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特表2022-542196選択的ＢＴＫキナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリジン系化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-29
(54)【発明の名称】選択的ＢＴＫキナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリジン系化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20220921BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20220921BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20220921BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220921BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220921BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 106Z
A61K31/437
A61K31/5377
A61P35/00
A61P37/06
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022519825
(86)(22)【出願日】2020-09-25
(85)【翻訳文提出日】2022-05-20
(86)【国際出願番号】 CN2020117690
(87)【国際公開番号】W WO2021057893
(87)【国際公開日】2021-04-01
(31)【優先権主張番号】201910919180.6
(32)【優先日】2019-09-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010330226.3
(32)【優先日】2020-04-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】522124231
【氏名又は名称】ジャンボ ドラッグ バンク カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】特許業務法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】シェン、チュンリー
(72)【発明者】
【氏名】ウェイ、シアウェイ
(72)【発明者】
【氏名】ウー、チョントー
(72)【発明者】
【氏名】フー、クオピン
(72)【発明者】
【氏名】チアン、ニン
(72)【発明者】
【氏名】チョン、ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】リー、チエン
(72)【発明者】
【氏名】チェン、シューホイ
【テーマコード（参考）】
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA05
4C065BB05
4C065CC01
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ02
4C065KK09
4C065LL01
4C065PP03
4C065PP13
4C065PP16
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB08
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は高活性、高選択性を有するＢＴＫキナーゼ阻害剤化合物、及びＢＴＫ標的関連疾患を治療する医薬の調製におけるその使用を開示する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体及びその薬学的に許容される塩を開示する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。【化1】
（ただし、
Ｔ１は独立してＮ、及びＣＨから選択され；
Ｒ２は独立してＨ、Ｃ１ー６アルキル、Ｃ２ー６アルケニル、及びＣ２ー６アルキニルから選択され、前記Ｃ１ー６アルキル、Ｃ２ー６アルケニル、及びＣ２ー６アルキニルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
環Ａはフェニル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｍは独立してＣ３ー６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３ー６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
Ｒ１、及びＲ３はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され；
ｎ、及びｍはそれぞれ独立して０、１、２又は３から選択され、且つ、ｎ、ｍは同時に０ではなく；
Ｌ１、Ｌ２はそれぞれ独立してーＣＨ２ー、ーＣＨ２ＣＨ２ー、ーＯー、ーＣ（＝Ｏ）ー、及びーＣ（＝Ｏ）ーＮＨーから選択され；
Ｒａは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１ー３アルキル、Ｃ１ー３アルコキシ、及びＣ１ー３アルキルアミノから選択され、前記Ｃ１ー３アルキル、Ｃ１ー３アルコキシ、及びＣ１ー３アルキルアミノはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲで任意に置換され；
ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３から選択され；
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され；
前記５～６員ヘテロアリール、及び３～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して１、２、３又は４個の独立してーＮＨー、ーＯー、ーＳー、ーＣ（＝Ｏ）ー、ーＳ（＝Ｏ）ー、及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項2】
Ｒａは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ３）、及びＮ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ２は独立してＨ、Ｃ１ー３アルキル、Ｃ２ー４アルケニル、及びＣ２ー４アルキニルから選択され、前記Ｃ１ー３アルキル、Ｃ２ー４アルケニル、及びＣ２ー４アルキニルはそれそれ独立して１、２又は３個のＲａで任意に置換される、請求項２に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ２は独立してＨ、ＣＨ３、ビニル、及びプロピニルから選択される、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｍは独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキサタニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択され、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキサタニル、ピペリジニル、及びモルホリニルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲｂで任意に置換される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｍは独立してピペリジニル、及びモルホリニルから選択される、請求項５に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｌ１がーＯー、及びーＣ（＝Ｏ）ーＮＨーから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｌ２がーＣ（＝Ｏ）ー、及びーＣ（＝Ｏ）ーＮＨーから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
環Ａがフェニル、及びピリジニルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
構造単位【化2】
から選択される、請求項９に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
構造単位【化3】
から選択される、請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
下記から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。【化4】
（ただし、
Ｒ１、Ｒ３は請求項１に定義された通りであり；
ｎ、及びｍはそれぞれ独立して０、１、２又は３から選択され、且つ、ｎ、ｍは同時に０ではなく；
Ｒ２は請求項１、３、又は４のいずれか１項に定義された通りであり；
Ｌ１は請求項１又は７に定義された通りであり；
Ｌ２は請求項１又は８に定義された通りである。）
【請求項13】
下記から選択される、請求項１２に記載の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。【化5】
（ただし、
ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２は請求項１２に定義された通りである。）
【請求項14】
下記の式で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩。【化6】
【請求項15】
下記から選択される、請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。【化7】
【請求項16】
有効成分として治療有効量の請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項17】
ＢＴＫ阻害剤に関連する医薬の調製における、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項18】
前記ＢＴＫ阻害剤に関連する医薬は血液腫瘍、及び自己免疫疾患の治療薬であることを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
【請求項19】
前記疾患はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０１９１０９１９１８０．６、出願日は２０１９年９月２６日であり；
ＣＮ２０２０１０３３０２２６．３、出願日は２０２０年４月２４日である。
［発明の詳細な説明］
［技術分野］
本発明は高活性、高選択性を有するＢＴＫキナーゼ阻害剤化合物、及びＢＴＫ標的関連疾患を治療する医薬の調製におけるその使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩に関する。
ＣＮ２０１９１０９１９１８０．６、出願日は２０１９年９月２６日であり；
ＣＮ２０２０１０３３０２２６．３、出願日は２０２０年４月２４日である。
［発明の詳細な説明］
［技術分野］
本発明は高活性、高選択性を有するＢＴＫキナーゼ阻害剤化合物、及びＢＴＫ標的関連疾患を治療する医薬の調製におけるその使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0002】
ＢＴＫはＢ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路の重要なキナーゼであり、ＢＴＫ不可逆的阻害剤はキナーゼの活性ポイントＣｙｓー４８１に共有結合してＢＴＫ活性を阻害し、それによってＢ細胞の過剰増殖を効果的に阻害して抗腫瘍又は抗炎症効果を達成する。
【0003】
現在市販されている薬剤の中で、ＰｈａｒｍａｃｙｃｌｉｓとＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎが共同開発した不可逆的ＢＴＫ阻害剤であるイブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）は、ＦＤＡによって、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、慢性移植片対宿主病などの治療に使用できる承認を受けた。ただし、イブルチニブはＢＴＫを除く他のキナーゼに対しても強力な阻害効果があり、特にＥＧＦＲ、ＩＴＫ、ＴＥＣ等のキナーゼに対する阻害は、発疹、下痢、出血等のより深刻な副作用を引き起こす可能性がある。従って、当技術分野では、関連する疾患の治療に使用できる高活性及び良好な選択性を有する新規のＢＴＫ阻害剤を開発する必要がある。
［発明の開示］
［発明の開示］
【0004】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｔ１は独立してＮ、及びＣＨから選択され；
Ｒ２は独立してＨ、Ｃ１ー６アルキル、Ｃ２ー６アルケニル、及びＣ２ー６アルキニルから選択され、前記Ｃ１ー６アルキル、Ｃ２ー６アルケニル、及びＣ２ー６アルキニルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲａで置換され；
環Ａはフェニル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｍは独立してＣ３ー６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３ー６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
Ｒ１、及びＲ３はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され；
ｎ、及びｍはそれぞれ独立して０、１、２又は３から選択され、且つ、ｎ、ｍは同時に０ではなく；
Ｌ１、Ｌ２はそれぞれ独立してーＣＨ２ー、ーＣＨ２ＣＨ２ー、ーＯー、ーＣ（＝Ｏ）ー、及びーＣ（＝Ｏ）ーＮＨーから選択され；
Ｒａは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１ー３アルキル、Ｃ１ー３アルコキシ、及びＣ１ー３アルキルアミノから選択され、前記Ｃ１ー３アルキル、Ｃ１ー３アルコキシ、及びＣ１ー３アルキルアミノはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲで任意に置換され；
ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３から選択され；
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され；
前記５～６員ヘテロアリール、及び３～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して１、２、３又は４個の独立してーＮＨー、ーＯー、ーＳー、ーＣ（＝Ｏ）ー、ーＳ（＝Ｏ）ー、及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【化1】
ここで、
Ｔ１は独立してＮ、及びＣＨから選択され；
Ｒ２は独立してＨ、Ｃ１ー６アルキル、Ｃ２ー６アルケニル、及びＣ２ー６アルキニルから選択され、前記Ｃ１ー６アルキル、Ｃ２ー６アルケニル、及びＣ２ー６アルキニルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲａで置換され；
環Ａはフェニル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｍは独立してＣ３ー６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３ー６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
Ｒ１、及びＲ３はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され；
ｎ、及びｍはそれぞれ独立して０、１、２又は３から選択され、且つ、ｎ、ｍは同時に０ではなく；
Ｌ１、Ｌ２はそれぞれ独立してーＣＨ２ー、ーＣＨ２ＣＨ２ー、ーＯー、ーＣ（＝Ｏ）ー、及びーＣ（＝Ｏ）ーＮＨーから選択され；
Ｒａは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１ー３アルキル、Ｃ１ー３アルコキシ、及びＣ１ー３アルキルアミノから選択され、前記Ｃ１ー３アルキル、Ｃ１ー３アルコキシ、及びＣ１ー３アルキルアミノはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲで任意に置換され；
ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３から選択され；
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され；
前記５～６員ヘテロアリール、及び３～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して１、２、３又は４個の独立してーＮＨー、ーＯー、ーＳー、ーＣ（＝Ｏ）ー、ーＳ（＝Ｏ）ー、及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【0005】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、又は、その薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｔ１は独立してＮ、及びＣＨから選択され；
Ｒ２は独立してＨ、Ｃ１ー６アルキル、Ｃ２ー６アルケニル、及びＣ２ー６アルキニルから選択され、前記Ｃ１ー６アルキル、Ｃ２ー６アルケニル、及びＣ２ー６アルキニルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
環Ａはフェニル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｍは独立してＣ３ー６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３ー６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
Ｒ１、及びＲ３はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され；
ｎ、ｍは０、１、２又は３であり、且つ、ｎ、ｍは同時に０ではなく；
Ｌ１、Ｌ２はそれぞれ独立してーＣＨ２ー、ーＣＨ２ＣＨ２ー、ーＯー、ーＣ（Ｏ）ー、及びーＣ（Ｏ）ＮＨーから選択され；
ＲａはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１ー３アルキル、Ｃ１ー３アルコキシ、及びＣ１ー３アルキルアミノから選択され、前記Ｃ１ー３アルキル、Ｃ１ー３アルコキシ、及びＣ１ー３アルキルアミノはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲで任意に置換され；
ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３から選択され；
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。
【化2】
ここで、
Ｔ１は独立してＮ、及びＣＨから選択され；
Ｒ２は独立してＨ、Ｃ１ー６アルキル、Ｃ２ー６アルケニル、及びＣ２ー６アルキニルから選択され、前記Ｃ１ー６アルキル、Ｃ２ー６アルケニル、及びＣ２ー６アルキニルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
環Ａはフェニル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｍは独立してＣ３ー６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３ー６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
Ｒ１、及びＲ３はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮから選択され；
ｎ、ｍは０、１、２又は３であり、且つ、ｎ、ｍは同時に０ではなく；
Ｌ１、Ｌ２はそれぞれ独立してーＣＨ２ー、ーＣＨ２ＣＨ２ー、ーＯー、ーＣ（Ｏ）ー、及びーＣ（Ｏ）ＮＨーから選択され；
ＲａはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１ー３アルキル、Ｃ１ー３アルコキシ、及びＣ１ー３アルキルアミノから選択され、前記Ｃ１ー３アルキル、Ｃ１ー３アルコキシ、及びＣ１ー３アルキルアミノはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲで任意に置換され；
ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３から選択され；
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。
【0006】
前記５～６員ヘテロアリール、及び３～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して１、２、３又は４個の独立してーＮＨー、ーＯー、ーＳー、ーＣ（＝Ｏ）ー、ーＳ（＝Ｏ）ー、及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【0007】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒａは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ３）、及びＮ（ＣＨ３）２から選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0008】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ２は独立してＨ、Ｃ１ー３アルキル、Ｃ２ー４アルケニル、及びＣ２ー４アルキニルから選択され、前記Ｃ１ー３アルキル、Ｃ２ー４アルケニル、及びＣ２ー４アルキニルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲａで任意に置換され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0009】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ２は独立してＨ、ＣＨ３、ビニル、及びプロピニルから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0010】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｍは独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキサタニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択され、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキサタニル、ピペリジニル、モルホリニルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲｂで任意に置換され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0011】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｍはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキサタニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択され、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキサタニル、ピペリジニル、モルホリニルはそれぞれ独立して１、２又は３個のＲｂで任意に置換され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0012】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｍは独立してピペリジニル、及びモルホリニルから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0013】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｍはピペリジニル、及びモルホリニルから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0014】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｌ１はーＯー、及びーＣ（Ｏ）ＮＨーから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0015】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｌ１はーＯー、及びーＣ（＝Ｏ）ーＮＨーから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0016】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｌ２はーＣ（＝Ｏ）ー、及びーＣ（＝Ｏ）ーＮＨーから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0017】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｌ２はＣ（Ｏ）ー、及びーＣ（Ｏ）ＮＨーから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0018】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記環Ａはフェニル、及びピリジニルから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0019】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
