特表 2022-542159 固体形態レルゴリクス（Ｒｅｌｕｇｏｌｉｘ）

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-29

(54)【発明の名称】固体形態レルゴリクス（Ｒｅｌｕｇｏｌｉｘ）

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20220921BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20220921BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220921BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220921BHJP

【ＦＩ】

C07D495/04 105Z

C07D495/04 CSP

A61P15/00

A61P35/00

A61K31/519

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022505338

(86)(22)【出願日】2020-07-31

(85)【翻訳文提出日】2022-01-25

(86)【国際出願番号】 US2020044553

(87)【国際公開番号】W WO2021026011

(87)【国際公開日】2021-02-11

(31)【優先権主張番号】62/882,297

(32)【優先日】2019-08-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】590004718

【氏名又は名称】ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＪＯＨＮＳＯＮ ＭＡＴＴＨＥＹ ＰＵＢＬＩＣ ＬＩＭＩＴＥＤ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100132263

【弁理士】

【氏名又は名称】江間 晴彦

(72)【発明者】

【氏名】パスカリデス、ニコラス

【テーマコード（参考）】

4C071

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C071AA01

4C071BB01

4C071CC02

4C071CC21

4C071EE13

4C071FF05

4C071GG02

4C071GG05

4C071HH08

4C071JJ01

4C071JJ05

4C071KK22

4C071LL01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB26

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA05

4C086NA20

4C086ZA81

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、レルゴリクスの固体状態ＤＭＦ溶媒和物、並びに無水レルゴリクスの形態Ａ及び形態Ｃとして指定されるレルゴリクスの固体無水形態に関する。本発明は更に、レルゴリクスの固体状態ＤＭＦ溶媒和物、並びに無水レルゴリクスの形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃのそれぞれの調製プロセスに関する。本発明はまた、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物、又は無水レルゴリクスの形態Ａ若しくは形態Ｃを含む医薬組成物、及びレルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物、又は無水レルゴリクスの形態Ａ若しくは形態Ｃを使用して疾患を治療するための方法に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物。

【請求項2】

レルゴリクスの前記ＤＭＦ溶媒和物の形態Ａである、請求項１に記載のＤＭＦ溶媒和物。

【請求項3】

約２０．１、２４．３、及び９．０°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも２つ以上のＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載のＤＭＦ溶媒和物。

【請求項4】

示差走査熱量計法によって測定した際に、約９９℃±３℃での吸熱事象の開始を特徴とする、請求項２に記載のＤＭＦ溶媒和物。

【請求項5】

示差走査熱量計法によって測定した際に、約１４９℃±３℃での吸熱事象を特徴とする、請求項２に記載のＤＭＦ溶媒和物。

【請求項6】

請求項２に記載の前記ＤＭＦ溶媒和物の調製のためのプロセスであって、
ａ） ＤＭＦ中のレルゴリクスの溶液を抗溶媒と混合することと、
ｂ） 工程ａ）の前記混合物を撹拌して、沈殿物としてレルゴリクスの前記ＤＭＦ溶媒和物の形態Ａを得ることと、を含む、プロセス。

【請求項7】

ＤＭＦ中のレルゴリクスの前記溶液におけるレルゴリクスとＤＭＦとの比が、約１：５の重量（ｇ_{レルゴリクス}）対体積（ｍＬ_ＤＭＦ）である、請求項６に記載のプロセス。

【請求項8】

前記抗溶媒が、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル又はトルエンである、請求項６に記載のプロセス。

【請求項9】

ＤＭＦ中のレルゴリクスの前記溶液におけるレルゴリクスと抗溶媒との比が、重量（ｇ_{レルゴリクス}）対体積（ｍＬ_抗溶媒）で約１：１０～約１：１３である、請求項６に記載のプロセス。

【請求項10】

前記撹拌が、約１５～１８時間行われる、請求項６に記載のプロセス。

【請求項11】

沈殿物を生成するための工程ａ）の前記混合物の前記撹拌が周囲温度で起こる、請求項６に記載のプロセス。

【請求項12】

単結晶パラメータ
ａ＝１１．１ű１．５％
ｂ＝１２．０ű１．５％
ｃ＝１４．０ű１．５％
α＝１１２°±３°
β＝１１０°±３°
γ＝９１°±３°を有する、請求項２に記載のＤＭＦ溶媒和物。

【請求項13】

約１６０９Å^３±３％の細胞体積を有する、請求項２に記載のＤＭＦ溶媒和物。

【請求項14】

無水レルゴリクスの形態Ａ。

【請求項15】

約１０．７、２０．９、及び１９．２°２θ±０．２°２θから選択されるＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項１４に記載の無水レルゴリクスの形態Ａ。

【請求項16】

示差走査熱量計法によって測定した際に、約１５８℃±３℃での吸熱事象の開始を特徴とする、請求項１４に記載の無水レルゴリクスの形態Ａ。

【請求項17】

示差走査熱量計法によって測定した際に、約１８３℃±３℃での吸熱事象を特徴とする、請求項１４に記載の無水レルゴリクスの形態Ａ。

【請求項18】

請求項１４に記載の無水レルゴリクスの形態Ａの調製のためのプロセスであって、
ａ） 前記レルゴリクスが約１０体積のアセトン中にある（重量（ｇ_{レルゴリクス}）：体積（ｍＬ_アセトン））、アセトン中のレルゴリクスの溶液を形成することと、
ｂ） アセトン中のレルゴリクスの前記溶液を撹拌して、沈殿物として無水レルゴリクスの形態Ａを得ることと、を含む、プロセス。

