、１：３～１：５、１：５～１：１０（それらの間の任意の範囲または値を含む）の範囲である。
【0118】
いくつかの実施形態において、十分な接着強度および／または十分な機械的特性を特徴とする組成物は、１：１～１：２、１：１～１：１．２、１：１．２～１：１．５、１：１．５～１：１．７、１：１．７～１：２（それらの間の任意の範囲または値を含む）の第２のポリマー（例えば、ＰＥＧ－ＮＨＳ）に対する第３のポリマー（例えば、ＰＥＧ－ＳＨおよび／またはＰＥＧ－ＮＨ２）のｗ／ｗ比を含む。いくつかの実施形態において、十分な接着強度および／または機械的特性は、本明細書に記載される通りである。
【0119】
いくつかの実施形態において、１．１Ｎを超える接着強度を特徴とする組成物は、１：１～１：２の第２のポリマー（例えば、ＰＥＧ－ＮＨＳ）に対する第３のポリマー（例えば、ＰＥＧ－ＳＨおよび／またはＰＥＧ－ＮＨ２）のｗ／ｗ比を含む。
【0120】
いくつかの実施形態において、組成物内の第２のポリマーに対する第３のポリマーのモル比は、０．８：１～１：１０、０．８：１～１：１、１：１～１：１．５、１：１．５～１：２、１：２～１：２．５、１：２．５～１：３、１：３～１：５、１：１～１：５、１：１～１：４、１：１～１：３、１：１～１：２、１：５～１：７、１：７～１：１０（それらの間の任意の範囲または値を含む）の範囲である。いくつかの実施形態において、組成物内の第２のポリマーに対する第３のポリマーのモル比は、１：１～１：２である。いくつかの実施形態において、１．１Ｎを超える接着強度を特徴とする組成物は、１：１～１：２、１：２～１：３、１：３～１：５、１：５～１：１０（それらの間の任意の範囲または値を含む）の第２のポリマー（例えば、ＰＥＧ－ＮＨＳ）に対する第３のポリマー（例えば、ＰＥＧ－ＳＨおよび／またはＰＥＧ－ＮＨ２）のモル比を含む。
【0121】
第２のポリマーに対する第３のポリマーのモル比は、第３のポリマーの反応性基よりもモル過剰の組織接着性基を保証するように維持されることに留意されたい。いくつかの実施形態において、モル過剰は、少なくとも１０モル％、少なくとも２０モル％、少なくとも３０モル％、少なくとも４０モル％、少なくとも５０モル％、少なくとも７０モル％、少なくとも９０モル％、少なくとも１００モル％、少なくとも１５０モル％、少なくとも２００モル％、少なくとも３００モル％、少なくとも４００モル％、少なくとも５００モル％（（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0122】
組織接着性基の少なくとも一部が未反応であることを確実にし、したがって第２のポリマーの組織接着特性を保持することを可能にするために、そのようなモル過剰が必要である。本発明者らによって得られた実験データによれば、ＰＥＧ－ＮＨＳとＰＥＧ－ＳＨのｗ／ｗ比が２：１のＰＥＧ－ＮＨＳおよびＰＥＧ－ＳＨで構成されるポリマー繊維を含む組成物は、ＰＥＧ－ＮＨＳとＰＥＧ－ＳＨのｗ／ｗ比が１：１のＰＥＧ－ＮＨＳとＰＥＧ－ＳＨで構成されるポリマー繊維に比べて好ましい接着強度および安定性を示した。
【0123】
いくつかの実施形態において、組成物内の第２のポリマーに対する第１のポリマーのｗ／ｗ比は、１：１～２０：１、１：１～３：１、３：１～５：１、５：１～８：１、８：１～１０：１、１０：１～１５：１、１５：１～２０：１の範囲、またはそれらの間の任意の範囲である。
【0124】
いくつかの実施形態において、組成物内の第２のポリマーおよび第３のポリマーの合計ｗ／ｗ含有量は、２０～６０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、３０～５５％、５０～６０％、５０～５５％、５５～６０％（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0125】
いくつかの実施形態において、組成物内の第２のポリマー（例えば、ポリエーテル－ＮＨＳ）および第３のポリマー（例えば、ポリエーテル－ＳＨ、ポリエーテル－ＮＨ２、またはそれらの両方）の合計ｗ／ｗ含有量は、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0126】
いくつかの実施形態において、上記のように、第２のポリマーおよび第３のポリマーの合計ｗ／ｗ含有量を含む組成物（例えば、繊維の形態）は、生物学的表面への結合および／または接着を確立するための適切な接着強度を特徴とする。
【0127】
いくつかの実施形態において、第２のポリマーおよび第３のポリマーの合計ｗ／ｗ含有量が２０～７０％、３０～５０％、４０～５０％である組成物（例えば、繊維の形態の本発明の組成物）は、生物学的表面への結合および／または接着を確立するために、十分な接着強度（例えば、１．１Ｎ超）を特徴とし、接着強度は、本明細書に記載される通りである。
【0128】
いくつかの実施形態において、第２のポリマーおよび第３のポリマーの合計ｗ／ｗ含有量が２０～６０％である組成物（例えば繊維の形態）は、少なくとも１Ｎ、少なくとも１．１Ｎ、少なくとも１．２Ｎ、少なくとも１．３Ｎ、少なくとも１．４Ｎ、少なくとも１．５Ｎ、少なくとも１．６Ｎ、少なくとも１．７Ｎ、少なくとも１．８Ｎ、少なくとも１．９Ｎ、少なくとも２Ｎ、少なくとも２．２Ｎ、少なくとも２．４Ｎ、少なくとも２．５Ｎ、少なくとも２．８Ｎ、少なくとも３Ｎ、少なくとも３．２Ｎ、少なくとも４Ｎ（それらの間の任意の範囲または値を含む）の接着強度を特徴とし、接着強度は本明細書に記載される通りである。
【0129】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に例示されるように、対照（例えば、市販の製品）と比較して、０．３ＭＰａ超、０．５ＭＰａ超、０．７ＭＰａ超、０．９ＭＰａ超、１ＭＰａ超、１．５ＭＰａ超、２ＭＰａ超、２．５ＭＰａ超、３ＭＰａ超、３．５ＭＰａ超、４ＭＰａ超（それらの間の任意の範囲または値を含む）の強化された機械的強度（例えば、引張強度）を特徴とする。
【0130】
いくつかの実施形態において、第２のポリマーおよび第３のポリマーの合計ｗ／ｗ含有量が２０～６０％、３０～５０％、４０～５０％である組成物（例えば、繊維の形態）は、本明細書に例示されるように、対照（例えば、市販の製品）と比較して、０．３ＭＰａ超、０．５ＭＰａ超、０．７ＭＰａ超、０．９ＭＰａ超、１ＭＰａ超、１．５ＭＰａ超、２ＭＰａ超、２．５ＭＰａ超、３ＭＰａ超、３．５ＭＰａ超、４ＭＰａ超（それらの間の任意の範囲または値を含む）の強化された機械的強度（例えば、引張強度）を特徴とする。
【0131】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は固体である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物（例えば、固体組成物）は、実質的に溶媒を欠いている。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、微量の残留溶媒を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物（例えば、固体組成物）は、５％ｗ／ｗ未満、３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ未満、１％ｗ／ｗ未満、０．５％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満、０．０５％ｗ／ｗ未満、０．０１％未満の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は繊維の形態である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、（本明細書に記載されるように）複数の繊維を含むマトリックスの形態である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、繊維状マットの形態である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、半固体または半液体の形態である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、ゲルの形態である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物（例えば、液体または半液体）は、実質的に均質である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は実質的に安定であり、安定性とは、組成物がその構造的および／または機能的特性（機械的特性、接着性等）を維持する能力を指す。
【0132】
「半液体」または「半固体」という用語は、圧力および／または剪断力の下で流動性である材料を意味することを意図していることを理解されたい。いくつかの実施形態において、半液体組成物は、クリーム、軟膏、ゲル様材料および他の同様の材料を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、３１，０００～８００，０００ｃｐｓの範囲の粘度を特徴とする半液体組成物である。
【0133】
いくつかの実施形態において、組成物は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は水性溶媒である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は液体組成物である。いくつかの実施形態において、組成物または液体組成物は、溶媒および繊維を含み、繊維は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、溶媒および繊維を含む組成物は、半固体組成物、または半液体組成物（例えば、ゲル）である。いくつかの実施形態において、組成物内の溶媒のｗ／ｗ濃度は、５～９５％、５～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～５０％、５０～７０％、７０～９５％。（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0134】
有機溶媒の非限定的な例として、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、アルカン（例えば、ヘキサン）等の炭化水素、アルケンおよびアルキン、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、エステル、ケトン、油、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）、および非極性溶媒（例えば、クロロホルム）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0135】
いくつかの実施形態において、組成物は複数の溶媒を含む。
【0136】
いくつかの実施形態において、組成物は、ブレンドポリマー繊維（「ポリマー繊維」とも称される）の形態で、第１のポリマーと、（ｉ）第２のポリマーおよび（ｉｉ）第３のポリマーのうちの少なくとも１つとを含む。いくつかの実施形態において、ポリマー繊維は、本明細書に記載されるように、第１のポリマー、第２のポリマー、および第３のポリマーを含む。
【0137】
いくつかの実施形態において、ポリマー繊維の少なくとも２０重量パーセント（乾燥重量による）は、本発明の１つまたは複数のポリマーからなる。いくつかの実施形態において、ポリマー繊維の少なくとも３０重量パーセント（乾燥重量による）は、本発明の１つまたは複数のポリマーからなる。いくつかの実施形態において、ポリマー繊維の少なくとも４０重量パーセント（乾燥重量による）は、本発明の１つまたは複数のポリマーからなる。いくつかの実施形態において、ポリマー繊維の少なくとも５０重量パーセント（乾燥重量による）は、本発明の１つまたは複数のポリマーからなる。いくつかの実施形態において、ポリマー繊維の少なくとも６０重量パーセント（乾燥重量による）は、本発明の１つまたは複数のポリマーからなる。いくつかの実施形態において、ポリマー繊維の少なくとも７０重量パーセント（乾燥重量による）は、本発明の１つまたは複数のポリマーからなる。いくつかの実施形態において、ポリマー繊維の少なくとも８０重量パーセント（乾燥重量による）は、本発明の１つまたは複数のポリマーからなる。いくつかの実施形態において、ポリマー繊維の少なくとも９０重量パーセント（乾燥重量による）は、本発明の１つまたは複数のポリマーからなる。
【0138】
本明細書で使用される「繊維」という用語は、連続フィラメントおよび／または個別の細長い小片でできた、一本の糸に類似したあるクラスの構造要素を説明する。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、ポリマー繊維の安定性を提供するまたは強化する。いくつかの実施形態において、第１のポリマーと、（ｉ）第２のポリマーおよび（ｉｉ）第３のポリマーのうちの少なくとも１つとを含むポリマー繊維は、第１のポリマーを実質的に欠いている繊維と比較して強化された安定性を有する。いくつかの実施形態において、繊維が実質的にその構造を維持する場合、ポリマー繊維は安定であると称される。いくつかの実施形態において、実質的に維持することは、少なくとも１日（ｄ）、少なくとも１０ｄ、少なくとも２０ｄ、少なくとも３０ｄ、少なくとも５０ｄ、少なくとも１００ｄ、少なくとも２００ｄ、少なくとも３００ｄ、少なくとも１年（ｙ）、少なくとも２ｙ、少なくとも３ｙ（それらの間の任意の範囲または値を含む）の期間にわたる。いくつかの実施形態において、繊維は、生理学的条件下で構造的に無傷のままである（例えば、インビボで分解されず、したがって非生分解性または非生分解性である）場合、安定であると称される。いくつかの実施形態において、繊維は、周囲条件下（例えば、１０～６０℃の温度および１０～９９％の水分含有量（それらの間の任意の値を含む））で構造的に無傷のままである場合、安定であると称される。
【0139】
いくつかの実施形態において、ポリマー繊維は、追加の生分解性ポリマーをさらに含む。
【0140】
