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特表2022-542400頭蓋骨インプラントに埋め込まれた電極による腫瘍治療電場（ＴＴフィールド）の印加

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-03

(54)【発明の名称】頭蓋骨インプラントに埋め込まれた電極による腫瘍治療電場（ＴＴフィールド）の印加

(51)【国際特許分類】

A61N 1/05 20060101AFI20220926BHJP

A61N 1/40 20060101ALN20220926BHJP

【ＦＩ】

A61N1/05

A61N1/40

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022506217

(86)(22)【出願日】2020-07-24

(85)【翻訳文提出日】2022-03-25

(86)【国際出願番号】 IB2020057022

(87)【国際公開番号】W WO2021019403

(87)【国際公開日】2021-02-04

(31)【優先権主張番号】62/880,893

(32)【優先日】2019-07-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519275847

【氏名又は名称】ノボキュアゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部達彦

(72)【発明者】

【氏名】ウリ・ウェインバーグ

(72)【発明者】

【氏名】ゼーヴ・ボンゾン

(72)【発明者】

【氏名】ヨラム・ワッサーマン

【テーマコード（参考）】

4C053

【Ｆターム（参考）】

4C053CC10

4C053LL20

(57)【要約】

人の頭部の内側にある腫瘍(たとえば、脳腫瘍)は、静電容量結合される電極を腫瘍の両側に配置し、電極間にAC電圧を印加することによって、腫瘍治療電場(TTフィールド)を使用して治療され得る。従来の手法(電極のすべてが人の頭皮に配置される)とは異なり、電極の少なくとも1つは、植え込まれた装置を使用して実装される。植え込まれた装置は、人の頭蓋骨の一部分に取って代わるような形状および寸法にされた硬質基板を含む。少なくとも1つの導電性プレートが、硬質基板の内側に貼られ、1つまたは複数の伝導性プレートの内側に、誘電体層が配設される。1つまたは複数の伝導性プレートにAC電圧を印加するために、導電性リード線が使用される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

装置であって、
頭蓋骨の一部分に取って代わるような形状および寸法にされた硬質基板であって、内側および外側を有する、硬質基板と、
内側および外側を有する導電性プレートであって、前記導電性プレートの前記外側が、前記硬質基板の前記内側に貼られる、導電性プレートと、
前記導電性プレートの前記内側に配設される誘電体層と、
内側端部および外側端部を有する導電性リード線であって、前記導電性リード線の前記内側端部が、前記導電性プレートと電気的に接触して配設され、前記導電性リード線が前記硬質基板を通り抜け、前記導電性リード線の前記外側端部が、外部デバイスから電気信号を受け取るように構成される、導電性リード線と
を含む、装置。

【請求項2】

前記誘電体層に隣接して配置された温度センサーをさらに含む、請求項1に記載の装置。

【請求項3】

前記硬質基板を通り抜け、前記温度センサーにおいて終わる少なくとも1つのワイヤをさらに含み、
前記ワイヤが、前記温度センサーから前記外部デバイスへ電気信号を送信するように構成される、請求項2に記載の装置。

【請求項4】

前記温度センサーがサーミスタを含む、請求項3に記載の装置。

【請求項5】

前記誘電体層が、少なくとも10,000の誘電率をもつセラミック層を含む、請求項1に記載の装置。

【請求項6】

前記誘電体層が、高誘電性ポリマーの可とう性薄層を含む、請求項1に記載の装置。

【請求項7】

装置であって、
頭蓋骨の一部分に取って代わるような形状および寸法にされた硬質基板であって、内側および外側を有する、硬質基板と、
各々が内側および外側を有する、複数の導電性プレートであって、各プレートの前記外側が、前記硬質基板の前記内側に貼られる、複数の導電性プレートと、
各プレートの前記内側に配設される誘電体層と、
内側端部および外側端部を有する第1の導電性リード線であって、前記第1の導電性リード線の前記内側端部が、前記導電性プレートのうちの第1のプレートと電気的に接触して配設され、前記第1の導電性リード線が前記硬質基板を通り抜け、前記第1の導電性リード線の前記外側端部が、外部デバイスから電気信号を受け取るように構成される、第1の導電性リード線と
を含む、装置。