【請求項19】

約５．７°２θ±０．２°２θでＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、無水レルゴリクスの形態Ｂの調製のためのプロセスであって、
ａ） 前記レルゴリクスが約２０体積のＤＣＭ中にある（重量（ｇ_{レルゴリクス}）：体積（ｍＬ_ＤＣＭ））、ＤＣＭ中のレルゴリクスの溶液を形成することと、
ｂ） 前記ＤＣＭを蒸発させて、無水レルゴリクスの形態Ｂを得ることと、を含む、プロセス。

【請求項20】

約５．７°２θ±０．２°２θでＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、無水レルゴリクスの形態Ｂの調製のためのプロセスであって、
ａ）前記レルゴリクスが少なくとも約２０体積のＤＣＭ中にある（重量（ｇ_{レルゴリクス}）：体積（ｍＬ_ＤＣＭ）ＤＣＭ中のレルゴリクスの溶液を、抗溶媒とＤＣＭとの比が約１：１（体積_抗溶媒：体積_ＤＣＭ）である抗溶媒と混合することと、
ｂ）工程ａ）の前記混合物を一定時間撹拌して、沈殿物として無水レルゴリクスの形態Ｂを得ることと、を含む、プロセス。

【請求項21】

前記抗溶媒が、クメン、シクロヘキサン、ＴＢＭＥ、ヘプタン、又はトルエンである、請求項２０に記載のプロセス。

【請求項22】

無水レルゴリクスの形態Ｃ。

【請求項23】

約８．３、６．８、７．７、及び１９．９°２θ±０．２°２θから選択されるＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項２２に記載の無水レルゴリクスの形態Ｃ。

【請求項24】

示差走査熱量計法によって測定した際に、約１４０℃±３℃での吸熱事象の開始を特徴とする、請求項２２に記載の無水レルゴリクスの形態Ｃ。

【請求項25】

示差走査熱量計法によって測定した際に、約１７５℃±３℃での吸熱事象を特徴とする、請求項２２に記載の無水レルゴリクスの形態Ｃ。

【請求項26】

請求項２２に記載の無水レルゴリクスの形態Ｃの調製のためのプロセスであって、
ａ）約１０体積の有機溶媒を無水レルゴリクスの形態Ｂに添加（重量（ｇ_{レルゴリクス}）：体積（ｍＬ_有機溶媒））することと、
ｂ）有機溶媒と無水レルゴリクスの形態Ｂとの前記混合物を約１６～２４時間撹拌して、無水レルゴリクスの形態Ｃのスラリーを得ることと、を含む、プロセス。

【請求項27】

前記有機溶媒が、酢酸イソプロピル又は２－ブタノールである、請求項２６に記載のプロセス。

【請求項28】

請求項１に記載のレルゴリクスの前記ＤＭＦ溶媒和物から選択される薬学的に有効量の化合物、請求項１４に記載の無水レルゴリクスの形態Ａ、及び請求項２２に記載の無水レルゴリクスの形態Ｃ、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項29】

請求項２８に記載の前記医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の疾患を治療する方法。

【請求項30】

前記疾患が、子宮筋腫症、子宮内膜症、又は前立腺癌である、請求項２９に記載の疾患を治療する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、固体状態ＤＭＦ溶媒和物及び無水形態のレルゴリクス、並びにそれらの調製方法に関する。本開示はまた、レルゴリクスの新規形態を含む医薬組成物に関し、またその形態を使用して疾患を治療するための方法にも関する。

【背景技術】

【0002】

１－［４－［１－［（２，６－ジフルオロフェニル）－メチル］－５－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２，４－ジオキソチエノ－［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－メトキシ尿素といった化学名を有するレルゴリクスは、経口活性非ペプチドゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）－受容体拮抗剤である。レルゴリクスは、以下の構造を有する：

【0003】

【化1】

【0004】

レルゴリクスは、子宮筋腫症に関連する症状の治療薬として、日本で承認されている。研究は、子宮内膜症関連疼痛及び前立腺癌の治療薬としてのレルゴリクスの有効性を評価するために実施されている。

【0005】

米国特許第１０，４６４，９４５号は、レルゴリクスのテトラヒドロフラン溶媒和物の結晶形、並びに約８．９３２°、１６．６０７°、及び１７．３２８°で２シータ（２θ）のピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す別の結晶形を開示している。その他のＸＲＰＤピークには、約７．３８４°、９．９３３°、１２．０７６°、２２．２０２°、２２．７６１°、及び２７．４２２°２θが含まれる。

【0006】

国際公開第２０１９／１７８３０４号は、いくつかの形態のレルゴリクスを開示している。具体的には、形態Ｆは、同形多型として記載される、すなわち、無水物、水和物、好ましくは半水和物、又は溶媒和物のいずれかであってもよい。これは、６．９、７．５、９．５、１３．９、及び１８．１°の２θ±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。形態Ｇは、５．４、８．４、１０．７、及び１２．１°の２θ±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。多型純性形態Ｇは、３．４、５．６、９．６、１３．３、及び１７．４°の２θ±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。形態Ｈは、６．２、８．６、１５．９、１９．０、及び１９．６°の２θ±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。形態Ｊは、半アセトニトリル溶媒和物、半水和物として記載される。国際公開第２０１９／１７８３０４号はまた、非晶質形態のレルゴリクスを開示している。