いくつかの実施形態において、ポリマー繊維は生分解性である。いくつかの実施形態において、ポリマー繊維は、０．５～１０ｕｍ、０．５～１．５ｕｍ、１～４ｕｍ、２～４ｕｍ、４～５ｕｍ、５～６ｕｍ、６～７ｕｍ、７～８ｕｍ、８～１０ｕｍの範囲、またはそれらの間の任意の範囲の平均繊維径を特徴とする。
【0141】
いくつかの実施形態において、ポリマー繊維は、５０～１５０℃、５０～７０℃、７０～１００℃、１００～１２０℃、１２０～１５０℃の融点を特徴とする。
【0142】
本明細書で使用される場合、融点またはガラス転移温度は、好ましくは、示差走査熱量測定に従って、そのような目的のために当技術分野で受け入れられている手順を使用し、毎分１０℃の冷却および加熱速度を使用して決定される。ガラス転移は通常、温度の関数としての熱容量のプロットで、２本の線形領域間の交差として現れる。
【0143】
いくつかの実施形態において、ポリマー繊維は織布または不織布である。繊維を紡糸するための多くの好適な技術が当業者に既知であろう。
【0144】
いくつかの実施形態において、ポリマー繊維は不織布である。
【0145】
いくつかの実施形態において、ポリマー繊維はエレクトロスピニングされる。
【0146】
いずれか特定の理論に拘束されることなく、エレクトロスピニングされた繊維、および構造的に類似した繊維は、本明細書において後に記載するような組織接着性層を形成するのに特に適していると考えられる。特に、エレクトロスピニングされた繊維の層は、多種多様な材料から調製することができ、孔径、繊維サイズ、繊維配列、疎水性、弾性、および機械的強度の制御を可能にする。
【0147】
いくつかの実施形態において、ポリマー繊維（例えば、本発明の繊維）は、添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物（例えば、本発明の組成物）は、添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物（例えば、液体組成物および／または半液体組成物）は、添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物内の添加剤のｗ／ｗ濃度は、５～９５％、５～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～５０％、５０～７０％、７０～９５％（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0148】
添加剤の例として、限定されないが、接着性材料、非接着性材料（例えば、組織および／または他の基質への特に低い付着性を特徴とする材料）、疎水性ポリマー粒子、生物学的および／または生物活性材料、細胞成分（例えば、細胞シグナル伝達タンパク質、細胞外マトリックスタンパク質、細胞接着タンパク質、成長因子、プロテインＡ、プロテアーゼおよびプロテアーゼ基質）、成長因子ならびに治療活性剤が挙げられる。
【0149】
ポリマー繊維および／または本発明の組成物（例えば、液体または半液体組成物）に有益に組み込むことができる他の添加剤（例えば、治療活性剤）は、天然および／または合成ポリマー（マクロ生体分子、例えば、タンパク質、酵素）ならびに非ポリマー性の（小分子治療薬）天然または合成薬剤を含む。
【0150】
好適な治療活性剤の例として、限定されないが、抗増殖剤、細胞毒性因子、または細胞周期阻害剤（ｐ５３等のＣＤ阻害剤、チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）および細胞増殖を妨害するのに有用な他の薬剤を含む）が挙げられる。
【0151】
抗癌治療を目的とした薬物溶出システムにおいて特に有用な、細胞増殖および／または血管新生を阻害する治療活性剤（抗増殖薬）の例として、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、ファルネシルチオサリチル酸（ＦＴＳ、サリラシブ）、フルオロＦＴＳ、エベロリムス、ゾタロリムス、ダウノルビシン、ドキソルビシン、Ｎ－（５，５－ジアセトキシペンチル）ドキソルビシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、マイトマイシンＡ、９－アミノカンプトテシン、アミノペルチン、アンチノマイシン、Ｎ８－アセチルスペルミジン、１－（２－クロロエチル）－１，２－ジメタンスルホニルヒドラジン、ブレオマイシン、タリソムチン（ｔａｌｌｙｓｏｍｕｃｉｎ）、エトポシド、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、９－アミノカンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エスペラマイシン、１，８－ジヒドロキシ－ビシクロ［７．３．１］トリデカ－４－エン－２，６－ジイン－１３－オン、アンギジン、モルホリノ－ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびそれらの誘導体が挙げられる。
【0152】
ポリマー繊維および／または本発明の組成物（例えば、液体または半液体組成物）に有益に組み込むことができる追加の治療活性剤は抗生物質を含む。好適な抗生物質の非限定的な例として、ゲンタマイシン、セフタジジム、マフェニド過酸化ベンゾイル、オクトピロックス、エリスロマイシン、亜鉛、銀、テトラサイクリン、トリクロサン、アゼラ酸およびその誘導体、フェノキシエタノールおよびフェノキシプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイシンおよびメクロサイクリン、フラボノイド等のセボスタット、αおよびβヒドロキシ酸、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロリドおよび胆汁酸塩、例えば、硫酸シムノールおよびその誘導体、デオキシコール酸ならびにコール酸が挙げられる。
【0153】
ポリマー繊維および／または本発明の組成物（例えば、液体または半液体組成物）に有益に組み込むことができる追加の治療活性剤は、鎮痛剤、麻酔剤、痛み止め剤、疼痛軽減剤等（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ－２阻害剤、Ｋ＋チャネルオープナー、アヘン剤およびモルフィノミメティックを含む）、ならびに止血剤および抗出血剤を含む。
【0154】
マトリックス
いくつかの実施形態において、組織接着性層を含むマトリックスが本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、組織接着性層は、複数のブレンドポリマー繊維を含み、ブレンドポリマー繊維は、本明細書に上記した通りである。
いくつかの実施形態において、組織接着性層を含むマトリックスが本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、組織接着性層は、複数のブレンドポリマー繊維を含み、ブレンドポリマー繊維は、本明細書に上記した通りである。
【0155】
いくつかの実施形態において、組織接着性層は、マトリックスに生体接着特性を提供する。いくつかの実施形態において、組織接着性層は、組織と共有結合または非共有相互作用を形成し、マトリックスの組織接着をもたらす。
【0156】
いくつかの実施形態において、組織接着性層の生体接着特性は、水和時に、例えば、湿った組織との接触時に強化される。
【0157】
いくつかの実施形態において、組織接着性層は、細胞の付着および／または増殖を促進する。
【0158】
本明細書で使用される場合、「マトリックス」という用語は、ポリマー繊維の１つまたは複数の層を指す。マトリックスは、層内に組み込まれた、および／または層の間に挿入された任意の材料をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、「マトリックス」および「組織接着性層」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【0159】
いくつかの実施形態において、マトリックスは、組織接着性層および追加の層を含む多層マトリックスである。
【0160】
いくつかの実施形態において、追加の層は、弾性層または粘弾性層である。いくつかの実施形態において、追加の層は、組織接着性層の安定性を強化する。いくつかの実施形態において、安定性は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、追加の層は、組織接着性層の機械的強度を強化する。いくつかの実施形態において、追加の層は、マトリックスの少なくとも１つの機械的特性を強化する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの機械的特性は、特定のパーセンテージの伸びでのヤング率、引張強度、破壊ひずみ、降伏点、靭性、破壊までの仕事量、衝撃強度、引裂強度、曲げ弾性率、曲げひずみ、および応力、ならびに摩耗からなる群から選択される。
【0161】
いくつかの実施形態において、追加の層は、組織接着性層に付着しているか、または２つの組織接着性層の間に挿入される。
【0162】
本明細書で使用される場合、「弾性層」という用語は、層が弾性を示す材料の層を指す。本明細書において、「弾性」および「弾性のある」という用語は、本明細書に上記した通りである。
【0163】
本明細書で使用される場合、「粘弾性層」という用語は、層が粘弾性を示す材料の層を指す。
【0164】
この項に記載される実施形態のいずれか１つによる弾性層は、本明細書に記載されるそれぞれの実施形態のいずれか１つによる粘弾性ポリマー材料および／または粘弾性層と組み合わせることができる。
【0165】
本明細書で使用される場合、「多層」という用語は、少なくとも２つの別個の層の存在を指す。別個の層は、例えば、化学組成、分子形態（例えば、結晶化度の程度およびタイプ）、物理的構造および／または機械的特性において異なる場合がある。
【0166】
本明細書において後に例示するように（実施例の項）、本明細書に記載されるようなマトリックスは、密閉を形成し、組織表面を別の組織に結合し、液体の漏出を防止し、細菌およびウイルス感染を防止するのに適した、かなりの機械的強度、高い接着強度、高度の弾性および柔軟性、高い多孔性（細胞増殖および組織接着を支持し得る）、および高度の水不透過性を示しながら、生分解性および生体適合性材料から形成することができる。
【0167】
いくつかの実施形態において、組織接着性層は、０．５～２００μｍ、０．５～１μｍ、１～１００μｍ、１～５μｍ、５～１０μｍ、１０～２０μｍ、２０～３０μｍ、３０～５０μｍ、５０～７０μｍ、５０～１００μｍ、７０～１００μｍ、１００～１５０μｍ、１５０～２００μｍ、２００～２５０μｍ（それらの間の任意の範囲または値を含む）の範囲の厚さを有する。
【0168】
いくつかの実施形態において、組織接着性層は、少なくとも０．０５ＭＰａ、少なくとも０．５ＭＰａ、少なくとも１ＭＰａ、少なくとも２ＭＰａ、少なくとも３ＭＰａ、少なくとも４ＭＰａ、少なくとも５ＭＰａ、少なくとも７ＭＰａ、少なくとも８ＭＰａ、少なくとも１０ＭＰａの引張強度を特徴とする。いくつかの実施形態において、組織接着性層は、０．０５～１ＭＰａ、０．５～１ＭＰａ、１～２ＭＰＡ、２～３ＭＰＡ、３～４ＭＰＡ、４～５ＭＰａ、５～７ＭＰａ、７～８ＭＰａ、８～１０ＭＰａ（それらの間の任意の範囲または値を含む）の引張強度を特徴とする。いくつかの実施形態において、組織接着性層は、本明細書で例示されるような引張強度を特徴とする。
【0169】
本明細書に記載される引張特性（例えば、引張強度）は、薄いプラスチックシートの引張特性を試験するためのＡＳＴＭ国際規格Ｄ８８２－１２に従って決定される。引張試験は、材料の引張ひずみ（元の長さのパーセンテージとしての引張応力による長さの増加）の関数として、試験された材料に加えられる引張応力の量を特徴づける。
【0170】
引張強度は、試験された材料に加えることができる最大応力として決定されるため、減少した応力で任意のさらなるひずみが得られるか（「ネッキング」として知られる現象）、または引張応力が材料の破裂（例えば、引き裂き、クラッキング）をもたらすために得ることができない。
【0171】
いくつかの実施形態において、組織接着性層は、１０～４００ＫＰａ、１０～５０ＫＰａ、２０～５０ＫＰａ、５０～８０ＫＰａ、８０～１００ＫＰａ、１００～２００ＫＰａ、２００～３００ＫＰａ、３００～４００ＫＰａの範囲の接着強度を特徴とする。
【0172】
いくつかの実施形態において、組織接着性層は、０．１～２Ｎ、０．１～０．３Ｎ、０．３～０．５Ｎ、０．５～０．７Ｎ、０．７～０．９Ｎ、０．９～１．０Ｎ、１．０～１．２Ｎ、１．２～１．５Ｎ、１．５～２Ｎ（それらの間の任意の範囲または値を含む）の範囲の接着強度を特徴とする。いくつかの実施形態において、接着強度は、剥離試験によって測定された平均剥離力または最大剥離力と称され、剥離試験は本明細書に記載される通りである。
【0173】
いくつかの実施形態において、組織接着性層は、１～５Ｎ、１～１．２Ｎ、１．２～１．４Ｎ、１．４～１．６Ｎ、１．６～２Ｎ、２～２．５Ｎ、２．５～３Ｎ、３～３．５Ｎ、３．５～４Ｎ、４～５Ｎ、５～６Ｎ、６～１０Ｎ（それらの間の任意の範囲または値を含む）の範囲の接着強度を特徴とする。いくつかの実施形態において、接着強度は、剪断試験に従って測定される。
【0174】
いくつかの実施形態において、組織接着性層は、少なくとも１Ｎ、少なくとも１．１Ｎ、少なくとも１．２Ｎ、少なくとも１．３Ｎ、少なくとも１．４Ｎ、少なくとも１．５Ｎ、少なくとも１．６Ｎ、少なくとも１．７Ｎ、少なくとも１．８Ｎ、少なくとも１．９Ｎ、少なくとも２Ｎ、少なくとも２．２Ｎ、少なくとも２．４Ｎ、少なくとも２．５Ｎ、少なくとも２．８Ｎ、少なくとも３Ｎ、少なくとも３．２Ｎ、少なくとも４Ｎ、少なくとも５Ｎ、少なくとも６Ｎ、少なくとも８Ｎ、少なくとも１０Ｎ（それらの間の任意の範囲または値を含む）の接着強度を特徴とする。いくつかの実施形態において、接着強度は、本明細書において後に記載するように、剪断試験によって決定される。
【0175】
接着強度は、本明細書において後に記載するように、剥離試験および剪断試験の２つの異なる方法で決定される。
【0176】