から選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【化3】
から選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0020】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
から選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【化4】
から選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
【0021】
本発明の幾つかの実施形態は、前記変数の任意の組み合わせからなるものである。
【0022】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩は下記から選択され：
ここで、
ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２は本発明に定義された通りである。
【化5】
ここで、
ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２は本発明に定義された通りである。
【0023】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩は下記から選択され：
ここで、
ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２は本発明に定義された通りである。
【化6】
ここで、
ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２は本発明に定義された通りである。
【0024】
本発明は更に下記の式で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する：
【化7】
【0025】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩は下記から選択される：
【化8】
【0026】
本発明は又、有効成分として治療有効量の前記化合物、その異性体又はのその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0027】
本発明の幾つかの実施の態様において、ＢＴＫ阻害剤関連医薬の調製における、前記化合物、その異性体又はのその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0028】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記使用で、前記ＢＴＫ阻害剤関連薬物は血液腫瘍及び自己免疫疾患を治療する医薬であることを特徴とする。
【0029】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記使用で、前記ＢＴＫ阻害剤関連薬物はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する医薬であることを特徴とする。
【0030】
［技術効果］
本発明の化合物は、高活性、高選択性を有するＢＴＫキナーゼ阻害剤として、腫瘍の治療で大きな応用の見通しがあり、癌の治療で良好な腫瘍阻害効果を示す。本発明の化合物は、良好なキナーゼ阻害活性を示し、その中で、好ましい化合物のキナーゼ阻害活性は強力（ＩＣ５０＜１００ｎＭ）であった。本発明の化合物は、ＥＧＦＲ、ＩＴＫ及びＴＥＣキナーゼに対して良好な選択性を示す。本発明の化合物は、半減期が短く、血漿外分布が広く、適切な生物学的利用能を有する。
本発明の化合物は、高活性、高選択性を有するＢＴＫキナーゼ阻害剤として、腫瘍の治療で大きな応用の見通しがあり、癌の治療で良好な腫瘍阻害効果を示す。本発明の化合物は、良好なキナーゼ阻害活性を示し、その中で、好ましい化合物のキナーゼ阻害活性は強力（ＩＣ５０＜１００ｎＭ）であった。本発明の化合物は、ＥＧＦＲ、ＩＴＫ及びＴＥＣキナーゼに対して良好な選択性を示す。本発明の化合物は、半減期が短く、血漿外分布が広く、適切な生物学的利用能を有する。
【0031】
［定義と説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は下記の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されたいない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は下記の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されたいない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【0032】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【0033】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触させることで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩或いは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触させることで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実施例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐートルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【0034】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【0035】
別途に定義しない限り、用語「有効量」又は「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる使用量を指す。本発明の経口剤形の場合、組成物中の１つの活性物質の「有効量」は、組成物中の別の活性物質と組み合わせて使用されるときに所望の効果を達成するために必要な量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢及び基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
【0036】
用語「有効成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」は、標的の障害、疾患又は状態を治療するのに有効な化学実体を指す。
【0037】
本発明の化合物は当業者に熟知の通常の方法によって構造を確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関わる場合、当該絶対配置は本分野の通常の技術手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）では、育った単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折装置によって回折強度のデータを収集し、光源をＣｕＫα輻射とし、走査モード：φ／ω走査で、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）によって結晶構造を解析することで、絶対配置を確認することができる。
【0038】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（ー）ー及び（＋）ー鏡像異性体、（Ｒ）ー及び（Ｓ）ー鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）ー異性体、（Ｌ）ー異性体、及びそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキルなどの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【0039】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【0040】
別途に説明しない限り、用語「シスートランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【0041】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【0042】
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋を、「「（ー）」は左旋を、「（±）」はラセミを表す。
【0043】
別途に説明しない限り、楔形実線結合
を表す。
【化9】
【0044】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
【0045】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【0046】
光学活性な（Ｒ）ー及び（Ｓ）ー異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。
【0047】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素ー１２５（１２５Ｉ）又はＣー１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位体の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【0048】
「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
【0049】
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【0050】
変量（例えば、Ｒ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0051】
連結基の数が０の場合、例えば、ー（ＣＲＲ）０ーは当該連結基が単結合であることを表す。
【0052】
置換基の数が０の場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、ーＡー（Ｒ）０は当該構造が実際にーＡであることを表す。
【0053】
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、ＡーＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。
【0054】
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、例えば、ＡーＬーＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡーＺになる。
【0055】
置換基の結合は交差して一つの環における２個以上の原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよく、例えば、構造単位
はその置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されてもよいことを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、例えば、ピリジニルは置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に連結してもよい。
【化10】
はその置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されてもよいことを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、例えば、ピリジニルは置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に連結してもよい。
【0056】
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、
における連結基ＬはーＭーＷーで、この時ーＭーＷーは左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【化11】
における連結基ＬはーＭーＷーで、この時ーＭーＷーは左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化12】
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化13】
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0057】
別途に定義しない限り、ある基が一つ又は複数の連結可能な部位を有する場合、当該基の任意の一つ又は複数の部位は化学結合を介してほかの基と連結してもよい。前記部位のほかの基と連結する化学結合は、直線形実線
で表示される。例えば、ーＯＣＨ３における直線形実線の結合は当該基における酸素原子を介してほかの基と連結していることを表す。
【化14】
で表示される。例えば、ーＯＣＨ３における直線形実線の結合は当該基における酸素原子を介してほかの基と連結していることを表す。
【0058】
【化15】
における直線形破線の結合は当該基における窒素原子の両端を介してほかの基と連結していることを表す。
【0059】
【化16】
における波線は当該フェニルにおける１及び２位の炭素原子を介してほかの基と連結していることを表す；
【0060】
【化17】
は当該ピペリジニルの任意の連結可能部位が一つの化学結合を介して他のラジカルに連結され得ることを表し、少なくとも
【化18】
の４つの連結形態が含まれ、ーＮーにＨ原子を描く場合でも
【化19】
は依然として
【化20】
結合型のラジカルを含み、１つの化学結合のみが連結されている場合、その部位のＨはそれに応じて１つが減少して対応する一価ピペリジニルになる。
【0061】
別途に定義しない限り、環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、例えば、「５～７員環」とは５～７個の原子が環状に並んでいる「環」を表す。
【0062】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１ー６アルキル」は直鎖又は分岐鎖の１～６個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１ー６アルキルはＣ１ー５、Ｃ１ー４、Ｃ１ー３、Ｃ１ー２、Ｃ２ー６、Ｃ２ー４、Ｃ６及びＣ５アルキルなどを含み、１価のもの（例えば、メチル）、２価のもの（例えば、メチレン）又は多価のもの（例えば、メチン）でもよい。Ｃ１ー６アルキルの実施例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎープロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎーブチル、イソブチル、ｓーブチル及びｔーブチルを含む）、ペンチル（ｎーペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【0063】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１ー３アルキル」は直鎖又は分岐鎖の１～３個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１ー３アルキルはＣ１ー２及びＣ２ー３アルキルなどを含み、１価のもの（例えば、メチル）、２価のもの（例えば、メチレン）又は多価のもの（例えば、メチン）でもよい。Ｃ１ー３アルキルの実施例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎープロピル及びイソプロピルを含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0064】
別途に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」そのもの又はもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。
【0065】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ３ー６シクロアルキル」は３～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を指し、単環式および二環式系を含み、その中で炭素原子は任意に酸化（即ち、Ｃ＝Ｏ）されることができる。前記Ｃ３ー６シクロアルキルはＣ３ー５、Ｃ４ー５及びＣ５ー６シクロアルキルなどを含み；１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。Ｃ３ー６シクロアルキルの実施例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【0066】
別途に定義しない限り、「Ｃ２ー６アルケニル」は直鎖又は分岐鎖の少なくとも１個の炭素ー炭素二重結合を含む、２～６個の炭素原子からなる炭化水素基を表し、炭素ー炭素二重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。前記Ｃ２ー６アルケニルはＣ２ー４、Ｃ２ー３、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルケニルなどを含み、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。Ｃ２ー６アルケニルの実施例は、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0067】
別途に定義しない限り、「Ｃ２ー４アルケニル」は直鎖又は分岐鎖の少なくとも１個の炭素ー炭素二重結合を含む、２～４個の炭素原子からなる炭化水素基を表し、炭素ー炭素二重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。前記Ｃ２ー４アルケニルはＣ２ー３、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルケニルなどを含み；前記Ｃ２ー４アルケニルは１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。Ｃ２ー４アルケニル実施例は、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ブタジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0068】
別途に定義しない限り、「Ｃ２ー６アルキニル」は直鎖又は分岐鎖の少なくとも１個の炭素ー炭素三重結合を含む、２～６個の炭素原子からなる炭化水素基を表し、炭素ー炭素三重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。前記Ｃ２ー６アルキニルはＣ２ー４、Ｃ２ー３、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキニルなどを含む。それは１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。Ｃ２ー６アルキニルの実施例は、エチニル、プロパギル、ブチニル、ペンチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0069】
別途に定義しない限り、「Ｃ２ー４アルキニル」は直鎖又は分岐鎖の少なくとも１個の炭素ー炭素三重結合を含む、２～４個の炭素原子からなる炭化水素基を表し、炭素ー炭素三重結合は当該基の任意の位置にあってもよい。前記Ｃ２ー４アルキニルはＣ２ー３、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキニルなどを含む。それは１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。Ｃ２ー４アルキニルの実施例は、エチニル、プロパギル、ブチニル、ペンチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0070】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１ー３アルコキシ」は１つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１ー３アルコキシはＣ１ー２、Ｃ２ー３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどを含む。Ｃ１ー３アルコキシの実施例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（nープロポキシおよびイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0071】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１ー３アルキルアミノ」はアミノ基を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１ー３アルキルアミノはＣ１ー２、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノなどを含む。Ｃ１ー３アルキルアミノの実施例は、ーＮＨＣＨ３、ーＮ（ＣＨ３）２、ーＮＨＣＨ２ＣＨ３、ーＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ーＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ーＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２などを含むが、これらに限定されない。
【0072】