【0007】

レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物、より具体的には、約２０．１、２４．３及び９．０°２θから選択される少なくとも２つ以上のＸ線粉末回折ピークを有するレルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物、又は約１０．７、２０．９及び１９．２°２θ、若しくは約８．３、６．８、７．７、及び１９．９°２θのいずれかから選択されるＸ線粉末回折ピークを有するレルゴリクスの無水結晶形の開示は、存在しない。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａとして指定されるレルゴリクスの固体状態ＤＭＦ溶媒和物、並びに無水レルゴリクスの形態Ａ及び形態Ｃとして指定されるレルゴリクスの固体無水形態に関する。本発明は更に、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ、並びに無水レルゴリクスの形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃのそれぞれの調製プロセスに関する。本発明はまた、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ、又は無水レルゴリクスの形態Ａ若しくは形態Ｃのいずれかを含む医薬組成物、及びレルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ、又は無水レルゴリクスの形態Ａ若しくは形態Ｃのいずれかを使用して疾患を治療するための方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａの単結晶（底部）及びレルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａの実際のＸＲＰＤパターン（上部）からの計算されたＸＲＰＤパターンのオーバーレイを提供する。

【図2】ＳＣＸＲＤから識別されるレルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａの三次元構造を提供する。

【図3】レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａの代表的なＤＳＣプロットを提供する。

【図4】レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａの代表的なＴＧＡプロットを提供する。

【図5】レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａの代表的なＤＶＳプロットを提供する。

【図6】レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａの代表的な^１Ｈ－ＮＭＲプロットを提供する。

【図7】無水レルゴリクスの形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図8】無水レルゴリクスの形態Ａの代表的なＤＳＣプロットを提供する。

【図9】無水レルゴリクスの形態Ａの代表的なＴＧＡプロットを提供する。

【図10】無水レルゴリクスの形態Ａの代表的なＤＶＳプロットを提供する。

【図11】無水レルゴリクスの形態Ａの代表的な^１Ｈ－ＮＭＲプロットを提供する。

【図12】無水レルゴリクスの形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図13】無水レルゴリクスの形態Ｂの代表的なＤＳＣプロットを提供する。

【図14】無水レルゴリクスの形態Ｂの代表的なＴＧＡプロットを提供する。

【図15】無水レルゴリクスの形態Ｂの代表的なＤＶＳプロットを提供する。

【図16】無水レルゴリクスの形態Ｂの代表的な^１Ｈ－ＮＭＲプロットを提供する。

【図17】無水レルゴリクスの形態Ｃの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図18】無水レルゴリクスの形態Ｃの代表的なＤＳＣプロットを提供する。

【図19】無水レルゴリクスの形態Ｃの代表的なＴＧＡプロットを提供する。

【図20】無水レルゴリクスの形態Ｃの代表的なＤＶＳプロットを提供する。

【図21】無水レルゴリクスの形態Ｃの代表的な^１Ｈ－ＮＭＲプロットを提供する。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本開示は、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａとして指定されるレルゴリクスの固体状態ＤＭＦ溶媒和物、並びに無水レルゴリクスの形態Ａ及び形態Ｃとして指定されるレルゴリクスの無水形態；レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ、又は無水レルゴリクスの形態Ａ若しくは形態Ｃのいずれかを含む医薬組成物；レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ並びに無水レルゴリクスの形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃのそれぞれの調製プロセス；並びに子宮筋腫症、子宮内膜症、又は前立腺癌を有する患者を治療するための、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ又は無水レルゴリクスの形態Ａ若しくは形態Ｃのいずれかの使用に関する。

【0011】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、用語「固体形態」は、結晶性又は多型形態、非晶質相、及び溶媒和物を含む。

【0012】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、用語「約（about）」及び「およそ（approximately）」は、例えば、特定の温度又は温度範囲、例えば、溶融、脱水、脱溶媒和又はガラス転移事象を含むＤＳＣ又はＴＧＡ熱事象を説明する特定の温度又は温度範囲；例えば、温度又は湿度の関数としての質量変化などの質量変化；例えば、質量又は百分率の観点からの溶媒又は水分の含有量；又は、例えば、ＩＲ分光法若しくはラマン分光法若しくはＸＲＰＤによる分析などにおけるピーク位置；などの、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値又は値の範囲に関連して使用される場合に、その値又は値の範囲が、特定の固体形態を依然として説明しながら当業者に合理的であると見なされる程度まで逸脱し得ることを示している。

【0013】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、用語「医薬組成物」は、薬学的に有効量のレルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ、又は無水レルゴリクスの形態Ａ若しくは形態Ｃのいずれか、及び薬学的に許容される賦形剤を包含することを意図している。本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、錠剤、丸剤、粉剤、液剤、懸濁液、エマルション、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、又は注射製剤などの医薬組成物を含む。

【0014】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、本明細書で使用される用語「結晶性」及び関連用語は、化合物、物質、改質物、材料、構成成分又は生成物を記載するために使用される場合、特に指定されない限り、化合物、物質、改質物、材料、構成成分又は生成物がＸ線回折によって決定されるように実質的に結晶性であることを意味する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．（２００５）；米国薬局方（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ），２３ｒｄ ｅｄ，１８４３－１８４４（１９９５）を参照されたい。