いくつかの実施形態において、組織接着性層は、４０ｍｍＨｇの圧力で水性液体に曝露されたときに、１ｍｌ／時間／ｃｍ２未満の透水性を特徴とする。いくつかのそのような実施形態において、透水性は、０．３ｍｌ／時間／ｃｍ２未満である。いくつかの実施形態において、透水性は、０．１ｍｌ／時間／ｃｍ２未満である。いくつかの実施形態において、透水性は、０．０３ｍｌ／時間／ｃｍ２未満である。いくつかの実施形態において、透水性は、０．０１ｍｌ／時間／ｃｍ２未満である。
【0177】
いくつかの実施形態において、組織接着性層は、添加剤（例えば、医薬活性成分）をさらに含む。いくつかの実施形態において、添加剤は、本明細書に上記した通りである。
【0178】
いくつかの実施形態において、組織接着性層および追加の層のいずれか１つは多孔質層である。本明細書で使用される場合、「多孔質層」という用語は、（例えば、本明細書に記載されるポリマー材料に加えて）空隙を含む層を指し、例えば、ポリマー材料間の空間が、追加の物質によって埋められていない。しかしながら、多孔質層は、空隙の体積の少なくとも一部が追加の物質によって埋められない限り、ポリマー材料間の空間に追加の物質を任意に含むことができる。
【0179】
限定されないが、繊維を紡糸するための様々な技術、発泡体を形成するためのガスの使用、およびポリマーの懸濁液を乾燥（例えば、凍結乾燥）させることを含む、多孔質形態のポリマー材料を調製するための多くの好適な技術が当業者に既知であろう。
【0180】
いくつかの実施形態において、多孔質層（例えば、組織接着性層）は、少なくとも６０％（例えば、６０～９９％）の多孔性を特徴とする。いくつかのそのような実施形態において、多孔質層は、少なくとも７０％（例えば、７０～９９％）の多孔性を特徴とする。いくつかのそのような実施形態において、多孔質層は、少なくとも８０％（例えば、８０～９９％）の多孔性を特徴とする。いくつかのそのような実施形態において、多孔質層は、少なくとも９０％（例えば、９０～９９％）の多孔性を特徴とする。いくつかのそのような実施形態において、多孔質層は、約９０％の多孔性を特徴とする。
【0181】
本明細書において、「多孔性」という用語は、空隙からなる物質（例えば、本明細書に記載される組織接着性層）の体積のパーセンテージを指す。
【0182】
いくつかの実施形態において、多孔質層（例えば、組織接着性層）は、０．５～１００ｕｍ、０．５～２ｕｍ、２～４ｕｍ、４～６ｕｍ、６～７ｕｍ、７～８ｕｍ、８～１０ｕｍ、１０～１５ｕｍ、１５～２０ｕｍ、２０～３０ｕｍ、３０～４０ｕｍ、４０～５０ｕｍ、５０～７０ｕｍ、７０～１００ｕｍの範囲の孔径を特徴とする。
【0183】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物（例えば、マトリックス）は、低い膨潤能力を特徴とする。いくつかの実施形態において、本発明の組成物（例えば、マトリックス）は、約１０％の膨潤を特徴とする。本発明者らは、本発明の例示的な組成物の膨潤能力を試験した。たとえ８日後でも、Ｈｅｍｏｐａｔｃｈ（商標）の６５％の膨潤体積と比較して、試験された組成物の膨潤体積は５％未満であった（公開されたデータによる）。いくつかの実施形態において、本発明の組成物（例えば、マトリックス）は、１０％未満、８％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満（それらの間の任意の範囲または値を含む）の膨潤体積を特徴とする。いくつかの実施形態において、本発明の組成物（例えば、マトリックス）は、有意な吸水能力を特徴とする。いくつかの実施形態において、本発明の組成物（例えば、マトリックス）は、初期サンプル重量の５～１０倍、５～６倍、６～７倍、７～８倍、８～１０倍（それらの間の任意の範囲または値を含む）の吸水を特徴とする。
【0184】
本発明の例示的な組成物（例えば、マトリックス）の吸水を、市販のＨｅｍｏｐａｔｃｈ（商標）と比較した。試験された本発明の組成物は、それらの初期重量の５～７倍の範囲の流体を吸収する能力を示した。吸水は、対象のインプラント部位内の体液の望ましくない漏出を吸収するために必要とされるため、インプラントにとって重要な特性である。いくつかの実施形態において、厚さが０．３５ｍｍ未満である試験されたサンプルは、厚さ（２ｍｍ）の市販のＨｅｍｏｐａｔｃｈ（商標）と同様の吸水能力を示した。
【0185】
キット
別の態様では、ブレンドポリマー繊維および組成物を含むキットが存在する。ブレンドポリマー繊維は、第１のポリマーおよび第２のポリマーを含み、組成物は、第２のポリマーに対して反応性を有する第３のポリマーを含み、第２のポリマーおよび第３のポリマーのいずれか１つは、組織接着性基を含む。いくつかの実施形態において、キットの第２のポリマーおよび第３のポリマーは、それぞれ、本発明の第２の分岐ポリマーまたは本発明の第３のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、キットのブレンドポリマー繊維は、本発明の第１のポリマーおよび第２の分岐ポリマーを含み、キットの組成物は、本発明の第３のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、キットのブレンドポリマー繊維は、本発明の第１のポリマーおよび第３のポリマーを含み、キットの組成物は、本発明の第２の分岐ポリマーを含む。
別の態様では、ブレンドポリマー繊維および組成物を含むキットが存在する。ブレンドポリマー繊維は、第１のポリマーおよび第２のポリマーを含み、組成物は、第２のポリマーに対して反応性を有する第３のポリマーを含み、第２のポリマーおよび第３のポリマーのいずれか１つは、組織接着性基を含む。いくつかの実施形態において、キットの第２のポリマーおよび第３のポリマーは、それぞれ、本発明の第２の分岐ポリマーまたは本発明の第３のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、キットのブレンドポリマー繊維は、本発明の第１のポリマーおよび第２の分岐ポリマーを含み、キットの組成物は、本発明の第３のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、キットのブレンドポリマー繊維は、本発明の第１のポリマーおよび第３のポリマーを含み、キットの組成物は、本発明の第２の分岐ポリマーを含む。
【0186】
いくつかの実施形態において、キットのブレンドポリマー繊維は、本発明の第２の分岐ポリマーを含み、キットの組成物は、本発明の第３のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、キットのブレンドポリマー繊維は、第３のポリマーを含み、キットの組成は、第２の分岐ポリマーを含む。
【0187】
いくつかの実施形態において、キットの組成物は、担体、添加剤、溶媒、またはそれらの任意の組み合わせを含む薬剤をさらに含み、組成物内の薬剤のｗ／ｗ濃度は、５～９５重量％、５～１０重量％、１０～２０重量％、２０～３０重量％、３０～５０重量％、５０～７０重量％、７０～９５重量％（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。いくつかの実施形態において、担体、添加剤、および溶媒は、本明細書に記載される通りである。
【0188】
いくつかの実施形態において、キットの組成物は液体であり、液体は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、キットの組成物は半液体（例えば、ゲル）であり、半液体は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、キットの組成物は固体である。いくつかの実施形態において、キットの組成物は実質的に均質である。いくつかの実施形態において、本発明（例えば、繊維および／または組成物）のキットは、実質的に安定であり、安定とは本明細書に記載される通りである。
【0189】
いくつかの実施形態において、本発明のキットの組成物は、水溶液または任意の他の薬学的に許容される溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、アルコール（例えば、エタノール）または水溶液とアルコールの混合物である。いくつかの実施形態において、キットの組成物のポリマーは液体形態である。いくつかの実施形態において、キットの組成物のポリマーは、粘性のある液体または半液体の形態である。いくつかの実施形態において、キットの組成物のポリマーは、キットの繊維の上に適用するのに十分な粘度を有する。いくつかの実施形態において、キットの組成物のポリマーは拡散可能である。いくつかの実施形態において、キットの組成物のポリマーは、拡散、噴霧、鋳造のいずれかによって、または当技術分野で周知の他の任意の方法によって適用される。いくつかの実施形態において、キットの組成物は、溶媒および／または担体を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、キットの組成物は、本質的にポリマーからなり、ポリマーは本明細書に記載される通りである。
【0190】
いくつかの実施形態において、キットの第１のポリマーは、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、ポリエーテル、シリコーン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、多糖類、またはそれらの組み合わせもしくはコポリマーを含むか、またはそれらから選択される。いくつかの実施形態において、第１のポリマーは、本発明の第１のポリマーである。
【0191】
いくつかの実施形態において、第２の分岐ポリマー、第３のポリマー、またはそれらの両方は、ポリエーテル、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリホスホエステル、ポリウレタン、およびポリアミド、またはそれらの任意の組み合わせを含むか、またはそれらから選択される。
【0192】
いくつかの実施形態において、キットの第２のポリマー（例えば、第２の分岐ポリマーまたは第３のポリマー）は、少なくとも１０ｋＤａ、少なくとも２０ｋＤａ、少なくとも１５ｋＤａ、少なくとも３０ｋＤａ、少なくとも４０ｋＤａ（それらの間の任意の範囲または値を含む）の平均分子量（ＭＷ）を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも１０ｋＤａのＭＷを有するキットの第２のポリマーを含むブレンドポリマー繊維は、低ＭＷを有するキットの第２のポリマーを含むブレンドポリマー繊維と比較して、強化された機械的特性を特徴とする。いくつかの実施形態において、低ＭＷは、１～５ｋＤａ、１～２ｋＤａ、２～３ｋＤａ、３～５ｋＤａ、５～７ｋＤａ（それらの間の任意の範囲を含む）である。
【0193】
いくつかの実施形態において、キットのブレンドポリマー繊維内の第２のポリマーのｗ／ｗ含有量は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0194】
いくつかの実施形態において、キットのブレンドポリマー繊維内の第１のポリマーのｗ／ｗ含有量は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0195】
いくつかの実施形態において、キット内の第３のポリマーのｗ／ｗ含有量は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0196】
いくつかの実施形態において、キットの第２のポリマー、キットの第３のポリマー、またはそれらの両方は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、キットの第２のポリマー、キットの第３のポリマー、またはそれらの両方は、ポリエチレングリコールを含み、第１のポリマーは、ポリ乳酸、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ－乳酸）、ポリグリコール酸、ポリ（Ｌ－グリコール酸）、ポリ（Ｄ－グリコール酸）、ナイロンおよびポリカプロラクトン、またはそれらの任意の組み合わせもしくはコポリマーからなる群から選択される。
【0197】
いくつかの実施形態において、キットの第２のポリマーまたはキットの第３のポリマーは、求核基を含む。いくつかの実施形態において、求核基は、本明細書に記載される通りである。
【0198】
いくつかの実施形態において、キット内の第２のポリマーに対する第１のポリマーの重量比は、１：１～２０：１、１：１～２０：１、１：１～３：１、３：１～５：１、５：１～８：１、８：１～１０：１、１０：１～１５：１、１５：１～２０：１の範囲、またはそれらの間の任意の範囲である。
【0199】
いくつかの実施形態において、キット内の第３のポリマーに対する第２のポリマーのモル比は、１：０．８～１：２０、１：０．８～１：１、０．８：１～１：１、１：１～１：１．５、１：１．５～１：２、１：２～１：２．５、１：２．５～１：３、１：３～１：５、１：１～１：５、１：１～１：４、１：１～１：３、１：１～１：２、１：５～１：７、１：７～１：１０、１：１０～１：１５、１：１５～１：２０（それらの間の任意の範囲または値を含む）であり、第２の分岐ポリマーは求核基を含み、第３のポリマーは組織接着性基を含む。
【0200】
いくつかの実施形態において、キット内の第２のポリマーに対する第３のポリマーの重量比は、１：１～１：１０、１：１～１：１．５、１：１．５～１：２、１：２～１：２．５、１：２．５～１：３、１：３～１：５、１：１～１：５、１：１～１：４、１：１～１：３、１：１～１：２、１：５～１：７、１：７～１：１０（それらの間の任意の範囲または値を含む）の範囲である。いくつかの実施形態において、キット内の第２のポリマー（例えば、アミノ化ポリエーテル、またはチオール化ポリエーテル等の求核基含有ポリマー）に対する第３のポリマー（例えば、ポリエーテル－ＮＨＳ等の組織接着性基含有ポリマー）の重量比は、１：１～１：１．５、１：１．５～１：２、１：２～１：２．５、１：２．５～１：３（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0201】