別途に定義しない限り、用語「３～６員ヘテロシクロアルキル」自身又はほかの用語との併用はそれぞれ３～６個の環原子からなる飽和の環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子で、ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、炭素、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ち、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。それは単環系及び二環系を含み、ここで、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「３～６員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子のほかの部分との連結部位を占めてもよい。前記３～６員ヘテロシクロアルキルは４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。３～６員ヘテロシクロアルキルの実施例は、アゼチジル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエンー２ーイル及びテトラヒドロチエンー３ーイルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフランー２ーイルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１ーピペリジニル、２ーピペリジニル及び３ーピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１ーピペラジニル及び２ーピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３ーモルホリニル及び４ーモルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２ーオキサジニル、１，２ーチアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニルやホモピペリジニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0073】
別途に定義しない限り、本発明の用語「５～６員ヘテロ芳香環」及び「５～６員ヘテロアリール」は入れ替えて使用することができ、用語「５～６員ヘテロアリール」は５～６個の環原子からなる、共役π電子系を有する環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、炭素、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ち、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。前記５～６員ヘテロアリールはヘテロ原子又は炭素原子を通じて分子のほかの部分に連結される。前記５～６員ヘテロアリールは５員および６員のヘテロアリールを含む。前記５～６員ヘテロアリールの実施例は、ピロリル（Ｎーピロリル、２ーピロリル及び３ーピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２ーピラゾリル及び３ーピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎーイミダゾリル、２ーイミダゾリル、４ーイミダゾリル及び５ーイミダゾリルなどを含む）、オキサゾリル（２ーオキサゾリル、４ーオキサゾリル及び５ーオキサゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈー１，２，３ートリアゾリル、２Ｈー１，２，３ートリアゾリル、１Ｈー１，２，４ートリアゾリル及び４Ｈー１，２，４ートリアゾリルなどを含む）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３ーイソオキサゾリル、４ーイソオキサゾリル及び５ーイソオキサゾリルなどを含む）、チアゾリル（２ーチアゾリル、４ーチアゾリル及び５ーチアゾリルなどを含む）、フラニル（２ーフラニル及び３ーフラニルなどを含む）、チエニル（２ーチエニル及び３ーチエニルなどを含む）、ピリジニル（２ーピリジニル、３ーピリジニル及び４ーピリジニルなどを含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２ーピリミジニル及び４ーピリミジニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
【0074】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0075】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。
【0076】
本発明は下記の略語を使用する：ａｑは水を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎージメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミノ保護基であり；Ｂｏｃはｔｅｒｔーブトキシカルボニルを表し、アミノ保護基であり；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表す。
【0077】
化合物は本分野の通常の命名原則又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
【発明を実施するための形態】
【0078】
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。本明細書は本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例も開示したが、当業者には、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることは、容易に想到できることである。
【0079】
実施例１
【化21】
【0080】
合成スキーム：
【化22】
【0081】
化合物１ー１０の調製：
フェノール（８．１８ｇ、８６．９２ｍｍｏｌ、７．６４ｍＬ、１eq）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔーブトキシド（１１．７０ｇ、１０４．２７ｍｍｏｌ、１．２eq）及び化合物１ー９（１０ｇ、８６．９０ｍｍｏｌ、７．９４ｍＬ、１eq）を加え、得られた反応溶液を室温（３０℃）で６時間反応させた。反応溶液をゆっくりと水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を順次に１Ｎの水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）水溶液と飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物１ー１０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ８．０２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８，１４．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９０．３。
フェノール（８．１８ｇ、８６．９２ｍｍｏｌ、７．６４ｍＬ、１eq）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔーブトキシド（１１．７０ｇ、１０４．２７ｍｍｏｌ、１．２eq）及び化合物１ー９（１０ｇ、８６．９０ｍｍｏｌ、７．９４ｍＬ、１eq）を加え、得られた反応溶液を室温（３０℃）で６時間反応させた。反応溶液をゆっくりと水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を順次に１Ｎの水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）水溶液と飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物１ー１０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ８．０２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８，１４．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９０．３。
【0082】
化合物１ー６の調製：
ー７８℃、窒素ガス保護下の化合物１ー１０（０．６７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ｎーブチルリチウム（２．５Ｍ、１．６ｍＬ、１．１３eq）を滴下し、得られた反応溶液をー７８℃で１時間反応させた後、トリイソプロピルボロン酸エステル（８６６ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、１．３ｅｑ）を加え、ー７８℃で１時間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）水溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物１ー６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ８．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ー７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２ー７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６ー１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８７ー０．５５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３４．１。
ー７８℃、窒素ガス保護下の化合物１ー１０（０．６７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ｎーブチルリチウム（２．５Ｍ、１．６ｍＬ、１．１３eq）を滴下し、得られた反応溶液をー７８℃で１時間反応させた後、トリイソプロピルボロン酸エステル（８６６ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、１．３ｅｑ）を加え、ー７８℃で１時間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）水溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物１ー６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ８．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ー７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２ー７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６ー１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８７ー０．５５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３４．１。
【0083】
化合物１ー３の調製：
ＬＤＡ溶液の調製：窒素ガス保護下で、ー７８℃のジイソプロピルアミン（１．７０ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ、１．０５eq）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にｎーブチルリチウム（２．５Ｍ、７．０４ｍＬ、１．１eq）を滴下し、得られた混合物を０℃に昇温させて０．５時間反応させ、使用のためにー７８℃に冷却させた。
ＬＤＡ溶液の調製：窒素ガス保護下で、ー７８℃のジイソプロピルアミン（１．７０ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ、１．０５eq）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にｎーブチルリチウム（２．５Ｍ、７．０４ｍＬ、１．１eq）を滴下し、得られた混合物を０℃に昇温させて０．５時間反応させ、使用のためにー７８℃に冷却させた。
【0084】
ー７８℃、窒素ガス保護下で、前記ＬＤＡ溶液を化合物１ー１（１．８４ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、１eq）を溶解させた無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に滴下し、得られた混合物をー７８℃で１時間で反応させ、反応溶液に、化合物１ー２（３．４１ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、１eq）が溶解された無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を徐々に室温（２４℃）に昇温させ、続いて１６時間反応させた。反応系に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、分層・抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物１ー３を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：２７２．９。
【0085】
化合物１ー４の調製：
０℃で、デス・マーチンペルヨージナン（７．８４ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ、５．７２ｍＬ、１．２eq）を化合物１ー３（５．０７ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、１eq）が溶解された無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に加え、徐々に室温（２６℃）に昇温させて３時間反応させた。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、及びジクロロメタン（４００ｍＬ）を加え、濾過し、濾液を分層し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物１ー４を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：２７０．９。
０℃で、デス・マーチンペルヨージナン（７．８４ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ、５．７２ｍＬ、１．２eq）を化合物１ー３（５．０７ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、１eq）が溶解された無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に加え、徐々に室温（２６℃）に昇温させて３時間反応させた。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、及びジクロロメタン（４００ｍＬ）を加え、濾過し、濾液を分層し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物１ー４を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：２７０．９。
【0086】
化合物１ー５の調製：
化合物１ー４（５．９４ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ、１eq）の１，４ージオキサン（５００ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（１．７２ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ、７９７．５０μＬ、１．１３eq）とヒドラジン水和物（２．３２ｇ、４５．３５ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ、２．４９eq）を加え、得られた混合物を７５℃に加熱して１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１１０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０／１）でスラリー化させ、濾過し、濾液減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物１ー５を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２１．４。
化合物１ー４（５．９４ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ、１eq）の１，４ージオキサン（５００ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（１．７２ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ、７９７．５０μＬ、１．１３eq）とヒドラジン水和物（２．３２ｇ、４５．３５ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ、２．４９eq）を加え、得られた混合物を７５℃に加熱して１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１１０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０／１）でスラリー化させ、濾過し、濾液減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物１ー５を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２１．４。
【0087】
化合物１ー７の調製：
化合物１ー５（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１eq）と化合物１ー６（６００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．６５eq）のジクロロエタン（２０ｍＬ）懸濁液に、酢酸銅（６００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、２．１２eq）、ピリジン（６００ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ、６１２．２４μＬ、４．８６eq）及び４Ａモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を酸素ガスで３回置換し、酸素ガスバルーン雰囲気下で７０℃に加熱して４０時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、アンモニア水（純度：３０％）（１５ｍＬ）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物１ー７を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０８．１。
化合物１ー５（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１eq）と化合物１ー６（６００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．６５eq）のジクロロエタン（２０ｍＬ）懸濁液に、酢酸銅（６００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、２．１２eq）、ピリジン（６００ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ、６１２．２４μＬ、４．８６eq）及び４Ａモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を酸素ガスで３回置換し、酸素ガスバルーン雰囲気下で７０℃に加熱して４０時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、アンモニア水（純度：３０％）（１５ｍＬ）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物１ー７を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０８．１。
【0088】
化合物１ー８の調製：
化合物１ー７（２５０ｍｇ、４９２．５８μｍｏｌ、１eq）のジクロロメタン（４ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２７．４２eq）を加えた。得られた混合物を室温（３１℃）で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物１ー８（組成生物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８．０。
化合物１ー７（２５０ｍｇ、４９２．５８μｍｏｌ、１eq）のジクロロメタン（４ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２７．４２eq）を加えた。得られた混合物を室温（３１℃）で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物１ー８（組成生物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８．０。
【0089】
化合物１Ａと１Ｂの調製
化合物１ー８（２００ｍｇ、３８３．５５μｍｏｌ、１eq、トリフルオロ酢酸塩）と炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、４．９２eq）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）に塩化アクリロイル（４０ｍｇ、４４１．９５μｍｏｌ、３６．０４μＬ、１．１５eq）が溶解されたテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温（３１℃）で１０分間反応させた。反応溶液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、順次にカラムクロマトグラフィーと高速液体クロマトグラフィー（アルカリ性）で分離・精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで検出（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪー３ １５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ，３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：Ｂは５分間で５％から４０％になり、４０％で２．５分間保持し、５％に戻って２．５分間平衡し；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）し、分析してラセミ化合物であった。分離してキラル異性体化合物１Ａと化合物１Ｂを得、保持時間はそれぞれ５．０９１分間、５．６８７分間であった。
化合物１ー８（２００ｍｇ、３８３．５５μｍｏｌ、１eq、トリフルオロ酢酸塩）と炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、４．９２eq）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）に塩化アクリロイル（４０ｍｇ、４４１．９５μｍｏｌ、３６．０４μＬ、１．１５eq）が溶解されたテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温（３１℃）で１０分間反応させた。反応溶液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、順次にカラムクロマトグラフィーと高速液体クロマトグラフィー（アルカリ性）で分離・精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで検出（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪー３ １５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ，３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：Ｂは５分間で５％から４０％になり、４０％で２．５分間保持し、５％に戻って２．５分間平衡し；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）し、分析してラセミ化合物であった。分離してキラル異性体化合物１Ａと化合物１Ｂを得、保持時間はそれぞれ５．０９１分間、５．６８７分間であった。