【0015】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、用語「賦形剤」とは、薬学的に許容される有機又は無機担体物質を意味する。賦形剤は、有効な活性成分を含有する製剤を増量する目的で含まれる（したがって、しばしば「増量剤」、「充填剤」又は「希釈剤」と呼ばれる）、又は薬物吸収若しくは溶解性を促進するなど、最終剤形中の活性成分に対して治療的強化を付与するために含まれる、薬剤の活性成分と共に配合された天然又は合成物質であってもよい。賦形剤はまた、予想される貯蔵寿命にわたる変性の防止などのインビトロ安定性の補助に加えて、粉末流動性又は非付着特性を促進することなどによって、活性物質の取り扱いを補助するために、製造方法において有用であり得る。

【0016】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、用語「患者」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。好ましくは、患者は、治療及び／又は予防される疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験及び／又は呈している。更に、患者は、治療及び／又は予防される障害、疾患又は病状のいずれの症状も呈していない場合があるが、医師、臨床医、又はその他の医療専門家により、当該障害、疾患、又は病状を発症するリスクがあると見なされている。

【0017】

本明細書で使用される場合、本明細書における用語「多型」、「多型形態」又は関連する用語は、分子、塩のイオン、又は結晶格子内の溶媒の添加及び処理の異なる配置又は立体配座の結果として、２つ以上の形態で存在し得るＡＰＩ（活性医薬成分）遊離塩基又はその塩の結晶形態を意味する。

【0018】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、多型又は多型形態に関する用語「実質的に」又は「実質的に含まない／純性」とは、その形態が、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、又は約１重量％未満の不純物を含有することを意味する。不純物には、例えば、溶媒和された結晶性多型形態におけるもの以外のその他の多型形態、水及び溶媒が含まれる場合がある。

【0019】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」とは、疾患若しくは障害の根絶若しくは寛解、又は疾患若しくは障害に関連する１つ以上の症状の根絶又は寛解を意味する。ある特定の実施形態では、これらの用語は、このような疾患若しくは障害を有する患者に１つ以上の治療剤を投与することに起因して、疾患若しくは障害の蔓延又は悪化を最小限に抑えることを意味する。いくつかの実施形態では、これらの用語は、特定の疾患の症状の発症後に、その他の追加の活性剤の有無にかかわらず、本明細書で提供される化合物を投与することを意味する。

【0020】

本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、略語「ＤＭＦ」とは、ジメチルホルムアミドを意味し、略語「ＴＢＭＥ」とは、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを意味し、略語「ＤＣＭ」とは、ジクロロメタンを意味し、略語「ＩＰＡｃ」とは、酢酸イソプロピルを意味する。

【0021】

本開示の目的は、実質的に純性、安定、及びスケーラブルである、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ、及び無水レルゴリクスの形態Ａ及び形態Ｃとして指定される、レルゴリクスの固体無水形態に関する。本開示の目的はまた、単離されて取り扱われることが可能な、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ、及び無水レルゴリクスの形態Ａ及び形態Ｃとして指定される、レルゴリクスの固体無水形態を提供することである。本開示の更なる目的は、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ、並びに無水レルゴリクスの形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃのそれぞれの調製プロセスを提供することである。本開示の更なる別の目的は、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ、並びに無水レルゴリクスの形態Ａ及び形態Ｃの使用方法を提供して、レルゴリクスの薬学的投薬形態を調製することである。

【0022】

結晶形態及び非晶質形態を特徴付けるための技術としては、示差走査熱量計法（ＤＳＣ）、熱重量分析法（ＴＧＡ）、動的蒸気収着法（ＤＶＳ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法（ＳＣＸＲＤ）、プロトン核磁気共鳴法（^１Ｈ－ＮＭＲ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ分光法）、及び光学顕微鏡法が挙げられるが、これらに限定されない。

【0023】

ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００を使用してＴＧＡデータを収集する。ピンで穴あけされ封止された密封アロジン処理済みアルミニウムＤＳＣパン内に、試料（約２～５ｍｇ）を置き、アルミニウムパンで予め風袋処理し、約６０ｍＬ／分で窒素パージを使用して約１０℃／分の速度で約３０～約３００℃で走査した。

【0024】

Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ Ｋα放射線源（λ＝１．５４°Ａ）、９位置試料ホルダー及びＬＹＮＸＥＹＥ超高速検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅを使用して取得される。試料は、分析のために、ドーム付きのバックグラウンドがゼロである、空気に敏感なケイ素プレートホルダーに配置する。当業者は、°２θ値及び相対強度値が、測定データに対してピーク検索を実行することによって生成され、ｄ間隔値が、ブラッグの方程式を使用して、°２θ値から計器によって計算され得ることを認識するであろう。当業者は、測定されたピークに関する相対強度が、例えば、使用される試料調製、配向、及び計器の結果として変化する場合があることを、更に認識するであろう。

【0025】

ＳＣＸＲＤのＸ線強度データは、１００ Ｋの温度でグラファイトモノクロメータＭｏ－Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を用いる、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ＱＵＥＳＴ ［１］ ＣＭＯＳエリア検出器で収集される。

【0026】

ＤＶＳ試料を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ＳＡ重量測定水吸収分析器を使用して分析する。相対湿度は約０～９５％で調整され、試料の重量は、相対湿度及び時間に関して連続的に監視及び記録される。

【0027】

ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１０ ＤＳＣを使用してＤＳＣデータを収集する。約２～８ｍｇの試料を、封止されているが覆われた密封アロジン処理済みアルミニウム試料パン内に置き、約５０ｍＬ／分の窒素パージ下で約１０℃／分の速度で約３０～約３００℃で走査した。更に、ＤＳＣは、オートサンプラとＲＳＣ４０とを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００上で行われる。計器は、Ｔ４Ｐ（又はＴ４）モード中のＴゼロ密封封止アルミニウムパンを使用して、約２５℃～約３００℃の約１０℃／分のランプ速度でプログラムされる。