いくつかの実施形態において、キット内の第３のポリマー（例えば、ポリエーテル－ＮＨＳ）に対する第２のポリマー（例えば、アミン化ポリエーテル、またはチオール化ポリエーテル）のモル比は、１：１～１：２０、１：１～１：２、１：５～１：７、１：７～１：１０、１：１０～１：１５、１：１５～１：２０（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0202】
いくつかの実施形態において、キット内の第２のポリマー（例えば、ポリエーテル－ＮＨＳ）に対する第３のポリマー（例えば、アミン化ポリエーテル、またはチオール化ポリエーテル）のモル比は、１：１～１：２０、１：１～１：２、１：５～１：７、１：７～１：１０、１：１０～１：１５、１：１５～１：２０（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0203】
いくつかの実施形態において、組織接着性基を含むポリマーは、本発明のキット内に、および／または反応性基を含むポリマー（例えば求核剤）に対してモル過剰で本発明の組成物内に存在する。
【0204】
いくつかの実施形態において、追加の構成成分と接触しているブレンドポリマー繊維は、組織接着性層をもたらす。いくつかの実施形態において、組織接着性層は、上記の通りである。いくつかの実施形態において、組織接着性層は、第３のポリマーと少なくとも部分的に架橋された第２の分岐ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、組織接着性層は、第３のポリマーと少なくとも部分的に架橋されたブレンドポリマー繊維を含む。いくつかの実施形態において、架橋は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、架橋は、組織接着性基と反応性基（例えば、求核基）とを反応させることによるものである。いくつかの実施形態において、キットは、組織接着性層（例えば、架橋組織接着性マトリックス）を形成するためにアミノ化分岐ポリマーを利用するためのものであり、組織接着性層は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、アミノ化分岐ポリマーは、ＰＥＧ－ＮＨ２等のアミノ化ポリエーテルを含む。
【0205】
いくつかの実施形態において、キットの組成物の第３のポリマー（例えば、本発明の第２の分岐ポリマーまたは第３のポリマー）は、１０ｋＤａ未満、８ｋＤａ未満、７ｋＤａ未満、６ｋＤａ未満、５ｋＤａ未満、３ｋＤａ未満、２ｋＤａ未満のＭＷを有する。いくつかの実施形態において、１０ｋＤａ未満、８ｋＤａ未満、７ｋＤａ未満、６ｋＤａ未満、５ｋＤａ未満、３ｋＤａ未満、２ｋＤａ未満のＭＷを有する第３のポリマー（例えば、本発明の第２の分岐ポリマーまたは第３のポリマー）を含むキットの組成物は、１０ｋＤａを超えるＭＷを有する第３のポリマーを含む組成物と比較して強化された接着強度を特徴とする組織接着性層をもたらす。
【0206】
いくつかの実施形態において、１．１Ｎを超える接着強度を特徴とする組織接着性層は、キットの組成物をキットのブレンドポリマー繊維と接触させることによって形成され、キットの第３のポリマー（例えば、ＰＥＧ－ＮＨＳ）に対する第２のポリマー（例えば、ＰＥＧ－ＳＨ、および／またはＰＥＧ－ＮＨ２）のモル比は、は、１：１～１：２０、１：１～１：２、１：５～１：７、１：７～１：１０、１：１０～１：１５、１：１５～１：２０（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0207】
いくつかの実施形態において、キットの第３のポリマー（例えば、ＰＥＧ－ＮＨＳ）に対する第２のポリマー（例えば、ＰＥＧ－ＳＨ、および／またはＰＥＧ－ＮＨ２）のｗ／ｗ比は、１０：１～１：１、１０：１～８：１、８：１～６：１、６：１～４：１、４：１～３：１、３：１～２：１、２：１～１：１（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0208】
いくつかの実施形態において、本発明のキットは、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーから本質的になる。いくつかの実施形態において、（ｉ）第１のポリマー、ならびに（ｉｉ）第２の分岐ポリマーおよび第３のポリマーのいずれかは、キットのブレンドポリマー繊維の少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、少なくとも９９．９重量％を構成する。いくつかの実施形態において、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーは、キットのポリマー含有量および／または本発明の組成物の少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、少なくとも９９．９重量％を構成する。
【0209】
使用
いくつかの実施形態において、マトリックスは医療機器である。いくつかの実施形態において、医療機器は、移植可能な医療機器である。
いくつかの実施形態において、マトリックスは医療機器である。いくつかの実施形態において、医療機器は、移植可能な医療機器である。
【0210】
いくつかの実施形態において、医療機器は、一般外科、神経内科、耳鼻咽喉科、泌尿器科、婦人科／産科、胸腔、歯科／顎顔面、胃腸病学、形成外科、眼科、心臓血管および／または整形外科医学の分野で使用するためのものである。
【0211】
いくつかの実施形態において、本明細書に上記したマトリックスは、少なくとも１つの生物学的表面を接着または密封するためのものである。いくつかの実施形態において、本明細書に上記したマトリックスは、生物学的表面の生体接着または密封を促進または増加するためのものである。いくつかの実施形態において、本明細書に上記したマトリックスは、血液凝固を必要とする対象において血液凝固を促進または増加させるためのものである。
【0212】
いくつかの実施形態において、マトリックスは、生物学的表面の修復および／または置換に使用するためのものである。
【0213】
本明細書で使用される場合、「生物学的表面」という用語は、細胞および／または生体分子（例えば、タンパク質、多糖類、脂質、核酸）を含む任意の表面を指す。「生物学的表面」の非限定的な例として、組織表面、合成移植片表面、および器官表面が挙げられるが、これらに限定されない。
【0214】
いくつかの実施形態において、修復および／または置換される生物学的表面は、軟組織である。いくつかの実施形態において、修復および／または置換される生物学的表面は、結合組織である。いくつかの実施形態において、修復および／または置換される生物学的表面は、膜である（例えば、外傷、ヘルニア、および／または膜の外科的切開後）。いくつかの実施形態において、修復および／または置換される膜は、硬膜である（例えば、外傷および／または硬膜の外科的切開後）。
【0215】
いくつかの実施形態において、マトリックスは、生物学的表面への結合形成に使用するためのものであり、生物学的表面は、それを必要とする対象の組織表面、合成移植片表面、および器官表面からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、マトリックスは、組織表面を別の組織に結合すること、および組織表面を密封することを必要とする対象において、それを行う際に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、マトリックスは、創傷治癒を促進／強化することを必要とする対象において、それを行う際に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、マトリックスは、創傷閉鎖を必要とする対象において、それを行う際に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、マトリックスは、血管等の結合された管状構造を密封することを必要とする対象において、それを行う際に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、マトリックスは、肺における空気の漏出を密封することを必要とする対象において、それを行う際に使用するためのものである。
【0216】
本発明によるマトリックスは、体の内面および外面の両方への適用に適しており、すなわち、それらは、体の外面（例えば皮膚）に、または従来の低侵襲手術を含む外科手技中に露出された内臓の表面等の内面に、局所的に適用され得る。いくつかの実施形態において、マトリックスは、体内の外科的切開閉鎖を維持するのに適している。いくつかの実施形態において、マトリックスは、以下の領域における外科的用途に適している：胸腔および心臓血管、一般外科、泌尿器科、神経外科。いくつかの実施形態において、マトリックスは、例えば、肝胆道および膵臓の手術後の、術中および術後の出血および体液の漏出を防止または制限するのに適している。いくつかの実施形態において、マトリックスは、組織修復、組織密封または他の治療を必要とする部位に適用することができる。さらに、本発明に記載される材料は、コーティング、すなわち、表面上に層を形成しながら表面に接着することができる材料としても使用することができる。
【0217】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物またはキットは、組織への薬物または他の治療用物質の局所送達のために使用され得る。
【0218】
「接着剤」という用語は、表面に接着することができる材料を説明するために本明細書で使用されることに留意されたい。「シーラント」という用語は、表面、特に内部組織または器官から、ならびに合成移植片および／またはインプラントからの流体（血液または他の生物学的流体等）の漏出を防止するために表面に接着することができる材料として定義される。シーラントは、自己接着可能な材料とも称される。
【0219】
マトリックスを使用できる治療の他の非限定的な例として、限定されないが、硬膜修復、ヘルニア修復、別の医療用インプラントの指示（乳房再建手術等）、吻合の封鎖、組織間の術後癒着の抑制および止血の促進（例えば、マトリックスがトロンビンおよび／もしくはフィブリノーゲンおよび／もしくはフィブリンでコーティングされているか、または担体ポリマーが止血を機械的に促進する材料で構成されている場合）、ならびに治療的に有効な薬剤の投与（例えば、追加の成分の包含に関連する本明細書に記載される実施形態のいずれかによる、コアマトリックス内および／またはコアマトリックス上に治療的に有効な薬剤を組み込むことによる）が挙げられる。
【0220】
別の実施形態において、本発明は、標的部位における線維症、瘢痕化および／または癒着を防止、阻害または軽減するための方法を提供し、この方法は、（ａ）本発明の組成物を提供するステップと、（ｂ）組成物を標的部位に適用し、それにより、その場で、標的部位に接着する接着バリアを形成し、それにより、外傷を受けた組織の線維症、瘢痕化および／または癒着を防止、阻害または軽減するステップとを含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）は、（例えば、本発明の第２の分岐ポリマーと第３のポリマーとの間で）架橋を開始して、本発明の接着バリアまたはマトリックスを形成する。
【0221】
別の実施形態において、本発明は、標的部位における線維症、瘢痕化および／または癒着を防止、阻害または軽減するための方法を提供し、この方法は、（ａ）キットのブレンドポリマー繊維を提供するステップと、（ｂ）ブレンドポリマー繊維を標的部位に適用するステップと、（ｃ）ブレンドポリマー繊維の上にキットの組成物を適用し、それにより、その場で標的部位に接着する接着バリアを形成し、それにより、外傷を受けた組織の線維症、瘢痕化および／または癒着を防止、阻害または軽減するステップとを含む。
【0222】
別の実施形態において、本発明の方法は、外傷組織に複合材料を適用する前に複合材料を形成するために、ブレンドポリマー繊維とキットの組成物とを混合するステップをさらに含む。いくつかの実施形態によれば、混合ステップは、（例えば、第２の分岐ポリマーと第３のポリマーとの間で）架橋を開始して、本発明の接着バリアまたはマトリックスを形成する。
【0223】
いくつかの実施形態において、標的部位は手術部位である。いくつかの実施形態において、標的部位は術後の手術部位である。いくつかの実施形態において、標的部位は生物学的表面である。いくつかの実施形態において、線維症、瘢痕化および／または癒着は、外科手技に起因する。いくつかの実施形態において、線維症、瘢痕化および／または癒着は、鈍的外傷または骨折に起因する。
【0224】
癒着は、腹部、婦人科、心臓胸部、脊髄、形成外科、血管、ＥＮＴ、眼科、泌尿器科、神経、または整形外科の手術を含む、開放的または低侵襲性の外科手技に続くことが多い治癒過程の結果として体内に形成され得る瘢痕組織の異常な線維性バンドとして当技術分野で知られている。癒着は通常、体内の隣接する損傷領域の間に形成される結合組織構造である。簡単に言えば、局所的な損傷領域が治癒反応を引き起こし、それが治癒および瘢痕組織形成に至る。瘢痕化が線維性組織バンドの形成または隣接する解剖学的構造（通常は分離しているべきである）の付着をもたらす場合、癒着形成が起こったと言われる。
【0225】
術後癒着は、切開、焼灼、縫合、または他の機械的外傷手段に続いて、損傷または外傷を受けた組織表面が融合して瘢痕組織を形成する場合に生じる結果である。癒着は、鈍的外傷を受けた領域、または骨折周辺組織でも発生する可能性がある。外傷を受けた領域での癒着形成の機構は、組織滲出液の分泌に基づいており、これが次に線維芽細胞の増殖を誘発し、その結果、コラーゲン性癒着が形成される。これらの癒着は組織を傷つけ、機能不全の軟組織につながる。
【0226】
癒着の形成は、任意の手術または外傷の後に発生する可能性があり、かなりの疾病率の原因となる。例えば、術後の腹腔内および骨盤の癒着は、不妊症、慢性的な骨盤痛、および腸閉塞の主な原因である。組織に形成される癒着はまた、周囲の神経を刺激し、神経伝達を妨害し、感覚または運動機能の有意な低下をもたらす可能性がある。
【0227】
いくつかの実施形態において、癒着の軽減は、癒着形成の軽減を含み、癒着の徴候または症状の完全な緩和を必要とせず、また治癒を必要としない。様々な実施形態において、癒着形成の軽減は、例えば、癒着形成におけるまたは対照と比較して少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％またはそれ以上の減少による癒着形成のわずかな減少までも含む。