【0090】
化合物１Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ９．４３－９．４２（ｍ，１Ｈ）８．５１－８．４９（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３１ー７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．１３ー６．０８（ｍ，１Ｈ），５．６８ー５．６３（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６５ー３．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６２．２。
【0091】
化合物１Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ９．４３－９．４１（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３２ー７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．１２ー６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７０ー５．６４（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６５ー３．５５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６２．０。
【0092】
実施例２
【化23】
【0093】
合成スキーム：
【化24】
【0094】
化合物２ー３の調製：
化合物２ー２（３０ｇ、１４９．３８ｍｍｏｌ、２．１６eq）を化合物２ー１（９ｇ、６９．１８ｍｍｏｌ、１eq）のジクロロエタン（５００ｍＬ）溶液に加えた後、順次にピリジン（１７．６４ｇ、２２３．０１ｍｍｏｌ、１８．００ｍＬ、３．２２eq）、４Ａモレキュラーシーブ（９ｇ）及び酢酸銅（２５．２０ｇ、１３８．７４ｍｍｏｌ、２．０１eq）を加え、酸素ガスで３回置換し、酸素ガス雰囲気下で６０℃に加熱して１６時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物２ー３を得た。
化合物２ー２（３０ｇ、１４９．３８ｍｍｏｌ、２．１６eq）を化合物２ー１（９ｇ、６９．１８ｍｍｏｌ、１eq）のジクロロエタン（５００ｍＬ）溶液に加えた後、順次にピリジン（１７．６４ｇ、２２３．０１ｍｍｏｌ、１８．００ｍＬ、３．２２eq）、４Ａモレキュラーシーブ（９ｇ）及び酢酸銅（２５．２０ｇ、１３８．７４ｍｍｏｌ、２．０１eq）を加え、酸素ガスで３回置換し、酸素ガス雰囲気下で６０℃に加熱して１６時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物２ー３を得た。
【0095】
化合物２ー４の調製：
順次にビス（ピナコラート）ジボロン（９．７９ｇ、３８．５５ｍｍｏｌ、２eq）、酢酸カリウム（３．７８ｇ、３８．５６ｍｍｏｌ、２eq）及び［１，１’ービス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．４３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．０１ｅー１eq）を化合物２ー３（５．５ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ、１当量）の無水１，４ージオキサン（１５０ｍＬ）に加え、窒素ガスの保護下で１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物２ー４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．７８－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９９ー６．９１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
順次にビス（ピナコラート）ジボロン（９．７９ｇ、３８．５５ｍｍｏｌ、２eq）、酢酸カリウム（３．７８ｇ、３８．５６ｍｍｏｌ、２eq）及び［１，１’ービス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．４３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．０１ｅー１eq）を化合物２ー３（５．５ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ、１当量）の無水１，４ージオキサン（１５０ｍＬ）に加え、窒素ガスの保護下で１１０℃に加熱して１６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物２ー４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．７８－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９９ー６．９１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【0096】
化合物２ー５の調製：
化合物２ー４（２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１eq）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解させた後、過ヨウ素酸ナトリウム（３．８６ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、３eq）を加え、室温（２６℃）で０．５時間反応させた後、塩酸（２Ｍ、２．００ｍＬ、６．６４ｅー１eq）を加え、続いて室温（２６℃）で１６時間反応させた。反応溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物２ー５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ８．１６－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，３Ｈ）。
化合物２ー４（２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１eq）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解させた後、過ヨウ素酸ナトリウム（３．８６ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、３eq）を加え、室温（２６℃）で０．５時間反応させた後、塩酸（２Ｍ、２．００ｍＬ、６．６４ｅー１eq）を加え、続いて室温（２６℃）で１６時間反応させた。反応溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物２ー５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ８．１６－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，３Ｈ）。
【0097】
化合物２ー６の調製：
化合物１ー５（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１９８eq）を化合物２ー５（６２４．３１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２eq）のジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に加え、順次にピリジン（３２１．４４ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、３２８μＬ、３．２５eq）、４Ａモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）と酢酸銅（４６８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、２．０６eq）を加え、酸素ガスで３回置換し、酸素ガスバルーン雰囲気下で６０℃に加熱して１６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物２ー６を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５．３。
化合物１ー５（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１９８eq）を化合物２ー５（６２４．３１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２eq）のジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に加え、順次にピリジン（３２１．４４ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、３２８μＬ、３．２５eq）、４Ａモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）と酢酸銅（４６８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、２．０６eq）を加え、酸素ガスで３回置換し、酸素ガスバルーン雰囲気下で６０℃に加熱して１６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物２ー６を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５．３。
【0098】
化合物２ー７の調製：
トリフルオロ酢酸（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、７０．８４eq）を化合物２ー６（３００ｍｇ、５７１．９４μｍｏｌ、１eq）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、室温（２５℃）で０．５時間反応させた。反応溶液を直接に減圧濃縮し、残留物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて溶解させた後、更に減圧濃縮して化合物２ー７（組成生物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） ＋：４２５．０。
トリフルオロ酢酸（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、７０．８４eq）を化合物２ー６（３００ｍｇ、５７１．９４μｍｏｌ、１eq）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、室温（２５℃）で０．５時間反応させた。反応溶液を直接に減圧濃縮し、残留物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて溶解させた後、更に減圧濃縮して化合物２ー７（組成生物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） ＋：４２５．０。
【0099】
化合物２Ａ和２Ｂの調製：
化合物２ー７（２００ｍｇ、３７１．４４μｍｏｌ、１eq、トリフルオロ酢酸塩）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（５０．００ｍｇ、４７１．７４μｍｏｌ、１．２７eq）を加え、塩化アクリロイル（２６ｍｇ、２８７．２７μｍｏｌ、２３．４２μＬ、７．７３ｅー１eq）が溶解された無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、室温（２６℃）で１０分間反応させた。反応溶液を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝７に調節し、更に水（５ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（アルカリ性）で分離・精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで検出（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤー３５０×３ｍｍＩ．Ｄ、３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：５％のジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：Ｂは２．５分間で５％から４０％になり、４０％で０．３５分間保持し、５％に戻って０．１５分間平衡し；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ）し、分析してラセミ化合物であった。分離して、キラル異性体化合物２Ａと化合物２Ｂを得、それぞれ保持時間が２．２０５分間と２．５０４分間であった。
化合物２ー７（２００ｍｇ、３７１．４４μｍｏｌ、１eq、トリフルオロ酢酸塩）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（５０．００ｍｇ、４７１．７４μｍｏｌ、１．２７eq）を加え、塩化アクリロイル（２６ｍｇ、２８７．２７μｍｏｌ、２３．４２μＬ、７．７３ｅー１eq）が溶解された無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、室温（２６℃）で１０分間反応させた。反応溶液を塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝７に調節し、更に水（５ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（アルカリ性）で分離・精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで検出（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤー３５０×３ｍｍＩ．Ｄ、３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：５％のジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：Ｂは２．５分間で５％から４０％になり、４０％で０．３５分間保持し、５％に戻って０．１５分間平衡し；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ）し、分析してラセミ化合物であった。分離して、キラル異性体化合物２Ａと化合物２Ｂを得、それぞれ保持時間が２．２０５分間と２．５０４分間であった。
【0100】
化合物２Ａ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２１ー８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６４ー７．６２ （ｍ，２Ｈ），７．２２ー７．０５（ｍ，５Ｈ），６．６９ー６．６２（ｍ，１Ｈ），６．３０ー６．２６（ｍ，１Ｈ），５．７０ー５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０１ー４．９８（ｍ，０．５Ｈ），４．６５ー４．６２（ｍ，０．５Ｈ），４．３３ー４．３０（ｍ，０．５Ｈ），４．０９ー４．０６（ｍ，０．５Ｈ），３．５２ー３．４１（ｍ，１．５Ｈ） ，３．２０ー３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８９ー２．８６ （ｍ，０．５Ｈ），２．３５ー２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０７ー２．０４ （ｍ，２Ｈ），１．９６ー１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７９．５。
【0101】
化合物２Ｂ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２１ー８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６４ー７．６２ （ｍ，２Ｈ），７．２２ー７．０５（ｍ，５Ｈ），６．６８ー６．６２（ｍ，１Ｈ），６．３０ー６．２６（ｍ，１Ｈ），５．７３ー５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０１ー４．９８（ｍ，０．５Ｈ），４．６５ー４．６２（ｍ，０．５Ｈ），４．３３ー４．３０（ｍ，０．５Ｈ），４．０９ー４．０６（ｍ，０．５Ｈ），３．５４ー３．４１（ｍ，１．５Ｈ） ，３．２１ー３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９２ー２．８９ （ｍ，０．５Ｈ），２．３５ー２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０７ー２．０３ （ｍ，２Ｈ），１．９６ー１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７９．１。
【0102】
実施例３
【化25】
【0103】
合成スキーム：
【化26】
【0104】
化合物３ー９の調製：
炭酸セシウム（４６．２５ｇ、１４１．９５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を化合物３ー８（１０ｇ、７０．８７ｍｍｏｌ、７．５２ｍＬ、１ｅｑ）と化合物２ー２（１１．２５ｇ、８６．４８ｍｍｏｌ、１．２２ｅｑ）の無水Ｎ，Ｎージメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に加え、１４０℃下で１６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、減圧濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて溶解させ、更に水（２００ｍＬ）を加え、分層し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物３ー９を得た。
炭酸セシウム（４６．２５ｇ、１４１．９５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を化合物３ー８（１０ｇ、７０．８７ｍｍｏｌ、７．５２ｍＬ、１ｅｑ）と化合物２ー２（１１．２５ｇ、８６．４８ｍｍｏｌ、１．２２ｅｑ）の無水Ｎ，Ｎージメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に加え、１４０℃下で１６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、減圧濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて溶解させ、更に水（２００ｍＬ）を加え、分層し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物３ー９を得た。
【0105】
化合物３ー１０の調製：
湿ったパラジウム炭素（４．５ｇ、純度：１０％）を化合物３ー９（９ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水メタノール（２５０ｍＬ）に加え、水素ガスで３回置換し、水素ガスバルーン雰囲気下で室温（１５℃）で３時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、濾液を減圧濃縮して、化合物３ー１０を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２１．７。
湿ったパラジウム炭素（４．５ｇ、純度：１０％）を化合物３ー９（９ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水メタノール（２５０ｍＬ）に加え、水素ガスで３回置換し、水素ガスバルーン雰囲気下で室温（１５℃）で３時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、濾液を減圧濃縮して、化合物３ー１０を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２１．７。
【0106】
化合物３ー４の調製：
塩酸（６００ｍＬ）（濃塩酸）を化合物３ー１０（１９ｇ、８５．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に加え、０℃に冷却させ、亜硝酸ナトリウム（１１．８５ｇ、１７１．７９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）が溶解された水（200ml）溶液を一滴づつ前記反応溶液に滴下し、０℃で１時間反応させ、塩化第一スズ二水和物（７９．４７ｇ、３５２．１７ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）と塩酸（２００ｍＬ）（濃塩酸）の混合物を滴下し、滴下完了後、０℃で３時間反応させた。水酸化ナトリウム（６Ｍ）でｐＨ＝１２に調節し、ジクロロメタン（２０００ｍＬ）を加え、分層し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物３ー４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１１ー７．００（ｍ，２Ｈ），６．９８ー６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８８ー６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ）。
塩酸（６００ｍＬ）（濃塩酸）を化合物３ー１０（１９ｇ、８５．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に加え、０℃に冷却させ、亜硝酸ナトリウム（１１．８５ｇ、１７１．７９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）が溶解された水（200ml）溶液を一滴づつ前記反応溶液に滴下し、０℃で１時間反応させ、塩化第一スズ二水和物（７９．４７ｇ、３５２．１７ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）と塩酸（２００ｍＬ）（濃塩酸）の混合物を滴下し、滴下完了後、０℃で３時間反応させた。水酸化ナトリウム（６Ｍ）でｐＨ＝１２に調節し、ジクロロメタン（２０００ｍＬ）を加え、分層し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物３ー４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１１ー７．００（ｍ，２Ｈ），６．９８ー６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８８ー６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ）。
【0107】
化合物３ー２の調製：