【0028】

約０．０５％（ｖ／ｖ）のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含む重水素化ジメチルスルホキシド及び重水素化クロロホルム中に化合物を溶解することによって、^１Ｈ ＮＭＲ試料を調製する。スペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎソフトウェアを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００ ＭＨｚ ＮＭＲで周囲温度にて収集される。走査数は、^１Ｈ－ＮＭＲでは２９８Ｋで１６である。

【0029】

一実施形態では、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａは、
ａ） ＤＭＦ中のレルゴリクスの溶液を抗溶媒と混合することと、
ｂ） 工程ａ）の混合物を撹拌して、沈殿物としてレルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａを得ることと、によって、調製される。

【0030】

一実施形態では、ＤＭＦ中のレルゴリクスの溶液におけるレルゴリクスとＤＭＦとの比は、約１：５の重量（ｇ_{レルゴリクス}）対体積（ｍＬ_ＤＭＦ）である。特定の実施形態では、抗溶媒はＴＢＭＥである。別の実施形態では、抗溶媒はトルエンである。例えば、限定されるものではないが、ヘプタン、キシレン、又はクメンなどのその他の抗溶媒が、それらの抗溶媒特性に応じて使用され得ることが、当業者には明らかであろう。一実施形態では、約１０～１３体積の抗溶媒を、ＤＭＦ中のレルゴリクスの溶液と混合する（重量（ｇ_{レルゴリクス}）対体積（（ｍＬ_抗溶媒）。一実施形態では、抗溶媒は、ＤＭＦ中のレルゴリクスの溶液に添加される。特定の実施形態では、沈殿は周囲温度で生じる。別の実施形態は、ＤＭＦ中のレルゴリクスの溶液の混合物の温度を、核生成温度へと約３０分間～１時間で下げて、沈殿物を生成することを更に含む。核生成温度は、当業者によって容易に決定される。温度を、核生成温度から約２～５℃／分で、約５℃までゆっくりと下げる。別の実施形態は、レルゴリクスのより大きな粒子が生成される。一実施形態では、撹拌は約１５～１８時間行われる。その他の実施形態では、撹拌はより短い期間行われる。別の実施形態は、沈殿物を単離することを更に含む。別の実施形態は、追加の抗溶媒を使用して、沈殿物の単離を促進することを更に含む。別の実施形態は、追加の抗溶媒を使用して沈殿物を洗浄することを更に含む。一実施形態では、単離は、真空濾過によって生じる。一実施形態は、沈殿物を乾燥させることを更に含む。一実施形態では、乾燥は、約４５℃で真空下にある。一実施形態では、乾燥は、少なくとも約８時間～一晩（約１６～２４時間）行われる。別の実施形態は、ＤＭＦ中にレルゴリクスを溶解することによってＤＭＦ中のレルゴリクスの溶液を調製することを更に含む。一実施形態では、レルゴリクスは、周囲温度でＤＭＦに溶解される。別の実施形態では、溶解を促進するために熱が適用される。別の実施形態は、レルゴリクスとＤＭＦとを組み合わせることによってＤＭＦ中のレルゴリクスの溶液を調製することを更に含むが、レルゴリクスは、例えば、脱保護によって、溶液中の化学反応によって形成される。ＤＭＦ中のレルゴリクスの溶液中のその固体形態に関係なく、任意のレルゴリクスが使用されてもよいことが、当業者には明らかであろう。レルゴリクスの純度に応じて、ＤＭＦ中のレルゴリクスの溶液を調製する前に、水抽出によってレルゴリクスから不必要ないくらか若しくは全ての塩を除去する、あるいはいくらか若しくは全てのその他の不純物を除去することが必要である、又は望ましい場合がある。

【0031】

別の実施形態では、無水レルゴリクスの形態Ａは、
ａ） レルゴリクスが約１０体積のアセトン中にある（重量（ｇ_{レルゴリクス}）：体積（ｍＬ_アセトン））、アセトン中のレルゴリクスの溶液を形成することと、
ｂ） アセトン中のレルゴリクスの溶液を撹拌して、沈殿物として無水レルゴリクスの形態Ａを得ることと、によって、調製される。

【0032】

一実施形態では、撹拌は約５～１０分間行われる。実施形態は、アセトン中のレルゴリクスの溶液を形成することが、アセトン中にレルゴリクスを溶解することによるものである。別の実施形態では、アセトン中のレルゴリクスの溶液を形成することは、レルゴリクスとアセトンとを組み合わせることによるものであり、レルゴリクスは、例えば、脱保護によって、溶液中の化学反応によって形成される。その固体形態に関係なく、アセトン中のレルゴリクスの溶液を形成するために任意のレルゴリクスを使用してもよく、またアセトン中のレルゴリクスの溶液を形成する前に、水抽出によっていくらかの若しくは全ての塩を除去することが望ましい場合がある、又はいくらかの若しくは全てのその他の不純物を除去することが望ましい場合があることが、当業者には重ねて明らかであろう。別の実施形態は、沈殿物を単離することを更に含む。

【0033】

別の実施形態では、無水レルゴリクスの形態Ｂは、
ａ） レルゴリクスが約２０体積のＤＣＭ中にある（重量（ｇ_{レルゴリクス}）：体積（ｍＬ_ＤＣＭ））、ＤＣＭ中のレルゴリクスの溶液を形成することと、
ｂ） ＤＣＭを蒸発させて、無水レルゴリクスの形態Ｂを得ることと、によって、調製される。