【0228】
「癒着の軽減」は、本明細書に開示される第１および第２の組成物を投与しない場合に起こるであろう癒着の数、程度、および／または重症度と比較して、癒着の数、癒着の程度（例えば、面積）、および／または癒着の重症度（例えば、厚さ、または機械的もしくは化学的崩壊）の数の減少を引き起こすために、本明細書に開示される第１および第２の組成物を投与することを指す。様々な実施形態において、癒着の軽減は、プロトコルの一部であり得、そしてまた、手技（例えば、癒着を軽減するための後続する手術）を実行することを含み得る。組成物または手技は、癒着促進刺激後の癒着の形成または成長を阻害し得、癒着の進行を阻害し得、かつ／またはそれらの自然退縮後または機械的もしくは化学的破損後の癒着の再発を阻害し得る。
【0229】
本明細書で使用される場合、その任意の文法的形態における「軽減する」という用語は、１つまたは複数の値またはパラメータの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、１００％、２００％、５００％、１０００％、またはそれ以上（それらの間の任意の範囲を含む）の減少を含む。
【0230】
本明細書で使用される場合、その任意の文法的形態における「強化する」という用語または「増加する」という用語は、１つまたは複数の値またはパラメータの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、１００％、２００％、５００％、１０００％、またはそれ以上（それらの間の任意の範囲を含む）の強化を含む。
【0231】
「癒着の防止」は、特定の傷害、刺激、または状態に応答して癒着が形成される可能性を低減するために、癒着の形成の前に第１および第２の組成物を投与することを指す。様々な実施形態において、癒着の防止は、プロトコルの一部であり得、そしてまた、手技（例えば、癒着を軽減するための手術）を実行することを含み得る。「癒着の防止」は、癒着形成の可能性がゼロに減少することを必要としないことが理解されよう。代わりに、「癒着の防止」は、特定の傷害または刺激後の癒着形成の可能性における臨床的に有意な減少、例えば、特定の傷害、状態、または刺激に応答する癒着の発生率または数の臨床的に有意な減少を指す。
【0232】
様々な実施形態において、癒着バリアは、癒着を軽減、防止または阻害するために、術前、術中、または術後に標的組織部位に投与または適用することができる癒着バリアとして機能することができる。いくつかの実施形態において、癒着バリアは、損傷または外傷を受けた組織が治癒する間、対向する組織表面または組織器官表面を分離するバリアを形成する。したがって、瘢痕組織の成長および癒着バリアに直接隣接する癒着の形成または再形成が防止される。
【0233】
別の実施形態において、標的部位は、切開、乾式、縫合、切除、擦過、挫傷、裂傷、吻合、操作、補綴、掻爬、整形外科、神経外科、心臓血管手術、および形成外科または再建手術を含むがこれらに限定されない組織損傷の部位である。標的部位はまた、本明細書では、隣接する損傷を受けていない組織を含むと理解されたい。別の実施形態において、標的部位は、鈍的外傷または骨折を取り巻く軟組織に曝露された領域である。
【0234】
いくつかの実施形態において、本発明は、様々な外科手技に適用される。別の実施形態において、外科手技は、婦人科の外科手技（開腹術または腹腔鏡による筋腫核出術）である。非限定的な実施形態によれば、子宮筋腫の除去中に、子宮に切開が行われ、子宮と周囲組織との間にバリアを形成して、癒着を防止することができる。
【0235】
別の実施形態において、外科手技は腹部手術である。非限定的な実施形態によれば、癒着バリアを使用して腹膜癒着を防止し、したがって腸閉塞を防止することができる。
【0236】
別の実施形態において、外科手技は心臓手術である。非限定的な実施形態によれば、心臓手術後の術後癒着を防止するためにバリアを使用することができる。
【0237】
別の実施形態において、外科手技は頭蓋顔面手術である。非限定的な実施形態によれば、バリアは、開頭術中に露出された皮質を保護し、頭蓋骨および皮質が付着するのを防止することができる。
【0238】
別の実施形態において、外科手技は筋骨格手術である。非限定的な実施形態によれば、バリアは、腱および周囲組織の付着を防止することができる。
【0239】
いくつかの実施形態において、接着バリアは生体適合性である。すなわち、標的組織部位で実質的な組織刺激または壊死を引き起こさない。
【0240】
いくつかの実施形態において、医療機器は、治療活性剤、例えば、本明細書に記載されるそれぞれの実施形態のいずれかによる追加の成分として含まれる薬剤を溶出するように構成される。いくつかのそのような実施形態において、医療機器はステントである。任意選択的に、組成物は、ステントの可撓性スリーブの少なくとも一部を形成する。
【0241】
治療活性剤は、任意選択的に、マトリックス内および／またはマトリックスの表面上に組み込まれ得る。任意選択的に、治療活性剤は、マトリックス内の薬物溶出層内および／またはマトリックスの表面上に組み込まれる。そのような薬物溶出層は、薬物溶出層の分野で既知の任意の好適な物質から形成することができる。
【0242】
本明細書において、「生物学的組織の修復および／または置換」という句は、いずれかの様式で物理的に損傷した組織の修復を指し、損傷した組織をインビボまたはエクスビボで一緒に支持および／または保持すること、ならびに組織の欠如によって形成される間隙を埋めること（組織の置換）を含む。損傷した組織は、例えば、剥離（例えば、断裂、切断）、圧縮応力、引張応力、剪断応力、細胞機能不全および／または細胞死によって損傷を受ける可能性がある。
【0243】
いくつかの実施形態において、生物学的組織を修復および／または置換することを必要とする対象においてそれを行う方法が提供され、この方法は、生物学的組織を本明細書に上記したマトリックス（例えば、医療機器）と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、対象は、動物対象である。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対照である。いくつかの実施形態において、対象は、外傷および／または損傷に苦しめられている。いくつかの実施形態において、対象は手術を受ける。いくつかの実施形態において、対象は、出血に苦しめられている。いくつかの実施形態において、対象は、１つまたは複数の器官からの生物学的流体の喪失に苦しめられている。
【0244】
いくつかの実施形態において、この方法は、マトリックスの少なくとも一部を生体組織内／上に貼付することを含む。いくつかの実施形態において、貼付は、硬化によって行われる。いくつかの実施形態において、硬化は、本明細書に上記したように、組織接着性層との共有結合形成を介して行われる。
【0245】
いくつかの実施形態において、この方法は、少なくとも１つの生物学的表面を接着または密封するためのものである。
【0246】
製造プロセス
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるそれぞれの実施形態のいずれかに従って、ポリマー繊維を製造するためのプロセスが提供される。いくつかの実施形態において、プロセスは、（ｉ）溶媒を、第１のポリマーと混合し、分岐した第２のポリマーおよび第３のポリマーのうちの少なくとも１つと混合し、それによって溶液を得ることと、（ｉｉ）溶液をエレクトロスピニング装置に提供することとを含む。いくつかの実施形態において、ポリマー繊維は、上記の通りである（例えば、本発明の組成物および／またはキットの場合）。いくつかの実施形態において、本発明の組成物のポリマー繊維を製造するための方法は、（ｉ）溶媒を、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーと混合し、それによって溶液を得ることと、（ｉｉ）溶液をエレクトロスピニング装置に提供することとを含む。いくつかの実施形態において、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーは、上記の通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるそれぞれの実施形態のいずれかに従って、ポリマー繊維を製造するためのプロセスが提供される。いくつかの実施形態において、プロセスは、（ｉ）溶媒を、第１のポリマーと混合し、分岐した第２のポリマーおよび第３のポリマーのうちの少なくとも１つと混合し、それによって溶液を得ることと、（ｉｉ）溶液をエレクトロスピニング装置に提供することとを含む。いくつかの実施形態において、ポリマー繊維は、上記の通りである（例えば、本発明の組成物および／またはキットの場合）。いくつかの実施形態において、本発明の組成物のポリマー繊維を製造するための方法は、（ｉ）溶媒を、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーと混合し、それによって溶液を得ることと、（ｉｉ）溶液をエレクトロスピニング装置に提供することとを含む。いくつかの実施形態において、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーは、上記の通りである。
【0247】
いくつかの実施形態において、本発明のキットのポリマー繊維を製造するための方法は、（ｉ）溶媒を、第１のポリマーと混合し、第２のポリマーおよび第３のポリマーのうちの１つと混合し、それによって溶液を得ることと、（ｉｉ）溶液をエレクトロスピニング装置に提供することと、を含み、第１のポリマー、第２の分岐ポリマー、および第３のポリマーは、上記の通りである。
【0248】
いくつかの実施形態において、本発明のキットの組成物を製造するための方法は、第２の分岐ポリマーまたは第３のポリマーを提供することと、第２の分岐ポリマーまたは第３のポリマーを溶媒と混合し、それによってキットの組成物を得ることとを含む。
【0249】
いくつかの実施形態において、プロセスは、ポリマー繊維の乾燥をさらに含む。いくつかの実施形態において、乾燥は、１０～９０℃で行われる。
【0250】
いくつかの実施形態において、乾燥は真空乾燥を含む。いくつかの実施形態において、乾燥は、高温ガス流を繊維表面に適用すること等によって、対流乾燥によって行われる。いくつかの実施形態において、乾燥は、除湿されたガス流を表面に適用すること等によって、低温乾燥によって行われる。いくつかの実施形態において、乾燥は、赤外線（ＩＲ）乾燥によって行われる。いくつかの実施形態において、乾燥は、マイクロ波乾燥によって行われる。一般に、選択される乾燥方法および正確な乾燥条件は、とりわけ、ポリマー繊維の化学特性および物理特性に依存するであろう。
【0251】
いくつかの実施形態において、プロセスは、ポリマー繊維の層（例えば、本明細書に記載されるそれぞれの実施形態のいずれかによる組織接着性層）を製造するためのものである。
【0252】
本明細書に記載される繊維のいずれも、任意選択的に、従来の繊維紡糸技術等の、繊維（マクロサイズの繊維、マイクロサイズの繊維およびナノサイズの繊維を含む）を調製するための任意の好適な技術によって製造することができる。そのような技術には、例えば、溶液紡糸、エレクトロスピニング、湿式紡糸、乾式紡糸、溶融紡糸およびゲル紡糸が含まれる。各紡糸方法は、得られる繊維の特定の物理的寸法および機械的特性を付与し、本明細書に記載される繊維および繊維の層の必要な用途に従って、所望の特性を与えるように調整することができる。
【0253】
簡単に言えば、繊維紡糸技術は、任意選択的に紡糸口金の使用を含む。これらは、原則として、浴室のシャワーヘッドに似ており、１個～数百個の小さな穴を有し得る。フィラメントまたは粗繊維が紡糸口金の穴から出てくると、溶解または液化したポリマーが最初にゴム状の状態に変換され、次いで固化される。「終わりのない」粗繊維の押し出しおよび固化のこのプロセスは、紡糸と呼ばれ、ステープルファイバーの短い小片が撚られて糸になる同名の織物操作と混同されるべきではない。
【0254】
湿式紡糸は、溶媒に溶解されたた繊維形成物質に使用される。紡糸口金を化学浴に浸漬させ、フィラメントが出現すると、それらが溶液から沈殿して固化する。溶液は沈殿液に直接押し出されるため、繊維を作製するためのこのプロセスは湿式紡糸と呼ばれる。このプロセスにより、例えば、アクリル、レーヨン、アラミド、モダクリル、およびスパンデックス等の繊維を製造することができる。
【0255】
乾式紡糸も溶液中の繊維形成物質に使用されるが、希釈または化学反応によってポリマーを沈殿させる代わりに、空気または不活性ガスの流れの中で溶媒を蒸発させることによって固化が達成される。フィラメントが沈殿液と接触しないため、乾燥の必要がなく、溶媒の回収が容易になる。このプロセスは、例えば、アセテート、トリアセテート、アクリル、モダクリル、ＰＢＩ、スパンデックスおよびビニオンの製造に使用することができる。
【0256】
溶融紡糸では、紡糸口金を通して押し出すために繊維形成物質を溶融し、次いで粗繊維を冷却により直接固化させる。溶融紡糸された粗繊維は、紡糸口金から様々な断面形状（円形、三葉、五角形、八角形等）で押し出すことができる。例えば、ナイロン（ポリアミド）、オレフィン、ポリエステル、サラン、および硫黄等がこの様式で製造される。非ポリマー繊維も、溶融紡糸によって製造することができる。
【0257】
ゲル紡糸は、高強度または他の特殊な繊維特性を得るために使用される特殊なプロセスである。ポリマーは、押し出し中は真の液体状態ではない。真の溶液のように完全に分離されていないため、ポリマー鎖は液晶の形態で様々な点で一緒に結合している。これにより、得られるフィラメントに強い鎖間力が発生し、繊維の引張強度を大幅に高めることができる。さらに、液晶は、押し出し中の剪断力によって繊維軸に沿って整列させられる。フィラメントは、互いに対して異常に高い配向度で出現し、それらの強度を高める。フィラメントが最初に空気を通過し、次いで液体浴でさらに冷却されるため、このプロセスは乾湿紡糸として説明することもできる。例えば、一部の高強度ポリエチレンおよびアラミド繊維は、ゲル紡糸によって製造される。