化合物３ー１（１０ｇ、４３．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’ーカルボニルジイミダゾール（７．７１ｇ、４７．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、得られた反応溶液を１０℃で１時間反応させた後、Ｎ，Ｏージメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．７２ｇ、４８．３７ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑ）を加え、得られた反応溶液を１０℃で１６時間反応させた。反応液にジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を加え、分層・抽出した。有機相を順次に１Ｎの塩酸水溶液（５０ｍＬ）、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物３ー２を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：２１８．９。
化合物３ー１（１０ｇ、４３．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’ーカルボニルジイミダゾール（７．７１ｇ、４７．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、得られた反応溶液を１０℃で１時間反応させた後、Ｎ，Ｏージメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．７２ｇ、４８．３７ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑ）を加え、得られた反応溶液を１０℃で１６時間反応させた。反応液にジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を加え、分層・抽出した。有機相を順次に１Ｎの塩酸水溶液（５０ｍＬ）、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物３ー２を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：２１８．９。
【0108】
化合物３ー３の調製：
ＬＤＡ溶液の調製：ー７８℃の窒素ガス保護下で、ジイソプロピルアミン（１．４９ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ、１．６２ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にｎ―ブチルリチウム（２．５Ｍ、６．０ｍＬ、１．６５ｅｑ）を滴下し、得られた混合物を０℃に昇温させ、０．５時間反応させ、更にー７８℃に冷却させ、準備した。
ＬＤＡ溶液の調製：ー７８℃の窒素ガス保護下で、ジイソプロピルアミン（１．４９ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ、１．６２ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にｎ―ブチルリチウム（２．５Ｍ、６．０ｍＬ、１．６５ｅｑ）を滴下し、得られた混合物を０℃に昇温させ、０．５時間反応させ、更にー７８℃に冷却させ、準備した。
【0109】
ー７８℃の窒素ガスの保護下で、前記ＬＤＡ溶液に化合物１ー１（２．５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と３ー２（１．２６ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ、１．２ｅｑ）が溶解された無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を徐々に室温（１５℃）に昇温させ、続いて１６時間反応させた。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えてクエンチングさせた後、混合溶液の溶媒の大部分を減圧下で回転蒸発させ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、分層し、有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物３ー３を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２８．９。
【0110】
化合物３ー５の調製：
１０℃で、化合物３ー３（２７０ｍｇ、８２２．３９μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物３ー４（５４０．００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、２．７８ｅｑ）、酢酸（２．１０ｇ、３４．９７ｍｍｏｌ、２ｍＬ、４２．５２ｅｑ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合溶液を１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮した。化合物３ー５を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：４９１．０。
１０℃で、化合物３ー３（２７０ｍｇ、８２２．３９μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物３ー４（５４０．００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、２．７８ｅｑ）、酢酸（２．１０ｇ、３４．９７ｍｍｏｌ、２ｍＬ、４２．５２ｅｑ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合溶液を１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮した。化合物３ー５を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：４９１．０。
【0111】
化合物３ー６の調製：
マイクロ波チューブに化合物３ー５（７２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸セシウム（１．２９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）とＮ，Ｎージメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加え、得られた反応溶液を１５０℃に加熱し、マイクロ波で３０分間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物３ー６を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２７．１。
マイクロ波チューブに化合物３ー５（７２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸セシウム（１．２９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）とＮ，Ｎージメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加え、得られた反応溶液を１５０℃に加熱し、マイクロ波で３０分間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物３ー６を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２７．１。
【0112】
化合物３ー７の調製：
化合物３ー６（０．４ｇ、７５９．７３μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３５．５６ｅｑ）を加え、得られた反応溶液を１０℃で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物３ー７（組成生物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．０。
化合物３ー６（０．４ｇ、７５９．７３μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３５．５６ｅｑ）を加え、得られた反応溶液を１０℃で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物３ー７（組成生物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．０。
【0113】
化合物３Ａと３Ｂの調製：
化合物３ー７（４２０ｍｇ、９８５．０１μｍｏｌ、１ｅｑ、トリフルオロ酢酸塩）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の溶液に炭酸ナトリウム（５２１ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、４．９９ｅｑ）と水（４ｍＬ）の溶液を加えた後、塩化アクリロイル（１８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１６２．１６μＬ、２．０２ｅｑ）が溶解されたテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）溶液を滴下し、得られた反応溶液を１０℃で０．５時間反応させた。反応液にジクロロメタン／メタノール（５０ｍＬ、１０／１）と水（５０ｍＬ）を加え、分層し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで検出（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤー３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ、３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：５％のジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：Ｂは２分間で５％から４０％になり、４０％で１．２分間保持し、５％に戻って０．８分間平衡し；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）し、分析してラセミ化合物であった。分離して、キラル異性体化合物３Ａと化合物３Ｂを得、それぞれ保持時間が１．９７９分と２．０８３分であった。
化合物３ー７（４２０ｍｇ、９８５．０１μｍｏｌ、１ｅｑ、トリフルオロ酢酸塩）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の溶液に炭酸ナトリウム（５２１ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、４．９９ｅｑ）と水（４ｍＬ）の溶液を加えた後、塩化アクリロイル（１８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１６２．１６μＬ、２．０２ｅｑ）が溶解されたテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）溶液を滴下し、得られた反応溶液を１０℃で０．５時間反応させた。反応液にジクロロメタン／メタノール（５０ｍＬ、１０／１）と水（５０ｍＬ）を加え、分層し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで検出（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤー３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ、３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：５％のジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：Ｂは２分間で５％から４０％になり、４０％で１．２分間保持し、５％に戻って０．８分間平衡し；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）し、分析してラセミ化合物であった。分離して、キラル異性体化合物３Ａと化合物３Ｂを得、それぞれ保持時間が１．９７９分と２．０８３分であった。
【0114】
化合物３Ａ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ９．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１ー７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０．３，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８３ー５．６６（ｍ，１Ｈ），５．１０ー４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４２ー４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８ー３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８６ー３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｂｒｓ，０．５Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１．１。
【0115】
化合物３Ｂ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ９．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４ー７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９ー６．１４（ｍ，１Ｈ），５．８５ー５．６８（ｍ，１Ｈ），５．１２ー４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４６ー４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２２ー３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０ー３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１．１。
【0116】
実施例４
【化27】
【0117】
合成スキーム：
【化28】
【0118】
化合物４ー２の調製：
炭酸セシウム（１４．７８ｇ、４５．３６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を化合物３ー８（３．２ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ、１ｅｑ）と化合物４ー１（４ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、１．１９ｅｑ）の無水Ｎ，Ｎージメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に加え、１００℃で２．５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて溶解させ、更に水（２００ｍＬ）を加え、分層し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。化合物４ー２を得た。
炭酸セシウム（１４．７８ｇ、４５．３６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を化合物３ー８（３．２ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ、１ｅｑ）と化合物４ー１（４ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、１．１９ｅｑ）の無水Ｎ，Ｎージメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に加え、１００℃で２．５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて溶解させ、更に水（２００ｍＬ）を加え、分層し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。化合物４ー２を得た。
【0119】
化合物４ー３の調製：
湿ったパラジウム炭素（４ｇ、純度：１０％）を化合物４ー２（４ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、１eq）の無水メタノール（１５０ｍＬ）に加え、水素ガスで３回置換した後、水素ガスバルーン（１５ｐｓｉ）雰囲気下で室温（１０℃）で１６時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、濾液を減圧濃縮して化合物４ー３を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３９．８。
湿ったパラジウム炭素（４ｇ、純度：１０％）を化合物４ー２（４ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、１eq）の無水メタノール（１５０ｍＬ）に加え、水素ガスで３回置換した後、水素ガスバルーン（１５ｐｓｉ）雰囲気下で室温（１０℃）で１６時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、濾液を減圧濃縮して化合物４ー３を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３９．８。
【0120】
化合物４ー４の調製：
塩酸（２００ｍＬ）（濃塩酸）を化合物４ー３（６．５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に加え、０℃に冷却させ、亜硝酸ナトリウム（３．７５ｇ、５４．３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の水（７０ｍＬ）溶液を一滴づつ前記反応溶液に加え、０℃で１時間反応させた後、塩化スズ二水和物（２４．５３ｇ、１０８．７０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）と塩酸（７０ｍＬ）（濃塩酸）の混合物を滴下し、滴下完了後、０℃で３時間反応させ、ゆっくりと室温（１０℃）に昇温させて続いて１６時間反応させた。水酸化ナトリウム（６Ｍ）でｐＨを約１２に調節し、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）を加え、分層・抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。化合物４ー４を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５５．０。
塩酸（２００ｍＬ）（濃塩酸）を化合物４ー３（６．５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に加え、０℃に冷却させ、亜硝酸ナトリウム（３．７５ｇ、５４．３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の水（７０ｍＬ）溶液を一滴づつ前記反応溶液に加え、０℃で１時間反応させた後、塩化スズ二水和物（２４．５３ｇ、１０８．７０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）と塩酸（７０ｍＬ）（濃塩酸）の混合物を滴下し、滴下完了後、０℃で３時間反応させ、ゆっくりと室温（１０℃）に昇温させて続いて１６時間反応させた。水酸化ナトリウム（６Ｍ）でｐＨを約１２に調節し、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）を加え、分層・抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。化合物４ー４を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５５．０。
【0121】
化合物４ー５の調製：
化合物１ー５（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物４ー４（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、２．５７ｅｑ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に酢酸（３．１５ｇ、５２．３８ｍｍｏｌ、３ｍＬ、３４．２４ｅｑ）を加え、室温（２０℃）で１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物４ー５を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：５０７．３。
化合物１ー５（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物４ー４（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、２．５７ｅｑ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に酢酸（３．１５ｇ、５２．３８ｍｍｏｌ、３ｍＬ、３４．２４ｅｑ）を加え、室温（２０℃）で１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物４ー５を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：５０７．３。
【0122】
化合物４ー６の調製：
化合物４ー５（１．５９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎージメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．７６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、１３５℃昇温させて１．５時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通じて）し、ケーキをＮ，Ｎージメチルホルムアミド（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物４ー６を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４３．３。
化合物４ー５（１．５９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎージメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．７６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、１３５℃昇温させて１．５時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通じて）し、ケーキをＮ，Ｎージメチルホルムアミド（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物４ー６を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４３．３。
【0123】
化合物４ー７の調製：
化合物４ー６（１１０ｍｇ、１９６．９２μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、６８．５９eq）を加え、室温（２０℃）で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物４ー７（粗生成物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） ＋：４４３．１。
化合物４ー６（１１０ｍｇ、１９６．９２μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、６８．５９eq）を加え、室温（２０℃）で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物４ー７（粗生成物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） ＋：４４３．１。
【0124】
化合物４Ａ和４Ｂの調製：