【0034】

一実施形態は、ＤＣＭ中にレルゴリクスを溶解することによってＤＣＭ中のレルゴリクスの溶液を調製することを更に含む。別の実施形態は、レルゴリクスとＤＣＭとを組み合わせることによってＤＣＭ中のレルゴリクスの溶液を調製することを更に含むが、レルゴリクスは、例えば、脱保護など、溶液中の化学反応によって形成される。別の実施形態では、ＤＣＭを蒸発させることは、約３５℃及び高真空ポンプ下で、少なくとも約３時間、ロータリーエバポレータで実行される。ＤＣＭ中のレルゴリクスの溶液中のその固体形態に関係なく、任意のレルゴリクスが使用されてもよいことが、当業者には明らかであろう。レルゴリクスの純度に応じて、ＤＣＭ中のレルゴリクスの溶液を調製する前に、水抽出によってレルゴリクスから不必要ないくらか若しくは全ての塩を除去する、あるいはいくらか若しくは全てのその他の不純物を除去することが必要である、又は望ましい場合がある。

【0035】

別の実施形態では、無水レルゴリクスの形態Ｂは、
ａ） レルゴリクスが少なくとも約２０体積のＤＣＭ中にある（重量（ｇ_{レルゴリクス}）：体積（ｍＬ_ＤＣＭ）ＤＣＭ中のレルゴリクスの溶液を、抗溶媒の抗溶媒とＤＣＭとの比が約１：１（体積_抗溶媒：体積_ＤＣＭ）である抗溶媒と混合することと、
ｂ） 工程ａ）の混合物を一定時間撹拌して、無水レルゴリクスの形態Ｂを沈殿物として得ることと、によって、調製される。

【0036】

一実施形態は、ＤＣＭ中にレルゴリクスを溶解することによってＤＣＭ中のレルゴリクスの溶液を調製することを更に含む。別の実施形態は、レルゴリクスとＤＣＭとを組み合わせることによってＤＣＭ中のレルゴリクスの溶液を調製することを更に含むが、レルゴリクスは、例えば、脱保護によって、溶液中の化学反応によって形成される。一実施形態では、撹拌は一晩（約１６～２４時間）行われる。一実施形態は、抗溶媒と混合する前に、ＤＣＭ中のレルゴリクスの溶液を特定の体積に濃縮することを更に含む。種々の実施形態では、抗溶媒は、クメン、シクロヘキサン、ＴＢＭＥ、ヘプタン、又はトルエンである。ＤＣＭ中のレルゴリクスの溶液中のその固体形態に関係なく、任意のレルゴリクスが使用されてもよいことが、当業者には明らかであろう。レルゴリクスの純度に応じて、ＤＣＭ中のレルゴリクスの溶液を調製する前に、水抽出によってレルゴリクスから不必要ないくらか若しくは全ての塩を除去する、あるいはいくらか若しくは全てのその他の不純物を除去することが必要である、又は望ましい場合がある。別の実施形態は、沈殿物を単離することを更に含む。

【0037】

別の実施形態では、無水レルゴリクスの形態Ｃは、
ａ） 約１０体積の有機溶媒を無水レルゴリクスの形態Ｂに添加（重量（ｇ_{レルゴリクス}）：体積（ｍＬ_有機溶媒））することと、
ｂ） 有機溶媒と無水レルゴリクスの形態Ｂとの混合物を一晩（約１６～２４時間）撹拌して、無水レルゴリクスの形態Ｃのスラリーを得ることと、によって、調製される。

【0038】

一実施形態では、有機溶媒は、酢酸イソプロピル又は２－ブタノールである。一実施形態は、約３５～４０℃の真空オーブン内で、無水レルゴリクスの形態Ｃを一晩（約１６～２４時間）乾燥させることを更に含む。別の実施形態は、例えば、デカント又は濾過によって、無水レルゴリクスの形態Ｃをスラリーから単離することを更に含む。

【0039】

本開示はまた、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ、又は無水レルゴリクスの形態Ａ若しくは形態Ｃ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を包含する。レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ、又は無水レルゴリクスの形態Ａ若しくは形態Ｃを含有する医薬組成物は、米国特許第１０，３５０，１７０号、米国特許出願公開第２０１１／０１７２２４９号、又は当該技術分野において周知のその他の方法に従って、調製されてもよい。

【0040】

本開示は、それを必要とする患者に、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ、又は無水レルゴリクスの形態Ａ若しくは形態Ｃを含む医薬組成物を投与することによって、疾患を治療する方法を提供する。レルゴリクスは、日本における子宮筋腫症の治療のために承認されており、子宮内膜症及び前立腺癌の治療にも使用され得る。それは、１つ以上の薬学的に許容される薬剤、例えば、低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて使用されてもよい。

【0041】

医薬組成物の用量は、広範囲にわたって変更されてもよい。投与される最適用量及び投与レジメンは、当業者によって容易に決定されてもよく、投与様式、調剤の強度、及び疾患病状の進行と共に変化する。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事、身体活動、投与回数、及び付随疾患を含む、治療される特定の患者に関連する因子により、用量及び／又はレジメンを調節する必要が生じる。

【実施例】

【0042】

本明細書による実施例１～４は、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ、並びに無水レルゴリクスの形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃのそれぞれの調製の実施形態を提供する。