【0258】
代替として、繊維は、天然または合成起源のものであり得、さらなる操作または調製手順なしで、またはその表面処理時にすぐに使用できるように提供され得る。
【0259】
いくつかの実施形態において、繊維は、エレクトロスピニングされたポリマー材料で形成されている。
【0260】
本明細書で使用される場合、「エレクトロスピン」、「エレクトロスピニング」、「エレクトロスピニングされた」等の用語は、ポリマー溶液から繊維（例えば、ナノ繊維）を製造する技術を指す。このプロセスの間に、本明細書に記載されるポリマー材料の１つまたは複数のポリマーが液化（すなわち、溶融または溶解）され、ディスペンサに入れられる。静電界を用いて、ディスペンサからコレクタに正に帯電したジェットを生成する。したがって、ディスペンサ（例えば、金属針を備えた注射器）は、通常、コレクタが接地されている間、好ましくは正極性の高電圧源に接続され、したがって、ディスペンサとコレクタとの間に静電界を形成する。代替として、コレクタが、好ましくは負極性の高電圧源に接続されている間、ディスペンサを接地することができる。当業者によって理解されるように、上記の構成のいずれも、ディスペンサからコレクタへの正に帯電したジェットの動きを確立する。ディスペンサからコレクタへの負に帯電したジェットの動きを確立するための逆極性も企図される。臨界電圧で、電荷の反発が液滴の表面張力に打ち勝ち始める。帯電したジェットはディスペンサから離れ、静電界内をコレクタに向かって移動する。電極間空間を高速で移動すると、ジェットが伸び、その中の溶媒が蒸発し、したがって繊維を形成し、それが、例えば、繊維の層の形態でコレクタに収集される。
【0261】
いくつかのパラメータが繊維の直径に影響を与える可能性があり、これらには、ディスペンサの分注穴のサイズ、分注速度、静電界の強さ、ディスペンサ間の距離、および／またはエレクトロスピニングされた繊維の製造に使用されるポリマー材料の濃度が含まれる。
【0262】
ディスペンサは、例えば、本明細書に記載される液化ポリマー材料を、例えば、静水圧、機械的圧力、空気圧および高電圧の作用下で押し出すことができる、金属針を備えた注射器、または１つもしくは複数の毛管開口部を備えた浴であり得る。
【0263】
いくつかの実施形態において、コレクタは、エレクトロスピニングされた繊維をその上に収集するのに役立つ回転コレクタである。回転コレクタを用いると、多孔性の連続的な勾配を有するエレクトロスピニングされた繊維の層を生じさせることができる。そのような多孔性勾配は、コレクタの速度の連続的な変化によって、またはディスペンサの縦方向の動きによって達成することができ、これらは、コレクタ上の繊維の密度および／または空間分布の実質的な変化をもたらし、したがって、それぞれ、コレクタの半径方向に沿ったまたは長手方向に沿った多孔性勾配を生じさせる。通常、必須ではないが、回転コレクタは円筒形状（例えば、ドラム）を有する。しかしながら、回転コレクタは、平面形状でもあり得ることが理解されよう。
【0264】
いくつかの実施形態において、コレクタは、エレクトロスピニングされた足場をその上に収集するのに役立つ平坦な接地コレクタである。平坦な接地コレクタを用いることで、ランダムなナノ繊維の収集が可能になる。平坦な接地コレクタは、通常、水平コレクタまたは垂直コレクタであることが理解されよう。
【0265】
いくつかの実施形態において、ポリマー繊維の任意の層（本明細書に記載されるそれぞれの実施形態のいずれかによる組織接着性層を含む）は、任意選択的に、連続エレクトロスピニングによって調製される。
【0266】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるそれぞれの実施形態のいずれかに従ってマトリックスを調製するプロセスが提供される。いくつかの実施形態において、プロセスは、ポリマー繊維の層（本明細書に記載されるそれぞれの実施形態のいずれかによる）および任意選択的に連続エレクトロスピニングによる追加の層を製造するステップと、それによってマトリックスを形成するステップとを含む。
【0267】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるそれぞれの実施形態のいずれかに従って、多層マトリックスを調製するプロセスが提供される。いくつかの実施形態において、プロセスは、ポリマー繊維の第１の層（例えば、組織接着性層）を提供し、第１の層に平行に追加の層を配置し、第１の層と追加の層を一緒にプレスし、それによって多層マトリックスを形成することを含む。
【0268】
いくつかの実施形態において、第１の層と追加の層を一緒にプレスすることは、少なくとも１グラム／ｃｍ２の圧力を加えることを含む。いくつかの実施形態において、圧力は、少なくとも２グラム／ｃｍ２である。いくつかの実施形態において、圧力は、少なくとも４グラム／ｃｍ２である。いくつかの実施形態において、圧力は、少なくとも８グラム／ｃｍ２である。
【0269】
いくつかの実施形態において、プロセスは、層をプレスする前に、それと同時に、および／またはその後に、層のいずれか１つを加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態において、加熱は、層を形成するポリマー繊維のガラス転移温度および／または融点（任意選択的にガラス転移温度）を超える温度までである。
【0270】
一般的用語
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、±１０％を指す。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、±１０％を指す。
【0271】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語およびこれらの同根語は、「含むが、限定されない」ことを意味する。
【0272】
「からなる」という用語は、「含みかつ限定される」ことを意味する。
【0273】
「から本質的になる」という用語は、組成、方法、または構造が追加の成分、ステップ、および／または部分を含むことができるが、追加の成分、ステップ、および／または部分が請求した組成、方法または構造の基本的かつ新規の特徴を実質的に変えない場合にのみであることを意味する。
【0274】
「例示的」という用語は、本明細書では、「例、事例、または例示として役立つ」ことを意味するために使用される。「例示的」として説明されるいかなる実施形態も、他の実施形態よりも好ましいかもしくは有利であると必ずしも解釈されるべきではなく、および／または他の実施形態からの特色の組み込みを必ずしも除外するものではない。
【0275】
「任意選択的に」という単語は、本明細書では、「いくつかの実施形態において提供され、かつ他の実施形態において提供されない」ことを意味するために使用される。本発明のいかなる特定の実施形態も、このような特色が矛盾しない限り、複数の「任意選択の」特色を含み得る。「さらに」および「任意選択的に」という単語は、互換的に使用され得る。
【0276】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「１つの化合物」または「少なくとも１つの化合物」という用語は、これらの混合物を含む、複数の化合物を含み得る。
【0277】
本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、組成物の少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％（それらの間の任意の範囲または値を含む）である。
【0278】
本出願全体を通して、本発明の様々な実施形態は、範囲形式で提示されている場合がある。範囲形式での説明は、単に便宜性および簡潔性のためであり、本発明の範囲への確固たる限定として解釈するべきではないことを理解すべきである。したがって、範囲の説明は、すべての可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると見なされるべきである。例えば、１～６等の範囲の説明は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６等の部分範囲、ならびに、その範囲内の個々の数、例えば、１、２、３、４、５、および６を具体的に開示していると見なされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
【0279】
本明細書で数値範囲が示される場合は常に、指示範囲内の任意の引用数字（分数または整数）を含むことを意味している。第１の指示数～第２の指示数「の範囲にある／との間の範囲」および第１の指示数「～」第２の指示数の「範囲にある／範囲」という表現は、本明細書では互換的に使用され、第１および第２の指示数ならびにそれらの間のすべての分数と整数の数字を含むことを意味する。
【0280】
本明細書で使用する場合、「方法」という用語は、化学分野、薬理学分野、生物学分野、生化学分野および医学分野の実務者に既知であるかまたは実務者によって既知の様式、手段、技術および手順から容易に開発されるかのいずれかである様式、手段、技術および手順を含むがこれらに限定されない、所与の課題を達成するための様式、手段、技術および手順を指す。
【0281】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、状態の進行を抑制する、実質的に阻害する、遅延するもしくは後退させる、状態の臨床的もしくは審美的症状を実質的に寛解させる、または状態の臨床的もしくは審美的症状の出現を実質的に防止することを含む。
【0282】
明確にするために、別個の実施形態の文脈において説明される本発明の特定の特徴がまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明されている本発明の種々の特色はまた、別々に、または何らかの好適な部分組み合わせで、または本発明の何らかの他の説明された実施形態において好適なものとして提供され得る。様々な実施形態の文脈で説明されている特定の特徴は、実施形態がそれらの要素なしでは機能しない場合を除いて、それらの実施形態の本質的な特徴と見なされるべきではない。
【0283】
上記に記述され、かつ以下の特許請求の範囲のセクションで特許請求されるような本発明の様々な実施形態および態様は、以下の実施例において実験的証拠を見出す。
【実施例】
【0284】
ここで、上記の説明と共に、本発明のいくつかの実施形態を非限定的に例示している以下の実施例を参照する。
【0285】
材料
本発明の例示的な組成物の調製に用いられる材料は、表１Ａおよび表１Ｂに要約されている。
本発明の例示的な組成物の調製に用いられる材料は、表１Ａおよび表１Ｂに要約されている。
【表1】
【表2】
【0286】
方法
１．形態学的特性
エレクトロスピニングされたサンプルの形態の特性評価は、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、エレクトロスピニングされたサンプルの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を分析することによって得られた。サンプルを金でスパッタコーティングした。タングステンフィラメント（Ｑｕｏｎｔａ ２００、ＦＥＩ）を用いた環境制御型走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して、５００～８０００倍の倍率でサンプルの外面の画像を撮影した。
１．形態学的特性
エレクトロスピニングされたサンプルの形態の特性評価は、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、エレクトロスピニングされたサンプルの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を分析することによって得られた。サンプルを金でスパッタコーティングした。タングステンフィラメント（Ｑｕｏｎｔａ ２００、ＦＥＩ）を用いた環境制御型走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して、５００～８０００倍の倍率でサンプルの外面の画像を撮影した。
【0287】
繊維径および孔径は、ＳＥＭ画像のスケールバーを使用して較正されたＩｍａｇｅＪ線形測定ツールを使用して、８０００倍のＳＥＭ顕微鏡写真上で測定した。繊維および細孔のサイズを各サンプルで平均化した（画像ごとに１０本の繊維および細孔の測定値を分析した）。
【0288】
２．機械的特性
引張特性：エレクトロスピニングされた各サンプルの機械的特性は、ＡＳＴＭ Ｄ８８２－１２：薄いプラスチックシートの引張特性の標準試験方法に従って、製造された各サンプルの引張強度を測定することによって決定される。試験は、ＬＬＯＹＤ ＬＳ１一軸引張機（１００Ｎロードセルを装備）を使用して実施した。サンプルをドッグボーン形状に切断し、ドッグボーンの首部に沿った３点で厚さを測定した。次いで、試験サンプルをクランプ力機に取り付けた。各サンプルを破断するまで引き伸ばした。最大引張強度を決定した。
引張特性：エレクトロスピニングされた各サンプルの機械的特性は、ＡＳＴＭ Ｄ８８２－１２：薄いプラスチックシートの引張特性の標準試験方法に従って、製造された各サンプルの引張強度を測定することによって決定される。試験は、ＬＬＯＹＤ ＬＳ１一軸引張機（１００Ｎロードセルを装備）を使用して実施した。サンプルをドッグボーン形状に切断し、ドッグボーンの首部に沿った３点で厚さを測定した。次いで、試験サンプルをクランプ力機に取り付けた。各サンプルを破断するまで引き伸ばした。最大引張強度を決定した。
【0289】
３．接着強度
製造された各サンプルの接着強度は、剪断試験および剥離試験の２つの異なる方法で決定される。試験条件の詳細な説明は、本明細書において後に提供される。
製造された各サンプルの接着強度は、剪断試験および剥離試験の２つの異なる方法で決定される。試験条件の詳細な説明は、本明細書において後に提供される。
【0290】
４．破裂圧力強度：