化合物４ー７（６７７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ、トリフルオロ酢酸塩）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、７．７５ｅｑ）を加え、反応溶液に塩化アクリロイル（６３ｍｇ、６９６．０７μｍｏｌ、５６．７６μＬ、５．７２ｅー１ｅｑ）が溶解されたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温（２５℃）で１時間反応させた。塩化アシル（３５ｍｇ、３８６．７１μｍｏｌ、３１．５３μＬ、３．１８ｅー１ｅｑ）が溶解されたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を補充し、続いて室温（２５℃）で０．５時間反応させた。反応溶液を１Ｎの塩酸で約ｐＨ＝５に調節し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで検出（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤー３ ５０ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ、３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミンのメタノール溶液；勾配：Ｂは２分間で５％から４０％になり、４０％で１．２分間保持し、５％に戻って０．８分間平衡化し；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）し、分析してラセミ化合物であった。分離して、キラル異性体化合物４Ａと化合物４Ｂを得、保持時間はそれぞれ２．１３４分と２．５１８分であった。
化合物４ー７（６７７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ、トリフルオロ酢酸塩）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、７．７５ｅｑ）を加え、反応溶液に塩化アクリロイル（６３ｍｇ、６９６．０７μｍｏｌ、５６．７６μＬ、５．７２ｅー１ｅｑ）が溶解されたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温（２５℃）で１時間反応させた。塩化アシル（３５ｍｇ、３８６．７１μｍｏｌ、３１．５３μＬ、３．１８ｅー１ｅｑ）が溶解されたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を補充し、続いて室温（２５℃）で０．５時間反応させた。反応溶液を１Ｎの塩酸で約ｐＨ＝５に調節し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで検出（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤー３ ５０ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ、３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミンのメタノール溶液；勾配：Ｂは２分間で５％から４０％になり、４０％で１．２分間保持し、５％に戻って０．８分間平衡化し；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）し、分析してラセミ化合物であった。分離して、キラル異性体化合物４Ａと化合物４Ｂを得、保持時間はそれぞれ２．１３４分と２．５１８分であった。
【0125】
化合物４Ａ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４ー７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９４ー６．７５（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７３ー５．５５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５５ー３．４３（ｍ，０．５Ｈ），３．３２ー３．１３（ｍ，１．５Ｈ），３．１３ー２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６ー１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５ー１．４９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９７．２。
【0126】
化合物４Ｂ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２ー７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６ー７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９４ー６．７４（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ー５．５６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５８ー３．４４（ｍ，０．５Ｈ），３．３２ー３．１３（ｍ，１．５Ｈ），３．１５ー２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０９ー１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６５ー１．４９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９７．２。
【0127】
実施例５
【化29】
【0128】
合成スキーム：
【化30】
【0129】
化合物５ー２の調製：
化合物３ー８（５．１６ｇ、３６．５７ｍｍｏｌ、３．８８ｍＬ、１ｅｑ）、化合物５ー１（５．３２ｇ、４０．８９ｍｍｏｌ、７．５４ｍＬ、１．１２ｅｑ）、炭酸セシウム（２３．８３ｇ、７３．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＮ，Ｎージメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の混合溶液を８０℃に加熱して２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物５ー２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２４ー８．２６（ｍ，２Ｈ），６．９９ー７．１７（ｍ，５Ｈ）。
化合物３ー８（５．１６ｇ、３６．５７ｍｍｏｌ、３．８８ｍＬ、１ｅｑ）、化合物５ー１（５．３２ｇ、４０．８９ｍｍｏｌ、７．５４ｍＬ、１．１２ｅｑ）、炭酸セシウム（２３．８３ｇ、７３．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＮ，Ｎージメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の混合溶液を８０℃に加熱して２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物５ー２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２４ー８．２６（ｍ，２Ｈ），６．９９ー７．１７（ｍ，５Ｈ）。
【0130】
化合物５ー３の調製：
化合物５ー２（４．５ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に湿ったパラジウム炭素（２．３ｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換した後、１５℃の水素ガスバルーン雰囲気下で、１６時間攪拌した。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物５ー３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７９ー６．８３（ｍ，４Ｈ），６．６４ー６．５３（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２２．１。
化合物５ー２（４．５ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に湿ったパラジウム炭素（２．３ｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換した後、１５℃の水素ガスバルーン雰囲気下で、１６時間攪拌した。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物５ー３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．７９ー６．８３（ｍ，４Ｈ），６．６４ー６．５３（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２２．１。
【0131】
化合物５ー４の調製：
０℃で、化合物５ー３（５．５ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の塩酸（１５０ｍＬ）（濃塩酸）溶液に亜硝酸ナトリウム（３．４３ｇ、４９．７３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を溶解させた水（５０ｍＬ）溶液を滴下し、０℃を維持させながら１時間反応させた後、反応溶液に塩化スズ二水和物（２３．００ｇ、１０１．９４ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）の塩酸（５０ｍＬ）（濃塩酸）溶液を滴下し、０℃を維持させながら３時間反応させた。反応溶液を水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）で約ｐＨ＝１３に調節し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物５ー４を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３７．１。
０℃で、化合物５ー３（５．５ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の塩酸（１５０ｍＬ）（濃塩酸）溶液に亜硝酸ナトリウム（３．４３ｇ、４９．７３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を溶解させた水（５０ｍＬ）溶液を滴下し、０℃を維持させながら１時間反応させた後、反応溶液に塩化スズ二水和物（２３．００ｇ、１０１．９４ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）の塩酸（５０ｍＬ）（濃塩酸）溶液を滴下し、０℃を維持させながら３時間反応させた。反応溶液を水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）で約ｐＨ＝１３に調節し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物５ー４を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３７．１。
【0132】
化合物５ー５の調製：
化合物１ー５（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物５ー４（１．００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、２．７６ｅｑ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に酢酸（５．２５ｇ、８７．４３ｍｍｏｌ、５ｍＬ、５７．０６ｅｑ）を加え、室温（２５℃）で１６時間反応させ、反応溶液を減圧濃縮して化合物５ー５を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：４８９．１。
化合物１ー５（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物５ー４（１．００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、２．７６ｅｑ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に酢酸（５．２５ｇ、８７．４３ｍｍｏｌ、５ｍＬ、５７．０６ｅｑ）を加え、室温（２５℃）で１６時間反応させ、反応溶液を減圧濃縮して化合物５ー５を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：４８９．１。
【0133】
化合物５ー６の調製：
化合物５ー５（１．９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎージメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３．４５ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、３．０３ｅｑ）を加え、１３５℃に昇温させて１時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、ケーキをＮ，Ｎージメチルホルムアミド（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物５ー６を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５．３。
化合物５ー５（１．９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎージメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３．４５ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、３．０３ｅｑ）を加え、１３５℃に昇温させて１時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、ケーキをＮ，Ｎージメチルホルムアミド（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物５ー６を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５．３。
【0134】
化合物５ー７の調製：
化合物５ー６（５８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（６．１６ｇ、５４．０２ｍｍｏｌ、４ｍＬ、４８．４４ｅｑ）を滴下し、室温（３０℃）で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物５ー７（粗成生物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．２。
化合物５ー６（５８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（６．１６ｇ、５４．０２ｍｍｏｌ、４ｍＬ、４８．４４ｅｑ）を滴下し、室温（３０℃）で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物５ー７（粗成生物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．２。
【0135】
化合物５Ａ和５Ｂの調製：
化合物５ー７（１．３６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ、トリフルオロ酢酸塩）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、４．３０ｅｑ）を加え、反応溶液に塩化アクリロイル（１３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１１７．１２μ、５．６９ｅー１ｅｑ）が溶解されたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温（２５℃）で１時間反応させた。１Ｎの塩酸で反応溶液を約ｐＨ＝５に調節し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで検出（カラム：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２ １５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：Ｂは５分間で５％から４０％になり、４０％で２．５分間保持し、５％に戻って２．５分間平衡化し；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）し、分析してラセミ化合物であった。分離して、キラル異性体化合物５Ａと化合物５Ｂを得、保持時間はそれぞれ６．６１６分と６．９７１分であった。
化合物５ー７（１．３６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ、トリフルオロ酢酸塩）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、４．３０ｅｑ）を加え、反応溶液に塩化アクリロイル（１３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１１７．１２μ、５．６９ｅー１ｅｑ）が溶解されたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温（２５℃）で１時間反応させた。１Ｎの塩酸で反応溶液を約ｐＨ＝５に調節し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで検出（カラム：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２ １５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：Ｂは５分間で５％から４０％になり、４０％で２．５分間保持し、５％に戻って２．５分間平衡化し；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）し、分析してラセミ化合物であった。分離して、キラル異性体化合物５Ａと化合物５Ｂを得、保持時間はそれぞれ６．６１６分と６．９７１分であった。
【0136】
化合物５Ａ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９ー７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１６ー７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２ー６．７６（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７２ー５．５７（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７ー４．００（ｍ，０．５Ｈ），３．５３ー３．４４（ｍ，０．５Ｈ），３．３３ー３．１４（ｍ，１．５Ｈ），３．１２ー３．０２（ｍ，０．５Ｈ），３．０１ー２．８９（ｍ，０．５Ｈ），２．２７ー２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５ー１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６ー１．４６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７９．２。
【0137】
化合物５Ｂ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０ー７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１４ー７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４ー６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７２ー５．５２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５７ー３．４４（ｍ，０．５Ｈ），３．３３ー３．１５（ｍ，１．５Ｈ），３．１２ー３．０３（ｍ，０．５Ｈ），３．０３ー２．８８（ｍ，０．５Ｈ），２．２７ー２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５ー１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８ー１．４９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７９．２。
【0138】
実施例６
【化31】
【0139】
合成スキーム：
【化32】
【0140】
化合物６ー２の調製：
化合物６ー１（１９ｇ、１３４．６６ｍｍｏｌ、１４．２９ｍＬ、１ｅｑ）と化合物３ー８（２０．２２ｇ、１５５．４３ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）のＮ，Ｎージメチルホルムアミド（４００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（８４ｇ、２５７．８１ｍｍｏｌ、１．９１ｅｑ）を加え、８０℃に昇温させて１６時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、ケーキをＮ，Ｎージメチルホルムアミド（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を反応させながら２Ｌの水に注ぎ、続いて室温（２０℃）で１０分間反応させた後濾過し、ケーキを水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、得られたケーキを１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、溶液を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物６ー２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，３Ｈ）。
化合物６ー１（１９ｇ、１３４．６６ｍｍｏｌ、１４．２９ｍＬ、１ｅｑ）と化合物３ー８（２０．２２ｇ、１５５．４３ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）のＮ，Ｎージメチルホルムアミド（４００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（８４ｇ、２５７．８１ｍｍｏｌ、１．９１ｅｑ）を加え、８０℃に昇温させて１６時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、ケーキをＮ，Ｎージメチルホルムアミド（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を反応させながら２Ｌの水に注ぎ、続いて室温（２０℃）で１０分間反応させた後濾過し、ケーキを水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、得られたケーキを１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、溶液を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物６ー２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，３Ｈ）。
【0141】
化合物６ー３の調製：
化合物６ー２（８ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液に湿ったパラジウム炭素（４ｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、水素ガスバルーン（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、室温（２５℃）で１６時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、濾液を減圧濃縮して化合物６ー３を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２２．１。