【0043】

実施例は、当業者が種々の実施形態を作製及び使用することを可能にするために提示される。具体的なデバイス、技術、及び用途の説明は、例としてのみ提示される。本明細書に記載された実施例に対する種々の修正は、当業者には容易に明らかとなり、本明細書に記載の全般的原理は、種々の実施形態の趣旨及び範囲から逸脱することなく、その他の実施例及び用途に適用されてもよい。したがって、種々の実施形態は、本開示の例示であり、本開示は、本明細書に記載の、示された実施例に限定されることを意図するものではない。

【0044】

実施例１
レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａの調製
１．６３ｇの無水レルゴリクスの形態Ｂを、ＤＭＦ（７．６ｇ、８．２ｍＬ）で溶解する。総溶液重量（溶媒＋ＡＰＩ）は９．２ｇである。その溶液から、同じサイズ／形態の磁気撹拌棒を備えた２つの１００ｍＬのＲＢ（丸底）フラスコへと、同じ撹拌速度（約７００ＲＰＭ）で等量を移し、約４．３７ｇのＤＭＦ／ＡＰＩ溶液（約７７５ｍｇのＡＰＩ）を、各フラスコ内に含有させる。

【0045】

１０．２ｍＬのＴＢＭＥ（約１３体積のＴＢＭＥ（ｍＬ）対ＡＰＩ（ｇ）の重量）を１つのフラスコに添加して、１０．２ｍＬのトルエン（約１３体積のトルエン（ｍＬ）対ＡＰＩ（ｇ）の重量）を、第２のフラスコに添加する。各フラスコの内容物を撹拌する。沈殿の様子は、ＴＢＭＥフラスコ中の撹拌の最初の１０分以内に示される。沈殿の様子は、トルエンフラスコ中で翌日に示される。

【0046】

各フラスコの内容物を、紙フィルタを備えたブフナー漏斗を使用して、別々に真空濾過する。追加のＴＢＭＥ（２×４ｍＬ）を使用して、ＴＢＭＥフラスコ中の全ての材料をフィルタ上に移す。分離された材料を、約４５℃で約８時間、真空下で乾燥させる。７７０ｍｇのレルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ（８９．５％単離収率）が黄色の固体として得られるが、これは１：１のＡＰＩ対ＤＭＦ溶媒比を有する。

【0047】

トルエンフラスコからフィルタ上に材料を移すためには、追加のトルエンは必要ない。分離された材料を、約４５℃で約８時間、真空下で乾燥させる。６９４ｍｇのレルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ（８０．３％単離収率）が黄色の固体として得られるが、これは１：１のＡＰＩ対ＤＭＦ溶媒比を有する。

【0048】

レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａは安定である、すなわち、約７０℃にて真空下での長期乾燥（例えば、約２日間）後にも変化しない。これはまた、約９７％の湿度下で、周囲温度で１ヶ月間にわたって変化しないままである。

【0049】

レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａのピークについての、ＸＲＰＤ ２θパターンピーク及び相対的な％強度値を、表Ｉに示す。

【0050】

【表1】

【0051】

角度測定値は、±０．２°２θである。レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の固体形態Ａの決定的な主要ピークとしては、２０．１、２４．３、及び９．０°２θのうちの２つ以上が挙げられる。

【0052】

ＳＣＸＲＤによって決定されるように、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａの単結晶パラメータは、次のとおりである。
結晶系：三斜晶空間群 Ｐ１
ａ＝１１．１ű１．５％
ｂ＝１２．０ű１．５％
ｃ＝１４．０ű１．５％
α＝１１２°±３°
β＝１１０°±３°
γ＝９１°±３°
細胞体積：１６０９Å^３±３％

【0053】

レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａの代表的な試料のＸＰＲＤパターン（上部）、及びレルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａの単結晶からの計算されたＸＲＰＤパターン（下部）を、図１に示す。

【0054】

ＳＣＸＲＤから識別されたレルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａの三次元構造を、図２に示す。

【0055】

レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態ＡのＤＳＣ分析は、図３に示されるように、約９９℃での吸熱事象の開始及び約１４９℃での急激な吸熱事象を示し、ＴＧＡ分析は、図４に示されるように、約１５５℃まで、約６．７重量％の損失を示す。

【0056】

レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａの代表的なＤＶＳプロットは、図５に示されるように、約９０％のＲＨで約１％の質量の損失を示す。

【0057】

^１Ｈ ＮＭＲ分析は、図６に示されるように、レルゴリクスのＤＭＦ溶媒和物の形態Ａ中のＤＭＦの存在を示す。

【0058】

実施例２
無水レルゴリクスの形態Ａの調製
無水レルゴリクスの形態Ｂを、約１０体積のアセトン中に溶解させる（重量（ｇ_{レルゴリクス}）：体積（ｍＬ_アセトン）。図７に含まれるそのＸＲＰＤパターンによって証明されるように、溶液を、無水レルゴリクスの形態Ａとして、約５～１０分間撹拌して、再結晶化させる。

【0059】

無水レルゴリクスの形態Ａのピークについての、ＸＲＰＤ ２θパターンピーク及び相対的な％強度値を、表２に示す。

【0060】

【表2】

【0061】

角度測定値は、±０．２°２θである。無水レルゴリクスの固体形態Ａの決定的な主要ピークとしては、１０．７、２０．９、及び１９．２°２θのうちの１つ以上が挙げられる。一実施形態では、無水レルゴリクスの固体形態Ａの決定的な主要ピークとしては、１０．７、２０．９、及び１９．２°２θの全てが挙げられる。