【請求項8】

内側端部および外側端部を有する第2の導電性リード線をさらに含み、
前記第2の導電性リード線の前記内側端部が、前記プレートのうちの第2のプレートと電気的に接触して配設され、前記第2の導電性リード線が前記硬質基板を通り抜け、前記第2の導電性リード線の前記外側端部が、前記外部デバイスから電気信号を受け取るように構成される、請求項7に記載の装置。

【請求項9】

前記プレートのうちの前記第1のプレートを前記プレートのうちの第2のプレートと電気的に接続するために配設された追加の導電性リード線をさらに含む、請求項7に記載の装置。

【請求項10】

前記誘電体層に隣接して配置された温度センサーをさらに含む、請求項7に記載の装置。

【請求項11】

前記硬質基板を通り抜け、前記温度センサーにおいて終わる少なくとも1つのワイヤをさらに含み、
前記ワイヤが、前記温度センサーから前記外部デバイスへ電気信号を送信するように構成される、請求項10に記載の装置。

【請求項12】

前記温度センサーがサーミスタを含む、請求項11に記載の装置。

【請求項13】

前記誘電体層が、少なくとも10,000の誘電率をもつセラミック層を含む、請求項7に記載の装置。

【請求項14】

前記誘電体層が、高誘電性ポリマーの可とう性薄層を含む、請求項7に記載の装置。

【請求項15】

人の頭部の腫瘍を治療する方法であって、
第1の頭蓋骨インプラントの内側にある電極の第1のセットを前記腫瘍の第1の側に配置するステップと、
電極の第2のセットを、前記第1の側とは反対である前記腫瘍の第2の側に配置するステップと、
前記腫瘍を通り抜ける交流電場を発生させるために、電極の前記第1のセットと電極の前記第2のセットとの間にAC電圧を印加するステップと
を含む、方法。

【請求項16】

電極の前記第2のセットが、前記第1の頭蓋骨インプラントの内側に配置される、請求項15に記載の方法。

【請求項17】

電極の前記第2のセットが、第2の頭蓋骨インプラントの内側に配置される、請求項15に記載の方法。

【請求項18】

電極の前記第2のセットが、前記人の頭部の外面に配置される、請求項15に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2019年7月31日に出願された米国仮出願第62/880,893号の利益を主張する。

【背景技術】

【0002】

腫瘍治療電場、すなわちTTフィールド(TTFields)は、癌細胞の増殖を抑える中間周波数範囲(たとえば、100～500kHz)内の低強度(たとえば、1～3V/cm)の交流電場である。この非侵襲性治療は、固形腫瘍をターゲットにし、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,565,205号に記載されている。200kHzのTTフィールドは、膠芽腫(GBM)の治療にFDA承認されており、たとえば、Optune(商標)システムによって供給される場合がある。Optune(商標)は、電場発生器と、患者の剃髪された頭部に置かれる2対のトランスデューサアレイ(すなわち、電極アレイ)とを含む。アレイの一方の対は、腫瘍の左および右に配置され、アレイの他方の対は、腫瘍の前および後ろに配置される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】米国特許第7,565,205号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明の一態様は、第1の装置を対象とする。第1の装置は、頭蓋骨の一部分に取って代わるような形状および寸法にされた硬質基板を含む。基板は、内側および外側を有する。第1の装置はまた、内側および外側を有する導電性プレートを含む。プレートの外側は、基板の内側に貼られる。第1の装置はまた、プレートの内側に配設される誘電体層と、内側端部および外側端部を有する導電性リード線とを含む。リード線の内側端部は、プレートと電気的に接触して配設され、リード線は基板を通り抜け、リード線の外側端部は、外部デバイスから電気信号を受け取るように構成される。

【0005】

第1の装置のいくつかの実施形態は、誘電体層に隣接して配置された温度センサーをさらに含む。場合によっては、これらの実施形態は、基板を通り抜け、温度センサーにおいて終わる少なくとも1つのワイヤをさらに含んでもよく、ワイヤは、温度センサーから外部デバイスへ電気信号を送信するように構成される。場合によっては、これらの実施形態では、温度センサーはサーミスタを含む。