化合物６ー２（８ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液に湿ったパラジウム炭素（４ｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、水素ガスバルーン（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、室温（２５℃）で１６時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、濾液を減圧濃縮して化合物６ー３を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２２．１。
【0142】
化合物６ー４の調製：
０℃で、化合物６ー３（６．０ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の塩酸（１８０ｍＬ）（濃塩酸）溶液に、亜硝酸ナトリウム（３．７４ｇ、５４．２５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）が溶解された水（６０ｍＬ）溶液を滴下し、０℃を維持させながら１時間反応させた後、反応溶液に塩化スズ二水和物（２５．０９ｇ、１１１．２１ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）の塩酸（６０ｍＬ）（濃塩酸）溶液を滴下し、０℃を維持させながら５時間反応させた。反応溶液を６Ｎの水酸化ナトリウム溶液で約ｐＨ＝１２に調節し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物６－４を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３７．１。
０℃で、化合物６ー３（６．０ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の塩酸（１８０ｍＬ）（濃塩酸）溶液に、亜硝酸ナトリウム（３．７４ｇ、５４．２５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）が溶解された水（６０ｍＬ）溶液を滴下し、０℃を維持させながら１時間反応させた後、反応溶液に塩化スズ二水和物（２５．０９ｇ、１１１．２１ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）の塩酸（６０ｍＬ）（濃塩酸）溶液を滴下し、０℃を維持させながら５時間反応させた。反応溶液を６Ｎの水酸化ナトリウム溶液で約ｐＨ＝１２に調節し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物６－４を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３７．１。
【0143】
化合物６ー５の調製：
化合物１ー５（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物６ー４（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、２．７６ｅｑ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に酢酸（４．２０ｇ、６９．９４ｍｍｏｌ、４ｍＬ、４５．６５ｅｑ）を加え、室温（２５℃）で１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物６ー５を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：４８９．３。
化合物１ー５（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物６ー４（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、２．７６ｅｑ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に酢酸（４．２０ｇ、６９．９４ｍｍｏｌ、４ｍＬ、４５．６５ｅｑ）を加え、室温（２５℃）で１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物６ー５を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：４８９．３。
【0144】
化合物６ー６の調製：
化合物６ー５（８００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎージメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、３．１３ｅｑ）を加え、マイクロ波で１５０℃に昇温させて０．５時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、ケーキをＮ，Ｎージメチルホルムアミド（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物６ー６を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５．３。
化合物６ー５（８００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎージメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、３．１３ｅｑ）を加え、マイクロ波で１５０℃に昇温させて０．５時間反応させた。反応溶液を濾過（珪藻土を通して）し、ケーキをＮ，Ｎージメチルホルムアミド（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して化合物６ー６を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５．３。
【0145】
化合物６ー７の調製：
化合物６ー６（３３０ｍｇ、６２９．１３μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、４２．９４eq）を加え、室温（２５℃）で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物６ー７（粗生成物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．２。
化合物６ー６（３３０ｍｇ、６２９．１３μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、４２．９４eq）を加え、室温（２５℃）で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物６ー７（粗生成物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．２。
【0146】
化合物６Ａ和６Ｂの調製：
化合物６ー７（７８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ、トリフルオロ酢酸塩）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１．１９ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、７．７５ｅｑ）を加え、塩化アクリロイル（７０ｍｇ、７７３．４１μｍｏｌ、６３．０６μＬ、５．３４ｅー１ｅｑ）が溶解されたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温（２５℃）で１時間反応させた。反応溶液を１Ｎの塩酸で約ｐＨ＝５に調節し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで検出（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧー３ ５０ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：Ｂは２分間で５％から４０％になり、４０％で１．２分間保持し、５％に戻って０．８分間平衡化し；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）し、分析してラセミ化合物であった。分離して、キラル異性体化合物６Ａと化合物６Ｂを得、保持時間はそれぞれ２．８２０分と３．１２８分であった。
化合物６ー７（７８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ、トリフルオロ酢酸塩）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１．１９ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、７．７５ｅｑ）を加え、塩化アクリロイル（７０ｍｇ、７７３．４１μｍｏｌ、６３．０６μＬ、５．３４ｅー１ｅｑ）が溶解されたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温（２５℃）で１時間反応させた。反応溶液を１Ｎの塩酸で約ｐＨ＝５に調節し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離・精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで検出（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧー３ ５０ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：Ｂは２分間で５％から４０％になり、４０％で１．２分間保持し、５％に戻って０．８分間平衡化し；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）し、分析してラセミ化合物であった。分離して、キラル異性体化合物６Ａと化合物６Ｂを得、保持時間はそれぞれ２．８２０分と３．１２８分であった。
【0147】
化合物６Ａ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３１ー７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１９ー７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９２ー６．７４（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５ー５．５８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４１ー４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５４ー３．４４（ｍ，０．５Ｈ），３．３４ー２．９０（ｍ，２．５Ｈ），２．３０ー２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７ー１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７ー１．４８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７９．３。
【0148】
化合物６Ｂ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３５ー７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１９ー７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９３ー６．７４（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６ー５．５７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５５ー３．４５（ｍ，０．５Ｈ），３．３４ー２．８８（ｍ，２．５Ｈ），２．３０ー２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７ー１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８ー１．４６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７９．３。
【0149】
参照例７
【化33】
【0150】
合成スキーム：
【化34】
【0151】
化合物７ー２の調製：
化合物７ー１（６．４７ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）にＮ，Ｎ’ーカルボニルジイミダゾール（５．６４ｇ、３４．７８ｍｍｏｌ、１．２３ｅｑ）を加えた。得られた混合物を室温（２５℃）で１時間撹拌し、Ｎ，Ｏージメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１２ｇ、３１．９９ｍｍｏｌ、１．１３ｅｑ）を加え、室温（２５℃）で１６時間撹拌した。反応溶液を順次に１Ｍの塩酸（８０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、分層・抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して乾燥させて化合物７ー２を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：２１７．１。
化合物７ー１（６．４７ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）にＮ，Ｎ’ーカルボニルジイミダゾール（５．６４ｇ、３４．７８ｍｍｏｌ、１．２３ｅｑ）を加えた。得られた混合物を室温（２５℃）で１時間撹拌し、Ｎ，Ｏージメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１２ｇ、３１．９９ｍｍｏｌ、１．１３ｅｑ）を加え、室温（２５℃）で１６時間撹拌した。反応溶液を順次に１Ｍの塩酸（８０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、分層・抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して乾燥させて化合物７ー２を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：２１７．１。
【0152】
化合物７ー４の調製：
ー６５℃の窒素保護下で、化合物７ー３（３．８１ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ、１．５４ｅｑ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ｎーブチルリチウム（２．５Ｍ、１１ｍＬ、１．４６ｅｑ）を一滴づつ滴下し、ー６５℃で１時間反応させた後、化合物７ー２（５．１２ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、ー６５℃で２時間反応させ、ゆっくりと室温（２５℃）に昇温させ、続いて１６時間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）を滴下して反応をクエンチングさせ、減圧濃縮して乾燥させた。得られた濃縮残留溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）で希釈し、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して化合物７－４を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：２８７．１。
ー６５℃の窒素保護下で、化合物７ー３（３．８１ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ、１．５４ｅｑ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ｎーブチルリチウム（２．５Ｍ、１１ｍＬ、１．４６ｅｑ）を一滴づつ滴下し、ー６５℃で１時間反応させた後、化合物７ー２（５．１２ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、ー６５℃で２時間反応させ、ゆっくりと室温（２５℃）に昇温させ、続いて１６時間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）を滴下して反応をクエンチングさせ、減圧濃縮して乾燥させた。得られた濃縮残留溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）で希釈し、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して化合物７－４を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍー５６＋Ｈ）＋：２８７．１。
【0153】
化合物７ー５の調製：
順次に化合物７ー４（７．４３ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４ージオキサン（５６ｍＬ）とエタノール（２８ｍＬ）の混合溶液に炭酸ナトリウム（１．８３ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ、８４７．２２ｕＬ、１ｅｑ）とヒドラジン水和物（１．５１ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、１．１８ｅｑ、純度：８５％）を加え、７０℃に加熱して１６時間反応させた。反応溶液を濃縮して乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して化合物７ー５を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３７．２。
順次に化合物７ー４（７．４３ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４ージオキサン（５６ｍＬ）とエタノール（２８ｍＬ）の混合溶液に炭酸ナトリウム（１．８３ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ、８４７．２２ｕＬ、１ｅｑ）とヒドラジン水和物（１．５１ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、１．１８ｅｑ、純度：８５％）を加え、７０℃に加熱して１６時間反応させた。反応溶液を濃縮して乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して化合物７ー５を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３７．２。
【0154】
化合物７ー７の調製：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）と４Ａモレキュラーシーブ（４．８６ｇ）の懸濁液に化合物７ー５（４．７８ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物７ー６（４．８８ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ、１．６１ｅｑ）、酢酸銅（３．７８ｇとピリジン（２．２５ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ、２．０１ｅｑ）を加え、得られた混合物を酸素ガスで３回置換した後、酸素ガスバルーン雰囲気下で６０℃に加熱しで１６時間反応させた。化合物７ー６（４．８８ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ、１．６１ｅｑ）を補充し、続いて酸素ガス雰囲気下で６０℃で１６時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させた。シリカゲルカラムで精製して化合物７ー７得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０５．３。
ジクロロメタン（１００ｍＬ）と４Ａモレキュラーシーブ（４．８６ｇ）の懸濁液に化合物７ー５（４．７８ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物７ー６（４．８８ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ、１．６１ｅｑ）、酢酸銅（３．７８ｇとピリジン（２．２５ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ、２．０１ｅｑ）を加え、得られた混合物を酸素ガスで３回置換した後、酸素ガスバルーン雰囲気下で６０℃に加熱しで１６時間反応させた。化合物７ー６（４．８８ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ、１．６１ｅｑ）を補充し、続いて酸素ガス雰囲気下で６０℃で１６時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させた。シリカゲルカラムで精製して化合物７ー７得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０５．３。
【0155】
化合物７ー９の調製：
化合物７ー８（７．７７ｇ、４６．４７ｍｍｏｌ、７ｍＬ、１４．２１ｅｑ）に化合物７ー７（１．６５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と炭酸ナトリウム（５４０ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、２５０．００ｕＬ、１．９７ｅｑ）を加え、１３０℃で１６時間反応させた。反応溶液に水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌｃ×２）で分層・抽出し、合わせた有機相を無水ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させた。シリカゲルカラムで精製して化合物７ー９を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３６．５。
化合物７ー８（７．７７ｇ、４６．４７ｍｍｏｌ、７ｍＬ、１４．２１ｅｑ）に化合物７ー７（１．６５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と炭酸ナトリウム（５４０ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、２５０．００ｕＬ、１．９７ｅｑ）を加え、１３０℃で１６時間反応させた。反応溶液に水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌｃ×２）で分層・抽出し、合わせた有機相を無水ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させた。シリカゲルカラムで精製して化合物７ー９を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３６．５。
【0156】
化合物７ー１０の調製：
化合物７ー９（８０５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）にジクロロメタン（３５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５．３９ｇ、４７．２７ｍｍｏｌ、３．５０ｍＬ、３７．３３ｅｑ）を加え、０℃で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して乾燥させて化合物７ー１０（粗生成物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３６．４。