本発明の接着性組成物の耐破裂性も評価して、Ｈｅｍｏｐａｔｃｈ（商標）等の利用可能な組織接着性材料と比較した。試験はＡＳＴＭＦ２３９２に基づいて行われた。コラーゲンストリップを基質として使用し、剪断試験に記載されるように調製した。各コラーゲン片の中央に直径３．０ｍｍの穴を形成し、１５×１５ｍｍ片（ｎ＝１０）のプロトタイプサンプルをコラーゲン穴の上に配置し、１６０グラム未満の重量下で１５分間、プロトタイプサンプルをコラーゲンに押し付けて接着させた。次いで、結合／付着した小片を、中央の穴が中心にくるように破裂用固定具に取り付けて固定し、ＡＳＴＭＦ２３９２に記載されているように一定速度の生理食塩水に曝露した。破裂強度は、サンプルの漏出を引き起こすのに必要な最大圧力の平均によって定義される。
本発明の接着性組成物の耐破裂性も評価して、Ｈｅｍｏｐａｔｃｈ（商標）等の利用可能な組織接着性材料と比較した。試験はＡＳＴＭＦ２３９２に基づいて行われた。コラーゲンストリップを基質として使用し、剪断試験に記載されるように調製した。各コラーゲン片の中央に直径３．０ｍｍの穴を形成し、１５×１５ｍｍ片（ｎ＝１０）のプロトタイプサンプルをコラーゲン穴の上に配置し、１６０グラム未満の重量下で１５分間、プロトタイプサンプルをコラーゲンに押し付けて接着させた。次いで、結合／付着した小片を、中央の穴が中心にくるように破裂用固定具に取り付けて固定し、ＡＳＴＭＦ２３９２に記載されているように一定速度の生理食塩水に曝露した。破裂強度は、サンプルの漏出を引き起こすのに必要な最大圧力の平均によって定義される。
【0291】
５．膨潤および吸水特性
乾燥パッチ（直径４×４ｃｍの長方形）の重量を計量し、次いで、飽和するまで３７℃の水に１時間浸漬した。サンプルを水から取り出し、清潔な乾いた紙を使用してそれらの表面をやや乾燥させ、各時点で再計量する。パッチの寸法を、乾燥状態と湿潤状態の両方で、各期間ごとにキャリパーを使用して測定する。
吸水率（％）＝（Ｗｆ－Ｗｉ）／Ｗｉ×１００％；Ｗｉ＝初期重量、Ｗｆ＝最終重量（水に浸漬した後）。
乾燥パッチ（直径４×４ｃｍの長方形）の重量を計量し、次いで、飽和するまで３７℃の水に１時間浸漬した。サンプルを水から取り出し、清潔な乾いた紙を使用してそれらの表面をやや乾燥させ、各時点で再計量する。パッチの寸法を、乾燥状態と湿潤状態の両方で、各期間ごとにキャリパーを使用して測定する。
吸水率（％）＝（Ｗｆ－Ｗｉ）／Ｗｉ×１００％；Ｗｉ＝初期重量、Ｗｆ＝最終重量（水に浸漬した後）。
【0292】
実施例１
例示的な組成物および対照の調製
ブレンドポリマー繊維（本発明および対照の例示的な組成物）は、以下のように調製した：
エレクトロスピニングプロセスは、２３±５℃の温度および３５±１０％の相対湿度で、シリンジポンプ、２２ゲージ針（内径約０．５１ｍｍ）、および高電圧（３０ｋＶ ｍａｘ）ＤＣ電源を使用して行った。溶液の流量は、６±２ｋＶの電圧供給下、および５～８ｃｍのチップからコレクタまでの距離で２．６ｍｌ／時間であった。３１０ｒｐｍで回転する直径５１ｍｍ、幅４５ｍｍのアルミニウム製垂直ホイールにパッチを収集した。調製したパッチの厚さは２００±３０μｍであり、残留溶媒から室温で２４時間真空乾燥させた。
例示的な組成物および対照の調製
ブレンドポリマー繊維（本発明および対照の例示的な組成物）は、以下のように調製した：
エレクトロスピニングプロセスは、２３±５℃の温度および３５±１０％の相対湿度で、シリンジポンプ、２２ゲージ針（内径約０．５１ｍｍ）、および高電圧（３０ｋＶ ｍａｘ）ＤＣ電源を使用して行った。溶液の流量は、６±２ｋＶの電圧供給下、および５～８ｃｍのチップからコレクタまでの距離で２．６ｍｌ／時間であった。３１０ｒｐｍで回転する直径５１ｍｍ、幅４５ｍｍのアルミニウム製垂直ホイールにパッチを収集した。調製したパッチの厚さは２００±３０μｍであり、残留溶媒から室温で２４時間真空乾燥させた。
【0293】
活性化ＰＥＧポリマーを含むＰＬＣＬ繊維の調製
対照１．１：それぞれ１：０．３３３（ｗ／ｗ）の比率［それぞれ、６．６７Ｅ－０６モル、１．６５Ｅ－０５モル］のメトキシ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝２０Ｋ）を含むブレンドＰＬＣＬをエレクトロスピニングする。ポリマーをＤＭＦ：ジオキサン：ＴＨＦの２５：２５：５０（ｗ／ｗ）混合物に溶解し、室温で最終濃度約１５％（ｗ／ｗ）のＰＬＣＬ溶液を形成した。
対照１．１：それぞれ１：０．３３３（ｗ／ｗ）の比率［それぞれ、６．６７Ｅ－０６モル、１．６５Ｅ－０５モル］のメトキシ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝２０Ｋ）を含むブレンドＰＬＣＬをエレクトロスピニングする。ポリマーをＤＭＦ：ジオキサン：ＴＨＦの２５：２５：５０（ｗ／ｗ）混合物に溶解し、室温で最終濃度約１５％（ｗ／ｗ）のＰＬＣＬ溶液を形成した。
【0294】
対照１．２：対照１．１に記載されるような、それぞれ１：０．３３３：０．１６７（ｗ／ｗ／ｗ）の比率［それぞれ、６．６７Ｅ－０６モル、１．６５Ｅ－０５モル、８．３５Ｅ－０６モル］のメトキシ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（２０Ｋ Ｍｗ）およびメトキシ－ＰＥＧ－チオール（Ｍｗ＝２０Ｋ）を含むブレンドＰＬＣＬをエレクトロスピニングする。
【0295】
対照１．３：対照１．１に記載されるような、１：０．３３３：０．１６７［それぞれ、６．６７Ｅ－０６モル、１．６５Ｅ－０５モル、８．３５Ｅ－０６モル］の比率のメトキシ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（２０Ｋ Ｍｗ）およびメトキシ－ＰＥＧ－ＮＨ２（Ｍｗ＝２ＫＤａ）を含むブレンドＰＬＣＬのエレクトロスピニング。
【0296】
組成１．１：対照１．１に記載されるような、それぞれ１：０．３３の比率［それぞれ、６．６７Ｅ－０６モル、８．２５Ｅ－０６モル］の４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０Ｋ）のブレンドＰＬＣＬをエレクトロスピニングする。
【0297】
組成１．２：それぞれ１：０．３３３：０．１６７の比率［それぞれ、６．６７Ｅ－０６モル、８．２５Ｅ－０６モル、８．３５Ｅ－０６モル］の、４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０Ｋ）、および４ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ（Ｍｗ＝２０Ｋ）を含むブレンドＰＬＣＬをエレクトロスピニングする。対照１．１に記載されるように、溶液および最終パッチを生成した。
【0298】
組成物１．３：それぞれ１：０．３３３：０．１６７の比率［それぞれ、６．６７Ｅ－０６モル、８．２５Ｅ－０６モル、８．３５Ｅ－０５モル］の、４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０Ｋ）、およびｍＰＥＧ－ＮＨ２（Ｍｗ＝２ＫＤａ）を含むブレンドＰＬＣＬをエレクトロスピニングする。対照１．１に記載されるように、溶液および最終パッチを生成した。
【0299】
組成物１．４：それぞれ２：１の比率の、４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨ２、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨ２（Ｍｗ＝４０Ｋ）を含むブレンドＰＬＣＬをエレクトロスピニングする。対照１．１に記載されるように、溶液および最終パッチを生成する。最終的なポリマー濃度は約１５％である。４アーム－ＮＨＳ－２ＫＤａ液、より好ましい８ＡＲＭ－ＮＨＳ－２ＫＤａを充填した１つまたは複数の注射器またはアンプルで供給されるパッチは、その場で組織に適用される。
【0300】
活性化ＰＥＧポリマーを含むＰＤＬＣＬ繊維の調製
組成物２．１：それぞれ２．５：２．５：１の比率の、４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝２ＫＤａ）および４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＳＨ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ（Ｍｗ＝２０ＫＤａ）を含むブレンドＰＤＬＣＬをエレクトロスピニングする。対照１．１に記載されるように、溶液および最終パッチを生成する。最終的なポリマー濃度は約２５％である。
組成物２．１：それぞれ２．５：２．５：１の比率の、４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝２ＫＤａ）および４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＳＨ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ（Ｍｗ＝２０ＫＤａ）を含むブレンドＰＤＬＣＬをエレクトロスピニングする。対照１．１に記載されるように、溶液および最終パッチを生成する。最終的なポリマー濃度は約２５％である。
【0301】
活性化ＰＥＧポリマーを含むＰＤＬＣフィルムの調製
組成物３．１：４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝１０ＫＤａ）を含むブレンドＰＤＬＣの４：１の比率の溶液をＰＬＣＬ繊維層上に拡散する。最終的なポリマー濃度は約２０％である。
組成物３．１：４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝１０ＫＤａ）を含むブレンドＰＤＬＣの４：１の比率の溶液をＰＬＣＬ繊維層上に拡散する。最終的なポリマー濃度は約２０％である。
【0302】
これは、薄膜アプリケータを使用して、ポリマー混合物の薄膜層をＰＬＣＬ層上に拡散するか、または２層のＰＬＣＬ繊維と１５０ミクロンのＰＤＬＣを付着させることによって行った。これはまた、ポリマー混合物を剥離紙の上に拡散してＰＬＣＬ繊維のパッチに付着させるか、またはブレンド溶液を繊維上にエレクトロスプレーすることによっても行うことができる。活性化ＰＥＧとＰＬＣＬ繊維のパッチとの間の共有結合を改善するために、ＰＬＣＬ繊維の外層を化学的に官能化することができる。ＰＬＣＬ繊維の外面の化学的活性化は、プラズマ、オゾン、γ線、電子ビーム、レーザー、およびＵＶ光で処理することによって生成することができる。その後、残留溶媒から室温で少なくとも１２時間、パッチを真空乾燥させる。
【0303】
組成物３．２：４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０ＫＤａ）、および４ ＡｒｍＰＥＧ－ＳＨ（Ｍｗ＝２０ＫＤａ）を含むブレンドＰＤＬＣの２０：５：１の比率の溶液（約２０％）を、上記のようにＰＬＣＬ繊維またはＰＬＣＬ繊維層のパッチ上に拡散する。
【0304】
組成物３．３：４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝２ＫＤａ）を含むブレンドＰＤＬＣの１：１の比率の溶液（約２０％）を、組成物３．１に記載されるようにＰＬＣＬ繊維またはＰＬＣＬ繊維層のパッチ上に拡散する。
【0305】
組成物３．４：４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝２ＫＤａ）、および４ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ（Ｍｗ＝２０ＫＤａ）を含むブレンドＰＤＬＣの２．５：２．５：１の比率の溶液（約２５％）を、組成物３．１に記載されるようにＰＬＣＬ繊維のパッチ上に拡散する。
【0306】
組成物３．５：４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝２ＫＤａ）、および４ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ（Ｍｗ＝２０ＫＤａ）を含むブレンドＰＤＬＣの１．５：１．５：１の比率の溶液（約３０％）を、組成物３．１に記載されるようにＰＬＣＬ繊維のパッチ上に拡散する。
【0307】
活性化ＰＥＧポリマーでコーティングされたＰＬＣＬ繊維層の調製
組成物４．１：４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０ＫＤａ）、より好ましい８ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０ＫＤａ）をＰＬＣＬ繊維パッチの表面上に分布させる。これは、ＰＬＣＬ繊維パッチの一部をＰＥＧポリマーメルトに指定時間浸漬してから冷却するか、またはＰＥＧ混合物を、組成物３．１に記載される繊維パッチのようなＰＬＣＬ繊維パッチの表面／ＰＬＣＬ繊維パッチ上に拡散された別のＰＤＬＣフィルムの表面上に拡散させることによって行うことができる。ＰＥＧ混合物は、例えば、パッチを４０℃で１～２時間加熱して溶融することにより、パッチ／ＰＤＬＣＬフィルムの表面上に固定することができる。
組成物４．１：４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０ＫＤａ）、より好ましい８ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０ＫＤａ）をＰＬＣＬ繊維パッチの表面上に分布させる。これは、ＰＬＣＬ繊維パッチの一部をＰＥＧポリマーメルトに指定時間浸漬してから冷却するか、またはＰＥＧ混合物を、組成物３．１に記載される繊維パッチのようなＰＬＣＬ繊維パッチの表面／ＰＬＣＬ繊維パッチ上に拡散された別のＰＤＬＣフィルムの表面上に拡散させることによって行うことができる。ＰＥＧ混合物は、例えば、パッチを４０℃で１～２時間加熱して溶融することにより、パッチ／ＰＤＬＣＬフィルムの表面上に固定することができる。
【0308】
組成物４．２：２０ｍｇの４ ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（４０ＫＤａ）、より好ましい８ ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０ＫＤａ）の粉末を、組成物４．１に記載されるように２．５ｃｍ×４．０ｃｍの表面上に均一に分布させる。
【0309】