【0006】

第1の装置のいくつかの実施形態では、誘電体層は、少なくとも10,000の誘電率をもつセラミック層を含む。第1の装置のいくつかの実施形態では、誘電体層は、高誘電性ポリマーの可とう性薄層を含む。

【0007】

本発明の別の態様は、第2の装置を対象とする。第2の装置は、頭蓋骨の一部分に取って代わるような形状および寸法にされた硬質基板を含む。基板は、内側および外側を有する。第2の装置はまた、各々が内側および外側を有する複数の導電性プレートを含む。各プレートの外側は、基板の内側に貼られる。第2の装置はまた、各プレートの内側に配設される誘電体層と、内側端部および外側端部を有する第1の導電性リード線とを含む。第1のリード線の内側端部は、プレートのうちの第1のプレートと電気的に接触して配設され、第1のリード線は基板を通り抜け、第1のリード線の外側端部は、外部デバイスから電気信号を受け取るように構成される。

【0008】

第2の装置のいくつかの実施形態は、内側端部および外側端部を有する第2の導電性リード線をさらに含む。第2のリード線の内側端部は、プレートのうちの第2のプレートと電気的に接触して配設され、第2のリード線は基板を通り抜け、第2のリード線の外側端部は、外部デバイスから電気信号を受け取るように構成される。

【0009】

第2の装置のいくつかの実施形態は、プレートのうちの第1のプレートをプレートのうちの第2のプレートと電気的に接続するために配設された追加の導電性リード線をさらに含む。

【0010】

第2の装置のいくつかの実施形態は、誘電体層に隣接して配置された温度センサーをさらに含む。場合によっては、これらの実施形態は、基板を通り抜け、温度センサーにおいて終わる少なくとも1つのワイヤをさらに含んでもよく、ワイヤは、温度センサーから外部デバイスへ電気信号を送信するように構成される。場合によっては、これらの実施形態では、温度センサーはサーミスタを含む。

【0011】

第2の装置のいくつかの実施形態では、誘電体層は、少なくとも10,000の誘電率をもつセラミック層を含む。第2の装置のいくつかの実施形態では、誘電体層は、高誘電性ポリマーの可とう性薄層を含む。

【0012】

本発明の別の態様は、人の頭部の腫瘍を治療するための第1の方法を対象とする。第1の方法は、第1の頭蓋骨インプラントの内側にある電極の第1のセットを腫瘍の第1の側に配置するステップと、電極の第2のセットを第1の側とは反対である腫瘍の第2の側に配置するステップと、腫瘍を通り抜ける交流電場を発生させるために、電極の第1のセットと電極の第2のセットとの間にAC電圧を印加するステップとを含む。

【0013】

第1の方法のいくつかの事例では、電極の第2のセットは、第1の頭蓋骨インプラントの内側に配置される。第1の方法のいくつかの事例では、電極の第2のセットは、第2の頭蓋骨インプラントの内側に配置される。第1の方法のいくつかの事例では、電極の第2のセットは、人の頭部の外面に配置される。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】トランスデューサアレイを4つの頭蓋骨インプラントに組み込む一実施形態を示す図である。

【図2】図1に示す頭蓋骨インプラントのいずれか1つを実装するための第1の実施形態を示す図である。

【図3】図1に示す頭蓋骨インプラントのいずれか1つを実装するための第2の実施形態を示す図である。

【図4】図1に示す頭蓋骨インプラントのいずれか1つを実装するための第3の実施形態を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

様々な実施形態について、同様の参照番号が同様の要素を表す添付の図面を参照しながら以下で詳細に説明する。

【0016】

膠芽腫がある患者において、Optune(商標)トランスデューサアレイが患者の剃髪された頭部に配置されるとき、電場は、腫瘍に到達するために患者の頭皮および頭蓋骨を2回通り抜けなければならない。この状況は、2つの問題をもたらす。第1に、トランスデューサアレイと腫瘍との間に頭蓋骨があることにより、脳内の所望の場所(すなわち、腫瘍床)に電場を向けることがより難しくなる。そして第2に、頭蓋骨および頭皮によって電場の減衰がもたらされるので、腫瘍床で治療効果のある大きさの電場を得るために、トランスデューサアレイに印加される電圧および電流は比較的高い(たとえば、約50VACおよび約1A)ものでなければならない。