化合物７ー９（８０５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）にジクロロメタン（３５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５．３９ｇ、４７．２７ｍｍｏｌ、３．５０ｍＬ、３７．３３ｅｑ）を加え、０℃で０．５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して乾燥させて化合物７ー１０（粗生成物、トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３６．４。
【0157】
化合物７ー１１の調製：
０℃で、化合物７ー１０（１．１５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＴＦＡ）と炭酸ナトリウム（６２５ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、３．３３ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）溶液に塩化アクリロイル（３０７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、２７６．５８ｕＬ、１．９２ｅｑ）を滴下し、０℃で続いて０．５時間反応させた。反応溶液にジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させた。化合物７ー１１を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９０．４。
０℃で、化合物７ー１０（１．１５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＴＦＡ）と炭酸ナトリウム（６２５ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、３．３３ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）溶液に塩化アクリロイル（３０７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、２７６．５８ｕＬ、１．９２ｅｑ）を滴下し、０℃で続いて０．５時間反応させた。反応溶液にジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加え、分層・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させた。化合物７ー１１を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９０．４。
【0158】
化合物７ー１２の調製：
ＴＦＡ（１５ｍＬ）に化合物７ー１１（５１１．１６ｍｇ、８６６．８４μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して乾燥させ、順次にカラムクロマトグラフィーと高速液体クロマトグラフィーで分離・精製して化合物７ー１２を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．３。
ＴＦＡ（１５ｍＬ）に化合物７ー１１（５１１．１６ｍｇ、８６６．８４μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して乾燥させ、順次にカラムクロマトグラフィーと高速液体クロマトグラフィーで分離・精製して化合物７ー１２を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．３。
【0159】
化合物７Ａ和７Ｂの調製：
化合物７ー１２（４４ｍｇ、１００．１１μｍｏｌ、１ｅｑ）は、ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤー３５０ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミンのイソプロパノール溶液；勾配：４０％のＢ；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）で検出し、非単一配置であることを示した。キラル分離して、化合物７Ａと化合物７Ｂを得、保持時間はそれぞれ１．１９９分と２．０９５分であった。
化合物７ー１２（４４ｍｇ、１００．１１μｍｏｌ、１ｅｑ）は、ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤー３５０ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミンのイソプロパノール溶液；勾配：４０％のＢ；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）で検出し、非単一配置であることを示した。キラル分離して、化合物７Ａと化合物７Ｂを得、保持時間はそれぞれ１．１９９分と２．０９５分であった。
【0160】
化合物７Ａ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ７．７０ー７，６８（ｍ，１Ｈ），７．５２ー７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４５ー７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２１ー７．１６（ｍ，５Ｈ），６．８６ー６．８４（ｍ，２Ｈ），６．１５ー６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７１ー５，６８（ｍ，２Ｈ），５．０２ー５．６４（ｍ，１Ｈ），４．２２ー４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５２ー３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２４ー３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１８ー２，９０（ｍ，１Ｈ），２．１５ー２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９３ー１．８６（ｍ，２Ｈ），１，５６ー１，５２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．３。
【0161】
化合物７Ｂ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯーｄ６） δ ７．７０ー７，６８（ｍ，１Ｈ），７．５２ー７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４７ー７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２ー７．１５（ｍ，５Ｈ），６．８７ー６．８３（ｍ，２Ｈ），６．１４ー６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７３ー５，６９（ｍ，２Ｈ），５．０２ー５．６５（ｍ，１Ｈ），４．２３ー４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５１ー３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２４ー３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１９ー２，９０（ｍ，１Ｈ），２．１６ー２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４ー１．８７（ｍ，２Ｈ），１，５７ー１，５４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．２。
【0162】
実験例１：ＢＴＫキナーゼ試験
１．反応条件：
緩衝条件：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍｍのＮａ３ＶＯ４、２ｍｍのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ。
１．反応条件：
緩衝条件：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍｍのＮａ３ＶＯ４、２ｍｍのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ。
【0163】
２．反応工程：
２．１．新たに調製した反応緩衝液で標識基質を調製した。
２．２．前記基質溶液に所望の補因子を送達した。
２．３．標識キナーゼを基質溶液に送達し、軽く混合した。
２．４．音響技術を使用して、ＤＭＳＯ中の化合物をキナーゼ反応混合物の中に送達した（Ｅｃｈｏ５５０）。
２．５．３３ＰーＡＴＰ（最終比活性：０．０１μｃｉ／μＬ）を反応混合物に送達して反応（ＡＴＰの最終濃度：５μＭ）を開始させた。
２．６．キナーゼ反応を室温で１２０分間培養した。
２．７．Ｐ８１イオン交換紙に反応を記録した（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８ー９１５）。
２．８．０．７５％のリン酸でフィルターを広く洗浄した。
２．９．濾紙に残っている放射性リン酸化基質を測定した。
２．１．新たに調製した反応緩衝液で標識基質を調製した。
２．２．前記基質溶液に所望の補因子を送達した。
２．３．標識キナーゼを基質溶液に送達し、軽く混合した。
２．４．音響技術を使用して、ＤＭＳＯ中の化合物をキナーゼ反応混合物の中に送達した（Ｅｃｈｏ５５０）。
２．５．３３ＰーＡＴＰ（最終比活性：０．０１μｃｉ／μＬ）を反応混合物に送達して反応（ＡＴＰの最終濃度：５μＭ）を開始させた。
２．６．キナーゼ反応を室温で１２０分間培養した。
２．７．Ｐ８１イオン交換紙に反応を記録した（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８ー９１５）。
２．８．０．７５％のリン酸でフィルターを広く洗浄した。
２．９．濾紙に残っている放射性リン酸化基質を測定した。
【0164】
３．データ分析：
キナーゼ活性データは、担体（ジメチルスルホキシド）との反応と比較した試験試料の残りのキナーゼ活性のパーセンテージで表され、ＩＣ５０値とカーブフィッティングはＰｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して得られた。
キナーゼ活性データは、担体（ジメチルスルホキシド）との反応と比較した試験試料の残りのキナーゼ活性のパーセンテージで表され、ＩＣ５０値とカーブフィッティングはＰｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して得られた。
【0165】
４．実験結論：結果は表１に示された通りである。
結論：本発明の化合物は、比較的に良好なキナーゼ阻害活性を示し、好ましい化合物のキナーゼ阻害活性は強力（ＩＣ５０＜１００ｎＭ）であった。
【表1】
結論：本発明の化合物は、比較的に良好なキナーゼ阻害活性を示し、好ましい化合物のキナーゼ阻害活性は強力（ＩＣ５０＜１００ｎＭ）であった。
【0166】
実験例２：ＥＧＦＲ、ＩＴＫとＴＥＣキナーゼ試験
１．反応条件：
緩衝条件：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍｍのＮａ３ＶＯ４、２ｍｍのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ。
１．反応条件：
緩衝条件：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍｍのＮａ３ＶＯ４、２ｍｍのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ。
【0167】
２．反応工程：
２．１．新たに調製した反応緩衝液で標識基質を調製した。
２．２．前記基質溶液に所望の補因子を送達した。
２．３．標識キナーゼを基質溶液に送達し、軽く混合した。
２．４．音響技術を使用して、ＤＭＳＯ中の化合物をキナーゼ反応混合物の中に送達した（Ｅｃｈｏ５５０）。
２．５．３３ＰーＡＴＰ（最終比活性：０．０１μｃｉ／μＬ）を反応混合物に送達して反応（ＡＴＰの最終濃度はそれぞれ：２μＭ、５μＭ、５μＭ）を開始させた。
２．６．キナーゼ反応を室温で１２０分間培養した。
２．７．Ｐ８１イオン交換紙に反応を記録した（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８ー９１５）。
２．８．０．７５％のリン酸でフィルターを広く洗浄した。
２．９．濾紙に残っている放射性リン酸化基質を測定した。
２．１．新たに調製した反応緩衝液で標識基質を調製した。
２．２．前記基質溶液に所望の補因子を送達した。
２．３．標識キナーゼを基質溶液に送達し、軽く混合した。
２．４．音響技術を使用して、ＤＭＳＯ中の化合物をキナーゼ反応混合物の中に送達した（Ｅｃｈｏ５５０）。
２．５．３３ＰーＡＴＰ（最終比活性：０．０１μｃｉ／μＬ）を反応混合物に送達して反応（ＡＴＰの最終濃度はそれぞれ：２μＭ、５μＭ、５μＭ）を開始させた。
２．６．キナーゼ反応を室温で１２０分間培養した。
２．７．Ｐ８１イオン交換紙に反応を記録した（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８ー９１５）。
２．８．０．７５％のリン酸でフィルターを広く洗浄した。
２．９．濾紙に残っている放射性リン酸化基質を測定した。
【0168】
３．データ分析：
キナーゼ活性データは、担体（ジメチルスルホキシド）との反応と比較した試験試料の残りのキナーゼ活性のパーセンテージで表され、ＩＣ５０値とカーブフィッティングはＰｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して得られた。
キナーゼ活性データは、担体（ジメチルスルホキシド）との反応と比較した試験試料の残りのキナーゼ活性のパーセンテージで表され、ＩＣ５０値とカーブフィッティングはＰｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して得られた。
【0169】
４．実験結論：結果は表２に示された通りである。
結論：本発明の化合物は、比較的に良好なＥＧＦＲ、ＩＴＫ及びＴＥＣキナーゼ選択性を示した。
【表2】
結論：本発明の化合物は、比較的に良好なＥＧＦＲ、ＩＴＫ及びＴＥＣキナーゼ選択性を示した。
【0170】
実験例３：本発明の化合物の薬物動態学的研究
１．本発明の化合物の薬物動態研究の要約
１．１ オスＣＤー１マウスを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、試験化合物をそれぞれマウスの静脈内及び胃内投与後のさまざまな時点でのマウスの血漿中の薬物濃度を測定した。マウスにおける化合物の薬物動態挙動を研究し、その薬物動態特性を評価した。
１．本発明の化合物の薬物動態研究の要約
１．１ オスＣＤー１マウスを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、試験化合物をそれぞれマウスの静脈内及び胃内投与後のさまざまな時点でのマウスの血漿中の薬物濃度を測定した。マウスにおける化合物の薬物動態挙動を研究し、その薬物動態特性を評価した。
【0171】
２．実験方法
４．
４．
【0172】
２．１ 実験薬物：試験化合物。
２．２ 試験動物：４匹の健康な成体オスＣＤー１マウスを、同じ体重に応じて２つの群に分け、群あたり２匹であった。動物はＳｈａｎｇｈａｉ ＸｉｐｕｅｒーＢｉｋａｉ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入した。
２．２ 試験動物：４匹の健康な成体オスＣＤー１マウスを、同じ体重に応じて２つの群に分け、群あたり２匹であった。動物はＳｈａｎｇｈａｉ ＸｉｐｕｅｒーＢｉｋａｉ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入した。
【0173】
２．３ 薬物の調製：
適量の試料を秤量し、溶媒を加え、超音波処理下で透明な状態になるまで攪拌し、静脈内投与に使用した。
適量の試料を秤量し、溶媒を加え、超音波処理下でほぼ透明な溶液になるまで撹拌し、胃内投与に使用した。
２．４ 投与：
４匹のオスＣＤー１マウスを２つの群に分け、一晩絶食させ、１つの群は静脈内投与し、もう１つの群は胃内投与した。
適量の試料を秤量し、溶媒を加え、超音波処理下で透明な状態になるまで攪拌し、静脈内投与に使用した。
適量の試料を秤量し、溶媒を加え、超音波処理下でほぼ透明な溶液になるまで撹拌し、胃内投与に使用した。
２．４ 投与：
４匹のオスＣＤー１マウスを２つの群に分け、一晩絶食させ、１つの群は静脈内投与し、もう１つの群は胃内投与した。
【0174】
３．操作
試験化合物をオスＣＤー１マウスに静脈内投与した後、３０μＬの血液をそれぞれ０．０８３０、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間点で収集し、ＥＤＴＡーＫ２を含む市販のチューブに入れた。胃内投与群に試験化合物を投与した後、３０μＬの血液をそれぞれ０．２５、０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間点で収集し、ＥＤＴＡーＫ２を含む市販のチューブに入れた。チューブを３０００ｇで１５分間遠心分離して血漿を分離し、ー６０℃で保存した。投与２時間後、動物を食べさせた。
試験化合物をオスＣＤー１マウスに静脈内投与した後、３０μＬの血液をそれぞれ０．０８３０、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間点で収集し、ＥＤＴＡーＫ２を含む市販のチューブに入れた。胃内投与群に試験化合物を投与した後、３０μＬの血液をそれぞれ０．２５、０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間点で収集し、ＥＤＴＡーＫ２を含む市販のチューブに入れた。チューブを３０００ｇで１５分間遠心分離して血漿を分離し、ー６０℃で保存した。投与２時間後、動物を食べさせた。
【0175】
LC/MS/MS法でマウスに静脈内および胃内投与した後、血漿中の試験化合物の含有量を測定した。方法の線形範囲は2.00～6000nmol/Lであった；血漿サンプルは、アセトニトリルでタンパク質を沈殿させた後分析した。
【0176】
４．薬物動態パラメータの結果
結論：本発明の化合物は、半減期が短く、血漿外に広く分布し、適切なバイオアベイラビリティを有する。
【表3】
結論：本発明の化合物は、半減期が短く、血漿外に広く分布し、適切なバイオアベイラビリティを有する。
【0177】
実験例４：CBー17 SCIDマウスモデルにおけるヒトリンパ腫TMDー8細胞皮下異種移植腫瘍に対する本発明の化合物の体内の有効性研究
実験目的：本試験はＣＢー１７ＳＣＩＤマウスのＴＭＤー８細胞皮下異種移植モデルを使用して化合物の抗腫瘍効果を評価することである。
実験目的：本試験はＣＢー１７ＳＣＩＤマウスのＴＭＤー８細胞皮下異種移植モデルを使用して化合物の抗腫瘍効果を評価することである。
【0178】
実験操作：
（１）細胞培養：
ヒトリンパ腫ＴＭＤー８細胞を体外で単層培養し、培養条件は：ＲＭＰＩー１６４０培地に１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで培養した。週２回トリプシンーＥＤＴＡで通常の消化処理して継代培養した。細胞飽和度が８０％～９０％になり、数が要件に達したとき、細胞を収集し、カウントし、接種した。
（１）細胞培養：
ヒトリンパ腫ＴＭＤー８細胞を体外で単層培養し、培養条件は：ＲＭＰＩー１６４０培地に１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで培養した。週２回トリプシンーＥＤＴＡで通常の消化処理して継代培養した。細胞飽和度が８０％～９０％になり、数が要件に達したとき、細胞を収集し、カウントし、接種した。
【0179】
（２）腫瘍細胞の接種
各マウスの右背部に０．２ｍＬ（１×１０７細胞）のＴＭＤー８細胞（マトリゲルを１：１の体積比で補充）を皮下接種し、平均腫瘍体積が約１１３ｍｍ３に達した時、群を分け、投与を開始した。
各マウスの右背部に０．２ｍＬ（１×１０７細胞）のＴＭＤー８細胞（マトリゲルを１：１の体積比で補充）を皮下接種し、平均腫瘍体積が約１１３ｍｍ３に達した時、群を分け、投与を開始した。
【0180】
（３）試験医薬の調製
試験化合物群：定量の試験化合物を茶色の分注ボトルに秤量し、対応する体積の溶媒を加えた後、ボルテックスして均一な懸濁液又は透明な溶液を得た。
腫瘍直径をノギスで週２回測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
化合物の抗腫瘍治療効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群のＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群のＲＴＶ）。相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）は、腫瘍測定の結果に基づいて計算され、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は、群分け投与を開始する時に測定された平均腫瘍体積（即ち、Ｄ０）であり、Ｖｔは、特定の測定における平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶは、同じ日のデータを取得した。
試験化合物群：定量の試験化合物を茶色の分注ボトルに秤量し、対応する体積の溶媒を加えた後、ボルテックスして均一な懸濁液又は透明な溶液を得た。
腫瘍直径をノギスで週２回測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
化合物の抗腫瘍治療効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群のＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群のＲＴＶ）。相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）は、腫瘍測定の結果に基づいて計算され、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は、群分け投与を開始する時に測定された平均腫瘍体積（即ち、Ｄ０）であり、Ｖｔは、特定の測定における平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶは、同じ日のデータを取得した。
【0181】
ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）＝［（１ー（特定の治療群における投与終了時の平均腫瘍体積ー当該治療群における投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群における投与終了時の平均腫瘍体積ー溶媒対照群における投与開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
実験終了後、腫瘍の重量を測定し、Ｔ／Ｃｗｅｉｇｈｔパーセンテージを計算し、ＴｗｅｉｇｈｔとＣｗｅｉｇｈｔは、それぞれ投与群と溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
実験終了後、腫瘍の重量を測定し、Ｔ／Ｃｗｅｉｇｈｔパーセンテージを計算し、ＴｗｅｉｇｈｔとＣｗｅｉｇｈｔは、それぞれ投与群と溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
【0182】
統計分析
統計分析は、実験終了時のＲＴＶデータに基づいてＳＰＳＳソフトウェアを使用して実行された。３つ以上の群間の比較は、一元配置分散分析によって分析され、分散が均一である場合（Ｆ値に有意差がない場合）、Ｔｕｋｅｙ’ｓの検定を使用して分析し、分散が均一ではない場合（Ｆ値に有意差がある場合）、ＧａｍｅｓーＨｏｗｅｌｌ検定を使用して検定した。ｐ＜０．０５は有意差があると見なされた。
統計分析は、実験終了時のＲＴＶデータに基づいてＳＰＳＳソフトウェアを使用して実行された。３つ以上の群間の比較は、一元配置分散分析によって分析され、分散が均一である場合（Ｆ値に有意差がない場合）、Ｔｕｋｅｙ’ｓの検定を使用して分析し、分散が均一ではない場合（Ｆ値に有意差がある場合）、ＧａｍｅｓーＨｏｗｅｌｌ検定を使用して検定した。ｐ＜０．０５は有意差があると見なされた。
【0183】
実験結論：表４に示された通りである。
結論：溶媒対照群と比較して、本発明の化合物は、有意な腫瘍抑制効果を有した。
【表4】
結論：溶媒対照群と比較して、本発明の化合物は、有意な腫瘍抑制効果を有した。
【国際調査報告】