【0062】

無水レルゴリクスの形態ＡのＤＳＣ分析は、図８に示されるように、約１８３℃で吸熱事象を伴う、約１５８℃での吸熱事象の開始を示す。ＴＧＡ分析は、図９に示されるように、約１４０℃までで約２．３重量％の損失を示す。

【0063】

無水レルゴリクスの形態ＡのＤＶＳ分析は、図１０に示されるように、試料が約０～９５％の相対湿度レベルに曝露される場合に、約２重量％の損失を示す。

【0064】

^１Ｈ ＮＭＲ分析は、図１１に示されるように、無水レルゴリクスの形態Ａにおいて２．１３ｐｐｍにて残留アセトンの存在を示す。

【0065】

ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析によって証明されるように、無水レルゴリクスの形態Ａは、種々の湿度レベルで安定したままである。また、ＸＲＰＤは、約３０℃にて真空下で約１８時間、試料を乾燥させた後、変化を示さない。

【0066】

実施例３
無水レルゴリクスの形態Ｂの調製
１２０ｍＬのＤＣＭを、８．２ｇのレルゴリクスに添加する。混合物を約５分間撹拌し、スラリーを得る。約１００ｍＬの水をスラリーに添加して、約１５分間撹拌する。撹拌を停止した後、若干の固体がフラスコの底に残るが、二重層は、黄色の有機底層と、上部ではほとんどが透明～濁りを帯びた透明の水層と、を伴って見ることができる。次に、液体を分液漏斗内へとデカントする。１００ｍＬのＤＣＭを未溶解固体に添加して撹拌し、スラリーを形成する。１００ｍＬの水をスラリーに添加して約１５分間撹拌し、液体を分液漏斗内へとデカントする。２５ｍＬのＤＣＭを、任意の未溶解固体に添加する。有機層を真空濾過して、残りの固体を除去する。可視できる水滴を除去するために、乾燥剤は使用されない。有機層中の溶媒を、３５℃及び高真空ポンプ下で少なくとも３時間、ロータリーエバポレータを使用して蒸発させる。単離された黄色固体（８．０ｇ、収率９７．６％）は、無水レルゴリクスの形態Ｂとして特定される。無水レルゴリクスの形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを、図１２に示す。

【0067】

無水レルゴリクスの形態ＢのピークについてのＸＲＰＤ ２θパターンピーク及び相対的な％強度値を、表３に示す。

【0068】

【表3】

【0069】

角度測定値は、±０．２°２θである。無水レルゴリクスの固体形態Ｂの決定的な主要ピークとしては、５．７°２θが挙げられる。

【0070】

無水レルゴリクスの形態ＢのＤＳＣ分析は、図１３に示されるように、約７９℃の開始温度での溶媒の損失、及び約１４５℃で吸熱事象を伴う、約１２６℃での吸熱事象の開始を示す。ＴＧＡ分析は、図１４に示されるように、約１０５℃までで約６重量％超の損失を示す。

【0071】

無水レルゴリクスの形態ＢのＤＶＳ分析は、図１５に示されるように、約０～約９５％の相対湿度レベルで約７％の重量損失を示す。

【0072】

無水レルゴリクスの形態Ｂの^１Ｈ ＮＭＲ分析は、その構造を確認し、図１６に示される。

【0073】

ＤＶＳ後のＸＲＰＤによって証明されるように、無水レルゴリクスの形態Ｂは、種々の湿度レベルで安定したままである。

【0074】

実施例４
無水レルゴリクスの形態Ｃの調製
約１０体積のＩＰＡｃが、無水レルゴリクスの形態Ｂに添加される（重量（ｇ_{レルゴリクス}）対体積（ｍＬ_ＩＰＡｃ））。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、スラリーを得る。スラリーをデカントして、単離された材料を約３５～４０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させて、無水レルゴリクスの形態Ｃとして特定する。

【0075】

無水レルゴリクスの形態Ｃのピークについての、ＸＲＰＤ ２θパターンピーク及び相対的な％強度値を、表４に示す。

【0076】

【表4】

【0077】

角度測定値は、±０．２°２θである。無水レルゴリクスの固体形態Ｃの決定的な主要ピークとしては、８．３、６．８、７．７、及び１９．９°２θのうちの１つ以上が挙げられる。一実施形態では、無水レルゴリクスの固体形態Ｃの決定的な主要ピークとしては、８．３、６．８、７．７、及び１９．９°２θの全てが挙げられる。

【0078】

無水レルゴリクスの形態Ｃの代表的なＸＲＰＤパターンを、図１７に示す。

【0079】

無水レルゴリクスの形態ＣのＤＳＣ分析は、図１８に示されるように、約１７５℃で吸熱事象を伴う、約１４０℃での吸熱事象の開始を示す。ＴＧＡ分析は、図１９に示すように、約１４３℃までで約１％未満の重量損失を示す。

【0080】

無水レルゴリクスの形態ＣのＤＶＳ分析は、図２０に示されるように、材料が約０～約９５％の相対湿度に曝露される場合に、約２％の吸水率及びその全ての分泌を示す。

【0081】

^１Ｈ ＮＭＲ分析は、図２１に示されるように、約１．６重量％に対応する２ｐｐｍ（３Ｈ）での酢酸イソプロピルの存在を示す。

【0082】

ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析によって証明されるように、無水レルゴリクスの形態Ｃは、種々の湿度レベルで安定したままである。

【0083】

上記の実施例は、本開示の理解を助けるために記載されており、以下に続く特許請求の範囲に記載される本開示のいずれかを限定するものと意図されない、及びそのように解釈されるべきではない。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【国際調査報告】