【0017】

図1は、トランスデューサアレイを1つまたは複数の頭蓋骨インプラントに組み込むことによってこれらの問題を両方とも改善する一実施形態を示す。図示の実施形態では、頭蓋骨インプラント10Lおよび10Rが、患者の頭蓋骨15の左側および右側にそれぞれ配置され、頭蓋骨インプラント10Aおよび10Pが、患者の頭蓋骨15の前側および後ろ側にそれぞれ配置される。AC電場発生器11は、(a)頭蓋骨インプラント10Aの電極と頭蓋骨インプラント10Pの電極との間に第1の時間間隔(たとえば、1秒)の間AC電圧を印加し、次いで(b)頭蓋骨インプラント10Lの電極と頭蓋骨インプラント10Rの電極との間に第2の時間間隔(たとえば、1秒)の間AC電圧を印加し、次いで2ステップのシーケンス(a)および(b)を治療の持続時間の間繰り返す。

【0018】

図2は、図1に示す頭蓋骨インプラント10A/P/L/Rのうちのいずれか1つを実装するための第1の実施形態を示す。この実施形態では、硬質基板20が、頭蓋骨の一部分に取って代わるような形状および寸法にされる。基板20は、内側および外側を有し、頭蓋骨インプラントを形成するための様々な従来の手法(限定はしないが3Dプリンティングを含む)のいずれかを使用して形成されてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、基板20は、少なくとも5cm²の面積を有する。

【0019】

導電性プレート22が、基板20の内側に貼られる。このプレート22は、好ましくは金属(たとえば、銅、鋼鉄など)であるが、代替導電性材料が使用される場合もある。プレート22の形状は、基板20の輪郭に合うようにカスタマイズされてもよく、プレート22の外側は、限定はしないが3Dプリンティングおよび接着剤を含む様々な従来の手法のうちのいずれかを使用して、基板20に貼られてもよい。誘電体層24が、プレート22の内側に配設される。

【0020】

多くの状況において、電場をターゲット領域に静電容量結合することが好ましい。伝導性プレート22および誘電体層24は、キャパシタを形成し、より高静電容量を使用して、腫瘍への電場の結合を向上させる。高静電容量を実現するための1つの手法は、従来のOptune(商標)システムにおいて使用される手法と同様に、誘電体層24を実装するために少なくとも10,000の誘電率をもつセラミック誘電体材料を使用することである。静電容量を増やすための代替手法は、誘電体層24として高誘電性ポリマーの可とう性薄層を使用することである。

【0021】

誘電体24によって覆われていない伝導性プレート22のどの部分も、伝導性プレート22と患者の頭部の組織との間の非静電容量結合を防ぐために、適切な絶縁体(たとえば、医療グレードシリコーン)で覆われるべきである。

【0022】

導電性リード線26(たとえば、ワイヤ)の内側端部は、プレート22と電気的に接触して配設される。リード線26は、基板20を通り抜け、リード線26の外側端部は、外部デバイス(たとえば、図1に示す電場発生器11)から電気信号を受け取るように構成される。これは、たとえば、リード線26の外側端部に端末を設けることによって行われてもよい。

【0023】

たとえば、図2に示す4セットの装置10が、図1に示すように、患者の頭部の4つの側面すべて(すなわち、それぞれ左、右、前、および後ろ)に配置されると仮定する。電場発生器11は、(上記のように反復および交互シーケンスで)インプラント10Aおよび10Pに至るワイヤにAC電圧を発生させ、次いでインプラント10Lおよび10Rに至るワイヤにAC電圧を発生させる。対応するAC電流が、インプラント10A/B/L/Rの各々において伝導性プレート22に到達するまで、ワイヤ26を通って進む。誘電体層24があることにより、所望の電場が、静電容量結合によって腫瘍床にかけられる。