組成物４．３：３０ｍｇの４ ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（４０ＫＤａ）、より好ましい８ ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０ＫＤａ）、および４ ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＳＨ（Ｍｗ＝２０ＫＤａ）の混合物（２：１）を、組成物４．１に記載されるように２．５ｃｍ×４．０ｃｍの表面上に均一に分布させる。
【0310】
組成物４．４：２０ｍｇの４ ＡＲＭ－ＰＥＧ－イソシアネート（Ｍｗ＝２０ＫＤａ）を、組成物４．１に記載されるように、２．５ｃｍ×４．０ｃｍの表面上に均一に分布させる。
【0311】
組成物４．５：３０ｍｇの４ ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０ＫＤａ）、より好ましい８ ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０ＫＤａ）＋４ ＡＲＭ－ＰＥＧ－ＮＨ２（Ｍｗ＝４０ＫＤａ）の混合物（２：１）を、組成物４．１に記載されるように２．５ｃｍ×４．０ｃｍの表面上に均一に分布させる。
【0312】
組成物４．６：０．２ｍｌの４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝２ＫＤａ）、より好ましい８ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝２ＫＤａ）と０．１ｍｌの４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＳＨ（Ｍｗ＝２ＫＤａ）、より好ましい８ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＳＨ（Ｍｗ＝２ＫＤａ）とを混合し（２：１の比率）、ＰＬＣＬ繊維パッチの４．０ｃｍ×５．０ｃｍ表面上に、または２層パッチのＰＤＬＣＬフィルム（繊維性ＰＬＣＬおよびＰＤＬＣフィルム）上に注ぐ。
【0313】
組成物４．７：組成物３．１に記載されるように、ｙｊｅ ＰＬＣＬ繊維パッチ上にＰＤＬＣ）３０％）溶液のみを拡散し、続いて、２０ｍｇの４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０ＫＤａ）の粉末を２．５ｃｍ×４．０ｃｍの表面上に均一に分布させる。
【0314】
組成物４．８：組成物３．１に記載されるように、ＰＬＣＬ繊維パッチ上にＰＤＬＣ）３０％）溶液のみを拡散し、続いて、３０ｍｇの４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０Ｋ Ｄａ）および４ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ（Ｍｗ＝２０ＫＤａ）の混合粉末（２：１）を、２．５ｃｍ×４．０ｃｍの表面上に均一に分布させる。
【0315】
組成物４．９：組成物３．１に記載されるように、ＰＬＣＬ繊維パッチ上にＰＤＬＣ）３０％）溶液のみを拡散し、続いて、３０ｍｇの４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、より好ましい８ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ（Ｍｗ＝４０ＫＤａ）および４ Ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨ２（Ｍｗ＝４０ＫＤａ）の混合粉末（２：１）を、２．５ｃｍ×４．０ｃｍの表面上に均一に分布させる。
【0316】
組成物４．１０：組成物３．１に記載されるように、ＰＬＣＬ繊維パッチ上にＰＤＬＣ）３０％）溶液のみを拡散し、続いて、２０ｍｇの４ Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＩＳＯＣＹＡＮＡＴＥ（Ｍｗ＝２０ＫＤａ）の粉末を２．５ｃｍ×４．０ｃｍの表面上に均一に分布させる。
【0317】
追加の例示的な繊維または組成物（表２）が調製および試験されており、上記の対応する繊維または組成物と同様の繊維の厚さ、孔径、引張強度および接着強度（データは示さず）等の特性を示している。
【表3】
【0318】
マルチアームＰＥＧを含む上記の組成物は、本発明のいくつかの実施形態によるエレクトロスピニングされた繊維の例示的なマトリックスに言及する。上記の対照は、とりわけ、シングルアームＰＥＧを含むエレクトロスピニングされた繊維のマトリックスに言及する。
【0319】
本発明のエレクトロスピニングされた繊維の例示的なマトリックス層の構造画像を示すＳＥＭ顕微鏡写真を図３に示す。すべてのサンプルのＳＥＭ画像は、繊維の形態に対する各プロトタイプの溶液組成の有意な影響のない、滑らかで均一なビーズのない繊維を示した。図４に示すように、１．０８～２．７μｍの繊維サイズのシングルアームＰＥＧで構成されるエレクトロスピニングされた繊維（対照１．１～１．３）は、１．２２～４．８８μｍの範囲の繊維サイズのマルチアームＰＥＧで構成されるエレクトロスピニングされた繊維（組成物１．１～１．３）よりも細い。一方、組成物１．１～１．３のより大きな繊維径は、図５に見られるように、サンプルの全体的な孔径に影響を与えず、シングルアームＰＥＧで構成される繊維（対照１．１～１．３）およびマルチアームＰＥＧで構成される繊維（組成物１．１～１．３）で７．４４～９．７２μｍの範囲の同様の孔径を表している。
【0320】
実施例２
剥離試験手順
エレクトロスピニングされた繊維の各マトリックス層のサンプルを１５ｍｍ×３０ｍｍのストリップに切断し、ストリップの半分を生理食塩水で湿潤させ、残りの半分を乾いた状態に維持した。図１に見られるように、各ストリップを湿った１５ｍｍ×３０ｍｍのコラーゲンストリップの上に平行に配置して、１５×１５ｍｍの最小結合領域を作成した。各サンプルの湿った半分をコラーゲンストリップに２分間押し付け、残りの半分をコラーゲンに結合させずに、剥離アームを作成した。取り扱いやすいように、すべてのサンプルを室温で乾燥させた。コラーゲンとサンプルとの間の結合を破壊するのに必要な力は、万能試験機ＬＬＯＹＤ ＬＳ１を使用して測定した。剥離アームを１０ｍｍ／分の速度で引き離し、結合を破壊するのに必要な力を測定する。接着強度は、試験中に記録された剥離力と最大力の平均によって定義される。
剥離試験手順
エレクトロスピニングされた繊維の各マトリックス層のサンプルを１５ｍｍ×３０ｍｍのストリップに切断し、ストリップの半分を生理食塩水で湿潤させ、残りの半分を乾いた状態に維持した。図１に見られるように、各ストリップを湿った１５ｍｍ×３０ｍｍのコラーゲンストリップの上に平行に配置して、１５×１５ｍｍの最小結合領域を作成した。各サンプルの湿った半分をコラーゲンストリップに２分間押し付け、残りの半分をコラーゲンに結合させずに、剥離アームを作成した。取り扱いやすいように、すべてのサンプルを室温で乾燥させた。コラーゲンとサンプルとの間の結合を破壊するのに必要な力は、万能試験機ＬＬＯＹＤ ＬＳ１を使用して測定した。剥離アームを１０ｍｍ／分の速度で引き離し、結合を破壊するのに必要な力を測定する。接着強度は、試験中に記録された剥離力と最大力の平均によって定義される。
【0321】
剪断試験手順
図２に見られるように、湿ったコラーゲンストリップを薄片化し、湿ったサンプルをコラーゲンに２分間押し付けることにより、薄片化した箇所で結合させた。接合部を破壊するのに必要な力は、万能試験機ＬＬＯＹＤ ＬＳ１を使用して、コラーゲンストリップを１０ｍｍ／分の速度で伸ばすことによって測定する。接着強度は、接合点でコラーゲンストリップを分離するのに必要な最大力を結合面積で割ったものによって定義される。Ｈｅｍｏｐａｔｃｈ（商標）等の市販の組織接着剤も、対照として機能するように試験した。
図２に見られるように、湿ったコラーゲンストリップを薄片化し、湿ったサンプルをコラーゲンに２分間押し付けることにより、薄片化した箇所で結合させた。接合部を破壊するのに必要な力は、万能試験機ＬＬＯＹＤ ＬＳ１を使用して、コラーゲンストリップを１０ｍｍ／分の速度で伸ばすことによって測定する。接着強度は、接合点でコラーゲンストリップを分離するのに必要な最大力を結合面積で割ったものによって定義される。Ｈｅｍｏｐａｔｃｈ（商標）等の市販の組織接着剤も、対照として機能するように試験した。
【0322】
剥離試験法および剪断試験法で決定された接着強度を、それぞれ図７および図８に示す。両方の試験において、組成物１．２および組成物２（図示せず）は、他のサンプルと比較して最も高い接着強度を示した。その結果、エレクトロスピニング溶液にマルチアーム活性化ＰＥＧをブレンドすると、シングルアーム活性化ＰＥＧと比較して接着強度の向上がもたらされる（図７の組成物１．１を除く）。さらに、組成物１．１と比較して組成物１．２の接着強度の有意な増加を示す図７によって表される結果によれば、本発明の繊維内の第２の分岐ポリマーおよび第３のポリマーの組み合わせ（例えば、組成物１．２）が、第２の分岐ポリマー単独（組成物１．１）よりも有利である。試験したすべてのサンプルと比較して、Ｈｅｍｏｐａｔｃｈ（商標）は、剥離試験で決定された最低の接着強度を有すると考えられる。本発明のいくつかの実施形態による、湿潤および乾燥後もその弾性を維持する繊維構造を有するすべての例示的なマトリックスは、両方の試験において同様の結果を示した。
【0323】
エレクトロスピニングされた繊維（対照１．１～１．３および組成物１．１～１．４）の引張強度値を図６に示す。ブレンドポリマー繊維のサンプルとＰＬＣＬ繊維のサンプルの間には明確な違いが見られる。活性化ＰＥＧを含むエレクトロスピニングされたブレンドポリマー繊維は、より低い応力で機能しなくなると考えられる。このことは、エレクトロスピニングされたＰＬＣＬ繊維の機械的強度が、活性化ＰＥＧの添加によって損なわれていることを示している。しかしながら、組成物１．３は、その対照（対照１．３）と比較して、より高い引張強度を示した。より多くの官能基（ＮＨＳ）を提示した組成物１．３のエレクトロスピニング溶液にｍ－ＰＥＧ－ＮＨ２をブレンドすることにより、ＮＨＳ遊離基とＮＨ２遊離基との間に共有結合架橋がもたらされ、結果として、その対照（対照１．３）と比較して、より強い繊維およびより高い引張強度が得られたと推測される。マルチアームＰＥＧ－ＮＨ２およびマルチアームＰＥＧ－ＮＨＳを含む組成物１．４も、マルチアームＰＥＧ－ＮＨＳのみが提示される組成物１．１に匹敵する高い引張強度（平均３．６ＭＰａ）を示した。
【0324】
試験したすべての例示的な本発明の組成物の引張強度が、０．０８４～０．１３１ＭＰａの範囲であるＤｕｒａＧｅｎ（市販の人工硬膜）の引張強度よりも有意に高く、また、Ｈｅｍｏｐａｔｃｈ（商標）の引張強度（０．１１８ＭＰａ）よりも高いことは注目に値する。
【0325】
要約すると、試験した例示的な本発明の組成物の引張強度および破断点の伸び（データは示さず）等の引張特性は、現在使用されているコラーゲン製品の特性よりも依然として有意に高い。
【0326】
図８によって表される剪断試験の結果は、マルチアームＰＥＧ－ＳＨを含むマルチアームＰＥＧ－ＮＨＳで構成される、試験した例示的な本発明の組成物が、調製したすべてのプロトタイプ（例えば、組成物１．２および組成物４．３）よりも好ましい接着強度を有することを示唆している。ＰＥＧ－ＮＨ２またはＰＥＧ－ＳＨ等のマルチアームＰＥＧ試薬の添加は、試験した組成物の凝集強度を増加させる（図９）。
【0327】
ＰＥＧ－ＮＨ２はＮＨＳ基と直ちに反応するため、エレクトロスピニングされた繊維を得ることはほとんど不可能であった。この制限を克服するために、第１のポリマー（ＰＤＣＬまたはＰＬＣＬ）と分岐ＰＥＧ－ＮＨＳまたは分岐ＰＥＧ－ＮＨ２との組み合わせによって形成されるエレクトロスピニングされた繊維を含むキットが、本発明者らによって首尾よく利用された。上記のように（組成物１．４）組織反応性成分（マルチアームＰＥＧ－ＮＨＳ）を、マルチアームＰＥＧ－ＮＨ２およびＰＬＣＬのエレクトロスピニングによって形成された繊維層の上にその場で適用した。図８および図９に見られるように、組成物１．４の達成された接着強度の結果は、好ましい結果の範囲内であった。
【0328】
図９に示すように、マルチアームＰＥＧ－ＳＨは、図７および図８の両方に提示される接着強度試験で見られるように、例２～４で調製したプロトタイプの接着強度を損なうことなく、凝集強度を向上させる。マルチアームＰＥＧ－ＳＨおよびＰＥＧ－ＮＨＳの組み合わせをＰＬＣＬ繊維のパッチにブレンドすると、最高の接着強度（組成物１．２）が得られ、達成された結果は、剥離試験で提示された組成物１．２の有意な接着強度によっても裏付けられたと結論付けることができる（図７）。
【0329】
また、ＰＬＣＬベースの繊維内に組織反応性ポリマー（官能化ＰＥＧ試薬）を組み込むと、コーティング／分配法と比較してより良い接着結果が得られるが、これは、最適な組織接着のためにＰＬＣＬベースの繊維構造によって提供される大きな表面接触面積によるものであり得ると結論付けることもできる。達成されたすべての結果が、ＰＥＧ試薬でコーティングされたコラーゲンスポンジ構造で構成される市販の対照であるＨｅｍｏｐａｔｃｈ（商標）と比較されたことは言及に値する。Ｈｅｍｏｐａｔｃｈ（商標）の平均接着強度は約１．１５Ｎであった。著者らは、エレクトロスピニングされた繊維ベースの接着性層が、現在入手可能な市販の製品と比較して、ウェットティッシュ（１．１５Ｎ超）に対する接着特性を強化することを証明することができた。さらに、ＰＤＬＣ／ＰＬＣＬ（組成物３．１～４．１）とブレンドされた官能化ＰＥＧポリマーのキャストフィルム層は、本発明のエレクトロスピニングされた繊維ベースの接着性層と比較して、損なわれた接着強度を示した。
【0330】
本発明は具体的に記載されているが、当業者は、多くの変形および修正を行うことができることを理解するであろう。したがって、本発明は、具体的に記載された実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、本発明の範囲および概念は、以下の特許請求の範囲を参照することによってより容易に理解されるであろう。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】