【0024】

好ましくは、患者の脳のいずれかの部分を過熱するリスクを減らすために、少なくとも1つの温度センサー(たとえば、サーミスタ、図示せず)が、各インプラント10A/P/L/Rに組み込まれる。いくつかの実施形態では、適切な配線(図示せず)が、基板20を通り抜け、温度センサーからシステムのコントローラ(たとえば、図1に示す電場発生器11に設置される場合がある)に信号を送るために使用される。代替実施形態では、システムは、様々な従来の手法のうちのいずれかを使用してワイヤレスに温度センサーと通信するように構成されてもよい。

【0025】

図3は、(図2の実施形態のように)単一の伝導性プレート22および単一の誘電体層24を使用する代わりに、複数のより小さい伝導性プレート32およびより小さい誘電体層34が使用されることを除いて、図2の実施形態と同様である。場合によっては、これらのより小さい伝導性プレート32の各々は、円形であってもよい。場合によっては、より小さい誘電体層34の各々は、より小さい伝導性プレート32上に配設されたセラミックコーティングであってもよい。

【0026】

図3の実施形態では、単一のリード線36が、基板20を通り抜けて伝導性プレート32の一方に至り、内部配線37が、他方の伝導性プレートに電流を送るために使用される。代替的に、図4に示すように、伝導性プレート32の各々が、基板20を通り抜けるそれ自体のリード線36を設けられる場合、内部配線は省かれてもよい。

【0027】

特に、電場は頭皮または頭蓋骨を通り抜ける必要がないので、この実施形態において使用される電圧および電流は、腫瘍での所与の望ましい電場強度のために従来のOptune(商標)システムにおいて使用される電圧および電流よりもかなり低いものになり得る。(これは、従来のOptune(商標)システムでは、電極がすべて患者の剃髪された頭皮に配置され、電場が腫瘍に到達するために頭皮および頭蓋骨を2回通り抜けなければならないことを意味するためである。)

【0028】

さらに、トランスデューサアレイが頭蓋骨インプラントに組み込まれるとき、腫瘍の両側のトランスデューサアレイ間の電気経路が簡略化されるので、腫瘍床に所望の電場が現れるような治療の計画は簡略化され得る。最後に、トランスデューサアレイを頭蓋骨インプラントに組み込むと、外科的創傷または皮膚の異常の位置が、従来のOptune(商標)トランスデューサアレイを患者の皮膚の表面の特定の場所に適用することを妨げる可能性がある状況において治療計画を改善することができる。

【0029】

図1は、電極のすべてが、それぞれの頭蓋骨インプラント10A/P/L/Rに組み込まれていることを示すことに留意されたい。しかし代替実施形態では、電極のいくつかのセットのみが頭蓋骨インプラントに組み込まれ、電極の残りのセットは、(Optune(商標)を使用する従来のTTフィールド治療のように)患者の頭蓋骨の外側に配置される。たとえば、電極の1つのセットが、患者の頭部の前側の頭蓋骨インプラント10Aに配置されることがあり、右側、左側、および後ろ側の電極のセットは、すべて患者の頭蓋骨の外側に配置されることがある。

【0030】

他の代替実施形態では、電極の2つ以上のセットが、単一の頭蓋骨インプラントに組み込まれる。たとえば、単一の概ね半球形の頭蓋骨インプラントが、患者の頭蓋骨の上部半球の代わりに患者の頭部に取り付けられることがあり、電極の4つのセットすべてが、その単一の頭蓋骨インプラントに(すなわちインプラントの左、右、前、および後ろの内壁に)組み込まれることがある。

【0031】

本発明をいくつかの実施形態に関して開示したが、説明した実施形態への多数の修正、変更、改変が、添付の特許請求の範囲に記載する本発明の領域および範囲から逸脱することなく可能である。したがって本発明は説明した実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲の言語およびそれの同等物により定められる全範囲を有するものとする。

【符号の説明】

【0032】

10 頭蓋骨インプラント
11 電場発生器
15 頭蓋骨
20 基板
22 導電性プレート
24 誘電体層
26 導電性リード線、ワイヤ
32 伝導性プレート
34 誘電体層
36 リード線
37 内部配線

【図1】